KR20010101402A - 혈관 손상제로서 콜치놀 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 나타내는 약물의 제조에 있어서 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 용도에 관한 것이다.

화학식 I

상기 식 중,

X는 -C(O)-, -C(S)-, -C=NOH 또는 -CH(R⁷)-(식중, R⁷은 수소, 히드록시, C_1∼7알콕시, -OR⁸또는 -NR⁸R⁹임(식중, R⁸은 -Y¹R¹⁰임(식중, Y¹은 직접 결합 -C(O)-, -C(S)-, -S-, -C(O)O-, -C(O)NR¹¹-, -SO₂- 또는 -SO₂NR¹²-임(식중, R¹¹및 R¹²는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R¹⁰은 본원에 정의한 바와 같으며, R⁹는 수소를 포함함)))이고 ;

R¹, R²및 R³는 본원에 정의된 바와 같은 것으로서 바람직하게는 메틸이며 ;

R⁴, R⁵및 R⁶은 본원에 정의된 바와 같은 것으로서, 단 R⁵는 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, -OPO₃H₂, -O-C_1∼7알카노일 또는 벤질옥시가 아니다.

본 발명은 또한 상기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이를 함유하는 약학 조성물, 이의 제조 방법 및 인간과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 나타내는 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 암 및 류마티스성 관절염을 포함하는 다수의 질환 상태를 치료하는데에 유용할 수 있다.

Description

혈관 손상제로서 콜치놀 유도체{COLCHINOL DERIVATIVES AS VASCULAR DAMAGING AGENTS}

정상적인 맥관형성 현상은 배 발생, 상처 치료 및 여성의 생식 기능을 나타내는 몇몇 성분들을 포함하는 다수의 방법에 있어서 중요한 역할을 담당한다. 바람직하지 않거나 또는 병리학적인 맥관 형성은 당뇨성 망막증, 건선, 암, 류마티스성 관절염, 카포시 육종 및 혈관종을 포함하는 질병 상태와 관련되어 있다(Fan 등의 문헌, 1995,Trends Pharmacol. Sci.16:57-66 ; Folkman, 1995,Nature Medicine1:27-31). 맥관 형성에 의해서 신생 맥관구조가 형성되는 것은 몇몇 질병의 중요한 병리학적 특징이다[J. Folkman, New England Journal of Medicine 333, 1757-1763(1995)]. 예를 들어, 고형 종양(solid tumor)이 성장하기 위해서는 산소 및 영양소를 제공하는 데 중요한 의존 요소인 혈액 공급이 자체적으로 전개되어야 한다.만약 이러한 혈액 공급이 기계적으로 차단된다면, 종양은 괴사한다. 또한, 혈관신생은 건선에서의 피부 병변, 류마티스성 관절염 환자의 관절에서의 침입성 판누스, 그리고 아테롬성경화증 플라크의 임상학적 특징이다. 망막 혈관신생은 황반 변성 및 당뇨성 망막증에서의 병인이다.

이러한 모든 질병에서 새로이 형성되는 혈관 내피를 손상시킴으로써 혈관신생을 역전시키는 것이 유용한 치료 효과를 나타낼 것으로 기대된다. 본 발명은 숙주종의 정상적이며, 확립된 혈관 내피에는 영향을 미치지 않으면서 암, 당뇨병, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장애, 아테롬증, 동맥 협착증, 자가면역 질환, 급성 염증, 핵내 유사분열, 기능 장애성 자궁 출혈 및 망막 혈관 증식성 안과 질환과 같은 질병 상태와 관련된 중요한 특성인 신생 맥관구조를 놀라우리만큼 특정적으로 손상시키는 트리시클릭 화합물의 발견에 기초 한다.

본 발명의 화합물은 콜치놀 유도체이다. 콜치놀 유도체, 예를 들면 N-아세틸-콜치놀은 공지되어 있다. 이것의 항종양 효과가 동물 모델에서 입증되었다[예로, 참고 문헌JNCI(Jouranal National Cancer Institute)제379-392면, 1952, 13권]. 그러나, 연구 결과, 전체적인 손상(출혈, 연화 및 괴사)을 초래하였는 바, 혈관신생 구조를 파괴함으로써 부적절한 맥관 형성 현상을 치료하는 방법에 대하여는 이제껏 제안된 바가 없다.

하기 구조식에 기초한 화학 초록(1955년 후반)을 조사한 결과 많은 콜치놀 관련 구조식이 밝혀졌다.

항암 활성에 대한 연구를 거친 상기 화합물 한도내에서 콜치놀과 같은 튜블린 결합제는 항유사분열성을 가지므로, 종양 세포에 대한 직접적인 효과를 보일 것으로 기대된다.

튜블린과 결합하는 몇몇 화합물들은 이들이 최대 허용 투여량(MTD)으로 투여되었을 경우 항혈관효과를 나타내지만[S.A.Hill 등의 문헌, Eur. J. Cancer, 29A, 1320-1324(1993)], 예를 들어 도세탁셀과 같은 기타 튜블린 결합제는 이들이 상기 MTD로 투여되는 경우 조차도 혈관 손상 활성을 보유하지 않는다[Lancet, 1994, 344, 1267-1271]. 이러한 정보를 기초로 하여 그리고 본 발명의 연구를 수행하는중에, 본 발명자들은 가능한 효능에 대한 항혈관제로서의 튜블린 결합 특성과의 상관성에 관하여 연구하였으나 어떠한 예측도 입증되지 않았다. 항혈관제로서 튜블린 상호작용과 효능 사이의 잠재성에는 상호 연관성이 없다는 것이 명백해졌다. 본 발명에 구조적으로 연관된 몇가지 화합물을 테스트하는 경우에도 치료 창[MTD(최대 허용 투여량) 대 MED(최소 유효 투여량)의 비]이 중요한 임상학적 유효성을 보이기에 너무 작다는 것을 발견하였다.

튜블린 결합 특성의 존재가 항혈관 활성에 대한 전조가 되는 것은 아니다. 튜블린 결합 활성이 강한 화합물들은 생체내에서 항유사분열 효과를 발생시킨다. 이러한 효과들은 증식중인 조직에서 가장 명확하게 확인할 수 있으며, 예를 들어증식중인 창자 및 골수 조직에서 바람직하지 않은 효과를 나타낸다. 따라서 혈관 손상 활성을 보유하지만 튜블린 결합 활성이 약한 화합물은 맥관 형성과 관련된 질병의 치료에 유용하다.

비록 본 발명에 제한되어 있는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물을 사용하면 예를 들어 종양의 맥관 구조와 같은, 신생 맥관 구조를 손상시키므로, 일단 맥관 구조가 형성되면 효능이 저하되는 경향이 있는 공지의 항맥관형성제에 비해서 맥관형성 과정을 효율적으로 역전시킨다.

본 발명은 혈관 손상제, 구체적으로 인간과 같은 온혈 동물에서 항맥관형성 효과를 나타내는데에 사용되는 약물의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도, 이러한 화합물의 제조 방법, 활성 성분으로서 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물, 맥관 형성과 관련된 질병 상태의 치료 방법 및 이러한 화합물의 약물으로서의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 하나의 측면에 의하면 인간과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 나타내는데에 사용하는 약물의 제조에 있어서 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 염, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 및 수화물, 및 이의 약물 전구체의 용도를 제공한다.

상기 식중,

X는 -C(O)-, -C(S)-, -C=NOH, 또는 -CH(R⁷)-(식중, R⁷은 수소, 히드록시,C_1∼7알콕시, -OR⁸또는 -NR⁸R⁹(식중, R⁸은 -Y¹R¹⁰기(식중, Y¹은 직접 결합, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -C(O)O-, -C(O)NR¹¹-, -SO₂- 또는 -SO₂NR¹²-(식중, R¹¹및 R¹²는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R¹⁰은 이하 9개의 군, 즉

1) 수소, C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬, C_1∼4알킬Y⁸C_1∼4알킬(식중, Y⁸은 이하 정의된 바와 같음) 또는 페닐

(상기 알킬, 시클로알킬, 알킬Y⁸알킬 또는 페닐기는 다음으로부터 선택된 1이상의 치환체를 포함할 수 있음:

할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, 카복시, 카바모일, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트,

O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 Z¹(식중, Z¹은 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)으로서,

상기 복소환기는, 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4아미노알킬, C_1∼7알카노일, 시아노C_1∼4알킬, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬,C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬 및 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종 원자를 보유하는 Z²(식중, Z²는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4아미노알킬, C_1∼7알카노일, 시아노C_1∼4알킬, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬 및 C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있음),

C_1∼4알킬Z¹(식중, Z¹은 상기 정의한 바와 같음), 및

-Y²R¹³기(식중, Y²는 -NR¹⁴C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중 R¹⁴는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬)이고, R¹³은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬 또는 R¹⁵기(식중, R¹⁵는 페닐기 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR¹⁶R¹⁷및 -NR¹⁸COR¹⁹임(식중, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸및 R¹⁹는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할수 있음) ;

2) 상기 정의한 바와 같은 R¹⁵;

3) C_2∼7알케닐R¹⁵(식중, R¹⁵는 상기 정의한 바와 같음);

4) C_3∼7알키닐R¹⁵(식중, R¹⁵는 상기 정의한 바와 같음);

5) Z¹(식중, Z¹은 상기 정의한 바와 같음);

6) C_1∼7알킬Z¹(식중, Z¹은 상기 정의한 바와 같음);

7) C_1∼7알킬Y⁸Z¹(식중, Z¹은 상기 정의한 바와 같으며, Y⁸은 -C(O)-, -NR⁵⁹C(O)-, -NR⁵⁹C(O)C_1∼4알킬, -C(O)NR⁶⁰- 또는 -C(O)NR⁶⁰C_1∼4알킬(식중, R⁵⁹및 R⁶⁰은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬, C_1∼3히드록시알킬, C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)임);

8) (C_1∼7알킬)_cY⁹Z³(식중, c는 0 또는 1, Z³은 아미노산기이고 Y⁹는 직접 결합, -C(O)- 또는 -NR⁶¹(식중, R⁶¹은 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)임); 및

9) C_1∼7알킬R¹⁵(식중, R¹⁵는 상기 정의한 바와 같음)중의 하나로부터 선택되고,

R⁹는 수소, C_1∼7알킬 또는 C_3∼7시클로알킬로서, 상기 알킬기 또는 시클로알킬기는 C_1∼4알콕시 및 페닐로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)이고;

R¹, R²및 R³은 각각 독립적으로

수소, PO₃H₂, 설페이트, C_3∼7시클로알킬, C_2∼7알케닐, C_2∼7알키닐, C_1∼7알카노일, R²⁰C_1∼7알킬기(식중, R²⁰은 C_1∼4알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4아미노알킬 및 C_1∼4히드록시알콕시로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음), C_1∼7알킬 또는 C_1∼7알킬설포닐(상기 알킬 또는 알킬설포닐기는 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 -Y²R²¹기임(식중, Y²는 -NR²²C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중, R²²는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임) 이고 R²¹은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬 또는 R²³기임(식중, 상기 R²³은 페닐기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)이고, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노,-CONR²⁴R²⁵및 -NR²⁶COR²⁷(상기 식중, R²⁴, R²⁵, R²⁶및 R²⁷은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)이며; 단, R¹, R²및 R³중 2개 이상은 C_1∼7알킬이고;

R⁴, R⁵및 R⁶은 각각 독립적으로

수소, -OPO₃H₂, 포스포네이트, 시아노, 할로게노, 니트로, 아미노, 카복시, 카바모일. 히드록시, C_1∼7알콕시, C_1∼7알카노일, C_1∼7티오알콕시, C_1∼7알킬(상기 알킬기는 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 설페이트, 포스페이트 및 -Y³R²⁸기(상기 식중, Y³은 -NR²⁹C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중, R²⁹는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R²⁸은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬 또는 R³⁰기(상기 R³⁰은 페닐기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소로연결됨)로서, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR³¹R³²및 -NR³¹COR³²(상기 식중, R³¹, R³², R³³및 R³⁴는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택되며,

-Y⁴R³⁵기(상기 식중, Y⁴는 -C(O)-, -OC(O)-, -O-, -SO-, -SO₂-, -OSO₂-, -NR³⁶-, -C_1∼4알킬NR³⁶-, -C_1∼4알킬C(O)-, -NR³⁷C(O)-, -OC(O)O-, - C(O)NR³⁸- 또는 -NR³⁹C(O)O-(상기 식중, R³⁶, R³⁷, R³⁸및 R³⁹는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임))이고, R³⁵는 당 부분, 모노펩타이드, 디펩타이드, 트리펩타이드, 테트라펩타이드, 설페이트, 히드록시, 아미노, C_1∼7알킬, C_1∼7알콕시, C_1∼7알카노일, C_1∼7알킬아미노, 디(C_1∼7알킬)아미노, 아미노C_1∼7알킬아미노, C_1∼7알킬아미노C_1∼7알킬아미노, C_1∼7알카노일아미노C_1∼7알킬, 디(C_1∼7알킬)아미노C_1∼7알킬아미노, C_1∼7알킬포스페이트, C_1∼7알킬포스포네이트, C_1∼7알킬카바모일C_1∼7알킬(상기 알킬, 알콕시, 알카노일, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노, 알카노일아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미노, 알킬포스페이트, 알킬포스포네이트 또는 알킬카바모일알킬은,

할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 -Y⁵R⁴⁰기(상기 식중, Y⁵는 -NR⁴¹C(O)-, -C(O)NR⁴²-, -C(O)-O- 또는 -O-C(O)-(상기 식중, R⁴¹및 R⁴²는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R⁴⁰은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬, 카복시C_1∼7알킬 또는 R⁴³기로서, 상기 R⁴³은 페닐기, 벤질기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소로 연결됨)이고, 상기 페닐기, 벤질기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR⁴⁴R⁴⁵및 -NR⁴⁶COR⁴⁷임(상기 식중, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶및 R⁴⁷은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할 수 있음))으로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음))이고,

R⁴⁸(상기 식중, R⁴⁸은 페닐기, 벤질기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 페닐기, 벤질기 또는 방향족 복소환기는

히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노C_1∼4알킬, 디(C_1∼4히드록시알킬)아미노C_1∼4알킬, 디(C_1∼4아미노알킬)아미노C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, C_1∼4카복시알킬, 페닐, 시아노, -CONR⁴⁹R⁵⁰, -NR⁵¹COR⁵²(상기 식중, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹및 R⁵²는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임) 및 C_1∼4알킬R⁵³(상기 식중, R⁵³은 상기 정의된 바와 같음)으로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있으며,

C_1∼7알킬R⁴⁸(상기 식중, R⁴⁸은 상기 정의된 바와 같음),

R⁵³(상기 식중, R⁵³은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4카복시알킬, C_1∼4아미노알킬, 디(C_1∼4알킬)아미노C_1∼4알킬, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬, C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬 및 R⁵⁴(상기 식중, R⁵⁴는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬 및 C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있으며,

(CH₂)_aY⁶(CH₂)_bR⁵³(상기 식중, R⁵³은 상기 정의한 바와 같으며, a는 0 또는 1∼4의 정수이고, b는 0 또는 1∼4의 정수이며, Y⁶은 직접 결합, -O-, -C(O)-, -NR⁵⁵-, -NR⁵⁶C(O)- 또는 -C(O)NR⁵⁷-(상기 식중, R⁵⁵, R⁵⁶, 및 R⁵⁷은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, 여기서 1 이상의 (CH₂)_a또는 (CH₂)_b기는 히드록시, 아미노 및 할로게노로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)으로서;

단, R⁵는 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시(상기 식중, R⁵는 Y⁴R³⁵이고, Y⁴는 -O-이며, R³⁵는 상기 나열한 것들로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유하는 C_1∼7알킬임), -OPO₃H₂, -O-C_1∼7알카노일 또는 벤질옥시이다.

본 발명의 추가의 측면에 의하면, 인간과 같은 온혈 동물에서 최대 허용량보다 적은양으로 혈관 손상 효과를 나타내는데에 사용되는 약물 제조에 있어서의 상기 정의된 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 및 수화물 및 이의 약물 전구체의 용도를 제공한다. 편리하게 X는 -C(O)-, -C(S)- 또는 -CH(R⁷)-(식중, R⁷은 수소, 히드록시, -OR⁸또는 -NR⁸R⁹임(식중, R⁸은 -Y¹R¹⁰기(식중, Y¹은 직접 결합, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -C(O)O-, -C(O)NR¹¹-, -SO₂- 또는 -SO₂NR¹²-(식중, R¹¹및 R¹²는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R¹⁰은 이하 7개의 군, 즉

1) 수소, C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬, C_1∼4알킬Y⁸C_1∼4알킬(식중, Y⁸은 이하 정의된 바와 같음) 또는 페닐

(상기 알킬, 시클로알킬, 알킬Y⁸알킬 또는 페닐기는 다음으로부터 선택된 1이상의 치환체를 포함할 수 있음:

할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, 카복시, 카바모일, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트,

O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 Z¹(식중, Z¹은 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)으로서,

상기 복소환기는, 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4아미노알킬, C_1∼7알카노일, 시아노C_1∼4알킬, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬, C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬 및 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종 원자를 보유하는 Z²(식중, Z²는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4아미노알킬, C_1∼7알카노일, 시아노C_1∼4알킬, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬 및 C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있음),

C_1∼4알킬Z¹(식중, Z¹은 상기 정의한 바와 같음), 및

-Y²R¹³기(식중, Y²는 -NR¹⁴C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중 R¹⁴는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬)이고, R¹³은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬 또는 R¹⁵기(식중, R¹⁵는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR¹⁶R¹⁷및 -NR¹⁸COR¹⁹임(식중, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸및 R¹⁹는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)))로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할수 있음);

2) R¹⁵(식중, R¹⁵은 상기 정의한 바와 같음);

3) Z¹(식중, Z¹은 상기 정의한 바와 같음);

4) C_1∼7알킬Z¹(식중, Z¹은 상기 정의한 바와 같음);

5) C_1∼7알킬Y⁸Z¹(식중, Z¹은 상기 정의한 바와 같으며 Y⁸은 -C(O)-, -NR⁵⁹C(O)-, -NR⁵⁹C(O)C_1∼4알킬-, -C(O)NR⁶⁰- 또는 -C(O)NR⁶⁰C_1∼4알킬(식중, R⁵⁹및 R⁶⁰은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬, C_1∼3히드록시알킬, 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)임);

6) (C_1∼7알킬)_cY⁹Z³(식중, c는 0 또는 1, Z³은 아미노산기이고 Y⁹는 직접 결합, -C(O)- 또는 -NR⁶¹(식중, R⁶¹은 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)임); 및

7) C_1∼7알킬R¹⁵(식중, R¹⁵는 상기 정의한 바와 같음))중의 하나로부터 선택되고;

R⁹는 수소, C_1∼7알킬 또는 C_3∼7시클로알킬로서, 상기 알킬기 또는 시클로알킬기는 C_1∼4알콕시 및 페닐로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택됨).

유리하게, X는 -CH(R⁷)-으로서, 상기 R⁷은 -OR⁸또는 -NR⁸R⁹(식중, R⁸은 -Y¹R¹⁰기(식중, Y¹은 -C(O)-, -C(O)O- 또는 -C(O)NR¹¹(식중, R¹¹은 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고 R⁹는 상기 정의된 바와 같음)이다. 바람직하게, X는 -CH(R⁷)-으로서, 상기 R⁷은 -OR⁸또는 -NR⁸R⁹(식중, R⁸은 -Y¹R¹⁰(식중, Y¹은 -C(O)- 또는 -C(O)O-이고 R¹⁰은 상기 정의된 바와 같음)이다.

본 발명의 하나의 구체예에서, X는 -C(O)-, -CH₂-, -CH(OH)- 또는 -CH(NHC(O)CH₃)-인 것이 바람직하다.

본 발명의 하나의 구체예에서, X는 -CH(NHC(O)CH₃)-인 것이 더욱 바람직하다.

편리하게는 R¹, R²및 R³는 각각 독립적으로 수소, PO₃H₂, 설페이트, C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬, C_2∼7알케닐, C_2∼7알키닐, C_1∼7알카노일, C_1∼7알킬설포닐 또는R²⁰C_1∼7알킬(식중, R²⁰은 C_1∼4알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4아미노알킬 및 C_1∼4히드록시알콕시로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유하는 페닐임)이고 ; 단, R¹, R²및 R³중 2 이상은 C_1∼7알킬이다.

바람직하게 R¹, R²및 R³은 각각 독립적으로 C_1∼4알킬이다.

더욱 바람직하게 R¹, R²및 R³은 각각 독립적으로 메틸이다.

편리하게 R⁴는 수소, 시아노, 할로게노, 니트로, 아미노, 히드록시, C_1∼7알콕시, C_1∼7티오알콕시, C_1∼7알카노일 또는 C_1∼7알킬(상기 알킬기는 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 -Y³R²⁸기(식중, Y³은 -NR²⁹C(O)- 또는 -O-C(O)-(상기 식중, R²⁹는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R²⁸은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬 또는 R³⁰기로서, 상기 R³⁰은 페닐기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소로 연결됨)로서, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬,C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR³¹R³²및 -NR³¹COR³²(상기 식중, R³¹, R³², R³³및 R³⁴는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)이다.

바람직하게 R⁴는 수소, 히드록시, 할로게노, 시아노, 아미노 또는 C_1∼7알카노일이다.

더욱 바람직하게 R⁴는 수소이다.

편리하게 R⁵및 R⁶은 각각 독립적으로

수소, -OPO₃H₂, 포스포네이트, 시아노, 할로게노, 니트로, 아미노, 카복시, 카바모일. 히드록시, C_1∼7알콕시, C_1∼7알카노일, C_1∼7티오알콕시, C_1∼7알킬(상기 알킬기는 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 설페이트, 포스페이트 및 -Y³R²⁸기(상기 식중, Y³은 -NR²⁹C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중, R²⁹는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R²⁸은 C_1∼7알킬,C_3∼7시클로알킬 또는 R³⁰기(상기 R³⁰은 페닐기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소로 연결됨)로서, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR³¹R³²및 -NR³¹COR³²(상기 식중, R³¹, R³², R³³및 R³⁴는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음), 및

-Y⁴R³⁵기(상기 식중, Y⁴는 -C(O)-, -OC(O)-, -O-, -SO-, -SO₂-, -OSO₂-, -NR³⁶-, -C_1∼4알킬NR³⁶-, -C_1∼4알킬C(O)-, -NR³⁷C(O)-, -OC(O)O-, -C(O)NR³⁸- 또는 -NR³⁹C(O)O-임(상기 식중, R³⁶, R³⁷, R³⁸및 R³⁹는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임))이고, R³⁵는 당 부분, 모노펩타이드, 디펩타이드, 트리펩타이드, 테트라펩타이드, 설페이트, 히드록시, 아미노, C_1∼7알킬, C_1∼7알콕시, C_1∼7알카노일, C_1∼7알킬아미노, 디(C_1∼7알킬)아미노, 아미노C_1∼7알킬아미노, C_1∼7알킬아미노C_1∼7알킬아미노, C_1∼7알카노일아미노C_1∼7알킬, 디(C_1∼7알킬)아미노C_1∼7알킬아미노, C_1∼7알킬포스페이트, C_1∼7알킬포스포네이트, C_1∼7알킬카바모일C_1∼7알킬(상기 알킬, 알콕시, 알카노일, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노, 알카노일아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미노, 알킬포스페이트, 알킬포스포네이트 또는 알킬카바모일알킬은,

할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 -Y⁵R⁴⁰(상기 식중, Y⁵는 -NR⁴¹C(O)-, -C(O)NR⁴²-, -C(O)-O- 또는 -O-C(O)-(상기 식중, R⁴¹및 R⁴²는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고 R⁴⁰은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬, 카복시C_1∼7알킬 또는 R⁴³기로서, 상기 R⁴³은, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 페닐기, 벤질기 또는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소로 연결됨)이고, 상기 페닐기, 벤질기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR⁴⁴R⁴⁵및 -NR⁴⁶COR⁴⁷(상기 식중, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶및 R⁴⁷은동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할 수 있음)으로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할 수 있음),

R⁴⁸(상기 식중, R⁴⁸은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종원자를 보유하는 페닐기, 벤질기 또는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 페닐기, 벤질기 또는 방향족 복소환기는

히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노C_1∼4알킬, 디(C_1∼4히드록시알킬)아미노C_1∼4알킬, 디(C_1∼4아미노알킬)아미노C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, C_1∼4카복시알킬, 페닐, 시아노, -CONR⁴⁹R⁵⁰, -NR⁵¹COR⁵²(상기 식중, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹및 R⁵²는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임) 및 C_1∼4알킬R⁵³(상기 식중, R⁵³은 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있으며,

C_1∼7알킬R⁴⁸(상기 식중, R⁴⁸은 상기 정의된 바와 같음),

R⁵³(상기 식중, R⁵³은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4카복시알킬, C_1∼4아미노알킬, 디(C_1∼4알킬)아미노C_1∼4알킬, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬, C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬 및 R⁵⁴(상기 식중, R⁵⁴는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬 및 C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있으며,

(CH₂)_aY⁶(CH₂)_bR⁵³(상기 식중, R⁵³은 상기 정의한 바와 같으며, a는 0 또는 1∼4의 정수이고, b는 0 또는 1∼4의 정수이며, Y⁶은 직접 결합, -O-, -C(O)-, -NR⁵⁵-, -NR⁵⁶C(O)- 또는 -C(O)NR⁵⁷-(상기 식중, R⁵⁵, R⁵⁶, 및 R⁵⁷은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, 여기서 1 이상의 (CH₂)_a또는 (CH₂)_b기는 히드록시, 아미노 및 할로게노로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)이고;

단, R⁵는 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시(상기 식중, R⁵는 Y⁴R³⁵이고 Y⁴는 -O-이며 R³⁵는 상기 나열한 것들로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유하는 C_1∼7알킬임), -OPO₃H₂, -O-C_1∼7알카노일 또는 벤질옥시가 아니다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, R⁵및 R⁶은 각각 독립적으로

수소, -OPO₃H₂, 시아노, 할로게노, 니트로, 아미노, 카복시, 히드록시, C_1∼7알콕시, C_1∼7알카노일, C_1∼7티오알콕시, C_1∼7알킬(상기 알킬기는 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 설페이트, 포스페이트 및 -Y³R²⁸기(상기 식중, Y³은 -NR²⁹C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중, R²⁹는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R²⁸은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬 또는 R³⁰기(상기 R³⁰은 페닐기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소로 연결됨)로서, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR³¹R³²및 -NR³¹COR³²(상기 식중, R³¹, R³², R³³및 R³⁴는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬로부터선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)임)로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택되며,

-Y⁴R³⁵기(상기 식중, Y⁴는 -C(O)-, -OC(O)-, -O-, -SO-, -SO₂-, -OSO₂-, -NR³⁶-, -NR³⁷C(O)-, -OC(O)O-, - C(O)NR³⁸- 또는 -NR³⁹C(O)O-(상기 식중, R³⁶, R³⁷, R³⁸및 R³⁹는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R³⁵는 당 부분, 모노펩타이드, 디펩타이드, 트리펩타이드, 테트라펩타이드, 설페이트, C_1∼7알킬, C_1∼7알콕시, C_1∼7알카노일, 아미노C_1∼7알킬아미노, C_1∼7알킬아미노C_1∼7알킬아미노, 디(C_1∼7알킬)아미노C_1∼7알킬아미노, C_1∼7알킬포스페이트

(상기 알킬, 알콕시, 알카노일, 아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노 또는 알킬포스페이트는,

할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 -Y⁵R⁴⁰기(상기 식중, Y⁵는 -NR⁴¹C(O)-, -C(O)NR⁴²-, -C(O)-O- 또는 -O-C(O)-(상기 식중, R⁴¹및 R⁴²는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R⁴⁰은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬, 카복시C_1∼7알킬 또는 R⁴³기로서, 상기 R⁴³은 페닐기, 벤질기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소로 연결됨)이고, 상기 페닐기, 벤질기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR⁴⁴R⁴⁵및 -NR⁴⁶COR⁴⁷임(상기 식중, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶및 R⁴⁷은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할 수 있음))으로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할 수 있음),

R⁴⁸(상기 식중, R⁴⁸은 페닐기, 벤질기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 페닐기, 벤질기 또는 방향족 복소환기는

히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 페닐, 시아노, -CONR⁴⁹R⁵⁰및 -NR⁵¹COR⁵²(상기 식중, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹및 R⁵²는 동일하거나또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임) 또는

R⁵³(상기 식중, R⁵³은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬, C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬 및 R⁵⁴(상기 식중, R⁵⁴는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬 및 C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있으며,

; 단, R⁵는 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, -OPO₃H₂, -O-C_1∼7알카노일 또는 벤질옥시가 아니다.

바람직하게, R⁶은 수소, 할로게노, 아미노, 카복시, 히드록시, C_1∼7알콕시 또는 Y⁴R³⁵기(상기 식중, Y⁴는 -C(O)-, -O- 또는 -OSO₂- 이고 R³⁵는 C_1∼7알킬, C_1∼7알콕시(상기 알킬 또는 알콕시는 할로게노로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수있음), R⁴⁸(상기 식중, R⁴⁸은 벤질기임) 또는 R⁵³(상기 식중, R⁵³은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종 원자를 보유하는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소로 연결됨)임)임)이다.

구체적으로 R⁶은 수소, C(O)OCH₃또는 메톡시, 특히 C(O)OCH₃또는 메톡시이다.

더욱 바람직하게 R⁶은 수소이다.

바람직하게, R⁵는 수소, 할로게노, 아미노, 카복시, 카바모일, C_1∼7알카노일, C_1∼7티오알콕시, 또는

-Y⁴R³⁵기(상기 식중, Y⁴는 -C(O)-, -OC(O)-, -O-, -SO-, -OSO₂-, -NR³⁶-, -NR³⁷C(O)- 또는 -C(O)NR³⁸-(상기 식중, R³⁶, R³⁷및 R³⁸는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고,

R³⁵는 당 부분, 모노펩타이드, 디펩타이드, 트리펩타이드, 테트라펩타이드, C_1∼7알킬, C_1∼7알콕시, C_1∼7알카노일, C_1∼7알카노일아미노C_1∼7알킬

(상기 알킬, 알콕시, 알카노일, 알카노일아미노알킬은,

할로게노, 아미노, 히드록시, 카복시 및 -Y⁵R⁴⁰기(상기 식중, Y⁵는 -C(O)-O-또는 -O-C(O)-이고 R⁴⁰은 C_1∼7알킬 또는 R⁴³기로서, 상기 R⁴³은 벤질기임),

R⁴⁸(상기 식중, R⁴⁸은 페닐기, 벤질기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 페닐기, 벤질기 또는 방향족 복소환기는

히드록시, 플루오로, 아미노, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노C_1∼4알킬, 디(C_1∼4히드록시알킬)아미노C_1∼4알킬, 디(C_1∼4아미노알킬)아미노C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, C_1∼4카복시알킬, 시아노, -CONR⁴⁹R⁵⁰, -NR⁵¹COR⁵²(상기 식중, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹및 R⁵²는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임) 및 C_1∼4알킬R⁵³(상기 식중, R⁵³은 상기 정의한 바와 같음)으로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할 수 있음),

C_1∼7알킬R⁴⁸(식중, R⁴⁸은 상기 정의한 바와 같음).

(식중 R⁵³은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 플루오로, 클로로, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4카복시알킬, C_1∼4아미노알킬, 디(C_1∼4알킬)아미노C_1∼4알킬, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬, C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬 및 R⁵⁴(상기 식중, R⁵⁴는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬 및 C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있음), 또는

(CH₂)_aY⁶(CH₂)_bR⁵³(상기 식중, R⁵³은 상기 정의한 바와 같으며, a는 0 또는 1∼4의 정수이고, b는 0 또는 1∼4의 정수이며 Y⁶은 직접 결합, -O-, -C(O)-, -NR⁵⁵-, -NR⁵⁶C(O)- 또는 -C(O)NR⁵⁷-(상기 식중, R⁵⁵, R⁵⁶, 및 R⁵⁷은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, 여기서 1 이상의 (CH₂)_a또는 (CH₂)_b기는 히드록시, 아미노 및 할로게노로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음);

단, R⁵는 알콕시, 치환된 알콕시(상기 식중, R⁵는 Y⁴R³⁵이고 Y⁴는 -O-이며 R³⁵는 상기 나열한 것들로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유하는 C_1∼7알킬임), -O-C_1∼7알카노일 또는 벤질옥시가 아니다.

바람직하게 R⁵³은 모폴리노, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된 기일 수 있으며, 상기 기는 상기 정의한 바와 같은 치환체일 수 있다.

유리한 R⁵로서는:

3-{[(2R)-2,6-디아미노헥사노일]아미노}프로파노일옥시(실시예 4),

3-[(2-아미노아세틸)아미노]프로파노일옥시(실시예 5),

2-모폴리노아세틸아미노메톡시(실시예 38),

2-카복시-3,4,5-트리히드록시테트라하이드로-2H-피란-6-일옥시(실시예 44),

4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐카보닐옥시(실시예 16),

4-(모폴리노메틸)페닐카보닐옥시(실시예 17),

3-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)프로파노일옥시(실시예 40),

5-카복시펜타노일옥시(실시예 41),

3-(4-카복시페닐)프로파노일옥시(실시예 18) 및

(3R)-2-아미노-3-히드록시프로파노일아미노(실시예 28)

를 포함한다.

다른 R⁵로서는 (2S)-2-아미노-5-[(2-니트로에탄이미도일)아미노]펜타노일아미노(실시예 52)가 있다.

바람직하게 R⁵로서는

3-{[(2R)-2,6-디아미노헥사노일]아미노}프로파노일옥시(실시예 4),

3-[(2-아미노아세틸)아미노]프로파노일옥시(실시예 5),

4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐카보닐옥시(실시예 16), 4-(모폴리노메틸)페닐카보닐옥시(실시예 17),

3-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)프로파노일옥시(실시예 40),

5-카복시펜타노일옥시(실시예 41),

3-(4-카복시페닐)프로파노일옥시(실시예 18) 및

(3R)-2-아미노-3-히드록시프로파노일아미노(실시예 28)

를 포함한다.

더욱 바람직한 R⁵로서는 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐카보닐옥시(실시예 16) 및 (3R)-2-아미노-3-히드록시프로파노일아미노(실시예 28)를 포함한다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, 바람직한 R⁵로서는 알라닐아미노, N-(벤질옥시카보닐알라닐)아미노 및 4-(피페리디노)피페리딘-1-일카보닐옥시를 포함한다.

더욱 바람직한 R⁵로서는 알라닐아미노가 있다.

본 발명의 다른 구체예에서, 특정한 R⁵로서는 아미노, C_1∼7알킬아미노 및 디C_1∼7알킬아미노를 포함하며, 특히 아미노를 포함한다.

R³⁵가 당 부분인 경우, 예를 들어 글루쿠로닐, 글루코실 또는 갈락토실과 같은 단당류 또는 이당류 또는 삼당류일 수 있다.

R³⁵가 당 부분인 경우, 글루쿠로닐 또는 이의 유도체가 바람직하다.

R³⁵가 모노펩타이드, 디펩타이드, 트리펩타이드 또는 테트라펩타이드인 경우, 예를 들어, 글리신, 발린, 리신, 알라닌 또는 세린과 같은 천연 α아미노산으로부터 유도된 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 구체예에서, R³⁵는 세린, 트레오닌, 아르기닌, 글리신, 알라닌, β-알라닌 또는 리신으로부터 유도된 아미노산기이다.

본 발명의 다른 측면에 있어서, 인간과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 나타내는데에 사용하는 약물의 제조에 있어서 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 염, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 및 수화물, 및 에스테르, 아미드 및 황화물와 같은 이의 약물 전구체의 용도가 제공된다.

화학식 Ⅰ

상기 식중,

X는 -C(O)-, -C(S)-, -C=NOH, 또는 -CH(R⁷)-(식중, R⁷은 수소, 히드록시,C_1∼7알콕시 또는 -NR⁸R⁹임(식중, R⁸은 -Y¹R¹⁰기(식중, Y¹은 직접 결합, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -C(O)O-, -C(O)NR¹¹-, -SO₂- 또는 -SO₂NR¹²-(식중, R¹¹및 R¹²는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R¹⁰은 이하 4개의 군, 즉

1) 수소, C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬

(상기 알킬기 또는 시클로알킬기는 다음으로부터 선택된 1이상의 치환체를 포함할 수 있음:

할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및

-Y²R¹³기(식중, Y²는 -NR¹⁴C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중 R¹⁴는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬)이고 R¹³은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬 또는 R¹⁵기임(식중, R¹⁵는 페닐기 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬,C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR¹⁶R¹⁷및 -NR¹⁸COR¹⁹로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할 수 있음(식중, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸및 R¹⁹는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)));

2) 상기 정의한 바와 같은 R¹⁵;

3) C_2∼7알케닐R¹⁵(식중, R¹⁵는 상기 정의한 바와 같음);

4) C_3∼7알키닐R¹⁵(식중, R¹⁵는 상기 정의한 바와 같음)중의 하나로부터 선택될 수 있으며;

R⁹는 수소, C_1∼7알킬 또는 C_3∼7시클로알킬로서, 상기 알킬기 또는 시클로알킬기는 C_1∼4알콕시 및 페닐로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할 수 있고;

R¹, R²및 R³은 각각 독립적으로

수소, PO₃H₂, 설페이트, C_3∼7시클로알킬, C_2∼7알케닐, C_2∼7알키닐, C_1∼7알카노일, R²⁰C_1∼7알킬기(식중, R²⁰은 C_1∼4알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4아미노알킬 및 C_1∼4히드록시알콕시로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있는 페닐임), C_1∼7알킬 또는C_1∼7알킬설포닐(상기 알킬 또는 알킬설포닐기는 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 -Y²R²¹기(식중, Y²는 -NR²²C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중, R²²는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고 R²¹은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬 또는 R²³기임(식중, 상기 R²³은 페닐기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)이고, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노,-CONR²⁴R²⁵및 -NR²⁶COR²⁷(상기 식중, R²⁴, R²⁵, R²⁶및 R²⁷은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)이며; 단, R¹, R²및 R³중 2개 이상은 C_1∼7알킬이고;

R⁴, R⁵및 R⁶은 각각 독립적으로

수소, -OPO₃H₂, 시아노, 할로게노, 니트로, 아미노, 카복시, 히드록시, C_1∼7알콕시, C_1∼7알카노일, C_1∼7티오알콕시, C_1∼7알킬(상기 알킬기는 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 설페이트, 포스페이트 및 -Y³R²⁸기임(상기 식중, Y³은 -NR²⁹C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중, R²⁹는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R²⁸은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬 또는 R³⁰기(상기 R³⁰은 페닐기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소로 연결됨)로서, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR³¹R³²및 -NR³¹COR³²(상기 식중, R³¹, R³², R³³및 R³⁴는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택되며,

-Y⁴R³⁵기(상기 식중, Y⁴는 -C(O)-, -OC(O)-, -O-, -SO-, -SO₂-, -OSO₂-, -NR³⁶-, -NR³⁷C(O)-, -OC(O)O-, - C(O)NR³⁸- 또는 -NR³⁹C(O)O-(상기 식중, R³⁶, R³⁷, R³⁸및R³⁹는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R³⁵는 당 부분, 모노펩타이드, 디펩타이드, 트리펩타이드, 테트라펩타이드, 설페이트, C_1∼7알킬, C_1∼7알콕시, C_1∼7알카노일, 아미노C_1∼7알킬아미노, C_1∼7알킬아미노C_1∼7알킬아미노, 디(C_1∼7알킬)아미노C_1∼7알킬아미노, C_1∼7알킬포스페이트

(상기 알킬, 알콕시, 알카노일, 아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노 또는 알킬포스페이트는

할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 -Y⁵R⁴⁰기(상기 식중, Y⁵는 -NR⁴¹C(O)-, -C(O)NR⁴²-, -C(O)-O- 또는 -O-C(O)-(상기 식중, R⁴¹및 R⁴²는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고 R⁴⁰은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬, 카복시C_1∼7알킬 또는 R⁴³기로서, 상기 R⁴³은 페닐기, 벤질기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소로 연결됨)이고, 상기 페닐기, 벤질기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C₁∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR⁴⁴R⁴⁵및 -NR⁴⁶COR⁴⁷(상기 식중, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶및 R⁴⁷은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할 수 있음))이고,

R⁴⁸(상기 식중, R⁴⁸은 페닐기, 벤질기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 페닐기, 벤질기 또는 방향족 복소환기는

히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 페닐, 시아노, -CONR⁴⁹R⁵⁰및 -NR⁵¹COR⁵²(상기 식중, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹및 R⁵²는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임) 또는,

R⁵³(상기 식중, R⁵³은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬, C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬 및 R⁵⁴(상기 식중, R⁵⁴는 O, N 및 S로부터독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬 및 C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있으며;

단, R⁵는 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, -OPO₃H₂, -O-C_1∼7알카노일 또는 벤질옥시가 아니다.

본 발명의 다른 측면에 의하면 하기 화학식 Ⅱa의 화합물 및 이의 염, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 및 수화물 및 이의 약물 전구체를 제공한다.

상기 식중,

X는 -C(O)-, -C(S)-, -C=NOH, 또는 -CH(R⁷)-(식중, R⁷은 수소, 히드록시, C_1∼7알콕시, -OR⁸또는 -NR⁸R⁹임(식중, R⁸은 -Y¹R¹⁰기(식중, Y¹은 직접 결합, -C(O)-,-C(S)-, -S-, -C(O)O-, -C(O)NR¹¹-, -SO₂- 또는 -SO₂NR¹²-(식중, R¹¹및 R¹²는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R¹⁰은 이하 9개의 군, 즉

1) 수소, C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬, C_1∼4알킬Y⁸C_1∼4알킬(식중, Y⁸은 이하 정의된 바와 같음), 또는 페닐

(상기 알킬, 시클로알킬, 알킬Y⁸알킬 또는 페닐기는 다음으로부터 선택된 1이상의 치환체를 포함할 수 있음:

할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, 카복시, 카바모일, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트,

O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 Z¹(식중, Z¹은 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)으로서,

상기 복소환기는, 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4아미노알킬, C_1∼7알카노일, 시아노C_1∼4알킬, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬, C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬 및 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종 원자를 보유하는 Z²(식중, Z²는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4아미노알킬, C_1∼7알카노일, 시아노C_1∼4알킬, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬 및 C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있음),

C_1∼4알킬Z¹(식중, Z¹은 상기 정의한 바와 같음), 및

-Y²R¹³기(식중, Y²는 -NR¹⁴C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중 R¹⁴는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬)이고, R¹³은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬 또는 R¹⁵기(식중, R¹⁵는 페닐기 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR¹⁶R¹⁷및 -NR¹⁸COR¹⁹(식중, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸및 R¹⁹는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할수 있음)로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할수 있음) ;

2) 상기 정의한 바와 같은 R¹⁵;

3) C_2∼7알케닐R¹⁵(식중, R¹⁵는 상기 정의한 바와 같음);

4) C_3∼7알키닐R¹⁵(식중, R¹⁵는 상기 정의한 바와 같음);

5) Z¹(식중, Z¹은 상기 정의한 바와 같음);

6) C_1∼7알킬Z¹(식중, Z¹은 상기 정의한 바와 같음);

7) C_1∼7알킬Y⁸Z¹(식중, Z¹은 상기 정의한 바와 같으며, Y⁸은 -C(O)-, -NR⁵⁹C(O)-, -NR⁵⁹C(O)C_1∼4알킬, -C(O)NR⁶⁰- 또는 -C(O)NR⁶⁰C_1∼4알킬(식중, R⁵⁹및 R⁶⁰은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬, C_1∼3히드록시알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)임);

8) (C_1∼7알킬)_cY⁹Z³(식중, c는 0 또는 1, Z³은 아미노산기이고, Y⁹는 직접 결합, -C(O)- 또는 -NR⁶¹(식중, R⁶¹은 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)임); 및

9) C_1∼7알킬R¹⁵(식중, R¹⁵는 상기 정의한 바와 같음)중의 하나로부터 선택되고;

R⁹는 수소, C_1∼7알킬 또는 C_3∼7시클로알킬로서, 상기 알킬기 또는 시클로알킬기는 C_1∼4알콕시 및 페닐로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)이고;

R¹, R²및 R³은 각각 독립적으로

수소, PO₃H₂, 설페이트, C_3∼7시클로알킬, C_2∼7알케닐, C_2∼7알키닐, C_1∼7알카노일, R²⁰C_1∼7알킬기(식중, R²⁰은 C_1∼4알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4아미노알킬 및 C_1∼4히드록시알콕시로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있는 페닐임), C_1∼7알킬 또는 C_1∼7알킬설포닐(상기 알킬 또는 알킬설포닐기는 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 -Y²R²¹기로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할수 있음(식중, Y²는 -NR²²C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중, R²²는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R²¹은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬 또는 R²³기임(식중, 상기 R²³은 페닐기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)이고, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR²⁴R²⁵및 -NR²⁶COR²⁷(상기 식중, R²⁴, R²⁵, R²⁶및 R²⁷은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)이며; 단, R¹, R²및 R³중 2개 이상은 C_1∼7알킬이고;

R⁴는 수소, 시아노, 할로게노, 니트로, 아미노, 히드록시, C_1∼7알콕시, C_1∼7티오알콕시, C_1∼7알카노일 또는 C_1∼7알킬임(상기 알킬기는 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 -Y³R²⁸기임(상기 식중, Y³은 -NR²⁹C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중, R²⁹는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R²⁸은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬 또는 R³⁰기(상기 R³⁰은 페닐기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소로 연결됨)로서, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR³¹R³²및 -NR³¹COR³²(상기 식중, R³¹, R³², R³³및 R³⁴는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)이며;

R⁵및 R⁶은 각각 독립적으로

수소, -OPO₃H₂, 포스포네이트, 시아노, 할로게노, 니트로, 아미노, 카복시, 카바모일, 히드록시, C_1∼7알콕시, C_1∼7알카노일, C_1∼7티오알콕시, C_1∼7알킬(상기 알킬기는 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 설페이트, 포스페이트 및 -Y³R²⁸기임(상기 식중, Y³은 -NR²⁹C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중, R²⁹는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R²⁸은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬 또는 R³⁰기(상기 R³⁰은 페닐기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소로 연결됨)로서, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노,아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR³¹R³²및 -NR³¹COR³²(상기 식중, R³¹, R³², R³³및 R³⁴는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)임)로부터 선택되며,

-Y⁴R³⁵기(상기 식중, Y⁴는 -C(O)-, -OC(O)-, -O-, -SO-, -SO₂-, -OSO₂-, -NR³⁶-, -C_1∼4알킬NR³⁶-, -C_1∼4알킬C(O)-, -NR³⁷C(O)-, -OC(O)O-, -C(O)NR³⁸- 또는 -NR³⁹C(O)O-(상기 식중, R³⁶, R³⁷, R³⁸및 R³⁹는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)임)이고,

R³⁵는 당 부분, 모노펩타이드, 디펩타이드, 트리펩타이드, 테트라펩타이드, 설페이트, 히드록시, 아미노, C_1∼7알킬, C_1∼7알콕시, C_1∼7알카노일, C_1∼7알킬아미노, 디(C_1∼7알킬)아미노, 아미노C_1∼7알킬아미노, C_1∼7알킬아미노C_1∼7알킬아미노, C_1∼7알카노일아미노C_1∼7알킬, 디(C_1∼7알킬)아미노C_1∼7알킬아미노, C_1∼7알킬포스페이트, C_1∼7알킬포스포네이트, C_1∼7알킬카바모일C_1∼7알킬

(상기 알킬, 알콕시, 알카노일, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노, 알카노일아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미노, 알킬포스페이트, 알킬포스포네이트 또는 알킬카바모일알킬은,

할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 -Y⁵R⁴⁰기(상기 식중, Y⁵는 -NR⁴¹C(O)-, -C(O)NR⁴²-, -C(O)-O- 또는 -O-C(O)-(상기 식중, R⁴¹및 R⁴²는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R⁴⁰은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬, 카복시C_1∼7알킬 또는 R⁴³기로서, 상기 R⁴³은 페닐기, 벤질기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소로 연결됨)로서, 상기 페닐기, 벤질기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR⁴⁴R⁴⁵및 -NR⁴⁶COR⁴⁷(상기 식중, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶및 R⁴⁷은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할 수 있음)임)으로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할 수 있음)이며,

R⁴⁸(상기 식중, R⁴⁸은 페닐기, 벤질기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 페닐기, 벤질기 또는 방향족 복소환기는

히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노C_1∼4알킬, 디(C_1∼4히드록시알킬)아미노C_1∼4알킬, 디(C_1∼4아미노알킬)아미노 C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, C_1∼4카복시알킬, 페닐, 시아노, -CONR⁴⁹R⁵⁰, -NR⁵¹COR⁵²(상기 식중, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹및 R⁵²는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임) 및 C_1∼4알킬R⁵³(상기 식중, R⁵³은 상기 정의된 바와 같음)으로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있으며,

C_1∼7알킬R⁴⁸(상기 식중, R⁴⁸은 상기 정의된 바와 같음),

R⁵³(식중, R⁵³은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4카복시알킬, C_1∼4아미노알킬, 디(C_1∼4알킬)아미노C_1∼4알킬, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬, C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬 및 R⁵⁴(상기 식중, R⁵⁴는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬 및 C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음), 또는

(CH₂)_aY⁶(CH₂)_bR⁵³(상기 식중, R⁵³은 상기 정의한 바와 같으며, a는 0 또는 1∼4의 정수이고, b는 0 또는 1∼4의 정수이며 Y⁶은 직접 결합, -O-, -C(O)-, -NR⁵⁵-, -NR⁵⁶C(O)- 또는 -C(O)NR⁵⁷-(상기 식중, R⁵⁵, R⁵⁶, 및 R⁵⁷은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, 여기서 1 이상의 (CH₂)_a또는 (CH₂)_b기는 히드록시, 아미노 및 할로게노로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)로서;

단, R⁵는 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시(상기 식중, R⁵는 Y⁴R³⁵이고, Y⁴는 -O-이며, R³⁵는 상기 나열한 것들로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유하는 C_1∼7알킬임), -OPO₃H₂, -O-C_1∼7알카노일 또는 벤질옥시가 아닐 뿐만 아니라;

R⁵또는 R⁶중 하나 이상은 -Y⁴R³⁵기(상기 식중, Y⁴및 R³⁵는 상기 정의한 바와같음)이되,

R⁵가 -Y⁴R³⁵이고, R⁶이 수소, 히드록시, 메톡시 또는 메톡시카보닐인 경우, -Y⁴R³⁵는 다음의 경우, 즉

Y⁴는 -C(O)-, -OC(O)-, -O-, -SO-, -OSO₂-, -NR³⁶-, -NR³⁷C(O)- 또는 -C(O)NR³⁸-(상기 식중, R³⁶, R³⁷및 R³⁸은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고,

R³⁵는 글리신, 발린 또는 리신, 글리신과 발린의 디펩타이드, C_1∼7알킬, C_1∼7알콕시, C_1∼7알카노일(상기 식중, 알킬, 알콕시 또는 알카노일은 할로게노, 히드록시 및 -Y⁵R⁴⁰기(상기 식중, Y⁵는 -O-C(O)-이고 R⁴⁰은 C_1∼7알킬임)로 부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유함)이거나, 또는

R⁴⁸(상기 식중, R⁴⁸은 테트라졸릴기(상기 정의한 바와 같이 치환될 수 있거나 또는 치환될 수 없는), 페닐기 또는 벤질기(상기 페닐기 또는 벤질기는 C_1∼4알킬로부터 선택된 1이상의 치환기를 보유함)인 경우

로부터 선택되는 것은 아니며;

R⁶가 -Y⁴R³⁵이고 R⁵가 수소, 히드록시, 메톡시 또는 메톡시카보닐인 경우, -Y⁴R³⁵는 다음의 경우, 즉

Y⁴는 -C(O)-, -O- 또는 -OSO₂-이고,

R³⁵는 C_1∼7알킬, C_1∼7알콕시(상기 식중, 알킬, 알콕시 또는 알카노일은 할로게노로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유함),

R⁴⁸(상기 식중, R⁴⁸은 벤질기로서, 상기 벤질기는 C_1∼4알킬로부터 선택된 1이상의 치환기를 보유함), 또는

R⁵³(상기 식중, R⁵³은 피페리디닐임)인 경우

로부터 선택되는 것은 아니다.

본 발명의 다른 측면에 의하면, 하기 화학식 Ⅱa의 화합물 및 이의 염, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 및 수화물 및 이의 약물 전구체를 제공한다.

화학식 Ⅱa

상기 식중,

X는 -C(O)-, -C(S)-, -C=NOH, 또는 -CH(R⁷)-(식중, R⁷은 수소, 히드록시, C_1∼7알콕시, -OR⁸또는 -NR⁸R⁹임(식중, R⁸은 -Y¹R¹⁰기(식중, Y¹은 직접 결합, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -C(O)O-, -C(O)NR¹¹-, -SO₂- 또는 -SO₂NR¹²-(식중, R¹¹및 R¹²는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R¹⁰은 이하 9개의 군, 즉

1) 수소, C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬, C_1∼4알킬Y⁸C_1∼4알킬(식중, Y⁸은 이하 정의된 바와 같음) 또는 페닐

(상기 알킬, 시클로알킬, 알킬Y⁸알킬 또는 페닐기는 다음으로부터 선택된 1이상의 치환체를 포함할 수 있음:

할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, 카복시, 카바모일, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트,

O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 Z¹(식중, Z¹은 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)으로서,

상기 복소환기는, 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬,C_1∼4알콕시, C_1∼4아미노알킬, C_1∼7알카노일, 시아노C_1∼4알킬, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬, C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬 및 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종 원자를 보유하는 Z²(식중, Z²는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4아미노알킬, C_1∼7알카노일, 시아노C_1∼4알킬, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬 및 C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있음),

C_1∼4알킬Z¹(식중, Z¹은 상기 정의한 바와 같음), 및

-Y²R¹³기(식중, Y²는 -NR¹⁴C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중 R¹⁴는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬)이고 R¹³은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬 또는 R¹⁵기(식중, R¹⁵는 페닐기 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR¹⁶R¹⁷및 -NR¹⁸COR¹⁹임(식중, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸및 R¹⁹는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할수 있음) ;

2) 상기 정의한 바와 같은 R¹⁵;

3) C_2∼7알케닐R¹⁵(식중, R¹⁵는 상기 정의한 바와 같음);

4) C_3∼7알키닐R¹⁵(식중, R¹⁵는 상기 정의한 바와 같음);

5) Z¹(식중, Z¹은 상기 정의한 바와 같음);

6) C_1∼7알킬Z¹(식중, Z¹은 상기 정의한 바와 같음);

7) C_1∼7알킬Y⁸Z¹(식중, Z¹은 상기 정의한 바와 같으며, Y⁸은 -C(O)-, -NR⁵⁹C(O)-, -NR⁵⁹C(O)C_1∼4알킬, -C(O)NR⁶⁰- 또는 -C(O)NR⁶⁰C_1∼4알킬(식중, R⁵⁹및 R⁶⁰은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬, C_1∼3히드록시알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)임);

8) (C_1∼7알킬)_cY⁹Z³(식중, c는 0 또는 1, Z³은 아미노산기이고, Y⁹는 직접 결합, -C(O)- 또는 -NR⁶¹(식중, R⁶¹은 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)임); 및

9) C_1∼7알킬R¹⁵(식중, R¹⁵는 상기 정의한 바와 같음)중의 하나로부터 선택되고,

R⁹는 수소, C_1∼7알킬 또는 C_3∼7시클로알킬로서, 상기 알킬기 또는 시클로알킬기는 C_1∼4알콕시 및 페닐로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)이고;

R¹, R²및 R³은 각각 독립적으로

수소, PO₃H₂, 설페이트, C_3∼7시클로알킬, C_2∼7알케닐, C_2∼7알키닐, C_1∼7알카노일, R²⁰C_1∼7알킬기(식중, R²⁰은 C_1∼4알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4아미노알킬 및 C_1∼4히드록시알콕시로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있는 페닐임), C_1∼7알킬 또는 C_1∼7알킬설포닐(상기 알킬 또는 알킬설포닐기는 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 -Y²R²¹기(식중, Y²는 -NR²²C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중, R²²는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R²¹은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬 또는 R²³기임(식중, 상기 R²³은 페닐기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)이고, 상기 페닐기또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR²⁴R²⁵및 -NR²⁶COR²⁷(상기 식중, R²⁴, R²⁵, R²⁶및 R²⁷은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있으며; 단, R¹, R²및 R³중 2개 이상은 C_1∼7알킬이고;

R⁴는 수소, 시아노, 할로게노, 니트로, 아미노, 히드록시, C_1∼7알콕시, C_1∼7티오알콕시, C_1∼7알카노일 또는 C_1∼7알킬(상기 알킬기는 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 -Y³R²⁸기임(상기 식중, Y³은 -NR²⁹C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중, R²⁹는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R²⁸은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬 또는 R³⁰기(상기 R³⁰은 페닐기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소로 연결됨)로서, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR³¹R³²및 -NR³¹COR³²(상기 식중, R³¹, R³², R³³및 R³⁴는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)이며;

R⁵및 R⁶은 각각 독립적으로

수소, -OPO₃H₂, 포스포네이트, 시아노, 할로게노, 니트로, 아미노, 카복시, 카바모일, 히드록시, C_1∼7알콕시, C_1∼7알카노일, C_1∼7티오알콕시, C_1∼7알킬(상기 알킬기는 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 설페이트, 포스페이트 및 -Y³R²⁸기(상기 식중, Y³은 -NR²⁹C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중, R²⁹는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R²⁸은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬 또는 R³⁰기(상기 R³⁰은 페닐기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소로 연결됨)로서, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C₁∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR³¹R³²및 -NR³¹COR³²(상기 식중, R³¹, R³², R³³및 R³⁴는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택되며,

-Y⁴R³⁵기(상기 식중, Y⁴는 -C(O)-, -OC(O)-, -O-, -SO-, -SO₂-, -OSO₂-, -NR³⁶-, -C_1∼4알킬NR³⁶-, -C_1∼4알킬C(O)-, -NR³⁷C(O)-, -OC(O)O-, -C(O)NR³⁸- 또는 -NR³⁹C(O)O-(상기 식중, R³⁶, R³⁷, R³⁸및 R³⁹는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고,

R³⁵는 당 부분, 모노펩타이드, 디펩타이드, 트리펩타이드, 테트라펩타이드, 설페이트, 히드록시, 아미노, C_1∼7알킬, C_1∼7알콕시, C_1∼7알카노일, C_1∼7알킬아미노, 디(C_1∼7알킬)아미노, 아미노C_1∼7알킬아미노, C_1∼7알킬아미노C_1∼7알킬아미노, C_1∼7알카노일아미노C_1∼7알킬, 디(C_1∼7알킬)아미노C_1∼7알킬아미노, C_1∼7알킬포스페이트, C_1∼7알킬포스포네이트, C_1∼7알킬카바모일C_1∼7알킬

(상기 알킬, 알콕시, 알카노일, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노, 알카노일아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미노, 알킬포스페이트, 알킬포스포네이트 또는 알킬카바모일알킬은,

할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 -Y⁵R⁴⁰기(상기 식중, Y⁵는 -NR⁴¹C(O)-, -C(O)NR⁴²-, -C(O)-O- 또는 -O-C(O)-(상기 식중, R⁴¹및 R⁴²는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고 R⁴⁰은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬, 카복시C_1∼7알킬 또는 R⁴³기로서, 상기 R⁴³은 페닐기, 벤질기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소로 연결됨)이고, 상기 페닐기, 벤질기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR⁴⁴R⁴⁵및 -NR⁴⁶COR⁴⁷(상기 식중, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶및 R⁴⁷은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할 수 있음)임)으로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할 수 있음)이며,

R⁴⁸(상기 식중, R⁴⁸은 페닐기, 벤질기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 페닐기, 벤질기 또는 방향족 복소환기는

히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노C_1∼4알킬, 디(C_1∼4히드록시알킬)아미노C_1∼4알킬, 디(C_1∼4아미노알킬)아미노C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, C_1∼4카복시알킬, 페닐, 시아노, -CONR⁴⁹R⁵⁰, -NR⁵¹COR⁵²(상기 식중, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹및 R⁵²는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임) 및 C_1∼4알킬R⁵³(상기 식중, R⁵³은 상기 정의된 바와 같음)으로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음),

C_1∼7알킬R⁴⁸(상기 식중, R⁴⁸은 상기 정의된 바와 같음),

R⁵³(식중, R⁵³은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4카복시알킬, C_1∼4아미노알킬, 디(C_1∼4알킬)아미노C_1∼4알킬, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬, C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬 및 R⁵⁴(상기 식중, R⁵⁴는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬 및 C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음), 또는

(CH₂)_aY⁶(CH₂)_bR⁵³(상기 식중, R⁵³은 상기 정의한 바와 같으며, a는 0 또는 1∼4의 정수이고, b는 0 또는 1∼4의 정수이며 Y⁶은 직접 결합, -O-, -C(O)-, -NR⁵⁵-, -NR⁵⁶C(O)- 또는 -C(O)NR⁵⁷-(상기 식중, R⁵⁵, R⁵⁶, 및 R⁵⁷은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, 여기서 1 이상의 (CH₂)_a또는 (CH₂)_b기는 히드록시, 아미노 및 할로게노로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)로서;

단, R⁵는 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시(상기 식중, R⁵는 Y⁴R³⁵이고, Y⁴는 -O-이며, R³⁵는 상기 나열한 것들로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유하는 C_1∼7알킬임), -OPO₃H₂, -O-C_1∼7알카노일 또는 벤질옥시가 아닐 뿐만 아니라;

R⁵또는 R⁶중 하나 이상은 -Y⁴R³⁵기(상기 식중, Y⁴및 R³⁵는 상기 정의한 바와같음)이되,

R⁵가 -Y⁴R³⁵이고, R⁶이 수소, 히드록시, 메톡시 또는 메톡시카보닐인 경우, -Y⁴R³⁵는 다음의 경우, 즉

Y⁴는 -C(O)-, -OC(O)-, -O-, -SO-, -OSO₂-, -NR³⁶-, -NR³⁷C(O)- 또는 -C(O)NR³⁸-(상기 식중, R³⁶, R³⁷및 R³⁸은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고,

R³⁵는 모노펩타이드, 디펩타이드, 트리펩타이드, 테트라펩타이드, C_1∼7알킬, C_1∼7알콕시, C_1∼7알카노일(상기 식중, 알킬, 알콕시 또는 알카노일은 할로게노, 히드록시 및 -Y⁵R⁴⁰기(상기 식중, Y⁵는 -O-C(O)-이고 R⁴⁰은 C_1∼7알킬임)로 부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유함)이거나, 또는

R⁴⁸(상기 식중, R⁴⁸은 테트라졸릴기(상기 정의한 바와 같이 치환될 수 있거나 또는 치환될 수 없는), 페닐기 또는 벤질기(상기 페닐기 또는 벤질기는 C_1∼4알킬로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유함)인 경우

로부터 선택되는 것은 아니며;

R⁶가 -Y⁴R³⁵이고 R⁵가 수소, 히드록시, 메톡시 또는 메톡시카보닐인 경우, -Y⁴R³⁵는 다음의 경우, 즉

Y⁴는 -C(O)-, -O- 또는 -OSO₂-이고,

R³⁵는 C_1∼7알킬, C_1∼7알콕시(상기 식중, 알킬, 알콕시 또는 알카노일은 할로게노로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유함)임)이며,

R⁴⁸(상기 식중, R⁴⁸은 벤질기로서, 상기 벤질기는 C_1∼4알킬로부터 선택된 1이상의 치환기를 보유할 수 있음), 또는

R⁵³(상기 식중, R⁵³은 피페리디닐임)인 경우

로부터 선택되는 것은 아니다.

본 발명의 다른 측면에 의하면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 혈관 손상 효과를 나타내는 데에 사용되는 약물의 제조에서, 상기 정의한 바와 같은 하기 화학식 Ⅱa 의 화합물 및 이의 염, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 및 수화물, 및 이의 약물 전구체를 제공한다.

본 발명의 다른 측면에 의하면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 혈관 손상 효과를 나타내는 데에 사용되는 약물의 제조에서, 하기 화학식 Ⅱb의 화합물 및 이의 염, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 및 수화물, 및 예를 들어 에스테르, 아미드 및 황화물와 같은 이의 약물 전구체의 용도를 제공한다.

상기 식중,

X는 -C(O)-, -C(S)- 또는 -CH(R⁷)-(식중, R⁷은 수소, 히드록시 또는 -NR⁸R⁹임(식중, R⁸은 -Y¹R¹⁰기(식중, Y¹은 직접 결합, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NR¹¹-, -SO₂- 또는 -SO₂NR¹²-(식중, R¹¹및 R¹²는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R¹⁰은 이하 2개의 군, 즉

1) 수소, C_1∼7알킬 또는 C_3∼7시클로알킬

(상기 알킬 또는 시클로알킬은 다음으로부터 선택된 1이상의 치환체를 포함할 수 있음:

할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4카복시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 -Y²R¹³기(식중, Y²는 -NR¹⁴C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중 R¹⁴는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬)이고 R¹³은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬 또는 R¹⁵기임(식중, R¹⁵는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 페닐기 또는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR¹⁶R¹⁷및 -NR¹⁸COR¹⁹임(식중, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸및 R¹⁹는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)))로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할수 있음) ; 및

2) 상기 정의한 바와 같은 R¹⁵이고;

R⁹는 수소, C_1∼7알킬 또는 C_3∼7시클로알킬로서, 상기 알킬기 또는 시클로알킬기는 C_1∼4알콕시 및 페닐로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)이고;

R¹, R²및 R³은 각각 독립적으로

수소, PO₃H₂, 설페이트, C_3∼7시클로알킬, C_2∼7알케닐, C_2∼7알키닐, C_1∼7알카노일, R²⁰C_1∼7알킬기(식중, R²⁰은 C_1∼4알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4아미노알킬 및 C_1∼4히드록시알콕시로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음), C_1∼7알킬 또는 C_1∼7알킬설포닐(상기 알킬 또는 알킬설포닐기는 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 -Y²R²¹기임(식중, Y²는 -NR²²C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중, R²²는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임) 이고, R²¹은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬 또는 R²³기임(식중, 상기 R²³은 페닐기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)이고, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR²⁴R²⁵및 -NR²⁶COR²⁷(상기 식중, R²⁴, R²⁵, R²⁶및 R²⁷은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)이며;

단, R¹, R²및 R³중 2개 이상은 C_1∼7알킬이고;

R⁴는 수소, 시아노, 할로게노, 니트로, 아미노, 히드록시, C_1∼7알콕시, C_1∼7티오알콕시, C_1∼7알카노일 또는 C_1∼7알킬(상기 알킬기는 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 -Y³R²⁸기(상기 식중, Y³은 -NR²⁹C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중, R²⁹는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R²⁸은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬 또는 R³⁰기(상기 R³⁰은 페닐기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소로 연결됨)로서, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR³¹R³²및 -NR³¹COR³²(상기 식중, R³¹, R³², R³³및 R³⁴는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있으며;

R⁵및 R⁶은 각각 독립적으로

수소, -OPO₃H₂, 시아노, 할로게노, 니트로, 아미노, 카복시, 히드록시, C_1∼7알콕시, C_1∼7알카노일, C_1∼7티오알콕시, C_1∼7알킬(상기 알킬기는 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 설페이트, 포스페이트 및 -Y³R²⁸기(상기 식중, Y³은 -NR²⁹C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중, R²⁹는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R²⁸은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬 또는 R³⁰기(상기 R³⁰은 페닐기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소로 연결됨)로서, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR³¹R³²및 -NR³¹COR³²(상기 식중, R³¹, R³², R³³및 R³⁴는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택되며,

-Y⁴R³⁵기(상기 식중, Y⁴는 -C(O)-, -OC(O)-, -O-, -SO-, -SO₂-, -OSO₂-, -NR³⁶-, -NR³⁷C(O)-, -OC(O)O-, -C(O)NR³⁸- 또는 -NR³⁹C(O)O-(상기 식중, R³⁶, R³⁷, R³⁸및 R³⁹는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R³⁵는 당 부분, 모노펩타이드, 디펩타이드, 트리펩타이드, 테트라펩타이드, 설페이트, C_1∼7알킬, C_1∼7알콕시, C_1∼7알카노일, 아미노C_1∼7알킬아미노, C_1∼7알킬아미노C_1∼7알킬아미노, 디(C_1∼7알킬)아미노C_1∼7알킬아미노, C_1∼7알킬포스페이트

(상기 알킬, 알콕시, 알카노일, 아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노 또는 알킬포스페이트는

할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 -Y⁵R⁴⁰기(상기 식중, Y⁵는 -NR⁴¹C(O)-, -C(O)NR⁴²-, -C(O)-O- 또는 -O-C(O)-(상기 식중, R⁴¹및 R⁴²는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고 R⁴⁰은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬, 카복시C_1∼7알킬 또는 R⁴³기로서, 상기 R⁴³은 페닐기, 벤질기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소로 연결됨)이고, 상기 페닐기, 벤질기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR⁴⁴R⁴⁵및 -NR⁴⁶COR⁴⁷(상기 식중, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶및 R⁴⁷은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할 수 있음))이고,

R⁴⁸(상기 식중, R⁴⁸은 페닐기, 벤질기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 페닐기, 벤질기 또는 방향족 복소환기는

히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 페닐, 시아노, -CONR⁴⁹R⁵⁰및 -NR⁵¹COR⁵²(상기 식중, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹및 R⁵²는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음), 또는

R⁵³(상기 식중, R⁵³은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬, C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬 및 R⁵⁴(상기 식중, R⁵⁴는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬 및 C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)이며;

단, R⁵는 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, -OPO₃H₂, -O-C_1∼7알카노일 또는 벤질옥시가 아닐 뿐만 아니라;

R⁵또는 R⁶중 하나 이상은 -Y⁴R³⁵기(상기 식중, Y⁴및 R³⁵는 상기 정의한 바와 같음)이되,

R⁵가 -Y⁴R³⁵이고, R⁶이 수소, 히드록시, 메톡시인 경우, -Y⁴R³⁵는 다음의 경우, 즉

Y⁴는 -C(O)-, -OC(O)-, -O-, -SO-, -OSO₂-, -NR³⁶-, -NR³⁷C(O)- 또는 -C(O)NR³⁸-(상기 식중, R³⁶, R³⁷및 R³⁸은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고

R³⁵는 모노펩타이드, 디펩타이드, 트리펩타이드, 테트라펩타이드, C_1∼7알킬, C_1∼7알콕시, C_1∼7알카노일(상기 식중, 알킬, 알콕시 또는 알카노일은 할로게노, 히드록시 및 -Y⁵R⁴⁰기(상기 식중, Y⁵는 -C(O)-O- 또는 -O-C(O)-이고 R⁴⁰은 C_1∼7알킬임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유함)이거나, 또는

R⁴⁸(상기 식중, R⁴⁸은 페닐기 또는 벤질기(상기 페닐기 또는 벤질기는 C_1∼4알킬로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유함)

로부터 선택되는 것은 아니며;

R⁶가 -Y⁴R³⁵이고 R⁵가 수소, 히드록시 또는 메톡시인 경우, -Y⁴R³⁵는 다음의 경우, 즉

Y⁴는 -C(O)-, -O- 또는 -OSO₂-이고,

R³⁵는 C_1∼7알킬, C_1∼7알콕시(상기 식중, 알킬, 알콕시 또는 알카노일은 할로게노로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유함)이며,

R⁴⁸(상기 식중, R⁴⁸은 벤질기로서, 상기 페닐기 또는 벤질기는 C_1∼7알킬로부터 선택된 1이상의 치환기를 보유함), 또는

R⁵³(상기 식중, R⁵³은 피페리디닐임)

로부터 선택되는 것은 아니다.

본 발명의 추가의 측면에 있어서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 Ⅱb의 화합물 및 이의 염, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 용매화물 및 수화물 및 예를 들어, 에스테르, 아미드 및 황화물과 같은 이의 약물 전구체를 제공한다.

본 발명의 바람직한 화합물로서는

(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일-3-{[(2R)-2,6-디아미노헥사노일]아미노}프로파노에이트,

(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일-3-[(2-아미노아세틸)아미노]프로파노에이트,

N-([(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]옥시메틸)-2-모폴리노아세트아미드,

(2S,3S,4S,5R,6R)-6-{[(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]옥시}-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산,

N-[(5S)-3-(4-{4-메틸피페라진-1-일메틸}페닐카보닐옥시)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드,

N-[(5S)-3-(4-{모폴리노메틸}페닐카보닐옥시)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드,

(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일-3-[4-메틸피페라진-1-일카보닐]프로파노에이트,

5-[{(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일}옥시카보닐]펜타논산,

4-(3-[(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]옥시-3-옥소프로필)벤조산 및

(2S)-N-[(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]-2-아미노-3-히드록시프로판아미드

및 이의 염, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 및 수화물 및 이의 약물 전구체를 포함한다.

더욱 바람직한 본 발명의 화합물로서는

(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일-3-{[(2R)-2,6-디아미노헥사노일]아미노}프로파노에이트,

(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일-3-[(2-아미노아세틸]아미노}프로파노에이트,

N-[(5S)-3-(4-{4-메틸피페라진-1-일메틸}페닐카보닐옥시)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드,

N-[(5S)-3-(4-{모폴리노메틸}페닐카보닐옥시)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드,

(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일-3-[4-메틸피페라진-1-일카보닐]프로파노에이트,

5-[{(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일}옥시카보닐]펜타논산,

4-(3-[(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]옥시-3-옥소프로필)벤조산 및

(2S)-N-[(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]-2-아미노-3-히드록시프로판아미드,

및 이의 염, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 및 수화물 및 이의 약물 전구체를 포함한다.

특히 바람직한 본 발명의 화합물로서는

N-[(5S)-3-(4-{4-메틸피페라진-1-일메틸}페닐카보닐옥시)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드 및

(2S)-N-[(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]-2-아미노-3-히드록시프로판아미드,

및 이의 염, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 및 수화물 및 이의 약물 전구체를 포함한다.

본 발명의 다른 구체예에서, 바람직한 화합물로서는 (2S)-N-[(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]-2-아미노-5-[(2-니트로에탄이미도일)아미노]펜탄아미드 및 이의 염, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 및 수화물, 및 이의 약물 전구체를 포함한다.

본 발명의 하나의 구체예에서, 바람직한 화합물로서는 R¹, R²및 R³가 각각알킬이고, Y⁴가 NH이며 R³⁵가 예를 들어, 글리신, L-알라닌 또는 L-세린과 같은 천연 α아미노산으로부터 유도된 아실기인 화합물을 포함한다.

본 발명의 하나의 구체예에서, 더욱 바람직한 화합물로서는 R¹, R²및 R³가 각각 메틸이고, R⁴가 수소이며 X가 -CH(NHC(O)CH₃)-인 화합물을 포함한다.

본 발명의 다른 구체예에서, 특정 화합물로서는 R¹, R²및 R³가 각각 알킬이고, R³⁵가 아미노C_1∼7알킬아미노, C_1∼7알킬아미노C_1∼7알킬아미노, 디(C_1∼7알킬)아미노 C_1∼7알킬아미노, 1-피페라지닐 또는 4-(피페리디노)피페리딘-1-일인 화합물을 포함한다.

본 발명의 다른 구체예에서, 추가의 특정 화합물로서는 R¹, R²및 R³가 각각 알킬이고, R⁴가 수소이며 X가 -CH(NHC(O)CH₃)-인 화합물을 포함한다.

본 발명의 다른 구체예에서, 더욱 특정한 화합물로서는 R¹, R²및 R³가 각각 알킬이고, R⁴및 R⁶가 각각 수소인 화합물을 포함한다.

본 발명의 다른 구체예에서, 특히 바람직한 화합물로서는 R¹, R²및 R³가 각각 메틸이고, R³⁵가 치환된 아실기인 화합물을 포함한다.

본 발명의 바람직한 화합물로서는 N-[3-(알라닐아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드 및 이의 염, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 및 수화물, 및 예를 들어 에스테르, 아미드 및 황화물과 같은 이의 약물 전구체를 포함한다.

인간과 같은 온혈 동물의 혈관 손상 효과를 나타내는 약물의 제조에 사용되는 바람직한 화합물로서는 N-[3-아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드가 있다.

명확히 규명하기 위하여 본 명세서에서 '상기 정의된(hereinbefore defined)' 또는 '상기와 같이 정의된(defined hereinbefore)'기, 또는 '이하 정의된(hereinafter defined)' 또는 '이하와 같이 정의된(defined hereinafter)'기에서, 상기 기는 제1로 발생하는(the first occurring) 기 및 가장 광범위한 정의를 갖는 기 및 이러한 기의 바람직한 정의 모두 또는 각각을 나타낸다는 것을 이해하게 될 것이다.

본 명세서에서 다른 언급이 없는한, "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기 모두를 포함하나, "프로필"과 같은 별도의 알킬기들에 관하여는 오직 직쇄형에 특이한 것이다. 유사한 규칙이 기타의 일반적인 용어에 적용된다. 다른 언급이 없는한, "알킬"이란 용어는 1∼7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1∼4개의 원자를 보유하는 사슬을 의미한다. 본원에 사용된 "알콕시"란, 다른 언급이 없는한 상기 정의한 바와 같은 "알킬"을 보유하는 "알킬"-O- 기를 포함한다. 본원에 사용된 "아릴"이란, 다른 언급이 없는한 C_6∼10아릴기를 포함하는 것으로서, 바람직한 경우, 할로게노, 알킬,할로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로 및 시아노(상기 알킬, 할로알킬 및 알콕시는 상기 및 이하 정의한 바와 같음)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유한다. 본원에 사용된 "아릴옥시"란, 다른 언급이 없는한, "아릴"이 상기 정의한 바와 같은 "아릴"-O-기를 포함한다. 본원에 사용된 "설포닐옥시"란, "알킬" 및 "아릴"이 상기 정의한 바와 같은 알킬설포닐옥시기 및 아릴설포닐옥시기를 의미하는 것이다. 본원에 사용된 "헤테로아릴"이란 다른 언급이 없는한, O, N 및 S로부터 선택된 1 이상의 고리형 이종원자를 포함하는 C_6∼10아릴기에 관한 것으로서, 상기 헤테로아릴기는 바람직한 경우, 할로게노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로 및 시아노(상기 알킬, 할로알킬 및 알콕시는 상기 및 이하 정의한 바와 같음)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유한다. 본원에 사용된 "알카노일"이란 용어는 다른 언급이 없는한 포르밀 및 알킬C=O기를 포함하는 것으로서, 여기서 "알킬"이란, 예를 들어 C₂알카노일이 에타노일로서 CH₃C=O이고, C₁알카노일이 포르밀로서 CHO인 것과 같이, 상기 정의한 바와 같다. 본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "알케닐"이란 용어는 직쇄 및 분지쇄 알케닐기를 모두 포함하나 2-부테닐과 같은 특정 알케닐기에 있어서는 오로지 직쇄형만을 의미한다. 다른 언급이 없는 경우 "알케닐"이란, 유리하게는 C_2∼7, 바람직하게는 C_2∼4를 보유하는 사슬을 의미한다. 다른 언급이 없는 경우 "알키닐"이란, 직쇄 및 분지쇄 알키닐기 모두를 포함하나, 2-부티닐과 같은 별개의 알키닐기에 관하여는 직쇄형만을 의미한다. 다른 언급이 없는 경우 "알키닐"이란, 유리하게는 C_2∼7, 바람직하게는 C_2∼4를 보유하는 사슬을 의미한다. "할로게노"란, 다른 언급이 없는 한 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미하는 것이다. 할로알킬기는, 예를 들어 트리플루오로메틸 및 디클로로메틸과 같은 1 이상의 할로게노기로 치환된 상기 정의된 알킬기이다. 히드록시알킬기는 1 이상의 히드록시기로 치환된 상기 정의된 알킬기이다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없는한, "아실"이란 용어는 카보닐기로 연결된 기를 의미하는 것이다. "아실"로서는 R⁵⁸이 상기 정의된 바와 같은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기인 -C(O)-R⁵⁸기를 포함하거나, 또는 -C(O)-R⁵⁸기는 아미노산으로부터 유도된다.

본 명세서에서 모노펩타이드란, α아미노산, β아미노산 및 γ아미노산을 포함하는 아미노산을 의미하는 것이다. 상기 아미노산은 L-이성체 또는 D-이성체일 수 있으며, 바람직하게는 L-이성체이다. 바람직한 아미노산으로는 글리신, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 메티오닌, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르트산, 글루탐산, 리신, 아르기닌, 히스티딘, β-알라닌 및 오르니틴을 포함한다. 더욱 바람직한 아미노산으로서는 세린, 트레오닌, 아르기닌, 글리신, 알라닌, β-알라닌 및 리신을 포함한다. 특히 바람직한 아미노산은 세린, 트레오닌, 아르기닌, 알라닌 및 β-알라닌을 포함한다.

방향족 복소환기로서는 피리딜, 피리미딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴,이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴을 포함한다.

명확히 규명하기 위하여, Y¹이 예를 들어, 식 -C(O)NR¹¹-기인 경우, 질소 원자는 R¹⁰기에 부착된 R¹¹기를 보유하고 카보닐기(-C(O))는 헵텐 고리에 연결된 질소 원자에 부착되어 있다는 사실을 이해해야 한다. 유사한 규칙이 기타 2 원자 Y¹연결기인 -SO₂NR¹²-에 적용된다. 유사한 규칙이 기타의 기에 적용된다. 상기 Y¹이 -C(O)NR¹¹-이고 R¹¹이 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬인 경우, Y¹의 질소 원자에 연결되는 것은 C_2∼3알킬부이며 유사한 규칙이 기타의 기에 적용된다.

명확히 규명하기 위하여, Y²가 예를 들어 식 -OC(O)-기인 경우, 치환기와 결합하는 것은 산소 원자이고 R¹³과 결합하는 것은 카보닐기(C(O))이며 이와 유사한 규칙이 기타의 기에도 적용된다는 사실을 이해해야 한다.

명확히 규명하기 위하여, Y⁴가 예를 들어 식 -NR³⁹C(O)O-기인 경우, 벤즈 고리에 결합하는 것은 질소 원자이고 R³⁵에 결합하는 것은 산소 원자이며 유사한 규칙이 기타의 기에도 적용된다는 사실을 이해해야 한다.

명확히 규명하기 위하여, R³⁵가 C_1∼7알킬R⁴⁸인 경우, Y⁴에 결합하는 것은 알킬사슬이며, 이와 유사하게 R³⁵가 (CH₂)_aY⁶(CH₂)_bR⁵³인 경우, Y⁴에 결합하는 것은 (CH₂)_a기이며, 유사한 규칙이 기타의 기에도 적용된다는 사실을 이해해야 한다.

명확히 규명하기 위하여, 특정 기가 C_1∼4알킬아미노 치환체를 보유하는 경우, 상기 기에 부착되는 부분은 아미노부인 반면에 특정 기가 C_1∼4아미노알킬 치환체를 보유하는 경우, 상기 기에 부착되는 부분은 C_1∼4알킬부이며 유사한 규칙이 기타의 치환체에 적용된다는 사실을 이해해야 한다.

본 발명의 범위내에서, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 염은 토토머화 현상을 나타낼 수 있으며 본 명세서내의 화학식은 가능한 토토머 형태중 하나만을 나타낼 수 있다는 사실을 이해해야 한다. 본 발명은 혈관 손상 활성을 보유하는 임의의 토토머 형태를 포함하며 화학식으로 나타낸 범위내에서 이용되는 임의의 토토머 형태에만 제한되는 것은 아니라는 사실을 이해해야 한다. 본 명세서중의 화학식은 가능한 토토머 형태중 단지 하나만을 나타낼 수 있는 것으로서 본 명세서는 본원에서 도시할 수 있는 형태의 화합물 뿐만 아니라 모든 가능한 토토머 형태들을 포함한다는 사실을 이해해야 한다.

화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 염은 비대칭 탄소 원자를 보유할 수 있다. 이러한 비대칭 탄소 원자는 또한 상기 토토머화에 포함되는 것으로서, 본 발명은 임의의 키랄 형태(순수 거울 이성체 및 라세미 혼합물 모두 포함) 뿐만 아니라, 혈관 손상 활성을 보유하는 임의의 토토머 형태를 포함하며, 도시한 화학식의 범위내에서 이용되는 임의의 토토머 형태 또는 키랄 형태에만 제한되는 것은 아니라는 사실을 이해해야 한다. 본 발명은 혈관 손상 활성을 나타내는 모든 광학 이성질체 및 부분 입체이성질체 모두를 포함한다는 사실을 이해해야 한다.

또한 화학식 Ⅰ의 특정 화합물 및 이의 염은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태, 예를 들어 수화된 형태로 존재할 수 있다는 사실을 이해해야 한다. 본 발명은 혈관 손상 활성을 보유하는 용매화된 형태 모두를 포함한다는 사실을 이해해야 한다.

본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다. 약학 조성물에 사용되는 염은 약학적으로 허용 가능한 염이지만, 기타 염들은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 생성에 유용할 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염들은, 예를 들어 이러한 염들을 형성하는데에 충분하게 염기성인 상기 정의한 화학식 Ⅰ의 화합물의 산 부가염을 포함한다. 이러한 산 부가염은 예를 들어 할로겐화수소와 같은 약학적으로 허용 가능한 음이온을 제공하는 무기산 또는 유기산(특히 염화수소산 또는 브롬화수소산, 특히 바람직하게는 염화수소산)을 보유하는 염들 또는 황산 또는 인산을 보유하는 염들, 또는 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산을 보유하는 염들을 포함한다. 적합한 염들로서는 염화수소염, 브롬화수소염, 인산염, 황산염, 황산수소염, 알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 아세트산염, 벤조산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 락트산염 및 타타르산염을 포함한다. 더욱이, 화학식 Ⅰ의 화합물이 충분히 산성인 경우, 약학적으로 허용 가능한 염들은 약학적으로 허용 가능한양이온을 제공하는 무기 염기 또는 유기 염기로 형성될 수 있다. 무기 염기 또는 유기 염기를 보유하는 염들은 예를 들어, 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 암모늄염 또는 예를 들어 메틸아민염, 디메틸아민염, 트리메틸아민염, 피페리딘염, 모폴린염 또는 트리-(2-히드록시에틸)아민염을 포함한다.

화학식 Ⅰ의 화합물들은 당 업자에게 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 방법으로서는, 예를 들어, 고체상 합성법을 포함한다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 일반적으로 상기한 바와 같은 다수의 방법들, 더욱 구체적으로 이하 실시예에 기술된 방법들로 제조될 수 있다. 상기 기술된 일반적인 방법에서 합성의 마지막 단계에서 제거되는 보호기를 사용할 필요가 있을수 있다. 이러한 보호기의 적합한 용도 및 이들의 제거 방법은 당 업자에게 용이하게 파악될 것이다. 화학식 Ⅰ의 신규의 화합물을 제조하는 방법들은 본 발명의 추가의 양상으로서 제공되며, 이에 관하여는 이하에 기술되어 있다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준적인 방법으로 얻을 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조 방법은 후속의 비제한적 실시예에 기술되어 있다. 이와는 달리, 필요한 출발 물질들은 유기 화학자의 통상의 기술의 범위내에 기술되어 있는 방법과 유사한 방법들에 의하여 얻을 수 있다.

그러므로, 이하의 방법 (a) 내지 (i) 및 (ⅰ) 내지 (ⅲ)은 본 발명의 추가의 양상을 이룬다.

화학식 Ⅰ의 화합물의 합성

(a) 본 발명의 추가의 측면에 의하여 R⁵또는 R⁶이 Y⁴R³⁵기(상기 식중, R³⁵는상기 정의한 바와 같으며 Y⁴는 -OC(O)-기 또는 -NHC(O)-기임)인 화학식 Ⅰ의 화합물은, 적당하게는, 약 -30∼약 60℃의 온도 범위, 편리하게는 상온 또는 상온 부근의 온도에서, 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 또는 예를 들어 트리클로로메탄 또는 디클로로메탄과 같은 염소화 용매중에서, 디시클로헥실카보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드와 같은 커플링제의 존재하에서, 필요에 따라 예를 들어 트리에틸아민과 같은 유기 염기와 같은 염기의 존재하에서 치환된 카복실산과 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 화학식 Ⅳ의 화합물을 처리하는 단계를 포함하는, 표준적인 아실화 조건 또는 커플링 조건에서, 다음 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 화학식 Ⅳ의 화합물로부터 제조될 수 있다.

(상기 식중, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶은 상기 정의한 바와 같으며 Y⁷는 -O- 또는 -NH-임)

(b) 다른 일반적인 실시예에서, R⁵또는 R⁶이 Y⁴R³⁵기인, 화학식 Ⅰ의 화합물(상기 식중, R³⁵는 상기 정의한 바와 같이 치환될 수 있는 C_1∼7알콕시이고 Y⁴는 -OC(O)-기 또는 -NHC(O)-기임)은 적당하게는, 약 -20℃ 내지 용매 환류 온도 범위에서, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 염소화 용매 또는 예를 들어 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르 용매와 같은 용매중에서, 예를 들어 트리에틸아민 또는 N-메틸모폴린과 같은 유기 염기와 같은 염기의 존재하에서 치환된 알킬클로로포르메이트로 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 화학식 Ⅳ의 화합물을 처리하는 단계를 포함하는, 표준적인 아실화 반응에 의하여, 상기 화학식 Ⅲ의 화합물 및 화학식 Ⅳ의 화합물로부터 제조될 수 있다.

(c) 추가의 일반적인 실시예에서, R⁵또는 R⁶이 Y⁴R³⁵기(상기 식중, R³⁵는 아미노C_1∼7알킬아미노, C_1∼7알킬아미노C_1∼7알킬아미노, 디(C_1∼7알킬)아미노C_1∼7알킬아미노이고 상기 정의한 바와 같이 치환될 수 있거나, 또는 R⁵³(상기 식중, R⁵³은 상기 정의한 바와 같음)이고 Y⁴는 -OC(O)-기 또는 -NHC(O)-임)인, 화학식 Ⅰ의 화합물은 적당하게는, 약 -20℃ 내지 용매의 환류 온도의 범위에서, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 염소화 용매 또는 예를 들어 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르 용매와 같은 용매중에서, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘 또는 N-메틸모폴린과 같은 유기 염기와 같은 염기의 존재하에서 치환된 알킬이소시아네이트 또는 염화카바모일로 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 화학식 Ⅳ의 화합물을 처리하는 단계를 포함하는, 표준적인 아실화 반응에 의하여, 다음 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 화학식 Ⅳ의 화합물로부터 제조될 수 있다.

(d) 추가의 실시예에서, R⁵또는 R⁶이 Y⁴R³⁵기(식중, R³⁵는 당 부분이고 Y⁴는 -O- 또는 -NH-기임)인 화학식 Ⅰ의 화합물은, 적당하게는 약 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 범위의 온도에서, 예를 들어 톨루엔과 같은 방향족 용매 또는 트리클로로메탄과 같은 염소화된 용매와 같은 용매중에서 적당하게 보호된 1-브로모 당과 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 화학식 Ⅳ의 화합물을 처리한후, 탈보호시키는 단계를 포함하는 표준적인 글리코실화 반응에 의하여 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 화학식 Ⅳ의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적합한 보호기로서는 당 히드록실기에 대한 아세틸기와 당 카복실산에 대한 에스테르를 포함한다.

(e) 추가의 실시예에서, R⁵또는 R⁶이 Y⁴R³⁵기(식중, R³⁵는 설페이트이고 Y⁴는 -O-기 또는 -NH-기임)인 화학식 Ⅰ의 화합물은 약 -20 내지 약 60℃의 온도에서 트리클로로메탄과 같은 염소화 용매중 디메틸아닐린과 같은 염기의 존재하에서 클로로설폰산으로, 또는 더욱 바람직하게는 약 -20 내지 약 60℃의 온도 범위에서 피리딘중 클로로설폰산으로 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 화학식 Ⅳ의 화합물을 처리하는 과정을 포함하는 표준적인 설폰화 반응에 의하여, 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 화학식Ⅳ의 화합물로부터 제조될 수 있다.

(f) 추가의 실시예에서, R⁵또는 R⁶이 Y⁴R³⁵기(식중, R³⁵는 C_1∼7알킬포스페이트이고 상기 정의한 바와 같이 치환될 수 있으며 Y⁴는 -O-기 또는 -NH-기임)인 화학식 Ⅰ의 화합물은, 약 -20 내지 약 60℃의 온도 범위에서 트리클로로메탄과 같은 염소화 용매중 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 옥시염화인으로, 또는 더욱 바람직하게는 약 -20 내지 약 60℃의 온도 범위에서 THF중 리튬HMDS와 같은 염기의 존재하에서 알킬 디클로로포스페이트로 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 화학식 Ⅳ의 화합물을 처리하는 과정을 포함하는 표준적인 인산화 반응에 의하여, 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 화학식 Ⅳ의 화합물로부터 제조될 수 있다.

(g) R⁵가 아미노인 화학식 Ⅰ의 화합물은 커티스 자리옮김 및 가수 분해 방법(V.Fernholz Justus Liebigs Ann., 1950, 568, 63-72)을 통하여 하기 화학식 Ⅴ의 카복실산으로부터 제조될 수 있다 :

(상기 식중, X, R¹, R², R³, R⁴및 R⁶은 상기 정의한 바와 같음)

(h) 화학식 Ⅰ의 화합물은 또한 화학적 변형법에 의하여 화학식 Ⅰ의 기타 화합물로부터 제조될 수 있다. 적용될 수 있는 이러한 화학적 변형의 예로서는 표준적 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 티오아실화, 설포닐화, 황산화, 인산화, 방향족 할로겐화 및 커플링 반응이 있다. 상기 반응들은 신규의 치환체들을 첨가하거나 또는 현존 치환체들을 변형시키는데에 사용될 수 있다. 이와는 달리, 화학식 Ⅰ의 화합물중 존재하는 치환체들은, 예를 들어 산화, 환원, 제거, 가수 분해 또는 기타 절단 반응에 의하여 변형되어 화학식 Ⅰ의 기타 화합물을 생성할 수 있다.

(i) R⁵또는 R⁶이 클로로인 화학식 Ⅰ의 화합물은 샌드마이어(Sandmeyer) 반응과 같은 표준적인 방법들에 의하여 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 화학식 Ⅳ의 화합물로부터 제조될 수 있다.

그러므로 아미노기를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물은, 예를 들어 -30℃ 내지 120℃, 편리하게는 상온 또는 이에 가까운 온도에서, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 탄화수소 용매와 같은 용매중에서, 예를 들어 3차 아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하, 예를 들어 아실 할로겐화물 또는 아실 무수물로 처리하여 아미노기상에서 아실화될 수 있다.

상호 변환 과정의 기타 일반적인 실시예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물중 아미노기는, 예를 들어 -30℃ 내지 120℃, 편리하게는 상온 또는 이에 가까운 온도에서, 예를 들어 탄화수소 용매, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 용매중에서, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 3차 아민 염기와 같은 염기의 존재하에서, 예를 들어 염화알킬 또는 염화 아릴 설포닐 또는 알킬 설폰 무수물 또는 아릴 설폰 무수물로 처리하여 설포닐화될 수 있다.

추가의 일반적인 실시예에서, 히드록시기를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물은 -40℃ 내지 40℃의 온도 범위에서, 편리하게는 상온 또는 이에 가까운 온도에서, 예를 들어 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르 용매와 같은 용매중에서, 예를 들어 테트라졸과 같은 적합한 촉매의 존재하에서, 예를 들어 디-tert-부틸 디이소프로필포스포르아미디트 또는 디-tert-부틸 디에틸포스포르아미디트로 처리한후, 예를 들어 -78℃ 내지 40℃ 범위의 온도, 바람직하게는 -40℃ 내지 10℃ 범위의 온도에서 예를 들어 3-클로로퍼옥시 벤조산과 같은 산화제로 처리하여 해당 디하이드로겐포스페이트 에스테르로 변환될 수 있다. 생성된 중간 포스페이트 트리에스테르는 -30℃ 내지 40℃의 온도, 편리하게는 0℃ 또는 이에 근접한 온도 범위에서 예를 들어 디클로로메탄과 같은 염소화 용매와 같은 용매중에서, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리되어 디하이드로겐포스페이트 에스테르를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성하게 된다.

추가의 일반 실시예에서, 아미드를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물은 고온에서, 편리하게는 환류 온도에서, 예를 들어 메탄올과 같은 알콜과 같은 용매중에서 염산과 같은 산으로 처리하여 가수분해될 수 있다.

다른 일반적인 실시예에서, O-알킬기는 예를 들어 약 -78℃와 같은 저온에서 예를 들어 디클로로메탄과 같은 염소화 용매와 같은 용매중에서 보론 트리브로마이드로 반응시켜 해당 알콜(OH)로 분해될 수 있다.

추가의 일반적인 실시예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 할로겐화알킬, 톨루엔설폰화알킬, 메탄설폰화알킬 또는 알킬 트리플레이트와 같은 적합한 알킬화제와 반응시켜 알킬화될 수 있다. 상기 알킬화 반응은 약 -10℃ 내지 80℃의 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르 용매 또는 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매와 같은 적합한 용매중에서 칼륨 t-부톡시드와 같은 알콕시드 또는 수소화나트륨과 같은 수소화물, 탄산칼슘 또는 탄산칼륨과 같은 탄산염과 같은 무기 염기와 같은 염기의 존재하에서 수행될 수 있다.

중간 물질의 합성

(ⅰ) 본 발명의 화합물의 제조용인 출발 물질로서 사용된, 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 화학식 Ⅳ의 화합물은 공지된 화합물이거나 또는 당 업계에 공지된 유기적 합성법의 표준적인 방법을 적용하여 공지의 화합물들로부터 제조될 수 있다.

(식중, X, R¹, R², R³, R⁴및 R⁵은 상기 정의한 바와 같음)

예를 들어 상기 화학식 Ⅵ의 화합물은, 표준적인 니크로화 조건을 연속적으로 적용시킨후 합체된 니트로기를 표준적인 환원 조건하에서 환원시킴으로써 Y⁷이NH인 화학식 Ⅳ의 화합물로 전환될 수 있다. 적합한 질소화 조건은, 예를 들어 약 -40℃ 내지 약 40℃의 온도 범위에서 빙초산과 같은 용매중 진한 질산으로 처리하는 단계를 포함한다. 적합한 환원 조건으로서는, 상온 및 약 100℃ 사이의 온도, 알코올 보조 용매가 존재하거나 또는 존재하지 않는 조건에서 염산과 같은 용매중 예를 들어 염화주석(Ⅱ)으로 처리하는 단계를 포함한다.

(ⅱ)화학식 Ⅲ의 화합물 또는 화학식 Ⅳ의 화합물은 또한 화학적 변형 방법에 의하여 화학식 Ⅲ 또는 화학식 Ⅳ의 기타 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, Y⁷이 NH인 화학식 Ⅳ의 화합물은 약 0℃ 황산에서 아질산나트륨으로 처리한후 약 100℃로 가열하여 Y⁷이 O인 해당 화합물로 전환될 수 있다.

단일의 거울상 이성체로서 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 적합한 경우 부분입체이성체는 거울상 이성체인 순수한 출발 물질 또는 중간 생성물로부터 합성하거나 또는 종래의 방식으로 최종 생성물을 분할(resolution)시켜 제조될 수 있다.

화학식 Ⅰ의 화합물의 산 부가염은 유리 염기 Ⅰ의 용액 또는 현탁액을 약 1 당량의 약학적으로 허용 가능한 산으로 처리하여 종래의 방식으로 제조될 수 있다. 무기 염기 또는 유기 염기로부터 유도된 화학식 Ⅰ의 화합물의 염은 유리 산 Ⅰ의 용액 또는 현탁액을 약 1 당량의 약학적으로 허용 가능한 유기 염기 또는 무기 염기로 처리하여 종래의 방식으로 제조될 수 있다. 이와는 달리, 산 부가염 및 염기로부터 유도된 염들 모두는 모 화합물을 표준적인 방식으로 적합한 이온 교환 수지로 처리하여 제조될 수 있다. 종래의 농축 기술 및 재결정 기술은 염을 분리하는데에 사용된다.

(ⅲ) 화학식 Ⅴ의 화합물은 메탄올중 메톡시화나트륨으로 처리한후 수성 산 또는 수성 염기로 에스테르 가수 분해하여 해당 콜치신 유도체로부터 제조될 수 있다(V.Fernholz Justus Liebigs Ann., 1950, 568, 63-72). 화학식 Ⅵ의 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물에 관하여 기술된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.

본원에 정의된 중간 물질중 다수, 예를 들어 화학식 Ⅲ의 화합물, 화학식 Ⅳ의 화합물, 화학식 Ⅴ의 화합물 및 화학식 Ⅵ의 화합물은 신규의 화합물로서 본 발명의 추가의 양상을 제공한다. 상기 화합물들의 제조 방법은 본원에 기술되어 있으며/또는 상기 화합물은 유기 화학 업계의 숙련자들에게 널리 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.

본 발명에 의한 화합물들은 정상의 성숙한 혈관 구조에 영향을 미치지 않으면서 종양 혈관 구조와 같이 새로이 형성된 혈관 구조를 파괴시킬 수 있다. 신생 혈관 구조를 선택적으로, 그리고 바람직하게는 잠재적으로 손상을 입히는 화합물을 동정하는 것은 바람직하며 본 발명의 주제를 이루는 것이다. 이러한 방식으로 작용을 하는 화합물의 효능은, 예를 들어 이하에 제시된 방법들 중 하나 이상을 사용하여 평가될 수 있다.

(a) 방사능 트레이서에 의하여 측정된 종양 혈관 구조에 대한 활성

본 검정법은 종양 혈관 구조를 선택적으로 손상시키는 화합물의 효능을 기술하는 것이다.

12 ∼16 주령의 마우스의 등(rear dorsum)을 덮고있는 피부의 밑 부분에 약10⁶개의 세포를 보유하는, 미정제 종양 세포 현탁액 0.05㎖를 주사하여 피하 CaNT 종양을 도입하였다. 약 3∼4 주 후 종양의 기하학적 평균 지름이 5.5 ∼ 6.5 ㎜에 이른, 동물들을 처리용으로 선택하였다. 화합물들을 멸균 염수에 용해시킨후 이를 체중 10g당 0.1㎖의 부피로 복강내 주사하였다.⁸⁶RbCl 추출 기술(Sapirstein, Amer. Jnl. Physiol., 1958, 193, 161-168)에 의하여 종양, 신장, 간, 피부, 근육, 창자 및 뇌에 복강내 주사후 6시간 경과시 종양 관류를 측정하였다.⁸⁶RbCl를 정맥내 주사후 1분 경과시 측정된 조직의 방사능으로 심장 배출 비율로서 상대적 혈류 속도를 측정하였다(Hill and Denekamp, Brit. Jnl. Radiol., 1982, 55, 905-913). 5 마리의 동물들을 대조군과 처리군으로 사용하였다. 그 결과를 부형제 처리된 동물내 해당 조직에서의 혈류 %로 나타내었다.

(b) 형광 염료에 의하여 측정된 종양 혈관조직에 대한 활성

본 검정법은 종양 혈관 조직을 손상시키는 화합물의 효능을 기술하는 것이다.

Smith 등의 방법에 의하여 형광 염료인 Hoechst 33342를 사용하여 CaNT 종양 보유 마우스의 종양 기능성 혈관 부피를 측정하였다(Brit. Jnl. Cancer 1988, 57, 247-253). 5 마리의 동물들을 대조군과 처리군으로 사용하였다. 형광 염료를 6.25㎎/㎖로 염수에 용해시킨후 복강내 약물 처리 이후 24시간 경과시 이를 10㎎/㎏으로 정맥내 주사하였다. 1분 경과후, 동물들을 죽이고 종양을 꺼내어 냉동시켰다. 이때, 10㎛의 절편들을 3개의 상이한 수치로 절단한후, 에피형광계가 장착된 올림푸스(Olympus) 현미경을 사용하여 UV 광선하에서 관찰하였다. 혈관들을 이들의 형광 윤곽으로 동정하였으며, 혈관 부피는 Chalkley에 의하여 기술된 사항에 입각한 포인트 스코어링 시스템(point scoring system)을 사용하여 정량하였다(Jnl. Natl. Cancer Inst., 1943, 4, 47-53). 모든 측정값은 3개의 상이한 수치로 절단된 절편들로부터 최소 100 필드를 계수한 값을 기초로 하여 측정하였다.

포유 동물 튜블린의 제조물과 결합할 수 있는 화합물의 효능은, 예를 들어 상기 화합물의 존재 또는 부재하에서의 혼탁도를 통하여 다음의 온도에서 개시된 튜블린의 중합화 과정을 수행함으로써, 문헌에서 사용된 다수의 방법들에 의하여 평가될 수 있다(예를 들어, O.Boyde 등, Med. Chem. Res., 1991, 1, 142-150).

상기 기술된 형광 염료 방법에 의하여 종양 혈관 조직에 대한 N-[3-아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드(V.Fernholz Justus Liebigs Ann., 1950, 568, 63-72)의 활성을 측정하였다. 상기 화합물을 50㎎/㎏의 투여량으로 복강내 주사하였을 때, 상기 화합물은 대조군에 비하여 88% 까지 관류된 혈관 부피를 감소시켰다. 튜블린 중합 검정법에서 화합물의 IC₅₀은 58 마이크로몰이었다(O.Boyde 등, Med. Chem. Res., 1991, 1, 142-150).

종양 혈관 조직에 대한 실시예 2 및 실시예 3의 화합물의 활성(이하 기술함)은 상기 형광 염료 방법으로 측정되었다.

실시예 화합물 혈관 부피 감소율(%)

2 95

3 45

(c) HUVEC 분리 검정법

본 검정법에서는 조직 배양용 플라스틱 용기에 대한 HUVEC 부착에 대한 화합물의 효과를 관찰하였다.

HUVEC을 1㎖ TCS 배지중 웰마다 3 ×10⁴세포의 농도로 0.2% 젤라틴 피복 12웰 조직 배양 평판에 도말하였다. 24시간 경과후, 세포들의 합류 비율이 약 30%에 이르렀을때, 37℃, 5% CO₂농도에서 40분 동안 상기 세포들에 화합물을 투여하였다. 이와 같이 항온 처리를 수행한 이후, 약물을 함유하는 배지를 피펫으로 제거한후, 세포들을 2㎖의 HBSS(Hank's Balanced Salt Solution ; 영국 페이슬리 소재, Life Technologies사 제품, 카탈로그 # 24020-083)에서 천천히 세정하여 임의의 분리된 세포들을 제거하였다. 이후 세정 용액을 제거하고, 잔류하는 부착 세포들을 상온에서 2 분 동안 1 ×트립신-EDTA 용액(영국 페이슬리 소재, Life Technologies사 제품, 카탈로그 # 43500-019) 300㎕를 사용하여 트립신 처리하였다. 이후 트립신 처리한 세포들을 TCS 생물힉적 배지를 사용하여 1㎖ 이하로 만든후, 이를 2000 rpm에서 2분 동안 원심 분리하였다. 이후 세포 펠렛을 50㎕ 부피의 TCS 생물학적 배지에 재현탁시켰다. 혈구계측기상에서 세포들을 계수하여 전체 세포수를 측정하였다. 이후 처리후의 부착된 잔류 세포의 수와 투여되지 않은 대조구 웰에서의 세포수를 비교하여 세포 분리량을 측정하였다.

(d) Hras5 괴사 모델

Harvey ras로 트랜스팩션된 NIH 3T3 섬유 아세포인, 클론 5(Hras5 세포)를37℃, 7.5% 이산화탄소 및 92.5% 산소로 기체 충전시킨 습식화 항온 처리기중 10% 소 태아 혈청(FBS) 10%와 글루타민 1%를 포함하는 둘베코 개질 이글 배지(DMEM)에 연속적으로 계대 배양하였다. 이후 세포들을 접종 농도 2 ×10⁵세포/마우스로 수컷 누드 마우스(8 ∼ 10 주령)의 좌측 옆구리에 피하 주입하였다. 주입후 9∼14일 사이에 캘리퍼스를 사용하여 종양 두께를 측정한후 이를 2∼4개의 마우스 군으로 랜덤하게 분류하였다. 일단 랜덤하게 분류하면서 화합물들을 정맥내 또는 복강내 투여하였으며 투여후 24시간 경과시에 수집하였다. 화합물들을 pH7의 생리적 식염수중 20% 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린에 용해시킨후 이를 체중 10g당 0.1㎖의 부피로 투여하였다. 이후 종양을 절개해 낸 후 무게를 측정하여 단층 포르말린내에 위치시켰다. 헤마톡실린/에오신 염색 슬라이드에서 각각의 종양에 존재하는 괴사 영역을 병리학자에 의하여 평가하였으며, 현저한 변화가 나타나지 않은 상태를 의미하는, 0으로부터 91 ∼ 100%가 괴사되었음을 의미하는 10까지로, 스코어를 매겼다.

본 발명의 추가의 측면에 의하면, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 조성물은 예를 들어, 정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들어 분말 또는 용액과 같은 비강내 투여 또는 흡입 투여에 적합한 형태, 예를 들어 멸균 용액, 현탁액 또는 유액과 같은 비경구 투여(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 방법을 포함하는)에 적합한 형태, 예를 들어 연고 또는 크림과같은 국부 투여에 적합한 형태 또는 예를 들어 좌약과 같은 항문 투여용으로 적합한 형태일 수 있다. 일반적으로 상기 조성물들은 종래의 부형제를 사용하여 종래의 방법으로 제조될 수 있다.

본 발명의 조성물은 유리하게는 단위 투여 형태로 제공된다. 상기 화합물은 보통 온혈 동물에 동물 체표면적 1㎡당 5∼5000㎎ 범위내의 단위 투여량, 즉 약 0.1 ∼ 100 ㎎/㎏으로 투여될 것이다. 상기 범위의 단위 투여량, 예를 들어 1∼100㎎/㎏, 바람직하게는 1∼50㎎/㎏이면 이는 보통 치료학적 유효량을 제공한다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 투여 형태는, 예를 들어 활성 성분 1∼250㎎를 함유할 것이다.

이상에서 언급한 바와 같이, 특정 질병 상태의 치료학적 처리 또는 예방학적 처리에 필요한 투여량의 크기는 처리된 숙주, 투여 경로 및 치료되는 질병의 심각성에 따라서 변경될 필요가 있을 것이다. 1일 투여량은 1∼50㎎/㎏의 범위인 것이 바람직하다. 그러나, 1일 투여량은 처리된 숙주, 특정 투여 경로 및 치료되는 질병의 심각성에 따라서 변경될 필요가 있을 것이다. 따라서 최적 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 치료자에 의하여 결정될 수 있다.

본 발명의 추가의 측면에 의하여, 본 발명은 인간 또는 동물의 신체를 치료에 의하여 처리하는 방법에 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

본 발명의 추가의 양상은 인간과 같은 온혈 동물에서 약물로서 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 편리하게는 혈관 손상 효과를 나타내는 약물로서 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

따라서 본 발명의 추가의 측면에 의하면 인간과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 나타내는 데에 사용하는 약물의 제조에서 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가의 양상에 의하면 상기 동물에 상기 정의한 바와 같은, 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 나타내는 방법을 제공한다.

상기 정의한 바와 같은 항혈관생성 치료는 오로지 치료로서 수행될 수 있으며, 또는 본 발명의 화합물 이외에 1 이상의 기타 물질들 및/또는 처리를 포함할 수 있다. 이러한 병용 치료법은 본 치료법중 각각의 요소들을 동시에, 연속적으로 수행하거나 또는 별개로 투여하여 수행될 수 있다. 의학적 종양학 분야에서는, 각각의 암환자들을 치료하는 상이한 치료 형태들을 병용하여 수행하는 것이 일반적이다. 의학적 종양학에 있어서, 상기 정의한 바와 같은 항혈관생성 치료법에 더하여 이러한 병용 치료법의 기타의 요소들로서는: 수술, 방사능 요법 또는 화학 요법이 있다. 상기 화학 요법은 다음과 같은 카테고리의 치료제를 포함할 수 있다.

(ⅰ) 상이한 기작에 의하여 작용하며, 상기 정의한 바와 같은 화합물로부터 유도되며 혈관 내피 생장 인자(VEGF) 수용체 티로신 키나제 억제제(RTKIs)(예를 들어, 국제 특허 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354 에 기술되었으며, 본원에 전체로서 참고 문헌으로 인용함)를 포함하는 기타 항혈관생성제(예를 들어, 리노마이드, 인테그린 αvβ3 작용 억제제, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 라족신, 탈리도마이드);

(ⅱ) 안지오에스트로겐(예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜), 프로게스트로겐(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 엑세메스탄), 항프로게스토젠, 항안드로겐(예를 들어, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로페론 아세테이트), LHRH과 같은 작용약 및 길항약(예를 들어 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드), 테스토스테론 5α-디하이드로리덕타제의 억제제(예를 들어, 피나스테라이드 ), 항침투제(예를 들어, 마리마스타트와 같은 메탈로프로테나제 억제제 및 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 작용의 억제제) 및 생장 인자 작용 억제제(이러한 생장 인자는, 예를 들어 표피 생장 인자(EGF), 혈소판 유도성 생장 인자 및 간세포 생장 인자를 포함하는 생장 인자를 포함하며, 이러한 억제제는 생장 인자 항체, 생장 인자 수용체의 항체, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제를 포함함);

(ⅲ) 생물학적 반응 개질제(예를 들어, 인터페론);

(ⅳ) 항체(예를 들어, 에드레콜로마브); 및

(ⅴ) 항대사물질(예를 들어, 메토트렉세이트와 같은 항엽산제, 5-플루오로우라실과 같은 플루오로피리딘, 퓨린 및 아데노신 유사체, 시토신 아라비노시드); 항종양성 항생제(예를 들어, 독소루비신, 도노마이신, 에피루비신 및 이도루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신과 같은 안트라시클린); 백금 유도체(예를 들어, 시스플라틴, 카보플라틴); 알킬화제(예를 들어, 질소 머스타드, 멜파란, 클로람부실, 부설판, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 티오테파); 항유사분열제(예를 들어, 빈크리스틴과 같은 빈카 알칼로이드 및 탁솔, 탁소테르와 같은 탁소이드); 효소(예를 들어 아스파라기나제); 티미딜레이트 합성효소 억제제(예를 들어 랄티트렉시드); 위상이성질화효소 억제제(예를 들어 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸)와 같이, 종양 의학에서 사용되는 항증식 약물/항종양성 약물 및 이들의 조합물.

상기 언급한 바와 같이, 본 발명에 정의된 화합물들은 이들이 갖고 있는 혈관 손상 효과가 주관심사이다. 본 발명의 화합물들은 암, 당뇨병, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신종, 아테롬증, 동맥 재발협착증, 자가면역성 질환, 급성 염증, 자궁내막증, 자궁출혈성 부전 및 망막 혈관 증식성 안과 질환을 포함하는 부적절한 혈관 생성이 발생하는 광범위한 질병의 상태를 예방 및 치료하는데에 유용할 것으로 예상된다. 특히 이러한 본 발명의 화합물에서는, 예를 들어 결장, 유방, 전립선, 허파 및 피부와 같은 1차적 및 재발성 고형 종양의 생장을 유리하게 지연시킬 것으로 예상된다.

치료적 약물에서의 이들의 용도에 더하여, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험실용 동물들에 있어서 혈관 손상제의 효과를 평가하는 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 표준화 및 개발에 있어서, 신규한 치료제의 검색 수단의 일부인, 약리학적 도구로서도 유용하다.

"에테르"라는 용어가 본 명세서의 임의의 경우에 사용될 경우 디에틸 에테르를 의미한다는 사실을 이해해야 한다.

본 발명은 이하 비한정적인 실시예를 통하여 기술될 것이며, 다른 언급이 없는한,

(ⅰ) 증발은 진공 상태의 회전 증발법에 의하여 수행되며 정밀 검사는 여과에 의하여 건조제와 같은 잔류 고체를 제거한 이후에 수행되고;

(ⅱ) 조작은 상온, 즉 18 ∼ 25℃의 온도 범위 및 아르곤 또는 질소와 같은 비활성 기체 대기하에서 수행되며;

(ⅲ) 수율은 단지 예시를 위하여 기술된 것으로서 이는 반드시 최대로 얻을 수 있는 양을 의미하는 것은 아니고;

(ⅳ) 화학식 Ⅰ의 최종 생성물의 구조는 핵(일반적으로 양성자) 자기 공명법(NMR) 및 질량 스펙트럼 기술에 의하여 확인되고; 양자 자기 공명 화학적 이동 수치는 델타 범위상에서 측정되며 복수개의 피크는 다음과 같이 나타내어진다. 즉, s:단일 피크, d:이중 피크, t:삼중 피크, m:다중 피크, br:광폭 q:사원성 피크 quin:5원성 피크

(ⅴ) 중간 생성물은 일반적으로 완전히 특성 규명되지 않았으며 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 근적외선(IR) 또는 NMR 분석법에 의하여 평가하였다.

축약어

1,3-디시클로헥실카보디이미드 DCCI

4-디메틸아미노피리딘 DMAP

테트라하이드로퓨란 THF

디에틸아조디카복실레이트 DEAD

N,N-디메틸포름아미드 DMF

1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드하이드로클로라이드

EDCI

디메틸설폭시드 DMSO

트리플루오로아세트산 TFA

1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라진 HMDS

실시예 1

N-[3-((N-벤질옥시카보닐알라닐)아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드

디클로로메탄(4㎖)중 N-벤질옥시카보닐-(L)-알라닌(63㎎, 0.28m㏖) 용액을 -20℃에서 N-[3-아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드(100㎎, 0.28m㏖)(V. Fernholz Justus Liebigs Ann., 1950, 568, 63-72), 및 1,3-디시클로헥실카보디이미드(134㎎, 0.31m㏖)로 처리하고 이 용액을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 감압하에서 용매를 증발시키고 잔류물을, 에틸아세테이트를 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 디에틸에테르로연마된 백색 고체 물질을 얻었다. 표제 화합물(85㎎)을 백색 고체의 형태로 얻었다.

m.p. 140 ∼ 141℃

m/e 561

실시예 2

N-[3-(알라닐아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드

에탄올(2㎖)중 N-[3-((N-벤질옥시카보닐알라닐)아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드(70㎎, 0.125m㏖)(실시예 1에서 제조된) 용액을 2시간 동안 탄소상 5% 팔라듐(10㎎)으로 대기압에서 수소화시켰다. 이후 에탄올(3㎖)을 첨가하고 상기 용액을 규조토를 통하여 여과시키고 이후 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 이를 에틸아세테이트/디에틸에테르로 연마하여 백색 고체 물질인 표제 화합물(35㎎)을 얻었다.

m.p. 170 ∼ 173℃

m/e 427

실시예 3

N-[3-(4-(1-피페리디닐)피페리디닐카보닐옥시)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드

피리딘(5㎖)중 N-아세틸-콜치놀(300㎎, 0.84m㏖)(J. Cech. F. Santacy Collect. Czech Comm 1949, 4, 532-539) 용액을 염화 4-피페리디노피페리딘 카바모일(346㎎, 1.5m㏖)(K.H.Henegar등, J.Org.Chem., 1997, 62, 6588-6597)로 처리한 후 상기 용액을 1시간 동안 환류하에서 가열시켰다. 냉각된 혼합물을 여과시키고 이 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 이후 잔류물을 메탄올을 용리시키는 실리카 겔상에서 정제하여 백색 고체인 표제 화합물(180㎎)을 얻었다.

m.p. 168 ∼ 175℃

m/e 551

실시예 4

디클로로메탄(10㎖)중 (5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일-3-{[(2R)-2,6-디(tert부톡시카보닐아미노)헥사노일]아미노}프로파노에이트(1)(0.123g ; 0.162m㏖) 용액을 에테르(170㎕ ; 0.81m㏖)중 염화수소 4.8M 용액으로 처리하였다. 이후 상기 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반한 후 결과로 생성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세정하여 건조시켜 백색 고체인(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일-3-{[(2R)-2,6-디아미노헥사노일]아미노}프로파노에이트를 얻었다.

수율 : 84%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆) :1.39 (m, 2H) ; 1.58 (m, 2H) ; 1.74 (m, 2H) ; 1.89 (s, 3H) ;1.89 (m,lH) ; 2.02 (m,lH) ; 2.15 (m,lH) ; 2.5 (m,lH, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널) ; 2 74 (m,2H) ; 2.84 (t,2H) ; 3.52 (m, 5H) ; 3.78 (s,3H) ; 3.78 (m, lH) ; 3.84 (s,3H),4.55 (m,lH) ;6 80 (s, 1H); 7.1-7 15 (m,2H) ; 7.35 (dd,lH) ; 8.01 (br s,2H) ; 8.32 (m,2H);8.53 (d,lH);8.96 (t,lH)

MS-ESI : 557 [MH]⁺

C₂₉H₄₀N₄O₇;0.8 H₂O, 2 HCl의 원소 분석치

실측치: C 53.8; H 6.8; N 8.7

이론치: C 53.9; H 7.2; N 8.1%

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.

디클로로메탄중 3-{[(2R)-2,6-디(tert부톡시카보닐아미노)헥사노일]아미노}프로판산(2)(0.178g;0.5m㏖), DCCI(0.124g;0.6m㏖), DMAP(0.013g;0.1m㏖) 및 N-아세틸-콜치놀(0.25g;1.2m㏖) 혼합물을 상온의 아르곤 대기하에서 5시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과시킨후 잔류물을 디클로로메탄/에탄올(95/5)을 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (1)을 얻었다.

수율:32%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆): 1.15-l.6 (m, 6H) ; 1.36 (s, 18H) ; l,87 (s, 3H);1.87 (m, 1H);2.05 (m, lH) ; 2.15 (m, 1H) ; 2.50 (m, lH, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널); 2.75 (t,2H); 2.86 (m, 2H); 3.85 (m, 2H); 3.51 (s,3H); 3.78 (s,3H); 3.84 (s,3H) ;3.85 (m,lH) ;4.55 (m,lH); 3.7-3.8 (m,2H); 6.8 (s,lH) ;7.08 (s,lH) ;7.1 (m,lH) ;7.32 (dd,lH) ; 8.01(t, lH) ; 8.35 (d, 1H).

실시예 5

디클로로메탄(5㎖)중 (5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일-3-[(2-tert부톡시카보닐아미노아세틸)아미노]프로파노에이트(4)(0.36g;0.61m㏖) 용액을 에테르(1㎖)중 염화수소 4.8M 용액으로 처리하였다. 이후 상기 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반시켰다. 에테르로 희석시킨후, 결과로 생성된 침전물을 여과하여 이를 에테르로 세정하고 건조시켜(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일-3-[(2-아미노아세틸)아미노]프로파노에이트를 얻었다.

수율:98%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆) . 1.90 (m, 1H) ; 1.90 (s, 3H) , 2 05 (m. lH) ; 2.3 (m, 1H) ; 2 9(m, lH, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널) ; 2.84 (t,2H) ; 3 52 (s,3H) ; 3.52 (m,2H) ;3.6 (m, 2H, H₂O 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널) ; 3.8 (s, 3H) ; 3.86 (s, 3H) ; 4.55 (m, lH) ;6.82 (s,lH) ; 7. 13 (m,2H) ; 7.37 (dd,lH) ; 8.1 (br s,2H) ; 8.46 (d, lH) ;8.67 (t,lH).

MS-ESJ : 486 [MH]⁺

C₂₅H₃₁N₃O₇;0.8 H₂O, 1.3 HCl의 원소 분석치

실측치: C 54.8; H 6.2; N 7.7

이론치: C 54.8; H 6.3; N 7.6%

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.

디클로로메탄(60㎖)중 β-알라닌에틸에스테르 하이드로클로라이드 염(5) (3.07g;0.02m㏖), N-(tert부톡시카보닐)글리신(3.5g;0.02m㏖), DCCI(4.12g;0.02m㏖) 및 4-메틸모폴린(2.2㎖) 용액을 아르곤 대기하, 상온에서 밤새도록 교반하였다. 잔류물을 디클로로메탄/에탄올(96/4)를 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피시켜 여과한 후 에틸 3-[(2-tert부톡시카보닐아미노아세틸)아미노]프로파노에이트(6)를 얻었다.

수율:62%

¹H NMR 스펙트럼 (CDCl₃) : 1.27 (t, 3H) ; 1.45 (s, 9H) ; 3.55 (m, 2H) ; 3.77 (d, 2H) ; 4.15 (q,2H); 5.3 (brs,2H); 6.56 (brs,2H)

0℃, 메탄올(40㎖)중 (6)(3.43g ; 0.012m㏖) 용액을 2N 수산화나트륨(6.9㎖ ; 0.013m㏖)으로 처리하였다. 이후 상기 혼합물을 상온에서 90분 동안 교반하였다. 상기 메탄올을 증발시키고 불용성 물질을 여과시켜 제거한 이후, 6N 염산으로 pH를 5로 맞추었다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 증발건조시켜 3-[(2-tert부톡시카보닐아미노아세틸)아미노]프로판산(7)을 얻었다.

수율:16%

¹H NMR 스펙트럼 (CDCl₃+ CD₃CO₂D): 1.44 (s, 9H) ; 2.61 (t, 2H) ; 3.5 (m, 2H) ; 3.80 (m,2H).

디클로로메탄(7㎖)중 N-아세틸-콜치놀(0.357g;1m㏖), DCCI(0.248g;1.2m㏖), DMAP(0.025g;0.2m㏖) 및 (7)(0.24g;1mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에서 5 시간동안 교반하였다. 여과에 의하여 불용성 물질을 제거한 이후 잔류물을 디클로로메탄/에탄올(92/8)을 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 거품 형태의 물질을 얻었다.

수율: 61%

¹HNMR스펙트럼(DMSOd₆):1.4(s,9H);1.89(s,3H);1.89(m,lH);2.07(m,lH);2.18(m, 1H) ; 2.5 (m, lH,DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널) ; 2.77 (t,2H) ; 3.45 (m,2H) ; 3.52 (s,3H) ; 3.5 (m,2H) ; 3.8 (s,3H) ; 3.85 (s,3H) ; 4.55 (m,lH); 6.81 (s,lH) ; 6.97 (t,lH); 7.l1 (m,2H) ; 7.35 (dd, 1H) ; 8 01 (t,lH) ; 8.38 (d, lH).

실시예 6

트리에틸아민(70㎕;0.5m㏖) 및 메틸클로로포르메이트(39㎕;0.5m㏖)을 THF(3㎖)중 N-아세틸-콜치놀(0.178g;0.5m㏖) 용액에 첨가하였다. 이후 상기 혼합물을 90분 동안 상온에서 교반하였다. 여과에 의하여 상기 불용성 물질을 제거한 이후 디클로로메탄/에탄올(98/2)을 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 메틸 카보네이트를 얻었다.

수율:75%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆) : 1.87 (s, 3H) ; 1.87 (m, lH) ; 2.05 (m, lH) ; 2.17 (m, lH) ; 2 5(m, lH, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널) ; 3.52 (s,3H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.84 (s,3H) ; 3.85 (s,3H) ; 4.52 (m,lH) ; 6.8 (s,lH); 7.16-7.18 (m,2H) ; 7.36 (dd,lH) ; 8.38 (d,lH)

MS-ESl: 438 [MH]⁺

C₂₂H₂₅NO₇;0.7H₂O의 원소 분석치

실측치: C 61.7; H 6.2; N 3.3

이론치: C 61.6; H 6.2; N 3.4%

실시예 7

이르곤 대기하에서 DEAD(0.118g;0.75m㏖), 트리페닐포스핀(0.196g;0.75m㏖) 및 4-(2-히드록시에틸)모폴린(61㎕;0.5m㏖)을 디클로로메탄(5㎖)중 N-아세틸-콜치놀(0.178g;0.5m㏖) 용액에 첨가하였다. 이후 상기 혼합물을 6시간 동안 상온에서 교반하였다. 증발시킨 이후 잔류물을 에탄올/디클로로메탄을 2∼10% 구배로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여N-[(5S)-3-(2-모폴리노에톡시)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드를 얻었다.

수율:37%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆) l.85 (m, 1H); 1.87 (s, 3H) ; 2.05 (m, lH) ; 2.15 (m, 1H) ;2.39 (m,2H); 2.5 (m,3H, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널); 2.72 (t,2H) ; 3.46 (s,3H) ; 3.54-3.6 (s, 4H) ; 3.77 (s, 3H) ; 3.82 (s, 3H); 4.09-4.12 (m, 2H) ; 4.55 (m, 1H) ; 6.76 (s,lH) ; 6.86-6.90 (m, 2H) ; 7.23 (dd, 2H) ; 8.35 (d, lH)

MS-ESI: 471 [MH]⁺

C₂₆H₃₄N₂O₆의 원소 분석치

실측치: C 66.4; H 7.3; N 6.0

이론치: C 66.6; H 7.3; N 6.3%

실시예 8

실시예 7에 기술된 방법과 유사한 방법으로, N-아세틸-콜치놀을 4-(2-히드록시에틸)피페리딘과 반응시켜N-[(5S)-3-(2-피페리디노에톡시)-9,10,11-트리메톡시 -6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드를 얻었다.

수율: 20%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆) : 1.39 (m, 2H) ; l.49 (m,4H) ; 1.80 (m, lH) ; l.88 (s, 3H) ; 2.05 (m, lH) ; 2.15 (m, 1H) ; 2.45 (m,4H) ; 2.5 (m, 1H, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널); 2.67 (m,2H); 3.46 (s,3H) ; 3.77 (s,3H) ,3.82 (s,3H) ; 4.08 (t,2H) ; 4.55 (m,lH) ;6.76 (s,lH) ;6.86-6.9 (m,2H) ; 7.22 (dd,lH) ; 8.35 (d, 1H)

MS-ESI: 469 [MH]⁺

C₂₇H₃₆N₂O₅;0.2 H₂O의 원소 분석치

실측치: C 68.7; H 7.8; N 5.9

이론치: C 68.5; H 8.0; N 6.1%

실시예 9

실시예 7에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여, N-아세틸-콜치놀을 4-(3-히드록시프로필)-1-메틸피페라진과 반응시켜N-[(5S)-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드를 얻었다.

수율:22%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSO d₆): 1.88 (s, 3H) ; l.85-1.9 (m, 3H) ; 2.04-2.16 (m, 5H) ; 2.32-2.53 (m, 1lH, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널) ; 3.47 (s, 3H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.83 (s,3H) ;4.03 (t,2H) ;4.55 (m, 1H) ; 6.72 (s,lH) ; 6.85 (dd,lH) ;6 9 (m,lH) ; 7.23 (d, 1H) ;8.23 (d,lH).

MS-ESI: 498 [MH]⁺

C₂₈H₃₉N₃O₅;0.8 H₂O. 0.1 디클로로메탄의 원소 분석치

실측치: C 64.8; H 8.0; N 8.1

이론치: C 64.7; H 7.7; N 8.2%

실시예 10

디클로로메탄(6㎖)중 N-[(5S)-3-카복시-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드(0.3g;0.779m㏖)(Med. Chem. Res. 1991, 142), DCCI(0.322g;1.55m㏖), DMAP(0.069g;0.389m㏖) 및 4-(3-아미노프로필)모폴린(170㎕;1.17m㏖) 용액을 아르곤 대기하에서 밤새도록 교반하였다. 여과에 의하여 불용성 물질을 제거한 이후, 여과 물질을 메탄올/탄산암모늄 완충액(2g/ℓ,pH7)을 40∼50%의 구배로 용리시키는 역상 실리카상에서 정제하였다. 이후 적합한 분획물을 증발시켜 건조시키고 에테르중에서 연마하여, 백색 고체물질인 (5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-N-(3-모폴리노프로필)-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-카복사미드를 얻었다.

수율:30%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆) : 1.7 (m, 2H) , 1.91 (s, 3H) , 1.91 (m, lH) , 2.05 (m, lH) ; 2.2(m, lH) ; 2.37 (m, 6H) ; 2.5 (m, 3H, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널) ; 3.51 (s, 3H) ;3.58 (m, 4H) ; 3.8 (s, 3H) ; 3.86 (s, 3H) ; 4.58 (m, lH) ; 6.83 (s, lH) ; 7.39 (dd, 1H) ; 7.74 (m,lH); 7.84 (s,lH); 8.51 (m, 2H).

MS-ESI : 512 [MH]⁺

C₂₈H₃₇N₃O₆;0.4 H₂O의 원소 분석치

실측치: C 64.8; H 7.3; N 8.1

이론치: C 64.5; H 7.3; N 8.0%

실시예 11

실시예 10에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 N-[(5S)-3-카복시-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드를 1-(2-아미노에틸)피페리딘과 반응시켜(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-N-(2-피페리디노에틸)-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-카복사미드를 얻었다.

수율:43%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆): 1.38 (m, 2H) ; 1.49 (m,4H); 1.89 (s, 3H) ; 1.89 (m, 1H) ;2.05 (m, lH) ; 2.18 (m, lH) ; 2.4-2.5 (m, 4H) ; 2.5 (m, lH, DMSO피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널) ; 3.38 (m, 4H) ; 3.49 (s, 3H) ; 3.79 (s, 3H); 3.84 (s, 3H) ; 4.58 (m, lH) ; 6.8l(s,1H) ;7.37 (d,lH) ;7.71 (m,lH) ;7.81 (s,1H); 8.35 (t,lH) ;8.49 (d, 1H).

MS-ESI: 496 [MH]⁺

C₂₈H₃₇N₃O₅;0.6 H₂O의 원소 분석치

실측치: C 66.4; H 7.6; N 8.3

이론치: C 66.1; H 7.7; N 8.3%

실시예 12

아르곤 대기하, 상온에서 90분 동안 디클로로메탄(10㎖)중 N-아세틸-콜치놀 (0.357g;1m㏖), 4-니트로페닐 클로로포르메이트(0.262g;1.3m㏖) 및 트리에틸아민 (182㎕;1.3m㏖) 용액을 교반하였다. 이후 4-(4-아미노부틸)모폴린 (0.237g;1.5m㏖)을 상기 혼합물에 첨가한후 이를 4시간 동안 더 교반하였다. 증발 건조시킨후 잔류물을 에탄올/디클로로메탄을 0∼12%의 구배로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 백색 거품인(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 N-(4-모폴리노부틸)카바메이트를 얻었다.

수율:24%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆): 1.49 (m, 4H) ; 1.86 (s, 3H) ; 1.86 (m, lH) ; 2.05 (m, lH) ;2.18 (m, 1H) ; 2.26-2.34 (m, 6H) ; 2.5 (m, 1H, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널) ;3.08 (m, 2H) ; 3.51 (s,3H) ; 3.57 (m,4H) ; 3.78 (s,3H) ; 3.84 (s,3H) ; 4.55 (m, lH) ; 6.79 (s,lH) ; 7.02 (m,2H) ; 7.29 (d,lH) ; 7.78 (t,lH) ; 8.39 (d,lH)

MS-ESI : 542 [MH]⁺

C₂₉H₃₉N₃O₇;0.4 H₂O의 원소 분석치

실측치: C 63.5; H 7.3; N 7.7

이론치: C 63.4; H 7.3; N 7.7%

실시예 13

메탄올중 N-[(5S)-3-(2,3-에톡시프로폭시)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드(1)(0.092g;0.22m㏖) 및 모폴린(40㎕;0.44m㏖) 용액을 4 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 증발 건조시킨 이후 잔류물을 디클로로메탄/에탄올(90/10)을 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 황색 거품인 N-[(5S)-3-(2-히드록시-3-모폴리노프로폭시)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드를 얻었다.

수율:55%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆): 1.88 (s, 3H) ; 1.88 (m, 1H) ; 2 05 (m, 1H) ; 2.15 (m, 1H) ;2.42-2.5 (m,4H) ; 2.5 (m, lH, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널); 3.33-3.4 (m, 4H); 3.46 (s,3H) ; 3.57 (m,2H) ; 3.77 (s,3H) ; 3.82 (s,3H) ; 3.90 (m, 1H) ; 3.99 (m,2H); 4.52(m, 1H) ; 4.9 (t,lH) ; 6.76 (s,lH) ; 6.86-6.9 (m,2H) ; 7.23 (d,lH) ; 8.37 (d,lH).

MS-ESl : 501 [MH]⁺

C₂₇H₃₆N₂O₇의 원소 분석치

실측치: C 64.8; H 7.3; N 5.6

이론치: C 64.5; H 7.5; N 5.5%

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.

DMF(2㎖)중 N-아세틸-콜치놀(0.179g;0.5m㏖), 탄산칼륨(0.083g;0.6m㏖) 및 에피클로로히드린(0.059g;0.75m㏖) 용액을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이후 상기 혼합물을 포화 탄산수소나트륨에 부은후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정한후, 증발 건조(MgSO₄)시켜 에탄올/디클로로메탄을 2∼4% 구배로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 (1)을 얻었다.

수율:46%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆): 1.88 (s, 3H) ; 1.84 (m, 1H) ; 2.05 (m, lH) ; 2.15 (m, 1H) ; 2.5(m, lH DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널) ; 2.75 (m,lH);2.88 (m, 1H); 3.42 (m, lH) ; 3.46(s,3H) ; 3.77 (s,3H) ;3.82 (s,3H) ;3.87 (m,lH) ;4.35 (m,lH) ;4.52 (m,lH) ;6.76 (s,lH) ;6.88-6.94 (m,2H); 7.24(d,lH) ;8.35 (d, 1H).

실시예 14

메틸(5S)-9,10,11-트리메톡시-5-아미노-3-히드록시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-2-카복실레이트(1)(0.373g;1m㏖), 메틸 클로로포르메이트(0.17㎖;2.2m㏖) 및 트리에틸아민 용액을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 이를 증발 건조시킨 이후, 잔류물을 에탄올/디클로로메탄(2/98)을 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 정제하였으며, 다시 메탄올/탄산암모늄 완충액(2g/ℓ;pH7) (50/50)을 용리시키는 역상 실리카상의 분취용 HPLC로 정제하여메틸(5S)-9,10,11-트리메톡시-5-[(메톡시카보닐)아미노]-3-[(메톡시카보닐)옥시]-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-2-카복실레이트를 얻었다.

수율: 48%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆) : 1.84-2.09 (m, 2H) ; 2.19-2.31 (m, lH) , 2.57 (m,1H, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널) ;3.50 (s,3H) ;3.55 (s,3H) ; 3.81 (s,3H) ;3.82 (s,3H) ;3.86 (s,3H) ; 3.87 (s, 3H); 4.28-4.389 (m, lH) , 6.85 (s, 1H) ; 7.24 (s, 1H) ; 7.88-7.97 (m, lH) ; 7.91(s,lH).

MS-ESI: 5.12 [MNa]⁺

C₂₄H₂₇NO₁₀의 원소 분석치

실측치: C 58.7; H 5.7; N 3.0

이론치: C 58.9; H 5.6; N 2.9%

출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.

6N 염산 및 메탄올 혼합물(30/70)중 메틸(5S)-9,10,11-트리메톡시-5-아세틸아미노-3-히드록시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-2-카복실레이트(2)(Collect. Czech. Chem. Communi. 64,217(1999)) 용액을 8시간 동안 환류 가열하였다. 이후 상기 혼합물에 탄산나트륨을 첨가하여 pH를 8로 맞추었다. 디클로로메탄으로 추출하고 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올(94/6) 용리)로 정제하여 거품 형태인 (1)을 얻었다.

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆) : 1.61 (m, 1H); 2.04 (m,lH) ; 2.28 (m,lH); 2.45 (m,lH); 3.50 (s,3H) ; 3.54 (m, 1H) ; 3 77 (s, 3H) ; 3.83 (s,3H) ; 3 90 (s,3H) ; 6.77 (s, lH); 7.30 (s,1H) ; 7.73 (s, lH) ; 1.57 (br s, lH).

실시예 15

아세토니트릴(8㎖)중 (5S)-5-{[(디메틸아미노)설포닐]아미노}-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-올(1)(0.9㎖;0.71m㏖), 메틸 클로로포르메이트(0.061㎖;0.782m㏖) 및 트리에틸아민(0.109㎖;0.782m㏖) 용액을 40℃, 4시간 동안 아르곤 대기하에서 교반하였다. 증발 건조시킨 이후, 잔류물을 에탄올/디클로로메탄(2/98)을 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 (5S)-5-{[(디메틸아미노)설포닐]아미노}-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 메틸 카보네이트를 얻었다.

수율:32%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆): 1.93-2.03 (m, 2H) ; 2.12-2.17 (m, lH) ;2.46 (s, 6H); 2.45-2.55 (m, 1H); 3.46 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.85 (s. 3H); 3.87 (s, 3H); 3.94-4.10 (m, lH); 6.82 (s,lH); 7.21 (d, 1H); 7.37 (d, 1H);7.43 (s, 1H) ;7.93 (br s, 1H)

MS-ESI: 503 [MNa]⁺

C₂₂H₂₈N₂O₈S의 원소 분석치

실측치: C 55.2; H 6.1; N 5.8; S 6.3

이론치: C 55.0; H 5.9; N 5.8; S 6.7%

실시예 16

아세토니트릴(10㎖)중 N-[(5S)-3-(4-클로로페닐카보닐옥시)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드(1)(0.308g;0.604m㏖), 1-메틸피페라진(0.088㎖;0.785m㏖) 및 요오드화나트륨(0.02g;0.121m㏖) 용액을 아르곤 대기하에서 밤새도록 교반하였다. 증발 건조 이후, 잔류물을 메탄올/디클로로메탄을 5∼12% 구배로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적합한 분획물을 증발시킨 이후, 고체 물질을 에테르/펜탄중에서 연마하여, 고체인 N-[(5S)-3-(4-{4-메틸피페라진-1-일메틸}페닐카보닐옥시)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드를 얻었다.

수율:75%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆): 1 86 (s, 3H) ; 1.83-1.98 (m, lH) ; 2.00-2.26 (m, 2H) , 2.31 (brs, 3H) ; 2.4-2.6 (m, 8H) ; 2.53-2.59 (m, lH) ; 3.54 (s, 3H) , 3.62 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.85(s,3H) ; 4.53-4.64 (m, lH) ; 6.82 (s,lH); 7.20-7.25 (m,2H); 7.41 (d, 1H) ;7.56 (d,2H) ;8.l3 (d,2H);8.39 (d,lH)

MS-ESI: 574 [MH]⁺

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.

디클로로메탄(8㎖)중 N-아세틸-콜치놀(0.357g;1m㏖), EDCI(0.23g;1.2m㏖), DMAP(0.025g;0.2m㏖) 및 4-클로로메틸벤조산(0.205g;1.2m㏖) 용액을 아르곤 대기하에서 밤새도록 교반하였다. 이를 증발 건조시킨 이후, 잔류물을 디클로로메탄/에탄올(98/2)을 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (1)을 얻었다.

수율: 72%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆): 1.86 (s, 3H) ; 1.91 (m, lH) ; 1.04-2.14 (m, 1H) ; 2.14-2.67 (m,1H) ; 2.57 (m,lH, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려짐) , 3.54 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H); 3.86 (s,3H) , 4.54-4.64 (m, lH) ; 4.91 (s, 2H) ; 6.83 (s, lH); 7.21-7.28 (m, 2H) ; 7.42 (d, 1H) ; 7.70(d,2H) ; 8.14 (d,2H) ;8.40 (d, lH).

실시예 17

실시예 16과 유사한 방법을 사용하여, N-[(5S)-3-(4-클로로메틸페닐카보닐옥시)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드를 모폴린과 반응시켜N-[(5S)-3-(4-{모폴리노메틸}페닐카보닐옥시)-9,10,11 -트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드를 얻었다.

수율:86%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆) : 1.90 (s, 3H) ; 1.88-2.01 (m, lH) ; 2.06-2.30 (m, 2H) ; 2.43 (brs,4H) ; 2.54-2.63 (m,lH) ; 3.30 (m,2H) ;3.58 (s,3H) ; 3.62-3.67 (m,6H) ; 3.84 (s,3H) ; 3.89(s,3H) ;4.57-4.67 (m,lH) ;3.86 (s, 1H) ; 7.23-7.30 (m,2H) ; 7.45 (d, 1H) ; 7.61 (d, 1H) ; 8.17 (d,lH) ; 8.43 (d,lH).

MS-ES1 : 561 [MH]⁺

C₃₂H₃₆N₂O₇;0.3 디클로로메탄의 원소 분석치

실측치: C 66.1; H 6.5; N 4.9

이론치: C 66.2; H 6.3; N 4.8%

실시예 18

N-아세틸-콜치놀(0.357g;1m㏖), EDCI(0.23g;1.2mmol), DMAP(0.025g;0.2mmol)및 3-(4-카복시페닐)프로피온산(0.233g;1.2m㏖) 용액을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 증발에 의하여 용매를 제거한 이후, 잔류물을 메탄올/탄산암모늄 완충액(2g/ℓ, pH7)(50/50)을 용리시키는 역상 실리카상의 분취용 HPLC로 정제하여4-(3-[(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]옥시-3-옥소프로필)벤조산을 얻었다.

수율:70%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆) : 1.82-1.93 (m,4H) ; l.97-2.22 (m,2H) ; 2.39-2.63 (m, lH) ;2.93-2.99 (m,2H) ;2.99-3.06 (m,2H) ;3.5l (s,3H) ;3.78 (s, 3H) ;3.84 (s, 3H); 3.47-3.56(m, 1H) ; 6.89 (s, 1H) ;6.94 (d,lH); 6.99 (dd, 1H) ;7.30-7.37 (m,3H) ;7.85 (d.2H) ;8.46(d,lH)

MS-ESI : 534 [MH]⁺

실시예 19

DMSO(1㎖)중 N-[(5S)-3-페녹시카보닐아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드(1)(0.1g;0.21m㏖) 및 4-(3-아미노프로필)모폴린(0.095g;0.66m㏖) 용액을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 증발후, 상기 혼합물을 메탄올/탄산암모늄 완충액(2g/ℓ, pH7)(40/60)으로 용리시키는 역상 실리카상의 분취용 HPLC로 정제하여, 거품인 N-[(5S)-9,10,11-트리메톡시-3-([(3-모폴리노프로필)아미노]카보닐아미노)-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드를 얻었다.

수율:84%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆): 1.6 (m,2H) ; 1.88 (s, 3H) ; 1.90 (m, lH) ; 2.0-2.2 (m,2H) ; 2.3-2.4 (m, 6H) ; 2.45 (m, 1H, DMSO 피크에 의하여 가려진 시그널) ; 3.15 (m,2H) ; 3.47 (s,3H); 3.6 (m,4H) ; 3.78 (s,3H) ; 3.83 (d,3H) ,4.47 (m,lH); 6.13 (t,lH) ; 6.76 (s,lH) ; 7.16 (d,lH); 7.29 (d,lH);7.37 (dd,lH); 8.37 (d,lH); 8.47 (s,lH).

MS-ESI: 527 [MH]⁺

C₂₈H₃₈N₄O₆;0.1 H₂O의 원소 분석치

실측치: C 63.4; H 7.4; N 10.6

이론치: C 63.6; H 7.3; N 10.6%

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.

아르곤 대기하에서, 피리딘(570㎕;7m㏖) 및 페닐 클로로포르메이트(720㎕;10.3m㏖)를 THF(40㎖)중 0℃로 냉각시킨 N-[(5S)-3-아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드(2)(2g;5.6m㏖) 용액에 첨가하였다. 이후 상기 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한후 이를 상온에서 1시간 동안 다시 교반하였다. 이후 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 1M 염산, 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세정하였다. 이를 증발 건조시킨후, 고체를 에테르 및 헥산으로 연마하여 고체인 (1)을 얻었다.

수율:89%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆): 1.82 (s, 3H) ; 1.85 (m, lH) ; 2.10 (m, 2H) ; 2.5 (m, lH, DMSO 피크에 의하여 가려진 시그널) ; 3.47 (s, 3H) ; 3.77 (s, 3H) ; 3.82 (s, 3H) ; 4.48 (m, lH); 6.77 (s,lH); 7.20-7.50 (m, 7H); 7.55 (s, lH) ; 8.38 (d, lH) ; 9.31 (s, lH).

실시예 20

실시예 19에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여, N-[(5S)-3-페녹시카보닐아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드(1)를 4-(2-히드록시에틸)모폴린과 반응시킨후 상기 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 가열하여N-[(5S)-3-(2-모폴리노에톡시카보닐아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드를 얻었다.

수율:84%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆) : 1.89 (s, 3H) ; 1.90 (m, lH) ; 2.0-2.2 (m, 2H) ; 2.4-2.45 (m,4H) ; 2.46 (m,lH,DMSO피크에 의하여 가려진 시그널) ; 2.6 (t,2H) ; 3.42 (s, 3H) ; 3.59 (m,4H) ;3.78 (s,3H) ; 3.84 (s,3H) ; 4.22 (m,2H) ; 4.44 (m, 1H); 6.78 (s, 1H) ; 7.22 (d, 1H); 7.39 (dd,1H) ; 7.50 (s,lH) ; 8.39 (d,lH) ; 9.73 (s,lH).

MS-ESI : 514 [MH]⁺

C₂₇H₃₅N₃O₇;1.1 H₂O의 원소 분석치

실측치: C 60.4; H 6.6; N 8.0

이론치: C 60.8; H 7.0; N 7.9%

실시예 21

디클로로메탄(8㎖)중 N-[(5S)-3-아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드(1)(0.2g;0.56m㏖), N,N-디메틸글리신(0.058g;0.56m㏖), EDCI(0.14g;0.73m㏖) 및 DMAP(0.014g;0.11m㏖) 용액을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 이후 상기 혼합물을 물로 세정하여 증발시키고 유기상을 메탄올/탄산암모늄 완충액(2g/ℓ, pH7)(40/60)을 용리시키는 역상 실리카 상의 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 거품인N-[(5S)-3-(N,N-디메틸아미노아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드를 얻었다.

수율:57%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆) : 1.90 (s, 3H) ; 1.93 (m, lH) ; 2.0-2.2 (m, 2H) ; 2.31 (s, 6H) ;2.5 (m, lH, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널) ;3.09 (d, 1H) ; 3.10 (d, lH) ; 3.48 (s,3H) ;3.79 (s,3H) ; 3.84 (s,3H) ; 4.5 (m,lH) ;6.78 (s,lH) ;7.25 (d,lH) ;7.6 (m,2H) ;8.4(d,lH);9.73 (s,lH)

MS-ESl: 442 [MH]⁺

C₂₄H₃₁N₃O₅;0.8 H₂O의 원소 분석치

실측치: C 63.0; H 7.0; N 9.2

이론치: C 63.2; H 7.2; N 9.2%

실시예 22

실시예 21과 유사한 방법을 사용하여, N-[(5S)-3-아미노-9,10,11-트리메톡시 -6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드를 1-피페리딘프로피온산과 반응시켜 N-[(5S)-3-(3-피페리디노프로파노일아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드를 얻었다.

수율:61%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆): 1.40 (m, 2H) ; 1.55 (m, 4H) ; 1.89 (s, 3H) ; 1.90 (m, lH) ; 2.0-2.2 (m, 2H) ; 2.4 (br s,4H) ; 2.45 (m,2H) ; 2.5 (m, lH, DMSO 피크에 의하여 가려진 피크) ;2.62 (m, 2H) ; 3.47 (s, 3H) ; 3.79 (s, 3H); 3.84 (s, 3H) ; 4.45 (m, lH) ; 6.78 (s, 1H) ; 7.24 (d,lH); 7.5 (s,lH) ;7.58 (dd, 1H); 8.40 (d, 1H)

MS-ESI : 496 [MH]⁺

C₂₈H₃₇N₃O₅의 원소 분석치

실측치: C 65.7; H 7.4; N 8.2

이론치: C 65.7; H 7.6; N 8.2%

실시예 23

N-[(5S)-3-카복시-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드(1)(0.385g;1m㏖), EDCI(0.248g;1.3m㏖), DMAP(0.248g;0.2m㏖) 및 4-(2-히드록시에틸)모폴린(127㎕;1.05m㏖) 용액을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 이를 증발 건조시킨후 잔류물을 메탄올/탄산암모늄 완충액(2g/ℓ, pH7)을 40∼60%의 구배로 용리시키는 역상 실리카상 분취용 HPLC로 정제시키고, 이를 증발시켜 고체인 N-[(5S)-3-(2-모폴리노에톡시카보닐)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드를 얻었다.

수율:47%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆) : 1.88 (s, 3H) ; 1.88-2.05 (m, 2H) ; 2.2 (m, 1H) ; 2.5 (m, 5H, DMSO피크에 의하여 가려진 시그널) ; 2.7 (m,2H) , 3.5 (s, 3H) ; 3.6 (m,4H) ; 3.79 (s,3H) ; 3.85(s,3H) ; 4.4 (m,2H) ; 4.55 (m,lH) ; 6.82 (s, lH) ; 7.47 (d,1H);7.89 (dd, 1H) ; 7.95 (d, 1H); 8.58 (d,lH)

MS-ESI : 499 [MH]⁺

C₂₇H₃₄N₂O₇;0.6 H₂O의 원소 분석치

실측치: C 63.2; H 6.7; N 5.5

이론치: C 65.0; H 6.9; N 5.6%

실시예 24

에테르(1.6M;2.14㎖;3.4m㏖)중 메틸리튬 용액을 -78℃, 아르곤 대기하에서무수 THF(5㎖)에 첨가하였다. 5분 경과후 이를 THF(11㎖)중 N-[(5S)-3-(메톡시카보닐)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드(1)(0.274g;0.68m㏖) 용액에 첨가하였다. 이후 상기 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시킨후, 가온하여 다시 상온에서 90분 동안 추가로 교반하였다. 증발에 의하여 상기 용매를 제거한후, 잔류물을 수성 염화암모늄/에틸아세테이트 혼합물로 취하여 추출하였다. 유기상을 증발시키고 에틸아세테이트를 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜, 백색 거품인N-[(5S)-3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드를 얻었다.

수율:45%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆) : 1.45 (s, 3H) ; 1.48 (s, 3H) ; 1.86 (m, lH) ; 1.88 (s, 3H) ; 2.03(m,lH) ; 2.15 (m,lH) ; 2.5 (m,lH, DMSO 피크에 의하여 가려진 시그널) ; 3.5 (s,3H) ; 3.77 (s,3H) ; 3.83 (s,3H) ; 6.77 (s, 1H) ; 7.23 (d, 1H) ; 7.35 (dd,lH); 7.5 (d,lH); 8.43 (d,lH).

MS-ESI : 422.1 [MNa]⁺

C₂₃H₂₉NO₅;0.8 H₂O의 원소 분석치

실측치: C 66.5; H 7.3; N 3.5

이론치: C 66.7; H 7.5; N 3.4%

실시예 25 및 26

THF(10㎖) 및 에테르(60㎖) 혼합물중 (5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-카복실레이트(2.28㎖;5.7m㏖) 및 수산화리튬암모늄(0.216g;22.8m㏖)의 현탁액을 아르곤 대기하에서 밤새도록 환류하에 교반하였다. 여기에 물(60㎖)을 첨가한후, 상기 혼합물들을 2 시간 동안 교반하였다. 결과로 생성된 고체를 여과하고 상기 여과물을 증발시킨후, 메탄올/디클로로메탄을 5∼10%의 구배로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여N-[(5S)-3-히드록시메틸-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드(수율:33%) 및[(5S)-5-(에틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]메탄올(수율:47%)을 얻었다.

실시예 25

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆): 1.86 (m, lH) ; 1.87 (s, 3H); 2.01 (m, lH) ; 2.14 (m, 1H);2.48 (m,lH,DMSO피크에 의하여 가려진 시그널) ;3.46 (s,3H) ; 3.77 (s,3H) ;3.83 (s,3H) ;4.54(m,3H) ;5.21 (t,lH); 6.78 (s,lH); 7.27 (m,2H) ;7.32 (s,lH) ; 8.42 (d, 1H).

MS-ESI 394.1 [MH]⁺

C₂₁H₂₅NO₅;0.5 H₂O의 원소 분석치

실측치: C 66.0; H 6.8; N 3.7

이론치: C 66.3; H 6.9; N 3.7%

실시예 26

^lH NMR 스펙트럼 (DMSOd₆) : 1.90 (s, 3H) ; 1.90 (m, lH) ; 2.01 (m, lH) ; 2.20 (m, lH) ; 2.5(m, lH, DMSO 피크에 의하여 가려진 시그널) ; 3.53 (s, 3H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.85 (s, 3H) ; 4.53 (m,lH) , 6.84 (s, lH) ; 7.50 (d, lH) ; 7.72 (d, lH) ; 7.77 (dd, lH) ; 8.45 (d, 1H).

MS-ESI : 389 [MNa]⁺

실시예 27

상온에서 밤새도록 1,4-디옥산(2㎖)중 1M 염화수소 용액중 (5S)-5-(에틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일디tert부틸 포스페이트(1)(0.215g;0.391m㏖) 용액을 교반하였다. 여기에 에테르(20㎖)를 첨가한후, 생성된 침전물을 여과하여 이를 에테르로 세정하고 건조시켜(5S)-5-(에틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 디하이드로겐 포스페이트를 얻었다.

수율:88%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆): 1.04 (t,3H) ; 1.78 (m, 1H); 20 (m, 1H) ,2.32 (m,lH) , 2.5(m, 3H, DMSO피크에 의하여 가려진 시그널) ; 3.48 (s, 3H) , 3.5 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.84 (s,3H) , 4.79 (m,3H) ; 6.78 (s,lH) ; 7.27 (s,2H) ; 7.66 (s,lH).

MS-ESI: 460 [MH]⁺

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.

아르곤 대기하에서, 무수 THF(5.5㎖)중 [(5S)-5-(에틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]메탄올(실시예 26에 기술된 바와 같이 제조)(0.3g;0.84m㏖) 및 디-tert-부틸 디에틸포스포라미디트 (0.33g;1.34m㏖) 용액에 1H-테트라졸(0.182g;2.6m㏖)을 첨가하였다. 5분 경과후, 상기 용액을 -78℃로 냉각시키고 디클로로메탄(3㎖)중 m-클로로퍼벤조산 (0.375g;1.68m㏖) 용액을 일부 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온으로 승온시킨후 5분 더 교반하였다. 수성 탄산수소암모늄 및 수성 나트륨 설파이트를 첨가한후, 유기 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 디클로로메탄으로 취하였다. 유기상을 물로 세정하고, 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 아세테이트/메탄올(95/5)을 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 거품인 (1)을 얻었다.

수율:54%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆): 1.03 (t, 3H) ; 1.43 (s, 18H) ; 1.72 (m, lH) ; 2.0 (m, lH) ; 2.35(m, 1H) ; 2.50 (m, 3H, DMSO 피크에 의하여 가려진 시그널) ; 3.2-3.6 (m, lH H₂O 피크에 의하여 가려진 시그널) ; 3.50 (s, 3H); 3.78 (s, 3H) ; 3.84 (s, 3H) ;4.99 (m,2H) ;6.80 (s, lH);7.35 (m,2H).

실시예 28

1,4-디옥산(5㎖)중 (2S)-N-[(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]-2-아미노-3-tert부톡시프로판아미드(1)(0.35g;0.7m㏖) 용액에 12N 염화수소산(5㎖)을 첨가하였다. 이후 상기 혼합물을 60℃, 아르곤 대기하에서 1시간 동안 가열하였다. 에테르로 희석시킨 이후, 결과로 생성된 침전물을 여과하였으며, 이를 에테르로 세정하고 건조시켜 백색 고체인(2S)-N-[(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]-2-아미노-3-히드록시프로판아미드를 얻었다.

수율:65%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆): 1.90 (s, 3H) ; 1.95 (m, 1H) ; 2.05 (m, lH) ; 2.18 (m, 1H) ; 2.50 (m, 1H, DMSO 피크에 의하여 가려진 시그널) ; 3.48 (s, 3H) ; 3.79 (s, 3H) ; 3.84 (s, 3H) ; 3.88(m,2H) ; 4.05 (m,lH); 4.45 (m,lH); 6.8 (s, 1H) ; 7.29 (d,lH) ;7.58 (d,lH) ; 7.65 (dd,lH); 8 32 (br s, 3H) ; 8.47 (d, lH)

MS-ESI: 444 [MH]⁺

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.

O-(7-(아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.468g;1.28m㏖) 및 N-[(5S)-3-아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드(2)(0.398g;1.12m㏖)를 디클로로메탄(18㎖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.222㎖;1.28m㏖)중 N-fmoc-O-tert-부틸-1-세린(0.428g;1.12m㏖) 용액에 첨가하였다. 이후 상기 혼합물을 아르곤 대기하에서 밤새도록 교반하였다. 물을 첨가한 이후, 유기상을 MgSO₄로 건조시키고 증발시켜 백색 고체인(2S)-N-[(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]-2-(fmoc-아미노)-3-(tert부톡시)프로판아미드(3)를 얻었다.

수율:95%

¹H NMR스펙트럼 (DMSOd₆) : 1.14 (s,9H) ; 1.87 (s,3H) ; 1.80 (m,lH) ; 2.0-2.2 (m,2H); 2.5 (m,lH, DMSO 피크에 의하여 가려진 시그널) ; 3.46 (s, 3H) ; 3.50-3.60 (m,2H) ; 3.77 (s,3H) ;3.82 (s,3H) ; 4.20-4.35 (m,4H) ; 4.45 (m,lH) ; 6.77 (s,lH); 7.25 (d,lH) ; 7.32 (m,2H); 7.42 (m,2H) ; 7.54 (m,2H) ; 7.61 (s,1H) ; 7.76 (m,2H) ; 7.89 (m,2H) ; 8.40 (d, 1H).

MS-ESI : 744 [MNa]⁺

디클로로메탄(1.5㎖)중 (3)(0.75g;1.04m㏖) 및 피페리딘(1㎖) 용액을 상온에서 45분 동안 교반하였다. 이를 증발 건조시킨 이후 잔류물을 에틸아세테이트/메탄올(95/5)을 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로써 정제하여 거품인 (1)을 얻었다.

수율:70%

¹H NMR 스펙트럼(DMSOd₆): 1.14 (s, 9H) ; l.87 (s, 3H) ; 1.89 (m, lH) ; 1.90-2.15 (m, 2H) ;2.5 (m, 1H, DMSO 피크에 의하여 가려진 시그널) ;3.46 (s, 3H) ; 3.40-3.50 (m, 3H) ; 3.77 (s,3H); 3.82 (s,3H) ;4.49 (m,lH);6.77 (s,lH) ; 7.25 (d,lH) ;7.58 (m,2H) ;8.39 (d,lH)

MS-ESI: 500.2 [MH]⁺

실시예 29

아르곤 대기(1.15g;3m㏖)하에서 디클로로메탄(10㎖)중 N-[(5S)-3-카복시-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드(1) 현탁액에 염화옥살릴(0.44g;3.4m㏖) 및 DMF(50㎕)를 첨가하였다. 이후 상기 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고, 증발 건조시킨후 이를 다시 디클로로메탄(20㎖)중에 용해시켰다. 이후 상기 용액을 -78℃로 냉각시키고 상기 용액에 5분 동안 암모니아 기체를 발포시켰다. 상기 혼합물을 승온시키고 다시 15분 동안 상온에서 교반하였다. 이를 증발 건조시킨 이후, 잔류물을 수성 탄산수소나트륨/에틸아세테이트로 취하였다. 유기상을 분리한후, 증발시키고 이를 에틸아세테이트/메탄올(95/5)을 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여N-[(5S)-3-카바모일-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드를 얻었다.

수율:20%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆): 1.89 (s, 3H) ; 1.89 (m, 1H); 1.96 (m, lH) ; 2.5 (m,lH, DMSO 피크에 의하여 가려진 시그널) ; 3.49 (s,3H) ; 3.78 (s,3H), 3.84 (s,3H); 4.54 (m, 1H); 6.81 (s,lH) ; 7.36 (d,lH);7.78 (dd,lH) ; 7.87 (d,lH); 7.96 (s,lH) ; 8.47 (d,lH).

MS-ESI : 407 [MNa]⁺

실시예 30

0℃에서 N-[(5S)-3-카바모일-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드(0.2g;0.484m㏖)(실시예 29에 기술된 바와 같이 제조됨) 및 트리메틸 포스페이트(0.306㎖;2.6m㏖)의 용액에 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (0.094㎖;0.77m㏖)를 일부씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 승온시킨후 60℃에서 5분 동안 가열하였다. 이후 상기 반응 혼합물을 얼음에 부은후 교반하였다. 결과로 생성된 침전물을 여과하고, 이를 건조후 디클로로메탄/에틸아세테이트(1/1)를 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 결과,N-[(5S)-3-시아노-9,10,11-트리메톡시 -6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드를 얻었다.

수율:61%

¹H NMR 스펙트럼(DMSOd₆) : 0.97 (t, 3H) ; 1.60 (m, lH) ; 1 95 (m, 2H) ,2.30 (m, 2H) ;2.45 (m, lH, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널) ; 3.46 (s, 3H) ; 3.76 (s, 3H) ; 3.82 (s,3H) ; 4.54 (m, 2H) ; 5.16 (t, lH) ; 6.75 (s, 1H); 7.15-7.30 (m, 2H) ; 7.53 (s, lH)

MS-ESI: 358 [MH]⁺

실시예 31

디클로로메탄(20㎖)중 N-[(5S)-3-아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드(1)(0.3g;84m㏖) 및 글루타르 무수물(0.199g;84m㏖)용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시켜 제거한후, 잔류물을 에테르내에서 연마한후, 디클로로메탄/메탄올(80/20)을 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 N-[(5S)-3-(4-카복시부타노일아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드를 얻었다.

수율:63%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆): l.8-2 (m, 3H) ; 1.88 (s, 3H) ; 2-2.25 (m, 2H) ; 2.26 (t, 2H) ;2.36 (t, 2H) , 2.5 (s, 1H, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 관찰되는 시그널) ; 3.46 (s, 3H) ; 3.77 (s, 3H); 3.82(s,3H); 4.48(m,lH), 6.76(s,1H); 7.22(d,1H); 7.53 (d,1H);7.56(s,1H); 8.4(d,lH);9.97 (s,lH)

MS-ESI : 471 [MH]⁺

C₂₅H₃₀N₂O₇의 원소 분석치

실측치: C 59.2; H 6.2; N 5.4

이론치: C 63.8; H 6.4; N 6.0%

실시예 32

디클로로메탄(10㎖)중 4-아미노부티르산(0.111g;1.08m㏖) 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(1.8㎖;7.3m㏖)의 현탁액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 증발 건조시키고 이를 아르곤 대기하에서 디클로로메탄(10㎖)내에 재용해시켰다. 디클로로메탄(10㎖)중 N-[(5S)-3-아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드(0.35g;0.98m㏖), 페닐 클로로포르메이트(135㎕;1.08m㏖) 및 트리에틸아민(151㎕;1.08m㏖) 용액을 아르곤 대기하에서 1시간 동안 교반한후 상기 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새도록 교반하고, 증발시킨후 pH7의 메탄올/탄산암모늄 완충액을 0∼30%의 구배로 용리시키는 역상 실리카상에서의 분취용 HPLC를 수행하여 정제하여 고체인 N-[([(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]아미노카보닐)아미노]부타논산을 얻었다.

수율:50%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆,CF₃CO₂D): 1.68 (m,2H) ; 1.88 (s,3H) ; 1.85-2(m,lH); 2-2.2(m,2H); 2.27 (m,2H) ;2.5 (m,lH,DMSO 피크에 의하여 부분적으로 관찰되는 시그널) ; 3.12 (m,2H); 3.47 (s,3H), 3.78 (s,3H) ;3 83 (s,3H); 4.48 (m,lH); 6.75 (s, 1H) ; 7.17 (d, 1H); 7.3 (s,1H) ; 7.39 (d, lH).

MS-ESI: 486 [MH]⁺

C₂₅H₃₁N₃O₇의 원소 분석치

실측치: C 58.3; H 6.5; N 8.7

이론치: C 61.8; H 6.4; N 8.7%

실시예 33

DMSO(2.5㎖)중 N-[(5S)-3-페녹시카보닐옥시-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드(1)(0.35g;0.73m㏖), 2-아미노메탄설폰산(0.156g; 1.25m㏖) 및 트리에틸아민(174㎕;1.25m㏖) 용액을 70℃에서 2일 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물로 취하고 메탄올/탄산암모늄 완충액 (2g/ℓ,pH7)을 0∼30%의 구배로 용리시키는 분취용 HPLC로 정제하였다. 이후 적합한 분획물을 증발시키고 결과로 생성된 고체를 에테르에서 연마후 건조시켜2-[([(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]옥시카보닐)아미노]에탄-1-설폰산을 얻었다.

수율:22%

¹NMR 스펙트럼 (DMSOd₆; CF₃CO₂D): 1.89 (s, 3H) ; 1.8-1.95 (m,lH) ; 2-2.5 (m,2H) ;2.5 (m,lH, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널) ; 2.71 (t,2H) ,3.4 (m,2H) ;3.54 (s,3H) ; 3.8 (s,3H) ;3.85 (s,3H) ; 4.58 (m,lH); 6.8 (s,lH) ; 7.08 (d,lH) ;7.1 (s,lH); 7.32 (d,1H).

MS-ESI: 509 [MH]⁺

C₂₃H₂₈N₂O₉S;1 NH₃, 2.5 H₂O의 원소 분석치

실측치: C 48.1; H 6.0; N 7.3; S 5.2

이론치: C 48.4; H 6.4; N 7.4; S 5.6%

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.

디클로로메탄(20㎖)중 N-아세틸 콜치시놀(0.35g;0.98m㏖), 페닐 클로로포르메이트(145㎕;1.08m㏖) 및 트리에틸아민(150㎕;1.08m㏖) 용액을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 이후 상기 혼합물을 물로 세정후 유기상을 증발시켰다. 잔류물을 아세테이트/석유 에테르(80/20)를 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 거품인N-[(5S)-3-페녹시카보닐옥시-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드를 얻었다.

수율:79%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆): 1.89 (s, 3H) ; l.8-1.95 (m, lH); 2-2.3 (m, 2H) ; 2.5 (m, lH, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널) ; 3.52 (s,3H); 3.78 (s, 3H) ;3.84 (s, 3H);4.58 (m,lH); 6.8(s,lH); 7.2-7.6(m,8H);8.4l(d,lH)

실시예 34

아르곤 대기하에서 디클로로메탄(10㎖)중 N-아세틸-콜치시놀(0.25g;0.7m㏖), 4-니트로페닐 클로로포르메이트(0.169g;0.84m㏖) 및 트리에틸아민(117㎕;0.84m㏖) 용액을 1시간 동안 상온하에서 교반하였다. 이후 여기에 N-아세틸에틸렌디아민 (0.086g;0.84m㏖)을 첨가하고 상기 혼합물을 3시간 더 교반하였다. 이를 증발 건조시킨후, 잔류물을 메탄올/아세토니트릴/디클로로메탄(4/48/48)을 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일-N-[2-(아세틸아미노)에틸]카바메이트를 얻었다.

수율:49%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆) : 1.84 (s, 3H); l.88 (s, 3H) ; 1.85-1.95 (m, 1H); 2-2.25 (m,2H) ; 2.5 (m, 1H, H₂O 피크에 의하여 부분적으로 관찰되는 시그널) ; 3.53 (s, 3H); 3.79 (s, 3H) ; 3 85 (s,3H); 4.55 (m,lH); 6.81 (s,lH);7.06 (dd, 1H);7.07 (d,lH); 7.32 (d, 1H); 7.79 (m,lH), 7.8 (m, lH) ; 8.41 (d, lH).

MS-ESI : 486.1 [MH]⁺

C₂₅H₃₁N₃O₇0.6 H₂O의 원소 분석치

실측치: C 60.3; H 6.6; N 8.3

이론치: C 60.5; H 6.5; N 8.5%

실시예 35

디클로로메탄(10㎖)중 4-아미노부티르산(0.087g;0.84m㏖) 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(0.865㎖;3.5m㏖)의 현탁액을 3시간 동안 아르곤 대기하에서 교반한후 증발 건조하였다. 이후 잔류물을 디클로로메탄(10㎖)중에 재용해시켰다. 4-니트로페닐 클로로포르메이트(0.17g;0.84m㏖) 및 트리에틸아민(0.117㎖;0.84m㏖)을 디클로로메탄(10㎖)중 N-아세틸-콜치시놀(0.25g;0.7m㏖) 용액에 첨가하였다. 이후 상기 용액을 1시간 동안 교반한후 상기 용액에 첨가하였다. 결과로 생성된 혼합물을 3시간 동안 추가로 교반하였다. 적합한 분획물들을 증발 건조시킨 후 잔류물을 메탄올/탄산암모늄 완충액(2g/ℓ, pH7)(30/70)을 용리시키는 역상 실리카상에서 분취용 HPLC에 의하여 정제하여 4-[([(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]옥시카보닐)아미노]부타논산을 얻었다.

수율:44%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆, CF₃CO₂D): 1.73 (m, 2H); 1.88 (s, 3H); 1.8-1.95 (m, 1H) ; 2-2.25 (m, 2H) ;2.3 (m, 2H) ; 2.5 (m, 1H, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널); 3.11 (m,2H) ;3.53 (s, 3H) ;3.79 (s,3H) ; 3.84 (s, 3H) ; 4.45 (m, 1H) ; 6.8 (s,lH) ;7.05 (dd, lH) ;7.07 (d, lH) ;7.31 (d, lH) ; 7.87 (m, lH) ; 8.42 (d, 1H)

MS-ESI: 487.1 [MH]⁺

C₂₅H₃₀N₂O₈0.5 H₂O의 원소 분석치

실측치: C 60.2; H 6.3; N 6.0

이론치: C 60.6; H 6.3; N 5.7%

실시예 36

디클로로메탄중 N-[(5S)-3-카복시-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드(1)(0,3g;0.78m㏖), DCCI(0.193g;0.93m㏖), DMAP(0.019g;0.15m㏖) 및 N-아세틸에틸렌디아민(0.096g;0.985m㏖) 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시킨후, 잔류물을 메탄올/디클로로메탄 (10/90)을 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여N-[(5S)-3-(2-아세틸아미노에틸카바모일)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드를 얻었다.

수율:71%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆): 1.82 (s, 3H) ; 1.89 (s, 3H) , 1.85-2.05 (m, 2H) ; 2.17 (m, 1H) ; 2.5 (m, lH, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널) , 3.22 (m,2H) ; 3.32 (m,2H, H₂O 피크에 의하여 부분적으로 관찰되는 시그널) ; 3.49 (s, 3H);3.79 (s, 3H); 3.84 (s,3H); 4.55 (m, 1H) ;6.81 (s,lH) ; 7.38 (d,lH);7.75 (dd,lH) ; 7.84 (d,lH) ;8 (m, 1H) ; 8.52 (m,2H).

MS-ESI : 470.2 [MH]⁺

C₂₅H₃₁N₃O₆0.4 디클로로메탄의 원소 분석치

실측치: C 60.3; H 6.6; N 8.2

이론치: C 60.6; H 6.4; N 8.4%

실시예 37

에탄올(80㎖)중 6-[({[(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]옥시}카보닐)아미노]-2-(벤질옥시카보닐아미노)-헥산산(1)(0.4g;0.6m㏖) 용액을 탄소상 10% 팔라듐(0.08g) 존재하에서 수소화시켰다. 상기 촉매를 여과후 건조 증발시키고, 잔류물을 메탄올/탄산암모늄 완충액(2g/ℓ, pH7)을 0∼40%의 구배로 용리시키는 분취용 HPLC에 의하여 정제하였으며, 이를 증발 및 에테르중에서 연마시킨 결과, 고체인 6-[({[(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]옥시}카보닐)아미노]-2-아미노헥사논산을 얻었다.

수율:75%

¹NMR 스펙트럼 (DMSOd₆): 1.35-1.55-m,4H); l.62 (m, 1H); l.72 (m,lH) ; l.9(s,3H) ;1.09 (m, 1H) ; 2.05 (m, lH) ; 2.15 (m, lH) ; 2.5 (m, lH, DMSO피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널) ; 3-3.2 (m,3H) ,3.51 (s,3H) ; 3.78 (s,3H) ; 3.83 (s,3H); 4.55 (m,lH) ; 6.79 (s,lH) ;7.02 (dd,lH) ;7.12 (d,lH); 7.29 (d,lH) ;7.74 (m,lH); 8.7 (d,lH).

MS-ESI : 530.1 [MH]⁺

C₂₇H₃₅N₃O₉0.5 H₂O의 원소 분석치

실측치: C 60.2; H 7.0; N 7.8

이론치: C 60.2; H 6.7; N 7.8%

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.

디클로로메탄(10㎖)중 N-(카복시벤질옥시)-L-리신(0.141g;0.5m㏖) 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(0.519㎖;2m㏖) 현탁액을 아르곤 대기하에서 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 디클로로메탄 (10㎖)중에 재용해시켰다. N-아세틸-콜치시놀(0.15g;0.42m㏖) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트(0.102g;0.5m㏖) 용액을 1시간 동안 상온에서 교반한후 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새도록 교반한후, 증발 건조시키고 메탄올/탄산암모늄 완충액(2g/ℓ,pH7)의 0∼55% 구배로 용리시키는 분취용 HPLC로 정제하여 (1)을 얻었다.

수율:63%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆): 1.35 (m, 2H) ; l.49 (m. 2H); 1.62 (m, lH) ; l.72 (m, lH); 1.89 (s, 3H) ;1.9 (m, 1H);2.07 (m, lH);2.15 (m,lH) ;2.5 (m,lH, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널); 3.07 (m, 2H) ; 3.52 (s, 3H) ; 3.8 (s, 3H); 3.85 (s,3H);4.57 (m, lH) ; 5.05(m,2H); 6.8l (s,lH);7 (m,lH); 7.05 (dd, 1H); 7.1 (d, 1H); 7.32 (d, lH);7.3-7.4 (m, 5H); 7.75(m,lH); 8.58(d,lH).

실시예 38

모폴린(2㎖)중 N-([(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]옥시메틸)-2-클로로아세트아미드(1)(0.25g;0.55m㏖) 용액을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 여기에 디클로로메탄을 첨가한 후 여과에 의하여 불용성 물질을 제거하였으며, 상기 여과물을 증발 건조시키고 잔류물을 에탄올/탄산암모늄 완충액(2g/ℓ, pH7)을 0∼45%의 구배로 용리시키는 분취용 HPLC에 의하여 정제하였으며, 이를 증발 및 에테르중에서 연마시킨 결과, 고체인N-([(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]옥시메틸)-2-모폴리노아세트아미드를 얻었다. 수율:60%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆): 1.85 (m, 1H) ; l.88 (s, 3H) ; 1.95-2.2 (m, 2H) ; 2.4 (m, 4H);2.5 (m, lH, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 관찰되는 시그널) ; 3 (s,2H); 3.47 (s, 3H) ; 3.57 (m,4H); 3.77 (s,3H) ; 3.82 (s,3H) ;4.5 (m,lH) ;5.18 (m,2H); 6.76 (s,lH) ; 6.91 (d, 1H) ; 6.98 (dd,lH) ; 7.22 (d,lH) ;8.32 (m,lH) ; 8.85 (m,lH).

MS-ESI : 514.1 [MH]⁺

C₂₇H₃₅N₃O₇의 원소 분석치

실측치: C 61.2; H 6.9; N 7.9

이론치: C 61.4; H 7.0; N 8.0%

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.

2-클로로-N-(히드록시메틸)-아세트아미드(0.342g;2.7m㏖), 트리페닐포스핀(1.1g;4.19m㏖) 및 DEAD(0.6㎖;4.19m㏖)을 아르곤 대기하에서 디클로로메탄(20㎖)중 N-아세틸-콜치시놀(0.3g;0.84m㏖) 용액에 첨가하였다. 이후 상기 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반한후, 증발시키고 아세테이트/디클로로메탄 (50/50) 및 디클로로메탄/메탄올(98/2)을 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (1)을 얻었다.

수율:76%

MS-ESI:485.1[MH]⁺

실시예 39

디클로로메탄(10㎖)중 용액내 N-[(5S)-3-(2-tert부톡시카보닐에틸카바모일)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드(1)(0.26g;0.5m㏖)을 상온에서 1시간 동안 TFA(10㎖)로 처리하였다. 이를 증발 건조시킨후, 잔류물을 메탄올/탄산암모늄 완충액(2g/ℓpH7)(35/65)을 용리시키는 분취용 HPLC로 정제하고, 이를 증발 및 에테르중에서 연마하여, 백색 고체인3-[(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일카보닐아미노]프로판산을 얻었다.

수율:56%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆) : 1.91 (s, 3H); 1.85-2.1 (m, 2H) ; 2.2 (m, lH) , 2.5 (m,lH,DMSO 피크에 의하여 부분적으로 관찰되는 시그널); 3.2-3.6 (m,4H,H₂O

피크에 의하여 부분적으로 관찰되는 시그널) ; 3.5 (s, 3H) ;3.8 (s, 3H) ; 3.86(s, 3H) ; 4.6 (m, lH); 6.82 (s, 1H) ; 7.39 (d, lH) ; 7.74(dd, 1H) ; 7.85 (d,lH); 8.54 (d,lH); 8.62 (m,lH).

MS-ESI : 457.1[MH]⁺

C₂₄H₂₈N₂O₇의 원소 분석치

실측치: C 60.9; H 6.7; N 6.7

이론치: C 63.2; H 6.2; N 6.1%

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.

디클로로메탄중 N-[(5S)-3-카복시-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드(1)(0.3g;0.78m㏖), EDCI(0.179g;0.93m㏖), DMAP(0.019g;0.15m㏖), 트리에틸아민(0.13㎖;0.985m㏖) 및 tert부틸 3-메틸아미노프로파노에이트(0.17g;0.985m㏖)의 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발에 의하여 제거한 후, 잔류물을 에틸아세테이트를 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (1)을 얻었다.

수율:84%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆): 1.4 (s, 9H) ; 1.89 (s, 3H) ; l.9 (m, lH) ; 2(m, 1H) ; 2.17 (m,lH) ; 2.5 (m, lH, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널) ; 3.25-3.55 (m, 4H);3.49 (s, 3H); 3.78 (s,3H) ; 3.84 (s,3H) ; 4.55 (m,lH); 6.81 (s,lH); 7.37 (d,lH) ;7.7 (dd,lH); 7.81 (d,lH); 8.5 (m,2H)

실시예 40

디클로로메탄(20㎖)중 3-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)프로판산(2)(0.219g;1.1m㏖), DCCI(0.226㎖;1.1m㏖) 및 DMAP(0.052㎖;0.42m㏖)의 현탁액을 아르곤 대기하에서 1시간 동안 교반하였다. 이후 N-아세틸-콜치시놀(0.3g;0.84m㏖)을 첨가한후 이 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 여과에 의하여 불용성 물질을 제거한후, 여과물을 증발시키고 메탄올/탄산암모늄 완충액(2g/ℓpH7)을 0∼50%의 구배로 용리시키는 분취용 HPLC로 정제하여(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일-3-[4-메틸피페라진-1-일카보닐]프로파노에이트를 얻었다.

수율:48%

¹H NMR 스펙트럼(DMSOd₆): 1.80-1.96 (m,lH); 1.88 (s,3H) ; 2.07 (m,lH); 2.18 (m,lH); 2.20 (s,3H) ; 2.26 (m,2H) ; 2.33 (m,2H) ; 2.59 (m, lH, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널) ; 2.73 (m,2H);2.79 (m,2H) ;3.48 (m,4H) ,3.53 (s,3H) ; 3.80 (s,3H) ; 3.86 (s,3H) ;4.55 (m,lH) ;6.82 (s,lH) ; 7.03-7.12 (m,2H) ; 7.36 (d,lH) ;8.43 (d,lH)

MS-ESl: 540 [MH]⁺

C₂₉H₃₇N₃O₇;0.3 H₂O의 원소 분석치

실측치: C 63.9; H 7.1; N 7.5

이론치: C 63.9; H 7.0; N 7.7%

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.

디클로로메탄(20㎖)중 N-메틸피페라진(1.1㎖;10m㏖) 및 숙신산 무수물 (1.2g;12m㏖)의 현탁액을 아르곤 대기하에서 24시간 동안 교반하였다. 이를 증발 건조시킨후, 잔류물을 에테르/펜탄중에서 연마하여 고체인 (2)를 얻었다.

수율:91%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆): 2.37 (s, 3H) ; 2.53 (m, 2H) ; 2.58 (m, 2H); 2.64 (m, 4H) ;3.59 (m, 2H); 3.69 (m, 2H) ; 5.70 (br s, lH).

실시예 41

N-아세틸-콜치시놀(0.3g;0.84m㏖)을 아르곤 대기하에서 아세토니트릴(20㎖)중 아디프산(0.147g;1m㏖), O-(7-(아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.383g;1m㏖) 및 디이소프로필에틸아민(0.352㎖;2m㏖) 용액에 첨가하였다. 상온에서 밤새도록 반응 혼합물을 물로 취하고 이를 증발 건조시켰다. 이후 잔류물을 물(4㎖)로 취하고, 0.1M 염산으로 pH를 6.5로 맞추었다. 이후 용액을 메탄올/탄산암모늄 완충액(2g/ℓpH7)을 0∼40%의 구배로 용리시키는 분취용 HPLC로 정제하여5-[{(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일}옥시카보닐]펜타논산을 얻었다.

수율:31%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆) l.54-1.75 (m,4H) ; 1.85-1.90 (m, lH) ; 1.87 (s, 3H) ; 1.98-2.28 (m,4H) ;2.57 (m, 1H, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널) ; 2.6l (t,2H) ;3.51 (s,3H) ;3.78 (s,3H); 3.84 (s,3H) ;4.55 (m, 1H) ;6.80 (s,lH) ;7.04-7.11 (m,2H) ; 7.34 (d,lH) ;8.43 (d,lH)

MS-ESI: 508 [MNa]⁺

실시예 42

0℃에서 피리딘(10㎖) 용액에 클로로설폰산(1㎖)을 일부씩 첨가하였다. 0℃에서 15분 경과후, 피리딘(10㎖)중 N-아세틸-콜치시놀(1g, 2.8m㏖) 용액을 첨가하였다. 이후 상기 용액을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 이후 여기에 물(30㎖)을 첨가하고 이 혼합물에 탄산수소나트륨을 첨가하여 pH8로 맞추었다. 수성층을 에테르(3 ×20㎖)로 추출하고 HP20SS 수지상에서 정제하였으며, 이때 메탄올/물을 0∼40%의 구배로 용리시켰다. 휘발 물질을 증발시켜 제거한 결과 백색 고체인 (5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일-하이드로겐 설페이트를 얻었다.

수율:71%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆):1.9 (s, 3H); 2-2.2 (m, 2H); 2.5 (m,1H,DMSO 피크에 의하여 가려진 시그널); 3.5 (s,3H); 3.77 (s,3H); 3.83 (s,3H); 4.5 (m,lH); 6.77 (s,lH); 7.1 (s,lH); 7.2 (2s, 2H); 8.4 (d, lH).

MS-ESI: 482 [M Na]⁺

C₂₀H₂₂O₈NSNa, 2 H₂O의 원소 분석치

실측치: C 48.1; H 4.9; N 2.8; S 6.2

이론치: C 48.5; H 5.3; N 2.8; S 6.5%

실시예 43

실시예 27에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여, [(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]메틸 디tert부틸 포스페이트를 1,4-디옥산중 1M의 염화수소로 처리하여[(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일}메틸]디하이드로겐 포스페이트를 수득하였다.

수율:95%

혼합물의 pH가 7이 될 때까지 수중 [(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]메틸 디하이드로겐 포스페이트의 현탁액에 2N의 수산화나트륨을 첨가하여 나트륨염을 제조하였다.

¹H NMR 스펙트럼 (D₂O): l.94 (m, lH) ; l.98 (s, 3H) ; 2.15 (m, lH) ; 2.25 (m, lH) ; 2.50 (m,lH) ;3.50 (s,3H); 3.80 (s,3H);3.84 (s,3H) ; 4.48 (m,lH) ;4.80 (m,2H) ; 6.80 (s,lH); 7.40 (m, 3H)

MS - ESI : 496 [MH]⁺

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.

실시예 27에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여, N-[(5S)-3-히드록시메틸-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드(실시예 25에서 제조됨)를 디-tert-부틸 디에틸포스포아미디트와 반응시켜 [(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]메틸 디tert부틸 포스페이트를 얻었다. 수율:59%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆): 1.432 (s, 9H) ; 1.435 (s, 9H) ; 1.88 (s, 3H) ; 1.90 (m, lH) ;2.02 (m, 1H) ; 2.l8 (m, 1H); 2.5 (m, lH, DMSO 피크에 의하여 가려진 시그널); 3.50 (s, 3H) ; 3.79 (s,3H) ; 3.85 (s,3H) ;4.56 (m, lH) ; 4.97 (d,2H) ; 6.81 (s, lH) ; 7.35 (m,2H) ; 7.38 (s,lH) ;8.46 (d,lH).

실시예 44

메탄올(10㎖) 및 물(1㎖)중 메틸(2S,3R,4S,5R,6R)-6-[(5S)-5-(아세틸아미노) -9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]옥시-3,4,5-트리스(이소부티릴옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실레이트(1)(515㎎;0.68㏖) 용액을 수산화리튬 일수화물(214㎎;5.1m㏖)로 처리하였다. 이어서 12시간 후에 상기 반응 혼합물을 상온에서 교반한후 여기에 H₂O(1㎖)중 수산화리튬 일수화물(86㎎;2m㏖) 용액을 추가로 첨가하였으며 추가로 10시간후에 상기 반응을종결시켰다. 상온에서 총 30시간 경과후, 메탄올을 제거하고 잔류하는 용액에 2N 염산을 첨가하여 pH를 6으로 맞추었다. 생성된 비균질 용액을 정제를 위하여 HP2O SS수지(35㎖) 컬럼상에 놓고, 여기에 0∼75%의 메탄올 수용액을 용리시켰다. 용매를 증발에 의하여 제거한후, 고체를 메탄올/물을 0∼50%의 구배로 용리시키는 역상 실리카상의 분취용 HPLC로 추가로 정제하였으며, 증발 및 동결 건조에 의하여 메탄올을 제거한 결과, 백색 고체인 (2S,3S,4S,5R,6R)-6-{[(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]옥시}-3,4,5-트리히드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산(260㎎)을 얻었다.

수율:68%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆,CF₃CO₂D) : 1.88 (m,lH); 1.89 (s,3H); 2.08 (m,lH) ;2.l5(m, lH) ; 2.52 (m, lH, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널) ; 3.25-3.36 (m, 3H) ; 3.44 (t,lH); 3.51 (s,3H); 3.78 (s,3H) ; 3.84 (s,3H);3.9l (d,lH);4.50 (m,lH); 5.03 (d,lH); 6.77 (s,lH);6.98 (s,lH) ;7.00 (d,lH) ;7.26(d,lH)

MS - ESI: 534 [MH]⁺

C₂₆H₃₁NO₁₁; 1.5 H₂O의 원소 분석치

실측치: C 55.7; H 6.1; N 2.5

이론치: C 56.0; H 5.9; N 2.6%

출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.

새로이 증류된 보론 트리플루오라이드-디에틸에테르(0.22㎖;1.7m㏖)를 아르곤 대기하, 0℃에서 디클로로메탄(8㎖)중 N-아세틸-콜치시놀(2)(303㎎;0.85m㏖) 및 메틸(트리클로로아세트이미도일 2,3,4-트리-O-이소부티릴-α-D-글루코피라노시드)우로네이트(3)(955㎎;1.7m㏖)(THF 36,8601,1995)의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한후, 계속해서 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시킨후, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물로 차례로 세정한후 건조(MgSO₄) 및 증발시켰다. 이후 잔류물을 디클로로메탄/에테르를 0∼35%의 구배로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였으며, 이를 증발시킨 결과 밝은 황록색 거품을 얻었다.

수율:82%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆+ CD₃CO₂D) : 1.01-1.06 (m, 18H); 1.87 (m,lH); 1.89 (s,3H); 2.13 (m,lH) ;2.26 (m,lH) ; 2.50 (m,4H, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널) ; 3.50 (s,3H) ; 3.65 (s,3H) ;3.78 (s,3H) ;3.83 (s,3H); 4.58 (m, 1H); 4.74 (d,lH) ;5.11 (t,lH) ; 5.17(d,lH); 5 60 (t, 1H) ;5 73 (d, 1H) ;6.77 (s,lH) ;6.94 (s,lH) ; 6.95 (d, 1H) ;7.28 (d,lH); 8.37 (d, lH)

MS - ESl: 758 [MH]⁺

실시예 45

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-[(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]옥시-3,5-비스(이소부티릴옥시)-6-[(이소부티릴옥시)메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일-2-메틸프로파노에이트(1)(304㎎;0.38m㏖) 및 물(0.25㎖)을 메탄올(6㎖)중 0.48M의 수산화리튬 일수화물 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 증발에 의하여 상기 메탄올을 제거한후, 잔류하는 수용액을 2N 염산으로 pH6.2로 맞추었다. 생성된 비균질 용액을 정제를 위하여 HP2O SS수지(35㎖) 컬럼상에 놓고, 여기에 메탄올/물을 0∼60%의 구배로 용리시켰다. 이를 농축 및 동결 건조시킨 결과 백색 고체인 N-((5S)-9,10,11-트리메톡시-3-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일]옥시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일)아세트아미드(180㎎)를 얻었다.

수율:84%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆, CF₃CO₂D): 1.88 (m,lH) ; l.90 (s,3H) ; 2.10 (m,lH) ; 2.l8(m, lH) ; 2.52 (m,lH,DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널); 3.21-3.37 (m,4H) ; 3.51 (s,3H) ;3.48-3.58 (m,lH) ; 3.74-3.81 (m,lH) ; 3.80 (s,3H) ;3.84 (s,3H) ; 4.50 (m,lH); 4.92(d,lH) ; 6.78 (s,lH) ; 6.98 (d, 1H);7.00 (dd,lH) ; 7.26 (d,lH) ;8.36 (d,lH).

MS - ESI : 542 [MNa]⁺

C₂₆H₃₃NO₁₀2.6 H₂O의 원소 분석치

실측치: C 55.3; H 6.6; N 2.6

이론치: C 55.1; H 6.8; N 2.5%

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.

0℃에서 1.25N 수산화나트륨 수용액중 브롬화 N-벤질트리부틸암모늄 (523㎎;1m㏖) 및 N-아세틸-콜치시놀(2)(357㎎;1m㏖)을 트리클로로메탄(2㎖)중 (2R,3R,4S,5S,6R)-2-브로모-3,5-비스(이소부티릴옥시)-6-[(이소부티릴옥시)메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일-2-메틸프로파노에이트(3)(523㎎;1m㏖)(J.Chem.Soc.Perkins Trans.1 1995 p577) 용액에 첨가하였다. 1시간 경과후 상기 반응 혼합물을 상온에서 교반하였다. 추가의 시약(3)(250㎎;0.48m㏖ 및 1.33㎎;0.33m㏖) 및 1.25N 수산화나트륨(0.2㎖ 및 0.1㎖)를 6시간 경과후 상온에서 상기 반응 혼합물에 첨가한후 다시 14시간 경과후 상온에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 총 24시간 경과후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 물, 염수로 차례대로 세정한후 건조(MgSO₄)시켰다. 상기 용매를 제거한후, 잔류물을 디클로로메탄/에테르(8/2 내지 6/4)를 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 거품인 (1)(320㎎)을 얻었다.

수율:40%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆): 1.00-1.11 (m,24H); 1.88 (m,lH) ; 1.89 (s,3H) ; 2.08 (m,1H) ; 2.21 (m, 1H) ; 2.46-2.66 (m,5H, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널) ; 3.48 (s,3H) ; 3.77 (s,3H) ; 3.83 (s,3H) ;4.16-4.24 (m,2H); 4.32 (m,lH): 4.47 (m,lH) ; 5.08 (m,2H) ,5.54 (t, 1H) ;5.67 (d, 1H) ; 6.77 (s, 1H) ; 6.92 (d,lH) ; 6.95 (dd, lH) ; 7.25 (d,lH); 8.38 (d,lH)

MS-ESI: 800 [MH]⁺

실시예 46

아르곤 대기하에서 THF(40㎖)중 N-아세틸-콜치시놀(1)(0.45g;1.26m㏖) 용액을 0℃로 냉각시키고 이를 1.0M의 THF(1.39㎖;1.39m㏖)중 리튬HMDS의 1M 용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 약 15분에 걸쳐 THF(150㎖)중 메틸 디클로로포스페이트 용액(625㎕;4.16m㏖)에 일부씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 15분 동안 교반하였다. 여기에 물(200㎖)을 첨가한후 THF를 증발에 의하여 제거하였다. 상기 불용성 물질을 여과로 제거한 후, 여과물을 0∼60%의 메탄올/물을 용리시키는 HP2O SS수지(35㎖)로 정제하였다. 적합한 분획물을 동결 건조하여 백색 고체인(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일-메틸 하이드로겐 포스페이트(391㎎)를 얻었다.

수율:69%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSO d₆; CF₃CO₂D) : 1.89 (s, 3H) ; 1.9 (m, lH) ; 2.05 (m, lH) ; 2.18 (m, 1H) ; 2.5 (m,lH, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널) ; 3.53 (s,3H) ; 3.73 (d,3H) ;3.79 (s,3H) ; 3.84 (s,3H); 4.51 (m,lH), 6.79 (s,lH); 7.14 (d,lH) ; 7.15 (s, 1H), 7.32 (d,lH) ; 8.46 (d,lH).

MS-ESI: 451 [MH]⁺

C₂₁H₂₆NO₈P; 0.7 H₂O의 원소 분석치

실측치: C 54.1; H 5.9; N 3.1

이론치: C 54.2; H 6.0; N 3.0%

실시예 47

아르곤 대기하에서 THF(40㎖)중 N-아세틸-콜치시놀(1)(0.36g;1.0m㏖) 용액을 0℃로 냉각시키고 이를 1.0M의 THF(1.1㎖;1.1m㏖)중 리튬HMDS 용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 약 2시간에 걸쳐 THF(150㎖)중 에틸 디클로로포스페이트 용액(400㎕;3.3m㏖)에 일부씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 15분 동안 교반하였다. 물(200㎖)을 첨가한후 THF를 증발에 의하여 제거하였다. 상기 불용성 물질을 여과로 제거한 후, 여과물을 0∼60%의 구배로 메탄올/물을 용리시키는 HP2O SS수지로 정제하였다. 적합한 분획물을 동결 건조하여 백색 고체인(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일-에틸 하이드로겐 포스페이트(259㎎)를 얻었다.

수율:56%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSO d₆; CF₃CO₂D) : 1.25 (dt, 3H) ; 1.89 (s, 3H) ; 1.9 (m, lH) ; 2.05 (m, 1H) ; 2.19 (m,lH) 2.5(m, 1H, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널) ; 3.53 (s,3H) ; 3.79 (s,3H) ; 3.85 (s,3H) ; 4.09 (m,2H) ; 4.52 (m, 1H); 6.80 (s,lH) ; 7.13 (d, lH) ;7.15 (s,1H) ; 7.32 (d, lH) ; 8.45 (d,lH)

MS-ESI: 466 [MH]⁺

C₂₂H₂₈NO₈P; 1.0 H₂O의 원소 분석치

실측치: C 54.6; H 6.0; N 3.0

이론치: C 54.7; H 6.3; N 2.9%

실시예 48

트리에틸아민(140㎕;1.0m㏖) 및 메틸 클로로포르메이트(80㎕;1.0m㏖)를 THF (10㎖)중 5-히드록시-2,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-올(1)(0.18g;0.5m㏖) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 여과에 의하여 불용성 물질을 제거한후, 잔류물을 에틸아세테이트/헥산의 극성 혼합물(5∼60% 에틸아세테이트)로 점차 증가시키면서 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 경질 오일/백색 고체인5-히드록시-2,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 메틸 카보네이트(163㎎)를 얻었다.

수율:81%

¹H NMR 스펙트럼 (CDC1₃): 1.89 (m, 1H) ; 2.39 (m, 2H) ; 2.54 (m, lH) ;3.61 (s, 3H) ; 3.87(s,3H) ;3.91 (s,3H) ;3.92 (s,3H) ;3.93 (s,3H) ;4.56 (m,lH) ;6.59 (s,lH) ; 7.15 (s, 1H); 7.45 (s, lH).

MS-ESI : 427 [MNa]⁺

실시예 49

트리에틸아민(35㎕;0.225m㏖) 및 메틸 클로로포르메이트(20㎕;0.225m㏖)을 THF(5㎖)중 3-히드록시-2,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-온(1)(0.052g;0.15m㏖) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의하여 제거한후 잔류물을 에틸아세테이트/헥산의 극성 혼합물(0∼100% 에틸아세테이트)을 점차 증가시키면서 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인메틸 2,9,10,11-테트라메톡시 -5-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 카보네이트(57㎎)를 얻었다.

수율:95%

¹H NMR 스펙트럼 (CDC1₃): 2.69 (m, lH) ; 2.85 (m, lH) ; 2.97 (m, 1H) ; 3.16 (m, lH) ; 3.53(s,3H) ; 3.93 (s,3H) ; 3.94 (s,3H) ; 3.94 (s,3H) ;3.95 (s,3H) ; 6.64 (s,lH) ; 7.24 (s,lH); 7.47 (s,lH).

MS-ESI: 403 [MH]⁺

C₂₁H₂₂O₈; 0.2 H₂O의 원소 분석치

실측치: C 62.0; H 5.5

이론치: C 62.1; H 5.6%

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.

트리에틸아민(1.05㎖;7.5m㏖) 및 염화아세틸(540㎕;7.5m㏖)을 THF(50㎖)중 5-히드록시-2,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-올(2)(1.05g;3.0m㏖) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의하여 제거한후 잔류물을 에틸아세테이트/헥산의 극성 혼합물(0∼100% 에틸아세테이트)을 점차 증가시키면서 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 메틸 5-히드록시-2,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 카복실레이트(3)(880㎎)를 얻었다.

수율:76%

¹H NMR 스펙트럼 (CDCl₃): 1.89 (m, lH) ; 2.34 (s, 3H) ; 2.38 (m, 2H) ; 2.53 (m, lH); 3.61(s,3H); 3.84 (s,3H); 3.90 (s,3H); 3.91 (s,3H) ;4.55 (m,lH) ,6.59 (s,lH) ; 7.l4 (s,lH); 7.35 (s,lH).

MS-ESI: 411 [MNa]⁺

C₂₁H₂₄O₇의 원소 분석치

실측치: C 65.0; H 6.3

이론치: C 64.9; H 6.2%

디클로로메탄(30㎖)중 (3)(0.776g;2.0m㏖) 용액을 디클로로메탄(30㎖)중 콜린스 시약(3.1g;12.0m㏖) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 여과에 의하여 불용성 물질을 제거한 후, 여과물을 2N 염산 및 염수로 세정한후, MgSO₄상에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트/헥산의 극성 혼합물(0∼60% 에틸아세테이트)로 점차 증가시키면서 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 메틸 5-옥소-2,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 카복실레이트(4)(706㎎)를 얻었다.

수율:91%

¹H NMR 스펙트럼 (CDC1₃) : 2.34 (s,3H); 2.64 (m,lH) ; 2.82 (m,lH); 2.93 (m,lH); 3.14(m,lH) ; 3.50 (s,3H); 3.88 (s,3H) ;3.91 (s,3H); 3.92 (s,3H); 6.61 (s, 1H); 7.20 (s,lH); 7.36 (s, lH).

MS-ESI : 387 [MH]⁺

C₂₁H₂₂O₇의 원소 분석치

실측치: C 65.6; H 6.0

이론치: C 65.3; H 5.7%

물(10㎖)과 포화 수성 탄산수소나트륨(10㎖)을 메탄올(50㎖)중 (4)(0.58g;1.5m㏖) 용액에 첨가하였다. 이후 상기 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 에틸아세테이트로 희석시킨 이후 유기상을 2N 염산으로 세정한후, 다시 염수로 세정하고 건조(MgSO₄)시켰다. 잔류물을 에테르 및 헥산으로 연마하여 백색 고체인 (1)(441㎎)을 얻었다.

수율:85%

¹H NMR 스펙트럼 (CDCl₃): 2.6l (m, 1H) ;2.80 (m,lH) ; 2.91 (m,lH) ; 3.06 (m,lH) ; 3.45(s,3H);3.88 (s,3H); 3.88 (s,3H) ;3 91 (s,3H) ; 5.73 (s br,lH) ; 6.58 (s,lH) ;7.09 (s,lH) ;7.17(s,lH)

MS-ES1: 345 [MH]⁺

C₁₉H₂₀O₆; 0.2 H₂O의 원소 분석치

실측치: C 65.52; H 6.10

이론치: C 65.58; H 5.91

실시예 50

트리에틸아민(18㎕;0.12m㏖) 및 메틸 클로로포르메이트(10㎕;0.12m㏖)을 THF(3㎖)중 5-(히드록시이미노)-2,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-올(1)(0.035g;0.1m㏖) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 여과에 의하여 불용성 물질을 제거한후, 잔류물을 에틸아세테이트/헥산(0∼100% 에틸아세테이트)의 극성 혼합물을 점차적으로 증가시켜 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인5-(히드록시이미노)-2,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 메틸 카보네이트(E 이성체)(22㎎)를 얻었으며, 이어서 두번째(Z) 이성체(7㎎)를 얻었다.

수율:54%

¹H NMR 스펙트럼 (CDCl₃) : 2.59 (m,1H) ;2.82 (m,2H); 3.20 (m, lH); 3.51 (s,3H);3.88(s,3H); 3.90 (s,3H); 3.91 (s,3H); 3.93 (s,3H) ; 6.59 (s,lH) ;7.21 (s,lH) ;7.26 (s, 1H) ;8 61 (brs,lH)

MS-ESI: 4l8 [MH]⁺

C₂₁H₂₃NO₈, 0.8 H₂O의 원소 분석치

실측치: C 58.1; H 5.7; N 3.0

이론치: C 58.4; H 5.7; N 3.2%

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.

히드록실아민 하이드로클로라이드(70㎎;1.0m㏖)을 피리딘(3.0㎖)중 3-히드록시-2,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-온(2)(0.172g;0.5m㏖) 용액에 첨가하였다. 이후 상기 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 2N 염산으로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출한후, 유기상을 2N 염산으로 세정한후, 다시 이를 염수로 세정하고, MgSO₄으로 건조시켰다. 잔류물을 에테르 및 헥산으로 연마하여 백색 고체인 (1)(E:Z 이성체의 3:1 혼합물)(170㎎)을 얻었다.

수율:95%

¹H NMR 스펙트럼 (CDC1₃), 주요 이성체: 2.56 (m,lH) ; 2.66-2.9 (m,2H); 3.l8 (m,lH) ;3.45 (s,3H) ; 3.86 (s,3H) ,3.88 (s,3H) ; 3.89 (s,3H) ; 6.55 (s, lH) ; 7.08 (s,lH) ; 7.24 (s,1H)

MS-ESI : 360 [MH]⁺

C₁₉H₂₁NO₆, 0.3 H₂O의 원소 분석치

실측치: C 62.6; H 6.3; N 3.6

이론치: C 62.6; H 6.0; N 3.8%

실시예 51

에탄올(3.75㎖)중 N-[(5S)-3-아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드(0.712g;2m㏖) 용액 및 36% 염산(1.57㎖)을 얼음(6㎖)과 36% 염산(1.57㎖)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 0℃에서, 수(0.25㎖)중 나트륨 아질산염(0.14g;2m㏖) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한후 이를 수(0.35㎖)중 염화구리(Ⅰ)(0.218g;2.2m㏖) 용액과 36% 염산(0.4㎖)을 포함하는 별도의 플라스크로 옮겼다. 생성된 혼합물을 30℃에서 30분 동안 교반시키고, 이를 톨루엔/에틸아세테이트(50/50)로 추출하였다. 이후 유기상을 물, 수산화나트륨 및 염화나트륨 포화 용액으로 희석시킨후, 건조시켜 휘발성 물질들을 증발에 의하여 제거하였다. 이후 잔류물을 에틸아세테이트를 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여N-[(5S)-3-클로로-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드를 얻었다.

수율:46%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆): 1.89 (s,3H) ; 1.90 (m, 1H) ;2.02 (m,lH);2.15(m,lH); 2.5(m,1H) ;3.50 (s,3H) ;3.78 (s,3H) ;3.84 (s,3H) ;4.52 (m, 1H) ;6.80 (s,lH) ;7.35 (m,3H); 8.43 (d,lH)

MSI-ESI:398[MNa]⁺

실시예 52

디클로로메탄(2㎖)중 (2S)-N-[(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]-2-(N-tert부톡시카보닐아미노)-5-[(2-니트로에탄이미도일)아미노]펜탄아미드(1)(0.15g,0.28m㏖) 용액을 0℃에서 TFA(2㎖)로 처리하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 메탄올/디클로로메탄으로 취한후 증발시켜 에테르중에서 연마된 오일인,(2S)-N-[(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]-2-아미노-5-[(2-니트로에탄이미도일)아미노]펜탄아미드를 얻었다.

수율:95%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSOd₆): 1.60 (m, 2H) ; 1.83 (m, 2H) ; 1.90 (s, 3H) ; 1.92 (m, lH) ;2.06 (m, lH) ; 2.20 (m, lH) ; 2.5 (m, lH ; DMSO 피크에 의하여가려진 시그널) ; 3.22 (m, 2H) ,3.50 (s,3H) ;3.79 (s,3H) ; 3.85 (s,3H) ; 3.95 (m,lH) ;4.48 (m,lH) ; 6.80 (s,lH) ;7.32 (d,lH) ;7.45 (d,lH) ;7.75 (dd,lH) ;8.45 (d,lH)

MS - ESI : 558 [MH]⁺

C₂₆H₃₅N₇O₇; 1.4 TFA; 0.5 메탄올의 원소 분석치

실측치: C 48.1; H 5.7; N 13.2

이론치: C 48.0; H 5.3; N 13.4%

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.

디클로로메탄(18㎖)중 N-[(5S)-3-아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드(2)(0.45g;1.26m㏖), Nα-tert-부톡시카보닐-ω-니트로-L-아르기닌(50.402g;1.26m㏖), EDCI(0.312g;1.63m㏖) 및 DMAP(0.03g;0.25m㏖)의 용액을 밤새도록 상온에서 교반하였다. 여기에 물(2㎖)을 첨가하여 추출한후, 유기상을 증발시켜 에틸아세테이트/메탄올(95/5)을 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (1)을 얻었다.

수율:28%

¹H NMR (DMSOd₆): 1.38 (m, 2H) ; 1.40 (s, 9H) ; 1.60 (m, 2H); 1.90 (s, 3H) ; 1.91 (m, 1H) ;2.15 (m, 2H) ; 2.5 (m, 1H, DMSO 피크에 의하여 가려진 시그널) ; 3.20 (m, 2H) ; 3.48 (s, 3H); 3.79 (s,3H); 3.84 (s,3H); 4.13 (m,lH), 4.50 (m,lH); 6.80 (s, 1H); 7.10 (d,lH); 7.27 (d,2H) ; 7.55 (s,lH) ;7.62 (d,lH) ;8.40 (d, 1H)

MS - ESI: 658 [MH]⁺

실시예 53

THF(40㎖)중 N-아세틸-콜치시놀(0.36g;1.0m㏖) 용액을 아르곤 대기하에서 0℃로 냉각시킨후 이를 THF(1.1㎖;1.1m㏖)중 리튬HDMS의 1.0M 용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한후 여기에 일부씩 약 2시간에 걸쳐서 THF(150㎖)중 메틸포스폰 디클로라이드(0.53㎎;4.0m㏖) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 15분 동안 교반하였다. 여기에 물(200㎖)을 첨가한후 증발에 의하여 THF를 제거하였다. 불용성 물질을 여과에 의하여 제거한후, 여과물을 0∼60%의 구배로 메탄올/물을 용리시키는 HP2O SS 수지로 정제하였다. 메탄올을 증발에 의하여 제거한후 상기 혼합물을 수산화나트륨(0.1M)으로 pH를 7.14로 맞추었다. 적합한 분획물을 동결 건조시켜 베이지색 고체인(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 하이드로겐 메틸포스포네이트(180㎎)를 얻었다.

수율:41%

¹H NMR 스펙트럼 (DMSO d₆, CF₃CO₂D) : l.53 (d, 3H) ; 1.88 (s, 3H) ; 1.9 (m, lH) ; 2.06 (m,lH) ; 2.16 (m, 1H) ; 2.5 (m, lH, DMSO 피크에 의하여 부분적으로 가려진 시그널) ; 3.52 (s, 3H) ;3.78 (s,3H); 3.84 (s,3H); 4.51 (m, 1H) ;6.79 (s,lH); 7.l3 (s,lH) ;7.14 (d,lH); 7.30 (d,lH); 8.45 (d, 1H)

MS-ESI : 458 [MNa]⁺

실시예 54

다음은 인간에 있어서 치료용 또는 예방용으로 사용되는 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(이하 화합물 X라 칭함)을 함유하는 대표적인 약학적 투여 형태를 예시하는 것이다.

(a)정제Ⅰ ㎎/정제

화합물 X 100

락토즈 Ph.Eur 182.75

크로스카멜로즈 나트륨 12.0

옥수수 녹말 페이스트(5% w/v 페이스트) 2.25

마그네슘 스테아레이트 3.0

(b)정제Ⅱ ㎎/정제

화합물 X 50

락토즈 Ph.Eur 223.75

크로스카멜로즈 나트륨 6.0

옥수수 녹말 15.0

폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트) 2.25

마그네슘 스테아레이트 3.0

(c)정제Ⅲ ㎎/정제

화합물 X 1.0

락토즈 Ph.Eur 93.25

크로스카멜로즈 나트륨 4.0

옥수수 녹말 페이스트 (5% w/v 페이스트) 0.75

마그네슘 스테아레이트 1.0

(d)캡슐 ㎎/캡슐

화합물 X 10

락토즈 Ph.Eur 488.5

마그네슘 스테아레이트 1.5

(e)주사제Ⅰ 50㎎/㎖

화합물 X 5.0% w/v

1M 수산화나트륨 용액 15.0% v/v

0.1M 염산(pH7.6으로 맞추기 위함)

폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v

100% 주사용 물

(f)주사제Ⅱ 10㎎/㎖

화합물 X 1.0% w/v

나트륨 포스페이트 BP 3.6% w/v

0.1M 수산화나트륨 용액 15.0% v/v

100% 주사용 물

(g)주사제Ⅲ 1㎎/㎖,pH6으로 완충

화합물 X 0.1% w/v

나트륨 포스페이트 BP 2.26% w/v

시트르산 0.38% w/v

폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% w/v

100% 주사용 물

주

상기 제형들은 당 약업계에 널리 공지된 종래의 발법에 의하여 얻어질 수 있다. 정제(a)∼정제(c)는, 예를 들어 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트의 피막을 제공하는, 종래의 방법에 의하여 장용 피복될 수 있다.

Claims (15)

1. 인간과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 나타내는데에 사용하는 약물의 제조에 있어서, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 염, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 전구체 약물의 용도.

   화학식 Ⅰ

   상기 식중,

   X는 -C(O)-, -C(S)-, -C=NOH, 또는 -CH(R⁷)-(식중, R⁷은 수소, 히드록시, C_1∼7알콕시, -OR⁸또는 -NR⁸R⁹(식중, R⁸은 -Y¹R¹⁰기(식중, Y¹은 직접 결합, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -C(O)O-, -C(O)NR¹¹-, -SO₂- 또는 -SO₂NR¹²-(식중, R¹¹및 R¹²는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R¹⁰은 이하 9개의 군, 즉

   1) 수소, C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬, C_1∼4알킬Y⁸C_1∼4알킬(식중, Y⁸은 이하 정의된 바와 같음), 또는 페닐

   (상기 알킬, 시클로알킬, 알킬Y⁸알킬 또는 페닐기는 다음으로부터 선택된 1이상의 치환체를 포함할 수 있음:

   할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, 카복시, 카바모일, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트,

   O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 Z¹(식중, Z¹은 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)으로서,

   상기 복소환기는, 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4아미노알킬, C_1∼7알카노일, 시아노C_1∼4알킬, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬, C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬 및 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종 원자를 보유하는 Z²(식중, Z²는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4아미노알킬, C_1∼7알카노일, 시아노C_1∼4알킬, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬 및 C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있음),

   C_1∼4알킬Z¹(식중, Z¹은 상기 정의한 바와 같음), 및

   -Y²R¹³기(식중, Y²는 -NR¹⁴C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중 R¹⁴는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬)이고, R¹³은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬 또는 R¹⁵기(식중, R¹⁵기는 페닐기 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR¹⁶R¹⁷및 -NR¹⁸COR¹⁹(식중, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸및 R¹⁹는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할수 있음) ;

   2) 상기 정의한 바와 같은 R¹⁵;

   3) C_2∼7알케닐R¹⁵(식중, R¹⁵는 상기 정의한 바와 같음);

   4) C_3∼7알키닐R¹⁵(식중, R¹⁵는 상기 정의한 바와 같음);

   5) Z¹(식중, Z¹은 상기 정의한 바와 같음);

   6) C_1∼7알킬Z¹(식중, Z¹은 상기 정의한 바와 같음);

   7) C_1∼7알킬Y⁸Z¹(식중, Z¹은 상기 정의한 바와 같으며, Y⁸은 -C(O)-, -NR⁵⁹C(O)-, -NR⁵⁹C(O)C_1∼4알킬, -C(O)NR⁶⁰- 또는 -C(O)NR⁶⁰C_1∼4알킬(식중, R⁵⁹및 R⁶⁰은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬, C_1∼3히드록시알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)임);

   8) (C_1∼7알킬)_cY⁹Z³(식중, c는 0 또는 1, Z³은 아미노산기이고 Y⁹는 직접 결합, -C(O)- 또는 -NR⁶¹-(식중, R⁶¹은 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)임); 및

   9) C_1∼7알킬R¹⁵(식중, R¹⁵는 상기 정의한 바와 같음)이고,

   R⁹는 수소, C_1∼7알킬 또는 C_3∼7시클로알킬로서, 상기 알킬기 또는 시클로알킬기는 C_1∼4알콕시 및 페닐로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)이고;

   R¹, R²및 R³은 각각 독립적으로

   수소, PO₃H₂, 설페이트, C_3∼7시클로알킬, C_2∼7알케닐, C_2∼7알키닐, C_1∼7알카노일, R²⁰C_1∼7알킬기(식중, R²⁰은 C_1∼4알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4아미노알킬 및 C_1∼4히드록시알콕시로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있는 페닐임), C_1∼7알킬 또는 C_1∼7알킬설포닐(상기 알킬 또는 알킬설포닐기는 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 -Y²R²¹기(식중, Y²는 -NR²²C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중, R²²는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R²¹은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬 또는 R²³기임(식중, 상기 R²³은 페닐기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)이고, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR²⁴R²⁵및 -NR²⁶COR²⁷(상기 식중, R²⁴, R²⁵, R²⁶및 R²⁷은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할 수 있음)이며; 단, R¹, R²및 R³중 2개 이상은 C_1∼7알킬이고;

   R⁴, R⁵및 R⁶은 각각 독립적으로

   수소, -OPO₃H₂, 포스포네이트, 시아노, 할로게노, 니트로, 아미노, 카복시, 카바모일, 히드록시, C_1∼7알콕시, C_1∼7알카노일, C_1∼7티오알콕시, C_1∼7알킬(상기 알킬기는 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 설페이트, 포스페이트 및 -Y³R²⁸기(상기 식중, Y³은 -NR²⁹C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중, R²⁹는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R²⁸은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬 또는 R³⁰기(상기 R³⁰은 페닐기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소로 연결됨)로서, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR³¹R³²및 -NR³¹COR³²(상기 식중, R³¹, R³², R³³및 R³⁴는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택되며, 및

   -Y⁴R³⁵기(상기 식중, Y⁴는 -C(O)-, -OC(O)-, -O-, -SO-, -SO₂-, -OSO₂-, -NR³⁶-, -C_1∼4알킬NR³⁶-, -C_1∼4알킬C(O)-, -NR³⁷C(O)-, -OC(O)O-, - C(O)NR³⁸- 또는 -NR³⁹C(O)O-(상기 식중, R³⁶, R³⁷, R³⁸및 R³⁹는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R³⁵는 당 부분, 모노펩타이드, 디펩타이드, 트리펩타이드, 테트라펩타이드, 설페이트, 히드록시, 아미노, C_1∼7알킬, C_1∼7알콕시, C_1∼7알카노일, C_1∼7알킬아미노, 디(C_1∼7알킬)아미노, 아미노C_1∼7알킬아미노, C_1∼7알킬아미노C_1∼7알킬아미노, C_1∼7알카노일아미노C_1∼7알킬, 디(C_1∼7알킬)아미노C_1∼7알킬아미노, C_1∼7알킬포스페이트, C_1∼7알킬포스포네이트, C_1∼7알킬카바모일C_1∼7알킬

   (상기 알킬, 알콕시, 알카노일, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노, 알카노일아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미노, 알킬포스페이트, 알킬포스포네이트 또는 알킬카바모일알킬은,

   할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 -Y⁵R⁴⁰기(상기 식중,Y⁵는 -NR⁴¹C(O)-, -C(O)NR⁴²-, -C(O)-O- 또는 -O-C(O)-(상기 식중, R⁴¹및 R⁴²는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R⁴⁰은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬, 카복시C_1∼7알킬 또는 R⁴³기로서, 상기 R⁴³은 페닐기, 벤질기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소로 연결됨)이고, 상기 페닐기, 벤질기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR⁴⁴R⁴⁵및 -NR⁴⁶COR⁴⁷(상기 식중, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶및 R⁴⁷은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할 수 있음))이고,

   R⁴⁸(상기 식중, R⁴⁸은 페닐기, 벤질기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 페닐기, 벤질기 또는 방향족 복소환기는

   히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노C_1∼4알킬, 디(C_1∼4히드록시알킬)아미노C_1∼4알킬,디(C_1∼4아미노알킬)아미노C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, C_1∼4카복시알킬, 페닐, 시아노, -CONR⁴⁹R⁵⁰, -NR⁵¹COR⁵²(상기 식중, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹및 R⁵²는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임) 및 C_1∼4알킬R⁵³(상기 식중, R⁵³은 상기 정의된 바와 같음)으로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음),

   C_1∼7알킬R⁴⁸(상기 식중, R⁴⁸은 상기 정의된 바와 같음),

   R⁵³(상기 식중, R⁵³은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4카복시알킬, C_1∼4아미노알킬, 디(C_1∼4알킬)아미노C_1∼4알킬, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬, C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬 및 R⁵⁴(상기 식중, R⁵⁴는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬 및 C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택된 1~2개의 치환체를 보유할 수 있음), 또는

   (CH₂)_aY⁶(CH₂)_bR⁵³(상기 식중, R⁵³은 상기 정의한 바와 같으며, a는 0 또는 1∼4의 정수이고, b는 0 또는 1∼4의 정수이며, Y⁶은 직접 결합, -O-, -C(O)-, -NR⁵⁵-, -NR⁵⁶C(O)- 또는 -C(O)NR⁵⁷-(상기 식중, R⁵⁵, R⁵⁶, 및 R⁵⁷은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, 여기서 1 이상의 (CH₂)_a기 또는 (CH₂)_b기는 히드록시, 아미노 및 할로게노로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)으로서;

   단, R⁵는 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시(상기 식중, R⁵는 Y⁴R³⁵이고, Y⁴는 -O-이며, R³⁵는 상기 나열한 것들로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유하는 C_1∼7알킬임), -OPO₃H₂, -O-C_1∼7알카노일 또는 벤질옥시이다.
2. 하기 화학식 Ⅱa의 화합물 또는 이의 염.

   화학식 Ⅱa

   상기 식중,

   X는 -C(O)-, -C(S)-, -C=NOH, 또는 -CH(R⁷)-(식중, R⁷은 수소, 히드록시, C_1∼7알콕시, -OR⁸또는 -NR⁸R⁹임(식중, R⁸은 -Y¹R¹⁰기(식중, Y¹은 직접 결합, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -C(O)O-, -C(O)NR¹¹-, -SO₂- 또는 -SO₂NR¹²-(식중, R¹¹및 R¹²는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R¹⁰은 이하 9개의 군, 즉

   1) 수소, C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬, C_1∼4알킬Y⁸C_1∼4알킬(식중, Y⁸은 이하 정의된 바와 같음) 또는 페닐

   (상기 알킬, 시클로알킬, 알킬Y⁸알킬 또는 페닐기는 다음으로부터 선택된 1이상의 치환체를 포함할 수 있음:

   할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, 카복시, 카바모일, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트,

   O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 Z¹(식중, Z¹은 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서,

   상기 복소환기는, 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬,C_1∼4알콕시, C_1∼4아미노알킬, C_1∼7알카노일, 시아노C_1∼4알킬, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬, C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬 및 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종 원자를 보유하는 Z²(식중, Z²는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4아미노알킬, C_1∼7알카노일, 시아노C_1∼4알킬, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬 및 C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있음),

   C_1∼4알킬Z¹(식중, Z¹은 상기 정의한 바와 같음), 및

   -Y²R¹³기(식중, Y²는 -NR¹⁴C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중 R¹⁴는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬)이고, R¹³은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬 또는 R¹⁵기(식중, R¹⁵는 페닐기 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR¹⁶R¹⁷및 -NR¹⁸COR¹⁹(식중, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸및 R¹⁹는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할수 있음) ;

   2) 상기 정의한 바와 같은 R¹⁵;

   3) C_2∼7알케닐R¹⁵(식중, R¹⁵는 상기 정의한 바와 같음);

   4) C_3∼7알키닐R¹⁵(식중, R¹⁵는 상기 정의한 바와 같음);

   5) Z¹(식중, Z¹은 상기 정의한 바와 같음);

   6) C_1∼7알킬Z¹(식중, Z¹은 상기 정의한 바와 같음);

   7) C_1∼7알킬Y⁸Z¹(식중, Z¹은 상기 정의한 바와 같으며, Y⁸은 -C(O)-, -NR⁵⁹C(O)-, -NR⁵⁹C(O)C_1∼4알킬, -C(O)NR⁶⁰- 또는 -C(O)NR⁶⁰C_1∼4알킬(식중, R⁵⁹및 R⁶⁰은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬, C_1∼3히드록시알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)임);

   8) (C_1∼7알킬)_cY⁹Z³(식중, c는 0 또는 1, Z³은 아미노산기이고, Y⁹는 직접 결합, -C(O)- 또는 -NR⁶¹(식중, R⁶¹은 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)임); 및

   9) C_1∼7알킬R¹⁵(식중, R¹⁵는 상기 정의한 바와 같음)중의 하나로부터 선택되고,

   R⁹는 수소, C_1∼7알킬 또는 C_3∼7시클로알킬로서, 상기 알킬기 또는 시클로알킬기는 C_1∼4알콕시 및 페닐로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)이고;

   R¹, R²및 R³은 각각 독립적으로

   수소, PO₃H₂, 설페이트, C_3∼7시클로알킬, C_2∼7알케닐, C_2∼7알키닐, C_1∼7알카노일, R²⁰C_1∼7알킬기(식중, R²⁰은 C_1∼4알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4아미노알킬 및 C_1∼4히드록시알콕시로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있는 페닐임), C_1∼7알킬 또는 C_1∼7알킬설포닐(상기 알킬 또는 알킬설포닐기는 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 -Y²R²¹기(식중, Y²는 -NR²²C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중, R²²는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R²¹은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬 또는 R²³기(식중, 상기 R²³은 페닐기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)이고, 상기 페닐기 또는방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR²⁴R²⁵및 -NR²⁶COR²⁷(상기 식중, R²⁴, R²⁵, R²⁶및 R²⁷은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)이며; 단, R¹, R²및 R³중 2개 이상은 C_1∼7알킬이고;

   R⁴는 수소, 시아노, 할로게노, 니트로, 아미노, 히드록시, C_1∼7알콕시, C_1∼7티오알콕시, C_1∼7알카노일 또는 C_1∼7알킬(상기 알킬기는 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 -Y³R²⁸기(상기 식중, Y³은 -NR²⁹C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중, R²⁹는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R²⁸은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬 또는 R³⁰기(상기 R³⁰은 페닐기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소로 연결됨)로서, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR³¹R³²및 -NR³¹COR³²(상기 식중, R³¹, R³², R³³및 R³⁴는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)이며;

   R⁵및 R⁶은 각각 독립적으로

   수소, -OPO₃H₂, 포스포네이트, 시아노, 할로게노, 니트로, 아미노, 카복시, 카바모일, 히드록시, C_1∼7알콕시, C_1∼7알카노일, C_1∼7티오알콕시, C_1∼7알킬(상기 알킬기는 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 설페이트, 포스페이트 및 -Y³R²⁸기(상기 식중, Y³은 -NR²⁹C(O)- 또는 -O-C(O)-(식중, R²⁹는 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R²⁸은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬 또는 R³⁰기(상기 R³⁰은 페닐기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소로 연결됨)로서, 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C₁∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR³¹R³²및 -NR³¹COR³²(상기 식중, R³¹, R³², R³³및 R³⁴는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)임)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택되며,

   -Y⁴R³⁵기(상기 식중, Y⁴는 -C(O)-, -OC(O)-, -O-, -SO-, -SO₂-, -OSO₂-, -NR³⁶-, -C_1∼4알킬NR³⁶-, -C_1∼4알킬C(O)-, -NR³⁷C(O)-, -OC(O)O-, -C(O)NR³⁸- 또는 -NR³⁹C(O)O-(상기 식중, R³⁶, R³⁷, R³⁸및 R³⁹는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임))이고,

   R³⁵는 당 부분, 모노펩타이드, 디펩타이드, 트리펩타이드, 테트라펩타이드, 설페이트, 히드록시, 아미노, C_1∼7알킬, C_1∼7알콕시, C_1∼7알카노일, C_1∼7알킬아미노, 디(C_1∼7알킬)아미노, 아미노C_1∼7알킬아미노, C_1∼7알킬아미노C_1∼7알킬아미노, C_1∼7알카노일아미노C_1∼7알킬, 디(C_1∼7알킬)아미노C_1∼7알킬아미노, C_1∼7알킬포스페이트, C_1∼7알킬포스포네이트, C_1∼7알킬카바모일C_1∼7알킬

   (상기 알킬, 알콕시, 알카노일, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노, 알카노일아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미노, 알킬포스페이트, 알킬포스포네이트 또는 알킬카바모일알킬은,

   할로게노, 아미노, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 히드록시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4알킬설파닐, C_1∼4알킬설포닐, C_1∼4알콕시카보닐아미노, C_1∼4알카노일, 카복시, 페닐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 -Y⁵R⁴⁰(상기 식중, Y⁵는 -NR⁴¹C(O)-, -C(O)NR⁴²-, -C(O)-O- 또는 -O-C(O)-(상기 식중, R⁴¹및 R⁴²는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R⁴⁰은 C_1∼7알킬, C_3∼7시클로알킬, 카복시C_1∼7알킬 또는 R⁴³기로서, 상기 R⁴³은 페닐기, 벤질기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종 원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소로 연결됨)이고, 상기 페닐기, 벤질기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, 시아노, -CONR⁴⁴R⁴⁵및 -NR⁴⁶COR⁴⁷(상기 식중, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶및 R⁴⁷은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할 수 있음)임)으로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할 수 있음)이며,

   R⁴⁸(상기 식중, R⁴⁸은 페닐기, 벤질기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 페닐기, 벤질기 또는 방향족 복소환기는

   히드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C_1∼4알킬, C_1∼4할로알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노C_1∼4알킬, 디(C_1∼4히드록시알킬)아미노C_1∼4알킬, 디(C_1∼4아미노알킬)아미노 C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, C_1∼4카복시알킬, 페닐, 시아노, -CONR⁴⁹R⁵⁰, -NR⁵¹COR⁵²(상기 식중, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹및 R⁵²는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임) 및 C_1∼4알킬R⁵³(상기 식중, R⁵³은 상기 정의된 바와 같음)으로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음),

   C_1∼7알킬R⁴⁸(상기 식중, R⁴⁸은 상기 정의된 바와 같음),

   R⁵³(식중, R⁵³은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4카복시알킬, C_1∼4아미노알킬, 디(C_1∼4알킬)아미노C_1∼4알킬, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬, C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬 및 R⁵⁴(상기 식중, R⁵⁴는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬 및 C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있음) 또는,

   (CH₂)_aY⁶(CH₂)_bR⁵³(상기 식중, R⁵³은 상기 정의한 바와 같으며, a는 0 또는 1∼4의 정수이고, b는 0 또는 1∼4의 정수이며 Y⁶은 직접 결합, -O-, -C(O)-, -NR⁵⁵-, -NR⁵⁶C(O)- 또는 -C(O)NR⁵⁷-(상기 식중, R⁵⁵, R⁵⁶, 및 R⁵⁷은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, 여기서 1 이상의 (CH₂)_a또는 (CH₂)_b기는 히드록시, 아미노 및 할로게노로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)로서;

   단, R⁵는 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시(상기 식중, R⁵는 Y⁴R³⁵이고, Y⁴는 -O-이며, R³⁵는 상기 나열한 것들로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유하는 C_1∼7알킬임), -OPO₃H₂, -O-C_1∼7알카노일 또는 벤질옥시가 아닐 뿐만 아니라;

   R⁵또는 R⁶중 하나 이상은 -Y⁴R³⁵기(상기 식중, Y⁴및 R³⁵는 상기 정의한 바와 같음)이되,

   R⁵가 -Y⁴R³⁵이고, R⁶이 수소, 히드록시, 메톡시 또는 메톡시카보닐인 경우, -Y⁴R³⁵는 다음의 경우, 즉

   Y⁴는 -C(O)-, -OC(O)-, -O-, -SO-, -OSO₂-, -NR³⁶-, -NR³⁷C(O)- 또는 -C(O)NR³⁸-(상기 식중, R³⁶, R³⁷및 R³⁸은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고

   R³⁵는 글리신, 발린 또는 리신, 글리신과 발린의 디펩타이드, C_1∼7알킬, C_1∼7알콕시, C_1∼7알카노일(상기 식중, 알킬, 알콕시 또는 알카노일은 할로게노, 히드록시 및 -Y⁵R⁴⁰기(상기 식중, Y⁵는 -O-C(O)-이고 R⁴⁰은 C_1∼7알킬임)로 부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유함)이거나, 또는

   R⁴⁸(상기 식중, R⁴⁸은 테트라졸릴기(상기 정의한 바와 같이 치환될 수 있거나 또는 치환될 수 없는), 페닐기 또는 벤질기(상기 페닐기 또는 벤질기는 C_1∼4알킬로부터 선택된 1이상의 치환기를 보유함)인 경우

   로부터 선택되는 것은 아니며;

   R⁶가 -Y⁴R³⁵이고 R⁵가 수소, 히드록시, 메톡시 또는 메톡시카보닐인 경우, -Y⁴R³⁵는 다음의 경우, 즉

   Y⁴는 -C(O)-, -O- 또는 -OSO₂-이고,

   R³⁵는 C_1∼7알킬, C_1∼7알콕시(상기 식중, 알킬, 알콕시 또는 알카노일은 할로게노로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유함),

   R⁴⁸(상기 식중, R⁴⁸은 벤질기로서, 상기 벤질기는 C_1∼4알킬로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유함), 또는

   R⁵³(상기 식중, R⁵³은 피페리디닐임)인 경우

   로부터 선택되는 것은 아니다.
3. 인간과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 나타내는 데에 사용하는 약물의 제조에 있어서, 제2항에 정의된 바와 같은 화학식 Ⅱa의 화합물, 또는 이의 염, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 약물 전구체의 용도.
4. 제2항에 있어서, 상기 X가 -CH(R⁷)-(식중, R⁷은 -OR⁸또는 -NR⁸R⁹(식중, R⁸은 -Y¹R¹⁰(식중, Y¹은 -C(O)-, -C(O)O- 또는 -C(O)NR¹¹-(식중, R¹¹은 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, R¹⁰은 제2항에서 정의한 바와 같음)이고 R⁹는 제2항에 정의한 바와 같음)임)인 화합물.
5. 제2항 또는 제4항에 있어서, 상기 R¹, R²및 R³가 각각 메틸인 화합물.
6. 제2항, 제4항 또는 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, R⁴가 수소인 화합물.
7. 제2항, 제4항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R⁶가 수소, 할로게노, 아미노, 카복시, 히드록시, C_1∼7알콕시 또는 Y⁴R³⁵기(식중, Y⁴는 -C(O)-, -O- 또는 -OSO₂- 이고, R³⁵는 C_1∼7알킬, C_1∼7알콕시(식중, 알킬 또는 알콕시는 할로게노로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음), R⁴⁸(식중, R⁴⁸은 벤질기임) 또는 R⁵³(식중, R⁵³은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종 원자를 보유하는 5∼6원의 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)임)인 화합물.
8. 제2항, 제4항 내지 제7항중 어느 하나의 항에 있어서, R⁶은 수소, C(O)OCH₃또는 메톡시인 화합물.
9. 제2항, 제4항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, R⁵는 수소, 할로게노, 아미노, 카복시, 카바모일, C_1∼7알카노일, C_1∼7티오알콕시, 또는 -Y⁴R³⁵기(상기 식중, Y⁴는 -C(O)-, -OC(O)-, -O-, -SO-, -OSO₂-, -NR³⁶-, -NR³⁷C(O)- 또는 - C(O)NR³⁸(상기 식중, R³⁶, R³⁷및 R³⁸은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고,

   R³⁵는 당 부분, 모노펩타이드, 디펩타이드, 트리펩타이드, 테트라펩타이드, C_1∼7알킬, C_1∼7알콕시, C_1∼7알카노일, C_1∼7알카노일아미노C_1∼7알킬

   (상기 알킬, 알콕시, 알카노일, 알카노일아미노알킬은,

   할로게노, 아미노, 히드록시, 카복시 및 -Y⁵R⁴⁰기(상기 식중, Y⁵는 -C(O)-O- 또는 -O-C(O)-이고, R⁴⁰은 C_1∼7알킬 또는 R⁴³기(식중, R⁴³은 벤질기임),

   R⁴⁸(상기 식중, R⁴⁸은 페닐기, 벤질기 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 이종원자를 보유하는 5∼10원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 페닐기, 벤질기 또는 방향족 복소환기는

   히드록시, 플루오로, 아미노, C_1∼4알콕시, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4아미노알킬, C_1∼4알킬아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노, 디(C_1∼4알킬)아미노C_1∼4알킬, 디(C_1∼4히드록시알킬)아미노C_1∼4알킬, 디(C_1∼4아미노알킬)아미노C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알콕시, 카복시, C_1∼4카복시알킬, 시아노, -CONR⁴⁹R⁵⁰, -NR⁵¹COR⁵²(상기 식중, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹및 R⁵²는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임) 및 C_1∼4알킬R⁵³(식중, R⁵³은 상기 정의한 바와 같음)으로부터 선택된 1이상의 치환체를 보유할 수 있음),

   C_1∼7알킬R⁴⁸(식중, R⁴⁸은 본원에 정의한 바와 같음),

   R⁵³(식중, R⁵³은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 플루오로, 클로로, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4카복시알킬, C_1∼4아미노알킬, 디(C_1∼4알킬)아미노C_1∼4알킬, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬, C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬 및 R⁵⁴(상기 식중, R⁵⁴는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 이종원자를 보유하는 5∼6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의하여 연결됨)로서, 상기 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C_1∼4알킬, C_1∼4히드록시알킬, C_1∼4알콕시, C_1∼4알콕시C_1∼4알킬 및 C_1∼4알킬설포닐C_1∼4알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있음)로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수있음), 또는

   (CH₂)_aY⁶(CH₂)_bR⁵³(상기 식중, R⁵³은 상기 정의한 바와 같으며, a는 0 또는 1∼4의 정수이고, b는 0 또는 1∼4의 정수이며, Y⁶은 직접 결합, -O-, -C(O)-, -NR⁵⁵-, -NR⁵⁶C(O)- 또는 -C(O)NR⁵⁷-(상기 식중, R⁵⁵, R⁵⁶, 및 R⁵⁷은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, C_1∼3알킬 또는 C_1∼3알콕시C_2∼3알킬임)이고, 여기서 1 이상의 (CH₂)_a또는 (CH₂)_b기는 히드록시, 아미노 및 할로게노로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유할 수 있음)로서;

   단, R⁵는 알콕시, 치환된 알콕시(상기 식중, R⁵는 Y⁴R³⁵이고, Y⁴는 -O-이며, R³⁵는 상기 나열한 것들로부터 선택된 1 이상의 치환체를 보유하는 C_1∼7알킬임), -O-C_1∼7알카노일 또는 벤질옥시가 아니다.
10. 제2항에 있어서,

    (5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일-3-{[(2R)-2,6-디아미노헥사노일]아미노}프로파노에이트,

    (5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일-3-[(2-아미노아세틸)아미노]프로파노에이트,

    N-([(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]옥시메틸)-2-모폴리노아세트아미드,

    (2S,3S,4S,5R,6R)-6-{[(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]옥시}-3,4,5-트리히드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산,

    N-[(5S)-3-(4-{4-메틸피페라진-1-일메틸}페닐카보닐옥시)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드,

    N-[(5S)-3-(4-{모폴리노메틸}페닐카보닐옥시)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드,

    (5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일-3-[4-메틸피페라진-1-일카보닐]프로파노에이트,

    5-[{(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일}옥시카보닐]펜타논산,

    4-(3-[(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]옥시-3-옥소프로필)벤조산 및

    (2S)-N-[(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]-2-아미노-3-히드록시프로판아미드

    로부터 선택된 화합물 및 이의 염.
11. 제2항에 있어서, N-[(5S)-3-(4-{4-메틸피페라진-1-일메틸}페닐카보닐옥시)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드및 (2S)-N-[(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]-2-아미노-3-히드록시프로판아미드로부터 선택된 화합물 및 이의 염.
12. 제2항에 있어서, (2S)-N-[(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]-2-아미노-5-[(2-니트로에탄이미도일)아미노]펜탄아미드로부터 선택된 화합물 및 이의 염.
13. 제2항에 있어서,

    (a) R⁵또는 R⁶이 Y⁴R³⁵기(상기 식중, R³⁵는 제2항에서 정의한 바와 같으며, Y⁴는 -OC(O)-기 또는 -NHC(O)-임)인 화학식 Ⅱa의 화합물 및 이의 염을 제조하기 위하여, 아실화 또는 커플링 반응에 의해 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 화학식 Ⅳ의 화합물을 반응시키는 단계;

    화학식 Ⅲ

    화학식 Ⅳ

    (상기 식중, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶은 제2항에 정의한 바와 같으며, Y⁷는 -O- 또는 -NH-임)

    (b) R⁵또는 R⁶이 Y⁴R³⁵기(상기 식중, R³⁵는 제2항에 정의한 바와 같이 치환될 수 있는 C_1∼7알콕시이고, Y⁴는 -OC(O)-기 또는 -NHC(O)-기임)인, 화학식 Ⅱa의 화합물 및 이의 염을 제조하기 위하여, 아실화 반응에 의하여 화학식 Ⅲ의 화합물 및 화학식 Ⅳ의 화합물을 반응시키는 단계;

    (c) R⁵또는 R⁶이 Y⁴R³⁵기(상기 식중, R³⁵는 아미노C_1∼7알킬아미노, C_1∼7알킬아미노C_1∼7알킬아미노, 디(C_1∼7알킬)아미노C_1∼7알킬아미노이고, 제2항에 정의한 바와 같이 치환될 수 있거나, 또는 R⁵³(상기 식중, R⁵³은 제2항에 정의한 바와 같음)이고, Y⁴는 -OC(O)-기 또는 -NHC(O)-기임)인, 화학식 Ⅱa의 화합물 및 이의 염을 제조하기 위하여, 아실화 반응에 의해 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 화학식 Ⅳ의 화합물을 반응시키는 단계;

    (d) R⁵또는 R⁶이 Y⁴R³⁵기(식중, R³⁵는 당 부분이고, Y⁴는 -O- 또는 -NH-기임)인 화학식 Ⅱa의 화합물 및 이의 염을 제조하기 위하여, 글리코실화 반응에 의해 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 화학식 Ⅳ의 화합물을 반응시키는 단계;

    (e) R⁵또는 R⁶이 Y⁴R³⁵기(식중, R³⁵는 설페이트이고 Y⁴는 -O- 또는 -NH-기임)인 화학식 Ⅱa의 화합물 및 이의 염을 제조하기 위하여, 설폰화 반응에 의해 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 화학식 Ⅳ의 화합물을 반응시키는 단계;

    (f) R⁵또는 R⁶이 Y⁴R³⁵기(식중, R³⁵는 C_1∼7알킬포스페이트이고 제2항에 정의한 바와 같이 치환될 수 있으며, Y⁴는 -O- 또는 -NH-기임)인 화학식 Ⅱa의 화합물 및 이의 염을 제조하기 위하여, 인산화 반응에 의해 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 화학식 Ⅳ의 화합물을 반응시키는 단계;

    (g) R⁵가 아미노인 화학식 Ⅱa의 화합물 및 이의 염을 제조하기 위해, 커티스 자리옮김 및 가수 분해에 의하여 하기 화학식 Ⅴ의 카복실산을 반응시키는 단계; 및

    화학식 Ⅴ

    (상기 식중, X, R¹, R², R³, R⁴및 R⁶은 제2항에 정의한 바와 같음)

    (h) R⁶또는 R⁶이 클로로인 화학식 Ⅱa의 화합물 및 이의 염을 제조하기 위하여, 샌드마이어 반응에 의해 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 화학식 Ⅳ의 화합물을 반응시키는 단계; 및 상기 화학식 Ⅱa의 화합물의 약학적 허용 가능한 염이 필요할 경우, 얻어진 화합물을 산 또는 염기와 반응시켜 목적으로 하는 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 것을 포함하는, 제2항에 정의된 바와 같은 화학식 Ⅱa의 화합물을 제조하는 방법.
14. 활성 성분으로서 제2항에 정의된 화학식 Ⅱa의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 함께 함유하는 약학 조성물.
15. 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에 혈관 손상 효과를 나타내는 방법으로서, 상기 방법이 상기 동물에 제2항에 정의한 바와 같은 화학식 Ⅱa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법.