ES2257282T3 - Melagatran para el tratamiento de inflamacion. - Google Patents
Melagatran para el tratamiento de inflamacion.Info
- Publication number
- ES2257282T3 ES2257282T3 ES00902232T ES00902232T ES2257282T3 ES 2257282 T3 ES2257282 T3 ES 2257282T3 ES 00902232 T ES00902232 T ES 00902232T ES 00902232 T ES00902232 T ES 00902232T ES 2257282 T3 ES2257282 T3 ES 2257282T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- melagatrán
- inflammation
- prodrug
- treatment
- pab
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Abstract
El uso de melagatrán, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, en el que el profármaco tiene la fórmula R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH en la que R1 representa alquilo C1-6 lineal o ramificado, y el grupo OH sustituye uno de los hidrógenos amidino en Pab, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación.
Description
Melagatrán para el tratamiento de
inflamación.
Esta invención se refiere al uso del inhibidor de
trombina de bajo peso molecular, el melagatrán.
La inflamación es una respuesta protectora
localizada, provocada por lesión o destrucción de tejidos, que
sirve para destruir, diluir o secuestrar tanto al agente lesivo como
al tejido lesionado.
La inflamación puede resultar de trauma físico,
infección, algunas enfermedades crónicas (por ejemplo, psoriasis y
enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide), y/o
reacciones químicas y/o fisiológicas a estímulos externos (por
ejemplo, como parte de una respuesta alérgica). Puede estar
implicada una serie compleja de sucesos, en la que los mediadores
inflamatorios aumentan la circulación sanguínea y la dilatación de
vasos sanguíneos locales, dando como resultado eritema y calor, la
exudación de fluidos, dando como resultado, a menudo, una
hinchazón localizada, migración leucocítica en el área inflamada, y
dolor.
Los tratamientos locales y sistémicos actuales de
la inflamación, tratamientos los cuales se emplean típicamente
cuando la inflamación es una respuesta inapropiada (por ejemplo, en
el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias), o es
desagradable y/o inconveniente, incluyen la administración de, entre
otros, agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAID),
analgésicos opioides y corticosteroides.
La Solicitud de Patente Internacional WO 94/29336
describe un grupo de compuestos que son útiles como inhibidores de
serina proteasas, tales como trombina, y/o quininogenasas, tales
como calicreína. De este modo, los compuestos inhibidores de
trombina sirven como anticoagulantes, y los compuestos inhibidores
de quininogenasa como agentes antiinflamatorios.
Uno de los compuestos inhibidores de trombina que
se describe específicamente en el documento WO 94/29336 es
HOOC-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-H,
que también es conocido como melagatrán (véase el Ejemplo 1 del
documento WO 94/29336, y la lista de abreviaturas en este
documento). No se menciona ni se sugiere el uso de melagatrán en
la inhibición de quininogenasas, y por lo tanto en el tratamiento de
la inflamación.
Sorprendentemente, se ha encontrado que el
melagatrán provoca un efecto antiinflamatorio notable, por ejemplo
como se describe más abajo, y de este modo se puede usar para tratar
la inflamación en pacientes preferiblemente mamíferos, y
especialmente humanos.
Según un primer aspecto de la invención, se
proporciona el uso de melagatrán, o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato o profármaco del mismo, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la inflama-
ción.
ción.
El término "inflamación" será entendido por
los expertos en la técnica como cualquier estado caracterizado por
una respuesta protectora localizada provocada por lesión o
destrucción de tejidos que resulta de cualquiera de las causas
mencionadas aquí anteriormente, y que se manifiesta mediante calor,
hinchazón, dolor, eritema, dilatación de vasos sanguíneos y/o
aumento de la circulación sanguínea, invasión del área afectada por
leucocitos, pérdida de función y/o cualquier otro síntoma que se
sabe está asociado con el estado inflamatorio. El término se
entenderá entonces que incluye, entre otras, la inflamación aguda,
crónica, ulcerosa, específica, alérgica y necrótica, así como
todas las otras formas de inflamación conocidas por los expertos en
la técnica.
De este modo, el melagatrán, y las sales o
solvatos y sus profármacos, se puede usar en el tratamiento directo
de la inflamación que resulta de una lesión, de infección vírica o
bacteriana, o de una enfermedad que se caracteriza por inflamación
como uno de sus síntomas. Tales enfermedades incluyen enfermedades
autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, psoriasis,
alergia, asma, rinitis, pancreatitis, urticaria y síndrome
intestinal inflamatorio.
Sin embargo, el melagatrán, y las sales o
solvatos y sus fármacos, se usan preferiblemente en el tratamiento
de la inflamación en pacientes con, o que tienen riesgo de padecer,
una enfermedad en la que se desee o se requiera la inhibición de
trombina (véase, por ejemplo, las enumeradas en la Solicitud de
Patente Internacional WO 97/23499), tal como una enfermedad
trombótica. Aunque el tratamiento se puede aplicar a pacientes
cuyas enfermedades inflamatoria y trombótica no están relacionadas,
se prefiere que el tratamiento se aplique a un paciente con una
enfermedad trombótica en la que la inflamación desempeña un papel
en la activación de la coagulación. Por ejemplo, la inflamación
puede producirse en las paredes de los vasos sanguíneos debido a
la presencia y/o a la acción de microbios y/o a los agentes
liberados por ellos, debido a daño físico, a lesiones
ateroscleróticas y a otros agentes inductores de la inflamación. Se
prefiere que el melagatrán, y las sales o solvatos y sus
profármacos, se usen en el tratamiento de la inflamación en
pacientes que tengan o con riesgo de tener un trombo.
Para evitar dudas, como se usa aquí, el término
"tratamiento" incluye el tratamiento terapéutico y/o
profiláctico de la inflamación.
"Sales farmacéuticamente aceptables"
incluyen sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos no
tóxicas farmacéuticamente aceptables.
Los profármacos son aquellos que tienen la
fórmula R^{1}O_{2}C-CH_{2}-
(R)Cgl-Aze-Pab-OH
(véase la lista de abreviaturas en el documento WO 97/23499), en la
que R^{1} representa alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado (por ejemplo, alquilo C_{1-4},
especialmente metilo, propilo y, particularmente, etilo), y el
grupo OH sustituye a uno de los hidrógenos de amidino en Pab.
El melagatrán, y las sales o solvatos y sus
profármacos, se puede administrar para el suministro sistémico al
sitio de inflamación, o se puede administrar para el suministro
directamente (localmente) a ese sitio, usando medios apropiados de
administración que son conocidos por la persona experta.
De este modo, según la invención, el melagatrán,
y las sales o solvatos y sus profármacos, se pueden administrar
oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal, dérmica, nasal,
traqueal, bronquial, o tópicamente, mediante cualquiera de las
otras vías parenterales, o vía inhalación, en forma de una
preparación farmacéutica que comprende el ingrediente activo, en
forma de una dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo
del trastorno, y del paciente, a tratar, así como de la vía de
administración, las composiciones se pueden administrar a dosis
variables.
Los modos preferidos de suministro son el
sistémico. Para el melagatrán y las sales o solvatos del mismo,
los modos preferidos de administración son el parenteral, más
preferiblemente intravenoso, y especialmente el subcutáneo. Para
profármacos de melagatrán, los modos preferidos de administración
son el oral.
En el tratamiento terapéutico de mamíferos, y
especialmente de seres humanos, el melagatrán y las sales o
solvatos y sus profármacos se pueden administrar solos, pero
generalmente se administrarán como una formulación farmacéutica en
mezcla con un coadyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable, que se puede seleccionar con relación a la vía
pretendida de administración y a la práctica farmacéutica estándar.
La preparación de formulaciones adecuadas para uso en la
administración de melagatrán, de las sales o solvatos y profármacos
del mismo, se describe en la bibliografía, por ejemplo como se
describe en, entre otras, las Solicitudes de Patentes
Internacionales WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499,
WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912 y WO 99/27913,
cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia. De otro
modo, la preparación de formulaciones adecuadas se puede lograr de
forma no inventiva mediante la persona experta usando técnicas
habituales.
Las cantidades de melagatrán, o de sal o solvato
o profármaco del mismo, en la formulación, dependerá de la
gravedad del estado, y del paciente, a tratar, así como del
compuesto o compuestos que se empleen, pero se pueden determinar
de forma no inventiva por la persona experta.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una formulación farmacéutica para uso en el tratamiento
de la inflamación, que comprende una cantidad eficaz de melagatrán,
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o profármaco del
mismo, en mezcla con un coadyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
El melagatrán, y las sales o solvatos y
profármacos del mismo, también se pueden combinar con otros agentes
terapéuticos que son útiles en el tratamiento de la inflamación
(por ejemplo, NSAID, corticosteroides y analgésicos), y/o con
otros agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento de una
enfermedad que se caracteriza por la inflamación como uno de sus
síntomas. El melagatrán, y las sales o solvatos y profármacos del
mismo, también se pueden combinar con otros agentes terapéuticos
que, cuando se administran, se sabe que dan lugar a la inflamación
como efecto secundario. Cuando el melagatrán, y las sales o solvatos
y profármacos del mismo, se "combinan" con otros agentes
terapéuticos de esta manera, los ingredientes activos se pueden
administrar juntos en la misma formulación, o se pueden administrar
separadamente (de forma simultánea o secuencial) en formulaciones
diferentes.
Las dosis adecuadas de melagatrán, profármacos y
sales o solvatos del mismo, en el tratamiento terapéutico y/o
profiláctico de pacientes mamíferos, especialmente humanos, son
aquellas que dan una concentración media plasmática en el
intervalo de 0,01 a 5 \mumol/l. En cualquier caso, el médico, o
la persona experta, será capaz de determinar la dosis real que será
la más adecuada para un paciente individual, que probablemente
variará con la edad, con el peso y con la respuesta del paciente
particular. Las dosis anteriores son ejemplares del caso medio;
por supuesto, pueden haber casos individuales en los que sean
ventajosos intervalos de dosificación mayores o menores, y todos
ellos están dentro del alcance de esta invención.
La persona experta también apreciará que el
melagatrán, o una sal o solvato o profármaco del mismo, se puede
administrar en una dosis apropiada "según se requiera" (es
decir, según se necesite o se desee).
El uso y el método descritos aquí pueden tener la
ventaja de que, en el tratamiento de la inflamación, el melagatrán
y las sales o solvatos y profármacos del mismo pueden no tener las
desventajas de agentes antiinflamatorios conocidos. El uso descrito
en este documento también puede tener la ventaja de que el
melagatrán y las sales o solvatos y sus profármacos pueden ser más
eficaces, menos tóxicos, pueden tener un intervalo más amplio de
actividad, pueden ser más potentes, pueden producir menores efectos
secundarios, se pueden absorber de forma más fácil, o pueden tener
otras propiedades farmacológicas útiles, que los compuestos
conocidos en la técnica anterior para el tratamiento de la
inflamación.
La invención se ilustra, pero en ningún modo se
limita, mediante el siguiente ejemplo.
Se usaron grupos de cinco ratas macho Charles
River CD, en el intervalo de pesos de 180 a 240 g. A su llegada,
las ratas se enjaularon en habitaciones con el entorno controlado, y
se alimentaron con una dieta estándar durante al menos una semana
antes del uso.
Las ratas ayunaron toda la noche antes del
ensayo, aunque se les proporcionó agua a placer. Se realizó una
marca en la articulación tibiotarsiana de cada rata, el día antes
del ensayo, para indicar dónde se ha de medir el volumen de la
pata.
Los compuestos se prepararon en el vehículo
apropiado para la dosificación vía las rutas subcutánea (s.c.),
intravenosa (i.v.) u oral (p.o.). El melagatrán se dosificó en agua
(20 \mumoles/kg) cuando se administra p.o., y en disolución
salina y en ciclodextrina (40%) cuando se administra s.c. (0,7 a 2
\mumoles/kg). Los fármacos se administraron en un volumen de
dosis de 5 ml/kg de peso corporal para la dosificación p.o., o 1 a
2 ml/kg de peso corporal para la dosificación s.c. Las ratas de
control recibieron el volumen equivalente de vehículo.
El día antes del ensayo, se preparó una
disolución al 1% de carragenano en disolución salina. El
carragenano se suspendió en disolución salina, y se agitó
vigorosamente en un agitador magnético durante una hora. Después
se almacenó a 4ºC hasta que se necesita. Treinta minutos después de
la dosificación, se inyectó s.c. a cada rata en la región de la
planta de la pata trasera izquierda 0,1 ml de carragenano al
1%.
Para reducir tanto el desagrado a la rata como la
variabilidad en el ensayo, las ratas se alojaron en un lecho de
virutas de madera, en jaulas de fondo sólido. Las ratas tuvieron
acceso a una disolución de glucosa al 5% durante todo el
ensayo.
Los volúmenes de las patas se midieron usando un
pletismógrafo de agua, presentándose los resultados usando un
voltímetro digital, y registrándose usando un programa
Mac-Lab. El pletismógrafo se calibró usando bloques
de 2 ml y 4 ml de masa antes de la primera, y después de la última,
medida en cada punto de tiempo.
Los volúmenes de la pata se midieron antes de la
dosificación y hasta 6 horas después de la inyección subplantar de
carragenano. El aumento del volumen de la pata, para cada rata, se
calculó usando la diferencia entre el volumen de pata individual a
tiempo cero, y en los diversos puntos de tiempo. La inhibición
proporcionada por un tratamiento se expresó como un porcentaje de
inhibición del aumento absoluto medio del volumen de la pata en
animales tratados, en comparación con los animales del control. La
indometacina, a 10 mg/kg p.o., se incluyó siempre como un patrón
interno. Si la indometacina dio una inhibición menor que 30% a 4 h,
entonces el ensayo se consideró no válido.
Se ensayó un número de compuestos estándar, y los
resultados se muestran en la Tabla 1.
% de inhibición tras la inyección subplantar | |||
Compuesto | Dosis (vía) | 2 horas después | 4 horas después |
Indometacina | 10 mg/kg (p.o.) | 43 | 50 |
Dexametasona | 0,3 mg/kg (p.o.) | 51 | 96 |
Dexametasona | 0,03 mg/kg (p.o.) | 47 | 74 |
Ibuprofeno | 10 mg/kg (p.o.) | 22 | 26 |
Cuando el melagatrán se administró oralmente (20
\mumoles/kg) en agua, 30 minutos antes de la inyección subplantar
de carragenano, fue ineficaz inhibiendo el edema de la pata hasta 6
h después de la dosificación. Cuando se administró s.c. en
ciclodextrina (2 \mumoles/kg), se observó una inhibición del 29%
del edema en 1 hora (Tabla 2).
% de inhibición después de | |||||
Compuesto | Dosis | 1 hora | 2 horas | 3 horas | 4 horas |
Indometacina | 10 mg/kg (p.o.) | -5 | 50 | 39 | 12 |
Melagatrán | 20 \mumoles/kg (p.o.) | 14 | 17 | -14 | -2 |
Melagatrán | 2 \mumoles/kg (s.c.) | 29 | 13 | 3 | 13 |
Cuando el melagatrán se administró en disolución
salina a una dosis de 24 \mumoles/kg s.c., se observó una
inhibición de 39% del edema tras 1 h (Tabla 3).
\vskip1.000000\baselineskip
% de inhibición después de | |||||
Compuesto | Dosis | 1 hora | 2 horas | 3 horas | 4 horas |
Indometacina | 10 mg/kg (p.o.) | 15 | 2 | 29 | 18 |
Melagatrán | 2 \mumoles/kg (s.c.) | 39 | 8 | 2 | -8 |
Este hallazgo se investigó adicionalmente,
administrándose melagatrán en disolución salina a dosis de 0,7,
1,4 y 2 \mumoles/kg s.c., 30 minutos antes de la inyección
subplantar de carragenano, midiéndose el edema de la pata en los
puntos de tiempo de 1, 1,5, 2 y 3 horas. Los resultados se muestran
en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
% de inhibición después de | |||||
Compuesto | Dosis | 1 hora | 1,5 horas | 2 horas | 3 horas |
Melagatrán | 0,7 \mumoles/kg (s.c.) | 39 | -1 | 9 | 16 |
Melagatrán | 1,4 \mumoles/kg (s.c.) | 65 | 40 | 5 | 7 |
Melagatrán | 2,0 \mumoles/kg (s.c.) | 76 | 41 | 17 | 19 |
Debido a la corta duración de este experimento,
no se incluyeron los controles de indometacina.
Se puede observar claramente que el melagatrán
inhibió el edema de la pata tanto de manera dependiente de la
dosis como dependiente del tiempo.
Claims (11)
1. El uso de melagatrán, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, en el que el
profármaco tiene la fórmula
R^{1}O_{2}C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
en la que R^{1} representa
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, y el grupo
OH sustituye uno de los hidrógenos amidino en Pab, en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la
inflamación.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el
tratamiento es de la inflamación en pacientes con, o que tienen
riesgo de padecer, una enfermedad en la que se desea o se requiere
la inhibición de trombina.
3. Uso según la reivindicación 2, en el que la
enfermedad es aquella en la que la inflamación desempeña un papel
en provocar la coagulación.
4. Uso según la reivindicación 2 o
reivindicación 3, en el que el paciente tiene, o está en riesgo de
padecer, un trombo.
5. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} representa metilo,
etilo o propilo.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que
R^{1} representa etilo.
7. Una combinación farmacéutica que comprende
melagatrán, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, o
profármaco del mismo, en la que el profármaco tiene la fórmula
R^{1}O_{2}C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
en la que R^{1} representa
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, y el grupo
OH sustituye uno de los hidrógenos amidino en Pab, y un NSAID o un
corticosteroide.
8. Una combinación según la reivindicación 7,
en la que el melagatrán, la sal o solvato, o el profármaco, se
combina con el otro agente terapéutico, juntos en la misma
formulación.
9. Una combinación según la reivindicación 7,
en la que el melagatrán, sal o solvato, o profármaco, y el otro
agente terapéutico se administran separadamente (simultánea o
secuencialmente), en formulaciones diferentes.
10. Una combinación según una cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 9, en la que R^{1} representa metilo, etilo
o propilo.
11. Una combinación según la reivindicación 10,
en la que R^{1} representa etilo.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9900070 | 1999-01-13 | ||
SE9900070A SE9900070D0 (sv) | 1999-01-13 | 1999-01-13 | New use |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2257282T3 true ES2257282T3 (es) | 2006-08-01 |
Family
ID=20414074
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES00902232T Expired - Lifetime ES2257282T3 (es) | 1999-01-13 | 2000-01-13 | Melagatran para el tratamiento de inflamacion. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6683054B1 (es) |
EP (1) | EP1150704B1 (es) |
JP (1) | JP2002534477A (es) |
KR (1) | KR100701539B1 (es) |
CN (1) | CN1170592C (es) |
AT (1) | ATE319473T1 (es) |
AU (1) | AU767077B2 (es) |
BR (1) | BR0007452A (es) |
CA (1) | CA2356611A1 (es) |
CY (1) | CY1107465T1 (es) |
DE (1) | DE60026491T2 (es) |
DK (1) | DK1150704T3 (es) |
ES (1) | ES2257282T3 (es) |
IL (1) | IL143985A0 (es) |
NO (1) | NO20013414D0 (es) |
NZ (1) | NZ512713A (es) |
PT (1) | PT1150704E (es) |
SE (1) | SE9900070D0 (es) |
WO (1) | WO2000041716A1 (es) |
ZA (1) | ZA200105275B (es) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9900070D0 (sv) * | 1999-01-13 | 1999-01-13 | Astra Ab | New use |
US6462021B1 (en) | 2000-11-06 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Use of low molecular weight thrombin inhibitor |
DE10064797A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Knoll Ag | Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon |
SE0101762D0 (sv) * | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | New use |
DE10133786A1 (de) * | 2001-07-16 | 2003-02-06 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis |
SE0103590D0 (sv) * | 2001-10-26 | 2001-10-26 | Astrazeneca Ab | New Combination |
SE0200198D0 (sv) * | 2002-01-23 | 2002-01-23 | Astrazeneca Ab | New use |
SE0203349D0 (sv) * | 2002-11-12 | 2002-11-12 | Astrazeneca Ab | New use |
SG10201502484SA (en) | 2010-03-30 | 2015-05-28 | Verseon Corp | Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin |
MX2015012867A (es) | 2013-03-15 | 2016-06-10 | Verseon Corp | Compuestos aromaticos multisustituidos como inhibidores de serina proteasa. |
AU2014238478B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-07-19 | Verseon Corporation | Halogenopyrazoles as inhibitors of thrombin |
CA2960790A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Verseon Corporation | Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors |
CN107405333A (zh) | 2015-02-27 | 2017-11-28 | 维颂公司 | 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的被取代的吡唑化合物 |
KR20210080347A (ko) | 2018-07-13 | 2021-06-30 | 베르선 인터내셔널 코포레이션 | 트롬빈 억제제, 제제, 및 그의 용도 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9301916D0 (sv) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
US6042821A (en) * | 1995-11-21 | 2000-03-28 | Smithkline Beecham Corporation | Method of treating sepsis with chemokines |
TWI238827B (en) | 1995-12-21 | 2005-09-01 | Astrazeneca Ab | Prodrugs of thrombin inhibitors |
SE9600216D0 (sv) | 1996-01-18 | 1996-01-18 | Hans Arne Hansson | Styrning av läkningsprocesser |
US5669754A (en) * | 1996-04-22 | 1997-09-23 | Advanced Dynamics Corporation Ltd. | Method and apparatus for collecting plates |
SE9601556D0 (sv) * | 1996-04-24 | 1996-04-24 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation of a thrombin inhibitor for parenteral use |
SE9603724D0 (sv) * | 1996-10-11 | 1996-10-11 | Astra Ab | New pharmaceutical parenteral formulation of a thrombin inhibitor |
SE9802974D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | New crystalline forms |
CA2345641A1 (en) | 1998-09-28 | 2000-04-06 | Merck & Co., Inc. | A method for treating inflammatory diseases by administering a thrombin inhibitor |
SE9900070D0 (sv) * | 1999-01-13 | 1999-01-13 | Astra Ab | New use |
AR023510A1 (es) | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
-
1999
- 1999-01-13 SE SE9900070A patent/SE9900070D0/xx unknown
-
2000
- 2000-01-13 DK DK00902232T patent/DK1150704T3/da active
- 2000-01-13 PT PT00902232T patent/PT1150704E/pt unknown
- 2000-01-13 NZ NZ512713A patent/NZ512713A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-13 KR KR1020017008824A patent/KR100701539B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-01-13 ES ES00902232T patent/ES2257282T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-13 AU AU23361/00A patent/AU767077B2/en not_active Ceased
- 2000-01-13 WO PCT/SE2000/000051 patent/WO2000041716A1/en active IP Right Grant
- 2000-01-13 CN CNB008027935A patent/CN1170592C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-13 CA CA002356611A patent/CA2356611A1/en not_active Abandoned
- 2000-01-13 BR BR0007452-7A patent/BR0007452A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-01-13 EP EP00902232A patent/EP1150704B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-13 IL IL14398500A patent/IL143985A0/xx unknown
- 2000-01-13 JP JP2000593326A patent/JP2002534477A/ja active Pending
- 2000-01-13 DE DE60026491T patent/DE60026491T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-13 US US09/508,762 patent/US6683054B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-13 AT AT00902232T patent/ATE319473T1/de not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-26 ZA ZA200105275A patent/ZA200105275B/en unknown
- 2001-07-10 NO NO20013414A patent/NO20013414D0/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-10-15 US US10/685,003 patent/US20040082518A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-06-07 CY CY20061100757T patent/CY1107465T1/el unknown
-
2007
- 2007-08-29 US US11/896,035 patent/US20080058303A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2002534477A (ja) | 2002-10-15 |
CN1341028A (zh) | 2002-03-20 |
DE60026491D1 (de) | 2006-05-04 |
ZA200105275B (en) | 2002-09-26 |
US6683054B1 (en) | 2004-01-27 |
AU767077B2 (en) | 2003-10-30 |
ATE319473T1 (de) | 2006-03-15 |
CA2356611A1 (en) | 2000-07-20 |
NO20013414L (no) | 2001-07-10 |
US20080058303A1 (en) | 2008-03-06 |
PT1150704E (pt) | 2006-06-30 |
BR0007452A (pt) | 2001-10-16 |
KR20010101492A (ko) | 2001-11-14 |
NO20013414D0 (no) | 2001-07-10 |
NZ512713A (en) | 2004-10-29 |
CN1170592C (zh) | 2004-10-13 |
IL143985A0 (en) | 2002-04-21 |
CY1107465T1 (el) | 2012-12-19 |
US20040082518A1 (en) | 2004-04-29 |
WO2000041716A1 (en) | 2000-07-20 |
SE9900070D0 (sv) | 1999-01-13 |
EP1150704B1 (en) | 2006-03-08 |
KR100701539B1 (ko) | 2007-03-30 |
AU2336100A (en) | 2000-08-01 |
DE60026491T2 (de) | 2006-11-02 |
DK1150704T3 (da) | 2006-06-12 |
EP1150704A1 (en) | 2001-11-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20080058303A1 (en) | Use of melagatran | |
ES2613931T3 (es) | Compuestos peptídicos para tratar el estado epiléptico refractario | |
ES2298141T3 (es) | Una formulacion farmaceutica que comprende melagatran y su profarmaco. | |
Arfors et al. | Counteraction of platelet activity at sites of laser-induced endothelial trauma | |
KR19990044182A (ko) | 말초 활성 통각과민 치료용 아편제 | |
ZA200105065B (en) | Colchinol derivatives as vascular damaging agents. | |
ES2312588T3 (es) | Regulacion de la secrecion del jugo pancreatico que comprende un agente de regulacion del receptor del lpa. | |
JP2006527177A (ja) | 門脈圧亢進症の予防及び/又は治療のため薬剤又は医薬組成物 | |
ES2207858T3 (es) | Composicion farmaceutica activa para reducir la produccion de proteina mcp-1". | |
JP2002534477A5 (es) | ||
JP2004515526A (ja) | ロキソプロフェン含有筋肉注射用医薬組成物 | |
JP2005120098A (ja) | 虚血性障害の処置用医薬品の製造のためのメラガトランの使用 | |
JP2000507207A (ja) | 複合注射剤 | |
MXPA01007003A (es) | Nuevo uso del melagatran | |
JPH03236330A (ja) | 炎症治療剤 | |
MXPA05005118A (es) | Una formulacion farmaceutica acuosa que comprende el inhibidor de trombina, melagatran, y el uso de la formulacion en la fabricacion de un medicamento para utilizarse a traves de adminitracion nasal en el tratamiento de tromboembolismo. | |
JPWO2003026636A1 (ja) | 血栓・塞栓形成の抑制剤 | |
US20230052601A1 (en) | Halo active aromatic sulfonamide pharmaceutical compositions for internal use | |
US20210138021A1 (en) | Treatment for ischemic stroke | |
DE60233578D1 (de) | Phosphorenthaltende Verbindugnen mit antithrombitische Wirkung | |
RU2007132264A (ru) | Пролекарственные формы 1r, 2s-метоксамина, способ получения таких пролекарственных форм (варианты), фармацевтическая композиция, включающая их, и способ лечения недержания мочи посредством таких пролекарственных форм | |
ES2379829T3 (es) | Cicatrización de heridas y úlceras mediada por isoniazida | |
RU2517213C2 (ru) | Средство пептидной структуры, обладающее противовоспалительным, антибактериальным, ранозаживляющим, регенеративным, анальгетическим, противоожоговым действием и лекарственные формы на его основе | |
JP2006506336A (ja) | 動静脈の移植不全の予防及び/または処置のためのキマーゼ阻害剤の使用 | |
Sulekha | Efficacy of paracetamol when added as an adjunct to lignocaine in intravenous regional anaesthesia |