ES2211206T3 - Derivados de cochinol como agentes de deterioro vascular. - Google Patents
Derivados de cochinol como agentes de deterioro vascular.Info
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Abstract
El uso de un compuesto de la fórmula I: **FORMULA** en la cual X es -C(O)-, -C(S)-, -C=NOH o -CH(R7)- en donde R7 es hidrógeno, hidroxi, C1, 7alcoxi, -OR8 o -NR8R9 (en donde R8 es un grupo -Y1R10 (en donde Y1 es un enlace directo, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -C(O)O-, -C(O)NR11-, SO2-0 SO2NR12-(en donde R11 y R12, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, C1, 3 alquilo o C1_3alcoxiC2_3alquilo) y R10 se selecciona de uno de los nueve grupos siguientes: 1) hidrógeno, C1_7alquilo, C3_7cicloalquilo, C1, 4-alquilY8C1_4alquilo en donde Y8 es como se define en esta memoria, o fenilo, (pudiendo llevar dicho grupo alquilo, cicloalquilo, alquilY8alquilo o fenilo uno o más sustituyentes seleccionados de:
Description
Derivados de cochinol como agentes de deterioro
vascular.
La presente invención se refiere a agentes de
deterioro vascular, en particular al uso de los compuestos de la
invención en la fabricación de medicamentos para uso en la
producción de efectos antiangiogénicos en animales de sangre
caliente tales como humanos, a procesos para la preparación de tales
compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen tales
compuestos como ingrediente activo, a métodos para el tratamiento
de estados de enfermedad asociados con angiogénesis y al uso de
tales compuestos como medicamentos.
La angiogénesis normal juega un papel importante
en una diversidad de procesos que incluyen el desarrollo
embrionario, la curación de las heridas y varios componentes de la
función reproductora de la mujer. La angiogénesis indeseable o
patológica se ha asociado con estados de enfermedad que incluyen
retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide,
ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma (Fan et al., 1995,
Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995,
Nature Medicine 1: 27-31). La formación de nueva
vasculatura por angiogénesis es una característica patológica
fundamental de varias enfermedades (J. Folkman, New England Journal
of Medicine 333, 1757-1763 (1995)). Por ejemplo,
para que un tumor sólido crezca, el mismo tiene que desarrollar su
propio suministro de sangre del cual depende críticamente para la
provisión de oxígeno y nutrientes; si este suministro de sangre se
interrumpe mecánicamente, el tumor muere por necrosis. La
neovascularización es también una característica clínica de las
lesiones de la piel en la psoriasis, del pannus invasivo en las
articulaciones de los pacientes de artritis reumatoide y de las
placas ateroescleróticas. La neovascularización retiniana es
patológica en la degeneración macular y en la retinopatía
diabética.
Se espera que la inversión de la
neovascularización por deterioro del endotelio vascular recién
formado tenga un efecto terapéutico beneficioso. La presente
invención está basada en el descubrimiento de compuestos tricíclicos
que, de modo sorprendente, deterioran específicamente la
vasculatura recién formada sin afectar al endotelio vascular normal
establecido de la especie hospedador, una propiedad valiosa en el
tratamiento de estados de enfermedad asociados con la angiogénesis
tales como cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide,
sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas,
ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación
aguda, endometriosis, hemorragias uterinas disfuncionales y
enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.
Los compuestos de la presente invención son
derivados del colchinol. Se conocen derivados del colchinol, por
ejemplo N-acetilcolchinol. Se han observado
efectos anti-tumorales en modelos animales (véase
por ejemplo - Jnl. Natl. Cancer Inst. 1952,
13, 379-392). Sin embargo, el efecto estudiado fue
el de gran deterioro (hemorragia, reblandecimiento y necrosis) y no
existe sugerencia alguna de tratamiento de angiogénesis inadecuada
por destrucción de la neovasculatura.
Una investigación de Chemical Abstracts
(posterior a 1955) basada en la subestructura:
\vskip1.000000\baselineskip
reveló varias estructuras afines al colchinol.
Hasta el punto en que se han estudiado cualquiera de estos
compuestos respecto a actividad anti-cáncer, ello
es debido a que podría esperarse que los agentes de fijación de
tubulina como el colchinol sean anti-mitóticos y
por consiguiente tengan un efecto directo sobre las células
tumorales. Se ha demostrado que algunos compuestos que fijan
tubulina poseen efectos anti-vasculares cuando se
administran a su dosis máxima tolerada (MTD) (S.A. Hill et
al., Eur. J. Cancer, 29A, 1320-1324 (1993)),
pero otros agentes de fijación de tubulina no poseen actividad de
deterioro vascular alguna, aun cuando se administren a la MTD, por
ejemplo el docetaxel (Lancet, 1994, 344,
1267-1271). Tomando como base esta información y en
el curso del trabajo relacionado con la presente invención, se
estudió la cuestión de la relevancia de las propiedades de fijación
de tubulina para la posible eficacia como agente
anti-vascular, pero no se encontró predictibilidad
alguna. No es evidente ninguna correlación entre la potencia de la
interacción con tubulina y la eficacia como agente
anti-vascular. Se ha encontrado que ciertos
compuestos estructuralmente relacionados con los de la presente
invención pero no pertenecientes a la presente invención, tienen
una ventana terapéutica (relación de MTD a dosis eficaz mínima
(MED)) demasiado pequeña para una posible eficacia
clínica.
La presencia de propiedades de fijación de
tubulina no es por consiguiente predictiva de actividad
antivascular. Los compuestos que tienen fuerte actividad de
fijación de tubulina dan lugar a efectos antimitóticos in
vivo. Los efectos de esto son muy notables sobre tejido
proliferante y dan lugar a efectos indeseables, por ejemplo en el
tejido proliferante del intestino y de la médula ósea. Los
compuestos que tienen actividad de deterioro vascular pero actividad
débil de fijación de tubulina podrían ser útiles por consiguiente
en el tratamiento de enfermedades que impliquen angiogénesis.
Se cree, aunque esto no constituye limitación de
la invención, que el uso de los compuestos de la invención
deteriora la vasculatura recién formada, por ejemplo la vasculatura
de los tumores, invirtiendo con ello eficazmente el proceso de
angiogénesis en comparación con los agentes
anti-angiogénicos conocidos que tienden a ser menos
eficaces una vez que se ha formado la vasculatura.
En la Solicitud Internacional Número WO 99/02166,
se dan a conocer derivados de colchinol para uso en el tratamiento
de enfermedades que implican angiogénesis. Esta solicitud fue
publicada después de la fecha de prioridad de la presente
solicitud.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula
I:
en la
cual
X es
-C(O)-, -C(S)-, -C=NOH o
-CH(R^{7})- en donde R^{7} es
hidrógeno, hidroxi, C_{1-7}alcoxi, -OR^{8} o
-NR^{8}R^{9} (en donde R^{8} es un grupo
-Y^{1}R^{10} (en donde Y^{1} es un enlace directo,
-C(O)-, -C(S)-, -S-, -C(O)O-,
-C(O)NR^{11}-, -SO_{2}- o
-SO_{2}NR^{12}- (en donde R^{11} y R^{12}, que pueden ser
iguales o diferentes, representan cada uno independientemente
hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y
R^{10} se selecciona de uno de los nueve grupos siguientes:
1) hidrógeno, C_{1-7}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{1-4}-alquilY^{8}C_{1-4}alquilo
en donde Y^{8} es como se define más adelante en esta memoria, o
fenilo, (pudiendo llevar dicho grupo alquilo, cicloalquilo,
alquilY^{8}alquilo o fenilo uno o más sustituyentes seleccionados
de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}-alquil)amino,
hidroxi, carboxi, carbamoílo, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquil-
sulfanilo, C_{1-4}-alquilsulfonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, fenilo, nitro, sulfato, fosfato,
sulfanilo, C_{1-4}-alquilsulfonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, fenilo, nitro, sulfato, fosfato,
Z^{1} (en donde Z^{1} representa un grupo
heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado por
carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos,
seleccionados independientemente de O, S y N, pudiendo llevar dicho
grupo heterocíclico 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de
oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-aminoalquilo,
C_{1-7}alcanoílo,
cianoC_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-alquilsulfonilC_{1-4}alquilo
y Z^{2} (en donde Z^{2} es un grupo heterocíclico saturado de
5-6 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente
de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de
oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}-alcoxi,
C_{1-4}aminoalquilo,
C_{1-7}-alcanoílo,
cianoC_{1-4}
alquilo, C_{1-4}-alcoxiC_{1-4}alquilo y C_{1-4}alquil-sulfonilC_{1-4}-alquilo,
alquilo, C_{1-4}-alcoxiC_{1-4}alquilo y C_{1-4}alquil-sulfonilC_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}alquilZ^{1} (en donde
Z^{1} es como se define anteriormente en esta memoria), y
un grupo -Y^{2}R^{13} (en donde
Y^{2} es -NR^{14}C(O)-
o -O-C(O)- (en donde
R^{14} representa hidrógeno,
C_{1-3}-alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y
R^{13} es C_{1-7}-alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo o un grupo R^{15} en donde
R^{15} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de
5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno)
con 1-4 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o
aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de
hidroxi, nitro, halógeno, amino,
C_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}haloalquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
C_{1-4}alquil-amino,
C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano,
-CONR^{16}R^{17} y -NR^{18}COR^{19} (en donde
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19}, que pueden ser iguales o
diferentes, representan cada uno hidrógeno,
C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}alquilo);
2) R^{15}, en donde R^{15} es como se define
anteriormente en esta memoria;
3) C_{2-7}alquenilR^{15} (en
donde R^{15} es como se define anteriormente en esta
memoria);
4) C_{3-7}alquinilR^{15} (en
donde R^{15} es como se define anteriormente en esta
memoria));
5) Z^{1} (en donde Z^{1} es como se define
anteriormente en esta memoria);
6) C_{1-7}alquilZ^{1} (en
donde Z^{1} es como se define anteriormente en esta memoria);
7) C_{1-7}alquilY^{8}Z^{1}
(en donde Z^{1} es como se define anteriormente en esta memoria e
Y^{8} es -C(O)-, -NR^{59}C(O)-,
-NR^{59}C(O)C_{1-4}alquil-,
-C(O)NR^{60}- o
-C(O)NR^{60}C_{1-4}alquil-, (en
donde R^{59} y R^{60}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo,
C_{1-3}-hidroxialquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo));
8)
(C_{1-7}alquil)_{c}Y^{9}Z^{3} (en
donde c es 0 ó 1, Z^{3} es un grupo de aminoácido e Y^{9} es un
enlace directo, -C(O)- o -NR^{61}-
(en donde R^{61} es hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo));
y
9) C_{1-7}alquilR^{15} (en
donde R^{15} es como se define anteriormente en esta memoria); y
R^{9} es hidrógeno, C_{1-7}alquilo o
C_{3-7}cicloalquilo, pudiendo llevar dicho grupo
alquilo o cicloalquilo uno o más sustituyentes seleccionados de
C_{1-4}alcoxi y fenilo);
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidrógeno, PO_{3}H_{2}, sulfato,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{2-7}-alquenilo,
C_{2-7}
alquinilo, C_{1-7}alcanoílo, un grupo R^{20}- C_{1-7}alquilo (en donde R^{20} es fenilo que puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}aminoalquilo y C_{1-4}hidroxialcoxi), C_{1-7}alquilo o C_{1-7}alquilsulfonilo
alquinilo, C_{1-7}alcanoílo, un grupo R^{20}- C_{1-7}alquilo (en donde R^{20} es fenilo que puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}aminoalquilo y C_{1-4}hidroxialcoxi), C_{1-7}alquilo o C_{1-7}alquilsulfonilo
(pudiendo llevar dicho grupo alquilo o
alquilsulfonilo uno o más sustituyentes seleccionados de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}-alquil)amino,
hidroxi, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquil-sulfanilo,
C_{1-4}alquilsul-
fonilo, C_{1-4}alcoxi-carbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo-Y^{2}R^{21} (en donde Y^{2} es-NR^{22}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{22} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}alquilo) y R^{21} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo R^{23} en donde R^{23} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}-haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}-aminoalquilo, C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{24}R^{25} y -NR^{26}COR^{27} (en donde R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo)));
fonilo, C_{1-4}alcoxi-carbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo-Y^{2}R^{21} (en donde Y^{2} es-NR^{22}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{22} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}alquilo) y R^{21} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo R^{23} en donde R^{23} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}-haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}-aminoalquilo, C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{24}R^{25} y -NR^{26}COR^{27} (en donde R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo)));
con la salvedad de que al menos dos de R^{1},
R^{2} y R^{3} son C_{1-7}alquilo;
R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan cada
uno independientemente de:
hidrógeno, -OPO_{3}H_{2}, fosfonato, ciano,
halógeno, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, hidroxi,
C_{1-7}alcoxi,
C_{1-7}alca-
noílo, C_{1-7}tioalcoxi, C_{1-7}alquilo,
noílo, C_{1-7}tioalcoxi, C_{1-7}alquilo,
(pudiendo llevar dicho grupo alquilo uno o más
sustituyentes seleccionados de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}-al-quil)amino,
hidroxi, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquil-sulfanilo,
C_{1-4}alquilsul-
fonilo, C_{1-4}alcoxi-carbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, sulfato, fosfato y un grupo-Y^{3}R^{28} (en donde Y^{3} es -NR^{29}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{29} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}-alquilo) y R^{28} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo R^{30} en donde R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}-haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}-aminoalquilo, C_{1-4}-alquilamino, C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{31}R^{32} y -NR^{31}COR^{32} (en donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxi- C_{2-3}alquilo))); y
fonilo, C_{1-4}alcoxi-carbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, sulfato, fosfato y un grupo-Y^{3}R^{28} (en donde Y^{3} es -NR^{29}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{29} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}-alquilo) y R^{28} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo R^{30} en donde R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}-haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}-aminoalquilo, C_{1-4}-alquilamino, C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{31}R^{32} y -NR^{31}COR^{32} (en donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxi- C_{2-3}alquilo))); y
un grupo -Y^{4}R^{35}
(en donde Y^{4} es -C(O)-,
-OC(O)-, -O-, -SO-, -SO_{2}-, -OSO_{2}-, -NR^{36}-,
-C_{1-4}alquilNR^{36}-,
-C_{1-4}-alquilC(O)-,
-NR^{37}C(O)-, -OC(O)O-,
-C(O)NR^{38}- o
-NR^{39}C(O)O- (en donde R^{36}, R^{37},
R^{38} y R^{39}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}alquilo)
y
R^{35} es un resto azúcar, un
mono-péptido, un di-péptido, un
tri-péptido, un tetra-péptido,
sulfato, hidroxi, amino,
C_{1-7}alquilo, C_{1-7}alcoxi, C_{1-7}alcanoílo, C_{1-7}alquilamino, di(C_{1-7}alquil)-amino, aminoC_{1-7}alquilamino, C_{1-7}-alquil-
aminoC_{1-7}-alquilamino, C_{1-7}alcanoilaminoC_{1-7}-alquilo, di-(C_{1-7}alquil)aminoC_{1-7}alquilamino, C_{1-7}alquil-fosfato, C_{1-7}alquilfosfonato, C_{1-7}-alquil-carbamoilC_{1-7}alquilo,
C_{1-7}alquilo, C_{1-7}alcoxi, C_{1-7}alcanoílo, C_{1-7}alquilamino, di(C_{1-7}alquil)-amino, aminoC_{1-7}alquilamino, C_{1-7}-alquil-
aminoC_{1-7}-alquilamino, C_{1-7}alcanoilaminoC_{1-7}-alquilo, di-(C_{1-7}alquil)aminoC_{1-7}alquilamino, C_{1-7}alquil-fosfato, C_{1-7}alquilfosfonato, C_{1-7}-alquil-carbamoilC_{1-7}alquilo,
(pudiendo llevar dichos alquilo, alcoxi,
alcanoílo, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilamino,
alquilaminoalquilamino, alcanoilaminoalquilo,
dialquilaminoalquilamino, alquilfosfato, alquilfosfonato o
alquilcarbamoilalquilo, uno o más sustituyentes seleccionados
de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}alquil)amino, hidroxi,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-alquilsulfanilo,
C_{1-4}alquilsulfonilo,
C_{1-4}alcoxicarbonilamino,
C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato,
fosfato un grupo-Y^{5}R^{40} (en donde Y^{5}
es-NR^{41}C(O)-,
-C(O)NR^{42}-, -C(O)-O-
o -O-C(O)- (en donde
R^{41} y R^{42}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}alquilo)
y R^{40} es C_{1-7}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
carboxiC_{1-7}alquilo o un grupo R^{43} en donde
R^{43} es un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo aromático
heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono
o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo,
bencilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes
seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino,
C_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}haloalquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
C_{1-4}alquilamino,
C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano,
-CONR^{44}R^{45} y-NR^{46}COR^{47} (en donde
R^{44}, R^{45}, R^{46} y R^{47}, que pueden ser iguales o
diferentes, representan cada uno hidrógeno,
C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo))),
R^{48} (en donde R^{48} es un grupo fenilo,
un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de
5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de
O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo, bencilo o aromático
heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de
hidroxi, nitro, halógeno, amino,
C_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}haloalquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}alquil)amino,
di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquilo,
di-
(C_{1-4}-hidroxialquil)aminoC_{1-4}alquilo,
di(C_{1-4}aminoalquil)aminoC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi,
C_{1-4}-carboxialquilo, fenilo,
ciano, -CON-R^{49}R^{50},
-NR^{51}COR^{52} (en donde R^{49}, R^{50}, R^{51} y R^{52}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo) y C_{1-4}alquilR^{53} (en donde R^{53} es como se define más adelante en esta
memoria),
-NR^{51}COR^{52} (en donde R^{49}, R^{50}, R^{51} y R^{52}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo) y C_{1-4}alquilR^{53} (en donde R^{53} es como se define más adelante en esta
memoria),
C_{1-7}alquilR^{48} (en donde
R^{48} es como se define anteriormente en esta memoria),
R^{53} (en donde R^{53} es un grupo
heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado por
carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos,
seleccionados independientemente de O, S y N, pudiendo llevar dicho
grupo heterocíclico 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de
oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-carboxialquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-alcoxiC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alquilsulfonil-C_{1-4}alquilo
y R^{54} (en donde R^{54} es un grupo heterocíclico saturado de
5-6 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente
de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de
oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}-alcoxi,
C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo y
C_{1-4}alquilsul-
fonilC_{1-4}alquilo)), o (CH_{2})_{a}Y^{6}(CH_{2})_{b}R^{53} (en donde R^{53} es como se define anteriormente en esta memoria, a es 0 o un número entero 1-4, b es 0 o un número entero 1-4 e Y^{6} representa un enlace directo, -O-, -C(O)-, -NR^{55}-, -NR^{56}C(O)- o -C(O)NR^{57}- (en donde R^{55}, R^{56}, y R^{57}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo), y en donde uno o más de los grupos (CH_{2})_{a} o (CH_{2})_{b} puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino y halógeno));
fonilC_{1-4}alquilo)), o (CH_{2})_{a}Y^{6}(CH_{2})_{b}R^{53} (en donde R^{53} es como se define anteriormente en esta memoria, a es 0 o un número entero 1-4, b es 0 o un número entero 1-4 e Y^{6} representa un enlace directo, -O-, -C(O)-, -NR^{55}-, -NR^{56}C(O)- o -C(O)NR^{57}- (en donde R^{55}, R^{56}, y R^{57}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo), y en donde uno o más de los grupos (CH_{2})_{a} o (CH_{2})_{b} puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino y halógeno));
con la salvedad de que R^{5} no es hidroxi,
alcoxi, alcoxi sustituido (en donde R^{5} es Y^{4}R^{35} e
Y^{4} es -O- y R^{35} es
C_{1-7}alquilo que lleva uno o más sustituyentes
seleccionados de la lista dada anteriormente en esta memoria),
-OPO_{3}H_{2},
-O-C_{1-7}alcanoílo o benciloxi;
y sus sales, las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, sus
solvatos y sus hidratos, y sus profármacos en la fabricación de un
medicamento para uso en la producción de un efecto de deterioro
vascular en animales de sangre caliente tales como humanos.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la
fórmula I como se define anteriormente en esta memoria y sus sales,
sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos y sus
hidratos, y sus profármacos en la fabricación de un medicamento para
uso en la producción de un efecto de deterioro vascular a una dosis
menor que la dosis máxima tolerada en animales de sangre caliente
tales como humanos. Convenientemente, X
es-C(O)-, -C(S)-
o -CH(R^{7})- en donde
R^{7} es hidrógeno, hidroxi, -OR^{8} o
-NR^{8}R^{9} (en donde R^{8} es un grupo
-Y^{1}R^{10} (en donde Y^{1} es un enlace directo,
-C(O)-, -C(S)-, -S-, -C(O)O-,
-C(O)NR^{11}-, -SO_{2}- o
-SO_{2}NR^{12}- (en donde R^{11} y R^{12}, que pueden ser
iguales o diferentes, representan cada uno independientemente
hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxi-
C_{2-3}alquilo) y R^{10} se selecciona de uno de
los siete grupos siguientes:
1) hidrógeno, C_{1-7}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{1-4}-alquilY^{8}C_{1-4}alquilo
en donde Y^{8} es como se define más adelante en esta memoria, o
fenilo, (pudiendo llevar dicho grupo alquilo, cicloalquilo,
alquilY^{8}alquilo o fenilo uno o más sustituyentes seleccionados
de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}alquil)-amino,
hidroxi, carboxi, carbamoílo, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquil-
sulfanilo, C_{1-4}alquilsulfonilo, C_{1-4}-alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, fenilo, nitro, sulfato, fosfato,
sulfanilo, C_{1-4}alquilsulfonilo, C_{1-4}-alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, fenilo, nitro, sulfato, fosfato,
Z^{1} (en donde Z^{1} representa un grupo
heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado
por carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos,
seleccionados independientemente de O, S y N, pudiendo llevar dicho
grupo heterocíclico 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de
oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}aminoalquilo,
C_{1-7}alcanoílo,
ciano
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxiC_{1-4}-alquilo, C_{1-4}alquilsulfonilC_{1-4}alquilo y Z^{2} (en donde Z^{2} es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxiC_{1-4}-alquilo, C_{1-4}alquilsulfonilC_{1-4}alquilo y Z^{2} (en donde Z^{2} es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de
oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-amino-alquilo,
C_{1-7}alcanoílo,
cianoC_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo y
C_{1-4}-alquilsulfon-ilC_{1-4}alquilo)),
C_{1-4}alquilZ^{1} (en donde
Z^{1} es como se define en esta memoria), y
un grupo -Y^{2}R^{13} (en donde
Y^{2} es -NR^{14}C(O)- o
-O-C(O)- (en donde R^{14} representa
hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y
R^{13}es C_{1-7}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo o un grupo R^{15}, en donde
R^{15} es un grupo aromático heterocíclico de
5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-4 heteroátomos seleccionados independientemente
de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo aromático heterocíclico uno
o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno,
amino, C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}haloalquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
C_{1-4}alquilamino,
C_{1-4}hidro-xialcoxi, carboxi,
ciano, -CONR^{16}R^{17} y -NR^{18}COR^{19} (en
donde R^{16,}, R^{17}, R^{18}y R^{19}, que pueden ser
iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno,
C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo)));
2) R^{15}, en donde R^{15} es como se define
anteriormente en esta memoria;
3) Z^{1} (en donde Z^{1} es como se define
anteriormente en esta memoria);
4) C_{1-7}alquilZ^{1} (en
cual Z^{1} es como se define anteriormente en esta memoria;
5) C_{1-7}alquilY^{8}Z^{1}
(en donde Z^{1} es como se define anteriormente en esta memoria e
Y^{8} es-C(O)-, -NR^{59}C(O)-,
-NR^{59}C(O)C_{1-4}alquil-,
-C(O)NR^{60}- o
-C(O)NR^{60}C_{1-4}-alquilo,
(en donde R^{59} y R^{60}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno,
C_{1-3}-alquilo,
C_{1-3}hidroxialquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo));
6)
(C_{1-7}alquil)_{c}Y^{9}Z^{3} (en
donde c es 0 ó 1, Z^{3} es un grupo de aminoácido e Y^{9} es un
enlace directo, -C(O)- o -NR^{61}-
(en donde R^{61} es hidrógeno,
C_{1-3}-alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo));
y
7) C_{1-7}alquilR^{15} (en
donde R^{15} es como se define anteriormente en esta
memoria));
y R^{9} es hidrógeno,
C_{1-7}alquilo o
C_{3-7}cicloalquilo, pudiendo llevar dicho grupo
alquilo o cicloalquilo uno o más sustituyentes seleccionados de
C_{1-4}alcoxi y fenilo).
Ventajosamente, X es
-CH(R^{7})- en donde R^{7} es
-OR^{8} o -NR^{8}R^{9} (en donde R^{8}
es un grupo -Y^{1}R^{10} (en donde Y^{1} es
-C(O)-, -C(O)O- o
-C(O)NR^{11}- (en donde R^{11}
representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y
R^{10} es como se define anteriormente en esta memoria; y R^{9}
es como se define anteriormente en esta memoria).
Preferiblemente, X es
-CH(R^{7})- en donde R^{7} es
-OR^{8} o -NR^{8}R^{9} (en donde R^{8}
es un grupo -Y^{1}R^{10} (en cual Y^{1} es
-C(O)- o
-C(O)O- y R^{10} es como se
define anteriormente en esta memoria) y R^{9} es como se define
anteriormente en esta memoria).
En una realización de la presente invención, X es
preferiblemente -C(O)-, -CH_{2}-,
-CH(OH)- o
-CH(NHC(O)CH_{3})-.
En una realización de la presente invención, X es
más preferiblemente
-CH(NHC(O)CH_{3})-.
Convenientemente, R^{1}, R^{2} y R^{3} son
cada uno de modo independiente
hidrógeno, PO_{3}H_{2}, sulfato,
C_{1-7}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{2-7}alquenilo,
C_{2-7}alquinilo,
C_{1-7}alcanoílo,
C_{1-7}-alquil-sulfonilo
o un grupo R^{20}C_{1-7}alquilo (en donde
R^{20} es fenilo que puede llevar uno o más sustituyentes
seleccionados de C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}aminoalquilo y
C_{1-4}-hidroxialcoxi);
con la salvedad de que al menos dos de R^{1},
R^{2} y R^{3} son C_{1-7}alquilo.
Preferiblemente, R^{1}, R^{2} y R^{3} son
cada uno de modo independiente
C_{1-4}alquilo.
Más preferiblemente, R^{1}, R^{2}, y R^{3}
son cada uno metilo.
Convenientemente, R^{4} es
hidrógeno, ciano, halógeno, nitro, amino,
hidroxi, C_{1-7}-alcoxi,
C_{1-7}tioalcoxi,
C_{1-7}alcanoílo o
C_{1-7}alquilo,
(pudiendo llevar dicho grupo alquilo uno o más
sustituyentes seleccionados de
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}alquil)amino, hidroxi,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilsulfanilo,
C_{1-4}-alquilsulfonilo,
C_{1-4}alcoxicarbonilamino,
C_{1-4}-alcanoílo, carboxi,
fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo
-Y^{3}R^{28} (en donde Y^{3} es
-NR^{29}C(O)- o
-O-C(O)- (en donde R^{29} representa
hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}alquilo)
y R^{28} es C_{1-7}alquilo,
C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo
R^{30} en donde R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático
heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por
carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos
seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho
grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes
seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}haloalquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}-aminoalquilo,
C_{1-4}alquilamino,
C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano,
-CONR^{31}R^{32} y-NR^{31}COR^{32} (en donde
R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34},que pueden ser iguales o
diferentes, representan cada uno hidrógeno,
C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}alquilo))).
Preferiblemente, R^{4} es hidrógeno, hidroxi,
halógeno, ciano, amino o C_{1-7} alcanoílo.
Más preferiblemente, R^{4} es hidrógeno.
Convenientemente, R^{5} y R^{6} se
seleccionan cada uno independientemente de:
hidrógeno, -OPO_{3}H_{2}, fosfonato, ciano,
halógeno, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, hidroxi,
C_{1-7}alcoxi, C_{1-7}alcanoílo,
C_{1-7}tioalcoxi,
C_{1-7}alquilo,
(pudiendo llevar dicho grupo alquilo uno o más
sustituyentes seleccionados de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}alquil)-amino,
hidroxi, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}
alquilsulfanilo, C_{1-4}alquilsul-
fonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{3}R^{28} (en donde Y^{3} es
-NR^{29}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{29} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}alquilo) y R^{28} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo o un grupo R^{30} en donde R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}aminoalquilo, C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{31}R^{32} y-NR^{31}COR^{32} (en donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}-alquilo))); y
fonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{3}R^{28} (en donde Y^{3} es
-NR^{29}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{29} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}alquilo) y R^{28} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo o un grupo R^{30} en donde R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}aminoalquilo, C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{31}R^{32} y-NR^{31}COR^{32} (en donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}-alquilo))); y
un grupo -Y^{4}R^{35}
(en donde Y^{4} es -C(O)-,
-OC(O)-, -O-, -SO-, -SO_{2}-, -OSO_{2}-, -NR^{36}-,
-C_{1-4}alquilNR^{36}-,
-C_{1-4}-alquilC(O)-,
-NR^{37}C(O)-, -OC(O)O-,
-C(O)NR^{38}- o
-NR^{39}C(O)O- (en donde R^{36}, R^{37},
R^{38} y R^{39}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo)
y
R^{35} es un resto azúcar, un
mono-péptido, un di-péptido, un
tri-péptido, un tetra-péptido,
sulfato, hidroxi, amino, C_{1-7}alquilo,
C_{1-7}alcoxi, C_{1-7}alcanoílo,
C_{1-7}alquilamino,
di(C_{1-7}alquil)-amino,
aminoC_{1-7}alquilamino,
C_{1-7}-alquilaminoC_{1-7}-alquilamino,
C_{1-7}alcanoilaminoC_{1-7}alquilo,
di-(C_{1-7}alquil)aminoC_{1-7}alquilamino,
C_{1-7}alquil-fosfato,
C_{1-7}alquilfosfonato,
C_{1-7}-alquil-carbamoilC_{1-7}alquilo,
(pudiendo llevar dichos alquilo, alcoxi,
alcanoílo, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilamino,
alquilaminoalquilamino, alcanoil-aminoalquilo,
dialquilaminoalquilamino, alquilfosfato, alquilfosfonato o
alquilcarbamoilalquilo, uno o más sustituyentes seleccionados
de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}-alquil)amino,
hidroxi, C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-alquilsulfanilo,
C_{1-4}alquilsulfonilo,
C_{1-4}alcoxicarbonilamino,
C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato,
fosfato un grupo-Y^{5}R^{40} (en donde Y^{5}
es -NR^{41}C(O)-,
-C(O)NR^{42}-, -C(O)-O-
o -O-C(O)- (en donde
R^{41} y R^{42}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}alquilo)
y R^{40} es C_{1-7}-alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
carboxiC_{1-7}-alquilo o un grupo
R^{43} en donde R^{43} es un grupo fenilo, un grupo bencilo o un
grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros
(enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4
heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo
llevar dicho grupo fenilo, bencilo o aromático heterocíclico uno o
más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino,
C_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}haloalquilo,
C_{1-4}-alcoxi,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}amino-alquilo,
C_{1-4}alquilamino,
C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano,
-CONR^{44}R^{45} y -NR^{46}COR^{47} (en donde
R^{44}, R^{45}, R^{46} y R^{47}, que pueden ser iguales o
diferentes, representan cada uno hidrógeno,
C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxi-
C_{2-3}alquilo))),
R^{48} (en donde R^{48} es un grupo fenilo,
un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de
5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de
O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo, bencilo o aromático
heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de
hidroxi, nitro, halógeno, amino,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}haloalquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}al-quil)amino,
di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquilo,
di(C_{1-4}hidroxialquil)aminoC_{1-4}alquilo,
di(C_{1-4}-aminoalquil)aminoC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi,
C_{1-4}carboxialquilo, fenilo, ciano,
-CONR^{49}R^{50},
-NR^{51}COR^{52} (en donde R^{49}, R^{50}, R^{51} y R^{52}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y C_{1-4}-alquilR^{53} (en donde R^{53} es como se define más adelante en esta memoria),
-NR^{51}COR^{52} (en donde R^{49}, R^{50}, R^{51} y R^{52}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y C_{1-4}-alquilR^{53} (en donde R^{53} es como se define más adelante en esta memoria),
C_{1-7}alquilR^{48} (en donde
R^{48} es como se define anteriormente en esta memoria),
\newpage
R^{53} (en donde R^{53} es un grupo
heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado
por carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos,
seleccionados independientemente de O, S y N, pudiendo llevar dicho
grupo heterocíclico 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de
oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-carboxialquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
di(C_{1-4}-alquil)-aminoC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-alquilsulfonilC_{1-4}alquilo
y R^{54} (en donde R^{54} es un grupo heterocíclico saturado de
5-6 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente
de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de
oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alcoxiC_{1-4}-alquilo
y
C_{1-4}alquilsul-
fonilC_{1-4}alquilo)), o (CH_{2})_{a}Y^{6}(CH_{2})_{b}R^{53} (en donde R^{53} es como se define anteriormente en esta memoria, a es 0 o un número entero 1-4, b es 0 o un número entero 1-4 e Y^{6} representa un enlace directo, -O-, -C(O)-, -NR^{55}-, -NR^{56}C(O)- o -C(O)NR^{57}- (en donde R^{55}, R^{56}, y R^{57}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo), y en donde uno o más de los grupos (CH_{2})_{a} o (CH_{2})_{b} puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino y halógeno));
fonilC_{1-4}alquilo)), o (CH_{2})_{a}Y^{6}(CH_{2})_{b}R^{53} (en donde R^{53} es como se define anteriormente en esta memoria, a es 0 o un número entero 1-4, b es 0 o un número entero 1-4 e Y^{6} representa un enlace directo, -O-, -C(O)-, -NR^{55}-, -NR^{56}C(O)- o -C(O)NR^{57}- (en donde R^{55}, R^{56}, y R^{57}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo), y en donde uno o más de los grupos (CH_{2})_{a} o (CH_{2})_{b} puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino y halógeno));
con la salvedad de que R^{5} no es hidroxi,
alcoxi, alcoxi sustituido (en donde R^{5} es Y^{4}R^{35} e
Y^{4} es -O- y R^{35} es
C_{1-7}alquilo que lleva uno o más sustituyentes
seleccionados de la lista dada anteriormente en esta memoria),
-OPO_{3}H_{2},
-O-C_{1-7}alcanoílo o
benciloxi.
En otra realización de la presente invención,
convenientemente R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno de modo
independiente de:
hidrógeno, -OPO_{3}H_{2}, ciano, halógeno,
nitro, amino, carboxi, hidroxi, C_{1-7}alcoxi,
C_{1-7}alcanoílo,
C_{1-7}tio-alcoxi,
C_{1-7}alquilo,
(pudiendo llevar dicho grupo alquilo uno o más
sustituyentes seleccionados de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}al-quil)amino,
hidroxi, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquil-sulfanilo,
C_{1-4}alquil-
sulfonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{3}R^{28} (en donde Y^{3} es -NR^{29}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{29} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi C_{2-3}-alquilo) y R^{28} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo o un grupo R^{30} en donde R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}-haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}-aminoalquilo, C_{1-4}-alquilamino, C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{31}R^{32} y-NR^{31}COR^{32} (en donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}-alquilo))); y
sulfonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{3}R^{28} (en donde Y^{3} es -NR^{29}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{29} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi C_{2-3}-alquilo) y R^{28} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo o un grupo R^{30} en donde R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}-haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}-aminoalquilo, C_{1-4}-alquilamino, C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{31}R^{32} y-NR^{31}COR^{32} (en donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}-alquilo))); y
un grupo -Y^{4}R^{35}
(en donde Y^{4}
es-C(O)-, -OC(O)-, -O-, -SO-,
-SO_{2}-, -OSO_{2}-, -NR^{36}-, -NR^{37}C(O)-,
-OC(O)O-, -C(O)NR^{38}-
o -NR^{39}C(O)O- (en donde R^{36}, R^{37}, R^{38} y R^{39}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y R^{35} es un resto azúcar, un mono-péptido, un di-péptido, un tri-péptido, un tetra-péptido, sulfato, C_{1-7}alquilo, C_{1-7}-alcoxi, C_{1-7}alcanoílo, aminoC_{1-7}alquilamino, C_{1-7}-alquilaminoC_{1-7}alquilamino, di(C_{1-7}alquil)aminoC_{1-7}al-quilamino, C_{1-7}alquilfosfato,
o -NR^{39}C(O)O- (en donde R^{36}, R^{37}, R^{38} y R^{39}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y R^{35} es un resto azúcar, un mono-péptido, un di-péptido, un tri-péptido, un tetra-péptido, sulfato, C_{1-7}alquilo, C_{1-7}-alcoxi, C_{1-7}alcanoílo, aminoC_{1-7}alquilamino, C_{1-7}-alquilaminoC_{1-7}alquilamino, di(C_{1-7}alquil)aminoC_{1-7}al-quilamino, C_{1-7}alquilfosfato,
(pudiendo llevar dichos alquilo, alcoxi,
alcanoílo, aminoalquilamino, alquilaminoalquilamino,
dialquilaminoalquilamino, o alquilfosfato uno o más sustituyentes
seleccionados de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}alquil)-amino,
hidroxi, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-alquilsulfanilo,
C_{1-4}alquil-
sulfonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}-alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{5}R^{40} (en donde Y^{5} es-NR^{41}C(O)-, -C(O)NR^{42}-, -C(O)-O- o -O-C(O)- (en donde R^{41} y R^{42}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}alquilo) y R^{40} es C_{1-7}-alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, carboxiC_{1-7}alquilo o un grupo R^{43} en donde R^{43} es un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo, bencilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}-hidroxialquilo, C_{1-4}aminoalquilo, C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{44}R^{45} y-NR^{46}COR^{47} (en donde R^{44}, R^{45}, R^{46} y R^{47}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo))),
sulfonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}-alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{5}R^{40} (en donde Y^{5} es-NR^{41}C(O)-, -C(O)NR^{42}-, -C(O)-O- o -O-C(O)- (en donde R^{41} y R^{42}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}alquilo) y R^{40} es C_{1-7}-alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, carboxiC_{1-7}alquilo o un grupo R^{43} en donde R^{43} es un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo, bencilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}-hidroxialquilo, C_{1-4}aminoalquilo, C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{44}R^{45} y-NR^{46}COR^{47} (en donde R^{44}, R^{45}, R^{46} y R^{47}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo))),
R^{48} (en donde R^{48} es un grupo fenilo,
un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de
5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de
O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo, bencilo o aromático
heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi,
nitro, halógeno, amino,
C_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}haloalquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
C_{1-4}alquilamino,
C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, fenilo, ciano,
-CONR^{49}R^{50} y-NR^{51}COR^{52} (en donde
R^{49}, R^{50}, R^{51} y R^{52}, que pueden ser iguales o
diferentes, representan cada uno hidrógeno,
C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo)),
o
R^{53} (en donde R^{53} es un grupo
heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado por
carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos,
seleccionados independientemente de O, S y N, pudiendo llevar dicho
grupo heterocíclico 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo,
hidroxi, halógeno, C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alquilsulfonil-C_{1-4}alquilo
y R^{54} (en donde R^{54} es un grupo heterocíclico saturado de
5-6 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente
de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo y
C_{1-4}alquilsulfonilC_{1-4}-alquilo)));
con la salvedad de que R^{5} no es hidroxi,
alcoxi, alcoxi sustituido, -OPO_{3}H_{2},
-O-C_{1-7}alcanoílo o
benciloxi.
Preferiblemente, R^{6} es hidrógeno, halógeno,
amino, carboxi, hidroxi, C_{1-7}alcoxi o un grupo
Y^{4}R^{35} (en donde Y^{4} es -C(O)-, -O-
o -OSO_{2}- y R^{35} es
C_{1-7}alquilo, C_{1-7}alcoxi
(pudiendo llevar dicho alquilo o alcoxi uno o más sustituyentes
seleccionados de halógeno), R^{48} (en donde R^{48} es un grupo
bencilo) o R^{53} (en donde R^{53} es un grupo heterocíclico
saturado de 5-6 miembros (enlazado por carbono o
nitrógeno) con 1-2 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, S, y N)).
Particularmente, R^{6} es hidrógeno,
C(O)OCH_{3} o metoxi, especialmente
C(O)OCH_{3} o metoxi.
Más preferiblemente, R^{6} es hidrógeno.
Preferiblemente, R^{5} es hidrógeno, halógeno,
amino, carboxi, carbamoílo, C_{1-7}alcanoílo,
C_{1-7}tioalcoxi, o un grupo
-Y^{4}R^{35}
(en donde Y^{4} es -C(O)-,
-OC(O)-, -O-, -SO-, -OSO_{2}-, -NR^{36}-,
-NR^{37}C(O)- o
-C(O)NR^{38}- (en donde R^{36}, R^{37} y
R^{38}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno
hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo)
y
R^{35} es un resto azúcar, un
mono-péptido, un di-péptido, un
tri-péptido, un tetra-péptido,
C_{1-7}-alquilo,
C_{1-7}alcoxi, C_{1-7}alcanoílo,
C_{1-7}-alcanoil-aminoC_{1-7}alquilo,
(pudiendo llevar dicho alquilo, alcoxi,
alcanoílo, o alcanoilaminoalquilo uno o más sustituyentes
seleccionados de:
halógeno, amino, hidroxi, carboxi, y un grupo
-Y^{5}R^{40} (en donde R^{5} es
-C(O)-O- o
-O-C(O)- y R^{40} es
C_{1-7}alquilo o un grupo R^{43} en donde
R^{43} es un grupo bencilo),
R^{48} (en donde R^{48} es un grupo fenilo,
un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de
5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de
O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo, bencilo o aromático
heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de
hidroxi, fluoro, amino,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
C_{1-4}alquil-amino,
di(C_{1-4}alquil)amino,
di(C_{1-4}alquil)amino-C_{1-4}alquilo,
di(C_{1-4}hidroxialquil)aminoC_{1-4}alquilo,
di(C_{1-4}aminoalquil)aminoC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi,
C_{1-4}carboxialquilo, ciano,
-CONR^{49}R^{50}, -NR^{51}COR^{52} (en donde R^{49},
R^{50}, R^{51} y R^{52}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}alquilo)
y C_{1-4}alquilR^{53} (en donde R^{53} es
como se define más adelante en esta memoria),
C_{1-7}alquilR^{48} (en donde
R^{48} es como se define anteriormente en esta memoria),
R^{53} (en donde R^{53} es un grupo
heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado por
carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos,
seleccionados independientemente de O, S y N, pudiendo llevar dicho
grupo heterocíclico 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de
oxo, hidroxi, fluoro, cloro,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}carboxialquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alquilsulfonilC_{1-4}alquilo
y R^{54} (en donde R^{54} es un grupo heterocíclico saturado de
5-6 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente
de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de
oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo y
C_{1-4}alquilsulfonil-C_{1-4}alquilo)),
o
(CH_{2})_{a}Y^{6}(CH_{2})_{b}R^{53}
(en donde R^{53} es como se define anteriormente en esta memoria,
a es 0 o un número entero 1-4, b es 0 o un número
entero 1-4 e Y^{6} representa un enlace directo,
-O-, -C(O)-, -NR^{55}-, -NR^{56}C(O)-
o -C(O)NR^{57}- (en donde
R^{55}, R^{56}, y R^{57}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo),
y en donde uno o más de los grupos (CH_{2})_{a} o
(CH_{2})_{b} puede llevar uno o más sustituyentes
seleccionados de hidroxi, amino y halógeno));
con la salvedad de que R^{5} no es alcoxi,
alcoxi sustituido (en donde R^{5} es Y^{4}R^{35} e Y^{4} es
-O- y R^{35} es
C_{1-7}alquilo que lleva uno o más sustituyentes
seleccionados de la lista dada anteriormente en esta memoria),
-O-C_{1-7}alcanoílo o
benciloxi.
Preferiblemente, R^{53} es un grupo
seleccionado de morfolino, piperidinilo, y piperazinilo, pudiendo
estar dicho grupo sustituido como se define anteriormente en esta
memoria.
Valores ventajosos para R^{5} incluyen:
3-{[(2R)-2,6-diaminohexanoil]amino}propanoiloxi
(tal como en el Ejemplo 4),
3-[(2-aminoacetil)amino]propanoiloxi
(tal como en el Ejemplo 5),
2-morfolinoacetilaminometoxi (tal
como en el Ejemplo 38),
2-carboxi-3,4,5-trihidroxitetrahidro-2H-piran-6-iloxi
(tal como en el Ejemplo 44),
4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenilcarboniloxi
(tal como en el Ejemplo 16),
4-(morfolinometil)fenilcarboniloxi (tal
como en el Ejemplo 17),
3-(4-metilpiperazin-1-ilcarbonil)propanoiloxi
(tal como en el Ejemplo 40),
5-carboxipentanoiloxi (tal como
en el Ejemplo 41),
3-(4-carboxifenil)propanoiloxi
(tal como en el Ejemplo 18) y
(3R)-2-amino-3-hidroxipropanoilamino
(tal como en el Ejemplo 28).
Otro valor ventajoso para R^{5} es
(2S)-2-amino-5-[(2-nitroetanimidoil)amino]pentanoil-amino
(tal como en el Ejemplo 52).
Valores preferidos para R^{5} incluyen
3-{[(2R)-2,6-diaminohexanoil]amino}propanoiloxi
(tal como en el Ejemplo 4),
3-[(2-aminoacetil)amino]propanoiloxi
(tal como en el Ejemplo 5),
4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenilcarboniloxi
(tal como en el Ejemplo 16),
4-(morfolinometil)fenilcarboniloxi (tal
como en el Ejemplo 17),
3-(4-metilpiperazin-1-ilcarbonil)propanoiloxi
(tal como en el Ejemplo 40),
5-carboxipentanoiloxi (tal como
en el Ejemplo 41),
3-(4-carboxifenil)propanoiloxi
(tal como en el Ejemplo 18) y
(3R)-2-amino-3-hidroxipropanoilamimo
(tal como en el Ejemplo 28).
Valores más preferidos para R^{5} incluyen
4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenilcarboniloxi
(tal como el Ejemplo 16) y
(3R)-2-amino-3-hidroxipropanoilamino
(tal como en el Ejemplo 28).
En otra realización de la presente invención,
valores preferidos para R^{5} incluyen alanilamino,
N-(benciloxi-carbonilalanil)amino, y
4-(piperidino)-piperidin-1-il-carboniloxi.
Un valor más preferido para R^{5} es
alanilamino.
En otra realización de la presente invención,
valores particulares de R^{5} incluyen amino,
C_{1-7}alquilamino y di
C_{1-7}-alquilamino,
especialmente amino.
Cuando R^{35} es un resto azúcar, el mismo
puede ser, por ejemplo, un monosacárido tal como un grupo
glucuronilo, glucosilo o galactosilo, o un di- o
trisacárido.
Cuando R^{35} es un resto azúcar, se prefiere
glucuronilo o un derivado del mismo.
Cuando R^{35} es un mono-, di-, tri-
o tetra-péptido, el mismo se deriva
preferiblemente de un alfa-aminoácido natural, tal
como por ejemplo glicina, valina, lisina, alanina o serina.
En otra realización de la presente invención,
R^{35} es un grupo de aminoácido derivado de serina, treonina,
arginina, glicina, alanina, \beta-alanina o
lisina.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula
I:
en la
cual
X es
-C(O)-, -C(S)-, -C=NOH,
o -CH(R^{7})- en donde R^{7} es
hidrógeno, hidroxi, C_{1-7}alcoxi o
-NR^{8}R^{9} (en donde R^{8} es un grupo
-Y^{1}R^{10} (en donde Y^{1} es un enlace directo,
-C(O)-, -C(S)-, -S-, -C(O)O-,
-C(O)NR^{11}-, -SO_{2}- o
-SO_{2}NR^{12}- (en donde R^{11} y R^{12}, que
pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno
independientemente hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y
R^{10} se selecciona de uno de los cuatro grupos siguientes:
1) hidrógeno, C_{1-7}alquilo o
C_{3-7}cicloalquilo,
(pudiendo llevar dicho grupo alquilo o
cicloalquilo uno o más sustituyentes seleccionados de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}-alquil)amino,
hidroxi, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-alquilsulfanilo,
C_{1-4}alquil-
sulfonilo, C_{1-4}-alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{2}R^{13} (en donde Y^{2} es -NR^{14}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{14} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}-alquilo) y R^{13} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo R^{15} en donde R^{15} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}-hidroxialquilo, C_{1-4}aminoalquilo, C_{1-4}alquil-amino, C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{16}R^{17} y -NR^{18}COR^{19} (en donde R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}alquilo)));
sulfonilo, C_{1-4}-alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{2}R^{13} (en donde Y^{2} es -NR^{14}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{14} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}-alquilo) y R^{13} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo R^{15} en donde R^{15} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}-hidroxialquilo, C_{1-4}aminoalquilo, C_{1-4}alquil-amino, C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{16}R^{17} y -NR^{18}COR^{19} (en donde R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}alquilo)));
2) R^{15} en donde R^{15} es como se define
anteriormente en esta memoria;
3) C_{2-7}alquenilR^{15} (en
donde R^{15} es como se define anteriormente en esta memoria);
y
4) C_{3-7}alquinilR^{15} (en
donde R^{15} es como se define anteriormente en esta
memoria));
y R^{9} es hidrógeno,
C_{1-7}alquilo o
C_{3-7}cicloalquilo, pudiendo llevar dicho grupo
alquilo o cicloalquilo uno o más sustituyentes seleccionados de
C_{1-4}alcoxi y fenilo);
R^{1}, R^{2}, y R^{3} son cada uno
independientemente hidrógeno, PO_{3}H_{2}, sulfato,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{2-7}-alquenilo,
C_{2-7}alquinilo,
C_{1-7}alcanoílo, un grupo
R^{20}C_{1-7}alquilo (en donde R^{20} es
fenilo que puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de
C_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}aminoalquilo y
C_{1-4}-hidroxialcoxi),
C_{1-7}alquilo o
C_{1-7}alquilsulfonilo
(pudiendo llevar dicho grupo alquilo o
alquilsulfonilo uno o más sustituyentes seleccionados de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}-alquil)amino,
hidroxi, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilsulfanilo,
C_{1-4}alquil-
sulfonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{2}R^{21} (en donde Y^{2} es-NR^{22}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{22} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}alquilo) y R^{21} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo R^{23} en donde R^{23} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}-haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}-aminoalquilo, C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{24}R^{25} y -NR^{26}COR^{27} (en donde R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxi- C_{2-3}alquilo)));
sulfonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{2}R^{21} (en donde Y^{2} es-NR^{22}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{22} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}alquilo) y R^{21} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo R^{23} en donde R^{23} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}-haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}-aminoalquilo, C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{24}R^{25} y -NR^{26}COR^{27} (en donde R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxi- C_{2-3}alquilo)));
con la salvedad de que al menos dos de R^{1},
R^{2} y R^{3} son C_{1-7}alquilo;
R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan cada
uno independientemente de:
hidrógeno, -OPO_{3}H_{2}, ciano, halógeno,
nitro, amino, carboxi, hidroxi, C_{1-7}alcoxi,
C_{1-7}alcanoílo,
C_{1-7}tioalcoxi,
C_{1-7}alquilo,
(pudiendo llevar dicho grupo alquilo uno o más
sustituyentes seleccionados de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}al-quil)amino,
hidroxi, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilsulfanilo,
C_{1-4}alquil-
sulfonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{3}R^{28} (en donde Y^{3} es -NR^{29}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{29} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}-alquilo) y R^{28} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo R^{30} en donde R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}aminoalquilo, C_{1-4}-alquilamino, C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{31}R^{32} y -NR^{31}COR^{32} (en donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxi- C_{2-3}alquilo))); y
sulfonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{3}R^{28} (en donde Y^{3} es -NR^{29}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{29} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}-alquilo) y R^{28} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo R^{30} en donde R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}aminoalquilo, C_{1-4}-alquilamino, C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{31}R^{32} y -NR^{31}COR^{32} (en donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxi- C_{2-3}alquilo))); y
un grupo -Y^{4}R^{35}
(en donde Y^{4} es -C(O)-,
-OC(O)-, -O-, -SO-, -SO_{2}-, -OSO_{2}-, -NR^{36}-,
-NR^{37}C(O)-, -OC(O)O-,
-C(O)NR^{38}- o
-NR^{39}C(O)O- (en donde R^{36}, R^{37},
R^{38} y R^{39}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}alquilo)
y
R^{35} es un resto azúcar, un
mono-péptido, un di-péptido, un
tri-péptido, un tetra-péptido,
sulfato, C_{1-7}alquilo,
C_{1-7}alcoxi, C_{1-7}alcanoílo, aminoC_{1-7}alquilamino, C_{1-7}alquilaminoC_{1-7}-alquilamino, di(C_{1-7}alquil)aminoC_{1-7}alquila-
mino, C_{1-7}alquil-fosfato
C_{1-7}alcoxi, C_{1-7}alcanoílo, aminoC_{1-7}alquilamino, C_{1-7}alquilaminoC_{1-7}-alquilamino, di(C_{1-7}alquil)aminoC_{1-7}alquila-
mino, C_{1-7}alquil-fosfato
(pudiendo llevar dicho alquilo, alcoxi,
alcanoílo, aminoalquilamino, alquilaminoalquilamino,
dialquilaminoalquilamino, o alquilfosfato uno o más sustituyentes
seleccionados de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}-alquil)amino,
hidroxi, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-alquilsulfanilo,
C_{1-4}alquil-
sulfonilo, C_{1-4}-alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo-Y^{5}R^{40} (en donde Y^{5} es -NR^{41}C(O)-, -C(O)NR^{42}-, -C(O)-O- o -O-C(O)- (en donde R^{41} y R^{42}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}-alquilo) y R^{40} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo, carboxi-C_{1-7}alquilo o un grupo R^{43} en donde R^{43} es un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo, bencilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}amino-alquilo, C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{44}R^{45} y -NR^{46}COR^{47} (en donde R^{44}, R^{45}, R^{46} y R^{47}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo))),
sulfonilo, C_{1-4}-alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo-Y^{5}R^{40} (en donde Y^{5} es -NR^{41}C(O)-, -C(O)NR^{42}-, -C(O)-O- o -O-C(O)- (en donde R^{41} y R^{42}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}-alquilo) y R^{40} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo, carboxi-C_{1-7}alquilo o un grupo R^{43} en donde R^{43} es un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo, bencilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}amino-alquilo, C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{44}R^{45} y -NR^{46}COR^{47} (en donde R^{44}, R^{45}, R^{46} y R^{47}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo))),
R^{48} (en donde R^{48} es un grupo fenilo,
un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de
5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de
O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo, bencilo o aromático
heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de
hidroxi, nitro, halógeno, amino,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}haloalquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
C_{1-4}alquilamino,
C_{1-4}hidroxi- alcoxi, carboxi,
fenilo, ciano, -CONR^{49}R^{50} y
-NR^{51}COR^{52} (en donde R^{49}, R^{50},
R^{51} y R^{52}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}-alquilo)),
o
R^{53} (en donde R^{53} es un grupo
heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado
por carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos,
seleccionados independientemente de O, S y N, pudiendo llevar dicho
grupo heterocíclico 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de
oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-alcoxiC_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}alquilsulfo-
nilC_{1-4}alquilo y R^{54} (en donde R^{54} es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}-hidroxialquilo, C_{1-4}-alcoxi, C_{1-4}alcoxiC_{1-4}-alquilo y C_{1-4}alquil-sulfonilC_{1-4}alquilo)));
nilC_{1-4}alquilo y R^{54} (en donde R^{54} es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}-hidroxialquilo, C_{1-4}-alcoxi, C_{1-4}alcoxiC_{1-4}-alquilo y C_{1-4}alquil-sulfonilC_{1-4}alquilo)));
con la salvedad de que R^{5} no es hidroxi,
alcoxi, alcoxi sustituido, -OPO_{3}H_{2},
-O-C_{1-7}alcanoílo o
benciloxi;
y sus sales, sus sales farmacéuticamente
aceptables, sus solvatos e hidratos, y profármacos del mismo, por
ejemplo ésteres, amidas y sulfuros, en la fabricación de un
medicamento para uso en la producción de un efecto de deterioro
vascular en animales de sangre caliente tales como humanos.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un compuesto de la fórmula IIa:
en la
cual
X es
-C(O)-, -C(S)-, -C=NOH o
-CH(R^{7})- en donde R^{7} es
hidrógeno, hidroxi, C_{1-7}alcoxi, -OR^{8} o
-NR^{8}R^{9} (en donde R^{8} es un grupo
-Y^{1}R^{10} (en donde Y^{1} es un enlace directo,
-C(O)-, -C(S)-, -S-, -C(O)O-,
-C(O)NR^{11}-, -SO_{2}- o
-SO_{2}NR^{12}- (en donde R^{11} y R^{12}, que
pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno
independientemente hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}-alquilo)
y R^{10} se selecciona de uno de los nueve grupos siguientes:
1) hidrógeno, C_{1-7}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{1-4}-alquilY^{8}C_{1-4}alquilo
en donde Y^{8} es como se define más adelante en esta memoria, o
fenilo, (pudiendo llevar dicho grupo alquilo, cicloalquilo,
alquilY^{8}alquilo o fenilo uno o más sustituyentes seleccionados
de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}-alquil)amino,
hidroxi, carboxi, carbamoílo, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-alquilsulfanilo,
C_{1-4}-alquilsulfonilo,
C_{1-4}-alcoxicarbonilamino,
C_{1-4}alcanoílo, fenilo, nitro, sulfato,
fosfato,
Z^{1}(en donde Z^{1} representa un
grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros
(enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-2
heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N,
pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2
sustitu-yentes seleccionados de
oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-aminoalquilo,
C_{1-7}alcanoílo,
cianoC_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-alquilsulfonilC_{1-4}alquilo
y Z^{2} (en donde Z^{2} es un grupo heterocíclico saturado de
5-6 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente
de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de
oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}-alcoxi,
C_{1-4}aminoalquilo,
C_{1-7}-alcanoílo,
ciano
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}-alcoxiC_{1-4}alquilo y C_{1-4}alquil-sulfonilC_{1-4}-alquilo)),
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}-alcoxiC_{1-4}alquilo y C_{1-4}alquil-sulfonilC_{1-4}-alquilo)),
C_{1-4}alquilZ^{1} (en donde
Z^{1} es como se define anteriormente en esta memoria), y
un grupo -Y^{2}R^{13} (en donde
Y^{2} es -NR^{14}C(O)- o
-O-C(O)- (en donde R^{14}
representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y
R^{13} es C_{1-7}-alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo o un grupo R^{15} en donde
R^{15} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de
5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-4 hetero-átomos seleccionados independientemente
de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático
heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi,
nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}haloalquilo,
C_{1-4}-alcoxi,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
C_{1-4}alquilamino,
C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano,
-CONR^{16}R^{17} y -NR^{18}COR^{19} (en donde
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19}, que pueden ser iguales o
diferentes, representan cada uno hidrógeno,
C_{1-3}-alquilo o
C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}alquilo)));
2) R^{15}, en donde R^{15} es como se define
anteriormente en esta memoria;
3) C_{2-7}alquenilR^{15} (en
donde R^{15} es como se define anteriormente en esta
memoria);
4) C_{3-7}alquinilR^{15} (en
donde R^{15}es como se define anteriormente en esta
memoria));
5) Z^{1} (en donde Z^{1} es como se define
anteriormente en esta memoria);
6) C_{1-7}alquilZ^{1} (en
donde Z^{1} es como se define anteriormente en esta memoria);
7) C_{1-7}alquilY^{8}Z^{1}
(en donde Z^{1} es como se define anteriormente en esta memoria e
Y^{8} es -C(O)-, -NR^{59}C(O)-,
-NR^{59}C(O)C_{1-4}alquil-,
-C(O)NR^{60}- o
-C(O)-NR^{60}C_{1-4}alquil-,
(en donde R^{59} y R^{60}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo,
C_{1-3}hidroxialquilo o
C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}alquilo);
8)
(C_{1-7}alquil)_{c}Y^{9}Z^{3} (en
donde c es 0 ó 1, Z^{3} es un grupo de aminoácido e Y^{9} es un
enlace directo, -C(O)- o -NR^{61}-
(en donde R^{61} es hidrógeno,
C_{1-3}-alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo));
y
9) C_{1-7}alquilR^{15} (en
donde R^{15} es como se define anteriormente en esta
memoria);
y R^{9} es hidrógeno,
C_{1-7}alquilo o
C_{3-7}cicloalquilo, pudiendo llevar dicho grupo
alquilo o cicloalquilo uno o más sustituyentes seleccionados de
C_{1-4}-alcoxi y fenilo);
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidrógeno, PO_{3}H_{2}, sulfato,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{2-7}-alquenilo,
C_{2-7}alquinilo,
C_{1-7}alcanoílo, un grupo R^{20}-
C_{1-7}alquilo (en donde R^{20} es fenilo que
puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}aminoalquilo y
C_{1-4}hidroxialcoxi),
C_{1-7}-alquilo o
C_{1-7}alquilsulfonilo
(pudiendo llevar dicho grupo alquilo o
alquilsulfonilo uno o más sustituyentes seleccionados de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}-al-quil)amino,
hidroxi, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilsulfanilo,
C_{1-4}alquilsul-
fonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{2}R^{21} (en donde Y^{2} es -NR^{22}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{22} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}alquilo) y R^{21} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo R^{23} en donde R^{23} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}-haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}-aminoalquilo, C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{24}R^{25} y-NR^{26}COR^{27} (en donde R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxi-C_{2-3}alquilo)));
fonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{2}R^{21} (en donde Y^{2} es -NR^{22}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{22} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}alquilo) y R^{21} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo R^{23} en donde R^{23} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}-haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}-aminoalquilo, C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{24}R^{25} y-NR^{26}COR^{27} (en donde R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxi-C_{2-3}alquilo)));
con la salvedad de que al menos dos de R^{1},
R^{2} y R^{3} son C_{1-7}alquilo;
R^{4} es hidrógeno, ciano, halógeno, nitro,
amino, hidroxi, C_{1-7}alcoxi,
C_{1-7}tioalcoxi,
C_{1-7}alcanoílo o
C_{1-7}alquilo,
(pudiendo llevar dicho grupo alquilo uno o más
sustituyentes seleccionados de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}-al-quil)amino,
hidroxi, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilsulfanilo,
C_{1-4}alquilsul-
fonilo, C_{1-4}alcoxi-carbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{3}R^{28} (en donde Y^{3} es-NR^{29}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{29} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}-alquilo) y R^{28} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo R^{30} en donde R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}-haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}-aminoalquilo, C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{31}R^{32} y -NR^{31}COR^{32} (en donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}-alquilo)));
fonilo, C_{1-4}alcoxi-carbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{3}R^{28} (en donde Y^{3} es-NR^{29}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{29} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}-alquilo) y R^{28} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo R^{30} en donde R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}-haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}-aminoalquilo, C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{31}R^{32} y -NR^{31}COR^{32} (en donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}-alquilo)));
R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, -OPO_{3}H_{2}, fosfonato,
ciano, halógeno, nitro, carboxi, carbamoílo, hidroxi,
C_{1-7}alcoxi,
C_{1-7}-alcanoílo,
C_{1-7}tioalcoxi,
C_{1-7}alquilo,
(pudiendo llevar dicho grupo alquilo uno o más
sustituyentes seleccionados de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}-alquil)amino,
hidroxi, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-alquilsulfanilo,
C_{1-4}alquilsul-
fonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{3}R^{28} (en donde Y^{3} es -NR^{29}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{29} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}-alquilo) y R^{28} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo R^{30} en donde R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}aminoalquilo, C_{1-4}-alquil-amino, C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CON-R^{31}R^{32} y-NR^{31}COR^{32} (en donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxi- C_{2-3}alquilo))); y
fonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{3}R^{28} (en donde Y^{3} es -NR^{29}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{29} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}-alquilo) y R^{28} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo R^{30} en donde R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}aminoalquilo, C_{1-4}-alquil-amino, C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CON-R^{31}R^{32} y-NR^{31}COR^{32} (en donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxi- C_{2-3}alquilo))); y
un grupo -Y^{4}R^{35}
(en donde Y^{4} es -C(O)-,
-OC(O)-, -O-, -SO-, -SO_{2}-, -OSO_{2}-, -NR^{36}-,
-C_{1-4}alquilNR^{36}-,
-C_{1-4}-alquilC(O)-,
-NR^{37}C(O)-, -OC(O)O-,
-C(O)NR^{38}- o
-NR^{39}C(O)O- (en donde R^{36}, R^{37},
R^{38} y R^{39}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo)
y
R^{35} es un resto azúcar, un
mono-péptido, un di-péptido, un
tri-péptido, un tetra-péptido,
sulfato, hidroxi, amino,
C_{1-7}alquilo, C_{1-7}alcoxi, C_{1-7}alcanoílo, C_{1-7}alquilamino, di(C_{1-7}alquil)-amino, aminoC_{1-7}alquilamino, C_{1-7}alquila-
minoC_{1-7}-alquilamino, C_{1-7}alcanoilaminoC_{1-7}alquilo, di-(C_{1-7}alquil)aminoC_{1-7}alquilamino, C_{1-7}alquil-fosfato, C_{1-7}
alquilfosfonato, C_{1-7}-alquil-carbamoilC_{1-7}alquilo,
C_{1-7}alquilo, C_{1-7}alcoxi, C_{1-7}alcanoílo, C_{1-7}alquilamino, di(C_{1-7}alquil)-amino, aminoC_{1-7}alquilamino, C_{1-7}alquila-
minoC_{1-7}-alquilamino, C_{1-7}alcanoilaminoC_{1-7}alquilo, di-(C_{1-7}alquil)aminoC_{1-7}alquilamino, C_{1-7}alquil-fosfato, C_{1-7}
alquilfosfonato, C_{1-7}-alquil-carbamoilC_{1-7}alquilo,
\newpage
(pudiendo llevar dichos alquilo, alcoxi,
alcanoílo, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilamino,
alquilaminoalquilamino, alcanoil-aminoalquilo,
dialquilaminoalquilamino, alquilfosfato, alquilfosfonato o
alquilcarbamoil-alquilo uno o más sustituyentes
seleccionados de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}-alquil)amino,
hidroxi, C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilsul-
fanilo, C_{1-4}alquilsulfonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}-alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato, fosfato un grupo -Y^{5}R^{40} (en donde Y^{5} es -NR^{41}C(O)-, -C(O)NR^{42}-, -C(O)-O- o -O-C(O)- (en donde R^{41} y R^{42}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}-alquilo) y R^{40} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}ciclo-alquilo, carboxiC_{1-7}alquilo o un grupo R^{43} en donde R^{43} es un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo, bencilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}halo-alquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}-hidroxialquilo, C_{1-4}aminoalquilo, C_{1-4}-alquilamino, C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{44}R^{45} y -NR^{46}COR^{47} (en donde R^{44}, R^{45}, R^{46} y R^{47}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxi-C_{2-3}alquilo))),
fanilo, C_{1-4}alquilsulfonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}-alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato, fosfato un grupo -Y^{5}R^{40} (en donde Y^{5} es -NR^{41}C(O)-, -C(O)NR^{42}-, -C(O)-O- o -O-C(O)- (en donde R^{41} y R^{42}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}-alquilo) y R^{40} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}ciclo-alquilo, carboxiC_{1-7}alquilo o un grupo R^{43} en donde R^{43} es un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo, bencilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}halo-alquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}-hidroxialquilo, C_{1-4}aminoalquilo, C_{1-4}-alquilamino, C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{44}R^{45} y -NR^{46}COR^{47} (en donde R^{44}, R^{45}, R^{46} y R^{47}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxi-C_{2-3}alquilo))),
R^{48} (en donde R^{48} es un grupo fenilo,
un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de
5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de
O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo, bencilo o aromático
heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de
hidroxi, nitro, halógeno, amino,
C_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}haloalquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
C_{1-4}-alquilamino,
di(C_{1-4}alquil)amino,
di(C_{1-4})-alquil)aminoC_{1-4}alquilo,
di(C_{1-4}hidroxi-alquil)aminoC_{1-4}alquilo,
di(C_{1-4}amino-alquil)aminoC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-hidroxi-alcoxi,
carboxi, C_{1-4}carboxialquilo, fenilo, ciano,
-CONR^{49}R^{50}, -NR^{51}COR^{52} (en donde R^{49},
R^{50}, R^{51} y R^{52}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxi C_{2-3}alquilo) y
C_{1-4}alquilR^{53} (en donde R^{53} es como
se define más adelante en esta memoria),
C_{1-7}alquilR^{48} (en donde
R^{48} es como se define anteriormente en esta memoria),
R^{53} (en donde R^{53} es un grupo
heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado por
carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos,
seleccionados independientemente de O, S y N, pudiendo llevar dicho
grupo heterocíclico 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de
oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-carboxialquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
di(C_{1-4}-alquil)-aminoC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxiC_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}alquilsulfonilC_{1-4}alquilo
y R^{54} (en donde R^{54} es un grupo heterocíclico saturado de
5-6 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente
de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de
oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-alcoxiC_{1-4}alquilo
y
C_{1-4}alquilsulfon-ilC_{1-4}alquilo)),
o
(CH_{2})_{a}Y^{6}(CH_{2})_{b}R^{53}
(en donde R^{53} es como se define anteriormente en esta memoria,
a es 0 o un número entero 1-4, b es 0 o un número
entero 1-4 e Y^{6} representa un enlace directo,
-O-, -C(O)-, -NR^{55}-, -NR^{56}C-(O)-
o -C(O)NR^{57}- (en donde
R^{55}, R^{56}, y R^{57}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxi C_{2-3}alquilo), y
en donde uno o más de los grupos (CH_{2})_{a} o
(CH_{2})_{b} puede llevar uno o más sustituyentes
seleccionados de hidroxi, amino y halógeno));
con la salvedad de que R^{5} no es hidroxi,
alcoxi, alcoxi sustituido (en donde R^{5} es Y^{4}R^{35} e
Y^{4} es -O- y R^{35} es
C_{1-7}-alquilo que lleva uno o
más sustituyentes seleccionados de la lista dada anteriormente en
esta memoria), -OPO_{3}H_{2}, -O-
C_{1-7}alcanoílo o benciloxi;
con la salvedad adicional de que al menos uno de
R^{5} o R^{6} es un grupo-Y^{4}R^{35} (en
donde Y^{4} y R^{35} son como se define anteriormente en esta
memoria) pero con las salvedades adicionales
de que cuando R^{5} es
-Y^{4}R^{35} y R^{6} es hidrógeno, hidroxi, metoxi
o metoxicarbonilo, -Y^{4}R^{35} no se selecciona de los casos en
que:
Y^{4} es -C(O)-,
-OC(O)-, -O-, -SO-, -OSO_{2}-, -NR^{36}-,
-NR^{37}C(O)- o
-C(O)NR^{38}- (en donde R^{36}, R^{37} y
R^{38}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno
hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y
R^{35} es un grupo glicina, valina o lisina, un dipéptido de
grupos glicina y valina, C_{1-7}alquilo,
C_{1-7}-alcoxi,
C_{1-7}alcanoílo,
(pudiendo llevar dicho alquilo, alcoxi o
alcanoílo uno o más sustituyentes seleccionados de:
halógeno, hidroxi, y un grupo
-Y^{5}R^{40} (en donde Y^{5} es
-O-C(O)- y R^{40} es
C_{1-7}alquilo)), o
R^{48} (en donde R^{48} es un grupo
tetrazolilo (que puede estar sustituido o no como se define
anteriormente en esta memoria), un grupo fenilo o un grupo bencilo,
pudiendo llevar dicho grupo fenilo o bencilo uno o más sustituyentes
seleccionados de C_{1-4}alquilo); y
que cuando R^{6} es -Y^{4}R^{35}
y R^{5} es hidrógeno, hidroxi, metoxi, o metoxicarbonilo,
-Y^{4}R^{35} no se selecciona de los casos en que:
Y^{4} es -C(O)-, -O-
o -OSO_{2}- y R^{35} es
C_{1-7}alquilo,
C_{1-7}alcoxi
(pudiendo llevar dicho alquilo, alcoxi o
alcanoílo uno o más sustituyentes seleccionados de: halógeno),
R^{48} (en donde R^{48} es un grupo bencilo,
pudiendo llevar dicho grupo bencilo uno o más sustituyentes
seleccionados de C_{1-4}alquilo),
o
R^{53} (en donde R^{53} es piperidinilo);
y sus sales, sus sales farmacéuticamente
aceptables, solvatos o hidratos del mismo, y profármacos del
mismo.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula
IIa:
en la
cual
X es
-C(O)-, -C(S)-, -C=NOH o
-CH(R^{7})- en donde R^{7} es
hidrógeno, hidroxi, C_{1-7}alcoxi, -OR^{8} o
-NR^{8}R^{9} (en donde R^{8} es un grupo
-Y^{1}R^{10} (en donde Y^{1} es un enlace directo,
-C(O)-, -C(S)-, -S-, -C(O)O-,
-C(O)NR^{11}-, -SO_{2}- o
-SO_{2}NR^{12}- (en donde R^{11} y R^{12}, que pueden ser
iguales o diferentes, representan cada uno independientemente
hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}-alquilo)
y R^{10} se selecciona de uno de los nueve grupos siguientes:
1) hidrógeno, C_{1-7}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{1-4}-alquilY^{8}C_{1-4}alquilo
en donde Y^{8} es como se define más adelante en esta memoria, o
fenilo, (pudiendo llevar dicho grupo alquilo, cicloalquilo,
alquilY^{8}alquilo o fenilo uno o más sustituyentes seleccionados
de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}-alquil)amino,
hidroxi, carboxi, carbamoílo, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquil-
sulfanilo, C_{1-4}-alquilsulfonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}-alcanoílo, fenilo, nitro, sulfato, fosfato,
sulfanilo, C_{1-4}-alquilsulfonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}-alcanoílo, fenilo, nitro, sulfato, fosfato,
Z^{1}(en donde Z^{1} representa un
grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros
(enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-2
heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, pudiendo
llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
de
oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-aminoalquilo,
C_{1-7}alcanoílo,
cianoC_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alquil-sulfonil-C_{1-4}alquilo
y Z^{2} (en donde Z^{2} es un grupo heterocíclico saturado de
5-6 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente
de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de
oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-aminoalquilo,
C_{1-7}alcanoílo,
cianoC_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo y
C_{1-4}-alquilsulfonilC_{1-4}alquilo)),
C_{1-4}alquilZ^{1} (en donde
Z^{1} es como se define anteriormente en esta memoria), y
un grupo -Y^{2}R^{13} (en donde
Y^{2} es -NR^{14}C(O)- o
-O-C-(O)- (en donde R^{14} representa
hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y
R^{13} es C_{1-7}-alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo o un grupo R^{15} en donde
R^{15} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de
5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno)
con 1-4 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo
o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de
hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}haloalquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
C_{1-4}alquilamino,
C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano,
-CONR^{16}R^{17} y-NR^{18}COR^{19} (en donde
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19}, que pueden ser iguales o
diferentes, representan cada uno hidrógeno,
C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo)));
2) R^{15}, en donde R^{15} es como se define
anteriormente en esta memoria;
3) C_{2-7}alquenilR^{15} (en
donde R^{15} es como se define anteriormente en esta
memoria);
4) C_{3-7}alquinilR^{15} (en
donde R^{15}es como se define anteriormente en esta
memoria));
5) Z^{1} (en donde Z^{1} es como se define
anteriormente en esta memoria);
6) C_{1-7}alquilZ^{1} (en
donde Z^{1} es como se define anteriormente en esta memoria);
7) C_{1-7}alquilY^{8}Z^{1}
(en donde Z^{1} es como se define anteriormente en esta memoria
e Y^{8} es -C(O)-, -NR^{59}C(O)-,
-NR^{59}C(O)C_{1-4}alquil-,
-C(O)NR^{60}- o
-C(O)NR^{60}C_{1-4}alquil-,
(en donde R^{59} y R^{60}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo,
C_{1-3}-hidroxialquilo o
C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}alquilo);
8)
(C_{1-7}alquil)_{c}Y^{9}Z^{3} (en
donde c es 0 ó 1, Z^{3} es un grupo de aminoácido e Y^{9} es un
enlace directo, -C(O)- o -NR^{61}-
(en donde R^{61} es hidrógeno,
C_{1-3}-alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo));
y
9) C_{1-7}alquilR^{15} (en
donde R^{15}es como se define anteriormente en esta memoria);
y R^{9} es hidrógeno,
C_{1-7}alquilo o
C_{3-7}cicloalquilo, pudiendo llevar dicho grupo
alquilo o cicloalquilo uno o más sustituyentes seleccionados de
C_{1-4}alcoxi y fenilo);
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidrógeno, PO_{3}H_{2}, sulfato,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{2-7}-alquenilo,
C_{2-7}alquinilo,
C_{1-7}alcanoílo, un grupo
R^{20}C_{1-7}-alquilo (en donde
R^{20} es fenilo que puede llevar uno o más sustituyentes
seleccionados de C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}aminoalquilo y
C_{1-4}hidroxialcoxi),
C_{1-7}-alquilo o
C_{1-7}-alquilsulfonilo
(pudiendo llevar dicho grupo alquilo o
alquilsulfonilo uno o más sustituyentes seleccionados de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}alquil)-amino,
hidroxi, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilsulfanilo,
C_{1-4}-alquilsulfonilo,
C_{1-4}alcoxicarbonilamino,
C_{1-4}-alcanoílo, carboxi,
fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo
-Y^{2}R^{21} (en donde Y^{2} es
-NR22C(O)- o
-O-C(O)- (en donde R^{22}
representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y
R^{21} es C_{1-7}alquilo,
C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo
R^{23} en donde R^{23} es un grupo fenilo o un grupo aromático
heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono
o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo
o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de
hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}haloalquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}-aminoalquilo,
C_{1-4}alquilamino,
C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano,
-CONR^{24}R^{25} y-NR^{26}COR^{27} (en donde
R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27}, que pueden ser iguales o
diferentes, representan cada uno hidrógeno,
C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}alquilo)));
con la salvedad de que al menos dos de R^{1},
R^{2} y R^{3} son C_{1-7}alquilo;
R^{4} es hidrógeno, ciano, halógeno, nitro,
amino, hidroxi, C_{1-7}-alcoxi,
C_{1-7}tioalcoxi,
C_{1-7}alcanoílo o
C_{1-7}alquilo,
(pudiendo llevar dicho grupo alquilo uno o más
sustituyentes seleccionados de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}alquil)amino, hidroxi,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilsulfanilo,
C_{1-4}alquil-sulfonilo,
C_{1-4}alcoxicarbonilamino,
C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro,
sulfato, fosfato y un grupo -Y^{3}R^{28} (en donde
Y^{3} es-NR^{29}C(O)- o
-O-C(O)- (en donde R^{29}
representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo)
y R^{28} es C_{1-7}alquilo,
C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo
R^{30} en donde R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático
heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por
carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos
seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho
grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes
seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}haloalquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
C_{1-4}-alquilamino,
C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano,
-CONR^{31}R^{32} y-NR^{31}COR^{32} (en donde
R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o
diferentes, representan cada uno hidrógeno,
C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo)));
R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, -OPO_{3}H_{2}, fosfonato,
ciano, halógeno, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, hidroxi,
C_{1-7}alcoxi, C_{1-7}alcanoílo,
C_{1-7}tioalcoxi,
C_{1-7}alquilo,
(pudiendo llevar dicho grupo alquilo uno o más
sustituyentes seleccionados de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}alquil)-amino,
hidroxi, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-alquilsulfanilo,
C_{1-4}-alquilsulfonilo,
C_{1-4}alcoxicarbonilamino,
C_{1-4}alcan-oílo, carboxi,
fenilo, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{3}R^{28} (en
donde Y^{3} es-NR^{29}C(O)- o
-O-C(O)- (en donde R^{29}
representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo)
y R^{28} es C_{1-7}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo o un grupo R^{30} en donde
R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de
5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de
O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático
heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi,
nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}haloalquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
C_{1-4}-alquilamino,
C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano,
-CONR^{31}R^{32} y-NR^{31}COR^{32} (en donde
R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o
diferentes, representan cada uno hidrógeno,
C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo)));
y
un grupo -Y^{4}R^{35}
(en donde Y^{4} es -C(O)-,
-OC(O)-, -O-, -SO-, -SO_{2}-, -OSO_{2}-, -NR^{36}-,
-C_{1-4}alquilNR^{36}-,
-C_{1-4}-alquil-C(O)-,
-NR^{37}C(O)-, -OC(O)O-,
-C(O)NR^{38}- o
-NR^{39}C-(O)O- (en donde R^{36}, R^{37},
R^{38} y R^{39}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo)
y
R^{35} es un resto azúcar, un
mono-péptido, un di-péptido, un
tripéptido, un tetra-péptido, sulfato, hidroxi,
amino, C_{1-7}alquilo,
C_{1-7}alcoxi,
C_{1-7}-alcanoílo,
C_{1-7}alquilamino,
di(C_{1-7}-alquil)amino,
aminoC_{1-7}alquilamino,
C_{1-7}-alquilaminoC_{1-7}-alquil-amino,
C_{1-7}alcanoilaminoC_{1-7}-alquilo,
di(C_{1-7}alquil)-aminoC_{1-7}alquilamino,
C_{1-7}-alquilfosfato,
C_{1-7}alquil-fosfonato,
C_{1-7}-alquilcarbamoilC_{1-7}alquilo,
(pudiendo llevar dicho alquilo, alcoxi,
alcan-oílo, alquilamino, dialquilamino,
aminoalquilamino, alquilaminoalquilamino,
alcanoil-amino-alquilo,
dialquilaminoalquilamino, alquilfosfato, alquilfosfonato o
alquilcarbamoilalquilo uno o más sustituyentes seleccionados
de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}-alquil)amino,
hidroxi, C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}-alcoxi,
C_{1-4}alquilsul-
fanilo, C_{1-4}alquil-sulfonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}-alcan-oílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{5}R^{40} (en donde Y^{5} es-NR^{41}C(O)-, -C(O)NR^{42}-, -C(O)-O- o -O-C(O)- (en donde R^{41} y R^{42}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y R^{40} es C_{1-7}-alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, carboxiC_{1-7}-alquilo o un grupo R^{43} en donde R^{43} es un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo, bencilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}-haloalquilo, C_{1-4}-alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}aminoalquilo, C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{44}R^{45} y -NR^{46}COR^{47} (en donde R^{44}, R^{45}, R^{46} y R^{47}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo))),
fanilo, C_{1-4}alquil-sulfonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}-alcan-oílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{5}R^{40} (en donde Y^{5} es-NR^{41}C(O)-, -C(O)NR^{42}-, -C(O)-O- o -O-C(O)- (en donde R^{41} y R^{42}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y R^{40} es C_{1-7}-alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, carboxiC_{1-7}-alquilo o un grupo R^{43} en donde R^{43} es un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo, bencilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}-haloalquilo, C_{1-4}-alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}aminoalquilo, C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{44}R^{45} y -NR^{46}COR^{47} (en donde R^{44}, R^{45}, R^{46} y R^{47}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo))),
R^{48} (en donde R^{48} es un grupo fenilo,
un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de
5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de
O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo, bencilo o aromático
heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de
hidroxi, nitro, halógeno, amino,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}haloalquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}-alquil)amino,
di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}-alquilo,
di(C_{1-4}hidroxialquil)aminoC_{1-4}alquilo,
di(C_{1-4}-aminoalquil)aminoC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}hidro-xialcoxi, carboxi,
C_{1-4}carboxialquilo, fenilo, ciano,
-CONR^{49}R^{50}, -NR^{51}COR^{52} (en donde R^{49},
R^{50}, R^{51} y R^{52}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno,
C_{1-3}-alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y
C_{1-4}-alquilR^{53} (en donde
R^{53} es como se define más adelante en esta memoria),
C_{1-7}alquilR^{48} (en donde
R^{48} es como se define anteriormente en esta memoria),
R^{53} (en donde R^{53} es un grupo
heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado por
carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos,
seleccionados independientemente de O, S y N, pudiendo llevar dicho
grupo heterocíclico 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de
oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-carboxialquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
di(C_{1-4}-alquil)-aminoC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-alquilsulfonilC_{1-4}alquilo
y R^{54} (en donde R^{54} es un grupo heterocíclico saturado de
5-6 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente
de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de
oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alcoxiC_{1-4}-alquilo
y
C_{1-4}alquilsulfonil-
C_{1-4}alquilo)), o
C_{1-4}alquilo)), o
(CH_{2})_{a}Y^{6}(CH_{2})_{b}R^{53}
(en donde R^{53} es como se define anteriormente en esta memoria,
a es 0 o un número entero 1-4, b es 0 o un número
entero 1-4 e Y^{6} representa un enlace directo,
-O-, -C(O)-, -NR^{55}-, -NR^{56}C-(O)- o
-C(O)NR^{57}- (en donde R^{55},
R^{56}, y R^{57}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno,
C_{1-3}-alquilo o
C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}alquilo),
y en donde uno o más de los grupos (CH_{2})_{a} o
(CH_{2})_{b} puede llevar uno o más sustituyentes
seleccionados de hidroxi, amino y halógeno));
con la salvedad de que R^{5} no es hidroxi,
alcoxi, alcoxi sustituido (en donde R^{5} es Y^{4}R^{35} e
Y^{4} es -O- y R^{35} es
C_{1-7}-alquilo que lleva uno o
más sustituyentes seleccionados de la lista dada anteriormente en
esta memoria), -OPO_{3}H_{2},
-O-C_{1-7}alcanoílo o
benciloxi;
con la salvedad adicional de que al menos uno de
R^{5} o R^{6} es un grupo-Y^{4}R^{35} (en
donde Y^{4} y R^{35} son como se define anteriormente en esta
memoria) pero con las salvedades adicionales de que cuando R^{5}
es -Y^{4}R^{35} y R^{6} es hidrógeno, hidroxi,
metoxi o metoxicarbonilo, -Y^{4}R^{35} no se selecciona de los
casos en que:
Y^{4} es -C(O)-,
-OC(O)-, -O-, -SO-, -OSO_{2}-, -NR^{36}-,
-NR^{37}C(O)- o
-C(O)NR^{38}- (en donde R^{36},
R^{37} y R^{38}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y
R^{35} es un mono-péptido, un
di-péptido, un tripéptido, un
tetra-péptido, C_{1-7}alquilo,
C_{1-7}alcoxi,
C_{1-7}alcanoílo,
(pudiendo llevar dicho alquilo, alcoxi o
alcanoílo uno o más sustituyentes seleccionados de: halógeno,
hidroxi, y un grupo -Y^{5}R^{40} (en donde Y^{5}
es -O-C(O)- y R^{40}
es C_{1-7}alquilo)), o
R^{48} (en donde R^{48} es un grupo
tetrazolilo (que puede estar sustituido o no como se define
anteriormente en esta memoria), un grupo fenilo o un grupo bencilo,
pudiendo llevar dicho grupo fenilo o bencilo uno o más
sustituyentes seleccionados de C_{1-4}alquilo);
y
que cuando R^{6} es -Y^{4}R^{35}
y R^{5} es hidrógeno, hidroxi, metoxi o metoxicarbonilo,
-Y^{4}R^{35} no se selecciona de los casos en que:
Y^{4} es -C(O)-,
-O- o -OSO_{2}- y R^{35} es
C_{1-7}alquilo,
C_{1-7}alcoxi
(pudiendo llevar dicho alquilo, alcoxi o
alcanoílo uno o más sustituyentes seleccionados de: halógeno),
R^{48} (en donde R^{48} es un grupo bencilo,
pudiendo llevar dicho grupo bencilo uno o más sustituyentes
seleccionados de C_{1-4}alquilo),
o
R^{53} (en donde R^{53} es piperidinilo);
y sus sales, sus sales farmacéuticamente
aceptables, solvatos o hidratos del mismo, y profármacos del
mismo.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la
fórmula IIa como se define anteriormente en esta memoria, y sus
sales, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos y sus
hidratos, y sus profármacos, en la fabricación de un medicamento
para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en
animales de sangre caliente tales como humanos.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula
IIb:
en la
cual
X es
-C(O)-, -C(S)-, o
-CH(R^{7})- en donde R^{7} es
hidrógeno, hidroxi o -NR^{8}R^{9} (en donde R^{8}
es un grupo-Y^{1}R^{10} (en donde Y^{1} es un
enlace directo, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-,
-C(O)NR^{11}-, -SO_{2}- o
-SO_{2}NR^{12}- (en donde R^{1}y R^{12}, que
pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno
independientemente hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y
R^{10} se selecciona de uno de los dos grupos siguientes:
1) hidrógeno, C_{1-7}alquilo o
C_{3-7}cicloalquilo,
(pudiendo llevar dicho grupo alquilo o
cicloalquilo uno o más sustituyentes seleccionados de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}-alquil)amino,
hidroxi, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-alquilsulfanilo,
C_{1-4}alquilsul-
fonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{2}R^{13} (en donde Y^{2} es
-NR^{14}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{14} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}-alquilo) y R^{13} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo R^{15} en donde R^{15} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-haloalquilo, C_{1-4}-alcoxi, C_{1-4}-hidroxialquilo, C_{1-4}-aminoalquilo, C_{1-4}-alquil-amino, C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{16}R^{17} y -NR^{18}COR^{19} (en donde R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi- C_{2-3}alquilo)));
fonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{2}R^{13} (en donde Y^{2} es
-NR^{14}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{14} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}-alquilo) y R^{13} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo R^{15} en donde R^{15} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-haloalquilo, C_{1-4}-alcoxi, C_{1-4}-hidroxialquilo, C_{1-4}-aminoalquilo, C_{1-4}-alquil-amino, C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{16}R^{17} y -NR^{18}COR^{19} (en donde R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi- C_{2-3}alquilo)));
2) R^{15} en donde R^{15} es como se define
anteriormente en esta memoria;
y R^{9} es hidrógeno,
C_{1-7}alquilo o
C_{3-7}cicloalquilo, pudiendo llevar dicho grupo
alquilo o cicloalquilo uno o más sustituyentes seleccionados de
C_{1-4}alcoxi y fenilo);
R^{1}, R^{2}, y R^{3} son cada uno
independientemente hidrógeno, PO_{3}H_{2}, sulfato,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{2-7}-alquenilo,
C_{2-7}alquinilo,
C_{1-7}alcanoílo, un grupo
R^{20}-C_{1-7}alquilo (en donde
R^{20} es fenilo que puede llevar uno o más sustituyentes
seleccionados de C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}aminoalquilo y
C_{1-4}hidroxialcoxi),
C_{1-7}-alquilo o
C_{1-7}alquilsulfonilo
(pudiendo llevar dicho grupo alquilo o
alquilsulfonilo uno o más sustituyentes seleccionados de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}-alquil)-amino,
hidroxi, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilsulfanilo,
C_{1-4}alquilsul-
fonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}-alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{2}R^{21} (en donde Y^{2} es -NR^{22}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{22} representa hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}alquilo) y R^{21} es C_{1-7}-alquilo, C_{3-7}cicloalquilo o un grupo R^{23} en donde R^{23} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}-halo-alquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}-aminoalquilo, C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{24}R^{25} y -NR^{26}COR^{27} (en donde R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxi- C_{2-3}alquilo)));
fonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}-alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{2}R^{21} (en donde Y^{2} es -NR^{22}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{22} representa hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}alquilo) y R^{21} es C_{1-7}-alquilo, C_{3-7}cicloalquilo o un grupo R^{23} en donde R^{23} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}-halo-alquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}-aminoalquilo, C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{24}R^{25} y -NR^{26}COR^{27} (en donde R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxi- C_{2-3}alquilo)));
con la salvedad de que al menos dos de R^{1},
R^{2} y R^{3} son C_{1-7}alquilo;
R^{4} es hidrógeno, ciano, halógeno, nitro,
amino, hidroxi, C_{1-7}alcoxi,
C_{1-7}tioalcoxi,
C_{1-7}alcanoílo o
C_{1-7}alquilo,
(pudiendo llevar dicho grupo alquilo uno o más
sustituyentes seleccionados de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}alquil)amino, hidroxi,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilsulfanilo,
C_{1-4}alquilsulfo-
nilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{3}R^{28} (en donde Y^{3} es-NR^{29}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{29} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}alquilo) y R^{28} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}ciclo-alquilo o un grupo R^{30} en donde R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}aminoalquilo, C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{31}R^{32} y -NR^{31}COR^{32} (en donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxi- C_{2-3}alquilo)));
nilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{3}R^{28} (en donde Y^{3} es-NR^{29}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{29} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}alquilo) y R^{28} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}ciclo-alquilo o un grupo R^{30} en donde R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}aminoalquilo, C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{31}R^{32} y -NR^{31}COR^{32} (en donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxi- C_{2-3}alquilo)));
R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, -OPO_{3}H_{2}, ciano, halógeno,
nitro, amino, carboxi, hidroxi, C_{1-7}alcoxi,
C_{1-7}alcanoílo,
C_{1-7}tio-alcoxi,
C_{1-7}alquilo,
(pudiendo llevar dicho grupo alquilo uno o más
sustituyentes seleccionados de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}alquil)-amino,
hidroxi, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilsulfanilo,
C_{1-4}alquilsulfo-
nilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}-alcanoílo, carboxi, fenilo, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{3}R^{28} (en donde Y^{3} es -NR^{29}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{29} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y R^{28} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo R^{30} en donde R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}-haloalquilo, C_{1-4}-alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}-aminoalquilo, C_{1-4}-alquilamino, C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{31}R^{32} y -NR^{31}COR^{32} (en donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo))); y
nilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}-alcanoílo, carboxi, fenilo, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{3}R^{28} (en donde Y^{3} es -NR^{29}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{29} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y R^{28} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo R^{30} en donde R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}-haloalquilo, C_{1-4}-alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}-aminoalquilo, C_{1-4}-alquilamino, C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{31}R^{32} y -NR^{31}COR^{32} (en donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo))); y
un grupo -Y^{4}R^{35}
(en donde Y^{4} es -C(O)-,
-OC(O)-, -O-, -SO-, -SO_{2}-, -OSO_{2}-, -NR^{36}-,
-NR^{37}C(O)-, -OC(O)O-,
-C(O)NR^{38}- o
-NR^{39}C(O)O- (en donde R^{36}, R^{37}, R^{38} y R^{39}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y R^{35} es un resto azúcar, un mono-péptido, un di-péptido, un tri-péptido, un tetra-péptido, sulfato, C_{1-7}alquilo, C_{1-7}alcoxi, C_{1-7}-alcanoílo, aminoC_{1-7}alquilamino, C_{1-7}alquilaminoC_{1-7}alquil-amino, di(C_{1-7}alquil)aminoC_{1-7}alquilamino, C_{1-7}alquil-fosfato
-NR^{39}C(O)O- (en donde R^{36}, R^{37}, R^{38} y R^{39}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y R^{35} es un resto azúcar, un mono-péptido, un di-péptido, un tri-péptido, un tetra-péptido, sulfato, C_{1-7}alquilo, C_{1-7}alcoxi, C_{1-7}-alcanoílo, aminoC_{1-7}alquilamino, C_{1-7}alquilaminoC_{1-7}alquil-amino, di(C_{1-7}alquil)aminoC_{1-7}alquilamino, C_{1-7}alquil-fosfato
(pudiendo llevar dicho alquilo, alcoxi,
alcanoílo, aminoalquilamino, alquilaminoalquilamino,
dialquilaminoalquilamino, o alquilfosfato uno o más sustituyentes
seleccionados de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}alquil)amino, hidroxi,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilsulfanilo,
C_{1-4}alquilsulfo-
nilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{5}R^{40} (en donde Y^{5} es -NR^{41}C(O)-, -C(O)NR^{42}-, -C(O)-O- o -O-C(O)- (en donde R^{41} y R^{42}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y R^{40} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, carboxiC_{1-7}alquilo o un grupo R^{43} en donde R^{43} es un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo, bencilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}halo-alquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}-hidroxialquilo, C_{1-4}amino-alquilo, C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{44}R^{45} y-NR^{46}COR^{47} (en donde R^{44}, R^{45}, R^{46} y R^{47}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo))),
nilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{5}R^{40} (en donde Y^{5} es -NR^{41}C(O)-, -C(O)NR^{42}-, -C(O)-O- o -O-C(O)- (en donde R^{41} y R^{42}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y R^{40} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, carboxiC_{1-7}alquilo o un grupo R^{43} en donde R^{43} es un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo, bencilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}halo-alquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}-hidroxialquilo, C_{1-4}amino-alquilo, C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{44}R^{45} y-NR^{46}COR^{47} (en donde R^{44}, R^{45}, R^{46} y R^{47}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo))),
R^{48} (en donde R^{48} es un grupo fenilo,
un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de
5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-4 heteroátomos seleccionados independientemente
de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo, bencilo o
aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de
hidroxi, nitro, halógeno, amino,
C_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}haloalquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}hidroxi-alquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
C_{1-4}alquilamino,
C_{1-4}hidroxi- alcoxi, carboxi,
fenilo, ciano, -CONR^{49}R^{50} y
-NR^{51}COR^{52} (en donde R^{49}, R^{50},
R^{51} y R^{52}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno,
C_{1-3}-alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo)),
o
R^{53} (en donde R^{53} es un grupo
heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado
por carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos,
seleccionados independien-temente de O, S y N,
pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alquilsulfonilC_{1-4}-alquilo
y R^{54} (en donde R^{54} es un grupo heterocíclico saturado de
5-6 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente
de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}hidroxi-alquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo y
C_{1-4}alquilsulfonilC_{1-4}alquilo)));
con la salvedad de que R^{5} no es hidroxi,
alcoxi, alcoxi sustituido, -OPO_{3}H_{2},
-O-C_{1-7}alcanoílo
o benciloxi;
con la salvedad adicional de que al menos uno de
R^{5} o R^{6} es un grupo -Y^{4}R^{35} (en donde
Y^{4} y R^{35} son como se define anteriormente en esta memoria)
pero con las salvedades adicionales
de que cuando R^{5} es
-Y^{4}R^{35} y R^{6} es hidrógeno, hidroxi o
metoxi, -Y^{4}R^{35} no se selecciona de los casos en donde:
Y^{4} es -C(O)-,
-OC(O)-, -O-, -SO-, -OSO_{2}-, -NR^{36}-,
-NR^{37}C(O)- o
-C(O)NR^{38}- (en donde R^{36},
R^{37} y R^{38}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y
R^{35} es un mono-péptido, un
di-péptido, un tri-péptido, un
tetra-péptido, C_{1-7}alquilo,
C_{1-7}alcoxi,
C_{1-7}alcanoílo,
(pudiendo llevar dicho alquilo, alcoxi o
alcanoílo uno o más sustituyentes seleccionados de:
halógeno, hidroxi, y un grupo
-Y^{5}R^{40} (en donde Y^{5} es
-C(O)-O- o
-O-C(O)- y R^{40} es
C_{1-7}alquilo)),
o
R^{48} (en donde R^{48} es un grupo fenilo o
un grupo bencilo, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o bencilo uno
o más sustituyentes seleccionados de
C_{1-7}alquilo);
y
que cuando R^{6} es -Y^{4}R^{35}
y R^{5} es hidrógeno, hidroxi o metoxi, -Y^{4}R^{35} no se
selecciona de aquellos casos en donde:
Y^{4} es -C(O)-,
-O- o -OSO_{2}- y R^{35} es
C_{1-7}alquilo,
C_{1-7}alcoxi
(pudiendo llevar dicho alquilo, alcoxi o
alcanoílo uno o más sustituyentes seleccionados de:
halógeno),
R^{48} (en donde R^{48} es un grupo bencilo,
pudiendo llevar dicho grupo fenilo o bencilo uno o más
sustituyentes seleccionados de C_{1-7}alquilo),
o
R^{53} (en donde R^{53} es piperidinilo);
y sus sales, sus sales farmacéuticamente
aceptables, solvatos o hidratos del mismo, y profármacos del mismo,
por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros, en la fabricación de un
medicamento para uso en la producción de un efecto de deterioro
vascular en animales de sangre caliente tales como humanos.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula IIb
como se define anteriormente en esta memoria, y sus sales, sus
sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos y sus hidratos, y
sus profármacos, por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros.
Compuestos preferidos de la presente invención
incluyen:
3-{[(2R)-2,6-diaminohexanoil]amino}propanoato
de
(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo-[a,c]ciclohepten-3-ilo,
3-[(2-aminoacetil)amino]propanoato
de
(5S)-5-(acetil-amino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]-ciclohepten-3-ilo,
N-([(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]-oximetil)-2-morfolino-acetamida,
ácido
(2S,3S,4S,5R,6R)-6-{[(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]-oxi}-3,4,5-trihidroxitetrahidro-2H-piran-2-carboxílico,
N-[(5S)-3-(4-{4-metilpiperazin-1-ilmetil}fenilcarbonil-oxi)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-il]acetamida,
N-[(5S)-3-(4-{morfolinometil}fenilcarboniloxi)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]-acetamida,
3-[4-metilpiperazin-1-il-carbonil]propanoato
de
(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo-[a,c]ciclohepten-3-ilo,
ácido
5-[{(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il}oxicarbonil]-pentanoico,
ácido
4-(3-[(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]oxi-3-oxopropil)-benzoico
y
(2S)-N-[(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]-2-amino-3-hidroxi-propanamida,
y sus sales, sus sales farmacéuticamente
aceptables, sus solvatos y sus hidratos, y sus profármacos.
Compuestos más preferidos de la presente
invención incluyen:
3-{[(2R)-2,6-diaminohexanoil]amino}propanoato
de
(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo-[a,c]ciclohepten-3-ilo,
3-[(2-aminoacetil)amino]propanoato
de
(5S)-5-(acetil-amino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]-ciclohepten-3-ilo,
N-[(5S)-3-(4-{4-metilpiperazin-1-ilmetil}fenilcarbonil-oxi)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-il]acetamida,
N-[(5S)-3-(4-{morfolinometil}fenilcarboniloxi)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]-acetamida,
3-[4-metilpiperazin-1-il-carbonil]propanoato
de
(5S)-5-(acetilamino)9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo-[a,c]ciclohepten-3-ilo,
ácido
5-[{(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il}oxicarbonil]-pentanoico,
ácido
4-(3-[(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]oxi-3-oxopropil)-benzoico
y
(2S)-N-[(5S)-5-acetilamino-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]-2-amino-3-hidroxipropan-amida,
y sus sales, sus sales farmacéuticamente
aceptables, sus solvatos y sus hidratos, y sus profármacos.
Compuestos especialmente preferidos de la
presente invención incluyen:
N-[(5S)-3-(4-{4-metilpiperazin-1-ilmetil}fenilcarbonil-oxi)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-il]acetamida
y
(2S)-N-[(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]-2-amino-3-hidroxipropanamida,
y sus sales, sus sales farmacéuticamente
aceptables, sus solvatos y sus hidratos, y sus profármacos.
En otra realización de la presente invención,
compuestos preferidos incluyen
(2S)-N-[(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]-2-amino-5-[(2-nitroetanimidoil)amino]pentanamida,
y sus sales, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos y
sus hidratos, y sus profármacos.
En una realización de la invención, compuestos
preferidos incluyen aquéllos en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son cada uno alquilo, Y^{4} es NH y R^{35} es un grupo acilo
derivado de un alfa-aminoácido natural tal como
glicina, L-alanina o L-serina.
En una realización de la invención, compuestos
más preferidos incluyen compuestos en donde R^{1}, R^{2} y
R^{3} son cada uno metilo, R^{4} es hidrógeno y X es
-CH(NHC(O)CH_{3})-.
En otra realización de la invención, compuestos
particulares incluyen compuestos en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son cada uno alquilo y R^{35} es
aminoC_{1-7}alquilamino,
C_{1-7}alquil-aminoC_{1-7}alquilamino,
di(C_{1-7}alquil)aminoC_{1-7}alquilamino,
1-piperazinilo o
4-(piperidino)piperidin-1-ilo.
En otra realización de la invención, compuestos
particulares adicionales incluyen compuestos en donde R^{1},
R^{2} y R^{3} son cada uno alquilo, R^{4} es hidrógeno y X es
-CH-(NHC(O)CH_{3})-.
En otra realización de la invención, compuestos
más particulares incluyen compuestos en donde R^{1}, R^{2} y
R^{3} son cada uno alquilo y R^{4} y R^{6} son cada uno
hidrógeno.
En otra realización de la invención, compuestos
especialmente preferidos incluyen compuestos en donde R^{1},
R^{2} y R^{3} son cada uno metilo y R^{35} es un grupo acilo
sustituido. Compuestos preferidos de la presente invención
incluyen:
N-[3-(alanilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida
y sus sales, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos y
sus hidratos, y sus profármacos, por ejemplo ésteres, amidas y
sulfuros.
Un compuesto preferido para uso en la fabricación
de un medicamento para uso en la producción de un efecto de
deterioro vascular en animales de sangre caliente tales como
humanos es
N-[3-amino-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida.
A fin de evitar dudas, debe entenderse que en los
casos en que en esta memoria descriptiva un grupo se califica como
"anteriormente definido en esta memoria" o "definido
anteriormente en esta memoria", o "más adelante definido en
esta memoria", o "definido más adelante en esta memoria",
dicho grupo comprende la primera y más amplia definición que
aparece, así como todas y cada una de las definiciones preferidas
para dicho grupo.
En esta memoria descriptiva, a no ser que se
indique otra cosa, el término "alquilo" incluye grupos alquilo
de cadena tanto lineal como ramificada, pero las referencias a
grupos alquilo individuales tales como "propilo" son
específicas para la versión de cadena lineal exclusivamente. Una
convención análoga se aplica a otros términos genéricos. A no ser
que se indique otra cosa, el término "alquilo" se refiere
ventajosamente a cadenas con 1-7 átomos de carbono,
preferiblemente 1-4 átomos de carbono. El término
"alcoxi", tal como se utiliza en esta memoria, a no ser que se
indique otra cosa, incluye grupos "alquil"-O- en
donde "alquil" es como se define anteriormente en esta memoria.
El término "arilo", tal como se utiliza en esta memoria, a no
ser que se indique otra cosa, incluye referencia a un grupo
C_{6-10}arilo que puede, en caso deseado, llevar
uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo,
haloalquilo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro y ciano (en donde
alquilo, haloalquilo y alcoxi son como se define anteriormente y
más adelante en esta memoria). El término "ariloxi" tal como
se utiliza en esta memoria a no ser que se indique otra cosa,
incluye grupos "aril"-O- en donde "aril" es
como se define anteriormente en esta memoria. El término
"sulfoniloxi", tal como se utiliza en esta memoria, hace
referencia a grupos alquilsulfoniloxi y arilsulfoniloxi en donde
"alquil" y "aril" son como se define anteriormente en esta
memoria. El término "heteroarilo" tal como se utiliza en esta
memoria, a no ser que se indique otra cosa, incluye la referencia a
un grupo C_{6-10}-arilo que
contiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados de O, N y S,
pudiendo llevar dicho grupo heteroarilo, en caso deseado, uno o más
sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, haloalquilo,
alcoxi, hidroxi, amino, nitro y ciano, (en donde alquilo,
haloalquilo y alcoxi son como se define anteriormente y más
adelante en esta memoria). El término "alcanoílo" tal como se
utiliza en esta memoria, a no ser que se indique otra cosa, incluye
grupos formilo y alquilC=O en donde "alquil" es como se define
anteriormente en esta memoria, por ejemplo C_{2}alcanoílo es
etanoílo y se refiere a CH_{3}C=O, y C_{1}alcanoílo es formilo y
se refiere a CHO. En esta memoria descriptiva, a no ser que se
indique otra cosa, el término "alquenilo" incluye grupos
alquenilo de cadena tanto lineal como ramificada, pero las
referencias a grupos alquenilo individuales tales como
2-butenilo son específicas para la versión de
cadena lineal exclusivamente. A no ser que se indique otra cosa, el
término "alquenilo" se refiere ventajosamente a cadenas con
2-7 átomos de carbono, preferiblemente
2-4 átomos de carbono. En esta memoria descriptiva,
a no ser que se indique otra cosa, el término "alquinilo"
incluye grupos alquinilo de cadena tanto lineal como ramificada,
pero las referencias a grupos alquinilo individuales tales como
2-butinilo son específicas para la versión de cadena
lineal exclusivamente. A no ser que se indique otra cosa, el
término "alquinilo" se refiere ventajosamente a cadenas con
2-7 átomos de carbono, preferiblemente
2-4 átomos de carbono. El término "halógeno"
significa fluoro, cloro, bromo o yodo a no ser que se indique otra
cosa. Un grupo haloalquilo es un grupo alquilo como se define
anteriormente en esta memoria sustituido con uno o más grupos
halógeno, por ejemplo trifluorometilo y diclorometilo. Un grupo
hidroxialquilo es un grupo alquilo como se define anteriormente en
esta memoria sustituido con uno o más grupos hidroxi.
En esta memoria descriptiva, a no ser que se
indique otra cosa, el término "acilo" se refiere a un grupo
enlazado por un grupo carbonilo. "Acilo" incluye un grupo
-C(O)-R^{58} en donde R^{58}es
un grupo alquilo, arilo o heteroarilo como se define anteriormente
en esta memoria, o -C(O)-R^{58}
se deriva de un aminoácido.
En esta memoria descriptiva,
mono-péptido significa un aminoácido que incluye
\alpha-aminoácidos,
\beta-aminoácidos y
\gamma-aminoácidos. Los aminoácidos pueden ser
isómeros L o isómeros D, preferiblemente isómeros L. Aminoácidos
preferidos incluyen glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina,
metionina, prolina, fenilalanina, triptófano, serina, treonina,
cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácido
glutámico, lisina, arginina, histidina,
\beta-alanina y ornitina. Aminoácidos más
preferidos incluyen serina, treonina, arginina, glicina, alanina,
\beta-alanina y lisina. Aminoácidos especialmente
preferidos incluyen serina, treonina, arginina, alanina y
\beta-alanina.
Un grupo aromático heterocíclico incluye los
seleccionados de piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo, pirrolilo,
pirazolilo, indolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo,
triazolilo, quinolilo e isoquinolilo.
Para evitar cualquier duda, debe entenderse que
cuando Y^{1} es, por ejemplo, un grupo de fórmula
-C(O)NR^{11}-, es el átomo de nitrógeno
que lleva el grupo R^{11} el que está unido al grupo R^{10} y el
grupo carbonilo (C(O)) está unido al átomo de nitrógeno que
está enlazado al anillo hepteno. Una convención similar se aplica a
los otros dos grupos atómicos enlazadores Y^{1} tales como
-SO_{2}NR^{12}-. Una convención análoga se aplica a
otros grupos. Adicionalmente, debe entenderse que cuando Y^{1}
representa -C(O)NR^{11}- y
R^{11} es
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo, es
el resto C_{2-3}alquilo el que está enlazado al
átomo de nitrógeno de Y^{1}, y una convención análoga se aplica a
otros grupos.
Para evitar cualquier duda, debe entenderse que
cuando Y^{2} es, por ejemplo, un grupo de fórmula
-OC(O)-, es el átomo de oxígeno el que está unido
al grupo sustituido, y el grupo carbonilo (C(O)) el que está
unido a R^{13}, y una convención análoga se aplica a otros
grupos.
Para evitar cualquier duda, debe entenderse que
cuando Y^{4} es, por ejemplo, un grupo de fórmula
-NR^{39}C(O)O-, es el átomo de nitrógeno
el que está unido al anillo benzo y el átomo de oxígeno el que está
unido a R^{35}, y una convención análoga se aplica a otros
grupos.
Para evitar cualquier duda, debe entenderse que
cuando R^{35} es un grupo
C_{1-7}alquilR^{48}, es la cadena alquilo la que
está enlazada a Y^{4}, y análogamente cuando R^{35} es un grupo
(CH_{2})_{a}Y^{6}(CH_{2})_{b}R^{53},
es el grupo (CH_{2})_{a} el que está enlazado a Y^{4}
y una convención análoga se aplica a otros grupos.
Para evitar cualquier duda, debe entenderse que
cuando un grupo lleva un sustituyente
C_{1-4}alquilamino, es el resto amino el que está
unido al grupo, mientras que cuando un grupo lleva un sustituyente
C_{1-4}aminoalquilo, es el resto
C_{1-4}alquilo el que está unido al grupo, y una
convención análoga se aplica a otros sustituyentes.
Dentro de la presente invención, debe entenderse
que un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo puede exhibir
el fenómeno de tautomería, y que los dibujos de las fórmulas en esta
memoria descriptiva pueden representar exclusivamente una de las
formas tautómeras posibles. Debe entenderse que la invención abarca
cualquier forma tautómera que tenga actividad de deterioro
vascular, y no debe considerarse limitada exclusivamente a una forma
tautómera cualquiera utilizada en los dibujos de las fórmulas. Los
dibujos de las fórmulas en esta memoria descriptiva pueden
representar solamente una de las formas tautómeras posibles y debe
entenderse que la memoria descriptiva abarca todas las formas
tautómeras posibles de los compuestos representados, no simplemente
aquellas formas que ha sido posible representar gráficamente en esta
memoria.
Se apreciará que los compuestos de la fórmula I o
una de sus sales pueden poseer un átomo de carbono asimétrico.
Dicho átomo de carbono asimétrico está implicado también en la
tautomería arriba descrita, y debe entenderse que la presente
invención abarca cualquier forma quiral (con inclusión tanto de
enantiómeros puros como de mezclas racémicas), así como cualquier
forma tautómera, que tenga actividad de deterioro vascular, y no
está limitada meramente a una forma tautómera o forma quiral
cualquiera utilizada en los dibujos de las fórmulas. Debe
entenderse que la invención abarca la totalidad de los isómeros
ópticos y diastereoisómeros que tienen actividad de deterioro
vascular.
Debe entenderse también que ciertos compuestos de
la fórmula I y sus sales pueden existir en formas tanto solvatadas
como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe
entenderse que la invención abarca la totalidad de dichas formas
solvatadas que tienen actividad de deterioro vascular.
La presente invención se refiere a los compuestos
de fórmula I como se define anteriormente en esta memoria así como
a sus sales. Las sales para uso en composiciones farmacéuticas serán
sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden ser útiles otras
sales en la producción de los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables
de la invención pueden incluir, por ejemplo, sales de adición de
ácido de los compuestos de fórmula I como se define anteriormente
en esta memoria que sean suficientemente básicos para formar dichas
sales. Sales de adición de ácido de este tipo incluyen por ejemplo
sales con ácidos inorgánicos u orgánicos que proporcionen aniones
farmacéuticamente aceptables tales como con haluros de hidrógeno
(especialmente ácido clorhídrico o bromhídrico, de los cuales es
particularmente preferido el ácido clorhídrico) o con ácido
sulfúrico o fosfórico, o con ácido trifluoroacético, cítrico o
maleico. Sales adecuadas incluyen hidrocloruros, hidrobromuros,
fosfatos, sulfatos, hidrogenosulfatos, alquilsulfonatos,
arilsulfonatos, acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, fumaratos,
succinatos, lactatos y tartratos. Adicionalmente, en los casos en
que los compuestos de fórmula I son suficientemente ácidos, pueden
formarse sales farmacéuticamente aceptables con una base inorgánica
u orgánica que proporcione un catión farmacéuticamente aceptable.
Sales de este tipo con bases inorgánicas u orgánicas incluyen por
ejemplo una sal de metal alcalino, tal como sal de sodio o potasio,
una sal de metal alcalinotérreo tal como una sal de calcio o
magnesio, una sal de amonio o, por ejemplo, una sal con metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar
por cualquier proceso conocido para una persona experta en la
técnica. Tales procesos incluyen, por ejemplo, síntesis en fase
sólida. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar por cierto
número de procesos como se describe en líneas generales más adelante
en esta memoria y más específicamente en los ejemplos que se
muestran a continuación. En las preparaciones generales descritas
más adelante en esta memoria, puede ser necesario emplear grupos
protectores que se eliminan posteriormente durante las etapas
finales de la síntesis. El uso apropiado de tales grupos
protectores y procesos para su eliminación será fácilmente evidente
para los expertos en la técnica. Procesos para la preparación de
compuestos nuevos de fórmula I, se proporcionan como una
característica adicional de la invención y son como se describe más
adelante en esta memoria. Los materiales de partida necesarios se
pueden obtener por procedimientos estándar de química orgánica. La
preparación de dichos materiales de partida se describe en los
ejemplos no limitantes que se acompañan. Alternativamente, los
materiales de partida necesarios pueden obtenerse por
procedimientos análogos a los ilustrados que están dentro de la
experiencia ordinaria de un químico orgánico.
Así pues, los procesos (a) a (i) y (i) a (iii)
siguientes constituyen características adicionales de la presente
invención.
(a) Así pues, de acuerdo con un aspecto adicional
de la invención, un compuesto de fórmula I, en la cual R^{5} o
R^{6} es un grupo Y^{4}R^{35} (en donde R^{35} es como se
define anteriormente en esta memoria e Y^{4} es un grupo
-OC(O)- o -NHC(O)-),
se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula III o IV:
(en donde X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}y R^{6} son como se define anteriormente en esta memoria e
Y^{7} es -O- o -NH-), según sea
apropiado, por condiciones estándar de acilación o copulación que
incluyen, por ejemplo, tratamiento de un compuesto de fórmula III o
IV con un ácido carboxílico sustituido en presencia de un agente de
copulación tal como diciclohexilcarbodiimida o
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
y, opcionalmente, una base tal como una base orgánica, por ejemplo
trietilamina en un disolvente tal como un disolvente aprótico por
ejemplo dimetilformamida o en un disolvente clorado, por ejemplo
triclorometano o diclorometano a una temperatura comprendida en el
intervalo de aproximadamente -30ºC a aproximadamente
60ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura
ambiente.
(b) En otro ejemplo general, un compuesto de
fórmula I, en la cual R^{5} o R^{6} es un grupo Y^{4}R^{35}
(en donde R^{35} es C_{1-7}alcoxi que puede
estar sustituido como se define anteriormente en esta memoria e
Y^{4} es un grupo -OC(O)- o
-NHC(O)-), se puede preparar a partir de un
compuesto de fórmula III y IV, según sea apropiado, por reacciones
estándar de acilación que incluyen, por ejemplo, tratamiento de un
compuesto de fórmula III o IV con un cloroformiato de alquilo
sustituido en presencia de una base tal como una base orgánica, por
ejemplo, trietilamina o N-metilmorfolina en
un disolvente tal como un disolvente etéreo, por ejemplo
tetrahidrofurano o en un disolvente clorado, por ejemplo
diclorometano a una temperatura comprendida en el intervalo de
aproximadamente -20ºC a la temperatura de reflujo del
disolvente.
(c) En un ejemplo general adicional, un compuesto
de fórmula I, en la cual R^{5} o R^{6} es un grupo
Y^{4}R^{35} (en donde R^{35} es amino
C_{1-7}alquilamino,
C_{1-7}alquilamino-
C_{1-7}alquilamino,
di(C_{1-7}alquil)aminoC_{1-7}alquilamino
y puede estar sustituido como se define anteriormente en esta
memoria, o es R^{53} (en donde R^{53} es como se define
anteriormente en esta memoria) e Y^{4} es un grupo
-OC(O)- o -NHC(O)-),
se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula III o IV,
según sea apropiado, por reacciones estándar de acilación que
incluyen, por ejemplo, tratamiento de un compuesto de fórmula III o
IV con un isocianato de alquilo sustituido o un cloruro de
carbamoílo en presencia de una base tal como una base orgánica, por
ejemplo trietilamina, piridina o
N-metilmorfolina en un disolvente tal como
un disolvente etéreo, por ejemplo tetrahidrofurano, o en un
disolvente clorado, por ejemplo diclorometano, a una temperatura
comprendida en el intervalo de aproximadamente -20ºC a
la temperatura de reflujo del disolvente.
(d) En un ejemplo adicional, un compuesto de
fórmula I, en la cual R^{5} o R^{6} es un grupo Y^{4}R^{35}
(en donde R^{35} es un resto azúcar e Y^{4} es un grupo
-O- o -NH-), se puede preparar a
partir de un compuesto de fórmula III o IV, según sea apropiado,
por reacciones estándar de glicosilación que incluyen, por ejemplo,
tratamiento de un compuesto de fórmula III o IV con un
1-bromo-azúcar adecuadamente
protegido en un disolvente tal como un disolvente clorado, por
ejemplo triclorometano o un disolvente aromático, por ejemplo
tolueno, a una temperatura comprendida en el intervalo de
aproximadamente 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente,
seguido por desprotección. Grupos protectores adecuados incluyen
grupos acetilo para los grupos hidroxilo del azúcar y ésteres para
los ácidos carboxílicos del azúcar.
(e) En un ejemplo adicional, un compuesto de
fórmula I en la cual R^{5} o R^{6} es un grupo Y^{4}R^{35}
(en donde R^{35} es sulfato e Y^{4} es un grupo
-O- o -NH-), se puede preparar a
partir de un compuesto de fórmula III o IV, según sea apropiado,
por reacciones estándar de sulfonilación que incluyen por ejemplo
tratamiento de un compuesto de fórmula III o IV con ácido
clorosulfónico en presencia de una base tal como
dimetil-anilina en un disolvente clorado tal como
triclorometano a una temperatura comprendida en el intervalo de
aproximadamente -20ºC a aproximadamente 60ºC, o más
preferiblemente con ácido clorosulfónico en piridina a una
temperatura comprendida en el intervalo de aproximadamente
-20ºC a aproximadamente 60ºC.
(f) En un ejemplo adicional, un compuesto de
fórmula I en la cual R^{5} o R^{6} es un grupo Y^{4}R^{35}
(en donde R^{35} es C_{1-7}alquilfosfato y
puede estar sustituido como se define anteriormente en esta memoria
e Y^{4} es un grupo -O- o -NH-),
se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula III o IV,
según sea apropiado, por reacciones estándar de fosforilación que
incluyen por ejemplo tratamiento de un compuesto de fórmula III o IV
con oxicloruro de fósforo en presencia de una base tal como
trietilamina en un disolvente clorado tal como triclorometano a una
temperatura comprendida en el intervalo de aproximadamente
-20ºC a aproximadamente 60ºC, seguido por tratamiento con
un alcohol, o más preferiblemente con diclorofosfato de alquilo en
presencia de una base tal como litio-HMDS en THF a
una temperatura comprendida en el intervalo de aproximadamente
-20ºC a aproximadamente 60ºC, seguido por tratamiento
con agua.
(g) Los compuestos de fórmula I en la cual
R^{5} es amino, se pueden preparar a partir de ácidos
carboxílicos de fórmula V:
(en donde X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{6}son como se define anteriormente en esta memoria) por
transposición de Curtius e hidrólisis (véase Fernholz Justus
Liebigs Ann., 1950, 568,
63-72).
(h) Los compuestos de fórmula I se pueden
preparar también a partir de otros compuestos de fórmula I por
modificación química. Ejemplos de tales modificaciones químicas que
se pueden aplicar son reacciones estándar de alquilación, arilación,
hetero-arilación, acilación, tioacilación,
sulfonilación, sulfatación, fosforilación, halogenación aromática y
copulación. Estas reacciones se pueden utilizar para añadir nuevos
sustituyentes o para modificar sustituyentes existentes.
Alternativamente, los sustituyentes existentes en los compuestos de
fórmula I se pueden modificar mediante, por ejemplo, oxidación,
reducción, eliminación, hidrólisis u otra reacción de escisión para
dar otros compuestos de fórmula I.
(i) Un compuesto de fórmula I en la cual R^{5}
o R^{6} es cloro se puede preparar a partir de un compuesto de
fórmula III o IV por procesos estándar tales como la reacción de
Sandmeyer.
Así, por ejemplo, un compuesto de fórmula I que
contiene un grupo amino puede acilarse en el grupo amino por
tratamiento, por ejemplo, con un haluro o anhídrido de acilo en
presencia de una base, por ejemplo una base amínica
terciaria tal como trietilamina, por ejemplo, en un
disolvente tal como un disolvente hidrocarbonado, v.g.
diclorometano a una temperatura comprendida en el intervalo de por
ejemplo -30ºC a 120ºC, convenientemente a o cerca de la
temperatura ambiente.
En otro ejemplo general de un proceso de
interconversión, un grupo amino en un compuesto de fórmula I puede
sulfonilarse por tratamiento, por ejemplo, con un cloruro de
alquil- o aril-sulfonilo o un anhídrido
alquil- o aril-sulfónico en presencia de
una base, por ejemplo una base amínica terciaria tal como
trietilamina, por ejemplo, en un disolvente tal como un disolvente
hidrocarbonado, v.g. diclorometano, a una temperatura comprendida en
el intervalo de, por ejemplo, -30ºC a 120ºC,
convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente.
En un ejemplo general adicional, un compuesto de
fórmula I que contiene un grupo hidroxi se puede convertir en el
éster de dihidrogenofosfato correspondiente por tratamiento, por
ejemplo, con diisopropilfosforamidito de
di-terc-butilo o
dietilfosforamidito de
di-terc-butilo en presencia
de un catalizador adecuado, por ejemplo tetrazol, en un disolvente
tal como un disolvente etéreo, por ejemplo tetrahidrofurano a una
temperatura comprendida en el intervalo de -40ºC a 40ºC,
convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente, seguido por
tratamiento con un agente oxidante, por ejemplo, ácido
3-cloroperoxi-benzoico a una
temperatura comprendida en el intervalo de -78ºC a 40ºC,
preferiblemente -40ºC a 10ºC. El triéster fosfato
intermedio resultante se trata con un ácido, por ejemplo ácido
trifluoroacético en un disolvente tal como un disolvente clorado,
v.g. diclorometano a una temperatura comprendida en el intervalo de
-30ºC a 40ºC, convenientemente a o cerca de 0ºC, para dar
el compuesto de fórmula I que contiene un éster
dihidrogenofosfato.
En un ejemplo general adicional, un compuesto de
fórmula I que contiene una amida puede hidrolizarse por
tratamiento, por ejemplo, con un ácido tal como ácido clorhídrico
en un disolvente tal como un alcohol, por ejemplo metanol a una
temperatura elevada, convenientemente a la temperatura de
reflujo.
En otro ejemplo general, un grupo
O-alquilo puede escindirse para dar el alcohol (OH)
correspondiente por reacción con tribromuro de boro en un
disolvente tal como un disolvente clorado, v.g. diclorometano a
temperatura baja, v.g. alrededor de -78ºC.
En un ejemplo general adicional, los compuestos
de fórmula I pueden alquilarse por reacción con un agente de
alquilación adecuado tal como un haluro de alquilo, un
toluenosulfonato de alquilo, un metanosulfonato de alquilo o un
triflato de alquilo. La reacción de alquilación puede llevarse a
cabo en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica tal
como un carbonato, v.g. carbonato de cesio o potasio, un hidruro
tal como hidruro de sodio o un alcóxido tal como
t-butóxido de potasio en un disolvente adecuado tal
como un disolvente aprótico, v.g. dimetilformamida o un disolvente
etéreo tal como tetrahidrofurano a una temperatura de
aproximadamente -10ºC a 80ºC.
(i) Los compuestos de fórmula III o IV,
utilizados como materiales de partida para la preparación de los
compuestos de la invención, o bien son conocidos, o se pueden
preparar a partir de compuestos conocidos por la aplicación de
procedimientos estándar de síntesis orgánica conocidos en la
técnica. Por ejemplo, un compuesto de fórmula VI:
(en la cual X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}
y R^{5} son como se define anteriormente en esta memoria), se
pueden convertir en un compuesto de fórmula IV en la cual Y^{7}
es NH por la aplicación secuencial de condiciones estándar de
nitración seguido por reducción del grupo nitro incorporado en
condiciones estándar de reducción. Condiciones de nitración
adecuadas incluyen, por ejemplo, tratamiento con ácido nítrico
concentrado en un disolvente tal como ácido acético glacial a una
temperatura de aproximadamente -40ºC a aproximadamente
40ºC. Condiciones de reducción adecuadas incluyen, por ejemplo,
tratamiento con cloruro de estaño(II) en un disolvente tal
como ácido clorhídrico, con o sin un codisolvente alcohólico, a una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y
aproximadamente
100ºC.
100ºC.
(ii) Los compuestos de fórmulas III o IV se
pueden preparar también a partir otros compuestos de fórmula III o
IV por modificación química. Por ejemplo, un compuesto de fórmula IV
en la cual Y^{7} es NH se puede convertir en el compuesto
correspondiente en el cual Y^{7} es O por tratamiento con nitrito
de sodio en ácido sulfúrico a aproximadamente 0ºC, seguido por
calentamiento a aproximadamente 100ºC.
La preparación de un compuesto de fórmula I como
un enantiómero simple o, según sea apropiado, diastereoisómero se
puede efectuar por síntesis a partir de un material de partida o
compuesto intermedio enantioméricamente puro o por resolución del
producto final de una manera convencional.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
de fórmula I se preparan de manera convencional por tratamiento de
una solución a suspensión de la base libre I con aproximadamente un
equivalente de un ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de
los compuestos de fórmula I derivadas de bases inorgánicas u
orgánicas se preparan de manera convencional por tratamiento de una
solución o suspensión del ácido libre I con aproximadamente un
equivalente de una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente
aceptable. Alternativamente, tanto las sales de adición de ácido
como las sales derivadas de bases se pueden preparar por
tratamiento del compuesto originario con la resina cambiadora de
iones apropiada de manera estándar. En el aislamiento de las sales
se emplean técnicas convencionales de concentración y
recristalización.
(iii) Los compuestos de fórmula V se pueden
preparar a partir de los derivados de colchicina correspondientes
por tratamiento con metóxido de sodio en metanol seguido por
hidrólisis del éster con un ácido acuoso o una base acuosa (véase
Fernholz Justus Liebigs Ann., 1950, 568, 63-72). Los
compuestos de fórmula VI se pueden preparar por cualquiera de los
métodos descritos para los compuestos de fórmula I.
Muchos de los compuestos intermedios definidos en
esta memoria, por ejemplo, los de las fórmulas III, IV, V y VI son
nuevos y los mismos se proporcionan como una característica
adicional de la invención. La preparación de estos compuestos es
como se describe en esta memoria y/o se realiza por métodos bien
conocidos por las personas expertas en la técnica de la química
orgánica.
Los compuestos de acuerdo con la invención son
capaces de destruir la vasculatura que se ha formado recientemente
tal como vasculatura de tumores en tanto que dejan inalterada la
vasculatura madura normal. La identificación de los compuestos que,
de modo selectivo, y con preferencia muy eficazmente, deterioran
las vasculatura recién formada es deseable y es el objeto de la
presente invención. La capacidad de los compuestos para actuar de
este modo puede evaluarse, por ejemplo, utilizando uno o más de los
procedimientos expuestos a continuación:
Este ensayo demuestra la capacidad de los
compuestos para deteriorar selectivamente la vasculatura
tumoral.
Se iniciaron tumores subcutáneos CaNT por
inyección de 0,05 ml de una suspensión bruta de las células
tumorales, aproximadamente 10^{6} células, bajo la piel que
recubre la parte posterior del dorso de ratones de
12-16 semanas. Los animales se seleccionaron para
el tratamiento después de aproximadamente 3-4
semanas, cuando sus tumores alcanzaron un diámetro medio geométrico
de 5,5-6,5 mm. Los compuestos se disolvieron en
solución salina estéril y se inyectaron por vía intraperitoneal en
un volumen de 0,1 ml por 10 g de peso corporal. Se midió la
perfusión del tumor 6 horas después de la administración
intraperitoneal en el tumor, riñón, hígado, piel, músculo,
intestino y cerebro por la técnica de extracción con ^{86}RbCl
(Sapirstein, Amer. Jnl. Physiol., 1958, 193,
161-168). Se utilizó la radiactividad del tejido
medida 1 minuto después de una inyección intravenosa de ^{86}RbCl
para calcular el flujo relativo de sangre como una proporción del
gasto cardíaco (Hill y Denekamp, Brit. Jnl. Radiol., 1982, 55,
905-913). Se utilizaron 5 animales en los grupos de
control y tratados. Los resultados se expresaron como porcentaje
del flujo de sangre en los tejidos correspondientes en los animales
tratados con vehículo.
Este ensayo demuestra la capacidad de los
compuestos para deteriorar la vasculatura tumoral.
Se midió el volumen vascular funcional del tumor
en ratones que eran portadores de tumores CaNT utilizando el tinte
fluorescente Hoechst 33342 de acuerdo con el método de Smith et
al. (Brit. Jnl. Cancer 1988, 57, 247-253). Se
utilizaron 5 animales en los grupos de control y tratados. El
colorante fluorescente se disolvió en solución salina a 6,25 mg/ml
y se inyectó por vía intravenosa a 10 mg/kg 24 horas después del
tratamiento intraperitoneal con el fármaco. Un minuto más tarde, se
sacrificaron los animales y se extirparon y congelaron los tumores;
se cortaron secciones de 10 \mum a 3 niveles diferentes y se
observaron bajo iluminación UV utilizando un microscopio Olympus
equipado con epifluorescencia. Los vasos sanguíneos se identificaron
por sus contornos fluorescentes y el volumen vascular se cuantificó
utilizando un sistema de registro de puntos basado en el descrito
por Chalkley (Jnl. Natl. Cancer Inst., 1943, 4,
47-53). Todas las estimaciones se basaron en el
recuento de un mínimo de 100 campos a partir de secciones cortadas
a los 3 niveles diferentes.
La capacidad de los compuestos para fijarse a
preparaciones de tubulina de mamífero puede evaluarse por cierto
número de métodos disponibles en la bibliografía, por ejemplo
siguiendo la polimerización de tubulina iniciada por temperatura
por la turbidez en ausencia y presencia del compuesto (por ejemplo
O. Boye et al., Med. Chem. Res., 1991, 1,
142-150).
La actividad de
N-[3-amino-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida,
(véase Fernholz Justus Liebigs Ann., 1950, 568,
63-72), contra la vasculatura tumoral se midió por
el método del colorante fluorescente arriba descrito. Este compuesto
reducía el volumen vascular perfundido en un 88% con relación al
control cuando se dosificó a 50 mg/kg por vía intraperitoneal. El
valor CI_{50} de este compuesto en un ensayo de polimerización de
tubulina era 58 micromolar (O. Boye et al., Med. Chem. Res.,
1991, 1, 142-150).
La actividad de los compuestos de los Ejemplos 2
y 3 (descritos más adelante en esta memoria) contra la vasculatura
tumoral se midió por el método del colorante fluorescente descrito
anteriormente en esta memoria.
| Compuesto del Ejemplo | % de Disminución en el volumen vascular |
| 2 | 95 |
| 3 | 45 |
Este ensayo examinaba los efectos de los
compuestos sobre la adherencia de HUVECs al material de plástico de
cultivo de tejidos.
Se extendieron HUVECs en placas de cultivo de
tejidos de 12 pocillos recubiertas con gelatina al 0,2% a una
concentración de 3 x 10^{4} células por pocillo en 1 ml de medio
TCS. Después de 24 horas, cuando las células se encontraban
aproximadamente al 30% de la confluencia, se dosificaron las células
con el compuesto durante 40 minutos a 37ºC, 5% CO_{2}. Después de
esta incubación, el medio que contenía el fármaco se extrajo con
una pipeta, y las células se lavaron luego suavemente en 2 ml de
HBSS (Solución Salina Equilibrada de Hanks, adquirida de Life
Technologies Ltd., Paisley, Reino Unido; Catálogo
#24020-083) para separar cualesquiera células
desprendidas. Se retiró luego la solución de lavado, y las células
adherentes restantes se tripsinizaron utilizando 300 \mul de
solución tripsina-EDTA 1x (Life Technologies Ltd.,
Paisley, Reino Unido; catálogo #43500-019) a la
temperatura ambiente durante 2 minutos. Las células tripsinizadas
se llevaron luego a 1 ml con medio TCS Biologicals, y se
centrifugaron después a 2000 rpm durante 2 minutos. El sedimento de
células se resuspendió luego en un volumen de 50 \mul de medio TCS
Biologicals. Se obtuvieron los recuentos de células totales contando
las células en un hemocitómetro. La magnitud del desprendimiento
celular se calculó comparando el número de células que se mantenían
adheridas después del tratamiento con el número en los pocillos de
control que no recibieron dosificación.
Fibroblastos NIH 3T3, transfectados con Harvey
ras, clon 5 (células Hras 5) se mantuvieron en paso continuado en
medio Eagles modificado de Dulbecco (DMEM) que contenía 10% de
suero de bovino fetal (FBS) y 1% de glutamina, a 37ºC en una
incubadora humidificada y gasificada con 7,5% de dióxido de carbono
y 92,5% de oxígeno. Las células se implantaron subcutáneamente en
el costado izquierdo de ratones atímicos macho (de
8-10 semanas) con una cantidad de inoculante de 2 x
10^{5} células/ratón. Se midieron los tumores utilizando calibres
y se aleatorizaron en grupos de 2-4 ratones entre
los días 9 y 14 después de la implantación. Los ratones se
dosificaron con los compuestos, por vía intravenosa o
intraperitoneal, una sola vez el día de la aleatorización, y se
sacrificaron 24 horas después de la dosificación. Los compuestos se
disolvieron en
hidroxipropil-beta-ciclodextrina al
20% en solución salina fisiológica a pH 7 y se dosificaron en un
volumen de 0,1 ml por 10 g de peso corporal. Se extirparon los
tumores, se pesaron y se pusieron en formalina tamponada. El área de
necrosis en los tumores individuales fue evaluada a partir de un
porta objetos teñido con hematoxilina/eosina por un patólogo y se
registró desde 0, que significaba ausencia de cambio significativo,
a 10, que significaba 91-100% de necrosis.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la fórmula I como se define anteriormente en esta
memoria o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en
asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La composición puede encontrarse en una forma
adecuada para administración oral, por ejemplo como una tableta o
cápsula, para administración nasal o administración por inhalación,
por ejemplo como un polvo o solución, para inyección parenteral
(con inclusión de las vías intravenosa, subcutánea, intramuscular,
intravascular o de infusión), por ejemplo como una solución,
suspensión o emulsión estéril, para administración tópica, por
ejemplo como un ungüento o crema, o para administración rectal, por
ejemplo como un supositorio. En general, las composiciones
anteriores se pueden preparar de manera convencional utilizando
excipientes convencionales.
Las composiciones de la presente invención se
presentan ventajosamente en forma de dosis unitaria. El compuesto se
administrará normalmente a un animal de sangre caliente en una dosis
unitaria comprendida dentro del intervalo de 5-5000
mg por metro cuadrado de área corporal del animal, es decir
aproximadamente 0,1-100 mg/kg. Se contempla una
dosis unitaria comprendida por ejemplo en el intervalo de
1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50
mg/kg, y ésta proporciona normalmente una dosis terapéuticamente
eficaz. Una forma de dosis unitaria tal como una tableta o cápsula
contendrá usualmente, por ejemplo, 1-250 mg de
ingrediente activo.
Como se ha expuesto anteriormente, el tamaño de
la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de
un estado de enfermedad particular variará necesariamente
dependiendo del hospedador tratado, la vía de administración y la
gravedad de la enfermedad que se este tratando. Preferiblemente se
emplea una dosis diaria comprendida en el intervalo de
1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria variará
necesariamente dependiendo del hospedador tratado, la vía de
administración particular, y la gravedad de la enfermedad que se
esté tratando. De acuerdo con ello, la dosificación óptima puede
ser determinada por el especialista que esté tratando a cualquier
paciente particular.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se define
anteriormente en esta memoria, para uso en un método de tratamiento
del cuerpo humano o animal por terapia.
Una característica adicional de la presente
invención es un compuesto de fórmula I, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso como medicamento,
convenientemente un compuesto de fórmula I, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso como medicamento para
producir un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre
caliente tal como un ser humano.
Así pues, de acuerdo con un aspecto adicional de
la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación
de un medicamento para uso en la producción de un efecto de
deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser
humano.
De acuerdo con una característica adicional de la
invención, se proporciona un método para producir un efecto de
deterioro vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser
humano, que se encuentre en necesidad de dicho tratamiento, que
comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables como se define anteriormente en esta memoria.
El tratamiento antiangiogénico definido
anteriormente en esta memoria se puede aplicar como terapia
exclusiva o puede implicar, además de un compuesto de la invención,
una o más sustancias y/o tratamientos adicionales. Dicho
tratamiento conjunto puede realizarse por vía de la administración
simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales
del tratamiento. En el campo de la oncología médica, es práctica
normal utilizar una combinación de diferentes formas de tratamiento
para tratar a cada paciente que padece cáncer. En oncología médica,
el otro u otros componentes de dicho tratamiento conjunto además
del tratamiento angiogénico definido anteriormente en esta memoria
pueden ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Dicha
quimioterapia puede incluir las categorías siguientes de agente
terapéutico:
(i) otros agentes antiangiogénicos que actúan por
mecanismos diferentes de los definidos anteriormente en esta memoria
(por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina
\alpha\nu\beta3, angiostatina, endostatina, razoxina,
talidomida) y que incluyen el factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF), inhibidores del receptor de
tirosina-quinasa (RTKIs) (por ejemplo los descritos
en las Solicitudes de Patente Internacional, Núms. de Publicación
97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354, incorporándose en
esta memoria por referencia la descripción total de dichos
documentos);
(ii) agentes citostáticos tales como
antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno,
droloxifeno, yodoxifeno), progestágenos (por ejemplo acetato de
megestrol), inhibidores de las aromatasas (por ejemplo anastrozol,
letrazol, vorazol, exemestano), antiprogestágenos, antiandrógenos
(por ejemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de
ciproterona), agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo acetato
de goserelina, luprolida), inhibidores de la
testosterona-5\alpha-dihidrorreductasa
(por ejemplo finasterida), agentes anti-invasivos
(por ejemplo inhibidores de las metaloproteinasas como marimastat e
inhibidores de la función del receptor del activador de
plasminógeno uroquinasa) e inhibidores de la función de factores de
crecimiento (factores de crecimiento de este tipo incluyen por
ejemplo el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de
crecimiento derivado de las plaquetas y factor de crecimiento de los
hepatocitos, incluyendo dichos inhibidores anticuerpos de factores
de crecimiento, anticuerpos de receptores de factores de
crecimiento, inhibidores de la tirosina-quinasa e
inhibidores de la serina/treonina-quinasa);
(iii) modificadores de la respuesta biológica
(por ejemplo interferón);
(iv) anticuerpos (por ejemplo edrecolomab); y
(v) fármacos antiproliferantes/antineoplásticos y
sus combinaciones, como las utilizadas en oncología médica, tales
como antimetabolitos (por ejemplo antifolatos como metotrexato,
fluoropirimidinas como 5-trifluorouracilo, análogos
de purina y adenosina, citosina-arabinosido);
antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como
doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina,
mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados
de platino (por ejemplo cisplatino, carboplatino); agentes de
alquilación (por ejemplo mostazas nitrogenadas, melfalán,
clorambucil, busulfán, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas,
tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca,
tales como vincristina y taxoides tales como taxol y taxotere);
enzimas (por ejemplo asparaginasa); inhibidores de la
timidilato-sintasa (por ejemplo raltitrexed);
inhibidores de las topoisomerasas (por ejemplo epipodofilotoxinas
tales como etoposido y teniposido, amsacrina, topotecán,
irinotecán).
Como se ha expuesto anteriormente, los compuestos
definidos en la presente invención son interesantes por sus efectos
de deterioro vascular. Se espera que dichos compuestos de la
invención sean útiles en la profilaxis y el tratamiento de una
extensa gama de estados de enfermedad en los cuales tiene lugar
angiogénesis inadecuada, que incluyen cáncer, diabetes, psoriasis,
artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías
agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades
autoinmunes, inflamación aguda, endometriosis, hemorragia uterina
disfuncional, y enfermedades oftálmicas con proliferación de vasos
retinianos. En particular, se espera que tales compuestos de la
invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores
sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, el colon, la mama,
la próstata, los pulmones y la piel.
Además de su uso en medicina terapéutica, los
compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables
son útiles también como herramientas farmacológicas en el desarrollo
y la estandarización de sistemas de ensayo in vitro e in
vivo para la evaluación de los efectos de los agentes de
deterioro vascular en animales de laboratorio tales como gatos,
perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la
investigación para nuevos agentes terapéuticos.
Debe entenderse que en donde se utiliza el
término "éter" en cualquier lugar de esta memoria descriptiva,
el mismo hace referencia a dietil-éter.
La invención se ilustrará a continuación en los
ejemplos no limitantes siguientes en donde, a no ser que se indique
otra cosa:
(i) las evaporaciones se llevaron a cabo por
evaporación rotativa a vacío, y los procedimientos de acabado se
realizaron después de la eliminación de los residuos sólidos tales
como agentes desecantes por filtración;
(ii) las operaciones se llevaron a cabo a la
temperatura ambiente, es decir en el intervalo de
18-25ºC y en atmósfera de un gas inerte tal como
argón o nitrógeno;
(iii) los rendimientos se dan exclusivamente para
ilustración y no son necesariamente el máximo alcanzable;
(iv) las estructuras de los productos finales de
la fórmula I se confirmaron por resonancia magnética nuclear
(generalmente del protón) (NMR) y técnicas espectrales de masas; los
valores del desplazamiento químico en la resonancia magnética del
protón se midieron en la escala delta y las multiplicidades de los
picos se indican como sigue: s, singulete; d, doblete; t, triplete;
m, multiplete; br, ancho, q, cuartete, y quin, quintete;
(v) los compuestos intermedios no se
identificaron por lo general plenamente y las pureza se evaluó por
cromatografía en capa fina (TLC), cromatografía líquida de alta
resolución (HPLC), análisis infrarrojo (IR) o NMR;
| Abreviaturas | |
| 1,3-Diciclohexilcarbodiimida | DCCI |
| 4-Dimetilaminopiridina | DMAP |
| Tetrahidrofurano | THF |
| Azodicarboxilato de dietilo | DEAD |
| N,N-Dimetilformamida | DMF |
| Hidrocloruro de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida | EDCI |
| Dimetil-sulfóxido | DMSO |
| Ácido trifluoroacético | TFA |
| 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano | HMDS |
Una solución de
N-benciloxicarbonil-(L)-alanina
(63 mg, 0,28 mmol) en diclorometano (4 ml) a -20ºC se
trató con
N-[3-amino-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo-[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida
(100 mg, 0,28 mmol), (véase Fernholz Justus Liebigs Ann., 1950, 568,
63-72), y
1,3-diciclohexilcarbodiimida (134 mg, 0,31 mmol) y
la solución se agitó durante 16 horas a la temperatura ambiente. Se
evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo
para dar un sólido blanco que se trituró con dietil-éter. El
compuesto del título (85 mg) se obtuvo como un sólido blanco.
P.f. 140-141ºC
m/e 561.
Una solución de
N-[3-((N-benciloxicarbonilalanil)-amino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]-ciclohepten-5-il]acetamida
(70 mg, 0,125 mmol), (preparada como se describe en el Ejemplo 1),
en etanol (2 ml) se hidrogenó a presión atmosférica sobre paladio
al 5% en carbono (10 mg) durante 2 horas. Se añadió etanol (3 ml) y
la solución se filtró a través de tierra de diatomeas y se
concentró el filtrado a presión reducida. la trituración con
acetato de etilo/dietiléter dio el compuesto del título (35 mg)
como un sólido blanco.
P.f. 170-173ºC
m/e 427.
Una solución de
N-acetil-colchinol (300 mg,
0,84 mmol), (J. Cech F. Santacy, Collect. Czech Comm 1949, 4,
532-539), en piridina (5 ml) se trató con cloruro de
4-piperidinopiperidina-carbamoílo
(346 mg, 1,5 mmol), (K.H.Henegar et al. J. Org. Chem., 1997, 62,
6588-6597) y la solución se calentó a reflujo
durante 1 hora. La mezcla enfriada se filtró y el filtrado se
concentro a presión reducida. El residuo se purificó en gel de
sílice eluyendo con metanol para dar el compuesto del título (180
mg) como un sólido blanco.
P.f. 168-175ºC
m/e 551.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-{[(2R-2,6-di(tercbutoxicarbonil-amino)hexanoil]amino}propanoato
de
(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-ilo
(1) (0,123 g; 0,162 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con una
solución 4,8M de cloruro de hidrógeno en éter (170 \mul; 0,81
mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora
y el precipitado resultante se filtró, se lavó con éter y se secó
para dar
3-{[(2R)-2,6-diaminohexanoil]amino}propanoato
de
(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo-[a,c]ciclohepten-3-ilo
como un sólido blanco.
Rendimiento: 84%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,39 (m, 2H);
1,58 (m, 2H); 1,74 (m, 2H); 1,89 (s, 3H); 1,89 (m, 1H), 2,02 (m,
1H); 2,15 (m, 1H); 2,5 (m, 1H, señal oscurecida parcialmente por el
pico de DMSO); 2,74 (m, 2H); 2,84 (t, 2H); 3,52 (m, 5H); 3,78 (s,
3H); 3,78 (m, 1H); 3,84 (s, 3H); 4,55 (m, 1H); 6,80 (s, 1H);
7,1-7,15 (m, 2H); 7,35 (dd, 1H); 8,01 (br s, 2H);
8,32 (m, 2H); 8,53 (d, 1H); 8,96 (t, 1H).
MS-ESI: 557 [MH]^{+}
| Análisis elemental: | Encontrado | C 53,8 | H 6,8 | N 8,7 |
| C_{29}H_{40}N_{4}O_{7}; 0,8H_{2}O, 2HCl | Requiere | C 53,9 | H 7,2 | N 8,1% |
El material de partida se preparó como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
3-{[(2R)-2,6-di(tercbutoxicarbon-ilamino)hexanoil]amino}propanoico
(2) (0,178 g; 0,5 mmol), DCCI (0,124 g; 0,6 mmol), DMAP (0,013 g;
0,1 mmol) y N-acetil-colchicinol
(0,25 g; 1,2 mmol) en diclorometano se agitó en atmósfera de argón a
la temperatura ambiente durante 5 horas. Después de filtración del
material insoluble, el residuo se purificó por cromatografía súbita
eluyendo con diclorometano/etanol (95/5) para dar (1).
Rendimiento: 32%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}):
1,15-1,6 (m, 6H); 1,36 (s, 18H); 1,87 (s, 3H); 1,87
(m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,50 (m, 1H, señal oscurecida
parcialmente por el pico de DMSO), 2,75 (t, 2H); 2,86 (m, 2H); 3,85
(m, 2H); 3,51 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,85 (m, 1H);
4,55 (m, 1H); 3,7-3,8 (m, 2H); 6,8 (s, 1H); 7,08
(s, 1H); 7,1 (m, 1H); 7,32 (dd, 1H); 8,01 (t, 1H); 8,35 (d,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-[(2-tercbutoxicarbonilaminoacetil)-amino]propanoato
de
(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-ilo
(4) (0,36 g; 0,61 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató con una
solución 4,8M de cloruro de hidrógeno en éter (1 ml). La mixtura se
agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Después de dilución
con éter, el precipitado resultante se filtró, se lavó con éter y
se secó para dar
3-[(2-aminoacetil)amino]propanoato de
(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-ilo.
Rendimiento: 98%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,90 (m, 1H);
1,90 (s, 3H); 2,05 (m, 1H); 2,3 (m, 1H); 2,9 (m, 1H, señal
oscurecida parcialmente por el pico de DMSO); 2,84 (t, 2H); 3,52
(s, 3H); 3,52 (m, 2H); 3,6 (m, 2H, señal oscurecida parcialmente
por el pico de H_{2}O); 3,8 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,55 (m, 1H);
6,82 (s, 1H); 7,13 (m, 2H); 7,37 (dd, 1H); 8,1 (br s, 2H); 8,46 (d,
1H); 8,67 (t, 1H).
MS-ESI: 486 (MH)^{+}
\newpage
| Análisis elemental: | Encontrado | C 54,8 | H 6,2 | N 7,7 |
| C_{25}H_{31}N_{3}O_{7}; 0,8H_{2}O, 1,3HCl | Requiere | C 54,8 | H 6,3 | N 7,6% |
El material de partida se preparó como sigue:
Una solución de sal hidrocloruro del éster
etílico de \beta-alanina (5) (3,07 g; 0,02 mmol),
N-(tercbutoxicarbonil)glicina (3,5 g; 0,02 mmol), DCCI
(4,12 g; 0,02 mmol) y 4-metilmorfolina (2,2 ml) en
diclorometano (60 ml) se agitó durante una noche en atmósfera de
argón a la temperatura ambiente. Después de filtración, el residuo
se purificó por cromatografía súbita eluyendo con
diclorometano/etanol (96/4) para dar
3-[(2-tercbutoxicarbonilaminoacetil)amino]propanoato
de etilo (6).
Rendimiento: 62%
Espectro ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,27 (t, 3H);
1,45 (s, 9H), 3,55 (m, 2H); 3,77 (d, 2H); 4,15 (q, 2H), 5,3 (br s,
2H); 6,56 (br s, 2H).
Una solución de (6) a 0ºC (3,43 g; 0,012 mmol) en
metanol (40 ml) se trató con hidróxido de sodio 2N (6,9 ml; 0,013
mmol). La mixtura se agitó a la temperatura ambiente durante 90
minutos. Después de evaporación del metanol y eliminación del
material insoluble por filtración, la solución se ajustó a pH 5 con
ácido clorhídrico 6N. La mixtura se extrajo con diclorometano y la
capa orgánica se evaporó a sequedad para dar ácido
3-[(2-tercbutoxicarbonilaminoacetil)amino]propanoico
(7).
Rendimiento: 16%
Espectro ^{1}H NMR (CDCl_{3} +
CD_{3}CO_{2}D): 1,44 (s, 9H); 2,61 (t, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,80
(m, 2H).
Una mixtura de
N-acetil-colchicinol (0,357
g; 1 mmol), DCCI (0,248 g; 1,2 mmol), DMAP (0,025 g; 0,2 mmol) y (7)
(0,246 g; 1 mmol) en diclorometano (7 ml) se agitó en atmósfera de
argón durante 5 horas. Después de eliminación del material
insoluble por filtración, el residuo se purificó por cromatografía
súbita eluyendo con diclorometano/etanol (92/8) para dar (4) como
una espuma.
Rendimiento: 61%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,4 (s, 9H);
1,89 (s, 3H); 1,89 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 2,5 (m, 1H,
señal oscurecida parcialmente por el pico de DMSO); 2,77 (t, 2H);
3,45 (m, 2H); 3,52 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (s, 3H);
4,55 (m, 1H); 6,81 (s, 1H); 6,97 (t, 1H); 7,11 (m, 2H); 7,35 (dd,
1H); 8,01 (t, 1H); 8,38 (d, 1H).
Se añadieron trietilamina (70 \mul; 0,5 mmol) y
cloroformiato de metilo (39 \mul; 0,5 mmol) a una solución de
N-acetil-colchicinol (0,178
g; 0,5 mmol) en THF (3 ml). La mixtura se agitó a la temperatura
ambiente durante 90 minutos. Después de eliminación del material
insoluble por filtración, el residuo se purificó por cromatografía
súbita eluyendo con diclorometano/etanol (98/2) para dar
metil-carbonato de
(5S)-5-acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-ilo.
Rendimiento: 75%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,87 (s, 3H);
1,87 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,17 (m, 1H); 2,5 (m, 1H, señal
oscurecida parcialmente por el pico de DMSO); 3,52 (s, 3H); 3,78
(s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,52 (m, 1H); 6,8 (s, 1H);
7,16-7,18 (m, 2H); 7,36 (dd, 1H); 8,38 (d, 1H).
MS-ESI: 438 [MH]^{+}
| Análisis elemental: | Encontrado | C 61,7 | H 6,2 | N 3,3 |
| C_{22}H_{25}NO_{7}; 0,7H_{2}O | Requiere | C 61,6 | H 6,2 | N 3,4% |
Se añadieron DEAD (0,118 g; 0,75 mmol),
trifenilfosfina (0,196 g; 0,75 mmol) y
4-(2-hidroxietil)morfolina (61 \mul; 0,5
mmol) a una solución de
N-acetil-colchicinol (0,178
g; 0,5 mmol) en diclorometano (5 ml) en atmósfera de argón. La
mixtura se agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas. Después
de evaporación, el residuo se purificó por cromatografía súbita
eluyendo con un gradiente2-10% etanol/diclorometano
para dar
N-[(5S)-3-(2-morfolinoetoxi)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida.
Rendimiento: 37%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,85 (m, 1H);
1,87 (s, 3H); 2,05 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,39 (m, 2H); 2,5 (m, 3H,
señal oscurecida parcialmente por el pico de DMSO); 2,72 (t, 2H);
3,46 (s, 3H); 3,54-3,6 (s, 4H); 3,77 (s, 3H); 3,82
(s, 3H); 4,09-4,12 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 6,76 (s,
1H); 6,86-6,90 (m, 2H); 7,23 (dd, 2H); 8,35 (d,
1H).
MS-ESI: 471 [MH]^{+}
| Análisis elemental: | Encontrado | C 66,4 | H 7,3 | N 6,0 |
| C_{26}H_{34}N_{2}O_{6} | Requiere | C 66,6 | H 7,3 | N 6,3% |
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
para el Ejemplo 7, se hizo reaccionar
N-acetil-colchicinol con
4-(2-hidroxietil)piperidina para dar
N-[(5S)-3-(2-piperidinoetoxi)-9,10,11-trimetoxi-6,
7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida.
Rendimiento: 20%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,39 (m, 2H);
1,49 (m, 4H); 1,80 (m, 1H); 1,88 (s, 3H); 2,05 (m, 1H); 2,15 (m,
1H); 2,45 (m, 4H); 2,5 (m, 1H, señal oscurecida parcialmente por el
pico de DMSO); 2,67 (m, 2H); 3,46 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,82 (s,
3H); 4,08 (t, 2H); 4,55 (m, 1H); 6,76 (s, 1H);
6,86-6,9 (m, 2H); 7,22 (dd, 1H); 8,35 (d, 1H).
MS-ESI: 469 [MH]^{+}
| Análisis elemental: | Encontrado | C 68,7 | H 7,8 | N 5,9 |
| C_{27}H_{36}N_{2}O_{5}; 0,2H_{2}O | Requiere | C 68,5 | H 8,0 | N 6,1% |
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
para el Ejemplo 7, se hizo reaccionar
N-acetil-colchicinol con
4-(3-hidroxipropil)-1-metilpiperazina
para dar
N-[(5S)-3-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida.
Rendimiento: 22%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,88 (s, 3H);
1,85-1,9 (m, 3H); 2,04-2,16 (m,
5H); 2,32-2,53 (m, 11H, señales oscurecidas
parcialmente por el pico de DMSO); 3,47 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,83
(s, 3H); 4,03 (t, 2H); 4,55 (m, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H);
6,9 (m, 1H); 7,23 (d, 1H); 8,23 (d, 1H).
MS-ESI: 498 [MH]^{+}
| Análisis elemental: | Encontrado | C 64,8 | H 8,0 | N 8,1 |
| C_{28}H_{39}N_{3}O_{5}; 0,8H_{2}O, 0,1 diclorometano | Requiere | C 64,7 | H 7,7 | N 8,2% |
Una solución de
N[(5S)-3-carboxi-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida
(0,3 g; 0,779 mmol), (Med. Chem. Res. 1991, 142), DCCI (0,322 g;
1,55 mmol), DMAP (0,069 g; 0,389 mmol) y
4-(3-aminopropil)morfolina (170 \mul; 1,17
mmol) en diclorometano (6 ml) se agitó en atmósfera de argón
durante una noche. Después de eliminación del material insoluble
por filtración, el residuo se purificó sobre sílice de fase inversa
eluyendo con un gradiente40-50% metanol/tampón de
carbonato de amonio (2 g/l, pH 7). Las fracciones apropiadas se
evaporaron a sequedad y se trituraron en éter para dar
(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-N-(3-morfolinopropil)-6,7-dihidro-5H-dibenzo-[a,c]ciclohepteno-3-carboxamida
como un sólido blanco.
Rendimiento: 30%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,7 (m, 2H);
1,91 (s, 3H); 1,91 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,2 (m, 1H); 2,37 (m,
6H); 2,5 (m, 3H, señal oscurecida parcialmente por el pico de
DMSO); 3,51 (s, 3H); 3,58 (m, 4H); 3,8 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,58
(m, 1H); 6,83 (s, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,74 (m, 1H); 7,84 (s, 1H);
8,51 (m, 2H).
MS-ESI: 512 [MH]^{+}
| Análisis elemental: | Encontrado | C 64,8 | H 7,3 | N 8,1 |
| C_{28}H_{37}N_{3}O_{6}; 0,4H_{2}O | Requiere | C 64,5 | H 7,3 | N 8,0% |
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
para el Ejemplo 10, se hizo reaccionar
N-[(5S)-3-carboxi-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida
con 1-(2-aminoetil)piperidina para dar
(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-N-(2-piperidino-etil)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepteno-3-carboxamida.
Rendimiento: 43%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,38 (m, 2H);
1,49 (m, 4H); 1,89 (s, 3H); 1,89 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,18 (m,
1H); 2,4-2,5 (m, 4H); 2,5 (m, 1H, señal oscurecida
parcialmente por el pico de DMSO); 3,38 (m, 4H); 3,49 (s, 3H); 3,79
(s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,58 (m, 1H); 6,81 (s, 1H); 7,37 (d, 1H);
7,71 (m, 1H); 7,81 (s, 1H); 8,35 (t, 1H); 8,49 (d, 1H).
MS-ESI: 490 [MH]^{+}
| Análisis elemental: | Encontrado | C 66,4 | H 7,6 | N 8,3 |
| C_{28}H_{37}N_{3}O_{5}; 0,6H_{2}O | Requiere | C 66,1 | H 7,7 | N 8,3% |
Una solución de
N-acetil-colchicinol (0,357
g; 1 mmol), cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,262 g;
1,3 mmol) y trietilamina (182 \mul; 1,3 mmol) en diclorometano (10
ml) se agitó, en atmósfera de argón, a la temperatura ambiente
durante 90 minutos. Se añadió luego
4-(4-aminobutil)morfolina (0,237 g; 1,5
mmol) y la mixtura se agitó ulteriormente durante 4 horas. Después
de evaporación a sequedad, el residuo se purificó por cromatografía
súbita, eluyendo con un gradiente0-12%
etanol/diclorometano para dar
N-(4-morfolinobutil)carbamato de
(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-ilo
como una espuma blanca.
Rendimiento: 24%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,49 (m, 4H);
1,86 (s, 3H); 1,86 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,18 (m, 1H);
2,26-2,34 (m, 6H); 2,5 (m, 1H, señal oscurecida
parcialmente por el pico de DMSO); 3,08 (m, 2H); 3,51 (s, 3H); 3,57
(m, 4H); 3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,55 (m, 1H); 6,79 (s, 1H);
7,02 (m, 2H); 7,29 (d, 1H); 7,78 (t, 1H); 8,39 (d, 1H).
MS-ESI: 542 [MH]^{+}
| Análisis elemental: | Encontrado | C 63,5 | H 7,3 | N 7,7 |
| C_{29}H_{39}N_{3}O_{7}; 0,4H_{2}O | Requiere | C 63,4 | H 7,3 | N 7,7% |
Una solución de
N-[(5S)-3-(2,3-epoxipropoxi)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]-acetamida
(1) (0,092 g; 0,22 mmol) y morfolina (40 \mul; 0,44 mmol) en
metanol se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de
evaporación a sequedad, el residuo se purificó por cromatografía
súbita eluyendo con diclorometano/etanol (90/10) para dar
N-[(5S)-3-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida
como una espuma amarilla.
Rendimiento: 55%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,88 (s, 3H);
1,88 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,42-2,5
(m, 4H); 2,5 (m, 1H, señal oscurecida parcialmente por el pico de
DMSO); 3,33-3,4 (m, 4H); 3,46 (s, 3H); 3,57 (m, 2H);
3,77 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 3,90 (m, 1H); 3,99 (m, 2H); 4,52 (m,
1H); 4,9 (t, 1H); 6,76 (s, 1H); 6,86-6,9 (m, 2H);
7,23 (d, 1H); 8,37 (d, 1H).
MS-ESI: 501 [MH]^{+}
| Análisis elemental: | Encontrado | C 64,8 | H 7,3 | N 5,6 |
| C_{27}H_{36}N_{2}O_{7} | Requiere | C 64,5 | H 7,5 | N 5,5% |
El material de partida se preparó como sigue:
Una solución de
N-acetil-colchicinol (0,179
g; 0,5 mmol), carbonato de potasio (0,083 g; 0,6 mmol) y
epiclorhidrina (0,059 g; 0,75 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 80ºC
durante 5 horas. La mixtura se vertió en hidrogenocarbonato de
sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un
aceite que se purificó por cromatografía súbita eluyendo con un
gradiente 2-4% de etanol/diclorometano para dar
(1).
Rendimiento: 46%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,88 (s, 3H);
1,84 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,5 (m, 1H, oscurecido
parcialmente por el pico de DMSO); 2,75 (m, 1H); 2,88 (m, 1H); 3,42
(m, 1H); 3,46 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 3,87 (m, 1H);
4,35 (m, 1H); 4,52 (m, 1H); 6,76 (s, 1H); 6,88-6,94
(m, 2H); 7,24 (d, 1H); 8,35 (d, 1H).
Una solución de
(5S)-9,10,11-trimetoxi-5-amino-3-hidroxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepteno-2-carboxilato
de metilo (1) (0,373 g; 1 mmol), cloroformiato de metilo (0,17 ml;
2,2 mmol) y trietilamina se agitó a la temperatura ambiente durante
una noche. Después de evaporación a sequedad, el residuo se
purificó por cromatografía súbita, eluyendo con
etanol/diclorometano (2/98) y se purificó ulteriormente por HPLC
preparativa sobre sílice de fase inversa eluyendo con
metanol/tampón de carbonato de amonio (2 g/l, pH 7) (50/50) para
dar
(5S)-9,10,11-trimetoxi-5-[(metoxicarbonil)amino]-3-[(metoxicarbonil)-oxi]-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepteno-2-carboxilato
de metilo.
Rendimiento: 48%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}):
1,84-2,09 (m, 2H); 2,19-2,31 (m,
1H); 2,57 (m, 1H, oscurecido parcialmente por el pico de DMSO);
3,50 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 3,86 (s,
3H); 3,87 (s, 3H); 4,28-4,389 (m, 1H); 6,85 (s,
1H); 7,24 (s, 1H); 7,88-7,97 (m, 1H); 7,91 (m,
1H).
MS-ESI: 512
(MNa)^{+}
| Análisis elemental | Encontrado | C 58,7 | H 5,7 | N 3,0 |
| C_{24}H_{27}NO_{10} | Requiere | C 58,9 | H 5,6 | N 2,9% |
El material de partida se preparó como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(5S)-9,10,11-trimetoxi-5-acetilamino-3-hidroxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepteno-2-carb-oxilato
de metilo (2) (Collect. Czech. Chem. Communi. 64, 17 (1999))
en una mixtura de ácido clorhídrico 6N y metanol (30/70) se calentó
a reflujo durante 8 horas. La mixtura se ajustó a pH 8 por adición
de carbonato de sodio. La extracción con diclorometano y
purificación por cromatografía súbita (elución con
diclorometano/metanol (94/6)) dio (1) como una espuma.
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,62 (m, 1H);
2,04 (m, 1H); 2,28 (m, 1H); 2,45 (m, 1H); 3,50 (s, 3H); 3,54 (m,
1H); 3,77 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 6,77 (s, 1H); 7,30
(s, 1H); 7,73 (s, 1H); 1,57 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(5S)-5-{[(dimetilamino)sulfonil]-amino}-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]-ciclohepten-3-ol
(1) (0,9; 0,71 mmol), cloroformiato de metilo (0,061 ml; 0,782
mmol) y trietilamina (0,109 ml; 0,782 mmol) en acetonitrilo (8 ml)
se agitó en atmósfera de argón a 40ºC durante 4 horas. Después de
evaporación a sequedad, el residuo se purificó por cromatografía
súbita eluyendo con etanol/diclorometano (2/98) para dar
metil-carbonato de
(5S)-5-{[(dimetilamino)sulfonil]amino}-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-ilo.
Rendimiento: 32%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}):
1,93-2,03 (m, 2H); 2,12-2,17 (m,
1H); 2,46 (s, 6H); 2,45-2,55 (m, 1H); 3,46 (s, 3H);
3,79 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,94-4,10
(m, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,43 (s, 1H);
7,93 (br s, 1H).
MS-ESI: 503
[MNa]^{+}
| Análisis elemental | Encontrado | C 55,2 | H 6,1 | N 5,8 | S 6,3 |
| C_{22}H_{28}N_{2}O_{8}S | Requiere | C 55,0 | H 5,9 | N 5,8 | S 6,7% |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N-[(5S)-3-(4-clorometilfenilcarbonil-oxi)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5il]acetamida
(1) (0,308 g; 0,604 mmol), 1-metilpiperazina (0,088
ml; 0,785 mmol) y yoduro de sodio (0,02 g; 0,121 mmol) en
acetonitrilo (10 ml) se agitó en atmósfera de argón durante una
noche. Después de evaporación a sequedad, el residuo se purificó
por cromatografía súbita eluyendo con un gradiente
5-12% de metanol/diclorometano. Después de
evaporación de las fracciones apropiadas, el sólido se trituró en
éter/pentano para dar
N-[(5S)-3-(4-{4-metilpiperazin-1-ilmetil}fenilcarboniloxi)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]-ciclohepten-5-il]-acetamida
como un sólido.
Rendimiento: 75%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,86 (s, 3H);
1,83-1,98 (m, 1H); 2,00-2,26 (m,
2H); 2,31 (br s, 3H); 2,4-2,6 (m, 8H);
2,53-2,59 (m, 1H); 3,54 (s, 3H); 3,62 (s, 2H); 3,80
(s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,53-4,64 (m, 1H); 6,82 (s,
1H); 7,20-7,25 (m, 2H); 7,41 (d, 1H); 7,56 (d, 2H);
8,13 (d, 2H); 8,39 (d, 1H).
MS-ESI: 574 [MH]^{+}
El material de partida se preparó como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N-acetil-colchicinol (0,357
g; 1 mmol), EDCI (0,23 g; 1,2 mmol), DMAP (0,025 g; 0,2 mmol) y
ácido 4-clorometilbenzoico (0,205 g; 1,2 mmol) en
diclorometano (8 ml) se agitó en atmósfera de argón durante una
noche. Después de evaporación a sequedad, el residuo se purificó por
cromatografía súbita eluyendo con diclorometano/etanol (98/2) para
dar (1). Rendimiento: 72%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,86 (s, 3H);
1,91 (m, 1H); 1,04-2,14 (m, 1H);
2,14-2,67 (m, 1H); 2,57 (m, 1H, oscurecido
parcialmente por el pico de DMSO); 3,54 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,86
(s, 3H); 4,54-4,64 (m, 1H); 4,91 (s, 2H); 6,83 (s,
1H); 7,21-7,28 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,70 (d, 2H);
8,14 (d, 2H); 8,40 (d, 1H).
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
para el Ejemplo 16, se hizo reaccionar
N-[(5S)-3-(4-clorometilfenilcarboniloxi)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida
con morfolina para dar
N-[(5S)-3-(4-{morfolinometil}fenil-carboniloxi)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo-[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida.
Rendimiento: 86%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,90 (s, 3H);
1,88-2,01 (m, 1H); 2,06-2,30 (m,
2H); 2,43 (br s, 4H); 2,54-2,63 (m, 1H); 3,30 (m,
2H); 3,58 (s, 3H); 3,62-3,67 (m, 6H); 3,84 (s, 3H);
3,89 (s, 3H); 4,57-4,67 (m, 1H); 3,86 (s, 1H);
7,23-7,30 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 8,17
(d, 1H); 8,43 (d, 1H).
MS-MSI: 561
[MH]^{+}.
| Análisis elemental | Encontrado | C 66,1 | H 6,5 | N 4,9 |
| C_{32}H_{36}N_{2}O_{7}; 0,3 diclorometano | Requiere | C 66,2 | H 6,3 | N 4,8% |
Una solución de
N-acetil-colchicinol (0,357
g; 1 mmol), EDCI (0,23 g; 1,2 mmol), DMAP (0,025 g; 0,2 mmol) y
ácido 3-(4-carboxifenil)propiónico (0,233 g;
1,2 mmol) se agitó a la temperatura ambiente durante una noche.
Después de eliminación del disolvente por evaporación, el residuo
se purificó por HPLC preparativa sobre sílice de fase inversa
eluyendo con metanol/tampón de carbonato de amonio (2 g/l, pH 7)
(50/50) para dar ácido
4-(3-[(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,
7-dihidro-5H-dibenzo-[a,c]ciclohepten-3-il]oxi-3-oxopropil)benzoico.
Rendimiento: 70%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}):
1,82-1,93 (m, 4H); 1,97-2,22 (m,
2H); 2,39-2,63 (m, 1H); 2,93-2,99
(m, 2H); 2,99-3,06 (m, 2H); 3,51 (s, 3H); 3,78 (s,
3H); 3,84 (s, 3H); 3,47-3,56 (m, 1H); 6,89 (s, 1H);
6,94 (d, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,30-7,37 (m, 3H); 7,85
(d, 2H); 8,46 (d, 1H).
MS-ESI: 534 [MH]^{+}
Una solución de
N-[(5S)-3-fenoxicarbonilamino-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida
(1) (0,1 g; 0,21 mmol) y
4-(3-aminopropil)morfolina (0,095 g; 0,66
mmol) en DMSO (1 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. La mixtura se purificó por HPLC preparativa sobre sílice de
fase inversa, eluyendo con metanol/tampón de carbonato de amonio (2
g/l, pH 7) (40/60) para dar, después de evaporación
N-[(5S)-9,10,11-trimetoxi-3-([(3-morfolinopropil)-amino]carbonilamino)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-il]acetamida
como una espuma.
Rendimiento: 84%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,6 (m, 2H);
1,88 (s, 3H); 1,90 (m, 1H); 2,0-2,2 (m, 2H);
2,3-2,4 (m, 6H); 2,45 (m, 1H, señal oscurecida por
el pico de DMSO); 3,15 (m, 2H); 3,47 (s, 3H); 3,6 (m, 4H); 3,78 (s,
3H); 3,83 (d, 3H); 4,47 (m, 1H); 6,13 (t, 1H); 6,76 (s, 1H); 7,16
(d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,37 (dd, 1H); 8,37 (d, 1H); 8,47 (s,
1H).
MS-ESI: 527 [MH]^{+}
| Análisis elemental: | Encontrado | C 63,4 | H 7,4 | N 10,6 |
| C_{28}H_{38}N_{4}O_{6}; 0,1H_{2}O | Requiere | C 63,6 | H 7,3 | N 10,6% |
El material de partida se preparó como sigue:
Se añadieron piridina (570 \mul; 7 mmol) y
cloroformiato de fenilo (720 \mul; 10,3 mmol) a una solución de
N-[(5S)-3-amino-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo-[a,c]ciclohepten-5-il)acetamida
(2) enfriada a 0ºC (2 g; 5,6 mmol) en THF (40 ml), en atmósfera de
argón. La mixtura se agitó a 0ºC durante 5 minutos y luego a la
temperatura ambiente durante 1 hora. La mixtura se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico
1M, hidrogenocarbonato de sodio saturado y salmuera. Después de
evaporación a sequedad, el sólido se trituró con éter y hexano para
dar (1) como un sólido.
Rendimiento: 89%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,82 (s, 3H);
1,85 (m, 1H); 2,10 (m, 2H); 2,5 (m, 1H, señal oscurecida por el
pico de DMSO); 3,47 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,48 (m,
1H); 6,77 (s, 1H); 7,20-7,50 (m, 7H); 7,55 (s, 1H);
8,38 (d, 1H); 9,31 (s, 1H).
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
para el Ejemplo 19, se hizo reaccionar
N-[(5S)-3-fenoxicarbonilamino-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]-ciclohepten-5-il]acetamida
(1) con 4-(2-hidroxietil)-morfolina
y la mixtura se calentó a 60ºC durante 2 horas para dar
N-[(5S)-3-(2-morfolinoetoxicarbonilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida.
Rendimiento: 84%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,89 (s, 3H);
1,90 (m, 1H); 2,0-2,2 (m, 2H);
2,4-2,45 (m, 4H); 2,46 (m, 1H, señal oscurecida por
el pico de DMSO); 2,6 (t, 2H); 3,42 (s, 3H); 3,59 (m, 4H); 3,78 (s,
3H), 3,84 (s, 3H); 4,22 (m, 2H); 4,44 (m, 1H); 6,78 (s, 1H); 7,22
(d, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,50 (s, 1H); 8,39 (d, 1H); 9,73 (s,
1H).
MS-ESI: 514 [MH]^{+}
| Análisis elemental: | Encontrado | C 60,4 | H 6,6 | N 8,0 |
| C_{27}H_{35}N_{3}O_{7}; 1,1H_{2}O | Requerido | C 60,8 | H 7,0 | N 7,9% |
Una solución de
N-[(5S)-3-amino-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida
(1) (0,2 g; 0,56 mmol), N,N-dimetilglicina
(0,058 g; 0,56 mmol), EDCI (0,14 g; 0,73 mmol) y DMAP (0,014 g;
0,11 mmol) en diclorometano (8 ml) se agitó a la temperatura
ambiente durante una noche. La mixtura se lavó con agua y la fase
orgánica se evaporó y purificó por HPLC preparativa sobre sílice de
fase inversa eluyendo con metanol/tampón de carbonato de amonio (2
g/l, pH 7) (40/60) para dar, después de evaporación,
N-[(5S)-3-(N,N-dimetilaminoacetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida
como una espuma blanca.
Rendimiento: 57%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,90 (s, 3H);
1,93 (m, 1H); 2,0-2,2 (m, 2H); 2,31 (s, 6H); 2,5
(m, 1H, señal oscurecida parcialmente por el pico de DMSO); 3,09
(d, 1H); 3,10 (d, 1H); 3,48 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,5
(m, 1H); 6,78 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,6 (m, 2H); 8,4 (d, 1H); 9,73
(s, 1H).
MS-ESI: 442 [MH]^{+}
| Análisis elemental: | Encontrado | C 63,0 | H 7,0 | N 9,2 |
| C_{24}H_{31}N_{3}O_{5}; 0,8H_{2}O | Requerido | C 63,2 | H 7,2 | N 9,2% |
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
para el Ejemplo 21, se hizo reaccionar
N-[(5S)-3-amino-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida
con ácido 1-piperidinapropiónico para dar
N-[(5S)-3-(3-piperidinopropanoilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida.
Rendimiento: 61%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,40 (m, 2H);
1,55 (m, 4H); 1,89 (s, 3H); 1,90 (m, 1H); 2,0-2,2
(m, 2H); 2,4 (br s, 4H); 2,45 (m, 2H); 2,5 (m, 1H), señal
oscurecida por el pico de DMSO); 2,62 (m, 2H); 3,47 (s, 3H); 3,79
(s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,45 (m, 1H); 6,78 (s, 1H); 7,24 (d, 1H);
7,5 (s, 1H); 7,58 (dd, 1H); 8,40 (d, 1H).
MS-ESI: 496 [MH]^{+}
| Análisis elemental: | Encontrado | C 65,7 | H 7,4 | N 8,2 |
| C_{28}H_{37}N_{3}O_{5} | Requerido | C 65,7 | H 7,6 | N 8,2% |
Una solución de
N-[(5S)-3-carboxi-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il)acetamida
(1) (0,385 g; 1 mmol), EDCI (0,248 g; 1,3 mmol), DMAP (0,248 g; 0,2
mmol) y 4-(2-hidroxietil)morfolina (127
\mul; 1,05 mmol) se agitó a la temperatura ambiente durante una
noche. Después de evaporación a sequedad, el residuo se purificó
por HPLC preparativa sobre sílice de fase inversa eluyendo con un
gradiente 40-60% de metanol/tampón de carbonato de
amonio (2 g/l, pH 7) para dar, después de evaporación,
N-[(5S)-3-(2-morfolinoetoxicarbonil)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida
como un sólido.
Rendimiento: 47%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,88 (s, 3H);
1,88-2,05 (m, 2H); 2,2 (m, 1H); 2,5 (m, 5H, señal
oscurecida por el pico de DMSO); 2,7 (m, 2H); 3,5 (s, 3H); 3,6 (m,
4H); 3,79 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 6,82
(s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,89 (dd, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,58 (d,
1H).
MS-ESI: 499
([MH]^{+}
| Análisis elemental: | Encontrado | C 63,2 | H 6,7 | N 5,5 |
| C_{27}H_{34}N_{2}O_{7}; 0,6H_{2}O | Requerido | C 65,0 | H 6,9 | N 5,6% |
Una solución de metil-litio en
éter (1,6M; 2,14 ml; 3,4 mmol) se añadió a -78ºC en
atmósfera de argón a THF seco (5 ml). Después de 5 minutos, se
añadió una solución de
N-[(5S)-3-(metoxicarbonil)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida
(1) (0,274 g; 0,68 mmol) en THF (11 ml). La mixtura se agitó a
-78ºC durante 30 minutos, se dejó calentar y se agitó
ulteriormente a la temperatura ambiente durante 90 minutos. Después
de eliminación de los disolventes por evaporación, el residuo se
recogió en una mixtura acuosa de cloruro de amonio/acetato de etilo
y se extrajo. La fase orgánica se evaporó y se purificó por
cromatografía súbita, eluyendo con acetato de etilo para dar
N-[(5S)-3-(1-hidroxi-1-metiletil)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida
como una espuma blanca.
Rendimiento: 45%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,45 (s, 3H);
1,48 (s, 3H); 1,86 (m, 1H); 1,8 (s, 3H); 2,03 (m, 1H); 2,15 (m,
1H); 2,5 (m, 1H, señal oscurecida por el pico de DMSO); 3,5 (s,
3H); 3,77 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 6,77 (s, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,35
(dd, 1H); 7,5 (d, 1H); 8,43 (d, 1H).
MS-ESI: 422,1
[MNa]^{+}
| Análisis elemental: | Encontrado | C 66,5 | H 7,3 | N 3,5 |
| C_{23}H_{29}NO_{5}; 0,8H_{2}O | Requerido | C 66,7 | H 7,5 | N 3,4% |
Ejemplos 25 y
26
Una suspensión de
(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepteno-3-carboxilato
(2,28 ml; 5,7 mmol) e hidruro de litio y aluminio (0,216 g; 22,8
mmol) en una mixtura de THF (10 ml) y éter (60 ml) se agitó a
reflujo en atmósfera de argón durante una noche. Después de adición
de agua (60 ml), la mixtura se agitó durante 2 horas. El sólido
resultante se separó por filtración y el filtrado se evaporó y se
purificó por cromatografía súbita eluyendo con un gradiente
5-10% de metanol/diclorometano para dar, después de
evaporación,
N-[(5S)-3-hidroximetil-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida
(rendimiento: 33%) y
[(5S)-5-(etilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]metanol
(rendimiento: 47%).
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,86 (m, 1H);
1,87 (s, 3H); 2,01 (m, 1H); 2,14 (m, 1H); 2,48 (m, 1H, señal
oscurecida por el pico de DMSO); 3,46 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,83
(s, 3H); 4,54 (m, 3H); 5,21 (t, 1H); 6,78 (s, 1H); 7,27 (m, 2H);
7,32 (s, 1H); 8,42 (d, 1H).
MS-ESI: 394,1
[MH]^{+}
| Análisis elemental: | Encontrado | C 66,0 | H 6,8 | N 3,7 |
| C_{21}H_{25}NO_{5}; 0,5H_{2}O | Requiere | C 66,3 | H 6,9 | N 3,7% |
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,90 (s, 3H);
1,90 (m, 1H); 2,01 (m, 1H), 2,20 (m, 1H); 2,5 (m, 1H, señal
oscurecida por el pico de DMSO); 3,53 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,85
(s, 3H); 4,53 (m, 1H); 6,84 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,72 (d, 1H);
7,77 (dd, 1H); 8,45 (d, 1H).
MS-ESI: 389
[MNa]^{+}
Una solución de
ditercbutil-fosfato de
(5S)-5-(etil-amino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]-ciclohepten-3-ilo
(1) (0,215 g; 0,391 mmol) en solución 1M de cloruro de hidrógeno en
1,4-dioxano (2 ml) se agitó a la temperatura
ambiente durante una noche. Después de adición de éter (20 ml), el
precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con éter y
se secó para dar dihidrogenofosfato de
(5S)-5-(etilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-ilo.
Rendimiento: 88%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,04 (t, 3H);
1,78 (m, 1H); 2,0 (m, 1H); 2,32 (m, 1H); 2,5 (m, 3H, señales
oscurecidas por el pico de DMSO); 3,48 (s, 3H); 3,5 (m, 1H); 3,78
(s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,79 (m, 3H); 6,78 (s, 1H); 7,27 (s, 2H);
7,66 (s, 1H).
MS-ESI: 460 [MH]^{+}
El material de partida se preparó como sigue:
Se añadió 1H-tetrazol
(0,182 g; 2,6 mmol) en atmósfera de argón, a una solución de
[(5S)-5-(etilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]metanol
(preparado como se describe en el Ejemplo 26) (0,3 g; 0,84 mmol) y
dietilfosforamidito de
di-terc-butilo (0,33 g; 1,34
mmol) en THF seco (5,5 ml). Después de 5 minutos, se enfrió la
solución a -78ºC y se añadió en porciones una solución de
ácido m-cloroperbenzoico (0,375 g; 1,68 mmol) en
diclorometano (3 ml). La mixtura se dejó calentar a la temperatura
ambiente y se agitó ulteriormente durante 5 minutos. Después de
adición de hidrogenocarbonato de amonio acuoso y sulfato de sodio
acuoso, se eliminó el disolvente orgánico por evaporación y el
residuo se recogió en diclorometano. La fase orgánica se lavó con
agua, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía súbita eluyendo con acetato de etilo/metanol (95/5)
para dar (1) como una espuma.
Rendimiento: 54%.
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,03 (t, 3H);
1,43 (s, 18H); 1,72 (m, 1H); 2,0 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 2,50 (m,
3H, señal oscurecida por el pico de DMSO); 3,2-3,6
(m, señal de 1H oscurecida por el pico de H_{2}O); 3,50 (s, 3H);
3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,99 (m, 2H); 6,80 (s, 1H); 7,35 (m,
2H).
Se añadió ácido clorhídrico 12N (5 ml) a una
solución de
(2S)-N-[(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]-2-amino-3-tercbut-oxipropanamida
(1) (0,35 g; 0,7 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml). La
mixtura se calentó a 60ºC en atmósfera de argón durante 1 hora.
Después de dilución con éter, el precipitado resultante se separó
por filtración, se lavó con éter y se secó para dar
(2S)-N-[(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]-2-amino-3-hidroxipropanamida
como un sólido blanco.
Rendimiento: 65%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,90 (s, 3H);
1,95 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 2,50 (m, 1H, señal
oscurecida por el pico de DMSO); 3,48 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,84
(s, 3H); 3,88 (m, 2H); 4,05 (m, 1H); 4,45 (m, 1H); 6,8 (s, 1H);
7,29 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,65 (dd, 1H); 8,32 (br s, 3H); 8,47
(d, 1H).
MS-ESI: 444 [MH]^{+}
El material de partida se preparó como sigue:
Se añadieron hexafluorofosfato de
O-(7-(azabenzo-triazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(0,468 g; 1,28 mmol) y
N-[(5S)-3-amino-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida
(2) (0,398 g; 1,12 mmol) a una solución de
N-fmoc-O-terc-butil-1-serina
(0,428 g; 1,12 mmol) en diclorometano (18 ml) y
N,N-diisopropiletilamina (0,222 ml; 1,28
mmol). La mixtura se agitó durante una noche en atmósfera de argón a
la temperatura ambiente. Después de adición de agua, la fase
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar
(2S)-N-[(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il)-2-(fmoc-amino)-3-(tercbut-oxi)propanamida
(3).
Rendimiento: 95%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,14 (s, 9H),
1,87 (s, 3H); 1,80 (m, 1H); 2,0-2,2 (m, 2H); 2,5
(m, 1H, señal oscurecida por el pico de DMSO); 3,46 (s, 3H);
3,50-3,60 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,82 (s, 3H);
4,20-4,35 (m, 4H); 4,45 (m, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,25
(d, 1H); 7,32 (m, 2H); 7,42 (m, 2H); 7,54 (m, 2H); 7,61 (s, 1H);
7,76 (m, 2H); 7,89 (m, 2H); 8,40 (d, 1H).
MS-ESI: 744
[MNa]^{+}
Una solución de (3) (0,75 g; 1,04 mmol) y
piperidina (1 ml) en diclorometano (1,5 ml) se agitó a la
temperatura ambiente durante 45 minutos. Después de evaporación a
sequedad, el residuo se purificó por cromatografía súbita eluyendo
con acetato de etilo/metanol (95/5) para dar (1) como una
espuma.
Rendimiento: 70%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,14 (s, 9H);
1,87 (s, 3H); 1,89 (m, 1H); 1,90-2,15 (m, 2H); 2,5
(m, 1H, señal oscurecida por el pico de DMSO); 3,46 (s, 3H);
3,40-3,50 (m, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,49
(m, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,58 (m, 2H); 8,39 (d,
1H).
MS-ESI: 500,2
[MH]^{+}
Se añadieron cloruro de oxalilo (0,44 g; 3,4
mmol) y DMF (50 \mul) a una suspensión de
N-[(5S)-3-carboxi-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida
(1) en atmósfera de argón (1,15 g; 3 mmol) en diclorometano (10
ml). La mixtura se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas,
se evaporó a sequedad y se redisolvió en diclorometano (20 ml). La
solución se enfrió a -78ºC y se dejó borbotear amoniaco
gaseoso a través de la solución durante 5 minutos. La mixtura se
dejó calentar y se agitó ulteriormente a la temperatura ambiente
durante 15 minutos. Después de evaporación a sequedad, el residuo
se recogió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso/acetato de etilo.
Se separó la fase orgánica, se evaporó y se purificó por
cromatografía súbita eluyendo con acetato de etilo/metanol (95/5)
para dar
N-[(5S)-3-carbamoil-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida.
Rendimiento: 20%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,89 (s, 3H);
1,89 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 2,5 (m, 1H, señal oscurecida por el
pico de DMSO); 3,49 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,54 (m,
1H); 6,81 (s, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,78 (dd, 1H); 7,87 (d, 1H); 7,96
(s, 1H); 8,47 (d, 1H).
MS-ESI: 407
[MNa]^{+}
Se añadió cloroformiato de triclorometilo (0,094
ml; 0,77 mmol) en porciones a 0ºC a una solución de
N-[(5S)-3-carbamoil-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo-[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida
(0,2 g; 0,484 mmol), (preparado como se describe para el Ejemplo
29) y fosfato de trimetilo (0,306 ml; 2,6 mmol). La mixtura se dejó
calentar y se calentó luego a 60ºC durante 5 minutos. La mixtura de
reacción se vertió sobre hielo y se agitó. El precipitado
resultante se separó por filtración, se secó y se purificó por
cromatografía súbita, eluyendo con diclorometano/acetato de etilo
(1/1) para dar
N-[(5S)-3-ciano-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-il]acetamida.
Rendimiento: 61%.
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 0,97 (t, 3H),
1,60 (m, 1H); 1,95 (m, 2H); 2,30 (m, 2H); 2,45 (m, 1H, señal
oscurecida parcialmente por el pico de DMSO); 3,46 (s, 3H); 3,76
(s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,54 (m, 2H); 5,16 (t, 1H); 6,75 (s, 1H);
7,15-7,30 (m, 2H); 7,53 (s, 1H).
MS-ESI: 358
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N-[(5S)-3-amino-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida
(1) (0,3 g; 84 mmol) y anhídrido glutárico (0,199 g; 84 mmol) en
diclorometano (20 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 90
minutos. Después de eliminación del disolvente por evaporación, el
residuo se purificó por cromatografía súbita, eluyendo con
diclorometano/metanol (80/20) para dar, después de trituración en
éter,
N-[(5S)-3-(4-carboxibutanoilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida
como un sólido blanco.
Rendimiento: 63%.
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}):
1,8-2 (m, 3H); 1,88 (s, 3H); 2-2,25
(m, 2H); 2,26 (t, 2H); 2,36 (t, 2H); 2,5 (s, 1H, señal parcialmente
observada por el pico de DMSO); 3,46 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,82
(s, 3H); 4,48 (m, 1H); 6,76 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,53 (d, 1H);
7,56 (s, 1H); 8,4 (d, 1H); 9,97 (s, 1H).
MS-ESI/471 [MH]^{+}
| Análisis elemental: | Encontrado | C 59,2 | H 6,2 | N 5,4 |
| C_{25}H_{30}N_{2}O_{7} | Requiere | C 63,8 | H 6,4 | N 6,0% |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de ácido
4-aminobutírico (0,111 g; 1,08 mmol) y
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida
(1,8 ml; 7,3 mmol) en diclorometano (10 ml) se agitó a la
temperatura ambiente durante 2 horas. La mixtura se evaporó a
sequedad y se redisolvió en diclorometano (10 ml) en atmósfera de
argón. Una solución de
N-[(5S)-3-amino-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida
(0,35 g; 0,98 mmol), cloroformiato de fenilo (135 \mul; 1,08
mmol) y trietilamina (151 \mul; 1,08 mmol) en diclorometano (10
ml) se agitó durante 1 hora en atmósfera de argón y se añadió a la
solución anterior. La mixtura se agitó durante una noche, se evaporó
y se purificó por HPLC preparativa sobre sílice de fase inversa
eluyendo con un gradiente 0-30% de metanol/tampón de
carbonato de amonio de pH 7 para dar, después de evaporación, ácido
4-[([(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]aminocarbonil)amino]butanoico
como un sólido.
Rendimiento: 50%.
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6},
CF_{3}CO_{2}D): 1,68 (m, 2H); 1,88 (s, 3H);
1,85-2 (m, 1H); 2-2,2 (m, 2H); 2,27
(m, 2H); 2,5 (m, 1H, señal parcialmente observada por el pico de
DMSO); 3,12 (m, 2H); 3,47 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,48
(m, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,39 (d, 1H).
MS-ESI: 486 [MH]^{+}
| Análisis elemental | Encontrado | C 58,3 | H 6,5 | N 8,7 |
| C_{25}H_{31}N_{3}O_{7} | Requiere | C 61,8 | H 6,4 | N 8,7% |
Una solución de
N-[(5S)-3-fenoxicarboniloxi-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]-acetamida
(1) (0,35 g; 0,73 mmol), ácido
2-aminometanosulfónico (0,156 g; 1,25 mmol) y
trietilamina (174 \mul; 1,25 mmol) en DMSO (2,5 ml) se calentó a
70ºC durante 2 días. La mixtura se recogió en agua y se purificó
por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente
0-30% de metanol/tampón de carbonato de amonio (2
g/l, pH 7). Las fracciones apropiadas se evaporaron y el sólido
resultante se trituró en éter y se secó para dar ácido
2-[([(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]oxicarbonil)amino]etano-1-sulfónico.
Rendimiento: 22%.
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6};
CF_{3}CO_{2}D): 1,89 (s, 3H); 1,8-1,95 (m, 1H);
2-2,5 (m, 2H); 2,5 (m, 1H, señal oscurecida
parcialmente por el pico de DMSO); 2,71 (t, 2H); 3,4 (m, 2H); 3,54
(s, 3H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,58 (m, 1H); 6,8 (s, 1H); 7,08
(d, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,32 (d, 1H).
MS-ESI: 509 [MH]^{+}
| Análisis elemental | Encontrado | C 48,1 | H 6,0 | N 7,3 | S 5,2 |
| C_{23}H_{28}N_{2}O_{9}S; 1NH_{3}, 2,5H_{2}O | Requiere | C 48,4 | H 6,4 | N 7,4 | S 5,6% |
El material de partida se preparó como sigue:
Una solución de
N-acetil-colchicinol (0,35 g;
0,98 mmol), cloroformiato de fenilo (145 \mul; 1,08 mmol) y
trietilamina (150 \mul; 1,08 mmol) en diclorometano (20 ml) se
agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mixtura se lavó
con agua y la fase orgánica se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía súbita, eluyendo con acetato de etilo/éter de
petróleo (80/20) para dar
N-[(5S)-3-fenoxicarboniloxi-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida
como una espuma.
Rendimiento: 79%.
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,89 (s, 3H);
1,8-1,95 (m, 1H); 2-2,3 (m, 2H);
2,5 (m, 1H, señal oscurecida parcialmente por el pico de DMSO); 3,52
(s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,58 (m, 1H); 6,8 (s, 1H);
7,2-7,6 (m, 8H); 8,41 (d, 1H).
Una solución de
N-acetil-colchicinol (0,25 g;
0,7 mmol), cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,169 g;
0,84 mmol) y trietilamina (117 \mul; 0,84 mmol) en diclorometano
(10 ml) se agitó en atmósfera de argón durante una hora. Se añadió
luego N-acetiletilenodiamina (0,086 g; 0,84
mmol) y la mixtura se agitó ulteriormente durante 3 horas. Después
de evaporación a sequedad, el residuo se purificó por cromatografía
súbita, eluyendo con metanol/acetonitrilo/diclorometano (4/48/48)
para dar N-[2-(acetilamino)etil]carbamato de
(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-ilo.
Rendimiento: 49%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,84 (s, 3H);
1,88 (s, 3H); 1,85-1,95 (m, 1H);
2-2,25 (m, 2H); 2,5 (m, 1H, señal oscurecida
parcialmente por el pico de H_{2}O); 3,53 (s, 3H); 3,79 (s, 3H);
3,85 (s, 3H); 4,55 (m, 1H); 6,81 (s, 1H); 7,06 (dd, 1H); 7,07 (d,
1H); 7,32 (d, 1H); 7,79 (m, 1H); 7,8 (m, 1H); 8,41 (d, 1H).
MS-ESI: 486,1
[MH]^{+}
| Análisis elemental: | Encontrado | C 60,3 | H 6,6 | N 8,3 |
| C_{25}H_{31}N_{3}O_{7} 0,6 H_{2}O | Requiere | C 60,5 | H 6,5 | N 8,5% |
Una suspensión de ácido
4-aminobutírico (0,087 g; 0,84 mmol) y
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida
(0,865 ml; 3,5 mmol) en diclorometano (10 ml) se agitó en atmósfera
de argón durante 3 horas y se evaporó a sequedad. El residuo se
redisolvió luego en diclorometano (10 ml). Se añadieron
cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,17 g; 0,84 mmol) y
trietilamina (0,117 ml; 0,84 mmol) a una solución de
N-acetil-colchicinol (0,25 g;
0,7 mmol) en diclorometano (10 ml). La solución se agitó durante
una hora y se añadió a la solución anterior. La mixtura resultante
se agitó ulteriormente durante 3 horas. Después de evaporación a
sequedad, el residuo se purificó por HPLC preparativa sobre sílice
de fase inversa eluyendo con metanol/tampón de carbonato de amonio
(2 g/l, pH 7) (30/70) para dar, después de evaporación de las
fracciones apropiadas, ácido
4-[([(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]-oxicarbonil)amino]butanoico.
Rendimiento: 44%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6},
CF_{3}CO_{2}D): 1,73 (m, 2H); 1,88 (s, 3H);
1,8-1,95 (m, 1H); 2-2,25 (m, 2H);
2,3 (m, 2H); 2,5 (m, 1H, señal oscurecida parcialmente por el pico
de DMSO); 3,11 (m, 2H); 3,53 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,84 (s, 3H);
4,45 (m, 1H); 6,8 (s, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,31 (d,
1H); 7,87 (m, 1H); 8,42 (d, 1H).
MS-ESI: 487,1
[MH]^{+}
| Análisis elemental: | Encontrado | C 60,2 | H 6,3 | N 6,0 |
| C_{25}H_{30}N_{2}O_{8} 0,5 H_{2}O | Requiere | C 60,6 | H 6,3 | N 5,7% |
Una mixtura de
N-[(5S)-3-carboxi-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida
(1) (0,3 g; 0,78 mmol), DCCI (0,193 g; 0,93 mmol), DMAP (0,019 g;
0,15 mmol) y N-acetiletilenodiamina (0,096
g; 0,985 mmol) en diclorometano se agitó a la temperatura ambiente
durante una noche. Después de evaporación del disolvente, el
residuo se purificó por cromatografía súbita y se eluyó con
metanol/diclorometano (10/90) para dar
N-[(5S)-3-(2-acetilaminoetilcarbamoil)-9,10,11-tri-metoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida.
Rendimiento: 71%
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,82 (s, 3H);
1,89 (s, 3H); 1,85-2,05 (m, 2H); 2,17 (m, 1H); 2,5
(m, 1H, señal oscurecida parcialmente por el pico de DMSO); 3,22
(m, 2H); 3,32 (m, 2H, señal oscurecida parcialmente por el pico de
H_{2}O); 3,49 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,55 (m, 1H);
6,81 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,75 (dd, 1H); 7,84 (d, 1H); 8 (m,
1H); 8,52 (m, 2H).
MS-ESI: 470,2
[MH]^{+}
| Análisis elemental: | Encontrado | C 60,3 | H 6,6 | N 8,2 |
| C_{25}H_{31}N_{3}O_{6} 0,4 diclorometano | Requiere | C 60,6 | H 6,4 | N 8,4% |
Una solución de ácido
6-[({[(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]oxi}carbonil)amino]-2-(benciloxicarbonilamino)-hex-anoico
(1) (0,4 g; 0,6 mmol) en etanol (80 ml) se hidrogenó en presencia
de paladio al 10% sobre carbono (0,08 g). Después de filtración del
catalizador y evaporación a sequedad, el residuo se purificó por
HPLC preparativa eluyendo con un gradiente 0-40% de
metanol/tampón de carbonato de amonio (2 g/l, pH 7), para dar,
después de evaporación y trituración en éter, ácido
6-[({[(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo-[a,c]ciclohepten-3-il]oxi}carbonil)amino]-2-aminohexan-oico
como un sólido.
Rendimiento: 75%.
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}):
1,35-1,55 (m, 4H); 1,62 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,9
(s, 3H); 1,9 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,5 (m, 1H, señal
oscurecida parcialmente por el pico de DMSO); 3-3,2
(m, 3H); 3,51 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,55 (m, 1H);
6,79 (s, 1H); 7,02 (dd, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,74 (m,
1H); 8,7 (d, 1H).
MS-ESI: 530,1
[MH]^{+}
| Análisis elemental: | Encontrado | C 60,2 | H 7,06 | N 7,8 |
| C_{27}H_{35}N_{3}O_{9} 0,5 H_{2}O | Requiere | C 60,2 | H 6,7 | N 7,8% |
El material de partida se preparó como sigue:
Una suspensión de
N-(carboxibenciloxi)-L-lisina
(0,141 g; 0,5 mmol) y
N-O-bis(trimetilsilil)acetamida
(0,519 ml; 2 mmol) en diclorometano (10 ml) se agitó a la
temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 3 horas. La
mixtura se evaporó a sequedad y el residuo se redisolvió en
diclorometano (10 ml). Una solución de
N-acetilcolchicinol (0,15 g; 0,42 mmol), y
cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,102 g; 0,5 mmol)
se agitó a la temperatura ambiente durante una hora y se añadió
luego a la solución anterior. La mixtura resultante se agitó
durante una noche, se evaporó a sequedad y se purificó por HPLC
preparativa eluyendo con un gradiente 0-55% de
metanol/tampón de carbonato de amonio (2 g/l, pH 7) para dar
(1).
Rendimiento: 63%.
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,35 (m, 2H);
1,49 (m, 2H); 1,62 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,89 (s, 3H); 1,9 (m,
1H); 2,07 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,5 (m, 1H, señal oscurecida
parcialmente por el pico de DMSO); 3,07 (m, 2H); 3,52 (s, 3H); 3,8
(s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,57 (m, 1H); 5,05 (m, 2H); 6,81 (s, 1H); 7
(m, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,32 (d, 1H);
7,3-7,4 (m, 5H); 7,75 (m, 1H); 8,58 (d, 1H).
Una solución de
N-([(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]-oximetil)-2-cloroacetamida
(1) (0,25 g; 0,55 mmol) en morfolina (2 ml)) se agitó a la
temperatura ambiente durante 2 horas. Después de adición de
diclorometano y eli-minación del material insoluble
por filtración, se evaporó el filtrado a sequedad y el residuo se
purificó por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente
0-45% de etanol/tampón de carbonato de amonio (2
g/l, pH 7) para dar, después de evaporación y trituración en éter,
N-([(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]oximetil)-2-morfolinoacetamida.
Rendimiento: 60%.
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,85 (m, 1H);
1,88 (s, 3H); 1,95-2,2 (m, 2H); 2,4 (m, 4H); 2,5
(m, 1H, señal oscurecida parcialmente por el pico de DMSO); 3 (s,
2H); 3,47 (s, 3H); 3,57 (m, 4H); 3,77 (s, 3H); 3,82 (m, 3H); 4,5
(m, 1H); 5,18 (m, 2H); 6,76 (s, 1H); 6,91 (d, 1H); 6,98 (dd, 1H);
7,22 (d, 1H); 8,32 (m, 1H); 8,85 (m, 1H).
MS-ESI: 514,1
[MH]^{+}.
| Análisis elemental: | Encontrado | C 61,2 | H 6,9 | N 7,9 |
| C_{27}H_{35}N_{3}O_{7} | Requiere | C 61,4 | H 7,0 | N 8,0% |
El material de partida se preparó como sigue:
Se añadieron
2-cloro-N-(hidroximetil)-acetamida
(0,342 g; 2,7 mmol), trifenilfosfina (1,1 g; 4,19 mmol) y DEAD (0,6
ml; 4,19 mmol) a una solución de
N-acetil-colchicinol (0,3 g;
0,84 mmol) en diclorometano (20 ml) en atmósfera de argón. La
mixtura se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas, se
evaporó y se purificó por cromatografía súbita eluyendo con acetato
de etilo/diclorometano (50/50) y diclorometano/metanol (98/2) para
dar (1).
Rendimiento: 76%.
MS-ESI: 485,1
[MH]^{+}.
N-[(5S)-3-(2-tercButoxicarboniletilcarbamoil)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida
(1) (0,26 g; 0,5 mmol) en solución en diclorometano (10 ml) se trató
con TFA (10 ml) a la temperatura ambiente durante una hora. Después
de evaporación a sequedad, el residuo se purificó por HPLC
preparativa eluyendo con metanol/tampón de carbonato de amonio (2
g/l, pH 7) (35/65) para dar, después de evaporación y trituración
en éter, ácido
3-((5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-ilcarbonilamino)propanoico
como un sólido blanco.
Rendimiento: 56%.
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,91 (s, 3H);
1,85-2,1 (m, 2H); 2,2 (m, 1H); 2,5 (m, 1H, señal
observada parcialmente por el pico de DMSO); 3,2-3,6
(m, 4H, señal oscurecida parcialmente por el pico de H_{2}O); 3,5
(s, 3H); 3,8 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,6 (m, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,39
(d, 1H); 7,74 (dd, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,54 (d, 1H); 8,62 (m,
1H).
MS-ESI: 457,1
[MH]^{+}.
| Análisis elemental: | Encontrado | C 60,9 | H 6,7 | N 6,7 |
| C_{24}H_{28}N_{2}O_{7} | Requiere | C 63,2 | H 6,2 | N 6,1% |
El material de partida se preparó como sigue:
Una mixtura de
N-[(5S)-3-carboxi-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida
(1) (0,3 g; 0,78 mmol), EDCI (0,179 g; 0,93 mmol), DMAP (0,019 g;
0,15 mmol), trietilamina (0,3 ml; 0,985 mmol) y
3-metilaminopropanoato de tercbutilo (0,17 g;
0,985 mmol) en diclorometano se agitó a la temperatura ambiente
durante una noche. Después de eliminación del disolvente por
evaporación, el residuo se purificó por cromatografía súbita y se
eluyó con acetato de etilo para dar (1).
Rendimiento: 84%.
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,4 (s, 9H);
1,89 (s, 3H); 1,9 (m, 1H); 2 (m, 1H); 2,17 (m, 1H); 2,5 (m, 1H,
señal oscurecida parcialmente por el pico de DMSO);
3,25-3,55 (m, 4H); 3,49 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,84
(s, 3H); 4,55 (m, 1H); 6,81 (s, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,7 (dd, 1H);
7,81 (d, 1H); 8,5 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de ácido
3-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)propanoico
(2) (0,210 mg; 1,1 mmol), DCCI (0,226 ml; 1,1 mmol) y DMAP (0,052
ml; 0,42 mmol) en diclorometano (20 ml) se agitó en atmósfera de
argón durante una hora. Se añadió luego
N-acetil-colchicinol (0,3 g;
0,84 mmol) y la mixtura se agitó durante una noche. Después de
eliminación del material insoluble por filtración, el filtrado se
evaporó y se purificó por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente
0-50% de metanol/tampón de carbonato de amonio (2
g/l, pH 7) para dar
3-[4-metilpiperazin-1-ilcarbonil]propanoato
de
(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo-[a,c]ciclohepten-3-ilo.
Rendimiento: 48%.
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}):
1,80-1,96 (m, 1H); 1,88 (s, 3H); 2,07 (m, 1H); 2,18
(m, 1H); 2,20 (s, 3H); 2,26 (m, 2H); 2,33 (m, 2H); 2,59 (m, 1H,
señal oscurecida parcialmente por el pico de DMSO); 2,73 (m, 2H);
2,79 (m, 2H); 3,48 (m, 4H); 3,53 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,86 (s,
3H); 4,55 (m, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,03-7,12 (m, 2H);
7,36 (d, 1H); 8,43 (d, 1H).
MS-ESI: 540
[MH]^{+}.
| Análisis elemental: | Encontrado | C 63,9 | H 7,1 | N 7,5 |
| C_{29}H_{37}N_{3}O_{7}; 0,3 H_{2}O | Requiere | C 63,9 | H 7,0 | N 7,7% |
El material de partida se preparó como sigue:
Una suspensión de
N-metilpiperazina (1,1 ml; 10 mmol) y
anhídrido succínico (1,2 g; 12 mmol) en diclorometano (20 ml) se
agitó en atmósfera de argón durante 24 horas. Después de
evaporación a sequedad, el residuo se trituró en éter/pentano para
dar (2) como un sólido.
Rendimiento: 91%.
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 2,37 (s, 3H);
2,53 (m, 2H); 2,58 (m, 2H); 2,64 (m, 4H); 3,59 (m, 2H); 3,69 (m,
2H); 5,70 (br, s, 1H).
Se añadió
N-acetil-colchicinol (0,3 g;
0,84 mmol) en atmósfera de argón a una solución de ácido adípico
(0,147 g; 1 mmol), hexafluorofosfato de
O-(7-(azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(0,383 g; 1 mmol) y diiso-propiletilamina (0,352
ml; 2 mmol) en acetonitrilo (20 ml). La mixtura de reacción se
agitó a la temperatura ambiente durante una noche y se evaporó a
sequedad. El residuo se recogió en agua (4 ml), y se ajustó el, pH
a 6,5 con ácido clorhídrico 0,1 M. La solución se purificó por HPLC
preparativa, eluyendo con un gradiente 0-40% de
metanol/tampón de carbonato de amonio (2 g/l, pH 7) para dar ácido
5-[{(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il}oxicarbonil]pentanoico.
Rendimiento: 31%.
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}):
1,54-1,75 (m, 4H); 1,85-1,90 (m,
1H); 1,87 (s, 3H); 1,98-2,28 (m, 4H); 2,57 (m, 1H,
señal oscurecida parcialmente por el pico de DMSO); 2,61 (t, 2H);
3,51 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,55 (m, 1H); 6,80 (s,
1H); 7,04-7,11 (m, 2H); 7,34 (d, 1H); 8,43 (d,
1H).
MS-ESI: 508
[MNa]^{+}
Se añadió ácido clorosulfónico (1 ml) a 0ºC en
porciones a una solución de piridina (10 ml). Después de 15 minutos
a 0ºC, se añadió una solución de
N-acetil-colchicinol (1 g,
2,8 mmol) en piridina (10 ml). La solución se agitó durante una
noche a la temperatura ambiente. Se añadió agua (30 ml) y la
mixtura se ajustó a pH 8 por adición de hidrogenocarbonato de sodio.
La capa acuosa se extrajo con éter (3 x 20 ml), se purificó sobre
resina HP20SS, y se eluyó con un gradiente 0-40% de
metanol/agua. Se eliminaron las materias volátiles por evaporación
para dar hidrogenosulfato de
(5S)-5-acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo-[a,c]ciclohepten-3-ilo,
como un sólido blanco.
Rendimiento = 71%.
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,9 (s, 3H);
2-2,2 (m, 2H); 2,5 (m, 1H, señal oscurecida por el
pico de DMSO); 3,5 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,5 (m,
1H); 6,77 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,2 (2s, 2H); 8,4 (d, 1H).
MS-ESI: 482 [M
Na]^{+}
| Análisis elemental: | Encontrado | C 48,1 | H 4,9 | N 2,8 | S 6,2 |
| C_{20}H_{22}O_{8}NSNa, 2 H_{2}O | Requiere | C 48,5 | H 5,3 | N 2,8 | S 6,5% |
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
para el Ejemplo 27, se trató
ditercbutil-fosfato de
[(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo-[a,c]ciclohepten-3-il]metilo
con cloruro de hidrógeno 1M en 1,4-dioxano para dar
dihidrogenofosfato de
[(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo-[a,c]ciclohepten-3-il]metilo.
Rendimiento: 95%.
Se preparó la sal de sodio por adición de
hidróxido de sodio 2N a una suspensión de dihidrogenofosfato de
[(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]metilo
en agua hasta que la mixtura alcanzó un pH de 7. Después de
liofilización, la sal de sodio se obtuvo como un sólido blanco.
Espectro ^{1}H NMR (D_{2}O): 1,94 (m, 1H);
1,98 (s, 3H); 2,15 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 3,50 (s,
3H); 3,80 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,48 (m, 1H); 4,80 (m, 2H); 6,80
(s, 1H); 7,40 (m, 3H). MS-ESI: 496
[MH]^{+}.
El material de partida se preparó como sigue:
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
para el material de partida en el Ejemplo 27, se hizo reaccionar
N-[(5S)-3-hidroximetil-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo-[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida,
(preparada como se describe en el Ejemplo 25), con
dietilfosforamidito de
di-terc-butilo para dar
di-terc-butil-fosfato
de
[(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]metilo.
Rendimiento: 59%.
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,432 (s,
9H); 1,435 (s, 9H); 1,88 (s, 3H); 1,90 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 2,18
(m, 1H); 2,5 (m, 1H, señal oscurecida por el pico de DMSO); 3,50
(s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,56 (m, 1H); 4,97 (d, 2H);
6,81 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,38 (s, 1H); 8,46 (d, 1H).
Una solución de
(2S,3R,4S,5R,6R)-6-[(5S-5-(acetil-amino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]-ciclohepten-3-il]oxi-3,4,5-tris(isobutiriloxi)tetrahidro-2H-piran-2-carboxilato
de metilo (1) (515 mg; 0,68 mmol) en metanol (10 ml) y agua (1 ml)
se trató con hidróxido de litio monohidratado (214 mg; 5,1 mmol).
La mixtura de reacción se agitó a la temperatura ambiente y se
añadió una cantidad adicional de solución de hidróxido de litio
monohidratado (86 mg; 2 mmol) en H_{2}O (1 ml) después de 12
horas, y luego nuevamente después de 10 horas más para completar
la reacción. Después de un total de 30 horas a la temperatura
ambiente, se eliminó el metanol y la solución restante se ajustó a
pH 6 con ácido clorhídrico 2N. La solución heterogénea resultante
se depositó en una columna de resina HP20 SS (35 ml) para
purificación, eluyendo con solución acuosa de metanol 0 a 75%.
Después de eliminación de los disolventes por evaporación, el
sólido se purificó ulteriormente por HPLC preparativa sobre sílice
de fase inversa eluyendo con un gradiente 0-50% de
metanol/agua para dar, después de eliminación del metanol por
evaporación y liofilización, ácido
(2S,3S,4S,5R,6R)-6-{[(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]oxi}-3,4,5-trihidroxi-tetrahidro-2H-piran-2-carboxílico
como un sólido blanco (260 mg).
Rendimiento: 68%.
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6},
CF_{3}CO_{2}D): 1,88 (m, 1H); 1,89 (s, 3H); 2,08 (m, 1H); 2,15
(m, 1H); 2,52 (m, 1H, señal oscurecida parcialmente por el pico de
DMSO); 3,25-3,36 (m, 3H); 3,44 (t, 1H); 3,51 (s,
3H); 3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,91 (d, 1H); 4,50 (m, 1H); 5,03
(d, 1H); 6,77 (s, 1H); 6,98 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,26 (d,
1H).
MS-ESI: 534 [MH]^{+}
| Análisis elemental | Encontrado | C 55,7 | H 6,1 | N 2,5 |
| C_{26}H_{31}NO_{11}; 1,5 H_{2}O | Requiere | C 56,0 | H 5,9 | N 2,6% |
El material de partida se preparó como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trifluoruro de boro dietil-éter recién
destilado (0,22 ml; 1,7 mmol) a 0ºC en atmósfera de argón a una
solución agitada de
N-acetil-colchicinol (2) (303
mg; 0,85 mmol) y
(tricloroacetimidoil-2,3,4-tri-O-isobutiril-\alpha-D-glucopiranosido)uronato
de metilo (3) (955 mg; 1,7 mmol), (THL 36, 8601, 1995), en
diclorometano (8 ml). La mixtura se agitó a 0ºC durante 15 minutos
y luego a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mixtura de
reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con hidrogenocarbonato
de sodio acuoso saturado y con agua, se secó luego (MgSO_{4}) y
se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía súbita
eluyendo con un gradiente a 35% de diclorometano/éter para dar,
después de evaporación, (1) como una espuma de color amarillo
claro-verde.
Rendimiento; 82%.
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6} +
CD_{3}CO_{2}D): 1,01-1,06 (m, 18H); 1,87 (m,
1H); 1,89 (s, 3H); 2,13 (m, 1H); 2,26 (m, 1H); 2,50 (m, 4H, señal
oscurecida parcialmente por el pico de DMSO); 3,50 (s, 3H); 3,65
(s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,58 (m, 1H); 4,74 (d, 1H);
5,11 (t, 1H); 5,17 (d, 1H); 5,60 (t, 1H); 5,73 (d, 1H); 6,77 (s,
1H); 6,94 (s, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,28 (d, 1H); 8,37 (d, 1H).
MS-ESI: 758
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 2-metilpropanoato de
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-[(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]oxi-3,5-bis(isobutiriloxi)-6-[(isobutiriloxi)metil]tetrahidro-2H-piran-4-ilo
(1) (304 mg; 0,38 mmol) y H_{2}O (0,25 ml) a una solución 0,48 M
de hidróxido de litio monohidratado en metanol (6 ml). La mixtura
se agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas. Después de
eliminación del metanol por evaporación, la solución acuosa
restante se ajustó a pH 6,2 con ácido clorhídrico 2N. La solución
heterogénea resultante se depositó en una columna de resina HP20 SS
(35 ml) para purificación, eluyendo con un gradiente
0-60% de metanol/agua. Después de concentración y
liofilización, se obtuvo
N-((5S)-9,10,11-trimetoxi-3-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)-tetrahidro-2H-piran-2-il]oxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il)acetamida
como un sólido blanco (180 mg).
Rendimiento: 84%.
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6},
CF_{3}CO_{2}D): 1,88 (m, 1H); 1,90 (s, 3H); 2,10 (m, 1H); 2,18
(m, 1H); 2,52 (m, 1H, señal oscurecida parcialmente por el pico de
DMSO); 3,21-3,37 (m, 4H); 3,51 (s, 3H);
3,48-3,58 (m, 1H); 3,74-3,81 (m,
1H); 3,80 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,50 (m, 1H); 4,92 (d, 1H); 6,78
(s, 1H); 6,98 (d, 1H); 7,00 (dd, 1H); 7,26 (d, 1H); 8,36 (d,
1H).
MS-ESI: 542
[MNa]^{+}
| Análisis elemental | Encontrado | C 55,3 | H 6,6 | N 2,6 |
| C_{26}H_{33}NO_{10}. 2,6 H_{2}O | Requerido | C 55,1 | H 6,8 | N 2,5% |
El material de partida se preparó como sigue:
Se añadieron bromuro de
N-benciltributilamonio (523 mg; 1 mmol) y
N-acetil-colchicinol (2) (357
mg; 1 mmol) en una solución acuosa 1,25N de hidróxido de sodio a 0ºC
a una solución de 2-metilpropanoato de
(2R,3R,4S,5S,6R)-2-bromo-3,5-bis-(isobutiriloxi)-6-[(isobutiriloxi)metil]-tetrahidro-2H-piran-4-ilo
(3) (523 mg; 1 mmol), (J. Chem. Soc. Perkins Trans. 1, 1995, p.
577), en triclorometano (2 ml). Después de 1 hora, la mixtura de
reacción se agitó a la temperatura ambiente. Se añadieron reactivo
(3) adicional (250 mg; 0,48 mmol) y 1,33 mg; 0,33 mmol) de
hidróxido de sodio 1,25N (0,2 ml y 0,1 ml) a la mixtura de reacción
después de 6 horas a la temperatura ambiente y luego nuevamente
después de 14 horas más a la temperatura ambiente. Después de un
total de 24 horas, la mixtura de reacción se diluyó con
diclorometano, se lavó sucesivamente con agua y con salmuera, y se
secó luego (MgSO_{4}). Después de la eliminación del disolvente,
el residuo se purificó por cromatografía súbita eluyendo con
diclorometano/éter (8/2 a 6/4) para dar (1) (320 mg) como una
espuma.
Rendimiento: 40%.
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}):
1,00-1,11 (m, 24H); 1,88 (m, 1H); 1,89 (s, 3H);
2,08 (m, 1H); 2,21 (m, 1H); 2,46-2,66 (m, 5H, señal
oscurecida parcialmente por el pico de DMSO); 3,48 (s, 3H); 3,77
(s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,16-4,24 (m, 2H); 4,32 (m,
1H); 4,47 (m, 1H); 5,08 (m, 2H); 5,54 (t, 1H); 5,67 (d, 1H); 6,77
(s, 1H); 6,92 (d, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 8,38 (d,
1H).
MS-ESI: 800
[MH]^{+}.
Una solución de
N-acetil-colchicinol (1)
(0,45 g; 1,26 mmol) en THF (40 ml) bajo argón se enfrió a 0ºC y se
trató con una solución 1,0 M de litio-HMDS en THF
(1,39 ml; 1,39 mmol). La mixtura se agitó a 0ºC durante 1 hora y se
añadió luego en porciones a lo largo de aproximadamente 15 minutos a
una solución de diclorofosfato de metilo (625 \mul; 4,16 mmol) en
THF (150 ml). La mixtura se agitó a la temperatura ambiente durante
15 minutos. Después de adición de agua (200 ml), el THF se eliminó
por evaporación. Después de eliminación del material insoluble por
filtración, el filtrado se purificó sobre resina HP20 SS eluyendo
con un gradiente0-60% metanol/agua. Las fracciones
apropiadas se liofilizaron para dar hidrogenofosfato de
(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il-metilo
como un sólido blanco (391 mg).
Rendimiento: 69%.
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6};
CF_{3}CO_{2}D): 1,89 (s, 3H); 1,9 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,18
(m, 1H); 2,5 (m, 1H, señal oscurecida parcialmente por el pico de
DMSO); 3,53 (s, 3H); 3,73 (d, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,51
(m, 1H); 6,79 (s, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,32 (d, 1H);
8,46 (d, 1H).
MS-ESI: 451
[MH]^{+}.
| Análisis elemental | Encontrado | C 54,1 | H 5,9 | N 3,1 |
| C_{21}H_{26}N_{8}P; 0,7 H_{2}O | Requiere | C 54,2 | H 6,0 | N 3,0% |
Una solución de
N-acetil-colchicinol (1)
(0,36 g; 1,0 mmol) en THF (40 ml) bajo argón se enfrió a 0ºC y se
trató con una solución 1,0 M de litio-HMDS en THF
(1,1 ml; 1,1 mmol). La mixtura se agitó a 0ºC durante 1 hora y se
añadió luego en porciones durante aproximadamente 2 horas a una
solución de diclorofosfato de etilo (400 \mul; 3,3 mmol) en THF
(150 ml). La mixtura se agitó a la temperatura ambiente durante 15
minutos. Después de adición de agua (200 ml), el THF se eliminó por
evaporación. Después de eliminación del material insoluble por
filtración, el filtrado se purificó sobre resina HP20 SS eluyendo
con un gradiente0-60% metanol/agua. Las facciones
apropiadas se liofilizaron para dar hidrogenofosfato de
(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo-[a,c]ciclohepten-3-ilo
como un sólido blanco (259 mg).
Rendimiento: 56%.
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6};
CF_{3}CO_{2}D): 1,25 (dd, 3H); 1,89 (s, 3H); 1,9 (m, 1H); 2,05
(m, 1H); 2,19 (m, 1H); 2,5 (m, 1H, señal oscurecida parcialmente
por el pico de DMSO); 3,53 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,85 (s, 3H);
4,09 (m, 2H); 4,52 (m, 1H); 6,80 (s, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,15 (s,
1H); 7,32 (d, 1H); 8,45 (d, 1H).
MS-ESI: 466
[MH]^{+}.
| Análisis elemental | Encontrado | C 54,6 | H 6,0 | N 3,0 |
| C_{22}H_{28}NO_{8}P; 1,0 H_{2}O | Requiere | C 54,7 | H 6,3 | N 2,9% |
Se añadieron trietilamina (140 \mul; 1,0 mmol)
y cloroformiato de metilo (80 \mul; 1,0 mmol) a una solución de
5-hidroxi-2,9,10,11-tetrametoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo-[a,c]ciclohepten-3-ol
(1) (0,18 g; 0,5 mmol) en THF (10 ml). La mixtura se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche. Después de eliminación del
material insoluble por filtración, el residuo se purificó por
cromatografía súbita eluyendo con mixturas crecientemente polares
de acetato de etilo/hexanos (5 a 60% acetato de etilo) para dar
metilcarbonato de
5-hidroxi-2,9,10,11-tetrametoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-ilo
como un aceite duro/sólido blanco (163 mg).
Rendimiento: 81%.
Espectro ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,89 (m, 1H);
2,39 (m, 2H); 2,54 (m, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,91 (s,
3H); 3,92 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 4,56 (m, 1H); 6,59 (s, 1H); 7,15
(s, 1H); 7,45 (s, 1H).
MS-ESI: 427
[MNa]^{+}.
Se añadieron trietilamina (35 \mul; 0,225 mmol)
y cloroformiato de metilo (20 \mul; 0,225 mmol) a una solución de
3-hidroxi-2,9,10,11-tetrametoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona
(1) (0,052 g; 0,15 mmol) en THF (5 ml). La mixtura se agitó a la
temperatura ambiente durante 5 horas. Después de eliminación del
material insoluble por filtración, el residuo se purificó por
cromatografía súbita eluyendo con mixturas crecientemente polares
de acetato de etilo/hexanos (0 a 100% acetato de etilo) para dar
2,9,10,11-tetrametoxi-5-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il-carbonato
de metilo como un sólido blanco (57 mg).
Rendimiento: 95%.
Espectro ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2,69 (m, 1H);
2,85 (m, 1H); 2,97 (m, 1H); 3,16 (m, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,93 (s,
3H); 3,94 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 6,64 (s, 1H); 7,24
(s, 1H); 7,47 (s, 1H).
MS-ESI: 403
[MH]^{+}.
| Análisis elemental | Encontrado | C 62,0 | H 5,5 |
| C_{21}H_{22}O_{8}; 0,2 H_{2}O | Requiere | C 62,1 | H 5,6% |
El material de partida se preparó como sigue:
Se añadieron trietilamina (1,05 ml; 7,5 mmol) y
cloruro de acetilo (540 \mul; 7,5 mmol) a una solución de
5-hidroxi-2,9,10,11-tetrametoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo-[a,c]ciclohepten-3-ol
(2) (1,05 g; 3,0 mmol) en THF (50 ml). La mixtura se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche. Después de eliminación del
material insoluble por filtración, el residuo se purificó por
cromatografía súbita eluyendo con mixturas crecientemente polares
de acetato de etilo/hexanos (0 a 100% acetato de etilo) para dar
5-hidroxi-2,9,10,11-tetrametoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il-carboxilato
de metilo (3) como un sólido blanco (880 mg).
Rendimiento: 76%.
Espectro ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,89 (m, 1H);
2,34 (s, 3H); 2,38 (m, 2H); 2,53 (m, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,84 (s,
3H); 3,90 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 4,55 (m, 1H); 6,59 (s, 1H); 7,14
(s, 1H); 7,35 (s, 1H).
MS-ESI: 411
[MNa]^{+}
| Análisis elemental | Encontrado | C 65,0 | H 6,3 |
| C_{21}H_{24}O_{7} | Requiere | C 64,9 | H 6,2% |
Se añadió una solución de (3) (0,776 g; 2,0 mmol)
en diclorometano (30 ml) a una solución de Reactivo de Collins (3,1
g; 12,0 mmol) en diclorometano (30 ml). La mixtura se agitó a la
temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de separación del
material insoluble por filtración, el filtrado se lavó con ácido
clorhídrico 2N, a continuación con salmuera, y se secó sobre
MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía súbita eluyendo
con mixturas crecientemente polares de acetato de etilo/hexanos (0
a 60% acetato de etilo) para dar
5-oxo-2,9,10,11-tetrametoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il-carboxilato
de metilo (4) como un sólido blanco (706 mg).
Rendimiento: 91%.
Espectro ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2,34 (s, 3H);
2,64 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 2,93 (m, 1H); 3,14 (m, 1H); 3,50 (s,
3H); 3,88 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 6,61 (s, 1H); 7,20
(s, 1H); 7,36 (s, 1H).
MS-ESI: 387
[MH]^{+}.
| Análisis elemental: | Encontrado | C 65,6 | H 6,0 |
| C_{21}H_{22}O_{7} | Requiere | C 65,3 | H 5,7% |
Se añadieron agua (10 ml) e hidrogenocarbonato de
sodio acuoso saturado (10 ml) a una solución de (4) (0,58 g; 1,5
mmol) en metanol (50 ml). La mixtura se agitó a la temperatura
ambiente durante una noche. Después de dilución con acetato de
etilo, la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2N, a
continuación con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se
trituró con éter y hexanos para dar (1) como un sólido blanco (441
mg).
Rendimiento: 85%.
Espectro ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2,61 (m, 1H);
2,80 (m, 1H); 2,91 (m, 1H); 3,06 (m, 1H); 3,45 (s, 3H); 3,88 (s,
3H); 3,88 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 5,73 (s br, 1H); 6,58 (s, 1H);
7,09 (s, 1H); 7,17 (s, 1H).
MS-ESI: 345
[MH]^{+}.
| Análisis elemental: | Encontrado | C 65,52 | H 6,10 |
| C_{19}H_{20}O_{6}; 0,2 H_{2}O | Requiere | C 65,58 | H 5,91 |
Se añadieron trietilamina (18 \mul; 0,12 mmol)
y cloroformiato de metilo (10 \mul; 0,12 mmol) a una solución de
5-(hidroxiimino)-2,9,10,11-tetrametoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-ol
(1) (0,035 g; 0,1 mmol) en THF (3 ml). La mixtura se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche. Después de separación de
material insoluble por filtración, el residuo se purificó por
cromatografía súbita eluyendo con mixturas crecientemente polares
de acetato de etilo/hexanos (0 a 100% acetato de etilo) para dar
metilcarbonato de
5-hidroxiimino)-2,9,10,11-tetrametoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-ilo
(isómero E) como un sólido blanco (22 mg), seguido por el segundo
isómero (Z) (7 mg).
Rendimiento: 54%.
Espectro ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2,59 (m, 1H);
2,82 (m, 2H); 3,20 (m, 1H); 3,51 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,90 (s,
3H); 3,91 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 6,59 (s, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,26
(s, 1H); 8,61 (brs, 1H).
MS-ESI: 418
[MH]^{+}.
| Análisis elemental | Encontrado | C 58,1 | H 5,7 | N 3,0 |
| C_{21}H_{23}NO_{8}; 0,8 H_{2}O | Requiere | C 58,4 | H 5,7 | N 3,2% |
El material de partida se preparó como sigue:
Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (70 mg;
1,0 mmol) a una solución de
3-hidroxi-2,9,10,11-tetrametoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona
(2) (0,172 g; 0,5 mmol) en piridina (3,0 ml). La mixtura se agitó a
la temperatura ambiente durante una noche. Después de dilución con
ácido clorhídrico 2N y extracción con acetato de etilo, la fase
orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2N, a continuación con
salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se trituró con éter
y hexanos para dar (1) (una mixtura 3:1 de isómeros E:Z) como un
sólido blanco (170 mg).
Rendimiento: 95%.
Espectro ^{1}H NMR (CDCl_{3}), isómero
principal: 2,56 (m, 1H); 2,66-2,9 (m, 2H); 3,18 (m,
1H); 3,45 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 6,55
(s, 1H); 7,08 (s, 1H); 7,24 (s, 1H).
MS-ESI: 360
[MH]^{+}.
| Análisis elemental: | Encontrado | C 62,6 | H 6,3 | N 3,6 |
| C_{19}H_{21}NO_{6}; 0,3 H_{2}O | Requiere | C 62,6 | H 6,0 | N 3,8% |
Una solución de
N-[(5S)-3-amino-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida
(0,712 g; 2 mmol) en etanol (3,75 ml) y ácido clorhídrico al 36%
(1,57 ml) se añadió lentamente a una mixtura de hielo y (6 ml) y
ácido clorhídrico al 36% (1,57 ml). A 0ºC, se añadió una solución
de nitrito de sodio (0,14 g; 2 mmol) en agua (0,25 ml). La mixtura
se agitó a 0ºC durante una hora y se transfirió luego a un matraz
separado que contenía una solución de cloruro de cobre(I)
(0,218 g; 2,2 mmol) en agua (0,35 ml) y ácido clorhídrico al 36%
(0,4 ml). La mixtura resultante se agitó a 30ºC durante 30 minutos
y se extrajo con tolueno/acetato de etilo (50/50). La fase orgánica
se lavó con agua, hidróxido de sodio diluido, y solución saturada de
cloruro de sodio, se secó luego y las materias volátiles se
eliminaron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía
súbita eluyendo con acetato de etilo para dar
N-[(5S)-3-cloro-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida.
Rendimiento: 46%.
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,89 (s, 3H);
1,90 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,5 (m, 1H); 3,50 (s,
3H); 3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,52 (m, 1H); 6,80 (s, 1H); 7,35
(m, 3H); 8,43 (d, 1H).
MS-ESI: 398
[MNa]^{+}.
Una solución de
(2S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimet-oxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]-2-(N-tercbutoxicarbonilamino)-5-[(2-nitroetanimidoil)amino]-pentanamida
(1) (0,15 g, 0,28 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató a 0ºC con
TFA (2 ml). La mixtura se agitó a la temperatura ambiente durante 2
horas y se evaporó. El residuo se recogió en metanol/diclorometano
y se evaporó para dar un aceite que se trituró en éter para dar
(2S)-N-[(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]-2-amino-5-[(2-nitroetanimidoil)amino]pentanamida
como un sólido.
Rendimiento: 95%.
Espectro ^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,60 (m, 2H);
1,83 (m, 2H); 1,90 (s, 3H); 1,92 (m, 1H); 2,06 (m, 1H); 2,20 (m,
1H); 2,5 (m, 1H; señal oscurecida por el pico de DMSO); 3,22 (m,
2H); 3,50 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,95 (m, 1H); 4,48
(m, 1H); 6,80 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,75 (dd, 1H);
8,45 (d, 1H).
MS-ESI: 558
[MH]^{+}.
| Análisis elemental | Encontrado | C 48,1 | H 5,7 | N 13,2 |
| C_{26}H_{35}NO_{7}; 1,4 TFA; 0,5 metanol | Requiere | C 48,0 | H 5,3 | N 13,4% |
El material de partida se preparó como sigue:
Una solución de
N-[(5S)-3-amino-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida
(2) (0,45 g; 1,26 mmol),
N-\alpha-terc-butoxicarbonil-\omega-nitro-L-arginina
(50,402 g; 1,26 mmol), EDCI (0,312 g; 1,63 mmol) y DMAP (0,03 g;
0,25 mmol) en diclorometano (18 ml) se agitó a la temperatura
ambiente durante una noche. Después de adición de agua (2 ml) y
extracción, la fase orgánica se evaporó para dar un aceite que se
purificó por cromatografía súbita eluyendo con acetato de
etilo/metanol (95/5) para dar (1). Rendimiento: 28%.
^{1}H NMR (DMSOd_{6}): 1,38 (m, 2H); 1,40 (s,
9H); 1,60 (m, 2H); 1,90 (s, 3H); 1,91 (m, 1H); 2,15 (m, 2H); 2,5
(m, 1H, señal oscurecida por el pico de DMSO); 3,20 (m, 2H); 3,48
(s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,13 (m, 1H); 4,50 (m, 1H);
6,80 (s, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,27 (d, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,62 (d,
1H); 8,40 (d, 1H).
MS-ESI: 658
[MH]^{+}.
Una solución de
N-acetil-colchicinol (0,36 g;
1,0 mmol) en THF (40 ml) bajo argón se enfrió a 0ºC y se trató con
una solución 1,0M de litio-HMDS en THF (1,1 ml; 1,1
mmol). La mixtura se agitó a 0ºC durante 1 hora y se añadió luego
en porciones durante aproximadamente 2 horas a una solución de
dicloruro metilfosfónico (0,53 mg, 4,0 mmol) en THF (150 ml). La
mixtura se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos.
Después de adición de agua (200 ml), el THF se eliminó por
evaporación. Después de separación del material insoluble por
filtración, el filtrado se purificó sobre resina HP20 SS eluyendo
con un gradiente0-60% metanol/agua. El metanol se
eliminó por evaporación y la mixtura se ajustó a pH 7,14 con
hidróxido de sodio (0,1 M). Las fracciones apropiadas se
liofilizaron para dar hidrogeno-metilfosfonato de
(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo-[a,c]ciclohepten-3-ilo
como un sólido de color beige (180 mg).
Rendimiento: 41%.
Espectro ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}; CF_{3}CO_{2}D): 1,53 (d, 3H);
1,88 (s, 3H); 1,9 (m, 1H); 2,06 (m, 1H); 2,16 (m, 1H); 2,5 (m, 1H,)
señal oscurecida parcialmente por el pico de DMSO); 3,52 (s, 3H);
3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,51 (m, 1H); 6,79 (s, 1H); 7,13 (s,
1H); 7,14 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 8,45 (d, 1H).
MS-ESI: 458
[MNa]^{+}.
A continuación se ilustran formas farmacéuticas
de dosificación representativas que contienen el compuesto de
fórmula 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo
sucesivo compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en
humanos:
Nota
Las formulaciones anteriores se pueden obtener
por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica
farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden proveerse de recubrimiento
entérico por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar
un recubrimiento de acetato-ftalato de celulosa.
Claims (14)
1. El uso de un compuesto de la fórmula I:
en la
cual
X es
-C(O)-, -C(S)-, -C=NOH o
-CH(R^{7})- en donde R^{7} es
hidrógeno, hidroxi, C_{1-7}alcoxi, -OR^{8} o
-NR^{8}R^{9} (en donde R^{8} es un grupo
-Y^{1}R^{10} (en donde Y^{1} es un enlace directo,
-C(O)-, -C(S)-, -S-, -C(O)O-,
-C(O)NR^{11}-, -SO_{2}- o
-SO_{2}NR^{12}- (en donde R^{11} y R^{12}, que
pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno
independientemente hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y
R^{10} se selecciona de uno de los nueve grupos siguientes:
1) hidrógeno, C_{1-7}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{1-4}-alquilY^{8}C_{1-4}alquilo
en donde Y^{8} es como se define en esta memoria, o fenilo,
(pudiendo llevar dicho grupo alquilo, cicloalquilo,
alquilY^{8}alquilo o fenilo uno o más sustituyentes seleccionados
de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}-alquil)amino,
hidroxi, carboxi, carbamoílo, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquil-
sulfanilo, C_{1-4}-alquilsulfonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, fenilo, nitro, sulfato, fosfato,
sulfanilo, C_{1-4}-alquilsulfonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, fenilo, nitro, sulfato, fosfato,
Z^{1}(en donde Z^{1} representa un
grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros
(enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-2
heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, pudiendo
llevar di-cho grupo heterocíclico 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de
oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-aminoalquilo,
C_{1-7}alcanoílo,
cianoC_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-alquilsulfonilC_{1-4}alquilo
y Z^{2} (en donde Z^{2} es un grupo heterocíclico saturado de
5-6 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente
de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de
oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}-alcoxi,
C_{1-4}aminoalquilo,
C_{1-7}-alcanoílo,
cianoC_{1-4}
alquilo, C_{1-4}-alcoxiC_{1-4}alquilo y C_{1-4}alquil-sulfonilC_{1-4}alquilo)),
alquilo, C_{1-4}-alcoxiC_{1-4}alquilo y C_{1-4}alquil-sulfonilC_{1-4}alquilo)),
C_{1-4}alquilZ^{1} (en donde
Z^{1} es como se define en esta memoria), y
un grupo -Y^{2}R^{13} (en donde
Y^{2} es -NR^{14}C(O)- o
-O-C(O)- (en donde R^{14}
representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo)
y R^{13} es C_{1-7}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo o un grupo R^{15} en donde
R^{15} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de
5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de
O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático
heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi,
nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}halo-alquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
C_{1-4}alquilamino,
C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano,
-CONR^{16}R^{17} y -NR^{18}COR^{19} (en donde
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19}, que pueden ser iguales o
diferentes, representan cada uno hidrógeno,
C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo)));
2) R^{15} en donde R^{15} es como se define
en esta memoria;
3) C_{2-7}alquenilR^{15} (en
donde R^{15} es como se define en esta memoria);
4) C_{3-7}alquinilR^{15} (en
donde R^{15} es como se define en esta memoria));
5) Z^{1} (en donde Z^{1} es como se define en
esta memoria);
6) C_{1-7}alquilZ^{1} (en
donde Z^{1} es como se define en esta memoria);
7) C_{1-7}alquilY^{8}Z^{1}
(en donde Z^{1} es como se define en esta memoria e Y^{8} es
-C(O)-, -NR^{59}C(O)-,
-NR^{59}C(O)C_{1-4}alquil-,
-C(O)NR^{60}- o
-C(O)NR^{60}C_{1-4}-alquil-,
(en donde R^{59} y R^{60}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo,
C_{1-3}hidroxialquilo o
C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}alquilo);
8)
(C_{1-7}alquil)_{c}Y^{9}Z^{3} (en
donde c es 0 ó 1, Z^{3} es un grupo de aminoácido e Y^{9} es un
enlace directo, -C(O)- o -NR^{61}-
(en donde R^{61} es hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo));
y
9) C_{1-7}alquilR^{15} (en
donde R^{15} es como se define en esta memoria);
y R^{9} es hidrógeno,
C_{1-7}alquilo o
C_{3-7}cicloalquilo, pudiendo llevar dicho grupo
alquilo o cicloalquilo uno o más sustituyentes seleccionados de
C_{1-4}alcoxi y fenilo);
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidrógeno, PO_{3}H_{2}, sulfato,
C_{1-7}alquilo,
C_{3-7}ciclo-alquilo,
C_{2-7}alquenilo,
C_{2-7}alquinilo,
C_{1-7}alcanoílo,
C_{1-7}alquilsulfonilo o un grupo
R^{20}C_{1-7}alquilo (en donde R^{20} es
fenilo que puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-alcoxi,
C_{1-4}-aminoalquilo y
C_{1-4}hidroxialcoxi); con la salvedad de que al
menos dos de R^{1}, R^{2} y R^{3} son
C_{1-7}alquilo;
R^{4} se selecciona de:
hidrógeno, ciano, halógeno, nitro, amino,
hidroxi, C_{1-7}alcoxi,
C_{1-7}tioalcoxi,
C_{1-7}alcanoílo o
C_{1-7}alquilo,
(pudiendo llevar dicho grupo alquilo uno o más
sustituyentes seleccionados de halógeno, amino,
C_{1-4}-alquilamino,
di(C_{1-4}alquil)amino, hidroxi,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilsulfanilo,
C_{1-4}alquilsulfonilo,
C_{1-4}alcoxi-carbonilamino,
C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro,
sulfato, fosfato y un grupo -Y^{3}R^{28} (en donde
Y^{3} es -NR^{29}C(O)- o
-O-C(O)- (en donde R^{29}
representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y
R^{28} es C_{1-7}-alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo o un grupo R^{30} en donde
R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de
5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno)
con 1-4 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo
o aromático
heterocíclico uno o más sustituyentes
seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino,
C_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}-haloalquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}-aminoalquilo,
C_{1-4}alquilamino,
C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi,
ciano,
-CONR^{31}R^{32} y-NR^{31}COR^{32} (en donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}-alquilo))),
-CONR^{31}R^{32} y-NR^{31}COR^{32} (en donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}-alquilo))),
R^{5} se selecciona de:
hidrógeno, -OPO_{3}H_{2}, fosfonato, ciano,
halógeno, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, hidroxi,
C_{1-7}-alcoxi,
C_{1-7}
alcanoílo, C_{1-7}tioalcoxi, C_{1-7}alquilo,
alcanoílo, C_{1-7}tioalcoxi, C_{1-7}alquilo,
(pudiendo llevar dicho grupo alquilo uno o más
sustituyentes seleccionados de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}-alquil)amino,
hidroxi, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilsulfanilo,
C_{1-4}alquilsul-
fonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{3}R^{28} (en donde Y^{3} es -NR^{29}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{29} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}alquilo) y R^{28} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo R^{30} en donde R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}-hidroxialquilo, C_{1-4}aminoalquilo, C_{1-4}alquil-amino, C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{31}R^{32} y-NR^{31}COR^{32} (en donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo))), y
fonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{3}R^{28} (en donde Y^{3} es -NR^{29}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{29} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}alquilo) y R^{28} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo R^{30} en donde R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}-hidroxialquilo, C_{1-4}aminoalquilo, C_{1-4}alquil-amino, C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{31}R^{32} y-NR^{31}COR^{32} (en donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo))), y
un grupo -Y^{4}R^{35}
(en donde Y^{4}
es-C(O)-, -OC(O)-, -O-, -SO-,
-SO_{2}-, -OSO_{2}-, -NR^{36}-,
-C_{1-4}alquilNR^{36}-,
-C_{1-4}-alquilC(O)-,
-NR^{37}C(O)-, -OC(O)O-,
-C(O)NR^{38}- o
-NR^{39}C(O)O- (en donde R^{36},
R^{37}, R^{38} y R^{39}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}alquilo)
y
R^{35} es un resto azúcar, un
mono-péptido, un di-péptido, un
tri-péptido, un tetra-péptido,
sulfato, hidroxi, amino, C_{1-7}alquilo,
C_{1-7}-alcoxi,
C_{1-7}alcanoílo,
C_{1-7}alquilamino,
di(C_{1-7}-alquil)amino,
aminoC_{1-7}alquilamino,
C_{1-7}-alquilaminoC_{1-7}alquilamino,
C_{1-7}alcanoilamino-C_{1-7}alquilo,
di(C_{1-7}alquil)aminoC_{1-7}alquilamino,
C_{1-7}alquilfosfato,
C_{1-7}alquilfosfonato,
C_{1-7}-alquilcarbamoilC_{1-7}alquilo,
(pudiendo llevar dicho alquilo, alcoxi,
alcanoílo, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilamino,
alquilaminoalquilamino, alcanoilaminoalquilo,
dialquilaminoalquilamino, alquilfosfato, alquilfosfonato o
alquilcarbamoilalquilo, uno o más sustituyentes seleccionados
de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}-alquil)amino,
hidroxi,
C_{1-4}-hidroxi-alqui-lo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquil-
sulfanilo, C_{1-4}-alquilsulfonilo, C_{1-4}alcoxicarbonil-amino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{5}R^{40} (en donde Y^{5} es -NR^{41}C(O)-, -C(O)NR^{42}-, -C(O)-O- o -O-C(O)- (en donde R^{41} y R^{42}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y R^{40} es C_{1-7}-alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, carboxiC_{1-7}-alquilo o un grupo R^{43} en donde R^{43} es un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo, bencilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}haloalquilo, C_{1-4}-alcoxi, C_{1-4}-hidroxialquilo, C_{1-4}amino-alquilo, C_{1-4}-alquilamino, C_{1-4}hidroxi-alcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{44}R^{45} y -NR^{46}COR^{47} (en donde R^{44}, R^{45}, R^{46} y R^{47}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi- C_{2-3}alquilo))),
sulfanilo, C_{1-4}-alquilsulfonilo, C_{1-4}alcoxicarbonil-amino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{5}R^{40} (en donde Y^{5} es -NR^{41}C(O)-, -C(O)NR^{42}-, -C(O)-O- o -O-C(O)- (en donde R^{41} y R^{42}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y R^{40} es C_{1-7}-alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, carboxiC_{1-7}-alquilo o un grupo R^{43} en donde R^{43} es un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo, bencilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}haloalquilo, C_{1-4}-alcoxi, C_{1-4}-hidroxialquilo, C_{1-4}amino-alquilo, C_{1-4}-alquilamino, C_{1-4}hidroxi-alcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{44}R^{45} y -NR^{46}COR^{47} (en donde R^{44}, R^{45}, R^{46} y R^{47}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi- C_{2-3}alquilo))),
R^{48} (en donde R^{48} es un grupo fenilo,
un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de
5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno)
con 1-4 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo,
bencilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes
seleccionados de
hidroxi, nitro, halógeno, amino,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}haloalquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}-alquil)amino,
di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquilo,
di(C_{1-4}hidroxialquil)aminoC_{1-4}alquilo,
di(C_{1-4}-aminoalquil)aminoC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}hidroxi-alcoxi, carboxi,
C_{1-4}carboxialquilo, fenilo, ciano,
-CONR^{49}R^{50},
-NR^{51}COR^{52} (en donde R^{49}, R^{50}, R^{51} y R^{52}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y C_{1-4}-alquilR^{53} (en donde R^{53} es como se define en esta memoria),
-NR^{51}COR^{52} (en donde R^{49}, R^{50}, R^{51} y R^{52}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y C_{1-4}-alquilR^{53} (en donde R^{53} es como se define en esta memoria),
C_{1-7}alquilR^{48} (en donde
R^{48} es como se define en esta memoria),
R^{53} (en donde R^{53} es un grupo
heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado
por carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos,
seleccionados independientemente de O, S y N, pudiendo llevar dicho
grupo heterocíclico 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de
oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-carboxi-alquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
di(C_{1-4}alquil)-aminoC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-alquilsulfonilC_{1-4}alquilo
y R^{54} (en donde R^{54} es un grupo heterocíclico saturado de
5-6 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-2 heteroátomos, seleccionados
indepen-dientemente de O, S y N, pudiendo llevar
dicho grupo heterocíclico 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de
oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo y
C_{1-4}alquilsulfonil-C_{1-4}alquilo)),
o
(CH_{2})_{a}Y^{6}(CH_{2})_{b}R^{53}
(en donde R^{53} es como se define en esta memoria, a es 0 o un
número entero 1-4, b es 0 o un número entero
1-4 e Y^{6} representa un enlace directo, -O-,
-C(O)-, -NR^{55}-, -NR^{56}C(O)- o
-C(O)NR^{57}- (en donde R^{55},
R^{56}, y R^{57}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno,
C_{1-3}-alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo),
y en donde uno o más de los grupos (CH_{2})_{a} o
(CH_{2})_{b} puede llevar uno o más sustituyentes
seleccionados de hidroxi, amino y halógeno));
R^{6} se selecciona de:
hidrógeno, -OPO_{3}H_{2}, ciano, halógeno,
nitro, amino, carboxi, hidroxi, C_{1-7}alcoxi,
C_{1-7}alcanoílo,
C_{1-7}tioalcoxi,
C_{1-7}alquilo,
(pudiendo llevar dicho grupo alquilo uno o más
sustituyentes seleccionados de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}-alquil)amino,
hidroxi, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilsulfanilo,
C_{1-4}alquilsul-
fonilo, C_{1-4}alcoxi-carbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{3}R^{28} (en donde Y^{3} es-NR^{29}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{29} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}alquilo) y R^{28} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo R^{30} en donde R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}-hidroxialquilo, C_{1-4}aminoalquilo, C_{1-4}alquil-amino, C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{31}R^{32} y-NR^{31}COR^{32} (en donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo))), y
fonilo, C_{1-4}alcoxi-carbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{3}R^{28} (en donde Y^{3} es-NR^{29}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{29} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}alquilo) y R^{28} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo R^{30} en donde R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}-hidroxialquilo, C_{1-4}aminoalquilo, C_{1-4}alquil-amino, C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{31}R^{32} y-NR^{31}COR^{32} (en donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo))), y
un grupo -Y^{4}R^{35}
(en donde Y^{4}
es-C(O)-, -OC(O)-, -O-,-SO-,
-SO_{2}-, -OSO_{2}-, -NR^{36}-, -NR^{37}C(O)-,
-OC(O)O-, -C(O)NR^{38}- o
-NR^{39}C(O)O- (en donde R^{36},
R^{37}, R^{38} y R^{39}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y
R^{35} es un resto azúcar, un mono-péptido, un
di-péptido, un tri-péptido, un
tetra-péptido, sulfato,
C_{1-7}-alquilo,
C_{1-7}alcoxi, C_{1-7}alcanoílo,
aminoC_{1-7}-alquilamino,
C_{1-7}alquilaminoC_{1-7}alquilamino,
di(C_{1-7}alquil)aminoC_{1-7}alquilamino,
C_{1-7}alquil-fosfato,
(pudiendo llevar dicho alquilo, alcoxi,
alcanoílo, aminoalquilamino, alquilaminoalquilamino,
dialquilaminoalquilamino, o alquilfosfato, uno o más sustituyentes
selec-cionados de: halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}alquil)amino, hidroxi,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-alquilsulfanilo,
C_{1-4}alquilsulfonilo,
C_{1-4}-alcoxicarbonilamino,
C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato,
fosfato y un grupo -Y^{5}R^{40} (en donde Y^{5}
es-NR^{41}C(O)-,
-C(O)NR^{42}-,
-C(O)-O- o
-O-C(O)- (en donde R^{41} y
R^{42}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno
hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}alquilo)
y R^{40} es C_{1-7}alquilo,
C_{3-7}ciclo-alquilo,
carboxiC_{1-7}alquilo o un grupo R^{43} en donde
R^{43} es un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo aromático
heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono
o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo,
bencilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes
seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-haloalquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
C_{1-4}alquil-amino,
C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi,
ciano, -CONR^{44}R^{45} y-NR^{46}COR^{47}
(en donde R^{44}, R^{45}, R^{46} y R^{47}, que pueden ser
iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno,
C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxi-
C_{2-3}alquilo))),
R^{48} (en donde R^{48} es un grupo fenilo,
un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de
5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno)
con 1-4 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo,
bencilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes
seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}haloalquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
C_{1-4}alquilamino,
C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, fenilo, ciano,
-CONR^{49}R^{50}, -NR^{51}COR^{52} (en donde R^{49},
R^{50}, R^{51} y R^{52}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}-alquilo)),
o R^{53} (en donde R^{53} es un grupo heterocíclico saturado de
5-6 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente
de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}-alcoxi,
C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-alquil-sulfonilC_{1-4}alquilo
y R^{54} (en donde R^{54} es un grupo heterocíclico saturado de
5-6 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente
de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}-alcoxi,
C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo y
C_{1-4}alquilsulfonil-C_{1-4}alquilo)));
con la salvedad de que R^{5} no es hidroxi,
alcoxi, alcoxi sustituido (en donde R^{5} es Y^{4}R^{35} e
Y^{4} es -O- y R^{35} es
C_{1-7}-alquilo que lleva uno o
más sustituyentes seleccionados de la lista dada en esta memoria),
-OPO_{3}H_{2},
-O-C_{1-7}-alcanoílo
o benciloxi;
o una sal del mismo, una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, un solvato o hidrato del mismo, o un profármaco
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la
producción de un efecto de deterioro vascular en animales de sangre
caliente tales como humanos.
2. Un compuesto de la fórmula IIa:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
X es
-C(O)-, -C(S)-, -C=NOH o
-CH(R^{7})- en donde R^{7} es
hidrógeno, hidroxi, C_{1-7}alcoxi, -OR^{8} o
-NR^{8}R^{9} (en donde R^{8} es un
grupo-Y^{1}R^{10} (en donde Y^{1} es un enlace
directo, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -C(O)O-,
-C(O)NR^{11}-, -SO_{2}- o
-SO_{2}NR^{12}- (en donde R^{11} y R^{12}, que
pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno
independientemente hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}alquilo)
y R^{10} se selecciona de uno de los nueve grupos siguientes:
1) hidrógeno, C_{1-7}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{1-4}-alquilY^{8}C_{1-4}alquilo
en donde Y^{8} es como se define en esta memoria, o fenilo,
(pudiendo llevar dicho grupo alquilo,
cicloalquilo, alquilY^{8}alquilo o fenilo uno o más sustituyentes
seleccionados de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}-alquil)amino,
hidroxi, carboxi, carbamoílo, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilsul-
fanilo, C_{1-4}-alquilsulfonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}-alcanoílo, fenilo, nitro, sulfato, fosfato,
fanilo, C_{1-4}-alquilsulfonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}-alcanoílo, fenilo, nitro, sulfato, fosfato,
Z^{1}(en donde Z^{1} representa un
grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros
(enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-2
heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, pudiendo
llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
de
oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-amino-alquilo,
C_{1-7}alcanoílo,
ciano
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}-alquilsulfonil-C_{1-4}alquilo y Z^{2} (en donde Z^{2} es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}-alquilsulfonil-C_{1-4}alquilo y Z^{2} (en donde Z^{2} es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de
oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-aminoalquilo,
C_{1-7}alcanoílo,
cianoC_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo y
C_{1-4}-alquilsulfonilC_{1-4}-alquilo)),
C_{1-4}alquilZ^{1} (en donde
Z^{1} es como se define en esta memoria), y
un grupo -Y^{2}R^{13} (en donde
Y^{2} es -NR^{14}C(O)- o
-O-C(O)- (en donde R^{14}
representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo)
y R^{13} es C_{1-7}alquilo,
C_{3-7}ciclo-alquilo o un grupo
R^{15} en donde R^{15} es un grupo fenilo o un grupo aromático
heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono
o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o
aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de
hidroxi, nitro, halógeno, amino,
C_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}haloalquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-hidroxi-alquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
C_{1-4}-alquilamino,
C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano,
-CON-R^{16}R^{17} y
-NR^{18}COR^{19} (en donde R^{16}, R^{17},
R^{18} y R^{19}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno,
C_{1-3}-alquilo o
C_{1-3}alcoxi-
C_{2-3}alquilo)));
2) R^{15}, en donde R^{15} es como se define
en esta memoria;
3) C_{2-7}alquenilR^{15} (en
donde R^{15} es como se define en esta memoria);
4) C_{3-7}alquinilR^{15} (en
donde R^{15} es como se define en esta memoria));
5) Z^{1} (en donde Z^{1} es como se define en
esta memoria);
6) C_{1-7}alquilZ^{1} (en
donde Z^{1} es como se define en esta memoria);
7) C_{1-7}alquilY^{8}Z^{1}
(en donde Z^{1} es como se define en esta memoria e Y^{8}
es-C(O)-, -NR^{59}C(O)-,
-NR^{59}C(O)C_{1-4}alquil-,
-C(O)NR^{60}- o
-C(O)NR^{60}C_{1-4}-alquil-,
(en donde R^{59} y R^{60}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo,
C_{1-3}hidroxialquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo);
8)
(C_{1-7}alquil)_{c}Y^{9}Z^{3} (en
donde c es 0 ó 1, Z^{3} es un grupo de aminoácido e Y^{9} es un
enlace directo, -C(O)- o -NR^{61}-
(en donde R^{61} es hidrógeno,
C_{1-3}-alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo));
y
9) C_{1-7}alquilR^{15} (en
donde R^{15} es como se define en esta memoria);
y R^{9} es hidrógeno,
C_{1-7}alquilo o
C_{3-7}cicloalquilo, pudiendo llevar dicho grupo
alquilo o cicloalquilo uno o más sustituyentes seleccionados de
C_{1-4}-alcoxi y fenilo);
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidrógeno, PO_{3}H_{2}, sulfato,
C_{1-7}alquilo,
C_{3-7}ciclo-alquilo,
C_{2-7}alquenilo,
C_{2-7}alquinilo,
C_{1-7}alcanoílo,
C_{1-7}alquilsulfonilo o un grupo
R^{20}C_{1-7}alquilo (en donde R^{20} es
fenilo que puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-alcoxi,
C_{1-4}-aminoalquilo y
C_{1-4}hidroxialcoxi);
con la salvedad de que al menos dos de R^{1},
R^{2} y R^{3} son C_{1-7}alquilo;
R^{4} se selecciona de hidrógeno, ciano,
halógeno, nitro, amino, hidroxi, C_{1-7}alcoxi,
C_{1-7}tioalcoxi,
C_{1-7}alcanoílo o
C_{1-7}alquilo, (pudiendo llevar dicho grupo
alquilo uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, amino,
C_{1-4}-alquilamino,
di(C_{1-4}alquil)amino, hidroxi,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilsulfanilo,
C_{1-4}alquilsulfonilo,
C_{1-4}alcoxi-carbonilamino,
C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro,
sulfato, fosfato y un grupo -Y^{3}R^{28} (en donde
Y^{3} es -NR^{29}C(O)- o
-O-C(O)- (en donde R^{29}
representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y
R^{28} es C_{1-7}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo o un grupo R^{30} en donde
R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de
5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno)
con 1-4 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo
o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de
hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}haloalquilo,
C_{1-4}-alcoxi,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
C_{1-4}-alquilamino,
C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano,
-CONR^{31}R^{32} y-NR^{31}COR^{32} (en donde
R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o
diferentes, representan cada uno hidrógeno,
C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo)));
R^{5} se selecciona de:
hidrógeno, -OPO_{3}H_{2}, fosfonato, ciano,
halógeno, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, hidroxi,
C_{1-7}-alcoxi,
C_{1-7}alcanoílo,
C_{1-7}tioalcoxi,
C_{1-7}alquilo,
(pudiendo llevar dicho grupo alquilo uno o más
sustituyentes seleccionados de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}-alquil)amino,
hidroxi, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquil-sulfanilo,
C_{1-4}alquilsul-
fonilo, C_{1-4}alcoxi-carbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{3}R^{28} (en donde Y^{3} es -NR^{29}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{29} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}alquilo) y R^{28} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}ciclo-alquilo o un grupo R^{30} en donde R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}-hidroxialquilo, C_{1-4}aminoalquilo, C_{1-4}alquil-amino, C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{31}R^{32} y -NR^{31}COR^{32} (en donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo))); y
fonilo, C_{1-4}alcoxi-carbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{3}R^{28} (en donde Y^{3} es -NR^{29}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{29} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}alquilo) y R^{28} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}ciclo-alquilo o un grupo R^{30} en donde R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}-hidroxialquilo, C_{1-4}aminoalquilo, C_{1-4}alquil-amino, C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{31}R^{32} y -NR^{31}COR^{32} (en donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo))); y
un grupo -Y^{4}R^{35}
(en donde Y^{4} es -C(O)-,
-OC(O)-, -O-, -SO-, -SO_{2}-, -OSO_{2}-, -NR^{36}-,
-C_{1-4}alquilNR^{36}-,
-C_{1-4}-alquilC(O)-,
-NR^{37}C(O)-, -OC(O)O-,
-C(O)NR^{38}- o
-NR^{39}C(O)O- (en donde R^{36},
R^{37}, R^{38} y R^{39}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo)
y
R^{35} es un resto azúcar, un
mono-péptido, un di-péptido, un
tri-péptido, un tetra-péptido,
sulfato, hidroxi,
amino, C_{1-7}alquilo, C_{1-7}alcoxi, C_{1-7}alcanoílo, C_{1-7}alquilamino, di(C_{1-7}alquil)-amino, aminoC_{1-7}alquilamino, C_{1-7}alquilaminoC_{1-7}-alquilamino, C_{1-7}alcanoilaminoC_{1-7}alquilo, di-(C_{1-7}alquil)aminoC_{1-7}alquilamino, C_{1-7}alquil-fosfato, C_{1-7}alquilfosfonato, C_{1-7}-alquilcarbam-oilC_{1-7}alquilo,
amino, C_{1-7}alquilo, C_{1-7}alcoxi, C_{1-7}alcanoílo, C_{1-7}alquilamino, di(C_{1-7}alquil)-amino, aminoC_{1-7}alquilamino, C_{1-7}alquilaminoC_{1-7}-alquilamino, C_{1-7}alcanoilaminoC_{1-7}alquilo, di-(C_{1-7}alquil)aminoC_{1-7}alquilamino, C_{1-7}alquil-fosfato, C_{1-7}alquilfosfonato, C_{1-7}-alquilcarbam-oilC_{1-7}alquilo,
(pudiendo llevar dichos alquilo, alcoxi,
alcanoílo, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilamino,
alquilaminoalquilamino, alcanoil-aminoalquilo,
dialquilaminoalquilamino, alquilfosfato, alquilfosfonato o
alquilcarbamoil-alquilo uno o más sustituyentes
seleccionados de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}-alquil)amino,
hidroxi, C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilsul-
fanilo, C_{1-4}alquil-sulfonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}-alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{5}R^{40} (en donde Y^{5} es -NR^{41}C(O)-, -C(O)NR^{42}-, -C(O)-O- o -O-C(O)- (en donde R^{41} y R^{42}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo) y R^{40} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}ciclo-alquilo, carboxiC_{1-7}alquilo o un grupo R^{43} en donde R^{43} es un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo, bencilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}halo-alquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}aminoalquilo, C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{44}R^{45} y -NR^{46}COR^{47} (en donde R^{44}, R^{45}, R^{46} y R^{47}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}alquilo))),
fanilo, C_{1-4}alquil-sulfonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilamino, C_{1-4}-alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{5}R^{40} (en donde Y^{5} es -NR^{41}C(O)-, -C(O)NR^{42}-, -C(O)-O- o -O-C(O)- (en donde R^{41} y R^{42}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo) y R^{40} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}ciclo-alquilo, carboxiC_{1-7}alquilo o un grupo R^{43} en donde R^{43} es un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo, bencilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}halo-alquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}aminoalquilo, C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{44}R^{45} y -NR^{46}COR^{47} (en donde R^{44}, R^{45}, R^{46} y R^{47}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}alquilo))),
R^{48} (en donde R^{48} es un grupo fenilo,
un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de
5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno)
con 1-4 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo,
bencilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes
seleccionados de
hidroxi, nitro, halógeno, amino,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}haloalquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-hidroxi-alquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}alquil)amino,
di(C_{1-4}alquil)-aminoC_{1-4}-alquilo,
di(C_{1-4}hidroxialquil)aminoC_{1-4}alquilo,
di(C_{1-4}aminoalquil)aminoC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}hidro-xialcoxi, carboxi,
C_{1-4}carboxialquilo, fenilo, ciano,
-CONR^{49}R^{50},
-NR^{51}COR^{52} (en donde R^{49}, R^{50}, R^{51} y R^{52}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y C_{1-4}-alquilR^{53} (en donde R^{53} es como se define en esta memoria),
-NR^{51}COR^{52} (en donde R^{49}, R^{50}, R^{51} y R^{52}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y C_{1-4}-alquilR^{53} (en donde R^{53} es como se define en esta memoria),
C_{1-7}alquilR^{48} (en donde
R^{48} es como se define en esta memoria),
R^{53} (en donde R^{53} es un grupo
heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado
por carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos,
seleccionados independientemente de O, S y N, pudiendo llevar dicho
grupo heterocíclico 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de
oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}carboxialquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
di(C_{1-4}alquil)-aminoC_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-alquil-sulfonilC_{1-4}alquilo
y R^{54} (en donde R^{54} es un grupo heterocíclico saturado de
5-6 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente
de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de
oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alcoxiC_{1-4}-alquilo
y
C_{1-4}alquil-
sulfonilC_{1-4}alquilo)), o
sulfonilC_{1-4}alquilo)), o
(CH_{2})_{a}Y^{6}(CH_{2})_{b}R^{53}
(en donde R^{53} es como se define en esta memoria, a es 0 o un
número entero 1-4, b es 0 o un número entero
1-4 e Y^{6} representa un enlace directo, -O-,
-C(O)-, -NR^{55}-, -NR^{56}C-(O)- o
-C(O)NR^{57}- (en donde R^{55},
R^{56}, y R^{57}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}alquilo),
y en donde uno o más de los grupos (CH_{2})_{a} o
(CH_{2})_{b} puede llevar uno o más sustituyentes
seleccionados de hidroxi, amino y halógeno));
R^{6} se selecciona de:
hidrógeno, -OPO_{3}H_{2}, ciano, halógeno,
nitro, amino, carboxi, hidroxi, C_{1-7}alcoxi,
C_{1-7}alcanoílo,
C_{1-7}tioalcoxi,
C_{1-7}alquilo,
(pudiendo llevar dicho grupo alquilo uno o más
sustituyentes seleccionados de:
halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}al-quil)amino,
hidroxi, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquil-sulfanilo,
C_{1-4}alquilsul-
fonilo, C_{1-4}alcoxi-carbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{3}R^{28} (en donde Y^{3} es -NR^{29}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{29} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}alquilo) y R^{28} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo R^{30} en donde R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}-hidroxialquilo, C_{1-4}aminoalquilo, C_{1-4}-alquilamino, C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{31}R^{32} y -NR^{31}COR^{32} (en donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo))); y
fonilo, C_{1-4}alcoxi-carbonilamino, C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, sulfato, fosfato y un grupo -Y^{3}R^{28} (en donde Y^{3} es -NR^{29}C(O)- o -O-C(O)- (en donde R^{29} representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxi-C_{2-3}alquilo) y R^{28} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}-cicloalquilo o un grupo R^{30} en donde R^{30} es un grupo fenilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}-hidroxialquilo, C_{1-4}aminoalquilo, C_{1-4}-alquilamino, C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{31}R^{32} y -NR^{31}COR^{32} (en donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo))); y
un grupo -Y^{4}R^{35}
(en donde Y^{4} es -C(O)-,
-OC(O)-, -O-, -SO-, -SO_{2}-, -OSO_{2}-, -NR^{36}-,
-NR^{37}C(O)-, -OC(O)O-,
-C(O)NR^{38}- o
-NR^{39}C(O)O- (en donde R^{36}, R^{37}, R^{38} y R^{39}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y R^{35} es un resto azúcar, un mono-péptido, un di-péptido, un tri-péptido, un tetra-péptido, sulfato, C_{1-7}alquilo, C_{1-7}alcoxi, C_{1-7}alcanoílo, amino-C_{1-7}alquilamino, C_{1-7}alquilaminoC_{1-7}alquilamino, di(C_{1-7}alquil)aminoC_{1-7}alquilamino, C_{1-7}alquil-fosfato
-NR^{39}C(O)O- (en donde R^{36}, R^{37}, R^{38} y R^{39}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y R^{35} es un resto azúcar, un mono-péptido, un di-péptido, un tri-péptido, un tetra-péptido, sulfato, C_{1-7}alquilo, C_{1-7}alcoxi, C_{1-7}alcanoílo, amino-C_{1-7}alquilamino, C_{1-7}alquilaminoC_{1-7}alquilamino, di(C_{1-7}alquil)aminoC_{1-7}alquilamino, C_{1-7}alquil-fosfato
(pudiendo llevar dicho alquilo, alcoxi,
alcanoílo, aminoalquilamino, alquilaminoalquilamino,
dialquilaminoalquilamino, o alquilfosfato uno o más sustituyentes
seleccionados de: halógeno, amino,
C_{1-4}alquilamino,
di(C_{1-4}alquil)amino, hidroxi,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilsulfanilo,
C_{1-4}alquilsulfonilo,
C_{1-4}alcoxicarbonilamino,
C_{1-4}alcanoílo, carboxi, fenilo, nitro, sulfato,
fosfato y un grupo
-Y^{5}R^{40} (en donde Y^{5} es -NR^{41}C(O)-, -C(O)NR^{42}-, -C(O)-O- o -O-C(O)- (en donde R^{41} y R^{42}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y R^{40} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, carboxiC_{1-7}-alquilo o un grupo R^{43} en donde R^{43} es un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo, bencilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}aminoalquilo, C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{44}R^{45} y -NR^{46}COR^{47} (en donde R^{44}, R^{45}, R^{46} y R^{47}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo))),
-Y^{5}R^{40} (en donde Y^{5} es -NR^{41}C(O)-, -C(O)NR^{42}-, -C(O)-O- o -O-C(O)- (en donde R^{41} y R^{42}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y R^{40} es C_{1-7}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, carboxiC_{1-7}-alquilo o un grupo R^{43} en donde R^{43} es un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de 5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo, bencilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino, C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}haloalquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}hidroxialquilo, C_{1-4}aminoalquilo, C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}-hidroxialcoxi, carboxi, ciano, -CONR^{44}R^{45} y -NR^{46}COR^{47} (en donde R^{44}, R^{45}, R^{46} y R^{47}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo))),
R^{48} (en donde R^{48} es un grupo fenilo,
un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de
5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno)
con 1-4 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo,
bencilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes
seleccionados de hidroxi, nitro, halógeno, amino,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}haloalquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
C_{1-4}alquilamino,
C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi, fenilo, ciano,
-CONR^{49}R^{50} y-NR^{51}COR^{52} (en donde
R^{49}, R^{50}, R^{51} y R^{52}, que pueden ser iguales o
diferentes, representan cada uno hidrógeno,
C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo)),
o
R^{53} (en donde R^{53} es un grupo
heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado
por carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos,
seleccionados independien-temente de O, S y N,
pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-alcoxiC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alquilsulfonilC_{1-4}alquilo
y R^{54} (en donde R^{54} es un grupo heterocíclico saturado de
5-6 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente
de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alcoxi-C_{1-4}alquilo
y
C_{1-4}alquilsulfonilC_{1-4}alquilo)));
con la salvedad de que R^{5} no es hidroxi,
alcoxi, alcoxi sustituido (en donde R^{5} es Y^{4}R^{35} e
Y^{4} es -O- y R^{35} es
C_{1-7}alquilo que lleva uno o más sustituyentes
seleccionados de la lista dada en esta memoria), -OPO_{3}H_{2},
-O-C_{1-7}alcanoílo o
benciloxi;
con la salvedad adicional de que al menos uno de
R^{5} o R^{6} es un grupo -Y^{4}R^{35} (en donde
Y^{4} y R^{35} son como se define en esta memoria)
pero con las salvedades adicionales de que cuando
R^{5} es -Y^{4}R^{35} y R^{6} es hidrógeno,
hidroxi, metoxi o metoxicarbonilo, -Y^{4}R^{35} no se selecciona
de los casos en que:
Y^{4} es -C(O)-,
-OC(O)-, -O-, -SO-, -OSO_{2}-, -NR^{36}-,
-NR^{37}C(O)- o
-C(O)NR^{38}- (en donde R^{36},
R^{37} y R^{38}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y
R^{35} es un grupo glicina, valina o lisina, un dipéptido de
grupos glicina y valina, C_{1-7}alquilo,
C_{1-7}-alcoxi,
C_{1-7}alcanoílo,
(pudiendo llevar dicho alquilo, alcoxi o
alcanoílo uno o más sustituyentes seleccionados de:
halógeno, hidroxi, y un grupo
-Y^{5}R^{40} (en donde Y^{5} es
-O-C(O)- y R^{40} es
C_{1-7}alquilo)), o
R^{48} (en donde R^{48} es un grupo
tetrazolilo (que puede estar sustituido o no como se define en esta
memoria), un grupo fenilo o un grupo bencilo, pudiendo llevar dicho
grupo fenilo o bencilo uno o más sustituyentes seleccionados de
C_{1-4}alquilo); y
que cuando R^{6} es -Y^{4}R^{35}
y R^{5} es hidrógeno, hidroxi, metoxi o metoxicarbonilo,
-Y^{4}R^{35} no se selecciona de los casos en que:
Y^{4} es-C(O)-,
-O- o -OSO_{2}- y R^{35} es
C_{1-7}alquilo,
C_{1-7}alcoxi
(pudiendo llevar dicho alquilo, alcoxi o
alcanoílo uno o más sustituyentes seleccionados de: halógeno),
R^{48} (en donde R^{48} es un grupo bencilo,
pudiendo llevar dicho grupo bencilo uno o más sustituyentes
seleccionados de C_{1-4}alquilo), o
R^{53} (en donde R^{53} es piperidinilo);
o una sal del mismo.
3. El uso de un compuesto de la fórmula IIa como
se define en la reivindicación 2, o una sal del mismo, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato o hidrato del
mismo, o un profármaco del mismo, en la fabricación de un
medicamento para uso en la producción de un efecto de deterioro
vascular en animales de sangre caliente tales como los humanos.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en donde X es -CH(R^{7})- en donde
R^{7} es -OR^{8} o -NR^{8}R^{9} (en
donde R^{8} es un grupo -Y^{1}R^{10} (en donde
YR^{1} es -C(O)-,
-C(O)O- o
-C(O)NR^{11}- (en donde R^{11}
representa hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo) y
R^{10} es como se define en la reivindicación 2) y R^{9} es
como se define en la reivindicación 2).
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 o la reivindicación 4, en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son
cada uno metilo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 2, 4 ó 5, en donde R^{4} es hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 2, 4, 5 ó 6, en donde R^{6} es hidrógeno,
halógeno, amino, carboxi, hidroxi, C_{1-7}alcoxi
o un grupo Y^{4}R^{35}
(en donde Y^{4} es -C(O)-,
-O- o -OSO_{2}- y R^{35} es
C_{1-7}alquilo, C_{1-7}alcoxi
(pudiendo llevar dicho alquilo o alcoxi uno o más sustituyentes
seleccionados de halógeno), R^{48} (en donde R^{48} es un grupo
bencilo) o R^{53} (en donde R^{53} es un grupo heterocíclico
saturado de 5-6 miembros (enlazado por carbono o
nitrógeno) con 1-2 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, S y N)).
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 2, 4, 5, 6 ó 7, en donde R^{6} es hidrógeno,
C(O)OCH_{3} o metoxi.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 2, 4, 5, 6, 7 ó 8, en donde R^{5} es
hidrógeno, halógeno, amino, carboxi, carbamoílo,
C_{1-7}alcanoilo,
C_{1-7}tioalcoxi, o
un grupo -Y^{4}R^{35}
(en donde Y^{4}
es-C(O)-, -OC(O)-, -O-, -SO-,
-OSO_{2}-, -NR^{36}-, -NR^{37}C(O)- o
-C(O)NR^{38}- (en donde R^{36},
R^{37} y R^{38}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}-alquilo)
y
R^{35} es un resto azúcar, un
mono-péptido, un di-péptido, un
tri-péptido, un tetra-péptido,
C_{1-7}-alquilo,
C_{1-7}alcoxi,
C_{1-7}alcanoílo,
C_{1-7}alcanoil-aminoC_{1-7}alquilo,
(pudiendo llevar dicho alquilo, alcoxi,
alcanoílo, o alcanoilaminoalquilo uno o más sustituyentes
seleccionados de:
halógeno, amino, hidroxi, carboxi, y un grupo
-Y^{5}R^{40} (en donde R^{5} es
-C(O)-O- o
-O-C(O)- y R^{40} es
C_{1-7}alquilo o un grupo R^{43} en donde
R^{43} es un grupo bencilo),
R^{48} (en donde R^{48} es un grupo fenilo,
un grupo bencilo o un grupo aromático heterocíclico de
5-10 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno)
con 1-4 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo fenilo,
bencilo o aromático heterocíclico uno o más sustituyentes
seleccionados de
hidroxi, fluoro, amino,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
C_{1-4}alquil-amino,
di(C_{1-4}alquil)amino,
di(C_{1-4}alquil)amino-C_{1-4}alquilo,
di(C_{1-4}hidroxialquil)aminoC_{1-4}-alquilo,
di(C_{1-4}aminoalquil)aminoC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}hidroxialcoxi, carboxi,
C_{1-4}carboxialquilo, ciano,
-CONR^{49}R^{50}, -NR^{51}COR^{52} (en donde R^{49},
R^{50}, R^{51} y R^{52}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}-alcoxiC_{2-3}alquilo)
y C_{1-4}alquilR^{53} (en donde R^{53} es
como se define en esta memoria),
C_{1-7}alquilR^{48} (en donde
R^{48} es como se define en esta memoria),
R^{53} (en donde R^{53} es un grupo
heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado
por carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos,
seleccionados independientemente de O, S y N, pudiendo llevar dicho
grupo heterocíclico 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de
oxo, hidroxi, fluoro, cloro,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}carboxialquilo,
C_{1-4}aminoalquilo,
di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alquilsulfonilC_{1-4}alquilo
y R^{54} (en donde R^{54} es un grupo heterocíclico saturado de
5-6 miembros (enlazado por carbono o nitrógeno) con
1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente
de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de
oxo, hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}-hidroxialquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alcoxiC_{1-4}-alquilo
y
C_{1-4}alquilsul-
fonilC_{1-4}alquilo)), o
fonilC_{1-4}alquilo)), o
(CH_{2})_{a}Y^{6}(CH_{2})_{b}R^{53}
(en donde R^{53} es como se define en esta memoria, a es 0 o un
número entero 1-4, b es 0 o un número entero
1-4 e Y^{6} representa un enlace directo, -O-,
-C(O)-, -NR^{55}-, -NR^{56}C(O)- o
-C(O)NR^{57}- (en donde R^{55},
R^{56}, y R^{57}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, C_{1-3}alquilo o
C_{1-3}alcoxiC_{2-3}alquilo), y
en donde uno o más de los grupos (CH_{2})_{a} o
(CH_{2})_{b} puede llevar uno o más sustituyentes
seleccionados de hidroxi, amino y halógeno));
con la salvedad de que R^{5} no es alcoxi,
alcoxi sustituido (en donde R^{5} es Y^{4}R^{35} e Y^{4} es
-O- y R^{35} es
C_{1-7}alquilo que lleva uno o más sustituyentes
seleccionados de la lista dada en esta memoria),
-O-C_{1-7}alcanoílo o
benciloxi.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, seleccionado de:
3-{[(2R)-2,6-diaminohexanoil]amino}propanoato
de
(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-di-
benzo-[a,c]ciclohepten-3-ilo,
benzo-[a,c]ciclohepten-3-ilo,
3-[(2-aminoacetil)amino]propanoato
de
(5S)-5-(acetil-amino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]-ciclohepten-3-ilo,
N-([(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]-oximetil)-2-morfolinoacetamida,
ácido
(2S,3S,4S,5R,6R)-6-{[(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]-oxi}-3,4,5-trihidroxitetrahidro-2H-piran-2-carboxílico,
N-[(5S)-3-(4-{4-metilpiperazin-1-ilmetil}fenil-carboniloxi)-9,10,
11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida,
N-[(5S)-3-(4-{morfolinometil}fenilcarboniloxi)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-il]acetamida,
3-[4-metilpiperazin-1-il-carbonil]propanoato
de
(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-ilo,
ácido
5-[{(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il}oxicarbonil]pentanoico,
ácido
4-(3-[(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]oxi-3-oxopropil)benzoico
y
(2S)-N-[(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]-2-amino-3-hidroxi-propanamida,
y sus sales.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, seleccionado de:
\newpage
N-[(5S)-3-(4-{4-metilpiperazin-1-ilmetil}fenilcarbon-iloxi)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]-ciclohepten-5-il]acetamida
y
(2S)-N-[(5S)-5-acetilamino-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]-2-amino-3-hidroxipropanamida,
y sus sales.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, seleccionado de
(2S)-N-[(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-il]-2-amino-5-[(2-nitroetanimidoil)amino]pentanamida
y sus sales.
13. Un proceso para la fabricación de un
compuesto de fórmula IIa como se define en la reivindicación 2, que
comprende:
(a) para la preparación de compuestos de fórmula
IIa y sus sales en los cuales R^{5} o R^{6} es un grupo
Y^{4}R^{35} (en donde R^{35} es como se define en la
reivindicación 2 e Y^{4} es un grupo
-OC(O)- o -NHC(O)-),
la reacción de un compuesto de fórmula III o IV:
en donde X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}son como se definen en la reivindicación 2 e
Y^{7} es -O- o -NH-), por
reacciones de acilación o
copulación;
(b) para la preparación de compuestos de fórmula
IIa y sus sales en los cuales R^{5} o R^{6} es un grupo
Y^{4}R^{35} (en donde R^{35} es
C_{1-7}alcoxi que puede estar sustituido como se
define en la reivindicación 2 e Y^{4} es un grupo
-OC(O)- o -NHC(O)-),
la reacción de un compuesto de fórmula III y IV, por reacciones de
acilación;
(c) para la preparación de compuestos de fórmula
IIa y sus sales en los cuales R^{5} o R^{6} es un grupo
Y^{4}R^{35} (en donde R^{35} es
aminoC_{1-7}alquilamino,
C_{1-7}alquilaminoC_{1-7}-alquilamino,
di(C_{1-7}alquil)aminoC_{1-7}alquilamino
y puede estar sustituido como se define en la reivindicación 2, o
es R^{53} (en donde R^{53} es como se define en la
reivindicación 2) e Y^{4} es un grupo
-OC(O)- o -NHC(O)-),
la reacción de un compuesto de fórmula III o IV, por reacciones de
acilación;
(d) para la preparación de compuestos de fórmula
IIa y sus sales en los cuales R^{5} o R^{6} es un grupo
Y^{4}R^{35} (en donde R^{35} es un resto azúcar e Y^{4} es
un grupo -O- o -NH-), la reacción
de un compuesto de fórmula III o IV, por reacciones de
glicosilación;
(e) para la preparación de compuestos de fórmula
IIa y sus sales en los cuales R^{5} o R^{6} es un grupo
Y^{4}R^{35} (en donde R^{35} es sulfato e Y^{4} es un grupo
-O- o -NH-), la reacción de un
compuesto de fórmula III o IV, por reacciones de sulfonilación;
(f) para la preparación de compuestos de fórmula
IIa y sus sales en los cuales R^{5} o R^{6} es un grupo
Y^{4}R^{35} (en donde R^{35} es
C_{1-7}alquilfosfato y puede estar sustituido como
se define en la reivindicación 2 e Y^{4} es un grupo
-O- o -NH-), la reacción de un
compuesto de fórmula III o IV, por reacciones de fosforilación;
(g) para la preparación de compuestos de fórmula
IIa y sus sales en los cuales R^{5} es amino, la reacción de un
ácido carboxílico de la fórmula V:
(en donde X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{6} son como se define en la reivindicación 2) por
transposición de Curtius e hidrólisis; y
(h) para la preparación de compuestos de fórmula
IIa y sus sales en los cuales R^{5} o R^{6} es cloro, la
reacción de un compuesto de fórmula III o IV por la reacción de
Sandmeyer; y cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable
de un compuesto de fórmula IIa, reacción del compuesto obtenido con
un ácido o una base a fin de obtener la sal farmacéuticamente
aceptable deseada.
14. Una composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo un compuesto de fórmula IIa como se define
en la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
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