ES2278720T3 - Pirimidinas 2,4-di(hetero-)arilamino(-oxi)-5-sustituidas como agentes antineoplasicos. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de pirimidina de la **fórmula**, en la que Q1 y Q2 se seleccionan independientemente de arilo, o de anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros completamente insaturado, enlazado mediante carbono, o de un anillo bicílico de 9 ó 10 miembros, de los cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno; y uno de Q1 y Q2, o ambos, está sustituido en un carbono anular con un sustituyente de la fórmula (Ia) o (Ia''); un "grupo heterocíclico" es un anillo mono- o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4-12 átomos, de los cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o mediante nitrógeno, en el que un grupo -CH2- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-, y un átomo de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para formar S-óxidos; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo.
Description
Pirimidinas
2,4-di(hetero-)arilamino(-oxi)-5-sustituidas
como agentes antineoplásicos.
La invención se refiere a derivados de
pirimidina, o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres
hidrolizables in vivo de los mismos, que poseen actividad
inhibidora del ciclo celular y, en consecuencia, son útiles por su
actividad anticancerígena (tal como antiproliferativa de las
células, antimigración de las células y/o apoptótica), y por lo
tanto son útiles en métodos de tratamiento de un animal de sangre
caliente, tal como el hombre. La invención también se refiere a
procedimientos para la fabricación de dichos derivados de
pirimidina, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su
uso en la fabricación de medicamentos o a su uso en la producción
de un efecto anticancerígeno (antiproliferación celular/migración
y/o apoptótico) en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre.
Una familia de proteínas intracelulares,
denominada ciclinas, desarrolla un papel central en el ciclo
celular. La síntesis y degradación de ciclinas está fuertemente
controlada, de forma que su nivel de expresión fluctúa durante el
ciclo celular. Las ciclinas se unen a serina/treonina quinasas
dependientes de ciclinas (CDK), y esta asociación es esencial para
la actividad de las CDK (tales como CDK1, CDK2, CDK4 y/o CDK6) en la
célula. Aunque se entienden mal los detalles precisos de cómo cada
uno de estos factores se combinan para regular la actividad de CDK,
el balance entre los dos dicta si la célula progresará o no a través
del ciclo celular.
La reciente convergencia de la investigación de
genes supresores de tumores y de oncogenes ha identificado la
regulación de la entrada en el ciclo celular como un punto de
control clave de la mitogénesis en tumores. Además, parece que las
CDK están aguas abajo de un número de rutas de señalización
oncogénicas. La desregulación de la actividad de CDK mediante el
aumento de ciclinas y/o la eliminación de inhibidores endógenos
parece que es un eje importante entre las rutas de señalización
mitogénicas y la proliferación de células tumorales.
En consecuencia, se ha reconocido que un
inhibidor de quinasas del ciclo celular, particularmente los
inhibidores de CDK2, CDK4 y/o CDK6 (que operan en la fase S,
G1-S y en la fase G1-S,
respectivamente) sería valioso como un inhibidor selectivo de la
proliferación celular, tal como el crecimiento de células cancerosas
en mamíferos.
Además, se cree que la inhibición de la quinasa
de adhesión focal (FAK), que está implicada en rutas de transducción
de señales, induce apoptosis (muerte celular) y/o inhibe la
migración celular, y por lo tanto un inhibidor de FAK sería valioso
como un agente anticancerígeno.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que ciertos compuestos
2,4-pirimidínicos inhiben sorprendentemente los
efectos de quinasas del ciclo celular, mostrando selectividad por
CDK2, CDK4 y CDK6, y también inhiben FAK, y de este modo poseen
propiedades anticancerígenas (antimigración/proliferación celular
y/o apoptóticas). Se espera que tales propiedades sean valiosas en
el tratamiento de estados mórbidos asociados con ciclos celulares y
proliferación celular aberrantes, tales como cánceres (tumores
sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y
diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi,
hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis,
restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación
aguda y crónica, osteopatías y enfermedades oculares con
proliferación de vasos retinianos.
Según la invención, se proporciona un derivado
de pirimidina de la fórmula (I):
en la
que
- Q_{1} y Q_{2} se seleccionan independientemente de arilo, o heteroarilo enlazado mediante carbono; y uno de Q_{1} y Q_{2}, o ambos, está sustituido en un carbono anular con un sustituyente de la fórmula (Ia) o (Ia'):
en la
que:
- Y es -NHC(O)- o -C(O)NH-;
- Z es R^{a}O-, R^{b}R^{c}N-, R^{d}S-, R^{e}R^{f}NNR^{g}-, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo o un grupo heterocíclico; en el que dichos fenilo, cicloalquilo C_{3-8} o grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos en un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de R^{h}; y en el que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{i};
- R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e}, R^{f} y R^{g} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} y cicloalquilo C_{3-8}; en los que dichos alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} y cicloalquilo C_{3-8} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de R^{j};
- n es 0 ó 1;
- m es 1, 2 ó 3;
- Q_{3} es un heterociclo enlazado mediante nitrógeno; en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de R^{k}; y en el que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona de R^{m};
- G es -O- o -NR^{2}-;
- R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6} y alquinilo C_{3-6}; en el que dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6} y alquinilo C_{3-6} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de R^{n};
- R^{1} se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, amino, N-(alquil C_{1-3})amino, N,N-di-(alquil C_{1-3})amino, ciano, trifluorometilo, triclorometilo, alquilo C_{1-3} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, amino, N-(alquil C_{1-3})amino, N,N-di-(alquil C_{1-3})amino, hidroxi y trifluorometilo], alquenilo C_{3-5} [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo C_{3-5}, alcoxi C_{1-3}, mercapto, alquil C_{1-3}-sulfanilo, carboxi y alcoxi C_{1-3}-carbonilo;
- Q_{1} está opcionalmente sustituido en un carbono anular con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} [en el que dichos alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} y alquinilo C_{2-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de Rº], alcanoilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, grupo heterocíclico, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2 [opcionalmente sustituido con hidroxi], N'-(alquil C_{1-4})ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})ureido, N'-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})amino, N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, N-alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})carbamoílo y alcanoil C_{1-4}-amino;
- y también independientemente, o además de los sustituyentes anteriores, Q_{1} puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de arilo, cicloalquilo C_{3-8} y un grupo heterocíclico; en el que dichos arilo, cicloalquilo C_{3-8} o grupo heterocíclico pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de R^{p}; y en el que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona de R^{q};
- y también independientemente, o además de los sustituyentes anteriores, Q_{1} puede estar opcionalmente sustituido con un alcoxi C_{1-4} o con un sustituyente hidroxi;
- Q_{2} está opcionalmente sustituido en un carbono anular con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4} [en el que dichos alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} y alcoxi C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de R^{1}, alcanoilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, grupo heterocíclico, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2 [opcionalmente sustituido con hidroxi], N'-(alquil C_{1-4})ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})ureido, N'-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})amino, N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, N-alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})carbamoílo, alquenil C_{2-4}-oxi, alquinil C_{2-4}-oxi, alcanoil C_{1-4}-amino y un grupo de fórmula (Ia) o (Ia') según se representa anteriormente;
- y también independientemente, o además de los sustituyentes anteriores, Q_{2} puede estar opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de arilo, cicloalquilo C_{3-8} o un grupo heterocíclico; en el que dichos arilo, cicloalquilo C_{3-8} o grupo heterocíclico pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de R^{s}; y en el que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{t};
- R^{j}, R^{n}, R^{o} y R^{r} se seleccionan independientemente de hidroxi, halo, amino, ciano, formilo, formamido, carboxi, nitro, mercapto, carbamoílo, sulfamoílo, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})amino, alcanoilo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})carbamoílo, alcanoil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})_{2}sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoílo, fenilo, feniltio, fenoxi, cicloalquilo C_{3-8} y un grupo heterocíclico; en los que dichos fenilo, feniltio, fenoxi, cicloalquilo C_{3-8} o grupo heterocíclico pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de R^{u}; y en los que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona de R^{v};
- R^{h}, R^{k}, R^{p}, R^{s} y R^{u} se seleccionan independientemente de hidroxi, halo, amino, ciano, formilo, formamido, carboxi, nitro, mercapto, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo C_{1-4} [opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, amino, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})amino o hidroxi], alquenilo C_{2-4} [opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo], alquinilo C_{2-4}, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})amino, alcanoilo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, alcoxi C_{1-4} [opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo], alcoxi C_{1-4}-carbonilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})carbamoílo, alcanoil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})_{2}sulfamoílo, fenilo, cicloalquilo C_{3-8} y un grupo heterocíclico; y
- R^{i}, R^{q}, R^{t} y R^{v} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, carbamoílo, N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo.
"Arilo" es fenilo, naftilo, tetralinilo o
indanilo. Particularmente, "arilo" es fenilo, naftilo o
indanilo. Más particularmente, "arilo" es fenilo.
Un "heteroarilo enlazado mediante carbono"
es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros, completamente
insaturado, o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros, de los cuales
al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno. Este
anillo está enlazado vía un átomo de carbono al -NH- (para Q_{1})
o G (para Q_{2}). Preferiblemente, "heteroarilo enlazado
mediante carbono" es furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
furazanilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo,
pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo o
bencimidazolilo. Más preferiblemente, "heteroarilo enlazado
mediante carbono" es piridilo, tiazolilo o pirazolilo.
Particularmente, "heteroarilo enlazado mediante carbono" es
piridilo.
Un "grupo heterocíclico" es un anillo mono-
o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que
contiene 4-12 átomos, de los cuales al menos un
átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto
que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o
mediante nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede
sustituir opcionalmente por un -C(O)-, y un átomo de azufre
anular puede estar opcionalmente oxidado para formar el o los
S-óxidos. Preferentemente, un "grupo heterocíclico" es
pirrolidinilo, morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo,
pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, furilo,
1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo,
tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirazolilo, pirrolinilo,
homopiperazinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo,
pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, 4-piridona,
1-isoquinolona, 2-pirrolidona,
4-tiazolidona,
imidazo[1,2-a]piridina o
3-aza-8-oxabiciclo[3,2,1]hexano.
Más preferiblemente, un "grupo heterocíclico" es
pirrolidinilo, morfolino, piperidilo, indolilo, tienilo, furilo,
piperazinilo, tiomorfolino, pirazolilo, imidazolilo,
2-pirrolidona,
imidazo[1,2-a]piridina o
3-aza-8-oxabiciclo[3,2,1]hexano.
Un "heterociclo enlazado mediante
nitrógeno" es un anillo mono- o bicíclico, saturado, parcialmente
saturado o insaturado, que contiene 4-12 átomos, un
átomo de los cuales es un átomo de nitrógeno (unido para formar una
amida como se muestra) y los otros átomos son todos átomos de
carbono, o son átomos de carbono y 1-3 heteroátomos
se escogen de nitrógeno, azufre u oxígeno, en el que un grupo
-CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-, y
un átomo de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para
formar el o los S-óxidos. Se apreciará que, al formar este enlace
de nitrógeno, el átomo de nitrógeno no está cuaternizado, es decir,
se forma un compuesto neutro. Preferiblemente, "heterociclo
enlazado mediante nitrógeno" es
pirrol-1-ilo,
pirrolin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
imidazolin-1-ilo,
imidazolidin-1-ilo,
pirazol-1-ilo,
pirazolin-1-ilo,
pirazolidin-1-ilo,
triazol-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo, morfolino,
tiomorfolino, indol-1-ilo,
indolidin-1-il o
bencimidazol-1-ilo. Más
preferiblemente, "heterociclo enlazado mediante nitrógeno" es
piperidin-1-ilo.
En esta memoria descriptiva, el término
"alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como
ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales,
tales como "propilo", son específicas para la versión de
cadena lineal solamente. Se aplica una convención análoga a otros
términos genéricos. "Halo" es fluoro, cloro, bromo y
yodo.
yodo.
Ejemplos de alquenilo C_{2-4}
son vinilo y alilo; ejemplos de alquenilo C_{2-6}
son alquenilo C_{3-5}, vinilo y alilo; un ejemplo
de alquenilo C_{3-6} es alilo; ejemplos de
alquinilo C_{3-6} son alquinilo
C_{3-5} y
propin-2-ilo; ejemplos de alquinilo
C_{2-4} son etinilo y
propin-2-ilo; ejemplos de alquinilo
C_{2-6} son etinilo y
propin-2-ilo; ejemplos de alcanoilo
C_{1-4} son acetilo y propionilo; ejemplos de
alcoxi C_{1-4}-carbonilo son
alcoxi C_{1-3}-carbonilo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y
terc-butoxicarbonilo; ejemplos de alquileno
C_{1-4} son metileno, etileno y propileno;
ejemplos de alquilo C_{1-4} son alquilo
C_{1-3}, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo; ejemplos
de alquilo C_{1-6} son metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo y 3-metilbutilo; ejemplos de
alcoxi C_{1-4} son alcoxi
C_{1-3}, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y
butoxi; un ejemplo de alquenil
C_{2-4}-oxi es aliloxi; un ejemplo
de alquinil C_{2-4}-oxi es
propiniloxi; ejemplos de alquil
C_{1-4}-S(O)_{a}
en el que a es 0 a 2 son alquil
C_{1-3}-sulfanilo, metiltio,
etiltio, propiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo,
mesilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo; ejemplos de
N-alquil C_{1-4}-carbamoílo
son N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo y
N-propilcarbamoílo; ejemplos de N,N-di-(alquil
C_{1-4})-carbamoílo son
N,N-dimetilcarbamoílo, N-etil-N-metilcarbamoílo
y N,N-dietilcarbamoílo; ejemplos de N-alquil
C_{1-4}-amino son N-(alquil
C_{1-3})amino, metilamino, etilamino y
propilamino; ejemplos de N,N-di-(alquil
C_{1-4})amino son N,N-di-(alquil
C_{1-3})amino, dimetilamino,
N-etil-N-metilamino, dietilamino,
N-metil-N-propilamino y dipropilamino; ejemplos de
alcanoil C_{1-4}-amino son
acetamido, propionamido y butiramido; ejemplos de cicloalquilo
C_{3-8} son ciclopropilo, ciclopentilo y
ciclohexilo; ejemplos de alcanoilo C_{1-4} son
acetilo y propionilo; ejemplos de alcanoil
C_{1-4}-oxi son acetiloxi y
propioniloxi; ejemplos de N'-(alquil
C_{1-4})ureido son N-metilureido y
N'-etilureido; ejemplos de N',N'-di-(alquil
C_{1-4})ureido son
N',N'-dimetilureido, N',N'-diisopropilureido y
N'-metil-N'-propilureido; ejemplos de
N'-(alquil C_{1-4})-N-(alquil
C_{1-4})ureido son
N'-metil-N-etilureido y
N'-metil-N-metilureido; ejemplos de
N',N'-di-(alquil C_{1-4})-N-(alquil
C_{1-4})ureido son
N',N'-dimetil-N-etilureido y
N'-metil-N'-propil-N-butilureido; ejemplos de
N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo son
N-metilsulfamoílo y N-isopropilsulfamoílo; ejemplos de
N,N-di-(alquil C_{1-4})sulfamoílo
son N-metil-N-etilsulfamoílo y
N,N-dipropilsulfamoílo; y ejemplos de alquil
C_{1-4}-sulfonilamino son
mesilamino, etilsulfonilamino y propilsulfonilamino.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de
un derivado de pirimidina de la invención es, por ejemplo, una sal
de adición de ácidos de un derivado de pirimidina de la invención
que es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de
ácidos con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo
ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico,
trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, una sal
farmacéuticamente aceptable adecuada de un derivado de pirimidina
de la invención que sea suficientemente ácida es una sal de metal
alcalino, por ejemplo una sal sódica o potásica, una sal de metal
alcalino-térreo, por ejemplo una sal de calcio o de
magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que
produce un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal
con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
administrar en forma de un profármaco que se rompe en el cuerpo del
ser humano o animal para dar un compuesto de la fórmula (I). Los
ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables in
vivo de un compuesto de la fórmula (I).
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi
es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se
hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o
alcohol progenitor. Los ésteres adecuados farmacéuticamente
aceptables para carboxi incluyen ésteres alcoxi
C_{1-6}-metílicos, por ejemplo
metoximetilo, ésteres alcanoil
C_{1-6}-oximetílicos, por ejemplo
pivaloiloximetilo, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcoxi
C_{3-8}-carboniloxi-alquílicos
C_{1-6}, por ejemplo
1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres
1,3-dioxolen-2-onilmetílicos,
por ejemplo
5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetílico;
y ésteres alcoxi
C_{1-6}-carboniloxietílicos, por
ejemplo 1-metoxicarboniloxietílico, y se pueden
formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta
invención.
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye
ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y éteres
\alpha-aciloxialquílicos y compuestos relacionados
que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se
rompen para dar el grupo hidroxi progenitor. Los ejemplos de éteres
\alpha-aciloxialquílicos incluyen acetoximetoxi y
2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una
selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in
vivo para hidroxi incluye alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo, y
benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar
ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo y
N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar
carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de
sustituyentes en benzoilo incluyen morfolino y piperazino enlazado a
partir de un átomo de nitrógeno anular, vía un grupo metilénico, a
la posición 3 ó 4 del anillo de benzoilo.
Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden
tener centros quirales y/o centros isómeros geométricos (Isómeros E
y Z), y se entenderá que la invención engloba tales isómeros
ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que posean
actividad inhibidora de CDK y/o FAK.
La invención se refiere a cualquiera y a todas
las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula (I) que posea
actividad inhibidora de CDK y/o de FAK.
También se entenderá que ciertos compuestos de
la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como también
no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se
entenderá que la invención engloba tales formas solvatadas que
posean actividad inhibidora de CDK y/o de FAK.
\newpage
Los compuestos particulares preferidos de la
invención comprenden un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o
sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo
del mismo, en la que R^{1}, Q_{1}, Q_{2} y G tienen
cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, o
cualquiera de los siguientes valores. Tales valores se pueden usar,
cuando sea apropiado, con cualquiera de las definiciones,
reivindicaciones o realizaciones definidas aquí anteriormente o en
lo sucesivo.
Preferiblemente, Q_{1} y Q_{2} se
seleccionan independientemente de fenilo, piridilo, tiazolilo y
pirazolilo.
Preferiblemente, Q_{1} es fenilo.
Preferiblemente, Q_{2} es fenilo, piridilo,
tiazolilo o pirazolilo.
Más preferiblemente, Q_{2} es fenilo o
piridilo.
Preferiblemente, Q_{1} es fenilo, y Q_{2} se
selecciona de fenilo, piridilo, tiazolilo y pirazolilo.
Más preferiblemente, Q_{1} es fenilo, y
Q_{2} se selecciona de fenilo y piridilo.
Preferiblemente, en el sustituyente (Ia) o
(Ia'):
- Y es -NHC(O)- o -C(O)NH-;
- Z es R^{a}O-, R^{b}R^{c}N-, R^{d}S-, fenilo o un grupo heterocíclico; en el que dicho fenilo o grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos en un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de R^{h}; y en el que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{i};
- R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} son alquilo C_{1-4};
- n es 0 ó 1;
- m es 1, 2 ó 3; y
- Q_{3} es un heterociclo enlazado mediante nitrógeno; en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido en un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de R^{k}.
Más preferiblemente, en el sustituyente (Ia) o
(Ia'):
- Y es -NHC(O)- o -C(O)NH-;
- Z es R^{a}O-, R^{b}R^{c}N-, R^{d}S-, fenilo, pirrolidinilo, morfolino, piperidilo, indolilo, tienilo, furilo [opcionalmente sustituido con uno o más metilo], piperazinilo [opcionalmente sustituido en un nitrógeno anular con metilo], tiomorfolino, pirazolilo [opcionalmente sustituido con uno o más metilo], imidazolilo [opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo y nitro], 2-pirrolidona, imidazo[1,2-a]piridina o 3-aza-8-oxabiciclo[3,2,1]hexano;
- R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} son alquilo C_{1-4};
- n es 0 ó 1;
- m es 1, 2 ó 3; y
- Q_{3} es piperidin-1-ilo opcionalmente sustituido con pirrolidin-1-ilo.
Particularmente, el sustituyente (Ia) o (Ia')
es:
- N-[2-(3-aza-8-oxabiciclo[3,2,1]hex-3-il)etil]-carbamoílo,
- N-(2-di-n-butilaminoetil)carbamoílo,
- N-(2-dietilaminoetil)carbamoílo,
- N-(2-diisopropilaminoetil)carbamoílo,
- N-[2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)etil]carbamoílo,
- N-(2-indol-3-iletil)carbamoílo,
- N-(2-isopropilaminoetil)carbamoílo,
- N-[2-(2-metil-5-nitroimidazol-1-il)etil]carbamoílo,
- N-(2-metiltioetil)carbamoílo,
- N-(2-morfolinoetil)carbamoílo,
- N-(2-piperidin-1-iletil)carbamoílo,
- N-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoílo,
- N-(2-tien-2-iletil)carbamoílo,
- N-(2-tiomorfolinoetil)carbamoílo,
- N-(3-n-butoxipropil)carbamoílo,
- N-(3-di-n-butilaminopropil)carbamoílo,
- N-(3-imidazol-1-ilpropil)carbamoílo,
- N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]carbamoílo,
- N-(3-metiltiopropil)carbamoílo,
- N-(3-morfolinopropil)carbamoílo,
- N-[3-(2-oxpirrolidin-1-il)propil]carbamoílo,
- N-(3-pirrolidin-1-ilpropil)carbamoílo,
- N-(2-di-isopropilaminoetil)carbamoilmetilo,
- N-(2-morfolinoetil)carbamoilmetilo,
- N-(4-dimetilaminobencilamine)carbamoílo,
- N-(imidazo[1,2-a]pirid-2-ilmetil)carbamoílo,
- N-(5-metilfur-2-ilmetil)carbamoílo,
- 4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-ilcarbonilo,
- 3-(dimetilamino)propanamida, o
- 3-(isopropilamino)propanamida.
Más particularmente, el sustituyente (Ia) o
(Ia') es
N-(2-isopropilaminoetil)carbamoílo,
N-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoílo
o
N-(3-imidazol-1-ilpropil)carbamoílo.
Preferiblemente, el sustituyente de fórmula (Ia)
o (Ia') es un anillo Q_{1}.
Preferiblemente, cuando Q_{1} es fenilo, el
sustituyente de fórmula (Ia) o (Ia') está en la posición para
o meta con relación al -NH-.
Más preferiblemente, cuando Q_{1} es fenilo,
el sustituyente de fórmula (Ia) o (Ia') está en la posición
para con relación al -NH-.
En un aspecto de la invención, G es
preferiblemente -O-.
En otro aspecto de la invención, G es
preferiblemente -NR^{2}-.
En un aspecto de la invención, cuando G es
-NR^{2}-, R^{2} es preferiblemente hidrógeno.
En otro aspecto de la invención, cuando G es
-NR^{2}-, preferiblemente R^{2} no es hidrógeno.
Preferiblemente, R^{1} es fluoro, cloro,
bromo, metilo o ciano.
Más preferiblemente, R^{1} es bromo.
Preferiblemente, Q_{1} no está sustituido,
excepto por el sustituyente de fórmula (Ia) o (Ia').
Preferiblemente, Q_{2} no está sustituido, o
está sustituido con uno o dos grupos seleccionados de fluoro,
bromo, metilo, metoxi, metiltio o hidroximetilo.
Más preferiblemente, Q_{2} no está sustituido,
o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados de fluoro,
metilo o hidroximetilo.
Preferiblemente, Q_{2} es fenilo,
2-hidroximetilfenilo,
3-fluorofenilo, 3-metilfenilo,
4-fluorofenilo, 4-bromofenilo,
4-metoxifenilo,
4-hidroximetilfenilo,
4-metiltiofenilo,
3,4-difluorofenilo,
pirid-2-ilo,
6-metilpirid-2-ilo,
4-metiltiazol-2-ilo
o
5-metilpirazol-2-ilo.
Más preferiblemente, Q_{2} es
pirid-2-ilo,
6-metilpirid-2-ilo,
3-fluorofenilo o
2-hidroximetilfenilo.
Por lo tanto, en un aspecto preferido de la
invención, se proporciona un derivado de pirimidina de la fórmula
(I) según se representa anteriormente, en la que:
- Q_{1} y Q_{2} se seleccionan independientemente de fenilo, piridilo, tiazolilo y pirazolilo; Q_{2} no está sustituido, o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados de fluoro, bromo, metilo, metoxi, metiltio o hidroximetilo; y Q_{1} está sustituido en un carbono anular con un sustituyente de fórmula (Ia) o (Ia') como se representa anteriormente, en la que:
- Y es -NHC(O)- o -C(O)NH-;
- Z es R^{a}O-, R^{b}R^{c}N-, R^{d}S-, fenilo o un grupo heterocíclico; en el que dicho fenilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido en un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de R^{h}; y en el que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona de R^{i};
- R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} son alquilo C_{1-4};
- n es 0 ó 1;
- m es 1, 2 ó 3; y
- Q_{3} es heterociclo enlazado mediante nitrógeno; en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido en un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de R^{k};
- G es -O- o -NH-; y
- R^{1} es fluoro, cloro, bromo, metilo o ciano;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o éster hidrolizable in vivo del
mismo.
Por lo tanto, en un aspecto más preferido de la
invención, se proporciona un derivado de pirimidina de la fórmula
(I) según se representa anteriormente, en la que:
- Q_{1} es fenilo y Q_{2} es pirid-2-ilo, 6-metilpirid-2-ilo, 3-fluorofenilo o 2-hidroximetilfenilo; y Q_{1} está sustituido, en para con respecto al resto -NH-, con un grupo seleccionado de N-(2-isopropilaminoetil)carbamoílo, N-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoílo o N-(3-imidazol-1-ilpropil)carbamoílo;
- G es -NH-; y
- R^{1} es bromo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o éster hidrolizable in vivo del
mismo.
En un aspecto de la invención, los compuestos
preferidos de la invención son aquellos de los Ejemplos 41, 80, 82,
84, 85, 92, 94, 96, 114 ó 115, o una sal farmacéuticamente aceptable
o un éster hidrolizable in vivo de los mismos.
En un aspecto adicional de la invención, los
compuestos preferidos de la invención incluyen uno cualquiera de
los Ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo de los mismos.
Aspectos preferidos de la invención son aquellos
que se refieren al compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
Un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo del mismo, se puede preparar mediante cualquier
procedimiento conocido y aplicable para la preparación de
compuestos químicamente relacionados. Tales procedimientos, cuando
se usan para preparar un derivado de pirimidina de la fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo del mismo, se proporcionan como una característica
adicional de la invención, y se ilustran mediante los siguientes
ejemplos representativos, en los que, excepto que se establezca de
otro modo, R^{1}, Q_{1}, Q_{2} y G tienen cualquiera de los
significados definidos aquí anteriormente para un derivado de
pirimidina de la fórmula (I), y, excepto que se dibuje otro
sustituyente sobre el anillo Q_{1} o Q_{2}, el anillo puede
tener cualquiera de los sustituyentes descritos aquí anteriormente
(opcionalmente protegido según sea necesario). Cuando un
sustituyente se dibuja en un anillo Q_{1}, esto incluye (excepto
que se establezca de otro modo) las posibilidades de que el
sustituyente esté sobre el anillo Q_{2}, además de o en vez de que
el sustituyente esté sobre el anillo Q_{1}. Los materiales de
partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos
estándares de química orgánica (véase, por ejemplo, Advanced Organic
Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March -
también útil como guía general de condiciones de reacción y
reactivos). La preparación de tales materiales de partida se
describe dentro de los procedimientos y de los Ejemplos no
limitantes que se acompañan. Como alternativa, los materiales de
partida necesarios se obtienen mediante procedimientos análogos a
los ilustrados, los cuales están dentro de la pericia normal de un
químico orgánico.
De este modo, como una característica adicional
de la invención, se proporcionan los siguientes procedimientos que
comprenden:
- a)
- para compuestos de fórmula (I) en la que G es -NR^{2}-, hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que L es un grupo desplazable tal como se define antes, con un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que G es -NR^{2}-;
- b)
- hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que L es un grupo desplazable tal como se define antes, con un compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
- c)
- para compuestos de fórmula (I) en la que la cadena lateral tiene la fórmula (Ia), e Y es -C(O)NH-, hacer reaccionar un ácido de fórmula (VI):
- o un derivado activado del mismo, con una amina de fórmula (VII):
(VII)Z-(CH_{2})_{m}-NH_{2}
- d)
- para compuestos de fórmula (I) en la que la cadena lateral tiene la fórmula (Ia), e Y es -NHC(O)-, hacer reaccionar un ácido de fórmula (VIII):
- con un ácido de fórmula (IX):
(IX)Z-(CH_{2})_{m}-CO_{2}H
- o un derivado activado del mismo;
- e)
- para compuestos de fórmula (I) en la que la cadena lateral tiene la fórmula (Ia'), hacer reaccionar un ácido de fórmula (VI) (o un derivado activado del mismo) con una amina de fórmula (X):
- y después, si es necesario:
- i)
- convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
- ii)
- eliminar cualquiera de los grupos protectores;
- iii)
- formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo.
L es un grupo desplazable, y valores adecuados
para L son, por ejemplo, un grupo halógeno, sulfoniloxi o azufre,
por ejemplo un grupo cloro, bromo, metanosulfoniloxi,
tolueno-4-sulfoniloxi, mesilo,
metiltio y metilsulfinilo.
Las condiciones específicas de reacción para las
reacciones anteriores son las siguientes:
Procedimiento
a)
Las pirimidinas de fórmula (II) y los compuestos
de fórmula (III) se pueden hacer reaccionar juntos:
- i)
- opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como ácido acético o ácido fórmico. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo diclorometano (DCM), acetonitrilo, butanol, tetrametilensulfona, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidin-2-ona, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 0ºC hasta 150ºC, convenientemente a la temperatura de reflujo o próximo a ella; o
- ii)
- en condiciones estándares de Buchwald (por ejemplo, véase J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 y 6066), por ejemplo en presencia de acetato de paladio, en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente aromático tal como tolueno, benceno o xileno, con una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de cesio, o una base orgánica tal como t-butóxido de potasio, en presencia de un ligando adecuado tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, y a una temperatura en el intervalo de 25 hasta 80ºC.
Las pirimidinas de la fórmula (II) se pueden
preparar según el siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{a} es un grupo
alquilo o arilo, opcionalmente sustituido, y L es un grupo
desplazable como se define anteriormente. Preferiblemente, R^{a}
es metilo, etilo o
p-tolilo.
Los compuestos de fórmula (III) están
comercialmente disponibles, o se preparan mediante procedimientos
conocidos en la técnica.
Procedimiento
b)
Las pirimidinas de fórmula (IV) y las anilinas
de fórmula (V) se pueden hacer reaccionar juntas i) en presencia de
un disolvente adecuado, por ejemplo una cetona, tal como acetona, o
un alcohol, tal como etanol o butanol, o un hidrocarburo aromático,
tal como tolueno o N-metilpirrolidina, opcionalmente en
presencia de un ácido adecuado tal como los definidos anteriormente
(o un ácido de Lewis adecuado), y a una temperatura en el intervalo
de 0ºC hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente a la
temperatura de reflujo, o ii) en condiciones estándares de Buchwald
como se describe anteriormente.
Las pirimidinas de fórmula (IV) se preparan
según el siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
en el que L es un grupo desplazable
como se define
anteriormente.
Las anilinas de fórmula (V) están comercialmente
disponibles, o se preparan mediante procedimientos conocidos en la
técnica.
Las pirimidinas de la fórmula (IVA) están
comercialmente disponibles, o se pueden preparar, por ejemplo,
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IVA), en la que L es
-OH (es decir, un uracilo), con POCl_{3} para dar un compuesto de
fórmula (IVA) en la que L es -Cl.
Procedimiento
c)
Los ácidos de fórmula (VI) y las aminas de
fórmula (VII) se pueden acoplar entre sí, en presencia de un
reactivo de acoplamiento adecuado. Como reactivos de acoplamiento
adecuados, se pueden emplear reactivos de acoplamiento de péptidos
estándares conocidos en la técnica, o por ejemplo carbonildiimidazol
y diciclohexilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de un
catalizador tal como dimetilaminopiridina o
4-pirrolidinopiridina, opcionalmente en presencia
de una base, por ejemplo, trietilamina, piridina, o
2,6-di-alquil-piridinas, tales como
2,6-lutidina o
2,6-di-terc-butilpiridina. Los disolventes
adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno,
tetrahidrofurano, y dimetilformamida. La reacción de acoplamiento se
puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo
de -40 hasta 40ºC.
Los derivados de ácidos activados adecuados
incluyen haluros de ácido, por ejemplo cloruros de ácido, y ésteres
activos, por ejemplo ésteres pentafluorofenílicos. La reacción de
estos tipos de compuestos con aminas es bien conocida en la
técnica, por ejemplo se pueden hacer reaccionar en presencia de una
base, tal como las descritas anteriormente, y en un disolvente
adecuado, tal como los descritos anteriormente. La reacción se
puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de
-40 hasta 40ºC.
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden
preparar según el siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Pg es un grupo protector
de ácido adecuado, tal como los descritos aquí más
abajo.
Las aminas de fórmula (VII) están comercialmente
disponibles, o se preparan mediante procedimientos conocidos en la
técnica.
Procedimiento
d)
Los ácidos de fórmula (IX) y las aminas de
fórmula (VIII) se pueden acoplar entre sí, en las condiciones
descritas en el procedimiento c) anterior.
Las aminas de la fórmula (VIII) se pueden
preparar según el siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Pg es un grupo protector
de ácido adecuado, tal como los descritos aquí más
abajo.
Los ácidos de fórmula (IX) están comercialmente
disponibles, o se preparan mediante procedimientos conocidos en la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
e)
Los ácidos de fórmula (VI) y las aminas de
fórmula (X) se pueden acoplar entre sí, en las condiciones descritas
en el procedimiento c) anterior.
Las aminas de fórmula (X) están comercialmente
disponibles, o se preparan mediante procedimientos conocidos en la
técnica.
Los ejemplos de conversiones de un compuesto de
fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) son:
- i)
- cuando G es -NR^{2}-; la conversión de R^{2}, como hidrógeno, en otro R^{2}, por ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que L es un grupo desplazable;
- ii)
- cuando G es -NR^{2}-; la conversión de R^{2} como una cadena lateral sustituida en otra cadena lateral sustituida, por ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que Ms es metanosulfonilo, y Nu es un nucleófilo que introduce un sustituyente que es un sustituyente opcional para R^{2} como se define en la fórmula (I) (Nota: el resto hidroxilo no tiene que estar necesariamente sobre el carbono terminal como se representa anteriormente);
- iii)
- la conversión de una cadena lateral de fórmula (Ia) en otra cadena lateral de fórmula (Ia);
- iv)
- la conversión de un valor de R^{1} en otro valor de R^{1}, usando técnicas estándares, por ejemplo la conversión de R^{1}, como hidroxi, en alcoxi C_{1-4}.
\newpage
El lector experto apreciará que la formación de
la cadena lateral (Ia) o (Ia'), descrita en los Procedimientos c),
d) y e) anteriores, y de la cadena lateral R^{2}, en i) y ii)
anteriores, también se puede realizar sobre intermedios. Por
ejemplo:
Un procedimiento preferido de la invención es el
Procedimiento b).
Se apreciará que algunos de los diversos
sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención
se pueden introducir mediante reacciones estándares de sustitución
aromática, o se pueden generar mediante modificaciones
convencionales de grupos funcionales, bien antes o inmediatamente
después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como
tales se incluyen en el aspecto de procedimiento de la invención.
Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la
introducción de un sustituyente por medio de una reacción de
sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de
sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las
condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos
en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de
sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro
usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo
usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal
como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, la
introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y
ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de
Friedel Crafts, y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos
particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo
nitro a un grupo amino, por ejemplo, mediante hidrogenación
catalítica con un catalizador de níquel o mediante tratamiento con
hierro en presencia de ácido clorhídrico, con calentamiento; la
oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
También se apreciará que en algunas de las
reacciones mencionadas aquí puede ser necesario/deseable proteger
cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos. Los casos en
los que es necesaria la protección, o deseable, y los métodos
adecuados para la protección son conocidos por los expertos en la
técnica. Se pueden usar grupos protectores convencionales según la
práctica estándar (para una ilustración véase T.W. Green, Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). De este
modo, si los agentes reaccionantes incluyen grupos tales como
amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en
algunas de las reacciones mencionadas
aquí.
aquí.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino
o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un
grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo,
un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un
grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de
desprotección para los grupos protectores anteriores variarán
necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo,
por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o
alcoxicarbonilo, o un grupo aroilo, se pueden eliminar, por ejemplo,
mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de
metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como
alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo
t-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante
tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico,
sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo
arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se puede
eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador
tal como paladio sobre carbón, o mediante tratamiento con un ácido
de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un
grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario
es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que se puede eliminar por
tratamiento con una alquilamina, por ejemplo
dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo
hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo,
o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de
desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente
variarán con la elección del grupo protector. De este modo, por
ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o un grupo
aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una
base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo
hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo
arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por
ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como
paladio sobre carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo
carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un
grupo metilo o un grupo etilo, que se puede eliminar, por ejemplo,
mediante hidrólisis con una base, tal como hidróxido de sodio, o
por ejemplo un grupo t-butilo, que se puede eliminar, por
ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido
orgánico, tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo
bencilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación
sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Los grupos protectores se pueden eliminar en
cualquier etapa conveniente en la síntesis, usando técnicas
convencionales bien conocidas en la técnica química.
Muchos de los intermedios definidos aquí son
nuevos, por ejemplo aquellos de la fórmula (II) y (IV), y estos se
proporcionan como una característica adicional de la invención.
Como se establece aquí más abajo, el derivado de
pirimidina definido en la presente invención posee actividad contra
la proliferación celular, tal como actividad anticancerígena, que se
cree que surge de la actividad inhibidora de CDK y/o FAK del
compuesto. Estas propiedades se pueden determinar, por ejemplo,
usando el procedimiento expuesto a continuación:
Se han usado las siguientes abreviaturas:
- HEPES es N-(2-hidroxietil)piperazin-N'-(ácido 2-etanosulfónico)
- DTT es ditiotreitol
- PMSF es fluoruro de fenilmetilsulfonilo.
Los compuestos se evaluaron en un ensayo de
quinasa in vitro en un formato de 96 pocillos usando un
ensayo mediante centelleo por proximidad (SPA - obtenido de
Amersham) para medir la incorporación de trifosfato de
[\gamma-33-P]-adenosina
en un sustrato de ensayo (GST-retinoblastoma). En
cada pocillo se colocó el compuesto a ensayar (diluido en DMSO y
agua para corregir las concentraciones), y en los pocillos del
control se colocó p16 como un control inhibidor, o DMSO como un
control positivo.
Se añadieron a cada pocillo aproximadamente 0,5
\mul de enzima parcialmente purificada de CDK4/ciclina D1 (la
cantidad depende de la actividad de la enzima) diluida en 25 \mul
de tampón de incubación, y después se añadieron 20 \mul de mezcla
GST-Rb/ATP/ATP33 (que contiene 0,5 \mug de
GST-Rb y 0,2 \muM de ATP y 0,14 \muCi de
trifosfato de
[\gamma-33-P]-adenosina),
y la mezcla resultante se agitó suavemente, y después se incubó a
temperatura ambiente durante 60 minutos.
Después, se añadió a cada pocillo 150 \mul de
disolución de parada que contiene (0,8 mg/pocillo de perla de
SPA de Proteína A-PVT (Amersham)), 20
pM/pocillo de IgG de conejo anti-glutationa
transferasa (obtenida de Molecular Probes), 61 mM de EDTA y 50 mM
de HEPES, pH 7,5, que contiene 0,05% de azida sódica.
Las placas se cerraron herméticamente con
sellantes de placas Topseal-S, se dejaron durante
dos horas, y después se hicieron girar a 2500 rpm, 1124xg, durante
5 minutos. Las placas se leyeron en un Topcount durante 30 segundos
por pocillo.
El tampón de incubación, usado para diluir las
mezclas de enzima y de sustrato, contenía 50 mM de HEPES pH 7,5, 10
mM de MnCl_{2}, 1 mM de DTT, 100 \muM de vanadato de sodio, 100
\muM de NaF, 10 mM de glicerofosfato de sodio, BSA (1 mg/ml
final).
Como control, se puede usar otro inhibidor de
CDK4 conocido, en lugar de p16.
En este ensayo sólo se usó parte de la proteína
retinoblastómica (Science 13 de Marzo de 1987; 235 (4794):
1394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young
L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.), fusionada a un marcador GST. Se realizó
la PCR de los aminoácidos 379-928 del retinoblastoma
(obtenidos del plásmido retinoblastómico ATCC pLRbRNL), y la
secuencia se clonó en el vector de fusión pGEX 2T (Smith D.B. y
Johnson, K.S., Gene 67, 31 (1988); que contenía un promotor tac
para la expresión inducible, un gen lac I^{q} interno para uso en
cualquier hospedante de E. coli, y una región codificante
para la ruptura por escisión de trombina - obtenido de Pharmacia
Biotech), que se usó para amplificar los aminoácidos
792-928. Esta secuencia se clonó nuevamente en pGEX
2T.
La secuencia 792-928
retinoblastómica así obtenida se expresó en E. coli (células
BL21 (DE3) pLysS) usando técnicas estándares de expresión
inducible, y se purificó según lo siguiente.
La pasta de E. coli se resuspendió en 10
ml/g de tampón NETN (50 mM de Tris pH 7,5, 120 mM de NaCl, 1 mM de
EDTA, 0,5% v/v de NP-40, 1 mM de PMSF, 1 \mug/ml
de leupeptina, 1 \mug/ml de aprotinina y 1 \mug/ml de
pepstatina), y se sometió a ultrasonidos durante 2 x 45 segundos por
100 ml de homogenado. Después de la centrifugación, el sobrenadante
se cargó en una columna de Sepharose con glutationa, de 10 ml
(Pharmacia Biotech, Herts, UK), y se lavó con tampón NETN. Después
de lavar con tampón de quinasa (50 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de
MgCl_{2}, 1 mM de DTT, 1 mM de PMSF, 1 \mug/ml de leupeptina, 1
\mug/ml de aprotinina y 1 \mug/ml de pepstatina), la proteína
se eluyó con 50 mM de glutationa reducida, en tampón de quinasa. Se
reunieron las fracciones que contienen GST-Rb
(792-927), y se dializaron toda la noche frente a
tampón de quinasa. El producto final se analizó mediante PAGE (gel
de poliacrilamida) con dodecilsulfato de sodio (SDS) usando geles
de Tris-glicina al 8-16% (Novex, San
Diego, USA).
La CDK4 y la ciclina D1 se clonaron a partir de
ARN de la estirpe celular MCF-7 (obtenida de ATCC
número HTB22, estirpe de adenocarcinoma de mama), según lo
siguiente. El ARN se preparó a partir de células
MCF-7, después se transcribió inversamente usando
cebadores oligo dT. Se usó la PCR para amplificar la secuencia
completa de codificación de cada gen [aminoácidos
1-303 de CDK4; Ref. Cell 16 de octubre de 1992;
71(2): 323-334; Matsushime H., Ewen M.E.,
Stron D.K., Kato J.Y., Hanks S.K., Roussel M.F., Sherr C.J., y
aminoácidos 1-296 de ciclina D1; Ref. Cold Spring
Harb. Symp. Quant. Biol., 1991; 56:93-97; Arnold A.,
Motokura T., Bloom T., Kronenburg, Ruderman J., Juppner H., Kim
H.G.].
Después de la secuenciación, los productos de la
PCR se clonaron, usando técnicas estándares, en el vector de
expresión pVL1393 de insectos (obtenido del número de catálogo de
Invitrogen 1995: V1392-20). Después, los productos
de la PCR se expresaron dualmente [usando una técnica estándar de
coinfección de virus Baculogold] en el sistema de células SF21 de
insectos (células de Spodoptera Frugiperda derivadas de tejido
ovárico de la oruga militar tardía o gusano cogollero -
comercialmente disponible).
El siguiente Ejemplo proporciona detalles de la
producción de ciclina D1/CDK4 en células SF21 (en TC100 + 10% de
FBS (TCS) + 0,2% de Pluronic) que tienen una multiplicidad MOI de
infección dual de 3 para cada virus de ciclina D1 y CDK4.
Se usaron células SF21, que se hicieron crecer
en un cultivo con botellas de rosca hasta 2,33 x 10^{6}
células/ml, para inocular 10 x botellas de rosca de 500 ml a 0,2 x
10E6 células/ml. Las botellas de rosca se incubaron en una
plataforma de rosca a 28ºC.
Después de 3 días (72 horas), las células se
contaron, y se encontró que la media para 2 botellas era 1,86 x
10E6 células/ml (99% viable). Los cultivos se infectaron entonces
con los virus duales, a una multiplicidad de infección MOI de 3 para
cada virus.
Se infectaron 10 x 500 ml con título de virus de
ciclina D1 JS303- 9 x 10E7 pfu/ml, y título de virus de CDK4 JS304 -
1 x 10E8 pfu/ml.
Ciclina D1
\frac{1,86 \ x \ 10E6 \ x \ 500 \ x \ 3}{0,9 \ x \ 10^{8}}
= 31 ml de virus por cada botella de 500
ml
\vskip1.000000\baselineskip
CDK4
\frac{1,86 \ x \ 10E6 \ x \ 500 \ x \ 3}{1 \ x \ 10^{8}} =
28 ml de virus por cada botella de 500
ml
Los virus se mezclaron juntos antes de la
adición a los cultivos, y los cultivos se devolvieron a la
plataforma de rodillos a 28ºC.
Después de 3 días (72 horas) tras la infección,
se recogieron 5 litros de cultivo. El recuento total de células en
la recogida fue 1,58 x 10E6 células/ml (99% viable). Las células se
hicieron girar a 2500 rpm, 30 minutos, 4ºC en Heraeus Omnifuge 2.0
RS en lotes de 250 ml. Se desechó el sobrenadante. Se congelaron
súbitamente 20 peletes
de \sim 4 x 10E8 células/pelete en N_{2} líquido, y se almacenaron a -80ºC en una habitación fría CCRF. Las células SF21 se lisaron entonces hipotónicamente resuspendiendo en tampón de lisis (50 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de cloruro de magnesio, 1 mM de DTT, 10 mM de glicerofosfato, 0,1 mM de PMSF, 0,1 mM de fluoruro de sodio, 0,1 mM de ortovanadato de sodio, 5 \mug/ml de aprotinina, 5 \mug/ml de leupeptina y 20% p/v de sacarosa), y añadiendo agua desionizada enfriada con hielo. Después de la centrifugación, el sobrenadante se cargó en una columna de intercambio aniónico Poros HQ/M 1,4/100 (PE Biosystems, Hertford, UK). La CDK4 y la ciclina D1 se coeluyeron con 375 mM de NaCl en tampón de lisis, y su presencia se comprobó mediante transferencia Western, usando anticuerpos anti-CDK4 y anti-ciclina D1 adecuados (obtenidos de Santa Cruz Biotechnology, California, US).
de \sim 4 x 10E8 células/pelete en N_{2} líquido, y se almacenaron a -80ºC en una habitación fría CCRF. Las células SF21 se lisaron entonces hipotónicamente resuspendiendo en tampón de lisis (50 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de cloruro de magnesio, 1 mM de DTT, 10 mM de glicerofosfato, 0,1 mM de PMSF, 0,1 mM de fluoruro de sodio, 0,1 mM de ortovanadato de sodio, 5 \mug/ml de aprotinina, 5 \mug/ml de leupeptina y 20% p/v de sacarosa), y añadiendo agua desionizada enfriada con hielo. Después de la centrifugación, el sobrenadante se cargó en una columna de intercambio aniónico Poros HQ/M 1,4/100 (PE Biosystems, Hertford, UK). La CDK4 y la ciclina D1 se coeluyeron con 375 mM de NaCl en tampón de lisis, y su presencia se comprobó mediante transferencia Western, usando anticuerpos anti-CDK4 y anti-ciclina D1 adecuados (obtenidos de Santa Cruz Biotechnology, California, US).
Se amplificó p16 (el inhibidor natural de
CDK4/ciclina D1) a partir de ADNc de HeLa (células Hela obtenidas
de ATCC CCL2, carcinoma de epiteloides humano de cuello uterino;
Cancer Res. 12:264, 1952), se clonó en pTB 375 NBSE que tuvo un
marcador His en 5', y se transformó usando técnicas estándares en
células BL21 (DE3) pLysS (obtenidas de Promega; Ref. Studier F.W. y
Moffat B.A., J. Mol. Biol., 189, 113, 1986). Se hizo crecer 1 litro
de cultivo hasta la OD apropiada, y después se indujo con IPTG para
que expresara p16 toda la noche. Las células se lisaron entonces
mediante ultrasonidos en fosfato de sodio 50 mM, 0,5 M de cloruro de
sodio, PMSF, 0,5 \mug/ml de leupeptina y 0,5 \mug/ml de
aprotinina. La mezcla se hizo girar, el sobrenadante se añadió a
perlas de quelato de níquel, y se mezcló durante 1 hora y media. Las
perlas se lavaron en fosfato de sodio, NaCl pH 6,0, y el producto
p16 se eluyó en fosfato de sodio, NaCl pH 7,4 con 200 mM de
imidazol.
El pTB NBSE se construyó a partir de pTB 375
NBPE según lo siguiente:
El vector de comienzo, usado para la generación
de pTB 375, fue pZEN0042 (véase la patente UK 2253852), y contenía
la secuencia de resistencia a tetraciclina inducible tetA/tetR
procedente del plásmido RP4, y la secuencia de estabilidad cer
procedente del plásmido pKS492 en un vector de comienzo derivado de
pAT153. Se generó pTB375 mediante adición de un casete de expresión
que consta del promotor del gen 10 de T7, del sitio de clonación
múltiple y de la secuencia de terminación del gen 10 de T7. Además,
se incluyó, en dirección contraria del casete de expresión, una
secuencia terminadora diseñada para reducir la lectura
transcripcional a partir del vector de comienzo.
Se eliminó el sitio de restricción único EcoRI
presente en pTB 375. Se introdujo, en pTB 375 entre los sitios NdeI
y BamHI, un nuevo sitio de clonación múltiple, que contiene las
secuencias de reconocimiento para las enzimas de restricción NdeI,
BamHI, PstI y EcoRI, destruyendo el sitio BamHI original presente en
pTB 375.
Se introdujo, en pTB 375 NBPE, entre los sitios
NdeI y EcoRI, un nuevo sitio de clonación múltiple, que contiene
las secuencias de reconocimiento para las enzimas de restricción
NdeI, BamHI, SmaI y EcoRI. El oligonucleótido que contiene estos
sitios de restricción también contenía 6 codones de histidina
localizados entre los sitios NdeI y BamHI en el mismo marco de
lectura como el codón iniciador (ATG) presente en el sito NdeI.
Por analogía con lo anterior, se pueden
construir ensayos diseñados para determinar la inhibición de CDK2 y
CDK6. Se puede usar CDK2 (número de acceso EMBL X62071) junto con
ciclina A o ciclina E (véase número de acceso EMBL M73812), y los
detalles adicionales para tales ensayos están contenidos en la
Publicación Internacional PCT nº WO99/21845, cuyas secciones de
evaluación bioquímica y biológica se incorporan aquí como
referencia.
Si se usa CDK2 con ciclina E, se puede lograr la
copurificación parcial según lo siguiente: se resuspenden células
Sf21 en tampón de lisis (50 mM de Tris pH 8,2, 10 mM de MgCl_{2},
1 mM de DTT, 10 mM de glicerofosfato, 0,1 mM de ortovanadato de
sodio, 0,1 mM de NaF, 1 mM de PMSF, 1 \mug/ml de leupeptina y 1
\mug/ml de aprotinina), y se homogeneizan durante 2 minutos en un
homogeneizador Dounce de 10 ml. Después de la centrifugación, el
sobrenadante se carga en una columna de intercambio aniónico Poros
HQ/M 1,4/100 (PE Biosystems, Hertford, UK). La CDK2 y la cilina E
se coeluyen al comienzo de un gradiente de NaCl 0-1
M (realizado en tampón de lisis menos inhibidores de proteasa), a
lo largo de 20 volúmenes de columna. La coelución se comprueba
mediante transferencia Western usando tanto anticuerpos
anti-CDK2 como anticiclina E (Santa Cruz
Biotechnology, California, US).
Este ensayo determina la capacidad de un
compuesto de ensayo para inhibir la actividad de tirosina quinasa
de la quinasa de adhesión focal (FAK) humana.
El ADN que codifica FAK se obtiene mediante
síntesis génica total (Edwards M., International Biotechnology Lab
5(3), 19-25, 1987), o mediante clonación.
Éste se expresa entonces en un sistema de expresión adecuado, para
obtener un polipéptido con actividad de tirosina quinasa. Por
ejemplo, se encontró que FAK, obtenido mediante expresión de
proteína recombinante en células de insectos, presenta actividad de
tirosina quinasa intrínseca.
La FAK (ADNc humano de longitud completa
descrito por Andre et al (Biochemical and Biophysical
Research Communications, 1993, 190(1):
140-147; número de acceso EMBL/GenBank L05186)) se
modificó de forma que la proteína resultante, cuando se tradujo,
tuviera un marcador de histidina en 6 en el término N inmediatamente
anterior a la metionina de partida. La proteína de FAK activa se ha
expresado previamente en un sistema de baculovirus, usando un
marcador de 6-histidina N-terminal
similar (Protein Expression And Purification, 1996,
7:12-18). El ADNc de FAK humano se clonó en el
vector de transcolocación de baculovirus, pFastbac 1 (Life
Technologies), y el constructo recombinante se cotransfectó en
células de insecto (por ejemplo, Spodoptera frugiperda 21 (Sf21))
con ADN vírico, para preparar baculovirus recombinante (se pueden
encontrar detalles de los métodos para el ensamblaje de moléculas
de ADN recombinantes y para la preparación y uso de baculovirus
recombinante en textos estándares, por ejemplo Sambrook et
al, 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2ª edición,
Cold Spring Harbour Laboratory Press y O'Reilly et al, 1992,
Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman
y Co., Nueva York. Los detalles específicos referentes al uso del
sistema de pFastbac ("Bac a Bac") se proporcionan en Anderson
et al., 1995, FOCUS (Life Technologies Bulletin Magazine),
17, p. 53).
Para la expresión de la proteína de FAK humana
biológicamente activa, se infectaron células de Sf21 con virus
recombinante de FAK purificado en placas, a una multiplicidad de
infección de 3, y se cosecharon 48 horas más tarde. Las células
cosechadas se lavaron con disolución salina tamponada con fosfato
(PBS) enfriada con hielo (10 mM de fosfato sódico pH 7,4, 138 mM de
cloruro de sodio, 2,7 mM de cloruro de potasio), y después se
resuspendieron en tampón de lisis enfriado con hielo (50 mM de HEPES
pH 7,5, 1 mM de ditiotreitol, 100 \muM de fluoruro de sodio, 100
\muM de ortovanadato de sodio, 10 mM de glicerofosfato, 100 \muM
de fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF), 5 \mug/ml de
aprotinina, 5 \mug/ml de leupeptina, 1% de Tween; añadiéndose el
PMSF justo antes del uso, a partir de una disolución 100 mM
recientemente preparada en metanol), usando 250 \mul de tampón de
lisis por 10 millones de células. La suspensión se incubó entonces
en hielo durante 15 minutos, y se centrifugó durante 10 minutos a
13.000 rpm a 4ºC. Se retiró el sobrenadante (lote de enzima), y se
obtuvieron alícuotas que se enfriaron súbitamente en nitrógeno
líquido y después se almacenaron a -70ºC. Para un lote típico, la
enzima del lote se diluyó 1 en 250 con diluyente de enzima (100 mM
de HEPES pH 7,4, 0,2 mM de ditiotreitol, 200 \muM de ortovanadato
de sodio, 0,1% de Triton X-100), y se usaron 50 ml
de enzima recientemente diluida para cada pocillo de ensayo (véase
el protocolo de FAK3, más abajo).
Se preparó un lote de disolución de sustrato a
partir de un copolímero al azar que contiene tirosina, por ejemplo
poli(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), se almacenó como un
lote de 1 mg/ml en PBS a -20ºC, y se diluyó 1 en 500 con PBS, para
el revestimiento de placas.
Un día antes del ensayo, se dispensaron 100
\mul de disolución de sustrato diluida en todos los pocillos de
placas de ensayo (inmunoplacas de 96 pocillos Maxisorp Life
Technologies, nº de catálogo 439454A), las cuales se sellaron con
selladores de placas, y se dejaron toda la noche a 4ºC.
En el día del ensayo, la disolución del sustrato
se desechó, y los pocillos de las placas de ensayo se lavaron una
vez con 200 \mul de PBST (PBS que contiene 0,05% v/v de Tween 20),
y una vez con 200 \mul de 50 mM de Hepes pH 7,4.
Los compuestos de ensayo se obtuvieron como
lotes de 10 mM o 30 mM en DMSO, y después se diluyeron
adicionalmente en agua destilada en vidrio, diluidos hasta una
concentración 10 veces mayor que la concentración final del ensayo.
Se transfirieron 10 \mul del compuesto diluido a pocillos en
placas de ensayo lavadas. Los pocillos del control "sin
compuesto" contenían 10 \mul de agua destilada en vidrio, en
lugar de compuesto.
Se añadieron a todos los pocillos de ensayo
cuarenta microlitros de 25 mM de cloruro de manganeso que contiene
6,25 \muM de
adenosin-5'-trifosfato (ATP). Para
comenzar las reacciones, se añadieron a cada pocillo 50 \mul de
enzima recientemente diluida, y las placas se incubaron a 23ºC
durante 90 minutos. Después, la reacción se detuvo añadiendo 100
\mul de PBS que contiene 20 mM de EDTA. El líquido se desechó
entonces, y los pocillos se lavaron dos veces con PBST.
Se añadió a cada pocillo cien microlitros de
anticuerpo anti-fosfotirosina enlazado a HRP de
ratón (Santa Cruz, Product SC 7020-HRP), diluido 1
en 1500 con PBST que contiene 0,5% p/v de seroalbúmina bovina (BSA),
y las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente
antes de desechar el líquido y de lavar los pocillos dos veces con
200 \mul de PBST. Se añadió a cada pocillo 100 microlitros de
disolución de 2,2'-azino-bis(ácido
3-etilbenztiazolin-6-sulfónico)
(ABTS), recientemente preparada usando un comprimido de 50 mg de
ABTS (Boehringer 1204 521) en 50 ml de tampón de
fosfato-citrato 50 mM pH 5,0 recientemente preparado
+ 0,03% de perborato de sodio (obtenido con 1 tampón de
fosfato-citrato con una cápsula de perborato de
sodio (PCSB) (Sigma P4922) por 100 ml de agua destilada). Las
placas se incubaron entonces durante 20-60 minutos a
temperatura ambiente, hasta que el valor de la absorbancia de los
pocillos del control "sin compuesto", medido a 405 nm usando un
espectrofotómetro de lectura de placas, fue aproximadamente
1,0.
Se generaron curvas de dosis y respuesta, a
partir de las lecturas de la observancia, usando un programa de
ordenador Origin Software. Los compuestos se clasificaron para
determinar la potencia, usando la Concentración Inhibidora 50
(IC50), como se define mediante el análisis de Origin Software.
Aunque las propiedades farmacológicas de los
compuestos de fórmula (I) varían con el cambio estructural, en
general la actividad que poseen los compuestos de la fórmula (I) en
los ensayos anteriores se puede demostrar a concentraciones de
IC_{50} o dosis en el intervalo de 250 \muM hasta 1 nM.
Cuando se analizó en los ensayos anteriores
in vitro, la actividad inhibidora de CDK4 del Ejemplo 45 se
midió como IC_{50} = 0,235 \muM. Cuando se analizó en los
ensayos anteriores in vitro, la actividad inhibidora de FAK
del Ejemplo 47 se midió como IC_{50} = 0,097 \muM, y la del
Ejemplo 52 como IC_{50} = 0,814 \muM.
La actividad in vivo de los compuestos de
la presente invención se puede determinar mediante técnicas
estándares, por ejemplo midiendo la inhibición del crecimiento
celular y determinando la citotoxicidad. Por ejemplo, se pueden
encontrar detalles adicionales en las siguientes referencias:
- a)
- Attenuation of the Expression of the Focal Adhesion Kinase induces Apoptosis in Tumor Cells. Xu L-h et al. Cell Growth & Differentiation (1996) 7, p. 413-418;
- b)
- The COOH-Terminal Domain of the Focal Adhesion Kinase Induces Loss of Adhesion and Cell Death in Human Tumour Cells. Xu L-h et al. Cell Growth & Differentiation (1998) 9, p. 999-1005;
- c)
- Inhibition of pp125-FAK in Cultured Fibroblasts Results in Apoptosis. Hungerford J.E et al. The Journal of Cell Biology (1996) 135, p. 1383-1390;
- d)
- Inhibition of Focal Adhesion Kinase (FAK) Signalling in Focal Adhesions Decreases Cell Motility and Proliferation. Gilmore A.P y Romer L.H. Molecular Biology of the Cell (1996) 7, p. 1209-1224.
La inhibición del crecimiento celular se puede
medir tiñendo células con sulforrodamina B (SRB), un colorante
fluorescente que tiñe las proteínas y que, por lo tanto, da una
estimación de la cantidad de proteína (es decir, de células) en un
pocillo (véase Boyd, M.R. (1989) Status of the NCI preclinical
antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol
10:1-12). De este modo, se proporcionan los
siguientes detalles para medir la inhibición del crecimiento
celular:
Las células se colocaron en medio apropiado, en
un volumen de 100 \mul, en placas de 96 pocillos; los medios
fueron el medio Eagle modificado de Dulbecco para
MCF-7, SK-UT-1B y
SK-UT-1. Se dejó que las células se
adhirieran toda la noche, después se añadieron los compuestos
inhibidores a diversas concentraciones, en una concentración máxima
de 1% de DMSO (v/v). Se ensayó una placa de control para dar un
valor para las células antes de la dosificación. Las células se
incubaron a 37ºC, (5% de CO_{2}) durante tres días.
Al final de los tres días, se añadió TCA a las
placas hasta una concentración final de 16% (v/v). Las placas se
incubaron entonces a 4ºC durante 1 hora, se retiró el sobrenadante,
y las placas se lavaron con agua del grifo. Después de secar, se
añadieron 100 \mul de colorante de SRB (0,4% de SRB en 1% de ácido
acético), durante 30 minutos a 37ºC. Se eliminó el exceso de SRB, y
las placas se lavaron en 1% de ácido acético. La SRB unida a
proteína se solubilizó en 10 mM de Tris pH 7,5, y se agitó durante
30 minutos a temperatura ambiente. Las densidades ópticas (OD) se
leyeron a 540 nm, y se determinó la concentración del inhibidor que
provoca una inhibición del 50% del crecimiento, a partir de una
gráfica semi-logarítmica de la concentración de
inhibidor frente a la absorbancia. La concentración de compuesto
que redujo la densidad óptica por debajo de la obtenida cuando las
células se colocaban en las placas al comienzo del experimento dio
el valor de la toxicidad.
Los valores típicos de IC_{50}, para
compuestos de la invención cuando se analizan en el ensayo de SRB,
están en el intervalo de 1 mM hasta 1 nM.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado
de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se
define aquí anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La composición puede estar en una forma adecuada
para administración oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula,
para inyección parenteral (que incluye la intravenosa, subcutánea,
intramuscular, intravascular o por infusión) como una disolución
estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como un
ungüento o crema, o para administración rectal como un
supositorio.
En general, las composiciones anteriores se
pueden preparar de manera convencional usando excipientes
convencionales.
La pirimidina normalmente se administrará a un
animal de sangre caliente a una dosis unitaria en el intervalo de
5-5000 mg por metro cuadrado de área corporal del
animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg, y
esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. Una
forma de dosis unitaria, tal como un comprimido o cápsula,
contendrá habitualmente, por ejemplo, 1-250 mg de
ingrediente activo. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria en
el intervalo de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis
diaria variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado,
de la vía particular de administración, y de la gravedad de la
enfermedad que se trata. En consecuencia, la dosis óptima se puede
determinar por el médico que trata a cualquier paciente
particular.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un derivado de pirimidina de la fórmula
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable
in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, para
uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante
terapia.
Se ha encontrado que los derivados de pirimidina
definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente
aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos, son
inhibidores eficaces del ciclo celular (agentes contra la
proliferación celular), propiedad la cual se cree (sin estar ligados
por la teoría) que surge de sus propiedades inhibidoras de CDK. Los
compuestos son también inhibidores eficaces de FAK. En consecuencia,
es de esperar que los compuestos de la presente invención sean
útiles en el tratamiento de enfermedades o estados patológicos
mediados sólo o en parte por enzimas CDK y/o FAK, es decir, los
compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibidor de CDK
y/o FAK en un animal de sangre caliente que necesite de tal
tratamiento. De este modo, los compuestos de la presente invención
proporcionan un método para tratar la proliferación y/o migración
de células cancerígenas, caracterizado por la inhibición de las
enzimas CDK y/o FAK, es decir, los compuestos se pueden usar para
producir un efecto antiproliferativo/contra la migración mediado
sólo o en parte por la inhibición de las CDK y/o FAK. Los
compuestos también pueden ser útiles como inhibidores de FAK
induciendo la muerte celular (apoptosis). Se espera que tal derivado
de pirimidina de la invención posea un amplio intervalo de
propiedades contra el cáncer, puesto que las CDK y/o FAK se han
visto implicadas en muchos cánceres habituales de seres humanos
tales como leucemia y cáncer de mama, de pulmón, de colon, rectal,
de estómago, de próstata, de vejiga, de páncreas y ovárico. De este
modo, se espera que un derivado de pirimidina de la invención
poseerá actividad anticancerígena frente a estos cánceres. Además,
se espera que un derivado de pirimidina de la presente invención
poseerá actividad frente a un intervalo de leucemias, cánceres
linfoides y tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas en
tejidos tales como el hígado, el riñón, la próstata y el páncreas.
En particular, se espera que tales compuestos de la invención
ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos
primarios y recurrentes de, por ejemplo, colon, mama, próstata,
pulmones y piel. Más particularmente, se espera que tales
compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o
éster hidrolizable in vivo de los mismos, inhiban el
crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que
están asociados con CDK y/o FAK, especialmente aquellos tumores que
dependen significativamente de CDK y/o FAK para su crecimiento y su
expansión, incluyendo, por ejemplo, ciertos tumores del colon, de
mama, de próstata, de pulmón, de vulva y
de piel.
de piel.
Se espera además que un derivado de pirimidina
de la presente invención poseerá actividad frente a otras
enfermedades de la proliferación/migración celular en un amplio
intervalo de otros estados patológicos, incluyendo leucemias,
trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis,
artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías
agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial,
enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica,
osteopatías y enfermedades oculares con proliferación de vasos
retinianos.
De este modo, según este aspecto de la
invención, se proporciona un derivado de pirimidina de la fórmula
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable
in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, para
uso como un medicamento; y el uso de un derivado de pirimidina de la
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster
hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí
anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la
producción de un efecto anticancerígeno, inhibidor del ciclo celular
(contra la proliferación celular) y/o inhibidor de FAK (contra la
migración celular, y/o que induzca la apoptosis), en un animal de
sangre caliente tal como el hombre. Particularmente, el efecto
inhibidor del ciclo celular se produce en la fase S o
G1-S mediante inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6,
especialmente CDK4 y CDK6.
Como se explica anteriormente, el tamaño de la
dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de
una enfermedad particular de proliferación celular necesariamente
variará dependiendo del hospedante tratado, de la vía de
administración y de la gravedad de la enfermedad que se está
tratando. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por
ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente
1-50 mg/kg.
La actividad inhibidora de CDK y/o FAK definida
aquí anteriormente se puede aplicar como una terapia individual, o
puede implicar, además de un compuesto de la invención, una o más
sustancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto se puede
lograr mediante la administración simultánea, secuencial o separada
de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la
oncología médica es práctica normal usar una combinación de
diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con
cáncer. En oncología médica, el otro u otros componentes de tal
tratamiento conjunto, además del tratamiento inhibidor del ciclo
celular definido aquí anteriormente, pueden ser: la cirugía, la
radioterapia o la quimioterapia. Tal quimioterapia puede cubrir tres
categorías principales de agente terapéutico:
- (i)
- otros agentes inhibidores del ciclo celular que funcionan mediante los mismos o diferentes mecanismos de los definidos aquí anteriormente;
- (ii)
- agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogestágenos, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, milutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), antagonistas y agonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de testosterona 5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo, finasterida), agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasas como marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno uroquinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento (tales factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento hepatocítico, y tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa); y
- (iii)
- fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos purínicos y adenosínicos, arabinósido de citosina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina, mitramicina); derivados del platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, y taxoides como taxol, taxotere); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán). Según este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de pirimidina de la fórmula (I) como se define aquí anteriormente, y una sustancia antitumoral adicional como se define aquí anteriormente, para el tratamiento conjunto del cáncer. También se puede administrar, de forma útil, un antiemético, por ejemplo cuando se use tal tratamiento conjunto como se describe anteriormente.
Además de su uso en medicina terapéutica, los
compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables
también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo
y normalización de sistemas de ensayo in vitro e in
vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la
actividad del ciclo celular en animales de laboratorio tales como
gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la
investigación en busca de nuevos agentes terapéuticos.
En las otras características, de composición
farmacéutica, de procedimiento, del método, de uso y de fabricación
del medicamento anteriores, también se aplican las realizaciones
alternativas y preferidas de los compuestos de la invención
descritos en este documento.
La invención se ilustrará ahora en los
siguientes Ejemplos, en los que se pueden usar, cuando sea
apropiado, técnicas estándares conocidas por el químico experto, y
técnicas análogas a las descritas en estos Ejemplos, y en los que,
excepto que se establezca de otro modo:
- (i)
- las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales, tales como agentes de secado, mediante filtración;
- (ii)
- las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, típicamente en el intervalo de 18-25ºC y en aire, excepto que se establezca de otro modo, o excepto que la persona experta opere de otro modo en una atmósfera de un gas inerte tal como argón;
- (iii)
- la cromatografía en columna (mediante el procedimiento ultrarrápido) y la cromatografía de líquidos a presión media (MPLC) se llevaron a cabo en sílice Kieselgel de Merck (Art. 9385) o en sílice de fase inversa Lichroprep RP-18 de Merck (Art. 9303), de E. Merck, Darmstadt, Alemania; la columna Bond Elut se realizó usando cartuchos Varian Mega Bond Elut (10 g, código de orden 1225-6034), obtenidos de Varian Sample Preparation Products, California, USA;
- (iv)
- los rendimientos se dan solamente para ilustración, y no son necesariamente los máximos obtenibles;
- (v)
- las estructuras de los productos finales de la fórmula (I) se confirmaron generalmente mediante técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN) (generalmente de protón), y de espectro de masas; los valores del desplazamiento químico de la resonancia magnética de protón se midieron en DMSOd_{6} deuterado (excepto que se establezca de otro modo), en la escala delta (ppm campo abajo de tetrametilsilano), usando un espectrómetro Varian Gemini 2000 que opera a una potencia de campo de 300 MHz, o un espectrómetro Bruker AM250 que opera a una potencia de campo de 250 MHz; y las multiplicidades de los picos se muestran según lo siguiente: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; t, triplete; tt, triplete de tripletes; q, cuartete; tq, cuartete de tripletes; m, multiplete; br, ancho; y la espectrometría de masas (MS) se realizó mediante electropulverización en una plataforma VG;
- (vi)
- excepto que se especifiquen detalles adicionales en el texto, la cromatografía de líquidos de altas prestaciones (HPLC) analítica se realizó en una columna Waters Spherisorb 1 25 cm, a un caudal de 2 ml/minuto, usando como eluyente acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético (60:40:0,1 v/v), la detección se realizó a una longitud de onda de 254 nm, y los datos se dan como tiempo de retención (RT), en minutos;
- (vii)
- la síntesis robótica se llevó a cabo usando un robot Zymate XP, con adiciones de disolución vía una estación Zymate Master Laboratory Station, y se agitó vía una Stem RS5000 Reacto-Station a 25ºC;
- (viii)
- el tratamiento y la purificación de las mezclas de reacción procedentes de la síntesis robótica se llevó a cabo según lo siguiente: las evaporaciones se llevaron a cabo a vacío usando Savant AES 2000; la cromatografía en columna se realizaron usando el sistema Anachem Sympur MPLC o Jones Flashmaster MPLC sobre sílice, usando cartuchos Varian Mega Bond Elut; las estructuras de los productos finales se confirmó mediante LCMS en un sistema Micromass OpenLynx, usando lo siguiente, y se dan como tiempo de retención (RT), en minutos:
- Columna:
- 4,6 mm x 10 cm Hichrom RPB 100\ring{A}
- Disolvente (Sistema A):
- I = 5% de metanol en agua + 0,1% de ácido fórmico, II = 5% de metanol en acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico
- Disolvente (Sistema B):
- I = Agua + 0,1% de ácido fórmico, II = acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico
- Tiempo del experimento:
- 10 minutos con un gradiente de 6 minutos a partir de 5-95% de II
- Longitud de onda:
- 254 nm, anchura de banda 10 nm
- Detector de masas:
- Platform LC
- (ix)
- los intermedios generalmente no se caracterizaron de forma completa, y la pureza se determinó mediante cromatografía de capa fina (TLC), HPLC, análisis de infrarrojos (IR), MS o RMN;
- (x)
- cuando se secaron las disoluciones, el agente secante fue sulfato de magnesio;
- (xi)
- en lo anterior o en lo sucesivo se pueden usar las siguientes abreviaturas:
- DCM
- dichlorometano;
- DMF
- N,N-dimetilformamida;
- DMSO
- dimetilsulfóxido;
- NMP
- N-metilpirrolidin-2-ona;
- THF
- tetrahidrofurano; y
- (xii)
- para evitar dudas, cuando se describen "aminas precursoras", y esta amina contiene más de un nitrógeno, el ejemplo resultante formado no es un compuesto cuaternario.
Se añadió
4-anilino-2-(4-carboxianilino)-5-cloropirimidina
(Método 1; 170 mg, 0,5 mmoles) a
1-(3-aminopropil)imidazol (93,9 mg, 0,75
mmoles) en un tubo de reacción. Se añadió
1-hidroxibenzotriazol (101 mg, 0,75 mmoles) seguido
de N,N-diisopropiletilamina (130 ml, 0,75 mmoles) en DCM (4
ml). La mezcla se inundó con argón, y después se agitó durante 1
hora. Se añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(105 mg, 0,55 mmoles) en DCM (3 ml), y la mezcla se agitó durante
16 horas. La mezcla se lavó con disolución saturada de bicarbonato
sódico (10 ml), con agua (10 ml) y con disolución saturada de
cloruro sódico (10 ml), y la fase orgánica se cargó en una columna
Varian Mega Bond Elut. La elución con 0-10% de
disolución de amoníaco metanólico 2,0 M en DCM dio el producto
(11,6 mg, 5,2%). RMN: 2,0-2,15 (m, 2H),
3,0-3,1 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,4
(t, 2H), 7,6 (d, 4H), 7,7 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,3
(s, 1H), 8,6 (br t, 1H), 9,25 (d, 1H), 9,6 (br s, 1H), 10,3 (br s,
1H); LCMS (MH+): 448; HPLC (RT, Sistema A): 6,16.
Ejemplos
2-10
Los siguientes compuestos se prepararon usando
un robot Zymate XP mediante un método análogo al descrito en el
Ejemplo 1, usando
4-anilino-2-(4-carboxianilino)-5-cloropirimidina
(Método 1) y la amina apropiada:
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
11-20
Los siguientes compuestos se prepararon usando
un robot Zymate XP mediante un método análogo al descrito en el
Ejemplo 1, usando
4-anilino-5-bromo-2-(3-carboxianilino)pirimidina
(Método 4) y la amina apropiada:
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
21-30
Los siguientes compuestos se prepararon usando
un robot Zymate XP mediante un método análogo al descrito en el
Ejemplo 1, usando
5-bromo-2-(4-carboxianilino)-4-(4-metoxianilino)pirimidina
(Método 5) y la amina apropiada:
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\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplos
31-40
Los siguientes compuestos se prepararon usando
un robot Zymate XP mediante un método análogo al descrito en el
Ejemplo 1, usando
5-bromo-2-(4-carboxianilino)-4-(4-metoxifenoxi)pirimidina
(Método 26) y la amina apropiada:
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
41-58
Los siguientes compuestos se prepararon usando
un robot Zymate XP mediante un método análogo al descrito en el
Ejemplo 1, usando
4-anilino-5-bromo-2-(4-carboxianilino)pirimidina
(Método 6) y la amina apropiada:
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(52 mg, 0,27 mmoles) a una mezcla de
5-bromo-2-(4-carboxianilino)-4-(4-fluoroanilino)pirimidina
(Método 7; 100 mg, 0,25 mmoles),
N-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona
(38 mg, 0,27 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (44
mg, 0,32 mmoles) en DMF (0,5 ml). La mezcla se agitó durante 16
horas, y después se añadió una mezcla 1:1 de disolución saturada de
cloruro sódico y agua (10 ml). El sólido precipitado se recogió por
filtración, y se secó hasta un peso constante en un horno de vacío,
a 40ºC, para dar el producto as un sólido blanquecino (98 mg, 75%).
MS (MH^{+}): 528; HPLC (RT): 4,01.
Ejemplos
60-85
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un método análogo al descrito en el Ejemplo 59, usando la
4-anilino-5-bromo-2-(4-carboxianilino)pirimidina
apropiada (Métodos 7-13) y la amina apropiada:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplos
86-90
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un método análogo al descrito en el Ejemplo 59, usando
2-(4-carboxianilino)-5-fluoro-4-(4-metoxianilino)pirimidina
(Método 27) y la amina apropiada:
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Ejemplos
91-98
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un método análogo al descrito en el Ejemplo 59, usando la
5-bromo-2-(4-carboxianilino)-4-(2-piridilamino)pirimidina
apropiada (Métodos 30-31) y la amina apropiada:
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Ejemplos
99-100
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un método análogo al descrito en el Ejemplo 59, usando
4-anilino-5-bromo-2-[4-(carboximetil)anilino]pirimidina
(Métodos 32) y la amina apropiada:
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Se añadió una disolución de dimetilamina en
tetrahidrofurano (2,0 M; 4 ml) a una disolución de
4-anilino-5-bromo-2-[4-(3-cloropropionamido)anilino]pirimidina
(Método 37; 60 mg, 0,135 mmoles) en DMF (0,2 ml). La disolución se
calentó a 80ºC durante 1 hora, se diluyó con DCM (4 ml), y se cargó
en una columna Varian Mega Bond Elut. La elución con
0-10% de disolución de amoníaco metanólico 2,0 M en
DCM dio el producto (5,4 mg, 9%). MS (MH^{+}): 455,457; HPLC (RT):
2,70.
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El producto se obtuvo usando un método análogo
al descrito en el Ejemplo 101, pero partiendo de
4-anilino-5-bromo-2-[4-(3-cloropropionamido)anilino]pirimidina
(Método 37) e isopropilamina. MS (MH^{+}): 469,471; HPLC (RT):
3,70.
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Se disolvió
4-anilino-2-cloro-5-metilpirimidina
(Método 23; 219 mg, 1,0 mmol) en n-butanol (20 ml) y metanol
(4 ml). Se añadieron
4-{N-[3-(imidazol-1-il)propil]carbamoil}anilina
(Método 40; 220 mg, 0,9 mmoles) y cloruro de hidrógeno etéreo (1,0
M; 2 ml, 2,0 mmoles), y la disolución se calentó hasta 100ºC durante
20 horas, y después se dejó reposar durante 4 días. El sólido que
se separó se recogió por filtración y se lavó con éter (20 ml),
para dar el producto como una sal de hidrocloruro (128 mg, 31%).
RMN: 2,0-2,1 (m, 2H), 2,2 (s, 3H),
3,2-3,3 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 7,35 (t, 1H),
7,45-7,6 (m, 6H), 7,7 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,85
(s, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,65 (br t, 1H), 9,25 (s, 1H), 10,0 (br s,
1H), 11,0 (br s, 1H); MS (MH^{+}): 428,2.
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El producto se obtuvo usando un método análogo
al descrito en el Ejemplo 103, pero partiendo de
4-{N-[2-(dietilamino)etil]carbamoil}anilina y
4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina
(Método 15). RMN: 1,0 (t, 6H), 2,4 (m, 4H), 3,3 (m, 4H) 7,2 (t, 1H),
7,4 (t, 2H), 7,6 (t, 6H), 8,1 (bs, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,7 (s, 1H),
9,6 (s, 1H); MS (MH+): 483, 485.
\newpage
Ejemplos
105-109
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un método análogo al descrito en el Ejemplo 103, usando
4-{N-[3-(imidazol-1-il)propil]carbamoil}anilina
(Método 40) y la
4-anilino-2-cloropirimidina
sustituida en 5 apropiada (Métodos 16, 22,
24-25):
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Ejemplos
110-113
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un método análogo al descrito en el Ejemplo 103, usando
4-{N-[3-(imidazol-1-il)propil]carbamoil}anilina
(Método 40) y la
4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina
apropiada (Métodos 16-18, 21):
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Ejemplos
114-117
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un método análogo al descrito en el Ejemplo 103, usando
4-{N-[3-(imidazol-1-il)propil]carbamoil}anilina
(Método 40) y la
2-cloro-4-(piridin-2-ilamino)pirimidina
5-sustituida apropiada (Métodos
33-36):
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Ejemplos
118-119
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un método análogo al descrito en el Ejemplo 103, usando
4-{N-[3-(imidazol-1-il)propil]carbamoil}anilina
(Método 40) y el intermedio
5-bromo-2-cloropirimidínico
4-sustituido apropiada (Métodos
44-45):
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Los materiales de partida para los Ejemplos
anteriores están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente
mediante métodos estándares a partir de materiales conocidos. Por
ejemplo, las siguientes reacciones son una ilustración, pero no una
limitación, de algunos de los materiales de partida usados en las
reacciones anteriores.
Método
1
Se añadió cloruro de hidrógeno etéreo (1,0 M; 10
ml, 10,0 mmoles) a una disolución de
4-anilino-2,5-dicloropirimidina
(Método 2; 2,41 g, 10,0 mmoles) y ácido
4-aminobenzoico (1,10 g, 8,0 mmoles) en sulfolano
(10 ml), y la mezcla se calentó a 140ºC durante 3 horas. La mezcla
se dejó enfriar, y se añadió acetona (75 ml). El sólido insoluble
se recogió por filtración y se lavó con acetona (50 ml) para dar el
producto (2,63 g, 97%). RMN: 7,25 (t, 1H), 7,4 (t, 2H),
7,55-7,65 (m, 4H), 7,7 (d, 2H), 8,35 (s, 1H), 9,6
(br s, 1H),10,4 (br s, 1H); MS (MH^{+}): 341, 343.
Método
2
Una disolución de
2,4,5-tricloropirimidina (Método 3; 5,5 g, 30,0
mmoles), anilina (2,79 g, 30,0 mmoles) y
N,N-diisopropiletilamina (3,87 g, 30,0 mmoles) en
n-butanol (75 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. El
material volátil se eliminó por evaporación, y el resto se disolvió
en DCM (100 ml). La disolución se lavó con agua (3 x 100 ml) y con
disolución saturada de cloruro sódico (100 ml), y se secó. El
material volátil se eliminó por evaporación, y el resto se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
15% de acetato de etilo/isohexano, para dar el producto como un
aceite que solidificó al dejar reposar (3,94 g, 54%). RMN: 7,2 (t,
1H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (d, 2H), 8,4 (s, 1H), 9,45 (br s, 1H); MS
(MH^{+}): 240, 242, 244.
Método
3
Se disolvió 5-clorouracilo (10,0
g, 68,5 mmoles) en oxicloruro de fósforo (60 ml), y se añadió
pentacloruro de fósforo (16,0 g, 77,0 mmoles). La mezcla se calentó
a reflujo durante 16 horas, se dejó enfriar y después se vertió
lentamente en agua (200 ml) con agitación vigorosa. La mezcla se
agitó durante 1,5 horas, y después se añadió acetato de etilo (250
ml). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con una
porción adicional de acetato de etilo(250 ml). Los extractos
combinados se lavaron con bicarbonato sódico saturado (200 ml) y
con disolución saturada de cloruro sódico (200 ml), y después se
secaron. El material volátil se eliminó mediante evaporación, y el
resto se purificó cromatografía en columna, eluyendo con DCM, para
dar el producto como un líquido amarillo (6,37 g, 51%). RMN
(CDCl_{3}): 8,62 (s, 1H); MS (MH^{+}): 182, 184, 186.
Método
4
El producto se obtuvo usando un método análogo
al descrito en el Método 1, pero partiendo de
4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina
y ácido 3-aminobenzoico. RMN:
7,2-7,4 (m, 4H), 7,55-7,6 (m, 3H),
7,8 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,3 (br s, 1H), 10,2 (br s
1H); MS (MH^{+}): 385, 387.
Métodos
5-13
Los siguientes intermedios se prepararon
mediante un método análogo al descrito en el Método 1, usando ácido
4-aminobenzoico y la
4-anilino-2-cloropirimidina
apropiada sustituida en 5 (Métodos 14-22):
Métodos
14-25
Los siguientes intermedios se prepararon
mediante un método análogo al descrito en el Método 2, usando la
anilina apropiada y la 2,4-dicloropirimidina
apropiada sustituida en 5:
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Métodos
26-27
Los siguientes intermedios se prepararon
mediante un método análogo al descrito en el Método 1, usando usando
ácido 4-aminobenzoico y la
4-fenoxi-2-cloropirimidina
apropiada sustituida en 5 (Métodos 28-29):
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Método
28
Una mezcla de
5-bromo-2,4-dicloropirimidina
(5,0 g, 22,0 mmoles), 4-metoxifenol (2,72 g, 22,0
mmoles) y carbonato potásico (6,07 g, 44,0 mmoles), en DMF (20 ml),
se agitó durante 24 horas. La mezcla se añadió a agua (100 ml), y
el sólido que se separó se recogió por filtración, se lavó con agua
(50 ml) y se secó a alto vacío para dar el producto (6,6 g, 96%).
RMN: 3,8 (s, 3H), 7,0 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 8,8 (s, 1H).
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Método
29
El producto se obtuvo usando un método análogo
al descrito en el Método 28, pero partiendo de
2,4-dicloro-5-fluoropirimidina
y 4-metoxifenol. RMN: 3,84 (s, 3H),
6,79-7,00 (m, 2H), 7,06-7,18 (m,
2H), 8,31-8,36 (m, 1H); MS (M+): 254, 256.
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Métodos
30-31
Los siguientes intermedios se prepararon
mediante un método análogo al descrito en el Método 1, usando ácido
4-aminobenzoico y la
5-bromo-2-cloro-4-(2-piridilamino)pirimidina
apropiada (Métodos 32-33):
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Método
32
Una mezcla de
4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina
(Método 15; 1,50 g, 5,3 mmoles), ácido
4-aminofenilacético (0,76 g, 5,0 mmoles) y ácido
clorhídrico concentrado (0,98 ml, 5,3 mmoles) en
n-butanol (20 ml), se calentó a 100°C durante 18
horas. El sólido que se separó al enfriar se recogió por filtración,
y se lavó con n-butanol (20 ml) y éter dietílico
(20 ml). El sólido se disolvió en THF (20 ml) y metanol (10 ml). Se
añadió hidróxido sódico 2 M (3,80 ml, 7,6 mmoles), y la disolución
se agitó durante 18 horas. El material volátil se eliminó por
evaporación, y el residuo se repartió entre éter (20 ml) y agua (20
ml). La fase acuosa se separó y se acidificó hasta pH 3 para dar el
producto como un sólido blanco (350 mg). RMN: 7,0 (d, 2H), 7,2 (m,
1H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 8,2 (s, 1H), 8,6 (s,
1H), 9,3 (s, 1H); MS (MH^{+}); 399, 401.
\newpage
Métodos
33-36
Los siguientes intermedios se prepararon
mediante un método análogo al descrito en el Método 2, usando la
2-aminopiridina apropiada y la
2,4-dicloropirimidina apropiada sustituida en 5:
Método
37
Se añadió cloruro de cloropropionilo (0,143 g,
1,13 mmoles) a una disolución agitada de
2-(4-aminoanilino)-4-anilino-5-bromopirimidina
(Método 38; 0,40 g, 1,13 mmoles) y trietilamina (0,173 ml, 1,24
mmoles) en DMF (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente, y
después se añadió agua (4 ml). El sólido precipitado se recogió por
filtración y se lavó con éter (1 ml) para dar el producto (0,21 g,
42%) como un sólido marrón. (MH^{+}): 448, 450.
Método
38
Se añadió hidrosulfito de sodio (9,5 g, 54,5
mmoles) durante 30 minutos a una disolución agitada de
anilino-5-bromo-2-(4-nitroanilino)pirimidina
(Método 39; 7,0 g, 18,2 mmoles) en una mezcla caliente de etanol y
agua (1:1, 100 ml). La suspensión resultante se agitó durante otras
dos horas, y el material insoluble se eliminó por filtración. El
filtrado se concentró, y el residuo se repartió entre hidróxido
sódico acuoso 1 M (50 ml) y DCM (100 ml). La capa orgánica se
separó, se lavó con agua (2 x 10 ml) y se secó. El material volátil
se eliminó por evaporación para dar el producto (4,55 g, 70%). MS
(MH^{+}): 356, 358.
Método
39
El producto se obtuvo usando un método análogo
al descrito en el Método 1, pero partiendo de
4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina
(Método 15). MS (MH^{+}): 386, 388.
Método
40
Una mezcla de
4-{N-[3-(imidazol-1-il)propil]-carbamoil}nitrobenceno
(Método 41; 2,0 g, 7,30 mmoles), paladio al 10% sobre carbón (100
mg), ciclohexeno (40 ml) y etanol (80 ml) se calentó a reflujo en
una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Se añadieron dos
porciones adicionales de ciclohexeno (40 ml), y se continuó
calentando durante 1 hora después de cada adición. La mezcla se
dejó enfriar y el catalizador se eliminó por filtración. El
filtrado se concentró por evaporación, y el residuo se recristalizó
en una mezcla de etanol y éter para dar el producto (1,2 g, 67%).
RMN: 1,9-2,0 (m, 2H), 3,1-3,2 (m,
2H), 4,0 (t, 2H), 5,6 (br s 2H), 6,55 (d, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,2
(s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,0 (br t, H).
Método
41
Se añadió una disolución de cloruro de
4-nitrobenzoilo (18,5 g, 0,1 mol) en DCM (200 ml)
gota a gota a una disolución agitada de
1-(3-aminopropil)imidazol (14,0 g, 0,112 mol)
y trietilamina (15 ml, 0,107 mol) en DCM (200 ml) a 0ºC. La mezcla
se agitó a 0ºC durante 1 hora, y el sólido que se separó se recogió
por filtración y se lavó con agua (100 ml) y acetona (100 ml) para
dar el producto (21,6 g, 79%). RMN: 1,9-2,0 (m, 2H),
3,2-3,3 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,2 (s,
1H), 7,65 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,3 (d, 2H), 8,8 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
42
Se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (57-86%; 2,67
g, 8,8-13,3 mmoles), en alícuotas a una disolución
de
4-anilino-5-ciano-2-(metiltio)pirimidina
(Método 43; 1,0 g, 4,13 mmoles) en cloroformo (100 ml), y la mezcla
se agitó durante 2 horas. La mezcla se lavó con bicarbonato sódico
saturado (100 ml), con agua (100 ml), y con cloruro sódico saturado
(100 ml), y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación,
y el residuo se recogió en DCM (10 ml). La disolución se cargó en
una columna de sílice preequilibrada con disolución al 20% de
acetato etilo en isohexano. La elución con 20-50% de
acetato de etilo en isohexano y la concentración de las fracciones
apropiadas dieron el producto como un sólido amarillo (680 mg, 61%).
RMN (CDCl_{3}): 3,26 (s, 3H), 7,30 (t, 1H), 7,44 (dd, 2H), 7,57
(d, 2H), 7,65 (br s, 1H), 8,71 (s, 1H); MS (MH^{+}): 274,9.
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Método
43
El producto se obtuvo usando un método análogo
al descrito en el Método 2, pero partiendo de
4-cloro-5-ciano-2-(metiltio)pirimidina
(obtenida como se describe en J. Het. Chem. 1971, 8, 455) y
llevando a cabo la reacción a 85ºC. RMN (CDCl_{3}): 2,51 (s, 3H),
7,15 (br s, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,57 (d, 2H), 8,38 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos
44-45
Los siguientes intermedios se prepararon
mediante un método análogo al descrito en el Método 2, usando el
aminoheterociclo apropiado y
5-bromo-2,4-dicloropirimidina:
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Lo siguiente ilustra formas de dosificación
farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de fórmula
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable
in vivo del mismo (en adelante compuesto X), para uso
terapéutico o profiláctico en seres humanos:
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Nota
Las formulaciones anteriores se pueden obtener
mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica
farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) se pueden revestir
entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para
proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de
celulosa.
Claims (16)
1. Un derivado de pirimidina de la fórmula
(I):
en la
que
- Q_{1} y Q_{2} se seleccionan independientemente de arilo, o de anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros completamente insaturado, enlazado mediante carbono, o de un anillo bicílico de 9 ó 10 miembros, de los cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno; y uno de Q_{1} y Q_{2}, o ambos, está sustituido en un carbono anular con un sustituyente de la fórmula (Ia) o (Ia'):
en las
que:
- Y es -NHC(O)- o -C(O)NH-;
- Z es R^{a}O-, R^{b}R^{c}N-, R^{d}S-, R^{e}R^{f}NNR^{g}-, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo o un grupo heterocíclico; en el que dichos fenilo, cicloalquilo C_{3-8} o grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos en un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de R^{h}; y en el que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{i};
- R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e}, R^{f} y R^{g} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} y cicloalquilo C_{3-8}; en los que dichos alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} y cicloalquilo C_{3-8} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de R^{j};
- n es 0 ó 1;
- m es 1, 2 ó 3;
- Q_{3} es un anillo mono- o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o completamente saturado, enlazado mediante nitrógeno, que contiene 4-12 átomos, de los cuales al menos uno se escoge de nitrógeno, y que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionales escogidos de nitrógeno, azufre u oxígeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-, y un átomo de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos; en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de R^{k}; y en el que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona de R^{m};
- G es -O- o -NR^{2}-;
- R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6} y alquinilo C_{3-6}; en el que dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6} y alquinilo C_{3-6} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de R^{n};
- R^{1} se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, amino, N-(alquil C_{1-3})amino, N,N-di-(alquil C_{1-3})amino, ciano, trifluorometilo, triclorometilo, alquilo C_{1-3} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, amino, N-(alquil C_{1-3})amino, N,N-di-(alquil C_{1-3})amino, hidroxi y trifluorometilo], alquenilo C_{3-5} [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo C_{3-5}, alcoxi C_{1-3}, mercapto, alquil C_{1-3}-sulfanilo, carboxi y alcoxi C_{1-3}-carbonilo;
- Q_{1} está opcionalmente sustituido en un carbono anular con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} [en el que dichos alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} y alquinilo C_{2-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de Rº], alcanoilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, grupo heterocíclico, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2 [opcionalmente sustituido con hidroxi], N'-(alquil C_{1-4})ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})ureido, N'-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})amino, N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, N-alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})carbamoílo y alcanoil C_{1-4}-amino;
- y también independientemente, o además de los sustituyentes anteriores, Q_{1} puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de arilo, cicloalquilo C_{3-8} y un grupo heterocíclico; en el que dichos arilo, cicloalquilo C_{3-8} o grupo heterocíclico pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de R^{p}; y en el que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona de R^{q};
- y también independientemente, o además de los sustituyentes anteriores, Q_{1} puede estar opcionalmente sustituido con un alcoxi C_{1-4} o con un sustituyente hidroxi;
- Q_{2} está opcionalmente sustituido en un carbono anular con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4} [en el que dichos alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} y alcoxi C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de R^{f}], alcanoilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, grupo heterocíclico, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2 [opcionalmente sustituido con hidroxi], N'-(alquil C_{1-4})ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})ureido, N'-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})amino, N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, N-alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})carbamoílo, alquenil C_{2-4}-oxi, alquinil C_{2-4}-oxi, alcanoil C_{1-4}-amino y un grupo de fórmula (Ia) o (Ia') según se representa anteriormente;
- y también independientemente, o además de los sustituyentes anteriores, Q_{2} puede estar opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de arilo, cicloalquilo C_{3-8} o un grupo heterocíclico; en el que dichos arilo, cicloalquilo C_{3-8} o grupo heterocíclico pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de R^{s}; y en el que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{t};
- R^{j}, R^{n}, R^{o} y R^{r} se seleccionan independientemente de hidroxi, halo, amino, ciano, formilo, formamido, carboxi, nitro, mercapto, carbamoílo, sulfamoílo, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})amino, alcanoilo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})carbamoílo, alcanoil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})_{2}sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoílo, fenilo, feniltio, fenoxi, cicloalquilo C_{3-8} y un grupo heterocíclico; en los que dichos fenilo, feniltio, fenoxi, cicloalquilo C_{3-8} o grupo heterocíclico pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de R^{u}; y en los que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona de R^{v};
- R^{h}, R^{k}, R^{p}, R^{s} y R^{u} se seleccionan independientemente de hidroxi, halo, amino, ciano, formilo, formamido, carboxi, nitro, mercapto, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo C_{1-4} [opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, amino, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})amino o hidroxi], alquenilo C_{2-4} [opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo], alquinilo C_{2-4}, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})amino, alcanoilo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, alcoxi C_{1-4} [opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo], alcoxi C_{1-4}-carbonilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})carbamoílo, alcanoil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})_{2}sulfamoílo, fenilo, cicloalquilo C_{3-8} y un grupo heterocíclico; y
- R^{i}, R^{q}, R^{t} y R^{v} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, carbamoílo, N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; en el que arilo es fenilo, naftilo, tetralinilo o indanilo;
un "grupo heterocíclico" es un
anillo mono- o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o
insaturado, que contiene 4-12 átomos, de los cuales
al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, que
puede, excepto que se especifique de otro modo, estar enlazado
mediante carbono o mediante nitrógeno, en el que un grupo
-CH_{2}- se puede sustituir
opcionalmente por un -C(O)-, y un átomo de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para formar S-óxidos;
opcionalmente por un -C(O)-, y un átomo de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para formar S-óxidos;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o éster hidrolizable in vivo del
mismo.
2. Un derivado de pirimidina según la
reivindicación 1, en el que Q_{1} es fenilo, o una sal
farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del
mismo.
3. Un derivado de pirimidina según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, en el que Q_{2} es fenilo, piridilo,
tiazolilo o pirazolilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o
éster hidrolizable in vivo del mismo.
4. Un derivado de pirimidina según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el sustituyente
(Ia) o (Ia')
- N-[2-(3-aza-8-oxabiciclo[3,2,1]hex-3-il)etil]-carbamoílo,
- N-(2-di-n-butilaminoetil)carbamoílo,
- N-(2-dietilaminoetil)carbamoílo,
- N-(2-diisopropilaminoetil)carbamoílo,
- N-[2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)etil]carbamoílo,
- N-(2-indol-3-iletil)carbamoílo,
- N-(2-isopropilaminoetil)carbamoílo,
- N-[2-(2-metil-5-nitroimidazol-1-il)etil]carbamoílo,
- N-(2-metiltioetil)carbamoílo,
- N-(2-morfolinoetil)carbamoílo,
- N-(2-piperidin-1-iletil)carbamoílo,
- N-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoílo,
- N-(2-tien-2-iletil)carbamoílo,
- N-(2-tiomorfolinoetil)carbamoílo,
- N-(3-n-butoxipropil)carbamoílo,
- N-(3-di-n-butilaminopropil)carbamoílo,
- N-(3-imidazol-1-ilpropil)carbamoílo,
- N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]carbamoílo,
- N-(3-metiltiopropil)carbamoílo,
- N-(3-morfolinopropil)carbamoílo,
- N-[3-(2-oxpirrolidin-1-il)propil]carbamoílo,
- N-(3-pirrolidin-1-ilpropil)carbamoílo,
- N-(2-di-isopropilaminoetil)carbamoilmetilo,
- N-(2-morfolinoetil)carbamoilmetilo,
- N-(4-dimetilaminobencilamine)carbamoílo,
- N-(imidazo[1,2-a]pirid-2-ilmetil)carbamoílo,
- N-(5-metilfur-2-ilmetil)carbamoílo,
- 4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-ilcarbonilo,
- 3-(dimetilamino)propanamida, o
\newpage
- 3-(isopropilamino)propanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo.
5. Un derivado de pirimidina según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el sustituyente
de fórmula (Ia) o (Ia') es un anillo Q_{1}, o una sal
farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del
mismo.
6. Un derivado de pirimidina según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Q_{1} es
fenilo, el sustituyente de fórmula (Ia) o (Ia') está en la posición
para o meta con relación al -NH-, o una sal
farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del
mismo.
7. Un derivado de pirimidina según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que G es -O- o -NH-,
o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in
vivo del mismo.
8. Un derivado de pirimidina según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{1} es
fluoro, cloro, bromo, metilo o ciano, o una sal farmacéuticamente
aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo.
9. Un derivado de pirimidina según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que Q_{1} no está
sustituido, excepto por el sustituyente de fórmula (Ia) o (Ia'), o
una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in
vivo del mismo.
10. Un derivado de pirimidina según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que Q_{2} no está
sustituido, o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados de
fluoro, bromo, metilo, metoxi, metiltio o hidroximetilo, o una sal
farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del
mismo.
11. Un derivado de pirimidina según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, seleccionado de:
- 2-{4-[N-(3-imidazol-1-ilpropil)carbamoil]anilino}-4-anilino-5-bromopirimidina;
- 2-{4-[N-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoil]anilino}-4-(3-fluoroanilino)-5-bromopirimidina;
- 2-{4-[N-(2-isopropilaminoetil)carbamoil]anilino}-4-(3-fluoroanilino)-5-bromopirimidina;
- 2-{4-[N-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoil]anilino}-4-(2-hidroximetilanilino)-5-bromopirimidina;
- 2-{4-[N-(2-isopropilaminoetil)carbamoil]anilino}-4-(2-hidroximetilanilino)-5-bromopirimidina;
- 2-{4-[N-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoil]anilino}-4-(6-metilpirid-2-ilamino)-5-bromopirimidina;
- 2-{4-[N-(2-isopropilaminoetil)carbamoil]anilino}-4-(6-metilpirid-2-ilamino)-5-bromopirimidina;
- 2-{4-[N-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoil]anilino}-4-(pirid-2-ilamino)-5-bromopirimidina;
- 2-{4-[N-(3-imidazol-1-ilpropil)carbamoil]anilino}-4-(pirid-2-ilamino)-5-bromopirimidina;
- 2-{4-[N-(3-imidazol-1-ilpropil)carbamoil]anilino}-4-(6-metilpirid-2-ilamino)-5-bromopirimidina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o éster hidrolizable in vivo del
mismo.
12. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster
hidrolizable in vivo del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, que comprende:
- a)
- para compuestos de fórmula (I) en la que G es -NR^{2}-, hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- en la que L es un grupo desplazable tal como se define antes, con un compuesto de fórmula (III):
- en la que G es -NR^{2}-;
- b)
- hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (IV):
- en la que L es un grupo desplazable tal como se define antes, con un compuesto de fórmula (V):
- c)
- para compuestos de fórmula (I) en la que la cadena lateral tiene la fórmula (Ia), e Y es -C(O)NH-, hacer reaccionar un ácido de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
- o un derivado activado del mismo, con una amina de fórmula (VII):
(VII)Z-(CH_{2})_{m}-NH_{2}
- d)
- para compuestos de fórmula (I) en la que la cadena lateral tiene la fórmula (Ia), e Y es -NHC(O)-, hacer reaccionar un ácido de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- con un ácido de fórmula (IX):
(IX)Z-(CH_{2})_{m}-CO_{2}H
- o un derivado activado del mismo;
- e)
- para compuestos de fórmula (I) en la que la cadena lateral tiene la fórmula (Ia'), hacer reaccionar un ácido de fórmula (VI) (o un derivado activado del mismo) con una amina de fórmula (X):
- y después, si es necesario:
- i)
- convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
- ii)
- eliminar cualquiera de los grupos protectores;
- iii)
- formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo.
13. Una composición farmacéutica que comprende
un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del
mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en
asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
14. Un derivado de pirimidina de la fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in
vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
11, para uso en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico
de un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
15. Un derivado de pirimidina de la fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in
vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
11, para uso como medicamento.
16. El uso de un derivado de pirimidina de la
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster
hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en la fabricación de un medicamento para
uso en la producción de un efecto anticancerígeno, inhibidor del
ciclo celular (contra la proliferación celular) y/o inhibidor de
FAK (contra la migración celular, y/o que induzca la apoptosis), en
un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
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