JP2004529110A - 脈管損傷活性を有するインドール誘導体 - Google Patents

脈管損傷活性を有するインドール誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、脈管損傷剤としての式（Ｉ）：
【化１】
Figure 2004529110

で示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の使用に関する：上記式において、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ5）−又は−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ2）−から選択される；Ｒ1は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＰＯ3Ｈ2、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ1−Ｃ4アルコキシから独立的に選択され、この場合、該アミノ基はアミノ酸残基によって任意に置換され、該ヒドロキシ基は任意にエステル化される；Ｒ2は、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルから選択される；Ｒ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、シアノ、シアノＣ1−Ｃ4アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルＣ1−Ｃ4アルキル、カルバモイル、カルバモイルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、ウレイド、又はＣ1−Ｃ4アルキルウレイレノから選択される；Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ又はハロから独立的に選択される；Ｒ5は、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルから選択される；ｎは、０又は１である；ｐは、０、１、２又は３である；ｑは、０、１又は２である。本発明はまた、式（Ｉ）で示される新規な化合物及びその製造方法に関する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、脈管損傷剤及びそれらの使用に関する。特に、本発明は、脈管損傷剤として有用でありうる、ある一定の新規な化合物、該化合物の調製方法、薬剤としてのそれらの使用（脈管形成又は脈管形成に関連した疾患状態の治療方法を包含する）及びそれらを含有する薬剤組成物に関する。本発明はさらに、抗脈管形成及び／又は抗脈管効果(anti-angiogenesis and/or anti-vascular effects)の発生のための薬剤の製造におけるこのような化合物及びある一定の類似の既知化合物の使用に関する。
【０００２】
正常の脈管形成は、胚発育、創傷治癒及び女性生殖機能の幾つかの要素を包含する、多様な過程に重要な役割を果たしている。好ましくない又は病的な脈管形成は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、リウマチ様関節炎、アテローム、Ｋａｐｏｓｉ肉腫及び血管腫を包含する疾患状態に付随して生じている（Ｆａｎ ｅｔ ａｌ，１９９５，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６：５７−６６；Ｆｏｌｋｍａｎ，１９９５，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：２７−３１）。脈管形成による新しい脈管系の形成は、幾つかの疾患の重要な病理学的特徴である（Ｊ．Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３３３，１７５７−１７６３（１９９５））。例えば、充実性腫瘍が増殖するためには、該腫瘍が酸素及び栄養素の供給のために決定的に依存するそれ自身の血液供給を、該腫瘍は発達させなければならない；この血液供給が機械的に遮断されるならば、腫瘍は壊死することになる。血管新生はまた、乾癬の皮膚病巣、リウマチ様関節炎患者の関節における浸潤性パンヌス、及びアテローム斑の臨床的特徴でもある。網膜の血管新生は、黄斑変性及び糖尿病性網膜症の病的な状態である。
【０００３】
それ故、新たに形成される脈管の内皮を損傷することによる血管新性の後退(reversal)は、有益な治療効果を有すると期待される。このような脈管損傷活性は、例えば、癌、糖尿病、乾癬、リウマチ様関節炎、Ｋａｐｏｓｉ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、子宮内膜症、不正子宮出血、及び網膜血管増殖を伴う眼病のような、脈管形成に関連した疾患状態の治療に明らかに有用であると考えられる。
【０００４】
腫瘍脈管系の選択的破壊を惹起する、ある一定の既知化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで及び非細胞傷害性濃度で、増殖する内皮細胞に効果を及ぼす、即ち、細胞剥離［Ｂｌａｋｅｙ Ｄ Ｃ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４１，３２９，２０００ａｂｓｔｒａｃｔ２０８６］及び細胞形状の変化［Ｄａｖｉｓ Ｐ Ｄ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４１，３２９，２０００ａｂｓｔｒａｃｔ２０８５；Ｃｈａｐｌｉｎ Ｄ Ｊ ＆ Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ Ｇ Ｊ，Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，８０，Ｓｕｐｐｌ．１，５７−６４，１９９９］を惹起することが報告されている。それ故、これらの化合物が新たに形成される脈管系、例えば腫瘍の脈管系に損傷効果を及ぼすことを期待することができる。例えば、これらの化合物が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの両方で、腫瘍脈管系の選択的破壊を惹起しうることを妥当に予測することができる。腫瘍脈管系の破壊そのものは、腫瘍血流の減少並びに、酸素及び栄養素の欠乏による腫瘍細胞死をもたらす、即ち、抗腫瘍活性をもたらす［Ｄａｖｉｓ Ｐ Ｄｅｔ ａｌ；Ｃｈａｐｌｉｎ Ｄ Ｊ ＆ Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ Ｇ Ｊ；Ｂｌａｋｅｙ Ｄ Ｃ ｅｔ ａｌ，全て上記］。
【０００５】
この活性を有する化合物類はさらに、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、国際特許出願ＷＯ００／４０５２９（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、及び国際特許出願ＷＯ００／４１６６９（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に記載されている。
【０００６】
本出願人は、脈管損傷活性を有する新規な化合物クラスを同定している。このようにして、本発明の第１特徴によると、脈管形成の症状及び／又は脈管形成に関連した如何なる疾患状態をも抑制する及び／又は後退させる及び／又は軽減するための薬剤の製造への式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
Figure 2004529110
【０００８】
で示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の使用を提供する、上記式において、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ5）−又は−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ2）−から選択される；
Ｒ1は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＰＯ3Ｈ2、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ1−Ｃ4アルコキシから独立的に選択され、この場合、該アミノ基はアミノ酸残基によって任意に置換され、該ヒドロキシ基は任意にエステル化される；
Ｒ2は、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルから選択される；
Ｒ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、シアノ、シアノＣ1−Ｃ4アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルＣ1−Ｃ4アルキル、カルバモイル、カルバモイルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、ウレイド、又はＣ1−Ｃ4アルキルウレイレノから選択される；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ又はハロから独立的に選択される；
Ｒ5は、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルから選択される；
ｎは、０又は１である；
ｐは、０、１、２又は３である；
ｑは、０、１又は２である。
【０００９】
本発明の化合物の製薬的に受容される塩が好ましいが、本発明の化合物の他の、製薬的に受容されない塩も、本発明の化合物の製薬的に受容される塩の調製に用いることができる。
【００１０】
本発明の第１特徴の他の態様によると、温血動物における、脈管形成の症状及び／又は脈管形成に関連した如何なる疾患状態をも抑制する及び／又は後退させる及び／又は軽減するための治療方法であって、前記温血動物に、治療的（予防的を包含する）有効量の式（Ｉ）化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００１１】
好ましくは、温血動物はヒトである。
本発明の第１特徴の他の態様によると、脈管形成の症状及び／又は脈管形成に関連した如何なる疾患状態をも抑制する及び／又は後退させる及び／又は軽減するために、式（Ｉ）化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーとの混合物として含む薬剤組成物を提供する。
【００１２】
疑いを起こさせないために、ｐが０である場合に、フェニル環の全ての位置は水素で置換され、ｑが０である場合に、オキシインドール環の芳香環の全ての位置は水素で置換される、但し、“（Ｒ1）p−フェニル−（ＣＨ2）n−Ｘ−”基が付着する位置を除く。
【００１３】
疑いを起こさせないために、ｐが１〜３である場合の用語（Ｒ1）pの使用は、フェニル環に１、２又は３個のＲ1置換基が存在し、ｐが２又は３である場合には、該Ｒ1置換基は同じ基又は異なる基でありうることを意味する。例えば、（Ｒ1）pが３−クロロ−４−メトキシである場合に、ｐは２であり、フェニル環は、−（ＣＨ2）nＸ−基に関して、３位置にクロロ基及び４位置にメトキシ基を有し、例えば、（Ｒ1）pがジハロである場合に、ｐは２であり、フェニル環は２個のハロ置換基を有し、これらの置換基は同じ基又は異なる基であることができ、これらのハロ基はフェニル環上の２位置を占める。
【００１４】
本明細書では、総称“アルキル”は直鎖アルキル基及び分枝鎖アルキル基の両方を包含する。しかし、例えば“プロピル”のような、個別のアルキル基への言及は、直鎖型のみに明確に限定され、例えば“イソプロピル”のような、個別の分枝鎖アルキル基への言及は、分枝鎖型のみに明確に限定される。同様な約束事は、他の総称にも適用される。
【００１５】
ハロなる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
カルバモイルなる用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2を意味する。
アミノ酸残基は、アミド結合を介したＬ−アミノ酸とアミノ基とのカップリングに由来するものとして定義される。この結合は、アミノ酸主鎖上のカルボキシレート基を介して形成されることも、又は側鎖カルボキシレート基を介して形成されることもできるが、アミノ酸主鎖上のカルボキシレート基を介して形成されることが好ましい。アミノ酸残基は、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸に由来する残基を包含するが、好ましくは天然アミノ酸に由来するものであり、α−アミノ酸、β−アミノ酸及びγ−アミノ酸を包含する。疑いを起こさせないために、アミノ酸は、一般構造：
【００１６】
【化２】
Figure 2004529110
【００１７】
［式中、Ｒはアミノ酸側鎖である］を有するアミノ酸を包含する：アミノ酸の定義はさらに、例えば、β−アラニンのような、アミノ酸主鎖内に付加的なメチレン基を有するアミノ酸類似体をも包含する。
【００１８】
好ましいアミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギニン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、β−アラニン及びオルニチンを包含する。より好ましいアミノ酸は、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アルギニン、グリシン、アラニン、β−アラニン及びリシンを包含する。特に好ましいアミノ酸は、グルタミン酸、セリン及びグリシンを包含する。
【００１９】
Ｒ1における好ましいエステル形成基(esterifying group)は、約ｐＨ＝７のｐＨにおける水中での分子の溶解度を高めるエステル形成基である。このような基は、例えば酸性官能基(acidic functions)又は塩基性官能基(basic functions)のような、イオン化可能な基を有する基、及び親水性官能基(hydrophilic function)を含有する基を包含した。塩基性官能基は、アミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ピロリジノ、アミノ酸及びイミダゾリノを包含する。酸性官能基は、カルボキシ、スルホン酸、ホスフェート、スルフェート及び例えばテトラゾリルのような酸模倣体(acid mimetic)を包含する。親水基は、ヒドロキシルを包含する。
【００２０】
ヒドロキシルがエステル化されている、好ましいＲ1基は、Ｃ1−Ｃ6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシを包含し、これらにおいてＲ1基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、カルボキシ、カルボキシフェニル、ホスホノ、ホスホノＣ1−Ｃ4アルキル、アミノ、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、カルバモイル、カルバモイルＣ1−Ｃ4アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1−Ｃ4アルキル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヘテロサイクルＣ1−Ｃ4アルカノイルアミノ、カルバモイルヘテロサイクリルから選択される１〜３個の基によって任意に置換される［これらにおいて、ヘテロサイクリルを含む、任意の置換基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル及びホルミルによって任意にさらに置換され、該カルバモイル及びアミノの任意の置換基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ジＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、ジ（ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル）、カルボキシＣ1−Ｃ4アルキルによって任意にさらにＮ−置換され、該アミノ基はアミノ酸残基によって任意に置換される］、但し、Ｒ1がＣ1−Ｃ6アルカノイルオキシ又はアリールカルボニルオキシである場合には、Ｒ1は非置換ではないが、Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキルでは置換されない。
【００２１】
ヒドロキシがエステル化されている、より好ましいＲ1基は、カルボキシペンタノイルオキシ、４−カルボキシフェニルプロパノイルオキシ、４−（Ｎ−メチルピペリジン−１−イルエチル）フェニルカルボニルオキシ、４−（ピペリジン−１−イルエチル）フェニルカルボニルオキシ、４−［Ｎ−ジ（ヒドロキシエチル）アミノメチル］フェニルカルボニルオキシ、３−（Ｎ−アセチルピペリジン−１−イルエチル）フェニルカルボニルオキシ、３−［Ｎ−ジ（ヒドロキシエチル）アミノメチル］フェニルカルボニルオキシ、４−（Ｎ−メチルピペリジン−１−イルプロパノイルアミノ）フェニルカルボニルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−１−イルカルボニルプロパノイルオキシ、Ｎ−ジ（ヒドロキシエチル）アミノカルボニルプロパノイルオキシ、ピペリジン−１−イルカルボニルプロパノイルオキシ、（Ｎ−アセチルピペリジン−１−イル）カルボニルプロパノイルオキシ、（Ｎ−ジ（ヒドロキシエチル）アミノカルボニルプロパノイルオキシ、及び４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニルカルボニルオキシを包含する。
【００２２】
ヒドロキシがエステル化されている、さらに好ましいＲ1基は、４−（Ｎ−メチルピペリジン−１−イルプロパノイルアミノ）フェニルカルボニルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−１−イルカルボニルプロパノイルオキシ及びＮ−ジ（ヒドロキシエチル）アミノカルボニルプロパノイルオキシを包含する。
【００２３】
Ｃ1−Ｃ4アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを包含し、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル及びヒドロキシプロピルを包含し、アミノＣ1−Ｃ4アルキルの例は、アミノメチル、アミノエチル又はアミノプロピルを包含し、シアノＣ1−Ｃ4アルキルの例は、シアノメチル、シアノエチル及びシアノプロピルを包含し、カルボキシＣ1−Ｃ4アルキルの例は、カルボキシメチル、カルボキシエチル及びカルボキシプロピルを包含し、カルバモイルＣ1−Ｃ4アルキルの例は、アミノカルボニルメチル、アミノカルボニルエチル及びアミノカルボニルプロピルを包含し、Ｃ1−Ｃ4アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシを包含し、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニルを包含し、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ4アルキルの例は、メトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチル及びプロポキシカルボニルエチルを包含し、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルアミノの例は、メトキシカルボニルアミノ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノを包含し、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルの例は、アセチル、エチルカルボニル及びブチルカルボニルを包含し、Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノの例は、Ｎ−メチルアミノ及びＮ−エチルアミノを包含し、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ4アルキルアミノの例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ及びＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノを包含し、Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキルの例は、Ｎ−メチルアミノメチル及びＮ−エチルアミノエチルを包含し、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキルの例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル及びＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチルを包含し、Ｃ1−Ｃ4アルキルウレイレノの例は、メチルウレイレノ、エチルウレイレノ又はプロピルウレイレノを包含する。
【００２４】
本発明の化合物の、適当な製薬的に受容される塩は、例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸若しくは有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸又はマレイン酸）による酸付加塩である。さらに、充分に酸性である本発明のカルバゾール誘導体の、適当な製薬的に受容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩、アンモニウム塩又は、生理的に許容されるカチオンを生じる有機塩基による塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン若しくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンによる塩である。
【００２５】
式（Ｉ）化合物は、人体内又は動物体内で分解して、式（Ｉ）化合物を生じるプロドラッグとして投与されることもできる。プロドラッグの例は、式（Ｉ）化合物のｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解可能なエステルを包含する。プロドラッグの種々な形態が、当該技術分野で知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例に関しては、下記を参照のこと：
（ａ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）及びＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
（ｂ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
（ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
（ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；及び
（ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３２，６９２（１９８４）．
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）化合物のｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解可能なエステルは、例えば、人体内又は動物体内で加水分解されて、親の酸又はアルコールを生じる、製薬的に受容されるエステルである。カルボキシの適当な製薬的に受容されるエステルは、Ｃ1−Ｃ6アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1−Ｃ6アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル;及びＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルオキシエチルエステルを包含する。
【００２６】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）化合物のｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解可能なエステルは、例えばリン酸エステル（アミドリン酸環状エステルを包含する）のような無機エステル並びにα−アシルオキシアルキルエーテル及び関連化合物（該エステルのｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解の結果として分解されて、親ヒドロキシ基（単数又は複数）を生じる）を包含する。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを包含する。ヒドロキシに対するｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解可能なエステル形成基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、及び置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル・カーボネートエステルを生成する）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生成する）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルを包含する。
【００２７】
本発明の種々な特徴におけるある一定の化合物が、１つ以上の不斉炭素原子によって光学活性形又はラセミ形で存在しうる限り、本発明が、その定義に、脈管形成の症状及び／又は脈管形成に関連した如何なる疾患状態をも抑制する及び／又は後退させる及び／又は軽減する性質を有する、如何なる、このような光学活性形又はラセミ形をも包含することを理解すべきである。光学活性形の合成は、当該技術分野で周知の有機化学の標準的手法によって、例えば、光学活性出発物質からの合成によって又はラセミ形の分割によって行なうことができる。同様に、これらの化合物の活性は、本明細書の以下に記載する標準実験室手法を用いて、評価することができる。
【００２８】
本発明はまた、脈管形成の症状及び／又は脈管形成に関連した如何なる疾患状態をも抑制する及び／又は後退させる及び／又は軽減する性質を有する、本発明の種々な特徴の化合物のありとあらゆる互変異性形に関する。
【００２９】
さらに、本発明のある一定の化合物が、非溶媒和形と同様に、溶媒和形、例えば水和形としても存在しうることは理解されるであろう。本発明が、脈管形成の症状及び／又は脈管形成に関連した如何なる疾患状態をも抑制する及び／又は後退させる及び／又は軽減する性質を有する、全てのこのような溶媒和形を包含することを理解すべきである。
【００３０】
本発明の第２特徴によると、薬剤としての式（ＩＩ）：
【００３１】
【化３】
Figure 2004529110
【００３２】
で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の使用を提供する、上記式において、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ5）−又は−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ2）−から選択される；
Ｒ1は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＰＯ3Ｈ2、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ1−Ｃ4アルコキシから独立的に選択され、この場合、該アミノ基はアミノ酸残基によって任意に置換され、該ヒドロキシ基は任意にエステル化される；
Ｒ2は、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルから選択される；
Ｒ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、シアノ、シアノＣ1−Ｃ4アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルＣ1−Ｃ4アルキル、カルバモイル、カルバモイルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、ウレイド、又はＣ1−Ｃ4アルキルウレイレノから選択される；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ又はハロから独立的に選択される；
Ｒ5は、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルから選択される；
ｎは、０又は１である；
ｐは、１、２又は３である；
ｑは、０、１又は２である；但し、
（ｉ）ｐが１であるときに、Ｒ1はハロ及びメチルではありえず；ｐが２であるときに、（Ｒ1）pはジハロ及びジメチルではありえない；
（ｉｉ）Ｘが−Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ2）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり、ｎが０又は１であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3が水素であり、ｑが０又はｑが１であり、Ｒ4が５−クロロであり、Ｒ5が水素であるときに、（Ｒ1）pは、２−メトキシ、３−メトキシ、４−メトキシ、４−ニトロ、４−ヒドロキシ、４−アミノ、３−クロロ−４−メトキシ、及び３−クロロ−４−エトキシではありえない；並びに
（ｉｉｉ）Ｘがオキシインドール環の７位置に結合し、Ｘが−Ｏ−であり、ｎが０であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3が水素又はメチルであり、ｑが０であるときに、（Ｒ1）pは、２−メトキシ、２−アミノ及び３，４，５−トリメトキシではありえない。
【００３３】
本発明の第２特徴の他の態様によると、式（ＩＩａ）：
【００３４】
【化４】
Figure 2004529110
【００３５】
で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する、上記式において、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、ｐ及びｑは、式（ＩＩ）で示される化合物に関して定義した通りである；但し、
（ｉ）ｐが１であるときに、Ｒ1はハロ及びメチルではありえない；ｐが２であるときに、（Ｒ1）pはジハロ及びジメチルではありえない；
（ｉｉ）Ｘが−Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ2）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり、ｎが０又は１であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3が水素であり、ｑが０又は１であり、Ｒ4が５−クロロであり、Ｒ5が水素であるときに、（Ｒ1）pは、２−メトキシ、３−メトキシ、４−メトキシ、４−ニトロ、４−ヒドロキシ、４−アミノ、３−クロロ−４−メトキシ、及び３−クロロ−４−エトキシではありえない；並びに
（ｉｉｉ）Ｘがオキシインドール環の７位置に結合し、Ｘが−Ｏ−であり、ｎが０であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3が水素又はメチルであり、ｑが０であるときに、（Ｒ1）pは、２−メトキシ、２−アミノ及び３，４，５−トリメトキシではありえない。
【００３６】
本発明の第２特徴の他の態様によると、式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を含む薬剤組成物を提供する。
【００３７】
本発明の第２特徴の他の態様によると、式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーとの混合物として含む薬剤組成物を提供する。
【００３８】
本発明の第３特徴によると、式（ＩＩＩ）：
【００３９】
【化５】
Figure 2004529110
【００４０】
で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する；上記式において、
Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ2）−から選択される；
Ｒ1は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＰＯ3Ｈ2、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ1−Ｃ4アルコキシから独立的に選択される、この場合、該アミノ基は、アミノ酸残基によって任意に置換され、該ヒドロキシ基は、任意にエステル化される；
Ｒ2は、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルから選択される；
Ｒ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、シアノ、シアノＣ1−Ｃ4アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルＣ1−Ｃ4アルキル、カルバモイル、カルバモイルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、ウレイド、又はＣ1−Ｃ4アルキルウレイレノから選択される；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ又はハロから独立的に選択される；
ｎは、０又は１である；
ｐは、０、１、２又は３である；及び
ｑは、０、１又は２である；但し、下記化合物は除外する：
７−（フェニルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
７−（２−クロロフェニルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
７−（４−クロロフェニルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
７−（ベンジルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
７−（フェニルスルフィニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
７−（２−クロロフェニルスルフィニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
７−（４−クロロフェニルスルフィニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
７−（フェニルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；及び
７−（４−クロロフェニルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン。
【００４１】
本発明の第３特徴の他の態様によると、上記で定義した通りの式（ＩＩＩ）化合物、又はその製薬的に受容される塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する、但し、−（ＣＨ2）nＸ−がオキシインドール環の７位置に結合し、ｎが０又は１であり、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立的に水素であり、ｑが０である場合には、ｐは０ではありえず、（Ｒ1）pは２−クロロ及び４−クロロではありえない。
【００４２】
本発明の第４特徴によると、式（ＩＶ）：
【００４３】
【化６】
Figure 2004529110
【００４４】
で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する、上記式において、
Ｒ1は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＰＯ3Ｈ2、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ1−Ｃ4アルコキシから独立的に選択される、この場合、該アミノ基は、アミノ酸残基によって任意に置換され、該ヒドロキシ基は、任意にエステル化される；
Ｒ2は、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルから選択される；
Ｒ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、シアノ、シアノＣ1−Ｃ4アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルＣ1−Ｃ4アルキル、カルバモイル、カルバモイルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、ウレイド、又はＣ1−Ｃ4アルキルウレイレノから選択される；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ又はハロから独立的に選択される；
Ｒ5は、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルから選択される；
ｎは、０又は１である；
ｐは、０、１、２又は３である；及び
ｑは、０、１又は２である；但し、下記化合物は除外する：
５−（ベンジルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
７−アニリノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
７−（２−クロロアニリノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；及び
７−（４−クロロアニリノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン。
【００４５】
本発明の第４特徴の他の態様によると、上記で定義した通りの、式（ＩＶ）化合物、又はその製薬的に受容される塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する、但し、
（ｉ）−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ5）−がオキシインドール環の５位置に結合し、ｎが１であり、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立的に水素であり、ｑが０である場合には、ｐは０ではありえない；及び
（ｉｉ）−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ5）−がオキシインドール環の７位置に結合し、ｎが０であり、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立的に水素であり、ｑが０である場合には、ｐは０ではありえず、（Ｒ1）pは２−クロロ及び４−クロロではありえない。
【００４６】
本発明の第５特徴によると、式（Ｖ）：
【００４７】
【化７】
Figure 2004529110
【００４８】
で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する、上記式において、
Ｒ1は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＰＯ3Ｈ2、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ1−Ｃ4アルコキシから独立的に選択される、この場合、該アミノ基は、アミノ酸残基によって任意に置換され、該ヒドロキシ基は、任意にエステル化される；
Ｒ2は、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルから選択される；
Ｒ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、シアノ、シアノＣ1−Ｃ4アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルＣ1−Ｃ4アルキル、カルバモイル、カルバモイルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、ウレイド、又はＣ1−Ｃ4アルキルウレイレノから選択される；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ又はハロから独立的に選択される；
Ｒ5は、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルから選択される；
ｎは、０又は１である；
ｐは、０、１、２又は３である；及び
ｑは、０、１又は２である；但し、
（ｉ）−（ＣＨ2）nＯ−がオキシインドール環の４位置に結合し、ｎが０であり、ｐが０であり、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立的に水素であり、ｑが１であるときに、Ｒ4は７−クロロではありえない；
（ｉｉ）−（ＣＨ2）nＯ−がオキシインドール環の５位置に結合し、ｎが０又は１であり、Ｒ2が水素又はメチルであり、Ｒ3が水素であり、ｑが０であるときに、ｐは０ではありえず、（Ｒ1）pは２−クロロ及び４−クロロではありえない；
（ｉｉｉ）−（ＣＨ2）nＯ−がオキシインドール環の６位置に結合し、ｎが１であり、ｐが０であり、Ｒ2が水素又はメチルであり、Ｒ3が水素であり、ｑが１であるときに、Ｒ4は５−メトキシではありない；及び
（ｉｖ）−（ＣＨ2）nＯ−がオキシインドール環の７位置に結合し、ｎが０又は１であり、Ｒ2が水素又はメチルであり、Ｒ3が水素であり、ｑが０であるときに、ｐは０ではありえず、（Ｒ1）pは２−クロロ、２−フルオロ、２−アミノ、２，６−ジクロロ及び３，４，５−トリメトキシではありえない。
【００４９】
本発明の第６特徴によると、式（ＶＩ）：
【００５０】
【化８】
Figure 2004529110
【００５１】
で示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する、上記式において、
Ｒ1は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＰＯ3Ｈ2、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ1−Ｃ4アルコキシから独立的に選択される、この場合、該アミノ基は、アミノ酸残基によって任意に置換され、該ヒドロキシ基は、任意にエステル化される；
Ｒ2は、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルから選択される；
Ｒ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、シアノ、シアノＣ1−Ｃ4アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルＣ1−Ｃ4アルキル、カルバモイル、カルバモイルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、ウレイド、又はＣ1−Ｃ4アルキルウレイレノから選択される；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ又はハロから独立的に選択される；
Ｒ5は、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルから選択される；
ｎは、０又は１である；
ｐは、０、１、２又は３である；及び
ｑは、０、１又は２である；但し、
（ｉ）−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）−がオキシインドール環の４位置に結合し、ｎが０であり、ｐが０であり、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立的に水素であるときに、ｑは０ではありえない；
（ｉｉ）−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）−がオキシインドール環の５位置に結合し、ｎが０であり、Ｒ2が水素又はエチルであり、Ｒ3が水素又はメトキシカルボニルであり、ｑが０であるときに、ｐは０ではありえず、（Ｒ1）pは４−メチル、４−クロロ及び４−フルオロではありえない；
（ｉｉｉ）−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）−がオキシインドール環の６位置に結合し、ｎが０であり、Ｒ2が水素又はエチルであり、Ｒ3が水素であり、ｑが０であるときに、ｐは０ではありえず、（Ｒ1）pは４−メチル、４−メトキシ及び４−クロロではありえない；及び
（ｉｖ）−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）−がオキシインドール環の７位置に結合し、ｎが０であり、Ｒ2が水素、メチル又はエチルであり、Ｒ3が水素、ヒドロキシ、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルであり、ｑが０又はｑが１であり、Ｒ4が４−メチル、５−メチル、６−メチル、５−メトキシ、５−クロロ、６−クロロ、５−ブロモ又は５−フルオロであるときに、ｐは０ではありえず、（Ｒ1）pは２−メチル、４−メチル、４−メトキシ、４−ヒドロキシ、４−クロロ、４−ブロモ、２−フルオロ、４−フルオロ、４−ヨード、２，４−ジメチル、２，４−ジクロロ、３，４−ジクロロ及び２−クロロ−４−ブロモではありえない。
【００５２】
本発明の第７態様によると、式（ＶＩＩ）：
【００５３】
【化９】
Figure 2004529110
【００５４】
で示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する、上記式において、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−又は−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−から選択される；
Ｒ1は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＰＯ3Ｈ2、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ1−Ｃ4アルコキシから独立的に選択される、この場合、該アミノ基は、アミノ酸残基によって任意に置換され、該ヒドロキシ基は、任意にエステル化される；
Ｒ2は、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルから選択される；
Ｒ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、シアノ、シアノＣ1−Ｃ4アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルＣ1−Ｃ4アルキル、カルバモイル、カルバモイルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、ウレイド、又はＣ1−Ｃ4アルキルウレイレノから選択される；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ又はハロから独立的に選択される；
Ｒ5は、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルから選択される；
ｎは、０又は１である；
ｐは、０、１、２又は３である；及び
ｑは、０、１又は２である；但し、
（ｉ）Ｘが、オキシインドール環の４位置に結合した−Ｎ（Ｒ5）nＣ（Ｏ）−であり、ｎが０であり、Ｒ2，Ｒ3及びＲ5がそれぞれ独立的に水素であり、ｑが０である場合には、（Ｒ1）pは４−メトキシ、３−クロロ−４−メトキシ及び３−クロロ−４−エトキシではありえない；及び
（ｉｉ）Ｘが、オキシインドール環の５位置に結合した−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）n−であり、ｎが０であり、ｐが０であり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5がそれぞれ独立的に水素である場合に、ｑは０ではありない。
【００５５】
本発明の第８特徴によると、式（ＶＩＩＩ）：
【００５６】
【化１０】
Figure 2004529110
【００５７】
で示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する、上記式において、
Ｘは、−Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ5）−又は−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ2）−から選択される；
Ｒ1は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＰＯ3Ｈ2、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ1−Ｃ4アルコキシから独立的に選択される、この場合、該アミノ基は、アミノ酸残基によって任意に置換され、該ヒドロキシ基は、任意にエステル化される；
Ｒ2は、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルから選択される；
Ｒ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、シアノ、シアノＣ1−Ｃ4アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルＣ1−Ｃ4アルキル、カルバモイル、カルバモイルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、ウレイド、又はＣ1−Ｃ4アルキルウレイレノから選択される；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ又はハロから独立的に選択される；
Ｒ5は、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルから選択される；
ｎは、０又は１である；
ｐは、０、１、２又は３である；及び
ｑは、０、１又は２である；但し、下記化合物は除外される：
４−（４−メチルベンゼンスルホンアミド）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インド−ル−２−オン；
５−ベンゼンスルホンアミド−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インド−ル−２−オン；
５−（４−メチルベンゼンスルホンアミド）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インド−ル−２−オン；
Ｎ−メチル−５−（４−メチルベンゼンスルホンアミド）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インド−ル−２−オン；
Ｎ−メチル−５−（Ｎ−メチル−４−メチルベンゼンスルホンアミド）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インド−ル−２−オン；
６−（４−メチルベンゼンスルホンアミド）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インド−ル−２−オン；
６−（Ｎ−メチル−４−メチルベンゼンスルホンアミド）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インド−ル−２−オン；
７−（４−メチルベンゼンスルホンアミド）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インド−ル−２−オン；
６−（４−メトキシベンゼンスルホンアミド）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インド−ル−２−オン；
６−（４−アミノベンゼンスルホンアミド）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インド−ル−２−オン；及び
６−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インド−ル−２−オン。
【００５８】
本発明の第８特徴の他の態様によると、上記で定義した通りの式（ＶＩＩＩ）化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する、但し、
（ｉ）Ｘが、オキシインドール環の４位置に結合した−Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ5）−であり、ｎが０であり、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立的に水素であり、ｑが０であり、Ｒ5が水素であるときに、（Ｒ1）pは４−メチルではありえない；
（ｉｉ）Ｘが、オキシインドール環の５位置に結合した−Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ5）−であり、ｎが０であり、Ｒ2が水素又はメチルであり、Ｒ3が水素であり、ｑが０であり、Ｒ5が水素又はメチルであるときに、（Ｒ1）pは４−メチルではありえない；
（ｉｉｉ）Ｘが、オキシインドール環の５位置に結合した−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ2）−であり、ｎが０又は１であり、Ｒ2及びＲ３がそれぞれ独立的に水素であり、ｑが０であり、Ｒ5が水素、メチル又はエチルであるときに、ｐは０ではありえず、（Ｒ1）pは３−メチル、２−メトキシ、３−メトキシ、３−クロロ、４−フルオロ及び２−フルオロ−４−クロロではありえない；
（ｉｖ）Ｘが、オキシインドール環の６位置に結合した−Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ5）−であり、ｎが０であり、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立的に水素であり、ｑが０であり、Ｒ5が水素又はメチルであるときに、（Ｒ1）pは４−メチルではありえない；及び
（ｖ）Ｘが、オキシインドール環の７位置に結合した−Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ5）−であり、ｎが０であり、Ｒ2が水素又はメチルであり、Ｒ3が水素であり、ｑが０であり、Ｒ5が水素であるときに、（Ｒ1）pは４−メチル、４−メトキシ、４−アミノ及び４−クロロではありえない。
【００５９】
本発明の第３、第４、第５、第６、第７又は第８特徴の他の態様によると、温血動物における脈管形成の症状及び／又は脈管形成に関連した如何なる疾患状態をも抑制する及び／又は後退させる及び／又は軽減するための薬剤の製造における、それぞれ、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）又は式（ＶＩＩＩ）で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物の使用を提供する。
【００６０】
本発明の第３、第４、第５、第６、第７又は第８特徴の他の態様によると、脈管形成の症状及び／又は脈管形成に関連した如何なる疾患状態をも抑制する及び／又は後退させる及び／又は軽減するための温血動物の治療のために、それぞれ、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）又は式（ＶＩＩＩ）で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物を、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーとの混合物として含む薬剤組成物を提供する。
【００６１】
本発明の各特徴におけるＸの意味の好ましい基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）−又は−Ｎ（Ｒ5）−である。好ましくは、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ5）−である。最も好ましくは、Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−である。
【００６２】
好ましくは、ｎが０であるときに、Ｘはインドール環の５−位置に結合する。
好ましくは、ｎが１であるときに、Ｘはインドール環の６−位置に結合する。
本発明の各特徴におけるＲ1の意味の好ましい基は、水素、アミノ、ヒドロキシ、メチル又はメトキシであり、この場合に、該アミノ基は任意にアミノ酸によって置換され、該ヒドロキシ基は任意にエステル化される。好ましくは、Ｒ1は、水素、アミノ、ヒドロキシ、グルタミニルアミノ、セリルアミノ、アラニルアミノ、グリシルアミノ又は−ＰＯ3Ｈ2であり、この場合、該ヒドロキシ基は任意にエステル化される。より好ましくは、Ｒ1は、水素、アミノ、ヒドロキシ、グルタミニルアミノ、セリルアミノ、グリシルアミノ又は−ＰＯ3Ｈ2である。
【００６３】
本発明の各特徴におけるＲ2の意味の好ましい基は、水素、メチル又はエチルであり；好ましくは、Ｒ2は、水素又はメチルである。
本発明の各特徴におけるＲ3の意味の好ましい基は、水素、カルバモイル又はＣ1−Ｃ4アルキルカルバモイルである。好ましくは、Ｒ3は水素である。
【００６４】
本発明の各特徴におけるＲ4の意味の好ましい基は、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルである。好ましくはＲ4は、水素である。
本明細書に述べる、本発明の各特徴の化合物の好ましい群は、Ｘが−Ｏ−である化合物を含む。
【００６５】
本明細書に述べる、本発明の各特徴の化合物のさらに好ましい群は、Ｘが−Ｎ−である化合物を含む。
本明細書に述べる、本発明の各特徴の化合物のさらに好ましい群は、Ｘが−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ2）−であり、好ましくは−Ｓ−である化合物を含む。
【００６６】
本明細書に述べる、本発明の各特徴の化合物のさらに好ましい群は、Ｒ1がアミノ、ヒドロキシ又は−ＯＰＯ3Ｈ2であり、該アミノ基が任意にアミノ酸残基によって置換され、該ヒドロキシ基が任意にエステル化される化合物を含む。
【００６７】
本明細書に述べる、本発明の各特徴の化合物のさらに好ましい群は、Ｒ1がアミノ、ヒドロキシ又は−ＯＰＯ3Ｈ2であり、該アミノ基が任意にアミノ酸残基によって置換され、該ヒドロキシ基が任意にエステル化され；Ｒ3がカルバモイル又はＣ1−Ｃ4アルキルカルバモイルである化合物を含む。
【００６８】
本発明の各特徴の特定の化合物は、
５−（フェニルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−（４−アミノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−（４−アミノフェニルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；及び
６−（３−アミノベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；又はこれらの塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物である。
【００６９】
本発明の各特徴のさらに特定の化合物は、
５−（４−Ｎ−グルタミニルアミノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−（４−Ｎ−セリルアミノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−（４−Ｎ−グリシルアミノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−（４−Ｎ−グルタミニルアミノフェニルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−（３−Ｎ−グルタミニルアミノベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；及び
５−（４−ホスホノフェニルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；又はこれらの塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物である。
【００７０】
本発明の化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物は、化学的関連化合物の調製に適当であると知られた、任意の方法によって調製することができる。本発明の化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物の調製に用いる場合の、このような方法は、本発明のさらなる特徴として提供され、以下の代表的な例によって説明される、これらの例において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、ｎ、ｐ及びｑは、本明細書において前記で定義したと同じ意味を有する。反応条件及び反応試薬に関する一般的な手引きとして、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４thＥｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ Ｊｅｒｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９２が参照される。保護基に関する一般的手引きとして、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２thＥｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓが参照される。
【００７１】
したがって、本発明の第９特徴によると、式（Ｉ）化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の調製方法（この場合、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、他に指定しない限り、式（Ｉ）で定義した通りである）であって、
（ａ）Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ5）−である式（Ｉ）化合物のためには、式（Ａ）で示される化合物を、式（Ｂ）で示される化合物と反応させる工程；
【００７２】
【化１１】
Figure 2004529110
【００７３】
（ｂ）Ｒ2が水素である式（Ｉ）化合物のためには、Ｒ6が水素又はアルキル鎖である式（Ｃ）で示される化合物を還元する工程；
【００７４】
【化１２】
Figure 2004529110
【００７５】
（ｃ）Ｒ2がＣ1−Ｃ4アルキルである式（Ｉ）化合物のためには、Ｒ2が水素である式（Ｉ）化合物を適当なアルキルハライドと反応させる工程；
（ｄ）Ｒ2が水素であり、Ｒ3が水素である式（Ｉ）化合物のためには、式（Ｄ）で示される化合物をアルキルチオアセテートと反応させ、その後に還元する工程；
【００７６】
【化１３】
Figure 2004529110
【００７７】
（ｅ）Ｘが−Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ5）−である式（Ｉ）化合物のためには、式（Ｅ）で示される化合物を、式（Ｆ）で示されるアミンと反応させる工程；
【００７８】
【化１４】
Figure 2004529110
【００７９】
（ｆ）Ｘが−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ2）−である式（Ｉ）化合物のためには、式（Ｇ）で示されるアミンを、式（Ｈ）で示される化合物と反応させる工程；
【００８０】
【化１５】
Figure 2004529110
【００８１】
（ｇ）Ｘが−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）−である式（Ｉ）化合物のためには、式（Ｊ）で示される化合物を酸化する工程
【００８２】
【化１６】
Figure 2004529110
【００８３】
を含み、その後に、必要な場合には、
（ｉ）式（Ｉ）化合物を、他の式（Ｉ）化合物に転化させる工程；
（ｉｉ）保護基を除去する工程；
（ｉｉｉ）塩、プロドラッグ又は溶媒和物を形成する工程
を含む前記方法を提供する。
【００８４】
本発明の第９特徴の他の態様によると、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）又は式（ＶＩＩＩ）で示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を調製するための上記工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）及び（ｇ）を提供する。
【００８５】
上記反応のための特定の反応条件は、次の通りである：
工程（ａ） 式（Ａ）化合物と式（Ｂ）化合物とを一緒に、有機溶媒中、室温〜約８０℃の温度において、任意に、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミンのような塩基の存在下で反応させることができる。
【００８６】
工程（ｂ） 式（Ｃ）化合物を還元するための条件は、当該技術分野において周知である。還元剤の例は、水素と水素化触媒（例えば、炭素担体付きパラジウム）、鉄と酢酸、及び亜鉛と塩酸を包含する。該反応は、例えばアルコール（例えば、メタノール又はエタノール）のような、適当な溶媒の存在下、０〜８０℃の範囲内の温度で、好ましくは室温又はほぼ室温で行なわれるのが好ましい。
【００８７】
工程（ｃ） Ｒ2が水素である式（Ｉ）化合物と適当なアルキルハライドとを一緒に、例えばＤＭＦ又はＤＭＳＯのような、適当な有機溶媒中、例えば水素化ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基の存在下、約室温〜約８０℃の温度で反応させることができる。
【００８８】
工程（ｄ） 式（Ｄ）化合物をアルキルチオアセテートと、ＳＯ2Ｃｌ2の存在下及び例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下で反応させ、その後に、例えばエタノール又はメタノールのような、適当な極性溶媒中、ほぼ室温で、例えばラネーニッケルのような、適当な還元剤によって還元することができる。
【００８９】
工程（ｅ）及び（ｆ） 式（Ｅ）化合物と式（Ｆ）化合物との反応又は式（Ｇ）化合物と式（Ｈ）化合物との反応（この場合、Ｌ3は置換可能な基である）は、当該技術分野で周知である、例えば、これらの化合物を、例えばトリエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ジ−アルキル−ピリジン（例えば、２，６−ルチジン若しくは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン）のような塩基の存在下、及び例えばＤＭＡ、ＤＣＭ、ベンゼン、ＴＨＦ及びＤＭＦのような、適当な溶媒中で反応させることができる。この反応は、−４０〜１４０℃の範囲内の温度で好都合に行なうことができる。
【００９０】
工程（ｇ） 式（Ｊ）化合物の酸化は、例えば、ジクロロメタンのような、適当な溶媒の存在下、周囲温度でのメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）との反応のように、当該技術分野で周知である。過剰なＭＣＰＢＡを用いる場合には、Ｘが−Ｓ（Ｏ2）−である式（Ｉ）化合物が得られる。
【００９１】
工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）のための中間体は、スキーム１（Ｐは保護基である）に略述したように、下記反応条件を用いて、調製することができる：
反応条件（ｉ） 例えばＤＭＦ又はアセトンのような有機溶媒中、例えば水素化ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基の存在下、約室温〜約８０℃の温度でのクロロアセテートとの反応。
反応条件（ｉｉ） 例えば、水素と水素化触媒（例えば、炭素担体付きパラジウム）、鉄と酢酸、又は亜鉛と塩酸のような、適当な還元剤を用いる還元。
反応条件（ｉｉｉ） 保護基を除去するための反応条件は、当該技術分野で周知である。
【００９２】
上記反応の出発点として用いる化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらの化合物は、当該技術分野で知られた方法によって調製される。
【００９３】
【化１７】
Figure 2004529110
【００９４】
さらに、本明細書に挙げた反応の幾つかでは、化合物中の任意の敏感な基を保護することが必要である／望ましいと考えられることも、理解されるであろう。保護が必要である又は望ましい場合、及び保護のために適当な方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基を、標準的技法に従って用いることができる（説明のためには、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１参照）。したがって、反応物質が、例えばアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を包含する場合には、本明細書に挙げた反応の幾つかで基を保護することが望ましいと考えられる。
【００９５】
アミノ又はアルキルアミノ基のための適当な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはｔ−ブトキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基、、例えばベンジルオキシカルボニルのようなアリールメトキシカルボニル基、、又は例えばベンゾイルのようなアロイル基である。上記保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択によって、必然的に変化する。したがって、例えば、アルカノイルのようなアシル基、又はアルコキシカルボニル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム若しくは水酸化ナトリウム）のような、適当な塩基による加水分解によって除去することができる。或いは、例えばｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸若しくはリン酸又はトリフルオロ酢酸のような、適当な酸による処理によって除去することができ、例えばベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素担体付きパラジウムのような触媒上での水素化によって、又はルイス酸（例えばホウ素トリス（トリフルオロアセテート）による処理によって除去することができる。第１級アミノ基に対する適当な、他の保護基は、例えば、フタロイル基であり、これはアルキルアミン（例えば、ジメチルアミノプロピルアミン）による処理、又はヒドラジンによる処理によって除去することができる。
【００９６】
ヒドロキシ基に対する適当な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、例えばベンゾイルのようなアロイル基、又は例えばベンジルのようなアリールメチル基である。上記保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択によって、必然的に変化する。したがって、例えば、アルカノイル又はアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム若しくは水酸化ナトリウム）のような、適当な塩基による加水分解によって除去することができる。或いは、例えばベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素担体付きのパラジウムのような触媒上での水素化によって除去することができる。
【００９７】
カルボキシ基に対する適当な保護基は、例えば、エステル形成基、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができるメチル若しくはエチル基、又は例えば、有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸）のような酸による処理によって除去することができるｔ−ブチル基、又は例えば、炭素担体付きパラジウムのような触媒上での水素化によって除去することができるベンジル基である。
【００９８】
化学技術分野において周知の慣用的な手法を用いる合成において、任意の好都合な段階で、保護基を除去することができる。
ヒトを包含する哺乳動物の治療処置（予防処置を包含する）に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）又は式（ＶＩＩＩ）で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくはｉｎ ｖｉｖｏで分解可能なエステルを用いるために、これを通常、標準的製薬技法に従って、薬剤組成物として製剤化する。
【００９９】
本発明の該組成物は、経口用に適した形態（例えば、錠剤、菱形剤、硬若しくは軟カプセル剤、水性若しくは油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末若しくは顆粒、シロップ又はエリキシル剤として）、局所用に適した形態（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性若しくは油性の溶液若しくは懸濁液として）、吸入による投与に適した形態（例えば、微細粉末又は液体エアゾールとして）、吹送法(insufflation)による投与に適した形態（例えば、微細粉末として）又は非経口投与に適した形態（例えば、静脈内、皮下、筋肉内若しくは筋肉内投与用の無菌水性若しくは油性溶液として、又は直腸投与用の座薬として）でありうる。
【０１００】
本発明の組成物は、当該技術分野で周知の、慣用的な製薬的賦形剤を用いて、慣用的手段によって得ることができる。したがって、経口用に意図される組成物は、例えば、１種類以上の着色剤、甘味剤、フレーバー剤及び／又は保存剤を含有することができる。
【０１０１】
錠剤製剤のための適当な製薬的に受容される賦形剤は、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；例えばコーンスターチ又はアルギン酸のような造粒及び崩壊剤；例えばデンプンのような結合剤；例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤；例えばエチル又はプロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエートのような保存剤；及び例えばアスコルビン酸のような酸化防止剤を包含する。錠剤製剤は、被覆しないことも、又は胃腸管内でのそれらの崩壊と、続いての有効成分の吸収を調節するために若しくはそれらの安定性及び／又は外観を改良するために、いずれの場合にも、慣用的コーティング剤及び当該技術分野で周知の手段を用いて被覆することもできる。
【０１０２】
経口用組成物は、有効成分が例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンのような、不活性固体希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセル剤、又は有効成分が水又は例えば落花生油、液体パラフィン若しくはオリーブ油のような油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤の形態でありうる。
【０１０３】
水性懸濁液は一般に、微細粉末形の有効成分を、１種類以上の、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガントガム及びアラビアゴムのような懸濁化剤；例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、若しくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、若しくはエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、若しくはエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）のような分散若しくは湿潤剤と共に含有する。該水性懸濁液はさらに、１種類以上の、保存剤（例えば、エチル若しくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）、着色剤、フレーバー剤及び／又は甘味剤（例えば、スクロース、サッカリン若しくはアスパルテーム）を含有することもできる。
【０１０４】
油性懸濁液は、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、胡麻油又はココナッツ油）中又は鉱油（例えば、液体パラフィン）中に有効成分を懸濁させることによって、処方することができる。油性懸濁液はさらに、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することもできる。例えば上述したような甘味剤、及びフレーバー剤を加えて、口当たりがよい経口製剤を供与することができる。これらの組成物は、例えばアスコルビン酸のような酸化防止剤を添加して、保存することができる。
【０１０５】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は一般に、有効成分を分散剤若しくは湿潤剤、懸濁化剤及び１種類以上の保存剤と共に含有する。適当な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁化剤は、上記に既述したものによって例示される。例えば、甘味剤、フレーバー剤及び着色剤のような、付加的な賦形剤も存在することができる。
【０１０６】
本発明の薬剤組成物は、水中油滴エマルジョンの形態であることもできる。油相は、例えばオリーブ油若しくは落花生油のような植物油、又は例えば液体パラフィンのような鉱油、又はこれらの任意の混合物でもありうる。適当な乳化剤は、例えば、アラビアゴム又はトラガントガムのような天然生成ガム、例えば大豆、レシチンのような天然生成ホスファチド、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）でありうる。エマルジョンはさらに、甘味剤、フレーバー剤及び保存剤をも含有することができる。
【０１０７】
シロップ及びエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルターム又はスクロースのような、甘味剤を用いて処方することができ、これらはさらに、粘滑薬(demulcent)、保存剤、フレーバー剤及び／又は着色剤を含有することもできる。
【０１０８】
薬剤組成物はまた、無菌の注射可能な水性若しくは油性懸濁液の形態でもあることができ、これらの懸濁液は、上記に挙げたような、適当な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁化剤の１種類以上を用いて、既知手段に従って処方することができる。無菌の注射可能な製剤は、無毒性の、非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射可能な溶液若しくは懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であることもできる。
【０１０９】
座薬製剤は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であるので、直腸内で融解して、薬物を放出する、適当な無刺激性賦形剤と有効成分を混合することによって、調製することができる。適当な賦形剤は、例えば、カカオ脂及びポリエチレングリコールを包含する。
【０１１０】
例えば、クリーム、軟膏、ゲル及び水性若しくは油性溶液若しくは懸濁液のような、局所製剤は一般に、当該技術分野で周知の慣用的手段を用いて、有効成分を慣用的な、局所的に許容されるビヒクル又は希釈剤と共に製剤化することによって、得ることができる。
【０１１１】
吹送法による投与のための組成物は、例えば３０μｍ又はこれよりかなり低い平均直径の粒子を含有する微細粉末の形態であることができ、該粉末自体は有効成分を単独で、又は例えばラクトースのような、１種類以上の生理的に許容されるキャリヤーで希釈して含む。吹送法のための粉末は、例えば、既知作用剤であるナトリウム・クロモグリケートの吹送法のために用いられるようなターボ吸入器で用いるために、例えば１〜５０ｍｇの有効成分を含有して、カプセルに保持されるのが好都合である。
【０１１２】
吸入による投与のための組成物は、微細固体又は液体小滴を含有するエアロゾールとして有効成分を分配するように用意された、慣用的な加圧エアロゾールの形態であることができる。例えば、揮発性のフッ素化炭化水素又は炭化水素のような、慣用的なエアロゾール噴射剤を用いることができ、エアロゾール・デバイスは、定量(metered quantity)の有効成分を分配するように用意されるのが好都合である。
【０１１３】
製剤のさらなる情報に関しては、Ｃｈａｐｔｅｒ２５．２ ｉｎ Ｖｏｌｕｍｅ ５ ｏｆ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０が参照される。
【０１１４】
単一投与形を製造するために１種類以上の賦形剤と組み合わされる有効成分量は、治療される宿主及び特定の投与経路に依存して、必然的に変化する。例えば、ヒトへの経口投与のために意図された製剤は、一般に、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤化合物を、組成物全体の約５〜約９８重量％の範囲内でありうる、適当な便宜的量の賦形剤と混合して含有する。投与単位形は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。投与経路及び投与計画に関するさらなる情報に関しては、Ｃｈａｐｔｅｒ２５．３ ｉｎ Ｖｏｌｕｍｅ ５ ｏｆ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０が参照される。
【０１１５】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）又は式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の、治療又は予防のための投与量のサイズは、医学の周知の原理に従って、容態の性質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別並びに投与経路に応じて当然変化する。
【０１１６】
治療又は予防のために、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）又は式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を用いる場合には、例えば０．５ｍｇ〜７５ｍｇ／体重ｋｇの範囲内の１日量が、必要な場合には分割量で投与されて受容されるように、一般に投与される。一般に、非経口経路が用いられる場合には、比較的低い投与量が投与される。したがって、例えば、静脈内投与のためには、例えば０．５ｍｇ〜２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲内の投与量が一般に用いられる。しかし、静脈内投与のためには、典型的に、本発明の化合物の患者当り約１０ｍｇ〜５００ｍｇの静脈内投与量が好ましい。
【０１１７】
本発明の化合物は、脈管形成の症状及び／又は脈管形成に関連した如何なる疾患状態をも抑制する及び／又は後退させる及び／又は軽減するために用いられる、他の薬物及び療法と組み合わせて用いることもできる。このような疾患状態の例は、癌、糖尿病、乾癬、リウマチ様関節炎、Ｋａｐｏｓｉ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、子宮内膜症、不正子宮出血、及び網膜血管増殖を伴う眼病を包含する。
【０１１８】
一定投与量として製剤化された場合に、このような複合製品は、本明細書に記載した投与量範囲内の本発明の化合物と、認可された投与量範囲内の他の製薬的活性剤とを用いる。複合製剤が不適当である場合には、連続使用が考慮される。
【０１１９】
本発明の第１０特徴によると、１回量を投与される場合よりも大きい抗腫瘍効果を生じる分割量（スプリット投与量（split doses)）としても知られる）で投与される場合の、好ましくは薬剤組成物の形態での、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）又は式（ＶＩＩＩ）で示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１２０】
抗腫瘍効果は、非限定的に、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の遅延、腫瘍の後退、腫瘍の収縮、治療停止時の腫瘍の再増殖までの時間の延長、疾患進行の減速を包含する。充実性腫瘍を包含する癌の治療を必要とする、例えばヒトのような温血動物に本発明の治療方法を投与する場合に、前記治療方法が、例えば、抗腫瘍効果の程度、反応速度、疾患進行の時間及び生存率の１つ以上で評価して、効果を生じることが期待される。
【０１２１】
本発明の第１０特徴の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物に脈管損傷効果を生じる方法であって、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）又は式（ＶＩＩＩ）で示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の有効量を、好ましくは薬剤組成物として、分割投与量で前記動物に投与することを含む方法を提供する。
【０１２２】
本発明の第１０特徴の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物における充実性腫瘍を包含する癌の治療方法であって、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）又は式（ＶＩＩＩ）で示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の有効量を、好ましくは薬剤組成物として、分割投与量で前記動物に投与することを含む方法を提供する。
【０１２３】
本発明の第１０特徴の他の態様によると、ヒト又は動物の身体の治療方法に療法によって用いるために、一緒に合計して総１日量になる分割投与量で投与するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）又は式（ＶＩＩＩ）で示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の投与量の２つ以上の画分を、好ましくは薬剤組成物として含む薬剤を提供する。
【０１２４】
本発明の第１０特徴の他の態様によると、一緒に合計して総１日量になる分割量で投与するための、好ましくは薬剤組成物としての式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）又は式（ＶＩＩＩ）で示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の２つ以上の投与量画分(two or more fractions of doses)を含むキットを提供する。
【０１２５】
本発明の第１０特徴の他の態様によると、
（ａ）分割量で投与するための単位投与形としての、一緒に合計して総１日量になる、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）又は式（ＶＩＩＩ）で示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の２つ以上の投与量画分；
（ｂ）前記投与形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【０１２６】
本発明の第１０特徴の他の態様によると、
（ａ）単位投与形として、賦形剤又はキャリヤーと一緒にした、合計して総１日量になる、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）又は式（ＶＩＩＩ）で示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の２つ以上の投与量画分；及び
（ｂ）前記投与形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【０１２７】
本発明の第１０特徴の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物における脈管損傷効果を生じるために用いるための、分割量で投与する薬剤の製造への式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）又は式（ＶＩＩＩ）で示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１２８】
本発明の第１０特徴の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物において抗癌効果を生じるために用いるための、分割量で投与する薬剤の製造への式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）又は式（ＶＩＩＩ）で示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１２９】
本発明の第１０特徴の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物において抗腫瘍効果を生じるために用いるための、分割投与量で投与する薬剤の製造への式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）又は式（ＶＩＩＩ）で示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１３０】
スプリット投与量とも呼ばれる分割投与量は、任意の１日間（例えば、真夜中から真夜中までの２４時間）に、例えばヒトのような温血動物に投与される総投与量が、総投与量の２つ以上の画分に分割されて、これらの画分が０時間を超えて約１０時間まで、好ましくは約１時間〜約６時間、より好ましくは約２時間〜約４時間の時間を各画分間において投与されることを意味する。総投与量の画分は、ほぼ等しいものでも、等しくないものでもよい。
【０１３１】
総投与量を、ほぼ等しい又は等しくないのいずれでもよい２つの部分に分割することが好ましい。
投与間の時間間隔は、例えば、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間及び約６時間から選択される。
【０１３２】
投与間の時間間隔は、０分間を超えて６００分間まで、好ましくは４５分間〜３７５分間（３７５分間を含む）の任意の数分間（非整数分間を包含する）でありうる。２回投与量より多くが投与される場合には、各投与間の時間間隔は、ほぼ等しい又は等しくないのいずれでもよい。
【０１３３】
２回投与量を、それらの間に１時間以上から６時間未満までの時間間隔で投与することが好ましい。
２回投与量を、それらの間に２時間以上から５時間未満までの時間間隔で投与することがより好ましい。
【０１３４】
２回投与量を、それらの間に２時間以上から４時間以下までの時間間隔で投与することがさらにより好ましい。
詳しくは、総投与量を、ほぼ等しい又は等しくないのいずれでもよい２つの部分に分割して、これらの投与間に約２時間以上〜約４時間以下の時間間隔を置く。
【０１３５】
より詳しくは、総投与量を、ほぼ同じでありうる２つの部分に分割して、これらの投与間に約２時間以上〜約４時間以下の時間間隔を置く。
疑いを起こさせないために、時間の記載における“約(about)”なる用語は、記載された時間±１５分間を意味する、したがって、例えば、約１時間は４５分間〜７５分間を意味し、約１．５時間は７５〜１０５分間を意味する。他の箇所では、“約”なる用語は、その通常の辞書的意味を有する。
【０１３６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）又は式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、主として、温血動物（ヒトを包含する）に用いるための治療剤として価値があるが、これらはさらに、脈管形成の症状及び／又は脈管形成に関連した如何なる疾患状態をも抑制する及び／又は後退させる及び／又は軽減することが必要であるときにも、有用でありうる。したがって、これらは、新規な生物学的試験の開発に及び新規な薬理学的作用剤の探求に用いるための薬理学的ツールとして有用である。
【０１３７】
生物学的アッセイ
コルヒチン結合部位競合アッセイ・キット
脈管損傷活性のインジケータであるチューブリン上のコルヒチン結合部位に特異的に結合するリガンドの能力を、“Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ”（１６５０ Ｆｉｌｍｏｒｅ Ｓｔ．＃２４０，Ｄｅｎｖｅｒ，ＣＯ８０２０６，Ｕ．Ｓ．Ａ．）からのサイズ排除クロマトグラフィーアッセイ・キット（キットのカタログ番号：ＢＫ０２３）を用いて評価した。
次の試薬を用いた：
最終反応ミックス中にｐＨ６．９で０．１ｍＭ ＧＴＰ、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ、４０ｍＭ ＰＩＰＥＳバッファーを生じるためのチューブリン・バッファー；
チューブリン・バッファー中に１ｍｇ／ｍｌでのウシ脳からの精製チューブリン・タンパク質；
チューブリン・バッファー中の０．０２ｍＭ蛍光コルヒチン［ＦＩＴＣ（蛍光イソチオシアネート）標識済み］；
チューブリン・バッファー中の２ｍＭコルヒチン；
チューブリン・バッファー中の０．２ｍＭビンブラスチン；及び
Ｇ−２５ＳｅｐｈａｄｅｘTMＦｉｎｅ−粒度３４〜１３８μｍ。
【０１３８】
反応は次のように行なった：
試験化合物８μｌ（ＤＭＳＯ中に溶解）に、チューブリン１５０μｌを穏やかに混合した。次に、これを３７℃において３０分間インキュベートした。次に、蛍光コルヒチン４μｌを加え、インキュベーション・ミックスを５秒間渦流させてから、３７℃においてさらに３０分間インキュベートした。反応インキュベーションの終了時に、サイズ排除クロマトグラフィーを行なって、蛍光コルヒチンが結合したチューブリンを遊離の結合していないコルヒチンから分離した。試験化合物が、蛍光コルヒチンの結合を阻害する場合には、減少したシグナルが測定され、該化合物はコルヒチン部位結合部分として確認される。
【０１３９】
クロマトグラフィーは、Ｇ−２５ＳｅｐｈａｄｅｘTMＦｉｎｅスラリー３ｍｌを充填したクロマトグラフィーカラムを用いて、次のように行なった。インキュベーション混合物を該カラム上にピペットで載せ、１６０μｌの１２溶出物までを回収した。チューブリン含有フラクションの、４８５ｎｍにおいて励起し、５３５ｎｍにおいて発光する蛍光を分光光度計で検出した。インキュベーション混合物中に試験化合物８μｌの代わりに、ＤＭＳＯ ８μｌ（陰性対照）及びコルヒチンストック８μｌ（陽性競合対照）を用いて、対照インキュベーションも行なった。
【０１４０】
非標識コルヒチン又は試験化合物のいずれかによるコルヒチン結合の競合度を、ＤＭＳＯ陰性対照に比較して算出した。
式（Ｉ）化合物は、脈管損傷剤及び脈管損傷剤のプロドラッグを包含する。脈管損傷剤のプロドラッグは、ｉｎ−ｖｉｖｏで分解されると考えられる。理論的な考察によって縛られる訳ではないが、これらのプロドラッグは、ｉｎ−ｖｉｔｒｏコルヒチン結合部位競合アッセイにおいて、これらの化合物の活性を細胞に基づくアッセイ又はｉｎ−ｖｉｖｏで測定する場合に予測されるよりも、低い活性を有すると考えられる。
【０１４１】
本発明を次に下記の非限定的な実施例で説明する、実施例において、他に指定しない限り、
（ｉ）蒸発は、真空下での回転蒸発によって行い、例えば乾燥剤のような残留固体を濾過によって除去した後に、仕上げ処理を行なった；
（ｉｉ）操作は、周囲温度、即ち１８〜２５℃の範囲内で、例えばアルゴン又は窒素のような不活性ガスの雰囲気中で行なった；
（ｉｉｉ）収率は、例示のためにのみ記載するのであり、必ずしも、達成可能な最大値ではない；
（ｉｖ）式Ｉで示される最終生成物の構造は、核（一般にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量分析法によって確認し；プロトン核磁気共鳴化学シフト値は、デルタスケールで測定し、ピーク多重度は次のように示す：ｓ，一重；ｄ，二重；ｔ，三重；ｍ，多重；ｂｒ，幅広；ｑ，四重；ｑｕｉｎ，五重；
（ｖ）中間体は一般に、完全に特徴付けた訳ではない、純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）又はＮＭＲ分析によって評価した；
（ｖｉ）フラッシュ・クロマトグラフィーは、シリカ（Ｍｅｒｃｋ Ｋｅｉｓｅｌｇｅｌ：Ａｒｔ．９３８５）上で行なった；
（ｖｉｉ）ＯＡＳＩＳTMは、平衡比率(balanced ratio)の親油性ジビニルベンゼンと親水性Ｎ−ビニルピロリドンとから製造されたマクロ細孔質コポリマーであり、親水性化合物を精製するために用いられる。ＯＡＳＩＳTMは、下記特許：米国特許第５８８２５２１号、米国特許第５９７６３７６号、及び米国特許第６１０６７２１号に記載されている。ＯＡＳＩＳTMサンプル抽出製品は、Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）から入手した。
【０１４２】
（ｖｉｉｉ）ＨＰ２０ＳＳ樹脂（ＤＬＡＩＯＮ（登録商標）ＨＰ２０ＳＳ）は、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｍｅｒｉｃａ Ｉｎｃ．から入手した。
略号
４−ジメチルアミノピリジン ＤＭＡＰ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 ＥＤＣＩ
ジメチルスルホキシド ＤＭＳＯ
トリフルオロ酢酸 ＴＦＡ
Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル） Ｎ−ＦＭＯＣ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ｎ−Ｂｏｃ
カリウムｔｅｒｔ−ブチラート ｔＢｕＯＫ
実施例１
５−（フェニルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【０１４３】
【化１８】
Figure 2004529110
【０１４４】
５０％Ｈ2ＳＯ4（２０ｍｌ）及びエタノール（３０ｍｌ）中の３（１．５２ｇ；５．２ｍｍｏｌ）及び亜鉛（１．３８ｇ；２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃において１０時間加熱した。エタノールの蒸発後に、混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ（９６／４）で溶出して、５−（フェニルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。
収率：３１％
【０１４５】
【化１９】
Figure 2004529110
【０１４６】
出発物質は次のように調製した：
【０１４７】
【化２０】
Figure 2004529110
【０１４８】
ＴＨＦ（７０ｍｌ）中のｔ−ＢｕＯＫ（６．７３ｇ；６０ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴン下で−４０℃に冷却し、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１（５．７８ｇ；２５ｍｍｏｌ）及びエチルクロロアセテート（３．７ｇ；３０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を−４０℃で２時間撹拌した。ＨＣｌ（２Ｎ；４０ｍｌ）を加えて、混合物を周囲温度において１５分間撹拌して、ＡｃＯＥｔ／Ｈ2Ｏで抽出した。有機相を蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ（９０／１０）で溶出して、２を得た。
収率：３３％
【０１４９】
【化２１】
Figure 2004529110
【０１５０】
ジオキサン（２５ｍｌ）中の２（２．６１ｇ；８．２ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＯＨ（２Ｎ，５．４ｍｌ）で、周囲温度において５時間処理した。この溶液を６Ｎ ＨＣｌによってｐＨ２に酸性化して、ＡｃＯＥｔで抽出し、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ（９６／４）で溶出して、３を得た。
収率：６４％
【０１５１】
【化２２】
Figure 2004529110
【０１５２】
実施例２
５−（４−アミノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【０１５３】
【化２３】
Figure 2004529110
【０１５４】
ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中の５（０．４ｇ；１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（０．３８７ｇ；６．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃において３０分間加熱し、蒸発乾固させた。残渣を水中に入れた。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ3によってｐＨ７．５に調節し、ＡｃＯＥｔで抽出した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９７／３）で溶出して、５−（４−アミノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。
収率：４１％
【０１５５】
【化２４】
Figure 2004529110
【０１５６】
出発物質５は、実施例１に記載したように、４から調製した。
収率：２８％
【０１５７】
【化２５】
Figure 2004529110
【０１５８】
実施例３
５−（４−アミノフェニルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【０１５９】
【化２６】
Figure 2004529110
【０１６０】
これは、実施例２に記載したように、但し、５の代わりに７を用いて調製した。
収率：１４％
【０１６１】
【化２７】
Figure 2004529110
【０１６２】
出発物質７は、５に関して実施例２に記載したように、６から出発して調製した。
【０１６３】
【化２８】
Figure 2004529110
【０１６４】
実施例４
５−（４−Ｎ−グルタミニルアミノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【０１６５】
【化２９】
Figure 2004529110
【０１６６】
ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）中に溶解した１０（０．２ｇ；０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（２．５ｍｌ）中のＨＣｌ（２０％）の溶液で処理した。周囲温度で２時間撹拌した後に、混合物を蒸発させ、ＨＰ２０ＳＳ樹脂上で精製し、水で溶出して、５−（４−Ｎ−グルタミニルアミノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。
収率：８１％
【０１６７】
【化３０】
Figure 2004529110
【０１６８】
出発物質は次のように調製した：
【０１６９】
【化３１】
Figure 2004529110
【０１７０】
ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍｌ）中の５−（４−アミノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例２）（０．２４ｇ；１ｍｍｏｌ）、８（０．６３８ｇ；１．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２８８ｇ；１．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．００５ｇ；０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で２時間撹拌した。この混合物をフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９８／２）で溶出して、９を得て、これをＣＨＣｌ3（３．５ｍｌ）中に再溶解して、ピペリジン（１ｍｌ）で処理した。１時間３０分撹拌した後に、混合物を水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出して、１０を得た。
収率：４７％
【０１７１】
【化３２】
Figure 2004529110
【０１７２】
実施例５
５−（４−Ｎ−セリルアミノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【０１７３】
【化３３】
Figure 2004529110
【０１７４】
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中の１２（０．２１ｇ；０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ／ジオキサン（２．４Ｎ；２ｍｌ）の溶液で処理した。周囲温度において２時間３０分撹拌した後に、混合物を蒸発乾固させた。残渣を水、ＤＭＦ中に入れ、０．５Ｎ ＮａＯＨでｐＨ７．５に中和した後に、ＨＰ２０ＳＳ樹脂上で精製した。ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（５０／５０）で溶出した後に、適当なフラクションをｐＨ３に酸性化し、凍結乾燥させて、５−（４−Ｎ−セリルアミノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
を得た。
収率：６４％
【０１７５】
【化３４】
Figure 2004529110
【０１７６】
出発物質は次のように調製した：
【０１７７】
【化３５】
Figure 2004529110
【０１７８】
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の５−（４−アミノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例２）（０．２４ｇ；１ｍｍｏｌ）、１１（０．２６７ｇ；１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．３４６ｇ；１．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０２０ｇ；０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で一晩撹拌した。混合物をフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９７／３）で溶出して、１２を得た。
収率：５０％
【０１７９】
【化３６】
Figure 2004529110
【０１８０】
実施例６
５−（４−Ｎ−グリシルアミノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【０１８１】
【化３７】
Figure 2004529110
【０１８２】
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中の１４（０．６８１ｇ；１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ／ジオキサン（２．４Ｎ；６ｍｌ）の溶液で処理した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、蒸発させた。残渣をＤＭＦ／Ｈ2Ｏ中に入れ、２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ７に中和し、逆相シリカ上で精製し、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの勾配で溶出した。適当なフラクションを２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３．２に酸性化し、凍結乾燥させて、５−（４−Ｎ−グリシルアミノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。
収率：４３％
【０１８３】
【化３８】
Figure 2004529110
【０１８４】
出発物質は、化合物１２に関して記載したように、但し、１１の代わりに１３を用いて調製した。
収率：８５％
【０１８５】
【化３９】
Figure 2004529110
【０１８６】
実施例７
５−（４−Ｎ−グルタミニルアミノフェニルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【０１８７】
【化４０】
Figure 2004529110
【０１８８】
この化合物は、実施例４に記載したように（１０の代わりに１８を用いる）調製した。
収率：７０％
【０１８９】
【化４１】
Figure 2004529110
【０１９０】
出発物質は、実施例３化合物から出発して、実施例４に記載したように調製した。
【０１９１】
【化４２】
Figure 2004529110
【０１９２】
実施例８
５−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【０１９３】
【化４３】
Figure 2004529110
【０１９４】
５−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンは、実施例１に記載したように調製した。
収率：３０％
【０１９５】
【化４４】
Figure 2004529110
【０１９６】
出発物質は、次のように調製した：
【０１９７】
【化４５】
Figure 2004529110
【０１９８】
アルゴン下、−４０℃におけるＴＨＦ（３００ｍｌ）中のｔ−ＢｕＯＫ（２２．４４ｇ；０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の４−フルオロニトロベンゼン（１４．１ｇ；０．１ｍｍｏｌ）及びエチルクロロアセテート（１４．７ｇ；０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。−４０℃における１時間後に、混合物を−５℃に温度上昇させ、２Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）を加えた。ＡｃＯＥｔ／Ｈ2Ｏによる抽出後に、有機相をフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル／ＡｃＯＥｔによって溶出して、２０を得た。
【０１９９】
【化４６】
Figure 2004529110
【０２００】
Ｎ−メチルピロリドン（２０ｍｌ）中の２０（２．２７ｇ；０．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２．０７ｇ；０．０１ｍｍｏｌ）、４−メルカプトフェノール（１．５ｇ；０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、８０℃において３時間加熱した。ＡｃＯＥｔ／Ｈ2Ｏによる抽出後に、有機相をフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ（７５／２５）で溶出して、１９を得た。
収率：８１％
【０２０１】
【化４７】
Figure 2004529110
【０２０２】
実施例９
６−ベンジルオキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【０２０３】
【化４８】
Figure 2004529110
【０２０４】
６−ベンジルオキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンは、実施例２に記載したように、但し、５の代わりに２３を用いて調製した。
収率：５４％
【０２０５】
【化４９】
Figure 2004529110
【０２０６】
出発物質は、次のように調製した：
【０２０７】
【化５０】
Figure 2004529110
【０２０８】
ＤＭＳＯ（４０ｍｌ）中のＮａＨ６０％（０．９１ｇ；２２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジエチルマロネート（３．７８ｇ；２３．６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で滴加した。この混合物を８０℃において２０分間加熱した。冷却後に、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中に溶解した２１（２．７ｇ；１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃において２０時間加熱し、酢酸（１．４ｍｌ）を加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2／０．５Ｎ ＨＣｌで抽出した。有機相を蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ（８０／２０）で溶出して、２２を得た。
収率：６８％
【０２０９】
【化５１】
Figure 2004529110
【０２１０】
ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）及びＨ2Ｏ（０．１３ｍｌ）中の２２（２．７３ｇ；７ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（０．６ｇ；１４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃において一晩加熱した。混合物をＡｃＯＥｔ／飽和ＮａＣｌで抽出して、有機相の蒸発後に油状物として２３を得て、これをさらに精製せずに用いた。
収率：３２％
【０２１１】
【化５２】
Figure 2004529110
【０２１２】
実施例１０
６−（３−アミノベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【０２１３】
【化５３】
Figure 2004529110
【０２１４】
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）及び１２Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）中の２４（０．１２９ｇ；０．４５４ｍｍｏｌ）及びＦｅ（０．１２７ｇ；２．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃において１時間３０分加熱した。蒸発させ、水で希釈した後に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3でｐＨ７．５に中和して、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ（５０／５０）で溶出して、蒸発させた後に、油状物を得て、これをエーテル及びペンタンと共に磨砕して、６−（３−アミノベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを固体として得た。
収率：３０％
【０２１５】
【化５４】
Figure 2004529110
【０２１６】
出発物質は、次のように調製した：
【０２１７】
【化５５】
Figure 2004529110
【０２１８】
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の２６（０．２２４ｇ；１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．２２８ｇ；１．６５ｍｍｏｌ）及び２５（０．５５８ｇ；１．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で２日間撹拌した。混合物をＨ2Ｏ／ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ（３０／７０）で溶出して、２４を得た。
収率：４０％
【０２１９】
【化５６】
Figure 2004529110
【０２２０】
実施例１１
５−（３−Ｎ−グルタミニルアミノベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【０２２１】
【化５７】
Figure 2004529110
【０２２２】
５−（３−Ｎ−グルタミニルアミノベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを、実施例４に記載したように、２７から出発して調製した。
収率：４２％
【０２２３】
【化５８】
Figure 2004529110
【０２２４】
出発物質は、実施例４において１０に関して記載したと同じ方法を用いて、但し、６−（３−アミノベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例１０）から出発して調製した。
【０２２５】
【化５９】
Figure 2004529110
【０２２６】
実施例１２
６−ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【０２２７】
【化６０】
Figure 2004529110
【０２２８】
アセトン（５ｍｌ）中の６−ベンジルオキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例９）（０．１２ｇ；０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．０７ｇ；０．５ｍｍｏｌ）及びＣＨ3Ｉ（０．０３１ｍｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で６時間還流させた。蒸発乾固させた後に、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ（６０／４０）で溶出して、６−ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。
収率：３１％
【０２２９】
【化６１】
Figure 2004529110
【０２３０】
実施例１３
４−ベンジルオキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【０２３１】
【化６２】
Figure 2004529110
【０２３２】
−７０℃においてＣＨ2Ｃｌ2（３７ｍｌ）中の塩素（１．４７ｇ；０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中のエチルメチルチオアセテート（２ｍｌ；０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後に、ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）中に溶解した２９（８．３５ｇ；０．０４２ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を−７０℃において１時間撹拌し、トリエチルアミン（４．６８ｍｌ；０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間後に、混合物を抽出し、有機相を蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ（９０／１０）で溶出して、３０と３１との混合物を副生成物として得た。
【０２３３】
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解した３０と３１との混合物（０．７４ｇ；２．５９ｍｍｏｌ）をＮｉ Ｒａｎｅｙ（２ｇ）で室温において２時間処理した。触媒を濾別した後に、濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ（６０／４０）で溶出して、４−ベンジルオキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。
【０２３４】
【化６３】
Figure 2004529110
【０２３５】
実施例１４
５−（４−ホスホノフェニルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【０２３６】
【化６４】
Figure 2004529110
【０２３７】
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）中の３２（０．２７５ｇ；０．６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．５ｍｌ）の溶液を、０℃において１０分間、及び室温において１５分間撹拌した。蒸発乾固させた後に、残渣をＯＡＳＩＳ樹脂上で精製して、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０〜３０％）の勾配で溶出して、５−（４−ホスホノフェニルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。
収率：６３％
【０２３８】
【化６５】
Figure 2004529110
【０２３９】
出発物質は、次のように調製した：
【０２４０】
【化６６】
Figure 2004529110
【０２４１】
ＤＭＦ（２ｍｌ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物中の５−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例８）（０．２５７ｇ；１ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−テトラゾール（０．２１ｇ；３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホロアミダイト（５６０μｌ；２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後に、混合物を−７０℃に冷却し、ペルオキシフタル酸マグネシウム（０．５４４ｇ；１．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を−７０℃において１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3（１５ｍｌ）を加えた。１５分間後に、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ（９８／２）で溶出して、Ｉを得た。
収率：６１％
【０２４２】
【化６７】
Figure 2004529110

Claims (20)

  1. 脈管形成の症状及び／又は脈管形成に関連した如何なる疾患状態をも抑制する及び／又は後退させる及び／又は軽減するための薬剤の製造への式（Ｉ）：
    Figure 2004529110
    で示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の使用、上記式において、
    Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ5）−又は−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ2）−から選択される；
    Ｒ1は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＰＯ3Ｈ2、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ1−Ｃ4アルコキシから独立的に選択され、この場合、該アミノ基はアミノ酸残基によって任意に置換され、該ヒドロキシ基は任意にエステル化される；
    Ｒ2は、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルから選択される；
    Ｒ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、シアノ、シアノＣ1−Ｃ4アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルＣ1−Ｃ4アルキル、カルバモイル、カルバモイルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、ウレイド、又はＣ1−Ｃ4アルキルウレイレノから選択される；
    Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ又はハロから独立的に選択される；
    Ｒ5は、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルから選択される；
    ｎは、０又は１である；
    ｐは、０、１、２又は３である；
    ｑは、０、１又は２である。
  2. Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ2）−である、請求項１記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の使用。
  3. Ｒ3が、水素である、請求項１又は請求項２に記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の使用。
  4. Ｒ1が、アミノ、ヒドロキシ、−ＯＰＯ3Ｈ2、又はＣ1−Ｃ4アルコキシであり、該アミノ基が、アミノ酸残基によって任意に置換され、該ヒドロキシ基が、任意にエステル化される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の使用。
  5. Ｒ1が、アミノ酸残基によって置換されたアミノであるか、又はエステル化されたヒドロキシ基である、請求項４記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の使用。
  6. Ｒ1が、アミノ酸残基によって置換されたアミノであり、該アミノ酸残基が、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アルギニン、グリシン、アラニン、β−アラニン又はリシンに由来するものである、請求項５記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の使用。
  7. Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ4アルコキシである、請求項４記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の使用。
  8. 式（ＩＩａ）：
    Figure 2004529110
    で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の薬剤としての使用、上記式において、ｎ、ｑ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、請求項１で定義した通りであり；ｐは１、２又は３である；但し、
    （ｉ）ｐが１であるときに、Ｒ1はハロ及びメチルではありえず；ｐが２であるときに、（Ｒ1）pはジハロ及びジメチルではありえない；
    （ｉｉ）Ｘが−Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ2）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり、ｎが０又は１であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3が水素であり、ｑが０又はｑが１であり、Ｒ4が５−クロロであり、Ｒ5が水素であるときに、（Ｒ1）pは、２−メトキシ、３−メトキシ、４−メトキシ、４−ニトロ、４−ヒドロキシ、４−アミノ、３−クロロ−４−メトキシ、及び３−クロロ−４−エトキシではありえない；並びに
    （ｉｉｉ）Ｘがオキシインドール環の７位置に結合し、Ｘが−Ｏ−であり、ｎが０であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3が水素又はメチルであり、ｑが０であるときに、（Ｒ1）pは、２−メトキシ、２−アミノ及び３，４，５−トリメトキシではありえない。
  9. 請求項８で定義した通りの式（ＩＩａ）で示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
  10. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2004529110
    ［式中、Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ2）−から選択され；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｐ及びｑは、請求項１で定義した通りである］
    で示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物、但し、下記化合物は除外する：
    ７−（フェニルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
    ７−（２−クロロフェニルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
    ７−（４−クロロフェニルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
    ７−（ベンジルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
    ７−（フェニルスルフィニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
    ７−（２−クロロフェニルスルフィニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
    ７−（４−クロロフェニルスルフィニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
    ７−（フェニルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；及び
    ７−（４−クロロフェニルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン。
  11. 式（Ｖ）：
    Figure 2004529110
    で示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物、上記式において、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、ｐ及びｑは請求項１で定義した通りである、但し、
    （ｉ）−（ＣＨ2）nＯ−がオキシインドール環の４位置に結合し、ｎが０であり、ｐが０であり、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立的に水素であり、ｑが１であるときに、Ｒ4は７−クロロではありえない；
    （ｉｉ）−（ＣＨ2）nＯ−がオキシインドール環の５位置に結合し、ｎが０又は１であり、Ｒ2が水素又はメチルであり、Ｒ3が水素であり、ｑが０であるときに、ｐは０ではありえず、（Ｒ1）pは２−クロロ及び４−クロロではありえない；
    （ｉｉｉ）−（ＣＨ2）nＯ−がオキシインドール環の６位置に結合し、ｎが１であり、ｐが０であり、Ｒ2が水素又はメチルであり、Ｒ3が水素であり、ｑが１であるときに、Ｒ4は５−メトキシではありない；並びに
    （ｉｖ）−（ＣＨ2）nＯ−がオキシインドール環の７位置に結合し、ｎが０又は１であり、Ｒ2が水素又はメチルであり、Ｒ3が水素であり、ｑが０であるときに、ｐは０ではありえず、（Ｒ1）pは２−クロロ、２−フルオロ、２−アミノ、２，６−ジクロロ及び３，４，５−トリメトキシではありえない。
  12. Ｒ3が水素である、請求項９又は請求項１０に記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
  13. Ｒ1が、アミノ、ヒドロキシ、−ＯＰＯ3Ｈ2又はＣ1−Ｃ4アルコキシであり、この場合、該アミノ基が、アミノ酸残基によって任意に置換され、該ヒドロキシ基が、任意にエステル化される、請求項９〜１１のいずれかに記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
  14. Ｒ1が、アミノ酸残基によって置換されたアミノ又はＣ1−Ｃ4アルコキシである、請求項１３記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
  15. Ｒ1が、アミノ酸残基によって置換されたアミノであり、該アミノ酸残基が、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アルギニン、グリシン、アラニン、β−アラニン又はリシンに由来するものである、請求項１４記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
  16. Ｒ1がＣ1−Ｃ4アルコキシである、請求項１３記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
  17. ５−（フェニルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
    ５−（４−アミノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
    ５−（４−アミノフェニルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
    ５−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；及び
    ６−（３−アミノベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
    ５−（４−Ｎ−グルタミニルアミノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
    ５−（４−Ｎ−セリルアミノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
    ５−（４−Ｎ−グリシルアミノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
    ５−（４−Ｎ−グルタミニルアミノフェニルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
    ５−（３−Ｎ−グルタミニルアミノベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；及び
    ５−（４−ホスホノフェニルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
    から選択される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
  18. 請求項９〜１７のいずれかに記載の化合物又はその製薬的に受容される塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーとの混合物として含む薬剤組成物。
  19. 温血動物における抗腫瘍効果の発生に用いるために分割投与量で投与される薬剤の製造への、請求項１で定義された式（Ｉ）化合物又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の使用。
  20. 式（Ｉ）化合物（式中、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、他に指定しない限り、請求項１で定義した通りである）又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の調製方法であって、
    （ａ）Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ5）−である式（Ｉ）化合物のためには、式（Ａ）で示される化合物を、式（Ｂ）で示される化合物と反応させる工程；
    Figure 2004529110
    （ｂ）Ｒ2が水素である式（Ｉ）化合物のためには、Ｒ6が水素又はアルキル鎖である式（Ｃ）で示される化合物を還元する工程；
    Figure 2004529110
    （ｃ）Ｒ2がＣ1−Ｃ4アルキルである式（Ｉ）化合物のためには、Ｒ2が水素である式（Ｉ）化合物を適当なアルキルハライドと反応させる工程；
    （ｄ）Ｒ2が水素であり、Ｒ3が水素である式（Ｉ）化合物のためには、式（Ｄ）で示される化合物をアルキルチオアセテートと反応させ、その後に還元する工程；
    Figure 2004529110
    （ｅ）Ｘが−Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ5）−である式（Ｉ）化合物のためには、式（Ｅ）で示される化合物を、式（Ｆ）で示されるアミンと反応させる工程；
    Figure 2004529110
    （ｆ）Ｘが−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ2）−である式（Ｉ）化合物のためには、式（Ｇ）で示されるアミンを、式（Ｈ）で示される化合物と反応させる工程；
    Figure 2004529110
    （ｇ）Ｘが−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）−である式（Ｉ）化合物のためには、式（Ｊ）で示される化合物を酸化する工程
    Figure 2004529110
    を含み、その後に、必要な場合には、
    （ｉ）式（Ｉ）化合物を、他の式（Ｉ）化合物に転化させる工程；
    （ｉｉ）任意の保護基を除去する工程；
    （ｉｉｉ）塩、プロドラッグ又は溶媒和物を形成する工程
    を含む前記方法。
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