JP2018509440A - リンパ腫の治療のための4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−n−{3−[(s−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミンの使用 - Google Patents
リンパ腫の治療のための4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−n−{3−[(s−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミンの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018509440A JP2018509440A JP2017549508A JP2017549508A JP2018509440A JP 2018509440 A JP2018509440 A JP 2018509440A JP 2017549508 A JP2017549508 A JP 2017549508A JP 2017549508 A JP2017549508 A JP 2017549508A JP 2018509440 A JP2018509440 A JP 2018509440A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lymphoma
- treatment
- cell lymphoma
- compound
- methylsulfonimidoyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- ACWKGTGIJRCOOM-UHFFFAOYSA-N COc(cc(cc1)F)c1-c1nc(Nc2cccc(CS(C)(=N)=O)c2)ncn1 Chemical compound COc(cc(cc1)F)c1-c1nc(Nc2cccc(CS(C)(=N)=O)c2)ncn1 ACWKGTGIJRCOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSXYFIDPDVFWJP-UHFFFAOYSA-N COc1cc(F)ccc1-c1nc(NCC2=CCCC(CSC)=C2)ncn1 Chemical compound COc1cc(F)ccc1-c1nc(NCC2=CCCC(CSC)=C2)ncn1 JSXYFIDPDVFWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Abstract
本発明は、リンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人T細胞リンパ腫(ATL)およびホジキンリンパ腫、より好ましくはDLBCLおよびATLの治療のための、4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミン(化合物 A)、特に(+)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミン(化合物 A’)の使用に関する。
Description
本発明は、リンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人T細胞リンパ腫(ATL)およびホジキンリンパ腫、より好ましくはDLBCLおよびATLの治療のための、4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミン(化合物 A)、特に(+)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミン(化合物 A’)の使用に関する。
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)タンパク質のファミリーは、細胞***サイクルの重要な調節因子であるメンバー(細胞周期CDK)、遺伝子転写の調節に関与するメンバー(転写CDK)と、その他の機能を有するメンバーから構成される。CDKは、活性化のために制御サイクリンサブユニットと会合することが必要とされる。細胞周期CDKであるCDK1/サイクリンB、CDK2/サイクリンA、CDK2/サイクリンE、CDK4/サイクリンDおよびCDK6/サイクリンDは順次活性化されて、細胞を細胞***周期に導入する。転写CDKであるCDK9/サイクリンTおよびCDK7/サイクリンHは、カルボキシ末端ドメイン(CTD)のリン酸化を介してRNAポリメラーゼIIの活性化を調節する。陽性転写因子b(Positive transcription factor b)(P−TEFb)は、CDK9と4つのサイクリンパートナー、サイクリンT1、サイクリンK、サイクリンT2a又はT2bの1つとのヘテロ二量体である。
CDK9(NCBI GenBank Gene ID 1025) は専ら転写調節に関与しているが、CDK7は更にCDK活性化キナーゼ(CAK)として細胞周期調節に関与する。RNAポリメラーゼIIによる遺伝子の転写は、プロモーター領域での転写開始前複合体の構築とCDK7/サイクリンHによるCTDのSer5およびSer7のリン酸化によって開始される。遺伝子の大部分について、RNAポリメラーゼIIはDNAテンプレートに沿って20〜40ヌクレオチド移動した後mRNA転写を停止する。RNAポリメラーゼIIのこのプロモーター近位停止は、負の伸長因子によって媒介され、様々の刺激に応答して敏速に誘導される遺伝子の発現を調節するための主要な制御機構として認識されている(Choら、Cell Cycle 2010、9、1697)。P−TEFbは、RNAポリメラーゼIIのプロモーター近位休止を克服し、CTDのSer2のリン酸化並びに負の伸長因子のリン酸化および不活性化によって生産的伸長状態に移行することに大きく関与している。
P−TEFb自体の活性は、いくつかのメカニズムによって調節される。細胞内のP−TEFbのおよそ半分が、7SKの低分子核内RNA(7SKsnRNA)、La関連タンパク質7(LARP7/PIP7S)およびヘキサメチルレンビスアセトアミド誘導性タンパク質1/2(HEXIM1/2、Heら、Mol.Cell. 2008、29、588)の不活性複合体中に存在する。P−TEFbの残りの半分は、ブロモドメインタンパク質Brd4を含む活性複合体中に存在する(Yangら、Mol.Cell.2005、19、535)。Brd4はアセチル化されたヒストンとの相互作用を介して、P−TEFbを遺伝子転写のために用意されたクロマチン領域へと導く。P−TEFbは、その正と負のレギュレーターと交互に相互作用することにより、機能的平衡に維持される。7SKsnRNA複合体に結合したP−TEFbは、細胞内の転写および細胞増殖の要求に応じて活性型P−TEFbを放出し得るリザーバーとなる(Zhou & Yik、Microbiol.Mol.Biol.Rev.2006、70、646)。さらに、P−TEFbの活性は、リン酸化/脱リン酸化、ユビキチン化およびアセチル化を含む翻訳後修飾によって調節されている(Choら、Cell Cycle 2010、9、1697に概説されている)。
P−TEFbヘテロ二量体のCDK9キナーゼの無秩序な活性は、様々なヒトの病的発症、例えば過増殖性疾患(癌等)、ウイルス誘発感染症または心臓血管疾患に関連する。
P−TEFb自体の活性は、いくつかのメカニズムによって調節される。細胞内のP−TEFbのおよそ半分が、7SKの低分子核内RNA(7SKsnRNA)、La関連タンパク質7(LARP7/PIP7S)およびヘキサメチルレンビスアセトアミド誘導性タンパク質1/2(HEXIM1/2、Heら、Mol.Cell. 2008、29、588)の不活性複合体中に存在する。P−TEFbの残りの半分は、ブロモドメインタンパク質Brd4を含む活性複合体中に存在する(Yangら、Mol.Cell.2005、19、535)。Brd4はアセチル化されたヒストンとの相互作用を介して、P−TEFbを遺伝子転写のために用意されたクロマチン領域へと導く。P−TEFbは、その正と負のレギュレーターと交互に相互作用することにより、機能的平衡に維持される。7SKsnRNA複合体に結合したP−TEFbは、細胞内の転写および細胞増殖の要求に応じて活性型P−TEFbを放出し得るリザーバーとなる(Zhou & Yik、Microbiol.Mol.Biol.Rev.2006、70、646)。さらに、P−TEFbの活性は、リン酸化/脱リン酸化、ユビキチン化およびアセチル化を含む翻訳後修飾によって調節されている(Choら、Cell Cycle 2010、9、1697に概説されている)。
P−TEFbヘテロ二量体のCDK9キナーゼの無秩序な活性は、様々なヒトの病的発症、例えば過増殖性疾患(癌等)、ウイルス誘発感染症または心臓血管疾患に関連する。
癌は、増殖および細胞死(アポトーシス)の不均衡によって媒介される過増殖性障害とみなされる。様々なヒト腫瘍において高レベルの抗アポトーシスBcl−2ファミリータンパク質が見出され、これにより腫瘍細胞の長期生存および治療抵抗性が説明される。P−TEFbキナーゼ活性の阻害は、RNAポリメラーゼIIの転写活性を低下させ、短命の抗アポトーシスタンパク質、特にMcl−1およびXIAPの減少をもたらし、腫瘍細胞がアポトーシスを受ける能力を再確立することが示された。形質転換された腫瘍表現型(Myc、NF−κ−B応答性遺伝子転写物、有糸***キナーゼなど)に関連する多くの他のタンパク質は、短命のタンパク質であるか、またはP−TEFb阻害を介して低下したRNAポリメラーゼII活性に敏感な短命の転写物によってコードされる(Wang&Fischer、Trends Pharmacol.Scie.2008、29、302)。
多くのウイルスは、自身のゲノムの転写のために宿主細胞の転写機構に依存している。HIV−1の場合、RNAポリメラーゼIIは、ウイルスLTR内のプロモーター領域に誘導される。ウイルス転写アクチベーター(Tat)タンパク質は、新生ウイルス転写物に結合し、P−TEFbの動員によってプロモーター近位RNAポリメラーゼIIの休止を克服し、転写伸長を促進する。さらに、Tatタンパク質は、7SKsnRNA複合体内のP−TEFb阻害タンパク質HEXIM1/2の置換によって、活性P−TEFbの画分を増加させる。最近のデータは、宿主細胞に対して細胞傷害性ではないキナーゼインヒビター濃度でのP−TEFbのキナーゼ活性の阻害が、HIV−1の複製を阻止するのに十分であることを示している(Wang&Fischer、Trends Pharmacol.Scie.2008、29、302)。同様に、ウイルスタンパク質によるP−TEFbの補充は、核抗原EBNA2タンパク質がP−TEFbと相互作用するB細胞癌関連エプスタイン・バーウイルス(Bark−Jonesら、Oncogene 2006、25、1775)および転写活性化因子TaxがP−TEFbを動員するヒトTリンパ球向性ウイルス1型(HTLV−1)(Zhouら、J.Virol. 2006、80、4781)においても報告されている。
心臓肥大、心臓の機械的過負荷および圧力に対する応答(血行力学的ストレス、例えば 高血圧、心筋梗塞)は、長期的には、心不全および死につながる可能性がある。心臓肥大は、心筋細胞における転写活性の増加およびRNAポリメラーゼIIのCTDリン酸化と関連することが示された。P−TEFbは、不活性7SKsnRNA/HEXIM1/2複合体からの解離によって活性化されることが見出された。これらの発見は、心臓肥大を治療するための治療的アプローチとしてのP−TEFbキナーゼ活性の薬理学的阻害を示唆している(Deyら、Cell Cycle 2007、6、1856に概説されている)。
要約すると、複数の証拠から、P−TEFbヘテロ二量体(CDK9および4つのサイクリンパートナー、サイクリンT1、サイクリンK、サイクリンT2aまたはT2bの1つ)のCDK9キナーゼ活性の選択的阻害が、癌、ウイルス性疾患、および/または心臓の疾患などの疾患の治療に有用であることが示唆された。CDK9は、細胞周期CDKのサブグループが細胞増殖の調節において複数の役割を果たす少なくとも13の密接に関連するキナーゼのファミリーに属する。したがって、細胞周期CDK(例えばCDK1/サイクリンB、CDK2/サイクリンA、CDK2/サイクリンE、CDK4/サイクリンD、CDK6/サイクリンD)およびCDK9の同時阻害によって、腸粘膜、リンパ管並びに造血器官および生殖器官などの正常な増殖組織に影響を及ぼすことが予想される。そのため、CDK9キナーゼ阻害剤の治療限界(therapeutic margin)を最大限にするためには、CDK9に対して高い選択性を有する分子が必要とされる。
一般的なCDK阻害剤およびCDK9阻害剤は、多くの刊行物に記載されている:国際公開第2008129070号および国際公開第2008129071号は両方とも、一般のCDK阻害剤として2,4−二置換アミノピリミジンを記載している。これらの化合物のいくつかは、それぞれ選択的CDK9阻害剤(国際公開第2008129070号)およびCDK5阻害剤(国際公開第2008129071号)として作用することも記載されているが、特定のCDK9 IC50(国際公開第2008129070号)またはCDK5 IC50(国際公開第2008129071号)データは提示されない。国際公開第国際公開第2008129080号は、4,6−二置換アミノピリミジンを開示し、これらの化合物がCDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6およびCDK9のような種々のプロテインキナーゼのプロテインキナーゼ活性に対して阻害作用を示し、CDK9阻害が好ましい(実施例80)ことが記載されている。欧州特許第1218360 B1号は、キナーゼ阻害剤としてトリアジン誘導体を記載しているが、強力なまたは選択的なCDK9阻害剤を開示していない。
国際公開第2008079933号は、アミノピリジンおよびアミノピリミジン誘導体ならびにCDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8またはCDK9阻害剤としてのそれらの使用を開示する。
国際公開第2011012661号は、CDK阻害剤として有用なアミノピリジン誘導体を記載している。
Wangら(Chemistry&Biology 2010、17、1111−1121)は、動物モデルにおいて抗癌活性を示す2−アニリノ−4−(チアゾール−5−イル)ピリミジン転写CDK阻害剤を記載している。
国際公開第2004009562号は、置換トリアジンキナーゼ阻害剤を開示している。選択された化合物について、CDK1およびCDK4の試験データを示すが、CDK9のデータは提示されていない。
国際公開第2004072063号は、ERK2、GSK3、PKAまたはCDK2のようなプロテインキナーゼの阻害剤としてヘテロアリール(ピリミジン、トリアジン)置換ピロールを記載している。
国際公開第2010009155号は、ヒストンデアセチラーゼおよび/またはサイクリン依存性キナーゼ(CDK)の阻害剤としてトリアジンおよびピリミジン誘導体を開示している。選択された化合物について、CDK2試験データが記載されている。
国際公開第2003037346号(米国特許第7618968B2号、米国特許第7291616B2号、米国公開第2008064700A1号、米国公開第2003153570A1号に対応)は、アリールトリアジンおよびリゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼベータ(LPAAT−β)活性および/または腫瘍細胞のような細胞の増殖を阻害することを含むその使用に関する。
国際公開第2008025556号は、キナーゼ阻害剤として有用なピリミジン核を有するカルバモイルスルホキシイミドを記載している。CDK9のデータは提示されていない。
国際公開第2002066481号は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体を記載している。CDK9は言及されておらず、CDK9のデータは提示されていない。
国際公開第2008109943号は、フェニールアミノピリ(ミ)ジン化合物およびキナーゼ阻害剤、特にJAK2キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。特定の例は、ピリミジン核を有する化合物に焦点を当てている。
国際公開第2009032861号は、JNKキナーゼ阻害剤としての置換ピリミジニルアミンを記載している。 特定の例は、ピリミジン核を有する化合物に焦点を当てている。
国際公開第2011046970号は、TBKLおよび/またはIKKイプシロンの阻害剤としてのアミノピリミジン化合物に関する。特定の例は、ピリミジン核を有する化合物に焦点を当てている。
国際公開第2012160034号は本発明の化合物を開示している。当該化合物がHeLa細胞(子宮頸癌)、HeLa/MaTu/ADR細胞(子宮頸癌)、NCI−H460細胞(非小細胞肺癌)、DU145細胞(ホルモン非依存性ヒト前立腺癌)、Caco−2細胞(結腸直腸癌)およびB16F10細胞(メラノーマ)の細胞増殖を阻害することが開示されている。
Cell Cycle 2010、9、1697
Mol.Cell. 2008、29、588
Mol.Cell.2005、19、535
Microbiol.Mol.Biol.Rev.2006、70、646
Trends Pharmacol.Scie.2008、29、302
Oncogene 2006、25、1775
J.Virol. 2006、80、4781
Cell Cycle 2007、6、1856
Chemistry&Biology 2010、17、1111−1121
本発明の目的は、リンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人T細胞リンパ腫(ATL)およびホジキンリンパ腫、より好ましくはDLBCLおよびATLの治療を改善することである。
リンパ腫の治療
Bリンパ球およびTリンパ球の悪性新生物は、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫として広く特徴付けることができる。非ホジキンリンパ腫は、それぞれ異なる疫学、病因、形態学的、免疫表現型および臨床的特徴を有する疾患の大きな異種集団を表す。世界保健機関(WHO)は2008年に非ホジキンリンパ腫を再分類したが、これは病気の実体とその免疫系との関係についての我々の理解をよりよく反映している(Jaffe ES 2008年WHOのリンパ腫の分類:臨床診療および翻訳研究への影響。Hematology Am Soc Hematol教育プログラム2009:523−531)。
リンパ腫の治療
Bリンパ球およびTリンパ球の悪性新生物は、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫として広く特徴付けることができる。非ホジキンリンパ腫は、それぞれ異なる疫学、病因、形態学的、免疫表現型および臨床的特徴を有する疾患の大きな異種集団を表す。世界保健機関(WHO)は2008年に非ホジキンリンパ腫を再分類したが、これは病気の実体とその免疫系との関係についての我々の理解をよりよく反映している(Jaffe ES 2008年WHOのリンパ腫の分類:臨床診療および翻訳研究への影響。Hematology Am Soc Hematol教育プログラム2009:523−531)。
DLBCLは積極的な疾患であり、米国で新たに診断された症例の最大30%を占める非ホジキンリンパ腫の最も一般的なサブタイプである(Morton LMら、WHOサブタイプによるリンパ腫の発生パターン、1992−2001)。 Blood。2006; 107:265−76)。進行期DLBCLの主な様相は、併用化学療法、特にR−CHOP(リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)である。リツキシマブのこの化学療法レジメンへの導入は、DLBCL患者の結果における一貫した有意義な改善の基礎となっている。しかしながら、進行したDLBCLを有する患者のサブセットは、R−CHOP療法後に好意的に応答しないか、または再発する。結果として、より多くの化学療法サイクルの送達、用量高密度および代替薬剤の組み合わせおよび高用量化学療法、続いて自己幹細胞移植を含むアウトカムを改善する試みにおいて、様々な治療アプローチが検討されている。しかしながら、これらの療法がR−CHOPに優れた有効性を有するという証拠はほとんどなかった。
DLBCLの発症に関与する特定の分子経路の治療的標的化は、最終的に患者転帰の改善につながる可能性がある。再発性疾患に関しての単剤及びR−CHOPとの組合せの療法において、いくつかの新規薬剤が評価されているが、それらには免疫調節性医薬(IMiDs)、プロテインキナーゼC阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびmTOR(哺乳類ラパマイシン標的タンパク質)阻害剤が含まれる(ボイルJ他、進行DLBCLの成果の改善:全身アプローチと放射線治療、腫瘍学(ウィリストンパーク)2014; 28(12):pii:202929; Nastoupil LJら、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫:現在の治療アプローチ。 (Williston Park)2012; 26(5):488−95)。
したがって、DLBCL(特に、再発またはアグレッシブな疾患のサブセット)および他のリンパ腫のタイプの代替療法が必要である。
末梢T細胞新生物である成人T細胞リンパ腫(ATL)は、ヒトT細胞リンパ球向性ウイルス1型(HTLV−1)によって引き起こされる。ATLは、日本リンパ腫研究会で提案された基準に従って、急性、リンパ腫、慢性、およびくすぶりの4つの臨床サブタイプに分類される。急性およびリンパ腫サブタイプを有するATL患者は、積極的な臨床経過を示す疾患を有するが、慢性およびくすぶるサブタイプを有するATL患者はより長く生存する。このように、一般的には、投与量増加併用化学療法は、急性およびリンパ腫のサブタイプのATL患者のために推奨され、また、経過観察主義が、慢性およびくすぶるサブタイプのATL患者に推奨される(J CLIN Oncol 2009; 27(3):453− 459)。1983年から1987年の間に診断された急性(N=465)およびリンパ腫(N=156)サブタイプATL患者の生存期間中央値は、それぞれ6.2と10.2ヶ月であることが報告された(BR J Haematol 1991; 79(3):428−437)。さらに、2000年から2009年の間に診断され、同種造血幹細胞移植を受けなかった急性およびリンパ腫サブタイプのATL患者(N=807)の生存期間中央値は、7.7ヶ月であることが報告された(J CLIN Oncol2012 ; 30(14):1635−1640)。これらの結果は、この疾患は予後が非常に不良であり、ATLの発見以来40年間でATL治療においてほんの僅かで最小限の進歩しか得られていないことを示している。したがって、ATL患者の新規治療戦略の開発は、進行中の緊急の課題である。
特に(+)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミン (化合物 A’)がこれまで考慮されていなかった特定の腫瘍型、即ち、リンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人T細胞リンパ腫(ATL)およびホジキンリンパ腫、より好ましくはDLBCLおよびATLにおいて、有効であることが見いだされた。
4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミン(化合物 A)は、2つの立体異性体、即ち:
(+)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミン(化合物 A')と、(−)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミン(化合物 A'')に分離できる、選択されたスルホキサミン−置換アニリノピリミジン誘導体である。
(+)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミン(化合物 A')と、(−)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミン(化合物 A'')に分離できる、選択されたスルホキサミン−置換アニリノピリミジン誘導体である。
化合物 A’が好ましく、化合物A’として臨床開発されている。以下に化合物Aが記載されている場合には、純粋な立体異性体A’およびA’’とこれら2つの混合物の両方が意味される。
本発明は、リンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人T細胞リンパ腫(ATL)およびホジキンリンパ腫、より好ましくはDLBCLおよびATLの治療および/または予防における4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミン(化合物 A)またはその生理学的に許容される塩若しくはエナンチオマーのいずれか、特に(+)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミン (化合物 A’) またはその生理学的に許容される塩若しくはエナンチオマーのいずれかの使用に関する。
本発明は、さらに、リンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人T細胞リンパ腫(ATL)およびホジキンリンパ腫、より好ましくはDLBCLおよびATLの治療のための医薬の製造における4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミンまたはその生理学的に許容される塩若しくはエナンチオマーのいずれか、特に(+)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミンまたはその生理学的に許容される塩若しくはエナンチオマーのいずれかの使用に関する。
の4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミン(化合物 A)またはその生理学的に許容される塩若しくはエナンチオマーのいずれか、より好ましくは(+)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミンまたはその生理学的に許容される塩もしくはエナンチオマーのいずれかの使用であって、当該医薬はリンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人T細胞リンパ腫(ATL)およびホジキンリンパ腫、より好ましくはDLBCLおよびATLを治療するために製造されるものである。
本発明は、さらにリンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人T細胞リンパ腫(ATL)およびホジキンリンパ腫、より好ましくはDLBCLおよびATLの治療において使用されるための、式(I)
本発明は、さらにリンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人T細胞リンパ腫(ATL)およびホジキンリンパ腫、より好ましくはDLBCLおよびATLの治療において使用されるための、式(I)
の4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミンまたはその生理学的に許容される塩若しくはエナンチオマーのいずれか、より好ましくは(+)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミンまたはその生理学的に許容される塩のいずれかを提供する。
本発明は、さらにリンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人T細胞リンパ腫(ATL)およびホジキンリンパ腫、より好ましくはDLBCLおよびATLの治療および/または予防において使用されるための、式(I)
の4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミンまたはその生理学的に許容される塩若しくはエナンチオマーのいずれか、より好ましくは(+)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミンまたはその生理学的に許容される塩のいずれかに関する。
の4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミンまたはその生理学的に許容される塩もしくはエナンチオマーのいずれか、より好ましくは(+)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミン(化合物A’)またはその生理学的に許容される塩のいずれかを用いたリンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人T細胞リンパ腫(ATL)およびホジキンリンパ腫、より好ましくはDLBCLおよびATLの治療および/または予防方法である。
本発明は更に、4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミンまたはその生理学的に許容される塩若しくはエナンチオマーのいずれか、より好ましくは(+)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミンまたはその生理学的に許容される塩のいずれかを含む、リンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人T細胞リンパ腫(ATL)およびホジキンリンパ腫、より好ましくはDLBCLおよびATLを治療するための医薬組成物を提供する。
の4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミン(化合物A)またはその生理学的に許容される塩若しくはエナンチオマーのいずれか、より好ましくは(+)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミン(化合物A’)またはその生理学的に許容される塩のいずれかと少なくとも1つの不活性で無毒性の薬学的に適切なアジュバントを含む、リンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人T細胞リンパ腫(ATL)およびホジキンリンパ腫、より好ましくはDLBCLおよびATLを治療するための医薬組成物に関する。
本出願はさらに、リンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人T細胞リンパ腫(ATL)およびホジキンリンパ腫、より好ましくはDLBCLおよびATLの治療のための4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミン(化合物 A)またはその生理学的に許容される塩若しくはエナンチオマーのいずれか、特に(+)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミン(化合物 A’) またはその生理学的に許容される塩のいずれか、と少なくとも1つの他の活性成分の組み合わせを提供する。
の4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミン (化合物 A)またはその生理学的に許容される塩若しくはエナンチオマーのいずれか、より好ましくは(+)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミン(化合物 A’) またはその生理学的に許容される塩のいずれかと、少なくとも1つ以上の他の活性成分とを含む、リンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人T細胞リンパ腫(ATL)およびホジキンリンパ腫、より好ましくはDLBCLおよびATLの治療のための医薬組み合わせにも関する。
生理学的に許容される化合物Aの塩の使用も同様に本発明の対象とみなされる。
化合物Aの生理学的に安全な塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
化合物Aの生理学的に安全な塩には、慣用の塩基の塩、例として、また好ましくは、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩)並びにアンモニアもしくは1〜16個の炭素原子を有する有機アミン、例として、また好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジンから誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
本発明はさらに、化合物Aおよび少なくとも1つ以上の他の活性成分を含む、リンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人T細胞リンパ腫(ATL)およびホジキンリンパ腫、より好ましくはDLBCLおよびATLの治療用医薬を提供する。
化合物Aは、全身および/または局所活性を有していてもよい。この目的のために、例えば、経口、非経口、肺経路、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、膣、皮膚、経皮、結膜、経耳またはインプラントもしくはステントなどの適切な方法で投与することができる。
これらの投与経路では、本発明による化合物Aを適切な投与形態で投与することができる。
経口投与に適している形態は、先行技術にしめされているように機能し、本発明の化合物Aを迅速かつ/または改変された形で送達する形態であり、また、本発明による化合物Aを結晶および/または非晶質および/または溶解状態で含む形態であり、例えば、錠剤(コーティングされていない錠剤、または、例えば、胃液に抵抗性であるか、または遅延して溶解するか、または不溶性であり本発明の化合物の放出を制御するようなコーティングを施された被覆錠剤)、口腔内で急速に崩壊する錠剤、またはフィルム/ウェファー(films/wafers)、フィルム/凍結乾燥物(films/lyophilizates)、カプセル(例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル)、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアロゾル剤または溶液剤の形態である。
非経口投与は、吸収段階を回避して行うことができ(例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内投与)、または吸収段階を含めて行うことができる(例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内)。 非経口投与に適した投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、乳液、凍結乾燥物または滅菌粉末の形態の注射および注入のための調製物である。
他の投与経路に適した例は、吸入のための医薬形態[とりわけ粉末吸入器、ネブライザー]、点鼻薬、溶液、スプレー、舌、舌下または頬投与用錠剤、フィルム/ウェファーまたはカプセル、坐薬、耳および眼科用製剤、眼浴、眼内挿入物、点耳剤、耳粉剤、耳リンス剤、耳タンポン、膣用カプセル、水性懸濁液(ローション、振盪混合物)、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮用治療システム(例えば、パッチ)、乳、ペースト、発泡剤、散布剤、インプラントまたはステントである。
化合物Aは上記した投与形態に変換され得る。このことは、それ自体が公知である方法で、不活性な非毒性の医薬的に適した賦形剤と混合することでなされる。これらの賦形剤には特に以下のものが含まれる。
・充填剤および賦形剤(例えば、セルロース、例えばAvicel(登録商標)などの微結晶性セルロース、乳糖、マンニトール、デンプン、例えば、Di-Cafos(登録商標)などのリン酸カルシウム)、
・軟膏基剤(例えば、石油ゼリー、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ウールワックス、ウールワックスアルコール、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール)
・坐剤用の基剤(例えば、ポリエチレングリコール、カカオバター、硬質脂肪)
・溶媒(例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン)
・界面活性剤、乳化剤、分散剤または湿潤剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、レシチン、リン脂質、例えばLanette(登録商標)などの脂肪アルコール、例えばSpan(登録商標)などのソルビタン脂肪酸エステル、例えばTween(登録商標)などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばCremophor(登録商標)などのポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、例えばPluronic(登録商標)などのポロキサマー、
・緩衝剤および酸および塩基(例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン)
・等張剤(例えば、グルコース、塩化ナトリウム)、
・吸着剤(例えば、高分散シリカ)
・増粘剤、ゲル形成剤、増粘剤および/または結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、カルボマー、例えばCarbapol(登録商標)のようなポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン)
・崩壊剤(例えば、修飾デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、例えばExplotab(登録商標)などのデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、例えばAcDiSol(登録商標)などのクロスカルメロースナトリウム)
・流動調節剤、潤滑剤、流動促進剤および離型剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、例えばAerosil(登録商標)のような高分散性シリカ)、
・塗料(例えば、砂糖、セラック)および急速または変更された方法で溶解するフィルムまたは拡散膜のためのフィルム形成剤(例えば、Kollidon(登録商標)などのポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、例えばEudragit(登録商標))、
・カプセル材料(例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、
・合成ポリマー(たとえば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、例えば、Eudragit(登録商標)のようなポリメタクリレート、例えばKollidon(登録商標)のようなポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコールならびにそれらのコポリマーおよびブロックコポリマー)、
・可塑剤(例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル)、
・浸透促進剤、
・安定剤(例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどの抗酸化剤)、
・防腐剤(例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム)、
・着色剤(例えば、無機顔料、例えば酸化鉄、二酸化チタン)、
・香料、甘味料、風味および/または臭気マスキング剤。
・軟膏基剤(例えば、石油ゼリー、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ウールワックス、ウールワックスアルコール、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール)
・坐剤用の基剤(例えば、ポリエチレングリコール、カカオバター、硬質脂肪)
・溶媒(例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン)
・界面活性剤、乳化剤、分散剤または湿潤剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、レシチン、リン脂質、例えばLanette(登録商標)などの脂肪アルコール、例えばSpan(登録商標)などのソルビタン脂肪酸エステル、例えばTween(登録商標)などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばCremophor(登録商標)などのポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、例えばPluronic(登録商標)などのポロキサマー、
・緩衝剤および酸および塩基(例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン)
・等張剤(例えば、グルコース、塩化ナトリウム)、
・吸着剤(例えば、高分散シリカ)
・増粘剤、ゲル形成剤、増粘剤および/または結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、カルボマー、例えばCarbapol(登録商標)のようなポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン)
・崩壊剤(例えば、修飾デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、例えばExplotab(登録商標)などのデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、例えばAcDiSol(登録商標)などのクロスカルメロースナトリウム)
・流動調節剤、潤滑剤、流動促進剤および離型剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、例えばAerosil(登録商標)のような高分散性シリカ)、
・塗料(例えば、砂糖、セラック)および急速または変更された方法で溶解するフィルムまたは拡散膜のためのフィルム形成剤(例えば、Kollidon(登録商標)などのポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、例えばEudragit(登録商標))、
・カプセル材料(例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、
・合成ポリマー(たとえば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、例えば、Eudragit(登録商標)のようなポリメタクリレート、例えばKollidon(登録商標)のようなポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコールならびにそれらのコポリマーおよびブロックコポリマー)、
・可塑剤(例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル)、
・浸透促進剤、
・安定剤(例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどの抗酸化剤)、
・防腐剤(例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム)、
・着色剤(例えば、無機顔料、例えば酸化鉄、二酸化チタン)、
・香料、甘味料、風味および/または臭気マスキング剤。
本発明は、さらに、少なくとも1つの本発明の化合物Aを、1以上の不活性で無毒性の医薬的に適した賦形剤とともに含む医薬および上記目的のための当該医薬の使用に関する。
投与量および治療計画
投与量および治療計画は、癌の種類および治療目的に応じて変えることができ、また、変えなければならない。
投与量および治療計画は、癌の種類および治療目的に応じて変えることができ、また、変えなければならない。
1日投与量は、一般に20mgから850mgであり、同一または異なった複数の投与単位、好ましくは2に分けることができ、これらを同時に、または特定の時間スケジュールにしたがって服用することができる。
特に、1日投与量は30mgから500mgであり、同一または異なった複数の投与単位、好ましくは2に分けることができ、これらを同時に、または特定の時間スケジュールにしたがって服用することができる。
好ましい1日投与量は20mgから400mgであり、同一または異なった複数の投与単位、好ましくは2に分けることができ、これらを同時に、または特定の時間スケジュールにしたがって服用することができる。
特に,1日投与量は40mgから300mgであり、同一または異なった複数の投与単位、好ましくは2に分けることができ、これらを同時に、または特定の時間スケジュールにしたがって服用することができる。
特に,1日投与量は40mgから300mgであり、同一または異なった複数の投与単位、好ましくは2に分けることができ、これらを同時に、または特定の時間スケジュールにしたがって服用することができる。
より好ましい1日投与量は20mgから200mgであり、同一または異なった複数の投与単位、好ましくは2に分けることができ、これらを同時に、または特定の時間スケジュールにしたがって服用することができる。
さらにより好ましい1日投与量は50mgから180mgであり、同一または異なった複数の投与単位、好ましくは2に分けることができ、これらを同時に、または特定の時間スケジュールにしたがって服用することができる。
これは、単独療法および他の抗過剰増殖性、細胞増殖抑制性または細胞傷害性物質との併用療法の両方に適用されるが、併用療法ではおそらく用量の減少を必要とする。
治療は、定期的に繰り返されるサイクルで行うことができる。治療サイクルは、継続期間が21日間または28日間のように変化してもよく、それによって投与が連続的または断続的に与えられる。28日のサイクル長が好ましく、投与は連続的または断続的に行われる。
連続的なスケジュールでは、毎日の投与、例えば、21日サイクルにおける21日投与、または、28日サイクルにおける28日投与を伴う。
断続的なスケジュールでは、例えば21日のサイクルまたは28日のサイクルの中で、治療期間に続いて非治療期間が伴う。断続的なスケジュールの好ましいサイクル期間は28日間である。
治療期間は、所定の治療サイクル内において2回以上繰り返されてもよい。
治療期間は例えば1から21日、より好ましくは3から14日であってよい。
さらにより好ましい断続的なスケジュールは、3日間の治療、続いて4日間の無治療を含み、28日間の治療サイクルが完了するように毎週繰り返される。
少なくとも疾患の安定化があり、有害作用の発生が容易に治療し得る程度であり、ただし少なくとも容易に認容し得る程度である場合には、治療は成功である。したがって、適用される治療のサイクル数は、治療応答および忍容性にしたがって、患者ごとに異なり得る。
少なくとも疾患の安定化があり、有害作用の発生が容易に治療し得る程度であり、ただし少なくとも容易に認容し得る程度である場合には、治療は成功である。
化合物Aは、単独で、または必要に応じて、望ましくない且つ許容できない悪影響をもたらさないことを条件として、1つまたは複数の他の薬理学的に有効な物質と組み合わせて使用することができる。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物Aおよび1種または複数のさらなる活性成分を含有する薬物を、特に上記の疾患を治療および/または予防するために提供する。
例えば、化合物Aは、癌を治療するための既知の抗過剰増殖性、細胞増殖抑制性または細胞毒性物質と組み合わせることができる。本発明の化合物Aと癌治療その他に使用されている他の物質と放射線療法の組み合わせが特に望ましい。
組合わせに適した活性成分の例には以下のものがある。
アブラキサン、アフィニトール、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アゼメット、アラネスプ、アルグラビン、三酸化二ヒ素、アロマシン、5-アザシチジン、アザチオプリン、BCGまたはtice−BCG、ベスタチン、ベタメタゾンアセテート、ベキサメタゾンリン酸ナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロックズリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム、デカドロン、デカドロンリン酸塩、デルエステロゲン、デニロイキンジフチトックス、デポ・メドロール、デスロレリン、デキスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW−166HC、エリガード、エリテク、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポゲン、エプタプラチン、エルガミゾール、エステラーゼ、エストラジオール、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポフォス、エトポシド、ファドロゾール、ファレストン、フィルグラスチム、フィナステライド、フリグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、5−フルオルロデオキシウリジンモノホスフェート、5−フルオルロウラシル(5−FU)、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、フォステアビン、フォテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、塩酸グラニセトロン、ヒストレリン、ヒカムチン、ヒドロコルトン、エリスロ−ヒドロキシノニラデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ2α、インターフェロンアルファ2β、イントロンA、イレッサ、イリノテカン、キトリル、ラパチニブ、レンチナン硫酸、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボホリン酸カルシウム塩、レボスロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲステロール、メルファラン、メネスト、6−メルカプトプリン、メスナ、メソトレキセート、メトビクス、ミルテホシン、ミノサイクリン、ミトタン、ミトキサントロン、メドレナール、ミオセット、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポゲン、ニルタミド、ノルバデックス、NSC−631570、OCT−43、オクトレオチド、塩酸オンダンセトロン、オキサリプラチン、オラプレド、パクリタキセル、ペディアプレッド、ペガスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、RDEA119、レビフ、レニウム−186エチドロネート、リツキシマブ、ロフェロン−A、ロムルチド、サラゲン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソル - メドロール、ストレプトゾシン、ストロンチウム−89クロライド、シンセロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレッド、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサール、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレニン、パモ酸トリプトレニン、UFT、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ジンカード、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン; ABI−007、アコルビフェン、アクチミューン、アフィニタク、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、BAY43−9006(ソラフェニブ)、アバスチン、CCI−779、CDC−501、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、ND−101、ドキソルビシンMTC、dSLIM,デュタステリド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒステリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−166DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロン−PEG、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、L−651582、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロネート、MS−209、リポソームMTP−PE、MX−6、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、オンコ−TCS、オシデム、パクリタキセルポリグルタメート、パミドロネート二ナトリウム、PN−401、QS−21、クアゼパム、R−1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、13−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、T−138067、タルセバ、タキソプレキシン、チモシンα1、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパズミン、TLK−286、トレミフェン、トランスMID−107R、バルスポダール、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z−100、ゾレドロン酸、およびそれらの組み合わせ。
好ましい実施形態では、本発明の化合物Aは、以下の活性成分と組み合わせることができる:
131I−chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルガラビン、三酸化二ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY80−6946、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビスアントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、葉酸カルシウム、カルシウムレボフォリネート、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフル、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン・ジフチトックス、デノスマブ、デスロレリン、ジブロスピジウム塩化物、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン+エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、ガリウム硝酸塩、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルタキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I-125種子、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミゾール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムチド、ミルテフォシン、ミリプラチン、ミトブロニル、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレブベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム-103種子、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグスパルガーゼ、PEG−エポエチンベータ(メトキシ-PEG-エポエチンベータ)、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、パーホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサフォール、プリカマイシン、ポリグルサム、ポリエストラジオールホスフェート、多糖−K、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラジウム-223塩化物、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプリューセル−T、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムグリシジダゾール、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール+ギメラシル+オステイシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロフォスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテンジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロポスファミド、トリプトファン、ウベニメックス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム-90ガラスマイクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
131I−chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルガラビン、三酸化二ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY80−6946、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビスアントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、葉酸カルシウム、カルシウムレボフォリネート、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフル、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン・ジフチトックス、デノスマブ、デスロレリン、ジブロスピジウム塩化物、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン+エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、ガリウム硝酸塩、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルタキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I-125種子、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミゾール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムチド、ミルテフォシン、ミリプラチン、ミトブロニル、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレブベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム-103種子、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグスパルガーゼ、PEG−エポエチンベータ(メトキシ-PEG-エポエチンベータ)、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、パーホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサフォール、プリカマイシン、ポリグルサム、ポリエストラジオールホスフェート、多糖−K、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラジウム-223塩化物、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプリューセル−T、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムグリシジダゾール、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール+ギメラシル+オステイシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロフォスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテンジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロポスファミド、トリプトファン、ウベニメックス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム-90ガラスマイクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
有望なことに、化合物Aはまた、抗体(例えば、アバスチン、リツキサン、エルビタックス、ハーセプチン、セツキシマブ)および組換えタンパク質のような生物学的治療剤と組み合わせることもできる。
また、化合物Aは、例えば、アバスチン、アキシチニブ、レガロフェニブ、ラテイン、ソラフェニブまたはスニチニブなどの、血管新生に対する他の治療と組み合わせてプラスの効果を達成することもできる。プロテアソームおよびmTORの阻害剤ならびに抗ホルモンおよびステロイド性メタボリック酵素阻害剤との組合せは、それらの好ましい有害作用プロフィールのために特に有用である。
一般に、化合物Aと他の細胞増殖抑制剤または細胞傷害性剤との組み合わせは、以下の目標を追求することを可能にする:
・個々の活性成分を用いた治療と比較して、腫瘍の成長を遅くすること、そのサイズを縮小すること、またはそれを完全に排除することにおいて改善された有効性;
・単剤療法の場合よりも低用量で使用される化学療法剤を使用する可能性。
・個々の活性成分を用いた治療と比較して、腫瘍の成長を遅くすること、そのサイズを縮小すること、またはそれを完全に排除することにおいて改善された有効性;
・単剤療法の場合よりも低用量で使用される化学療法剤を使用する可能性。
・個々の投与と比較して有害作用の少ないより耐容性のある療法の可能性;
・より広い範囲の腫瘍疾患を治療する可能性。
・より広い範囲の腫瘍疾患を治療する可能性。
・治療に対するより高い応答率を達成する。
・現在の標準療法と比較して患者の生存期間が長くなる。
さらに、本発明による化合物Aは、放射線療法および/または外科的処置に関連して使用することもできる。
[実施例]
実施例
1.化合物A’の調製
化合物A’を、国際公開第2012/160034号の実施例4の手順にしたがって調製した。
実施例
1.化合物A’の調製
化合物A’を、国際公開第2012/160034号の実施例4の手順にしたがって調製した。
既に報告されているようにMT−2、MT−4、およびTL−SuはHTLV−1不死化細胞系であるのに対し、ATN−1、MJ、MT−1、TL−Om1およびS−YUはATL細胞株である(Clin Cancer Sci.2012; 103(10):1764−1773; Jpn J Cancer Res.1996; 87(9):887−892; Science、1983; Cancer Res。2003; 9(10):3625−3634; 219(4586):856−859))。
2.1.2.細胞増殖アッセイ
CellTiter Gloキット(Promega Corporation、Madison、WI)を用いて、異なる濃度の化合物A 'の存在下で72時間にわたるS−YU以外の全てのリンパ腫細胞株の増殖を評価した。 100IU / mLの最終濃度の組換えヒトインターロイキン−2(IL−2)の存在下でのS−YUの増殖を、様々な濃度の化合物A 'と共に24時間同じ様式で評価した。全ての表示値は3回の実験の平均であり、IC50は製造業者の指示書またはMTSソフトウェアに従ってGraphPad Prism 5(GraphPad Software、San Diego、CA)を用いて計算した。
CellTiter Gloキット(Promega Corporation、Madison、WI)を用いて、異なる濃度の化合物A 'の存在下で72時間にわたるS−YU以外の全てのリンパ腫細胞株の増殖を評価した。 100IU / mLの最終濃度の組換えヒトインターロイキン−2(IL−2)の存在下でのS−YUの増殖を、様々な濃度の化合物A 'と共に24時間同じ様式で評価した。全ての表示値は3回の実験の平均であり、IC50は製造業者の指示書またはMTSソフトウェアに従ってGraphPad Prism 5(GraphPad Software、San Diego、CA)を用いて計算した。
これらのインビトロデータは、化合物A 'による種々のタイプのリンパ腫細胞の増殖の効率的な阻害を示す。これらのデータは、リンパ腫、好ましくはDLBCLおよびATLを有する患者の治療のための化合物A 'を推奨する。
3.インビボ実験びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)
本実験の目的は、NOGマウスに皮下移植されたDLBCL OCI−LY−7腫瘍モデルにおいて、化合物A’の単独治療のインビボ効果および忍容性を評価することであった。
本実験の目的は、NOGマウスに皮下移植されたDLBCL OCI−LY−7腫瘍モデルにおいて、化合物A’の単独治療のインビボ効果および忍容性を評価することであった。
3.2 実験計画
インビボ有効性は、皮下のDLBCL OCI−LY−7異種移植を有するメスのNOGマウスを用いて測定した。化合物A’を単剤療法において1つの用量レベルで評価した。治療群の抗腫瘍活性および忍容性を、ベヒクル対照群を基準として評価した。
インビボ有効性は、皮下のDLBCL OCI−LY−7異種移植を有するメスのNOGマウスを用いて測定した。化合物A’を単剤療法において1つの用量レベルで評価した。治療群の抗腫瘍活性および忍容性を、ベヒクル対照群を基準として評価した。
3.3. 実験手順
3.3.1. 具体的な動物の情報
マウス系統、性別:NOG、雌性
動物供給元:Taconic、デンマーク
移植時のおおよその週令:5〜7週
マウスの総数
効力テスト(移植された動物/無作為化された動物):29/20
飼育条件
動物を個々に換気したケージに収容した。動物を1日に2回モニターした。全ての材料は使用前にオートクレーブ処理した。食餌と水は自由に与えた。
3.3.1. 具体的な動物の情報
マウス系統、性別:NOG、雌性
動物供給元:Taconic、デンマーク
移植時のおおよその週令:5〜7週
マウスの総数
効力テスト(移植された動物/無作為化された動物):29/20
飼育条件
動物を個々に換気したケージに収容した。動物を1日に2回モニターした。全ての材料は使用前にオートクレーブ処理した。食餌と水は自由に与えた。
3.3.2. 腫瘍の情報
3.3.2.1.試験した腫瘍の特徴
この研究で用いた腫瘍モデルは、市販のDLBCL細胞株OCI−LY7由来であった。
3.3.2.1.試験した腫瘍の特徴
この研究で用いた腫瘍モデルは、市販のDLBCL細胞株OCI−LY7由来であった。
3.3.2.2. 腫瘍移植
OCI−LY−7細胞株に由来するDLBCL腫瘍断片をヌードマウスにおいて連続継代された異種移植片から得て、10%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むPBSに入れた。 次いで、イソフルラン麻酔下でNOGレシピエントマウスの片側に腫瘍断片(動物あたり1つの断片; 3〜4mmの辺の長さ)を皮下移植した。
3.3.3. 無作為化
移植の最大数が固形腫瘍増殖の開始の明確な徴候を示すまで動物および腫瘍移植を毎日モニターした。無作為化に際して、成長する腫瘍の体積を最初に決定した。約50〜250mm3、好ましくは80〜200mm3の体積の1つの腫瘍を有する動物を、約100〜120mm3の群の腫瘍体積の同等の中央値および平均を考慮して、試験プロトコールに従って実験群に分配した。無作為化の結果は、実験データとともに記録し保存した。無作為化されなかった動物は安楽死させた。無作為化の日を実験の0日目とする。
OCI−LY−7細胞株に由来するDLBCL腫瘍断片をヌードマウスにおいて連続継代された異種移植片から得て、10%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むPBSに入れた。 次いで、イソフルラン麻酔下でNOGレシピエントマウスの片側に腫瘍断片(動物あたり1つの断片; 3〜4mmの辺の長さ)を皮下移植した。
3.3.3. 無作為化
移植の最大数が固形腫瘍増殖の開始の明確な徴候を示すまで動物および腫瘍移植を毎日モニターした。無作為化に際して、成長する腫瘍の体積を最初に決定した。約50〜250mm3、好ましくは80〜200mm3の体積の1つの腫瘍を有する動物を、約100〜120mm3の群の腫瘍体積の同等の中央値および平均を考慮して、試験プロトコールに従って実験群に分配した。無作為化の結果は、実験データとともに記録し保存した。無作為化されなかった動物は安楽死させた。無作為化の日を実験の0日目とする。
3.3.4. 試験試薬
ベヒクル:注射用水中80%(m/V)PEG400
化合物A’:毎週1回ベヒクル中に0.25%(w/v)の化合物A’粉末を希釈することによって、投与溶液(2.5mg/ml)を調製する; 4℃での投与溶液の貯蔵; 投与量10ml/kg
3.3.5. 観察と計算
3.3.5.1. 死亡率
死亡数のチェックは、日常的なモニタリング中に毎日実施した。
ベヒクル:注射用水中80%(m/V)PEG400
化合物A’:毎週1回ベヒクル中に0.25%(w/v)の化合物A’粉末を希釈することによって、投与溶液(2.5mg/ml)を調製する; 4℃での投与溶液の貯蔵; 投与量10ml/kg
3.3.5. 観察と計算
3.3.5.1. 死亡率
死亡数のチェックは、日常的なモニタリング中に毎日実施した。
3.3.5.2. 体重
マウスの体重を週2回測定した。個々のマウスの%相対体重は、以下の式にしたがって、X日における個々の体重(BWX)を0日における個々の体重(BW0)で割って100倍して計算した。
マウスの体重を週2回測定した。個々のマウスの%相対体重は、以下の式にしたがって、X日における個々の体重(BWX)を0日における個々の体重(BW0)で割って100倍して計算した。
相対体重(X日)[%]=BWX/BX0×100
その時点で生存していたマウスの体重のみを対象に、グループ平均相対体重も計算した。
その時点で生存していたマウスの体重のみを対象に、グループ平均相対体重も計算した。
3.3.5.3. 腫瘍体積
腫瘍体積は、無作為化の日(0日目)およびその後週2回(即ち、マウスの体重を測定した同じ日に)、ノギスを用いて二次元測定によって計測した。腫瘍体積は以下の式に基づいて算出した。
腫瘍体積は、無作為化の日(0日目)およびその後週2回(即ち、マウスの体重を測定した同じ日に)、ノギスを用いて二次元測定によって計測した。腫瘍体積は以下の式に基づいて算出した。
腫瘍体積=(a×b2)×0.5
ここで、aは最大腫瘍直径を示し、bはその垂直腫瘍直径を示す。
ここで、aは最大腫瘍直径を示し、bはその垂直腫瘍直径を示す。
x日における各腫瘍の相対容積(RTV)は、x日における各腫瘍の絶対容積(Tx)を、同一腫瘍の0日における絶対腫瘍容積で割って100%を掛けて計算した。
RTVx [%] = (Tx/T0)x100
3.3.5.4. 抗腫瘍活性
抗腫瘍活性は、ベヒクル対照群に対して最大腫瘍容積阻害として評価した。
3.3.5.4. 抗腫瘍活性
抗腫瘍活性は、ベヒクル対照群に対して最大腫瘍容積阻害として評価した。
3.3.5.5. 腫瘍阻害 試験/対照値(%)
特定の日の腫瘍阻害(T/C%)を、試験群対対照群のRTV中央値の比に100を掛けたものから計算した。
特定の日の腫瘍阻害(T/C%)を、試験群対対照群のRTV中央値の比に100を掛けたものから計算した。
T/C(X日)[%]=(X日における試験群の相対腫瘍体積中央値)/(X日における対照群の相対腫瘍体積中央値)=100
実験中に特定の試験群について記録された最小(または最適)T/C%値は、それぞれの治療の最大抗腫瘍活性を表す。グループの無作為化動物の少なくとも50%がその日に生存していれば、T/C値を計算した。
実験中に特定の試験群について記録された最小(または最適)T/C%値は、それぞれの治療の最大抗腫瘍活性を表す。グループの無作為化動物の少なくとも50%がその日に生存していれば、T/C値を計算した。
3.4. 結果
3.4.1. 異種移植を有するマウスにおける化合物A’の抗腫瘍効果
NOGマウスに皮下移植されたDLBCL OCI−LY−7腫瘍モデルにおいて、化合物A’を1用量レベルで評価した。OCI−LY−7腫瘍モデルにおける化合物A’治療では、最小T/C値が2.6%である完全寛解に分類される優れた抗腫瘍活性が観察された。
3.4.1. 異種移植を有するマウスにおける化合物A’の抗腫瘍効果
NOGマウスに皮下移植されたDLBCL OCI−LY−7腫瘍モデルにおいて、化合物A’を1用量レベルで評価した。OCI−LY−7腫瘍モデルにおける化合物A’治療では、最小T/C値が2.6%である完全寛解に分類される優れた抗腫瘍活性が観察された。
これらのデータは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の患者における、化合物A’の顕著で有意な抗腫瘍活性を示す。
3.4.2. 生存および体重変化
ベヒクル対照を投与された動物では、中央値BWLが認められなかったが、化合物A’処置動物では、17.9%の中等度の中央値BWLが観察された。ベヒクル群と化合物A’群の生存率は其々100%と80%であった。
ベヒクル対照を投与された動物では、中央値BWLが認められなかったが、化合物A’処置動物では、17.9%の中等度の中央値BWLが観察された。ベヒクル群と化合物A’群の生存率は其々100%と80%であった。
結論として、化合物A’は、リンパ腫異種移植を有するマウスにおいて許容可能な耐容性プロフィールを示した。
3.5.まとめと結論
バイエルヘルスケアの治験化合物A’のインビボでの有効性および忍容性を、メスNOGマウスに皮下移植したDLBCL OCI−LY−7異種移植モデルにおける単独療法で評価した。化合物A’を1日1回単剤療法で1回投与量(25mg/kg /日)で経口投与し、皮下腫瘍が確立したら治療を開始した。ベヒクル処理対照群を各実験に含めた。群の大きさは、1群あたり10匹であった。ベヒクル対照群を参考にして、抗腫瘍活性(腫瘍成長阻害)および化合物A’の忍容性を評価した。
バイエルヘルスケアの治験化合物A’のインビボでの有効性および忍容性を、メスNOGマウスに皮下移植したDLBCL OCI−LY−7異種移植モデルにおける単独療法で評価した。化合物A’を1日1回単剤療法で1回投与量(25mg/kg /日)で経口投与し、皮下腫瘍が確立したら治療を開始した。ベヒクル処理対照群を各実験に含めた。群の大きさは、1群あたり10匹であった。ベヒクル対照群を参考にして、抗腫瘍活性(腫瘍成長阻害)および化合物A’の忍容性を評価した。
OCI−LY−7腫瘍モデルにおいて2.6%の最小T/C値である優れた抗腫瘍活性が観察された。OCI−LY−7腫瘍増殖は、ベヒクル対照群と比較して、化合物A’処置によって有意に減少した(マン-ホイットニー-ウィルコクソンU検定(Mann-Whitney-WilcoxonU検定))。ベヒクル対照を投与された動物においてはグループ中央値BWLが観察されなかったが、化合物A’処置動物では、17.9%の中等度なグループ中央値BWLが観察された。ベヒクル群と化合物A’群の生存率は其々100%と80%であった。
これらのデータは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の患者における、化合物A’の顕著で有意な抗腫瘍活性を示す。
4.インビボ実験成人T細胞リンパ腫(ATL)
4.1動物
NOD / Shi−scid、IL−2Rγnull(NOG)マウスは、実験動物中央研究所(神奈川県、日本)から購入し、6〜8週齢で使用した。
4.1動物
NOD / Shi−scid、IL−2Rγnull(NOG)マウスは、実験動物中央研究所(神奈川県、日本)から購入し、6〜8週齢で使用した。
4.2化合物A 'で処理したATL細胞保有マウス
以前に報告されているように(Eur J Haematol。2014; 92(3):219−228)、SIDUと命名された、SCIDマウスに連続的に移植することができるATL患者の白血病細胞クローンをNOGマウスに腹腔内(ip)注射した。腹腔内注射の3〜4週間後NOGマウスは、腸間膜内に腹腔内塊を発生させた。これらの腹腔内塊からの細胞をRPMI−1640に懸濁し、腹腔内に接種した。健康なNOGマウスに導入すると、その後当該マウスは元のマウスと同一の疾患特徴を示した。腹腔内塊からのATL腫瘍細胞(S−YU)をRPMI−1640に懸濁し、1.0×107細胞を腹腔内に接種した。ナイーブNOGマウス16匹のそれぞれに投与した。動物を、ATL細胞接種の7日後に、化合物A 'またはビヒクルでの処置のために、それぞれ8匹の2つの群に無作為に分けた。化合物A 'を最終濃度が2.5mg/mLとなるように水中40%PEG400中に処方した。マウスを12.5mg/kgの化合物A '(1マウスにつき0.25mg /100μL)またはビヒクル(100μL)を1日1回、18日間(ATL細胞接種の7〜24日後)経口投与して処置した。その後、ATL細胞接種の25日後に治療有効性を評価した。
以前に報告されているように(Eur J Haematol。2014; 92(3):219−228)、SIDUと命名された、SCIDマウスに連続的に移植することができるATL患者の白血病細胞クローンをNOGマウスに腹腔内(ip)注射した。腹腔内注射の3〜4週間後NOGマウスは、腸間膜内に腹腔内塊を発生させた。これらの腹腔内塊からの細胞をRPMI−1640に懸濁し、腹腔内に接種した。健康なNOGマウスに導入すると、その後当該マウスは元のマウスと同一の疾患特徴を示した。腹腔内塊からのATL腫瘍細胞(S−YU)をRPMI−1640に懸濁し、1.0×107細胞を腹腔内に接種した。ナイーブNOGマウス16匹のそれぞれに投与した。動物を、ATL細胞接種の7日後に、化合物A 'またはビヒクルでの処置のために、それぞれ8匹の2つの群に無作為に分けた。化合物A 'を最終濃度が2.5mg/mLとなるように水中40%PEG400中に処方した。マウスを12.5mg/kgの化合物A '(1マウスにつき0.25mg /100μL)またはビヒクル(100μL)を1日1回、18日間(ATL細胞接種の7〜24日後)経口投与して処置した。その後、ATL細胞接種の25日後に治療有効性を評価した。
腹腔内塊から得られRPMI−1640中に懸濁されたATL細胞も、他の14匹のナイーブNOGマウスにマウス1匹当たり1.0×10 7個の細胞をi.p.接種した。これらの動物を、化合物A 'またはビヒクルでの処置のために7匹ずつ2つの群に無作為に分けた。化合物A 'を同じ方法で処方し、マウスを12.5mg/kgの化合物A'またはビヒクル(1日1回、21日間、ATL細胞接種の7〜27日後)の経口投与によって処置した。化合物A 'の治療有効性を生存時間に従って評価した。
4.3可溶性IL−2受容体(sIL2R)測定
マウス血清中のヒト可溶性IL−2レセプター(sIL2R)の濃度を、製造者の指示に従って、ヒトsIL2Rイムノアッセイキット(R&D Systems、Minneapolis、MN)を用いて酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)により測定した。表示された値は全て3回の実験の平均である。
マウス血清中のヒト可溶性IL−2レセプター(sIL2R)の濃度を、製造者の指示に従って、ヒトsIL2Rイムノアッセイキット(R&D Systems、Minneapolis、MN)を用いて酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)により測定した。表示された値は全て3回の実験の平均である。
4.4統計分析
マウス肝臓および骨髄細胞懸濁液中のATL細胞の割合およびマウス血清中のヒトsIL2R濃度に関する群間の差異を、Mann-Whitney U検定を用いて調べた。 マウス生存分析はKaplan−Meier法により行い、生存曲線は対数ランク検定を用いて比較した。すべての分析は、SPSS Statistics 17.0ソフトウェア(SPSS Inc.、Chicago、IL)を用いて行った。 この研究では、P <0.05を有意とみなした。
マウス肝臓および骨髄細胞懸濁液中のATL細胞の割合およびマウス血清中のヒトsIL2R濃度に関する群間の差異を、Mann-Whitney U検定を用いて調べた。 マウス生存分析はKaplan−Meier法により行い、生存曲線は対数ランク検定を用いて比較した。すべての分析は、SPSS Statistics 17.0ソフトウェア(SPSS Inc.、Chicago、IL)を用いて行った。 この研究では、P <0.05を有意とみなした。
4.5. インビボ結果
4.5.1 化合物A '処理によりマウス肝臓中のATL細胞が減少した
ATL細胞接種の25日後、対照NOGマウス1の肝細胞懸濁液中のATL細胞(ヒトCD45陽性、CD4陽性およびCD8陰性)の割合は、10.6%であった(すなわち、19.1%[ヒトCD45 陽性細胞]×55.3%[CD4陽性、CD8陰性細胞] =10.6%)。 対照NOGマウスの番号2、3、4、5、6、7、および8ならびに化合物A '処理NOGマウスの1、2、3、4、5、6、7および8番では、同じ方法で計算した肝臓細胞懸濁液中のATL細胞のパーセンテージは、其々8.1、24.0、20.5、25.1、15.7、33.6および24.7%並びに0.9、1.6、1.0、0.4、2.2、1.1、0.6および0.5%であった。したがって、化合物A '処理は、ATL細胞を接種したマウスの肝臓に浸潤するATL細胞の割合を有意に減少させた(P=0.001)。
4.5.1 化合物A '処理によりマウス肝臓中のATL細胞が減少した
ATL細胞接種の25日後、対照NOGマウス1の肝細胞懸濁液中のATL細胞(ヒトCD45陽性、CD4陽性およびCD8陰性)の割合は、10.6%であった(すなわち、19.1%[ヒトCD45 陽性細胞]×55.3%[CD4陽性、CD8陰性細胞] =10.6%)。 対照NOGマウスの番号2、3、4、5、6、7、および8ならびに化合物A '処理NOGマウスの1、2、3、4、5、6、7および8番では、同じ方法で計算した肝臓細胞懸濁液中のATL細胞のパーセンテージは、其々8.1、24.0、20.5、25.1、15.7、33.6および24.7%並びに0.9、1.6、1.0、0.4、2.2、1.1、0.6および0.5%であった。したがって、化合物A '処理は、ATL細胞を接種したマウスの肝臓に浸潤するATL細胞の割合を有意に減少させた(P=0.001)。
4.5.2 化合物A '処理により、マウス骨髄中のATL細胞が減少した
対照NOGマウス1の骨髄細胞におけるATL細胞(ヒトCD45陽性、CD4陽性およびCD8陰性)の割合は、2.26%であった(すなわち、3.3%[ヒトCD45陽性細胞]×68.6%[CD4陽性、CD8陰性細胞] = 2.26%)。 対照NOGマウス2、3、4、5、6、7および8ならびに化合物A '処置NOGマウス1、2、3、4、5、6、7および8では、同じ方法で計算した骨髄細胞懸濁液中のATL細胞のパーセンテージは、それぞれ1.18、0.18、1.31、0.81、1.12、0.35および1.12%ならびに0.01、0.02、0.01、0.02、0.01、0.01、0.72および<0.01%であった。したがって、化合物A '処理は、ATL細胞を接種したこれらのマウスの骨髄に浸潤するATL細胞の割合を有意に減少させた(P=0.002)。
対照NOGマウス1の骨髄細胞におけるATL細胞(ヒトCD45陽性、CD4陽性およびCD8陰性)の割合は、2.26%であった(すなわち、3.3%[ヒトCD45陽性細胞]×68.6%[CD4陽性、CD8陰性細胞] = 2.26%)。 対照NOGマウス2、3、4、5、6、7および8ならびに化合物A '処置NOGマウス1、2、3、4、5、6、7および8では、同じ方法で計算した骨髄細胞懸濁液中のATL細胞のパーセンテージは、それぞれ1.18、0.18、1.31、0.81、1.12、0.35および1.12%ならびに0.01、0.02、0.01、0.02、0.01、0.01、0.72および<0.01%であった。したがって、化合物A '処理は、ATL細胞を接種したこれらのマウスの骨髄に浸潤するATL細胞の割合を有意に減少させた(P=0.002)。
4.5.3 化合物Aの治療を伴うまたは伴わないマウスにおける可溶性IL2R濃度
ATL細胞を有する対照NOGマウス1〜8の血清中のヒトsIL2Rの濃度は、322.0、323.6、293.0〜361.3x103pg/mL(平均、中央値、範囲)であり、化合物A'-処置NOGマウス1〜8の濃度は、84.5、84.9、69.0〜97.4×103pg/mLであった。 この差は統計学的に有意であった(P=0.001)。したがって、化合物A 'は、マウスにおけるヒトsIL2Rの血清レベルを有意に低下させた。
ATL細胞を有する対照NOGマウス1〜8の血清中のヒトsIL2Rの濃度は、322.0、323.6、293.0〜361.3x103pg/mL(平均、中央値、範囲)であり、化合物A'-処置NOGマウス1〜8の濃度は、84.5、84.9、69.0〜97.4×103pg/mLであった。 この差は統計学的に有意であった(P=0.001)。したがって、化合物A 'は、マウスにおけるヒトsIL2Rの血清レベルを有意に低下させた。
4.5.4化合物A 'は、ATL細胞保有マウスにおける生存時間の延長を誘導した
ATL細胞接種の38日後、化合物A '処置マウスはすべて生存していた(n=7)が、ビヒクル処置対照マウスはすべて死亡した(n=7)(P <0.001)。研究期間中、いずれのマウスにおいても化合物Aに起因する毒性は観察されなかった。したがって、ATL細胞を接種した化合物A'処置マウス群は、未処置対照と比較して、有意な生存期間の延長を示した。
ATL細胞接種の38日後、化合物A '処置マウスはすべて生存していた(n=7)が、ビヒクル処置対照マウスはすべて死亡した(n=7)(P <0.001)。研究期間中、いずれのマウスにおいても化合物Aに起因する毒性は観察されなかった。したがって、ATL細胞を接種した化合物A'処置マウス群は、未処置対照と比較して、有意な生存期間の延長を示した。
4.6まとめと結論
化合物A 'は、マウス微小環境においてS−YU腫瘍細胞が生存して増殖するATLマウスモデルにおいて有意な治療効果を有する。
化合物A 'は、マウス微小環境においてS−YU腫瘍細胞が生存して増殖するATLマウスモデルにおいて有意な治療効果を有する。
化合物A 'は、ATL患者の新規治療としての可能性を示している。
データは、未処理マウスと比較して、肝臓、骨髄、および血清のヒト可溶性インターロイキン−2レベル(ATL腫瘍負荷を反映する)のATL細胞浸潤の有意な減少を示す。別の実験では、化合物A'―処置ATL保有マウスは、対照ATL保有マウスと比較して有意に延長された生存を示した。注目すべきことに、インビボ研究に使用されたS−YU細胞は、さらに試験した4つのATL細胞株と比較して最も低い感受性を示しており、このことは、これら4つの細胞株の対応インビボ試験では、より優れた有効性を示すデータが得られ得ることを示している。
Claims (31)
- 請求項1に記載の式(I)の化合物の使用であって、該医薬がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人T細胞リンパ腫またはホジキンリンパ腫の治療のために製造されることを特徴とする前記使用。
- 該医薬がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療のために製造されることを特徴とする請求項2に記載の使用。
- 該医薬が成人T細胞リンパ腫の治療のために製造されることを特徴とする請求項2に記載の使用。
- 請求項1から4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用であって、エナンチオマー(+)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミンまたはその生理学的に許容される塩の1つを使用することを特徴とする前記使用。
- びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人T細胞リンパ腫またはホジキンリンパ腫を治療する使用のための請求項6に記載の化合物。
- びまん性大細胞型B細胞リンパ腫を治療する使用のための請求項7に記載の化合物。
- 成人T細胞リンパ腫を治療する使用のための請求項7に記載の化合物。
- エナンチオマー(+)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミンまたはその生理学的に許容される塩の1つが使用される請求項6から9のいずれか1項に記載の化合物。
- びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人T細胞リンパ腫またはホジキンリンパ腫の治療方法および/または予防方法における使用のための請求項11に記載の化合物。
- びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療方法および/または予防方法における使用のための請求項12に記載の化合物。
- 成人T細胞リンパ腫の治療方法および/または予防方法における使用のための請求項12に記載の化合物。
- エナンチオマー(+)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミンまたはその生理学的に許容される塩の1つが使用される、請求項11から14のいずれか1項に記載の化合物。
- びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人T細胞リンパ腫またはホジキンリンパ腫の治療および/または予防における請求項16に記載の式(I)の化合物の使用。
- びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療および/または予防における請求項17に記載の式(I)の化合物の使用。
- 成人T細胞リンパ腫の治療および/または予防における請求項17に記載の式(I)の化合物の使用。
- エナンチオマー(+)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミンまたはその生理学的に許容される塩の1つが使用される、請求項16から19のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
- びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人T細胞リンパ腫またはホジキンリンパ腫の治療および/または予防のための請求項21または22に記載の医薬組合せまたは医薬組成物。
- びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療および/または予防のための請求項23に記載の医薬組合せまたは医薬組成物。
- 成人T細胞リンパ腫の治療および/または予防のための請求項17に記載の式(I)の化合物の使用。
- エナンチオマー(+)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミンまたはその生理学的に許容される塩の1つを含む、請求項21乃至25のいずれか一項に記載の医薬組合せまたは医薬組成物。
- びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人T細胞リンパ腫またはホジキンリンパ腫の治療および/または予防のための請求項21または22に記載の医薬組合せまたは医薬組成物。
- びまん性大細胞型B細胞リンパ腫を治療する、請求項28に記載の治療方法および/または予防方法。
- 成人T細胞リンパ腫を治療する、請求項28に記載の治療方法および/または予防方法。
- エナンチオマー(+)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミンまたはその生理学的に許容される塩の1つを使用する、請求項27乃至30のいずれか一項に記載の治療方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP15160590 | 2015-03-24 | ||
EP15160590.4 | 2015-03-24 | ||
PCT/EP2016/056112 WO2016150903A1 (en) | 2015-03-24 | 2016-03-21 | Use of 4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-n-{3-[(s-methylsulfonimidoyl)methyl]phenyl}-1,3,5-triazin-2-amine for treating lymphomas |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018509440A true JP2018509440A (ja) | 2018-04-05 |
Family
ID=52779522
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017549508A Pending JP2018509440A (ja) | 2015-03-24 | 2016-03-21 | リンパ腫の治療のための4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−n−{3−[(s−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミンの使用 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20180050040A1 (ja) |
EP (1) | EP3273963A1 (ja) |
JP (1) | JP2018509440A (ja) |
CN (1) | CN107427520A (ja) |
CA (1) | CA2980507A1 (ja) |
TW (1) | TW201642866A (ja) |
WO (1) | WO2016150903A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2020008447A (es) | 2018-02-13 | 2020-09-28 | Bayer Ag | Uso de 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-n-{4-[(s-metilsulfonimi doil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina para el tratamiento del linfoma difuso de celulas grandes b. |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1218360B1 (en) | 1999-10-07 | 2008-05-28 | Amgen Inc., | Triazine kinase inhibitors |
GB0103926D0 (en) | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2003037346A1 (en) | 2001-10-31 | 2003-05-08 | Cell Therapeutics, Inc. | 6-phenyl-n-phenyl-(1,3,5) -triazine-2,4-diamine derivatives and related compounds with lysophphosphatidic acid acyltransferase beta (lpaat-beta) inhibitory activity for use in the treatment of cancer |
ES2392426T3 (es) | 2002-07-18 | 2012-12-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibidores de quinasas con triazina sustituida |
WO2004072063A1 (en) | 2003-02-07 | 2004-08-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl substituted pyrolls useful as inhibitors of protein kinases |
JP4305477B2 (ja) | 2006-07-25 | 2009-07-29 | トヨタ自動車株式会社 | 火花点火式内燃機関 |
DE102006041382A1 (de) | 2006-08-29 | 2008-03-20 | Bayer Schering Pharma Ag | Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren |
CA2672518A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds and their uses |
BRPI0808888B8 (pt) | 2007-03-12 | 2021-05-25 | Cytopia Res Pty Ltd | composto de fenil amino pirimidina para uso no tratamento de uma doença associada à quinase, processo para a preparação do composto, composição farmacêutica, e, implante |
US8507498B2 (en) | 2007-04-24 | 2013-08-13 | Ingenium Pharmaceuticals Gmbh | 4, 6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinases |
JP5379787B2 (ja) | 2007-04-24 | 2013-12-25 | インゲニウム ファーマシューティカルズ ジーエムビーエイチ | プロテインキナーゼの阻害剤 |
WO2008129070A1 (en) | 2007-04-24 | 2008-10-30 | Ingenium Pharmaceuticals Gmbh | Inhibitors of protein kinases |
ES2535166T3 (es) | 2007-09-04 | 2015-05-06 | The Scripps Research Institute | Pirimidinil-aminas sustituidas como inhibidores de proteína-quinasas |
EP2303881A2 (en) | 2008-07-14 | 2011-04-06 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclyc inhibitors of histone deacetylase and/or cyclin-dependent kinases |
US8415381B2 (en) | 2009-07-30 | 2013-04-09 | Novartis Ag | Heteroaryl compounds and their uses |
NZ599826A (en) | 2009-10-12 | 2014-08-29 | Myrexis Inc | Amino-pyrimidine compounds as inhibitors of ikk epsilon and/or tbk1 |
EP2527332A1 (en) * | 2011-05-24 | 2012-11-28 | Bayer Intellectual Property GmbH | 4-Aryl-N-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines containing a sulfoximine group as CDK9 inhibitors |
TW201636330A (zh) | 2011-05-24 | 2016-10-16 | 拜耳知識產權公司 | 含有硫醯亞胺基團之4-芳基-n-苯基-1,3,5-三氮雜苯-2-胺 |
WO2015153870A1 (en) * | 2014-04-04 | 2015-10-08 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Method and kits for identifying of cdk9 inhibitors for the treatment of cancer |
-
2016
- 2016-03-21 CN CN201680016993.9A patent/CN107427520A/zh active Pending
- 2016-03-21 EP EP16713786.8A patent/EP3273963A1/en not_active Withdrawn
- 2016-03-21 JP JP2017549508A patent/JP2018509440A/ja active Pending
- 2016-03-21 US US15/560,969 patent/US20180050040A1/en not_active Abandoned
- 2016-03-21 CA CA2980507A patent/CA2980507A1/en not_active Abandoned
- 2016-03-21 WO PCT/EP2016/056112 patent/WO2016150903A1/en active Application Filing
- 2016-03-24 TW TW105109284A patent/TW201642866A/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2980507A1 (en) | 2016-09-29 |
US20180050040A1 (en) | 2018-02-22 |
EP3273963A1 (en) | 2018-01-31 |
WO2016150903A1 (en) | 2016-09-29 |
WO2016150903A8 (en) | 2017-01-12 |
CN107427520A (zh) | 2017-12-01 |
TW201642866A (zh) | 2016-12-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI689307B (zh) | 經取代之2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉之用途 | |
JP2023182577A (ja) | 化学療法計画中の免疫応答の保護 | |
US20230121530A1 (en) | Thiocarbamate derivatives as a2a inhibitors, pharmaceutical composition thereof and combinations with anticancer agents | |
JP2021532159A (ja) | (s)−5−アミノ−3−(4−((5−フルオロ−2−メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)−1−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−1h−ピラゾール−4−カルボキサミドの噴霧乾燥分散体および製剤 | |
JP7280286B2 (ja) | びまん性大細胞型b細胞リンパ腫を治療するための5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-n-{4-[(s-メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン-2-イル}ピリジン-2-アミンの使用 | |
JP2018502863A (ja) | 白血病の治療のための4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−n−{3−[(s−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミンの使用 | |
JP2018509440A (ja) | リンパ腫の治療のための4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−n−{3−[(s−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミンの使用 | |
JP2018509439A (ja) | 多発性骨髄腫を治療するための4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−n−{3−[(s−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−1,3,5−トリアジン−2−アミンの使用 | |
US11376255B2 (en) | Thiocarbamate derivatives as A2A inhibitors, pharmaceutical composition thereof and combinations with anticancer agents | |
US20230165863A1 (en) | Methods and formulations for administration of thiocarbamate deriviatives a2a inhibitors | |
TW201642865A (zh) | 4-(4-氟-2-甲氧苯基)-n-{3-[(s-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺於治療胃癌之用途 | |
WO2021260443A1 (en) | Combinations of 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines | |
US20160045496A1 (en) | Use of (rs)-s-cyclopropyl-s-(4--5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximide for treatment of specific tumours |