MX2011002312A - Co-cristales y formulaciones farmaceuticas que comprenden los mismos. - Google Patents

Abstract

Una formulación de liberación inmediata de un ingrediente activo, en donde el ingrediente activo es un co-cristal de VX-950 y un acido 4-hidroxibenzoico.

Description

CO-CRISTALES Y FORMULACIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDEN LOS MISMOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se estima que el virus de la Hepatitis C (HCV) infecta a 170 millones de personas en el mundo [Purcell, R.H., Hepatitis C virus: historical perspective and current concepts. FEMS Microbiology Reviews, 1994. 14: p. 181--192.] Cerca de cuatro millones de individuos pueden estar infectados solamente en Estados Unidos [M.J. Alter y otros, "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States Gastroenterol . Clin. North Am. , 23, pp. 437-455 (1994); M. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States" J. Hepatology, 31, (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)].

El VX-950 es un virus de la hepatitis C ("HCV") peptidomimético reversible, competitivo, inhibidor de la proteasa NS3/4A con una constante de enlace de estado estable (ki*) de 3nM (y con una Ki de 8 nM) [Ver la publicación internacional núm. 02/018369] : VX-950 REF: 218283 En pruebas clínicas, el VX-950 mostró actividad antiviral y demostró ser una terapia eficaz contra el HCV, el cual es reconocido como el agente causante de la mayoría de los casos de hepatitis no-A, no-B, con una sero-prevalencia humana estimada del 3% globalmente [A. Alberti y otros, "Natural History of Hepatitis C" , J. Hepatology, 31., (Suppl. 1) , pp. 17-24 (1999) ] .

Sin embargo, debido a que el VX-950 es prácticamente insoluble en agua, es difícil la formulación de éste para una administración adecuada.

Por esta razón, se necesita una composición farmacéutica que aporte formas mejoradas en un co-cristal que incluya VX-950 y que mantenga niveles adecuados de concentración de VX-950 en el ambiente de su uso.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está relacionada con un co-cristal farmacéutico que incluye VX-950.

La presente invención está relacionada, asimismo, con una formulación farmacéutica.

En un aspecto, la presente invención incluye una composición farmacéutica. La composición farmacéutica incluye un ingrediente activo y uno o más excipientes. En la composición farmacéutica, uno o más excipientes están presentes en una cantidad de aproximadamente al menos 1% del peso total de la formulación. El ingrediente activo comprende un co-cristal, que incluye un co-formador del ácido 4-hidroxibenzoico .

En algunas modalidades de la presente invención, el co-cristal está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a 99% del peso total de la formulación. En una modalidad, el co-cristal está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50 ó 60 % del peso total de la formulación. En una modalidad, el co-cristal está presente en una cantidad aproximadamente de al menos 68% del peso total de la formulación.

Típicamente, el co-cristal está presente en una cantidad de aproximadamente al menos 50% del peso total de la formulación. En una modalidad, el co-cristal está presente en una cantidad de aproximadamente al menos 60% del peso total de la formulación. En otra modalidad, el co-cristal está presente en una cantidad de aproximadamente al menos 65 % del peso total de la formulación. Aún en otra modalidad, la composición cristalina está presente en una cantidad de aproximadamente al menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ó 95% del peso total de la formulación.

En algunas modalidades, la relación molar del VX-950 incluida en el co-cristal con respecto al co-formador es de aproximadamente de 1:1.

En algunas modalidades, uno o más de los excipientes son seleccionados del grupo que está compuesto por un rellenador, un surfactante, un agente deslizamiento, un lubricante y un desintegrante.

En algunas modalidades, uno o más de los excipientes incluyen uno o más rellenadores. Los ejemplos de rellenadores pueden ser, pero sin limitarse a, los siguientes: manitol, lactosa, sacarosa, dextrosa, maltodextrina, sorbitol, xilitol, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, talco, almidón, almidón pregelatinizado, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio, y carbonato de calcio. En algunas modalidades, uno o más de los rellenadores son celulosa microcristalina, lactosa o una combinación de éstos. En algunas modalidades, uno o más de los rellenadores son celulosa microcristalina y lactosa. I En algunas modalidades, uno o más de los excipientes incluyen uno o más desintegrantes. Los ejemplos de desintegrantes pueden ser, pero sin limitarse a, los siguientes: croscarmelosa de sodio, alginato de sodio, alginato de calcio, acido algínico, almidón, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón sódico, crospovidona, celulosa y sus derivados, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, polisacárido de soya, goma guar, una resina de intercambio iónico, un sistema efervescente basado en ácidos alimenticios y un componente de carbonato alcalino y bicarbonato de sodio. En una modalidad, uno o más de los desintegrantes es la croscarmelosa de sodio.

En algunas modalidades, uno o más de los excipientes pueden incluir uno o más surfactantes. Los ejemplos de los surfactantes pueden ser, pero sin limitarse a, lauril sulfato de sodio, docusato de sodio, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán (por ejemplo, polisorbato 20, 40, 60 y 80), estearil éteres de polioxietileno 20, alquil éteres de polioxietileno, derivados de aceite de ricino polioxietileno (por ejemplo, aceite de ricino 35 polioxil, aceite de ricino hidrogenado polioxil 40) , aceite de ricino hidrogenado pegilado, ésteres de sorbitán de ácidos grasos (por ejemplo, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestereato de sorbitán, tristearato de sorbitán etc.), vitamina E o derivados tocol, vitamina E TPGS, ésteres de tocpferilo, lecitina, fosfolípidos y sus derivados, poloxámeros (por ejemplo, poloxámero 407, poloxámero 388, poloxámero 188) , ácido esteárico, ácido oleico, alcohol oleico, alcohol cetílico, mono y diglicéridos , ésteres de propilenglicol de ácidos grasos, ésteres de glicerina de ácidos grasos (por ejemplo, monooleato de glicerina, raonoestearato de glicerina) , palmitoestearato de etilenglicol , polioxilglicéridos (glicéridos pegilados, por ejemplo, labrafil, labrasol, gelucir etc.), monocaprilato de propilenglicol, monolaurato de propilenglicol, oleato de poliglicerilo etc. En una modalidad, uno o más de los surfactantes es el lauril sulfato de sodio.

En algunas modalidades, uno o más excipientes pueden incluir uno o más agentes de deslizamiento. Los ejemplos de agentes de deslizamiento pueden ser, pero sin limitarse a, talco, sílice coloidal, (por ejemplo, Cabosil M-5) , óxido de magnesio, silicato de magnesio, leucina y almidón. En una modalidad, uno o más de los agentes de deslizamiento es la sílice coloidal.

En algunas modalidades, uno o más excipientes pueden incluir uno o más lubricantes. Los ejemplos de los lubricantes pueden ser, pero sin limitarse a, talco, ácidos grasos, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de sodio, monoestearato de glicerilo, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, aceites hidrogenados, alcohol graso, éster de ácido graso, behenato de glicerilo, aceite mineral, aceite vegetal, leucina, benzoato de sodio o una combinación de éstos. En otra modalidad, uno o más lubricantes es el estearil fumarato de sodio.

En una modalidad, la formulación comprende aproximadamente 5 % p a 99 % del co-cristal, aproximadamente 5% p a 60% p de un primer rellenador, aproximadamente 5% p a 60% p de un segundo rellenador, aproximadamente 1% p a 30% p de un desintegrante, aproximadamente 1% p a 30% p de un surfactante, aproximadamente 1% p a 30% p de un lubricante, y aproximadamente 1% p a 30% p de un agente de deslizamiento.

En una modalidad, la formulación comprende aproximadamente 50% p a 75% del co-cristal, aproximadamente 5% p a 15% p de un primer rellenador, aproximadamente 5% p a 15% p de un segundo rellenador, aproximadamente 1% p a 10% p de un desintegrante, aproximadamente 0.1% p a 10% p de un surfactante, aproximadamente 0.1% p a 10% p de un lubricante, y aproximadamente 0.1% p a 10% p de un agente de deslizamiento.

En una modalidad, la formulación comprende aproximadamente 67.80% p del co-cristal, aproximadamente 11.71% p de un primer rellenador, aproximadamente 11.71% p de un segundo rellenador, aproximadamente 3% p de un desintegrante, aproximadamente 2% p de un surfactante, aproximadamente 0.78% p de un agente de deslizamiento, y aproximadamente 3% p de un lubricante.

En algunas modalidades, la formulación está en forma de cápsula, tableta, pildora, polvo, granulado, suspensión acuosa o solución. En una modalidad, la formulación está en forma de cápsula. Alternativamente, en una modalidad, la formulación está en forma de tableta. En otra modalidad, la tableta está cubierta. En una modalidad, la formulación es una formulación de liberación inmediata.

La presente invención incluye, además, un método para la formulación de un ingrediente activo que comprende VX-950 y ácido 4-hidroxibenzoico. El método se lleva a cabo mediante dos etapas: proporcionar el ingrediente activo; y mezclar el ingrediente activo con uno o más excipientes, formando una mezcla homogénea.

En ciertas modalidades, el método incluye, además, una etapa de procesar la mezcla homogénea.

En ciertas modalidades, el método incluye, además, una etapa de lubricación de la mezcla homogénea.

En una modalidad, procesar la mezcla homogénea comprende granular la mezcla homogénea. En una modalidad, granular la mezcla homogénea comprende: granular en seco la mezcla homogénea; granular en húmedo la mezcla homogéne_a;--"" granular con alta-cizalla la mezcla homogénea; granular en lecho fluidizado la mezcla homogénea; o una combinación de éstos.

En una modalidad, granular la mezcla homogénea comprende granular en seco la mezcla homogénea. En una modalidad, granular en seco la mezcla homogénea comprende la compactacion por rodillo de la mezcla homogénea.

En algunas modalidades, el método incluye, además, moler la mezcla compactada por rodillo obteniendo gránulos . En ciertas modalidades, el método incluye, además, lubricar los granulos .

En algunas modalidades, el método incluye, además, una etapa de comprimir la mezcla de gránulos lubricada en una tableta.

En algunas modalidades, el método incluye, además, una etapa de recubrir la tableta.

En algunas modalidades, la relación molar del VX-950 con respecto al ácido 4- hidroxibenzoico se encuentra en el intervalo de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5. En una modalidad, la relación molar del VX-950 con respecto al ácido -hidroxibenzoico - se encuentra en el intervalo de aproximadamente 1:1.

En algunas modalidades, la etapa de proporcionar el ingrediente activo del co-cristal que comprende VX-950 y ácido 4- hidroxibenzoico incluye controlar el tamaño de partículas del co-cristal. En algunas modalidades, controlar el tamaño de partículas del co-cristal incluye reducir el tamaño de partículas del co-cristal. En algunas modalidades, controlar el tamaño de partículas del co-cristal comprende: a) triturar el co-cristal; b) tamizar el co-cristal; c) moler el co-cristal; o e) una combinación de éstos.

Los ejemplos de moler el co-cristal incluyen, pero sin limitarse a, molienda de Fitz, co-molienda, molienda por chorros, molienda en húmedo y la nano-molienda.

En algunas modalidades del método, proporcionar el ingrediente activo que comprende VX-950 y ácido 4-hidroxibenzoico comprende preparar una solución de VX-950 separadamente de una solución de ácido 4 -hidroxibenzoico . En algunas modalidades, preparar una solución de VX-950 separadamente de una solución de ácido 4-hidroxibenzoico comprende : a) preparar la solución de VX-950 en un primer solvente, y b) preparar la solución de ácido 4 -hidroxibenzoico en un segundo solvente .

En algunas modalidades, preparar una solución de VX-950 separadamente de una solución de ácido 4 -hidroxibenzoico incluye, además, combinar las soluciones del VX-950 y del ácido 4 -hidroxibenzoico. En una modalidad, el primer solvente y el segundo solvente se seleccionan independientemente del grupo consistente de dietil éter, metil terc-butil éter, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de tere-butilo, acetona, 2-butanona, metil iso-butil cetona, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, acetonitrilo, butironitrilo, tolueno y benceno. En una modalidad, el primer solvente es diclometano, y el segundo solvente es un metil tere- butil éter, acetonitrilo o acetato de etilo. En una modalidad, la relación del primer solvente con respecto al segundo solvente se encuentra en el intervalo de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:5.

En algunas modalidades, proporcionar el ingrediente activo que comprende VX-950 y ácido 4-hidroxibenzoico comprende la disolución en una mezcla de dos o más solventes. En algunas modalidades, la mezcla de dos o más solventes comprende dos o más solventes seleccionados del grupo consistente de dietil éter, metil terc-butil éter, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de tere-butilo, acetona, 2-butanona, metil iso-butil cetona, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, acetonitrilo, butironitrilo, tolueno y benceno. En algunas modalidades, la mezcla de dos o más solventes comprende diclorometano y metil terc-butil éter. En algunas modalidades, la relación de diclorometano a metil terc-butil éter se encuentra en el intervalo de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:5. En algunas modalidades, el método incluye, además, adicionar un anti-solvente . En una modalidad, el método incluye, además, una etapa de añadir un anti-solvente . En otra modalidad, el anti-solvente incluye metil terc-butil éter, heptano, acetonitrilo y acetato de etilo .

En una modalidad, la etapa de proporcionar el ingrediente activo incluye sembrar la mezcla de dos más solventes con el ingrediente activo.

En ciertas modalidades, el paso de mezclar el ingrediente activo con uno o más excipientes comprende mezclar uno o más excipientes seleccionados de un rellenador, un surfactante, un agente de deslizamiento, un lubricante y un desintegrante.

En otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona un método de tratar la infección por HCV en un sujeto que comprende administrar al sujeto una formulación. La formulación comprende un ingrediente activo, y uno o más excipientes presentes en una cantidad de aproximadamente al menos 1% del peso total de la formulación. El ingrediente activo comprende un co-cristal, que incluye VX-950 y un co-formador del ácido 4-hidroxibenzoico.

En algunas modalidades, el método incluye, además, la etapa de administrar un agente adicional seleccionado del agente inmunomodulador; un agente antiviral; otro inhibidor de la proteasa HCV NS3/4A; otro inhibidor del IMPDH; un inhibidor de una diana en el ciclo de vida del HCV que no es la proteasa NS3/4A; un inhibidor de la entrada de ribosomas internos, un inhibidor viral de amplio espectro; un inhibidor del citocromo P-450; o combinaciones de éstos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra los datos de la solubilidad cinética del VX-950 cristalino comparado con el co-cristal de VX-950 ¡ácido 4-hidroxibenzoico en 1% del medio de lauril sulfato de sodio (SLS) bajo condiciones supersaturadas .

Las Figuras 2 y 3 muestran los datos de disolución de las formulaciones de liberación inmediata que tienen el co-cristal VX-950: ácido 4-hidroxibenzoico en 1% del medio de lauril sulfato de sodio (SLS) y medio del fluido gástrico simulado en estado alimentado (FeSSGF) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Debe notarse que como se usa en la presente y en las reivindicaciones, las formas del singular "un" "una" y "el/la" incluyen referencias del plural a menos que el contexto claramente establezca lo contrario. De este modo, por ejemplo, la referencia a un "aglutinante" incluye dos o más aglutinantes; la referencia a "un agente farmacéutico" incluye dos o más agentes farmacéuticos y así sucesivamente.

Como se usa en la presente, el término "agente activo", "ingrediente farmacéutico activo" o "API" se refiere a un agente farmacéuticamente activo o a un fármaco y todos estos términos se pueden usar indistintamente. Además, estos términos se pueden referir también a un co-cristal que incluye el VX-950 específicamente.

El término "co-cristal" como se usa en la presente, significa una forma sólida única de un material cristalino compuesto por dos o más componentes únicos, dos o más componentes únicos que forman una nueva entidad química. El co-cristal es un sólido a temperatura ambiente, y tiene características físicas y químicas diferentes de cada uno de los dos o más compuestos únicos. Como se mencionó anteriormente, los co-cristales de esta invención se pueden analizar por métodos conocidos en la materia para caracterizar los materiales sólidos o cristalinos. Los ejemplos de métodos de caracterización incluyen el análisis termogravimétrico (TGA) , calorimetría diferencial de barrido (DSC) , difracción de rayos X en polvo (XRPD) , análisis de solubilidad, absorción dinámica de vapor, análisis infrarrojo del gas de descarga y estabilidad de la suspensión. El TGA se puede usar para investigar la presencia de solventes residuales en una muestra del co-cristal y para identificar la temperatura a la cual ocurre la descomposición de cada muestra del co-cristal. La DSC se puede usar para observar las termo-transiciones que ocurren en una muestra del co-cristal como una función de temperatura y determinar el punto de fusión en cada muestra del co-cristal. La XRPD se puede usar para la caracterización estructural del co-cristal. El análisis de solubilidad se puede realizar para reflejar los cambios en el estado físico de cada muestra de co-cristal. Y el análisis de la estabilidad de la suspensión se puede usar para determinar la estabilidad química de una muestra de un co-cristal en un solvente. Algunos de estos métodos se describen con más detalle.

Los co-cristales de la presente invención comprenden un co-formador unido no covalentemente a un API (por ejemplo, VX-950) . Por ejemplo, el co-formador puede estar directamente unido por H al API o puede estar unido por H a una molécula adicional que está unida al API. La molécula adicional interactúa con el API de manera no covalente. La molécula adicional puede ser también un API diferente. Los solvatos de los compuestos API que no comprenden adicionalmente un co-formador, no son co-cristales de acuerdo con la presente invención. Sin embargo, los co-cristales pueden incluir una o más moléculas solventes en la red cristalina. O sea, los solvatos de los co-cristales o un co-cristal que comprende, además, un solvente o compuesto que es líquido a temperatura ambiente, está incluido en la presente invención, pero el material cristalino compuesto de solamente un sólido y uno o más líquidos (a temperatura ambiente) no están incluidos en la presente invención, con la excepción mencionada anteriormente de los líquidos API específicamente declarados. Los co-cristales pueden ser, además, un co-cristal entre un co-formador y una sal de un API pero el API y el co-formador de la presente invención se construyen o unen entre ellos a través de enlaces de hidrógeno. Otras formas de reconocimiento molecular pueden estar presentes también incluyendo el apilamiento-pi, la complejidad hospedero-anfitrión y las interacciones de van der Waals. De las interacciones que aparecen arriba, el enlace-hidrógeno es la interacción dominante en la formación del co-cristal (y una interacción requerida de acuerdo a la presente invención) según la cual se forma un enlace no-covalente entre un donante del enlace hidrógeno de una de las porciones y un receptor de enlace hidrógeno de la otra. Los enlaces de hidrógeno pueden resultar en algunas configuraciones intermoleculares diferentes. Por ejemplo, los enlaces de hidrógeno pueden resultar en la formación de dimeros, cadenas lineales o estructuras cíclicas. Estas configuraciones pueden incluir, además, sistemas extendidos (bi-dimensionales) de enlaces de hidrógeno y tríadas aisladas .

El término "co-formador" es una molécula farmacológicamente inerte que modifica la forma del cristal de un fármaco sólido a través de la formación de co-cristales, clatratos u otras formas sólidas cristalinas.

El término "liberación inmediata" significa cualquier tipo de liberación del ingrediente activo como el VX-950 de la composición de la presente invención resultando en la liberación in vitro o in vivo durante un período de tiempo corto, (por ejemplo, menos de una hora) suficiente para proporcionar niveles en plasma terapéuticamente efectivos durante intervalos de tiempo similarmente cortos y/o modificar otras propiedades farmacocinéticas del ingrediente activo. Las formulaciones de liberación inmediata de la presente invención se pueden probar en un ambiente adecuado de uso para medir la cantidad del ingrediente ' activo liberado .

Como se usa en la presente, un "ambiente de uso" puede ser un ambiente in vivo, como el tracto GI de un animal, particularmente un humano, o el ambiente in vi tro de una solución de prueba, como medios de disolución adecuados (por ejemplo, solución salina de tampón fosfato, 1% lauril sulfato de sodio, medio intestinal o gástrico simulados en estado alimentado o en ayunas) .

El término ¾ excipiente" en la presente, incluye cualquier sustancia usada como vehículo para suministrar el ingrediente activo al sujeto, y cualquier sustancia adicionada al ingrediente activo, por ejemplo, para mejorar sus propiedades de manipulación o para permitir que la composición resultante se forme en una dosis unitaria que se suministra de manera oral con la consistencia y forma deseada. Los excipientes pueden incluir, a modo de ilustración y no de limitación, un rellenador, un aglutinante, un surfactante, un desintegrante, un agente de deslizamiento, un lubricante o una combinación de éstos, tintes, sustancias adicionadas para mejorar la apariencia de la forma de una forma de dosificación y cualquier otra sustancia que no sea el ingrediente activo convencionalmente usado en la preparación de las formas de dosificación orales.

El término "biodisponibilidad" en la presente, se refiere a una medición de la cantidad del ingrediente activo que es absorbido por la vía del tracto gastrointestinal en el torrente sanguíneo. Más específicamente, "biodisponibilidad" se usa en la presente para denotar la AUC(0-~) normalizada para la dosis para una composición específica administrada oralmente expresada como un porcentaje de AUC (0-~) normalizada para la dosis para el ingrediente activo suministrado intravenosamente a la misma tasa de dosificación. La preparación de la formulación puede influenciar la biodisponibilidad del ingrediente activo. Aunque dos formulaciones pueden usar un ingrediente activo idéntico, la biodisponibilidad del ingrediente activo puede no ser la misma. De esta forma, la biodisponibilidad de un ingrediente activo puede variar significativamente dependiendo de la preparación de la formulación, por ejemplo, los ingredientes de los excipientes y sus cantidades y grados .

El término "procesar" significa preparar, tratar o convertir un material con el objetivo de tenerlo listo para ciertos propósitos.

El "anti-solvente" es un solvente o combinación de solventes adecuados capaces de iniciar la precipitación de los componentes de la solución.

En algunas modalidades, la composición de liberación inmediata de la presente invención está diseñada para proporcionar la liberación inmediata de un ingrediente activo que contiene un co-cristal que incluye el VX-950 al exponerlo a un ambiente de uso, tal como el fluido gástrico, después de la administración. La composición de liberación inmediata de la presente invención provee tanto la rápida disolución del ingrediente activo tras la introducción de la composición en un ambiente acuoso, como la rápida elevación en la concentración en plasma del ingrediente activo prácticamente insoluble a niveles terapéuticos después de la administración a un sujeto.

Se ha descubierto que el co-cristal que incluye el VX-950 y el co-formador del ácido 4 -hidroxibenzoico dan lugar a propiedades mejoradas, comparado con el VX-950 en una forma libre (incluyendo ácidos libres, bases libres, iones con carga positiva y negativa, hidratos, solvatos etc.), particularmente con relación a, pero sin limitarse a: solubilidad, disolución, biodisponibilidad, estabilidad, Cm4X, máx/ procesabilidad. Por ejemplo, un co-cristal que incluye el VX-950 es ventajoso donde la forma libre cristalina del VX-950 es muy ligeramente soluble en agua. Adicionalmente, las propiedades del co-cristal conferidas a través del API son además útiles debido a que la biodisponibilidad del API se puede mejorar y la concentración en plasma y/o la concentración de suero del API se pueden mejorar. Este es particularmente ventajoso para formulaciones administrables oralmente. Igualmente, la respuesta de la dosis del API se puede mejorar, por ejemplo, al aumentar la respuesta máxima aceptable y/o aumentando la potencia del API al aumentar la actividad biológica por dosificación equivalente.

En la preparación del co-cristal que incluye el VX-950 y el co-formador de ácido 4-hidroxibenzoico, el VX-950 y el ácido 4- hidroxibenzoico se disuelven en un sistema solvente adecuado. En una modalidad, el VX-950 y el ácido 4-hidroxibenzoico se disuelven independientemente en los solventes respectivos y posteriormente se combinan. En otra modalidad, el VX-950 y el ácido 4-hidroxibenzoico se disuelven juntos en una mezcla de dos o más solventes. La siembra puede ser una formación facilitada del co-cristal, que proporciona un mejor control (por ejemplo, mejor morfología) .

Entre los ejemplos de sistemas solventes para la preparación del co-cristal que incluyen VX-950 se pueden incluir, pero sin limitarse a, solventes de éter (por ejemplo, dietil éter, metil terc-butil éter, 2 -metiltetrahidrofurano, y tetrahidrofurano) , solventes de acetato (por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, y acetato de tere-butilo) , solventes de cetona (por ejemplo, acetona, 2 -butanona y metil isobutil cetona) , solventes de alquilhaluro (por ejemplo, diclorometano, cloroformo y dicloroetano) , solventes de nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo y butironitrilo) , o solventes de hidrocarburos (por ejemplo, tolueno y benceno) .

Como ejemplos de métodos de caracterización se incluyen los análisis termo gravimétricos (TGA) , calorimetría diferencial de barrido (DSC) , difracción de rayos-X en polvo (XRPD) , determinación de la estructura sencilla del cristal, análisis de la solubilidad, absorción dinámica de vapor, análisis infrarrojo sin el gas y estabilidad de la suspensión. El TGA se puede usar para investigar la presencia de solventes residuales en una muestra del co-cristal y para identificar la temperatura a la cual ocurre la descomposición de cada muestra del co-cristal. La DSC se puede usar para observar las termo-transiciones que ocurren en una muestra del co-cristal como una función de la temperatura y determinar el punto de fusión de cada muestra del co-cristal. La XRPD y la determinación de la estructura sencilla del cristal se pueden usar para la caracterización estructural del co-cristal. El análisis de la solubilidad se puede realizar para reflejar los cambios en el estado físico de cada muestra de co-cristal. Asimismo, el análisis de la estabilidad de la suspensión se puede usar para determinar la estabilidad química de una muestra de un co-cristal en el solvente.

En alguna modalidad, una cantidad efectiva es la cantidad requerida para conferir un efecto terapéutico en el sujeto tratado, por ejemplo, el paciente. La cantidad efectiva de un co-cristal que incluye el VX-950 y el co-formador está entre aproximadamente 0.1 mg/kg a 150 mg/kg (por ejemplo, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg) . Las dosis efectivas también variarán, como lo reconocen aquellos con experiencia en la materia, dependiendo de la ruta de administración, el uso del excipiente, y la posibilidad del co-uso con otros tratamientos terapéuticos, incluyendo el uso de otros agentes terapéuticos y/o terapias.

Los co-cristales o composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar al sujeto necesitado de éstas (por ejemplo, células, un tejido o un paciente (incluyendo un animal o un humano) ) por cualquier método que permita el suministro del compuesto VX-950, por ejemplo, por vía oral, intravenosa o parenteral . Por ejemplo, estos se pueden administrar a través de pildoras, tabletas, cápsulas, aerosoles, supositorios, formulaciones líquidas para ingestión o inyección o para uso en gotas para oídos y ojos, suplementos dietéticos y preparaciones tópicas.

En algunas modalidades, la presente invención ofrece métodos para controlar el tamaño de partículas de los co-cristales. El tamaño de partículas del co-cristal descrito aquí puede influenciar las características físicas y químicas (por ejemplo, biodisponibilidad) de las formulaciones de la presente invención. Dependiendo del tipo de máquinas (por ejemplo, Jetmill® MC50 Jetpharma Micronizer) usada para micronizar el co-cristal, el tamaño de partículas del co-cristal puede variar. Como ejemplos del control del tamaño de partículas del co-cristal se pueden incluir, pero sin limitarse a los siguientes: trituración del co-cristal, tamizado del co-cristal, y molienda del co-cristal. Los ejemplos de molienda incluyen, pero sin limitarse a, molienda de Fitz, co-molienda, molienda por chorros, molienda en húmedo, nano-molienda o una combinación de éstos.

En una modalidad, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención incluyen uno o más excipientes . En algunas modalidades, uno o más excipientes incluyen uno o más rellenadores .

El término "componente rellenador" se refiere a una o más sustancias que actúan para diluir el API a la dosis deseada y/o que actúan como un portador para el API . En ciertas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el primer componente rellenador comprende una o más sustancias rellenadoras . En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el componente rellenador comprende una o más sustancias diluentes. En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el primer componente rellenador comprende una o más sustancias que son diluentes y reíleñadoras . En algunas modalidades, el primer componente rellenador comprende al menos una sustancia que mejora la fuerza mecánica y/o comprensibilidad de las composiciones farmacéuticas de la invención.

Los ejemplos de componentes rellenadores pueden incluir, pero sin limitarse a, manitol, lactosa (por ejemplo, Lactosa - 316 Fast-Flo) , sacarosa, dextrosa, maltodextrina, sorbitol, xilitol, celulosa en polvo, celulosa microcristalina {por ejemplo, Avicel PH 113, PH 101, PH 102, etc.), celulosa microcristalina silicificada (por ejemplo, Prosolv HD90) , metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxicelulosa, talco, almidón, almidón pregelatinizado, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio y carbonato de calcio.

En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el primer componente de relleno es celulosa microcristalina o lactosa.

En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el primer componente de relleno es celulosa microcristalina.

En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el primer componente de relleno es lactosa.

En algunas modalidades de ' las formulaciones farmacéuticas, uno o más de los componentes de relleno son celulosa microcristalina y lactosa.

En algunas modalidades, el rellenador está presente en una cantidad de aproximadamente al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 Ó 50% del peso total de la formulación. En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el primer componente de relleno comprende de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 30% en peso de la · formulación f rmacéutica. En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el primer componente de relleno comprende de 5% a aproximadamente 25% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el primer componente de relleno comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el primer componente de relleno comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 15% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades de las formulaciones f rmacéuticas, el primer componente de relleno comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 14% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el primer componente de relleno comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 13% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el primer componente de relleno comprende de aproximadamente 11% a aproximadamente 13% en peso de la formulación farmacéutica.

En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el primer componente de relleno comprende aproximadamente 12% en peso de la formulación farmacéutica.

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un primer componente de relleno y un segundo componente de relleno.

En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el primer componente de relleno y el segundo componente de relleno combinados comprenden de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 60% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el primer componente de relleno y el segundo componente de relleno combinados comprenden de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 40% en peso de la formulación f rmacéutica. En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el primer componente de relleno y el segundo componente de relleno comprenden de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 40% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el primer componente de relleno y el segundo componente de relleno comprenden de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 40% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el primer componente de relleno y el segundo componente de relleno comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 40% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el primer componente de relleno y el segundo componente de relleno comprenden de 5% a aproximadamente 40% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el primer componente de relleno y el segundo componente de relleno comprenden de aproximadamente 10% a aproximadamente 35% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el primer componente de relleno y el segundo componente de relleno comprenden de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el primer componente de relleno y el segundo componente de relleno comprenden de aproximadamente 10% a aproximadamente 25% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el primer componente de relleno y el segundo componente de relleno comprenden aproximadamente 12% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el primer componente de relleno y el segundo componente de relleno comprenden de aproximadamente 15% a aproximadamente 25% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el primer componente de relleno y el segundo componente de relleno comprenden de aproximadamente 17% a aproximadamente 25% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el primer componente de relleno y el segundo componente de relleno comprenden de aproximadamente 20% a aproximadamente 25% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el primer componente de relleno y el segundo componente de relleno comprenden aproximadamente 23% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el primer componente de relleno y el segundo componente de relleno comprenden aproximadamente 23.42% en peso de la formulación farmacéutica .

Los ejemplos de desintegrantes pueden incluir, pero sin limitarse a, croscarmelosa de sodio (por ejemplo, AcDiSol) , alginato de sodio, alginato de calcio, ácido algínico, almidón, almidón pregelatinizado, almidón glicolato de sodio, crospovidona, carboximetilcelulosa de calcio, celulosa y sus derivados, carboximetilcelulosa de sodio, polisacárido de soya, goma guar, una resina de intercambio iónico, un sistema efervescente basado en ácidos alimentarios y un componente de carbonato alcalino, y bicarbonato de sodio.

En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el primer componente desintegrante es croscarmelosa de sodio.

En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el primer componente desintegrante comprende una cantidad de aproximadamente al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35 ó 40% del peso total de la formulación. En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el primer componente desintegrante comprende de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 30% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el primer componente desintegrante comprende de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el primer componente desintegrante comprende de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el primer componente desintegrante comprende de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el primer componente desintegrante comprende de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 15% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el primer componente desintegrante comprende de 0.5% a aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el primer componente desintegrante comprende de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el primer componente desintegrante comprende de aproximadamente 1% a aproximadamente 4% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el primer componente desintegrante comprende de aproximadamente 1% a aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el primer componente desintegrante comprende de aproximadamente 2% a aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el primer componente desintegrante comprende aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el primer componente desintegrante comprende aproximadamente 3% en peso de la formulación f rmacéutica.

En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, uno o más excipientes incluyen uno o más surfactantes . Los surfactantes se pueden usar para mejorar la humectabilidad de las composiciones hidrofóbicas o pobremente solubles. Los surfactantes pueden incluir, pero sin limitarse a, los surfactantes iónicos, surfactantes no-iónicos o surfactantes catiónicos. Los ejemplos de surfactantes pueden incluir, pero sin limitarse a, lauril sulfato de sodio, docusato de sodio, esteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán, (por ejemplo, polisorbato/Tween 20, 40, 60 y 80), estearil ésteres de polioxietileno 20 (también conocido como la serie Brij de los surfactantes; por ejemplo, Brij 78, Brij 30, Brij 35, Brij 52, Brij 56, Brij 58, Brij 72, Brij 721, Brij 76, Brij 92, Brij 96, y Brij 98) , alquil éteres de polioxietileno, derivados de polioxietileno del aceite de ricino (por ejemplo, aceite de ricino polioxil 35 por ejemplo, CREMOPHOR® EL, aceite de ricino polioxil 40 hidrogenado por ejemplo, CREMOPHOR® RH40) , aceites de castor hidrogenados pegilados, éteres de sorbitán de ácidos grasos (por ejemplo, monolaurato de sorbitán por ejemplo, Span 20, monooleato de sorbitán por ejemplo, Span 80, monopalmitato de sorbitán por ejemplo, Span 40, monoestereato de sorbitán por ejemplo, Span 60, triestearato de sorbitán etc.), Vitamina E o derivados de tocol, vitamina E TPGS, ésteres de tocoferilo, lecitinas naturales o sintetizadas, fosfolípidos y sus derivados, poloxámeros (copolímeros de polioxietileno y polioxipropileno, por ejemplo, poloxámero 407, poloxámero 388, poloxámero 188) , ácido esteárico, ácido oleico, alcohol oleico, alcohol cetílico, mono y diglicéridos, propilenglicol éster de ácidos grasos, ésteres de glicerina de ácidos grasos (por ejemplo, monooleato de glicerina, monoestearato de glicerina) , etilenglicol palmitoestearato, polioxilglicéridos (glicéridos pegilados, por ejemplo, labrafilos, labrasol, geluciros, etc.), propilenglicol monocaprilato, propilenglicol monolaurato, oleato de poliglicerilo o cualquier combinación de los surfactantes de la presente mencionados anteriormente.

En cierta modalidad de las formulaciones farmacéuticas, el uno o más surfactantes es lauril sulfato de sodio.

En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el uno o más surfactantes comprende una cantidad de aproximadamente al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35 ó 40% del peso total de la formulación. En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el uno o más componentes surfactantes comprenden de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 30% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el uno o más componentes surfactantes comprenden de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades,' el uno o más componentes surfactantes comprenden de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el uno o más componentes surfactantes comprenden de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 15% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el uno o más componentes surfactantes comprenden de 0.5% a aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el uno o más componentes surfactantes comprenden de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el uno o más componentes surfactantes comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 4% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el uno o más componentes surfactantes comprende de aproximadamente 1% a aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el uno o más componentes surfactantes comprenden de aproximadamente 2% a aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el uno o más componentes surfactantes comprenden aproximadamente 2% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el uno o más componentes surfactantes comprenden aproximadamente 2% en peso de la formulación farmacéutica.

En algunas modalidades, uno o más excipientes pueden incluir uno o más lubricantes. Los lubricantes adecuados tienen propiedades anti-pegajosas o anti-adherentes . Los ejemplos de los lubricantes puede ser, pero sin limitarse a, talco, ácidos grasos, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de sodio, monoestearato de glicerilo, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, aceites hidrogenados, alcohol graso, éster de ácido graso, behenato de glicerilo, aceite mineral, aceite vegetal, leucina, benzoato de sodio o una combinación de éstos. En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, más de un lubricante es el estearil fumarato de sodio.

En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el uno o más lubricantes comprenden una cantidad de aproximadamente al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35 ó 40% del peso total de la formulación. En alguna modalidad, el uno o más lubricantes comprenden de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 30% en / peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el uno o más lubricantes comprenden de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el uno o más lubricantes comprenden de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el uno o más lubricantes comprenden de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el uno o más lubricantes comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el uno o más lubricantes comprenden de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 4% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el uno o más lubricantes comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el uno o más lubricantes comprenden aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica.

En ciertas modalidades, uno o más excipientes pueden incluir uno o más agentes de deslizamiento. Los agentes de deslizamiento adecuados pueden mejorar el flujo de una formulación, y pueden tener propiedades anti-pega osas y anti-adherentes . Los ejemplos de agentes de deslizamiento pueden incluir, pero sin limitarse a, talco, sílice coloidal, (por ejemplo, Cabosil M-5) , óxido de magnesio, silicato de magnesio, leucina y almidón o una combinación de éstos. En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el uno o más agente de deslizamiento es la sílice coloidal.

En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas, el uno o más componente de deslizamiento comprenden de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 30% en peso de la formulación farmacéutica.

En algunas modalidades, el uno o más componentes de deslizamiento comprenden de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el uno o más componentes de deslizamiento comprenden de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el uno o más componentes de deslizamiento comprenden de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el uno o más componentes de deslizamiento comprenden de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el uno o más componentes de deslizamiento comprenden de 0.25% a aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el uno o más componentes de deslizamiento comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el uno o más componentes de deslizamiento comprenden de aproximadamente 2% a aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el uno o más componentes de deslizamiento comprenden aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el uno o más componentes de deslizamiento comprenden aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el uno o más componentes de deslizamiento comprenden aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el uno o más componentes de deslizamiento comprenden aproximadamente 0.5% en peso de la formulación farmacéutica En ciertas modalidades, las formulaciones de la presente invención comprenden uno o más excipientes seleccionados del grupo consistente de: co-cristal, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel PH 113) , lactosa (por ejemplo, Lactosa-316 Fast Fio) , croscamelosa de sodio (por ejemplo, Ac-Di-Sol) , lauril sulfato de sodio, sílice coloidal (por ejemplo, sílice fumada o amorfa; Cabosil -5) , estearil fumarato de sodio o una combinación de éstos .

En algunas modalidades, las formulaciones de la presente invención comprenden el co-cristal, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel PH 113) , lactosa (por ejemplo, Lactosa Fast Fio) , croscarmelosa de sodio (por ejemplo, Ac-Di-Sol) , lauril sulfato de sodio, sílice coloidal (por ejemplo, sílice fumada o amorfa; Cabosil M-5) , y estearil fumarato de sodio.

En ciertas modalidades, las formulaciones de la presente invención comprenden aproximadamente 55% p a 80% p del co-cristal, 8% p a 13% p de celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel PH113), 8% p a 13% p lactosa (por ejemplo, Lactosa -316 Fast Fio) , 1% p a 7% p de croscarmelosa de sodio (por ejemplo, Ac-Di-Sol) , 1% p a 7% p de lauril sulfato de sodio, 0.1% p a 7% p de sílice coloidal (por ejemplo, sílice fumada o amorfa; Cabosil M-5) , y 1% p a 7% p de estearil fumarato de sodio .

En ciertas modalidades, las formulaciones de la presente invención comprenden aproximadamente 60% p a 75% p del co-cristal, 10% p a 12% p de celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel PH113) , 10% p a 12% p lactosa (por ejemplo, Lactosa -316 Fast Fio) , 1% p a 5% p de croscarmelosa de sodio (por ejemplo, Ac-Di-Sol) , 1% p a 5% p de lauril sulfato de sodio, 0.1% p a 5% p de sílice coloidal (por ejemplo, sílice fumada o amorfa, Cabosil M-5) , y 1% p a 5% p de estearil fumarato de sodio.

En ciertas modalidades, las formulaciones de la presente invención comprenden aproximadamente 67% p del co-cristal, aproximadamente 12% p de celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel PH113) , aproximadamente 12% p lactosa (por ejemplo, Lactosa-316 Fast Fio) , aproximadamente 3% p de croscarraelosa de sodio (por ejemplo, Ac-Di-Sol) , aproximadamente 2% p de lauril sulfato de sodio, aproximadamente 1.0% p de sílice coloidal (por ejemplo, sílice fumada o amorfa, Cabosil M-5) , y aproximadamente 3% p de estearil fumarato de sodio.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma de dosificación oral aceptable incluyendo, pero sin limitarse a, cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, granulados, suspensiones o soluciones acuosas. Otras composiciones farmacéuticas de la presente invención (así como las composiciones para usar en métodos, combinaciones, kits, y paquetes de la presente invención) se pueden administrar por vía oral, parenteral, sublingual, por inhalación de aerosol, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o por vía de un reservorio implantado. El término "parenteral" como se usa en la presente incluye la inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial , intraesternal , intratecal, intrahepática, intralesional e intracranial o técnicas de infusión. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía intravenosa u oralmente.

Esta administración se puede usar como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación simple variará dependiendo del hospedero tratado y el modo particular de administración. Se debe seleccionar la unidad particular de la dosis para ajustar la frecuencia deseada de administración usada a fin de alcanzar la dosis diaria deseada. La dosis diaria y la frecuencia de administración, y por consiguiente la selección de una unidad de dosis apropiada, depende de varios factores, que incluyen la edad, peso, sexo y la condición médica del sujeto, la naturaleza y severidad de las afecciones o trastornos, y así, éstas pueden variar ampliamente.

El API y la mezcla de excipiente (s) se pueden preparar por, por ejemplo, por mezclado convencional, compactación, granulación, compresión o recubrimiento. Los procedimientos que se pueden usar son conocidos en la materia, por ejemplo, aquellos descritos en L. Lachman y otros, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3ra Ed, 1986, H. Sucker y otros, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4ta Ed. (Springer Verlag, 1971) y Remington's Pharmaceutical Sciences, 13ra Ed. (Mack Publ., Co., 1970) o ediciones posteriores. Los ejemplos de tales técnicas son como sigue: (1) Mezclar el API con los excipientes adecuados usando diferentes equipos de mezclado, como mezcladores de baja cizalla y mezcladores de alta cizalla; (2) Compresión directa de las mezclas, usando perforadores y troqueles adecuados; los perforadores y troqueles se colocan en una máquina de compactación adecuada, tal como una prensa de tableteado rotatoria o una máquina de compactación de estación simple. (3) Si es necesario, la mezcla de la formulación se puede granular, usando métodos de granulación adecuados como la granulación en seco (la compactación por rodillo o ranuración) , granulación en húmedo de alta cizalla, granulación en lecho fluidizado, extrusión-esferonización etc . ; (4 ) La granulación seguida de compresión; y (5) Recubrimiento de las tabletas producidas usando un equipamiento adecuado para el recubrimiento (por ejemplo, recipiente de recubrimiento) y soluciones/suspensiones adecuadas de recubrimiento a ser aplicadas en las tabletas.

Como se indicó anteriormente, las formulaciones de la presente invención encuentran su gran utilidad cuando se administran a un sujeto que está en estado alimentado o en ayuno, preferiblemente en estado alimentado.

Las tabletas se pueden producir por medio de métodos convencionales o combinación de los métodos convencionales tales como el método de compactación con rodillos o compresión directa. Por ejemplo, un proceso de tableteado es esencial' en los métodos de producción de tabletas y otros procesos como el mezclado, secado y recubrimiento se pueden combinar también según sea requerido. Por ejemplo, el proceso de tableteado puede ser un método directo de compresión, donde el co-cristal y los excipientes farmacéuticamente aceptables descritos en la presente están mezclados y después la mezcla se comprime en tabletas usando máquinas de tableteado, o un método de compresión-granulación en húmedo o un método de compresión-granulación en seco. La máquina de tableteado por compresión para producir las tabletas, puede ser, por ejemplo, máquinas de tableteado de perforación-simple, máquinas de tableteado rotatorias, o las máquinas de tableteado que contienen núcleos.

En una modalidad de la invención, la tableta tiene una dureza en el intervalo de aproximadamente 4 a 20 kp (kilopond) . La tableta de esta modalidad puede o no comprender un recubrimiento exterior como es descrito a continuación. En otra modalidad, la tableta tiene, preferiblemente, una dureza en el intervalo de aproximadamente 10 a 20 kp.

También en una modalidad de la presente invención, la formulación incluye composiciones de tableta que se pueden recubrir.

Las modalidades específicas de la presente invención se ilustran a través de los ejemplos siguientes. Esta invención no está confinada a las limitaciones específicas establecidas en estos ejemplos, sino más bien, al alcance de las reivindicaciones adjuntas. A menos que se establezca en forma diferente, los porcentajes y relaciones ofrecidas debajo son en peso.

EJEMPLOS Ejemplo #1 Preparación del co-cristal de VX-950 y ácido 4-hidroxibenzoico por cristalización a partir de la solución de diclororaetano y metil terc-butil éter usando un proceso de co-adición.

Una lechada del co-cristal de VX-950/ácido 4-hidroxibenzoico (3%p) en 3:5 diclorometano a metil terc-butil éter (20ml) se cargó en un reactor con la temperatura de la camisa a 25°C. Las soluciones de VX-950 en diclorometano (11.14 en 33.75 mi) y del ácido 4 -hidroxibenzoico en metil terc-butil éter (2.5 g en 56.25 mi) se prepararon en frascos separados. Estas soluciones se adicionaron después por vía de bombas separadas al reactor que contenía la lechada del co-cristal a velocidades adecuadas para mantener la relación de 1:1.1 VX-950 a ácido 4 -hidroxibenzoico y una relación solvente de 3:5 diclorometano a metil terc-butil éter. El tiempo de adición fue de aproximadamente de 10 horas. El compuesto se agitó por aproximadamente 10 - 12 horas antes de filtrarlo. La torta del filtro se lavó con 40 mi de 3:5 diclorometano y metil terc-butil éter. El producto se secó a 65°C durante 18 - 24 horas, lo que resultó en 11.32 g del co-cristal con 99.4% pureza AUC. Esta cantidad equivale a un rendimiento aislado de 82.3% teneindo en cuenta la semilla adicionada. El nivel del epímero fue de 0.51%. Los niveles de solvente residual fueron de 122 ppm para el diclorometano y de 802 ppm para el metil terc-butil éter. La relación molar de VX-950 a ácido 4-hidroxibenzoico fue 1:0.96. El producto consistió de varillas de hasta 71 µp? de largo.

El proceso de co-adición se efectúa o puede efectuarse, pero sin limitarse a, las siguientes combinaciones de las etapas anteriormente descritas: Las características de las semillas y parámetros tales como la fuente, cantidad, pre-acondicionamiento y procesamiento se pueden alterar según su efecto en las propiedades volumétricas del co-cristal.

La composición del solvente para los solventes involucrados podría modificarse según su efecto en el rendimiento, la morfología y las propiedades volumétricas del co-cristal .

La temperatura a la cual tiene lugar la cristalización se puede cambiar de 20 - 25 °C.

La relación molar de VX-950 a ácido 4-hidroxibenzoico se puede cambiar.

El tiempo de adición para las dos soluciones se puede cambiar según su efecto en el crecimiento del cristal.

Las opciones del procesamiento post-cristalización mientras permanece en la lechada podría incluir pero sin limitarse a, a) envejecimiento, b) enfriamiento controlado, c) ciclos de temperatura, d) molienda en húmedo o e) una combinación de éstos.

El lavado de la torta húmeda filtrada con un solvente o mezcla de solventes se realiza en algunos, pero no en todos los casos .

Ejemplo #2 Preparación del co-cristal de VX-950 y ácido 4-hidroxibenzoico por cristalización a partir de la solución de diclorometano y acetonitrilo usando un proceso de co-adición. 1. Procedimiento A: Una lechada del co-cristal de VX-950/ácido 4-hidroxibenzoico (3% p) en 2 : 5 diclorometano a acetonitrilo (20 mi) se cargó en un reactor con temperatura de la camisa a 25°C. Las soluciones de VX-950 en diclorometano (7 g en 28 mi) y ácido 4 -hidroxibenzoico en acetonitrilo (1.79 g en 80 m) se prepararon en frascos separados. Estas soluciones se adicionaron después por bombas separadas al reactor que contenía la lechada del co-cristal a velocidades adecuadas para mantener la relación de 1:1.1 de VX-950 a ácido 4-hidroxibenzoico y una relación del solvente de 2:5 diclorometano a acetonitrilo. El tiempo de adición fue de aproximadamente de 10 horas . Después de la adición de las dos soluciones, la temperatura de la camisa del reactor aumentó a 35°C durante 1 hora, y después se disminuyó a 20°C durante dos horas. Inmediatamente después del primer ciclo de temperatura, la temperatura de la camisa del reactor se aumentó nuevamente a 35°C durante 1 hora y se disminuyó a 20°C durante 6 horas. La lechada se agitó a 20°C por 1 hora antes de filtrarla. La torta del filtro se lavó con 14 mi de 2:5 diclorometano a acetonitrilo . El producto se secó a 65°C por aproximadamente 18 - 24 horas. 2. Procedimiento B Una lechada del co-cristal de VX-950/ácido 4-hidroxibenzoico (3.6%p basado en la carga de VX-950) en 2:5 diclorometano a acetonitrilo (4.29 1) se cargó en un recipiente con una temperatura del lote en el intervalo entre 20 - 24°C. Esta lechada inicial actuó como un lecho de semillas. Las soluciones de X-950 (1500 g, 2.206 mol) en diclorometano (6 1) y ácido 4 -hidroxibenzoico (335.2 g, 1.1 equivalentes) en acetonitrilo (15 1) se prepararon en frascos separados. Estas soluciones se adicionaron después por bombas separadas al recipiente que contenía el lecho de semillas del co-cristal a velocidades adecuadas para mantener la relación molar de 1:1.1 de VX-950 a ácido 4 -hidroxibenzoico y una relación del solvente de 2:5 diclorometano a acetonitrilo. El tiempo de adición fue de aproximadamente 7 horas. La lechada resultante se agitó por aproximadamente 12 horas manteniendo la temperatura de la lechada a 22°C. La lechada se sometió después a ciclos de temperatura. La temperatura del compuesto aumentó a 35 °C durante l hora al aumentar la temperatura de la camisa del recipiente. La lechada se mantuvo a esa temperatura por 30 minutos y después se disminuyó durante 2 horas a 22°C por imposición de una rampa de enfriamiento de 0.2 °C/min en la temperatura de la camisa. Un segundo ciclo de temperatura se llevó a cabo en forma similar con la excepción de que la rampa de enfriamiento a 20°C tuvo lugar por 6 horas. La lechada se mantuvo a 20°C durante 15 horas. La lechada se filtró y la torta del filtro se lavó con 3.5 1 de 2:5 diclometano a acetonitrilo . El co-cristal se secó al vacio a 70°C por aproximadamente 2 - 4 días, lo que produjo 1602 g del co-cristal con 99.49% de pureza AUC. Esta cantidad corresponde a un rendimiento del aislado de 86.2% tomando en cuenta la cantidad de semilla adicionada. El nivel del epímero fue de 0.51%. Los niveles del solvente residual fueron 500 ppm para el diclorometano y < 100 ppm para el acetonitrilo. La relación molar de VX-950 a ácido 4-hidroxibenzoico fue de 1:0.992. El producto ' consistió predominantemente en varillas gruesas .

Ejemplo #3 Preparación del co-cristal de VX-950 y ácido 4-hidroxibenzoico por cristalización a partir de la solución de diclorometano y etil acetato usando un proceso de co-adición. 1. Procedimiento A: Una lechada del co-cristal de VX-950/ácido 4-hidroxibenzoico (3 %p) en 2:3 diclorometano a etil acetato (20 mi) se cargó en un reactor con la temperatura de la camisa a 25 °C. Las soluciones de VX-950 en diclorometano (9.00 g en 36 mi) y ácido 4 -hidroxibenzoico en etil acetato (2.01 g en 54.9 mi) se prepararon en frascos separados. Estas soluciones se añadieron después por bombas separadas al reactor que contenía la lechada del co-cristal a velocidades adecuadas a fin mantener la relación de 1:1.1 VX-950 a ácido 4 -hidroxibenzoico y una relación del solvente de 2:3 diclorometano a etil acetato. El tiempo de adición fue de aproximadamente de 10 horas . Después de la adición de las dos soluciones/ la temperatura de la camisa del reactor aumentó a 35 °C durante 1 hora, y después se disminuyó a 20 °C durante dos horas. Inmediatamente después del primer ciclo de temperatura, la temperatura de la camisa del reactor se aumentó de nuevo a 35 °C durante 1 hora y se disminuyó a 20 °C durante 6 horas. La lechada se agitó a 20 °C por l hora antes de filtrarla. La torta del filtro se lavó con 18 mi de una mezcla 1:3 diclorometano a etil acetato. El producto se secó a 65 °C por aproximadamente 18 - 24 horas. 2. Procedimiento B: Una lechada del co-cristal de VX-950/ácido 4-hidroxibenzoico (3.9 %p basado en la carga del VX-950) en 2:3 diclorómetaño a etil acetato (20 mi) se cargó en un recipiente con la temperatura de la camisa a 25 °C. Esta lechada inicial actuó como un lecho de semillas. Las soluciones de VX-950 (9.00 g, 13.2 mmol) en diclorometano (36 mi) y ácido 4-hidroxibenzoico (2.01 g, 1.1 equivalentes) en etil acetato (54.9 mi) se prepararon en frascos separados. Estas soluciones se añadieron después por bombas separadas al recipiente que contenía el lecho de semillas del co-cristal a velocidades adecuadas para mantener la relación de 1:1.1 VX-950 a ácido 4-hidroxibenzoico y una relación de solvente de 2:3 diclorometano a etil acetato. El tiempo de adición fue de aproximadamente de 10 horas. Después que se completó la adición de las dos soluciones, la temperatura de la camisa del reactor aumentó a 35 °C durante 1 hora, y luego se disminuyó a 20 °C durante dos horas. Un segundo ciclo se realizó en forma similar con la excepción de que la rampa de enfriamiento a 20 °C tuvo lugar durante 6 horas. La lechada se agitó a 20 °C por 1 hora antes de filtrarla. La torta del filtro se lavó con 18 mi de 1:3 diclorometano a etil acetato. El co-cristal se secó al vacio a 65 °C por aproximadamente 18 - 24 horas, lo que produjo 9.38 g del co-cristal con 99.0% pureza AUC. Esta cantidad equivale a un rendimiento del aislado de 83.9% tomando en cuenta la semilla adicionada. El nivel del epímero fue de 0.97%. Los niveles residuales de solvente fueron <100 ppm para el diclorometano y 263 ppm para el etil acetato. La relación molar de VX-950 a ácido 4-hidroxibenzoico fue de 1:1.02. El producto consistió predominantemente en placas de hasta 32 µt? de ancho y 75 µp de largo .

Ejemplo #4 Preparación del co-cristal de VX-950 y ácido 4-hidroxibenzoico por cristalización a partir de la solución de diclorometano y metil terc-butil éter usando un proceso de adición de anti-solvente . 1. Procedimiento A: Una solución de VX-950 (200.2 g, 1 equivalente) y ácido 4-hidroxibenzoico (44.8 g, 1.1 equivalentes) en 13:7 de diclorometano a metil terc-butil éter (1.54 1) se preparó y se cargó en el recipiente del reactor con temperatura de la camisa de 22.5 °C. Después, el co-cristal de VX-950/ácido 4-hidroxibenzoico (1.2 g, 0.5 %p) se añadió como semilla y se dejó agitar por 1 hora durante la cual la lechada se espesó para dar sólidos blancos. Una bomba comenzó a entregar después 1.13 1 de tert-butil etil éter durante 10 horas, lo que produjo una relación final de solvente de 3:5 diclorometano a tert-butil metil éter. La lechada se agitó durante 4 - 5 horas antes de comenzar los ciclos de temperatura. La temperatura de la camisa del reactor se incrementó a 35 °C durante 1 hora, y después se disminuyó a 20 °c durante dos horas. Inmediatamente después del primer ciclo de temperatura, la temperatura de la camisa del reactor se incrementó de nuevo a 35 °C durante 1 hora y se disminuyó a 20 °C durante 6 horas. La lechada se agitó por aproximadamente 1 hora antes de filtrar. La torta del filtro se lavó con 500 mi de 3:5 diclorometano a metil terc-butil éter. El producto se secó a 65 °C por 36 horas. 2. Procedimiento B : El VX-950 (1500 g, 2.206 mol) y 16 1 de la mezcla 13:7 de diclorometano a metil tert-butil éter se cargaron en un recipiente a una temperatura fija de la camisa del reactor de 20°C. El ácido 4 -hidroxibenzoico (457 g, 1.5 equivalentes) se cargó después en el recipiente. El contenido del recipiente se agitó por aproximadamente 5 minutos hasta que resultó una solución. Luego, el co-cristal de VX-950/ácido 4-hidroxibenzoico (45 g, 3 %p basado en la carga VX-950) se adicionó como una base. La lechada se agitó por 1 hora durante la cual la semilla del co-cristal permaneció como una suspensión fina. El anti-solvente , metil terc-butil éter (25.6 1) se adicionó después a través de una bomba durante 6 - 7 horas, produciendo una relación final de solvente de 1:3 diclorometano a metil terc-butil éter. La lechada se agitó por aproximadamente 17 horas manteniendo una temperatura de aproximadamente 20 °C. La lechada se filtró y la torta resultante se mantuvo en el filtro bajo vacío con pases de nitrógeno por aproximadamente 4.5 horas. No se efectuó el lavado de la torta del filtro. El co-cristal se secó al vacio a aproximadamente 60°C durante 5 días. Este proceso produjo 1693 g del co-cristal con 100% de pureza AUC. Esta cantidad equivale a un rendimiento del aislado de 91.5% tomando en cuenta la semilla adicionada. Los niveles del solvente residual se chequearon en este punto y se detectó que eran altos en comparación a otros lotes de co-cristales que se prepararon usando el mismo procedimiento. Aproximadamente 1374 g del co-cristal se sometieron a un secado adicional a aproximadamente 70 °C. Después de 3 - 4 días adicionales de secado, los solventes residuales fueron 317 ppm para el diclorometano y 3876 ppm para el terc-metil butil éter. La pureza final del co-cristal seco fue 99.93%AUC. El nivel del epímero fue de 0.07%. La relación molar de VX-950 a ácido 4-hidroxibenzoico fue de 1:1.001. El producto consistió en varillas finas.

Este proceso del Procedimiento B se efectuó o se puede efectuar, pero sin limitarse a, las siguientes modificaciones de las etapas anteriormente descritas: La temperatura a la cual tiene lugar la cristalización se puede cambiar a 20 - 25 °C.

La composición del solvente a la que se realiza la siembra se puede alterar.

La relación molar de VX-950 a ácido -hidroxibenzoico se puede cambiar.

Las características iniciales y los parámetros como la fuente, cantidad, pre-acondicionamiento, y procesamiento se pueden alterar según su efecto en las propiedades volumétricas del co-cristal.

El tiempo de adición para la adición del antisolvente se puede alterar según su efecto en el crecimiento del cristal, procesabilidad del lote, propiedades volumétricas del co-cristal, etc.

La composición final del solvente para los solventes involucrados se puede alterar según su efecto en el rendimiento, morfología y propiedades volumétricas del co-cristal .

Las opciones de procesamiento post-cristalización mientras permanece en la lechada pueden incluir pero sin limitarse a, a) envejecimiento, b) enfriamiento controlado, c) ciclos de temperatura, d) molienda en húmedo o e) una combinación de éstos.

El lavado de la torta húmeda filtrada con un solvente o mezcla de solventes se realizó en algunos, pero no en todos los casos .

Ejemplo #5 Preparación del co-cristal de VX-950 y ácido 4-hidroxibenzoico por cristalización del diclorometano y la solución de acetona.

El VX-950 (1 g, 1.471 mmol) se cargó a un reactor y después se disolvió en diclorometano (3.0 mi) . En otro frasco, el ácido 4 -hidroxibenzoico (264.1 mg, 1.912 mmol) se disolvió en acetona (3.0 mi) . La solución de ácido 4-hidroxibenzoico se añadió a la solución de VX-950 a temperatura ambiente. Se formó una fina suspensión a los 15 minutos. La suspensión se filtró y la torta se lavó con 10 m de diclorometano y la mezcla de acetona (5 mi y 5 mi, respectivamente) . El producto se secó al vacío a 60-70°C por 35-40 horas y se obtuvieron 0.35 g del producto.

Este proceso se efectuó o se puede efectuar con, pero sin limitarse a, las siguientes modificaciones de las etapas anteriormente descritas : La temperatura a la cual tiene lugar la cristalización se puede cambiar a 20 - 25 °C .

La composición del solvente para los solventes involucrados se puede alterar según su efecto en el rendimiento, la morfología y las propiedades volumétricas del co-cristal.

La relación molar de VX-950 a ácido 4-hidroxibenzoico se puede cambiar.

En el ejemplo ofrecido anteriormente, la cristalización es auto- sembrada , de manera que no fue necesario la adición de la semilla del co-cristal. Sin embargo, la cristalización del lote se puede basificar, si es necesario. Las características y los parámetros de siembra tales como fuente, cantidad, pre-acondicionamiento, y procesamiento se pueden alterar según su efecto en las propiedades volumétricas del co-cristal.

Las opciones de procesamiento post-cristalización mientras permanece en la lechada pueden incluir pero sin limitarse a, a) envejecimiento, b) enfriamiento controlado, c) ciclos de temperatura, d) molienda en húmedo o e) una combinación de éstos.

El lavado de la torta húmeda filtrada con un solvente o mezcla de solventes se realiza en algunos, pero no en todos los casos .

Ejemplo 6 Preparación del co-cristal de VX-950 y ácido 4-hidroxibenzoico por cristalización de la solución de diclorometano, tetrahidrofurano y n-heptano usando un proceso de adición de anti-solvente .

El VX-950 (10.1 g, 14.9 mmol) y el ácido 4-hidroxibenzoico (2.27 g, 1.1 equivalentes) se cargaron en un recipiente con una temperatura de la camisa mantenida a 22 °C. Una mezcla de diclorometano (45 mi) y tetrahidrofurano (15 mi) se añadió después al recipiente y el contenido se agitó hasta que los dos componentes se disolvieron. 18 mi del anti-solvente, p-heptano, se añadieron después a. través de una bomba jeringuilla a una velocidad de 30, ml/hora. El contenido del recipiente se mantuvo en solución. El co-cristal de VX-950/ácido 4-hidroxibenzoico (300 mg, 3 %p . basado en la carga del VX-950) se añadió después como semilla. La lechada se agitó por 45 - 60 minutos durante los cuales la semilla del co-cristal permaneció como una suspensión fina. La adición de otros 8.1 mi de n-heptano continuó a una velocidad de aproximadamente 4 ml/hora. El n-heptano restante (50.26 mi) se adicionó a una velocidad de 8.1 ml/hora. Después que se completó la adición de n-heptano, la lechada se agitó por 16 - 22 horas manteniendo la temperatura de la camisa del recipiente a 22 °C. El compuesto se filtró. No se efectuó el lavado de la torta del filtro. El co-cristal se secó al vacio a 60 - 65 °C por aproximadamente 35 - 48 horas. Este proceso produjo 11.53 g del co-cristal con 99.97% de pureza AUC . Esta cantidad equivale a un rendimiento del aislado de 92.6% tomando en cuenta la semilla añadida. Los niveles de solvente residuales fueron de 354 ppm para el diclorometano, 457 ppm para el tetrahidrofurano y 123 ppm para el n-heptano. La relación molar de VX-950 a ácido 4 -hidroxibenzoico fue de 1:1.008. El producto consistió predominantemente en varillas finas .

Este proceso se efectuó o se puede efectuar con las modificaciones siguientes: La temperatura a la cual tiene lugar la cristalización se puede cambiar a 20 - 25 °C.

La composición del solvente a la que se realiza la siembra se puede alterar.

La relación molar de VX-950 a ácido 4-hidroxibenzoico se puede cambiar.

Las características y los parámetros de siembra tales como la fuente, cantidad, pre-acondicionamiento, y procesamiento se pueden alterar según su efecto en las propiedades volumétricas del co-cristal.

El tiempo de adición para la adición del antisolvente se puede alterar según efecto en el crecimiento del cristal, procesabilidad del lote, propiedades volumétricas del co-cristal, etc.

La composición final del solvente para los solventes involucrados se puede alterar según su efecto en el rendimiento, morfología y propiedades del cuerpo del co-cristal.

Las opciones del procesamiento post-cristalización mientras permanece en la lechada pueden incluir pero sin limitarse a, a) envejecimiento, b) enfriamiento controlado, c) ciclos de temperatura, d) molienda en húmedo o e) una combinación de éstos.

El lavado de la torta húmeda filtrada con un solvente o mezcla de solventes se realiza en algunos, pero no en todos los casos .

Ejemplo 7 Preparación del co-cristal de VX-950 y ácido 4-hidroxibenzoico en la cual el control del tamaño de partículas se realiza durante la cristalización El VX-950 y el ácido 4 -hidroxibenzoico se prepararon a una escala de 30g usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo #4 con la excepción de que se cargó 20 %p (basado en la cantidad inicial de VX-950) de la semilla molida a chorro. Este proceso produjo 36.98 g del co-cristal con 100% de pureza AUC. Esta cantidad equivale a un rendimiento del aislado de 87.6% tomando en cuenta la semilla añadida. El co-cristal resultante contenia niveles del solvente residual de <100 ppm para el diclorometano y 446 ppm para el metil terc-butil éter. La relación molar del VX-950 a ácido 4 -hidroxibenzoico fue de 1:1.01. A diferencia de otros lotes, el co-cristal resultante consistió en partículas pequeñas en lugar de varillas finas. El control del tamaño de partículas se puede alcanzar también alterando uno o más parámetros del proceso (por ejemplo, tipo de solvente, tiempo de adición, cantidad de semilla, momento de la siembra, etc.) .

Ejemplo 8 Difracción de rayos -X en polvo y calorimetría diferencial de barrido del co-cristal de VX-950 El co-cristal de VX-950/HBA tiene al menos dos de los cinco picos en la difracción de rayos-X en polvo a aproximadamente 7.684, 8.599, 9.605, 9.938, 12.872 °2-Theta, cada uno con una desviación estándar de aproximadamente +/-0.3 °2-Theta. En algunas referencias, el co-cristal tiene un pico DSC en su termograma DSC con un pico de comienzo a aproximadamente 188.67 °C con una desviación estándar de aproximadamente +/- 5 °C.

Ejemplo 9 Comparación de la solubilidad cinética del co-cristal que incluye VX-950 y ácido 4 -hidroxibenzoico con la del VX-950 cristalino en 1% de medio acuoso de SLS .

Como se muestra en la Figura 1, la solubilidad cinética de un ejemplo de un co-cristal descrito en la presente es significativamente mayor que la del VX-950 cristalino en 1% SLS , así como en fluidos gástricos o intestinales simulados. Así, el co-cristal puede proporcionar una absorción de VX-950 mejorada, in vivo, comparada con el VX-950 cristalino.

Ejemplo 10 Preparación de tabletas de ' liberación inmediata que contienen la disolución del co-cristal de VX-950: ácido 4-hidroxibenzoico, in vi tro, y exposiciones in vivo de formulaciones de liberación inmediata del co-cristal de VX-950.

La tabla 1 muestra un ejemplo de las formulaciones descritas en la presente en forma de tableta.

Tabla 1 Composición de las tabletas del co-cristal de VX-950: 4- HBA Un posible proceso usado para hacer las tabletas involucra los pasos siguientes: El ingrediente activo (el co-cristal que incluye VX-950) se procesó para reducir el tamaño de las partículas a través de un método adecuado de molienda (por ejemplo, tamizado, molienda Fitz, co-molienda, molienda por chorro, trituración, etc.) . En un ejemplo particular, se usó la co-molienda para agrupar el co-cristal API. En un ejemplo particular, el co-cristal se paso. a travé.s d.e un tami.z 40 G a lOOOrpm.

El ingrediente activo se mezcló con los excipientes adecuados, además del lubricante, usando métodos adecuados de mezclado (por ejemplo, mezclador en V) . En un ejemplo particular, el ingrediente activo se mezcló con los excipientes adecuados usando un mezclador en V a 32rpm por 6 min.

Si es necesario, la mezcla de la formulación se puede granular. En algunos ejemplos se usó la granulación en seco por vía de la compactación de rodillo, y en otros ejemplos la mezcla de la formulación se comprimió directamente (después de la lubricación) . En un ejemplo particular, la mezcla se compactó por rodillo usando un compactador de rodillos Vector TF-mini a 650 psi.

Los gránulos de la formulación se lubricaron mezclándolos con el lubricante en un mezclador adecuado. En un ejemplo particular, las bandas del rodillo compactador se molieron usando un co-molino Quadro usando un tamiz 40G a lOOOrpm.

En un ejemplo particular, los gránulos se lubricaron usando un mezclador en V a 32rpm por 6 min Los gránulos lubricados se comprimieron en tabletas usando una maquina adecuada de compresión (prensa de tabletas) . En un ejemplo particular, la formulación lubricada se comprimió en tabletas usando una prensa rotatoria de tabletas Piccola, seleccionando un peso de la tableta de 1000 mg y un intervalo de dureza de la tableta del4-17 kp.

Las Figuras 2 y 3 muestran los datos de la disolución de las formulaciones de la tableta del co-cristal de VX-950 de liberación inmediata de la presente invención en 1% SLS y en FeSSGF. Una buena disolución se observa para las tabletas del co-cristal de liberación inmediata in vitro, incluso en FeSSGF a pesar de las limitaciones de la solubilidad.

Las tabletas del co-cristal de la presente invención se dosificaron, además, a perros machos beagle para verificar la buena exposición de las diversas formulaciones de tabletas. Los perros se dosificaron en estado alimentado. Los animales se aclimataron a un programa de alimentación por siete (7) días antes de dosificarlos; los animales ayunaron durante la noche, luego se les suministró una cantidad medida de alimento en un horario particular. El día de la dosificación los animales se alimentaron, se obtuvieron muestras de sangre antes de la dosificación, y después el artículo de prueba se administró de manera forzada por vía oral a los animales. La extracción de sangre se realizó a los 15 y 30 minutos, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, y 24 horas continuando la dosificación para obtener la información del parámetro farmacocinético .

Los resultados de una formulación representativa descritos anteriormente en la Tabla 1 se resumen en la Tabla 2.

TABLA 2 AUC normalizada para la dosis ^g*hr/ml/mg) , Tm¿x y %F después de dosificar las tabletas del co-cristal de liberación inmediata de VX-950: 4 -HBA para alimentar perros machos beagle (dosis: 562.5 mg de VX-950) 1 Un ejemplo de estas tabletas se describe en la Tabla 1.

Ejemplo 11 Solubilidad aparente, in-vitro, del co-cristal y la formulación de VX-950: -HBA Los valores aparentes de la solubilidad de la sustancia medicinal del co-cristal de VX-950: 4 -HBA representativo y los materiales de la formulación se reportan en base al número promedio de muestras probadas bajo condiciones cinéticas de solubilidad. La condición de prueba es distribuir una cantidad de polvo en un medio de disolución. El análisis se conduce para determinar la cantidad acumulativa del VX-950 detectada en el medio con respecto al tiempo y se reportó como mg de VX-950 por mi del medio. Debe notarse que los datos abajo son un conjunto representativo para mostrar que el co-cristal y las formulaciones de VX-950:4-HBA se disuelven en ciertas cantidades en el medio citado.

En el fluido intestinal en estado alimentado simulado, se probó la sustancia medicinal del co-cristal de vx-950:4-HBA (FeSSIF) usando dos lotes de la sustancia medicinal con tres réplicas por lote (total N=6) a una concentración relativa para el VX-950 de 0.62 mg/ml. Una formulación granulada compactada por rodillo de liberación inmediata del co-cristal de VX-950: 4 -HBA ("granulos IR/RC del co-cristal de VX-950; 4 -HBA"; por ejemplo, los ingredientes de la formulación descritos en la Tabla 1) se probaron por duplicado (N=2) usando un lote simple a una concentración relativa para VX-950 de 0.63 mg/ml. El dato de la solubilidad aparente en FeSSIF se presenta en la Tabla 3.

TABLA 3 Solubilidad aparente del co-cristal y la formulación de VX-950: 4 -HBA en el fluido intestinal simulado en estado alimentado (FeSSIF) Material en FeSSIF Solubilidad aparente Solubilidad máxima en mg/ml (Tiempo aparente en mg/ml prueba- 1 hora) (Tiempo de prueba-horas) co-cristal de VX- 0.133 (t=lhr) 0.146 (t=1.5hr) 950; 4-HBA granulos IR/RC del 0.122 (t=lhr) 0.126 (t=3hr) co-cristal de VX- 950; 4-HBA Para experimentos en el medio de disolución de fluidos gástricos simulados en estado alimentado (FeSSGF) , la sustancia medicinal del co-cristal de VX-950:4-HBA se probó usando dos lotes de sustancia medicinal con tres réplicas por lote (total N=6) a una concentración relativa para VX-950 de 0.91 mg/ml. El dato de la solubilidad aparente en FeSSGF se presenta en la Tabla 4.

Tabla 4 Solubilidad aparente del co-cristal y la formulación de VX-950: 4 -HBA en el fluido gástrico simulado en estado alimentado (FeSSGF) Los experimentos cinéticos de solubilidad en 1% del medio de disolución SLS se condujeron bajo condiciones de inmersión a una concentración relativa para VX-950 de 0.63 mg/ml. La sustancia medicinal del co-cristal de VX-950: 4-HBA se probó usando cuatro lotes de la sustancia medicinal (total N=10 réplicas) . Los gránulos IR/RC del co-cristal de VX-950; 4-HBA se probaron por duplicado (N=2) usando un único lote a una concentración relativa para VX-950 de 0.63 mg/ml. El dato de la solubilidad aparente en 1% SLS se presenta en la Tabla 5.

Tabla 5 La solubilidad aparente del co-cristal y la formulación de VX-950:4-HBA en 1% del medio de disolución de lauril sulfato de sodio Este valor se toma como el promedio de N=5 ya que no todos »s lotes se probaron en esta ocasión.

Todas las publicaciones y patentes citadas en esta descripción se incorporan como referencia y cada publicación individual o patente se indican específicamente e individualmente para ser incorporadas como referencia. Aunque la invención precedente se describió con algunos detalles por medio de ilustraciones y ejemplos con propósitos de claridad o comprensión y entendimiento, será evidente para aquellos con experiencia en la materia, a la luz de las enseñanzas de esta invención, que ciertos cambios y modificaciones se pueden realizar sin apartarse del espíritu o alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (63)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

1. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un ingrediente activo, y uno o más excipientes presentes en una cantidad de aproximadamente al menos 1% del peso total de la formulación, en donde : el ingrediente activo comprende un co-cristal, el co-cristal comprende VX-950 y un co-formador de ácido 4-hidroxibenzoico .

2. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el co-cristal está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a 99% del peso total de la formulación .

3. La formulación de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque el co-cristal está presente en una cantidad de aproximadamente al menos 50% del peso total de la formulación.

4. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el co-cristal está presente en una cantidad de aproximadamente al menos 68% del peso total de la formulación.

5. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la relación molar del ingrediente activo con respecto al co-formador se t encuentran en el intervalo de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5.

6. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la relación molar de VX-950 con respecto al co-formador es aproximadamente 1:1.

7. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el uno o más excipientes se seleccionan del grupo consistente de un rellenador, un surfactante, un agente de deslizamiento, un lubricante y un desintegrante .

8. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el uno o más excipientes incluyen uno o más rellenadores .

9. La formulación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el uno o más rellenadores se seleccionan de uno o más del grupo consistente de lo siguiente: manitol, lactosa, sacarosa, dextrosa, maltodextrina, sorbitol, xilitol, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, talco, almidón, almidón pregelatinizado, fosfato cálcico dibásico, sulfato cálcico y carbonato calcico.

10. La formulación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el uno o más rellenadores es celulosa microcristalina, lactosa o una combinación de éstas.

11. La formulación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el uno o más rellenadores son celulosa microcristalina, y lactosa.

12. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el uno o más excipientes incluyen uno o más desintegrantes.

13. La formulación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el uno o más desintegrantes se seleccionan de uno o más del grupo consistente de lo siguiente: croscarmelosa de sodio, alginato sódico, alginato cálcico, ácido algínico, almidón, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón sódico, crospovidona, celulosa y sus derivados, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, polisacárido de soya, goma guar, una resina de intercambio iónico, un sistema efervescente basado en ácidos alimenticios y un componente de carbonato alcalino, y bicarbonato sódico.

14. La formulación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el uno o más desintegrantes es croscarmelosa de sodio.

15. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el uno o más excipientes incluyen uno o más surfactantes .

16. La formulación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el uno o más surfactantes se selecciona de uno o más del grupo consistente de lo siguiente: lauril sulfato de sodio, docusato de sodio, ásteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán, estearil éteres de polioxietileno 20, alquil éteres de polioxietileno, derivados de aceite de ricino polioxietileno, aceites de ricino pegilados hidrogenados, ésteres de sorbitán de ácido graso, Vitamina E o derivado de tocol, vitamina E TPGS, ésteres de tocoferilo, lecitina, fosfolipidos y sus derivados, poloxámeros, ácido esteárico, ácido oléico, alcohol oleico, alcohol cetílico, mono y diglicéridos, propilenglicol ésteres de ácidos grasos, ésteres de glicerina de ácidos grasos, etilenglicol palmitoestearato, polioxilglicéridos , propilenglicol monocaprilato, propilenglicol monolaurato y poliglicerilo oleato.

17. La formulación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el uno o más surfactantes es lauril sulfato de sodio.

18. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el uno o más excipientes incluyen uno o más agentes de deslizamiento.

19. La formulación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el uno o más agentes de deslizamiento se seleccionan de uno o más del grupo consistente de lo siguiente: talco, sílice coloidal, óxido magnésico, silicato magnésico, leucina y almidón.

20. La formulación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el uno o más agentes de deslizamiento es sílice coloidal.

21. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el uno o más excipientes incluyen uno o más lubricantes.

22. La formulación de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el uno o más lubricantes se seleccionan de uno o más del grupo consistente de lo siguiente: talco, ácido graso, ácido esteárico, estearato magnésico, estearato cálcico, estearato sódico, monoestearato de glicerilo, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, aceites hidrogenados, alcohol graso, éster de ácido graso, behenato de glicerilo, aceite mineral, aceites vegetales, leucina, benzoato sódico, o una combinación de éstos.

23. La formulación de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el uno o más lubricantes es estearil fumarato de sodio.

24. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: aproximadamente 5% p a 99% p del co-cristal; aproximadamente 5% p a 60% p de un primer rellenador; aproximadamente 51 p a 60% p de un segundo rellenador; aproximadamente 1 % p a 30% p de un desintegrante; aproximadamente 0.1% p a 30% p de un surfactante; aproximadamente 0.1% p a 20% p de un agente de deslizamiento; y aproximadamente 0.1% p a 30% p de un lubricante.

25. La formulación de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque comprende:.. aproximadamente 50% p a 75% p del co-cristal; aproximadamente 5% p a 15% p de un primer rellenador; aproximadamente 5% p a 15% p de un segundo rellenador; aproximadamente l% p a l0% de un desintegrante; aproximadamente l% p a l0% p de un surfactante; aproximadamente 0.1% p a 10% p de un agente de deslizamiento; y aproximadamente 1% p a 10% p de un lubricante.

26. La formulación de conformidad con la reivindicación 1/ caracterizada porque comprende: aproximadamente 67% p del co-cristal, aproximadamente 12% p de un primer rellenador; aproximadamente 12% p de un segundo rellenador; aproximadamente 3% p de un desintegrante; aproximadamente 2% p de un surfactante; aproximadamente 1% p de un agente de deslizamiento; y aproximadamente 3% p de un lubricante.

27. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el uno o más excipientes comprenden celulosa microcristalina, lactosa, croscarmelosa de sodio, lauril sulfato de sodio, sílice coloidal y estearil fumarato de sodio.

28. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: aproximadamente 10% p a 99% p del co-cristal; aproximadamente 5% p a 60% p de celulosa microcristalina; aproximadamente 5% p a 60% p de lactosa; aproximadamente l% p a 30% p de croscarmelosa de sodio; aproximadamente 1% p a 30% p de lauril sulfato de sodio; aproximadamente 0.1% p a 20% p de sílice coloidal; y aproximadamente 1% p a 30% p de estearil fumarato de sodio.

29. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: aproximadamente 50% p a .75% p del co-cristal; aproximadamente 5% p a 15% p de celulosa microcristalina; aproximadamente 5% p a 15% p de lactosa; aproximadamente 1% p a 10% p de croscarmelosa de sodio; aproximadamente l% p a l0% p de lauril sulfato de sodio; aproximadamente 0.1 % p a l0 % p de sílice coloidal y aproximadamente 1% p a 10% p de estearil fumarato de sodio.

30. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: aproximadamente 67% p del co-cristal, aproximadamente 12% p de sodio microcristalino; aproximadamente 12% lactosa; aproximadamente 3% p de croscarmelosa de sodio; aproximadamente 2% p de lauril sulfato de sodio; aproximadamente 1% p de sílice coloidal; y aproximadamente 3% p de estearil fumarato de sodio.

31. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porgue la formulación está en forma de una cápsula, tableta, pildora, polvo, gránulo, suspensión acuosa o solución.

32. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación está en forma de una cápsula .

33. La formulación de conformidad con la reivindicación 1/ caracterizada porque la formulación está en forma de una tableta .

34. La formulación de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque la tableta es recubierta.

35. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación es una formulación de liberación inmediata.

36. Un método para formular un ingrediente activo que comprende VX-950 y ácido 4 -hidroxibenzoico, caracterizado porque comprende : proporcionar el ingrediente activo; y mezclar el ingrediente activo con uno o más excipientes, formando una mezcla homogénea.

37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque incluye, además, procesar la mezcla homogénea.

38. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque procesar la mezcla homogénea comprende granular la mezcla homogénea.

39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque granular la mezcla homogénea comprende: granular en seco la mezcla homogénea; granular en húmedo la mezcla homogénea; granular con alta-cizalla la mezcla homogénea; granular en lecho fluidizado la mezcla homogénea; o una combinación de éstos.

40. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque granular la mezcla homogénea comprende granular en seco la mezcla homogénea.

41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque granular en seco la mezcla homogénea comprende la compactación con rodillos de la mezcla homogénea .

42. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque incluye, además, comprimir la mezcla homogénea en una tableta.

43. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la relación molar de VX-950 con respecto al ácido 4-hidroxibenzoico se encuentra en el intervalo de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5.

44. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la relación molar de VX-950 con respecto al ácido 4-hidroxibenzoico se encuentra en el intervalo de aproximadamente 1:1.

45. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque proporcionar el ingrediente activo que comprende VX-950 y ácido 4-hidroxibenzoico incluye controlar el tamaño de partículas del co-cristal.

46. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque controlar el tamaño de partículas del co-cristal comprende: a) triturar el co-cristal; b) tamizar el co-cristal; c) moler el co-cristal; o d) una combinación de éstas.

47. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque proporcionar el ingrediente activo que comprende VX-950 y ácido 4 -hidroxibenzoico comprende preparar una solución de VX-950 separadamente de una solución de ácido 4 -hidroxibenzoico .

48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque prepara una solución de VX-950 separadamente de una solución de ácido 4 -hidroxibenzoico y comprende : a) preparar la solución de VX-950 en un primer solvente; y b) preparar la solución de ácido 4 -hidroxibenzoico en un segundo solvente .

49. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque preparar una solución de VX-950 separadamente de una solución de ácido 4 -hidroxibenzoico incluye, además, combinar las soluciones de VX-950 y ácido 4-hidroxibenzoico .

50. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el primer solvente y el segundo solvente se seleccionan independientemente del grupo consistente de éter dietílico, metil-terc-butil éter, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de tere-butilo, acetona, 2-butanona, metil iso-butil cetona, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, acetonitrilo butironitrilo, tolueno y benceno.

51. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque: el primer solvente es diclorometano; y el segundo solvente es un metil terq-butil éter, acetonitrilo o acetato de etilo.

52. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque la relación del primer solvente con respecto al segundo solvente se encuentra en el intervalo de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:5.

53. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque proporcionar el ingrediente activo que comprende VX-950 y ácido 4 -hidroxibenzoico comprende disolver VX-950 y ácido 4 -hidroxibenzoico en una mezcla de dos o más solventes.

54. El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque la mezcla de dos o más solventes comprende dos o más solventes seleccionados del grupo consistente de éter dietílico, metil-terc-butil éter, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de tere-butilo, acetona, 2-butanona, metil iso-butil cetona, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, acetonitrilo butironitrilo, tolueno y benceno.

55. El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque la mezcla de dos o más solventes comprende diclorometano y metil terc-butil éter.

56. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque la relación de diclorometano a metil terc-butil éter se encuentra en el intervalo de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:5.

57. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque la relación de diclorometano a metil terc-butil éter se encuentra en el intervalo de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:5.

58. El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque incluye además, un anti-solvente .

59. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el anti-solvente incluye metil terc-butil éter, heptano, acetonitrilo, y etilacetato.

60. El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque disolver VX-950 y ácido 4-hidroxibenzoico en una mezcla de dos o más solventes incluye sembrar la mezcla de dos o más solventes con el ingrediente activo.

61. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque mezclar el ingrediente activo con uno o más excipientes comprende mezclar el uno o más excipientes seleccionados de un rellenador, un surfactante, un agente de deslizamiento, un lubricante y un desintegrante.

62. Un método de tratar la infección por HCV en un sujeto caracterizado porque comprende administrar al sujeto una formulación, en donde la formulación comprende: un ingrediente activo, y uno o más excipientes presentes en una cantidad de aproximadamente al menos 1% del peso total de la formulación, en donde : el ingrediente activo comprende un co-cristal, el co-cristal comprende VX-950 y un co-formador de ácido 4-hidroxibenzoico.

63. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque incluye, además, administrar un agente adicional seleccionado de un agente inmunomodulador; un agente antiviral; otro inhibidor de HCV NS3/4A proteasa; otro inhibidor de IMPDH; un inhibidor de una diana en el ciclo de vida del HCV que no es la proteasa NS3/4A; un inhibidor de la entrada de ribosomas internos, un inhibidor viral de amplio espectro; un inhibidor del citocromo P-450; o combinaciones de éstos .