KR20180088113A - 이미다조피리다진 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 세포 성장 억제 활성을 갖는 이미다조피리다진 화합물 및 이를 포함하는 암 또는 종양의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 화학식 1의 이미다조피리다진 화합물은 세포 성장 억제 활성이 우수하므로, 암 또는 종양의 예방 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 이미다조피리다진 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 세포 성장 억제 활성을 갖는 이미다조피리다진 화합물 및 이를 포함하는 암 또는 종양의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
키나아제(kinase)는 고에너지분자, 특히 ATP의 인산기를 기질로 옮기는 반응을 매개한다. 키나아제는 인산무수결합을 안정화시키고, 기질과 인산기를 특정한 위치에 자리잡게 하여 반응 속도를 높이는 역할을 담당한다. 음전하를 띤 인산기와 상호작용하여 나타나는 전이상태는 대부분의 경우 양전하를 띤 주변의 아미노산을 통해 정전기적으로 안정화되고, 일부 키나아제는 금속 보조인자를 이용하여 인산기와 배위결합하기도 한다.
키나아제는 기질과 특성에 따라 단백질 키나아제, 지질 키나아제, 탄수화물 키나아제 등 다양한 그룹으로 나뉠 수 있다. 단백질, 지질 또는 탄수화물은 인산화 상태에 따라 활성, 반응성, 다른 분자와 결합할 수 있는 능력 등이 변화할 수 있다. 키나아제는 세포 내 신호전달(signal transduction)에 광범위한 영향을 미치고 세포 내부의 복잡한 생체 메커니즘을 조절한다. 어떤 분자는 인산화를 통하여 활성이 강화되거나 저해되며, 다른 분자와 상호작용하는 능력이 조절될 수 있다. 많은 키나아제가 환경 조건이나 신호에 따라 반응하기 때문에 세포는 키나아제를 통해 상황에 따라 세포 내의 분자를 통제할 수 있다. 따라서 키나아제는 세포의 성장, 분화, 증식, 생존, 물질대사, 신호전달, 세포 수송, 분비 및 그 밖에 수많은 세포반응경로에 매우 중요한 역할을 담당한다.
키나아제는 박테리아에서 곰팡이, 곤충, 포유류에 이르기까지 다양한 종에서 발견되고, 인간에게서는 500개 이상의 키나아제가 현재까지 발견되었다.
단백질 키나아제(Protein Kinase)는 단백질의 활성을 증가시키거나 감소시키고, 안정화하거나 분해를 위한 표식이 되기도 하며, 특정한 세포 구획에 위치시키기도 하고, 다른 단백질과의 상호작용을 개시하거나 교란할 수 있다. 단백질 키나아제는 전체 키나아제의 대부분을 차지하는 것으로 알려져 있으며, 중요한 연구대상이 되어 왔다. 단백질 키나아제는 인산분해효소와 함께 세포 신호전달뿐만 아니라 단백질 및 효소 조절 역할을 담당하는데, 세포 단백질은 수많은 공유결합의 대상이지만 인산화반응처럼 가역적인 공유결합은 많지 않기 때문에 단백질의 인산화가 조절적 기능을 갖는 것으로 설명될 수 있다. 단백질 키나아제는 종종 다수의 기질을 가지기도 하고, 때로는 특정 단백질이 하나 이상의 키나아제에 기질로 작용할 수도 있다. 이러한 이유로 단백질 키나아제는 스스로의 활성을 조절하는 인자를 사용하여 명명한다. 예를 들면, 칼모듈린 의존성 단백질 키나아제는 칼모듈린의 조절을 받는다. 때때로 키나아제는 하부 그룹으로 나뉘기도 한다. 예를 들어 제1형 및 제2형 고리형 AMP 의존성 단백질 키나아제는 동일한 효소 소단위로 구성되지만 다른 조절 소단위가 고리형 AMP에 결합하여 조절된다.
단백질 키나아제는 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기에 위치하는 하이드록시 그룹의 인산화를 촉매하는 효소로서 세포의 성장, 분화 및 증식을 유발하는 성장 인자 신호 전달에 중요한 역할을 담당하며(Irena Melnikova and James Golden, Nature Reviews Drug Discovery 3, 993, 2004), 암세포에서는 특정 키나아제의 비정상적인 발현 또는 돌연변이가 빈번한 것으로 보고되고 있다.
인간 단백질 키나아제는 인간 전체 유전자의 약 1.7%에 해당하는 518종이 존재하는 것으로 추정되는데(Manning et al, Science, 2002, 298, 1912), 크게 티로신 단백질 키나아제(90 종 이상)와 세린/트레오닌 단백질 키나아제로 양분된다. 티로신 단백질 키나아제는 20개의 아과로 구분되는 58종의 수용체 티로신 키나아제와 10개의 아과로 구분되는 32종의 세포질/비수용체로 나눌 수 있고, 티로신 키나아제(Tyrosine Kinase; TK)는 ATP로부터 하나의 인산기를 티로신의 하이드록시페닐(hydroxyphenyl)기에 전달하는 효소의 일종이다. 티로신 키나아제들은 분명하게 정상세포의 성장에 중요한 역할을 하며 이는 직접적으로 세포의 신호전달과정에 참여한다.
일반적으로 외부의 자극을 세포가 인지하는 방법 중의 하나로서 세포막에 있는 수용체인 티로신 키나아제를 통한 인지가 알려져 있다. 수용체 티로신 키나아제(RTK)는 세포 밖에 노출된 세포 외 부분, 세포 내 세포질에 노출된 세포 내 부분 및 그 중간에 위치하는 원형질막을 통과하는 막 통과 부분으로 구성되어 있다. 수용체의 세포 외 부분은 특정 리간드가 결합하는 부분이며, 세포 내 부분은 리간드에 의하여 활성화된 수용체의 활성 신호를 세포 내로 전달하는 기능을 수행한다. 수용체 티로신 키나아제는 세포 내에 노출된 C-말단 부위에 티로신 키나아제 활성을 갖는 도메인이 존재하여, 세로 외 부분에 특정 리간드가 부착하면 수용체 단백질의 세포질 부분에 노출된 C-말단의 티로신 키나아제 도메인의 키나아제 효소가 활성화되어, 이중체 상에서 서로의 C-말단에 있는 티로신을 인산화 시킨다. 이와 같은 티로신의 인산화 과정은 세포 외의 자극에 대한 신호를 세포 내로 전달하는 가장 중요한 과정이 된다. 이러한 기작을 가지고 세포 외 자극을 세포 내로 전달하는 티로신 키나아제 활성을 갖는 수용체는 많이 알려져 있다. 대표적인 예로써 SRC-1, EGFR, PDGFR, IR, IGFR, c-fms, VEGFR, FGFR 등을 들 수 있다.
세포 내에는 수많은 신호 전달 체계가 존재하며, 이들 각 신호 전달 체계는 서로 유기적으로 연결되어 복잡한 메커니즘 형성을 통해 세포의 증식, 성장, 사멸 등을 조절한다(William G. Kaelin Jr, Nature Reviews Cancer 5, 689, 2005). 따라서 유전적 또는 환경적 영향에 의해 세포 내 조절 기능이 균형을 잃게 되면 비정상적인 신호 전달의 증폭 또는 소멸이 나타나 신호 전달체계를 붕괴시킴으로써(주로 생체 내 신호 전달이 계속 되는 상태) 암, 염증, 대사성 질환, 뇌질환 등 다양한 질병을 유발한다.
Irena Melnikova and James Golden, Nature Reviews Drug Discovery 3, 993, 2004;
Manning et al, Science, 2002, 298, 1912;
William G. Kaelin Jr, Nature Reviews Cancer 5, 689, 2005.
본 발명의 목적 중 하나는 세포 성장 억제 활성이 우수한 신규한 이미다조피리다진 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적 중 하나는 상기 화합물을 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 화합물을 활성 성분으로 포함하는 암 또는 종양을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 하기 화학식 1의 이미다조피리다진 화합물 또는 이의 광학이성질체를 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 H 또는 할로젠이며;
L은 -CH=CH-, -(CH2)p- 및 -(CH2)p-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
p는 1 내지 3의 정수이며;
R2는 결합이거나, -(CH2)n-, -CO-, -NR4-(CH2)n- 또는 -O-(CH2)n-이고;
n은 0 내지 3의 정수이며;
R4는 H 또는 C1- 6알킬이고;
W는 N, O 및 S 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5 내지 8원의 비치환되거나 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이며;
R3는 H, 할로젠, 직쇄형 또는 분지형의 C1- 6알킬, 직쇄형 또는 분지형의 C2- 10알켄일, C3- 10사이클로알킬, 할로C1 - 5알킬, 하이드록시C1 - 6알킬, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 하이드록시, C1- 6알콕시, C3- 10사이클로알킬C1 - 6알킬, (모노 또는 디(C1-6알킬)아미노)헤테로사이클로알킬, (하이드록시C1 - 6알킬)헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 하이드록시헤테로사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
상기 다른 목적에 따라, 본 발명은 상기 화합물을 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물 및 약학적 제제를 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 이미다조피리다진 화합물은 세포 성장 억제 활성을 나타낼 수 있으므로, 암 또는 종양의 예방 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
아래 열거된 정의는 본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어들의 정의이다. 이들 정의는 달리 제한되지 않는 한, 개별적으로 또는 이들을 포함하는 용어의 일부분으로서 본 명세서 전체에 적용된다.
본 명세서에 사용되는 용어 '할로젠'은 다른 언급이 없으면, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 혹은 이들 모두 중 어느 하나를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '알킬'은 다른 언급이 없으면, n개의 탄소 원자를 지닐 경우 화학식 CnH2n +1로 표시할 수 있는 포화된, 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 구체적으로 각각 1 내지 6개 사이, 1 내지 8개 사이, 1 내지 10개 사이, 또는 1 내지 20개 사이의 탄소 원자를 포함하는 포화된, 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 이들 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 터트-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헵틸, 옥틸 라디칼이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 '알켄일'은 다른 언급이 없으면, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖으며, n개의 탄소 원자를 지닐 경우 화학식 CnH2n -1로 표시할 수 있는 불포화된, 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소로부터 유래하는 1가 기를 지칭하며, 구체적으로 각각 2 내지 6개 사이, 2 내지 8개 사이, 2 내지 10개 사이, 또는 2 내지 20개 사이의 탄소 원자를 포함하는 불포화된, 직쇄형 또는 분지형의 1가 기를 지칭한다. 이들의 예로는 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵텐일, 옥텐일 라디칼이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 '사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면 단일 고리 또는 다중고리의 포화 또는 불포화된 탄소 고리 화합물로부터 유래하는 1가 탄화수소기를 나타낸다. 예를 들어, C3-C8-사이클로알킬의 예시에는, 이로 제한되지는 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 및 사이클로 옥틸이 포함되고; C3-C12-사이클로알킬의 예시에는, 이로 제한되지는 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로 [2.2.1] 헵틸, 및 바이사이클로 [2.2.2] 옥틸이 포함된다. 단일 수소 원자의 제거에 의해 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 단일 고리 또는 다중 고리 화합물로부터 유래하는 1가 기가 또한 고려된다. 이러한 기의 예시에는, 이로 제한되지는 않지만, 사이클로프로펜일, 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 사이클로옥텐일, 등이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 용어 '사이클로알킬알킬'은 다른 언급이 없으면 전술한 정의에 따른 알킬기에서 수소 하나 이상이 전술한 정의에 따른 사이클로알킬기로 치환된 1가의 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, C3- 10사이클로알킬C1 - 6알킬기의 예시에는, 이로 제한되지는 않지만, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로헥실메틸 등이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 용어 '아릴'은 다른 언급이 없으면, 융합 또는 비-융합된 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 단일 또는 다중 고리 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이로 제한되지는 않지만, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인덴일, 이덴일 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로고리 라디칼"은 헤테로원자가 포함된 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 헤테로아릴등 불포화, 포화, 방향족, 지방족등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '아릴알킬'은 다른 언급이 없으면, 전술한 정의에 따른 알킬기에서 수소 하나 이상이 아릴기로 치환된 라디칼을 지칭하며, 이로 제한되지는 않지만, 벤질, 펜에틸 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '헤테로사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면 N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상, 예를 들어 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3 내지 10원의 단일 또는 다중 고리 치환기를 의미한다. 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬의 예로는 피페리딘일, 모폴린일, 티아모폴린일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피페라진일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 '헤테로아릴'은 다른 언급이 없으면 O, N 및 S 중에서 선택된 1개 이상, 예를 들어 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12원의 단일 또는 다중 고리 방향족 1가 라디칼을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸일, 옥사졸일, 티오펜일, 퓨란일, 피롤일, 이미다졸일, 이소옥사졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 테트라졸일, 옥사디아졸일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 바이사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌일, 벤조티오펜일, 벤조퓨란일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이속사졸일, 벤즈티아졸일, 벤즈티아디아졸일, 벤즈트리아졸일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퓨린일, 퓨로피리딘일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 '헤테로아릴알킬'은 다른 언급이 없으면 전술한 정의에 따른 알킬기에서 수소 하나 이상이 헤테로아릴기로 치환된 라디칼을 지칭하며, 이로 제한되지는 않지만, 피리딘일메틸, 피리미딘일에틸 등을 포함한다.
본 명세서에서 작용기의 명칭 앞에 사용되는 탄소 수 표시, 예를 들어 C6-12 아릴의 C6-12는 해당 작용기(아릴)가 표시된 수(6 내지 12개)의 탄소 원자를 함유한다는 것을 가리킨다. 이러한 탄소 수 표시는 복수의 작용기와 결합하여 하나의 복합 작용기를 나타내는 데도 쓰일 수 있는데, 예를 들어 C6- 12아릴C1 -6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어지는 알킬기의 수소 하나가 C6-12 아릴로 치환된 것을 가리킨다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 이미다조피리다진 화합물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 세포 성장 억제 활성을 갖는 이미다조피리다진 화합물에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 1의 이미다조피리다진 화합물 또는 이의 광학이성질체를 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 H 또는 할로젠이며;
L은 -CH=CH-, -(CH2)p- 및 -(CH2)p-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
p는 1 내지 3의 정수이며;
R2는 결합이거나, -(CH2)n-, -CO-, -NR4-(CH2)n- 또는 -O-(CH2)n-이고;
n은 0 내지 3의 정수이며;
R4는 H 또는 C1- 6알킬이고;
W는 N, O 및 S 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5 내지 8원의 비치환되거나 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이며;
R3는 H, 할로젠, 직쇄형 또는 분지형의 C1- 6알킬, 직쇄형 또는 분지형의 C2- 10알켄일, C3- 10사이클로알킬, 할로C1 - 5알킬, 하이드록시C1 - 6알킬, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 하이드록시, C1- 6알콕시, C3- 10사이클로알킬C1 - 6알킬, (모노 또는 디(C1-6알킬)아미노)헤테로사이클로알킬, (하이드록시C1 - 6알킬)헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 하이드록시헤테로사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 구체적인 한 실시양태에서, L은 -CH=CH- 또는 -(CH2)2- 일 수 있다.
본 발명의 구체적인 한 실시양태에서, R1은 H 또는 할로젠일 수 있다.
본 발명의 구체적인 한 실시양태에서, 상기 화학식 1의 R2는 -O-(CH2)n-일 수 있으며, n은 0, 1 또는 2일 수 있다.
본 발명의 구체적인 한 실시양태에서, W는 할로젠, 시아노, 직쇄형 또는 분지형의 C1- 6알킬, C3- 10사이클로알킬, 할로C1 - 5알킬, 하이드록시C1 - 6알킬, 아미노, 모노 또는 디C1 - 6알킬아미노, 옥소, 하이드록시, C1- 6알콕시, 및 설포닐로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되거나 비치환된 피페리딘일, 피페라진일, 이미다졸일, 피롤리딘일 또는 모폴린일 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 한 실시양태에서, 상기 화학식 1의 화합물은 1-(2-(((15 Z, 5Z)-25-플루오로-3-아자-1(3,6)-이미다조[1,2-b]피리다지나-2(4,2)피리미디나-4(1,3)-벤제나싸이클로헥사판-5-엔-45-일)옥시)에틸)피페리딘-4-올일수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 하기 제조예 및 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하지만, 이는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: 1-(2-(((15 Z, 5Z)-25-플루오로-3-아자-1(3,6)-이미다조[1,2-b]피리다지나-2(4,2)피리미디나-4(1,3)-벤제나싸이클로헥사판-5-엔-45-일)옥시)에틸)피페리딘-4-올
단계 1) 2-아미노-3-
브로모
-5-
나이트로페놀의
제조
2-아미노-5-나이트로페놀 (25 g, 162 mmol)을 아세토니트릴 (1.0 L)에 녹이고 N-브로모석신이미드(28.8 g, 170 mmol)를 천천히 첨가하였다. 상온에서 2시간 교반한 후에 감압 하에 용매를 제거하였다. 에틸아세테이트/헥산 혼합용액(1:1)에서 교반한 후에 생성된 고체를 여과하여 목적화합물(31.5 g, 83%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.66 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.15 (s, 2H).
단계 2) 3-
브로모
-5-
나이트로페놀의
제조
상기 단계 1)에서 제조한 2-아미노-3-브로모-5-나이트로페놀 (75.6 g, 0.32 mmol)을 에탄올(1.5 L)에 녹이고 -10℃로 냉각하였다. 황산(62.3 mL, 1.17 mmol)을 -10 ~ -2℃에서 30분간 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 50~55℃로 올리고 아질산나트륨을 30분간 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 80℃로 올리고 3시간 동안 환류하였다. 반응이 완결된 후 감압 하에 용매를 제거하고 물과 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 3회 추출하고 염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=0.5:10(v/v)로 정제하여 목적화합물(60 g, 85% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (s, 1H).
단계 3) 3-나이트로-5-
비닐페놀의
제조
상기 단계 2)에서 제조한 3-브로모-5-나이트로페놀(5 g, 22.93 mmol)과 칼륨 비닐트리플로로보레이트(9 g, 68.80 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(1.8 g, 2.29 mmol), 트리에틸아민(9.5 mL, 68.80 mmol)을 2-프로판올/THF(5:1, 60 mL)에 녹이고 질소를 불어넣었다. 반응혼합물을 밀폐하고 온도를 100℃로 올려 12시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 완결된 후 상온으로 냉각하고 셀라이트로 충진된 필터에 여과하고 에틸아세테이트로 세척하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조 하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 잔사를 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트:헥산=1:10(v/v))로 정제하여 목적화합물(3.27 g, 43%)를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.84 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.64 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.41 (d, 1H).
단계 4) 1-(2-(3-나이트로-5-
비닐페녹시
)에틸)피페리딘-4-올의 제조
상기 단계 3)에서 3-나이트로-5-비닐페놀(15 g, 83.71 mmol)과 1,2-디브로모에탄(8.6 mL, 100.46 mmol)을 아세토니트릴(150 mL)에 녹이고 Cs2CO3(40.9 g, 125.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 12시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 물과 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리한 후 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DMF (150 mL)에 녹이고 4-하이드록시피페리딘(16.9 g, 167.4 mmol)과 탄산칼륨(23.1 g, 167.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 90℃로 올리고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 물과 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 물로 2회 세척하였다. 염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올=10:1(v/v))로 정제하여 목적화합물(15 g, 58% 수율)을 수득하였다.
단계 5) 1-(2-(3-아미노-5-
바이닐페녹시
)에틸)피페리딘-4-올의 제조
철(Fe powder, 1.59 g, 28.4 mmol)에 50% 에탄올을 넣고 진한 염산(conc.HCl, 0.24 mL, 0.27 mmol)을 천천히 첨가한 후 120℃에서 1시간 환류하여 활성화하였다. 상기 단계 4)에서 제조한 1-(2-(3-나이트로-5-비닐페녹시)에틸)피페리딘-4-올 (1.66 g, 5.68 mmol)을 위의 활성화된 철 혼합물에 첨가하여 120℃에서 1시간동안 환류하였다. 반응이 완결된 후 셀라이트로 충진된 필터로 여과하고 여과액에 클로로포름/2-프로판올 혼합용액(4:1)과 포화탄산수소나트륨 수용액을 넣었다. 유기층을 분리한 후 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 하에 농축하여 목적 화합물(1.2 g, 81% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ6.61~6.52 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.17~6.16 (m, 1H), 5.69~5.63 (m, 1H), 5.21~5.17 (m, 1H), 4.08~4.04 (t, 2H), 3.71~3.65 (m, 3H), 2.88~2.83 (m, 2H), 2.80~2.76 (t, 2H), 2.31~2.24 (m, 2), 1.93~1.87 (m, 2H), 1.66~1.58 (m, 3H).
단계 6) (
E
)-4-(2-
부톡시바이닐
)-2-
클로로
-5-
플루오로피리미딘의
제조
2,4-디클로로피리미딘 (25 g, 149.7 mmol)을 PEG400 (150 mL)에 넣고 트리에틸아민 (22 mL, 157.2 mmol), 부틸 비닐 에테르 (20.4 mL, 157.2 mmol)과 팔라듐 아세테이트 (2.36 g, 10.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 0℃로 냉각하여 디에틸에테르를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 물로 3회 세척하였다. 염수로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트=20:1(v/v))로 정제하여 목적화합물 (13.7 g, 40% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.20 (m, 1H), 8.00~7.96 (d, 1H), 5.91~5.87 (d, 1H), 4.02~3.98 (t, 2H), 1.77~1.70 (m, 2H), 1.50~1.40 (m, 1H), 0.98~0.93 (t, 3H).
단계 7) 6-
클로로
-3-
(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)이미다조[1,2-
b
]피리다진의
제조
상기 단계 6)에서 제조한 (E)-4-(2-부톡시바이닐)-2-클로로-5-플루오로피리미딘 (2 g, 8.67 mmol)을 1,4-다이옥산/증류수 혼합용액(3:1, 40 mL)에 녹이고 N-브로모석신이미드 (1.54 g, 8.67 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 3-아미노-6-클로로피리다진 (1.12 g, 8.67 mmol)을 첨가한 후 반응 혼합물의 온도를 85℃로 올리고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 상온으로 냉각하여 포화탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 중성화(pH=7)하여 상온에서 30분동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 목적화합물 (1.3 g, 53% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ9.03 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.45~8.41 (d, 1H), 7.66~7.63 (d, 1H).
단계 8) 1-(2-(3-((4-(6-
클로로이미다조[1,2-
b
]피리다진
-3-일)-5-
플루오로피리미딘
-2-일)아미노)-5-비닐페녹시)에틸)피페리딘-4-올의 제조
상기 단계 5)와 7)에서 제조한 1-(2-(3-아미노-5-바이닐페녹시)에틸)피페리딘-4-올 (260 mg, 0.99 mmol)과 6-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (282 mg, 0.99 mol)을 2-부탄올에 녹이고 p-톨루엔설폰산 (p-TsOH; 189 mg, 0.99 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 17시간 동안 환류하였다. 반응이 완결된 후 상온으로 냉각하여 클로로포름/2-프로판올 혼합용액(4:1)과 포화탄산수소나트륨 수용액을 넣었다. 유기층을 분리한 후 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (CHCl3: MeOH= 10:1 (v/v))로 정제하여 목적화합물 (185 mg, 37% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.46 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07~8.04 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.29~7.21 (m, 3H), 6.73~6.63 (m, 2H), 5.76~5.70 (d, 1H), 5.27~5.24 (d, 1H), 4.16~4.12 (m, 2H), 3.77~3.72 (m, 1H), 2.90~2.81 (m, 3H), 2.35~2.28 (m, 2H), 1.95~1.90 (m, 2H), 1.69~1.65 (m, 3H).
단계 9) 1-(2-(((1
5
Z
, 5
Z
)-2
5
-플루오로-3-아자-1(3,6)-이미다조[1,2-
b
]피리다지나-2(4,2)피리미디나-4(1,3)-벤제나싸이클로헥사판-5-엔-4
5
-일)옥시)에틸)피페리딘-4-올 의 제조
상기 단계 8)에서 제조한 1-(2-(3-((4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-5-비닐페녹시)에틸)피페리딘-4-올 (55 mg, 0.108 mmol)을 PEG400 (2 mL)에 녹이고 트리에틸아민 (16 μL, 0.113 mmol)과 팔라듐 아세티이트 (2 mg, 0.008 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 상온으로 냉각하여 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 분리한 후 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (CHCl3: MeOH= 10:1 (v/v))로 정제하여 목적화합물 (12 mg, 24% 수율)을 수득하였다.
MS: [M+H]+ m/z 473.2;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ11.14 (bs, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.63~8.61 (d, 1H), 8.50~8.49 (d, 1H), 8.31~8.28 (m, 1H), 7.62~7.59 (m, 1H), 6.95~6.90 (m, 1H), 6.75~6.60 (m, 3H), 4.60 (m, 1H), 4.05~4.01 (m, 2H), 2.79~2.71 (m, 2H), 2.67~2.63 (t, 2H), 2.15~2.07 (m, 2H), 1.71~1.67 (m, 2H), 1.39~1.35 (m, 3H).
시험예
상기 실시예에서 제조한 화합물들에 대해 다음과 같이 세포 성장 억제 활성 결과를 나타내었다.
시험예
1: SK-CO-1 세포주 평가
ATCC (American Type Culture Collection, USA)에서 구입한 SK-CO-1 세포주를 EMEM 배양액 (10% FBS, 1% penicillin/streptomycin으로 5% CO2 존재 하에 30℃에서 배양하였다. 배양된 SK-CO-1 세포주를 5x104개/100μl로 준비하여 96 well-plate에 넣고, 1일간 배양하였따. 이후 동일한 EMEM 배양액에 시험 화합물을 10μM부터 0.1nM까지 1/10 비율로 계단식 희석하여 처리한 후 3일간 배양하였다. 세포의 생존 능력을 측정하기 위하여 SRB (sulforhodamine B colorimetric, sigma Cat. S1402) 시험법을 사용하였다. 배양액을 버린 후 Well당 0.1ml의 10% TCA (Trichloroacetic acid, Sigma Cat. T0699)을 넣고 30분에서 1시간 동안 세포주를 고정한 다음 증류수로 세척한 뒤 공기 중에 노출시켜 plate를 말렸다. 이후 0.4% SRB solution을 wll당 100μl씩 넣고 상온에서 30분간 세포주를 염색하였으며 증류수와 1% acetic acid로 plate를 세척한 뒤 공기 중에서 말렸다. 10nM trizma base solutio을 well당 150μl씩 넣고 고체상의 SRB를 용해시킨 후 Microplate-Reader를 이용하여 540 nM에서 흡광도를 측정하였다. 세포주의 성장 억제값 (GI50)은 GraphPad Prism 소프트웨어를 이용하여 산출하였다. 그 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
| 화합물 | GI50, nM |
| 실시예 1 | 21 |
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 본원발명의 화합물은 세포 성장 억제 활성이 우수한 것으로 나타났다.
이상, 본 발명을 상기 실시 예를 중심으로 하여 설명하였으나 이는 예시에 지나지 아니하며, 본 발명은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 다양한 변형 및 균등한 기타의 실시 예를 이하에 첨부한 청구범위 내에서 수행할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.
Claims (8)
- 하기 화학식 1의 이미다조피리다진 화합물 또는 이의 광학이성질체:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 H 또는 할로젠이며;
L은 -CH=CH-, -(CH2)p- 및 -(CH2)p-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
p는 1 내지 3의 정수이며;
R2는 결합이거나, -(CH2)n-, -CO-, -NR4-(CH2)n- 또는 -O-(CH2)n-이고;
n은 0 내지 3의 정수이며;
R4는 H 또는 C1-6알킬이고;
W는 N, O 및 S 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5 내지 8원의 비치환되거나 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이며;
R3는 H, 할로젠, 직쇄형 또는 분지형의 C1- 6알킬, 직쇄형 또는 분지형의 C2- 10알켄일, C3- 10사이클로알킬, 할로C1 - 5알킬, 하이드록시C1 - 6알킬, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 하이드록시, C1- 6알콕시, C3- 10사이클로알킬C1 - 6알킬, (모노 또는 디(C1-6알킬)아미노)헤테로사이클로알킬, (하이드록시C1 - 6알킬)헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 하이드록시헤테로사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택된다. - 제 1항에 있어서,
R1은 H 또는 할로젠인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제 1항에 있어서, L은 -CH=CH- 또는 -(CH2)2-인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항에 있어서,
R2는 -O-(CH2)n-이고, n은 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제 1항에 있어서,
W는 피페리딘일기인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항에 있어서,
상기 화학식 1의 화합물이 1-(2-(((15 Z, 5Z)-25-플루오로-3-아자-1(3,6)-이미다조[1,2-b]피리다지나-2(4,2)피리미디나-4(1,3)-벤제나싸이클로헥사판-5-엔-45-일)옥시)에틸)피페리딘-4-올인 것을 특징으로 하는 화합물. - 청구항 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 암 또는 종양을 예방 또는 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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