MXPA04007459A - Compuestos de quinazolina. - Google Patents

Compuestos de quinazolina.

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MXPA04007459A
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carbon
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la formula (I): en donde el anillo C es como se define en la presente, por ejemplo indolilo, indazolilo o azaindolilo; Z es -O-, -NH- o -S-; n es 0-5; m es 0-3; R1 y R2 se definen en la presente incluyendo grupos: (i) Q1X1 en donde Q1 y X1 son como se definen en la presente; (ii) Q15W3 en donde Q15 y W3 son como se definen en la presente, (iii) Q21W4 (alquilo de 1 a 5 atomos de carbono) X1- en donde Q21 W4 y X1 son como se definen en la presente, (iv) Q28 (alquilo de 1 a 5 atomos de carbono)X1-, Q28(alquenilo de 2 a 5 atomos de carbono)X1- o Q28(alquinilo de 2 a 5 atomos de carbono)X1- en donde Q28 y X1 son como se definen en la presente y (v) Q29(alquilo de 1 a 5 atomos de carbono)X1-, Q29(alquenilo de 2 a 5 atomos de carbono)X1-, o Q29(alquinilo de 2 a 5 atomos de carbono)X1-, en donde Q29 y X1 son como se definen en la presente; R2 tambien puede ser 6,7-metilendioxi o 6,7-etilendioxi; y las sales de los mismos; su uso en la fabricacion de un medicamento para utilizarse en la produccion de u antiangiogenico y/o efecto de reduccion de permeabilidad vascular en animales de sangre caliente; procesos para la preparacion de tales compuestos; intermediarios utilizados en tales procesos; proceso para la produccion de tales intermediarios; composiciones farmaceuticas que contienen un compuesto de la formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y metodos de tratamiento de estados de enfermedad que involucran angiogenesis mediante la administracion de un compuesto de la formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la formula I inhiben los efectos de VEGF, una propiedad de valor en el tratamiento de diversos estados de enfermedad que incluyen cancer y artritis reumatoide.

Description

COMPUESTOS DE QUINAZOLINA La presente invención se refiere a derivados de quinazolina, a los procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo, métodos para el tratamiento de estados de enfermedad asociados con angiogénesis y/o permeabilidad vascular incrementada, a su uso como medicamentos y a su uso en la fabricación de medicamentos para utilizarse en la producción de antiangiogénicos y/o efectos reductores de la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente tales como humanos . La angiogénesis normal juega un papel importante en distintos procesos que incluyen el desarrollo embriónico, curación de heridas y diversos componentes de la función reproductiva femenina. La angiogénesis patológica o indeseable ha estado asociada con estados de enfermedad que incluyen retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Se piensa que ¦ la alteración de la permeabilidad vascular uega un papel en ambos procesos fisiológicos normales y patológicos (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cáncer and Metástasis Reviews, 12: 303- 324). Han sido identificados diversos polipéptidos con una actividad promotora del desarrollo celular endotelial in vitro, incluyendo, factores de desarrollo de fibroblastos ácidos y básicos (aFGF y bFGF) y el factor de desarrollo endotelial vascular (VEGF) . En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad del factor de desarrollo de VEGF, en contraste al de FGFs, es relativamente específica hacia las células endoteliales . Evidencia reciente indica que VEGF es un estimulador importante de ambas angiogénicas normal y patológica (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cáncer Research and Treatment, 36: 139-155) y permeabilidad vascular (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). El antagonismo de la acción de VEGF por secuestro de VEGF con anticuerpo puede dar como resultado la inhibición del desarrollo tumoral (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844). FGF básico (bFGF) es un estimulador potente de la angiogénesis (por ejemplo Hayek et al, 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876-880) y niveles elevados de FGFs se han encontrado en el suero (Fujimoto et al, 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386-392) y la orina (Nguyen et al, 1993, J. Nati. Cáncer. Inst. 85: 241-242) de pacientes con cáncer. Las tirosina-cinasas receptoras (RTKs) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembranales consisten característicamente de un dominio de enlace al ligando extracelular conectado a través de un segmento en la membrana plasmática a un dominio intracelular de tirosina-cinasa. El enlace del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad de tirosina-cinasa asociada . al receptor que conduce a la fosforilación de residuos de tirosina sobre ambas moléculas del receptor y otras intracelulares . Estos cambios en la fosforilación de tirosina inician una cascada de señalización que conduce a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias distintas de RTK, definidas por homología de secuencia de aminoácidos. Una de estas subfamilias está actualmente comprendida por el receptor de tirosina-cinasa similar a fms, Flt-1, el receptor que contiene el dominio del inserto cinasa, KDR (también denominado como Flk-1), y otro receptor de tirosina-cinasa similar a fms, Flt-4. Dos de estas RTKs relacionadas, Flt-1 y KDR, han mostrado que se enlazan a VEGF con fuerte afinidad (De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). El enlace de VEGF a estos receptores expresado en células heterólogas ha estado asociado con cambios en el estado de fosforilación de tirosina de proteínas celulares y flujos de calcio. T,a presente invención está basada en el descubrimiento de compuestos que inhiben sorprendentemente los efectos de VEGF, una propiedad valiosa en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con angiogénesis y/o permeabilidad vascular incrementada tales como cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de aposi, hemangioma, linfoedema, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, formación excesiva de llagas y adherencias, endometriosis, sangrado uterino- disfuncional y enfermedades oculares con proliferación de vasos retínales que incluyen degeneración macular. VEGF es un estímulo clave para la vasculogénesis y la angiogénesis. Esta citocina induce un fenotipo de brote vascular mediante la inducción de la proliferación de células endoteliales, expresión de proteasa y migración, y organización subsecuente de células para formar un tubo capilar (Keck, P. J., Hauser, S. D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, . , Feder, J., y Connolly, D. T., Science (Washington DC) , 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W. J., Fitzgerald, M. E . , Reiner, A., Hasty, . A. , y Charles, S. T . , Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M. S., Montesano, R., Mandroita, S. J., Orci, L. y Vassalli, J. D . , Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996). Además, VEGF induce la permeabilidad vascular significativa (Dvorak, H. F . , Detmar, M. , Claffey, K. P., Nagy, J. A., van de Water, L . , y Senger, D. R., (Int. Arch. Allergy Immunol . , 107: 233-235, 1995; Bates, D. 0., Heald, R. I., Curry, F. E. y Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001), promoviendo la formación de una red vascular inmadura, -hiperpermeable, que es característica de la angiogénesis patológica. Se ha mostrado que la activación de KDR solo, es suficiente para promover todas las respuestas fenotipicas mayores a VEGF, incluyendo proliferación de células endoteliales, migración, y sobrevivencia, y la inducción de permeabilidad vascular (Meyer, M. , Clauss, M., Lepple- Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H. G. , Ziche, M. , Lanz, C, Büttner, M., Rziha, H-J. , y Dehio, C, EMBO J. , 18: 363-374, 1999; Zeng, H . , Sanyal, S. y Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J. , Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T. F. , Pelletier, N. y Ferrara, N . , J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001) . La publicación de la solicitud de patente internacional número WO 00/47212 describe inhibidores de tirosina-cinasa del receptor VEGF. Los compuestos de WO 00/47212 poseen actividad contra tirosina-cinasa del receptor VEGF ( RTK) ae modo tal que pueden ser utilizados en una cantidad suficiente para inhibir VEGF RTK mientras que no demuestran actividad significativa contra EGF RTK. Su actividad inhibitoria de VEGF RTK se debe a una actividad contra KDR y contra Flt-1, pero generalmente son más potentes contra KDR. Generalmente éstos tienen farmacocinética plasmática extendida. Se ha encontrado que algunos inhibidores VEGF RTK actúan como bloqueadores del canal potasio y son positivos en un ensayo de hERG; tal actividad puede dar origen a cambios de ECG (electrocardiograma) in vivo. Los compuestos de WO 00/47212 tienen predominantemente cadenas laterales básicas . Ahora hemos encontrado sorprendentemente compuestos de la presente invención que son inhibidores de KDR muy potentes pero que tienen menor actividad contra Flt-1, que los compuestos de WO 00/47212, que tienen menor farmacocinética plasmática extendida que los compuestos de WO 00/47212 y son inactivos o solo escasamente activos en un ensayo de hERG. Los compuestos de la presente invención predominantemente tienen cadenas laterales neutras. Los compuestos de la presente invención tienen un perfil toxicológico benéfico en comparación a los compuestos de WO 00/47212.
De acuerdo a un aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I: . en donde: el anillo C es una porción bicíclica o tricíclica de 8, 9, 10, 12 ó 13 miembros, cuya porción puede ser saturada o insaturada, que puede ser aromática o no aromática, y que opcionalmente puede contener 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N y S; Z es -0-, -NH- ó -S-; es O, 1, 2, 3, 4 ó 5; m es 0, 1, 2 ó 3; R2 representa hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfañilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR3R4 (en donde R3 y R4, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , o R5X2- (en donde X1 representa un enlace directo, -0-, -CH2-, -0C(0)-, -C(0)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR6C{0)-, -C(0)NR7-, -S02NR8-, -NR?S02- Ó -NR10- (en donde R6, R7, R8, R9 y R10 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) , y R5 se selecciona de uno de los siguientes veintidós grupos: 1) hidrógeno, oxiranil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, flúor, cloro, bromo y amino; 2) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X2C (O) R (en donde X2 representa -O- ó -NR12- (en el cual R12 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) y R11 representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR13R14 ó -OR15 (en donde R13, R14 y R15 que pueden ser los mismos o diferentes cada uno representa hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono))); 3) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X3R16 (en donde X3 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(O)-, -NR17C(0)-, -C(0)NR18-, -S02NR19-, -NR2°S02- ó -NR21- (en donde R17, R18, R19, R20 y R21 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R16 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede llevar 1 6 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y cuyo grupo ciclxco_ puede llevar 1 6 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbonolamino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo -(-O-)í(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) ; 4) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X5R22 (en donde X4 y X5 que pueden ser los mismos o diferentes cada uno son -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR3C(0)-, rC(0)UR2"-, -S02NR25-, -NR26S02- Ó -NR27-(en donde R23, R24, R25, R26 y R27 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R22 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) ; 5) R28 (en donde R28 es un grupo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo heterociclico puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de i a 4 átomos de carbono), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos_ de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo - (-0-) £ (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es O ó l, g es O ó l y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) ; 6) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) R28 (en donde R2S es como se define anteriormente) ; 7) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) R28 (en donde R2S es como se define anteriormente); 8) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) R28 (en donde R28 es como se define anteriormente ) ; 9) R29 (en donde R29 representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1 a 3 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, N y S, cuyo grupo heterociclico piridona, fenilo o aromático uede llevar hasta 5 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, trifluorometilo, ciano, -C(O)NR30R31, -NR32C(0)R33 (en donde R30, R31, R32 y R33, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) y un grupo - (-0- ) f (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es 0 ó 1, g es .0 ó 1 y el anillo D es un grupo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) ; 10) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) R29 (en donde R29 es como se define anteriormente); 11) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) R29 (en donde R29 es como se define anteriormente); 12) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) R29 (en donde R29 es como se define anteriormente); 13) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono)X6R29 (en donde X6 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR3C(0)-, -C(0)NR35-, -S02NR3S-, -NR3S02- ó -NR38- (en donde R34, R35, R36, R37 y R38 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono)) y.R29 es como se define anteriormente); 14) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) X7R29 (en donde X1 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR39C(0)-, -C(0)NR40-, -S02NR41-, -NR42S02- ó -NR43- (en donde R39, R40, R41, R42 y R43 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R29 es como se define anteriormente) ; 15) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) X8R29 (en donde X8 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR4 C(0)-, -C(0)NR45-, -S02NR46-, -NR4S02- Ó -NR48- (en donde R44, R45, R46r R47 y R48 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono)) y R29 es como se define anteriormente); 16) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) X9 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R29 (en donde X9 representa -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR9C(0)-, -C(0)NR50-, -SO2NR51-, -NR52S02-ó -NR53- (en donde R49, R50, R51, R52 y R53 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R29 es como se define anteriormente); 17) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)X9 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R28 (en donde X9 y R28 son como se definen anteriormente); 18) alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, flúor, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N,N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, aminosulfonilo, N-(alquilaminosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono) y N, -di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono ) aminosulfonilo; 19) alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, flúor, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N,N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, aminosulfonilo, N-(alquilaminosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono) y , -di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminosulfonilo; 20) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) Xs (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R28 (en donde X9 y R28 son como se definen anteriormente); 21) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) X9 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)R28 (en donde X9 y R28 son como se definen anteriormente) ,- y 22) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R54 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) q (X9) rR55 (en donde X9 es como se - -define anteriormente, q es 0 ó 1 , r es 0 ó 1 , y R54 y R55 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopentilo, ciclohexilo y un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede llevar 1 6 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno y alcoxi de 1 a i átomos de carbono y cuyo grupo cíclico puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo - (-0-) ((alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es 0_ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyen es seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , con la condición de que R5< no puede ser hidrógeno); y adicionalmente en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono en R5XX- que esté enlazado a X1 puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno y amino) ; R1 representa hidrógeno, oxo, halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoximetilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, amino, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfañilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, N-(alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono), N,N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, aminosulfonilo, N- (alquilaminosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono), , -di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminosulfonilo, N- (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, N- (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) -N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, , -di (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, una cadena de alquileno de 3 a 7 átomos de carbono unida a dos átomos de carbono en el anillo C, (alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), carboxi o un grupo R6X10 (en donde X10 representa un enlace directo, -0-, -CH2-, -0C(0)-, -C(0)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR5C(0)-, -C(0)NR58-, -S02NR59-, -NR60SO2- ó -NR61- (en donde R57, R58 , R59, R60 y R61 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) , y R56 se selecciona de uno de los siguientes veintidós grupos: 1) hidrógeno, oxiranil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, flúor, cloro, bromo y amino 2) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) XnC (O) R62 (en donde Xa representa -O- ó -NR63- (en el cual R63 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) y R62 representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR64R65 ó -OR66 (en donde R64, R65 y R66 que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) ) ; 3) (alquil de' 1 a 5 átomos de carbono) X12R67 (en donde X12 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -0C(0)-, -NR63C(0)-, -C(0)NR69-, -S02NR70-, -NR71S02- ó -NR72- (en donde R68, R69, R10, R71 y R72 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R67 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y cuyo grupo cíclico puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo -( -O- ) f (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es O ó l, g es O ó l y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) ; 4) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X13 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X14R73 (en donde X13 y X14 que pueden ser los mismos o diferentes cada uno son -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR7íC(0)-, -C(0)NR75-, -S02NR76-, -NR7S02- Ó -NR78- (en donde R7\ R75, R76, R77 y R7S cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) y R73 representa hidrógeno, alquilo de , 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono)); 5) R79 (en donde R79 es un grupo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno] con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, cuyo grupo heterociclico puede llevar 1 6 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo - (-0- ) f (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos , seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) ; 6) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) R79 (en donde R79 es como se define anteriormente) ; 7) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono ) R79 (en donde R79 es como se define anteriormente); 8) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono)R79 (en donde R79 es como se define anteriormente); 9) R80 (en donde R80 representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterociclico aromático de 5 a 6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S, cuyo grupo piridona, fenilo o heterociclico aromático puede llevar hasta 5 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, trifluorometilo, ciano, -C (0) NR81R82, -NR83C(0)R84 (en donde R81, R82, R83 y R84, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2. a 3 átomos de carbono) y un grupo -( -0- ) f (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)); 10) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) R80 (en donde R80 es como se define anteriormente) ; 11) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) R80 (en donde R80 es como se define anteriormente) ; 12) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) R80 (en donde R80 es como se define anteriormente); 13) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X15R80 (en donde X15 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR85C(0)-, -C(0)NR86-, -S02NR87-, -NR88S02- ó -NR89- (en donde R85, R86, R87, R88 y R89 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y Rso es como se define anteriormente) ; 14) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) X16R80 (en donde . X16 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR90C(O)-, -C(0)NR91-, -S02NR92-, -NR93S02- ó -NR94- (en donde R90, R91, R92, R93 y R94 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R80 es como se define anteriormente) ; 15) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) X17R80 (en donde X17 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR95C(0)-, -C(0)NR95-, -S02NR97-, -NR9SS02- ó -NR99- (en donde R95, R95, R97, R98 y R99 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R80 es como se define anteriormente) ; 16) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) X18 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Rao (en donde X18 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR100C(O)-, -C(0)NR101-, -S02NR102-, -NR103SO2- ó -NR104- (en donde R100, R101, R102, R103 y R104 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R80 es como se define anteriormente) ; 17) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) X18 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R19 (en donde X18 y R79 son como se definen anteriormente); 18) alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, flúor, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N, N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, aminosulfonilo, N-(alquilaminosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono) y ,N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminosulfonilo; 19) alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, flúor, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N, N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, aminosulfonilo, N-(alquilaminosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono) y N,N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminosulfonilo; 20) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono )X1B (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)R79 (en donde X18 y R79 son como se definen anteriormente); 21) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) X18 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R79 (en donde X18 y R79 son como se definen anteriormente); y 22) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R105 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) „ (X18) yR106 (en donde X18 es como se define anteriormente, x es 0 ó 1, y es 0 ó 1, y R105 y R106 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopentilo, ciclohexilo y un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno y alcoxi de .1. a átomos de carbono y cuyo grupo cíclico puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo -(-O-)í(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 5anillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo" heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), con la condición de que R105 no puede ser hidrógeno) ; y adicionalmente en donde cualquier grupo alquilo de 1. a 5_ átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono en R56X10-que esté enlazado a X10 puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno y amino) ; con la condición de que uno o más de R1 y/o uno o más de R2 se seleccionen de uno de los siguientes cinco grupos : (i) Q'X1- en donde X1 es como se define anteriormente y Q1 se selecciona de uno de los siguientes diez grupos: 1) Q2 (en donde Q2 es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, cuyo grupo heterocíclico lleva al menos un sustituyente seleccionado de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos 5 de carbono) , fluoroalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), - . .. (alquilcarbamoil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 0 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono y fluoroalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono y cuyo grupo heterociclico opcionalmente puede llevar 1 ó 2 5 sustituyentes adicionales seleccionados de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 4 átomos de 0 carbono) (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono) , fluoroalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, 5 carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilcarbamoil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, fluoroalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo -( -0- ) f (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)); 2) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) 1Q2 (en donde W1 representa -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -0C(0)-, -NQ3C(0)-, -C(0)NQ4-, -SO2NQ5-, -NQ6S02- ó -NQ1- (en donde Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) , alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y Q2 es como se define anteriormente; 3) (alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJQ2 (en donde Q2 es como se define anteriormente); 4) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) Q2 (en donde Q2 es como se define anteriormente); 5) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbonoJQ2 (en donde Q2 es como se define anteriormente) ; 6) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2 (alquil de 1 a 4 átomos de carbonoJQ2 (en donde W2 representa -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -NQ8C(OJ-, -C(0)NQ9-, -S02NQ10-, ó -NQ12- (en donde Q8, Q9, Q10, Q11 y Q12 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono), alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y Q2 es como se define anteriormente) . 7) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) W2 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono )Q2 (en donde 2 y Q2 son como se definen anteriormente) ; 8) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) W2 (alquil de 1 a 4 átomos de carbonoJQ2 (en donde. W2 y Q2 son como se definen anteriormente) ; 9) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Q13 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -¡ (W2) kQ14 (en donde W2 es como se define anteriormente, j es 0 ó 1, k es 0 ó 1, y Q13 y Q14 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopentilo, ciclohexilo y un grupo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, cuyo grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y cuyo grupo cíclico puede llevar 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), fluoroalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilcarbamoil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, fluoroalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo - (-0-) £ (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) qanillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con . 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo heterocíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) con las condiciones de que Q13 no puede ser hidrógeno y uno o ambos de Q13 y Q14 deben ser un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros como se define anteriormente cuyo grupo heterocíclico lleva al menos un sustituyente seleccionado de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), fluoroalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilcarbamoil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono y fluoroalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono y cuyo grupo heterocíclico opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes adicionales seleccionado de aquellos definidos anteriormente) ; 10) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Q13 (alcanoil de 1 a 4 átomos de carbono) Q14n en donde Q13 es como se define anteriormente y no es hidrógeno y Q14n es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional, en donde Q1 n está enlazado a alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono a través de un átomo de nitrógeno y en donde QÍ" opcionalmente lleva 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono) , fluoroalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilcarbamoil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, fluoroalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo, de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos dé carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo -( -0-) f (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo heterociclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; y adicionalmente en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono en Q1X1- que está enlazado a X1 puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno y amino) ; (ii) Q15W3- en donde W3 representa -NQ16C(0)-, -C(0)NQ17-, -S02NQ18-, -NQ1SS02- ó -NQ20- (en donde Q16, Q17, Q18, Q19 y Q20 cada uno representa independientemente alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), y Q15 es haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono; (iii) Q2V (alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1- en donde W4 representa -NQ22C(0)-, -C(0)NQ23-,. -SO2NQ24-, -NQ25S02- ó -NQ26- (en donde Q22, Q23, Q2 Q25 y Q25 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) , alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y Q21 representa haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, y X1 es como se define anteriormente; (iv) Q28(alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1-, Q28 (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) X1- ó Q28 (alquinil de 2 a 5 átomos de carbonoIX1- en donde X1 es como se define anteriormente y Q28 es un grupo imidazolidinilo que lleva dos sustituyentes oxo y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono cuyo grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono puede llevar un sustituyente hidroxilo sobre el átomo de carbono que está enlazado al grupo imidazolidinilo, y en donde el alquilo de" l a "5 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 5 átomos de carbono o alquinilo de 1 a 5 átomos de carbono enlazado a X1 puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno y amino; y (v) Q29 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1-, Q29 (alquenil de 2 a 5 átomos de carbonoíX1- 6 Q29 (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) X1- en donde X1 es como se define anteriormente, el alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 5 átomos de carbono o alquinilo de 1 a 5 átomos de carbono enlazado a X1 puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno y amino y Q29 es un grupo 1 , 4-dioxa-8-azaspiro [ .5] dec-8-ilo, que puede ser representado: o Rl puede ser seleccionado de cualquiera de los grupos definidos anteriormente y R2 es 6, -metilendioxi ó 6, 7-etilendioxi; o una sal del mismo, o un profármaco del mismo por ejemplo un éster o una amida, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un antiangiogénico y/o de efecto reductor de la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente tales como humanos.
De acuerdo a un aspecto de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I: en donde: el anillo C es una porción biciclica o triciclica de 8, 9, 10, 12 ó 13 miembros, cuya porción puede ser saturada o insaturada, que puede ser aromática o no aromática, y que opcionalmente puede contener 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; Z es -O-, -NH- ó -S-; n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; m es O, 1, 2 6 3; R2 representa hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfañilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR3R4 (en donde R3 y R4, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , o R^1- (en donde X1 representa un enlace directo, -0-, -CH2-, -0C(0)-, -C(0)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR6C(0)-, -C(0)NR7-, -S02NR8-, -NR9S02- ó -NR10- (en donde R6, R7, R8, R9 y " R10 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) , y R5 se selecciona de uno de los siguientes veintidós grupos: 1) hidrógeno, oxiranil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, flúor, cloro, bromo y amino; 2) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X2C (O) R11 (en donde X2 representa -0- ó -NR12- (en el cual R12 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) y Ru representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR13R14 ó -0R15 (en donde R13, R14 y R15 que pueden ser los mismos o diferentes cada uno representa hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono))); 3) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X3R16 (en donde x3 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -0C(0)-, -NR17C(0)-, -C(0)NR18-, -S02NR19-, -NR20SO2- ó -NR21- (en donde R17, R18, R19, R20 y R21 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R16 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y cuyo grupo cíclico puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaraino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo - (-0- )t (alquil de 1 a 4 átomos de carbono),anillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 6 1 y el anillo D es un grupo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) ; 4) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X5R22 (en donde X4 y X5 que pueden ser los mismos o diferentes cada uno son -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR23C(0)-, -C(0)NR24-, -S02NR25-, -NR26S02- ó -NR21- (en donde R23, R24, R25, R26 y R27 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R22 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) ; 5) R28 (en donde R28 es un grupo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo heterocíclico puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) mino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo - (-0-) f (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ,anillo D (en donde f es 0 6 1, g es O ó l y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) ; 6) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) R28 (en donde R28 es como se define anteriormente) ; 7) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) R28 (en donde R28 es como se define anteriormente); 8) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) R28 (en donde R28 es como se define anteriormente); 9) R29 (en donde R29 representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterociclico aromático de 5 a 6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1 a 3 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, N y S, cuyo grupo heterociclico piridona, fenilo o aromático puede llevar hasta 5 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, trifluorometilo, ciano, -C(0)NR30R31, -NR32C(0)R33 (en donde R30, R31, R32 y R33, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) y un grupo - (-0- ) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es 0 6 1, g es O ó l y el anillo D es un grupo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)); 10) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) R29 (en donde R29 es como se define anteriormente) ; 11) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono)R29 (en donde R29 es como se define anteriormente) ; 12) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) R29 (en donde R29 es como se define anteriormente); 13) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X6R29 (en donde X6 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR34C(0)-, -C(0)NR35-, -S02NR36-, -NR37S02- ó -NR3e- (en donde R3\ R35, R36, R37 y R38 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R29 es como se define anteriormente) ; 14) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) X7R29 (en donde X7 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR39C(0)-, -C(0)NR40-, -S02NR41-, -NR42S02- ó -NR43- (en donde R39, R40, R41, R42 y R43 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R29 es como se define anteriormente) ; 15) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) X8R29 (en donde X8 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR44C(0)-, -C(0)NR45-, -S02NR46-, -NR47S02- ó -NR48- (en donde R4\ R45, R46, R41 y R48 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono)) y R29 es como se define anteriormente); 16) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) X9 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R29 (en donde X9 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR49C(0)-, -C(0)NR50-, -S02NR51-, -NR52S02- 6 -NR53- (en donde R49, R50, R51, R52 y R53 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R29 es como se define anteriormente) ; 17) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)X9 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R28 (en donde X9 y R28 son como se definen anteriormente); 18) alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, flúor, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, ,N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, aminosulfonilo, N-(alquilaminosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono) y N, -di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminosulfonilo; 19) alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, flúor, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N,N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, aminosulfonilo, N-(alquilaminosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono) y N,N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminosulfonilo; 20) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) X9 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R28 (en donde X9 y R2B son como se definen anteriormente); 21) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) X9 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R28 (en donde X9 y R2S son como se definen anteriormente) ; y 22) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R54 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) q (X9) CR55 (en donde X9 es como se define anteriormente, q es 0 ó 1, r es 0 ó 1, y R54 y R55 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopentilo, ciclohexilo y un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y cuyo grupo cíclico puede llevar 1 6 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialguilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo - (-0- ) f (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , con la condición de que R54 no puede ser hidrógeno); y adicionalmente en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono en f^X1- que esté enlazado a X1 puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno y amino); R1 representa hidrógeno, oxo, halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoximetilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, amino, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 3 átomos de carbono^ nitro, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfanilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, N-(alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono) , N,N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, aminosulfonilo, N- (alquilaminosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono), N,N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminosulfonilo, N- (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, N- (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) -N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, , -di (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, una cadena de alquileno de 3 a 7 átomos de carbono unida a dos átomos de carbono en el anillo C, (alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , carboxi o un grupo R56X10 (en donde X10 representa un enlace directo, -0-, -CH2-, -0C(0)-, -C(0)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR57C(0)-, -C(0)NR58-, -S02NR59-, -NR60S02- ó -NR61- (en donde R57, R58, R59, R60 y R61 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) , y R56 se selecciona de uno de los siguientes veintidós grupos: 1) hidrógeno, oxiranil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)^ o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, flúor, cloro, bromo y amino; 2) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) XllC (0) R62 (en donde X11 representa -0- ó -NR63- (en el cual R63 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) y R62 representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR64R65 ó -OR66 (en donde R64, R65 y R66 que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) ) ; 3) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono ) X12R67 (en donde X12 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -0C(0)-, -NR68C(0)-, -C(0)NR69-, -S02NR70-, -NR71S02- ó -NR72- (en donde Ra, R69, R70, R71 y R72 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R67 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno y_alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y cuyo grupo cíclico puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo - (-0-) f (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es O ó l, g es O ó l y el anillo D es un grupo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) ; 4) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono)X13 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X14R73 (en donde X13 y X14 que pueden ser los mismos o diferentes cada uno son -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR74C(0)-, -C(0)NR75-, -S02NR76-, -NR77S02- ó -NR79- (en donde R75, R76, R77 y R78 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) y R13 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de " carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono)); 5) R79 (en donde R79 es un grupo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo heterociclico puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo - (-0-) £ (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 6 1 y el anillo D es un grupo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) ; 6) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) R79 (en donde R79 es como se define anteriormente); 7) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) R79 (en donde R79 es como se define anteriormente) ; 8) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) R79 (en donde R79 es como se define anteriormente); 9) Reo (en donde R80 representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterociclico aromático de 5 a 6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S, cuyo grupo piridona, fenilo o heterocíclico aromático puede llevar hasta 5 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, trifluorometilo, ciano, -C (O) NR81R82, -NR83C (0) R84 (en donde R81, R82, R83 y R84 , que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) y un grupo -( -0- ) f (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) ; 10) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) Re0 (en donde R80 es como se define anteriormente); 11) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) R80 (en donde R80 es como se define anteriormente); 12) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) R80 (en donde R80 es como se define anteriormente); 13) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono )X15R80 (en donde X15 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR85C(0)-, -C(0)NR86-, -S02NR87-, -NRB8S02- ó -NR89- (en donde R85, R86, R87, R88 y R89 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R80 es como se define anteriormente) ; 14) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) X16R80 (en donde X16 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR90C(0)-, -C(0)NR91-, -S02NR92-, -NR93S02- ó -NR94- (en donde R90, R91, R , R y R cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R80 es como se define anteriormente) ; 15) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) XL7R80 (en donde X17 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR95C(0)-, -C(0)NR96-, -S02NR97-, -NR98S02- ó -NR99- (en donde R95, R96, R97, R98 y R99 cada uno representa independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono)) y R80 es como se define anteriormente); 1.6) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) X18 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R80 (en donde X18 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR100C(O)-, -C(0)NR101-, -S02NR102-, -NR103SO2- ó -NR104- (en donde R100, R101 , R102, R103 y R104 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R80 es como se define anteriormente) ; 17) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)X18 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R19 (en donde X18 y R19 son como se definen anteriormente) ; 18) alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, flúor, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N, N-di ( alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, aminosulfonilo, N-(alquilaminosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono) y N,N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminosulfonilo; 19) alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, flúor, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N, N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, aminosulfonilo, N-(alquilaminosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono) y N,N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminosulfonilo; 20) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) X18 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R79 (en donde X18 y R79 son como se definen anteriormente); ' 21) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbonojx18 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono ) R79 (en donde X18 y R79 son como se definen anteriormente) ; y 22) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R105 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) „ (X18) YR106 (en donde X19 es como se define anteriormente, x es 0 ó 1, y es 0 ó 1, y R105 y R106 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopentilo, ciclohexilo y un grupo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, cuyo grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede llevar 1 6 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y cuyo grupo cíclico puede llevar 1 6 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo - (-0- ) f (alquil de 1 a. 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es 0 6 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), con la condición de que R105 no puede ser hidrógeno); y adicionalmente en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono en R56X10-que esté enlazado a X10 puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno y amino); con la condición de que uno o más de R1 y/o uno o más de R2 se seleccionen de uno de los siguientes tres grupos: (i) Q^1- en donde X1 es como se define anteriormente y Q1 se selecciona de uno de los siguientes nueve grupos: 1) Q2 (en donde Q2 es un grupo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo heterociclico lleva al menos un sustituyente seleccionado de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, fluoroalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono y fluoroalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono y cuyo grupo heterociclico puede opcionalmente llevar 1 6 2 sustituyentes adicionales seleccionados de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1. a 6 átomos de carbono, fluoroalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, fluoroalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de ^carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo -( -0- ) t (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es O ó l, g es O ó l y el anillo D es un grupo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos , seleccionados independientemente de O, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) 2) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono )W1Q2 (en donde W1 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(O)-, -NQ3C(0)-, -C(0)NQ4-, -S02NQ5-, -NQ6S02- ó -NQ7- (en donde Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) , alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y Q2 es como se define anteriormente; 3) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono)Q2 (en donde Q2 es como se define anteriormente) ; 4) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) Q2 (en donde Q2 es como se define anteriormente) 5) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) Q2 (en donde Q2 es como se define anteriormente) ; 6) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) W2 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)Q (en donde W2 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NQaC(0)-, -C(0)NQ9-, -S02NQ10-, -NQuS02- ó -NQ12- (en donde Q8, Q9, Q10, Qu y Q12 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) , alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y Q2 es como se define anteriormente) ; 7) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono)W2 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)Q2 (en donde W2 y Q2 son como se definen anteriormente) ; 8) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) W2 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)Q2 (en donde W2 y Q2 son como se definen anteriormente) ; y 9) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Q13 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -¡ (W2) kQ1 (en donde 2 es como se define anteriormente, j es 0 ó 1, k es 0 ó 1, y Q13 y Q14 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno. alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopentilo, ciclohexilo y un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, cuyo grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y cuyo grupo cíclico puede llevar 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, fluoroalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, fluoroalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquílsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo - (-0-) f (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) gani lio D (en donde f es O ó l, g es O ó l y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo heterocíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , con las condiciones de que Q13 no puede ser hidrógeno y uno o ambos de Q13 y Q14 debe ser un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros como se define anteriormente cuyo grupo heterocíclico lleva al menos un sustituyente seleccionado de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, fluoroalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono y fluoroalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono y cuyo grupo heterocíclico lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes adicionales seleccionados de aquellos definidos anteriormente); y adicionalmente en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono en Qbc1- que está enlazado a X1 puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno y amino) ; (ii) Q15W3- en donde W3 representa -NQ16C(0)-, -C(0)NQ17-, -S02NQ18-, -NQ19S02.- ó -NQ20- (en donde Q16, Q17, Q1S, Q19 y Q20 cada uno representa independientemente alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , y Q15 es haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono; y (iii) Q21w" (alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1- en donde w' representa -NQ22C(0)-, -C(0)NQ23-, -SOzNQ2"-, -NQ25S02- ó -NQ26- (en donde Q22, Q23, Q2\ Q25 y Q26 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) , alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y Q21 representa haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, y X1 es como se define anteriormente; o una sal del mismo, o un profármaco del mismo por ejemplo un éster o una amida, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un antiangiogénico y/o de efecto reductor de la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente tales como humanos.
De acuerdo a un aspecto de la presente invención, el anillo C es una porción bicíclica aromática de 9 a 10 miembros que puede opcionalmente contener 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
De acuerdo a un aspecto de la presente invención, el anillo C es una porción bicíclica heteroaromática de 9 a 10 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N y S. De acuerdo a un aspecto de la presente invención, el anillo C es una porción bicíclica heteroaromática de 9 a 10 miembros que contiene 1 6 2 átomos de nitrógeno. De acuerdo a un aspecto de la presente invención, el anillo C es indolilo, quinolinilo, indazolilo o azaindolilo . De acuerdo a un aspecto de la presente invención, el anillo C es indolilo, indazolilo o azaindolilo. De acuerdo a un aspecto de la presente invención, el anillo C es indolilo o azaindolilo. De acuerdo a un aspecto de la presente invención, el anillo C es azaindolilo. De acuerdo a un aspecto de la presente invención, el anillo C es indolilo.
De acuerdo a un aspecto de la presente invención, el anillo C es indazolilo. De acuerdo a un aspecto de la presente invención, el anillo Z es -0- ó -S-. De acuerdo a un aspecto de la presente invención, el anillo Z es -0- . En una modalidad de la presente invención, X1 representa un enlace directo, -0-, -S-, -NR6C(0)-, -NR9S02- (en donde R6 y R9 cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o NH. En una modalidad de la presente invención, X1 representa -0-, -S-, -NR6C(0)- (en donde R6 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) o NH . En una modalidad de la presente invención, X1 representa -0-, ó -NR6C(0)- (en donde R6 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) . En una modalidad de la presente invención, X1 representa -0- ó -NHC(0)-. En una modalidad de la presente invención, X1 representa -0-. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención X1 representa -0- ó un enlace directo. En una modalidad de la presente invención, R1 se selecciona de uno de los tres grupos: (i) Q'x1 en donde Q1 y X1 son como se definen anteriormente; (ii) Q15W3 en donde Q15 y W3 son como se definen anteriormente; y (iii) Q21w" (alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1- en donde Q21, W4 y X1 son como se definen anteriormente; y/o R1 representa oxo, hidroxilo, alcoximetilo de 1 a 2 átomos de carbono, amino, halógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, nitro, alcanoilo de 2 a 3 átomos de carbono . De acuerdo a un aspecto de la presente invención, R1 representa metilo, etilo, trifluorometilo o halógeno. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, R1 representa metilo, flúor, cloro o bromo. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, R1 representa metilo o flúor. En una modalidad de la presente invención, n es 3. En una modalidad de la presente invención, n es 2. En una modalidad de la presente invención, n es 1.
En una modalidad de la presente invención, n es 0. En una modalidad de la presente invención, n es 0, 1 ó 2. En una modalidad de la presente invención, m es 1 ó 2. En una modalidad de la presente invención, m es 1. En una modalidad de la presente invención, m es 2. En una modalidad de la presente invención, X3 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -S02NR19- ó -NR21- (en donde R19 y R21 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o alcoxietilo de 1 a 2 átomos de carbono) . En una modalidad de la presente invención, X3 representa -O- ó -NR21- (en donde R21 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono). En una modalidad de la presente invención, X3 representa -0- . En una modalidad de la presente invención, X4 y X5 que pueden ser el mismo o diferentes, cada uno representa -O-, -S- ó -NR21- (en donde R21 representa hidrógeno, alquilo de. 1 a 2 átomos de carbono o alcoxietilo de 1 a 2 átomos de carbono) .
En una modalidad de la presente invención, X4 y X5 que pueden ser el mismo o diferentes, cada uno representa -O- ó -NH-. En una modalidad de la presente invención, X4 y Xs cada uno representa -O-. En una modalidad de la presente invención, X6 representa -0-, -S- ó -NR38- (en donde R3a representa hidrógeno, alquilo, de 1 a 2 átomos de carbono o alcoxietilo _ de 1 a 2 átomos de carbono) . En una modalidad de la presente invención, X6 representa -0- ó -NR38- (en donde R38 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) . En una modalidad de la presente invención, X6 representa -0-. En una modalidad de la presente invención, X7 representa -0-, -S- ó -NR43- (en donde R43 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o alcoxietilo de 1 a 2 átomos de carbono) . En una modalidad de la presente invención, X7 representa -0- ó -NR43- (en donde R43 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) . En una modalidad de la presente invención, X7 representa -0-. En una modalidad de la presente invención, X9 representa -0-, -S- ó -NR48- (en donde R4S representa hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o alcoxietilo de 1 a 2 átomos de carbono) . En una modalidad de la presente invención, X8 representa -0- ó -NR48- (en donde R,B representa hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) . En una modalidad de la presente invención, X8 representa -0-. En una modalidad de la presente invención, X9 representa -0-, -S-_ ó -NR53- (en donde R53 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o alcoxietilo de 1 a 2 átomos de carbono) . En una modalidad de la presente invención, X9 representa -0- ó -NR53- (en donde R53 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) . En una modalidad de la presente invención, X9 representa -0-. En una modalidad de la presente invención, R28 es pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, 1 , 3-dioxolan-2-ilo, morfolino o tiomorfolino cuyo grupo puede llevar 1 6 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , (alquilsulfonil de 1 a 2 átomos de carbono) {alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , di (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) y un grupo - (-0-) f (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo heterociclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, morfolino y tiomorfolino, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) . En una modalidad de la presente invención, R2B es pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 1 , 3-dioxolan-2-ilo, morfolino o tiomorfolino cuyo grupo puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) y (alquilsulfonil de 1 a 2 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) .
En una modalidad de la presente invención, R29 es grupo fenilo, piridilo, imidazolilo, tiazolilo o triazolilo, cuyo grupo puede llevar 1 6 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano y -NR32C(0)R33 (en donde R32 y R33 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . En una modalidad de la presente invención, R5i y R55 cada uno se selecciona de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, morfolino o tiomorfoli.no cuyo grupo puede llevar 1 6 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , (alquilsulfonil de 1 a 2 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono y un grupo - (-0-) £ (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es O ó 1, g es O ó 1 y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, morfolino y tiomorfolino, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) . En una modalidad de presente invención, R2 se selecciona de uno de los cinco grupos: (i) Q' 1 en donde Q1 y X1 son como se definen anteriormente; (ii) Q15W3 en donde Q15 y W3 son como se definen anteriormente; (iii) Q21W4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbonojx1- en donde Q21, W4 y X1 son como se definen anteriormente; (iv) Q28 (alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1-, Q28 (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) X1- ó Q28(alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) X1- en donde Q28 y X1 son como se definen anteriormente; y (v) Q29 (alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1-, Q29 (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) X1- ó Q29(alquinil de 2 a 5 átomos de carbonoIX1- en donde Q29 y X1 son como se definen anteriormente; y/o R2 representa 6, 7-metilendioxi, 6,7-etilendioxi, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, amino o R5X1- [en donde X1 es como se define anteriormente y R5 representa metilo, etilo, bencilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2- (metilsulfinil ) etilo, 2- (raetilsulfonil) etilo, 2- (etilsulfinil) etilo, 2- (etilsulfonil)etilo, 2- (N, N-dimetilsulfamoil ) etilo, 2-(N-metilsulfamoil) etilo, 2-sulfamoiletilo, 2- (metilamino) etilo, 2- (etilamino) etilo, 2-( ,N-dimetilamino) etilo, 2- (?,?-dietilamino) etilo, 2- ( -metil-N-metilsulfonilamino) etilo, 3- (N-metil-N-metilsulfonilamino) propilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 2-(metilpiperidino) etilo, 2- (etilpiperidino) etilo, 2-((2-metoxietil ) piperidino) etilo, 2-((2-metilsulfonil) etilpiperidino) etilo, 3- ( (.2-metilsulfonil ) etilpiperidino) propilo, ( 1-cianometilpiperidin-3-il ) metilo, ( 1-cianomet ilpipe idin-4-illmetilo, 2- ( l-cianometilpiperidin-3-il ) etilo, 2-(l-cianometilpiperidin-4-il ) etilo, 3- ( l-cianometilpiperidin-3-iljpropilo, 3- ( l-cianometilpiperidin-4-il ) propilo, ((2-metoxietil) piperidin-3-il) metilo, ( ( 2-metoxietil ) piperidin-4-il ) metilo, (1- (2-metilsulfoniletil ) piperidin-3-il (metilo, (1- (2-metilsulfoniletil ) piperidin-4-il ) metilo, 2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)etilo, 2-((2-metilsulfoniletil ) piperidin-4-il ) etilo, 3-( (2-met ilsulfoniletil ) iperidin-3-il ) propilo, 3- ( (2-metilsulfoniletil ) piperidin-4-il ) ropilo, 2- (piperidin-4-iloxi)etilo, 3- (piperidin-4-iloxi ) propilo, 2- (.1-(cianometil ) piperidin-4-iloxi ) etilo, 3-(l- (cianometil ) iperidin-4-iloxi ) propilo, 2- ( 1- ( 2-cianoetil ) piperidin-4-iloxi )etilo, 3- ( 1- (2-cianoetil ) piperidin-4-iloxi ) ropilo, 2- (piperazin-1-il) etilo, (pirrolidin-2-il)metilo, (2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il ) metilo, 5 (R) - (2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo, (5S) - (2-oxo-tetra idro-2H-pirrolidin-5-il)metilo, ( 1 , 3-dioxolan-2-il ) metilo, 2-(l,3-dioxolan-2-il ) etilo, 2- (2-metoxietilamino) etilo, 2-(N-(2-metoxietil) -N-metilamino) etilo, 2- (2-hidroxietilamino) etilo, 3- (2-metoxietilamino) propilo, 3-(N-(2-metoxietil ) -N-metilamino) propilo, 3- ( 2-hidroxietilamino) propilo, 2-metiltiazol-4-ilmetilo, 2-acetamidotiazol-4-ilmetilo, l-metilimidazol-2-ilmetilo, 2-( imidazol-l-il ) etilo, 2- (2-metilimidazol-l-il ) etilo, 2-(2-etilimidazol-l-il ) etilo, 3- ( 2-metilimidazol-l-il ) propilo, 3- ( 2-eti limidazol-l-il) propilo, 2- (1, 2, 3-triazol-l-iljetilo, 2-(l,2,3-triazol-2-il)etilo, 2- (1, 2, 4-triazol-l-iDetilo, 2- (1, 2, -triazol-4-il) etilo, 4-piridilmetilo, 2-(4-piridil)etilo, 3- (4-piridil ) propilo, 2-(4-piridiloxi ) etilo, 2- ( -piridilamino) etilo, 2- ( 4-oxo-l, 4-dihidro-l-piridil) etilo, 2- (2-oxo-imidazolidin-l-il (etilo, 3- (2-oxo-imidazolidin-l-il ) propilo, 2-tiomorfolinoetilo, 3-tiomorfolinopropilo, 2- ( 1 , 1-dioxotiomorfolino) etilo, 3-( 1 , 1-dioxotiomorfolino) propilo, 2- (2-metoxietoxi) etilo, 2-( 4-metilpiperazin-l-il ) etilo, 3- (metilsulfinil) propilo, 3- (metilsulfonil)propilo, 3- (etilsulfinil ) propilo, 3- (etilsulfonil) propilo, 2- (5-metil-l, 2, 4-triazol-l-il ) etilo, morfolino, 2- ( (N- ( l-metilimidazol-4-ilsulfonil ) -N-metil ) amino) etilo, 2- ( (N- (3-morfolinopropilsulfonil ) -N-metil ) amino) etilo, 3- ( 4-oxidomorfolino) propilo, 2-(2-(4-metilpiperazin-l-il ) etoxijetilo, 3- ( 2- ( -metilpiperazin-l-il ) etoxi ) propilo, 2- ( 2-morfolinoetoxi ) etilo, 3-(2-morfolinoetoxi)propilo, 2- ( tetrahidropiran-4-iloxi ) etilo, 3- (tetrahidropiran-4-iloxi ) propilo, 2- ( (2- (pirrolidin-1-il ) etil ) carbamoil ) vinilo, 3- ( (2- (pirrolidin-1-il ) etil ) carbamoil ) prop-2-en-l-ilo, 1- (2-morfolinoetil ) piperidin-4-ilmetilo, 1- (2-tiomorfolinoetil ) piperidin-4-ilmetilo, 3-morfolino-2-hidroxipropilo, (2R) -3-morfolino-2-hidroxipropilo, (2S)-3-morfolino-2-hidroxipropilo, 3-piperidino-2-hidroxipropilo, (2R) -3-piperidino-2-hidroxipropilo, ( 2S ) -3-piperidino-2-hidroxipropilo, 3- ( l-metilpiperazin-4-il ) -2-hidroxipropilo, (2R) -3- (l-metilpiperazin-4-il) -2-hidroxipropilo o (2S)-3- ( l-metilpiperazin-4-il) -2-hidroxipropilo] . En una modalidad de presente invención, R2 se selecciona de uno de los tres grupos: (i) C^X1 en donde Q1 y X1 son como se definen anteriormente; (ii) Q15W3 en donde Q15 y W3 son como se definen anteriormente; y (iii) Q21W4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1- en donde Q21, W4 y X1 son como se definen anteriormente; y/o R2 representa hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, amino o F^X1- [en donde X1 es como se define anteriormente y R5 representa metilo, etilo, bencilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2- (metils lfinil ) etilo, 2- (metilsulfonil)etilo, 2- (etilsulfinil ) etilo, 2- (etilsulfonil)etilo, 2- ( , N-dimetilsulfamoil) etilo, 2- (N-metilsulfamoil) etilo, 2-sulfamoiletilo, 2- (metilamino) etilo, 2- (etilamino) etilo, 2-( ,N-dimetilamino) etilo, 2- ( ,?-dietilamino) etilo, 2- (N-metil-N-metilsulfonilamino) etilo, 3- (N-metil-N-metilsulfonilamino) propilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 2- (metilpiperidino) etilo, 2- (etilpiperidino) etilo, 2-((2-metoxietil) piperidino) etilo, 2-((2-metilsulfonil ) etilpiperidino) etilo, 3- ( (2-metilsulfonil ) etilpiperidino) propilo, (1-cianometilpiperidin-3-il (metilo, ( l-cianometilpiperidin-4-illmetilo, 2- (l-cianometilpiperidin-3-il) etilo, 2-(l-cianometilpiperidin-4-il ) etilo, 3- ( l-cianometilpiperidin-3-illpropilo, 3- ( 1-cianomet ilpiperidin-4-il ) ropilo, ((2- metoxietil)piperidin-3-il)metilo, ( ( 2-metoxietil ) piperidin-4-il) metilo, (1- ( 2-metilsulfoniletil ) piperidin-3-il) metilo, (l-(2-rnetilsulfoniletil)piperidin-4-il)metilo, 2- ( (2-metilsulfoniletil ) piperidin-3-il ) etilo, 2- ( ( 2-metilsulfoniletil ) piperidin-4-il ) etilo, 3-((2-metilsulfoniletil ) piperidin-3-il) propilo, 3- ( ( 2-metilsulfoniletil ) piperidin-4-il ) propilo, 2- (piperidin-4-iloxi)etilo, 3- (piperidin-4-iloxi ) propilo, 2-(l- (cianometil ) piperidin-4-iloxi ) etilo, 3- ( 1-(cianometil) piperidin-4-iloxi ) propilo, 2-(l-(2-cianoetil ) piperidin-4-iloxi ) etilo, 3- ( 1- ( 2-cianoetil ) iperidin-4-iloxi ) propilo, 2- ( iperazin-1-iljetilo, (pirrolidin-2-il ) metilo, ( 2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il ) metilo, 5 ( ) - (2-oxo-tetra idro-2H-pirrolidin-5-il)metilo, ( 5S ) - ( 2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il ) metilo, ( 1 , 3-dioxolan-2-il ) metilo, 2-(l,3-dioxolan-2-il ) etilo, 2- (2-metoxietilamino) etilo, 2-( -(2-metoxietil) -N-metilamino) etilo, 2- (2-hidroxietilamino) etilo, 3- (2-metoxietilamino) propilo, 3- (N-(2-metoxietil) -N-metilamino) ropilo, 3-(2-hidroxietilamino)propilo, 2-metiltiazol-4-ilmetilo, 2-acetamidotiazol-4-ilmetilo, l-metilimidazol-2-ilmetilo, 2-(imidazol-l-il)etilo, 2- (2-metilimidazol-l-il ) etilo, 2-(2-etilimidazol-l-il ) etilo, 3- (2-metilimidazol-l-il ) propilo, 3- (2-etilimidazol-l-il)propilo, 2- ( 1 , 2, 3-triazol-l- iljetilo, 2-(l,2,3-triazol-2-il)etílo, 2- (1, 2, 4-triazol-l-il)etilo, 2-(l,2,4-triazol-4-il)etilo, 4-piridilmetilo, 2-(4-piridil)etilo, 3- (4-piridil) ropilo, 2-(4-piridiloxi ) etilo, 2- (4-piridilamino) etilo, 2- (4-oxo-l, 4-dihidro-l-piridil) etilo, 2- ( 2-oxo-imidazolidin-l-il ) etilo, 3- ( 2-oxo-imidazolidin-l-il ) propilo, 2-tiomorfolinoetilo, 3-tiomorfolinopropilo, 2- ( 1 , 1-dioxot iomorfolino) etilo, 3-( 1 , 1-dioxotiomorfolino) propilo, 2- (2-metoxietoxi ) etilo, 2-( 4-metilpiperazin-l-il) etilo, 3- (metilsulfinil ) propilo, 3-(metilsulfonil ) propilo, 3- (etilsulfinil ) propilo, 3- (etilsulfonil ) propilo, 2- ( 5-metil-l , 2, 4-triazol-l-il ) etilo, morfolino, 2- ( (N- ( l-metilimidazol-4-ilsulfonil ) -N-met l ) amino) etilo, 2- ( (N- ( 3-morfolinopropilsulfonil ) -N-metil) amino) etilo, 3- ( -oxidoraorfolino) propilo, 2-(2-(4-metilpiperazin-l-il ) etoxi ) etilo, 3- ( 2- ( 4-metilpiperazin-l-il ) etoxi ) propilo, 2- (2-morfolinoetoxi) etilo, 3-(2-morfolinoetoxi ) propilo, 2- ( tetrahidropiran-4-iloxi ) etilo, 3- (tetrahidropiran-4-iloxi ) propilo, 2- ( (2- (pirrolidin-l^ il ) etil ) carbamoil Jvinilo, 3- ( (2- (pirrolidin-1-il)etil)carbamoil)prop-2-en-l-ilo, l-(2-morfolinoetil ) piperidin-4-ilmetilo, 1- (2-tiomorfolinoetil ) iperidin-4-ilmetilo, 3-morfolino-2-hidroxipropilo, ( 2R) -3-morfolino-2-hidroxipropilo, (2S)-3-morfolino-2-hidroxipropilo, 3-pipe idino-2-hidroxipropilo, (2R)-3-piperidino-2- idroxipropilo, (2S) -3-piperidino-2- hidroxipropilo, 3- (l-metilpiperazin-4-il) -2-hidroxipropilo, (2R)-3-(l-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropilo o (2SJ-3- ( l-metilpiperazin-4-il) -2-hidroxipropilo] . En una modalidad de presente invención, R2 se 5 selecciona de uno de los cinco grupos: (i) Qbí1 en donde Q1 y X1 son como se definen anteriormente; (ii) Q15W3 en donde Q15 y W3 son como se definen _ . ..anteriormente; y 10 (iii) Q21W4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono IX1- en donde Q21, 4 y X1 son como se definen anteriormente; (iv) Q28 (alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1-, Q28 (alquenil de 2 a 5 átomos de carbonoJX1- ó Q28(alquinil de 15 2 a 5 átomos de carbonoJX1- en donde Q28 y X1 son como se definen anteriormente; y (v) Q29 (alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1-, Q29(alquenil de 2 a 5 átomos de carbonoJX1- ó Q29(alquinil de 2 a 5 átomos de carbonoJX1- en donde Q29 y X1 son como se 20 definen anteriormente ; y/o R2 representa 6, 7-metilendioxi, 6,7- etilendioxi, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, amino o R^X1- [en donde X1 es -O- y R5 representa metilo, etilo, bencilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 2- 25 hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3- metoxipropilo, 2- (metilsulfinil ) etilo, 2- (metilsulfonil) etilo, 2- (etilsulfinil ) etilo, 2- (etilsulfonil) etilo, 2- (N, N-dimetilsulfamoil ) etilo, 2-(N-metilsulfaraoil ) etilo, 2-sulfamoiletilo, 2-(metilamino) etilo, 2- (etilamino) etilo, 2-(N,N-dimetilamino) etilo, 2- ( ,?-dietilamino) etilo, 2- (N-metil- -metilsulfonilamino) etilo, 3- (N-metil-N-metilsulfonilamino) propilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 2-(metilpiperidino) etilo, 2- (etilpiperidino) etilo, 2-((2-metoxietil) piperidino) etilo, 2-( (2-metilsulfonil) etilpiperidino) etilo, 3- ( (2-metilsulfonil ) etilpiperidino) ropilo, (1-cianometilpiperidin-3-il ) metilo, ( 1-cianome ilpiperidin-4-iljmetilo, 2- ( l-cianometilpiperidin-3-il ) etilo, 2-(l-cianometilpiperidin-4-il ) etilo, 3- ( l-cianometilpiperidin-3-iljpropilo, 3- ( l-cianometilpiperidin-4-il ) propilo, ( (2-metoxietil ) piperidin-3-il ) metilo, ( (2-metoxietil ) piperidin-4-il) me ilo, ( 1- ( 2-metilsulfoniletil ) piperidin-3-il) metilo, (1- (2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metilo, 2-((2-metilsulfoniletil ) piperidin-3-il ) etilo, 2-((2-metilsulfoniletil ) piperidin-4-il ) etilo, 3- ( (2-metilsulfoniletil ) piperidin-3-il ) ropilo, 3- ( (2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)propilo, 2- (piperidin-4-iloxijetilo, 3- (piperidin-4-iloxi ) propilo, 2-(l- (cianometil ) piperidin-4-iloxi (etilo, 3- ( 1- ( cianometil) piperidin-4-iloxi ) propilo, 2- ( 1- (2-cianoetil)piperidin-4-iloxi)etilo, 3- (1- (2-cianoetil ) piperidin-4-iloxi) propilo, 2- (piperazin-1-illetilo, (pirrolidin-2-il ) metilo, (2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il ) metilo, 5 (R) - ( 2-oxo-tet ahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo, (5S) - (2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il) metilo, (1, 3-dioxolan-2-il)metilo, 2- (1,3-dioxolan-2-il) etilo, _2- (2-metoxietilamino) etilo, 2-(N-(2-metoxietil ) -N-metilamino) etilo, 2-(2-hidroxietilamino) etilo, 3- (2-metoxietilamino) propilo, 3-( -( 2-metoxietil ) -N-metilamino ) propilo, 3- (2-hidroxietilamino) propilo, 2-metiltiazol-4-ilmetilo, 2-acetamidotiazol-4-ilmetilo, l-metilimidazol-2-ilmetilo, 2-(imidazol-l-il)etilo, 2- (2-metilimidazol-l-il ) etilo, 2-(2-etilimidazol-l-il ) etilo, 3- (2-metilimidazol-l-il ) propilo, 3- (2-etilimidazol-l-il ) propilo, 2-(l,2,3-triazol-l-iljetilo, 2- (1, 2, 3-triazol-2-il) etilo, 2- ( 1, 2, 4-triazol-l-iljetilo, 2- ( 1, 2, -triazol-4-il) etilo, 4-piridilmetilo, 2-(4-piridil)etilo, 3- ( -piridil ) propilo, 2-(4-piridiloxi) etilo, 2- (4-piridilamino) etilo, 2- ( 4-oxo-l , 4-dihidro-l-piridil ) etilo, 2- ( 2-oxo-imidazolidin-l-il ) eti lo, 3- (2-oxo-imidazolidin-l-il ) propilo, 2-tiomorfolinoetilo, 3-tiomorfolinopropilo, 2- ( 1, 1-dioxotiomorfolino) etilo, 3-( 1 , 1-dioxotiomorfolino) propilo, 2- (2-metoxietoxi ) etilo, 2- (4-metilpiperazin-l-il)etilo, 3- (metilsulfinil) propilo, 3-(metilsulfonil) propilo, 3- (etilsulfinil ! propilo, 3- (etilsulfonil) propilo, 2- (5-metil-l, 2, 4-triazol-l-il ) etilo, morfolino, 2- ( ( - (l-metilimidazol-4-ilsulfonil) - -metil) amino) etilo, 2- ( (N- ( 3-morfolinopropilsulfonil ) -N-metil)amino)etilo, 3- ( 4-oxidomorfolino) propilo, 2-(2-(4-metilpiperazin-l-il ) etoxi) etilo, 3- (2- ( 4-metilpiperazin-l-il ) etox ) propilo, 2- ( 2-morfolinoetoxi ) etilo, 3-(2-morfolinoetoxi ) propilo, , 2- (tetrahidropiran-4-iloxi) etilo, 3- ( tetrahidropiran-4-iloxi ) propilo, 2- ( (2- (pirrolidin-1-il ) etil ) carbamoil ) vinilo, 3- ( (2- (pirrolidin-1-il) etil ) carbamoil ) rop-2-en-l-ilo, 1- (2-morfolinoetil ) iperidin-4-ilmetilo, 1- (2-tiomorfolinoetil ) piperidin-4-ilmetilo, 3-morfolino-2-hidroxipropilo, (2R) -3-morfolino-2-hidroxipropilo, (2S)-3-morfolino-2-hidroxipropilo, 3-piperidino-2- idroxipropilo, (2R) -3-piperidino-2-hidroxipropilo, (2S) -3-piperidino-2-hidroxipropilo, 3- ( l-metilpiperazin-4-il ) -2-hidroxipropilo, (2R) -3- ( l-metilpiperazin-4-il ) -2- idroxipropilo o (2S)-3-( l-metilpiperazin-4-il ) -2-hidroxipropilo] . En una modalidad de presente invención, R2 se selecciona de uno de los tres grupos: (i) Q'X1 en donde Q1 y X1 son como se definen anteriormente; (ii) Q15W3 en donde Q15 y W3 son como se definen anteriormente; y (iii) Q21W4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1- en donde Q21, W y X1 son como se definen anteriormente; y/o R2 representa hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, amino o R'X1- [en donde X1 es -0- y R5 representa metilo, etilo, bencilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, _ 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2- (metilsulfinil ) etilo, 2-(metilsulfonil) etilo, 2- (etilsulfinil) etilo, 2- (etilsulfonil) etilo, 2- (N, -dimetilsulfamoil ) etilo , 2-(N-metilsulfamoil ) etilo, 2-sulfamoiletilo, 2- (metilamino) etilo, 2- (etilamino) etilo, 2-(N,N-dimetilamino) etilo, 2- (N, N-dietilamino ) etilo, 2- ( -metil-N-metilsulfonilamino) etilo, 3- ( -metil-N-metilsulfonilamino) propilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 2- (metilpiperidino) etilo, 2- (etilpiperidino) etilo, 2-((2-metoxietil) piperidino) etilo, 2- ( (2-metilsulfonil ) etilpiperidino) etilo, 3- ( (2-metilsulfonil ) etilpiperidino) propilo, ( 1-cianometilpiperidin-3-il ) metilo, ( 1-cianometiIpiperidin-4-iljmetilo, 2- ( l-cianometilpiperidin-3-il ) etilo, 2-(l-cianometilpiperidin-4-il ) etilo, 3- ( l-cianometilpiperidin-3- il)propilo, 3- (l-cianometilpiperidin-4~il) propilo, ((2-metoxietil ) piperidin-3-il ) metilo, ( (2-metoxietil ) piperidin- -il) metilo, (1- ( 2-metilsulfoniletil ) piperidin-3-il ) metilo, (1- (2-me ilsulfoniletil) piperidin-4-il (metilo, 2- ( ( 2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)etilo, 2- ( (2-metilsulfoniletil) piperidin-4-il ) etilo, 3- ( (2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)propilo, 3- ( (2-metilsulfoniletil ) iperidin-4-il ) ropilo, 2- (piperidin-4-iloxiletilo, 3- (piperidin-4-iloxi) propilo, 2-(l- (cianometil) piperidin-4-iloxi )etilo, 3- ( 1- (cianometil ) piperidin-4-iloxi ) propilo, 2- ( 1- (2-cianoetil ) piperidin-4-iloxi ) etilo, 3- ( 1- ( 2-cianoetil ) iperidin-4-iloxi ) propilo, 2- (piperazin-1-il)etilo, (pirrolidin-2-il)metilo, ( 2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo, 5 (R) - ( 2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il ) metilo, (5S) - ( 2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo, ( 1 , 3-dioxolan-2-il ) metilo, 2-(l,3-dioxolan-2-il ) etilo, 2- ( 2-metoxiet ilamino ) etilo, 2-(N-(2-metoxietil) - -metilamino) etilo, 2- (2-hidroxietilamino) etilo, 3- (2-metoxietilamino) propilo, 3- ( - ( 2-metoxietil ) -N-metilamino)propilo, 3- (2-hidroxietilamino) propilo, 2-metiltiazol-4-ilmetilo, 2-acetamidotiazol-4-ilmetilo, l-metilimidazol-2-ilmetilo, 2-(imidazol-l-il)etilo, 2- ( 2-metilimidazol-l-il ) et ilo, 2-(2-etilimidazol-l-il ) etilo, 3- (2-metilimidazol-l-il)propilo, 3- (2-etilimidazol-l-il) ropilo, 2- (1, 2, 3-triazol-l-illetilo, 2- (1, 2, 3-triazol-2-il) etilo, 2- (1, 2, 4-triazol-l-illetilo, 2- (1, 2, 4-triazol-4-il ) etilo, 4-piridilmetilo, 2-(4-piridil) etilo, 3- ( 4-piridil ) ropilo, 2-(4-piridiloxi ) etilo, 2- ( 4-piridilamino) etilo, 2- (4-oxo-l, 4-dihidro-l-piridil ) etilo, 2- (2-oxo-imidazolidin-l-il) etilo, 3- (2-oxo-imidazolidin-l-il ) propilo, 2-tiomorfolinoetilo, 3-tiomorfolinopropilo, 2- ( 1, 1-dioxotiomorfolino) etilo, 3-( 1 , lrdioxotiomorfolino) propilo, 2- (2-metoxietoxi) etilo, 2-( -raetilpiperazin-l-il ) etilo, 3- (metilsulfinil) ropilo, 3-(metilsulfonil ) propilo, 3- (etilsulfinil)propilo, 3- (etilsulfonil ) ropilo, 2- ( 5-metil-l , 2,4-triazol-l-il)etilo, morfolino, 2- ( (N- ( l-metilimidazol-4-ilsulfonil ) -N-metil ) amino) etilo, 2- ( (N- (3-morfolinopropilsulfonil ) -N-metil ) amino) etilo, 3- ( 4-oxidomorfolino) propilo, 2-(2-(4-metilpiperazin-l-il ) etoxi ) etilo, 3- ( 2- ( 4-metilpiperazin-l-il) etoxi ) propilo, 2- (2-morfolinoetoxi ) etilo, 3-(2-morfolinoetoxi) propilo, 2- ( tet ahidropi an-4-iloxi ) etilo, 3- (tetrahidropiran-4-iloxi ) propilo, 2- ( (2- (pirrolidin-1-il ) etil ) carbamoil ) vinilo, 3-((2-(pirrolidin-l-il ) etil ) carbamoil ) prop-2-en-l-ilo, 1- ( 2-morfolinoetil ) piperidin-4-ilmet ilo, 1- (2-tiomorfolinoetil ) iperidin-4-ilmetilo, 3-morfolino-2-hidroxipropilo, (2R) -3-morfolino-2- idroxipropilo, (2S)-3-morfolino-2-hidroxipropilo, 3-piperidino-2- idroxipropilo, (2R) -3-piperidino-2-hidroxipropilo, (2S) -3-piperidino-2-hidroxipropilo, 3- ( l-metilpiperazin-4-il ) -2-hidroxipropilo, (2R)-3-(l-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropilo o (2S)-3-( l-metilpiperazin-4-il ) -2- idroxipropilo] . En una modalidad de la presente invención, los sustituyentes R2 están en las posiciones 6 y/o 7 del anillo de quinazolina. En una modalidad de presente invención, R2 se selecciona.de uno de los cinco grupos: (i) Q^1 en donde Q1 y X1 son como se definen anteriormente; (ii) Q15W3 en donde Q15 y W3 son como se definen anteriormente; y (iii) Q21W (alquil de 1 a 5 átomos de carbonoix1- en donde Q21, W4 y X1 son como se definen anteriormente; (iv) QB(alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1-, Q28 (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) X1- ó Q28(alquinil de 2 a 5 átomos de carbonojx1- en donde Q29 y X1 son como se definen anteriormente; y (v) Q29(alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1-, Q29(alquenil de 2 a 5 átomos de carbonoJX1- ó Q29(alquinil de 2 a 5 átomos de carbonoJX1- en donde Q29 y X1 son como se definen anteriormente; y/o Rz representa metoxi, o R2 representa 6,7-metilendioxi ó 6, 7-etilendioxi . En una modalidad de presente invención, R2 se selecciona de uno de los cinco grupos: (i) Q^1 en donde Q1 y X1 son como se definen anteriormente; (ii) Q15W3 en donde Q15 y W3 son como se definen anteriormente; y . (iiiL QV(alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1- en donde Q21, W4 y X1 son como se definen anteriormente; (iv) Q28 (alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1-, Q28 (alquenil de 2 a 5 átomos de carbonoJX1- ó Q28(alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) X1- en donde Q28 y X1 son como se definen anteriormente; y (v) Q29 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono IX1-, Q29 (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono IX1- 6 Q29(alquinil de 2 a 5 átomos de carbono IX1- en donde Q29 y X1 son como se definen anteriormente; y/o R2 representa metoxi . En una modalidad de presente invención, R2 se selecciona de uno de los tres grupos: (i) QlX en donde Q1 y X1 son como se definen anteriormente; (il) Q1SW3 en donde Q15 y W3 son como se definen anteriormente; y (iii) Q21W4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbonojX1- en donde Q21, W4 y X1 son como se definen anteriormente; y/o R2 representa metoxi. En una modalidad de presente invención, R2 es Q'x1, en donde O1 y X1 son como se definen anteriormente y/o R2 representa metoxi. , . _ En una modalidad de presente invención, R2 es Q15W3, en donde Q15 y W3 son como se definen anteriormente y/o R2 representa metoxi. En una modalidad de presente invención, R2 es Q21W4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1-, en donde Q21, w' y X1 son como se definen anteriormente y/o R2 representa metoxi . En una modalidad de presente invención, R2 es QS (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1-, Q2G(alquenil de 2 a 5 átomos de carbonolX1- ó Q28(alquinil de 2 a 5 átomos de carbono I 1-, en donde Q28 y X1 son como se definen anteriormente y/o R2 representa metoxi. En una modalidad de presente invención, R2 es Q29 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1-, Q9(alquenil de 2 a 5 átomos de carbonoJX1- ó Q29(alquinil de 2 a 5 átomos de carbonoJX1-, en donde Q29 y X1 son como se definen anteriormente y/o R2 representa metoxi . En una modalidad de la presente invención, Rz es 6, 7-metilendioxi ó 6, 7-etilendioxi . De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula I. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula la: (la) [en donde: el anillo Ca es indolilo, indazolilo o azaindolilo; Rla se selecciona de oxo, hidroxilo, alcoximetilo de 1 a 2 átomos de carbono, amino, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, nitro, alcanoilo de 1 a 3 átomos de carbono, (i) Q c1 en donde Q1 y X1 son como se definen anteriormente; (ii) Q15W3 en donde Q15 y W3 son como se definen anteriormente; y (iii) Q21w' (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1- en donde Q21, Wfl y X1 son como se definen anteriormente; R2 es como se define anteriormente; ma es 0, 1, 2 ó 3; Za es -O- 6 -S-; - . _ . y na_ es 0, .1.. ó 2; con la condición de que al menos un R2 se seleccione de (i), (ii), (iii), (iv) o (v) como se define anteriormente en la definición de R2, y/o Rla se seleccione de (i), (ii) y (iii) como se define anteriormente, o R2 es 6, -metilendioxi ó 6, 7-etilendioxi; y las sales de los mismos, y los profármacos de los mismos por ejemplo ásteres, amidas y sulfuros, preferentemente ésteres y amidas. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula II: (II) [en donde: el anillo C es indolilo, indazolilo o azaindolilo; Rla se selecciona de oxo, hidroxilo, alcoximetilo de 1 a 2 átomos de carbono, amino, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, nitro, alcanoilo de 1 a 3 átomos de carbono, _-.(i)- Q' 1 en donde Q1 y X1 son^ como se definen anteriormente; (ii) Q15W3 en donde Q15 y W3 son como se definen anteriormente; y (iii) Q21W4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono)Xl- en donde Q21, W4 y X1 son como se definen anteriormente; R2a y ¦ R2 , cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfañilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR3aR4a (en donde R3a y R,a, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), (i) OV en donde Q1 y X1 son como se definen anteriormente; (ii) Q W en donde Q y W son como se definen anteriormente; y (iii) Q21W4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono JX1- en donde Q21, 4 y X1 son como se definen anteriormente; (iv) Q2S (alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1-, Q28 (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono)X1- ó Q2a(alquinil de 2 a 5 átomos de carbonoJX1- en donde Q28 y X1 son como se definen anteriormente o_.. (v) Q29(alquil de 1 a 5 átomos de carbono)XL-, Q29 (alquenil de 2 a 5 átomos de carbonoJX1- ó Q29(alquinil de 2 a 5 átomos de carbonoJX1- en donde Q29 y X1 son como se definen anteriormente; o R2a y R2 conjuntamente forman 6, 7-metilendioxi ó 6, 7-etilendioxi; Za es -0- ó -S-; y na es 0, 1 ó 2; con la condición de que al menos uno de R2a y R2b se seleccione de (i), (ii), (iii), (iv) o (v) como se definen anteriormente y/o Rla se seleccione de (i), (ii) y (iii) como se define anteriormente, o R2a y R2b conjuntamente forman 6, 7-metilendioxi ó 6, 7-etilendioxi; y las sales de los mismos, y los profármacos de los mismos por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros, preferentemente ésteres y amidas.
De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula lia: [en donde: el anillo Ca es indolilo, indazolilo o azaindolilo; Rla se selecciona de oxo, hidroxilo, alcoximetilo de 1 a 2 átomos de carbono, amino, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, nitro, alcanoilo de 1 a 3 átomos de carbono, (i) Q1X1 en donde Q1 y X1 son como se definen anteriormente; (ii) Q15W3 en donde Q15 y W3 son como se definen anteriormente; y (iii) Q2V (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1- en donde Q21, W4 y X1 son como se definen anteriormente; R2a y R2b, cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfañilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR3R,a (en donde R3a y R,a, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , (i) Q1X1 en donde Q1 y X1 son como se definen anteriormente; .. . (ii) Q15W3 en donde Q15 y W3 son como se definen anteriormente; y (iii) Q21W4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono)*1- en donde Q21, W y X1 son como se definen anteriormente; Za es -0- ó -S-; y na es 0, 1 ó 2; con la condición de que al menos uno de R2a y R2b se seleccione de (i), (ii) y (iii) como se definen anteriormente y/o Rla se seleccione de (i), (ii) y (iii) como se definen anteriormente; y las sales de los mismos, y los profármacos de los mismos por ejemplo esteres, amidas y sulfuros, preferentemente ásteres y amidas. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula Ha como se define anteriormente, en donde al menos uno de R2a y R2b se selecciona de (i), (ii) y (iii) como se definen anteriormente. En una modalidad de la presente invención, Za es -O-. En una modalidad de la presente invención, Ca es indol-5-ilo, indol-6-ilo, 7-azaindol-5-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo. . . „ En una modalidad de la, presente, invención,^ Ca es indol-5-ilo, 7-azaindol-5-ilo o indazol-5-ilo . En una modalidad de la presente invención, Ca es indol-5-ilo . En una modalidad de la presente invención, Ca es 7-a aindol-5-ilo. En una modalidad de la presente invención, Rla es halógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En una modalidad de la presente invención, Rla es flúor o metilo. En una modalidad de la presente invención, R2a es metoxi y R2b se selecciona de uno de los siguientes cinco grupos : (i) Q'X1 en donde Q1 y X1 son corno se definen anteriormente; (ii) Q15W3 en donde Q15 y W3 son como se definen anteriormente; y (iii) Q21W4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1- en donde Q21, W4 y X1 son como se definen anteriormente; (iv) Q28 (alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1-, Q2e (alquenil de 2 a 5 átomos de carbonoJX1- ó Q28(alquinil de 2 a 5 átomos de carbonoIX1- en donde Q28 y X1 son como se definen anteriormente; y (v) Q29(alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1-, Q29(alquenil de 2 a 5 átomos de carbonoJX1- ó Q29(alquinil de 2 a 5 átomos de carbonoJX1- en donde Q29 y X1 son como se definen anteriormente. En una modalidad de la presente invención, R2a es metoxi y R2b se selecciona de uno de los siguientes tres grupos: (i) Q'X1 en donde Q1 y X1 son como se definen anteriormente; (ii) Q15W3 en donde Q15 y W3 son como se definen anteriormente; y (iii) Q21W4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1- en donde Q21, W4 y X1 son como se definen anteriormente; En otra modalidad de la presente invención, R2b es metoxi y R2a se selecciona de uno de los siguientes cinco grupos: (i) QX en donde Q y X son como se definen anteriormente; (ii) Q15W3 en donde Q15 y W3 son como se definen anteriormente; y (iii) Q21W4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbonojX1- en donde Q21, W4 y X1 son como se definen anteriormente; (iv) Q28 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) 1-, Q8(alquenil de 2 a„ 5.átomos de carbono) X1- ó Q28 (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono ¡X1- en donde Q28 y X1 son como se definen anteriormente; y (v) Q29 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1-, Q29 (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) X1- 6 Q29 (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) X1- en donde Q29 y X1 son como se definen anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, R2b es. metoxi y R2a se selecciona de uno de los siguientes tres grupos : (i) Q1X1 en donde Q1 y X1 son como se definen anteriormente; (ii) Q15 3 en donde Q15 y W3 son como se definen anteriormente; y (iii) Q21W4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1- en donde Q21, W4 y X1 son como se definen anteriormente; De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula Ilb: [en donde: M es -CH- ó -N-; R2c está enlazado a un átomo de carbono del anillo de 5 miembros y se selecciona de hidrógeno y metilo; R2d está enlazado a un átomo de carbono del anillo de 6 miembros y se selecciona de hidrógeno y flúor; Za, R2a y R2 , son como se definen anteriormente; con la condición de que al menos uno de R2" y R2b se seleccione de (i), (ii), (iii), (iv) y (v) como se definen anteriormente; y las sales de los mismos, y los profármacos de los mismos por ejemplo ásteres, amidas y sulfuros, preferentemente ésteres y amidas.
De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula lie: [en donde: M es -CH- ó -N- R2c está enlazado a un átomo de carbono del anillo de 5 miembros y se selecciona de hidrógeno y metilo; R2d está enlazado a un átomo de carbono del anillo de 6 miembros y se selecciona de hidrógeno y flúor; Za, R2a y R2b, son como se definen anteriormente; con la condición de que al menos uno de Ra y Rb se seleccione de (i), (ii) y (iii) como se definen anteriormente; y las sales de los mismos, y los profármacos de los mismos por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros, preferentemente ésteres y amidas.
De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula lid: [en donde: M es -CH- ó -N-; R2c está enlazado a un átomo de carbono del anillo de 5 miembros y se selecciona de hidrógeno y metilo; R2d está enlazado a un átomo de carbono del anillo de 6 miembros y se selecciona de hidrógeno y flúor; uno de R2a y R2b es metoxi y el otro es Qbi1, en donde X1 es como se define anteriormente y Q1 se selecciona de uno de los siguientes diez grupos: 1) Q2 (en donde Q2 es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, cuyo grupo heterocíclico lleva al menos un sustituyente seleccionado de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de l a 4 átomos de carbono) amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), fluoroalcanoilo de 1—a 4 átomos de carbono, -carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilcarbamoil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono y fluoroalquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono y cuyo grupo heterocíclico opcionalmente puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono) , fluoroalcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilcarbamoil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilsulfonilo -de 1 a 4 átomos de -carbono, . oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo - (-0-) t (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, cuyo grupo heterociclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) ; 2) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) W1Q2 (en donde W1 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(0)-, NQ3C(0)-, -C(0)NQ4-, -S02NQ5-, -NQ6S02- ó -NQ7- (en donde Q3, Q4/ Q5, Q6 y Q7 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) , alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y Q2 es como se define anteriormente; 3) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) Q2 (en donde Q2 es como se define anteriormente) ; 4) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) Q2 (en donde Q2 es como se define anteriormente); 5) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) Q2 (en donde Q2 es como se define anteriormente); 6) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2 ( alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Q2 (en donde W2 representa -O-, - S-, -SO-, -SO2-, -NQ8C(0)-, -C(0)NQ9-, -S02NQ10-, -NQ11S02- Ó -NQ12- (en donde Qa, Q9, Q10, Q11 y Q12 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) , alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y Q2 es como se define anteriormente) ; 7) (alquenil de 2 a 5 átomos de - carbono) 2 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Q2 (en donde W2- y Q2 son como se definen anteriormente) ; 8) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) W2 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)Q2 (en donde W2 y Q2 son como se definen anteriormente); y 9) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Q13 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) j ( 2) kQ14 (en donde W2 es como se define anteriormente, j es 0 ó 1, k es 0 ó 1, y Q13 y Q14 cada uno se selecciona independientemente de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, cuyo grupo heterociclico puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono) , fluoroalcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, " carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -(alquilcarbamoil de 1- a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo - (-0-) f (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ,anillo D (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó 1 y el anillo D se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, cuyo grupo heterocíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , con la condición de que al menos uno de Q13 y Q14 lleve al menos un sustituyente seleccionado de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono) , fluoroalcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono y fluoroalquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono) y 10) (alquil de l a 4 átomos de carbono) Q13 (alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono) Q14n, en donde Q13 es como se define anteriormente y no es hidrógeno y Q14n se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, en donde Q14" está enlazado a un alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono a través de un átomo de nitrógeno; y adicionalmente en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono en Q c1- que está enlazado a X1 puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno y amino) ; y las sales de los mismos, y los profármacos de los mismos por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros, preferentemente ésteres y amidas. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula He: [en donde: M es -CH- ó -N-; - . . . . R2c está enlazado a un átomo de carbono del anillo de 5 miembros y se selecciona de hidrógeno y metilo; R2d está enlazado a un átomo de carbono del anillo de 6 miembros y se selecciona de hidrógeno y flúor; uno de R2a y R2b es metoxi y el otro es Q1X1, en donde X1 es como se define anteriormente y Q1 se selecciona de uno de los siguientes nueve grupos: 1) Q2 (en donde Q2 es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, cuyo grupo heterocíclico lleva al menos un sustituyente seleccionado de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono y fluoroalquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono y cuyo grupo heterociclico opcionalmente puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono,, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, - alquilsulfonilo de- -1 a 4·- átomos de carbono, fluoroalquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), {alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo - (-0-) f (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, cuyo grupo heterocíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) ; 2) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) WLQ2 (en donde W1 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(O)-, -NQ3C(0)-, -C(0)NQ4-, -S02NQ5-, -NQ6S02- ó -NQ7- (en donde Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono), alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y Q2 es como se define anteriormente; 3) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono)Q2 (en donde Q2 es como se define anteriormente); 4) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) Q2 (en donde Q2 es como se define anteriormente); 5) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono)Q2 (en donde Q2 es como se define anteriormente) ; 6) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)W2 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Q2 (en donde W2 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NQ8C(0)-, -C(0)NQ9-, -SO2NQ10-r -NQ11S02- ó -NQ12- (en donde Q8, Q9, Q10, Q11 y Q12 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) , alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y Q2 es como se define anteriormente) ; 7) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) Wz (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Q2 (en donde W2 y Q2 son como se definen anteriormente) ; 8) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) 2 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)Q2 (en donde W2 y Q2 son como se definen anteriormente) ; y 9) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Q13 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) j (W2) kQ14 (en donde W2 es como se define anteriormente, j es 0 ó 1, k es 0 ó 1, y Q13 y Q14 cada uno se selecciona independientemente de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, cuyo grupo heterocíclico puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de . carbono, fluoroalquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi^ de 1 a-4-átomos de carbono) (alquilo de-l-a 4 átomos de carbono) , (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de . 1 a 4 átomos de carbono), (alquilamino de l a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo - (-0- ) t (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, cuyo grupo eterocíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , con la condición de que al menos uno de Q13 y Q lleve al menos un sustituyente seleccionado de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono y fluoroalquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; y adicionalmente en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono en QV- que está enlazado a X1 puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno y amino) ; y las sales de los mismos, y los profármacos de los mismos por ejemplo esteres, amidas y sulfuros, preferentemente esteres y amidas. En una modalidad de la presente invención, uno de R2a y R2b es metoxi y el otro es QV, en donde X1 es -O- y Q1 se selecciona de uno de los siguientes cuatro grupos: 1) Q2 (en donde Q2 es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, cuyo grupo heterocíclico lleva un sustituyente seleccionado de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alqulnilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), fluoroalcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilcarbamoil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono y fluoroalquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono; 2) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono ) Q2 (en donde Q2 es como se define anteriormente); 3) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) W2 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)Q2 (en donde W2 y Q2 son como se definen anteriormente); i) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Q13 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) j (W2) kQ14 (en donde 2 es como se define anteriormente, j es 0 ó 1, k es 0 ó 1, y Q13 y Q14 cada uno se selecciona independientemente de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, cuyo grupo heterocíclico puede llevar 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono) , fluoroalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilcarbamoil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo. hidroxilo, halógeno, clano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; con la condición de que al menos uno de Q13 y Q14 lleve al menos un sustituyente seleccionado de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), fluoroalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, alquilcarbamoilo de l a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilcarbamoil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono y fluoroalquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; y adicionalmente en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono en C^X1- que está enlazado a X1 puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno y amino) .
En una modalidad de la presente invención, uno de 2a y R2b es metoxi y el otro es Q1X1, en donde X1 es -0- y Q1 se selecciona de uno de los siguientes cuatro grupos: 1) Q2 (en donde Q2 es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, cuyo grupo heterocíclico lleva un sustituyente seleccionado - de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono y fluoroalquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono; £ - 2) (alquil de 1 1a 5 átomos de carbono) Q (en donde Q2 es como se define anteriormente) ; 3) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) W2 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono )Q2 (en donde W2 y Q2 son como se definen anteriormente); 4) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Q13 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) j (W2) ^Q14 (en donde W2 es como se define anteriormente, j es 0 ó 1, k es 0 ó 1, y Q13 y Q14 cada uno se selecciona independientemente de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, cuyo grupo heterocíclico puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, idroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) con la condición de que al menos uno de Q13 y Q14 lleve al menos un sustituyente seleccionado de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono y fluoroalquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; y adicionalmente en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono en Q1X1- que está enlazado a X1 puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno y amino) . En una modalidad de la presente invención, uno de R2a y R2 es metoxi y el otro es Qbc1, en donde X1 es -0- y Q1 se selecciona de uno de los siguientes cuatro grupos: 1) Q2 (en donde Q2 es un grupo heterociclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo. cuyo grupo heterociclico lleva un sustituyente seleccionado de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a . 4 átomos de carbono) (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono) , fluoroalcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilcarbamoil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilsulfonllo de 1 a 4 átomos de carbono y fluoroalquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono; 2) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) Q2 (en donde Q2 es como se define anteriormente) ; 3) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) W2 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Q2 (en donde W2 y Q2 son como se definen anteriormente) ; 4) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Q13 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) j (W2) kQu (en donde W2 es como se define anteriormente, j- es 0 ó 1, ~k es" 0 ó 1, y Q13 y Q14 cada uno se selecciona independientemente de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, cuyo grupo heterociclico puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono) , fluoroalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilcarbamoil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi. de_l a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; con la condición de que al menos uno de Q13 y Q14 lleve al menos un sustituyente seleccionado de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilami.no de 1 a 4 átomos de carbono) (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), fluoroalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilcarbamoil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono y fluoroalquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; y adicionalmente en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono en QlXl- que está enlazado a X1 puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno y amino) . En una modalidad de la presente invención uno de R2a y R2b es metoxi y el otro es Q'x1, en donde X1 es -0- y Q1 se selecciona de uno de los siguientes cuatro grupos: .1) Q2 (en donde Q2 es un grupo heterociclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, cuyo grupo heterociclico lleva un sustituyente seleccionado de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono y fluoroalquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono; 2) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) Q2 (en donde Q2 es como se define anteriormente); 3) (alquil de 1 a 4 átomos de carbonoJW2 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Q2 (en donde W2 y Q2 son como se definen anteriormente); 4) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Q13 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) j (W2) kQ14 (en donde W2 es como se define anteriormente, j es 0 6 1, k es 0 ó 1, y Q13 y Q14' cada uno se selecciona independientemente de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, cuyo grupo heterociclico puede llevar 1,. 2 ó. 3 sustituyentes seleccionados de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) con la condición de que al menos uno de Q13 y Q14 lleve al menos un sustituyente seleccionado de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono y fluoroalquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; y adicionalmente en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono en Qb?1- que está enlazado a X1 puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno y amino) . De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula [en donde: M es -CH- ó -N-; R2c está enlazado a un átomo de carbono del anillo de 5 miembros y se selecciona de hidrógeno y metilo; R2d está enlazado a un átomo de carbono del anillo de 6 miembros y se selecciona de hidrógeno y flúor; R2 y R2b cada uno se selecciona independientemente de metoxi, Q15W3 (en donde Q15 y W3 son como se definen anteriormente) y Q2lWA (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1- (en donde Q21, 4 y X1 son como se definen anteriormente) ; con la condición de que R2a y R2b no pueden ser ambos metoxl; y las sales de los mismos, y los profármacos de los mismos por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros, preferentemente ésteres y amidas. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, se proporcionan los " compuestos de la fórmula [en donde: M es -CH- ó -N-; R2c está enlazado a un átomo de carbono del anillo de 5 miembros y se selecciona de hidrógeno y metilo; R2d está enlazado a un átomo de carbono del anillo de 6 miembros y se selecciona de hidrógeno y flúor; R2 y R2b cada uno se selecciona independientemente de metoxi, Q15W3 (en donde 3 representa -NQ16C(0)-f -C(0)NQ17-, -S02NQls-, -NQ19S02- ó -NQ20- (en donde Q16, Q17, Q18, Q19 y Q20 cada uno representa independientemente alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono), y Q15 es alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono) , y Q21»4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1- (en donde W4 representa -NQ C(0)-, ~ -C(0)NQ23-, -S02NQ24-, -NQ25S02- ó -NQ26- (en donde Q22, Q23, Q24, Q25 y Q26 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) , alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , y Q21 representa alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, y X1 es como se define anteriormente) ; con la condición de que R2a y Rb no pueden ser ambos metoxi; y las sales de los mismos, y los profármacos de los mismos por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros, preferentemente ésteres y amidas.
De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula Ilh: [en donde: M y T cada uno representa independientemente un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno con la condición de que M y T ambos no pueden ser átomos de nitrógeno; R2c está enlazado a un átomo de carbono del anillo de 5 miembros y se selecciona de hidrógeno y metilo; R2d está enlazado a un átomo de carbono del anillo de 6 miembros y se selecciona de hidrógeno y flúor; también R2a y R2b forman 6, 7-metilendioxi o uno de R2a y Rb es metoxi y el otro se selecciona de uno de los siguientes cuatro grupos: (a) ?^?1- en donde X1 es -0- y Q1 se selecciona de uno de los siguientes tres grupos: 1) Q2 (en donde Q2 es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo, cuyo grupo heterocíclico lleva un sustituyente seleccionado de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcanoilo de 1" a 6 átomos de carbono), carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilcarbamoil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono!, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono; 2) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono)Q2 (en donde Q2 es como se define anteriormente); y 3) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) W2 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Q2 (en donde W2 representa -O- y Q2 es como se define anteriormente); y adicionalmente en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono en Q'X1- que está enlazado a X1 puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo) ; (b) Q21W (alquil de 1 a 5 átomos de carbonojx1-(en donde X1 es -0-, W es NQ26 (en donde Q26 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) y Q21 es alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono) ; (c) Q2S(alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1- en donde X1 es -0- y Q28 es un grupo imidazolidinilo que lleva dos sustituyentes oxo y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo- grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lleva un sustituyente hidroxilo sobre el átomo de carbono que está enlazado al grupo imidazolidinilo; y (d) Q29 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1- en donde X1 es -0- y Q29 . es un grupo l,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-ilo; y las sales de los mismos, y los profármacos de los mismos por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros, preferentemente ésteres y amidas. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula Ili: Ien donde: M es -CH-. ó -N- R2c está enlazado a un átomo de carbono del anillo de 5 miembros y se selecciona de hidrógeno y metilo; R' está enlazado a un átomo de carbono del anillo de 6 miembros y se selecciona de hidrógeno y flúor; uno de R2a y R2 es metoxi y el otro se selecciona de Q1X1- (en donde X1 es -0- y Q1 es (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) Q2 (en donde Q2 es un grupo heterociclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo, cuyo grupo heterociclico lleva un sustituyente seleccionado de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono y alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono)) y Q21W4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1- (en donde X1 es -0-, W4 es NQ26 (en donde Q26 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) y Q21 es alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono) ; y las sales de los mismos, y los profármacos de los mismos por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros, preferentemente ésteres y amidas. En una modalidad de la presente invención, R2a es metoxi. En una modalidad de la presente invención, R2b se selecciona de uno de los siguientes cuatro grupos: (a) g¥- en donde X1 es -O- y Q1 se selecciona de uno de los siguientes tres grupos: 1) Q2 (en donde Q2 es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo, cuyo grupo heterocíclico lleva un sustituyente seleccionado de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilcarbamoil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono; 2) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) Q2 (en donde Q2 es como se define anteriormente); y 3) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) W2 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Q2 (en donde 2 representa -O- y Q2 es como se define anteriormente); y adicionalmente en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono en Q1X1- que está enlazado a X1 puede llevar — uno o más"sustituyentes seleccionados de hidroxilo) ; (b) Q2V (alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1-(en donde X1 es -O-, w' es NQ26 (en donde Q26 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) y Q21 es alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono) ; (c) Q28 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1- en donde X1 es -O- y Q28 es un grupo imidazolidinilo que lleva dos sustituyentes oxo y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lleva un sustituyente hidroxilo sobre el átomo de carbono que está enlazado al grupo imidazolidinilo; y (d) Q29 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1- en donde X1 es -O- y Q29 es un grupo l,4-dioxa-8-azaspiro [4.5]dec-8-ilo.
En una modalidad de la presente invención, R se selecciona de C^X1- (en donde X1 es -0- y Q1 es (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) Q2 (en donde Q2 es un grupo heteroclclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo, cuyo grupo heteroclclico lleva un sustituyente seleccionado de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono y alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono)) y Q21W4 ( alquil de 1 a 5 átomos de cárbono)Xl-(en donde X1 es -0-, W4, es NQ26 (en donde Q26 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) y Q21 es alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono) . Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen: 4- (7-azaindol-5-iloxi ) -7-metoxi-6- ( 3- ( 4-metilsulfonilpiperazin-l-il ) propoxi ) quinazolina, 6- ( 3- ( 4-acetilpiperazin-l-il ) propoxi ) -4- (7-azaindol-5-iloxi ) -7-metoxiquinazolina, 4-[ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il)oxi) -7-( [ (2S)-l-isobutirilpirrolidin-2-il ] metoxi }-6-metoxiquinazolina, 4- ( 7-azaindol-5-iloxi ) -6-metoxi-7- [3- ( 4-carbamoilpiperazin-l-il ) ropoxi ] quinazolina, 6- (2- (4-acetilpiperazin-l-il ) etoxi] -4- [ ( 4-fluoro-lH-indol-5-il ) oxi] -7-metoxiquinazolina, 6- [ (l-acetilpiperidin-4-il)metoxi] -4- [ (4-fluoro-lH-indol-5-il)oxi] -7-metoxiquinazolina, 7- [2- ( 4-acetilpiperazin-l-il ) etoxi] -4- (7-azaindol-5-iloxi ) -6-metoxiquinazolina, 4- (7-azaindol-5-iloxi) -7- [3- (4-carbamoilmetil) piperazin-l-il ) propoxi] -6-metoxlquinazolina, 4- (7-azaindol-5-iloxi) -7- {2- [4- (2-fluoroetil ) piperazin-l-il] etoxi ) -6-metoxiquinazolina, 4- ( 7-azaindol-5-iloxi ) - 6-metoxi-7- [3- ( 4-prop-2-in-l-ilpiperazin-l-il (propoxi] quinazolina, 7- [1- (N, N-dimetilaminoacet il ) piperidin-4-ilmetoxi] -4- [ (4- luoro-2-metil-lH-indol ) -5-iloxi] -6-metoxiquinazolina, y las sales de los mismos. Los compuestos más preferidos de la presente invención incluyen: 6- ( 3- (4-acetilpiperazin-l-il ) propoxi ) -4- ( 4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -7-metoxiquinazolina, 7- ( 3- (4-acetilpiperazin-l-il ) propoxi ) -4- ( 7-azaindol-5-iloxi ) -6-metoxiquinazolina, 4- ( 7-azaindol-5-iloxi ) -6-metoxi-7- (3- (4-met ilsulfonilpiperazin-l-il ) ropoxi ) quinazolina, 4- (7-azaindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- [2- (N-metil-N-prop-2-in-l-ilamino) etoxi] quinazolina, 4- (4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi) -7-metoxi-6- (3-( -metilsulfonilpiperazin-l-il ) propoxi ) quinazolina, 4- ( 4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -6-metoxi-7- (3-( 4-metilsulfonilpiperazin-l-il ) propoxi ) quinazolina, 6- (3- ( 4-acetilpiperazin-l-il ) propoxi) -4- (4-fluoroindol-5-ilox ) -7-metoxiquinazolina, 7- [ ( l-acetilpiperidin-4-il ) metoxi] -4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il) oxi] -6-metoxiquinazolina, 7- [ (2S) -l-acetilpirrolidin-2-ilmetoxi] -4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxiquinazolina, 7- [ (2R) -l-acetilpirrolidin-2-ilmetoxi] -4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) o i] -6-metoxiquinazolina, 4- [ ( -fluoro-2-metil-lH-indol-S-il ) oxi] -6-metoxi-7- [ 1- ( 2, 2, 2-trifluoroetil ) piperidin-4-ilmetoxi] quinazolina, 4- [ ( -fluoro-2-met il-lH-indol-5-il ) oxi ] -6-metoxi-7-{3-[4-(2,2, 2-trifluoroetil) piperazin-l-il] propoxi [quinazolina, 4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxi-7- (3- [4- (2, 2, 2-trifluoroetil) piperazin-l-il] etoxi} quinazolina, 7- { 2- [4- (2-fluoroetil ) iperazin-l-il] etoxi } -4-[ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il) oxi] -6-metoxiquinazolina, 7- { 2- [2- ( 4-acetilpiperazin-l-il ) etoxi] etoxi } -4-[ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxiquinazolina, 4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il)oxi] -7- [ (1-isobutirilpiperidin-4-il ) metoxi] -6-metoxiquinazolina, 4-[ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il)oxi]-7-{ t (2R)-l-isobutirilpirrolidin-2-il ] metoxi) -6-metoxiquinazolina, 4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxi- 7-{ [l-(metilsulfonil) piperidin-4-il ] metoxi } uinazolina, 4- [ (4-fluoro-2-me il-lH-indol-5-il) oxi] -6-metoxi-7-{ [ (2S) -1- (metilsulfonil)pirrolidin-2-iljmetoxi } quinazolina, . 4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxi- 7-{ [ (2R) -1- (metilsulfonil)pirrolidin-2-il]metoxi } quinazolina, 7- [ 3- ( 4-alilpiperazin-l-il ) propo i ] -4- ( 7-azaindol-5-iloxi ) -6-metoxiquinazolina, 4- [ (4-fluoro-2-metilindol-5-il ) oxi ] -6-metoxi-7- { 3- [4- ( 2-propinil ) piperazin-l-il] propoxi } quinazolina, 7- ( 3- [4- (2-fluoroetil ) piperazin-l-il] ropoxi ) -4-[ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi ] -6-metoxiquinazolina, 7- [3- ( 4-acetilpiperazin-l-il ) ropoxi] -4- ( 1H-indol-5-iloxi ) -6-metoxiquinazolina, 7- [ (2S) -l-carbamoilpirrolidin-2-ilmetoxi] -4- [ ( 4-fluoro-2-met il-lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxiquinazolina, 7- ( 3- [4-carbamoilpiperazin-l-il] propoxi } -4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) o i] -6-metoxiquinazolina, 7-{3- [2, 5-dioxo-4- (1-hidroxi-l-metilecil) imidazolidin-l-il ] propoxi} -4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi] -6-metoxiquinazolina, 6- [ (l-acetilpiperidin-4-il) oxi] -4- [ (4-fluoro-lH-indol-5-il) oxi] -7-metoxiquinazolina, 4-[ (4-fluoro-lH-indol-5-il)oxi]-7-metoxi-6-{ [1-(metilsulfonil ) piperidin-4-il] oxi }quinazolina, 4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) o i ] -6-metoxi-7- (2- [N-metil-N- (2-propinil ) amino] etoxi } quinazolina, _ 7- [3- (4-acetilpiperazin-l-il ) propoxi] -6-metoxi-4- [ (2-metil-lH-indol-5-il) oxi] quinazolina, 7- [3-(4-acetilpiperazin-l-il) propoxi] -4- [ ( 4-fluoro-lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxiquinazolina, 7- [3- ( -carbamoilmetilpiperazin-l-il) ropoxi] -4-[ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxiquinazolina, 7- { 3- [4- (2-fluoroetil ) piperazin-l-il] propoxi ) -6-metoxi-4- [ (2-met l-lH-indol-5-il) oxi] quinazolina, 4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il) oxi] -7-{ (2R)-2-hidroxi-3- [4-prop-2-in-l-ilpiperazin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolina, 7-{ (2R)-3-[ (l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5)dec-8-il) ]-2-hidroxipropoxi ) -4- [ ( -fluoro-2-metil- lH-indol-5-il ) oxi ] -6-metoxiquinazol na, 7-{ (2R) -3- [4-acetilpiperazin-l-il] -2-hidroxipropoxi ) -4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxl ] -6-metoxiquinazollna, y las sales de los mismos. Un compuesto particular de la presente invención es 7- ( 3- (4-acetilpiperazin-l-il) propoxi ) -4- ( 4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -6-metoxiquinazolina y las sales del mismo. Un compuesto particular de la presente invención es 7- [2- (4-acetilpiperazin-l-il ) etoxi] -4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH7Índol-5-il ) oxi] -6-metoxiquinazolina y las sales del mismo . Los compuestos de la presente invención incluyen: 6- ( 3- (4-acetilpiperazin-l-il ) propoxi) -4- ( 4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -7-metoxiquinazolina, 4- ( 7-azaindol-5-iloxi ) -7-metoxi-6- ( 3- ( -metilsulfonilpiperazin-l-il ) ropoxi ) quinazolina, 6- ( 3- (4-acetilpiperazin-l-il ) propoxi) -4- ( 7-azaindol-5-iloxi ) -7-metoxiquinazolina, 4- (7-azaindol-5-iloxi ) -6-metoxi-7- ( 3- ( -metilsulfonilpiperazin-l-il ) propoxi ) quinazolina, 4- (7-azaindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- [2- (N-metil-N-prop-2-in-l-ilamino ) etoxi ] quinazolina, 4 - ( 4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -7-metoxi- 6- ( 3-( 4-metilsulfonilpiperazin-l-il) propoxi ) quinazolina, 4- (4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- (3-( 4-metilsulfonilpiperazin-l-il ) propoxi ) quinazolina, y 6- (3- (4-acetilpiperazin-l-il) propoxi) -4- (4-fluoroindol-5-iloxi ) -7-metoxiquinazolina y las sales de los mismos . Los compuestos de la presente invención incluyen: 7- ( 3- (4-acetilpiperazin-l-il ) propoxi ) -4- ( 7-azaindol-5-iloxi ) -6-metoxiquinazolina, y 7- ( 3- (4-acetilpiperazin-l-il ) propoxi ) -4- ( 4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -6-métoxiquinazolina y las sales de los mismos. Otro compuesto de la presente invención es 4- (7-azaindol-5-iloxi ) -7- ( 3- ( - ( 2-fluoroetil ) piperazin-1-iljpropoxi) -6-metoxiquinazolina y las sales del mismo. Para evitar cualquier duda se debe comprender que en donde se califique en esta especificación un grupo como "anteriormente definido" o "definido anteriormente", el grupo abarca el primero que surja y la definición más amplia asi como todas y cada una de las definiciones preferidas para ese grupo. En esta especificación, a no ser que se establezca de otro modo, el término "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como de cadena ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son especificas para la versión de cadena lineal solamente. Una convención análoga aplica a otros términos genéricos. A no ser que se establezca de otro modo, el término "alquilo" se refiere ventajosamente, a las cadenas con 1-6 átomos de carbono, preferentemente 1-4 átomos de carbono. El término "alcoxi" como se utiliza en la presente, a no ser que se especifique de otro modo incluye grupos "alquilo" -0- en los cuales "alquilo" es como se define anteriormente. El término "arilo" como se utiliza en la presente, "a no ser que se establezca de otro modo incluye la referencia al grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono el cual puede, si se desea, llevar uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, trifluorometilo y ciano, (en donde alquilo y alcoxi son como se definen anteriormente) . El término "ariloxi" como se utiliza en la presente, a no ser que se establezca de otro modo incluye grupos "arilo" -0- en los cuales "arilo" es como se define anteriormente. El término "sulfoniloxi" como se utiliza en la presente se refiere a grupos alquilsulfoniloxi y arilsulfoniloxi en los cuales "alquilo" y "arilo" son como se definen anteriormente. El término "alcanoilo" como se utiliza en la presente, a no ser que se establezca de otro modo incluye los grupos formilo y alquilC=0 en los cuales "alquilo" es como se define anteriormente, por ejemplo alcanoilo de 2 átomos de carbono es etanoilo y se refiere a CH3C=0, alcanoilo de 1 átomo de carbono es formilo y se refiere a CHO. El butanoilo se refiere a CH3-CH2-CH2-C (O) , isobutirilo se refiere a (CH3) 2.CH-C (0) . En esta especificación, a no ser que se establezca de otro modo, el término "alquenilo" incluye ambos grupos alquenilo de cadena lineal y de cadena ramificada, pero las referencias a grupos alquenilo individuales tales como 2-butenilo son especificas para la versión de cadena lineal solamente. A no ser que se establezca de otro modo, el término "alquenilo" se refiere ventajosamente a cadenas con 2 a 5 átomos de carbono, preferentemente 3 a '4 átomos de carbono. En esta especificación, a no ser que se establezca de otro modo, el término "alquinilo" incluye ambos grupos alquinilo de cadena lineal y de cadena ramificada, pero las referencias a grupos alquinilo individuales tales como 2-butinilo son especificas para le versión de cadena lineal solamente. A no ser que se especifique de otro modo, el término "alquinilo" se refiere ventajosamente a las cadenas con 2 a 5 átomos de carbono, preferentemente de 3 a 4 átomos de carbono. A no ser que se establezca de otro modo, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente, el cual lleva uno o más grupos halógeno, tal como por ejemplo trifluorometilo.
En esta especificación, el término azaindolilo se refiere a la porción ( lH-pirrolo [2, 3-b] piridinilo) y una convención análoga aplica a grupos similares. Por ejemplo 7-azaindol-5-ilo es ( lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-ilo) y es el grupo: ¦ - Dentro de la presente invención se comprende que un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo puede mostrar el fenómeno de tautomerismo y que los dibujos de las fórmulas dentro de esta especificación pueden representar solamente una de las posibles formas tautoméricas . Se debe comprender que la invención abarca cualquier forma tautomérica que inhiba la actividad de tirosina-cinasa del receptor VEGF y no está limitada solamente a alguna forma tautomérica utilizada dentro de los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas dentro de esta especificación pueden representar solamente una de las posibles formas tautoméricas y se debe comprender que esa especificación abarca todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos dibujados no sólo esas formas que ha sido posible mostrar gráficamente en la presente .
Se apreciará que los compuestos de la fórmula I o una sal de los mismos pueden poseer un átomo de carbono asimétrico. Tal átomo de carbono asimétrico también está involucrado en el tautomerismo descrito anteriormente, y se debe comprender que la presente invención abarca cualquier forma quiral (incluyendo ambos enantiómeros puros, mezclas escalémicas y racémicas) asi como cualquier forma tautomérica que inhiba la actividad de tirosina-cinasa del receptor VEGF, y no está limitada solamente a alguna forma tautomérica o forma- quiral utilizada dentro de los dibujos de las fórmulas. Se debe comprender que la invención abarca todos los ópticos y los diastereoisómeros que inhiban la actividad de tirosina-cinasa del receptor VEGF. Se debe comprender además que en los nombres de los compuestos quirales {R,S) se denota cualquier mezcla escalémica o racémica, mientras que {R) y (S) denotan los enantiómeros. En ausencia de (R, S) , (R) o (S) en el nombre, se debe comprender que el nombre se refiere a cualquier mezcla escalémica o racémica, en donde una mezcla escalémica contiene los enantiómeros R y S en cualquier proporción relativa y una mezcla racémica contiene los enantiómeros R y S en la relación 50:50. También se debe comprender que ciertos compuestos de la fórmula I y las sales de los mismos pueden existir en formas solvatadas asi como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se debe comprender que la invención abarca todas las formas solvatadas tales que inhiban la actividad de tirosina-cinasa del receptor VEGF.
Para evitar cualquier duda, se debe comprender que cuando X1 es, por ejemplo, un grupo de la fórmula -NR6C(0)-, es el átomo de nitrógeno que lleva el grupo R6 que está acoplado al anillo de quinazolina y el grupo carbonilo (C(0)) está acoplado a R5, mientras que cuando X1 es, por ejemplo, un grupo de la fórmula -C(0)NR7-, éste es el grupo carbonilo que está acoplado al anillo de quinazolina y el átomo de nitrógeno que lleva el grupo R1 está acoplado a R5. Una convención similar aplica a los otros dos grupos de enlace X1 al átomo tales como -NR9S02- y -S02NR8-. Cuando X1 es -NR10- éste es el átomo de nitrógeno que lleva el grupo R10 que está enlazado al anillo de quinazolina y a R5. Una convención análoga aplica a otros grupos. Se debe comprender además que cuando X1 representa -NR10- y R10 es (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono), éste es la porción alquilo de 2 a 3 átomos de carbono que está enlazada al átomo de nitrógeno de X1 y una convención análoga aplica a otros grupos. Para evitar cualquier duda, se debe comprender que un compuesto de la fórmula I cuando R5 es, por ejemplo, un grupo de la fórmula (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) X5 (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)R29, éste es la porción terminal alquilo de 1 a 3 átomos de carbono que está enlazado a X1, similarmente cuando R5 es, por ejemplo, un grupo de la fórmula (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) R28 éste es la porción alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono que está enlazado a X1, y una convención análoga aplica a otros grupos. Cuando R5 es un grupo 1—R29prop-l-en-3-ilo, éste es el primer carbono al cual está acoplado el grupo R29 y es el tercer carbono que está enlazado a X1, y una. convención análoga aplica" a otros grupos. Para evitar cualquier duda, se debe comprender que en un compuesto de la fórmula I, cuando R5 es, por ejemplo, R28 y R28 es un anillo de pirrolidinilo que lleva un grupo - (-0-) ¡ (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D, éste es el -0- ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está enlazado al anillo de pirrolidinilo, a no ser que f y g ambos sean 0 cuando éste es el anillo D que está enlazado al anillo de pirrolidinilo, y una convención análoga aplica a otros grupos. Para evitar cualquier duda, se debe comprender que cuando R29 lleva un sustituyente aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, éste es la porción alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está acoplada a R29 mientras que cuando R29 lleva un sustituyente alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, éste es la porción amino que está acoplada a R29, y una convención análoga aplica a otros grupos. Para evitar cualquier duda, se debe comprender que cuando R28 lleva un sustituyente (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , éste es la porción alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está acoplada a R23, y una convención análoga aplica a otros grupos. Para evitar cualquier duda, se debe comprender ¦que cuando QL es " un grupo (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) W^2, éste es el grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que está enlazado a X1 el cual a su vez está enlazado al anillo de quinazolina. Similarmente, cuando Q1 es un grupo (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) Q2, éste es el grupo alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono que está enlazado a X1 el cual a su vez está enlazado al anillo de quinazolina. Una convención análoga aplica a grupos similares . Para evitar cualquier duda, se debe comprender que cuando R2 es un grupo Q15W3, éste es el grupo W3 que está enlazado al anillo de quinazolina. Para evitar cualquier duda, se debe comprender que cuando R2 es un grupo Q21W4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1, éste es el grupo X1 que está enlazado al anillo de quinazolina.
Para evitar cualquier duda, se debe comprender que cuando R2 es un grupo Q28 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1, éste es el grupo X1 que está enlazado al anillo de quinazolina, y una convención análoga aplica a grupos similares . La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula I como se define anteriormente asi como a las sales de los mismos. Las sales para utilizarse en las composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser útiles en la producción de compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención pueden, por ejemplo, incluir sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I como se definen anteriormente, que son suficientemente básicos para formar tales sales. Tales sales de adición de ácido incluyen por ejemplo sales con ácidos orgánicos o inorgánicos que proporcionan aniones farmacéuticamente aceptables tales como con haluros de hidrógeno (especialmente ácido clorhídrico o bromhídrico de los cuales el ácido clorhídrico es particularmente preferido) o con ácido sulfúrico o fosfórico, o con ácido trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, en donde los compuestos de la fórmula I son suficientemente ácidos, las sales farmacéuticamente aceptables se pueden formar con una base orgánica o inorgánica que proporciona un catión farmacéuticamente aceptable. Tales sales con bases orgánicas o inorgánicas incluyen por ejemplo una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalinotérreo tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris- (2-hidroxietil ) amina . Un compuesto de la fórmula I, o sal del mismo, y otros' compuestos de la invención (como se definen en la presente) pueden ser preparados por cualquier proceso conocido por ser aplicable para la preparación de compuestos relacionados químicamente. Tales procesos incluyen, por ejemplo, aquéllos ilustrados en la Solicitud de Patente Internacional Número WO 00/47212 y en las Publicaciones de Solicitudes de Patente Europea Números 0520722, 0566226, 0602851 y 0635498. Tales procesos también incluyen, por ejemplo, síntesis en fase sólida. Tales procesos, se proporcionan como una característica adicional de la invención y son como se describen más adelante en la presente. Los materiales iniciales necesarios pueden ser obtenidos por procedimientos estándares de química orgánica. La preparación de tales materiales iniciales se describe en los ejemplos no limitantes anexos. Los materiales iniciales alternativamente necesarios son obtenibles por procedimientos análogos a aquellos ilustrados que están dentro de la experiencia ordinaria de un químico orgánico.
De este modo, los siguientes procesos (a) a (f) y (i) a (vi) constituyen características adicionales de la presente invención.
Síntesis de Compuestos de la Fórmula I (a) Los compuestos de la fórmula I y sus sales se pueden preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula III: (III) (en donde R2 y m son como se definen anteriormente y L1 es una porción desplazable) , con un compuesto de la fórmula IV: (IV) (en donde el anillo C, R1, Z y n son como se definen anteriormente) para obtener los compuestos de la fórmula I y sus sales. Una porción desplazable conveniente L1 es, por ejemplo, un halógeno, grupo alcoxi (preferentemente alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , ariloxi, alquilsulfanilo, arilsulfañilo, alcoxialquilsulfañilo o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, metilsulfañilo, 2-metoxietilsulfanilo, metansulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi. La reacción se efectúa ventajosamente en presencia de una base. Tal base es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, -metilmorfolina o diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, tetrametilguanidina o por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Alternativamente tal base es, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio, o una amida de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, por ejemplo amida de sodio, bis (trimetilsilil) amida de sodio, amida de potasio o bis ( trimetilsilil ) amida de potasio. La reacción preferentemente se efectúa en presencia de un solvente o diluyente inerte, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno, o un solvente aprótico dipolar tal como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida , N-metilpirrolidin-2-ona o sulfóxido de dimetilo. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 150°C, preferentemente en el intervalo de 20 a 90°C. " En donde RL o R2 contiene un anillo heterociclico con un sustituyente, es posible agregar el sustituyente después del proceso (a) anterior utilizando procedimientos estándares de química orgánica. Por lo tanto, por ejemplo un compuesto de la fórmula III como se define anteriormente, pero en donde R2 contiene un anillo heterociclico no sustituido se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula IV como se define anteriormente para dar un compuesto intermediario en el cual R2 contiene un anillo heterociclico no sustituido. El compuesto intermediario entonces puede ser sustituido sobre el anillo heterociclico en R2 utilizando técnicas estándares de química orgánica para dar un compuesto final de la fórmula I . Cuando se desea obtener la sal de ácido, la base libre puede ser tratada con un ácido tal como un haluro de hidrógeno, por ejemplo cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido sulfónico, por ejemplo ácido metansulfónico, o un ácido carboxílico, por ejemplo ácido acético o cítrico, utilizando un procedimiento convencional . (b) La producción de esos compuestos de la fórmula I y sales de los mismos, en donde al menos un R2 es Q¥, Q15 3 Ó QZ1W4 (alquil de 1 a 5 átomos de en donde R5, Q1, Q15, W3, Q21 y W4 son como se definen anteriormente, y X1 es -0-, -S-, -0C(0)- ó -NR10- (en donde R10 representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) se puede lograr por la reacción, convenientemente en presencia de una base (como se define anteriormente en el proceso (a) ) de un compuesto de la fórmula V: (V) (en donde el anillo C, Z, W3, R1, R2 y n son como se definen anteriormente y X1 es como se define anteriormente en esta sección y s es un número entero de 0 a 2) con uno de los compuestos de las fórmulas Vla-d: R^-L1 (Vía) Q'-L1 (VIb) Q^-L1 (VIc) Q1-W4- (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -L1 (Vid) (en donde R5, Q1, Q15, Q21 y W4 y L1 son como se definen anteriormente), L1 es una porción desplazable por ejemplo un halógeno o grupo sulfoniloxi tal como un bromo, grupo "metañsulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi , o L1 se puede generar in situ a partir de un alcohol en condiciones estándares de Mitsunobu ("Organic Reactions", John Wiley & Sons Inc, 1992, vol 42, capitulo 2, David L Hughes). La reacción se efectúa preferentemente en presencia ds una base (como se define anteriormente en el proceso (a) ) y venta osamente en presencia de un solvente o diluyente inerte (como se define anteriormente en el proceso (a)), ventajosamente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo de 10 a 150°C, convenientemente a aproximadamente 50°C. (c) Los compuestos de la fórmula I y sus sales, en donde al menos un R2 es Q'X1, Q15W3 Ó Q2LW4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1, en donde R5, Q1, Q15, W3, Q21 y W4 son como se definen anteriormente, y x1 es -O-, -S-, -OC(O)- ó -NR10- (en donde R10 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) se pueden preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula VII: con uno de los compuestos de las fórmulas VII latí: Rs-X1-H (Villa) Q1-X1-H (VlIIb) Q15-W3-H (VIIIc) Q2l-W4- (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -X^H (VII Id) (en donde L1, R1, R2, R5, Q1, Q15, W3, Q21, anillo C, Z, n y s son todos como se definen anteriormente y X1 es como se define anteriormente en esta sección) . La reacción se puede efectuar convenientemente en presencia de una base (como se define anteriormente en el proceso (a) ) y ventajosamente en presencia de un solvente o diluyente inerte (como se define anteriormente en el proceso (a) ) , ventajosamente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo 10 a 150°C, convenientemente a aproximadamente 100°C. (d) Los compuestos de la fórmula I y sus sales, en donde al menos un R2 es R^1, Q'x1, QZ1W (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1, Q28 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1 ó Q29 (alquil de 1 a 5 átomos de carbonolX1 en donde X1 es como se define anteriormente, R5 es (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) R113, en donde R113 se selecciona de uno de los siguientes nueve grupos: 1) X1' (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) (en donde X19 representa -O-, -S-, -S02-, -NRn,,C(0)- ó -NR11S02- (en donde R114 y R115 que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono))); 2) NR116R117 (en donde R116 y R111 que pueden ser los mismos o diferentes son cada uno hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) ; 3) X20(alquil de 1 a 5 átomos de carbono)X5R22 (en donde X20 representa -O-, -S-, -S02-, -NR118C(0)-, -NRu9S02- ó -NR120- (en donde R118, R119, y R120 que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y Xs y R22 son como se definen anteriormente); 4) R28 (en dónde R28 es como se define anteriormente) ; 5) X21R29 (en donde X21 representa -0-, -S-, -S02-, -NR1 1C(0)-, -NR122S02- ó -NR123- (en donde R121, R122, y R123 que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R25 es como se define anteriormente) ; y 6) X22 (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) R29 (en donde X22 representa -0-, -S-, -S02-, -NR124C (0) -, -NR125S02- ó -NR126- (en donde R12' , R125, y R126 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R29 es como se define anteriormente) ; 7) R29 (en donde R29 es como se define anteriormente) ; 8) X22 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R28 (en donde X22 y R28 son como se definen anteriormente) ; y 9) R54 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) q(X9) rR55 (en donde q, r, X9, R54 y R55 son como se definen anteriormente); Q1 es (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) Q27 en donde Q21 se selecciona de: 10) WJQ2 (en donde W1 y Q2 son como se definen anteriormente) ; 11) Q2 (en donde Q2 es como se define anteriormente); 12) W2(alquil de 1 a 4 átomos de carbonoJQ2 .(en donde W2 y Q2 son como se definen anteriormente) ; 13) Q13 (alquil de 1 a 4 átomos de "carbono) j"(W2) ^?14 (en donde W2, j, k, Q13 y Q14 son como se definen anteriormente); y 14) Q13(alcanoil de 1 a 4 átomos de carbono) Q14n (en donde Q13 y Q14n son como se definen anteriormente) , y Q21, 4, Q28 y Q29 son como se definen anteriormente, pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula IX: (en donde L1, X1, R1, R2, anillo C, Z, n y s son todos como se definen anteriormente) con uno de los compuestos de las fórmulas Xa-e: R11J-H Q27-H Q -H (en donde R113, Q27, Q28, Q29, Q21 y W" son como se definen interiormente) para dar un compuesto de la fórmula I o sal del mismo. La reacción se puede efectuar convenientemente en presencia de una base (como se define anteriormente en el proceso (a) ) y ventajosamente en presencia de un solvente o diluyente inerte (como se define anteriormente en el proceso (a) ) , y a una temperatura en el intervalo de por ejemplo 0 a 150°C, convenientemente a aproximadamente 50 °C. Los procesos (a) , (b) y (d) son preferidos sobre el proceso (c) . Los procesos (a) y (b) son los más preferidos. (e) La producción de esos compuestos de la fórmula I y sus sales, en donde uno o más de los sustituyentes (R2)m esté representado por -NR127R128, en donde uno (y el otro es hidrógeno) o ambos de R127 y R128 son alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, se puede efectuar por la reacción de los compuestos de la fórmula I en donde el sustituyente (R2)m es un grupo amino y un agente de alquilación, preferentemente en presencia de una base como se define anteriormente. Tales agentes de alquilación son porciones alquilo de 1 a 3 átomos de carbono que llevan una porción desplazable como se define anteriormente tales como haluros de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono por ejemplo cloruro, bromuro o yoduro de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. La reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de un solvente o diluyente inerte (como se define anteriormente en el proceso (a) ) y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo 10 a 100°C, convenientemente a aproximadamente la temperatura ambiente. La producción de los compuestos de la fórmula I y sus sales, en donde uno o más de los sustituyentes R2 es un grupo amino se puede efectuar por la reducción de un compuesto correspondiente de la fórmula I en donde el o los sustituyentes en la posición o posiciones correspondientes del grupo quinazolina es/son uno o varios grupos nitro. La reducción se puede efectuar convenientemente como se describe en el proceso (i) más adelante. La producción de un compuesto de la fórmula I y sus sales, en donde el o los sustituyentes en la posición o posiciones correspondientes del grupo quinazolina es/son uno o varios grupos nitro se puede efectuar por el proceso descrito anteriormente y más adelante en los procesos (a-d) y (i-v) utilizando un compuesto seleccionado de los compuestos de las fórmulas (I-XXII) en los cuales el o los sustituyentes en la posición o posiciones correspondientes del grupo quinazolina es/son uno o varios grupos nitro. (f) Los compuestos de la fórmula I y sus sales, en donde X1 es -SO- ó -S02- se pueden preparar por oxidación del compuesto correspondiente en el cual X1 es -S- ó -S0-(cuando X1 es -SO2- se requiere en el producto final). Las condiciones y reactivos de oxidación convencionales para tales reacciones se conocen perfectamente por los químicos expertos .
Síntesis de Intermediarios (i) Los compuestos de la fórmula III y sus sales en los cuales L1 es halógeno, se pueden preparar por ejemplo por la halogenación de un compuesto de la fórmula XI: en donde R2 y m son como se definen anteriormente) .
Los agentes de halogenacion convenientes incluyen haluros de ácido inorgánicos, por ejemplo cloruro de tionilo, cloruro de fósforo (III), oxicloruro de fósforo (V) y cloruro de fósforo (V) . La reacción de halogenacion se puede efectuar en presencia de un solvente o diluyente inerte tal como por ejemplo un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, triclorometano o tetracloruro de carbono, o un solvente hidrocarbonado aromático tal como benceno o tolueno, o la reacción se puede efectuar sin la presencia de un solvente. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura en el intervalo de por ejemplo 10 a 150°C, preferentemente en el intervalo de 40 a 100°C. Los compuestos de la fórmula XI y sus sales pueden, por ejemplo, ser preparados por la reacción de un compuesto de la fórmula XII: (XII) (en donde R2, s y L1 son como se definen anteriormente) con uno de los compuestos de las fórmulas VIIIa-d como se definen anteriormente. La reacción se puede efectuar convenientemente en presencia de una base (como se define anteriormente en el proceso (a) ) y ventajosamente en presencia de un solvente o diluyente inerte (como se define anteriormente en el proceso (a)), ventajosamente a una temperatura en el intervalo de por ejemplo 10 a 150°C, convenientemente a aproximadamente 100°C. Los compuestos de la fórmula XI y sus sales, en donde al menos un R2 es R'X1, QV, Q15 3 Ó Q21W4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1, en donde RS, Q1, Q15, W3, Q21 y W4 son como se definen anteriormente, y en donde X1 es -O-, -S-, -SO-, -S02-, -C(O)-, -C(0)NR7-, -S02NR8- ó -NR10- (en donde R7, R8 y R10 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) , por ejemplo se pueden también preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula XIII: (XII!) (en donde R2, 3 y s son como se definen anteriormente y X1 es como se define anteriormente en esta sección) con uno de los compuestos de las fórmulas Vla-d como se definen anteriormente. La reacción se puede efectuar por ejemplo como se describe para el proceso (b)-anterior. El grupo pivaloiloximetilo puede entonces ser escindido por la reacción del producto con una base tal como, por ejemplo, amoniaco acuoso, trietilamina en agua, un hidróxido o alcóxido de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, preferentemente amoniaco acuoso, hidróxido de sodio acuoso o hidróxido de potasio acuoso, en un solvente prótico polar tal como un alcohol, por ejemplo metanol o etanol. ~' La" reacción se efectúa convenientemente a una temperatura en el intervalo de 20 a 100°C, preferentemente en el intervalo de 20 a 50°C. Los compuestos de la fórmula XI y sus sales también se pueden preparar por ciclización de un compuesto de la fórmula XIV: (XIV) (en donde R2 y m, son como se definen anteriormente, y A1 es un grupo hidroxilo, alcoxi (preferentemente alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) o amino) con lo cual se forma un compuesto de la fórmula XI o sal del mismo. La ciclización se puede efectuar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XIV, en donde A1 es un grupo hidroxilo o alcoxi, con formamida o un equivalente del mismo, efectivo para provocar la ciclización con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula XI o sal del mismo, tal como cloruro de [3- (dimetilamino) -2-azaprop-2-eniliden]dimetilamonio. La ciclización se efectúa convenientemente en presencia de formamida como solvente o en presencia de un solvente o diluyente inerte tal como un éter por ejemplo 1,4-dioxano. La ciclización se efectúa convenientemente a una " "temperatura elevada, preferentemente en el intervalo de 80 a 200°C. Los compuestos de la fórmula XI también se pueden preparar por ciclización de un compuesto de la fórmula XIV, en donde A1 es un grupo amino, con ácido fórmico o un equivalente del mismo, efectivo para provocar la ciclización, con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula XI o sal del mismo. Los equivalentes de ácido fórmico, efectivos para provocar la ciclización incluyen por ejemplo un tri- (alcoximetano de 1 a 4 átomos de carbono) , por ejemplo trietoximetano y trimetoximetano. La ciclización se efectúa convenientemente en presencia de una cantidad catalítica de un ácido anhidro, tal como un ácido sulfónico por ejemplo ácido p-toluensulfónico, y en presencia de un solvente o diluyente inerte tal como por ejemplo un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, triclorometano o tetracloruro de carbono, un éter tal como éter dietilico o tetrahidrofurano, o un solvente hidrocarbonado aromático tal como tolueno. La ciclización se efectúa convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo 10 a 100°C, preferentemente en el intervalo de 20 a 50°C. Los compuestos de la fórmula XIV y sus sales por ejemplo se pueden preparar mediante la reducción del grupo nitro en un compuesto de la fórmula XV: (XV) (en donde R2, m y A1 son como se definen anteriormente) para producir un compuesto de la fórmula XIV como se define anteriormente. La reducción del grupo nitro se puede efectuar convenientemente mediante cualquiera de los procedimientos conocidos para tal transformación. La reducción se puede efectuar, por ejemplo, mediante agitación de una solución del compuesto nitro en hidrógeno a una presión de 1 a 4 atmósferas en presencia de un solvente o diluyente inerte como se define anteriormente, en presencia de un metal efectivo para catalizar las reacciones de hidrogenación tal como paladio o platino. Un agente adicional de reducción es, por ejemplo, un metal activado tal como hierro activado (producido por ejemplo por lavado de polvo de hierro con una solución diluida de un ácido tal como ácido clorhídrico) . De este modo, por ejemplo, la reducción se puede efectuar por calentamiento del compuesto nitro en hidrógeno a presión de 2 atmósferas en presencia del metal activado y un solvente o diluyente tal como una mezcla de agua y alcohol, por ejemplo metanol o etanol, a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo 50 a 150°C, convenientemente a aproximadamente 70°C. Los compuestos de la fórmula XV y sus sales se pueden preparar por ejemplo mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XVI: (en donde R2, s, L1 y A1 son como se definen anteriormente) con uno de los compuestos de las fórmulas VIIIa-d como se definen anteriormente para dar un compuesto de la fórmula XV. La reacción de los compuestos de las fórmulas XVI y VIIIa-d se efectúa convenientemente en las condiciones como se describen para el proceso (c) anteriormente.
Los compuestos de la fórmula XV y sus sales, en donde al menos un R2 es RV, Q'X1, Q15 3 Ó Q21W4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1, en donde R5, Q1, Q15, W3, Q21 y W4 son como se definen anteriormente, y en donde X1 es -0-, -S-, -S02-, -C(0)-, -C(0)NR'1-, -S02NR8- Ó -NR10- (en donde R7, R8 y R10 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) , por ejemplo se pueden también preparar mediante lá reacción de un compuesto de la fórmula XVII: (en donde R2, s y A1 son como se definen anteriormente y X1 es como se define anteriormente en esta sección) con uno de los compuestos de las fórmulas Vla-d como se definen anteriormente para producir un compuesto de la fórmula XV como se define anteriormente. La reacción de los compuestos de las fórmulas XVII y Vla-d se efectúa convenientemente en las condiciones como se describen para el proceso (b) anterior.
Los compuestos de la fórmula III y sus sales, en donde al menos un R2 es R^1 y en donde X1 es -CH2- pueden prepararse por ejemplo como se describe anteriormente a partir de un compuesto de la fórmula XV (en la cual R2 es -CK3) ó XIII (en la cual HX1- es -CH3) , por bromación o cloración de radical para dar un grupo -CH2Br ó -CH2C1 el cual entonces se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula R5-H en condiciones estándares para tales reacciones de sustitución. ... - — ¦ -Los compuestos de la fórmula III y sus sales, en donde al menos un R2 es B.V y en donde X1 es un enlace directo, se pueden preparar por ejemplo como se describe anteriormente a partir de un compuesto de la fórmula XI, en donde el grupo R5 ya está presente en los compuestos intermediarios (por ejemplo en un compuesto de la fórmula XV) utilizado para preparar el compuesto de la fórmula XI.
Los compuestos de la fórmula III y sus sales, en donde al menos un R2 es R5Xl y en donde X1 es -NR6C(0)- ó -NR9S02- se pueden preparar por ejemplo a partir de un compuesto de la fórmula XIII en la cual HX1- es un grupo -NHR6- ó -NHR9- (preparado por ejemplo a partir de un grupo amino (el último funcionalizado si es necesario) mediante reducción de un grupo nitro) el cual se hace reaccionar con un compuesto cloruro de ácido o cloruro de sulfonilo de la fórmula R5C0C1 ó R5S02C1.
Los compuestos de la fórmula III y sus sales, en donde al menos un R2 es R5x', ?^?1, Q15W3 ó Q21W (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1, en donde R5, Q1, Q15, W3, Q21 y W son como se definen anteriormente, y en donde X1 es -0-, -S-, -S02-, -0C(0)-, -CIOJNR1-, -S02NRe- ó -NR10- (en donde R1, R8 y R10 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) , también se pueden preparar por ejemplo mediante reacción de un_compuesto de la fórmula XVIII: (en donde R2, W3 y s son como se definen anteriormente, X1 es como se define anteriormente en esta sección y L2 representa una porción protectora desplazable) con uno de los compuestos de las fórmulas Vla-d como se definen anteriormente, con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula III en la cual L1 se representa por L2. Un compuesto de la fórmula XVIII se utiliza convenientemente en la cual L2 representa un grupo fenoxi que puede, si se desea llevar hasta 5 sustituyentes, preferentemente hasta 2 sustituyentes, seleccionados de halógeno, nitro y ciano. La reacción se puede efectuar convenientemente en las condiciones como se describen para el proceso (b) anterior. Los compuestos de la fórmula XVIII y sus sales, se pueden preparar por ejemplo mediante desprotección de un compuesto de la fórmula XIX: (en donde R2, W3, s y L2 son como se definen anteriormente, P1 es un grupo protector y X1 es como se define anteriormente en la sección que describe los compuestos de la fórmula XVIII) . La elección del grupo protector P1 está dentro del conocimiento estándar de un químico orgánico, por ejemplo aquellos incluidos en textos estándares tales como "Protective Groups in Organic Synthesis" T. W. Greene y R. G. M. Wuts, 2a Ed. Wiley 1991, incluyendo derivados de N-sulfonilo (por ejemplo, p-toluensulfonilo) , carbamatos (por ejemplo, t-butil- carbonilo), derivados de N-alquilo (por ejemplo, 2- cloroetilo, bencilo) y derivados de amino-acetal (por ejemplo benciloximetilo) . La eliminación de tal grupo protector se puede efectuar mediante cualquiera de los procedimientos conocidos para tal transformación, incluyendo aquellas condiciones de reacción indicadas en textos estándares tales como los indicadas anteriormente, o por un procedimiento relacionado. La desprotección se puede efectuar por técnicas bien conocidas en la t literatura, por ejemplo en donde P1 representa un grupo bencilo, la desprotección se puede efectuar por hidrogenólisis o por tratamiento con ácido t ifluoroacético. Un compuesto de la fórmula III si se desea puede ser convertido a otro compuesto de la fórmula III en el cual la porción Ll es diferente. Por ejemplo, de este modo un compuesto de la fórmula III en la cual L1 es diferente de halógeno, por ejemplo fenoxi opcionalmente sustituido, se puede convertir a un compuesto de la fórmula III en la cual L1 es halógeno, por hidrólisis de un compuesto de la fórmula III (en la cual L1 es diferente de halógeno) para producir un compuesto de la fórmula XI como se define anteriormente, seguido por introducción de haluro al compuesto de la fórmula XI, obtenido como se define anteriormente, para producir un compuesto de la fórmula III en la cual L1 representa halógeno. (ii) Los compuestos de la fórmula IV y sus sales, en los cuales el anillo C es indolilo se pueden preparar por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica, tal como por ejemplo aquellos descritos en "Indoles Part I", "Indoles Part II", 1972 John Wiley S Sons Ltd e "Indoles Part III" 1979, John Wiley & Sons Ltd, editado por W. J. Houlihan. .... Los ejemplos de la preparación de índoles se dan en los ejemplos 1 y 10 más adelante. Los compuestos de la fórmula IV y sus sales, en los cuales el anillo C es quinolinilo se pueden preparar por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica, tales como por ejemplo aquellos, descritos en "The Chemistry of Heterocyclic Compounds: Quinolines Parts I, II y III", 1982 ( Interscience publications ) John Wiley & Sons Ltd, editado por G. Jones, y en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry Vol II por A. R. Katritzky", 1984 Pergamon Press, editado por A. J. Boulton y A McKillop. Los compuestos de la fórmula IV y sus sales, en los cuales el anillo C es indazolilo se pueden preparar por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica, tales como por ejemplo aquellos descritos en Petitcoles, Bull.
Soc. Chira. Fr. 1950, 466 y Davles, J. Chem. Soc. 1955, 2412. Los compuestos de la fórmula IV y sus sales, en los cuales el anillo C es azaindolilo se pueden preparar por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica, tales como por ejemplo aquellos descritos en Heterocycles 50, (2), 1065-1080, 1999. Éstos también se pueden elaborar de acuerdo al proceso en el Ejemplo 2 más adelante. En Heterocycles 50, (2), 1065-1080, 1999 se describe un proceso, mostrado en el " Esquema 1 siguiente, en donde 7-azaindol se halógena para dar 3, 3, 5-tribromo-2-oxo-1, 3-dihidropirrolo [2 , 3-b] piridina (12). 12 entonces se trata con zinc en ácido acético para producir 5-bromo-2-oxo-1, 3-dihidropirrolo [2, 3-b] piridina (13) y 13 se trata posteriormente via dos pasos para dar 5-bromo-7-azaindol (14). Esta síntesis se muestra en el Esquema 1: Esquema 1 Sorprendentemente encontramos que es mejor sintetizar el 5-bromo-7-azaindol por tres pasos descritos en el Esquema 2: Esquema 2 2 El Esquema 2 es sorprendentemente mejor el Esquema 1. El Esquema 2 requiere cantidades menores de reactivo y es más adaptable para fabricarse a gran escala debido a que es más barato, más eficiente y más amigable ambientalmente que el Esquema 1.
Paso 1: La reducción se puede llevar a cabo por cualquiera de los procedimientos conocidos para tal transformación. La reducción se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante tratamiento de una solución de 7-azaindol en un alcohol, por ejemplo etanol, u otro solvente por ejemplo decahidronaftaleno, con Níquel de aney húmedo y posteriormente agitación de la mezcla en una atmósfera de hidrógeno a presión, por ejemplo a 5 atmósferas de presión, a 50-150°C, preferentemente a aproximadamente 95°C, en un periodo de tiempo, por ejemplo 2 días, para dar, después de la purificación, la 7-azaindolina .
Paso 2: La bromación se puede llevar a cabo por cualquiera de los procedimientos conocidos para tal reacción. La bromación se puede llevar a cabo, por ejemplo, por mezcla de 7-azaindolina, ácido p-toluensulfónico monohidratado y 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína en cloruro de metileno y agitación de la mezcla por ejemplo a temperatura ambiente por un periodo de tiempo, por ejemplo 3 horas. La extracción y la purificación dan 5-bromo-7-azaindolina .
Paso 3: La oxidación se puede llevar a cabo por cualquiera de los procedimientos conocidos para tal transformación. La oxidación se puede llevar a cabo, por ejemplo, por mezcla de 5-bromo-7-azaindolina y se precipita, con óxido de manganeso (IV) activo en tolueno, luego se calienta la mezcla -a 50-150°C,~ preferentemente a aproximadamente 90°C para dar 5-bromo-7-azaindol . En Heterocycles 50, (2), 1065-1080, 1999- el 5-bromo-7-azaindol (986 mg, 5.0 mmol) se disuelve, bajo una atmósfera inerte, en una mezcla de 32 mi de DMF y 20 mi de metanol. A esta solución se agregan sucesivamente 14.3 g, 265 mmol de metóxido de sodio y 1.43 g, 10.0 mmol de bromuro de cobre (I). La mezcla se calienta a reflujo por 2.5 horas para dar, después de extracción y purificación, 530 mg, 72% de 5-metoxi-7-azaindol . Encontramos que el rendimiento para esta reacción se incrementa sorprendentemente y significativamente desde 72% hasta 97% si los reactivos se utilizan en cantidades proporcionalmente menores, incluyendo por ejemplo una mezcla de solvente diferente. De este modo en el ejemplo 2 más adelante: "Una solución de 5-bromo-7-azaindol (8.6 g, 44 mraol) , bromuro de cobre (I) (12.6 g, 88 mmol) y metóxido de sodio (100 g, 1.85 mmol) en una mezcla de 260 mi de DMF "desgasificado" y 175 mi de metanol, se agita a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, y luego se calienta a reflujo por 3.5 horas". Después de la extracción y purificación parcial esto dio 6.3 g, 97% de 5-metoxi-7-azaindol sólido, el cual se tomó al siguiente paso sin purificación adicional. El 5-hidroxi-7-azaindol puede * ser generado a partir de 5-metoxi-7-azaindol por el siguiente proceso. Agregar tribromuro de boro en cloruro de metileno a una solución de 5-metoxi-7-azaindol en cloruro de metileno enfriado a aproximadamente -30°C. Dejar la mezcla calentar hasta la temperatura ambiente y agitar por un cierto tiempo, por ejemplo toda la noche. Vaciar la mezcla sobre hielo y agua y ajustar el pH de la fase acuosa a aproximadamente 6. Separar la fase orgánica y extraer posteriormente la fase acuosa con acetato de etilo. Combinar las fases orgánicas lavándolas con salmuera, se secan, por ejemplo sobre sulfato de magnesio, y luego se evaporan. El residuo se purifica posteriormente, por ejemplo por cromatografía en columna eluyendo con mezclas polares cada vez mayores de cloruro de metileno y metanol para dar 5-hidroxi-7-azaindol .
Alternativamente el 5-metoxi-7-azaindol se puede suspender en cloruro de metileno, se agita en una atmósfera de nitrógeno, se enfria en un baño de agua fría y una solución 1.0 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno agregado gota a gota en un periodo de tiempo, por ejemplo 30 minutos. La mezcla se deja entonces agitar a temperatura ambiente por un periodo de tiempo, por ejemplo 4 horas, antes de que sea apagada al tomar la solución a aproximadamente pH 7, por ejemplo, mediante la adición gota a gota de hidróxido de sodio 5' . La mezcla de la fase 2 resultante se deja separar y la fase orgánica se recolecta y se evapora a vacio. El residuo puede ser tratado con la fase acuosa de lo anterior, la mezcla se ajusta a aproximadamente pH 7 una vez más y se somete a una extracción continua de acetato de etilo en un periodo de tiempo por ejemplo de 18 horas. La suspensión resultante de acetato de etilo se evapora posteriormente a vacio para dar un producto que puede ser purificado, por ejemplo por cromatografía en columna utilizando sílice ieselgel 60 y cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio 880 (100/8/1) como solvente para dar 5-hidroxiazaindol . (iii) Los compuestos de la fórmula V como se definen anteriormente y sus sales se pueden producir mediante la desprotección del compuesto de la fórmula XX: (en donde el anillo C, Z, R1, R2, P1, W3, n y s son como se definen anteriormente y X1 es como se define anteriormente en la sección que describe los compuestos de la fórmula V) por un proceso por ejemplo" como1" se* describe en (i) anterior. Los compuestos de la fórmula XX y sus sales se pueden producir mediante reacción de los compuestos de las fórmulas XIX y IV como se definen anteriormente, bajo las condiciones descritas en (a) anterior, para dar un compuesto de la fórmula XX o sal del mismo. (iv) Los compuestos de la fórmula VII y sus sales se pueden producir por reacción de un compuesto de la fórmula XXI: (en donde R2, s y cada L1 son como se definen anteriormente y L1 en la posición 4 y el otro L1 en otra posición sobre el anillo de quinazolina pueden ser el mismo o diferentes) con un compuesto de la fórmula IV como se define anteriormente, la reacción se efectúa por ejemplo por un proceso como se describe en (a) anterior. (v) Los compuestos de la fórmula IX como se definen anteriormente y sus sales se pueden producir por ejemplo por la reacción de los compuestos de la fórmula V como se define - anteriormente" con los compuestos de la fórmula XXII: L1- {alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -L1 (XXII) (en donde L1 es como se define anteriormente) para dar los compuestos de la fórmula IX o sus sales. La reacción se puede efectuar por ejemplo por un proceso como se describe en (b) anterior. (vi) Los compuestos intermediarios en donde X1 es -SO- ó -SO2- se pueden preparar por oxidación a partir del compuesto correspondiente en el cual X1 es -S- ó -S0-(cuando X1 es -S02- se requiere en el producto final). Las condiciones y los reactivos de oxidación convencionales para tales reacciones son bien conocidos para el químico experto .
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I, se puede obtener, por ejemplo, mediante reacción del compuesto con, por ejemplo, un ácido utilizando un procedimiento convencional, teniendo el ácido un anión farmacéuticamente aceptable. Muchos de los intermediarios definidos en la presente son nuevos y éstos se proporcionan como una característica adicional de la invención. La preparación de estos compuestos es como -se describe" en la presente y/o es por los métodos bien conocidos para la personas expertas en la técnica de la química orgánica. Por ejemplo los intermediarios 7-benciloxi-4- (4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxiquinazolina y 4- (4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina, que se describen ambos en el ejemplo 7, son nuevos y cada uno se puede utilizar en la fabricación de los compuestos de la presente invención y de los compuestos del documento WO 00/47212. La 7-Benciloxi-4- (4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxiquinazolina y 4- ( 4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina cada uno se puede utilizar en la fabricación de compuestos que inhiben la angiogénesis y/o la permeabilidad vascular incrementada. De acuerdo a una modalidad de la presente invención, se proporciona la 7-benciloxi-4- ( 4-fluoro-2- metilindol-5-iloxi ) -6-metoxiquinazolina o una sal de la misma . De acuerdo a una modalidad de la presente invención, se proporciona la 4- ( 4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina o una sal de la misma.
De acuerdo a una modalidad de la presente invención, se proporciona el uso de 7-benciloxi-4- (4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -6-metoxiquinazolina o una sal de la misma en la fabricación de un compuesto de la presente invención o un compuesto- del documento O 00/47212. De acuerdo a una modalidad de la presente invención, se proporciona el uso de 4- (4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina o una sal de la misma en la fabricación de un compuesto de la presente invención o un compuesto del documento WO 00/47212. La identificación de compuestos que inhiben la angiogénesis y/o la permeabilidad vascular incrementada, que inhiben potentemente la actividad de tirosina-cinasa asociada con el receptor KDR de VEGF y son selectivos para KDR sobre Flt-1, que tienen menor farmacocinética plasmática extendida y que son inactivos o solo levemente activos en el ensayo de hERG, en deseable y es la materia de la presente invención.
Estas propiedades se pueden evaluar, por ejemplo, utilizando uno o más de los procedimientos establecidos en seguida: (a) Prueba de Inhibición del Receptor Tirosina-cinasa In Vitro Este ensayo determina la habilidad de un compuesto de prueba para inhibir la actividad de tirosina-cinasa. El ADN que codifica para los dominios citoplásmicos del receptor VEGF, FGF o'ÉGF se puede obtener por síntesis génica total (Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) o por clonación. Éstos se pueden entonces expresar en un sistema de expresión adecuado para obtener polipéptido con actividad de tirosina-cinasa . Por ejemplo se encontró que los dominios citoplásmicos del receptor VEGF, FGF y EGF, que fueron obtenidos por expresión de proteína recombinante en células de insecto, despliegan actividad intrínseca de tirosina-cinasa. En el caso del receptor Flt-1 de VEGF (Genbank número de acceso X51602), un fragmento de 1.7 kb ADN que codifica la mayor parte del dominio citoplásmico, comenzando con metionina 783 e incluyendo el codón de terminación, descrito por Shibuya et al (Oncogene, 1990, 5: 519-524), se aisló de ADNc y se clonó en un vector de transcolocación de baculovirus (por ejemplo pAcYMl (ver El Sistema de Expresión de Baculovirus: Una Guía de Laboratorio, L. A. King y R. D. Possee, Chapman y Hall, 1992) ó pAc360 ó pBlueBacHis (disponible de Invitrogen Corporation) ) . Esta reconstrucción recombinante se cotransfectó en células de insecto (por ejemplo Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) con ADN viral (por ejemplo Pharmingen BaculoGold) para preparar el baculovirus recombinante. (Los detalles de los métodos para el ensamble de las moléculas de ADN recombinante y la preparación y uso de baculovirus recombinante se. pueden encontrar en textos estándares, por ejemplo Sambrook et al, 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2da edición, Cold Spring Harbour Laboratory Press y O'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, Nueva Cork) . Para otras tirosina-cinasas para utilizarse en ensayos, los fragmentos citoplásmicos que comienzan de metionina 806 (KDR, número de acceso Genbank L04947), metionina 668 (receptor EGF, número de acceso Genbank X00588) y metionina 399 (receptor FGF Rl, número de acceso Genbank X51803) se pueden clonar y expresar de una manera similar. Para la expresión de la actividad de tirosina-cinasa de cFlt-1, las células Sf21 se infectaron con virus recombinante cFlt-1 puro en placa a una multiplicidad de infección de 3 y se cosecharon 48 horas después. Las células cosechadas se lavaron con solución salina amortiguada con fosfato, enfriado con hielo (PBS) (fosfato de sodio 10 mM, pH 7.4; cloruro de sodio 138 p??; cloruro de potasio 2.7 mM) luego se resuspendió en HNTG/PMSF enfriado en hielo (Hepes 20 mM pH 7.5, cloruro de sodio 150 mM, glicerol al 10% v/v, Tritón X100 al 1% v/v, cloruro de magnesio 1.5 mM, ácido N, , N' , N' -tetraacético de etilenglicol-bis (éter aminoetílico) 1 mM (EGTA) , PMSF 1 mM (fluoruro de fenilmetilsulfonilo) ; el PMSF se agrega justo antes de usarse proveniente de una solución 100" mM recién preparada en metanol) utilizando 1 mi de HNTG/PMSF por 10 millones de células. La suspensión se centrifugó por 10 minutos a 13,000 rpm a 4°C, el sobrenadante (reserva de enzima) se retiró y se almacenó en alícuotas a -70°C. Cada nuevo lote de enzima de reserva se tituló en el ensayo por dilución con diluyente enzimático (Hepes 100 mM pH 7.4, ortovanadato de sodio 0.2 mM, Tritón X100 al 0.1% v/v, ditiotreitol 0.2 mM) . Para un lote típico, la enzima de reserva se diluye 1 en 2000 con diluyente enzimático y 50 µ? de enzima diluida se utilizan para cada ensayo también.
Se preparó una reserva de solución de sustrato a partir de un copolímero aleatorio que contiene tirosina, por ejemplo Poly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), se almacenó como 1 mg/ml de reserva en PBS a -20°C y se diluyó 1 en 500 con PBS para el recubrimiento de placa.
Un día antes del ensayo, 100 µ? de solución de sustrato diluida se surtió en todos los pozos de las placas de ensayo ( inmunoplacas de 96 pozos Nunc maxisorp) que se sellaron y se dejaron toda la noche a 4°C. En el día del ensayo, la solución de sustrato se desechó y los pozos de la placa de ensayo se lavaron una vez con PBST (PBS que contenia Tween 20 al 0.05% v/v) y una vez con Hepes 50 niM pH 7.4. Los compuestos de prueba se diluyeron con sulfóxido de dimetilo al 10%. (DMSO) y- 25 µ? del compuesto diluido se transfirieron a pozos en las placas de ensayo lavadas. Los pozos control "totales" contenían DMSO al 10% en lugar del compuesto. Veinticinco microlitros de cloruro de manganeso (II) 40 raM que contenían adenosin-5'-trifosfato (ATP) 8 µ? se agregaron a todos los pozos de prueba excepto a los pozos control "blanco" que contenían cloruro de manganeso (II) sin ATP. Para iniciar las reacciones, se agregaron 50 µ? de enzima recientemente diluida a cada pozo y las placas se incubaron a temperatura ambiente por 20 minutos. El líquido se desechó y los pozos se lavaron dos veces con PBST. Cien microlitros de anticuerpo anti-fosfotirosina IgG de ratón (Upstate Biotechnology Inc. producto 05-321), se diluyeron 1 en 6000 con PBST que contenía albúmina sérica bovina (BSA) al 0.5% p/v, se agregaron a cada pozo y las placas se incubaron por 1 hora a temperatura ambiente antes de desechar el liquido y lavar los pocos dos veces con PBST. Cien microlitros de anticuerpo Ig anti-ratón de oveja enlazado a peroxidasa de rábano (HRP) (producto de Amersham NXA 931), se diluyó 1 en 500 con PBST que contenía BSA al 0.5% p/v, se agregaron y las placas se incubaron por 1 hora a temperatura ambiente antes de desechar el líquido y lavar los pozos dos veces con PBST. Cien microlitros de solución de 2,2'-azino-bis (ácido 3-etilbenztiazolin-6-sulfónico) (ABTS)', recién preparado utilizando una „ tableta de 50' "mg "de ABTS (Boehringer 1204 521) en 50 mi de amortiguador de citrato de fosfato 50 mM recién preparado pH 5.0 + perborato de sodio al 0.03% (producido con 1 amortiguador de citrato de fosfato con cápsula de perborato de sodio (PCSB) (Sigma P4922) por 100 mi de agua destilada), se agregaron a cada pozo. Las placas se incubaron posteriormente por 20-60 minutos a temperatura ambiente hasta que el valor de densidad óptica de los pozos control "totales", se midió a 405 nm utilizando un espectrofotómetro lector de placa, fue de aproximadamente 1.0. Los valores control "Blanco" (sin ATP) y "totales" (sin compuesto) se utilizaron para determinar el intervalo de dilución del compuesto de prueba que dio inhibición de 50% de actividad enzimática. (b) Ensayo de Proliferación de HÜVEC In Vitro Este ensayo determina la habilidad de un compugsto de prueba para inhibir la proliferación estimulada por el factor de crecimiento de células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) . Las células HÜVEC se aislaron en MCDB 131 (Gibco BRL) + suero fetal de ternera al 7.5% v/v (FCS) y se colocaron en placa (en el paso 2 al 8), en MCDB 131 + FCS al 2% v/v + 3 pg/ml de heparina + 1 pg/ml de hidrocortisona, a una concentración de 1000 células/pozo en placas de 96 pozos. Después de un mínimo de 4 horas se dosificaron con el factor de crecimiento apropiado (por ejemplo VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml ó b-FGF 0.3 ng/ml) y el compuesto. Los cultivos se incubaron por 4 días a 37°C con CO2 al 7.5%. En el día 4 los cultivos se pulsaron con 1 pCi/pozo de timidina tritiada (producto de Aittersham TRA 61) y se incubaron por 4 horas. Las células se cosecharon utilizando un cosechador de placa de 96 pozos (Tomtek) y posteriormente se ensayaron para la incorporación de tritio con un contador de placa Beta. La incorporación de radioactividad en las células, expresada como cpm, se utilizó para medir la inhibición de la proliferación celular estimulada por el factor de crecimiento por los compuestos . (c) Modelo de Enfermedad de Tumor Sólido In vivo Esta prueba mide la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento de tumor sólido. Los xenoinjertos tumorales CaLu-6 se establecieron en el flanco de ratones S iss nv/nu atimicos hembras, por inyección subcutánea de 1 x 106 células CaLu-6/ratón en 100 µ? de una solución al 50% (v/v) de Matrigel en suero sin medio de cultivo. Diez días después del implante celular, los ratones se asignaron a grupos de 8-10, para lograr los volúmenes de * la media" de "grupo comparable. Los tumores se midieron utilizando calibradores vernier y los volúmenes se calcularon como: (1 x w) x V(_Z x w) x (p/6), en donde J es el diámetro más largo y w el diámetro perpendicular al más largo. Los compuestos de prueba se administraron oralmente una vez al día por un mínimo de 21 días, y los animales control recibieron el diluyente compuesto. Los tumores se midieron dos veces a la semana. El nivel de inhibición de crecimiento se calculó por comparación del volumen medio tumoral del grupo control versus el grupo tratamiento utilizando una prueba T de Student y/o una Prueba de Suma de Rango Mann- hitney . El efecto inhibitorio del tratamiento con compuesto se consideró significativo cuando p<0.05. (d) Prueba de Inhibición del Canal de Potasio codificado por hERG Este ensayo determina la habilidad de un compuesto de prueba para inhibir la corriente de cola que fluye a través del canal de potasio codificado por (hERG) del gen relacionado éteragogo. Las células (HEK) de riñón embriónico humano que expresan el canal codificado por hERG se desarrollaron en Medio Eagle Esencial Mínimo (EMEM; Sigma-Aldrich número de catálogo M2279) , suplementado con Suero Fetal de' Ternera al 10% {Labtech International; número de producto 4-101-500), suplemento libre de suero MI al 10% (Egg Technologies; número de producto 70916) y 0.4 mg/ml de Geneticina G418 (Sigma-Aldrich; número de catálogo G7034). Uno o dos días antes de cada experimento, las células se separan de los frascos de cultivo tisular con Acutasa (TCS Biologicals) utilizando métodos de cultivo tisular estándares. Éstos se colocaron sobre cubreobjetos de vidrio que descansaban en pozos de una placa de 12 pozos y se cubrieron con 2 mi del medio de cultivo. Para cada célula registrada, se colocó un cubreobjeto de vidrio que contenía las células en el fondo de una cámara Perspex que contenía ambas soluciones (ver anteriormente) a temperatura ambiente (-20°C) . Esta cámara se fijó a la platina de un microscopio de contraste de fases, invertido. Inmediatamente después de la colocación del cubreobjetos en la cámara, ambas soluciones se perfundieron en la cámara proveniente de un recipiente alimentado por gravedad por 2 minutos a una velocidad de aproximadamente 2 ml/min. Después de este tiempo, se detuvo la perfusión. Una pipeta de parche fabricada de tubo de vidrio de borosilicato (GC120F, Aparato Harvard) utilizando un extractor de micropipeta P-97 (Sutter Instrument Co . ) , se llenó con solución de pipeta .(ver más adelante). ~La pipeta se conectó a la platina superior del amplificador de pinza de parche (Axopatch 200B, Axon Instruments) vía un alambre de plata/cloruro de plata. La tierra de la platina superior se conectó al electrodo de tierra. Éste consistió de un alambre de plata/cloruro de plata incrustado en agar al 3% constituido con cloruro de sodio al 0.851. La célula se registró en la configuración de célula total de la técnica de pinza de parche. Después del "forzamiento", que se dio a un potencial de mantenimiento de -80 mV (ajustado por el amplificador) , y el ajuste apropiado de la resistencia en serie y los controles de capacitancia, se utilizó el software de electrofisiologia {Clampex, Axon Instruments) para ajustar un potencial de mantenimiento (-80 mV) y para suministrar un protocolo de voltaje. Este protocolo se aplicó cada 15 segundos y consistió de una etapa de 1 segundo a +40 mV seguida por una etapa de 1 segundo a -50 mV. La respuesta actual a cada protocolo de voltaje impuesto se filtró en paso bajo por el amplificador a 1 kHz. La señal filtrada se adquirió, en línea, por la digitalización de esta señal analógica del amplificador con un convertidor analógico- digital. La señal digitalizada se capturó en un software Clampex que corría en la computadora (Axon Instruments). Durante el potencial de mantenimiento y la etapa a +40 mV, la corriente se muestreó a 1 kHz. La velocidad de muestreo se ajustó a 5 kHz para el resto del protocolo de voltaje.
Las composiciones, el pH y la osmolaridad del lote y la solución de pipeta se tabularon en seguida.
La amplitud de la corriente de cola del canal potasio codificado por hERG después de la etapa de +40 mV a -50 mV se registró en línea por el software Clampex (7Axon Instruments) . Después de la estabilización de la amplitud de corriente de cola, la solución del lote que contenía el vehículo para la sustancia de prueba se aplicó a la célula.
Al proporcionar la aplicación de vehículo no hubo efecto significativo sobre la amplitud de corriente de cola, se construyó entonces una curva de efecto de concentración acumulativa al compuesto. El efecto de cada concentración de compuesto de prueba se cuantificó mediante la expresión de la amplitud de corriente de cola en presencia de una concentración dada de compuesto de prueba como un porcentaje de ese en presencia de vehículo. Se determinó la potencia del compuesto de prueba (IC5o) por el ajuste de los valores de inhibición porcentual que constituyeron el efecto de concentración para una ecuación Hill de cuatro parámetros que utiliza un paquete de ajuste de datos estándar. Si el nivel de inhibición observado en la concentración de prueba más alta no excedió 50%, no se produjo valor de potencia y se cuantificó un valor de inhibición porcentual a esa concentración. La farmacocinética plasmática puede ser evaluada al medir la vida media plasmática in vivo. Mientras mayor es la vida media plasmática in vivo, más extendidas son las farmacocinéticas plasmáticas. Los compuestos de la presente invención tienen menores farmacocinéticas plasmáticas extendidas que los compuestos del documento WO 00/47212. Los compuestos de la presente invención tienen vidas medias más cortas in vivo que los compuestos de WO 00/47212. La vida media plasmática in vivo se puede determinar por métodos estándares que son bien conocidos en la técnica de la farmacocinética plasmática. Se puede utilizar cualquier especie y la vida media plasmática determinada por metodología estándar, por ejemplo la vida media plasmática se puede medir en ratas, perros, monos o humanos . De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
La composición puede estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, por inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) por ejemplo como una solución estéril, suspensión o emulsión, para la administración tópica por ejemplo como un ungüento o crema o para la administración rectal por ejemplo como un supositorio. En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de una manera convencional utilizando excipientes convencionales. Las composiciones de la presente invención se presentan venta osamente en forma de dosificación unitaria. El compuesto normalmente se administrará a un animal de sangre caliente a una dosificación unitaria dentro del intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, por ejemplo aproximadamente 0.1-100 mg/kg. Se considera una dosis unitaria en el intervalo de por ejemplo 1-100 mg/kg, preferentemente 1-50 mg/kg y ésta normalmente proporciona una dosis efectiva terapéuticamente. Una forma de dosis unitaria tal como una tableta o cápsula usualmente contendrá, por ejemplo 1-250 mg de ingrediente activo. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente para utilizarse en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. Encontramos que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de tirosina-cinasa del receptor VEGF y por lo tanto son de interés por sus efectos antiangiogénicos y/o su habilidad para provocar una reducción en la permeabilidad vascular. Una característica adicional de la presente invención es un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse como un medicamento, convenientemente un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse como un medicamento para la producción de un antiangiogénico y/o efecto reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano . De este modo, de acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un antiangiogénico y/o de efecto reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano. De acuerdo a una característica adicional de la invención, se proporciona un método para la producción de un antiangiogénico y/o de efecto reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente. Como se establece anteriormente, el tamaño de la dosificación requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un estado de enfermedad particular necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, la ruta de administración y la severidad de la enfermedad que está tratándose. Preferentemente, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 0.1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria necesariamente se variaré dependiendo del huésped tratado, la ruta particular de administración, y la severidad de la enfermedad que se está tratando. En consecuencia, la dosificación óptima se puede determinar por el médico que está tratando a cualquier paciente particular. El tratamiento antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular definido anteriormente sé puede aplicar como una terapia sola o puede involucrar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias diferentes y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica es una práctica normal utilizar una combinación de formas diferentes de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En la oncología médica, el o los otros componentes de tal tratamiento conjunto además del tratamiento antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular definido anteriormente pueden ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede cubrir tres principales categorías de. agente terapéutico: (i) otros agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo bevacizumab anti-factor de crecimiento celular endotelial vascular [Avastin""] , y aquellos que trabajan por mecanismos diferentes de los definidos anteriormente (por ejemplo linornida, inhibidores de la función a?ß3 de integrina, angiostatina, razoxin, talidomida) , e incluyendo agentes de objetivo vascular (por ejemplo fosfato de combretastatin y compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO02/04434 y WO02/08213 y los agentes de daño vascular descritos en la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional No. WO 99/02166, cuya descripción completa de tales documentos se incorpora por referencia en la presente (por ejemplo N-acetilcolquinol-O-fosfato) ) ; (ii) agentes citostáticos tales antiestrógenos (por ejemplo tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), reguladores de disminución del receptor de estrógeno (por ejemplo fulvestrant ) , progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrazol, vorazol, exeraestano), antiprogestógenos, antiandrógenos (por ejemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona) , agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo acetato de goserelina, luprolida, buserelina), inhibidores de 5 -reductasa (por ejemplo finasteride) , agentes anti-invasión (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa como el marimastat e inhibidores de la función del receptor activador de plasminógeno urocinasa) e inhibidores de función del factor de crecimiento (tales factores de crecimiento incluyen por ejemplo factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento de hepatocitos ) , tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, (por ejemplo el anticuerpo trastuzumab anti-erbb2 [Herceptin™] y el anticuerpo cetuximab anti-erbbl [C225] ) , inhibidores de farnesil-transferasa, inhibidores de tirosina-cinasa por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo , los inhibidores de tirosina-cinasa de la familia EGFR tales como N- (3-cloro-4-fluorofenil ) -7-metoxi-6- [ 3-morfolinopropoxi ) quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N- (3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7- (3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)) e inhibidores de serina/treonina-cinasa) ; y (iii) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se utilizan en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo antifolatos similares a metotrexato, fluoroplrimidinas como el 5-fluorouracilo, tegafur, purina y análogos de adenosina, citosin-arabinósido) ; antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina) ; derivados de platino (por ejemplo cisplatino, carboplatino) ; agentes de alquilación (por ejemplo mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucil, busulfan, ciclofosfamida, ifosfamifa, nitrosoureas, tiotepa) ; agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides vinca como vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, y taxoides como taxol, taxótero) ; inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecan, camptotecina y también irinotecan) ; también enzimas (por ejemplo asparaginasa) ; e inhibidores de timidilato-sintasa (por ejemplo raltitrexed) ; y tipos adicionales de agentes quimioterapéuticos que incluyen: (iv) modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo interferon) ; (v) anticuerpos (por ejemplo edrecolomab) ; (vi) terapias antisentido, por ejemplo aquellas que están dirigidas a los objetivos listados anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras; (vii) procedimientos de terapia génica, que incluyen por ejemplo procedimientos para remplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o B CA1 o BRCA2 aberrantes, procedimientos de GDEPT (terapia de profármaco enzima dirigida al gen) tales como aquellos que utilizan citosina-desaminasa, timidina-cinasa o una enzima de nitrorreductasa bacterial y procedimientos para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o a la radioterapia tal como la terapia génica de la resistencia a múltiples fármacos; y (viii) procedimientos de inmunoterapia, que incluyen por ejemplo procedimientos ex vivo e in vivo para incrementar la inmunogenicidad de células tumorales del paciente, tal como transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor de estimulación de colonias de granulositos-macrófagos, procedimientos para disminuir la energía de células T, procedimientos que utilizan células inmunes transíectadas tales como células dendríticas transfectadas con citocina, procedimientos que utilizan líneas celulares tumorales transfectadas con citocina y procedimientos que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos . Por ejemplo tal tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de un compuesto de la fórmula I como se define anteriormente, y un agente de dirección al objetivo vascular descrito en WO 99/02166 tal como N-acetilcolquinol-O-fosfato (ejemplo 1 de WO 99/02166) . Se conoce del documento WO 01/74360 que los antiangiogénicos se pueden combinar con antihipertensivos . Un compuesto de la presente invención también se puede administrar en combinación con un antihipertensivo . Un antihipertensivo es un agente que disminuye la presión sanguínea, ver WO 01/74360 que se incorpora en la presente por referencia. De este modo, de acuerdo a la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de un estado de enfermedad asociado con angiogénesis, que comprende la administración de una cantidad efectiva de una combinación de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente antihipertensivo a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano . De acuerdo a una característica adicional de la presente invención, se proporciona el uso de una combinación de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente antihipertensivo para utilizarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con angiogénesis en un mamífero de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo a una característica adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente antihipertensivo para el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con angiogénesis en un mamífero de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para la producción de un antiangiogénico y/o de efecto reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que comprende la administración al animal de una cantidad efectiva de una combinación de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente antihipertensivo . De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de una combinación de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente antihipertensivo para la fabricación de un medicamento, para la producción de un antiangiogénico y/o de efecto reductor de la permeabilidad vascular en un mamífero de sangre caliente, tal como un ser humano. Los agentes antihipertensivos preferidos con bloqueadores del canal calcio, inhibidores de enzima de conversión de angiotensina (inhibidores ACE) , antagonistas del receptor II de angiotensina (antagonistas A-II), diuréticos, bloqueadores del receptor beta-adrenérgico (ß-bloqueadores ) , vasodilatadores y bloqueadores del receptor alfa-adrenérgico (a-bloqueadores ) . Los agentes antihipertensivos particulares son bloqueadores del canal calcio, inhibidores de enzima de conversión de angiotensina (inhibidores ACE), antagonistas del receptor II de angiotensina (antagonistas A-II) y bloqueadores del receptor beta-adrenérgico ( ß-bloqueadores ) , especialmente bloqueadores del canal calcio. Como se estableció anteriormente, los compuestos definidos en la presente invención son de interés por sus efectos antiangiogénicos y/o reductores de la permeabilidad vascular. Tales compuestos de la invención se espera que sean útiles en un amplio intervalo de estados de enfermedad que incluyen cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, linfoedema, nefropatías crónicas y agudas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación ' aguda, formación excesiva de llagas y adherencias, endometriosis, sangrado uterino disfuncional y enfermedades oculares con proliferación del vaso retinal que incluyen degeneración macular relacionada con la edad. El cáncer puede afectar cualquier tejido e incluye leucemia, mieloma y linfoma múltiple. En particular se espera que tales compuestos de la invención disminuyan ventajosamente el crecimiento de los tumores sólidos primarios y recurrentes por ejemplo del colon, mama, próstata, pulmones y piel. Más particularmente, se espera que tales compuestos de la invención inhiban cualquier forma de cáncer asociado con VEGF incluyendo leucemia, mieloma y linfoma múltiple y también, por ejemplo, el desarrollo de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con VEGF, especialmente aquellos tumores que son dependientes significativamente de VEGF por su crecimiento y dispersión, incluyendo por ejemplo, ciertos tumores del colon, mama, próstata, pulmón, vulva y piel.
Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de prueba in vitro e in vivo, para la evaluación de los efectos de inhibidores de la actividad de tirosina-cinasa del receptor VEGF en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación para nuevos agentes terapéuticos.
Se debe comprender que en donde se utilice el término "éter" en cualquier lado en esta especificación, se refiere a éter dietilico. La invención ahora se ilustrará en los siguientes ejemplos no limitantes en los cuales, a no ser que se establezca otra cosa: (i) las evaporaciones se realizaron por evaporación rotatoria a vacio y los procedimientos de trabajo se llevaron a cabo después de la eliminación de sólidos residuales tales como agentes . de secado por iltración; (ii) las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, que está en el intervalo de 18-25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón; (iii) la cromatografía en columna (por el procedimiento instantáneo) y cromatografía líquida de presión media (MPLC) se efectuaron sobre sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) o la sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) se obtuvo de E. Merck, Darmstadt, Alemania; (iv) los rendimientos se dan para ilustración solamente y no son necesariamente el máximo alcanzable; (v) los puntos de fusión no están corregidos y se determinaron utilizando un aparato de punto de fusión automático Mettler SP62, un aparato de baño de aceite o un aparato de placa caliente Koffler. (vi) las estructuras de los productos finales de la fórmula I se confirmaron por resonancia magnética nuclear (generalmente de protones) (RMN) y técnicas de espectro de. masa; los valores de desplazamiento químico por resonancia magnética de protones de midieron en la escala delta y las multiplicidades pico se muestran como sigue: s, singulete; d, doblete; t, triplete; m, mutiplete; br, amplio; q, cuartete; quin, quíntete; (vii) los intermediarios generalmente no se caracterizaron totalmente y su pureza se evaluó por cromatografía en capa delgada (TLC), cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) , análisis de infrarrojo (IR) o RMN; (viii) las HPLC se corrieron bajo 2 condiciones diferentes: 1) sobre un súper Gel TSK ODS 2 µ?, columna de 4.6 mm x 5 cm, eluyendo con un gradiente de metanol en agua (que contenía ácido acético al 1%) 20 a 100% en 5 minutos. Velocidad de flujo 1.4 ml/min. Detección: U. V. a 254 nm y detecciones de dispersión de luz; 2) sobre un súper Gel TSK ODS 2 µ , columna de 4.6 mm x 5 cm, eluyendo con un gradiente de metanol en agua (que contenía ácido acético al 1%) 0 a 100% en 7 minutos. Velocidad de flujo 1.4 ml/min. Detección: U. V. a 254 nm y detecciones de dispersión de luz; (ix) éter de petróleo se refiere a aquella fracción que hierve entre 40-60°C (x) se utilizaron las siguientes abreviaturas: DMF N, N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano DEAD azodicarboxilato de dietilo DMA dimetilacetamida DMAP 4-dimetilaminopiridina LC/MS HPLC acoplada a espectrometría de masa Ejemplo 1 0.178 g, 1.02 mmol de azodicarboxilato de dietilo se agregó a una solución de 0.267 g, 0.787 mmol de 4-(4-fÍuoro-2-metilindol-5-iloxi ) - 6-hidroxi-7-metoxiquinazolina, 0.31 g, 1.18 mmol de trifenilfosfina y 0.176 g, 0.945 mmol de 3- ( 4-acetilpiperazin-l-il ) propan-l-ol en 10 mi de cloruro de metileno. Después de agitación por 15 minutos a temperatura ambiente, se agregaron 0.062 mg, 0.236 mmol de trifenilfosfina adicional y 0.041 mg, 0.3 mmol de azodicarboxilato de dietilo. Después de agitación por 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se vació sobre una columna de sílice se eluyó con mezclas polares cada más mayores de acetato de etilo y cloruro de metileno seguido por cloruro de metileno y metanol. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron. El residuo se trituró bajo éter dietílico y el sólido se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 0.210 g, 60% de 6- ( 3- ( 4-acetilpiperazin-l-il ) propoxi ) -4- ( 4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi) -7-metoxiquinazolina . Espectro de R N *H: (DMSOae, CF3COOD 2.1 (2, 3H) , 2.35 (m, 2H), 2.45 (2, 3H), 3.0 (m, 2H), 3.2 (m, 1H) , 3.4 (dd, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.65 (d, 2H) , 4.1 (m, 1H) , 4.15 (2, 3H), 4.45 (dd, 2H), 4.55 (d, 1H), 6.3 (s, 0.3H, intercambiado parcialmente)), 7.05 (dd, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.6 (s, 1H) , 7.9 (s, 1H), 9.2 (s, 1H) ¦ MS-ESI: 508.5 [M+H]+ El material inicial se preparó como sigue: Una suspensión de 3.85 g, 30 mmol de 1- acetilpiperazina, 8.3 g, 60 mmol de carbonato de potasio y 4 mi, 45 mmol de 3-bromo-l-propanol en 30 mi de acetonitrilo, se calentó y se agitó a 80°C por 5 hora-s. Después de enfriamiento, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con mezclas polares cada vez mayores de cloruro de metileno y etanol. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron para dar 3.15 g, 56% de 3- ( 4-acetilpiperazin-l-il ) propan-l-ol . Espectro de R N (CDC13) : 1.7 (m, 1H) , 2.08 (s, 2H) , 2.45 (m, 4H), 2.6 (dd, 2H) , 3.45 (dd, 2H), 3.6 (dd, 2H) , 4.6 (br s, 1H) . MS-ESI: 187 [M+H]+ Una solución de 0.39 g, 1.3 mmol de 6-benciloxi- 4-cloro-7-metoxiquinazolina, (EP1153920 ejemplos de producción 28-30), 0.24 g, 1.43 mmol de 4-fluoro-5-hidroxi- 2-metilindol y 1.2 g, 4 mmol de carbonato de cesio en 4 mi de DMF, se agitó a 95°C por 45 minutos. Después del enf iamiento, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas polares cada vez mayores de cloruro de metileno y acetato de etilo para dar 0.213 g, 37% de 6-benciloxi-4- ( - luoro-2-metilindol-5-iloxi ) -7-metoxiquinazolina. Espectro de RMN ?: (DMSO d6) 2.42 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.3 (s, 2H), 6.25 (s, 1H) , 7.0 (_dd, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 7.35-7.6 (m, 6H) , 7.8 (s, 1H), 8.55 (s, 1H) MS-ESI: 430 [M+H]+ Una solución de 1.32 g, 3 mmol de 6-benciloxi-4-( 4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -7-metoxiquinazolina, 1.94 g, 30 mmol de formiato de amonio y 0.2 g de paladio sobre carbono al 10% en 15 mi de DMF que contenía 2 mi de agua, se agitó a temperatura ambiente por una hora. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró bajo éter dietílico, se filtró, se lavó con éter dietílico seguido por agua y se secó a vacío sobre P205 toda la noche para dar 1 g, 100% de 4- ( 4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -6-hidroxi-7-metoxiquinazolina . Espectro de RMN 1H: (DMSOd6) 2.35 (s, 3H) , 4.0 (2, 3H) , 6.25 (S, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (s, 1H) , 8.0 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) . MS-ESI: 340 [M+H]+ A una solución de 9.9 g, 58 mmol de 2-fluorc—4-nitroanisol y 10.7 g, 64 mmol de 4-clorofenoxiacetonitrilo en 50 mi de DMF enfriada a -15°C se agregó 14.3 g, 127 mmol de terbutóxido de potasio en 124 mi de DMF. Después de agitación por 30 minutos a -15°C, la mezcla se vació sobre ácido clorhídrico 1 N enfriado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con idróxido de sodio 1 N, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. · El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron. El residuo se disolvió en 180 mi de etanol y 24 mi de ácido acético que contenía 600 mg de paladio sobre carbono al 10% y la mezcla se hidrogenó a presión de 3 atmósferas por 2 horas. La mezcla se filtró, y los materiales volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, y se lavó con carbonato ácido de sodio saturado seguido por salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno para dar una mezcla de 5.64 g, 59% de 4-fluoro-5-metoxi-indol y 6-fluoro-5-metoxi-indol en una proporción 1/2. Espectro de RMN ?: (DMSOd6) 3.85 (s, 3H) , 6.38 (S, 1H, 6-fluoro) 6.45 (s, 1H; 4-fluoro) ; 6.9-7.4 (m, 3H) .
Una solución de 496 mg, 3 mmol de 4-fluoro-5-metoxi-indol y 6-fluoro-5-metoxi-indol en una proporción de 1/2, 720 mg, 3.3 mmol de dicarbonato de di-terbutilo en 12 mi de acetonitrilo que contenia 18 mg, 0.15 mmol de DMAP, se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Los materiales volátiles se eliminaron a vacio. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1 N, seguido por agua, salmuera, se secó en sulfato de magnesio y se evaporó para dar una mezcla de 702 mg, _8_8%_ de 4-fluoro-5-metoxi-l-ter-butoxicarbonil-indol y 6-fluoro-5-metoxi-l-ter-butoxicarbonilindol en una proporción 1/2. Espectro de RMN XH: (DMS0d6) 1.65 (s, 9H); 3.9 (s, 3H) ; 6.6 (d, 1H, 6-fluoro); 6.72 (d, 1H, 4-fluoro) ; 7.2 (t, 1H, 6-fluoro); 7.4 (d, 1H, 4-fluoro); 7.62 (d, 1H, 6-fluoro); 7.68 (d, 1H, 4-fluoro); 7.78 (1H, 4-fluoro); 7.85 (s, 1H, 6-fluoro) . A una solución de 8.1 g, 30.5 mmol de 4-fluoro-5-metoxi-l-ter-butoxicarbonilindol y 6-fluoro-5-metoxi-l-ter-butoxicarbonilindol en una proporción 1/2 en 100 mi de THF enfriado a -65°C se agregaron 23 mi, 35.7 mmol de ter-butil-litio (1.7 M) . Después de agitación por 4 horas a -70°C, se agregaron 8.66 g, 61 mmol de yoduro de metilo y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó y se utilizó directamente en el siguiente paso. El producto crudo se disolvió en 100 mi de cloruro de metileno y 25 mi de TFA. Después de agitación por 1 hora a temperatura ambiente, los materiales volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio 1 N, seguido por agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (3/7) para dar 1.6 g de 6-fluoro-5-metoxi-2-metilindol y 0.8 g, 48% de 4-fluoro-4-metoxi-2-metilindol . 6-fluoro-5-metoxi-2-metilindol : MS-ESI: 180 [M+H]+ Espectro de RMN (DMSOd6) 2.35 (s, 3H) ; 3.8 (s, 3H); 6.05 (s, 1H) 7.1, (s, 1H); 7.12 (s, 1H) 10.8 (s, 1H) 4-fluoro-5-metoxi-2-metilindol : MS-ESI: 180 [M+H]+ Espectro de RMN (DMSOd6) 2.35 (s, 3H) ; 3.8 (s, 3H); 6.15 (s, 1H) 6.9 (t, 1H); 7.05 (d, 1H) 11.0 (s, 1H). A una solución de 709 mg, 3.95 mmol de 4-fluoro- 5-metoxi-2-metilindol en 9 mi de cloruro de metileno enfriado a -30°C, se agregó una solución de 2.18 g, 8.7 mmol de tribromuro de boro en 1 mi de cloruro de metileno.
Después de agitación por 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó en agua y se diluyó con cloruro de metileno. El pH de la capa acuosa se ajustó a 6. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (3/7) para dar 461 mg, 70% de 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol . MS-ESI: 166 [M+H]+___ Espectro de RMN XH: (DMSOd6) 2.35 (s, 3H) ; 6.05 (s, 1H) ; 6.65 (dd, 1H); 6.9 (d, 1H) ; 8.75 (s, 1H); 10.9 (s, 1H) Espectro de RMN 13C: (DMS0d6) 13.5; 94.0; 106.0; 112; 118.5; 132; 136; 136.5; 142.5 Alternativamente se puede preparar el 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol como sigue: A una suspensión de 5.42 g, 226 mmol de hidruro de sodio (prelavado con pentano) en 100 mi de THF enfriado a 10°C, se agregaron 29.4 g, 226 mmol de acetoacetato de etilo al tiempo que se mantenía la temperatura inferior a 15°C. Después de completar la adición, la mezcla se agitó adicionalmente por 15 minutos y se enfrió a 5°C. Una solución de 20 g, 113 mmol de 1 , 2 , 3-trifluoro-4-nitrobenceno en 150 mi de THF, se agregó mientras se mantenía la temperatura inferior a 5°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 24 horas.
Los materiales volátiles se eliminaron a vacio y el residuo se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 2 N. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se disolvió en 650 mi de ácido clorhídrico concentrado y 600 mi de ácido acético y la mezcla se calentó a reflujo por 15 horas. Después de enfriamiento, los materiales volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se dividió entre carbonato ácido_ de sodio _ acuoso (5%) y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con carbonato ácido de sodio, agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (75/25) para dar 17.5 g, 72% de 3-acetilmetil-l, 2-difluoro-4-nitrobenceno. Espectro de RMN JH: (CDC13) 2.4 (s, 3H) ; 4.25 (s, 2H) ; 7.25 (dd, 1H); 8.0 (dd, 1H) . Una solución de 500 mg, 2.3 mmol de 3-acetilmetil-1, 2-difluoro-4-nitrobenceno en 5 mi de cloruro de metileno que contenía 1 g de montmorillonita K10 y 5 mi de ortoformiato de trimetilo, se agitó por 24 horas a temperatura ambiente. El sólido se filtró, se lavó con cloruro de metileno y el filtrado se evaporó para dar 534 mg, 88 de l, 2-difluoro-3- (2, 2-dimetoxipropil ) -4-nitrobenceno .
Espectro de RMN 1H: (CDC13) 1.2 (s, 3H) ; 3.2 (s, 6H); 3.52 (s, 2H); 7.18 (dd, 1H); 7.6 (ra, 1H) A una solución de 221 mg, 2.05 mmol de alcohol bencílico en 1.5 mi de DMA, se agregaron 82 mg, 2.05 mmol de hidruro de sodio al 60%. La mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. Una solución de 534 mg, 2.05 mmol de 1, 2-difluoro-3- (2, 2, -dimetoxipropil ) -4-nitrobenceno se agregó en 1.5 mi de DMA y la mezcla se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 10 mi dei ácido clorhídrico 1 N. y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó y el residuo se disolvió en. 2 mi de THF y se agregaron 0.3 mi de ácido clorhídrico 6 N. La mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente y los solventes se eliminaron a vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El sólido se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 350 mg, 56% de 3-acetilmetil-l-benciloxi-2-fluoro-4-nit obenceno . Espectro de RMN 1H: (CDC13) 2.35 (s, 3H) ; 4.25 (s, 2H) 5.25 (s, 2H); 7.0 (dd, 1H); 7.32-7.5 (m, 5H) ; 8.0 (dd, 1H) . Una solución de 300 mg, 0.99 mmol de 3-acetilmetil-l-benciloxi-2-fluoro-4-nitrobenceno en 10 mi de etanol y 1 mi de ácido acético que contenía 30 mg de paladio sobre carbono al 10%, se hidrogenó a presión de 2 atmósferas por 2 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso, salmuera y se evaporó para dar 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol . El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (3/7) para dar 63 mg, 30% de 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol. Los datos analíticos son como los anteriores.
Alternativamente, ._ el . izfluoro-5-metoxi-2-metilindol se puede preparar como sigue: Una solución de metóxido de sodio (preparado recientemente a partir de 1.71 g de sodio y 35 mi de metanol), se agregó a una solución de 16.2 g, 62 mmol de 1, 2-difluoro-3- (2, 2-dimetoxipropil ) -4-nit obenceno (preparado como se describe anteriormente), en 200 mi de metanol enfriado a 5°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 3 días. Los materiales volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 2 N (1 mi). La capa orgánica se concentró hasta un volumen total de 100 mi y se agregaron 100 mi de THF y 25 mi de ácido clorhídrico 6 N. La mezcla se dejó por 1 hora a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (3/7) para dar 12.7 g, 90% de 3-acetilmetil-2-fluoro-l-metoxi-4-ni robenceno . MS-ESI: 25[MNa]+ Espectro de RMN 'H: (CDC13) 2.38 (s, 3H) ; 4.0 (s, 3H) ; 4.25 (s, 2H); 7.0 (dd, 1H); 8.05 (d, 1H) ? una solución de 11.36 g, 50 mmol de 3-acetilmetil-2-fluoro-l-metoxÍ 4-nitrobenceno en 200 mi .de acetona, se agregaron 700 mi de acetato de amonio acuoso 4 M seguido por una solución de tricloruro de titanio (15% en agua, 340 mi) gota a gota. La mezcla se agitó por 10 minutos a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con idróxido de sodio acuoso 0.5 N seguido por agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y los materiales volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno para dar 8.15 g, 90% de 4-fluoro-5-metoxi-2-metilindol . Espectro de RMN 'H: (DMSO) : 2.35 (s, 3H) 3.8 (s, 3H) ; 6.1 (s, 1H); 6.85 (dd, 1H); 7.02 (d, 1H) La escisión de 4-fluoro-5-metoxi-2-metilindol con tribromuro de boro para dar 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol se describe anteriormente.
Ejemplo 2 0.09 g, 0.518 mmol de azodicarboxilato de dietilo se agregó gota a gota a una solución de 0.133 g, 0.432 mmol de 4- (7-azaindol-5-iloxi ) -6-hidroxi-7-metoxiquinazolina, 0.17 g, 0.647 mmol de trifenilfosfina y 0.115 g, 0.519 mmol de 3- ( 4-metilsulfonilpiperazin-l-il) propan-l-ol en 4 mi de DMF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Los materiales volátiles se eliminaron a vacio y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando mezclas polares cada vez mayores de acetato de etilo y cloruro de metileno seguido por cloruro de metileno y metanol. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron. El sólido se purificó por LC/MS preparatoria eluyendo con acetonitrilo/agua (que contenía ácido acético al 1%). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron. El residuo se disolvió en carbonato ácido de sodio acuoso y cloruro de metileno. La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se trituró en éter dietílico, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío sobre P205 para dar 0.09 g, 40% de 4- (7- azaindol-5-iloxi ) -7-metoxi-6- ( 3- ( 4-metilsulfonilpiperazin-1-il ) propoxi ) quinazolina . Espectro RMN 1 : (DMSOd6, CF3COOD) 2.3 (m, 2H) , 3.05 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 4H) , 3.4 (dd, 2H) , 3.7 (d, 2H) , 3.8 (d, 2H), 4.1 (s, 3H), 4.4 (dd, 2H) , 6.6 (d, 1H) , 7.55 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.1 (s, 1H) , 8.3 (s, 1H) , 9.0 (s, 1H) . MS-ESI: 513 [ +H]+ El material inicial se preparó como sigue: 2.28 mi de cloruro de metansulfonilo se agregó gota a gota a una solución de 5 g de l-(ter-butoxicarbonil) piperazina en 90 mi de cloruro de metileno que contenia 4.5 mi de trietilamina. La solución se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. La solución se vació sobre agua fria y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar 7 g de 4-(metilsulfonil) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo. Espectro RMN H: (CDC13) 1.45 (s, 9H), 2.75 (s, 3H) , 3.15 (m, 4H) , 3.5 (m, 4H) . Una solución de 7 g de 4- (met ilsulfonil ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo en 150 mi de cloruro de metileno que contenia 35 mi de TFA se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron a vacio y el residuo resultante se dividió entre cloruro de raetileno e hidróxido de sodio acuoso 2 N. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar 2.18 g de 1- (metilsulfonil) iperazina . Espectro RMN lH: (CDC13) 2.9 (s, 3H) , 3.0 (m, 4H), 3.2 (m, 2H) . Una suspensión de 3 g, 18.3 mmol de 1-(metilsulfonil ) piperazina, 3.3 g, 23.8 mmol de 3-bromopropan-l-ol y 3.28 g, 23.8 mmol de carbonato de potasio en 20 mi de acetonitrilo, se agitó a 70°C por 4 horas. Después de enfriamiento, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas polares cada vez mayores de metanol y cloruro de metileno para dar 2.93 g, 72% de 3- ( 4-metilsulfonilpiperazin-l-il ) propan-l-ol .
Espectro RMN :H: (CDCI3 1.72 (m, 2H) , 2.55-2.7 (m, 6H), 2.75 (s, 3H), 3.25 (m, 4H) , 3.75 (dd, 2H) . MS-ESI: 223 [M+H] Una solución de 20.0 g, 169 mmol de 7-azaindol en 200 mi de etanol, se trató con níquel de Raney húmedo (4 g, 50% agua) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a presión de 5 atmósferas a 95°C en 2 días. La mezcla de reacción se filtró a través diatomita y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo seguido por mezclas polares cada vez mayores de cloruro de metileno y metanol (saturado con amoniaco) para dar 12.1 g, 79% de 7-azaindolina. Espectro RMN LH: (CDC13) 3.06 (t, 2H), 3.61 (t, 2H) , 4.48 (br s, 1H), 6.50 (m, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.81 (d, 1H) . Una solución de 22.7 g, 189 mmol de 7-azaindolina, 2.95 g, 15 mmol de ácido p-toluensulfónico monohidratado y 27.4 g, 96 mmol de 1 , 3-dibromo-5, 5-metilhidantoína en 1500 mi de cloruro de metileno, se agitó_ a temperatura ambiente por 3 horas. La solución de reacción se decantó a partir de un material poliméríco negro; se lavó con 4 porciones de 250 mi de tiosulfato de sodio 0.2 M seguido por salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El filtrado se evaporó a vacio para dar un sólido negro que se extrajo con 2 porciones de 800 mi de acetato de etilo y 2 porciones de 500 mi de acetato de etilo en ebullición. Los extractos combinados se calentaron a reflujo unos pocos minutos con carbón mineral decolorante, se filtraron y se evaporaron a vacío para dar 16.6 g, 44% de 5-bromo-7-azaindolina . Espectro RMN XH: (CDC13) 3.07 (t, 2H), 3.64 (t, 2H) , 4.52 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.84 (d, 1H) . Una mezcla de 15.6 g, 78 mmol de 5-bromo-7-azaindolina y 21.9 g, 252 mmol de óxido de manganeso (IV) activo precipitado, en 300 mi de tolueno, se calentó a 90°C por 1 hora y la solución caliente se filtró a través de una almohadilla de diatomita. La diatomita y los residuos de manganeso se lavaron con acetona y estos lavados se agregaron al filtrado de tolueno. La evaporación del filtrado a vacio dio 12.1 g, 78% de 5-bromo-7-azaindolin .
Una solución de 8.6 g, 44 mmol de 5-bromo-7-azaindolina, 12.6 g, 88 mmol de bromuro, de cobre (I) y 100 g, 1.85 mol de metóxido de sodio en una mezcla de 260 mi de DMF "desgasificado" y 175 mi de _ metanol, se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, y luego se calentó a reflujo por 3.5 horas. La mezcla se concentró hasta aproximadamente la mitad de su volumen original, se enfrió en un baño de agua fría y se trató gota a gota con agua provocando una exoterma. La suspensión resultante se evaporó a vacio para dar un sólido café que luego se trató con agua seguido por hidróxido de amonio. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con hidróxido de amonio diluido hasta que no se observó el color azul en los lavados acuosos. La solución de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a vacio. Este sólido crudo, 6.3 g, 97% de 5-metoxi-7-azaindol , se tomó en el siguiente paso sin purificación adicional. 0.506 ul, 5.35 mmol de tribomuro de Boro en 1 mi de cloruro de metileno se agregó a una solución de 0.36 g, 2.43 mmol de 5-metoxi-7-azaindol en 25 mi de cloruro de metileno enfriado a -30°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla se vació sobre hielo y agua y el pH de la fase acuosa se ajustó a 6. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas polares cada vez mayores de cloruro de metileno y metanol para dar 0.23 g, 71% de 5-hidroxi-7-azaindol . Espectro de RMN 1H: (DMSOd6) 6.25 (s, 1H), 7.25 (s, 1H, 7.35 (s, 1H) 7.85 (s, 1H), 9.5 (br s, 1H) MS-ESI: 135 [M+H]+ Una solución de 0.449 g, 149 mmol de 6-benciloxi- 4-cloro-7-metoxiquinazolina (EP1153920 ejemplos de producción 28-30), 0.22 g, 1.64 mmol de 5-Hidroxi-7-azaindol y 0.28 g, 2.02 mmol de carbonato de potasio en 5 mi de DMF se agitó a 95°C por 3 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó y se secó toda la noche a vacío. El residuo se trituró bajo cloruro de metileno y acetato de etilo y el sólido se filtró y se secó a vacío para dar 0.36 g, 60% de 4-7 (azaindol-5-iloxi) -6-benciloxi-7-metoxiquinazolina . Espectro de RMN XH: (DMSOd6) 4.05 (s, 3H) , 5.35 (s, 2H) , 6.5 (s, 1H), 735-7.5 (m, 4H) , 7.5-736 (m, 3H) , 7.8 (s, 1H) , 795 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.55 (s, 1H) MS-ESI: 399 [?+?]+' Una solución de 036 g, 0.3873 mmol de 4- (7-azaindol-5-iloxi- ) -6-benciloxi-7-metoxiquinazolina, 0.55 g, 8.73 mmol de formiato de amonio y 0.05 g de paladio sobre carbono al 10% en 7 mi de DMF que contenia 0.3 mi de agua, se agitó a temperatura ambiente por una hora. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró en éter dietilico y el sólido se filtró, se lavó con éter y se secó a vacio. El sólido se trituró en agua, se filtro, se lavó con agua y se secó a vacio sobre P2Os para dar 0.26 g, 85% de 4- ( 7-azaindol-5-iloxi ) -6-hidroxi-7-metoxiquinazolina . Espectro de RMN XH: (DMSOd6) 4.05 (s, 3H), 6.5 (d, IH) , 7.4 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.5 (s, 1H) MS-ESI: 307 [M-H]- EJEMPLO 3 Utilizando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del ejemplo 2, 0.133 g, 0432 mmol de 2,4- ( 7-azaindol-5-iloxi ) -6-hidroxi-_7-metoxiquinazolina (preparado como se describe para el material inicial en el ejemplo 2), se hizo reaccionar con 0.097 g, 0.51 mmol de 3-(4-acetilpiperazin-l-il) -propan-l-ol (preparado como se describe para el material inicial en el ejemplo 1 o el ejemplo 7) para dar 0.11 g, 53% del compuesto 6- (3- (4-acetilpiperazin-l-il ) propoxi ) -4- ( 7-azaindol-5-iloxi ) -7-metoxiquinazolina . Espectro de RMN 1H: (DMSOd6, CF3 COOD) 2.08 (s, 3H), 2.3 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.1-3.25 (m, 1H), 3.35 (dd, 2H) , 3.45 (m, 1H), 3.6 (d, 2H) , 4.0-4.05 (m, 1H) , 4.1 (s, 3H) , 4.4 (dd, 2H), 4.5 (d, 1H), 6.6 (d, 1H) , 7.6 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.1 (s, 1H) MS-ESI: 477 [M+H]+ Ejemplo 4 Una solución de 0.285 g, 0.753 mmol de 7-(3-(4- acetilpiperazin-l-il ) propoxi ) -4-cloro-6-metoxiquinazolina, 0.111 g, 0.828 mmol de 5-hidroxi-7-azaindol (preparado como se describe para el material inicial en el ejemplo 2) , y 0.114 g, 0.828 mmol de carbonato de potasio en 1.6 mi de DMF se agitó y se calentó a 95°C bajo atmósfera de nitrógeno por 3 horas. La mezcla se enfrió y se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas polares cada vez mayores de_ cloruro de metileno j raetanol (saturado con amoniaco) . Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron y el residuo se trituró bajo éter dietílico, se filtró y se secó a vacío para dar 0.225 g, 62% de 7- ( 3- ( 4-acetilpiperazin-l-il ) ropoxi) -4- (7-azaindol-5-iloxi) -6-metoxiquinazolina Espectro de RMN lH: (DMSOd6) 1.98 (s, 3H) , 1.98 (m, 2H) , 2.35 (dd, 2H), 2.4 (dd, 2H) , 2.5(m, 2H), 3.41 (m, 4H), 4.0 (s, 3H), 4.25 (dd, 2H) , 6.47 (d, 1H) , 7.38 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H),7.6 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.18 (d, 1H) , 8.5 (s, 1H) MS-ESI: 477.6 [M+H]+ El material inicial se preparó como sigue: Una mezcla de 10 g, 0.04 mol de 2-amino-4-benciloxi-5-metoxibenzamida (J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146-149), y 7.4 g, 0.05 mol de reactivo de Gold en 100 mi de dioxano se agitó y se calentó a reflujo por 24 horas.
Se agregaron 3.02 g, 0.037 mol de acetato de sodio y 1.65 mi, 0.029 mol de ácido acético a la mezcla de reacción, y ésta se calentó por tres horas adicionales. La mezcla se evaporó, se agregó agua al residuo, el sólido se filtró, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. La recristalización a partir de ácido acético dio 8.7 g, 84% de 7-benciloxi-6-metoxi-3, 4-dihidroquinazolina-4-ona . 8.3 g de paladio sobre carbono al 10% se agregó a una suspensión de 50 g, 0.?7 mol de 7-benciloxi-6-metoxi-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona en 800 mi de dimetilformamida bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó 111.8 g, 177 mol de formiato de amonio en porciones durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó por una hora a temperatura ambiente, luego se calentó a 80°C por una hora adicional. La mezcla de reacción se filtró a través de diatomita y los residuos se lavaron con dimetilformamida . El filtrado se concentró y el residuo se suspendió en agua. El pH se ajustó a 7.0 utilizando hidróxido de sodio 2M y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por una hora. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó sobre pentóxido de fósforo produciendo 20.52 g, 60% de 7-hidroxi-6-metoxi-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona como un sólido blanco. Espectro de RMN 1H: (DMS0d6) 3.85 (s, 3H), 6.95 (s, 1H) , 7.40 (S, 1H), 7.85 (s, 1H) MS-ESI: 193 [M+H]+ Se agregaron 20 mi de piridina a una suspensión de 20.5 g, 107 mmol 7-hidroxi-6-metoxi-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona en 150 mi, 1.6 mol de anhídrido acético. La mezcla de reacción se calentó a 120°C por tres horas, tiempo durante el cual el sólido se disolvió. La mezcla de reacción se dejó enfriar, luego se vació en hielo-agua (900 mi). La mezcla de reacción se agitó por una hora, luego el sólido se retiró por filtración y se secó sobre pentóxido de fósforo para producir 20.98 g, 84% de 7-acetoxi-6-metoxi-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona como un sólido blanco. Espectro de RMN 1H: (DMSOd6) 2.25 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.00 (s, 1H) MS-ESI: 235 [M+H]+ 1 g, 4.3 mmol de 7-acetoxi-6-metoxi-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona se suspendió en 10.5 mi de cloruro de tionilo. Se agregó una gota de dimetilformamida y la reacción se calentó a 80°C por dos horas, tiempo durante el cual el sólido se disolvió. La mezcla de reacción se enfrió y el cloruro de tionilo se retiró a vacio. El residuo se convirtió en azeótropo con tolueno antes de ser suspendido en cloruro de metileno. Se agregó una solución de amoniaco al 10% en 40 mi de metanol y la mezcla de reacción se calentó a 80°C por 15 minutos. Después del enfriamiento, los solventes se eliminaron a vacío y el residuo se redisolvió en 10 mi de agua y el pH se ajustó a 7.0 con ácido clorhídrico 2 M. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó sobre pentóxido de fósforo para producir 680 mg, 75% de 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina como un sólido blanco. Espectro de RMN 1H: (DMSOd6) 4.00 (s, 3H) , 7.25 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.75 (s, 1H) MS-ESI: 211-213 [M+H]+ 0.243 g, 1.396 mmol de azodicarboxilato _ de dietilo se agregó gota a gota a una solución de 0.245 g, 1.16 mmol de 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina, 0.396 g, 1.51 mmol de trifenilfosfina y 0.238 g, 128 mmol de 3-( 4-acetilpiperazin-l-il ) ropan-l-ol (preparado como se describe para el material inicial en el ejemplo 1 o el ejemplo 7) . Después de agitación a temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla se vació sobre sílice y se eluyó con mezclas polares cada vez mayores de cloruro de metileno y metanol para dar 0.29 g, 66% de 7- ( 3- ( 4-acetilpiperazin-l-xl) propoxi ) -4-cloro-6-metoxiquinazolina . Espectro de RMN LH: (DMSOd6) 2.0 (s, 3H) , 2.0 (m, 2H) , 2.35 (dd, 2H), 2.4 (dd, 2H) , 2.5 (dd, 2H), 3.45 (m, 4H) , 4.02 (s, 3H), 4.3 (dd, 2H), 7.4 (s, 1H) , 7.5 (s, 1H), 8.9 (s, 1H) MS-ESI: 379-381 [M+H]+ Ejemplo 5 Una suspensión de 0.25 g, 0.6 mmol de 4-cloro-6-metoxi-7- (3- ( -metilsulfonilpiperazin-1-il ) ropoxi ) quinazolina, 0.089 g,- 0.663 -mmol, de 5-hidroxi-~ 7-azaindol (preparado como se describe para el material inicial del ejemplo 2) y 0.091 g, 0.66 mmol de carbonato de potasio en 3 mi de DMF se agitó a 85°C por 3 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó por LC/MS preparatoria eluyendo con acetonitrilo/agua (que contenia ácido acético al 1%). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con amoniaco acuoso 0.5 N seguido por salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se trituró bajo éter dietílico, se filtró y se secó a vacío para dar 0.138 g, 45% de 4- (7-azaindol-5-iloxi ) -6-metoxi-7- ( 3- (4-metilsulfonilpiperazin-l-il ) propoxi ) quinazolina . Espectro de MN lH: (DMSOd6) 2.02 (m, 2H) , 2.52 (m, 6H) , 2.9 (s, 3H), 3.15 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 4.3 (dd, 2H), 6.5 (d, 1H>, 7.4 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.65 (s, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 8.2 (s, 1H] , 8.52 (s, 1H) MS-ESI: 513.5 [M+H]+ El material inicial se preparó como sigue: Utilizando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del material inicial en el ejemplo 4, 025 g, 1.19 mmol de 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparado como se describe para el material inicial en el ejemplo 4), se hizo reaccionar con 0.29 g, 1.3 mmol, de 3-( 4-metilsulfonilpiperazin-l-il ) propan-l-ol (preparado como se describe en el ejemplo 2), para dar 0.339 g, 69% de 4-cloro-6-metoxi-7- (3- (4-metilsulfonilpiperazin-l-il ) propoxi ) quinazolina . Espectro de RMN 1ti: (DMSOd6) 2.0 (m, 2H) , 2.5 (m, 6H) , 2.85 (s, 3H), 3.1 (ra 4H), 4.0 (s, 3H) , 4.3 (dd, 2H) , 7.4 (s, 1H), 7.42 (s, 1H) 8.85 (s, 1H) MS-ESI: 415-417 [M+H]+ Ejemplo 6 Utilizando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del ejemplo 5, 0.25 g, 0.817 mmol de 4-cloro-6-metoxi-7- [2- (N-metil-N-prop-2-in-l- ilamino) etoxijquinazoiina se hizo reaccionar con 0.12 g, 0.899 mraol de 5-hidroxi-7-azaindol (preparado como se describe para el material inicial en el ejemplo 2) para dar 0.156 g, .47% de 4- ( 7-azaindol-5-iloxi ) - 6-metoxi-7- [2- (limetil-N-prop-2-in-l-ilamino) etoxi] quinazolina . Espectro de RMN *H: (D S0d6) 2.35 (s, 3H) , 2.9 (dd, 2H) , 3.2 (dd, 1H), 3.45 (d, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 4.31 ¡dd, 2H) , 6.5 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.6 (dd, 1H) , 7.65 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.2 (dfi 1H), 8.52 (s, ,1H)._ _ _ ?_ _ MS-ESI: 404 [M+H]+ El material inicial se preparó como sigue: 4.2 mi de hidróxido de sodio acuoso 6 N se agregó a una solución de 1.42 g, 18.9 mmol de 2-(metilamino) etanol, bromuro de propargilo en tolueno (1.5 g, 12.6 mmol; 1.6 mi) en 8 mi de dioxano. Después de agitación toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas polares cada vez mayores de cloruro de metileno y metanol para dar 0.794 g, 56% de 2- (N-metil-N-prop-2-in-l-ilamino) etanol . Espectro de RMN 1H: (DMSOd6) 2.2 (dd, 1H) , 2.3 (s, 3H) , 2.58 (dd, 2H), 3.35 (d, 2H), 3.6 (dd, 2H) 0.297 g, 1.61 mmol de azodicarboxilato de dietilo se agregó a una solución de 0.3 g, 1.42 mmol de 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparado como se describe para el material inicial en el ejemplo 4), 0.485 g, 1.85 mmol de trifenilfosfina y 0.177 g, 1.56 mmol de 2-(N-metil-N-prop-2-in-l-ilamino)etanol en 8 mi de cloruro de metileno. La mezcla se agitó por 2 horas a temperatura ambiente y se vació sobre una columna de sílice y se eluyó con mezclas polares cada vez mayores de cloruro de metileno y acetato de etilo seguido ^por acetato^ de etilo para ,dar. 0.341 g, 78% de 4-cloro-6-metoxi-7- [2- (N-metil-N-prop-2-in-1-ilamino) etoxi] quinazolina . Espectro de RMN lH: (DMSOd6) 2.33 (s, 3H) , 2.87 (t, 2H) , 3.17 (t, 1H), 3.44 (d, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 4.33 (t, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.89 (s, 1H) Ejemplo 7 Una solución de 0.25 g, 0.543 mmol de 7-(3-bromopropoxi) -4- ( 4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -6- metoxiquinazolina y 0.208 g, 1.63 mmol de 1-acetilpiperazina en 4 mi de DMF se agitó a 80°C por 2.5 horas. Los materiales volátiles se eliminaron a vacio y el residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con mezclas polares cada vez mayores de cloruro de metileno y metanol. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron. El residuo se trituró en éter dietílico y el sólido resultante se filtró, se lavó con éter dietílico y^se^secó a vacio para dar 0.25 g, 0.543 mmol de 7- ( 3- ( 4-acet ilpiperazina-l-il ) propoxi ) -4-( 4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -6-meto iquinazolina . Espectro de RMN 1H: (DMSOd6) 1.98 (s, 3H) , 2.0 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.4 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 3.45 (dd, 4H), 4.0 (s, 3H), 4.3 (t, 2H), 6.22 (s, 1H) , 6.98 (dd, 1H) , 7.15 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.62 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 10.98 (br s, 1H) MS-EST: 508 [M+H]+ El material inicial se preparó como sigue: Una mezcla de 2.82 g, 0.01 mol de 7-benciloxi-6-metoxi-3, 4-dihidroquinazolina-4-ona (preparada como se describe para el material inicial en el ejemplo 4), 40 mi de cloruro de tionilo y 0.28 mi de DMF se agitó y se calentó a reflujo por una hora. La mezcla se evaporó, el residuo se recogió en tolueno y se evaporó hasta sequedad para dar 3.45 g de clorhidrato de 7-benciloxi-4-cloro-6- metoxiquinazolina . 3.35 g de clorhidrato de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina se disolvió en 250 mi de cloruro de metileno y se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso hasta que el pH de la solución acuosa se ajustó a pH 8 . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar 2.9 g, 96% de la base libre de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina . Una suspensión de. 10 g, 33.2 mmol de la base libre de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina, 5.9 g, 35.7 mmol de 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol (preparado como se describe para el material inicial en el ejemplo 1), y 9.2 g, 66.6 mmol de carbonato de potasio en 100 mi de NMP se agitó a 95°C por una hora. Después de enfriamiento, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y carbonato ácido de sodio acuoso. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacio. El residuo se trituró en acetonitrilo y la suspensión se enfrió. El precipitado se filtró y se secó a vacio para dar 8.2 g, 57% de 7-benciloxi-4- ( 4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -6-metoxiquinazolina . Espectro de RMN XH: (DMSOd6) : 2.4 (s, 3H) , 4.0 (s, 3H) , 5.35 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H) , 7.15 (d, 1H), 7.3-7.55 (m, 6H), 7.51 (s, 1H) , 8.5 (s, 1H Una suspensión de 8.2 g, 19.1 mmol de 7- benciloxi-4- ( -fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -6-metoxiquinazolina, 12 g, 190 mmol de formiato de amonio en 50 mi de DMF que contenia 2 g de paladio sobre carbono al 10% se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró sobre diatomita. Un sólido se precipitó del filtrado. El sólido se filtró. El filtrado se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso, seguido por salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales volátiles se eliminaron, a vacio. El sólido residual se combinó con el sólido aislado previamente del filtrado y luego se trituró con acetonitrilo con enfriamiento. El precipitado se filtró, se lavó con acetonitrilo seguido por éter dietilico y se secó a vacio para dar 6.48 g, cuant. de 4- ( 4-fluoro-2-met ilindol-5-iloxi ) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina . Espectro de RMN H: (DMSOd6) 2.4 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H), 6.22 (S, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H) , 7.2 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H) 557 µ?, 3.53 mmol de azodicarboxilato de dietilo se agregó a una solución de 1 g, 295 mmol de 4- ( -fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina, 1.15 g, 4.42 mmol de trifenilfosfina y 293 µ?, 3.24 mmol de 3-bromo-l-propanol en 25 mi de cloruro de metileno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por una hora y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas polares cada vez mayores de cloruro de metlleno y metanol. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron. El residuo se trituró en éter dietílico y el sólido se filtró, se lavó con éter dietílico y se evaporó para dar 1.35 g, 100% de 7-( 3-bromopropoxi ) -4- ( 4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -6-metoxiquinazolina . Espectro de RMN (DMSOd6) 2.4 (m, 2H) , 2.45 (S, 3H) , 3.75 _(dd, 2_H), 4.05 (s, 3H) , 4.35_ (dd, 2H),.6.25. (s, 1H)., 7.0 (dd, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.45 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 9.0 (br s, 1H) MS-ESI: 460-462 [M+H]+ Alternativamente el 7- [ 3- ( 4-acetilpiperazin-l-il)propoxi] -4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il) oxi] -6-metoxiquinazolina se puede preparar como sigue: 14 g, 41.3 mmol de 4- [ (4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-il) oxi] -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada como se describe para el material inicial en este ejemplo anteriormente), 9.2 g, 49.5 mmol de 3- ( -acetilpiperazin-l- il)propan-l-ol y 12.9 g, 49.5 mmol de trifenilfosfina se agitaron conjuntamente en 210 mi de cloruro de metileno. 9.75 mi, 49.5 mmol de azodicarboxilato de diisopropilo se agregó gota a gota y se utilizó un baño de hielo/agua para mantener la temperatura de la mezcla de reacción entre 15 y 18°C. Después del final de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 3 horas. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida y el aceite viscoso .resultante sej.disolvió en..280 mi de acetona, y se agitó por 45 minutos. El sólido que se formó, se filtró y se secó a vacio. El sólido se purificó por cromatografía eluyendo con cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (96/4) para dar 12.5 g, 60% de 7-[3- ( -acetilpiperazin-l-il ) propoxi) -4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il) oxi] -6-metoxiquinazolina como un sólido blanco . Los detalles de MS y RMN se dan anteriormente. El material inicial se prepara como sigue: 15.0 g, 117 mmol de 1-acetilpiperazina se disolvió en 200 mi de acetonitrilo y se agregó 40 g, 293 mmol de carbonato de potasio seguido por 10.6 mi, 117 mmol de 3-bromo-l-propanol . La mezcla se calentó a reflujo por 2.5 horas, se enfrió, se filtró y se concentró a presión reducida. En aceite viscoso resultante se enfrió en hielo por 3 horas y el producto cristalino que se formó se suspendió en éter dietílico y se filtró. El sólido hidroscópico se secó a vacio (P2O5) toda la noche para dar ?.3 g, 90% de 3- ( -acetilpiperazin-l-il) propan-l-ol como un sólido amarillo pálido. Espectro de RMN 1H: (CDCI3) 1.75 (m, 2H) ; 2.08 (s, 3H); 2.51 (m, 4H); 2.65 (t, 2H); 3.47 (br t, 2H) ; 3.64 (br t, 2H) ; 3.82 (t, 2H) MS-ESI: 187 [M+H]+ Alternativamente el 7- [3- ( 4-acetilpiperazin-l-il) propoxi] -4- [ ( -fluoro-2-metil-lH-indol-5-il) oxi] -6-metoxiquinazolina se puede preparar como sigue: Una mezcla de 20.0 g, 52.3 mmol de 7-[3-(4-acetilpiperazin-l-il ) propoxi] -4-clo o-6-meto iquinazolina, 10.5 g, 63.3 mmol de 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol (preparado como se describe para el material inicial en el Ejemplo 1), y 34.4 g, 106 mmol de carbonato de cesio en 500 mi de acetona, se calentó a reflujo por 4 horas. La mezcla se enfrió y se dejó reposar toda la noche. La mezcla se filtró y el sólido se suspendió en agua y se volvió a filtrar y se secó a vacio. El sólido se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (95/5) para dar 20.4 g, 77% de 7- [3- ( -acetilpiperazin-l-il) propoxi] -4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxiquinazolina como un sólido blanco. Los detalles de MS y RMN se dan anteriormente. El material inicial se preparó como sigue: 3 g, 14.2 mmol de 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada _como se , describe ., para el. material inicial en el Ejemplo 4), 3.2 g, 17.1 mmol de 3-( 4-acetilpiperazin-l-il ) propan-l-ol (preparado como se describe para el material inicial en este ejemplo anteriormente), y 4.5 g, 17.1 mmol de trifenilfosfina, se agitaron conjuntamente en 140 mi de diclorometano. Se agregó gota a gota 3.4 mi, 17.1 mmol de azodicarboxilato de diisopropilo y se utilizó un baño de hielo/agua para mantener la temperatura de la mezcla de reacción inferior a 10°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna del residuo ( isohexano : acetato de etilo 2:1, luego 3%-5% de metanol/diclorometano) dieron 3.96 g, 74% de 7- [3- (4-acetilpiperazin-l-il ) propoxi] -4-cloro-6-metoxiquinazolina como un sólido blanco. Espectro de RMN 1H: (DMS0d6) 1.98 (m, 5H) ; 2.34 (m, 2H) ; 2.40 (m, 2H); 2.46 (t, 2H) ; 3.43 (ra, 4H) ; 4.01 (s, 3H) ;. 4.29 (t, 2H); 7.40 (s, 1H) ; 7.46 (S, 1H) ; 8.87 (s, iH) MS-ESI 379.1 Y 381.1 [MH]+ Alternativamente el 7- [3- (4-acetilpiperazin-l-il) ropoxi] -4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxiquinazolina se puede preparar como sigue: 250 mg, 0.74 mmol de 4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il) oxi] -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada como se describe para el material inicial en este ejemplo anteriormente) y 112 mg, 0.81 mmol de carbonato de potasio, se agitaron conjuntamente en 3 mi de N-metilpirrolidinona . Se agregó 166 mg, 0.81 mmol de l-acetil-4- (3-cloropropoxi ) piperazina en 1 mi de N-metilpirrolidinona y la mezcla se calentó a 90°C por 3 horas. La mezcla se enfrió, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (97/3) para dar 268 mg, 71% de 7- [3- ( -acetilpiperazin-l-il) propoxi] -4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il )oxi] -6-metoxiquinazolina como un sólido blanco.
Los detalles de MS y RMN se dan anteriormente. El material inicial se preparó como sigue: Una mezcla de 1.0 g, 7.8 mmol de 1-acetilpiperazina, 772 µ?, 7.8 mmol de l-bromo-3-cloropropano y 2.7 g, 19.5 mmol de carbonato de potasio en 150 mi de acetonitrilo, se calentó a reflujo por 2 horas. La mezcla se enfrió, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con..cloruro de metileno/metanol.. (98/2) para dar 656 mg, 41% de l-acetil-4- ( 3-cloropropoxi ) piperazina como un aceite incoloro. Espectro de RMN 1H: (CDC13) 1.95 (m. 2H) ; 2.08 (s, 3H) ; 2.42 (m, 4H), 2.51 (t, 2H); 3.46 (t, 2H) ; 3.61 (t, 4H) Ejemplo 8 Una solución de 0.3 g, 0.652 mmol de 6-(3-bromopropoxi ) -4- (4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi) -7-metoxiquinazolina y 0.322 g, 1.95 mmol de 1-(metilsulfonil ) piperazina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 2), en 4 mi de DMF se agitó a 80°C por 2.5 horas. Los materiales volátiles se eliminaron a vacio y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas polares cada vez mayores de cloruro de metileno y metanol. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron. El residuo se trituró en éter dietílico y el sólido resultante se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar 0.08 g, 23% de 4- ( -fluoro-2-metilindol -_iloxi ) -7-metoxi-6- ( ( - _ . metilsulfonilpiperazin-l-il ) propoxi ) quinazolina . Espectro de RMN 1H: (DMSOd6 y CF3COOD) 2.3 (m, 2H) , 2.4 ¡s, 3H), 3.0 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.4 (dd, 2H) , 3.7 (d, 2H), 3.8 (d, 2H), 4.1 (s, 3H), 4.4 (dd, 2H) , 6.25 (s, 0.2H, (parcialmente intercambiado), 7.0 (dd, 1H) , 7.2 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.82 (s, IH), 9.1 (s, 1H) S-ESI: 544 [M+H]+ El material inicial se preparó como sigue: 0.847 g, 4.86 mmol de azodicarboxilato de dietilo se agregó a una solución de 1.5 g, 4.42 mmol de 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 1), 1.74 g, 6.63 mmol de trifenilfosfina y 0.923 g, 6.63 mmol de 3-bromo-l-propanol en cloruro de metileno. Después de agitación por 1 hora a temperatura ambiente, se agregaron 1.16 g de trifenilfosfina y 0.770 g de DEAD.
Después de agitación por 30 minutos, los materiales volátiles se eliminaron a vacio y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas polares cada vez mayores de cloruro de metileno y acetato de etilo para dar 1.5 g, 73% de 6- ( 3-bromopropoxi ) -4- ( 4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -7-metoxiquinazolina . Espectro de RMN 1ñ: (DMSOd6) 2.4 (m, 2H) , 2.45 (s, 3H), 3.75 (dd, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.32 (dd, 2H) , 6.25 (s, 1H) , 7.02 (dd, 2H), 7.18 (d, 1H) , 7.42. (s,__lH), 7.7 (s, .lH), 8.55_is, 1H) S-ESI: 460-462 [M+H]+ Ejemplo 9 Utilizando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del Ejemplo 8, 0.25 g, 0.54 mmol de 7-( 3-bromopropoxi ) -4- ( -fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -6-metoxiquinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 7), se hizo reaccionar con 0.268 g, 163 mmol de 1-metilsulfonilpiperazina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 2), en DMF para dar 0.14 g, 47% de 4- (4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi) -6-raetoxi-7- (3- (4-metilsulfonilpiperazin-l-il (propoxi ) quinazolina. Espectro de RMN 1H: (DMSOd6 y CF3COOD) 2.35 (m, 2H) , 2.4 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 4H) , 3.4 (dd, 2H), 3.7 (d, 2H), 3.8 (d, 2H), 4.08 (s, 3H) , 4.4 (dd, 2H) , 6.25 (s, 0.2H, (parcialmente intercambiado), 7.0 (dd, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.58 (S, 1H), 7.82 (s, 1H) , 9.1 (s, 1H) MS-ESI: 544 [M+H] + .
Ejemplo 10 117 µ?, 0.738 mmol de azodicarboxilato de dietilo se agregó gota a gota a una solución de 0.2 g, 0.615 mmol de 4- ( 4-fluoroindol-5-iloxi ) -6- idroxi-7-rnetoxiquinazolina, 0.242 g, 0.92 mmol de trifenilfosfina y 0.137 g, 0.738 mmol de 3- (4-acetilpiperazin-l-il ) propan-l-ol (preparado como se describe para el material inicial en el Ejemplo 1 o el Ejemplo 7), en 5 mi de cloruro de metileno. Después de agitación a temperatura ambiente por 1 hora, se agregaron 0.032 g de trifenilfosfina, 0.022 g de 3-(4-acetilpiperazin-l-il ) propan-l-ol y 20 µ? de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente y se evaporó a vacio. El residuo se purificó por cromatografía. en columna, eluyendo con mezclas polares cada vez mayores de cloruro de metileno y acetato de etilo seguido por cloruro de metileno y metanol . Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó por LC/MS preparatoria eluyendo con mezclas polares cada vez mayores de acetonitrilo y agua (que contenía ácido acético al 1%). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron. El residuo se trituró en éter dietílico y pentano y el residuo se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar 0.057 g, 19% de 6- (3- (4-acetilpiperazin-l-il) propoxi) -4- ( -fluoroindol-5-iloxi ) -7-metoxiquinazolina . Espectro de RMN 1H : (DMSOds y CF3COOD) 2.05 (s, 3H) , 2.3 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 2H) , 3.15 (m, 1H) , 3.35 (dd, 2H) , 3.45 (m, 1H), 3.6 (d, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.1 (s, 3H) , 4.4 (dd, 2H), 4.5 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H) , 7.38 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.85 (s, 1H) , 9.12 (s, 1H) MS-ESI: 494 [M+H]+ El material inicial se preparó como sigue: Una mezcla de 0.88 g, 2.9 mmol de 6-benciloxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina (EP1153920 ejemplos de producción 28-30), 0.53 g, 3.5 mmol de 4-fluoro-5-hidroxiindol y 0.607 g, 4.39 mmol de carbonato de potasio en 18 mi de DMF, se agitó a 95°C por 2 horas. Después de enf iamiento, la mezcla.se filtró,y los materiales, volátiles, se .eliminaron- a vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas polares cada vez mayores de cloruro de metileno y acetato de etilo para dar 0.8 g, 67% de 6-benciloxi-4- ( 4-fluoroindol-5-iloxi ) -7-metoxiquinazólina . Espectro de RMN 1H : (D SOd6) 4.05 (s, 3H), 5.35 (s, 2H) , 6.6 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H) , 7.35-7.5 (m, 5H) , 7.55 (d, 2H), 7.8 (s, 1H), 8.55 (s, 1H) , 11.5 (br s, 1H) MS-ESI: [M+H]+ 416 0.75 g, 1.8 mmol de 6-benciloxi-4- (4-fluoroindol-5-iloxi ) -7-metoxiquinazolina, 1.14 g, 18 mmol de formiato de amonio y 115 mi de paladio sobre carbono al 10% en 8 mi de DMF que contenía 1.5 mi de agua, se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas. La mezcla se filtró sobre diatomita y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró en éter dietílico, se filtró, se lavó con agua, seguido por éter dietílico y se secó toda la noche sobre P205 para dar 0.471 g 801 de 4- ( -fluoroindol-5-iloxi ) -6-hidroxi-7-metoxiquinazolina. Espectro de RMN 1H: (DMSOd6) 4.02 (s, 3H), 6.55 (s, 1H) , 7.1 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H) , 7.4 (s, 1H) , 7.5 (dd, 1H) , 7.6 (s, 1H), 8.48 (s, 1H) MS-ESI: 326 [M+H]+ Una mezcla de 15 g, 95.5 mmol de 2-fluoro-4-nitrofenol y 18 g, 105 mmol de bromuro de bencilo en 125 mi de acetona que. contenía..26.5 g, 190 mmol -de carbonato -de potasio, se calentó a reflujo por 2 horas. Los materiales volátiles se eliminaron y el residuo se dividió entre ácido clorhídrico 2 N y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y los materiales volátiles se eliminaron a vacío. El sólido se trituró con éter de petróleo para dar 23 g, 97% de 2-fluoro-4-nitro-benciloxibenceno . Espectro RMN H: (CDC13) 5.3 (s, 2H) ; 7.1 (t, 1H) ; 7.35-7.55 (m, 5H) ; 8.0 (m, 2H) . A una solución de 1.72 g, 15.4 mmol de ter-butóxido de potasio en 15 mi de DMF enfriado a -30°C, se agregó gota a gota una solución de 1.73 g, 7 mmol de 2-fluoro-4-nitro-benciloxibenceno y 1.29 g, 7.7 mmol de 4-clorofenoxiacetonitrilo mientras se mantenía la temperatura inferior a -25°C. Después de la terminación de la adición, la mezcla se agitó por 30 minutos a -20°C y luego se vació sobre una mezcla de ácido clorhídrico 1 N frío y éter. La capa orgánica se separó, se lavó con hidróxido de sodio 1 N, seguido por agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/éter de petróleo (3/1) para dar una mezcla de 1.2 g, 60% de 3-cianometil-2-fluoro-4-nitrobenceno y 5-cianometil-2-fluoro—4-nitrobenciloxibenceno . , ... .„ .. .. - .. ¦' - - - ¦ —¦ Espectro de RMN 1H: (DMS0d6) 4.22 (s, 2H, 3-isómero cianometilo) ; 4.3" (s, 2H, isómero 5-cianometilo) ; 5.32 (s, 2H, 5-isómero cianometilo); 5.36 (s, 2H, 3-isómero cianometilo); 7.3-7.7 (m, 61-1); 8.1 (d, 1H, 3-isómero cianometilo); 8.2 (d, 1H, 5-isómero cianometilo) Una solución de una mezcla de 23 g, 80.4 mmol de 3-cianometil-2-fluoro-4-nitrobenciloxibenceno y 5-cianometil-2-fluoro-4-nitrobenciloxibenceno en 220 mi de etanol y 30 mi de ácido acético que contenía 600 mg de paladio sobre carbono al 10%, se hidrogenó a presión de 3 atmósferas hasta que cesó la captación de hidrógeno. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando un equipo Prochrom® eluyendo con cloruro de metileno/éter de petróleo (20/80) para dar 2.48 g de 4-fluoro-5-hidroxiindol y 3.5 g de 6-fluoro-5-hidroxiindol . 4-fluoro-5-hidroxiindol : Espectro de RMN '?: (DMSOd6) 6.32 (s, 1H) ; 6.75 (dd, 1H) ; 7.0 (d, 1H); 7.28 (dd, 1H); 8.8 (br s, 1H) ; 11.05 (br s, 1H) 6-fluoro-5-hidroxiindol : ¦ Espectro de RMN 1H: (DMSOd6) 6.25 (s, 1H) ; 7.0 (d, 1H) ; 7.12 (d, 1H); 7.2 (dd, 1H) ; 9.0 (br s, IH) . _ Ejemplo.11 150 mg, 0.34 mmol de 4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH- indol-5-il) oxi] -6-metoxi-7- (piperidin-4-ilmetoxi ) - quinazolina se suspendió en 5 mi de cloruro de metileno, y se agregaron 72 µ?, 0.41 mmol de diisopropiletilamina y 29 µ?, 0.41 mmol de cloruro de acetilo. La mezcla se agitó por media hora a temperatura ambiente, se lavó con solución de carbonato ácido de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El sólido se suspendió en metanol y se filtró para dar 117 mg, 71% de 7- [ (l-acetilpiperidin-4-il)metoxi] -4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH- indol-5-il } oxi] -6-metoxiquinazolina .
MS-ESI: 479.5 [MH] + Espectro de RMN H: (D SOd6) 1.22 (m, 2H); 1.83 (m, 2H) ; 1.99 (s, 3H); 2.13 (m, 1H) ; 2.40 (s, 3H) ; 2.58 (m, 1H) ; 3.06 (m, 1H), 3.85 (m, 1H) 3.98 (s, 3H) ; 4.08 (d, 2H) ; 4.40 (m, 1H); 6.22 (s, 1H) ; 6.96 (t, 1H) ; 7.14 (d, 1H) ; 7.38 (s, 1H); 7.59 (s, 1H) 8.48 (s, 1H); 11.29 (br s, 1H) . El material inicial se preparó como sigue: Mientras se mantenía la temperatura en el intervalo de 0-5°C,. se. agregó ..una solución de-41.7 g, -0.19 mol de dicarbonato de di-ter-butilo en 75 mi de acetato de etilo en porciones a' una solución de 30 g, 0.19 mol de 4-piperidincarboxilato de etilo en 150 mi de acetato de etilo enfriado a 5°C. Después de agitación por 48 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vació sobre 300 mi de agua. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con 200 mi de agua, 200 mi de ácido clorhídrico acuoso 0.1 N, 200 mi de carbonato ácido de sodio saturado y 200 mi de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar 48 g, 98% de 4-(l-(ter-butoxicarbonil ) piperidin ) carboxilato de etilo. Espectro de RMN 1H: (CDC13) 1.25 (t, 3H) ; 1.45(s, 9H) ; 1.55-1.70 (m, 2H); 1.8-2.0 (d, 2H) ; 2.35-2.5 (m, 1H); 2.7-2.95 (t, 2H); 3.9-4.1 (br s, 2H) ; 4.15 (q, 2H) . Una solución de hidruro de litio-aluminio 1 M en THF (133 mi, 0.133 mol) se agregó en porciones a una solución de 48 g, 0.19 mol de 4-(l-(ter-butoxicarbonil ) piperidin) carboxilato de etilo en 180 mi de THF anhidro enfriado a 0°C. Después de agitación a 0°C por 2 horas, se agregó 30 mi de agua seguido por 10 mi de hidróxido de sodio 2 N. El precipitado se eliminó por filtración a través de diatomita y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar 36.3 g, 89% de.l- (ter-butoxicarbonil }-4-hidroximetilpiperidina MS (El) : 215 [M.]+ Espectro de RMN 1H : (CDC13) 1.05-1.2 (m, 2H) ; 1.35-1.55 (m, 10H); 1.6-1.8 (m, 2H); 2.6-2.8 {t, 2H) 3.4-3.6 (t, 2H); 4.0-4.2 (br s, 2H) 139 µ?, 0.71 mmol de azodicarboxilato de diisopropilo se agregó a una mezcla de 200 mg, 0.59 mmol de 4- ( -fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 7), 186 mg, 0.71 mmol de trifenilfosfina y 152 mg, 0.71 mmol de l-(ter-butoxicarbonil) -4-hidroximetilpiperidina (también conocida como 4- (hidroximetil ) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo) en 3 mi de cloruro de metileno, se enfrió en un baño de hielo/agua. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con metanol al 1%/cloruro de metileno y trietilamina al 0.1% para dar 4- [ (4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il)oxi]-6-metoxiquinazolin-7-iloxi ) metil] piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (293 mg que contenía óxido de trifenilfosfina 13.5 mol%, 86%) . MS-ESI: 537.6 [MH] * Espectro de RMN 1H: (DMSOd6) 1.22 (m, 2H) ; 1.39 (s, 9H) ; 1.78. ,(m, _2H) ; 2.04 (m, 1H).;..2.40 (s,-3H); 2.76 -(m, 2H) ; 3.97 (m, 5H); 4.07 (d, 2H) ; 6.22 (s, 1H) ; 6.96 (t, 1H) ; 7.14 (d, 2H); 7.37 (s, 1H) ; 7.69 [m, 3.3H (1H + Ph3P0) ] 8.47 (s, 1H) ; 11.29 (br s, 1H) . Se disolvió 4-( (4-[ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxiquinazolin-7-iloxi ¡metil] piperidin-1-carboxilato de ter-butilo [285 mg (que contenía óxido de trifenilfosfina al 13.5%), 0.49 mmol] en cloruro de hidrógeno 4 M en 5 mi de dioxano y se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el sólido se suspendió en cloruro de metileno y se filtró. El sólido se disolvió en metanol y se absorbió sobre una columna Isolute SCX que se lavó perfectamente con metanol y luego el producto se eluyó con amoniaco 7 N en metanol. La concentración .de las fracciones dio 185 mg, 86% de 4- [ (4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il) oxi] -6-metoxiquinazolin-7- (piperidin-4-ilmetoxi ) quinazolina .
MS-ESI: 437.5 [MH] * Espectro de RMN XH: (CDC13) 1.34 (m, 2H); 1.85-2.20 (m, 3H) ; 2.45 (s, 3H) 2.68 (m, 2H) ; 3.15 (m, 2H); 4.05 (m, 5H); 6.32 (s, 1H); 6.97 (t, 1H) ; 7.11 (d, 1H) ; 7.30 (S, 1H) 7.63 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 9.08 (br s, 1H) Ejemplo 12 Utilizando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del Ejemplo 11, 120 mg, 0.28 mmol de 4-[ (4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il) oxi] -6-metoxiquinazolin-7- [ (2S) -pirrolidin-2-ilmetoxi] quinazolina se hizo reaccionar con 24 µ?, 0.34 mmol de cloruro de acetilo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con metanol/cloruro de metileno (2/98) para dar 76 mg, 58% de 7- [ (2S) -l-acetilpirrolidin-2-ilmetoxi] -4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] - 6-metoxiquinazolina . MS-ESI: 465.6 [MH]+ Espectro de RMN XH: (100°C, (DMSOd6) 2.02 (m, 7H); 2.41 (s, 3H); 3.50 (ra, 2H); 4.00 (s, 3H) , 4.29 (m, 3H) ; 6.22 (s, 1H); 6.95 (t, 1H) ; 7.14 (d, 1H); 7.43 (s, 1H) ; 7.63 (s, 1H) 8.47 (s, 1H) 11.02 (br s, 1H) . El material inicial se preparó como sigue: Utilizando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del material inicial en el Ejemplo 11, 142 mg, 0.71 mmol de ( 2S ) -2- (hidroximetil ) pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo, se hizo reaccionar con 200 mg, 0_.59 mmol de 4- ( 4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 7), y el producto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con metanol/cloruro de metileno (1/9) que contenía trietilemina al 0.1% para dar 178 mg, 58% de (2S) -2- [ ( - [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il) oxi] -6-metoxiquinazoli -7-iloxi ) metil] pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo. MS-ESI: 523.3 [MH]* Espectro de RMN lH: (DMS0d6) 1.40 (s, 9H) ; 1.80 (m, 1H) ; 1.98 (m, 3H); 2.40 (s, 3H) ; 3.98 (s, 3H) ; 4.19 (m, 3H); 6.22 (s, 1H); 6.97 (t, 1H) ; 7.14 (d, 1H) ; 7.43 (br s, 1H); 7.59 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 11.29 (br s, 1H) . Utilizando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del material inicial en el Ejemplo 11, 170 mg, 0.33 mmol de ( 2S ) -2- [ ( 4- [ ( -fluoro-2-metil-lH-indol-5-il) oxi] -6-metoxiquinazolin-7- iloxi)metil]pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo se hizo reaccionar con cloruro de hidrógeno en dioxano. El sólido se disolvió en metanol y se absorbió sobre una columna Isolute SGX que se lavó perfectamente con metanol y luego el producto se eluyó con amoniaco 7 N en metanol para dar 128 mg, 93% de 4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxi-7-[(2S) -pirrolidin-2-ilmetoxi] quinazolina . MS-ESI: 423.5 [MH]+ Espectro de_ RMN 1H : (DMSOd6) 1.53._(m,. 1H) ; 1.71 - (m>- 2H) 1.88 (m, 1H); 2.40 (s, 3H); 2.84 (m, 2H) ; 3.52 (m, 1H); 3.98 (s, 3H); 4.04 (d, 2H) ; 6.22 (s, 1H) ; 6.97 (t, 1H) ; 7.14 (d, 1H); 7.37 (s, IH) ; 7.59 (s, 1H) ; 8.47 (s, 1H) ; 11.30 (br s, 1H) .
Ejemplo 13 Utilizando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del Ejemplo 11, 160 mg, 0.38 mmol de 4-[ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il)oxi] -6-metoxi-7- [ (2R) -pirrolidin-2-ilmetoxi] quinazolina se hizo reaccionar con 32 µ?, 0.46 mmol de cloruro de acetilo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con metanol/cloruro de metileno (2/98) para dar 82 mg, 46% de 7- [ (2R) -l-acetilpirrolidin-2-ilmetoxi] -4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il) oxi] -6-metoxiquinazolina . MS-ESI: 465.6 [MH]+ Espectro de RMN 1H: (100°C, DMSOd6) 2.02 (m, 7H) ; 2.41 (s, 3H); 3.50 (m, 2H) ; 4.00 (s, 3H), 4.29 (m, 3H) ; 6.22 (s, 1H); 6.95 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.43 (s, 1H) ; 7.63 (S, 1H); 8._47 (s, 1H) _11.02 (br s, ..1H) .. —. - - El material inicial se preparó como sigue: Utilizando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del material inicial en el Ejemplo 11, 1.48 g, 7.37 mmol de (2R) -2- (hidroximetil ) pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo se hizo reaccionar con 1.0 g, 2.95 mmol de 4- ( -fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 7), y el producto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con metanol/cloruro de metileno (1/9) que contenía trietilamina al 0.1% para dar 970 mg, 62% de (2R) -2- ( ( 4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxiquinazolin-7-iloxi ) metil ] irrolidin-l-carboxilato de ter-butilo. MS-ESI: 523.3 [MH]* Espectro de RMN JH: (DMSOd6) 1.40 (s, 9H) ; 1.80 (m, 1H) ; 1.98 (m, 3H); 2.40 (s, 3H) ; 3.98 (s, 3H) ; 4.19 (m, 3H); 6.22 (s, 1H); 6.97 (t, 1H) 7.14 (d, 1H) 7.43 (br s. 1H) ; 7.59 (s, 1H); 8.48 (s, 1H) ; 11.29 |br s, 1H) . Utilizando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del material- inicial en el Ejemplo 11, 960 mg, 1.84 mmol de (2R) -2- [ (4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il) oxi] -6-metoxiquinazolin-7-iloxi )metil] pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo se hizo reaccionar con cloruro de hidrógeno en dioxano. El sólido se disolvió en metanol y se adsorbió en .una. columna Isolute SCX que se lavó perfectamente con metanol y luego el producto se eluyó con amoniaco 7 N en metanol para dar 480 mg, 62% de 4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxi-7- [ (2R) -pirrolidin-2-ilmetoxi ] quinazolina . MS-ESI: 423.5 [MH]÷ Espectro de RMN (DMSOd6) 1.53 (m, 1H) ; 1.71 (m, 2H) ; I.88 (ra, 1H); 2.40 (s, 3H) ; 2.84 (m, 2H) ; 3.52 (m, 1H); 3.98 (s, 3H) 4.04 (d, 2H) ; 6.22 (s, 1H) ; 6.97 (t, 1H) ; 7.14 (d, 1H); 7.37 (s, 1H) ; 7.59 (s, 1H) ; 8.47 (s, IH); II.30 (br s, 1H) .
Ejemplo 14 180 mg, 0.41 mmol de 4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il) oxi] -6-metoxi-7- (piperidin-4-ilmetoxi ) -quinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 11) se suspendió en 15 mi de " tetrahidrofurano, y se agregaron 108 µ?, 0.45 mmol de diisopropiletilamina y 98 mg, 0.62 mmol de trifluorometansulfonato de 2, 2, 2-trifluoroetilo. La mezcla se calentó a reflujo por 1.5 horas. Se agregaron 36 µ?, 0.21 mmol de diisopropiletilamina y 45 mg, 0.21 mmol de trifluorometansulfonato de 2, 2, 2-trifluoroetilo y la mezcla se calentó a reflujo por 2 horas adicionales. La mezcla se concentró bajo presión reducida y la cromatografía en columna del residuo, eluyendo con metanol al 1%/cloruro de metileno dieron un sólido pegajoso. Éste se trituró con éter dietilico y se filtró para dar 93 mg, 44% de 4- [(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il)oxi] -6-metoxi-7- [1- (2,2,2-triflúoroetil ) piperidin-4-ilmetoxi ) -quinazolina . MS-ESI: 519.1 [MH]+ Espectro de R N ??: (DMS0d6) 1.40 (m, 2H) ; 1.80 (m, 3H) 2.36 (m, 5H) 2.95 (br d, 2H) ; 3.14 (m, 2H) 3.98 (s, 3H) 4.06 (d, 2H); 6.22 (s, 1H); 6.96 (t, 1H) 7.14 (d, 1H) 7.36 (s, 1H); 7.58 (S, 1H) ; 8.48 (s, 1H) ; 11.29 (br s, 1H) .
Ejemplo 15 Utilizando un procedimiento_ análogo al . descrito para la preparación del Ejemplo 14, 250 mg, 0.54 mmol de 4-[ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il)oxi] -6-metoxi-7- (3-piperazin-l-ilpropoxi) quinazolina se hicieron reaccionar con 128 mg, 0.59 mmol de trifluorometansulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo y se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con metánol al 5%/cloruro de metileno para dar un sólido pegajoso. El sólido pegajoso se disolvió en metánol y se absorbió sobre una columna Isolute SCX. La columna se lavó con metánol y se eluyó con amoniaco 7 N en metánol. El producto se trituró en éter/isohexano y se filtró para dar 130 mg, 44% de 4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxi-7- ( 3- [4- (2, 2, 2-trifluoroetil ) piperazin-1-il] propoxi) quinazolina . MS-ESI: 548.6 [MH]+ Espectro RMN (DMS0d6) 1.95 (m, 2H) ; 2.40 (m, 9H) ; 2.62 (m, 4H) 3.12 (q, 2H) ; 3.97 (s, 3H) 4.22 (t, 2H) 6.22 (s, 1H); 6.96 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.36 (s, 1H) ; 7.58 (s, 1H); 8.47 (s, 1H) ; 11.29 (br s, 1H) . El material Inicial se preparó como sigue: Una mezcla de 1.0 g, 5.37 mmol de 1-ter- butoxicarbonilpiperazina, 0.49 mi, 5.37 mmol de 3-bromo-l- propanol y 1.86 g, 13.4 mmol de carbonato de potasio se • calentó a reflujo en 10 mi de acetonitrilo por 1.5 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y la cromatografía en columna del residuo, eluyendo con metanol/cloruro de. metileno al-2%, dio 1.2-g, 91% de -1-ter- butoxicarbonil-4- ( 3-hidroxipropil ) piperazina . Espectro RMN JH: (CDC13) 1.46 (s, 9H), 1.74 (m, 2H) ; 2.46 (m, 4H); 2.61 (t, 2H) ; 3.43 (m, 4H) ; 3.80 (t, 2H). Utilizando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del material inicial en el Ejemplo 11, 432 mg, 1.77 mmol de l-ter-butoxicarbonil-4- ( 3- hidroxipropil ) iperazina se hizo reaccionar con 500 mg, 1.47 mmol de 4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -7- hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 7). El producto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con 2% - 5% de metanol/cloruro de metileno para dar 582 mg, 70% de 4- [3- (4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il¡oxi¡-6- metoxiquinazolin-7-iloxi ) propil] iperazin-l-carboxilato de ter-butilo. LC-MS (ESI) 1.67 min, 100%, 566.7 [MH]+.
Espectro RMN 1H: (DMSOd6) 1.38 (s, 9H) , 1.97 (m, 2H) ; 2.24- 2.35 (m, 6H); 2.46 (s, 3H) ; 3.31 (m, 4H) ; 4.24 (t, 2H) ; 6.22 (s, 1H); 6.96 (s, 1H) ; 6.96 (t, 1H) ; 7.14 (d, 1H) ; 7.37 (s, 1H); 7.58 (s, 1H) 8.48 (s, 1H) ; 11.29 (br s, 1H) . Utilizando un procedimiento análogo al descrito ¦ para la preparación del material inicial en el Ejemplo 11, el 4- [3- (4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il) oxi] -6- metoxiquinazolin-7-iloxi ) propil ] piperazin-l-carboxilato de ^ ter-butilo se .hizo, reaccionar»-con cloruro- de hidrógeno -en dioxano. El producto crudo se absorbió sobre una columna Isolute SCX, lavando con metanol y eluyendo con amoniaco 7N en metanol para dar 96% de 4- [ ( -fluoro-2-metil-lH-indol-5- il) oxi] -6-metoxi-7- ( 3-piperazin-l-ilpropoxi ) quinazolina como una espuma color naranja pálido. MS-ESI 446.5 [MH]+ Espectro RMN lH: (DMSOd6) 1.96 (m, 2H), 2.30 (m, 4H) ; 2.40 (m, 5H); 2.69 (m, 4H) ; 3.97 (s, 3H); 4.23 (t, 2H) 6.22 (s, 1H); 6.96 (t, 1H) ; 7.13 (d, 1H) ; 7.37 (1H, s); 7.58 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 11.32 (br s, 1H) .
Ejemplo 16 Utilizando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del Ejemplo 14, el trifluorometansulfonato de 2, 2, 2-trifluoroetilo se hizo reaccionar con 4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi ] -6-metoxi-7- (2-piperazin-l-iletoxi ) quinazolina . El producto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con metanol/cloruro de metileno al 5% para dar un sólido pegajoso. El sólido pegajoso se disolvió en metanol y se absorbió sobre una columna - Isolute SCX, se lavó con metanol y se eluyó con amoniaco 7N en metanol. El producto se concentró a partir de éter para dar 4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il) oxi] -6-metoxi-7- (3- [4- (2, 2, 2-trifluoroe il ) iperazin-l-il] etoxi ) quinazolina . MS-ESI: 534.2 [MH] + Espectro RMN JH: (DMSOd6) 2,40 (s, 3H), 2.55 (m, 4H) 2..63 (m, 4H); 2.79 (t, 2H) ; 3.13 (q, 2H) ; 3.97 (s, 3H); 4.29 (t, 2H); 6.22 (s, 1H) ; 6.97 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.58 (s, 1H) ; 8.48 (s, 1H) ; 11.29 (br s, 1H) .
Ejemplo 17 Una mezcla de 150 mg, 0.36 mmol de 7- (2-bromoetoxi) -4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxiquinazolina, 240 mg, 0.67 mmol de sal de ácido l-(2-fluoroetil ) piperazin-di-trifluoroacético y 293 µ?, 1.68 mmol de diisopropiletilamina en 3 mi de N,N-dimetilformamida, se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 2 porciones de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se. _ concentró bajo_..^presión reducida. La cromatografía en columna del residuo, eluyendo con metanol/cloruro de metileno al 4% dio 50 mg, 30% de 7- { 2-[4- (2-fluoroetil ) piperazin-l-il] etoxi } -4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxiquinazolina . MS-ESI: 498.6 [MH]+ Espectro RMN (DMSOd6) 2.42 (s, 3H) , 2.64 (t, 1H) ; 2.81 (t, 2H); 4.00 (s, 3H); 4.32 (t, 1H); 4.59 (t, 1H); 6.25 (s, 1H); 6.99 (t, 1H) ; 7.17 (d, 1H) 7.44 (s, 1H) ; 7.61 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 11.32 (br s, 1H) . El material inicial se preparó como sigue: Una suspensión de 530 mg, 1.56 mmol de 4-[(4-fluroo-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 7), en 15 mi de cloruro de metileno se trató con 570 mg, 2.18 mmol de trifenilfosfina, 300 mg, 2.40 mmol de 2-bromoetanol , y 380 mg, 1.88 mmol de azodicarboxilato de diisopropilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla se reacción cruda se vació en una columna de sílice y se eluyó utilizando acetato de etilo como solvente. Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron a vacio para dar un residuo, el cual se trituró con éter, se filtró y se secó. Esto dio 546 mg, 78% de 7- ( 2-bromoetoxi ) -4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxiquinazolina como un sólido blanco. . _ _. ... . . _ . ._ Espectro RMN (DMS0d6) 2.40 (s 3H) , 3.90 (s, 3H); 3.99 (s, 3H); 4.56 (t, 2H) ; 6.21 (s, 1H); 6.97 (t, 1H) ; 7.16 (d, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.62 (s, 1H) ; 8.49 (s, 1H) y 11.29 (s, 1H) MS (ESI) : 446 y 448 (MH) + Una mezcla de 5 g de l-(ter-butoxicarbonil ) piperazina, 5.11 g de l-bromo-2-fluoroetano, 9.26 g de carbonato de potasio y 60 mi de acetonitrilo, se agitó y se calentó a 60°C por 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando mezclas polares cada vez mayores de isohexano y acetato de etilo como eluyente. De este modo se obtuvieron 3.7 g de 4-(ter-butoxicarbonil) -1- (2-fluoroetil)piperazina como un sólido.
Espectro RMN XH: (DMSOd6) 1.37 (s, 9H) , 2.34-2.4 (m, 4H) ; 2.56 (t, 1H); 2.67 (t, 1H) ; 3.25-3.34 (m, 4H) ; 4.42 (t, 1H); 4.58 (t, 1H) . 20 mi de ácido trifluoroacético se agregó a una mezcla de 3.7 g de 4- (ter-butoxicarbonil) -1- (2-flurooetil ) piperazina, 8 mi de trietilsilano y 100 mi de cloruro de metileno, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se. trituró en- éter dietilico.- ¦ El sólido obtenido de esta manera se aisló, se lavó con éter dietilico y se secó para dar 6.0 g de sal de ácido l-(2-fluoroetil) piperazin-trifluoroacético como un sólido. Espectro RMN 1H: (DMSOd6) 3.00-3.31 (m, 1H) , 4.75 (m, 1H) .
Ejemplo 18 Una mezcla de 165 mg, 0.38 mmol de 7-[2-(2-bromoetoxi) etoxi ] -6-metoxi-4- ( -fluoro-2-metilindol-5-iloxDquinazolina y 129 mg, 1.01 mmol de 1-acetilpiperazina en 4 mi de ?,?-dimetilformamida se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 2 porciones de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en columna del residuo eluyendo con amoniaco 7N al 7% en metanol/cloruro de metileno dio 130 mg, 72% de 7- { 2- [2- ( 4-acetilpiperazin-l-il ) etoxi] etoxi] 4-[ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxiquinazolina . MS-ESI: 538.6 [MH]+ Espectro RMN lH: (DMS0d6l 1.94 (s, 3H) , 2.38 (m, 7H) ; 3.37 (m, 4H); 3.63 (t,..2H); 3.82 (br t, 2H).; 3.98 (s, 3H); 4.33 (br t, 2H); 6.22 (s, 1H); 6.97 (t, 1H) ; 7.14 (d, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.60 (s, 1H) ; 8.48 (s, 1H) ; 11.29 (br s, 1H) . El material inicial se preparó como sigue: Utilizando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del material inicial en Ejemplo 11, 600 mg, 3.54 mmol de 2- (2-bromoetoxi) etanol (J. Org. Chem., 7697, 58, 1993), se hizo reaccionar con 1.0 g, 2.95 mmol de 4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina, (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 7). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con metanol/cloruro de metileno (1/98 seguido por 2/98) para dar el producto esperado, contaminado con óxido de trifenilfosfina. Éste se cristalizó a partir de metanol para dar 675 mg, 47% de 7- [2- (2-bromoetoxi ) etoxi ] -6-metoxi-4- ( 4-fluoro-2-met ilindol-5-iloxi ) quinazolina .
MS-ESI: 492.4 [MH]+ Espectro RMN '?: (DMS0d6) 2.40 (s, 3H) , 3.63 (t, 2H) 3.85 (t, 2H); 3.90 (br t, 2H) ; 3.98 (s, 3H); 4.34' (br t, 2H) ; 6.22 (s, 1H); 6.97 (t, 1H); 7.14 (d, 1H) ; 7.41 (s, 1H) ; 7.60 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 11.29 (br s, 1H) .
Ejemplo 19 72 µ?, 0.41 mmol de diisopropiletllamina y 44 mg, 0.41 mmol de cloruro de isobutirilo, en 0.5 mi de cloruro de metileno, se agregaron a una suspensión de 150 mg, 0.34 mmol de 4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il) oxi] -6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi ) quinazolina, (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 11), en 4 mi de cloruro de metileno. Después de unos pocos minutos, todo el material quedó en solución. La mezcla se agitó por 3 horas a temperatura ambiente, se lavó con solución de carbonato ácido de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en columna del residuo, eluyendo con metanol/cloruro de metileno al 2% dio 90 mg, 52% de 4- [(4- fluoro-2-metil-lH-indol-5-il)oxi] -7- [ (1-isobutirilpiperidin-4-il) metoxi] -6-meto iquinazolina . MS-ESI: 507.5 [MH] * Espectro RMN 1H: (DMSOc ) 0.99 (d, 6H) , 1.20 (m, 2H) ; 1.85 (br t, 2H); 2.13 (m, 1H) ; 2.40 (s, 3H); 2.58 (br t, 1H); 2.87 (m, 1H); 3.07 (br t, 1H); 3.98 (m, 4H); 4.08 (br d, 2H); 4.44 (br d, 1H) ; 6.22 (s, 1H) ; 6.96 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.37 (s, 1H) ; 7.58 (s, 1H) ; 8.48 (s, 1H) 11.29 (br s, 1H). . ... · . ... ..
Ejemplo 20 Utilizando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del Ejemplo 19, 150 mg, 0.36 mmol, de 4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il)oxi] -6-metoxi-7- [ (2S) -pirrolidin-2-ilmetoxi] quinazolina, (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 12), se hizo reaccionar con 45 µ?, 0.43 mmol de cloruro de isobutirilo. El producto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metanol/metileno (2/98) para dar 95 mg, 54% de 4- [ ( -fluoro-2-metil-lH-indol-5- il)oxi] -7-{ [ (2S) -l-isobutirilpirrolidin-2-il]metoxi}-6-metoxiquinazolina . MS-ESI: 493.2 [MH]+ Espectro RMN 'H: (100%, DMSOde) 1.03 (m, 6H) , 2.02 (m, 4H) 2.41 (s, 3H) ; 2 72 (m. 1H) ; 3 .54 (m, 2H) ; 3.99 (s, 3H) 4.26 (m, 2H) ; 4 39 (m. 1H) 6 .22 (s. 1H) ; 6.95 (t. 1H) 7.14 (d, 1H) ; 7 44 (s, 1H); 7 .62 (s. 1H) ; 8.46 (s. 1H) 11.02 (br s, 1H) .
Ejemplo 21 Utilizando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del Ejemplo 19, 160 mg, 0.38 mmol de 4-[ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il)oxi]-6-metoxi-7- [ (2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi] quinazolina, (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 13) , se hizo reaccionar con 48 µ?, 0.45 mmol de cloruro de isobutirilo. El producto se purificó por cromatografía en columna en columna, eluyendo con metanol/cloruro de metileno (2/98) para dar 120 mg, 64% de 4- [ ( 4-fluoro-2- metil-lH-indol-5-il) oxi] -7- { [ (2R) -1-isobuti ilpirrrolidin-2-il] metoxi } -6-metoxiquinazolina . MS-ESI: 493.2 [MH]+ Espectro RMN XH: (100°C, DMSOde) 1.03 (ra, 6H) , 2.02 (m, 4H) ; 2.41 (s, 3H); 2.72 (m, 1H) ; 3.54 (m, 2H); 3.99 (s, 3H) ; 4.26 (m, 2H); 4.39 (m, 1H) ; 6.22 (s, 1H) ; 6.95 (t, 1H) 7.14 (d, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.62 (S, 1H) ; 11.02 (br s, 1H) .
Ejemplo 22 72 µ?, 0.41 mmol de diisopropiletilamina y 32 µ?, 0.41 mmol de cloruro de metansulfonilo se agregaron a una suspensión de 150 mg, 0.34 mmol de 4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il) oxi] -6-metoxi-7- (piperidin-4-ilmetoxi ) -quinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 11), en 4 mi de cloruro de metileno. Después de unos pocos minutos, todo el material quedó en solución. La mezcla se agitó por 3 horas a temperatura ambiente, se lavó con solución de carbonato ácido de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El sólido se suspendió en metanol y se filtró para dar 83 mg, 47% de 4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi-6-metoxi-7- { [ 1- (metilsulfonil ) piperidin-4-il]metoxi Jquinazolina . MS-ESI: 515.5 (MH } * Espectro MN ¾: (DMSOd6) 1.41 (m, 2H), 1.95 (m, 3H); 2.40 (s, 3H); 2.77 (br t, 2H) 2.85 (s, 3H) ; 3.60 (br t, 2H) ; 3.98 (s, 3H) ; 4.12 (br d, 2H) ; 6.22 (s, 1H) ; 6.97 (t, 1H) ; 7.14 (d, 1H); 7.39 (s, 1H) ; 5.59 (s, 1H) ; 4.48 (s, 1H) 11.29 (br s, 1H)._ . .. - ·- - - — - Ejemplo 23 Utilizando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del Ejemplo 22, 150 mg, 0.36 mmol de 4-[ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il) oxi] -6-metoxi-7- [ (2S) -pirrolidin-2-ilmetoxi] quinazolina, (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 12), se hizo reaccionar con 33 µ?, 0.43 mmol de cloruro de metansulfonilo. El producto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con metanol/cloruro de metileno (2/98) para dar 105 mg, 59% de 4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5- il)oxi] -6-metoxi-7- { [ (2S) -1- (metilsulfonil ) pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina. MS-ESI: 501.6 [MH]+ Espectro RMN 1H: (100°C, DMSOde) 2.02 (m. 4H) , 2.41 (s, 3H) 3.38 (br t, .2H); 4.00 (s, 3H); 4.19 (m, 2H) ; 4.30 (dd, 1H) 6.22 (s, 1H); 6.96 (t, 1H) 7.14 (d, 1H); 7.40 (s, 1H) 7.64 (s, 1H); 8.47 (s, 1H) ; 11.02 [br s, 1H) .
Ejemplo 24 Utilizando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del Ejemplo 22, 160 mg, 0.38 mmol de 4-[ (4-fluoro-2-metil-lH-indolil)oxi] -6-metoxi-7- [ (2R) -pirrolidin-2-ilmetoxi] quinazolina, (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 13), se hizo reaccionar con 35 µ?, 0.45 mmol de cloruro de metansulfonilo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con metanol/cloruro de metileno (2/98) para dar 108 mg, 57% de 4- ( ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il)-oxi]-6-metoxi-7-( [ (2R) -metiIsulfonil ) pirrolidin-2-il }metoxi) quinazolina. MS-ESI: 501.6 (MH}+ Espectro MN LH: (100°c, DMSOd6) 2.02 (m, 4H) , 2.41 (s, 3H) 3.38 (br t, 2H) 4.00 (s, 3H); 4.19 (m, 2H) ; 4.30 (dd, 1H) 6.22 (s, 1H); 6.96 (t, 1H) ; 7.14 (d, 1H) ; 7.40 (s, 1H) 7.64 (s, 1H); 8.47 (s, 1H) ; 11.02 (br s, 1H).
Ejemplo 25 Una mezcla de 288 mg, 0.76 mmol de 7-[3-(4-alilpiperazin-l-il ) propoxi] -4-cloro-6-metoxiquinazolina, 113 mg, 0.84 mmol de 5-hidroxi-7-azaindol, (preparado como se describe para el material inicial en el Ejemplo 2), y 116 mg, 0.84 mmol de carbonato de potasio, en 8 mi de DMA se agitó a 85°C por 3 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, el filtrado se evaporó a residuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanoi (saturado con amoniaco) (100/8/1). Los materiales volátiles se eliminaron a vacio para dar un sólido blanco que se trituró con éter dietilico, se filtró y se secó para dar 280 mg, 77% de 7- [3- (4-alilpiperazin-l-il )propoxi] -4- (7-azaindol-5-iloxi ) -6-metoxiquinazolina . MS-ESI: 475 [MH]+ Espectro RMN 1H: (CDC13) 2.14 (m.2H), 2.53 (m, 8H) 2.59 (t, 2H); 3.03 (d, 2H) ; _4.07_ ( s , 3H) ; 4.29 (t, 2H ).; 5.20. (m, ' 2H); 5.89 (m, 1H) ; 6.55 (m, 1H); 7.35 (s, 1H) 7.40 (m, 1H); 7.61 (s, 1H); 7.86 (d, 1H); 8.60 (s, 1H) ; 9.68 (s, 1H) . El material inicial se preparó como sigue: A una suspensión de 300 mg, 1.43 mmol de 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparado como se describe para el material inicial en el Ejemplo 4), en 15 mi de cloruro de metileno se agregaron 522 mg, 2.0 mmol de trifenilfosfina, 288 mg, 1.57 mmol del 3- ( 4-alilpiperazin-l-il)propan-l-ol (DE 2755707), y 336 µ?, 1.71 mmol de azodicarboxilato de diisopropilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción cruda se vació directamente sobre una columna de cromatografía en sílice y se eluyó con cloruro de metileno/metanoi (95/5). Los solventes volátiles se eliminaron a vacío para dar 480 mg, 89% de 7- [3- ¡4- alilpiperazin-l-il ) ropoxi] -4-cloro-6-metoxiquinazolina como un aceite que cristalizó con el reposo. MS-ESI: 337-379 [MH]+ Espectro RM *?: (CDC13) 2.12 (m, 2H), 2.51 (m, 8H) ; 2.57 (t, 2H); 3.01 (d, 2H) ; 4.05 (s, 3H); 4.27 (t, 2H) ; 5.16 (m, 2H) 5.87 (m, 1H); 7.34 (s, 1H) ; 7.38 (s, 1H) ; 8.85 (s, 1H) .
Ejemplo 26 329 mg, 0.94 mmol de sal de diTFA de l-prop-2- inilpiperazina y 258 mg, 1.87 mmol de carbonato de potasio se agregaron a una solución de 144 mg, 0.31 mmol de 7-(3-bromopropoxi) -4- [ ( -fluoro-2-metilindol-5-il ) oxil -6-metoxiquinazolina (preparada -como se describe para el material inicial en el Ejemplo 7), en 3.6 mi de DMA. La mezcla de reacción se agitó a 85°C toda la noche antes de que se filtrara. El filtrado se concentró a vacio y el producto crudo se purificó por cromatografía en .columna, eluyendo con mezclas polares cada vez mayores de amoniaco/metanol en cloruro, de .metileno - (1 -a 7%). Una segunda purificación por cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de metanol en cloruro de metileno (1/9) dieron 115 mg, 73% de 4- [ (4-fluoro-2-metilindol-5-il) oxi] -6-metoxi-7- { 3- [ - (2-propinil )piperazin-l-il] ropoxi }quinazolina. MS-ESI: 504 [MH]* Espectro RMN XH: (DMS0d6) 1.96 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) ; 2.42 (m, 2H); 2.45 (m, 4H); 3.09 (t, 1H) ; 3.22 (d, 2H); 3.28 (m, 4H); 3.97 (s, 3H); 4.22 (t, 2H); 6.22 (s, 1H); 6.96 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.36 (s, 1H) ; 7.58 (s, 1H) ; 8.47 (s, 1H) ; 11.29 (br s, 1H] . El material inicial se preparó como sigue: 1.04 g, 7.5 mmol de carbonato de potasio y 654 mg, 5.5 mmol de bromuro de propargilo se agregaron a una solución de 931 mg, 5.0 mmol de 1-piperazincarboxilato de ter-butilo en 5 mi de acetona. La mezcla de reacción se calentó a 60°C por 1 hora, luego se filtró se eliminar los materiales inorgánicos. El solvente se eliminó a vacio para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía en columna (10-30% acetato de etilo/hexano) produciendo 894 mg, 80% del éster ter-butílico del ácido 4-propa gilpiperazin-l-carboxílico . Espectro RMN ?: (CDC13) 1.46 (s, 9H) , 2.25 (t, 1H) ; 2.51 (t, 4H); 3.31 (d, 2H) ; 3.47 (t, 4H) . 5 mi, mmol de ácido trifluoroacético se agregó-a la solución de 559 mg, 2.5 mmol de éster ter-butílicp del ácido 4-propagilpiperazin-l-carboxílico en 2 mi de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 40 minutos antes de que el solvente se eliminara al alto vacio. El residuo se convirtió en azeótropo con etanol, produciendo 865 mg, 98% de la sal del ácido di-trifluoroacético de l-prop-2-in-l-ilpiperazina como un sólido blanco. MS-ESI 125 [MS]* Espectro RMN (DMSOd6) 2.91 (t, 4H), 3.45 (t, 1H) ; 3.64 (d, 2H) ; 8.88 (br s, 1H) .
Ejemplo 27 230 µ?, 1.17 mmol de azadicarboxilato de diisopropilo se agregaron gota a gota a una solución de 203 mg, 1.07 mmol de 3- [4- (2-fluoroetil) piperazin-l-il] propan-l-ol, 3.57 mg, 1.36 mmol de trifenilfosfina y 330 mg, 0.97 mmol de 4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 7), en 8.5 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas y luego se cargó directamente en una columna de sílice, eluyendo con una mezcla de metanol en cloruro de metileno (11/89) para dar 413 mg, 83% de 7- { 3- [4- (2-fluoroetil ) piperazin-l-il Jpropoxi ) -4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il) oxi] -6-metoxiquinazolina como un sólido blanco. MS-ESI: 512 [MH]+ Espectro RMN (DMSOd6) 1.96 (m, 2H> , 2.40 (s, 3H) 2.43 (m, 4H); 2.45 (m, 4H) ; 2.48 (m, 2H) ; 2.58 (dt, 2H); 3.97 (s, 3H); 4.23 (t, 2H) ; 4.50 (dt, 2H); 6.22 (s, 1H); 6.97 (t, 1H); 7.14 (d, 1H) 7.36 (s, 1H) ; 8.48 (s, 1H) ; 11.29 (br s, 1H) . El material inicial se preparó como sigue: 1.85 g, 13.4 mmol de carbonato de potasio y 440 µ?, 5.9 mmol de l-bromo-2-fluoroetano se agregaron a una solución de 1 g, _5.4 mmol. de ter-butil-1-piperazincarboxilato en 12 mi de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó a 65°C por 3.5 horas después de ese tiempo se agregó 160 µ?, 2.1 mmol de l-bromo-2-fluoroetano adicional. La reacción se calentó por 3 horas adicionales, luego se filtró para eliminar los sólidos inorgánicos. El filtrado se concentró y el producto crudo se purificó utilizando cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo para dar 714 mg, 57% de éster ter-butílico del ácido 4- (2-fluoroetil)-piperazin-l-carboxílico. MS-ESI: 233 [MH]+ Espectro RMN LH: (CDC13) 1.46 (s, 9H) , 2.50 (t, 4H) ; 2.70 (dt, 2H); 3.45 (t, 4H) 4.57 (dt, 2H) . 3 mi, 17.5 mmol de ácido trifluoroacético se agregó a una solución de 350 mg, 1.5 mmol de éster ter-butílico del ácido 4- (2-flurooetil ) -piperazin-l-carboxílico en 12 mi de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 40 minutos, antes el solvente se evaporó al alto vacío. El residuo se convirtió en ezeótropo con tolueno para dar 377 mg, 90% de la sal de diTFA de 1- (2-fluoroetil) -piperazina . MS-EI: 133 [MH]+ Espectro MN JH: (DMSOd6) 3.06 (s, 4H) , 3.17 (m, 2H) ; 3.25 (m, 4H); 4.67 (dt, 2H); 9.03 (br s, 1H) . 581 mg, 4.18 mmol de 3-bromopropan-l-ol y 2.88 g, 20.9 mmol de carbonato., .de .potasio. _se -agregaron a -una solución de 1.5 g, 4.18 mmol de sal de diTFA de l-(2-fluoroetil) -piperazina en 11 mi de acetonitrilo . La mezcla de reacción se agitó a 85°C por 4 horas y luego se cargó directamente sobre una columna y se eluyó con una mezcla de metanol en cloruro de metileno (7/93) para dar 721 mg, 91% de 3- [4- (2-fluoroetil ) piperazin-l-il] propan-l-ol . MS-EI: 191 [MH]+ Espectro RMN *H: (CDC13) 1.72 (m, 2H), 2.58 (m, 8H) ; 2.62 (m, 2H); 2.73 (t, 2H); 3.79 (t, 2H); 4.55 (dt, 2H) .
Ejemplo 28 Una mezcla de 12.24 g, 33.5 mmol de 7-[2-(4- acetilpiperazin-l-il) etoxi] -4-cloro-6-metoxiquinazolina, 5.54 g, 33.5 mmol de 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol, (preparado como se describe para el material inicial en el Ejemplo 1), y 4.64 g, 33.5 mmol de carbonato de potasio, se ¦ calentaron en 150 mi de N, N-dimetilacetamida a 85°C por 4 horas. Se agregaron 33 mg, 0.2 mmol de 4. fluoro-5-hidroxi- 2-metilindol y 108 mg, 57% de carbonato de potasio, y la mezcla se calentó por 1 hora adicional- a 85°C. y luego se- agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5) para dar un sólido blanco que se suspendió en 150 mi de acetona y se calentó a reflujo por 1 hora. Después del enfriamiento de la mezcla, se filtró y el sólido se secó al aire para dar 10 g, 60% de 7-[2-(4- acetilpiperarin-l-il) etoxi] -4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol- 5-il) oxi] -6-metoxiquinazolina como un sólido blanco. Espectro RM XH: (DMS0d6) 2.00 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); 2.52 (t, 2H); 2.56 (br t, 2H); 2.85 (t, 2H) ; 3.45 (m, 4H) ; 4.00 (s, 3H); 4.35 (t, 2H) ; 6.25 (s, 1H) ; 6.99 (t, 1H) 7.17 (d, 1H) 7.45 (s, 1H); 7.62 (S, 1H); 8.51 (s, 1H); 11.32 (br s, 1H) . El material inicial se preparó como sigue: .
Una suspensión de 222 mg, 1.05 ramol de 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 4), en 12 mi de cloruro de metileno, se trató con 389mg, 1.48 mmol de trifenilfosfina, 200 mg, 1.16 mmol de 2- ( 4-acetilpiperazin-l-il)etanol y 255 mg, 1.26 mmol de azodicarboxilato de diisopropilo y la mezcla se calentó a temperatura ambiente por 2.5 horas. La mezcla de reacción cruda se cargó sobre una columna^ de_ sílice y se .eluyó utilizando cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (92/8). Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron a vacío para dar un residuo, qüe se trituró con acetona, se filtró y se secó. Esto dio 240 mg, 62% de 7- [2- (4-acetilpiperazin-l-il ) etoxi ] -4-cloro-6-metoxiquinazolina como un sólido blanco. Espectro RMN JH: (DMSOd6) 1.97 (s, 3H) , 2.50 (m, 4H); 2.82 (t, 2H) 3.41 (m, 4H) ; 3.98 (s, 3H) ; 4.32 (t, 2H); 7.38 (s, 1H) ; 7.48 (s, 1H) 8.85 (s, 1H) . MS-ES1: 365 (MH ) * Alternativamente, el 7- [2- ( 4-acetilpiperazin-l-il) etoxi] -4- [ (4-fluoro-2-metil) -lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxiquinazolina se puede preparar como sigue: Una mezcla de 7- (2-bromoetoxl ) -4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxiquinazolina (310 mg de una muestra que contiene óxido de trifenilfosfina (aproximadamente 12% p/p) , 0.61 mmol) y 258 mg, 2.02 mmol de 1-acetilpiperazina en 5 mi de N, N-dimetilformamida, se agitó a temperatura ambiente toda la noche y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol _(95/5) -para- dar- 202 - mg, 67%- de -7- [2- (4-acetilpiperazin-l-il) etoxi-4- [ ( -fluoro-2-metil ) -lH-indol-5-il) oxi] -6-metoxiquinazolina como un sólido blanco. Los detalles de MS y RMN se dan anteriormente. El material inicial se preparó como sigue: Una suspensión de 530 mg, 1.56 mmol de 4- [(4-fluoro-2-met il-lH-indol-5-il ) oxi] -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 7), en 15 mi de cloruro de raetileno, se trató con 570 mg, 2.18 mmol de trifenilfosfina, 300 mg, 2.40 mmol de 2-bromoetanol y 380 mg, 1.88 mmol de azodicarboxilato de diisopropilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción cruda se cargó sobre una columna de sílice y se eluyó utilizando acetato de etilo como solvente. Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron a vacío para dar un residuo, el cual se trituró con éter, se filtró y se secó. Esto dio 546 mg, 78% de 7-(2-bromoetoxi)-4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il) oxi] -6-metoxiquinazolina como un sólido blanco. Espectro RM 'H: (DMSOd6) 2.40 (s, 3H) , 3.90 (t, 2H); 3.99 (s, 3H); 4.56 (t, 2H); 6.21 (s, 1H); 6.97 (t, 1H); 7.16 (d, 1H) 7.42 (s, 1H) ; 7.62 (s, 1H); 8.49 (s, 1H) ; 11.29 (s, 1H) . MS (ESI) : 446 y 448 (MH) + Alternativamente, el 7- [2- (4-acetilpiperazin-l-il)etoxi]-4-[(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il)oxi]-6- ~ metoxiquinazolina se puede preparar como sigue: 300 mg, 0.88 mmol de 4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 7), 183 mg, 0.6 mmol de 2- ( -acetilpiperazin-l-il) etanol y 278 mg, 1.06 mmol de trifenilfosfina se agitaron conjuntamente en 10 mi de diclorometano y la mezcla se enfrió en un baño de hielo/agua. Se agregaron 209 ul, 1.06 mmol de azodicarboxilato de diisopropilo y la mezcla se agitó por 1.5 horas. Se agregaron un equivalente adicional de 172 mg, 1 mmol de 2- ( 4-acetilpiperazin-l-il ) etanol, 262 mg, 1 mmol de trifenilfosfina y 197 µ?, 1 mmol de azodicarboxilato de diisopropilo y la mezcla se agitó por una 1 hora más. Los materiales volátiles se eliminaron a vacio y el residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5) para dar un sólido curdo que se purificó posteriormente por HPLC preparatoria para dar 75 mg, 17% de 7- [2- (4-acetilpiperazin-l-il ) etoxi] -4- [ ( 4- luoro-2-metil-lH-indol-5-il) oxi] -6-metoxiquinazolina; Los detalles de MS y RMN se dan anteriormente. El material inicial se preparó como sigue: Una mezcla de 2.5 g, 19.5 mmol de 1-acetilpiperazina, 1.38 mi, 19.5 mmol de 2-bromoetanol y 6.7 g, 48.8 mmol de carbonato de potasio en 30 mi de acetonitrilo, se calentó a reflujo por 3 horas. La mezcla se enfrió, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El ¦ residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (9/1) para dar 1.89 g, 56% de 2- ( 4-acetilpiperazin-l-il) etanol como un aceite incoloro. Espectro RMN 1H : (CDC13) 2.09 (s, 3H), 2.50' (m, 4H) 2.57 (t, 2H); 3.48 (t, 2H) ; 3.63 (m, 4H).
Alternativamente, el 1- [2- ( 4-acetilpiperazin-l-il) etoxi] -4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indo-5-il) oxi] -6-metoxiquinazolina se puede preparar como sigue: Una mezcla de 250 mg, 0.74 mmol de 4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina, 144 mg, 0.81 mmol de l-acetil-4- ( 2-cloroetil) piperazina y 112 mg, 0.81 mmol de carbonato de potasio en 6 mi de N-metilpirrolidinona se calentó a 90°C por 2 horas. La mezcla se enfrió y se agregó agua. Después de 30 minutos, el-- sólido se -filtró y se secó a vacíoT ~ El residuo' se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (96/4) para dar 310 mg, 58¾ de 7- [2- (4-acetilpiperazin-l-il ) etoxi] -4- [ ( -fluo o-2-met il-lH-indol-5-il) oxi] -6-metoxiquinazolina como un sólido blanco. Los detalles de MS y RMN se dan anteriormente. El material inicial se preparó como sigue: 500 mg, 2.90 mmol de 2- ( -acetilpiperazin-l-iDetanol, (preparado como se describe para el material inicial en este Ejemplo anterior) , se disolvió en 10 mi de cloruro de metileno y 445 µ?, 3.19 mmol de trietilamina y 609 mg, 3.19 mmol de 4-toluensulfonilo, se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se lavó , con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (98/2) para dar 300 l-acetil-4- (2-cloroetil) iperazina como un aceite Espectro RMN ¾: (CDC13) 2.08 (s, 3H), 2.48 (br t, (t, 2H) 3.48 (br t, 2H) 3.59 (br t, 2H) .
Ejemplo 29 Una mezcla de 235 mg, 0.62 mmol de 7- [3- (4- acetilpiperazin-l-il ) propoxi ] -4-cloro-6-metoxiquinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 7), 100 mg, 0.75 mmol de 5- idroxiindazol , y 303 mg, 0.93 mmol de carbonato de cesio en 15 mi de acetona se calentó a reflujo por 1.25 horas. La mezcla se enfrió, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (96/4). El residuo se purificó adicionalmente por HPLC preparatoria para dar 127 mg, 43% de 7- [3- (4- acetilpiperazin-l-il ) propoxi] -4- ( lH-indazol-5-ilo i ) -6- metoxiquinazolina como una espuma blanca.
Espectro RMN XH: (DMS0d6) 1.98 (m, 5H) , 2.33 (m, 2H) ; 2.39 (m, 2H); 2.48 (t, 2H); 3.42 (m, 4H); 3.97 (s, 3H); 4.24,(t, 2H); 7.26 (dd, 1H); 7.36 (s, 1H); 7.60 (m, 2H); 7.65 (d, 1H); 8.07 (s, 1H); 8.48 (s, 1H) ; 13.15 (br s, 1H) . MS-ESI: 477.6 [M+H]+ El material inicial se preparó como sigue: 1.7 mg, 11.5 mmol de 5-metoxiindazol, (Tetrahedron, 1994, 50, 3529), se disolvió en 35 mi de cloruro de metileno y se enfrió en un baño de hielo/agua. -57.4- mi de una- solución -1M en -cloruro 'de metileno, '57."4 mmol de tribromuro de boro, se agregó en 10 minutos y luego la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 2 horas y luego se volvió a enfriar en un baño de hielo/agua. Se agregó lentamente hidróxido de sodio 2N hasta pH 8. El sólido precipitado se filtró y se secó a vacio a 60°C toda la noche. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5) para dar 1.0 g, 65% de 5- hidroxiindazol como un sólido café. Espectro RMN (DMSOd6) 6.87 (dd, 1H) , 6.95 (d, 1H) 7.32 (d, 1H); 7.81 (s( 1H); 8.99 (s, 1H); 12.69 (s, 1H) . MS-ESI: 135 [M+H] + Ejemplo 30 Una mezcla de 200 mg, 0.47 mmol de 7- (3- bromopropoxi ) -4- ( lH-indol-5-iloxi ) -6-metoxiquinazolina (WO 00/47212 Al, Ejemplo 314) y 180 mg, 1.40 mmol de 1- acetilpiperazina en 4-ml de N, N-dimetilformamida" se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con 2 porciones de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en columna del residuo (metanol/diclorometano al 5%) dieron 109 mg, 49% de 7- [3- ( 4-acetilpiperazin-l-il ) propoxi] -4- (lH-indol-5-iloxi ) -6- metoxiquinazolina como un sólido blanco. Espectro RMN *H: (DMS0d6) 1.97 (m, 5H) , 2.32 (m, 2H) ; 2.39 (m, 2H); 2.48 (t, 2H); 3.42 (m, 4H); 3.97 (s, 3H) ; 4.24 (t, 2H); 6.43 (s, 1H) 6.96 (dd, 1H) 7.35 (s, 1H); 7.42 (m, 3H); 7.58 (s, 1H); 8.46 (s, 1H) ; 11.17 (br s, 1H) . MS-ESI: 476.6 (MH ] * Ejemplo 31 60 mg, 0.14 mmol de 4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH- indol-5-il) oxi] -6-metoxi-7- [ (2S) -pirrolidin-2- ilmetoxi] quinazolina (preparada como se describe para el - -material inicial en el Ejemplo 12), se disolvió" en" 3" mi dé" piridina y se enfrió a 0°C. Se agregaron 17 µ?, 0.14 mmol de isocianato de tricloroacetilo y la mezcla se agitó por 2 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en amoniaco 7N en metanol y se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y posteriormente a 50°C por 2 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida. La cromatografía en columna del residuo (2% a 5% de metanol/diclorometano) dieron 40 mg, 69% de 7-[(2S)-l- carbamoilpirrolidin-2-ilmetoxi-4- (4-fluoro-2-metil-lH- indol-5-il) oxi] -6-metoxiquinazolina como un sólido amarillo . Espectro RMN (DMSOd6) 1.80-2.50 (m, 4H) , 3.25 (m, 2H) ; 3.99 (s, 3H); 4.17 (m, 3H) ; 5.85 (S, 2H); 6.22 (s, 1H) 6.97 (t, 1H) 7.14 (d, 1H) ; 7.44 (s, 1H) ; 7.59 (s, 1H) ; 8.47 (s, 1H); 11.29 (br s, 1H) .
MS-ESI: 466.5 [MH]+ Ejemplo 32 240 mg, 0.52 mmol de 4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il) oxi] -6-metoxi-7- ( 3-pipérazin-l'-'~ "" ~ ilpropoxilquinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 15), se disolvió en 5 mi de piridina y se enfrió a 0°C. Se agregó 61 µ?, 0.52 mmol de isocianato de tricloroacetilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en amoniaco 7N en metanol y se agitó a 45°C por 2.5 horas. Se agregó 1 mi de amoniaco acuoso y la mezcla se agitó a 60°C por 1.5 horas y luego a temperatura ambiente toda la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida. La cromatografía en columna del residuo utilizando cloruro de metileno/metanol (90/10) seguido por cloruro de metileno/metanol . (saturado con . amoniaco) (90/10) dio un sólido que se suspendió en metanol y se filtró para dar 120 mg, 46% de 7- { 3- [4-carbamoilpiperazin-l-il] propoxi } -4- [ ( 4- fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxiquinazolina como un sólido amarillo pálido. Espectro RM :H: (DMSOd6) 1.98 (m, 2H) , 2.32 (m, 4H) 2.40 (s, 3H); 2.48 (t, 2H); 3.28 (m, 4H) ; 3.97 (s, 3H); 4.24 (t, 2H); 5.88 (s, 2H) ; 6.22 (s, 1H); 6.97 (t, 1H) ; 7.14 (d, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.58 (s, 1H) ; 8.48 (s, 1H) ; 11.29 (br s, 1H) . MS-ESI: 509.6 [MH]+ ¦ Ejemplo 33 — - - ' ' " acetilpiperazin-l-il) propoxi] -4-cloro-7-metoxiquinazolina, 100 mg, 0.75 mmol de 5- idroxiindazol (preparado como se describe para el material inicial en el Ejemplo 29), y 303 mg, 0.93 mmol de carbonato de cesio en 20 mi de acetona, se calentó a reflujo por 2 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5) para dar 200 mg, 68% de 6- [3- (4- acetilpiperazin-l-il ) ropoxi] -4- ( lH-indazol-5-iloxi ) -7- metoxiquinazolina como un sólido verde pálido. Espectro RMN ¾: (DMSOd6) 1.95 (s, 3H) , 2.00 (m, 2H); 2.34 (br t, 2H); 2.4 (t, 2H); 2.5 (m, 2H) ; 3.42 (m, 4H) ; 4.01 (s, 3H); 4.25 (t, 2H); 7.29 (dd, 1H) ; 7.39 (s, 1H) ; 7.63 (m, 2H); 7.68 (d, 1H); 8.09 (s, 1H) ; 8.51 (s, 1H) 13.18 (br s, 1H) . MS-ESI: 477.6 [MH]+ El material inicial se preparó como sigue: - - - 10.0 g, 39': 6 ~ 'mmol* de 6-acetoxi-4-cl'oro~7- metoxiquinazolina, ( O 01/04102, Tabla VI ejemplos), se agregó en porciones a 200 mi de una solución de amoniaco metabólico 7N y la mezcla se enfrió a 10°C en un baño de hielo/agua. Inicialmente, el sólido se disolvió para dar una solución amarillo, que luego depositó un precipitado amarillo. Después de agitación por 1 hora, el precipitado se filtró, se lavó con éter dietilico y se secó, perfectamente al alto vacio para dar 5.65 g, 67.8% de 4- cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina . Espectro RMN 2?: (DMS0d6) 3.96 (s, 3H) , 7.25 (s, 1H); 7.31 (s, 1H); 8.68 (s, 1H) . MS-ESI: 211 [M+H]+ .991 mg, 5.7 mmol de azodicarboxilato de dietilo se agregó gota a gota a una solución de 1 g, 4.75 mmol de 4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina, 972 mg, 5.22 mmol de 3- (4-acetilpiperazin-l-il)propan-l-ol, (preparado como se describe para el material inicial en el Ejemplo 1 o el Ejemplo 7), y 1.74 g, 6.65· mmol de trifenilfosfina en 25 mi de cloruro de metileno. La mezcla se agitó a temperatura 5 ambiente por 2 horas. La solución se vació sobre sílice y se eluyó sobre cloruro de metileno, seguido por cloruro de metileno/metanol (97/3 seguido por 92/8). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron para dar 1.3 g, 72% de 6- [ 3- ( -acetilpiperazin-- -10 1-il ) ropoxi] -4-cloro-7-metoxiquinazolina . · ~ Espectro RMN ¾: (DMS0d6) 2.0 (s, 3H) , 2.05 (m, 2H) 2.35 (m, 2H); 2.4 (m, 2H) ; 2.5 (m, 2H) ; 2.45 (m, 4H) ; 4.02 (s, 3H) 4.2 (m, 2H) ; 7.4 (s, 1H) ; 7.5 (s, 1H) ; 8.9 (s, 1H) . MS-ESI: 379 [M+H]+ 15 Ejemplo 34 200 mg, 0.46 mmol de 4 - ( 7-azaindol-5-iloxi ) -6- metoxi-7- ( 3-piperazin-l-ilpropoxi ) quinazolina se disolvió en 5 mi de piridina y se enfrió a 0°C. Se agregó 55 µ?, 25 0.46 mmol de isocianato de tricloroacetilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en amoniaco 7N en metanol y se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (90/10) para dar 95 mg, 43% de 4- (7-azaindol-5-iloxi ) -6-metoxi-7- [3- ( 4-carbamoilpiperazin-l-il ) ropoxi ] quinazolina como un sólido blanco. Espectro MN LH: * (D SOd¿)" 2."01 (m, 2H) , 2.35 (br t, "4H) ; 2.48 (t, 2H); 3.3 (m, 4H); 4.01 (s, 3H); 4.27 (t, 2H) ; 5.91 (s, 2H); 6.50 (dd, 1H) ; 7.40 (s, 1H); 7.57 (t, 1H) ; 7.64 (s, 1H) 7.93 (d, 1H) ; 8.20 (d, 1H) ; 8.51 (s, 1H); 11.78 (br s, 1H) . MS-ESI: 478.6 [MH]+ El material inicial se preparó como sigue: 1.7 g, 0.8 mmol de 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 4), 2.17 g, 8.89 mmol de 4-(3-hidroxipropil)piperazin-l-carboxilato de ter-butilo, (preparado como se describe para el material inicial en el Ejemplo 15), y 2.97 g, 11.3 mmol de trifenilfosfina, se agregaron a 42.5 mi de diclorometano . 1.91 mi, 9.70 mmol de azodicarboxilato de diisopropilo, se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5 seguido por 92/8) para dar el producto que contenía una simple impureza. Una segunda cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (96/4) dieron 3.0 g, 99% de 4-{3- [ (4-cloro- 6-metoxiquinazolin—7-il ) oxi ] propil ) iperazin-l-carboxilato de ter-butilo como un sólido blanco. Espectro" RMN '¾:" (CDC13) "1.46 "(s,~ '9H)",~ 2."12 "*(m, " 2H) ;~ 2.42 (t, 4H); 2.57 (t, 2H) ; 3.44 (t, 4H) ; 4.05 (s, 3H) 4.29 (t, 2H) 7.35 (s, 1H); 7.38 (s, 1H); 8.85 (s, 1H) . MS-ESI: 437.1, 439.0 [ H]+ 2.0 g, 4.42 mmol de 4- { 3- [ ( 4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-il ) oxi] propil }piperazin-l-carboxilato de ter-butilo se disolvió en 60 mi de N, -dimetilacetamida y se agregaron 651 mg, 4.86 mmol de 5-hidroxi-7-azaindol, (preparado como se describe para el material inicial en el Ejemplo 2), y 671 mg, 4.86 mmol de carbonato de potasio. La mezcla de reacción se calentó a 85°C por 3 horas. La mezcla se enfrió, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en columna del residuo (8-10% de metanol/diclorometano) dio 2.0 g, 85% de 4- (7-azaindol-5-iloxi ) -7- { 3- [4- ( ter-butoxicarbonil ) piperazin-1-il ] ropoxi } -6-metoxiquinaxolina como un sólido blanco.
Espectro RMN lH: (CDC13) 1.47 (s, 9H) , 2.14 (m, 2H) ; 2.44 (t, 4H); 2.59 (t, 2H) ; 3.45 (t, 4H) ; 4.07 (s, 3H) ; 4.29 (t, 2H); 6.55 (m, 1H); 7.36 (s, 1H) ; 7.41 (m, 1H); 7.61 (s, 1H); 7.86 (d, 1H); 8.30 (d, 1H); 8.61 (s, 1H) ; 9.80 (br s, 1H) . MS-ESI: 535.0 [MH]+ 1.9 g, 3.55 mmol de 4- (7-azaindol-5-iloxi-7- ( 3-[4- (ter-butiloxicarbonil) iperazin-l-il] propoxi }-6-metoxiquinazolina (1.9 g, 3.55 mmol) se suspendió en 60 ral de diclorometano y .se -agregó- gota a gota 2- mi de ácido trifluoroacético . Todo el sólido disuelto en este punto, dio una solución color naranja que se agitó pro 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó 4 mi de ácido trifluoroacético adicional y la mezcla se agitó toda la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se concentró de 3 porciones de diclorometano y tolueno para eliminar el ácido trifluoroacético. El residuo se disolvió en metanol, se colocó sobre una columna Isolute SCX, se lavó con metanol y luego se eluyó con amoniaco 7N en metanol. El producto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (95/5 seguido por 93/7) para dar 660 mg, 43% de 4- (7-azaindol-5-iloxi) -6-metoxi-7 (3-piperazin-l-ilpropoxi) quinazolina como una espuma blanca.
Espectro MN JH: (D S0d6) 1.95 (m. 2H), 2.30 (m, 4H) ; 2.41 (t, 2H); 2.68 (t, 4H) ; 3.97 (s, 3H) ; 4.22 (t, 2H) 6.46 (d, 2H); 7.36 (s, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.90 (d, 1H) 8.17 (d, 1H); 8.48 (s, 1H) ; 11.76 (br s, 1H) . MS-ESI: 435.6 [MH] * Ejemplo 35 Una mezcla de 200 mg, 0.57 mmol de 4-cloro-7- [ 3- ( 2, 5-dioxoimidazolidin-il ) propoxi] -6-metoxiquinazolina, 113 mg, 0.68 mmol de 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol, (preparado como se describe para el material inicial en el Ejemplo 1), y 279 mg, 0.86 mmol de carbonato de cesio, en 15 mi de acetona se calentó a reflujo por 4 horas. La mezcla se enfrió, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (97/3 seguido por 95/5) para dar 87 mg, 28% de 7- { 3- [2, 5-dioxo-4- ( 1-hidroxi-l-metiletil ) imidazolidin-l-il] propoxi } -4- [ (4- fluoro-2-metil-lH-indol-iloxi] -6-metoxiquinazolina como una espuma café. Espectro RMN (DMSOd6) 1.17 (s, 3H), 1.22 (s, 3H); 2.06 (m, 2H); 2.42 (s, 3H) ; 3.57 (t, 2H); 3.84 (d, 1H) ; 4.01 (s, 3H); 4.21 (t, 2H) ; 4.78 (s, 1H); 6.25 (s, 1H) ; 6.99 (t, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.33 (s, 1H) ; 7.62 (s, 1H) ; 8.19 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 11.32 (br s, 1H). MS-ESI: 538.6 [M+H]+ El material inicial se preparó como sigue: 1.0. g, 9.99.-mmol -de imidazolidin-2, 4-diona,- 1.9 mi, 12.0 mmol de 3-benciloxipropan-l-ol y 3.1 g, 12.0 mmol de trifenilfosfina se agitaron en 20 mi de cloruro de metileno y se enfriaron a 0°C. Se agregó lentamente 2.36 µ?, 12.0 mmol de azodicarboxilato de diisopropilo en 5 mi de diclorometano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía erí columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (98/2) para dar 1.3 g, 53% que contenia 7% p/p de óxido de trifenilfosfina de 3- ( 3-benciloxipropil ) imidazolidin-2, 4-diona como un sólido amarillo pálido. Espectro RMN (DMSOd6) 1.76 (m. 2H) , 3.40 (m, 4H) ; 3.83 (d, 2H); 4.41' (s, 2H) ; 7.31 (m, 5H); 7.94 (br s, 1H) . 1.3 g, 5.26 mmol de 3-(3-benciloxipropil) imidazolidin-2, -diona se disolvió en 5 mi de methanol y el sistema se purgó con nitrógeno. 130 mg, 10% en masa de paladio sobre carbono al 10% y unas pocas gotas de ácido acético glacial se agregaron y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (una atmósfera) por 3 días. La mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (98/2 a 95/5) ...para., ..dar ,--606 mg,-- 73% - ?ß· 3-(3-hidroxipropil) imidazolidin-2, -diona como un aceite viscoso que se cristalizó con el reposo. Espectro RMN 1?: (DMSOd6) 1.65 (m, 2H), 3.39 (m, 4H) ; 3.88 (s, 2H); 4.44 (t, 1H); 7.96 (br s, 1H) . Una mezcla de 665 mg, 3.16 mmol de 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina, (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 4), 600 mg, 3.79 mmol de 3- ( 3-hidroxipropil) imidazolidin-2, 4-diona y trifenilfosfina en 15 mi de diclorometano se agitó y se enfrió a 0°C. Se agregó 747 µ?, 3.79 mmol de azodicarboxilato de diisopropilo en 5 mi de diclorometano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Inicialmente todo el material se volvió solución pero después se formó un precipitado. La mezcla se concentró y el residuo sólido se suspendió en metanol, se filtró y se secó en aire para dar 765 mg, 69% de 4-cloro-7- [3- (2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) ropoxi] -6-metoxiquinazolina como un sólido amarillo pálido. Espectro RMN (DMS0d6) 2.09 (m, 2H) , 3.58 (t, 2H) ; 3.88 (d, 2H) 4.02 (s, 3H) ; 4.25 (t, 2H) ; 7.39 (s, 1H); 7.41 (s, 1H) ; 7.99 (br s, 1H) . MS-ESI: 351.5 y 353.5 [MH]+ Ejemplo 36 Una mezcla de 260 mg, 0.80 mmol de 4- [ (4-fluoro-lH-indol-5-il) oxi] -6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 10), 165 mg, 0.96 mmol de 2- ( 4-acetilpiperazin-l-il ) etanol, (preparado como se describe para el material inicial en el Ejemplo 28), y 252 mg, 0.96 mmol de trifenilfosfina en 15 mi de diclorometano, se agitó y se enfrió en un baño de hielo/agua. Se agregó 189 µ?, 0.96 mmol de azodicarboxilato de diisopropilo. La mezcla se agitó por 3 horas y luego se agregaron un equivalente molar de 0.5 mol adicional de 2- ( 4-acetilpiperazin-l-il ) etanol, trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo. La mezcla se agitó por una 1 hora más y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5) para dar 260 mg, 68% de 6- [2- (4-acetilpiperazin-l-il ) etoxi] -4- [ (4-fluoro-lH-indol-5-il ) oxi ] -7-metoxiquinazolina como un sólido blanco. Espectro RMN lH: (DMS0d6) 1.98 (s, 3H) , 2.45 (m, 2H) ; 2.55 (m, 2H) ; _2.83 (t, .2H) ; 3.43 (m, 4H); 4.00 (s, 3H); 4'.33 (t, 2H); 6.55 (s, 1H); 7.09 (t, 1H); 7.30 (d, 1H) ; 7.41 (s, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.70 (s, 1H) ; 8.51m(s, 1H); 11.52 (br s, 1H) . MS-ESI: 480.1 [MH] * Ejemplo 37 210 mg, 0.50 mmol de 4- [ (4-fluoro-lH-indol-5-il ) oxi ] -7-metoxi-6- (piperidin-4-ilmetoxi Jquinazolina se suspendió en 7 mi de diclorometano y se agregaron 104 µ?, 0.60 mmol de diisopropiletilamina y 42 µ?, 0.60 mmol de cloruro de acetilo. Todo el material sólido se convirtió en solución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se lavó con salmuera, seguido por carbonato ácido de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (98/2) para dar 146 mg, 63% de 6- [ (l-acetilpiperidin-4-il)metoxi] -4- [ (4-_fluoro-lH-indol-5-il ) oxi]-7-metoxiquinazolina— - como — una espuma blanca. Espectro RMN ?: (DMSOd6) 1.4-1.36 (m, 2H), 2.01 (s, 3tt) 2.12 (m, 1H); 2.61 (br t, 1H); 3.87 (br d, 1H) ; 4.01 (s, 3H) 4.09 (d, 2H) ; 4.41 (br d, 1H); 6.55 (s, 1H) ; 7.09 (t, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.41 (s, 1H) 7.63 (s, 1H) 7.09 (t, 1H); 7.30 (d, 1H) 7.41 (t, 1H); 7.63 (s, 1H); 8.51 (s, 1H) ; 11.49 (br s, 1H) . MS-ESI: 465.1 [MH]+ El material inicial se preparó como sigue: Una mezcla de 250 mg, 0.77 mmol de 4- [ ( 4-fluoro-lH-indol-5-il ) oxi] -6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 101,199 mg, 0.92 mmol 4- (hidroximetil ) piperdin-1-carboxilato de ter-butilo, (preparado como se describe para el material inicial en el Ejemplo 11), y 242 mg, 0.92 mmol de trifenilfosfina en 15 mi de diclorometano se agitó y se enfrió a 0°C . Se agregó 182 µ?, 0.92 mmol de azodicarboxilato de diisopropilo en 2 mi de diclorometano. La mezcla se agitó por 3 horas y luego se agregó un equivalente de 0.5 mol adicional de 4-(hidroximetil ) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo, trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo. La mezcla se agitó por 1 hora y posteriormente se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en. columna,-, -eluyendo- con acetato de etilo/hexano ( 1/1 ) , seguido por cloruro de metileno/metanol (99/1) para dar 6-1- (ter-butoxicarbonil ) iperidin-4-il]metoxi-4- [ (4-fluoro-lH-indol-5-il) oxi] -7-metoxiquinazolina (306 mg que contenía óxido de trifenilfosfina al 10% p/p) que se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso. MS-ESI: 523.1 [MH]+ 6- [1 (ter-butoxicarbonil) piperidin-4-il]metoxi-4-[ ( -fluoro-lH-indol-5-il) oxi] -7-metoxiquinazolina (306 mg que contenía óxido de trifenilfosfina al 10% p/p) se disolvió en 5 mi de 1,4-dioxano y se agregó cloruro de hidrógeno 4M en 5 mi de 1,4-dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol y se absorbió sobre una columna Isolute SCX, se lavó con metanol y luego se eluyó con amoniaco 7N en metanol para dar 215 mg, 66% en dos etapas de 4- ( -fluoro-lH-indol-5-il ) oxi] -7-metoxi-6- (piperidin-4-ilmetoxi Jquinazolina. Espectro RMN :H: (DMS0d6) 1.24 (m, 2H), 1.75 (br d, 2H) ; 1.93 (m, 1H) 2.98 (br d, 2H) ; 4.01 (m, 5H) 6.55 (s, 1H); 7.09 (t, 1H); 7.30 (d, 1H) ; 7.40 (s, 1H) ; 7.47 (t, 1H) ; 7.61 (s, 1H); 8.50 (s, 1H) ; 11.50 (s, 1H) . MS-ESI: 423.1 [MH]+ Ejemplo-38- 215 mg, 0.53 mmol de 4- [ ( 4-fluoro-lH-indol-5-il ) oxi] -7-meto i-6-piperidin-4-iloxi ) quinazolina se suspendió en 10 mi de diclorometano y se agregaron 110 µ?, 0.63 mmol de diisopropiletilamina y 45 µ?, 0.63 mmol de cloruro de acetilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se lavó con salmuera, seguido por carbonato ácido de sodio acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (98/2) para dar 128 mg, 54% de 6- [ ( l-acetilpiperidin-4-il ) oxi] -4- [ (4-fluoro-lH-indol-5-il) oxi] -7-metoxiquinazolina como una espuma blanca. Espectro R N 'H: (DMS0d6) 1.67 (m, 1H), 1.79 (m, 1H) 2.09 (m, 5H); 3.35 (m, 1H) ; 3.47 (m, 1H); 3.76 (m, 1H) ; 3.93 (m, 1H) 4.06 (s, 3H); 5.00 (m, 1H) ; 6.61 (s, 1H) 7.16 (t, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.49 (s, 1H) ; 7.53 (t, 1H) ; 7.82 (s, 1H); 8.57 (s, 1H); 11.55 (br s, 1H) MS-ESI: 451.1 [MH] + - -El material-- inicial se preparó como_sigue: 700 mg, 2.15 mmol de 4- [ (4-fluoro-lH-indol-5-il) oxi] -6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 10), 520 mg, 2.58 mmol de 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de ter-butilo y 677 mg, 2.58 mmol de trifenilfosfina se agitaron en 20 mi de diclorometano y se enfriaron a 0°C. Se agregó 508 µ?, 2.58 mmol de azodicarboxilato de diisopropilo en 3 mi de diclorometano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/1), seguido por cloruro de metileno/metanol (99/1) para dar 6- [( 1-ter-butoxicarbonil ) piperidin-4-iloxi] -4- [ (4-fluoro-lH-indol-5-il ) oxi] -7-metoxiquinazoli a (933 mg que contenía óxido de trifenilfosfina al 35% p/p) que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. MS-ESI: 509.2 [MH] * 6- [ (1-ter-butoxicarbonil ) piperidin-4-iloxi ] -4- [ ( -fluoro-lH-indol-5-il) oxi] -7-metoxiquinazolina (933 que contiene óxido de trifenilfosfina al 35% p/p) se disolvió en 5 mi de 1,4-dioxano y se agregó cloruro de hidrógeno 4M en 10 mi de 1,4-dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y luego se concentró bajo presión reducida. .-El residuo -se disolvió en metanol -yse- 'absorbió sobre una columna Isolute SCX, se lavó con metanol y luego se el-uyó con amoniaco 7N en etanol para dar 430 mg, 49% en dos etapas de 4- [ ( 4-fluoro-lH-indol-5-il ) oxi] -7-metoxi-6- (piperidin-4-iloxi)quinazolina, aproximadamente 86% puro. Se utilizó sin purificación adicional. MS-ESI: 409.1 [MH]+ Ejemplo 39 215 mg, 0.53 ramol de 4- [ (4-fluoro-lH-indol-5- il ) oxi] -7-metoxi-6- (piperidin-4-iloxi ) quinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 38), se suspendió en 10 mi de diclorometano y se agregaron 110 µ?, 0.63 mmol de diisopropiletilamina y 49 µ?, 0.63 mmol de cloruro de metan-sulfonilo. Todo el material sólido se volvió solución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se lavó con salmuera, seguido por carbonato ácido de sodio acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en ___ columna, eluyendo. con cloruro - de- metileno/metanol- -( 98/2 ) para dar 168 mg, 66% de 4- [ ( -fluoro-lH-indol-5-il ) oxi] -7- metoxi-6- ( [ 1- (met ilsulfonil ) piperidin-4-il] oxi ) quinazolina como una espuma blanca. Espectro RMN XH: (DMSOd6) 1.85 (m, 2H), 2.12 (m, 2H) 2.91 (s, 3H); 3.19 (m, 2H) ; 3.43 (m, 2H); 4.02 (s, 3H) ; 4.87 (m, 1H); 6.55 (s, 1H); 7.10 (t, 1H) ; 7.30 (d, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.47 (t, 1H) 7.76 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 11.49 (s, 1H). MS-ESI: 487.1 [MH]+ Ejemplo 40 Una solución agitada de 250 mg, 0.56 mmol de 7-(2-bromoetoxi-4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il) oxi] -6-metoxiquinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 17), en 2.5 mi de DMF se trató con 116 mg, 1.68 mmol de N-metilpropargilamina y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El solvente se evaporó a vacío y residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (92/8). Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron a vacío para dar -165 mg>- 68% de 4- [ (4- luoro-2-metil-lH-indol-5-il)oxi] -6-metoxi-7-{2- [N-metil-N- (2-propinil ) amino] etoxi Jquinazolina como un sólido blanco. Espectro RMN ¾: (DMSOd6) 2.32 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H); 2.86 (t, 2H); 3.14 (s, 1H) ; 3.42 (d, 2H) ; 3.98 (s, 3H) ; 4.30 (t, 2H); 6.21 (s, 1H); 6.96 (t, 1H); 7.14 (d, 1H) ; 7.40 (s, 1H); 7.60 (s, 1H); 8.50 (s, 1H) y 11.29 (s, 1H) .
Ejemplo 41 Una mezcla de 224 mg, 0.61 mmol de 5- [2- (4-acetilpiperazin-l-il ) etoxi ] -4-cloro-6-metoxiquinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 28), 91 mg, 0.68 mmol de 5-hidroxi-7-azaindol, (preparado como se describe para el material inicial en el Ejemplo 2), y 94 mg, 0.68 mmol de carbonato de potasio, en 5 mi de DMA se agitó a 85°C por 2 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se evaporó a vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/etanol (saturado con amoniaco) (95/5) para dar un sólido blanco. Este se trituró con acetona,- se filtró y se secó para-dar 227 mg, 80% de 7-[2-( -acetilpiperazin-l-il ) etoxi] -4- ( 7-azaidnol-5-iloxi ) -6-metoxiquinazolina . Espectro BMN H: (CDC13) 2.03 (s, 3H), 2.57 (m, 4H); 2.91 (t, 2H); 3.43 (t', 2H) 3.59 (t, 2H) ; 3.99 (s, 3H); 4.29 (t, 2H); 6.48 (m, 1H) 7.27 (s, 1H) ; 7.33 (t, 1H) ; 7.55 (s, 1H) ; 7.78 (d, 1H); 8.22 (d, 1H) ; 8.54 (s, 1H) ; y 9.59 (s, 1H) . MS-ESI: 463 [M+H]+ Ejemplo 42 Una mezcla de 190 mg, 0.50 mmol de 7-[3-(4-acetilpiperazin-l-il ) propoxi] -4-cloro-6-metoquinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 4), 81 mg, 0.55 mmol de 5-hidroxi-2-metilindol, (WO 00/47212, Ejemplo 48), y 76 mg, 0.55 mmol de carbonato de potasio en 6 mi de DMA se agitó a 85°C por 3 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se evaporó a vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (saturado -con amoniaco) (92/8) para"dar un sólido blanco.- Este se trituró con una mezcla de éter y acetona, se filtró y se secó para dar 130 mg, 53% de 7-3- ( -acetilpiperazin-1-il ) propoxi-6-metoxi-4- [ (2-metil-lH-indol-5-il ) oxi ] quinazolina . Espectro R N lH: (CDC13) 2.02 (s, 3H) , 2.09 (m, 2H) ; 2.39 (S, 3H); 2.41 (m, 4H) ; 2.54 (t, 2H) ; 3.40 (m, 2H); 3.57 (m, 2H); 3.98 (s, 3H) ; 4.22 (t, 2H) ; 6.17 (s, 1H) ; 6.90 (dd, 1H); 7.24 (m, 3H) ; 7.56 (s, 1H); 8.00 (br s, 1H) y 8.52 (s, 1H) . MS-ESI: 490 [M+H]+ Ejemplo 43 Una mezcla de 190 mg, 0.50 mmol de 7- [3- (4-acetilpiperazin-l-il ) ropoxi] -4-cloro-6-meto iquinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 4), 83 mg, 0.55 mmol de 4-fluoro-5-hidroxiindol, (WO 00/47212, Ejemplo 242), y 76 mg, 0.55 mmol de carbonato de potasio se "agitó "a" 85°C por 3 horas, "se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se evaporó a residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (92/8) para dar un sólido blanco. Este se trituró con acetona, se filtró y se secó para dar 75 mg, 30% de 7- [3- ( -acetilpiperazin-l-il ) propoxi-4- [ ( -fluoro-lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxiquinazolina. Espectro RMN *H: (CDC13) 2.03 (s, 3H) , 2.06 (m, 2H); 2.40 (m, 4H); 2.53 (t, 2H); 3.40 (m, 2H) ; 3.58 (m, 2H) ; 4.00 (s, 3H); 4.22 (s, 3H) ; 6.60 (m, 1H) 7.05 (m, 1H) ; 7.17 (m, 2H); 7.30 (s, 1H) ; 7.58 (s, 1H) ; 8.44 (br s, 1H) y 8.56 (s, 1H) . MS-ESI: 494 [M+H]+ Ejemplo 44 Una mezcla de 87 mg, 0.02 mmol de 4- (7-azaindol-5-iloxi ) -6-metoxi-7- (3-piperazin-l-ilpropoxi ) quinazolina (preparada' "cómo sé describe para" el "material inicial~"en 'el Ejemplo 34), 41 mg, 0.22 mmol de yodoacetamida, y 26 mg, 0.22 mmol de N, N-diisopropiletilamina en 5 mi de acetonitrilo se agitó a reflujo por 1 hora y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción cruda se cargó sobre una columna de sílice y se eluyó utilizando cloruro de metileno/raetanol (saturado con amoniaco) (92/8) como solvente. Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron a vacío para dar un residuo que se trituró con acetona, se filtró y se secó para dar 62 mg, 63% de 4- (7-azaindol-5-iloxi) -7- [3- (4-carbamoilmetil )piperazin-l-il ) propoxi ] -6-metoxiquinazolina . Espectro RMN (CDC13) 2.07 (m, 2H), 2.51 (m, 10H) ; 2.96 (s, 2H) 4.00 (s, 3H); 4.22 (t, 2H) ; 5.57 (br s, 1H) ; 6.48 (m, 1H); 6.96 (br s, 1H); 7.28 (s, 1H) ; 7.33 (m, 1H) ; 7.54 (s, 1H); 7.78 (d, 1H) ; 8.21 (d, 1H) 8.53 (s, 1H) y 9.37 (s, 1H) . MS-ESI: 492 [M+H]+ Ejemplo 45 Una mezcla de 370 mg, 0.B mmol de 4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxi-7- ( 3-piperazin-l-ilpropoxi ) quinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 15), 162 mg, 0.88 mmol de yodoacetamida, y 230 mg, 1.88 mmol de N,N-diisopropíletilamina en 10 mi de acetonitrilo se agitó, a reflujo por 1 hora y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (92/8). Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron a vacio para dar un sólido que s trituró con acetona, se filtró y se secó para dar 132 mg, 32% de 7- [3- (4-carbamoilmetilpiperazin-l-il ) propoxi] -4- [ ( fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxiquinazolina .
Espectro RMN 1H: (CDC13) 2.06 (m, 2H) , 2.51 (m, 10H) ; 2.95 (s, 2H); 3.99 (s, 3H); 4.21 (t, 2H); 5.33 (br s, 1H) ; 6.28 (m, 1H); 6.93 (m, 2H) ; 7.03 (d, 1H) ; 7.27 (s, 1H) ; 7.56 (s, 1H); 8.05 (br s, 1H) ; 8.53 (s, 1H) . MS-ESI: 523 [M+H] * Ejemplo 46 Una solución de 240 mg, 0.63 mmol de 4-cloro-7-{ 3- [4- (2-fluoroetil ) piperazin-l-il¡ propoxi-6-metoxiquinazolina en 5 mi de DMA se trató con 96 mg, 0.69 mmol de carbonato de potasio y 102 mg, 0.69 mmol de 5-hidroxi-2-metilindol, (WO 00/47212, Ejemplo 48), y se agitó a 85°C por 4 horas. La mezcla se enfrió y el solvente se evaporó a vacio para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (92/8). La evaporación de las fracciones relevantes dio un aceite que se cristalizó con la trituración con éter para dar 150 mg, 48% de 7-{ 3- [4- (2-fluoroetil) iperazin-l-il ] ropoxi }-6-metoxi-4- [ (2-metil-lH-indol-5-il) oxi] quinazolina . Espectro MN *?: (CDC13) 2.06 (m, 2H), 2.39 (s, 3H) ; 2.51 (m, 10H); 2.60 (t, 1H) ; 2.67 (t, 1H) ; 3.97 (s, 3H) ; 4.20 (t, 2H); 4.44 (t, 1H); 4.56 (t, 1H) ; 6.17 (s, 1H) ; 6.90 (m, 1H); 7.26 (m, 3H) ; 7.54 (s, 1H) ; 7.92 (br s, 1H) ; 8.53 (S, 1H) . MS-ESI: 494 [M+H]+ El material inicial se preparó como sigue: Una suspensión de 202 mg, 0.96 mmol ~de 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 4) en 10 mi de cloruro de metileno se trató con 352 mg, 1.35 mmol de trifenilfosfina, 200 mg, 1.06 mmol de 3-4- (2-fluoroetil ) piperazin-l-il) propan-l-ol, (preparado como se describe para el material inicial en el Ejemplo 27), y 226 mi, 1.15 mmol de azodicarboxilato de diisopropilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción cruda se cargó sobre una columna de sílice y se eluyó utilizando cloruro de metileno/metanol (95/5). Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron a vacío para dar 208 mg, 57% de 4-cloro-7- { 3- [ -(2-fluoroetil ) piperazin-l-il ] propoxi }-6-metoxiquinazolina como un sólido blanco.
Espectro R N *H: (CDC13) 2.12 (t, 2H) , 2.57 (m, 10H) ; 2.66 (t, 1H); 2.75 (t, 1H) ; 4.05 (s, 3H); 4.28 (t, 2H) ; 4.49 (t, 1H); 4.65 (t, 1H); 7.35 (s, 1H) ; 7.38 (s, 1H) ; 8.85 [s, 1H) . MS-ESI: 383 [M+H]+ Ejemplo 47 100 mg, 0.48 mmol de 8-cloro [ 1 , 3] dioxolo [4 , 5- g] quinazolina, (WO 9749688), se disolvió en 2.5 mi de dimetilacetamida . Se agregaron 71 mg, 0.53 mmol de 5- hidroxi-7-azaindol (preparado como se describe para el material inicial en el Ejemplo 2), y 73 mg, 0.53 mmol de carbonato de potasio y la mezcla se calentó a 85°C por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol (91/9) para producir 92 mg, 63% de 4- (7- azaindol-5-iloxi ) -6, 7-metilendioxiquinazolina .
Espectro RM lH: (DMS06) 6.30 (s, 2H) , 6.45 (d, 1H) ; 7.35 (S, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.65 (s, 1H) 7.90 (d, 1H) ; 8.15 (d, 1H) 8.45 (s, 1H) 11.75 (br s, 1H) . MS-ESI: 307 [M+H]+ Ejemplo 48 Se disolvió 200 mg, 0.5 mmol de 4- [ (4-fluoro-2- metil-lH-indol-5-il)oxi] -6-metoxi-7- [ (2R) -oxiran-2- ilmetoxi] quinazolina en 2 mi de dimetilformamida y se agregó a una solución de 535 mg, 1.5 mmol de sal del ácido di-trifluoroacético de l-prop-2-in-l-ilpiperazina, (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 26) , y 414 mg, 3 mol de carbonato de potasio en 3 mi de dimetilformamida. La reacción se calentó a 60°C y se dejó toda la noche. La mezcla de reacción cruda se enfrió, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (94/6) para dar 200 mg, 76% de 4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -7- [ (2R) -2-hidroxi-3- [4-prop-2-in-l-ilpeparizin-l-il] ropoxi } -6-metoxiquinazolina. . Espectro RMN ½: (DMS06) 2.35 (s, 3H) , 2.40 (m, 10H) ; 3.05 (t, 1H) 3.20 (d, 2H); 4.00 (s, 3H); 4.05 (m, 2H) ; 4.20 (m, 1H); 4.90 (d, 1H) ; 6.20 (s, 1H) ; 6.95 (dd, 1H) ; 7.15 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.60 (s, 1H); 8.45 (s, 1H) ; 11.30 (br s, 1H) . MS-ESI: 520 [M+H] * El material inicial se preparó como sigue: 339 mg, 1 mmol de 4- (4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 7) se disolvió en 5 mi de dimetilacetamida bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregaron 285 mg, 1.25 mmol de tosilato de (2R) -glicidilo y 345 mg, 2.5 mmol de carbonato de potasio y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas, luego se calentó a 40°C y se dejó toda la noche. El solvente se eliminó a vacio y el residuo se dividió entre agua y clorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre NaíSO*. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (97/3) para dar 339 mg, 85% de 4-[(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxi-7- [ (2R) -oxiran-2-ilmetoxi] quinazolina .
Espectro RMN '?: (DMS05) 2.40 (s, 3H), 2.75 (m, 1H); 2.90 (m, 1H); 3.40 (m, 1H) ; 4.00 (s, 3H) ; 4.05 (m, 1H) 4.60 (m, 1H); 6.20 (s, 1H) 6.95 (dd, 1H) : 7.15 (d, 1H) ; 7.40 (s, 1H); 7.60 (s, 1H) ; 8.45 (s, 1H); 11.30 (br S, 1H) . MS-ESI: 396 [M+H]* Ejemplo 49 172 mg, 0.47 mmol de 4-cloro-7- { 2- [4- (2-fluoroetil ) piperazin-l-il]etoxi } -6-metoxiquinazolina se disolvió en 5 mi de dimetilacetamida . Se agregaron 69 mg, 0.51 mmol de 5-hidroxi-7-azaindol (preparado como se describe para el material inicial en el Ejemplo 2), y 71 mg, 0.51 mmol de carbonato de potasio y la mezcla se calentó a 85°C por A horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (94/6). Las fracciones que contienen el producto esperado se evaporaron a vacío y el residuo se suspendió en acetona, se filtró y se secó a vacío para dar 123 mg, 56% de 4- (7-azaindol-5-iloxi) -7- {2- [4- {2-fluoroetil)piperazin-l-il] etoxi]-6-metoxiquinazolina . Espectro RMN *?: (CDC13) 2.60 (m, 4H) , 2.65 (m, 4H); 2.75 (t, 2H); 3.00 (t, 2H); 4.05 (s, 3H); 4.35 (t, 2H) ; 4.50 [t, 1H); 4.65 (t, 1H) 6.55 (d, 1H) ; 7.35 (s, 1H) ; 7.40 [t, 1H); 7.60 (s, 1H=, 7.85 (d, 1H) , 8.30 (d, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.70 (br s , 1H) . MS-ESI: 467 [M+H]+~" - ¦ ¦ ¦ _ El material inicial se preparó como sigue: 464 mg, 1.29 mmol de sal de diTFA de l-(2-fluoroetil) piperazina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 27) se disolvió en 3.5 mi de acetonitrilo. Se agregaron 889 mg, 6.44 mmol de carbonato de potasio y 95 µ?, 1.34 mmol de 2-bromoetanol, y la mezcla se calentó a 85°C y se dejó toda la noche. Se agregó más bronioetanol (95 µ?, 1.34 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85°C por 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (92/8) para dar 151 mg, 66% de 2- [4- (2-fluoroetil) piperazin-1-il] etanol .
Espectro RMN lH: (CDC13) 2.60 (m, 10H) ; 2.65 (t, 1H) ; 2.75 (t, 1H); 3.60 (t, 2H); 4.45 (t, 2H) ; 4.65 (t, 1H). MS-ESI: 177 [M+H]+ 146 mg, 0.69 mmol de 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiqulnazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 4), se suspendió en 7.5 mi de diclorometano. Se agregaron 254 mg, 0.97 mmol de trifenilfosfina y 134 mg, 0.76 mmol de 2-[4-(2- luoroetil ) piperazin-l-il ] etanol . Luego se agregó gota a gota 165 µ?, 0.83 mmol de azadicarboxilato de diisopropilo . La mezcla de reacción se agitó por 2.25 horas a temperatura ambiente y luego se cargó directamente sobre una columna de sílice y se éluyó con cloruro de metileno/metanol (92/8) para dar 172 mg, 67% de 7- {2- [ 4-fluoroetil ) piperazin-l-il ] ropoxi } -6-metoxiquinazolina . Espectro RMN (CDCI3) 2.65 (m, 10H); 2.95 (2H, t); 4.05 (3H, s); 4.30 (2H, t ) ; 4.50 (1H, t); 4.65 (1H, t) 7.30 (1H, s); 7.40 (1H, s); 8.85 (1H, s). MS-ESI: 369 y 371 [M+H]+ Ejemplo 50 300 mg, 0.8 mmol de 4-cloro-6-metoxi-7- [3- (4- prop-2-in-l-ilpiperazin-l-il ) propoxi] quinazolina se "" 'disolvió' en 10 mi de dimetilacetamida. Se agregaron 118 mg, 0.88 mmol de 5-hidroxi-7-azaindol (preparado como se describe para el material inicial en el Ejemplo 2), y 122 mg, 0.88 mmol de carbonato de potasio, y la mezcla se calentó a 85°C por 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se concentró. El residuo resultante se preabsorbió sobre sílice y se eluyó con cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (90/10) para dar 288 mg, 76% de 4- ( 7-azaindol-5-iloxi ) -6-metoxi-7- [ 3 ( 4-prop- 2-in-l-ilpiperazin-l-il ) propoxi] quinazolina . Espectro RMN (DMS06) 1.95 (m, 2H) , 2.45 (m, 10H) ; 3.10 (t, 1H); 3.25 (d, 2H); 4.00 (s, 3H); 4.20 (t, 2H) 6.45 (d, 1H); 7.35 (s, 1H) ; 7.55 (t, 1H) 7.60 (s, 1H) ; 7.90 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 8.50 8s, 1H) , 11.75 (br s, 1H) . MS-ESI: 473 [M+H]+ El material inicial se preparó como sigue: 704 mg, 2 mmol de sal de diTFA de l-prop-2-in-l-ilpiperazina (preparada como .se describe para el material inicial en el Ejemplo 26), se disolvió en 5 mi de acetonitrilo. Se agregaron 1.38 mg, 10 mmol de carbonato de potasio y 180 µ?, 2 mmol de 3-bromopropan-l-ol y la mezcla se calentó a 85 °C por 6.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se concentró para dar un aceite. Éste trituró con éter dietílico para dar un sólido blanco, que se dividió entre diclorometano y agua. La. fase orgánica se secó sobre" sulfato de magnesio y se concentró para dar 286 mg, 79% de 3- ( 4-prop-2-in-l-ilpiperazin-l-il ) propan-l-ol . Espectro RMN ¾: (DMS06) 1.70 (m, 2H), 2.25 (t, 1H) ; 2.60 (m, 10H) 3.25 (d, 2H); 3.80 (t, 2H) . MS-ESI: 183 [M+H]+ 300 mg, 1.42 mmol de 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 4), se suspendió en 15 mi de diclorometano. Se agregaron 523 mg, 2 mmol de trifenilfosfina y 267 mg, 1.46 mmol de 3- ( 4-prop-2-in-l-ilpiperazin-l-il ) propan-l-ol . Luego se agregó gota a gota 340 µ?, 1.71 mmol de azadicarboxilato de diisopropilo. La mezcla de reacción se agitó por 1.25 horas a temperatura ambiente y luego se cargó directamente sobre una columna de sílice, y se eluyó con cloruro de metileno/metanol (90/8 seguido por 90/10) para dar 409 mg, 77% de 4-cloro-6-metoxi-7- [3- ( 4-prop-2-in-i-ilpiperazin-l-il Ipropoxi] quinazolina . Espectro RMN :H: (DMSOe) 1.95 (m, 2H) , 2.45 (m, 10H) , 3.10 (t, H), 3.20 ¡d, 2H), 4.00 (s, 3H) , 4.25 (t, 2H), 7.35 (s, H), 7.40 (s, 1H), 8.80 (s, H) MS-ESI: 375 y 377 [ Ejemplo 51 Una mezcla de 200 mg, 0.506 mmol de 4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il) oxi] -6-metoxi-7- [ (2R) -oxiran-2-ilmetoxi] quinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 48), y 195 µ?, 1.52 mmol de 1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decano en 3 mi de DMF se agitó a 70°C bajo atmósfera de argón por 3 horas. Los materiales volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5 seguido por 90/10). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se trituró con éter dietilico, se filtró y se secó a vacío para dar 190 mg, 70% de 7-{ (2R)-3- [ (1, 4-dioxa-8-azaspiro [ .5]dec-8-il) ] -2-hidroxipropoxi}-4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il > oxi ] -6-metoxiquinazolina . Espectro RMN 1H: (DMS06) 1.65 (t, 4H) ; 2.43 (s, 3H) ; 2.49-2.64 (m, 6H); 3.87 (s, 4H) ; 4.01 (s, 3H) ; 4.05 (br s; 1 ) ; 4.13 (dd, ) ; 4.26 (dd, 1H) ; 4.97 (d, 1H); 6.26 (s, 1H; 7.01 (dd, 1H); 7.18 (d, H; 7.44 (s, 1H 7.63 (s,lH ); 8.52 <s,l); 11.31 (S,1H MS-ESI 539.5 [M+H]+ Ejemplo 52 Utilizando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del Ejemplo 51, 200 mg, 0.506 mmol de 4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il)oxi] -6-metoxi-7- [ (2R) -oxiran-2-ilmetoxi] quinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 48), se hizo reaccionar con 195 mg, 1.51 mmol de l-acetilpiperazina para dar 175 mg, 66% de 7-{ (2R) -3- [4-acetilpiperazin-l-il]-2-hidroxipropoxi }-4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxij -6-metoxiquinazolina . Espectro RMN XH: (DMS06) 2.00 (s, 3H) ; 2.43 (S, 3H) ; 2.35-2.60 (m, 6H); 3.40-3.52 (m, 4H); 4.02 (s, 3H); 4.11 (br s, 1H); 4.15 (dd, 1H) ; 4.27 (dd, 1H 5.05 (d, 1H 6.26 (s, 1H) ; 7.01 (dd, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.46 (s, 1H) ; 7.63 (s, 1H) ; 8.52 (s, 1H) 11.36 (s, 1H) MS-ESI: 524.5 [ ' Ejemplo 53 500 mg, 1.15 mmol de 4- [ ( 4-fluoro-2-rnetil-lH-indol) -5-iloxi] -6-metoxi-7- (piperidin-4-ilmetoxi ) quinazolina (preparada como se describe para el material inicial en el Ejemplo 11), 142 mg, 1.37 mmol de N, N-dimet ilglicina y 523 mg, 1.37 mmol de hexaflurofosfato de 0- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) -N, N, ' , ' -tetrametiluronio (HATU) se agitó en 4 mi de N, N-dimetilformamida y se agregó 399 µ?, 2.29 mmol de N, N-diisopropiletilemina . La mezcla se agitó por 1 hora, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera seguido por hidróxido de sodio acuoso 2 N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (98/2) para dar 455 mg, 76% de 7- [ 1- (N, N-dimetilaminoacetil ) iperidin-4— ilmetoxi] -4- [ ( -fluoro-2-metil-lH-indol ) -5-iloxi] -6-metoxiquinazolina como una espuma blanca. MS-ESI: 522.1 [ Espectro RMN lH: (DMS06) 1.33 (m, 2H) ; 1.87 (br d, 2H); 2.22 (m, 7H); 2.44 (s, 3H) ; 2.65 (br t, 1H) 3.10 (m, 3H) ; 4.02 (s, 3H); 4.12 (m, 3H) ; 4.43 (br d, 1H) ; 6.27 (s, 1H); 7.01 (t, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.63 (s, 1H) ; 8.52 (s, 1H) ; 11.34 (br s, 1H) Ejemplo 54 Lo siguiente ilustra las formas de dosificación farmacéuticas, representativas que contienen el compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (de aquí en adelante compuesto X) , para el uso terapéutico o profiláctico en humanos: Tableta I Compuesto X Lactosa Ph.Eur Croscarmelosa-sodio Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) Estearato de magnesio Tableta II 'Compuesto"X Lactosa Ph.Eur Croscarmelosa-sodio Almidón de maíz Polivinil i rolidona (pasta al 51 p/v) Estearato de magnesio Tableta III Compuesto X Lactosa Ph.Eur Croscarmelosa-sodio Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) Estearato de magnesio Cápsula mg/cápsula Compuesto X 10 Lactosa Ph.Eur 488.5 Estearato de mag 1.5 (e) Inyección I (50 mq/ml) Compuesto X 5.0% p/v Solución de hidróxido de sodio 1M 15.0% v/v Ácido clorhídrico 0.1M (para ajustar pH a 7.6) Polietilenglicol 400 4.5% p/v Agua para inyección hasta 100% Inyección II (10 mq/ml) Compuesto X 1.0% p/v Fosfato de sodio BP 3.6% p/v Solución de hidróxido de sodio 0.1M 15.0% v/v Agua para inyección hasta 100% (g) Inyección III (1 mg/ml amortiguada a pH 6) Compuesto X 0.1% p/v Fosfato de sodio BP 2.26% p/v Ácido cítrico 0.38% p/v Polietilenglicol 400 3.5% p/v Agua para inyección hasta 100% Nota Las formulaciones anteriores se pueden obtener por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a) (c) pueden ser entéricas recubiertas por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de acetato-ftalato de celulosa.

Claims (26)

REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula en donde: el anillo C es una porción bicíclica o triciclica de 8, 9, 10, 12 ó 13 miembros, cuya porción puede ser saturada o insaturada, que puede ser aromática o no aromática, y que opcionalmente puede contener 1 a 3 10 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S Z es -O-, -NH- ó -S-; n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; m es 0, 1, 2 ó 3; R2 representa hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfañilo de 1 a 3 15 átomos de carbono, -NR3Rfl (en donde R3 y que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), o R^1- (en donde X1 representa un enlace directo, -O-, -CH2-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR6C(0)-, -C(0)NR7-, -S02NR8-, -NR9S02- Ó 20. -NR10- (en donde R6, R7, Ra, R9 y R10 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono)), y R5 se selecciona de uno de los siguientes veintidós grupos: 1) hidrógeno, oxiranil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, flúor, cloro, bromo y amino; 2) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X2C (0) 11 (en donde X2 representa -O- ó -NR12- (en el cual R12 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) y R11 representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR13R14 ó -0R15 (en donde R13, R1' y R15 que pueden ser los mismos o diferentes cada uno representa hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono))); 3) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) 3R16 (en donde X3 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -0C(0)-, -NR17C(0)-, -C(0)NR18-, -S02NR19-, -NR20SO2- ó -NR21- (en donde R17, R1S, R19, R20 y R21 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R16 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y cuyo grupo cíclico puede llevar 1 6 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxicarboni lo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo - (-0-) f (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es O ó l, g es O ó l y el anillo D es un grupo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)); 4) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X5R22 (en donde X4 y X5 que pueden ser los mismos o diferentes cada uno son -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR23C(0)-, -C(0)NR24-, -S02NR25-, -NR26S02- ó -NR27- (en donde R23, R2\ R25, R26 y R27 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R22 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono)); 5) R28 (en donde R28 es un grupo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, cuyo grupo heterociclico puede llevar 1 6 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a i átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo - (-0-) t (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo ciclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)); 6) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) R28 (en donde R28 es como se define anteriormente); 7) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono)R28 (en donde R28 es como se define anteriormente); 8) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) R28 (en donde R28 es como se define anteriormente); 9) R29 (en donde R29 representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterociclico aromático de 5 a 6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1 a 3 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, N y S, cuyo grupo heterociclico piridona, fenilo o aromático puede llevar hasta 5 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, trifluorometilo, ciano, -C(O)NR30R31, -NR32C(0)R33 (en donde R30, R31, R32 y R33, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) y un grupo - (-0- ) f (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)); 10) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) R29 (en donde R29 es como se define anteriormente); 11) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) R29 (en donde R29 es como se define anteriormente); 12) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) R29 (en donde R29 es como se define anteriormente); 13) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X6R29 (en donde X6 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR3C(0)-, -C(0)NR35-, -S02NR36-, -NR37S02- ó -NR38- (en donde R3\ R35, R36, R31 y R38 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono)) y R29 es como se define anteriormente); 14) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) X7R29 (en donde X1 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR39C(0)-, -C(0)NR<0-, -S02NR41-, -NR42S02- ó -NR43- (en donde R39, R40, R41, R42 y R43 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R29 es como se define anteriormente); 15) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono)X8R29 (en donde X8 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR44C(0)-, -C[0)NR45-, -S02NR4S-, -NR47S02- ó -NR48- (en donde _R44, ^ R45, R46, R47 y R48 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R29 es como se define anteriormente); 16) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)X9(alquil de 1 a 4 átomos de carbono)R29 (en donde Xs representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR49C(0)-, -C(0)NR50-, -S02NR51-, -NR52S02- ó -NR53- (en donde R49, R50, R51, R5Z y R53 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R29 es como se define anteriormente); 17) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)X9(alquil de 1 a 4 átomos de carbono)R28 (en donde X9 y R28 son como se definen anteriormente); 18) alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, flúor, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N,N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, aminosulfonilo, N- (alquilaminosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono) y , -di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminosulfonilo; 19) alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, flúor, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, ,N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, aminosulfonilo, N- (alquilaminosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono) y N,N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminosulfonilo; 20) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) X9 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R2S (en donde X9 y R2S son como se definen anteriormente); 21) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) X9 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R28 (en donde X9 y R28 son como se definen anteriormente); y 22) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R54 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)q(X9) rR55 (en donde X9 es como se define anteriormente, q es 0 ó 1, r es 0 ó 1, y R54 y R55 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopentilo, ciclohexilo y un grupo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, cuyo grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y cuyo grupo cíclico puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo - (-0-) f (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), con la condición de que R51 no puede ser hidrógeno); y adicionalmente en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono en R5XX- que esté enlazado a X1 puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno y amino) ; R1 representa hidrógeno, oxo, halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoximetilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, amino, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfanilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, N- (alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono), N, -di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, aminosulfonilo, N- (alquilaminosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono), N, N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminosulfonilo, N- (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, - (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) -N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono ) amino, N, N-di (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, una cadena de alquileno de 3 a 7 átomos de carbono unida a dos átomos de carbono en el anillo C, (alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , carboxi o un grupo R56X10 (en donde X10 representa un enlace directo, -0-, -CH2-, -0C(0)-, -C(0)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR57C(0)-, -C(0)NR58-, -S02NR59-, -NR60SO2- ó -NR61- (en donde R57, R58, R59, R60 y R61 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) , y R56 se selecciona de uno de los siguientes veintidós grupos: 1) hidrógeno, oxiranil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, flúor, cloro, bramo y amino; 2) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono)x"C(0) R62 (en donde X11 representa -0- ó -NR63- (en el cual R63 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) y R62 representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR6R65 ó -0R66 (en donde R64, R65 y R6S que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono))); 3) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X12R67 (en donde X12 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(0)-, -NR68C(0)-, -C(0)NR69-, -S02NR70-, -NR71S02- ó -NR72- (en donde R6a, R69, R70, R71 y R72 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R67 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede llevar 1 6 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y cuyo grupo cíclico puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a átomos de carbono) , (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo -( -0-) f (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)); 4) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono)X13 (alquil de 1 a 5 ¦ átomos de carbono) X14R73 (en donde X13 y X1" que pueden ser los mismos o diferentes cada uno son -0-, -S-, -SO-, -S(½-, -NR7"C(0)-, -C(0)NR75-, -S02NR16-, -NR77S02- ó -NR78- (en donde R74, R75, R76, R77 y R78 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de. 2 a 3 átomos de carbono) y R73 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono)); 5) R79 (en donde R79 es un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo heterocíclico puede llevar 1 6 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo - (-0- ) f (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ,anillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 eteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)); 6) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) R79 (en donde R79 es como se define anteriormente); 7) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) R79 (en donde R79 es como se define anteriormente); 8) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono)R79 (en donde R79 es como se define anteriormente); 9) R80 (en donde Reo representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S, cuyo grupo piridona, fenilo o heterocíclico aromático puede llevar hasta 5 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, trifluorometilo, ciano, -C (0) NR81R82, -NR83C(0)R84 (en donde R81, R82, R83 y R84, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) y un grupo - (-0- ) f (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)ganillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) ; 10) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) R80 (en donde Rso es como se define anteriormente); 11) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono)R80 (en donde R80 es como se define anteriormente); 12) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono)R80 (en donde R80 es como se define anteriormente); 13) (alquil de 1 a. 5 átomos de carbono) X15Rao (en donde X15 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR85C(0)-, -C(0)NR86-, -S02NR87-, -NRS8S02- Ó -NR69- (en donde R85, R86, R87, R88 y R89 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R80 es como se define anteriormente); 14) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) X16R80 (en donde X16 representa -0-, -S-, -SO-, -S<¾-, -NR90C(0)-, -C(0)NR91-, -S02NR92-, -NR93S02- Ó -NR94- (en donde R90, R91, R92, R93 y R94 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R80 es como se define anteriormente); 15) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) X17R80 (en donde X17 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR95C(0)-, -C(0)NR96-, -S02NR97-, -NR98S02- ó -NR99- (en donde R95, R96, R97, R98 y R99 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R80 es como se define anteriormente); 16) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)X18(alquil de 1 a 4 átomos de carbono)R80 (en donde X18 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR100C(O)-, -C(0)NR101-, -S02NR102-, -NR103S02- ó -NR104- (en donde R100, R101, R102, R103 y R104 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono)) y R30 es como se define anteriormente); 17) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) X1B (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R79 (en donde X18 y R79 son como se definen anteriormente); 18) alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, flúor, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N,N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, aminosulfonilo, N- (alquilaminosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono) y ,N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminosulfonilo; 19) alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, flúor, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, ,N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, aminosulfonilo', N-(alquilaminosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono) y N,N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminosulfonilo; 20) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) X18 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R79 (en donde X18 y R79 son como se definen anteriormente); 21) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono)X18 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)R79 (en donde X18 y R79 son como se definen anteriormente); y 22) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R105 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) x (X18) yR106 (en donde X18 es como se define anteriormente, x es 0 ó 1, y es 0 ó 1, y R105 y R106 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopentilo, ciclohexilo y un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 eteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede llevar 1 6 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y cuyo grupo cíclico puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo - (-0- ) f (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , con la condición de que R105 no puede ser hidrógeno) y adicionalmente en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 5 átomps de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono en R56X10- que esté enlazado a X10 puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno y amino); con la condición de que uno o más de R1 y/o uno o más de R2 se seleccionen de uno de los siguientes cinco grupos: (i) Q c1-en donde X1 es como "se define anteriormente y Q1 se selecciona de uno de los siguientes diez grupos: 1) Q2 (en donde Q2 es un grupo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo heterociclico lleva al menos un sustituyente seleccionado de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos . de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), fluoroalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilcarbamoil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono y fluoroalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono y cuyo grupo heterocíclico opcionalmente puede llevar 1 ó 2 sustituyentes adicionales seleccionados de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), fluoroalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilcarbamoil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, fluoroalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo -( -0- ) f (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, cuyo grupo cíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)); 2) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono)WlQ2 (en donde W1 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -0C(0)-, -NQ3C(0)-, -C(0)NQ4-, -S02NQ5-, -NQ6S02- ó -NQ7- (en donde Q3, Q', Q5, Q6 y Q7 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) , alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y Q2 es como se define anteriormente; 3) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) Qz (en donde Q2 es como se define anteriormente); 4) (alquenil de 2 a 5 átomos de 5 carbonoJQ2 (en donde Q2 es como se define anteriormente); 5) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) Q2 (en donde Q2 es como se define anteriormente); 6) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)W2 (alquil de 1 a 4 átomos de carbonoJQ2 (en donde W2 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NQ8C(0)-, -C(0)NQ9-, 10- - -S02NQ10-, -NQ11S02'- ' ó --NQ12- * (en donde Q8, Q97" Q10," Q11 y Q12 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de ,1 a 3 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono), alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de 15 carbono o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y Q2 es como se define anteriormente); 7) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono)W2 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Q2 (en donde W2 y Q2 son como se definen anteriormente); 8) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) W2 (alquil de 1 a 4 átomos de 20 carbonoJQ2 (en donde W2 y Q2 son como se definen anteriormente); 9) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Q13 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 3 (W2) kQ1 (en donde W2 es como se define anteriormente, j es 0 ó 1, k es 0 ó 1, y Q13 y Q14 cada uno se selecciona independientemente 25 de hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopentilo, ciclohexilo y un grupo heterocíclico saturado 0 parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede llevar
1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y cuyo grupo cíclico puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino ( alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino ( alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), fluoroalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilcarbamoil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, fluoroalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo - (-0-) ¡ (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos , seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo heterociclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) con las condiciones de que Q13 no puede ser hidrógeno y uno o ambos de Q13 y Q1A deben ser un grupo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros como se define anteriormente cuyo grupo heterociclico lleva al menos un sustituyente seleccionado de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) {alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino(alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), fluoroalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, carbamoil ( alqui lo de 1 a 6 átomos de carbono), ( alquilcarbamoil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono y fluoroalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono y cuyo grupo heterocíclico opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes adicionales seleccionado de aquellos definidos anteriormente); 10) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)Q13(alcanoil de 1 a 4 átomos de carbono ) Q14n en donde Q13 es como se define anteriormente y no es hidrógeno y Q14" es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional, en donde Q14" esté enlazado a alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono a través de un átomo de nitrógeno y en donde Q1 n opcionalmente lleva 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino ( alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono) , fluoroalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilcarbamoll de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, fluoroalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquiLamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino ( alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo -( -0- ) c ( alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 9anillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, cuyo grupo heterocíclico puede llevar uno ¦ o más sust ituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); y adicionalmente en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono en Q1X1- que está enlazado a X1 puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno y amino); (ii) QJ5W3- en donde W3 representa -NQ16C(0)-, -C(0)NQ17-, -S02NQ18-, -NQ19S02- ó -NQ20- (en donde Q16, Q17, Q18, Q19 y Q20 cada uno representa independientemente alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , y Q15 es haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono; (iii) Q2l 4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1- en donde W4 representa -NQ22C(0)-, -C(0)NQ23-, -S02NQ24-, -NQ25S02- ó -NQ26- (en donde Q22, Q23, Q24, Q25 y Q26 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) , alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y Q21 representa haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, y X1 es como se define anteriormente; (iv) Q28(alquil de 1 a 5 átomos de carbonojx1-, Q28(alquenil de 2 a 5 átomos de carbonojx1- ó Q 8(alquinil de 2 a 5 átomos de carbonojx1- en donde X1 es como se define anteriormente y Q28 es un grupo imidazolidinilo que lleva dos sustituyentes oxo y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono cuyo grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono puede llevar un sustituyente hidroxilo sobre el átomo de carbono que está enlazado al grupo imidazolidinilo, y en donde el alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 5 átomos de carbono o alquinilo de 1 a 5 átomos de carbono enlazado a X1 puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno y amino; y (v) Q29 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1-, Q29(alquenil de 2 a 5 átomos de carbonoJX1- ó Q29(alquinil de 2 a 5 átomos de carbono)Xl- en donde XL es como se define anteriormente, el alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo. de 1 a 5 átomos de carbono o alquinilo de 1 a 5 átomos de carbono enlazado a X1 puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno y amino y Q29 es un grupo 1 , -dioxa-8-azaspiro [ .5] dec-8-ilo, que puede ser representado: o R puede ser seleccionado de cualquiera de los grupos definidos anteriormente y R2 es 6, 7-metilendioxi ó 6,7-etilendioxi o una sal del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula la: (la) en donde: el anillo Ca es indolilo, indazolilo o azaindolilo; R se selecciona de oxo, hidroxilo, alcoximetilo de 1 a 2 átomos de carbono, amino, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, nitro, alcanoilo de 1 a 3 átomos de carbono, (i) Q1X1 en donde Q1 y X1 son como se definen en la reivindicación 1; (ii) Q15W3 en donde Q15 y W3 son como se definen en la reivindicación 1; y (iii) Q21W4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1- en donde Q21, W4 y X1 son como se definen en la reivindicación 1; R2 es como se define en la reivindicación 1; ma es 0, 1, 2 ó 3; Za es -O- ó -S-; y na es 0, 1 6 2; con la condición de que al menos un R2 se seleccione de (i), (ii), (iii), (iv) o (v) como se define en la reivindicación 1 en las definiciones de R2, y/o Rla se seleccione de (i), (ii) y (iii) como se define anteriormente, o R2 es 6, 7-metilendioxi ó 6,7-etilendioxi; o una sal del mismo.
3. Un compuesto según la . reivindicación 2, en donde ma es 2.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en donde R2 se selecciona de los cinco grupos: (i) Q1^ en donde Q1 y X1 son como se definen en la reivindicación 1; (ii) Q15 3 en donde Q15 y W3 son como se definen en la reivindicación 1; (iii) Q21w4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1- en donde Q21, W4 y X1 son como se definen en la reivindicación 1; (iv) Q28 (alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1-, Q28(alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) X1- ó Q28(alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) X1-en donde Q28 y X1 son como se definen en la reivindicación 1; y (v) Q29 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1-, Q29(alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) X1- ó Q29(alquinil de 2 a 5 átomos de carbonoJX1- en donde Q2' y X1 son como se definen en la reivindicación 1; y/o R* representa metoxi, o R2 representa 6, 7-metilendioxi ó 6,7-etilendioxi .
5. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula II: en donde: el anillo Ca es indolilo, indazolilo o azaindolilo Rla se selecciona de oxo, hidroxilo, alcoximetilo de 1 a 2 átomos de carbono, amino, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, nitro, alcanoilo de 1 a 3 átomos de carbono, (i) Q1X1 en donde Q1 y X1 son como se definen en la reivindicación 1; (ii) Q15 3 en donde Q15 y W3 son como se definen en la reivindicación 1; y (iii) Q21W4 ( alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1- en donde Q21, W y X1 son como se definen en la reivindicación 1; R2a y R2b, cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfañilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR3aRa (en donde R3a y R4a, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), (i) Q1X1 en donde Q1 y X1 son como se definen en la reivindicación 1; (ii) Q15W3 en donde Q15 y W3 son como se definen en la reivindicación 1; y (iii) Q21W4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1- en donde Q21, W4 y X1 son como se definen en la reivindicación 1; (iv) Q28 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1-, Q28(alquenil de 2 a 5 átomos de carbonoJX1- ó Q2S(alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) X1- en donde Q28 y X1 son como se definen en la reivindicación 1 o (v) Q2 (alquil de 1 a 5 átomos de carbonolX1-, Q29(alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) X1- ó Q29(alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) X1-en donde Q29 y X1 son como se definen en la reivindicación 1; o R2a y R2 conjuntamente forman 6,7- metilendioxi ó 6, 7-etilendioxi; Za es -0- ó -S-; y na es 0, 1 ó 2; con la condición de que al menos uno de R2a y R2b se seleccione de (i), (ii), (iii), (iv) o (v) como se definen anteriormente y/o Rla se seleccione de (i), (ii) y (iii) como se define anteriormente, o R a y R2 conjuntamente forman 6, 7-metilendioxi ó 6, 7-etilendioxi; o una sal del mismo.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en donde Rla es flúor o metilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 5 ó la reivindicación 6, en donde Za es -0- .
8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 5, 6 y 7, en donde R2a es metoxi y R2b se selecciona de uno de los siguientes cinco grupos: (i) Q1X1 en donde Q1 y X1 son como se definen en la reivindicación 1; (ii) Q15W3 en donde Q15 y W3 son como se definen en la reivindicación 1; (iii) Q21w" (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1- en donde Q21, W4 y X1 son como se definen en la reivindicación 1; (iv) Q28 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1-, Q28(alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) X1- ó Q28(alquinil de 2 a 5 átomos de carbonoJX1- en donde Q2B y X1 son como se definen en la reivindicación 1; y (v) Q29(alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1-, Q29 ( alquenil de 2 a 5 átomos de carbonoJX1- ó Q29 (alquinil de 2 a 5 átomos de carbonoJX1- en donde Q29 y X1 son como se definen en la reivindicación 1.
9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 5, 6 y 7, en donde R2 es metoxi y R2a se selecciona de uno de los siguientes cinco grupos: (i) Q1X1 en donde Q1 y X1 son como se definen en la reivindicación 1; (ii) Q15W3 en donde Q15 y W3 son como se definen en la reivindicación 1; (iii) Q21W4(alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1- en donde Q21, W4 y X1 son como se definen en la reivindicación 1; (iv) Q28 (alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1-, Q28(alquenil de 2 a 5 átomos de carbonoJX1- ó Q28 (alquinil de 2 a 5 átomos de carbonoJX1- en donde Q2B y X1 son como se definen en la reivindicación 1; y (v) Q29(alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1-, Q29(alquenil de 2 a 5 átomos de carbonoJX1- ó Q29 (alquinil de 2 a 5 átomos de carbonoJX1- en donde Q29 y X1 son como se definen en la reivindicación 1.
10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en donde el anillo Ca es indol-5-ilo, indol-6-ilo, 7-azaindol-5-ilo, indazol-5-ilo ó indazol-6-ilo.
11. Un compuesto según la reivindicación 5 de la fórmula lid: en donde: M es -CH- ó -N-; R2c está enlazado a un átomo de carbono del anillo de 5 miembros y se selecciona de hidrógeno y metilo; Rzd está enlazado a un átomo de carbono del anillo de 6 miembros y se selecciona de hidrógeno y flúor; uno de R2a y R2b es metoxi y el otro es Q1X1, en donde X1 es como se define anteriormente y Q1 se selecciona de uno de los siguientes diez grupos: 1) Q2 (en donde Q2 es un grupo heterociclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, cuyo grupo heterociclico lleva al menos un sustituyente seleccionado de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, araino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)amino(alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), fluoroalcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilcarbamoil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono y fluoroalquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono y cuyo grupo heterocíclico opcionalmente puede llevar 1 6 2 sustituyentes seleccionados de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono) , fluoroalcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono ) carbamoilo, carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilcarbamoil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoil ( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo - (-0- ) f (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, cuyo grupo heterociclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)); 2) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) w'Q (en donde W1 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -0C(0)-, -NQ3C(0)-, -C(0)NQ4-, -S02NQ5-, -NQ6S02- ó -NQ7- (en donde Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7 cada uno representa independientemente hidrógeno, . alquilo de ..1 a.2.átomos- de · carbono, (alcoxi- de 1 a 2 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono), alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y Q2 es como se define en la presente; 3) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) Q2 (en donde Q2 es como se define en la presente); 4) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) Q2 (en donde Q2 es como se define anteriormente); 5) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) Q2 (en donde Q2 es como se define en la presente); 6) (alquil de 1 a 4 átomos de Carbono) W2 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Q2 (en donde W2 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NQ8C(0)-, -C(0)NQ9-, -S02NQ10-, -NQllS02- ó -NQ12- (en donde Q8, Q9, Q10, Q11 y Q12 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) , alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y Q2 es como se define en la présente); 7) (alquenil de 2 a 5 átomos de carbono) W2 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)Q2 (en donde W2 y Q2 son como se definen en la presente); 8) (alquinil de 2 a 5 átomos de carbono) W2 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Q2 (en donde W2 y Q2 son como se definen en la presente) ; y 9) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Q13 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -¡ (W2) kQ14 (en donde W2 es como se define anteriormente, j es 0 ó 1, k es 0 ó 1, y Q13 y Q15 cada uno se selecciona independientemente de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, cuyo grupo heterocíclico puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono) , fluoroalcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, carbamoil ( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilcarbamoil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminóalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono ) amino ( alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) y un grupo -( -0- ) f (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ganillo D (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, cuyo grupo heterocíclico puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , con la condición de que al menos uno de Q13 y Q14 lleve_ al. menos un- .sustituyente seleccionado- de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), ( alqui lamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de . 1 a 4 átomos de carbono) amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), fluoroalcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, carbamoil ( alqui lo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono y fluoroalquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono); y 10) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Q13 (alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono) Q14n, en donde Q13 es como se define anteriormente y no es hidrógeno y Q14n se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, en donde Q está enlazado a un alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono a través de un átomo de nitrógeno; y adicionalmente en donde, cualquier .grupo alquilo de- 1 a--5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono en Q'x1- que está enlazado a X1 puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno y amino) ; o una sal del mismo.
12. Un compuesto según la reivindicación 11, en donde uno de R2a y R2b es metoxi y el otro es Q1X1, en donde X1 es -0- y Q1 se selecciona de uno de los siguientes cuatro grupos: 1) Q2 (en donde Q2 es un grupo heterociclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, cuyo grupo heterocíclico lleva un sustituyente seleccionado de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalqullo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono y fluoroalquiisulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono; 2) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) Q2 (en donde Q2 es como se define en la presente); 3) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono ) 2 (alquil de 1 a 4 átomos~de carbonoJQ2 (en donde W2 y Q2 son como se definen en la presente); 4) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Q13 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) j ( z) Q14 (en donde W2 es como se define anteriormente, j es 0 ó 1, k es 0 ó 1, y Q13 y Q14 cada uno se selecciona independientemente de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo. cuyo grupo heterocíclico puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalcanoilo "de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, cianoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); con la condición de que al menos uno de Q13 y Q14 lleve al menos un sustituyente seleccionado de alquenilo de 2 a 5 átomos _ _ ... de .carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, 0 fluoroalquilo de 1 a 4. átomos de carbono, alcanoilo de" 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonllo de 1 a 4 átomos de carbono y fluoroalquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; y adicionalmente en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 5 5 átomos de carbono en Q1X1- que está enlazado a X1 puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno y amino.
13. Un compuesto según la reivindicación 5 de la 0 fórmula Ilh: en donde: M y T cada uno representa independientemente un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno con la condición de que M y T ambos no pueden ser átomos de nitrógeno; R2c está enlazado a un átomo de carbono del anillo de 5 miembros y se selecciona de hidrógeno y metilo; R2d esté enlazado a un átomo de carbono del anillo de 6 miembros y se selecciona de hidrógeno y flúor; también R2a y R2b forman 6, 7-metilendioxi o uno de R2a y Rb es metoxi y el otro se selecciona de uno de los siguientes cuatro grupos: (a) Q1X1- en donde X1 es -O- y Q1 se selecciona de uno de los siguientes tres grupos: 1) Q2 (en donde Q2 es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo, cuyo grupo heterocíclico lleva un sustituyente seleccionado de alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino ( alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono) , carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 4 átomos de 5 carbono) carbamoilo, carbamoil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilcarbamoil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoil (alquilo de 1 a 6 _. _ . átomos de carbono) y alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de 10 carbono; 2) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono)Q2 (en donde Q2 es como se define en la presente); y 3) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) Q2 (en donde W2 representa -O- y Q2 es como se define anteriormente) ; y adicionalmente en donde 15 cualquier grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono en Q1X1- que está enlazado a X1 puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo) ; (b) Q21W ( alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1- (en donde X1 es -O-, W4 es NQ26 (en donde Q26 es hidrógeno o alquilo de 20 1 a 3 átomos de carbono) y Q21 es alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono); (c) Q28 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1- en donde X1 es -O- y Q28 es un grupo imidazolidinilo que lleva dos sustituyentes oxo y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono cuyo grupo 25 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lleva un sustituyente hidroxilo sobre el átomo de carbono que está enlazado al grupo imidazolidinilo; y (d) Q29 (alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1- en donde X1 es -0- y Q29 es un grupo 1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-ilo; o una sal del mismo.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de: 4- ( 7-azaindol-5-iloxi ) -7-metoxi-6- ( 3- ( 4-metilsulfonilpipera in-l-il) propoxi )quinazolina, 6- ( 3- ( -acetilpiperazin-l-il) ropoxi ) -4- ( 7-azaindol-5-i loxi ) -7-meto iquinazolina, 4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -7- ( [ (2S) -l-isobutirilpirrolidin-2-il]metoxi } -6-metoxiquinazolina, 4- ( 7-azaindol-5-iloxi ) -6-metoxi-7- [ 3- ( 4-carbamoilpiperazin-l-il ) propoxi] quinazolina, 6- [ 2- ( 4-acetilpiperazin-l-il)etoxi]-4-[(4-fluoro-lH-indol-5-il) oxi] -7-metoxiquinazolina, 6- [ ( l-acetilpiperidin-4-il)meto i]-4-[ ( -fluoro-lH-indol-5-il ) o i ] -7-metoxiquinazolina, 7-[2-(4-acetilpiperazin-l-il)etoxi]-4- ( 7-azaindol-5-iloxi ) -6-metoxiquxnazolina, 4- (7-azaindol- 5- iloxi)-7-[3-( 4-carbamoilmetil )piperazin-l-il) propoxi ] - 6-metoxiquinazolina, 4- ( 7-azaindol-5-iloxi )-7-{2-[4-(2-fluoroetil)piperazin-l-il]etoxi}-6-metoxiquinazolina, 4-( -aza indo1-5-iloxi ) -6-metoxi-7- [ 3- ( 4-prop-2- in-1-ilpiperazin-l-il) propoxi ¡quinazolina, 7-[l-(N,N-dimetilaminoacetil ) piperidin-4-ilmetoxi ]-4-[ (4-fluoro-2- metil-lH-indol ) -5-iloxi] -6-metoxiquinazolina, y las sales de los mismos.
15. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de: 6- ( 3- ( -acet ilpiperazin-l-il ) propoxi ) -4-( 4-fluoro-2-meti lindol-5-iloxi ) -7-metoxiquinazolina, 7-(3- (4-acet ilpiperazin-l-il) propoxi ) -4- ( 7-azaindol-5-i loxi ) -6-metoxiquinazolina, 4-(7-azaindol-5-iloxi)-6-metoxi-7- ( 3- ( 4 -met ilsulfonilpiperaz in- 1 -il ) propo i Jquinazolina, 4-(7-azaindol-5-ilo i) -6-metoxi-7- [2- (N-metil-N-prop-2-in-l-ilamino) etoxi]quinazolina, 4-( 4-fluoro-2-met i lindol -5-iloxi) -7-metoxi-6- ( 3- ( 4-metilsulfonilpi erazin-l-il) propoxi Jquinazolina, 4- ( 4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) - 6-metoxi-7- (3- ( 4-metilsulfonilpiperazin-l-il) propo i Jquinazolina, 6- ( 3- ( 4-acet ilpipe azin-l-il) propoxi ) -4- (4-fluoroindol-5-iloxiJ-7-metoxiquinazoli a, 7-[ (l-acetilpiperidin-4-il)metoxi] -4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il) oxi] -6-metoxiquinazolina, 7-[ ( S ) -l-acetilpirrolidin-2-ilmetoxi]-4-[ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-i 1 ) oxi ] -6-metoxiquinazolina, 7-[ (2R) -l-acetilpirrolidin-2-ilmetoxi]-4-[ ( 4-fluoro-2-met i 1- lH-indol-5-il ) oxi ] -6-metoxiquinazolina, t 4- [ ( -fluoro-2-metil-lH-indol-5-il)oxi]-6-metoxi-7-[l-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-ilmetoxi] quinazolina, 4- [ ( 4-fluo o-2-met il-lH-indol-5- il )oxi] -6-metoxi-7- ( 3- [4- ( 2 , 2, 2-t ifluoroet il ) piperazin-l-il]propoxi}quinazolina, 4- [ ( -fluoro-2-metil-lH-indol 5-il)oxi]-6-metoxi-7-{3- [4- (2,2,2-t ifluoroetil) piperazin-l-il]etoxi} quinazolina, 7- { 2- [ 4 ( 2-fluoroetil) piperazin-1- i1 ] etoxi}-4-[(4-fluoro-2-metil lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxiquinazolina, 7- ( 2 - [2- ( 4 acetilpiperazin-l-il) etoxi] etoxi} -4 -[ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxiquinazolina, 4- [ ( 4-fluoro-2 metil-lH-indol-5-il )oxi]-7-[(l-isobutirilpiperidin-4-il ) metoxi ] -6-metoxiquinazolina, 4- [ ( 4-fluoro-2-metí 1-1H indol-5-il ) oxi] -7- { [ (2R) -l-isobutirilpirrolidin-2-il ] metoxi } -6-metoxiquinazolina, 4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH indol-5-il ) oxi]-6-metoxi-7-{ [1- (met ilsulfonil ) iperidin-4-il ] metoxi } quinazolina, 4-[ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5 il)oxi]-6-metoxi-7-{[(2S)-l-(me ilsulfonil)pirrolidin-2-il] metoxi) quinazolina, 4-[( 4-fluoro-2-met il-lH-indol-5 il ) oxi] -6-metoxi-7- ( [ (2R) -1- (metilsulfonil ) pirrol idin-2-il] metoxi ) quinazolina, ¦ 7-[3-(4-alilpiperazin-l il ) ropoxi ]-4-(7-azaindol-5-iloxi)- 6-metoxiquinazolina, 4- [ ( 4-fluoro-2-metilindol-5-il ) oxi] -6-metoxi-7- ( 3- [4 - ( 2-propinil ) piperazin-l-il] ropoxi (quinazolina, 7-{3-[4-(2 fluoroetil) iperazin-l-il] propoxi ) - 4- [ ( -fluoro-2-met il-lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxiquinazolina, 7 - [3- (4 acet i lpiperazin-l-il) propoxi ] -4 - ( lH-indol-5-iloxi ) -6-metoxiquinazolina, 7- [ ( 2S ) -l-ca bamoilpirrolidin-2 ilmetoxi] -4- [ ( 4-fluoro-2-met il-lH-indol-5-i 1 ) oxi] -6-metoxiquinazolina, 7- (3- [ -carbamoilpiperazin-l il]propoxi}-4- [ (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il)oxi] -6-metoxiquinazolina, 7-(3-[2,5-dioxo-4-{ 1-hidroxi-l metiletil) imidazolidin-l-il] propo i }-4-[(4-fluoro-2-met il-lH-indol-5-iloxi ¡ -6-metoxiquinazolina, 6- [ ( 1 acetilpiperidin-4-il ) oxi] -4- [ (4-fluoro-lH-indol-5-il ) oxi ] -7-metoxiquinazolina, 4- [ ( 4-fluoro-lH-indol-5 il ) oxi ] -7-metoxi-6- ( [l-(metilsulfonil)piperidin-4-il ] oxi } quinazolina, 4-[ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5 il) oxi] -6-metoxi-7-{ 2- [N-metil-N- (2-propinil ) amino] etoxi) quinazolina, 7- [ 3- ( 4 acetilpiperazin-l-il) propoxi ] -6-metoxi-4- [ ( 2-metil- 1H-indol-5-il)o i] quinazolina, 7-[3-(4-acetilpiperazin-l il) ropoxi]-4-[ ( 4-fluo o-lH- indol-5-il ) oxi] -6-metoxiquinazolina, 7-[3-( 4-carbamoilmetilpiperazin-l il ) propoxi ] -4- [ ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi ] -6-metoxiquinazolina, 7-{3- [4- ( 2-fluoroet il ) iperazin-1 il] propoxi }-6-metoxi-4- [ (2-metil-lH-indol-5-il) oxi] quinazolina, 4-( (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5 il)oxi]-7-{ (2 ) -2-hidroxi-3- [ 4-prop-2-in-l-ilpiperazin-l il ] propoxi } -6-meto iquinazolina, 7- { (2R) -3- [ (1, -dioxa-8 azaspiro[4.5]dec-8-il) ] -2-hidro ipropo i } -4- [ (4-fluoro-2 met il-lH-indol-5-il ) oxi ] -6-metoxiquinazolina, 7-{ (2R)-3 [4-acetilpiperazin-l-il] -2-hidroxipropoxi } -4- [ (4-fluoro- 2-metil-lH-indol-5-il) oxi] -6-metoxiquinazolina, y las sales de los mismos.
16. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 1- ( 3- ( -acet ilpiperazin-l-il) propoxi) -4- ( 4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -6-metoxiquinazolina y las sales del mismo .
17. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 7-[2-(4-acetilpiperazin-l-il)etoxi]-4-[ ( -fluoro-2-metil-lH-indol-5-il ) oxi] -6-metoxiquinazolina y las sales del mismo.
18. Un compuesto según la reivindicación 1, la reivindicación 2 ó la reivindicación 5 en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
19. Un proceso para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula I o sal del mismo que comprende: (a) la reacción de un compuesto de la fórmula III: (en donde R2 y ra son como se definen en la reivindicación 1 y L1 es una porción desplazable) , con un compuesto de la fórmula IV: (IV) (en donde el anillo C, R1, Z y n son como se "definen en la reivindicación 1); (b) un compuesto de la fórmula I y sus sales en donde al menos uno de R2 es R5XX, Q1X1, Q15w3 ó Q^W4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono)Xl, en donde R5, Q1, Q15» W3, Q21 y Vi4 son como se definen en la reivindicación 1, y X1 es -0-, -S-, -OC(0)- ó -NR10- (en donde R10 representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) se puede preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula V: (V) (en donde el anillo C, Z, W3, R1, R2 y n son como se definen en la reivindicación 1 y X1 es como se define anteriormente en esta sección y s es un número entero de 0 a 2) con uno de los compuestos de las fórmulas Vla-d: R5-L1 (Vía) Q1-!!1 (VIb) Q15-L1 (VIc) Q21-W4- (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -L1 (Vid) (en donde R5, Q1, Q15, Q21 y W4 y L1 son como se definen en la reivindicación 1), L1 es como se define en la presente); (c) un compuesto de la fórmula I y sus sales, en donde al menos un R2 es R5Xl, Q1X1, Ql5W3 ó Q21W4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X1, en donde R5, Q1, Q15, 3, Q21 y W4 son como se definen en la reivindicación 1, y X1 es -0-, -S-, -0C(0)- ó -NR10- (en donde R10 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) se puede preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula VII: (VII) con uno de los compuestos de las fórmulas VIIIa-d: R5-X:-H (Villa) Q'-X^H (VlIIb) Ql5-W3-H (VIIIc) Q21-W4- (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -X^H (VlIId) (en donde s y L1 son como se definen en la presente, R1, R2, R5, Q1, Q15, W3, Q21, W4, el anillo C, Z y n todos se definen en la reivindicación 1 y X1 es como se define en esta sección); (d) un compuesto de la fórmula I y sus sales en donde al menos un R2 es R5X\ QV, Q21W4 (alquil de 1 a 5 átomos de carbono IX1, Q28 (alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1 ó Q29 (alquil de 1 a 5 átomos de carbonoJX1 en donde X1 es como se define en la reivindicación 1, R5 es selecciona de uno de los siguientes nueve grupos: 1) X19 (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) (en donde X19 representa -O-, -S-, -S02-, -NR114C(0)- ó -NR115S02- (en donde R114 y R115 que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono)); 2) NR116R l (en donde R116 y R111 que pueden ser los mismos o diferentes son cada uno hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono)); 3) X0(alquil de 1 a 5 átomos de carbono) X5R22 (en donde X20 representa -0-, -S-, -S02-, -NRu3C(0)-, -NRU9S02- ó -NR120- (en donde R118, R119, y R120 que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y X5 y R22 son como se definen en la reivindicación 1); 4) R28 (en donde R28 es como se define en la reivindicación 1); 5) X21R29 (en donde X21 representa -O-, -S-, -S02-, -NR121C(0)-, -NR122S02- ó -NR123- (en donde R121, R122, y R123 que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R29 es como se define en la reivindicación 1); y 6) X22 (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) R29 (en donde X22 representa -0-, -S-, -S02-, -NR12C (0) -, -NR1 5S02- ó -NR126- (en donde R124, R125, y R126 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) (alquilo de 2 a 3 átomos de carbono) ) y R29 es como se define en la reivindicación 1); 7) R29 (en donde R29 es como se define en la reivindicación 1); 8) X22 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) R28 (en donde X22 y R28 son como se definen en la reivindicación 1); y 9) R54 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) q(X9)tR55 (en donde q, r, X9, R54 y R55 son como se definen en la reivindicación 1); Q1 es (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) Q27 en donde Q27 se selecciona de: 10) W'Q2 (en donde W1 y Q2 son como se definen en la reivindicación 1); 11) Q2 (en donde Q2 es como se define en la reivindicación 1); 12) W2 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono )Q2 (en donde W2 y Qz son como se definen en la reivindicación 1); 13) Q13(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) j (W2) kQ1,! (en donde . W2, j, k, Q13 y Q14 son como se definen en la reivindicación 1); y 14) Q13(alcanoil de 1 a 4 átomos de carbono) Q14n (en donde Q13 y Q1 n son como se definen en la reivindicación 1), y Q21, W4, QS y Q29 son como se definen en la reivindicación 1, pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula IX: (IX) (en donde L1 y s son como se definen en la presente, X1, R1, R2, el anillo C, Z y n son como se definen en la reivindicación 1) con uno de los compuestos de las fórmulas Xa-e: (Xa) Q27-H (Xb) Q21-W-H (XC) Q28-H (Xd) Q29-H (Xe) (en donde R113 y Q27 son como se definen en la presente y Q21, W4, Q28 y Q29 son como se definen en la reivindicación 1); (e) un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo, en donde uno o más de los sustituyentes (R2)m se representa por -NR127R128, en donde uno (y el otro es hidrógeno) o ambos de R127 y R128 son alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, se puede efectuar por la reacción de los compuestos de la fórmula I en donde el sustituyente (R2)m es un grupo amino y un agente de alquilación; o (f) un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo, en donde X1 es -SO- ó -S0Z- se puede preparar por oxidación del compuesto correspondiente en el cual X1 es -S- ó -S0-; y cuando una sal de un compuesto de la fórmula I se requiere, la reacción del compuesto obtenido con un ácido o base, con lo cual se obtiene la sal deseada .
20. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, la reivindicación 2 ó la reivindicación 5 en asociación con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
21. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, la reivindicación 2 ó la reivindicación 5 o una sal armacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un antiangiogénico y/o de efecto reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente.
22. Un método para la producción de un antiangiogénico y/o de efecto reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto según la reivindicación 1, la reivindicación 2 ó la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
23. El compuesto 7-benciloxi-4- ( 4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -6-metoxiquinazolina o una sal del mismo.
24. El compuesto 4- ( -fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina o una sal del mismo.
25. Un proceso para la preparación de 5-bromo-7-azaindol que comprende: paso 1: la reducción de 7-azaindol para dar 7-azaindolina; seguido por paso 2: la bromación de 7-azaindolina para dar 5-bromo-7-azaindolina; seguido por paso 3: la oxidación de 5-bromo-7-azaindolina para dar 5-bromo-7-azaindol .
26. Un proceso para la producción de 5-metoxi-7-azaindol que comprende mezclar una solución de los siguientes materiales en cantidades relativas de acuerdo a las cantidades dadas en la presente: 5-bromo-7-azaindol (8.6 g, 44 mmol), bromuro de cobre (I) (12.6 g, 88 mmol) y metóxido de sodio (100 g, 1.85 mol) en una mezcla de DMF "desgasificado" (260 mi) y metanol (175 mi); agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno; y posteriormente calentar la mezcla a reflujo. RESUMEN La invención se refiere a compuestos de la fórmula (I): en donde el anillo C es como se define en la presente, por ejemplo indolilo, indazolilo o azaindolilo; ¦ Z es -0-, -NH- o -S-; n es 0-5; m es 0-3; Ri y R2 se definen en la presente incluyendo grupos: (i) QjXi en donde Qx y X¡_ son como se definen en la presente; (ii) _ en donde y W3 son como se definen en la presente, (iii) (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono) Xi- en donde W¾ y Xi son como se definen en la presente, (iv) Q28(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono)Xi-, (alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono)Xi- o (alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono)Xi- en donde y Xi son como se definen en la presente y (v) Q (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono)Xi-, (alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono) i- o Q29 (alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono )Xi- en donde y Xi son como se definen en la presente; R2 también puede ser 6,7- metilendioxi o 6, 7-etilendioxi; y las sales de los mismos; su uso en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un antiangiogénico y/o efecto de reducción de permeabilidad vascular en animales de sangre caliente; procesos para la preparación de tales compuestos; intermediarios utilizados en tales procesos; procesos para la producción de tales intermediarios; composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y métodos de tratamiento de estados de enfermedad que involucran angiogénesis mediante la administración de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la fórmula I inhiben los efectos de VEGF, una propiedad de valor en el tratamiento de diversos estados de enfermedad que incluyen cáncer y artritis reumatoide.
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