CN103304468A - 一种氧化吲哚的一锅法串联合成方法 - Google Patents
一种氧化吲哚的一锅法串联合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103304468A CN103304468A CN2012100643492A CN201210064349A CN103304468A CN 103304468 A CN103304468 A CN 103304468A CN 2012100643492 A CN2012100643492 A CN 2012100643492A CN 201210064349 A CN201210064349 A CN 201210064349A CN 103304468 A CN103304468 A CN 103304468A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- oxoindole
- solvent
- synthetic method
- series connection
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种氧化吲哚的一锅法串联合成方法,依次加入丙二酸酯、碱、第一溶剂、还原剂、第二溶剂,原料含取代基的邻硝基卤代苯依次经芳族亲核取代反应、脱酯基反应、还原关环反应,再经柱层析分离得到所述氧化吲哚;其中,所述芳族亲核取代反应的副产物金属盐直接作为所述脱酯基反应的促进剂。本发明具有底物普适性好、原料来源广泛、成本低、反应条件温和、操作简便、避免环境污染等优点,适用于大规模工业生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物工艺应用技术领域,涉及氧化吲哚的合成方法,具体涉及一种氧化吲哚的一锅法串联合成方法。
背景技术
氧化吲哚A,又名2-吲哚酮、1,3-二氢-吲哚-2-酮,是一类重要医药化工中间体,具有很高的应用价值。通过这类合成砌块出发,可以方便地合成一些具有强烈生物活性的天然产物和药物分子,如罗平尼咯(Ropinirole),替尼达普(Tenidap),齐拉西酮(Ziprasidone),Wasalexin A、B,SU5416,SU6668, SU9516, SU11248等。
目前,氧化吲哚可以通过以下方法进行合成:
由吲哚氧化:该方法只适用于C3有取代基的氧化吲哚的合成,而且容易得到C3位卤代的氧化吲哚(R. L. Hinman, C. P. Bauman. J. Org. Chem., 1964, 29, 1206-1215) 。
由靛红还原:还原的方法有两种,方法一是运用Wolff-Kishner-黄鸣龙还原法还原,方法二是运用Raney/Ni催化氢化还原,该方法的局限在于需要首先制备相应的靛红作为原料,而相当多的靛红的制备比较困难(a、C. Crestini,; R. Saladino. Synth.Commun. 1994, 24, 2835-2841. b、Ma′rta Porcs-Makkay, Bala′zs Volk, Rita Kapiller-Dezso¨fi,Tibor Mezei, Gyula Simig. Monatshefte fur Chemie 2004, 135, 697-711.) 。
由取代邻硝基甲苯出发:该方法需经过多步转化,比较繁琐,其中还用到了昂贵的铂催化氢化还原, 而且只报道了一种氧化吲哚的合成(Frederick J. Dr Carlo J. Am. Chem. Soc., 1944, 66, 1420.)。
改进的由取代邻硝基甲苯出发:改进后的方法使用到了剧毒的***作为氰基源,对操作者和环境的危害大,底物适用范围窄(Beckett, A. H.; Daisley, R.W.; Walker, J. Tetrahedron 1968, 24, 6093-6109.)。
由取代苯胺出发:该方法需要先与氯乙酰氯反应制备中间体氯乙酰苯胺,再在三氯化铝的催化下发生傅克烷基化反应要求高, 需严格无水无氧,操作复杂,适用底物范围窄(Beckett, A. H.; Daisley, R.W.; Walker, J. Tetrahedron 1968, 24, 6093-6109.)。
由邻氯乙酰苯胺出发:该方法需要使用氨基钾或二异丙基胺基锂作为碱,在液氨或四氢呋喃做溶剂,在光的作用下反应,需严格无水无氧,操作复杂,适用底物范围窄(R. Richard Goehring, Yesh P. Sachdeva, Jyothi S. Pisipati, Mark C. Sleevi, James F. Wolfe. J. Am. Chem. Soc., 1985, 107 , 435-443)。
由取代氯乙酰苯胺出发:该方法以氯乙酰氯与取代苯胺反应的产物为底物,以昂贵的醋酸钯(Ⅱ)作为催化剂,联苯二叔丁基磷作为配体,另外还需添加1.5个当量的三乙胺,反应要求高, 需严格无水无氧,操作复杂,该方法只适用于氮原子上有保护基的氧化吲哚的合成(Hennessy, E. J.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 12084-12085.)。
由邻卤代硝基苯出发:该方法通常需要2-4个步骤,2-3次柱层析纯化,并且还会用到昂贵的金属钯或难以操作的Raney/Ni或有毒的金属锡,操作复杂(a、Simet, L. J. Org. Chem., 1963, 28, 3580-3581. b、Quallich, G. J.; Morrissey, P. M. Synthesis 1993, 51. c、Sun, L.; Tran, N.; Tang, F.; App, H.; Hirth, P.; McMahon, G.; Tang, C. J. Med. Chem. 1998,41, 2588-2603. d、Kraynack, E. A.; Dalgard, J. E.; Gaeta, F. C. A. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7679-7682. e、Gurjar, M. K.; Murugaiah, A. M. S.; Reddy, D. S. Org. Proc. Res. Dev. 2003, 7, 309-312. f、Cao, J. R.; Gao, H.; Bemis, G.; Salituro, F.; Ledeboer, M.; Harrington, E.; Wilke, S.; Taslimi, P.; Pazhanisamy, S.; Xie, X. L.; Jacobs, M.; Green, J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2891-2895.)。
氧化吲哚作为具有广泛用途的重要医药化工中间体,但是现有的合成方法不但步骤繁琐,原料来源不易,生产成本较高,而且底物适用范围窄,使得规模化生产面临诸多困难。针对上述现有技术中的不足,本发明提供一种氧化吲哚的一锅法串联合成方法,本发明具有底物普适性好、原料来源广泛、成本低、反应条件温和、操作简便、避免环境污染等优点,本发明合成方法适用于大规模工业生产。
发明内容
本发明提供一种高纯度氧化吲哚的合成方法,从廉价的含取代基的邻硝基卤代苯出发,经过简单的“一锅法”操作,中间过程不需要任何的分离和纯化步骤,即可制备高纯度氧化吲哚。
本发明提供一种氧化吲哚的一锅法串联合成方法,所述方法由如下反应式( I )表示:
其中,
R1、R2、R3、R4是卤素原子、烷基、烷氧基、氨基、酯基、酰胺基、羧基、羰基;所述卤素原子是氟、氯、溴、碘;
V是卤素原子,包括氟、氯、溴、碘;
R5是氢、甲基、乙基、苯基、取代苯基;
R6是甲基、乙基、丙基、叔丁基;
所述方法中,在反应瓶中依次加入丙二酸酯、碱、第一溶剂、还原剂、第二溶剂;原料含取代基的邻硝基卤代苯依次经芳族亲核取代反应、脱酯基反应、还原关环反应,再经柱层析分离得到所述氧化吲哚。所述芳族亲核取代反应生成的副产物金属盐作为所述脱酯基反应的促进剂。
其中,所述芳族亲核取代反应的步骤包括:在反应瓶中依次加入丙二酸酯、碱、第一溶剂,加热至25℃~60℃并搅拌,冷却至室温,加入所述原料含取代基的邻硝基卤代苯后,重新加热至25℃~160℃并搅拌,直至反应完全。
其中,所述脱酯基反应的步骤包括:在所述芳族亲核取代反应完全后,加热至110-180℃脱去酯基;以芳族亲核取代反应产生的副产物金属盐作为所述脱酯基反应的促进剂。
其中,所述还原关环反应的步骤包括:在所述脱酯基反应结束后冷却至室温,再加入第二溶剂、还原剂,并加热至60℃~150℃下反应,至TLC显示反应完成。
其中,所述碱是无机碱,包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、钠氢、钙氢、二异丙基氨基锂。
其中,所述第一溶剂是水或者有机溶剂;其中,所述有机溶剂包括甲苯,苯,二氯甲烷,***,四氢呋喃、丙酮,甲醇,二甲基亚砜,N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺,六甲基磷酰三胺。
其中,所述第一溶剂的用量为:每毫摩尔原料含有取代基的邻卤代硝基苯中含有第一溶剂的用量为1.0-50mL。
其中,所述第二溶剂是醇溶液、醋酸或盐酸溶液。
其中,所述还原剂是金属还原剂,包括Pd,,Ni,,Ru,Rh,Fe,Zn,Mg,Al。
其中,所述方法中原料的摩尔比为含取代基的邻硝基卤代苯:丙二酸酯:碱:还原剂=1:1.0-10:1.0-10:1.0-10。
其中,所述芳族亲核取代反应产生的副产物金属盐是指芳香族亲核取代反应形成的金属卤化物,包括氯化钠,氯化钾,氯化锂、溴化钠、溴化钾、溴化锂、氟化钠、氟化钾、氟化锂。
本发明方法制备得到的产物氧化吲哚,利用核磁质谱等确定其结构及纯度,其结构如以下化学式(b)表示:
其中,
R1、R2、R3、R4是卤素原子、烷基、烷氧基、氨基、酯基、酰胺基、羧基、羰基;所述卤素原子是氟、氯、溴、碘;R5是氢、甲基、乙基、苯基、取代苯基。
本发明方法中,所述原料含取代基的邻硝基卤代苯如下化学式(a)表示:
其中,R1、R2、R3、R4可以是氟、氯、溴、碘等卤素原子,也可以是烷基、烷氧基、氨基、酯基、酰胺基、羧基、羰基等,V是氟、氯、溴、碘等卤素原子。
本发明的目的在于提供一种可以从廉价的含取代基的邻硝基卤代苯经过简单的“一锅法”串联反应的操作,中间不需要任何的分离和纯化步骤,即可制备高纯度氧化吲哚的合成方法。本发明的合成方法,包括依次经过芳族亲核取代反应、脱酯基反应、还原关环反应。其中,芳族亲核取代反应、脱酯基反应这两步反应的产物均不需要进行分离提纯,即,芳族亲核取代反应结束后直接参加下一步骤的脱酯基反应,脱酯基反应结束后直接参加下一步骤的还原关环反应,不需要对产物进行分离提纯。待还原关环反应结束后,再通过分离提纯即得到目标产物氧化吲哚。而现有技术中,芳族亲核取代反应的产物必须经过分离提纯后才能进入下一反应步骤,脱酯基反应的产物也必须经过分离提纯后才能进入下一反应步骤。
本发明中,不需要额外添加任何盐类作为Krapcho脱酯基反应的促进剂,直接将芳族亲核取代反应的副产物金属盐作为下一步骤Krapcho脱酯基反应的促进剂进行内部回收再利用。而现有技术中Krapcho脱酯基反应时需要单独另外加入如LiCl以及水等作为脱酯基反应的促进剂。
本发明中,还原关环反应时的溶剂是混合溶剂,包括第一溶剂和第二溶剂。而现有技术中还原关环反应时的溶剂是单一成分溶剂。
本发明方法所使用底物的普适性好,反应条件温和,并且本发明方法使用了绿色环保的试剂,原子利用率高。本发明方法显著优点包括:本发明所用各种试剂均可商业所得,原料来源广泛,价格低廉,且各种试剂常温常压下能够稳定存在,操作处理方便,无须特殊处理,反应适合大量生产;本发明操作条件十分温和,无需严格无水无氧操作,对水分、氧气等杂质不敏感,反应过程不涉及大量强酸强碱、剧烈放热等,对设备要求简单,后处理也无特别要求;本发明底物的适用范围广,对各种官能团的取代基皆有很好的兼容性;本发明使用廉价试剂,采用“一锅法”的方式,达到了简化工艺、降低成本、方便后处理工序,该发明避免了使用有毒有害的溶剂及试剂,减少了环境污染和危害。
具体实施方式
结合以下具体实施例,对本发明作进一步的详细说明,本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下,本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中,并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等,除以下专门提及的内容之外,均为本领域的普遍知识和公知常识,本发明没有特别限制内容。
本发明氧化吲哚的一锅法串联合成方法,在反应瓶中依次加入丙二酸酯、碱、第一溶剂、还原剂、第二溶剂,原料含取代基的邻硝基卤代苯依次经芳族亲核取代反应、脱酯基反应、还原关环反应,再经柱层析分离得到目的产物氧化吲哚;且直接以芳族亲核取代反应生成的副产物金属盐MV作为脱酯基反应的促进剂。具体过程如下式(II)所示:
其中,R1、R2、R3、R4是卤素原子、烷基、烷氧基、氨基、酯基、酰胺基、羧基、羰基;所述卤素原子是氟、氯、溴、碘;V是卤素原子,包括氟、氯、溴、碘;R5是氢、甲基、乙基、苯基、取代苯基;R6是甲基、乙基、丙基、叔丁基。
本发明方法中,含取代基的邻硝基卤代苯如下化学式(a)表示:
其中,R1、R2、R3、R4可以是氟、氯、溴、碘等卤素原子,也可以是烷基、烷氧基、氨基、酯基、酰胺基、羧基、羰基等,V是氟、氯、溴、碘等卤素原子。
本发明中,芳香族亲核取代反应的副产物金属盐MV为金属卤化物,M是指诸如钠、钾、锂、镁等主族金属元素,V是氟、氯、溴、碘等卤素原子。副产物金属盐MV是氯化钠,氯化钾,氯化锂、溴化钠、溴化钾、溴化锂、氟化钠、氟化钾、氟化锂等。
本发明一锅法串联合成方法的具体步骤依次包括:
1)芳族亲核取代反应:在反应瓶中依次加入丙二酸酯、碱MB、第一溶剂,加热至25℃~60℃并搅拌,冷却至室温,加入含取代基的邻硝基卤代苯后重新加热至25℃~160℃并搅拌,待反应原料转化完全;
2)Krapcho脱酯基反应:待上述步骤1)芳族亲核取代反应完全后,加热至110-180℃脱去酯基,直至脱酯基反应完成;
3)待上述步骤2)脱酯基反应结束后,冷却至室温,再加入第二溶剂比如醋酸、还原剂并加热至25℃~150℃下反应,至TLC显示反应完成;
4)通过柱层析分离得到目标产物氧化吲哚。
本发明方法中,对制备得到的产物氧化吲哚利用核磁质谱等确定其结构和纯度。本发明合成方法制备得到的氧化吲哚,由如下化学式(b)表示:
其中,R1、R2、R3、R4是卤素原子、烷基、烷氧基、氨基、酯基、酰胺基、羧基、羰基;其中,卤素原子是氟、氯、溴、碘;R5是氢、甲基、乙基、苯基、取代苯基。
本发明中,在合适的反应瓶中依次加入:第一溶剂(w mL),碱(x eq),丙二酸酯(x eq),加热到指定温度A(温度A的适用范围是25℃~60℃)5-30分钟冷却至室温,加入含有取代基的邻卤代硝基苯(1.0 eq),加料完成后重新加热到指定温度B(温度B的适用范围是25℃~160℃),待反应原料转化基本完全即TLC检测含有取代基的邻卤代硝基苯消失后,升高温度至指定温度C(温度C的适用范围是110℃~180℃),反应1-24小时加入还原剂(y eq)和还原关环反应所需要的第二溶剂(z mL),加热到指定温度D(温度D的适用范围是25℃~150℃), TLC检测中间体消失完全后,停止加热,抽滤除去不溶物,用乙酸乙酯溶解滤液,盐酸溶液洗涤一次,蒸馏水洗涤一次,饱和食盐水洗涤一次,有机相无水硫酸钠干燥,浓缩,柱层析分离得目标产物。
本发明中,对丙二酸酯的攫氢反应的温度可以在25℃~60℃之间的任意温度下进行,比如:30℃、60℃等。芳族亲核取代反应可以在25℃~160℃中的任意温度下进行,比如: 80℃、160℃等。Krapcho脱酯基反应可以在110℃~180℃中的任意温度下进行,比如:120℃、150℃等。还原关环反应可以在25℃~150℃中的任意温度下进行,比如:30℃、90℃等。
本发明原料含有取代基的邻卤代硝基苯可以商业所得,也可以参照文献方法方便制备。[ 1) Finger; Oesterling. J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2593-2596. 2) Barbero, Margherita; Degani, Iacopo; Dughera, Stefano; Fochi, Rita. J. Org. Chem.,1999, 64, 3448-3453. 3) Luo, Yong; Pan, Xiaolin; Wu, Jie. Tetrahedron Lett., 2010 , 51, 6646 -6648.]
本发明所涉及到的含有取代基的邻卤代硝基苯中R1,R2,R3,R4,可以是氟、氯、溴、碘等卤素原子,也可以是烷基、烷氧基、氨基、酯基、酰胺基、羧基、羰基等,但不局限于这些基团,V是氟、氯、溴、碘等卤素原子等,但不局限于这些基团。
本发明所涉及到的丙二酸酯中的R5可以是氢、甲基、乙基、苯基、取代苯基等,但不局限于这些基团,R6可以是甲基、乙基、叔丁基等,但不局限于这些基团。其用量为含有取代基的邻卤代硝基苯的物质的量的x倍,x可以是1.0-10中的任意数字。
本发明所涉及到的碱MB,M是钠、钾、锂、镁等主族金属元素,B是常见的负离子,如碳酸根、磷酸根、烷氧基负离子、胺基负离子等。碱MB可以是常见的无机碱,如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、钠氢、钙氢、二异丙基氨基锂等,但不局限于这些碱。其用量为含有取代基的邻卤代硝基苯的物质的量的x倍,x可以是1.0-10中的任意数字。
本发明中所涉及到的还原剂可以是过渡金属,比如Pd,Ni,Ru,Rh等,也可以是金属铁,锌,镁,铝等。过渡金属类还原剂与氢气等形成的还原体系,相应地以醇类溶剂作为第二溶剂,例如乙醇溶剂。金属铁,锌,镁以及铝等还原剂和常见的酸如醋酸、盐酸等形成还原体系,相应使用酸的水溶液作为第二溶剂,比如醋酸溶液、盐酸溶液。还原剂的用量为含有取代基的邻卤代硝基苯的物质的量的y倍,y可以是1.0-10中的任意数字。
本发明中所涉及到的第二溶剂,比如醋酸是廉价的商业试剂, 其用量为z mL,z与y的比值为一比一。
本发明使用的第一溶剂可以是水或者常见的有机溶剂,如甲苯,苯,二氯甲烷,***,四氢呋喃、丙酮,甲醇,二甲基亚砜等,其用量是为每毫摩尔含有取代基的邻卤代硝基苯对应使用1.0 mL至50 mL第一溶剂。
实施例1
氧化吲哚1的合成:
将丙二酸二甲酯 (2.64 g, 20 mmol)加至碳酸钾 (2.76 g, 20 mmol)与2.0 mL 无水N, N-二甲基甲酰胺的混合物中,加热到60 ℃,反应20 min后,冷却到室温后加入邻氯硝基苯2.0 mL,重新加热到 80℃, 反应2 h,TLC跟踪反应进程,当原料基本转化完全后,直接加热至160 ℃,TLC跟踪反应,反应20 h后冷却至室温,直接加入20 mL醋酸、铁粉 (1.12 g, 20 mmol),然后加热至90℃反应1 h,TLC跟踪反应进程至反应完全。停止反应,减压除去多余的醋酸,加20 mL乙酸乙酯溶解,滤液用2 × 20 mL 10%的盐酸水溶液洗,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,硅胶柱层析(PE/EA = 3/1)得产品1为淡黄色固体226 mg,产率85%。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.26 (s, br, 1H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ178.4, 142.7, 127.9, 125.3, 124.5, 122.3, 109.9, 36.4。
实施例2
6-氯氧化吲哚2的合成:
将丙二酸二乙酯 (640 mg, 4.0 mmol)加到碳酸钾 (552 mg, 4.0 mmol)与2.0 mL 无水二甲基亚砜的混合物中,加热到35 ℃,反应30 min后冷却到室温,然后加入2, 5-二氯硝基苯 (384 mg, 2.0 mmol),然后重新加热到45℃反应2 h,TLC跟踪反应进程,当原料基本转化完全后,直接加热至120℃,TLC跟踪反应,继续反应8 h后冷却至室温,然后直接加入2.0 mL盐酸水溶液 (1.0 mol/L)、锌粉 (130 mg, 2.0 mmol),重新加热至30℃反应1 h,TLC跟踪反应进程至反应完全。停止反应,加20 mL乙酸乙酯溶解,滤液用2 × 20 mL 10%的盐酸水溶液洗,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,硅胶柱层析(PE/EA = 3/1)得产品2为白色固体291 mg,产率87%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.33 (s, br, 1H), 7.15-7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01-6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.51 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3+DMSO-d6): δ177.0, 144.3, 133.0, 125.0, 123.5, 121.4, 110.1, 35.6。
实施例3
4-氯氧化吲哚3的合成:
将丙二酸二叔丁酯 (1.296 g, 6.0 mmol)加入碳酸钾 (828 mg, 6.0 mmol)与2.0 mL 无水N, N-二甲基乙酰胺的混合物中,加热到60℃反应30 min,然后冷却到室温,加入2, 3-二氯硝基苯 (384 mg, 2.0 mmol),重新加热到 60℃反应2 h,TLC跟踪反应进程,当原料基本转化完全后,直接加热至130℃,TLC跟踪反应,反应8 h后冷却至室温,直接加入2.0 mL醋酸、铝粉 (54 mg, 2.0 mmol),然后加热至150℃反应1 h,TLC跟踪反应进程至反应完全。停止反应,减压除去多余的醋酸,加20 mL乙酸乙酯溶解,滤液用2 × 20 mL 10%的盐酸水溶液洗,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,硅胶柱层析(PE/EA = 3/1)得产品3为白色固体284 mg,产率85%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.36 (s, br, 1H), 7.19-7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02-7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79-6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3+DMSO-d6): δ175.6, 144.2, 129.5, 128.6, 123.4, 121.2, 107.7, 35.3。
实施例4
6-溴氧化吲哚4的合成:
将丙二酸二甲酯 (264 mg, 2.0 mmol)加入到碳酸钾 (276 mg, 2.0 mmol)与2.0 mL 无水六甲基磷酰三胺的混合物中,加热到40℃反应5 min,然后冷却到室温,加入2, 5-二溴硝基苯 (562 mg, 2.0 mmol),重新加热到 40℃反应2 h,TLC跟踪反应进程,当原料基本转化完全后,直接加热至160℃,TLC跟踪反应,反应2 h后冷却至室温,然后直接加入4 mL盐酸水溶液(1.0 mol/L)、镁粉 (96 mg, 4.0 mmol),然后加热至40℃反应1 h,TLC跟踪反应进程至反应完全。停止反应,加20 mL乙酸乙酯溶解,滤液用2 × 20 mL 10%的盐酸水溶液洗,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,硅胶柱层析(PE/EA = 3/1)得产品4为白色固体365 mg,产率86%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.63 (s, br, 1H), 7.14-7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00-6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.51 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ177.4, 143.4, 133.6, 125.5, 123.5, 122.3, 110.3, 35.7。
实施例5
6-氟氧化吲哚5的合成:
将丙二酸二甲酯 (528 mg, 4.0 mmol)加入碳酸钠 (424 mg, 4.0 mmol)与2.0 mL 无水N, N-二甲基甲酰胺的混合物中,加热到50℃反应10 min,冷却到室温后加入2, 5-二氟硝基苯 (318 mg, 2.0 mmol),重新加热到50℃反应2 h,TLC跟踪反应进程,当原料基本转化完全后,直接加热至120℃,TLC跟踪反应,反应1 h后冷却至室温后,然后直接加入4.0 mL乙醇,钯碳催化剂 (42.4mg, 0.4 mmol),在氢气氛围下于25℃反应1 h,TLC跟踪反应进程至反应完全。停止反应,减压除去多余的乙醇,加20 mL乙酸乙酯溶解,滤液用2 × 20 mL 10%的盐酸水溶液洗,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,硅胶柱层析(PE/EA = 3/1)得产品5为白色固体242 mg,产率80%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.80 (s, br, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.70 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ177.5, 163.4, 161.0, 144.2, 144.1, 124.8, 124.7, 120.3, 120.3, 107.6, 107.4, 98.00, 97.7, 35.3。
实施例6
6-甲基氧化吲哚6的合成:
将丙二酸二甲酯 (792 mg, 6.0 mmol)加至碳酸铯 (1.956 g, 6.0 mmol)与2.0 mL 无水N, N-二甲基乙酰胺的混合物中,加热到60℃反应10 min,然后冷却到室温,加入4-氯-3-硝基甲苯 (344 mg, 2.0 mmol),然后重新加热到 160℃,反应2 h,TLC跟踪反应进程,当原料基本转化完全后,直接加热至180℃,TLC跟踪反应,反应18 h后冷却至室温,然后直接加入4 mL MeOH、雷尼镍 (11.6 mg, 0.2 mmol), 在氢气氛围下加热至30℃反应1 h,TLC跟踪反应进程至反应完全。停止反应,减压除去多余的甲醇,加20 mL乙酸乙酯溶解,滤液用2 × 20 mL 10%的盐酸水溶液洗,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,硅胶柱层析(PE/EA = 3/1)得产品6为白色固体241 mg,产率82%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.34 (s, br, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.32 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ178.7, 142.7, 137.9, 124.2, 122.8, 122.2, 110.7, 36.0, 21.5。
实施例7
5-甲基氧化吲哚7的合成:
将丙二酸二甲酯 (792 mg, 6.0 mmol)加到甲醇钠 (324 mg, 6.0 mmol)与2.0 mL 无水N, N-二甲基甲酰胺的混合物中,加热到60℃反应20 min,然后冷却到室温后加入3-氯-4-硝基甲苯 (344 mg, 2.0 mmol),重新加热到90℃反应2 h,TLC跟踪反应进程,当原料基本转化完全后,直接加热至120℃,TLC跟踪反应,反应20 h后冷却至室温,然后直接加入6 mL盐酸水溶液(1.0 mol/L)、铁粉 (336 mg, 6.0 mmol),然后加热至100℃反应1 h,TLC跟踪反应进程至反应完全。停止反应,加20 mL乙酸乙酯溶解,滤液用2 × 20 mL 10%的盐酸水溶液洗,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,硅胶柱层析(PE/EA = 3/1)得产品7为白色固体241 mg,产率82%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.31 (s, br, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.31 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ178.2, 140.2, 131.7, 128.1, 125.4, 125.3, 109.5, 36.3, 21.0。
实施例8
6-三氟甲基氧化吲哚8的合成:
将丙二酸二甲酯 (264 mg, 2.0 mmol)加入乙醇钠 (136 mg, 2.0 mmol)与2.0 mL 无水N, N-二甲基乙酰胺的混合物中,加热到50℃反应5 min,然后冷却到室温,加入2-氟-5-三氟甲基硝基苯 (418 mg, 2.0 mmol),重新加热到70℃反应2 h,TLC跟踪反应进程,当原料基本转化完全后,直接加热至140℃,TLC跟踪反应,反应1 h后冷却至室温,然后直接加入8.0 mL醋酸、铝粉 (216 mg, 8.0 mmol)。然后加热至100℃反应1 h,TLC跟踪反应进程至反应完全。停止反应,减压除去多余的醋酸,加20 mL乙酸乙酯溶解,滤液用2 × 20 mL 10%的盐酸水溶液洗,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,硅胶柱层析(PE/EA = 3/1)得产品8为白色固体289 mg,产率72%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.86 (s, br, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 3.61 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3 + DMSO-d6): δ176.4, 143.8, 143.7, 130.1, 129.8, 129.5, 129.2, 129.0, 127.8, 125.0, 124.1, 122.4, 119.6, 118.2, 118.2, 106.0, 106.0, 35.8。
实施例9
6-甲氧基氧化吲哚9的合成:
将丙二酸二甲酯 (5.28g, 40 mmol)加到甲醇钾 (2.8 g, 40 mmol)与2.0 mL 无水N, N-二甲基乙酰胺的混合物中,加热到60℃反应10 min,然后冷却到室温,加入2-氯-5-甲氧基硝基苯 (374 mg, 2.0 mmol),重新加热到 140℃反应2 h,TLC跟踪反应进程,当原料基本转化完全后,直接加热至160℃,TLC跟踪反应,反应24 h后冷却至室温,然后直接加入40.0 mL醋酸、镁屑 (960 mg, 40 mmol),然后加热至50℃反应1 h,TLC跟踪反应进程至反应完全。停止反应,减压除去多余的醋酸,加20 mL乙酸乙酯溶解,滤液用2 × 20 mL 10%的盐酸水溶液洗,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,硅胶柱层析(PE/EA = 3/1)得产品9为白色固体270 mg,产率83%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.32 (s, br, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54-6.50 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.48 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ179.0, 159.9, 143.7, 125.0, 117.0, 107.3, 97.1, 55.4, 35.7。
实施例10
4, 5-二氯氧化吲哚10的合成:
将丙二酸二甲酯 (264 mg, 2.0 mmol)加到乙醇钾 (168 mg, 2.0 mmol)与2.0 mL 无水N, N-二甲基甲酰胺的混合物中,加热到80℃反应10 min,然后冷却到室温,加入2, 3, 4-三氯硝基苯 (452 mg, 2.0 mmol),然后重新加热到 80℃反应2 h,TLC跟踪反应进程,当原料基本转化完全后,直接加热至140℃,TLC跟踪反应,继续反应3 h后冷却至室温后直接加入4.0 mL乙醇、钌碳催化剂 (20.2 mg, 0.2 mmol),氢气氛围下加热至40℃反应1 h,TLC跟踪反应进程至反应完全。停止反应,减压除去多余的乙醇,加20 mL乙酸乙酯溶解,滤液用2 × 20 mL 10%的盐酸水溶液洗,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,硅胶柱层析(PE/EA = 3/1)得产品10为白色固体351 mg,产率87%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ10.66 (s, br, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 6.80-6.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ175.0, 143.5, 129.3, 127.1, 126.5, 122.9, 109.0, 36.1。
实施例11
4-甲基-5-氯氧化吲哚11的合成:
将丙二酸二甲酯 (528 mg, 4.0 mmol)加到叔丁醇钾 (448 mg, 4.0 mmol)与2.0 mL 无水N, N-二甲基甲酰胺的混合物中,加热到30℃反应10 min,然后冷却到室温,加入2, 5-二氯-3-硝基甲苯 (412 mg, 2.0 mmol),然后加热到 30℃反应2 h,TLC跟踪反应进程,当原料基本转化完全后,直接加热至130℃,TLC跟踪反应,继续反应3 h后冷却至室温后直接加入8.0 mL醋酸、锌粉 (520 mg, 8.0 mmol),然后加热至80℃反应1 h,TLC跟踪反应进程至反应完全。停止反应,减压除去多余的醋酸,加20 mL乙酸乙酯溶解,滤液用2 × 20 mL 10%的盐酸水溶液洗,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,硅胶柱层析(PE/EA = 3/1)得产品11为白色固体297 mg,产率82%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ10.41 (s, br, 1H), 7.21-7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66-6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.19 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ176.1, 142.1, 131.5, 127.6, 126.9, 125.7, 108.0, 35.5, 16.2。
实施例12
6-苯甲酰基氧化吲哚12的合成:
将丙二酸二甲酯 (528 mg, 4.0 mmol)加到叔丁醇钠 (384 mg, 4.0 mmol)与2.0 mL 无水N, N-二甲基乙酰胺的混合物中,加热到50℃反应10 min,然后冷却到室温,加入4-氯-3-硝基二苯甲酮 (522 mg, 2.0 mmol),然后重新加热到50℃反应2 h,TLC跟踪反应进程,当原料基本转化完全后,直接加热至150℃,TLC跟踪反应,继续反应3 h后冷却至室温,直接加入8.0 mL醋酸、铁粉 (448 mg, 8.0 mmol),然后加热至70℃反应1 h,TLC跟踪反应进程至反应完全。停止反应,减压除去多余的醋酸,加20 mL乙酸乙酯溶解,滤液用2 × 20 mL 10%的盐酸水溶液洗,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,硅胶柱层析(PE/EA = 3/1)得产品12为白色固体389 mg,产率82%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.97 (s, br, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51-7.45(m, 3H), 7.34-7.32(m, 2H), 3.62 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ196.1, 176.6, 142.7, 137.7, 137.5, 132.5, 130.1, 130.0, 128.3, 125.1, 124.3, 110.5, 36.2。
实施例13
6-甲酸甲酯基氧化吲哚13的合成:
将丙二酸二甲酯 (792 mg, 6.0 mmol)加到叔丁醇锂 (480 mg, 6.0 mmol)与2.0 mL 无水N, N-二甲基甲酰胺的混合物中,然后加热到60℃反应10 min,冷却到室温后加入4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯 (430 mg, 2.0 mmol),重新加热到 60℃反应2 h,TLC跟踪反应进程,当原料基本转化完全后,直接加热至120℃,TLC跟踪反应,继续反应3 h后冷却至室温,直接加入4.0 mL甲醇、铑碳催化剂 (41.2 mg, 0.4 mmol),在氢气氛围下加热至30℃反应1 h,TLC跟踪反应进程至反应完全。停止反应,减压除去多余的甲醇,加20 mL乙酸乙酯溶解,滤液用2 × 20 mL 10%的盐酸水溶液洗,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,硅胶柱层析(PE/EA = 3/1)得产品13为白色固体317 mg,产率83%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.85 (s, br, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.53 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ177.2, 166.7, 142.7, 130.5, 130.1, 124.4, 124.2, 110.4, 52.2, 36.3。
实施例14
4-氟氧化吲哚14的合成:
将丙二酸二甲酯 (792 mg, 6.0 mmol)加到钠氢 (144 mg, 6.0 mmol)与2.0 mL 无水N, N-二甲基甲酰胺的混合物中,加热到60℃反应10 min,然后冷却到室温后加入2, 3-二氟硝基苯 (318 mg, 2.0 mmol),然后重新加热到80℃反应2 h,TLC跟踪反应进程,当原料基本转化完全后,直接加热至160℃,TLC跟踪反应,继续反应3 h后冷却至室温,直接加入10.0 mL 乙醇、雷尼镍 (59 mg, 1.0 mmol),在氢气氛围下加热至40℃反应1 h,TLC跟踪反应进程至反应完全。停止反应,减压除去多余的乙醇,加20 mL乙酸乙酯溶解,滤液用2 × 20 mL 10%的盐酸水溶液洗,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,硅胶柱层析(PE/EA = 3/1)得产品14为浅黄色固体257 mg,产率85%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.09 (s, br, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.74 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3+DMSO-d6): δ176.1, 159.2, 156.7, 145.2, 145.1, 129.1, 129.0, 110.9, 110.7, 108.5, 108.3, 105.5, 32.7。
实施例15
7-氟氧化吲哚15的合成:
将丙二酸二甲酯 (528 mg, 4.0 mmol)加到钙化氢 (168 mg, 4.0 mmol)与2.0 mL 无水N, N-二甲基乙酰胺的混合物中,然后加热到45℃反应10 min,接着冷却到室温,加入2, 6-二氟硝基苯 (318 mg, 2.0 mmol),重新加热到 85℃反应2 h,TLC跟踪反应进程,当原料基本转化完全后,直接加热至160℃,TLC跟踪反应,继续反应3 h后冷却至室温,然后直接加入4.0 mL醋酸、铁粉 (224 mg, 4.0 mmol),然后重新加热至120℃反应1 h,TLC跟踪反应进程至反应完全。停止反应,减压除去多余的醋酸,加20 mL乙酸乙酯溶解,滤液用2 × 20 mL 10%的盐酸水溶液洗,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,硅胶柱层析(PE/EA = 3/1)得产品15为浅黄色固体248 mg,产率82%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.85 (s, br, 1H), 7.02-6.96 (m, 3H), 3.59 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3 + DMSO-d6): δ176.1, 147.6, 145.2, 130.2, 130.1, 127.7, 121.8, 121.8, 119.7, 114.4, 114.2, 36.0。
实施例16
6-苯甲基氧化吲哚16的合成:
将丙二酸二甲酯 (2.64 g, 20 mmol)加到二异丙基胺基锂 (2.14 g, 20 mmol)与2.0 mL 无水N, N-二甲基甲酰胺的混合物中,加热到35℃反应10 min,然后冷却到室温后加入2-氯-6-苯甲基硝基苯 (496 mg, 2.0 mmol),重新加热到 75℃反应2 h,TLC跟踪反应进程,当原料基本转化完全后,直接加热至120℃,TLC跟踪反应,继续反应3 h后冷却至室温后直接加入3.0 mL盐酸水溶液(2 mol/L)、锌粉 (390 mg, 6.0 mmol),然后加热至80℃反应1 h,TLC跟踪反应进程至反应完全。停止反应,加20 mL乙酸乙酯溶解,滤液用2 × 20 mL 10%的盐酸水溶液洗,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,硅胶柱层析(PE/EA = 3/1)得产品16为浅黄色固体379 mg,产率85%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.11 (s, br, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 3H), 7.14-7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88-6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.49 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ178.3, 142.8, 141.4, 140.8, 128.8, 128.5, 126.2, 124.4, 123.0, 122.8, 110.4, 42.0, 36.0. MS (EI): 223 (M+, 100), 194 (33), 91 (26), 222 (16), 180 (14), 195 (13), 145 (11), 165 (10); Exact mass calcd for C15H13NO: 223.0997, Found: 223.0999。
实施例17
3-甲基-6-甲酸甲酯基氧化吲哚17的合成:
将甲基丙二酸二甲酯 (292 mg, 2.0 mmol)加到氢氧化钠 (80 mg, 2.0 mmol)与2.0 mL 无水N, N-二甲基甲酰胺的混合物中,然后加热到35℃反应10 min,接着冷却到室温后加入4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯 (430 mg, 2.0 mmol),重新加热到100℃反应2 h,TLC跟踪反应进程,当原料基本转化完全后,直接加热至160℃,TLC跟踪反应,继续反应3 h后冷却至室温后直接加入10.0 mL乙醇、钯碳催化剂 (21.2 mg, 0.2 mmol),在氢气氛围下加热至120℃反应1 h,TLC跟踪反应进程至反应完全。停止反应,减压除去多余的乙醇,加20 mL乙酸乙酯溶解,滤液用2 × 20 mL 10%的盐酸水溶液洗,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,硅胶柱层析(PE/EA = 3/1)得产品17为白色固体379 mg,产率85%。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.44 (s, br, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.53 (q, 1H), 1.54 (d, J = 7.6, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ181.2, 166.7, 141.6, 136.4, 130.0, 124.2, 123.6, 110.5, 52.2, 41.2, 14.9. MS (EI): 205 (M+, 89), 146 (100), 174 (24), 118 (21), 177 (21), 91 (16), 190 (14), 117 (15); Exact mass calcd for C11H11NO3: 205.0739, Found: 205.0738。
Claims (11)
2.如权利要求1所述氧化吲哚的一锅法串联合成方法,其特征在于,所述芳族亲核取代反应的步骤包括:在反应瓶中依次加入丙二酸酯、碱、第一溶剂,加热至25℃~60℃并搅拌,冷却至室温,加入所述原料含取代基的邻硝基卤代苯后,重新加热至25℃~160℃并搅拌,直至反应完全。
3.如权利要求1所述氧化吲哚的一锅法串联合成方法,其特征在于,所述脱酯基反应的步骤包括:在所述芳族亲核取代反应完全后,加热至110-180℃脱去酯基;以所述芳族亲核取代反应产生的副产物金属盐作为所述脱酯基反应的促进剂。
4.如权利要求1所述氧化吲哚的一锅法串联合成方法,其特征在于,所述还原关环反应的步骤包括:在所述脱酯基反应结束后冷却至室温,再加入第二溶剂、还原剂并加热至60℃~150℃下反应,至反应完成。
5.如权利要求1-4之任意一项所述氧化吲哚的一锅法串联合成方法,其特征在于,所述碱是无机碱,包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、钠氢、钙氢、二异丙基氨基锂。
6.如权利要求1-4之任意一项所述氧化吲哚的一锅法串联合成方法,其特征在于,所述第一溶剂是水或者有机溶剂;其中,所述有机溶剂包括甲苯,苯,二氯甲烷,***,四氢呋喃、丙酮,甲醇,二甲基亚砜,N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺,六甲基磷酰三胺。
7.如权利要求1-4之任意一项所述氧化吲哚的一锅法串联合成方法,其特征在于,所述第一溶剂的用量为1.0-50mL/每毫摩尔含有取代基的邻卤代硝基苯。
8.如权利要求1-4之任意一项所述氧化吲哚的一锅法串联合成方法,其特征在于,所述第二溶剂是醇溶液、醋酸或盐酸溶液。
9.如权利要求1-4之任意一项所述氧化吲哚的一锅法串联合成方法,其特征在于,所述还原剂是金属还原剂,包括Pd、Ni、Ru、Rh、Fe、Zn、Mg、Al。
10.如权利要求1-4之任意一项所述氧化吲哚的一锅法串联合成方法,其特征在于,所述方法中原料的摩尔比为含取代基的邻硝基卤代苯:丙二酸酯:碱:还原剂=1:1.0-10:1.0-10:1.0-10。
11.如权利要求1-4之任意一项所述氧化吲哚的一锅法串联合成方法,其特征在于,所述芳香族亲核取代反应的副产物金属盐为金属卤化物,包括氯化钠,氯化钾,氯化锂、溴化钠、溴化钾、溴化锂、氟化钠、氟化钾、氟化锂。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2012100643492A CN103304468A (zh) | 2012-03-13 | 2012-03-13 | 一种氧化吲哚的一锅法串联合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2012100643492A CN103304468A (zh) | 2012-03-13 | 2012-03-13 | 一种氧化吲哚的一锅法串联合成方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103304468A true CN103304468A (zh) | 2013-09-18 |
Family
ID=49130228
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2012100643492A Pending CN103304468A (zh) | 2012-03-13 | 2012-03-13 | 一种氧化吲哚的一锅法串联合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103304468A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105732471A (zh) * | 2016-03-23 | 2016-07-06 | 叶芳 | 一种2-吲哚酮衍生物及其制备方法 |
CN106831530A (zh) * | 2016-12-29 | 2017-06-13 | 兰州大学 | 一种基于酰基自由基的产生制备双取代氧化吲哚的方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4725616A (en) * | 1985-07-09 | 1988-02-16 | Pfizer Inc. | 1,3-dicarboxamide-oxindoles as antiinflammatory agents |
WO1997042187A1 (en) * | 1996-05-06 | 1997-11-13 | Zeneca Limited | Oxindole derivatives |
WO2000056710A1 (en) * | 1999-03-04 | 2000-09-28 | Glaxo Group Limited | 3-(anilinomethylene) oxindoles as protein tyrosine kinase and protein serine/threonine kinase inhibitors |
US20030153560A1 (en) * | 1999-04-23 | 2003-08-14 | Salituro Francesco G. | Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) |
US20030199478A1 (en) * | 2001-09-27 | 2003-10-23 | Andrews Steven W. | 3-(Arylamino)methylene-1, 3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors |
CN101421265A (zh) * | 2006-01-18 | 2009-04-29 | 安姆根有限公司 | 作为蛋白激酶b(pkb)抑制剂的噻唑化合物 |
-
2012
- 2012-03-13 CN CN2012100643492A patent/CN103304468A/zh active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4725616A (en) * | 1985-07-09 | 1988-02-16 | Pfizer Inc. | 1,3-dicarboxamide-oxindoles as antiinflammatory agents |
WO1997042187A1 (en) * | 1996-05-06 | 1997-11-13 | Zeneca Limited | Oxindole derivatives |
WO2000056710A1 (en) * | 1999-03-04 | 2000-09-28 | Glaxo Group Limited | 3-(anilinomethylene) oxindoles as protein tyrosine kinase and protein serine/threonine kinase inhibitors |
US20030153560A1 (en) * | 1999-04-23 | 2003-08-14 | Salituro Francesco G. | Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) |
US20030199478A1 (en) * | 2001-09-27 | 2003-10-23 | Andrews Steven W. | 3-(Arylamino)methylene-1, 3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors |
CN101421265A (zh) * | 2006-01-18 | 2009-04-29 | 安姆根有限公司 | 作为蛋白激酶b(pkb)抑制剂的噻唑化合物 |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
ERICA A. KRAYNACK 等: "An Improved Procedure for the Regiospecific Synthesis of Electron Deficient 4- and 6-Substituted Isatins", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 39, 31 December 1998 (1998-12-31), pages 7679 - 7682 * |
GEORGE J.QUALLICH 等: "A General oxindole Synthesis", 《SYNTHESIS》, 31 December 1993 (1993-12-31), pages 51 - 53 * |
LEON SIMET: "The Preparation of 6-Trifluoromethylisatin", 《J.ORG.CHEM》, 31 December 1963 (1963-12-31), pages 3580 - 3581 * |
LI SUN 等: "Synthesis and Biological Evaluations of 3-Substituted Indolin-2-ones: A Novel Class of Tyrosine Kinase Inhibitors That Exhibit Selectivity toward Particular Receptor Tyrosine Kinases", 《J. MED. CHEM》, 31 December 1998 (1998-12-31), pages 2588 - 2603 * |
TIAN-MING YANG 等: "Solution-Phase Parallel Synthesis of 3,5,6-Substituted Indolin-2-ones", 《J. COMB. CHEM.》, 31 December 2007 (2007-12-31), pages 86 - 95 * |
屈尔蒂 等编著: "《有机合成中命名反应的战略性应用》", 31 August 2007, article "krapcho脱酯基化反应", pages: 252-253 * |
杨天明: "3-,5-,6-取代吲哚-2-酮的液相平行合成;吲哚和吲哚-2-酮固相合成的初步研究", 《中国协和医科大学博士学位论文》, 31 December 2007 (2007-12-31), pages 21 - 25 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105732471A (zh) * | 2016-03-23 | 2016-07-06 | 叶芳 | 一种2-吲哚酮衍生物及其制备方法 |
CN106831530A (zh) * | 2016-12-29 | 2017-06-13 | 兰州大学 | 一种基于酰基自由基的产生制备双取代氧化吲哚的方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Ai et al. | An effective aza-Michael addition of aromatic amines to electron-deficient alkenes in alkaline Al2O3 | |
Besoluk et al. | Solvent-free synthesis of dihydropyrimidinones catalyzed by alumina sulfuric acid at room temperature | |
CN104447686B (zh) | 多取代2-吡咯吡啶衍生物及其制备方法 | |
CN102120734B (zh) | 激活醇作为烷基化试剂制备2-(n-烷基)氨基苯并噻唑衍生物的方法 | |
CN103694176B (zh) | 尼洛替尼中间体的制备方法 | |
CN103304468A (zh) | 一种氧化吲哚的一锅法串联合成方法 | |
CN103980212A (zh) | 一锅法合成二苯二氮卓杂环衍生物的方法 | |
CN103342651B (zh) | 一种二芳基苯胺化合物的合成方法 | |
CN110317221A (zh) | 一种多取代炔脒类化合物及其制备方法和应用 | |
Huang et al. | Highly Efficient C N Bond Forming Reactions in Water Catalyzed by Copper (I) Iodide with Calix [4] arene Supported Amino Acid Ionic Liquid | |
ZA200202367B (en) | Process for phenylacetic acid derivatives. | |
CN102775315A (zh) | 一种间氨基苯乙炔的制备方法 | |
CN108864164B (zh) | 一种一级胺导向的2-炔基吲哚类化合物的合成方法 | |
CN103130802B (zh) | 一种四氢-γ-咔啉类衍生物的合成方法 | |
TW402593B (en) | Process for preparing 7-amincocarbonyl-tetrabenzodiazepines and intermediates | |
CN102123981B (zh) | 6-取代氨基-3-氰基喹啉类化合物的制备方法及其中间体 | |
KR100574350B1 (ko) | 2-아미노피리딘 유도체의 제조방법 | |
CN108794468A (zh) | 一种四氢吡啶并吲哚类化合物的制备方法 | |
US10974232B2 (en) | Catalyst, method for forming amide bond, and method for producing amide compound | |
Miura et al. | Rapid and efficient synthesis of a novel cholinergic muscarinic M 1 receptor positive allosteric modulator using flash chemistry | |
Yuan et al. | Room-temperature one-pot palladium-catalyzed synthesis of 3-hydroxyisoindolin-1-ones from phenylglyoxylic acids | |
CN110423211A (zh) | 4-羟基吲哚的一种适应于工业化生产的制备方法 | |
CN105209436A (zh) | 3-哌啶酮化合物及其作为神经激肽-1(nk1)受体拮抗剂的用途 | |
CN109096105A (zh) | 烯基活泼亚甲基化合物的还原方法及还原产物 | |
CN102993116A (zh) | 一种苯并噁嗪类激动剂的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C05 | Deemed withdrawal (patent law before 1993) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130918 |