JP4694963B2 - ケモカインレセプター活性のモジュレーターとしてのピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
R2は、
(a)フルオロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9;
(b)所望によりO、S、−NR8から選択される1、2または3個の原子を含む3〜8員環(これにより、この環はC1−3アルキルまたはフルオロによって所望により置換されている);または
(c)フェニルまたはヘテロアリール(各々、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−NR8COR9、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される1、2または3個の置換基によって所望により置換されている);
から独立に選択される1、2または3個の置換基によって所望により置換されているC3−7カルボシクリルであるか、
または、R2はヒドロキシ、アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルキル)−N−(フェニル)アミノ、N−C1−6アルキルカルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−(C1−6アルキル)−N−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−NR8COR9、−SO2R10、−SO2NR5R6および−NR8SO2R9から独立に選択される1、2または3個の置換基により置換されている、C1−8アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルから選択される基であり;
R3は水素またはR2であり;
R4は水素、またはC1−6アルキルおよびフェニルから選択される基であり、この基は、ハロ、フェニル、−OR11および−NR12R13から独立に選択される1または2個の置換基によって所望により置換されており;
R5およびR6は独立に水素、またはC1−6アルキルおよびフェニルから選択される基であり、この基は、ハロ、フェニル、−OR14、NR15R16、−CONR15R16、−NR15COR16、−SONR15R16および−NR15SO2R16から独立に選択される1、2または3個の置換基によって所望により置換されているか、
またはR5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒に、所望により酸素および窒素原子から選択されるさらなるヘテロ原子を含む4〜7員の飽和複素環式環系を形成し、この環系はフェニル、−OR14、−COOR14、−NR15R16、−CONR15R16、−NR15COR16、−SONR15R16、NR15SO2R16またはC1−6アルキル(ハロ、−NR15R16および−OR17基から独立に選択される1または2個の置換基によって所望により置換されている)から独立に選択される1、2または3個の置換基によって所望により置換されており;
R10は水素、またはC1−6アルキルもしくはフェニルから選択される基であり、この基は、ハロ、フェニル、−OR17および−NR15R16から独立に選択される1、2または3個の置換基によって所望により置換されており;かつ、
R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17は各々独立に水素、C1−6アルキルまたはフェニルであり;
Xは水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ(ハロ、−OR11および−NR12R13から選択される1または2個の置換基によって所望により置換されている)、−NR5R6、−COOR7、−CONR5R6、−NR8COR9、チオ、チオシアノ、チオC1−6アルキル(ハロ、−OR17、−CO2R7、−NR15R16、−CONR5R6から選択される1または2個の置換基によって所望により置換されている)、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R10、あるいはC3−7カルボシクリル、C1−8アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルから選択される基(ここで、この基はハロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、および−NR8SO2R9から独立に選択される1、2または3個の置換基によって所望により置換されている);あるいは−フェニル、−ヘテロアリール、−チオフェニル、−チオヘテロアリール、アミノヘテロアリール、およびチオC1−6アルキルヘテロアリール基(これらは全てハロ、シアノ、ニトロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、C1−C6アルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはトリフルオロメチル基から独立に選択される1、2または3個の置換基によって所望により置換されている)である]
の化合物、その医薬上許容される塩または溶媒和物、およびそのin vivoで加水分解可能なエステルを提供する。
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをさす。
さらなる態様では、R2は2−ヒドロキシ−1−メチルエチルである。
本発明の一態様では、R3は水素である。
本発明の一態様では、R4は水素、C1−4アルキルまたはフェニルである。
本発明の一態様では、R6は水素、C1−4アルキルまたはフェニルである。
本発明の一態様では、R10は水素、C1−4アルキルまたはフェニルである。
別の態様では、Xは−CONR5R6である。
別の態様では、Xは1,2,4−オキサジアゾール−3−イルメタンチオである。
別の態様では、XはNR8SO2R10であり、ここで、R8は水素であり、R9はメチルである。
別の態様では、Xはチオチアダゾリル(thiothiadazolyl)、チオイミダゾリル、またはチオトリアゾリルである。
さらなる態様では、Xはフルオロ、クロロまたはシアノである。
R1はフェニルまたはヘテロアリールから独立に選択される1、2または3個の置換基によって所望により置換されているC1−8アルキルであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールはハロ、シアノ、−OR4、−SR10、C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される1、2または3個の置換基によって所望により置換されており;
R2はヒドロキシ、アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルキル)−N−(フェニル)アミノ、N−C1−6アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−6アルキル)カルバモイル、N−(C1−6アルキル)−N−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−NR8COR9、−SO2R10、−SO2NR5R6および−NR8SO2R9から独立に選択される1、2または3個の置換基によって置換されているC1−8アルキルであり;
R3は水素であり;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は独立に水素、C1−4アルキルまたはフェニルであり;かつ、
Xは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、−NR5R6、チオシアノ、−CONR5R6、チオC1−6アルキル(ハロ、−OR17、−NR15R16、−CONR5R6から選択される1または2個の置換基によって所望により置換されている)、−NR8SO2R10、C1−8アルキル(ハロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6および−NR8SO2R9から独立に選択される1、2または3個の置換基によって所望により置換されている);
またはアリール、ヘテロアリール、チオヘテロアリール、もしくはチオC1−6アルキルヘテロアリール(これらは全てハロ、シアノ、ニトロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、C1―6アルキルまたはトリフルオロメチル基から独立に選択される1、2または3個の置換基によって所望により置換されている)である、式(1)の化合物である。
R1がフルオロおよびクロロから独立に選択される1または2個の置換基によって所望により置換されているベンジルであり;
R2がヒドロキシによって置換されているC1−4アルキルであり;
R3が水素であり;
Xがフルオロ、クロロ、シアノまたはチオイミダゾリルである、
式(1)の化合物である。
2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−4−ピリミジノール;
2−(ベンジルチオ)−5−クロロ−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−4−ピリミジノール;
2−[(3−クロロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−4−ピリミジノール;
5−クロロ−2−[(3−クロロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−4−ピリミジノール;
2−[(3−クロロベンジル)チオ]−4−ヒドロキシ−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−5−ピリミジニル チオシアネート;
N−(2−[(3−クロロベンジル)チオ]−4−ヒドロキシ−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−5−ピリミジニル)メタンスルホンアミド;
2−[(3−クロロベンジル)チオ]−5−フルオロ−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−4−ピリミジノール;
2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−4−ヒドロキシ−6−{[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−5−カルボニトリル;
5−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−4−ピリミジノール;
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−ヨード−4−ピリミジノール;
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−ニトロ−4−ピリミジノール;
2−[[(3−クロロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)−4−ピリミジノール;
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−(1H−イミダゾール−2−イルチオ)−4−ピリミジノール;
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−5−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−4−ピリミジノール;
1−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ヒドロキシ−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−ピリミジニル)−4(1H)−ピリジンチオン;
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−(4−ピリジニルチオ)−4−ピリミジノール;
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)−4−ピリミジノール;
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]−4−ピリミジノール;
5−[(5−アミノ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−4−ピリミジノール;
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[[5−(4−ピリジニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]チオ]−4−ピリミジノール;
エチル[[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ヒドロキシ−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−ピリミジニル]チオ]−AcOH;
2−[[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ヒドロキシ−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−ピリミジニル]チオ]−N−メチル−アセトアミド;
2−[[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ヒドロキシ−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−ピリミジニル]チオ]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−アセトアミド;
1−[[[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ヒドロキシ−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−ピリミジニル]チオ]アセチル]−ピペラジン;
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[(4−メチル−2−オキサゾリル)チオ]−4−ピリミジノール;
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[(1,2,4−オキサジアゾール−3−イルメチル)チオ]−4−ピリミジノール;
2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−4−{[(1R)−1,2−ジヒドロキシエチル]アミノ}−6−ヒドロキシピリミジン−5−カルボキサミド;
2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリミジン−4−オール;
2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−5−(1,3−オキサゾール−5−イル)ピリミジン−4−オール;
2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−4−{[(1R)−1,2−ジヒドロキシエチル]アミノ}−6−ヒドロキシ−N,N−ジメチルピリミジン−5−カルボキサミド;
2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−5−フルオロ−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−4−オール;
2−[(3,4−ジフルオロベンジル)チオ]−5−フルオロ−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−4−オール;
2−[(3−フルオロベンジル)チオ]−5−フルオロ−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−オール;または
2−[(4−フルオロベンジル)チオ]−5−フルオロ−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−オール;
およびその医薬上許容される塩、溶媒和物またはin vivoで加水分解可能なエステルを含む。
方法1
(a)式(2):
の化合物を好適な求電子試薬で処理し、その後所望により(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v):
i) 保護基を除去すること;
ii) 式(1)の化合物を式(1)のさらなる化合物に変換すること;
iii) 塩を形成すること;
iv) プロドラッグを形成すること;
v) in vivoで加水分解可能なエステルを形成すること;
を任意の順序で行う。
本発明はさらに、Xが1,3−オキサゾール−5−イルである場合、
(b)式(4):
の化合物を還流しているメタノール中、イソシアン化p−トルエンスルホニルメチルおよび水酸化カリウムで処理し、その後所望により(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v):
i) 保護基を除去すること;
ii) 式(1)の化合物を式(1)のさらなる化合物に変換すること;
iii) 塩を形成すること;
iv) プロドラッグを形成すること;
v) in vivoで加水分解可能なエステルを形成すること;
を任意の順序で行うこと
による、上記で定義された式(1)の化合物の製造方法を提供する。
の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミドの存在下、オキシ塩化リンなどのハロゲン化剤と反応させることによって製造できる。
本発明はさらに、XがCNである場合、
b)式(4):
の化合物を還流している水性トルエン中、カリウム tert−ブトキシドで処理し、その後所望により(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v):
i) 保護基を除去すること;
ii) 式(1)の化合物を式(1)のさらなる化合物に変換すること、例えばXがCNである上記で定義された式(1)の化合物を塩酸ヒドロキシルアミンおよびナトリウムエトキシド、次いで無水酢酸で処理して、Xが5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルである上記で定義された式(1)の化合物を得ること;
iii) 塩を形成すること;
iv) プロドラッグを形成すること;
v) in vivoで加水分解可能なエステルを形成すること;
を任意の順序で行うこと
による、上記で定義された式(1)の化合物の製造方法を提供する。
R1が式(1)で定義された通りであり、Xが−CHOであり、Yがハロゲンである式(5)の化合物は方法(2)で記載したようにして製造できる。
本発明はさらに、Xが−CONR5R6である場合、
c)式(4):
の化合物を好適な塩基で処理し、その後所望により(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v):
i) 保護基を除去すること;
ii) 式(1)の化合物を式(1)のさらなる化合物に変換すること;
iii) 塩を形成すること;
iv) プロドラッグを形成すること;
v) in vivoで加水分解可能なエステルを形成すること;
を任意の順序で行うこと
による、上記で定義された式(1)の化合物の製造方法を提供する。
の化合物を、好適な塩基の存在下、チオールR1SH(ここで、R1は式(1)で定義された通り)で処理することによって形成できる。
の化合物から、好適な塩基および溶媒の存在下でアミンHNR2R3と反応させることによって製造できる。
(1)(呼吸管)
慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含む閉塞性気道疾患;気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、および塵埃喘息などの喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発性喘息および気道過敏応答など);気管支炎;急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、および慢性鼻炎(乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、および薬物性鼻炎を含む);クループ性、フィブリン性および擬膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、および腺病性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)、および血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎;サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症、および特発性間質性肺炎;
(2)(骨および関節)
慢性関節リウマチ、血清反応陰性椎骨関節炎(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身性硬化症;
(3)(皮膚)
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、およびその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春季結膜炎;
(4)(胃腸管)
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、不定性大腸炎(indeterminate colitis)、顕微鏡的大腸炎(microscopic colitis)、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、子宮内膜症、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎、および湿疹);
(5)(中枢および末梢神経系)
神経変性疾患および痴呆性疾患、例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症およびその他の運動神経疾患、クロイツフェルトヤコブ病およびその他のプリオン疾患、HIV脳症(エイズ性痴呆合併症)、ハンチントン病、前頭側頭骨性痴呆、レヴィー小体痴呆および脈管性痴呆;多発性神経障害、例えば、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害、多巣性運動神経障害、神経叢障害;CNS脱髄、例えば、多発性硬化症、急性播種性/出血性脳脊髄炎、および亜急性硬化性全脳炎;神経筋疾患、例えば、重症性筋無力症およびランバート−イートン症候群;脊髄疾患、例えば、熱帯性痙攣不全対麻痺、およびスティッフマン症候群;腫瘍随伴症候群、例えば、小脳変性および脳脊髄炎;CNS外傷;偏頭痛;および卒中;
(6)(他の組織および全身性疾患)
アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全性症候群(AIDS)、紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、ライ腫性ライ、および特発性血小板減少性紫斑;術後癒着、および敗血症;
(7)(同種移植片拒絶)
例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の急性および慢性拒絶;および慢性移植片対宿主病;
(8)癌、特に非小細胞性肺癌(NSCLC)、悪性黒色腫、前立腺癌、および扁平上皮肉腫、ならびに腫瘍転移症、非黒色腫皮膚癌および化学予防転移症;
(9)CXCR2ケモカインレベルの上昇に脈管形成が関与する疾病(例えば、NSCLC、糖尿病性網膜症);
(10)嚢胞性繊維症;
(11)火傷、および慢性皮膚潰瘍;
(12)生殖系疾患(例えば***、月経、および着床障害、早産、子宮内膜症);
(13)心臓、脳、末梢四肢および他の器官における再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症の抑制;
を含む。
(i) 医学的腫瘍学に用いるものとしての、抗増殖/抗腫瘍薬およびその組合せ、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素);代謝拮抗物質(例えば、5−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン類などの抗葉酸薬、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビンおよびパクリタキセル(タキソール(登録商標)));抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン類);細胞***抑制薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド類、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類);およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシンのようなエピドフィロトキシン類);
(ii) 細胞***抑制剤、例えば、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲンレセプターダウンレギュレーター(例えば、フルベストラント)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストーゲン類(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)、ならびにフィナステリドなどの5α−レダクターゼ阻害剤;
(iii) 癌細胞の浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターレセプター機能の阻害剤);
(iv) 増殖因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤としては、増殖因子抗体、増殖因子レセプター抗体(例えば、抗erbb2抗体トラスツズマブ[ヘルセプチン(商標)]および抗erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;
(v) 血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するものなどの抗脈管形成薬(例えば、抗脈管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ[アバスチン(商標)]、国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856、およびWO98/13354に開示されているものなどの化合物、ならびに他の機構によって働く化合物(例えば、リノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤およびアンギオスタチン);
(vi) コンブレタスタチンA4、および国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434およびWO02/08213に開示されている化合物などの血管傷害薬;
(vii) アンチセンス療法、例えばISIS2503、抗rasアンチセンスなどの、上記標的に対するもの;
(viii) 遺伝子療法アプローチ、例えば異常なp53、または異常なBRCA1もしくはBRCA2などの異常な遺伝子を置換するアプローチ;シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌のニトロ還元酵素を用いるものなどのGDEPT(遺伝子指定酵素プロドラッグ療法)アプローチ;および多剤耐性遺伝子療法など、化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチを含む;ならびに
(ix) 免疫療法アプローチ、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカイン類でのトランスフェクションなど、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるex vivoおよびin vivoアプローチ;T細胞アネルギーを低下させるアプローチ;サイトカイン−トランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を用いるアプローチ;サイトカイン−トランスフェクト腫瘍細胞系を用いるアプローチ;および抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む。
リガンド結合アッセイ
[125I]IL−8(ヒト、組換え型)はAmersham,U.K.から比活性2,000Ci/mmolのものを購入した。他の化学薬品は全て分析等級のものとした。高レベルhrCXCR2はHEK293細胞(ヒト胎児腎臓293細胞、ECACC No.85120602)(Lee et al. (1992) J. Biol. Chem. 267 pp16283-16291)で発現させた。ヒト好中球mRNAから、hrCXCR2のcDNAを増幅し、クローニングした。このDNAをPCRScript(Stratagene)にクローニングし、DNAを用いてクローンを同定した。このコード配列を真核生物発現ベクターRcCMV(Invitrogen)にサブクローニングした。プラスミドDNAをQuiagen Megaprep 2500を用いて調製し、リポフェクタミン試薬(Gibco BRL)を用いてHEK293細胞へトランスフェクトした。最も発現の高いクローンの細胞を、0.2%(w/v)エチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有するリン酸緩衝生理食塩水に回収し、遠心分離した(200g、5分)。この細胞ペレットを氷冷ホモジナイゼーションバッファー[10mM HEPES(pH7.4)、1mMジチオトレイトール、1mM EDTAおよびプロテアーゼ阻害剤パネル(1mMフェニルメチルスルホニルフルオリド、2μg/ml大豆トリプシン阻害剤、3mMベンゾアミジン、0.5μg/mlロイペプチンおよび100μg/mlバシトラシン)]に再懸濁させ、細胞を10分間膨潤させた。この細胞調製物を手持ち式ガラス製乳鉢/PTFE乳棒ホモジナイザーを用いて破砕し、遠心分離(45分、100,000g、4℃)により細胞膜を回収した。この膜調製物を、Tyrode塩溶液(137mM NaCl、2.7mM KCl、0.4mM NaH2PO4)、0.1%(w/v)ゼラチンおよび10%(v/v)グリセロールを添加したホモジナイゼーションバッファー中、−70℃で保存した。
これまでに記載されているように(Baly et al. (1997) Methods in Enzymology 287 pp70-72)、保存バッファー[5.7mMグルコースおよび10mM HEPES(pH7.4)を添加したTyrode塩溶液(137mM NaCI、2.7mM KCl、0.4mM NaH2PO4)]中、EDTA処理した末梢血からヒト好中球を調製した。
(i) 核磁気共鳴(NMR)スペクトルが示されている場合、それはVarian Unity Inova 300または400MHz分光光度計で測定したものである。1H NMRデータは主な診断プロトンのδ値の形で示し、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対するppmとした。
(ii) 質量分析(MS)スペクトルは、Finnigan Mat SSQ7000またはMicromass Platform分光光度計で測定した。
(iii) 実施例のおよび方法の標題および副題の化合物は、Advanced Chemical Development Inc、Canada製のACD/ネームプログラム(バージョン4.55)を用いて命名した。
(iv) 順相カラムクロマトグラフィーおよび順相HPLCはシリカカラムを用いて行った。逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)精製は、Symmetry、NovaPakまたはEx-Terra逆相シリカカラムを用い、Waters 600ポンプコントローラー、Waters 2487デテクターおよびGilson FC024フラクションコレクターまたはWaters Delta Prep 4000を用いたWaters Micromass LCZ、またはGilson Auto Purification Systemのいずれかを用いて行った。
(v) 以下の略号を用いた。
2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−4−ピリミジノール
MS APCI (+ve) 292 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.45-7.20 (5H, m), 6.72 (1H, br, d), 5.0 (1H, br, t), 4.76-4.67 (2H, br, m), 4.35 (2H, s), 3.46-3.24 (2H, m), 1.08 (3H, d).
i)6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−メルカプト−4−ピリミジノール
6−アミノ−2−メルカプト−4−ピリミジノール(16.1g)、AcOH(14.3ml)および(R)−アラニノール(39ml)を170℃で5時間加熱した。この混合物を約50℃まで冷却し、水(500ml)で希釈し、0℃で20時間冷却した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させ、副題生成物と出発物質(2:1)の混合物をクリーム色の固体として得た。収量7.2g。
MS APCI (+ve) 202[M+H]+
2−(ベンジルチオ)−5−クロロ−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−4−ピリミジノール
MS APCI (+ve) 326[M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 12.36 (1H, s), 7.44-7.22 (5H, m), 6.29 (1H, d), 4.79 (1H, t), 4.39 (2H, s), 4.25 (1H, m), 3.52-3.32 (2H,m), 1.12 (3H, d).
2−[(3−クロロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−4−ピリミジノール
MS APCI (+ve) 326 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 11.39 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.42-7.28 (3H, m), 6.77 (1H, m), 4.99 (1H, t), 4.34 (2H, s), 3.45-3.24 (3H, m), 1.08 (3H, d)
5−クロロ−2−[(3−クロロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−4−ピリミジノール
MS APCI (+ve) 360[M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 10.33 (1H, s), 7.44-7.20 (3H, m), 6.76 (2H, d), 4.78 (1H,m), 4.34 (2H, s), 4.23 (1H, m), 3.51-3.23 (2H,m), 1.12 (3H, d).
2−[(3−クロロベンジル)チオ]−4−ヒドロキシ−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−5−ピリミジニル チオシアネート
MS APCI (+ve) 383 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 12.54 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.15 (1H, d), 7.42-7.31 (3H,m), 4.82 (1H,m), 4.33 (1H, m), 3.53-3.36 (2H, m), 1.12 (3H, d), 4.43 (2H,m).
N−(2−[(3−クロロベンジル)チオ]−4−ヒドロキシ−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−5−ピリミジニル)メタンスルホンアミド
MS APCI (+ve) 419 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 8.31 (1H,m), 7.43-7.27 (3H, m), 7.49 (1H, s), 6.03 (1H, d), 4.80 (1H, m), 4.39 (2H, m), 4.14 (1H, m), 3.48-3.25 (2H, m), 2.96 (3H, s), 1.07 (3H, d).
実施例3の生成物(0.9g)をAcOH(12ml)に溶解し、水(2ml)中、亜硝酸ナトリウム(0.25g)の溶液を滴下し、暗青色の溶液を得た。10分後、この混合物を蒸発させ、エタノールと共沸した(×2)。この残渣をエタノール(50ml)に溶解し、AcOH(2ml)を加え、還流加熱した。亜鉛粉末(2.0g)を少量ずつ加え、この混合物を還流下、さらに5分間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、蒸発させた。残渣をDMF(10ml)に溶解し、イミダゾール(0.63g)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(1.35g)で処理し、24時間攪拌した。この反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出し(×3)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をDCM(50ml)で希釈し、ジイソプロピルエチルアミン(4.4ml)および塩化メタンスルホニル(0.44ml)で1時間処理した後、H2O(10ml)を加えた。有機層を回収し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をTHF(30ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加え、1時間攪拌し、2M塩酸で酸性にし、さらに1時間攪拌した。この混合物を重炭酸ナトリウムでpH7に調整し、EtOAcで抽出し(×3)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5%メタノール/DCM)により精製し、副題生成物を白色の固体として得た。収量0.12g。
MS APCI (+ve) 497 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 12.42 (1H, s), 7.50 (1H, s), 6.21 (1H, d), 7.43-7.32 (3H, m), 4.42 (2H, m), 4.26 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.43 (2H, m), 1.08 (3H, d).
2−[(3−クロロベンジル)チオ]−5−フルオロ−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−4−ピリミジノール
MS APCI (+ve) 344 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.48 (1H, s), 7.40-7.29 (3H, m), 6.65 (1H, t), 4.34 (2H, m), 4.13 (1H, m), 3.47-3.28 (2H, m), 1.09 (3H, d).
2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−4−ヒドロキシ−6−{[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−5−カルボニトリル
MS APCI (+ve) 394 [M+CH3CN]+
1H NMR δ (DMSO) 12.63 (1H, s), 7.31-7.41 (3H, m), 7.14-7.22 (1H, m), 4.80 (1H, t), 4.41-4.60 (2H, m), 4.10-4.40 (1H, m), 3.35 (2H, m), 1.20 (3H, d).
i)2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4,6(1H,5H)−ジオン
エタノール/水(120ml/120ml)中、4,6−ジヒドロキシ−2−チオピリミジンの懸濁液に、エタノール(20ml)および水(20ml)中、水酸化ナトリウム(6.1g)を加えた。この溶液に2,3−ジフルオロベンジルブロミド(28.4g)を滴下した。この混合物を60℃で2時間加熱し、室温で20時間攪拌した。固体を濾過し、水(200ml)、イソプロパノール(20ml)で洗浄し、40℃で24時間真空乾燥させ、副題化合物を得た。収量31.0g。
MS APCI (+ve) 271[M+H]+
5℃にて、オキシ塩化リン(39.6ml)にDMF(12.9ml)を滴下した。得られたスラリーを室温で2時間攪拌した。実施例8ステップi)の生成物を少量ずつ加え、室温で1時間攪拌した。次にこの混合物を100℃で12時間加熱した。残渣を真空濃縮し、水/氷(1:1)に懸濁した。生じた固体をEtOAc(2×150ml)で抽出した。EtOAc層を水(2x100ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固体を濾過し、濾液を真空濃縮し、黄色の固体を得た。これを、EtOAc/イソヘキサン(1:9)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た。収量5.0g。
1H NMR δ (CDCl3) 10.37 (1H, s), 7.21-7.31 (1H, d), 7.00-7.20 (2H, m), 4.48 (2H, s).
水(1.34ml)およびAcOH(21ml)中、実施例8ステップii)のスラリー(5.0g)に塩酸ヒドロキシルアミン(0.99g)を加えた。次に、この混合物を60℃で3時間加熱した。次に、この反応混合物を室温にし、水(20ml)を加えた後、0℃まで1時間冷却し、その後、濾過した。得られた固体を、DCMで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を白色の固体として得た。収量1.5g。
MS APCI (+ve) 351 (M+H)+
塩化チオニル(50ml)中、実施例8ステップiii)の生成物(1.5g)を還流下で4時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をEtOAc(2×50ml)にとり、減圧下で濃縮し、副題化合物を得た。収量1.5g。
1H NMR δ (CDCl3) 7.20-7.30 (1H, m), 7.26-7.31(1H, s), 7.00-7.20 (2H, m), 4.45 (2H, s).
DMF(20ml)中、実施例8ステップiv)の生成物(1.5g)の溶液に、0℃で、DMF(5ml)中、(R)−アラニノール(0.96g)を滴下した。この混合物を室温で30分間攪拌し、トリエチルアミン(0.45g)を0℃で加えた。この混合物を室温で16時間攪拌した。この混合物に水(30ml)を加え、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合した有機層を水(2×20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固体を濾過し、濾液を真空濃縮し、黄色の固体を得た。この固体をカラムクロマトグラフィー(30%〜50%EtOAc/イソヘキサン)により精製し、副題化合物を黄色の固体として得た。収量1.10g。
MS APCI (+ve) 371 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO) 8.03 (1H, d), 7.31-7.4 (2H, m), 7.13-7.20 (1H, m), 4.77 (1H, t), 4.44 (2H, d), 4.28-4.40(1H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 1.15 (3H, d).
0℃にて、DMF(10ml)中、実施例8ステップv)の生成物(1.10g)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(0.45g)の溶液に、イミダゾール(0.20g)を加えた。この溶液を室温まで温め、16時間攪拌した。この混合物にイミダゾール(20mg)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(44mg)を加え、この混合物を2時間攪拌した後、水(50ml)を加え、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合した有機層を水(3×30ml)、ブライン(30ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液を真空蒸発し、黄色の固体を得た。これをカラムクロマトグラフィー(イソヘキサン、次いでDCM)により精製し、副題化合物を黄色の油状物として得た。収量0.90g。
MS APCI (+ve) 485 (M+H)+
5−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−4−ピリミジノール
MS APCI (+ve) 362 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 12.53-12.36 (1H, m), 7.41-7.29 (2H, m), 7.18 (1H, m), 6.32 (1H, d), 4.79 (1H, t), 4.46 (2H, dd), 4.20 (1H, m), 3.48-3.31 (2H, m), 1.08 (3H, d)
i)2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−4−ピリミジノール
実施例1ステップi)の副題生成物(5.0g)をエタノール(100ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(27.4ml)、次いで、2,3−ジフルオロベンジルブロミド(5.7g)を加えた。この混合物を1時間攪拌し、減圧下で揮発性成分を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/DCM)により精製し、副題生成物を白色の固体として得た。収量4.3g。
MS APCI (+ve) 328 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.41-7.28 (2H, m), 7.15 (1H, m), 6.86-6.69 (1H, m), 5.10-4.93 (1H, m), 4.71 (1H, t), 4.41 (2H, s), 3.40 (1H, m), 3.34-3.23 (2H, m), 1.07 (3H, d)
AcOH(30ml)中、実施例9ステップi)の副題生成物(2.8g)、ピリジン(1.6ml)およびDMAP(0.1g)の溶液に無水酢酸(0.9ml)を滴下した。無水酢酸(0.9ml)をさらに2回加え、この混合物を20時間攪拌した。減圧下で揮発性成分を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/DCM)により精製し、副題生成物を無色の油状物として得た。収量3.0g。
MS APCI (+ve) 370 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 11.60-11.37 (1H, m), 7.41-7.28 (2H, m), 7.16 (1H, m), 7.06-6.95 (1H, m), 5.07 (1H, s), 4.42 (2H, s), 3.96 (2H, d), 1.99 (3H, s), 1.11 (3H, d)
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−ヨード−4−ピリミジノール
MS APCI (+ve) 453 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 12.42-12.31 (1H, m), 7.40-7.30 (2H, m), 7.18 (1H, m), 5.79 (1H, d), 4.91 (1H, t), 4.47 (2H, dd), 4.15 (1H, m), 3.46-3.39 (2H, m), 1.08 (3H, d)
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−ニトロ−4−ピリミジノール
MS APCI (+ve) 453 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 12.77 (1H, s), 9.63 (1H, d), 7.47-7.29 (2H, m), 7.21 (1H, m), 5.09 (1H, t), 4.55 (2H, dd), 4.40 (1H, m), 3.49 (2H, m), 1.14 (3H, d)
i)6−[[(1R)−2−(アセチルオキシ)−1−メチルエチル]アミノ]−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−5−ニトロ−4−ピリミジノール
アセトニトリル(30ml)中、実施例9ステップii)からの生成物(1.0g)の溶液にスルホラン(6.9ml)中、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムの0.5M溶液を滴下し、この混合物を20時間攪拌した。アセトニトリルを真空下で蒸発させ、残った溶液を水(150ml)で希釈し、紅藤色の沈殿を得た。この固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させ、副題生成物を紅藤色の固体として得た。収量0.85g。
MS APCI (+ve) 415 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 12.84 (1H, s), 9.47 (1H, d), 7.45-7.29 (2H, m), 7.20 (1H, m), 4.70 (1H, m), 4.54 (2H, s), 4.19-4.06 (2H, m), 1.99 (3H, s), 1.20 (3H, d)
2−[[(3−クロロフェニル)−メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)−4−ピリミジノール
MS APCI (+ve) 442 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 12.47(1H, s), 9.36 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.43-7.32 (3H,m), 7.09 (1H, d), 4.77 (1H, t), 4.45 (2H, dd), 4.31 (1H, m), 3.47-3.28 (2H, m), 1.06 (3H, d)
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−(1H−イミダゾール−2−イルチオ)−4−ピリミジノール
MS APCI (+ve) 426 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.41-7.30 (2H, m), 7.18 (1H, m), 7.02-6.86 (2H, m), 6.75 (1H, d), 5.02-4.88 (1H, m), 4.48 (2H, dd), 4.21 (1H, m), 3.45-3.25 (2H, m), 1.06 (3H, d)
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−5−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−4−ピリミジノール
MS APCI (+ve) 431 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.42-7.29 (2H, m), 7.18 (1H, m), 6.64 (1H, d), 4.96-4.75(1H, m), 4.45 (2H, dd), 4.17 (1H, m), 3.61-3.22 (2H, m), 2.93-2.58 (4H, m), 2.51 (6H, s), 1.10 (3H, d)
1−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ヒドロキシ−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−ピリミジニル]−4(1H)−ピリジンチオン
MS APCI (+ve) 437 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 8.35 (2H, d), 7.42-7.34 (2H, m), 7.26 (1H, m), 7.14 (2H, d), 7.02 (1H, d), 4.54 (2H, dd), 4.51 (1H, m), 3.79-3.65 (2H, m), 1.06 (3H, d)
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−(4−ピリジニルチオ)−4−ピリミジノール
MS APCI (+ve) 437 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 8.28 (2H, d), 7.40-7.30 (2H, m), 7.18 (1H, m), 6.98 (2H, d), 4.75 (1H, m), 4.44 (2H, dd), 4.15 (1H, m), 3.40-3.25 (2H, m), 1.01 (3H, d)
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)−4−ピリミジノール
MS APCI (+ve) 427 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 12.44-12.06 (1H, m), 7.41-7.32 (2H, m), 7.20 (1H, m), 6.68-6.49 (1H, m), 4.87-4.73 (1H, m), 4.50 (2H, dd), 4.23 (1H, m), 3.45-3.26 (2H, m), 1.04 (3H, d)
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]−4−ピリミジノール
MS APCI (+ve) 441 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 12.33 (1H, s), 8.51 (1H, s), 7.41-7.28 (2H,m), 7.18 (1H, m), 6.75 (1H, d), 4.88 (1H, t), 4.47 (2H, dd), 4.19 (1H, m), 3.47-3.26 (2H, m), 1.07 (3H, d)
5−[(5−アミノ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−4−ピリミジノール
MS APCI (+ve) 442 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.43-7.29 (2H, m), 7.19 (1H, m),6.46 (1H, d), 6.06-5.89 (2H, m), 4.83 (1H, t), 4.47 (2H, dd), 4.17 (1H, m), 3.46-3.25 (2H, m), 1.04 (3H, d)
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[[5−(4−ピリジニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]チオ]−4−ピリミジノール
MS APCI (+ve) 505 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 12.49 (1H, s), 8.81 (2H, d), 7.83 (2H, d), 7.43-7.34 (2H, m), 7.21 (1H, m), 7.03 (1H, d), 4.75 (1H, t), 4.54 (2H, dd), 4.33 (1H, m), 3.47-3.26 (2H, m), 1.06 (3H, d)
エチル [[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ヒドロキシ−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−ピリミジニル]チオ]−AcOH
MS APCI (+ve) 446 [M+H]+
1H NMRO (DMSO) 12.22 (1H, s), 7.41-7.29 (2H, m), 7.18 (1H, m), 6.51 (1H, d), 4.85 (1H, t), 4.47 (2H, dd), 4.15 (1H, m), 3.98 (2H, q), 3.47-3.26 (2H, m), 3.31 (2H, dd), 1.09 (3H, t), 1.08 (3H, d)
2−[[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ヒドロキシ−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−ピリミジニル]チオ]−N−メチル−アセトアミド
MS APCI (+ve) 431 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 8.27 (1H, s), 7.40-7.29 (2H, m), 7.18 (1H, m), 6.79 (1H, d), 4.79 (1H, t), 4.46 (2H, dd), 4.17 (1H, m), 3.47-3.30 (2H, m), 3.16 (2H, s), 2.55 (3H, d), 1.08 (3H, d)
2−[[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ヒドロキシ−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−ピリミジニル]チオ]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−アセトアミド
MS APCI (+ve) 488[M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 8.52 (1H, s), 7.39-7.29 (2H, m), 7.16 (1H, m), 6.63 (1H, d), 4.90-4.70 (1H, m), 4.43 (2H, dd), 4.13 (1H, m), 3.47-3.25 (2H, m), 3.13 (2H, q), 2.30 (2H, t), 2.16 (2H, s), 1.09 (3H, d)
1−[[[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ヒドロキシ−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−ピリミジニル]チオ]アセチル]−ピペラジン
MS APCI (+ve) 486 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.39-7.29 (2H, m), 7.18 (1H, m), 6.56 (1H, d), 4.88-4.77 (1H, m), 4.45 (2H, dd), 4.11 (1H, m), 3.46-3.27 (6H, m), 3.42 (2H, s), 2.69-2.53 (4H, m), 1.07 (3H, d)
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[(4−メチル−2−オキサゾリル)チオ]−4−ピリミジノール
MS APCI (+ve) 439 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.71 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.42-7.30(3H, m), 4.77 (1H, t), 4.38 (2H, dd), 4.22 (1H,m), 3.45-3.24 (2H, m), 2.00 (3H, s), 1.05 (3H, d)
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[(1,2,4−オキサジアゾール−3−イルメチル)チオ]−4−ピリミジノール
MS APCI (+ve) 442 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 12.21 (1H, s), 9.47 (1H, s), 7.41-7.27 (2H,m), 7.18 (1H, m), 6.18 (1H, m), 4.79 (1H, t), 4.44 (2H, dd), 4.06(1H, m), 3.84 (2H, dd), 3.38-3.23 (2H,m), 0.94 (3H, d)
2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−4−{[(1R)−1,2−ジヒドロキシエチル]アミノ}−6−ヒドロキシピリミジン−5−カルボキサミド
MS APCI (+ve) 371 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 12.35 (1H, bs), 10.55 (1H, bs), 9.10 (1H, bs), 7.23-7.40 (2H, m), 7.14-7. 22 (1H, m), 7.01 (1H, m), 4.86 (1H, t), 4.40-4.50 (2H, dd), 4.15-4.25 (1H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 1.08 (3H, d).
2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリミジン−4−オール
MS APCI (+ve) 410 [M+H]+
1H NMR δ (CD3OD) 7.20-7.30 (1H, m) 6.99-7.08 (2H, m), 4.32-4.48 (2H+1H, m), 3.4-3.58 (2H, m), 2.51-2.55 (3H, bs), 1.12 (3H, d).
2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−5−(1,3−オキサゾール−5−イル)ピリミジン−4−オール
MS APCI (+ve) 395 [M+H]+
1H NMR δ (CD3OD) 8.30 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.30-7.41 (1H, m), 7.09-7.30 (2H, m), 4.40-4.70 (2H+1H, m), 3.7-3.85 (2H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 1.21 (3H, d).
i)4−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−アミノ}−ピリミジン−5−カルボアルデヒド
−5℃にて、実施例8ステップii)の副題生成物(5.0g)およびトリエチルアミン(2.1ml)に、DMF中、(R)−アラニノール(1.12g)の溶液を滴下した。この混合物を室温とし、1時間攪拌した。この混合物に水(100ml)を加え、有機層をEtOAc(2×250ml)で抽出し、この有機層を合し、水(3×50ml)、ブライン(2×50ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固体を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、副題化合物を黄色の固体として得た。収量6.40g。
MS APCI (+ve) 374 [M+H]+
DMF中、ステップi)の副題生成物(5.60g)の溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(2.40g)を−10℃で少量ずつ加えた。次に、この混合物にイミダゾールを少量ずつ加えた。次に、この混合物を0℃で2時間攪拌した後、過剰量の水でクエンチした。次に、この混合物をEtOAc(2×250ml)で抽出し、合した有機層を水(3x300ml)およびブライン(2×30ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、固体を濾過した。濾液を蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc/イソヘキサン)により精製し、副題化合物を白色の固体として得た。収量5.57g。
MS APCI (+ve) 489 [M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 7.20-7.25 (1H, m), 6.97-7.10 (2H, m), 4.40 (3H, m), 3.61-3.63 (2H, m), 1.21 (3H, d), 0.91 (9H, s), 0.05 (6H, s).
トルエン中、ステップii)の副題生成物(1.0g)にアリルアルコール(0.23g)、水酸化ナトリウム(0.16g)およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(10mg)を加えた。この混合物を室温で2時間攪拌した後、水酸化ナトリウム溶液(10ml、1M)を加え、有機層をEtOAc(2×50ml)で抽出した。合した有機層をブライン(20ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固体を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、副題化合物を白色の固体として得た。収量1.0g。
MS APCI (+ve) 510 [M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 10.14 (1H, s), 9.30 (1H, d), 7.20-7.25 (1H, m), 6.96-7.15 (2H, m), 5.96-6.08 (1H, m), 5.33-5.36 (1H, m), 5.24-5.28 (1H, m), 4.85-4.95 (2H, m) 4.38-4.40 (3H, m), 3.60-3.62 (2H, m), 1.21 (3H, d), 0.87 (9H, s), 0.01 (6H, s).
2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−4−{[(1R)−1,2−ジヒドロキシエチル]アミノ}−6−ヒドロキシ−N,N−ジメチルピリミジン−5−カルボキサミド
MS APCI (+ve) 399 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.23-7.33 (2H, m) 7.13-7.19 (1H, m), 6.81 (1H, m), 4.40-4.58 (2H, m), 4.05-4.21 (1H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 2.80 (6H, 2s), 1.25 (3H, d).
i)2,4,6−トリクロロピリミジン−5−カルボアルデヒド
0℃にて、オキシ塩化リン(329g)にDMF(44.5g)を滴下し、スラリーを得た。これを20℃で2時間攪拌し、ピリミジン−2,4,6−トリオール(30g)を少量ずつ加えた。この混合物を室温で2時間攪拌した後、100℃で12時間加熱した。オキシ塩化リンを真空下で除去し、残渣を氷に注いだ。得られた固体を濾過し、水(100ml)で洗浄した。この固体をEtOAc(3×200ml)で抽出した。合した有機層を水(200ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固体を濾過し、溶媒を蒸発させ、副題化合物を黄色の油状物として得た。収量20.0g。
GC-MS 209 [M+].
ジクロロエタン(25ml)中、ステップi)の副題生成物(5.0g)に、アザ−ビス−イソブチロニトリル(25mg)を加え、この混合物を60℃まで加熱した。次に、塩化スルフリル(3.67g)を加え、反応物を75℃で4時間加熱した。同量のアザ−ビス−イソブチロニトリル(4×25mg)および塩化スルフリル(4×3.36g)を4日間、1日おきに加えた。溶媒を蒸発させて黄色の油状物を得、これを減圧下で蒸留し、副題化合物を黄色の油状物として得た。収量5.8g。
GC-MS 245 [M+].
0℃にて、DCM(20ml)中、ステップii)の副題生成物(2.0g)および水(20ml)中、重炭酸ナトリウム(1.36g)の溶液にジメチルアミン(1.00ml、40%水溶液)を滴下した。この反応混合物を室温で2時間攪拌した後、DCM(40ml)を加え、水層を分離した。有機層を水(20ml)、ブライン(10ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固体を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/イソヘキサン(1:1))により精製し、副題化合物を灰白色の固体として得た。収量1.9g。
MS APCI (+ve) 255[M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 3.18 (3H, s), 2.96 (3H, s).
―5℃にて、ステップiii)の副題生成物(1.60g)に、DMF(20ml)中、(R)−アラニノール(0.46g)を滴下した。この混合物にトリエチルアミン(0.63g)を加え、この混合物を室温とし、1時間攪拌した。この混合物に水(60ml)およびEtOAc(2×200ml)を加えた。有機層を水(3×50ml)、ブライン(30ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固体を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、黄色の固体を得た。これを溶出剤としてEtOAcを用いてカラムクロマトグラフィーに付し、副題化合物を得た。収量1.07g。
MS APCI (+ve) 294 [M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 5.90-5.97 (1H, m), 4.31-4.40 (1H, m), 3.73-3.77 (1H, m), 3.57-3.73 (1H, m), 3.13 (3H, s), 3.03 (3H, s), 1.26 (3H, d).
DMF(10ml)中、ステップiv)の副題生成物(0.50g)の溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(0.51g)を−10℃で少しずつ加えた。次に、この混合物にイミダゾールを少しずつ加えた。次に、この混合物を0℃で1時間攪拌し室温とし、16時間攪拌した。この混合物を水でクエンチし、EtOAc(2×250ml)で抽出した。合した有機層を水(3×20ml)およびブライン(3×20ml)で洗浄、有機層を乾燥させ(MgSO4)、固体を濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、シリカゲルで、EtOAc/イソヘキサン(1:1)で溶出するクロマトグラフィーに付し、副題化合物を油状物として得た。収量1.0g。
MS APCI (+ve) 407 [M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 6.00 (1/2H, d), 5.90 (1/2H, d), 4.20-4.40 (1H, m), 3.50-3.61 (2H, m), 3.10 (3H, s), 2.97 (3H, s), 1.22-1.28 (3H,m), 0.89-0.90 (9H, d), 0.01-0.06(6H, m).
エタノール(100ml)中、3,4−ジフルオロベンジルブロミド(13.6g)の溶液に、チオ尿素(5.0g)を加えた。この混合物を還流下で3時間加熱し、揮発性成分を真空下で除去した。粗製の固体を水酸化ナトリウム水溶液(1.6M、110ml)に懸濁させ、還流下で3時間加熱した後、室温まで冷却した。この反応物を濃塩酸で酸性にし、エーテル(200ml)で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×50ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮し、副題生成物を無色の油状物として得た。収量11.1g。
1H NMR δ (CDCl3) 7.00-7.11 (3H, m), 3.78 (2H, d), 1.90 (1H, t)
メタノール(10ml)中、ステップv)の副題生成物(0.9g)に、0℃にて、ステップvi)の副題生成物(0.35g)およびトリエチルアミン(0.22g)を加えた。この混合物を室温とし、2日間攪拌した。この反応混合物に、さらなる3,4−ジフルオロベンジルチオール(35mg)およびトリエチルアミン(22mg)を加え、24時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/イソヘキサン(1:1))により精製し、副題化合物を固体として得た。収量0.45g。
MS APCI (+ve) 532 [M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 7.25 (1H, m), 6.95-7.10 (2H, m), 5.81 (1/2H, d), 5.70 (1/2H, d), 4.30-4.40 (2H, dd), 4.15-4.30 (1H, m), 3.50-3. 61 (2H,m), 3.10 (3H, s), 2.97 (3H, s), 1.10-1.20 (3H,m), 0.92 (9H, d), 0.01-0.06 (6H,m).
2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−5−フルオロ−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−4−オール
MS APCI (+ve) 346 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.31-7.37 (2H, m), 7.13-7.19 (1H, m), 6.68 (1H, br. s), 4.69 (1H, t), 4.39-4.50 (2H, m), 4.08-4.15 (1H, m), 3.31-3. 39(1H, m), 2.29-3.39 (1H, m), 1.07 (3H, d).
2−[(3,4−ジフルオロベンジル)チオ]−5−フルオロ−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−4−オール
MS APCI (+ve) 346 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.45-7.50 (1H, m), 7.35-7.40 (1H,m), 7.27-7.33 (1h, m), 6.65 (1H, br. s), 4.69 (1H, t), 4.29-4.36 (2H, m), 4.08-4.15 (1H, m), 3.40-3.45 (1H, m), 3.32-3.33 (1H, m), 1.07 (3H, d).
i)2−[(3,4−ジフルオロベンジル)チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−オール
実施例1ステップi)の副題生成物(5.45g)に、エタノール(100ml)および水酸化ナトリウム(1.30g、33ml)を加え、10分間攪拌した後、3,4−ジフルオロベンジルブロミド(6.70g)を加え、16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(2×200ml)で希釈し、水性塩酸でpH<4まで酸性にした。有機層をブライン(40ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固体を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を、EtOAc/メタノール(5%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題生成物を油状物として得た。収量0.38g。
MS APCI (+ve) 328 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.48-7.53 (1H, m), 7.30-7.40 (1H,m) 7.27-7.30 (1H, m), 6.77 (1H, br. s), 4.98 (1H, br. s), 4.71 (1H, t), 4.31 (2H, s), 3.40-3.45 (1H, m), 3.25-3.29 (1H, m), 1.07 (3H, d).
2−[(3−フルオロベンジル)チオ]−5−フルオロ−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−オール
MS APCI (+ve) 328 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.31-7.37 (1H, m), 7.23-7.26 (2H, m), 7.05-7.10 (1H, m), 6.65 (1H, br. s), 4.69 (1H, t), 4.31-4.40 (2H, m), 4.08-4.15 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.36-3.40 (1H, m), 1.07 (3H, d).
i)2−[(3−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−オール
実施例1ステップi)の副題生成物(3.12g)に、エタノール(100ml)および水酸化ナトリウム(20ml、1M)を加え、10分間攪拌した。この混合物に3−フルオロベンジルブロミド(2.83g)を加え、16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(2×200ml)で希釈し、水性塩酸でpH<4まで酸性にした。有機層をブライン(40ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固体を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣をEtOAc/メタノール(5%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題生成物を黄色の油状物として得た。収量0.50g。
MS APCI (+ve) 310 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.32-7.40 (1H, m) 7.25-7.27 (2H, m), 7.04-7.09 (1H, m), 6.77 (1H, br. s), 4.71 (1H, t), 4.30-4.40 (2H, m), 3.20-3.45 (2H,m), 1.07 (3H, d).
2−[(4−フルオロベンジル)チオ]−5−フルオロ−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−オール
MS APCI (+ve) 328 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.42-7.46 (2H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 6.65 (1H, br. s), 4.69 (1H, t), 4.31-4.40 (2H, m), 4.10-4.20 (1H,m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 1.07 (3H, d).
i)2−[(4−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−オール
実施例1ステップi)の副題生成物(3.12g)に、エタノール(100ml)および水酸化ナトリウム(0.68g)を加え、10分間攪拌した。この混合物に4−フルオロベンジルブロミド(2.83g)を加え、16時間攪拌した。この溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(2×200ml)に希釈し、水性塩酸でpH<4まで酸性にした。有機層をブライン(40ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固体を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルで、5%メタノール/EtOAcで溶出するクロマトグラフィーに付し、副題生成物を黄色の油状物として得た。収量0.20g。
MS APCI (+ve) 310 [M+H]+
NMR δ (DMSO) 7.43-7.47 (2H, m), 7.10-7.16 (2H, m), 6.77 (1H, br. s), 4.95 (1H, br. s), 4.71 (1H, t), 4.33 (2H, s), 3.24-3.45 (2H, m), 1.09 (3H, d).
Claims (13)
- 式(1):
R2は、
(a)フルオロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9;
(b)所望によりO、S、−NR8から選択される1、2または3個の原子を含む3〜8員環(これにより、この環はC1−3アルキルまたはフルオロによって所望により置換されている);または
(c)フェニルまたはヘテロアリール(各々、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−NR8COR9、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される1、2または3個の置換基によって所望により置換されている);
から独立に選択される1、2または3個の置換基によって所望により置換されているC3−7カルボシクリルであるか、
または、R2はヒドロキシ、アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルキル)−N−(フェニル)アミノ、N−C1−6アルキルカルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−(C1−6アルキル)−N−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−NR8COR9、−SO2R10、−SO2NR5R6および−NR8SO2R9から独立に選択される1、2または3個の置換基により置換されている、C1−8アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルから選択される基であり;
R3は水素またはR2であり;
R4は水素、またはC1−6アルキルおよびフェニルから選択される基であり、この基は、ハロ、フェニル、−OR11および−NR12R13から独立に選択される1または2個の置換基によって所望により置換されており;
R5およびR6は独立に水素、またはC1−6アルキルおよびフェニルから選択される基であり、この基は、ハロ、フェニル、−OR14、−NR15R16、−CONR15R16、−NR15COR16、−SONR15R16および−NR15SO2R16から独立に選択される1、2または3個の置換基によって所望により置換されているか、
またはR5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒に、所望により酸素および窒素原子から選択されるさらなるヘテロ原子を含む4〜7員の飽和複素環式環系を形成し、この環系はフェニル、−OR14、−COOR14、−NR15R16、−CONR15R16、−NR15COR16、−SONR15R16、NR15SO2R16またはC1−6アルキル(ハロ、−NR15R16および−OR17基から独立に選択される1または2個の置換基によって所望により置換されている)から独立に選択される1、2または3個の置換基によって所望により置換されており;
R10は水素、またはC1−6アルキルもしくはフェニルから選択される基であり、この基は、ハロ、フェニル、−OR17および−NR15R16から独立に選択される1、2または3個の置換基によって所望により置換されており;かつ、
R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17は各々独立に水素、C1−6アルキルまたはフェニルであり;
Xは水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ(ハロ、−OR11および−NR12R13から選択される1または2個の置換基によって所望により置換されている)、−NR5R6、−COOR7、−CONR5R6、−NR8COR9、チオ、チオシアノ、チオC1−6アルキル(ハロ、−OR17、−COOR7、−NR15R16、−CONR5R6から選択される1または2個の置換基によって所望により置換されている)、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R10、あるいはC3−7カルボシクリル、C1−8アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルから選択される基(ここで、この基はハロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、および−NR8SO2R9から独立に選択される1、2または3個の置換基によって所望により置換されている);あるいは−フェニル、−ヘテロアリール、−チオフェニル、−チオヘテロアリール、アミノヘテロアリール、およびチオC1−6アルキルヘテロアリール基(これらは全てハロ、シアノ、ニトロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、C1−C6アルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはトリフルオロメチル基から独立に選択される1、2または3個の置換基によって所望により置換されている)である]
の化合物、その医薬上許容される塩または溶媒和物。 - R1がフェニルまたはヘテロアリール(ここで、フェニルおよびヘテロアリールはハロ、シアノ、−OR4、−SR10、C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される1、2または3個の置換基によって所望により置換されている)から独立に選択される1、2または3個の置換基によって置換されているC1−8アルキルである、請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
- R2がヒドロキシ、アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルキル)−N−(フェニル)アミノ、N−C1−6アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−6アルキル)カルバモイル、N−(C1−6アルキル)−N−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−NR8COR9、−SO2R10、−SO2NR5R6および−NR8SO2R9から独立に選択される1、2または3個の置換基により置換されているC1−8アルキルであり、かつ、R3が水素である、請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
- R4、R5、R6、R8、R9およびR10が独立に水素、C1−4アルキルまたはフェニルである、請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
- Xが水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、チオシアノ、−CONR5R6、チオC1−6アルキル(ハロ、−OR17、−NR15R16、−CONR5R6から選択される1または2個の置換基によって所望により置換されている)、−NR8SO2R10、C1−8アルキル(ハロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6および−NR8SO2R9から独立に選択される1、2または3個の置換基によって所望により置換されている)、ヘテロアリール、チオヘテロアリールまたはチオC1−6アルキルヘテロアリール(これらは全て、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、C1−6アルキルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される1、2または3個の置換基によって所望により置換されている)である、請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
- R1がフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される1または2個の置換基によって所望により置換されているベンジルである、請求項2に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
- R2がヒドロキシ、アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、およびジ(C1−6アルキル)アミノから独立に選択される1、2または3個の置換基により置換されているC1−4アルキルであり、かつ、R3が水素である、請求項3に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
- Xが水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、チオシアノ、−NR8SO2R9(ここで、R8は水素であり、かつ、R9はメチルである)、−チオイミダゾリル、−チオトリアゾリル、−CONH2、−CONMe2またはシアノである、請求項4に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
- 2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−4−ピリミジノール;
2−(ベンジルチオ)−5−クロロ−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−4−ピリミジノール;
2−[(3−クロロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−4−ピリミジノール;
5−クロロ−2−[(3−クロロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−4−ピリミジノール;
2−[(3−クロロベンジル)チオ]−4−ヒドロキシ−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−5−ピリミジニル チオシアネート;
N−(2−[(3−クロロベンジル)チオ]−4−ヒドロキシ−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−5−ピリミジニル)メタンスルホンアミド;
2−[(3−クロロベンジル)チオ]−5−フルオロ−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−4−ピリミジノール;
2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−4−ヒドロキシ−6−{[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−5−カルボニトリル;
5−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−4−ピリミジノール;
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−ヨード−4−ピリミジノール;
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−ニトロ−4−ピリミジノール;
2−[[(3−クロロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)−4−ピリミジノール;
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−(1H−イミダゾール−2−イルチオ)−4−ピリミジノール;
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−5−[[2−(ジメチルアミノ) エチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−4−ピリミジノール;
1−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ヒドロキシ−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−ピリミジニル)−4(1H)−ピリジンチオン;
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−(4−ピリジニルチオ)−4−ピリミジノール;
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)−4−ピリミジノール;
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]−4−ピリミジノール;
5−[(5−アミノ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−4−ピリミジノール;
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[[5−(4−ピリジニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]チオ]−4−ピリミジノール;
エチル [[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ヒドロキシ−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−ピリミジニル]チオ]−AcOH;
2−[[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ヒドロキシ−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−ピリミジニル]チオ]−N−メチル−アセトアミド;
2−[[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ヒドロキシ−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−ピリミジニル]チオ]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−アセトアミド;
1−[[[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ヒドロキシ−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−ピリミジニル]チオ]アセチル]−ピペラジン;
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[(4−メチル−2−オキサゾリル)チオ]−4−ピリミジノール;
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[(1,2,4−オキサジアゾール−3−イルメチル)チオ]−4−ピリミジノール;
2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−4−{[(1R)−1,2−ジヒドロキシエチル]アミノ}−6−ヒドロキシピリミジン−5−カルボキサミド;
2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリミジン−4−オール;
2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−5−(1,3−オキサゾール−5−イル)ピリミジン−4−オール;
2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−4−{[(1R)−1,2−ジヒドロキシエチル]アミノ}−6−ヒドロキシ−N,N−ジメチルピリミジン−5−カルボキサミド;
2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−5−フルオロ−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−4−オール;
2−[(3,4−ジフルオロベンジル)チオ]−5−フルオロ−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−4−オール;
2−[(3−フルオロベンジル)チオ]−5−フルオロ−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−オール;または
2−[(4−フルオロベンジル)チオ]−5−フルオロ−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−オール;
およびその医薬上許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の式(1)の化合物の製造方法であって、
(b) Xが1,3−オキサゾール−5−イルである場合には、式(4):
の化合物を還流しているメタノール中、イソシアン化p−トルエンスルホニルメチルおよび水酸化カリウムで処理し、その後所望により(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v):
i) 保護基を除去すること;
ii) 式(1)の化合物を式(1)のさらなる化合物に変換すること;
iii) 塩を形成すること;
iv) プロドラッグを形成すること;
v) in vivoで加水分解可能なエステルを形成すること;
を任意の順序で行うことを含む方法。 - 請求項1に記載の式(1)の化合物の製造方法であって、
(c) XがCNである場合には、式(4):
の化合物を還流している水性トルエン中、カリウム tert−ブトキシドで処理し、その後所望により(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v):
i) 保護基を除去すること;
ii) 式(1)の化合物を式(1)のさらなる化合物に変換すること;
iii) 塩を形成すること;
iv) プロドラッグを形成すること;
v) in vivoで加水分解可能なエステルを形成すること;
を任意の順序で行うことを含む方法。
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