CN1675195A - 酪氨酸激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中各取代基R1、R2和R4具有如本发明说明书所给出和解释的含义，本发明还涉及制备这些化合物的方法、含有它们的药物组合物、它们任选地与一种或多种其他药学活性化合物组合用于治疗对于抑制蛋白激酶活性有响应的疾病、尤其是肿瘤疾病、特别是白血病的用途以及治疗所述疾病的方法。

Description

酪氨酸激酶抑制剂
本发明涉及新的取代的嘧啶基氨基苯甲酰胺类化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物、它们任选地与一种或多种其他药学活性化合物联合用于治疗对于抑制蛋白激酶活性有响应的疾病、尤其是肿瘤疾病、特别是白血病的用途，本发明还涉及治疗所述疾病的方法。
发明背景
蛋白激酶(PK)是一种催化细胞蛋白质中特定的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基的磷酸化作用的酶。底物蛋白质的这些翻译后修饰充当调节细胞增殖、活化和/或分化的分子开关。在很多疾病状态中已经观察到异常或过度的PK活性，包括良性与恶性增殖性疾病。在很多情况下，已经可以通过体外和体内利用PK抑制剂来治疗疾病，例如增殖性疾病。
鉴于蛋白激酶抑制剂数量之大和增殖性与其他PK-相关性疾病种类之多，一直需要提供新的种类的化合物，它们可用作PK抑制剂，因而可用于治疗这些PK-相关性疾病。所需要的是新的药学上有利的PK抑制性化合物。
费城染色体是慢性骨髓性白血病(CML)的标志，它携带一种杂合基因，该基因含有bcr基因的N-末端外显子和c-abl基因的主要C-末端部分(外显子2-11)。该基因产物是一种210kD蛋白质(p210 Bcr-Abl)。Bcr-Abl蛋白的Abl-部分含有abl-酪氨酸激酶，它受野生型c-abl的严格调节，但是在Bcr-Abl融合蛋白中被组成活化。这种失调的酪氨酸激酶与多种细胞信号传导途径发生相互作用，引起细胞转化和失调的细胞增殖(Lugo等，Science  247，1079[1990])。
发明概述
现已发现，各种嘧啶基氨基苯甲酰胺类化合物显示对蛋白激酶活性的抑制作用。下面详细描述的式I化合物尤其显示对一种或多种酪氨酸激酶的抑制作用，例如c-Abl、Bcr-Abl、受体酪氨酸激酶PDGF-R、Flt3、VEGF-R、EGF-R和c-Kit，以及两种或多种它们的组合；在根据本发明的新的嘧啶基氨基苯甲酰胺的情况下，这些化合物适合于抑制这些和/或其他蛋白激酶，尤其是上面提到的那些，和/或适合于抑制这些酶的突变体，尤其是Bcr-Abl的突变体，例如Glu255→缬氨酸突变体。鉴于这些活性，这些化合物能够用于治疗尤其涉及异常或过度的这类激酶活性的疾病，尤其是所提到的那些。
发明详述
本发明涉及式I化合物，
其中
R1代表氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；
R2代表氢、任选被一个或多个相同或不同的基团R3取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或者包含零、一、二或三个环氮原子和零或一个环氧原子和零或一个环硫原子的单-或二-环杂芳基，这些基团在每种情况下是未取代的或者单-或多-取代的；
R3代表羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、氨基、单-或二-取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或者包含零、一、二或三个环氮原子和零或一个环氧原子和零或一个环硫原子的单-或二-环杂芳基，这些基团在每种情况下是未取代的或者单-或多-取代的；或者其中
R1和R2一起代表具有四、五或六个碳原子的亚烷基，其任选地被低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单-或二-取代的氨基、氧代、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单-或二-取代；在亚烷基中具有四或五个碳原子的苯亚烷基；具有一个氧和三或四个碳原子的氧杂亚烷基；或者具有一个氮和三或四个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或者被低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代；
R4代表氢、低级烷基或卤素；
和该化合物的N-氧化物或可药用盐。
若无另外说明，上下文所用的一般术语优选在本文中具有下列含义：
前缀“低级”表示具有至多且包括最多7个、尤其是至多且包括最多4个碳原子，所涉及的基团是直链的或者具有单个或多个分支的支链。
若复数形式用于化合物、盐等，则也表示单一的化合物、盐等。
任何不对称的碳原子都可能以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选(R)-或(S)-构型。这些化合物因而可以以异构体的混合物或者纯的异构体存在，优选对映体纯的非对映体。
本发明还涉及式I化合物可能的互变异构体。
低级烷基优选是这样的烷基，其具有从1且包括1个、至7且包括7个碳原子，优选从1且包括1个、至4且包括4个碳原子，并且是直链或支链的；优选地，低级烷基是丁基，例如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，丙基，例如正丙基或异丙基，乙基或甲基。优选地，低级烷基是甲基、丙基或叔丁基。
低级酰基优选地是甲酰基或低级烷基羰基，特别是乙酰基。
芳基是这样一种芳族基团，它经由位于该基团芳族环碳原子上的键键合于该分子。在优选的实施方式中，芳基是具有6至14个碳原子的芳族基团，尤其是苯基、萘基、四氢萘基、芴基或菲基，并且是未取代的或者被一个或多个、优选至多三个、尤其是一个或两个取代基取代，所述取代基尤其选自氨基、单-或二-取代的氨基、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、苯基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、苯甲酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、磺基、低级烷硫基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、低级烷基苯硫基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、低级烷基苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基、低级烷基苯基磺酰基、卤代低级烷基巯基、卤代低级烷基磺酰基(尤其是例如三氟甲磺酰基)、二羟基硼杂(-B(OH)2)、杂环基、单-或二-环杂芳基和键合在环上相邻C-原子上的低级亚烷二氧基(例如亚甲二氧基)。芳基更优选地是苯基、萘基或四氢萘基，它们在每种情况下是未取代的或者独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自下组：卤素，尤其是氟、氯或溴；羟基；被低级烷基(例如甲基)、卤代低级烷基(例如三氟甲基)或苯基醚化的羟基；键合于两个相邻C-原子的低级亚烷二氧基，例如亚甲二氧基；低级烷基，例如甲基或丙基；卤代低级烷基，例如三氟甲基；羟基-低级烷基，例如羟甲基或2-羟基-2-丙基；低级烷氧基-低级烷基，例如甲氧基甲基或2-甲氧基乙基；低级烷氧基羰基-低级烷基，例如甲氧羰基甲基；低级炔基，例如1-丙炔基；酯化的羧基，尤其是低级烷氧基羰基，例如甲氧羰基、正丙氧羰基或异丙氧羰基；N-单-取代的氨基甲酰基，特别是被低级烷基(例如甲基、正丙基或异丙基)单取代的氨基甲酰基；氨基；低级烷基氨基，例如甲氨基；二-低级烷基氨基，例如二甲氨基或二乙氨基；低级亚烷基-氨基，例如1-吡咯烷基或1-哌啶基；低级氧杂亚烷基-氨基，例如4-吗啉基；低级氮杂亚烷基-氨基，例如1-哌嗪基；酰氨基，例如乙酰氨基或苯甲酰氨基；低级烷基磺酰基，例如甲基磺酰基；氨磺酰基；或者苯基磺酰基。
环烷基优选地是环丙基、环戊基、环己基或环庚基，并且可以是未取代的或者被一个或多个、尤其是一个或两个取代基取代，所述取代基选自如上关于芳基取代基所定义的组，最优选低级烷基，例如甲基，低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，或羟基，并且进一步被氧代取代或者与苯环稠合，例如苯并环戊基或苯并环己基。
取代的烷基是如刚才所定义的烷基，尤其是低级烷基，优选甲基；其中可以存在一个或多个、尤其是至多三个取代基，所述取代基主要选自卤素(尤其是氟)、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基和苯基-低级烷氧基羰基。三氟甲基是尤其优选的。
单-或二-取代的氨基尤其是被一个或两个基团取代的氨基，所述取代基彼此独立地选自低级烷基，例如甲基；羟基-低级烷基，例如2-羟基乙基；低级烷氧基低级烷基，例如甲氧基乙基；苯基-低级烷基，例如苄基或2-苯基乙基；低级烷酰基，例如乙酰基；苯甲酰基；取代的苯甲酰基，其中的苯基基团尤其被一个或多个、优选一个或两个取代基取代，所述取代基选自硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和氨基甲酰基；和苯基-低级烷氧基羰基，其中苯基基团是未取代的或者尤其被一个或多个、优选一个或两个取代基取代，所述取代基选自硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和氨基甲酰基；优选地是N-低级烷基氨基，例如N-甲基氨基；羟基-低级烷基氨基，例如2-羟基乙基氨基或2-羟基丙基氨基；低级烷氧基低级烷基，例如甲氧基乙基；苯基-低级烷基氨基，例如苄基氨基；N，N-二-低级烷基氨基；N-苯基-低级烷基-N-低级烷基氨基；N，N-二-低级烷基苯基氨基；低级烷酰氨基，例如乙酰氨基；或者取代基选自苯甲酰氨基和苯基-低级烷氧基羰基氨基，其中苯基基团在每种情况下是未取代的或者尤其被硝基或氨基取代，或者也被卤素、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、氨基甲酰基或氨基羰基氨基取代。二-取代的氨基也可以是低级亚烷基-氨基，例如1-吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基或1-哌啶基；低级氧杂亚烷基-氨基，例如4-吗啉基；或者低级氮杂亚烷基-氨基，例如1-哌嗪基或N-取代的1-哌嗪基，例如N-甲基-1-哌嗪基或N-甲氧羰基-1-哌嗪基。
卤素尤其是氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。
醚化的羟基尤其是C8-C20烷氧基，例如正癸氧基；低级烷氧基(优选的)，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基；苯基-低级烷氧基，例如苄氧基；苯氧基；卤代低级烷氧基，例如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基；或者被包含一个或两个氮原子的单-或二-环杂芳基取代的低级烷氧基，优选被下列杂芳基取代的低级烷氧基：咪唑基，例如1H-咪唑-1-基；吡咯基；苯并咪唑基，例如1-苯并咪唑基；吡啶基，尤其是2-、3-或4-吡啶基；嘧啶基，尤其是2-嘧啶基；吡嗪基；异喹啉基，尤其是3-异喹啉基；喹啉基；吲哚基；或噻唑基。
酯化的羟基尤其是低级烷酰氧基；苯甲酰氧基；低级烷氧基羰基氧基，例如叔丁氧羰基氧基；或者苯基-低级烷氧基羰基氧基，例如苄氧羰基氧基。
酯化的羧基尤其是低级烷氧基羰基，例如叔丁氧羰基、异丙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基；苯基-低级烷氧基羰基；或者苯氧羰基。
烷酰基主要是烷基羰基，尤其是低级烷酰基，例如乙酰基。
N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基尤其被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基、苯基-低级烷基、羟基-低级烷基或低级亚烷基、氧杂-低级亚烷基或任选地在末端氮原子上被取代的氮杂-低级亚烷基。
包含零、一、二或三个环氮原子和零或一个环氧原子和零或一个环硫原子并且在每种情况下是未取代的或者单-或多-取代的单-或二-环杂芳基是指其中将杂芳基与式I分子的其余部分结合的环是不饱和环的杂环部分，并且优选是这样一种环，其中，在结合环中，但是任选地也在任意稠合的环中，至少有一个碳原子被选自氮、氧和硫的杂原子代替；其中该结合环优选具有5至12个、更优选5或6个环原子；它可以是未取代的或者被一个或多个、尤其是一个或两个取代基取代，取代基选自如上关于芳基取代基所定义的组，最优选低级烷基，例如甲基；低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；或者羟基。优选地，单-或二-环杂芳基选自2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、嘌呤基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、蝶啶基、吲嗪基、3H-吲哚基、吲哚基、异吲哚基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、四唑基、呋咱基、苯并[d]吡唑基、噻吩基和呋喃基。更优选地，单-或二-环杂芳基选自下组：吡咯基；咪唑基，例如1H-咪唑-1-基；苯并咪唑基，例如1-苯并咪唑基；吲唑基，尤其是5-吲唑基；吡啶基，尤其是2-、3-或4-吡啶基；嘧啶基，尤其是2-嘧啶基；吡嗪基；异喹啉基，尤其是3-异喹啉基；喹啉基，尤其是4-或8-喹啉基；吲哚基，尤其是3-吲哚基；噻唑基；苯并[d]吡唑基；噻吩基；和呋喃基。在一种优选的发明实施方式中，吡啶基在氮原子的邻位被羟基取代，因此至少部分存在相应的互变异构体的形式，它是吡啶-(1H)2-酮。在另一种优选的实施方式中，嘧啶基在2和4位被羟基取代，因此存在若干互变异构体形式，例如嘧啶-(1H，3H)2，4-二酮。
杂环基尤其是五、六或七-元杂环***，具有一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，它可以是不饱和的或者完全或部分饱和的，并且是未取代的或者尤其被下列基团取代：低级烷基，例如甲基；苯基-低级烷基，例如苄基；氧代；或杂芳基，例如2-哌嗪基。杂环基尤其是2-或3-吡咯烷基、2-氧代-5-吡咯烷基、4-哌啶基、N-苄基-4-哌啶基、N-低级烷基-4-哌啶基、N-低级烷基-哌嗪基、吗啉基(例如2-或3-吗啉基)、2-氧代-1H-氮杂卓-3-基、2-四氢呋喃基或2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基。
盐尤其是式I化合物的可药用盐。
所述的盐可以是例如酸加成盐，优选由具有碱性氮原子的式I化合物与有机或无机酸形成的盐，尤其是可药用盐。适合的无机酸例如是氢卤酸，例如盐酸；硫酸；或磷酸。适合的有机酸例如是羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸(例如谷氨酸或天冬氨酸)、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲烷-或乙烷-磺酸、2-羟基乙烷磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或者其他有机质子酸，例如抗坏血酸。
在带负电基团例如羧基或磺基的存在下，也可以与碱生成盐，例如金属或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐；或者氨或适合有机胺的铵盐，所述的胺是例如一元叔胺，例如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺；或者杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N，N’-二甲基哌嗪。
当碱性基团和酸性基团存在于同一分子中时，式I化合物也可以生成内盐。
出于分离或纯化的目的，也有可能使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。就治疗用途而言，仅采用可药用盐或游离化合物(适用的话为药物制剂的形式)，它们因此是优选的。
鉴于新化合物的游离形式与盐形式(包括能够用作中间体的那些盐，例如用于新化合物的纯化或鉴别)之间的密切关系，如果适当的话，上下文任何对游离化合物的称谓均应理解为也表示相应的盐。
式I化合物及其N-氧化物具有有价值的药理性质，如上下文所述。
本发明化合物作为c-Abl、Bcr-Abl和VEGF-受体酪氨酸激酶活性抑制剂的功效可以证明如下：
抗c-Abl蛋白酪氨酸激酶活性试验。本试验是按照滤器结合测定法如下进行的：克隆His-标记的c-Abl激酶结构域，在杆状病毒/Sf9***中表达，如Bhat等，J Biol Chem. 272，16170-5(1997)所述。利用两步工艺将37kD蛋白质(c-Abl激酶)经过钴金属螯合物柱随后阴离子交换柱纯化，得到1-2mg/L的Sf9细胞。在考马斯蓝染色后，SDS-PAGE判断c-Abl激酶的纯度为＞90％。测定剂含有：c-Abl激酶(50ng)，20mM Tris-HCl，pH 7.5，10mM MgCl2，10μM Na3VO4，1mM DTT和0.06μCi/测定[γ33P]-ATP(5μMATP)，在1％DMSO的存在下使用30μg/mL poly-Ala，Glu，Lys，Tyr-6∶2∶5∶1(Poly-AEKY，Sigma P1152)，总体积为30μL。加入10μL 250mM EDTA终止反应，将30μL反应混合物转移至预先用甲醇浸泡5分钟的Immobilon-PVDF膜(Millipore，Bedford，MA，USA)上，用水冲洗，然后用0.5％H3PO4浸泡5分钟，封装在未与真空源连接的真空歧管上。点上全部样本后，连接真空，用200μL H3PO4冲洗每孔。除去膜，在振荡器上用0.5％H3PO4洗涤(4次)，用乙醇洗涤一次。将膜在环境温度下干燥，封装在Packard TopCount 96-孔框架中，加入10μL/孔MicroscintTM(Packard)后，进行计数。
抗Bcr-Abl活性试验。用p210 Bcr-Abl表达载体pGDp210Bcr/Abl转染的鼠髓祖代细胞系32Dcl3(32D-bcr/abl)是从J.Griffin获得的(DanaFaber Cancer Institue，Bosten，MA，USA)。细胞表达与组成型活性abl激酶融合的Bcr-Abl蛋白质，并独立地增殖生长因子。在RPMI 1640(AMIMED)，10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺(Gibco)(“完全培养基”)中扩充细胞，通过在冷冻培养基(95％FCS，5％DMSO(SIGMA))中冷冻2×106细胞/小瓶的等分试样制备工作储备液。融化后，使用在最大10-12代期间的细胞进行实验。
就细胞测定而言，将化合物溶于DMSO，用完全培养基稀释得到起始浓度为10μM，随后制备在完全培养基中的系列3-倍稀释液。将含有200’00032D-Bcr/Abl细胞的50μL完全培养基接种在96孔圆底组织培养平板的每孔中。向小孔加入50μL/孔供试化合物的系列3-倍稀释液，一式三份。使用未经处理的细胞作为对照。将化合物与细胞一起在37℃，5％CO2下培育90分钟，随后将组织培养平板在1300rpm下离心(Beckmann GPR离心机)，通过小心的抽吸除去上清液，注意不要除去任何沉积的细胞。加入150μL溶解缓冲液(50mM Tris/HCl，pH 7.4，150mM氯化钠，5mM EDTA，1mM EGTA，1％NP-40，2mM原钒酸钠，1mM PMSF，50μg/mL抑肽酶，80μg/mL亮肽素)使细胞沉积物溶解，立即用于ELISA或者在平板中冷冻在-20℃下备用。在4C下将黑色ELISA平板(Packard HTRF-96黑色平板)用含50ng来自Upstate的兔多克隆抗-abl-SH3结构域Ab 06-466的50μLPBS/孔预涂敷过夜。用含有0.05％Tween 20(PBST)和0.5％TopBlock(Juro)的200μL/孔PBS洗涤3次后，在室温下将残留的蛋白质结合部位用200μL/孔PBST，3％TopBlock封闭4小时，随后在4℃下与50μL未经处理或经过化合物处理的细胞溶胞产物(总计20μg蛋白质/孔)培育3-4小时。洗涤3次后，加入在封闭缓冲液中稀释至0.2μg/mL的、用碱性磷酸酶(Zymed)标记的50μL/孔抗-磷酸酪氨酸Ab PY20(AP)，培育过夜(4℃)。就全部培育步骤而言，用平板密封剂(Costar)覆盖平板。最后，将平板用洗涤缓冲液再洗涤三次，用去离子水洗涤一次，然后加入90μL/孔含有Emerald II的AP-底物CDPStar RTU。将已用Packard TopSealTM-A平板密封剂密封的平板在室温下暗处培育45分钟，通过利用Packard TopCount微量平板闪烁计数器(Top Count)测量每秒的计数(CPS)对发光进行量化。计算未经处理的32D-Bcr/Abl细胞溶胞产物所得ELISA-计数(CPS)与测定背景(全部组分，但是没有细胞溶胞产物)所得计数之差，计为100％，它反映存在于这些细胞中的组成型磷酸化Bcr-Abl蛋白。化合物对Bcr-Abl激酶活性的活性以Bcr-Abl磷酸化的减少百分比表示。利用图形外推从剂量响应曲线测定IC50和IC90值。
抗VEGF-受体酪氨酸激酶活性试验。本试验是用Flt-1 VEGF-受体酪氨酸激酶进行的。详细工艺如下：将激酶在20mM Tris·HCl pH 7.5，3mM二氯化锰(MnCl2)，3mM氯化镁(MgCl2)，10μM钒酸钠，0.25mg/mL聚乙二醇(PEG)20000，1mM二硫苏糖醇中的30μL溶液(10ng Flt-1的激酶结构域，Shibuya等，Oncogene5， 519-24[1990])与3μg/μL poly(Glu，Tyr)4∶1(Sigma，Buchs，瑞士)，8μM[33P]-ATP(0.2μCi)，1％DMSO和0至100μM供试化合物一起在室温下培育10分钟。然后加入10μL 0.25M乙二胺四乙酸(EDTA)pH 7终止反应。利用多通道分配器(LAB SYSTEMS，USA)，将20μL等分试样通过Gibco-BRL微量滴定过滤歧管上样到PVDF(＝聚二氟乙烯)Immobilon P膜(Millipore，Bedford，USA)上，连接真空。完全消除液体后，将膜在含有0.5％磷酸(H3PO4)的水浴中洗涤4次，然后用乙醇洗涤一次，每次培育10分钟，同时振荡，然后安装在Hewlett Packard TopCount歧管中，加入10μL Microscint(β-闪烁计数器液体)后测量放射性。利用至少四种浓度(通常为0.01、0.1、1.0和10μmol)的各化合物抑制百分比的线性回归分析测定IC50值。可以发现式I化合物的IC50值在1至10’000nM的范围内，优选在1至100nM的范围内。
利用另一种体外细胞实验可以确认对VEGF-诱导的KDR-受体自磷酸化的抑制作用：在6孔细胞培养平板中，将永久性表达人VEGF受体(KDR)的转染CHO细胞接种在含有10％胎牛血清(FCS)的完全培养基中，在37℃和5％CO2下培育，直至它们显示约80％的融合。然后将供试化合物稀释在培养基中(没有FCS，含有0.1％牛血清白蛋白)，加入到细胞中(对照包含培养基，没有供试化合物)。在37℃下培育2小时后，加入重组VEGF(最终的VEGF浓度为20ng/mL)。在37℃下培育另外5分钟后，将细胞用冰冷的PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤2次，立即溶解在100μL溶解缓冲液/孔中。然后将溶胞产物离心，以除去细胞核，利用商业化蛋白质测定法(BIORAD)测定上清液的蛋白质浓度。溶胞产物然后可以立即使用或者(如果必要的话)贮存在-20℃下。
进行夹心ELISA，以测量KDR-受体磷酸化：将KDR的单克隆抗体(例如Mab 1495.12.14)固定在黑色ELISA平板(OptiPlateTM HTRF-96，Packard)上。然后洗涤平板，将剩余游离蛋白质结合部位用含1％BSA的PBS饱和。然后在这些平板中将细胞溶胞产物(20μg蛋白质/孔)在4℃下与抗-磷酸酪氨酸抗体一起培育过夜，所述抗体与碱性磷酸酶偶联(PY20：AP，Transduction Laboratories)。再次洗涤平板，然后利用发光AP底物(CDP-Star，即用型，含有Emerald II；TROPIX)证实抗-磷酸酪氨酸抗体与所捕获的磷酸化受体的结合。在Packard Top Count微量平板闪烁计数器(Top Count)中测量发光。阳性对照(用VEGF刺激)与阴性对照(不用VEGF刺激)的信号之差相当于VEGF-诱导的KDR-受体磷酸化(＝100％)。计算供试物质的活性，为对VEGF-诱导的KDR-受体磷酸化的抑制％，其中诱发一半最大抑制作用的物质浓度被定义为ED50(抑制50％的有效剂量)。式I化合物的ED50值优选地在0.25nM至1000nM的范围内，优选0.25至250nM。
式I化合物或其N-氧化物也在不同程度上抑制其他参与受营养因子介导的信号转导的酪氨酸激酶，例如Bcr-Abl和Abl激酶；Arg；来自Src家族的激酶，尤其是c-Src激酶、Lck和Fyn；来自EGF家族的激酶，例如c-erbB2激酶(HER-2)、c-erbB3激酶、c-erbB4激酶；***受体激酶(IGF-1激酶)，尤其是PDGF-受体酪氨酸激酶家族的成员，例如PDGF-受体激酶、CSF-1-受体激酶、Kit-受体激酶和VEGF-受体激酶；和丝氨酸/苏氨酸激酶，它们全都在哺乳动物细胞、包括人类细胞的生长调节和转化中扮演角色。
对c-erbB2酪氨酸激酶(HER-2)的抑制作用例如可以利用已知工艺按照与EGF-R蛋白激酶抑制作用相同的方式进行测量。
在这些研究的基础上，本发明的式I化合物显示出治疗功效，尤其是对依赖于蛋白激酶的疾病、特别是增殖性疾病显示出治疗功效。
在它们作为VEGF-受体酪氨酸激酶活性抑制剂的功效基础上，式I化合物主要抑制血管的生长，因而可例如有效对抗大量与失调性血管生成有关的疾病，尤其是由眼新血管形成所导致的疾病，尤其是视网膜病，例如糖尿病性视网膜病或衰老相关性黄斑变性，牛皮癣，成血管细胞瘤，例如血管瘤，肾小球膜细胞增殖障碍，例如慢性或急性肾疾病，例如糖尿病性肾病，恶性肾硬化，血栓形成性微血管病综合征或移植排斥，或者尤其是炎性肾疾病，例如肾小球性肾炎，尤其是肾小球膜增殖性肾小球性肾炎，溶血性***综合征，糖尿病性肾病，高血压性肾坏死，动脉粥样化，动脉再狭窄，自身免疫疾病，糖尿病，子宫内膜异位，慢性哮喘，尤其是肿瘤疾病(实体肿瘤，以及白血病和其他“液体肿瘤”，尤其是表达c-kit、KDR、Flt-1或Flt-3的那些)，尤其是例如乳腺癌、结肠癌、肺癌(尤其是小细胞肺癌)、***癌或卡波济氏肉瘤。式I化合物(或其N-氧化物)抑制肿瘤的生长，尤其适合于防止肿瘤的转移性扩散和微转移瘤的生长。
式I化合物可以单独或者与一种或多种其他治疗剂联合给药，可能的联合疗法采取固定组合或者本发明化合物与一种或多种其他治疗剂交错给药或者彼此独立给药的方式，或者采取固定组合和一种或多种其他治疗剂联合给药的方式。此外，式I化合物还可以与化疗、放疗、免疫疗法、手术干预或它们的组合联合给药，尤其是用于肿瘤疗法，例如白血病疗法。在其他治疗策略背景下，长期疗法和辅助疗法同样是可能的，如上所述。其他可能的治疗是维持患者在肿瘤消退后的状态的疗法，或者甚至是化学预防性疗法，例如对于面临危险的患者。
就可能的组合而言，治疗剂尤其是一种或多种细胞抑制性或细胞毒性化合物，例如一种或几种选自下组的化疗剂：伊达比星、阿糖胞苷、干扰素、羟基脲、bisulfan、或多胺生物合成抑制剂、蛋白激酶抑制剂、尤其是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶例如蛋白激酶C的抑制剂，或酪氨酸蛋白激酶例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶的抑制剂、细胞因子、负性生长调节剂、例如TGF-β或IFN-β、芳化酶抑制剂、经典的细胞抑制剂和SH2结构域与磷酸化的蛋白质相互作用的抑制剂。
本发明的化合物不仅可用于人类的(预防性，优选治疗性)治疗，而且可用于其他温血动物的治疗，例如商业上有用的动物，例如啮齿动物，例如小鼠、兔或大鼠，或者豚鼠。该化合物也可以用作上述试验***中的参照标准，以便与其他化合物比较。
一般而言，本发明还涉及式I化合物或其N-氧化物体外或体内抑制酪氨酸激酶活性的用途。
关于下文提到的优选的式I化合物及其N-氧化物，可以合理地使用来自上文提到的一般定义的取代基定义，例如用更具体的定义或者尤其用优选的定义代替更一般性的定义。
确切而言，本发明涉及式I化合物，其中
R1代表氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；
R2代表氢、任选被一个或两个相同或不同的基团R3取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或者包含一、二或三个环氮原子或一个硫原子的单-或二-环杂芳基，所述芳基和杂芳基在每种情况下是未取代的或者单-或多-取代的；
R3代表羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、氨基、单-或二-取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基、呋喃甲酰基、噻吩甲酰基或者包含一、二或三个环氮原子、零或一个环氧原子和零或一个环硫原子的单-或二-环杂芳基，所述芳基和杂芳基在每种情况下是未取代的或者单-或多-取代的；或者其中
R1和R2一起代表具有四或五个碳原子的亚烷基，其任选地被低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单-或二-取代的氨基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单-或二-取代；在亚烷基中具有四或五个碳原子的苯亚烷基；具有一个氧和三或四个碳原子的氧杂亚烷基，或者具有一个氮和三或四个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或者被低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代；
R4代表氢、低级烷基或卤素；
和该化合物的N-氧化物或可药用盐。
更确切地，本发明涉及式I化合物，其中
R1代表氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；
R2代表氢、任选被一个或两个相同或不同的基团R3取代的低级烷基、环戊基、苯并环戊基、环己基、吡咯烷基、噁唑啉基、哌啶基、N-取代的哌啶基、吗啉基、氮杂基、氧代-氮杂基、氧氮杂基、苯基、萘基、四氢萘基或者包含一个或两个氮原子的单-或二-环杂芳基，所述苯基、萘基和杂芳基在每种情况下是未取代的或者单-或多-取代的；噻吩基或者低级烷氧基羰基-低级烷基噻吩基；
R3代表羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、氨基、低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、苯基氨基、N-低级烷基-N-苯基氨基、1-吡咯烷基、氧代-1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、咪唑啉基、氧代咪唑啉基、环烷基、杂环基、呋喃基、苯基、萘基、四氢萘基或者包含一个或两个氮原子的单-或二-环杂芳基，所述苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者单-或多-取代的；或者其中
R1和R2一起代表具有四或五个碳原子的亚烷基，其任选地被低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单-或二-取代的氨基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单-或二-取代；在亚烷基中具有四或五个碳原子的苯亚烷基；具有一个氧和四个碳原子的氧杂亚烷基；或者具有一个氮和四个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或者被低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代；
R4代表氢、低级烷基或卤素；
和该化合物的N-氧化物或可药用盐。
更确切地，本发明涉及式I化合物，其中
R1代表氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；
R2代表氢；低级烷基，任选地被一个基团R3、两个苯基、两个低级烷氧基羰基、苯基与低级烷氧基羰基或者羟基苯基与低级烷氧基羰基取代；环戊基；苯并环戊基；环己基；吡咯烷基；噁唑啉基；哌啶基；N-低级烷基哌啶基；N-苄基哌啶基；N-嘧啶基哌啶基；吗啉基；氮杂基；氧代-氮杂基；氧氮杂基；苯基、萘基、四氢萘基或者包含一个或两个氮原子的单-或二-环杂芳基，该苯基、萘基和杂芳基在每种情况下是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、三氟-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、低级烷基氨基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、N-环己基-N-低级烷基氨基-低级烷基、低级烷氧基羰基-1-哌啶基-低级烷基、N-低级烷基-1-哌嗪基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羟基、低级烷氧基、三氟-低级烷氧基、1H-咪唑基-低级烷氧基、低级烷酰氧基、苯甲酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、氨基、低级烷酰氨基、苯甲酰氨基、被低级烷基、羟基-低级烷基或低级烷氧基-低级烷基单-或二-取代的氨基、1H-咪唑基、单-或二-低级烷基-1H-咪唑基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、N-低级烷基-1-哌嗪基、4-吗啉基、氨磺酰基、低级烷基磺酰基、苯基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、低级烷硫基、苯硫基、苯基、吡啶基、卤素或苯甲酰基；噻吩基；或者低级烷氧基羰基-低级烷基噻吩基；
R3代表羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、被低级烷基、苯基或低级亚烷基单-或二-取代的氨基甲酰基、氨基、低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、苯基氨基、N-低级烷基-N-苯基氨基、1-吡咯烷基、氧代-1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、咪唑啉基、氧代咪唑啉基、环烷基、杂环基、呋喃基；苯基、萘基、四氢萘基或者包含一个或两个氮原子的单-或二-环杂芳基，所述苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，取代基选自低级烷基、三氟-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羟基、低级烷氧基、三氟-低级烷氧基、低级烷酰氧基、苯甲酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基、低级烷酰氨基、苯甲酰氨基、被低级烷基、羟基-低级烷基或低级烷氧基-低级烷基单-或二-取代的氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、1-哌嗪基、N-低级烷基-1-哌嗪基、N-低级烷氧基羰基-1-哌嗪基、苯基、吡啶基、1H-咪唑基、低级烷基-1H-咪唑基、氨磺酰基、低级烷基磺酰基、苯基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、低级烷硫基、苯硫基、卤素或苯甲酰基；或者其中
R1和R2一起代表具有四个或五个碳原子的亚烷基，其任选地被低级烷基、环烷基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、苯甲酰氨基、1-哌啶基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单-或二-取代；在亚烷基中具有四或五个碳原子的苯亚烷基；具有一个氧和四个碳原子的氧杂亚烷基；或者具有一个氮和四个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或者被低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、被低级烷基、苯基、低级亚烷基或氧杂-低级亚烷基N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代；
R4代表氢或低级烷基；
和该化合物的N-氧化物或可药用盐。
在一组优选的式I化合物中，
R1代表氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或苄基；
R2代表低级烷基，其任选地被一个基团R3、两个苯基、两个低级烷氧基羰基、苯基与低级烷氧基羰基或者羟基苯基与低级烷氧基羰基取代；环戊基；苯并环戊基；环己基；吡咯烷基；哌啶基；N-低级烷基哌啶基；N-苄基哌啶基；N-嘧啶基哌啶基；吗啉基；氮杂基；氧代氮杂基；苯基；萘基；四氢萘基；吡啶基；低级烷基-吡啶基；喹啉基；噻吩基；低级烷氧基羰基甲基噻吩基；或者被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基选自低级烷基、三氟-低级烷基、羟基-低级烷基、氨基-低级烷基、低级烷基氨基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、N-环己基-N-低级烷基氨基-低级烷基、低级烷氧基羰基-1-哌啶基-低级烷基、N-低级烷基-1-哌嗪基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羟基、低级烷氧基、三氟-低级烷氧基、1H-咪唑基-低级烷氧基、低级烷酰氧基、苯甲酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、氨基、低级烷酰氨基、苯甲酰氨基、被低级烷基、羟基-低级烷基或低级烷氧基-低级烷基单-或二-取代的氨基、1H-咪唑基、低级烷基-1H-咪唑基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、N-低级烷基-1-哌嗪基、4-吗啉基、氨磺酰基、低级烷基磺酰基、苯基、吡啶基、卤素或苯甲酰基；
R3代表羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、苯甲酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基、低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、苯基氨基、N-低级烷基-N-苯基氨基、1-吡咯烷基、氧代-1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、咪唑啉基、氧代咪唑啉基、环丙基、环戊基，环己基、四氢呋喃基、苯基、萘基、四氢萘基、呋喃基、包含一个或两个氮原子的单-或二-环杂芳基，该杂芳基是未取代的或者被低级烷基、羟基和低级烷氧基单-或二-取代，或者被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基选自低级烷基、三氟-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羟基、低级烷氧基、三氟-低级烷氧基、低级烷酰氧基、苯甲酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基、低级烷酰氨基、苯甲酰氨基、被低级烷基、羟基-低级烷基或低级烷氧基-低级烷基单-或二-取代的氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、1-哌嗪基、N-低级烷基-1-哌嗪基、N-低级烷氧基羰基-1-哌嗪基、苯基、吡啶基、1H-咪唑基、低级烷基-1H-咪唑基、氨磺酰基、低级烷基磺酰基、卤素或苯甲酰基；或者其中
R1和R2一起代表具有四个或五个碳原子的亚烷基，任选地被苯基、羟基、氨基、苯甲酰氨基或1-哌啶基单-或二-取代；在亚烷基中具有四或五个碳原子的苯亚烷基；具有一个氧和四个碳原子的氧杂亚烷基；或者具有一个氮和四个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或者被低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、1-吡咯烷基羰基-低级烷基、吗啉代羰基-低级烷基、环戊基、低级烷氧基羰基、苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代；
R4代表氢或甲基；
和该化合物的N-氧化物或可药用盐。
一组特别优选的化合物包含这样的式I化合物，其中
R1代表氢；
R2代表被三氟甲基取代的苯基，尤其是3-三氟甲基苯基，其任选地被选自下组的另一取代基取代：羟基-低级烷基，例如1-羟基-1-甲基乙基；低级烷基氨基，例如甲基-或乙基-氨基；羟基-低级烷基氨基，例如2-羟基-1-丙基氨基或2-羟基-2-丙基氨基；二-低级烷基氨基，例如二乙氨基；1H-咪唑基；低级烷基-1H-咪唑基，例如2-或4-甲基-1H-咪唑基；氨基甲酰基；低级烷基氨基甲酰基，例如甲基氨基甲酰基；1-吡咯烷基；1-哌啶基；1-哌嗪基；低级烷基-1-哌嗪基，例如4-甲基-1-哌嗪基；4-吗啉基；低级烷氧基，例如甲氧基；氟代-低级烷氧基，例如三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基；苯基；吡啶基，例如2-、3-或4-吡啶基；和卤素，例如氯或氟；
R4代表甲基；
和该化合物的N-氧化物或可药用盐。
一种优选的发明实施方式涉及这样的式I化合物，其中
R1是氢；
R2代表苯基，它被下列取代基单-或二-取代：咪唑-低级烷氧基、低级烷基氨基、三氟甲基、羟基低级烷基氨基、二-(低级烷氧基低级烷基)氨基、低级烷基哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、苯基、吡啶基、未取代的或者被低级烷基或N-低级烷基氨基甲酰基单-或二-取代的咪唑基；
R4是低级烷基；
和这类化合物的N-氧化物和可药用盐。
特别优选的是实施例的化合物。
其他特别优选的化合物是：
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰苯胺，
4-甲基-N-(3-吡啶基)-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，
2(R)-和2(S)-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰氨基]丙酸，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-(8-喹啉基)苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-(3-[三氟甲氧基]苯基)苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-(2-(1-吡咯烷基)乙基)苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-(1-[2-嘧啶基]-4-哌啶基)苯甲酰胺，
N-(4-二-[2-甲氧基乙基]氨基-3-三氟甲基苯基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，
N-(4-[1H-咪唑基]-3-三氟甲基苯基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-(2-(1-吡咯烷基)-5-三氟甲基苯基)苯甲酰胺，
N-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-(3-三氟甲基苄基)苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-(3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺，
N-(3-氯-5-三氟甲基苯基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，
N-(4-二甲氨基丁基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，
4-甲基-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-三氟甲基苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺，
4-甲基-N-[4-(2-甲基-1H-咪唑基)-3-三氟甲基苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，
4-甲基-N-(4-苯基-3-三氟甲基苯基)-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，
4-甲基-N-[4-(4-甲基-1H-咪唑基)-3-三氟甲基苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，
2(R)-和2(S)-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰氨基]-3-[4-羟基苯基]丙酸甲酯，
N-[2-(N-环己基-N-甲基氨基甲基)苯基]-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，
N-[3-[2-(1H-咪唑基)乙氧基]苯基]-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，
4-甲基-N-[3-吗啉代-5-三氟甲基苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-(4-(1-吡咯烷基)-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-(4-(1-哌啶基)-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺，
4-甲基-N-[4-吗啉代-3-三氟甲基苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，
N-(4-乙基氨基-3-三氟甲基苯基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-(3-三氟甲氧基苯基)苯甲酰胺，
N-[4-(2-羟基丙基氨基)-3-三氟甲基苯基]-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，
N-(4-二乙氨基-3-三氟甲基苯基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[3-(3-吡啶基)-5-三氟苯基]苯甲酰胺，
N-[3-[3-(1H-咪唑基)丙氧基]苯基]-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(3-吡啶基)-3-三氟苯基]苯甲酰胺，
4-甲基-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-三氟苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，
4-甲基-N-[3-甲基氨基甲酰基-5-三氟苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，
4-甲基-N-[3-甲基氨基甲酰基-5-吗啉代]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺。
进一步特别优选的化合物是：
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[3-[3-(IH-咪唑-1-基)丙氧基]-苯基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(二乙氨基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，
(±)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-[(2-羟基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-[二(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(1-哌啶基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-苯基-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[3-[4-(3-吡啶基)-3-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[3-(4-吗啉基)-5-[(甲基氨基)羰基]苯基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[3-[(甲基氨基)羰基]-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(3-吡啶基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，和
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[2-(1-吡咯烷基)-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。
本发明还涉及4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸和3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸；它们是用于生成本发明优选的酰胺的中间体。
本发明尤其涉及式I化合物或者其N-氧化物或可能的互变异构体或者该化合物的可药用盐在制备用于治疗对于抑制蛋白激酶活性有响应的疾病的药物组合物中的用途，其中该疾病是一种肿瘤疾病。
更确切地，本发明涉及式I化合物或者其N-氧化物或可能的互变异构体或者该化合物的可药用盐在药物组合物制备中的用途，该组合物用于治疗对于抑制Abl酪氨酸激酶活性有响应的白血病。
此外，本发明提供治疗对于抑制蛋白激酶活性有响应的疾病的方法，该方法包括对需要所述治疗的温血动物给予有效对抗所述疾病量的式I化合物或者其N-氧化物或可药用盐，其中各基团和符号具有如上所定义的含义。
本发明的化合物可以通过这样的方法制备，虽然其迄今尚未应用于本发明的新化合物，但该方法是本身已知的。尤其是如下方法，其特征在于，为了合成如下式I化合物：其中符号R1、R2和R4如式I化合物所定义，将式II的4-R4-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酸
Figure A0381872800361
其中R4如式I化合物所定义，
或者其中羧基-COOH为活化形式的衍生物与式III的胺反应，
R1-NH-R2                (III)
其中R1和R2如式I化合物所定义，
反应任选地在脱水剂和惰性碱和/或适合的催化剂的存在下，并且任选地在惰性溶剂的存在下进行；
如果必要的话，其中上述起始化合物II和III中的官能团也可以是被保护的形式和/或盐的形式，只要存在成盐基团并且以盐形式反应是可能的；除去式I化合物的被保护衍生物中的任何保护基团；并且
如果需要的话，将所得式I化合物转化为另一种式I化合物或其N-氧化物，将游离的式I化合物转化为盐，将所得式I化合物的盐转化为游离化合物或另一种盐，和/或将式I异构体化合物的混合物分离为单个的异构体。
方法的详细说明：
其中羧基为活化形式的式II化合物的衍生物尤其是一种反应性酯、反应性酸酐或反应性环状酰胺。
式II酸的反应性酯尤其是在酯化基团的连接碳原子上为不饱和的酯，例如乙烯基酯型的酯，例如真正的乙烯基酯(例如可由相应的酯与乙酸乙烯酯的酯基转移作用而得；活化乙烯基酯法)，氨基甲酰基乙烯基酯(例如可由相应的酸用异噁唑鎓试剂处理而得；1，2-噁唑鎓或Woodward法)或1-低级烷氧基乙烯基酯(例如可由相应的酸用低级烷氧基乙炔处理而得；乙氧基乙炔法)，或者脒基型的酯，例如N，N′-二-取代的脒基酯(例如可由相应的酸用适合的N，N′-二-取代的碳二亚胺处理而得，例如N，N′-二环己基碳二亚胺；碳二亚胺法)或N，N-二-取代的脒基酯(例如可由相应的酸用N，N-二-取代的氨基氰处理而得；氰氨法)，适合的芳基酯，尤其是被吸电子取代基适当取代的苯基酯(例如可由相应的酸用适当取代的苯酚处理而得，例如4-硝基苯酚、4-甲基磺酰基苯酚、2，4，5-三氯苯酚、2，3，4，5，6-五氯苯酚或4-苯基重氮苯酚，反应在缩合剂的存在下进行，例如N，N′-二环己基碳二亚胺；活化芳基酯法)，氰甲酯(例如可在碱的存在下由相应的酸用氯乙腈处理而得；氰甲酯法)，硫代酸酯，尤其是未取代或取代的、例如硝基取代的苯硫基酯(例如可由相应的酸用未取代或取代的、例如硝基取代的苯硫酚处理而得，尤其通过酸酐或碳二亚胺法；活化硫醇酯法)，氨基或酰氨基酯(例如可由相应的酸用N-羟基-氨基或N-羟基-酰氨基化合物处理而得，例如N-羟基-琥珀酰亚胺、N-羟基-哌啶、N-羟基-酞酰亚胺或1-羟基-苯并***，例如通过酸酐或碳二亚胺法；活化N-羟基酯法)，或者甲硅烷基酯(例如可由相应的酸用甲硅烷基化剂处理而得，例如六甲基二硅氮烷，容易与羟基而不是氨基反应)。
式II酸的酸酐可以是该酸的对称型或者优选混合型酸酐，例如与无机酸的酸酐，例如酰卤，尤其是酰氯(例如可由相应的酸用亚硫酰氯、五氯化磷或草酰氯处理而得；酰氯法)，叠氮化物(例如可由相应的酸酯经由相应的酰肼再用亚硝酸处理而得；叠氮化物法)，与碳酸半衍生物例如相应的酯，例如碳酸低级烷基半酯的酸酐(例如可由相应的酸用卤代甲酸、例如氯甲酸的低级烷基酯处理或者用1-低级烷氧基羰基-2-低级烷氧基-1，2-二氢喹啉例如1-低级烷氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉处理而得；混合型O-烷基碳酸酐法)或与二卤化、尤其是二氯化磷酸的酸酐(例如可由相应的酸用磷酰氯处理而得；磷酰氯法)；或者与有机酸的酸酐，例如与下列酸的混合型酸酐：有机羧酸(例如可由相应的酸用未取代或取代的低级烷烃-或苯基烷烃-羧酸酰卤处理而得，例如苯基乙酰氯、新戊酰氯或三氟乙酰氯；混合型羧酸酐法)、有机磺酸(例如可由相应的酸的盐、例如碱金属盐用适合的有机磺酸酰卤处理而得，例如低级烷烃-或芳基-、例如甲烷-或对-甲苯-磺酰氯；混合型磺酸酐法)或有机膦酸(例如可由相应的酸用适合的有机膦酸酐或膦酸氰化物处理而得；混合型膦酸酐法)；和对称的酸酐(例如可在碳二亚胺或1-二乙氨基丙炔的存在下由相应酸的缩合作用而得；对称酸酐法)。
适合的环状酰胺尤其是与芳香性五元二氮杂环的酰胺，例如与咪唑类化合物例如咪唑的酰胺(例如可由相应的酸用N，N′-羰基二咪唑处理而得；咪唑酰胺法)，或者与吡唑类化合物，例如3，5-二甲基吡唑(例如可由酰肼用乙酰丙酮处理而得；吡唑酰胺法)。
其中羧基为活化形式的式II的酸的衍生物优选地是就地生成的。例如，在适合的N，N-二-取代的碳二亚胺例如N，N′-二环己基碳二亚胺的存在下，使式II的酸与式III的胺的混合物反应，可以就地生成N，N′-二-取代的脒基酯。例如，在适合的碱、优选叔胺，例如三乙胺或二甲氨基吡啶的存在下，通过与丙基膦酸酐或氰基膦酸二乙酯反应，可以就地生成式II的酸与有机膦酸的反应性混合型酸酐。
反应可以按照本身已知的方式进行，反应条件尤其依赖于式II羧酸的羧基是否和如何被活化，反应通常在适合的溶剂或稀释剂或者其混合物的存在下，如果必要的话在一种缩合剂的存在下(例如当参与反应的羧基为酸酐形式时，所述缩合剂也可以是一种酸结合剂)，在冷却或加热下，例如温度从大约-30℃至大约+150℃，尤其是大约0℃至+100℃，优选从室温(约+20℃)至+70℃，在开放或封闭的反应容器中和/或在惰性气氛中，例如氮气氛中进行。惯用的缩合剂例如有碳二亚胺，例如N，N′-二乙基-、N，N′-二丙基-、N，N′-二环己基-或N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺；适合的羰基化合物，例如羰基二咪唑；1，2-噁唑鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3’-磺酸盐和2-叔丁基-5-甲基-异噁唑鎓高氯酸盐；或者适合的酰基氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉。惯用的酸结合缩合剂例如有碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如钠或钾的碳酸盐或碳酸氢盐(习惯上与一种硫酸盐一起使用)；或者有机碱，例如惯用的吡啶或三乙胺，或者位阻性三-低级烷基胺，例如N，N-二异丙基-N-乙基-胺。
在优选的变化方式中，在适合的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，在丙基膦酸酐或氰基膦酸二乙酯和三乙胺的存在下，在1至48小时之间，在0℃至大约50℃之间、优选在室温下，使式II的羧酸与式III的胺反应。
保护基团
如果式III化合物中的一个或多个其他官能团，例如羧基、羟基、氨基或巯基是保护的形式或需要保护时(因为它们不应当参与反应)，则这些基团可以是通常用于合成酰胺、特别是肽化合物，头孢菌素和青霉素，以及核酸衍生物和糖的那些基团。
保护基团可以已经存在于前体中，并且应当保护所涉及的官能团不发生所不希望的次级反应，例如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂分解和相似的反应。保护基团的一个特征是它们本身容易被除去，也就是不会发生所不需要的次级反应，通常可通过溶剂分解、还原、光解或者酶活性，例如在类似于生理条件的条件下除去，并且它们不存在于终产物中。专业人员知道或者能够容易地确定哪些保护基团适合于上下文提到的反应。
将所述官能团用所述的基团保护、保护基团本身和它们的脱除反应例如描述在如上文所引用的肽合成标准参考书中，以及关于保护基团的专著例如J.F.W.McOmie，″Protective Groups in Organic Chemistry″，Plenum Press，London and New York 1973，″Methoden der organischenChemie″(有机化学方法)，Houben-Weyl，第4版，15/I卷，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart 1974，以及T.W.Greene，″Protective Groups in OrganicSynthesis″，Wiley，New York.
另外的方法步骤
在根据需要进行的另外的方法步骤中，起始化合物中不应当参与反应的官能团可以以未保护的形式存在，或者可以被保护起来，例如通过上文在“保护基团”中提到的一种或多种保护基团进行保护。然后按照其中所述的方法之一完全或部分除去保护基团。
具有成盐基团的式I化合物的盐可以按照本身已知的方式制备。式I化合物的酸加成盐因而可以通过用酸或适合的阴离子交换试剂处理来得到。
盐通常能够转化为游离化合物，例如用适合的碱性试剂处理，例如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物，通常为碳酸钾或氢氧化钠。
通过适合的分离方法，立体异构体混合物、例如非对映体混合物可以按照本身已知的方式分离为它们相应的异构体。非对映体混合物例如可以通过分级结晶、色谱、溶剂分布和相似工艺分离为它们的单个非对映体。这种分离可以发生在起始化合物的水平或者式I化合物本身。对映体可以通过形成非对映体盐来分离，例如与对映体纯的手性酸生成盐，或者通过使用具有手性配体的色谱底物的色谱法，例如HPLC。
其中R1是氢的式I化合物可以转化为其中R1是低级烷基的各化合物，例如，在惰性溶剂中，优选在贵金属催化剂，尤其是分散形式的，例如铜，或贵金属盐，例如氯化亚铜(I)或硫酸铜(II)的存在下，例如与重氮低级烷基化合物尤其是重氮甲烷反应。与低级烷基卤化物反应也是可能的，或者与其他携带离去基团的低级烷烃反应，例如被强有机磺酸酯化的低级烷基醇，所述磺酸可以是例如低级烷基磺酸(其任选地被卤素例如氟取代)；芳族磺酸，例如未取代或取代的苯磺酸，所述取代基优选选自低级烷基，例如甲基，卤素，例如溴，和/或硝基，例如被甲磺酸或对-甲苯磺酸酯化。烷基化发生在将酰胺烷基化的常规条件下，尤其是在水溶液中和/或在极性溶剂(通常为醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇，或者极性非质子溶剂，例如四氢呋喃、二噁烷或二甲基甲酰胺)的存在下，酌情在酸性或碱性催化剂的存在下，一般在约0℃至相应反应混合物的沸点温度下，优选在20℃至回流温度之间的温度下进行，如果必要的话在加压下，例如在密封的试管中，和/或在惰性气氛下，通常为氮或氩气氛下进行。
应当强调的是，与本章提到的转化作用相类似的反应也可以发生在适当的中间体水平。
一般性方法条件
这里所述全部方法步骤都可以在已知的反应条件下进行，优选具体提到的那些条件，其中，可以不存在或者通常存在溶剂或稀释剂，优选例如对所用试剂而言是惰性的并且能够溶解它们的溶剂或稀释剂；可以不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂，例如离子交换剂，通常为阳离子交换剂，例如H+型的阳离子交换剂，这取决于反应和/或反应物的类型；在低温、常温或高温下，例如在-100℃至约190℃的范围内，优选约-80℃至约150℃，例如-80至-60℃、室温、-20至40℃或所用溶剂的沸点；在大气压下或在密封容器中，酌情在压力下，和/或在惰性气氛中，例如在氩或氮气氛下进行。
盐可以存在于所有起始化合物和中间体中，如果它们含有成盐基团的话。盐也可以存在于这类化合物的反应期间，只要反应不会因此而被干扰。
在所有反应阶段，可以将所存在的异构体混合物分离为它们单个的异构体，例如非对映体或对映体，或者分离为异构体的任意混合物，例如外消旋体或非对映体混合物。
本发明还涉及如下的方法形式，其中，以可在任意阶段作为中间体得到的化合物作为原料并进行剩余的步骤；或者在任意阶段暂停该过程；或者在反应条件下生成原料；或者使用原料的反应性衍生物或盐的形式；或者生成可通过本发明的方法获得的化合物并就地加工所述化合物。在优选的实施方式中，采用可以生成上述优选的化合物，特别是尤其优选的、主要优选的和/或首优的化合物的原料。
在优选的实施方式中，式I化合物是按照或者类似于如实施例所定义的方法和方法步骤进行制备的。
式I化合物、包括它们的盐，也可以以水合物的形式得到，或者它们的晶体例如可以包含用于结晶的溶剂(以溶剂化物存在)。
药物制剂、方法和用途
本发明还涉及治疗对于抑制蛋白激酶活性有响应肿瘤疾病的方法，该方法包括对需要所述治疗的温血动物给予有效对抗所述疾病量的式I化合物或者其N-氧化物或可药用盐，其中各基团和符号具有如上式I所定义的含义。
确切而言，本发明涉及治疗对于抑制Abl酪氨酸激酶活性有响应的白血病的方法，该方法包括对需要所述治疗的温血动物给予有效对抗所述白血病量的式I化合物或者其N-氧化物或可药用盐，其中各基团和符号具有如上式I所定义的含义。
本发明还涉及药物组合物，它包含式I化合物或其N-氧化物作为活性成分，尤其能够用于治疗前面提到的疾病。用于对温血动物、尤其是人类肠内给药，例如鼻、口腔、直肠或者尤其是口服给药，和胃肠外给药，例如静脉内、肌内或皮下给药的组合物尤其是优选的。组合物包含单独的活性成分，或者优选还包含药学上可接受的载体。活性成分的剂量依赖于所要治疗的疾病和物种、其年龄、体重与个体条件、个体药动学数据和给药的方式。
本发明尤其涉及包含式I化合物、其互变异构体、N-氧化物或可药用盐或者水合物或溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还涉及用在人或动物体的预防性或者尤其是治疗性处置方法中的药物组合物，其制备方法(尤其是用于***的组合物)，以及***疾病、尤其是上文提到的那些疾病的方法。
本发明还涉及式I化合物或其N-氧化物用于制备药物制剂的方法和用途，所述制剂包含式I化合物或其N-氧化物作为活性组分(活性成分)。
在优选的实施方式中，药物制剂适合于对温血动物给药，尤其是人类或商业上有用的哺乳动物，所述动物患有对于抑制Abl酪氨酸激酶有响应的疾病，例如慢性骨髓性白血病(CML)，所述制剂包含抑制Bcr-Abl融合蛋白有效量的式I化合物或其N-氧化物或者其可药用盐(如果存在成盐基团的话)，以及至少一种药学上可接受的载体。
用于温血动物、尤其是人类或商业上有用的哺乳动物的肿瘤与其他增殖性疾病的预防性或者尤其是治疗性处置的药物组合物同样是优选的，其中，所述的动物需要这类治疗、尤其是患有所述的疾病，并且所述组合物包含对所述疾病预防或者尤其是治疗有效量的新的式I化合物或其N-氧化物作为活性成分。
药物组合物包含大约1％至大约95％活性成分，单剂给药形式在优选的实施方式中包含大约20％至大约90％活性成分，不是单剂类型的形式在优选的实施方式中包含大约5％至大约20％活性成分。单元剂型例如有包衣与未包衣片、安瓿剂、小瓶剂、栓剂或胶囊剂。其它的剂型例如有软膏剂、霜剂、糊剂、泡沫剂、酊剂、喷雾剂等。实例为含有约0.05g至约1.0g活性成分的胶囊剂。
本发明的药物组合物是按照本身已知的方式制备的，例如通过常规的混合、造粒、包衣、溶解或冻干过程进行制备。
优选使用活性成分的溶液，以及混悬液或分散体，尤其是等渗的水溶液、分散体或混悬液，在例如包含单独的活性成分或者还含有载体的冻干组合物的情况下，它们可以在使用前制备。该药物组合物可以被灭菌和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并且按照本身已知的方式制备，例如通过常规的溶解和冻干过程进行制备。所述溶液或混悬液可以包含增粘剂或增溶剂。
在油中的混悬液包含惯用于注射目的的植物油、合成或半合成油作为油性组分。就此而言，可以具体提到液体脂肪酸酯，它含有具有8至22个碳原子的长链脂肪酸作为酸组分。这些脂肪酸酯的醇组分具有最多6个碳原子，可以是一元醇或多元醇，例如一元醇、二元醇或三元醇，尤其是乙二醇和甘油。
口服给药用药物组合物例如可以这样获得，将活性成分与一种或多种固体载体混合，如果需要的话将所得混合物造粒，加工该混合物或颗粒(如果需要或必要的话，加入另外的赋形剂)形成片剂或片芯。
适合的载体尤其是填充剂，例如糖、纤维素制品和/或磷酸钙，和粘合剂，例如淀粉和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或崩解剂(如果需要的话)。另外的赋形剂尤其是流动调节剂和润滑剂。
片芯可以带有适宜的、任选为肠溶性的包衣，包衣可以使用浓糖溶液，其中可以包含***胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，或者使用在适宜有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，或者就肠溶包衣制备而言，使用适宜的纤维素制品的溶液。
口服给药用药物组合物还包括由明胶组成的硬胶囊剂，和由明胶和增塑剂组成的软密封胶囊剂。硬胶囊剂可以含有颗粒形式的活性成分，例如与填充剂、粘合剂和/或助流剂和可选的稳定剂的混合物。在软胶囊剂中，优选将活性成分溶解或悬浮在适宜的液体赋形剂中，还可以向其中加入稳定剂和洗涤剂。
适合于直肠给药的药物组合物例如有栓剂，其由活性成分与栓剂基质组成。
就胃肠外给药而言，活性成分的水溶性形式、例如水溶性盐的水溶液或者含有增粘剂，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖和(如果需要的话)稳定剂的水性注射混悬液是尤其适合的。活性成分、任选地与赋形剂一起，还可以是冻干产物的形式，可以在胃肠外给药之前通过加入适宜的溶剂制成溶液。
用于例如胃肠外给药的溶液也可以用作输注溶液。
优选的防腐剂例如有抗氧化剂，例如抗坏血酸，或者杀微生物剂，例如山梨酸或苯甲酸。
本发明同样涉及治疗上文提到的病理学状况之一的过程或方法，尤其是对于抑制酪氨酸激酶有响应的疾病，尤其是相应的肿瘤疾病。式I化合物或其N-氧化物可以原样给药或者尤其以药物组合物的形式对需要所述治疗的温血动物、例如人进行预防性或治疗性给药，优选给药量可有效对抗所述疾病。在体重约70kg的个体的情况下，每日给药剂量为大约0.05g至大约5g、优选大约0.25g至大约1.5g本发明的化合物。
本发明还涉及式I化合物或其N-氧化物或者其可药用盐、尤其是被认为是优选的式I化合物或其可药用盐本身或者含有至少一种药学上可接受的载体的药物制剂用于上文提到的一种或多种疾病、优选对抑制蛋白激酶有响应的疾病、尤其是肿瘤疾病，更尤其是对于抑制Abl酪氨酸激酶有响应的白血病的治疗性和预防性处置的用途。
用在每种情况中的优选剂量、组合物和药物制剂(药物)的制备如上所述。
原料
新的原料和/或中间体以及其制备方法同样是本发明的主题。在优选的实施方式中，选择可以获得优选化合物的原料和反应条件。
例如，式II的取代的氨基苯甲酸可以这样获得，使3-氨基-4-R4-苯甲酸、例如3-氨基-4-甲基苯甲酸的酯与氨腈反应，再使所得胍与3-(二甲氨基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮缩合，最后水解酯官能团。
式III的原料是已知的、商业上可得到的或者可以类似于或按照本领域已知的方法制备。
下列实施例起到阐述发明的目的，并不限制发明的范围。
缩写
DMSO       二甲基亚砜
HPLC/MS-MS 高压液相色谱/串联质谱
min        分钟
m.p.       熔点
NMP        N-甲基-吡咯烷酮
NMR        核磁共振
PEG        聚乙二醇
THF        四氢呋喃
实施例
实施例1：N-(2-呋喃基甲基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰 胺
将含有约50％丙基膦酸酐的N，N-二甲基甲酰胺溶液(Fluka，Buchs，瑞士；674μL，约1mmol)在20分钟内加入到搅拌着的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酸(214.4mg，0.7mmol)、糠胺(Aldrich，Buchs，瑞士；61.8μL，0.7mmol)与三乙胺(776μL，5.6mmol)在2mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中。在室温下搅拌24小时后，将混合物用半饱和碳酸氢钠水溶液处理，用乙酸乙酯萃取三次。在减压下蒸发除去溶剂，将残余物在真空中干燥。使粗产物从二氯甲烷中结晶，得到标题化合物，为结晶性固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.28(s，3H)；4.43(d，2H)；6.23(m，1H)；6.33-6.37(m，1H)；7.30(d，1H)；7.42(d，1H)；7.49(ddd，1H)；7.53(m，1H)；7.59(dd，1H)；8.11(d，1H)；8.38(m，1H)；8.49(d，1H)；8.66(dd，1H)；8.87(t，1H)；9.05(s，1H)；9.22(m，1H)。
原料按照如下方式制备：
实施例1a：3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-甲基-苯甲酸乙酯一硝酸盐
将氨腈(Fluka，Buchs，瑞士；77.4g，1.842mol)加入到3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(J.Med.Chem.16，118-122，1973；150g，0.837mol)的850mL乙醇溶液中。然后历经15分钟滴加盐酸(Fluka，Buchs，瑞士；108mL，12M，1.27mol)，然后将反应混合物在90℃(浴温)下搅拌15小时。在减压下蒸发除去溶剂，得到残余物，用水(1000mL)处理，在5-10℃冷却下搅拌。历经30分钟滴加硝酸铵(Merck，Darmstadt，德国；134.8g，1.68mol)的水(400mL)溶液，然后加入冰水(1200mL)。继续搅拌30分钟后，滤出产物，用冰水洗涤(3×1000mL)，晾干。将残余物用二***洗涤(2×2000mL)，在50℃真空中干燥，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.195-197℃。
实施例1b：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酸乙酯
将搅拌着的实施例1a的中间体(164g，0.577mol)、3-(二甲氨基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(113.8g，0.646mol)与粉碎的NaOH(99％；Merck，Darmstadt，德国；26.6g，0.658mol)在乙醇(2200mL)中的混合物在回流下加热68小时。在减压下蒸发除去反应溶剂，使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离有机层，将水相用乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取液，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在减压下蒸发除去溶剂，得到残余物，从二***中结晶，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.95-96℃。
实施例1c：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酸
将氢氧化钠水溶液(500mL，2M)滴加到搅拌着的实施例1b的中间体(132.8g，0.397mol)在乙醇(1200mL)和水(1200mL)的悬液中。将反应混合物在45℃下搅拌2.5小时，然后历经1.5小时滴加HCl水溶液(1000mL，1M)。加入水(1000mL)后，滤出沉淀，用水洗涤(4×500mL)，在室温下干燥。在减压下与甲苯共沸蒸馏，除去晾干产物中的残留水分。将干燥的甲苯悬液用二***稀释，过滤。将固体残余物用二***洗涤，在80℃真空中干燥，得到标题化合物，m.p.277-278℃。
实施例2：N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰基]-4-[(4-甲基 -1-哌嗪基)甲基]苯胺
将含有约50％丙基膦酸酐的N，N-二甲基甲酰胺溶液(Fluka，Buchs，瑞士；875mL，约1.5mmol)在20分钟内加入到搅拌着的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酸(306mg，1.0mmol)、4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯胺(CA登记号：70261-82-4；205mg，1.0mmol)与三乙胺(830μL，6.0mmol)在8mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中。在室温下搅拌24小时后，将混合物用饱和氯化铵水溶液处理，用乙酸乙酯萃取三次。在减压下蒸发除去溶剂，将残余物在真空中干燥。使粗产物从乙醇-乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.153-155℃。
实施例3：1-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰基]-4-(2-吡啶基) 哌嗪
将含有约50％丙基膦酸酐的N，N-二甲基甲酰胺溶液(Fluka，Buchs，瑞士；674mL，约1mmol)在20分钟内加入到搅拌着的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酸(214.4mg，0.7mmol)、1-(2-吡啶基)哌嗪(Aldrich，Buchs，瑞士；114.3mg，0.7mmol)与三乙胺(776μL，5.6mmol)在2mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中。在室温下搅拌24小时后，将混合物用半饱和碳酸氢钠水溶液处理，用乙酸乙酯萃取三次。在减压下蒸发除去溶剂，将残余物在真空中干燥。粗产物经硅胶柱色谱纯化，用含5-10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.31(s，3H)；3.35-3.74(m，8H)；6.65(ddd，1H)；6.79(d，1H)；7.13(dd，1H)；7.32(d，1H)；7.44(d，1H)；7.49-7.56(m，2H)；7.69(m，1H)；8.11(m，1H)；8.40(m，1H)；8.52(d，1H)；8.66(dd，1H)；9.06(s，1H)；9.24(m，1H)。
使用适当的胺(括号内为供应商)，类似地制备下列化合物：
实施例4：4-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用2-(2-氨基乙基)吡啶(Fluka，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.27(s，3H)；2.97(t，2H)；3.58(m，2H)；7.18(ddd，1H)；7.25(m，1H)；7.29(d，1H)；7.42(d，1H)；7.47-7.56(m，2H)；7.65(m，1H)；8.06(d，1H)；8.39(m，1H)；8.44-8.51(m，3H)；8.66(dd，1H)；9.04(s，1H)；9.22(m，1H)。
实施例5：4-甲基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用4-氨基-1-苄基哌啶(Aldrich，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.47-1.63(m，2H)；1.69-1.80(m，2H)；1.92-2.05(m，2H)；2.27(s，3H)；2.73-2.83(m，2H)；3.43(s，2H)；3.68-3.83(m，1H)；7.18-7.33(m，6H)；7.42(d，1H)；7.49(ddd，1H)；7.55(dd，1H)；8.10(m，1H)；8.14(d，1H)；8.37(m，1H)；8.49(d，1H)；8.65(dd，1H)；9.04(s，1H)；9.21(m，1H)。
实施例6：4-甲基-N-(4-吡啶基甲基)-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用4-(氨基甲基)吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.30(s，3H)；4.46(d，2H)；7.26(m，2H)；7.33(d，1H)；7.43(d，1H)；7.47(ddd，1H)；7.62(dd，1H)；8.16(d，1H)；8.38(m，1H)；8.45(m，2H)；8.50(d，1H)；8.66(dd，1H)；9.03(t，1H)；9.08(s，1H)；9.23(m，1H)。
实施例7：4-甲基-N-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯[CA登记号：83732-75-6]。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.28(s，3H)；2.75(t，2H)；3.42(m，2H)；3.51(s，3H)；5.76-5.85(m，2H)；6.57(m，1H)；7.30(d，1H)；7.43(d，1H)；7.46-7.58(m，2H)；8.10(br.1H)；8.40(m，1H)；8.48-8.55(m，2H)；8.64-8.69(m，1H)；9.05(s，1H)；9.23(m，1H)。
实施例8：N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用4-甲氧基苄胺(Fluka，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.28(s，3H)；3.69(s，3H)；4.37(d，2H)；6.80-6.87(m，2H)；7.17-7.23(m，2H)；7.31(d，1H)；7.42(d，1H)；7.47(ddd，1H)；7.59(dd，1H)；8.11(d，1H)；8.38(m，1H)；8.49(d，1H)；8.66(dd，1H)；8.87(t，1H)；9.05(s，1H)；9.23(m，1H)。
实施例9：4-甲基-N-(2-甲基丙基)-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用异丁胺(Fluka，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：0.85(d，6H)；1.81(m，1H)；2.27(s，3H)；3.04(m，2H)；7.29(d，1H)；7.42(d，1H)；7.48(dd，1H)；7.55(dd，1H)；8.07(d，1H)；8.31-8.41(m，2H)；8.49(d，1H)；8.65(dd，1H)；9.05(s，1H)；9.22(m，1H)。
实施例10：4-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用4-(2-氨基乙基)吗啉(Fluka，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.28(s，3H)；2.33-2.46(m，6H)；3.30-3.40(m，2H)；3.53(m，4H)；7.30(d，1H)；7.42(d，1H)；7.46-7.57(m，2H)；8.06(d，1H)；8.30(m，1H)；8.38(m，1H)；8.49(d，1H)；8.66(dd，1H)；9.05(s，1H)；9.22(m，1H)。
实施例11：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[(四氢-2-呋喃基)甲基]苯甲酰胺，使用四氢糠胺(Fluka，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.49-1.63(m，1H)；1.70-1.93(m，3H)；2.27(s，3H)；3.27(m，2H)；3.58(m，1H)；3.72(m，1H)；3.94(m，1H)；7.29(d，1H)；7.42(d，1H)；7.49(ddd，1H)；7.56(dd，1H)；8.08(d，1H)；8.35-8.45(m，2H)；8.49(d，1H)；8.66(dd，1H)；9.04(s，1H)；9.21(m，1H)。
实施例12：N-[2-(2，4-二羟基-5-嘧啶基)乙基]-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用5-(2-氨基乙基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮[CA登记号：221170-25-8]。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.27(s，3H)；2.40(t，2H)；3.34(m，2H)；7.15(m，1H)；7.29(d，1H)；7.42(d，1H)；7.47-7.55(m，2H)；8.07(d，1H)；8.35-8.42(m，2H)；8.49(d，1H)；8.66(dd，1H)；9.04(s，1H)；9.22(m，1H)；10.59(s，1H)；11.01(s，1H)。
实施例13：N-环己基-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用环己胺(Fluka，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.00-1.16(m，1H)；1.18-1.36(m，4H)；1.52-1.85(m，5H)；2.27(s，3H)；3.66-3.82(m，1H)；7.28(d，1H)；7.41(d，1H)；7.48(m，1H)；7.55(dd，1H)；8.06-8.12(m，2H)；8.37(m，1H)；8.49(d，1H)；8.66(dd，1H)；9.04(s，1H)；9.21(m，1H)。
实施例14：N-[(3S)-六氢-2-氧代-1H-氮杂卓-3-基]-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用L(-)-α-氨基-ε-己内酰胺[CA登记号：21568-87-6]。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.1 1-1.31(m，1H)；1.37-1.82(m，3H)；1.83-1.96(m，2H)；2.28(s，3H)；3.00-3.13(m，1H)；3.15-3.30(m，1H)；4.58(m，1H)；7.32(d，1H)；7.43(d，1H)；7.51(ddd，1H)；7.55(dd，1H)；7.84(m，1H)；8.08(d，1H)；8.13(d，1H)；8.40(m，1H)；8.50(d，1H)；8.66(dd，1H)；9.06(s，1H)；9.22(m，1H)。
实施例15：N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基胺(Fluka，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.27(s，3H)；2.75(t，2H)；3.43(m，2H)；3.67(s，6H)；6.70(dd，1H)；6.77-6.83(m，2H)；7.30(d，1H)；7.42(d，1H)；7.46-7.57(m，2H)；8.07(d，1H)；8.36-8.46(m，2H)；8.49(d，1H)；8.66(dd，1H)；9.05(s，1H)；9.22(m，1H)。
实施例16：2-[[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰基]氨基]-4-噻唑-乙酸乙酯，使用2-氨基-4-噻唑乙酸乙酯(Aldrich，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.16(t，3H)；2.32(s，3H)；3.70(s，2H)；4.06(q，2H)；7.01(s，1H)；7.36(d，1H)；7.42-7.54(m，2H)；7.82(d，1H)；8.34-8.47(m，2H)；8.52(d，1H)；8.66(m，1H)；9.08(s，1H)；9.24(m，1H)；12.57(br.，1H)。
实施例17：N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用1-(3-氨基丙基)咪唑(Aldrich，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.96(qui，2H)；2.30(s，3H)；3.24(m，2H)；4.01(t，2H)；6.91(s，1H)；7.22(m，1H)；7.34(d，1H)；7.45(d，1H)；7.51(ddd，1H)；7.59(dd，1H)；7.70(s，1H)；8.14(d，1H)；8.42(m，1H)；8.47(t，1H)；8.52(d，1H)；8.68(dd，1H)；9.10(s，1H)；9.25(m，1H)。
实施例18：N-(环丙基甲基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用环丙烷甲胺(Fluka，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：0.17-0.22(m，2H)；0.36-0.42(m，2H)；0.96-1.06(m，1H)；2.28(s，3H)；3.11(m，2H)；7.31(d，1H)；7.43(d，1H)；7.50(ddd，1H)；7.58(dd，1H)；8.10(d，1H)；8.40(m，1H)；8.47(t，1H)；8.50(d，1H)；8.67(dd，1H)；9.07(s，1H)；9.23(m，1H)。
实施例19：N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用2-甲氧基乙胺(Fluka，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.28(s，3H)；3.23(s，3H)；3.36-3.46(m，4H)；7.31(d，1H)；7.43(d，1H)；7.51(ddd，1H)；7.57(dd，1H)；8.10(d，1H)；8.38-8.47(m，2H)；8.50(d，1H)；8.68(dd，1H)；9.07(s，1H)；9.23(m，1H)。
实施例20：4-甲基-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(Aldrich，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.67(m，2H)；1.89(m，2H)；2.18(t，2H)；2.28(s，3H)；3.19(m，4H)；3.32(m，2H)；7.30(d，1H)；7.42(d，1H)；7.49(ddd，1H)；7.54(dd，1H)；8.09(d，1H)；8.31-8.42(m，2H)；8.49(d，1H)；8.66(dd，1H)；9.04(s，1H)；9.22(m，1H)。
实施例21：N，4-二甲基-N-(苯基甲基)-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用N-苄基甲胺(Fluka，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.28(s，3H)；2.86(s，3H)；4.51-4.68(m，2H)；7.08-7.35(m，7H)；7.43(d，1H)；7.48(m，1H)；7.71(s，1H)；8.35-8.54(m，2H)；8.67(m，1H)；8.97-9.09(m，1H)；9.24(m，1H)。
实施例22：N-[4-(乙酰氨基)苯基]-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用4-氨基乙酰苯胺(Fluka，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.01(s，3H)；2.32(s，3H)；7.38(d，1H)；7.45(d，1H)；7.47-7.54(m，3H)；7.63-7.71(m，3H)；8.22(m，1H)；8.43(m，1H)；8.52(d，1H)；8.67(dd，1H)；9.13(s，1H)；9.25(m，1H)；9.90(s，1H)；10.11(s，1H)。
实施例23：N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用4-甲氧基-2-甲基苯胺(Aldrich，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.16(s，3H)；2.32(s，3H)；3.73(s，3H)；6.75(dd，1H)；6.82(m，1H)；7.16(d，1H)；7.37(d，1H)；7.45(d，1H)；7.49(ddd，1H)；7.69(dd，1H)；8.25(d，1H)；8.41(m，1H)；8.52(d，1H)；8.67(dd，1H)；9.12(s，1H)；9.25(m，1H)；9.69(s，1H)。
实施例24：4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用4-甲基磺酰基苄胺盐酸盐(Acros，Morris Plains，NJ).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.30(s，3H)；3.16(s，3H)；4.54(d，2H)；7.34(d，1H)；7.44(d，1H)；7.49(ddd，1H)；7.55(m，2H)；7.63(dd，1H)；7.86(m，2H)；8.16(d，1H)；8.40(m，1H)；8.51(d，1H)；8.67(dd，1H)；9.10(m，2H)；9.24(m，1H)。
实施例25：N-[[4-(二甲氨基)苯基]甲基]-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用4-(二甲氨基)苄胺二盐酸盐(Aldrich，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.28(s，3H)；2.82(s，6H)；4.32(d，2H)；6.64(m，2H)；7.11(m，2H)；7.31(d，1H)；7.43(d，1H)；7.48(ddd，1H)；7.59(dd，1H)；8.12(d，1H)；8.39(m，1H)；8.50(d，1H)；8.68(dd，1H)；8.81(t，1H)；9.07(s，1H)；9.24(m，1H)。
实施例26：N-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用甘氨酰胺盐酸盐(Fluka，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.29(s，3H)；3.78(d，2H)；7.02(s，1H)；7.30-7.36(m，2H)；7.44(d，1H)；7.53(ddd，1H)；7.61(dd，1H)；8.11(m，1H)；8.41(m，1H)；8.50(d，1H)；8.57(t，1H)；8.67(dd，1H)；9.08(s，1H)；9.24(m，1H)。
实施例27：N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰基]甘氨酸甲酯，使用甘氨酸甲酯盐酸盐(Fluka，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.29(s，3H)；3.63(s，3H)；3.98(d，2H)；7.34(d，1H)；7.44(d，1H)；7.52(ddd，1H)；7.59(dd，1H)；8.11(d，1H)；8.41(m，1H)；8.50(d，1H)；8.67(dd，1H)；8.87(t，1H)；9.09(s，1H)；9.23(m，1H)。
实施例28：N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰基]β-丙氨酸甲酯，使用β-丙氨酸甲酯盐酸盐(Fluka，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.27(s，3H)；2.57(t，2H)；3.46(m，2H)；3.57(s，3H)；7.31(d，1H)；7.43(d，1H)；7.50-7.55(m，2H)；8.07(d，1H)；8.40(m，1H)；8.47(t，1H)；8.50(d，1H)；8.67(dd，1H)；9.07(s，1H)；9.23(m，1H)。
实施例29：N-[[4-(氨基磺酰基)苯基]甲基]-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用对-(氨基甲基)苯磺酰胺盐酸盐(Sigma，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.29(s，3H)；4.51(d，2H)；7.30(s，2H)；7.34(d，1H)；7.43-7.50(m，4H)；7.62(dd，1H)；7.75(m，2H)；8.16(d，1H)；8.40(m，1H)；8.51(d，1H)；8.68(dd，1H)；9.06(t，1H)；9.09(s，1H)；9.24(m，1H)。
实施例30：N-(3-羟基丙基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用3-氨基-1-丙醇(Aldrich，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.65(qui，2H)；2.28(s，3H)；3.29(m，2H)；3.42(m，2H)；4.50(m，1H)；7.30(d，1H)；7.43(d，1H)；7.51(ddd，1H)；7.56(dd，1H)；8.09(d，1H)；8.36-8.43(m，2H)；8.50(d，1H)；8.67(dd，1H)；9.07(s，1H)；9.23(m，1H)。
实施例31：N，N-二乙基-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用二乙胺(Fluka，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.04(m，6H)；2.28(s，3H)；3.31(m，4H)；7.02(dd，1H)；7.27(d，1H)；7.44(d，1H)；7.51(ddd，1H)；7.61(m，1H)；8.39(m，1H)；8.51(d，1H)；8.68(dd，1H)；9.01(s，1H)；9.23(m，1H)。
实施例32：N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰基]-(L)-苯基丙氨酸1，1-二甲基乙酯，使用L-苯基丙氨酸叔丁酯盐酸盐(Novabiochem(Juro)，Lucerne，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.32(s，9H)；2.28(s，3H)；3.07(m，2H)；4.53(m，1H)；7.13-7.29(m，5H)；7.32(d，1H)；7.44(d，1H)；7.50(ddd，1H)；7.55(dd，1H)；8.05(m，1H)；8.39(m，1H)；8.49(d，1H)；8.63(d，1H)；8.67(dd，1H)；9.08(s，1H)；9.23(m，1H)。
实施例33：N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰基]-(D)-丙氨酸1，1-二甲基乙酯，使用D-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(Novabiochem(Juro)，Lucerne，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.34(d，3H)；1.38(s，9H)；2.28(s，3H)；4.32(m，1H)；7.33(d，1H)；7.43(d，1H)；7.51(ddd，1H)；7.61(dd，1H)；8.14(m，1H)；8.40(m，1H)；8.50(m，1H)；8.58(d，1H)；8.67(dd，1H)；9.08(s，1H)；9.23(m，1H)。
实施例34：N-[1-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]苯甲酰胺，使用N-4-哌啶基-苯甲酰胺(Maybridge Chemical Co.Ltd).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.49(m，2H)；1.68-1.94(m，2H)；2.30(s，3H)；2.92(m，1H)；3.16(m，1H)；3.79(m，1H)；4.05(m，1H)；4.42(m，1H)；7.08(dd，1H)；7.31(d，1H)；7.41-7.54(m，5H)；7.63(m，1H)；7.79-7.84(m，2H)；8.28(d，1H)；8.40(m，1H)；8.51(d，1H)；8.66(dd，1H)；9.06(s，1H)；9.24(m，1H)。
实施例35：4-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰基]-吗啉，使用吗啉(Fluka，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.29(s，3H)；3.47(m，8H)；7.10(dd，1H)；7.30(d，1H)；7.44(m，1H)；7.52(ddd，1H)；7.65(m，1H)；8.40(m，1H)；8.51(d，1H)；8.69(dd，1H)；9.05(s，1H)；9.23(m，1H)。
实施例36：1-(4-甲氧基苯基)-4-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰基]哌嗪，使用1-(4-甲氧基苯基)-哌嗪(Emka Chemie，Neufahrn，德国)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.30(s，3H)；2.87-3.08(m，4H)；3.50-3.75(m，4H)；3.67(s，3H)；6.78-6.88(m，4H)；7.12(dd，1H)；7.31(d，1H)；7.44(m，1H)；7.51(ddd，1H)；7.67(m，1H)；8.38(m，1H)；8.52(m，1H)；8.67(dd，1H)；9.06(s，1H)；9.23(m，1H)。
实施例37：1-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰基]-4-(4-吡啶基)-哌嗪，使用1-(4-吡啶基)-哌嗪(Emka Chemie，Neufahrn，德国)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.31(s，3H)；3.30(m，4H)；3.59(m，4H)；6.77(m，2H)；7.14(dd，1H)；7.32(d，1H)；7.45(d，1H)；7.52(ddd，1H)；7.70(m，1H)；8.16(m，2H)；8.41(m，1H)；8.53(d，1H)；8.67(dd，1H)；9.07(s，1H)；9.24(m，1H)。
实施例38：1-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰基]-4-(吡嗪基)-哌嗪，使用1-(2-吡嗪基)-哌嗪(Emka Chemie，Neufahrn，德国)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.31(s，3H)；3.57(m，8H)；7.14(dd，1H)；7.32(d，1H)；7.45(d，1H)；7.51(ddd，1H)；7.72(m，1H)；7.85(d，1H)；8.08(d，1H)；8.29(d，1H)；8.40(m，1H)；8.53(d，1H)；8.65(dd，1H)；9.06(s，1H)；9.24(m，1H)。
实施例39：1-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰基]-4-(苯基甲基)-哌嗪，使用1-苄基-哌嗪(Aldrich，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.21-2.42(m，4H)；2.28(s，3H)；3.34-3.63(m，6H)；7.07(dd，1H)；7.21-7.34(m，6H)；7.43-7.50(m，2H)；7.63(m，1H)；8.38(m，1H)；8.50(d，1H)；8.65(dd，1H)；9.03(s，1H)；9.22(m，1H)。
实施例40：1-环戊基-4-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰基]哌嗪，使用1-环戊基-哌嗪(Emka Chemie，Neufahrn，德国)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.20-1.31(m，2H)；1.39-1.62(m，4H)；1.65-1.75(m，2H)；2.18-2.47(m，8H)；3.27-3.62(m，4H)；7.08(dd，1H)；7.29(d，1H)；7.44(d，1H)；7.51(ddd，1H)；7.62(m，1H)；8.38(m，1H)；8.51(d，1H)；8.68(dd，1H)；9.04(s，1H)；9.22(m，1H)。
实施例41：4-{{4-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰基]-1-哌嗪基}乙酰基}吗啉，使用4-[2-(哌嗪-1-基)-乙酰基]-吗啉(Emka Chemie，Neufahrn，德国)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.29(s，3H)；2.31-2.49(m，4H)；3.16(s，2H)；3.37-3.60(m，12H)；7.07(dd，1H)；7.29(d，1H)；7.45(d，1H)；7.52(ddd，1H)；7.65(m，1H)；8.39(m，1H)；8.51(d，1H)；8.68(dd，1H)；9.04(s，1H)；9.23(m，1H)。
实施例42：1-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰基]-4-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]哌嗪，使用1-[2-(哌嗪-1-基)-乙酰基-吡咯烷(EmkaChemie，Neufahrn，德国)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.73(m，2H)；1.83(m，2H)；2.29(s，3H)；2.43(m，4H)；3.09(s，2H)；3.25(m，2H)；3.34-3.63(m，6H)；7.07(dd，1H)；7.29(d，1H)；7.45(d，1H)；7.52(ddd，1H)；7.64(m，1H)；8.39(m，1H)；8.51(d，1H)；8.68(dd，1H)；9.04(s，1H)；9.22(m，1H)。
实施例43：4-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰基]-1-哌嗪甲酸乙酯，使用1-哌嗪甲酸乙酯(Aldrich，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.16(t，3H)；2.29(s，3H)；3.19-3.63(m，8H)；4.02(q，2H)；7.10(dd，1H)；7.30(d，1H)；7.45(d，1H)；7.52(ddd，1H)；7.66(m，1H)；8.40(m，1H)；8.51(d，1H)；8.68(dd，1H)；9.06(s，1H)；9.23(m，1H)。
实施例44：2-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉，使用1，2，3，4-四氢异喹啉(Fluka，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.31(s，3H)；2.79(m，2H)；3.57-3.90(m，2H)；4.58-4.79(m，2H)；7.08-7.23(m，5H)；7.32(d，1H)；7.42-7.50(m，2H)；7.70(m，1H)；8.39(m，1H)；8.51(d，1H)；8.67(dd，1H)；9.05(s，1H)；9.24(m，1H)。
实施例45：N，N-二(2-甲氧基乙基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用二(2-甲氧基乙基)胺(Aldrich，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.28(s，3H)；3.09(br.s，3H)；3.23(br.s，3H)；3.47(m，8H)；7.04(dd，1H)；7.27(d，1H)；7.44(d，1H)；7.51(ddd，1H)；7.62(m，1H)；8.39(m，1H)；8.51(d，1H)；8.68(dd，1H)；9.01(s，1H)；9.23(m，1H)。
实施例46：1′-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰基]-1，4′-联哌啶，使用4-(1-哌啶基)哌啶(Aldrich，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.21-1.50(m，8H)；1.51-1.83(m，2H)；2.29(s，3H)；2.39(m，4H)；2.68(m，1H)；2.95(m，1H)；3.71(m，1H)；4.42(m，1H)；7.07(dd，1H)；7.28(d，1H)；7.45(d，1H)；7.52(ddd，1H)；7.63(m，1H)；8.40(m，1H)；8.51(d，1H)；8.67(dd，1H)；9.03(s，1H)；9.23(m，1H)。
实施例47：N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰基]-N-(苯基甲基)-甘氨酸乙酯，使用N-苄基甘氨酸乙酯(Fluka，Buchs，瑞士)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：0.97-1.20(m，3H)；2.27(s，3H)；3.90-4.12(m，4H)；4.58-4.68(m，2H)；7.07(m，1H)；7.15-7.34(m，6H)；7.38-7.53(m，2H)；7.65-7.74(m，1H)；8.35-8.51(m，2H)；8.66(dd，1H)；8.96-9.04(m，1H)；9.22(m，1H)。
实施例48：N-(3-氯苯基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用3-氯苯胺(Fluka，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6，δ)：2.33(s，3H)；7.14(m，1H)；7.36(m，1H)；7.41(d，1H)；7.46(d，1H)；7.49(ddd，1H)；7.68-7.73(m，2H)；7.95(m，1H)；8.25(m，1H)；8.43(m，1H)；8.53(d，1H)；8.66(dd，1H)；9.15(s，1H)；9.26(m，1H)；10.33(s，1H)。
实施例49：N-(2，2-二苯基乙基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用2，2-二苯基乙胺(Aldrich，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.24(s，3H)；3.87(m，2H)；4.41(m，1H)；7.12-7.17(m，2H)；7.23-7.31(m，9H)；7.41-7.44(m，2H)；7.51(ddd，1H)；7.97(m，1H)；8.37-8.44(m，2H)；8.48(d，1H)；8.68(dd，1H)；9.05(s，1H)；9.23(m，1H)。
实施例50：N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用1-氨基二氢化茚(Fluka，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.90-2.01(m，1H)；2.29(s，3H)；2.43(m，1H)；2.77-2.86(m，1H)；2.91-2.98(m，1H)；5，56(m，1H)；7.08-7.25(m，4H)；7.31(d，1H)；7.43(d，1H)；7.50(ddd，1H)；7.64(dd，1H)；8.20(m，1H)；8.40(m，1H)；8.50(d，1H)；8.68-8.72(m，2H)；9.08(s，1H)；9.24(m，1H)。
实施例51：N-(二苯基甲基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用α-氨基二苯基甲烷(Fluka，Buchs，瑞士)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.29(s，3H)；6.41(d，1H)；7.20-7.36(m，11H)；7.43(d，1H)；7.46(ddd，1H)；7.67(dd，1H)；8.18(m，1H)；8.38(m，1H)；8.50(d，1H)；8.68(dd，1H)；9.10(s，1H)；9.20(d，1H)；9.24(m，1H)。
实施例52：4-甲基-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用1-(2-氨基乙基)哌啶(Aldrich，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.30-1.38(m，2H)；1.41-1.48(m，4H)；2.28(s，3H)；2.31-2.41(m，6H)；3.33(m，2H)；7.31(d，1H)；7.44(d，1H)；7.51(ddd，1H)；7.55(dd，1H)；8.08(m，1H)；8.28(t，1H)；8.40(m，1H)；8.51(d，1H)；8.67(dd，1H)；9.07(s，1H)；9.24(m，1H)。
实施例53：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-(5，6，7，8-四氢-1-萘基)苯甲酰胺，使用5，6，7，8-四氢-1-萘胺(Aldrich，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.63-1.71(m，4H)；2.32(s，3H)；2.60(m，2H)；2.74(m，2H)；6.96 dd，1H)；7.07-7.14(m，2H)；7.37(d，1H)；7.45(d，1H)；7.49(ddd，1H)；7.69(dd，1H)；8.25(m，1H)；8.41(m，1H)；8.52(d，1H)；8.67(dd，1H)；9.12(s，1H)；9.25(m，1H)；9.65(br.s)。
实施例54：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺，使用4-(三氟甲基)苄胺(Aldrich，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.30(s，3H)；4.53(d，2H)；7.34(d，1H)；7.44(d，1H)；7.46-7.53(m，3H)；7.62(dd，1H)；7.66(m，2H)；8.16(m，1H)；8.40(m，1H)；8.51(d，1H)；8.67(dd，1H)；9.08(t，1H)；9.10(s，1H)；9.24(m，1H)。
实施例55：4-甲基-N-[(5-甲基吡嗪基)甲基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用2-(氨基甲基)-5-甲基吡嗪(TCI-JP，Distrib.Zürich，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.29(s，3H)；2.45(s，3H)；4.54(d，2H)；7.33(d，1H)；7.44(d，1H)；7.49(ddd，1H)；7.62(dd，1H)；8.14(m，1H)；8.40(m，1H)；8.45(m，2H)；8.50(d，1H)；8.66(dd，1H)；9.07(t，1H)；9.09(s，1H)；9.23(m，1H)。
实施例56：N-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用2-乙氧基乙胺(TCI-JP，Distrib.Zurich，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.07(t，3H)；2.28(s，3H)；3.30-3.49(m，6H)；7.31(d，1H)；7.43(d，1H)；7.51(ddd，1H)；7.57(dd，1H)；8.09(m，1H)；8.38-8.45(m，2H)；8.50(d，1H)；8.67(dd，1H)；9.07(s，1H)；9.24(m，1H)。
实施例57：4-甲基-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用1-(2-氨基乙基)咪唑烷-2-酮[CA登记号：6281-42-1]。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.27(s，3H)；3.13-3.22(m，4H)；3.30-3.40(m，4H)；6.27(br.s，1H)；7.30(d，1H)；7.43(d，1H)；7.49-7.56(m，2H)；8.08(d，1H)；8.40(m，1H)；8.45(t，1H)；8.50(d，1H)；8.67(dd，1H)；9.06(s，1H)；9.23(m，1H)。
实施例58：4-甲基-N-(5-甲基-2-吡啶基)-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用2-氨基-5-甲基吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.26(s，3H)；2.32(s，3H)；7.35(d，1H)；7.45(d，1H)；7.49(ddd，1H)；7.64(dd，1H)；7.77(dd，1H)；8.07(d，1H)；8.18(m，1H)；8.31(d，1H)；8.43(m，1H)；8.52(d，1H)；8.66(dd，1H)；9.08(s，1H)；9.25(m，1H)；10.58(s，1H)。
实施例59：1-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰基]-4-苯基-4-哌啶醇，使用4-羟基-4-苯基哌啶(Aldrich，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.45-1.73(m，2H)；1.88(m，2H)；2.28(s，3H)；3.15(m，1H)；3.47(m，1H)；3.64(m，1H)；4.39(m，1H)；5.14(s，1H)；7.14(dd，1H)；7.19(m，1H)；7.26-7.31(m，3H)；7.43(d，1H)；7.45-7.51(m，3H)；7.69(d，1H)；8.40(m，1H)；8.48(d，1H)；8.67(dd，1H)；9.03(s，1H)；9.24(m，1H)。
实施例60：N-(3-苯甲酰基苯基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用3-氨基二苯酮(Aldrich，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.32(s，3H)；7.39(d，1H)；7.43-7.58(m，6H)；7.67(m，1H)；7.70-7.77(m，3H)；8.13(m，1H)；8.20(m，1H)；8.27(m，1H)；8.42(m，1H)；8.52(d，1H)；8.66(dd，1H)；9.14(s，1H)；9.25(m，1H)；10.41(s，1H)。
实施例61：N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰基]-甘氨酸1，1-二甲基乙酯，使用甘氨酸叔丁酯盐酸盐(Aldrich，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.40(s，9H)；2.29(s，3H)；3.86(d，2H)；7.33(d，1H)；7.43(d，1H)；7.51(ddd，1H)；7.58(dd，1H)；8.10(d，1H)；8.40(m，1H)；8.50(d，1H)；8.67(dd，1H)；8.75(t，1H)；9.08(s，1H)；9.23(m，1H)。
实施例62：4-[[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰基]氨基]苯乙酸乙酯，使用4-氨基苯基乙酸乙酯(Maybridge Chemical Co.Ltd.)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.16(t，3H)；2.32(s，3H)；3.60(s，2H)；4.06(q，2H)；7.21(m，2H)；7.38(d，1H)；7.45(d，1H)；7.48(ddd，1H)；7.70(m，3H)；8.23(m，1H)；8.41(m，1H)；8.52(d，1H)；8.66(dd，1H)；9.13(s，1H)；9.25(m，1H)；10.16(s，1H)。
实施例63：4-甲基-N-[3-(甲基苯基氨基)丙基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用N-(3-氨基丙基)-N-甲基苯胺(TCI-JP，Distrib.Zirich，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.73(qui，2H)；2.28(s，3H)；2.84(s，3H)；3.24-3.37(m，4H)；6.55(m，1H)；6.65(m，2H)；7.10(m，2H)；7.31(d，1H)；7.43(d，1H)；7.47(ddd，1H)；7.55(dd，1H)；8.10(d，1H)；8.37-8.44(m，2H)；8.50(d，1H)；8.65(dd，1H)；9.06(s，1H)；9.23(m，1H)。
实施例64：1-[[3-[[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰基]氨基]苯基]甲基]-4-哌啶甲酸乙酯，使用1-(3-氨基苄基)哌啶-4-甲酸乙酯(Maybridge Chemical Co.Ltd.)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ1.14(t，3H)；1.49-1.61(m，2H)；1.72-1.80(m，2H)；1.92-2.02(m，2H)；2.27(m，1H)；2.32(s，3H)；2.74(m，2H)；3.40(s，2H)；4.03(q，2H)；6.98(d，1H)；7.25(m，1H)；7.38(d，1H)；7.43-7.51(m，2H)；7.66-7.73(m，3H)；8.25(s，1H)；8.42(m，1H)；8.52(d，1H)；8.65(dd，1H)；9.12(s，1H)；9.25(m，1H)；10.14(s，1H)。
实施例65：[[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰基]氨基]丙二酸二乙酯，使用氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(Aldrich，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.19(t，6H)；2.30(s，3H)；4.10-4.22(m，4H)；5.27(d，1H)；7.35(d，1H)；7.44(d，1H)；7.51(ddd，1H)；7.63(dd，1H)；8.15(m，1H)；8.40(m，1H)；8.50(d，1H)；8.67(dd，1H)；9.11(s，1H)；9.21-9.25(m，2H)。
实施例66：N-[2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙基]-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，使用2-二异丙氨基-乙胺(Fluka，Buchs，瑞士)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：0.95(m，12H)；2.28(s，3H)；2.49(m，2H)；2.94(m，2H)；3.17(m，2H)；7.30(d，1H)；7.43(d，1H)；7.50(ddd，1H)；7.54(dd，1H)；8.09(br.s，1H)；8.27(m，1H)；8.40(m，1H)；8.50(d，1H)；8.67(dd，1H)；9.06(s，1H)；9.23(m，1H)。
实施例67：N-[3-(二乙氨基)苯基]-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯 甲酰胺
将含有约50％丙基膦酸酐的N，N-二甲基甲酰胺溶液(Fluka，Buchs，瑞士；674mL，约1.05mmol)在20分钟内加入到搅拌着的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酸(214.4mg，0.7mmol)、N，N-二乙基-1，3-苯二胺(115mg，0.7mmol)与三乙胺(776μL，5.6mmol)在2mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中。在室温下搅拌24小时后，将混合物用半饱和碳酸氢钠水溶液处理，用乙酸乙酯萃取三次。在减压下蒸发除去溶剂，将残余物在真空中干燥。粗产物经过硅胶色谱纯化，用含2％甲醇的二氯甲烷洗脱，从丙酮中结晶，得到标题化合物，为结晶性固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.07(t，6H)；2.31(s，3H)；3.29(m，4H)；6.38(m，1H)；7.06(m，2H)；7.11(m，1H)；7.36(d，1H)；7.43-7.50(m，2H)；7.67(m，1H)；8.21(m，1H)；8.43(m，1H)；8.51(d，1H)；8.66(dd，1H)；9.12(s，1H)；9.24(m，1H)；9.90(s，1H)。
实施例68：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[[3-[(1-羟基-1-甲基乙 基)]-5-(1，1，1-三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺
在10℃下，将氰基膦酸二乙酯(Aldrich，Buchs，瑞士；0.33mL，2.0mmol)加入到搅拌着的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酸(306mg，1.0mmol)、3-[(1-羟基-1-甲基乙基)]-5-(1，1，1-三氟甲基)苯胺(220mg，1.0mmol)与三乙胺(560μL，4.0mmol)在5mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中。在60℃下搅拌3小时后，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液处理，用乙酸乙酯萃取三次。合并萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发除去溶剂，得到粗产物，从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.253-258℃。
实施例69：3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯甲 酰胺
在10℃下，将氰基膦酸二乙酯(Aldrich，Buchs，瑞士；0.50mL，3.0mmol)加入到搅拌着的3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酸(438mg，1.5mmol)、4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯胺(308mg，1.5mmol)与三乙胺(840μL，3.0mmol)在10mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中。在60℃下搅拌12小时后，将混合物用碳酸氢钠水溶液处理，用乙酸乙酯萃取三次。合并萃取液，用水洗涤，在减压下蒸发除去溶剂，得到残余物。将残余物重新悬浮在水中，过滤，得到粗产物，从四氢呋喃-乙酸乙酯中重结晶，得到N-[3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯甲酰胺，为结晶性固体，m.p.220-224℃。
实施例69a：3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-甲基苯甲酸甲酯一硝酸盐
利用实施例1a所述的方法，但是用3-氨基苯甲酸甲酯(Fluka，Buchs，瑞士)代替3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.170-172℃。
实施例69b：3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸甲酯
利用实施例1b所述的方法，但是用实施例69a的中间体代替4-甲基-3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-甲基苯甲酸乙酯一硝酸盐，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.195-200℃。
实施例69c：3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸
利用实施例1c所述的方法，但是用实施例69b的中间体代替4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.285-293℃。
实施例70：3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[(3-(1-羟基-1-甲基乙 基)-5-(1，1，1-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
利用实施例69所述的方法，但是用3-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-(1，1，1-三氟甲基)苯胺代替4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯胺，得到3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[(3-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-(1，1，1-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，为结晶性固体，m.p.213-215℃。
实施例71：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[3-[3-(1H-咪唑-1-基) 丙氧基]-苯基]苯甲酰胺
利用实施例3所述的方法，但是采用3-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]-苯胺(Takao Nishi等，JP 10182459)代替1-(2-吡啶基)哌嗪，得到标题化合物，为固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.12-2.21(m，2H)；2.33(s，3H)；3.87(t，2H)；4.13(t，2H)；6.66(dd，1H)；6.87(s，1H)；7.15-7.26(m，2H)；7.32-7.42(m，2H)；7.44-7.52(m，3H)；7.61(s，1H)；7.70(d，1H)；8.24(s，1H)；8.43(d，1H)；8.53(d，1H)；8.67(d，1H)；9.13(s，1H)；9.26(br.s，1H)；10.13(s，1H)。
实施例72：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[3-[2-(1H-咪唑-1-基) 乙氧基]苯基]苯甲酰胺
利用实施例3所述的方法，但是采用3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-苯胺(Rolf Paul等，Journal of Medicinal Chemistry(1993)，36(19)，2716-25)代替1-(2-吡啶基)哌嗪，得到标题化合物，为结晶性固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.34(s，3H)；4.22(t，2H)；4.37(t，2H)；6.68(dd，1H)；6.90(s，1H)；7.21-7.27(m，2H)；7.36-7.43(m，2H)；7.46-7.53(m，3H)；7.67-7.74(m，2H)；8.25(br.s，1H)；8.44(dt，1H)；8.54(d，1H)；8.68(dd，1H)；9.15(s，1H)；9.27(br.d，1H)；10.15(s，1H)。
实施例73：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(乙基氨基)-3-(三 氟甲基)苯基]苯甲酰胺
利用实施例69所述的方法，但是采用N-乙基-2-(三氟甲基)-1，4-苯二胺代替3-[(1-羟基-1-甲基乙基)]-5-(1，1，1-三氟甲基)苯胺，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.178-180℃。
苯胺按照如下描述制备：
实施例73a：N-乙基-2-(三氟甲基)-1，4-苯二胺
在钢制压力容器中，将2-溴-5-硝基三氟甲苯(Lancaster Synthesis，GmbH；5.4g，20mmol)和乙胺的乙醇溶液(50mL，2M，100mmol)在80℃下加热18小时。然后将混合物冷却，在减压下蒸发除去溶剂，得到粗产物，经柱色谱纯化(硅胶，用含20％乙酸乙酯的己烷洗脱)，得到N-乙基-4-硝基-6-(三氟甲基)苯胺，为黄色的油。将该产物溶于乙醇(180mL)，在45℃大气压下用阮内镍(0.5g)氢化。计算量的氢在50小时内被吸收。然后过滤混合物，在减压下蒸发除去溶剂，得到粗产物，经色谱纯化(硅胶，用含50％乙酸乙酯的己烷洗脱)，从***-己烷中重结晶，得到标题化合物，为米色结晶性固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.11(t，3H)，3.05(m，2H)，4.18(br t，1H)，4.66(br.s，2H)，6.58-6.64(m，1H)和6.68-6.75(m，2H)。
实施例74：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(二乙氨基)-3-(三 氟甲基)苯基]苯甲酰胺
利用实施例3所述的方法，但是采用N，N-二乙基-2-(三氟甲基)-1，4-苯二胺(Toshio Niwa，DE 3524519)代替1-(2-吡啶基)哌嗪，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.128-131℃。
实施例75：(±)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-[(2-羟基丙基) 氨基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
利用实施例3所述的方法，但是采用(±)-1-[[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-丙醇(Tsutomu Mano，EP 299497)代替1-(2-吡啶基)哌嗪，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.184-186℃。
实施例76：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-[二(2-甲氧基乙基) 氨基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
利用实施例3所述的方法，但是采用N，N-二(2-甲氧基乙基)-2-(三氟甲基)-1，4-苯二胺(Toshio Niwa，DE 3524519)代替1-(2-吡啶基)哌嗪，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.156-157℃。
实施例77：4-甲基-3-[[4-3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪 基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
利用实施例3所述的方法，但是采用4-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)-苯胺(Anthony David Baxter，WO 0119800)代替1-(2-吡啶基)哌嗪，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.214-217℃。
实施例78：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(1-哌啶基)-3-(三氟 甲基)苯基]苯甲酰胺
利用实施例3所述的方法，但是采用4-(1-哌啶基)-3-(三氟甲基)-苯胺(Leping Li，WO 0151456)代替1-(2-吡啶基)哌嗪，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.201-202℃。
实施例79：4-甲基-3-[[4-3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(1-吡咯烷基)-3-(三 氟甲基)苯基]苯甲酰胺
利用实施例3所述的方法，但是采用4-(1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)-苯胺(Steven Lee Bender WO 0153274)代替1-(2-吡啶基)哌嗪，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.129-130℃。
实施例80：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(4-吗啉基)-3-(三氟 甲基)苯基]苯甲酰胺
利用实施例69所述的方法，但是采用4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)-苯胺(Steven Lee Bender WO 0153274)代替3-[(1-羟基-1-甲基乙基)]-5-(1，1，1-三氟甲基)苯胺，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.216-218℃。
实施例81：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-苯基-3-(三氟甲基) 苯基]苯甲酰胺
利用实施例3所述的方法，但是采用4-(苯基)-3-(三氟甲基)-苯胺代替1-(2-吡啶基)哌嗪，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.172-174℃。
苯胺按照如下描述制备：
实施例81a：4-(苯基)-3-(三氟甲基)苯胺
将苯基硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士；2.7g，22mmol)、乙酸钯II(0.225g，1mmol)、三-邻甲苯基膦(0.608g，2mmol)和碳酸钾水溶液(50mL，1M)加入到搅拌着的2-溴-5-硝基三氟甲苯(Lancaster Synthesis，GmbH；5.4g，20mmol)的二甲基甲酰胺(200mL)溶液中，在120℃氩气氛下加热1小时。然后在减压下将混合物蒸发至干，将残余物用水(100mL)处理，用乙酸乙酯萃取(3×80mL)。合并萃取液，洗涤(盐水)，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发除去溶剂，得到4′-硝基-2′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]。将该联苯溶于乙醇(200mL)，在22℃大气压下用阮内镍(2g)氢化。计算量的氢在11小时内被吸收。然后过滤混合物，在减压下蒸发除去溶剂，得到粗产物，经过色谱纯化(硅胶；用乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，为褐色的油。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：5.62(br.s，2H)，6.80(dd，1H)，6.96(d，1H)，6.99(d，1H)，7.19-7.23(m，2H)，和7.29-7.39(m，3H)。
实施例82：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[3-[4-(3-吡啶 基)-3-三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺
利用实施例69所述的方法，但是采用4-(3-吡啶基)-3-(三氟甲基)-苯胺代替3-[(1-羟基-1-甲基乙基)]-5-(1，1，1-三氟甲基)苯胺，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.276-280℃。
苯胺按照如下描述制备：
实施例82a：4-(3-吡啶基)-3-(三氟甲基)苯胺
在20℃下，将搅拌着的2-溴-5-硝基三氟甲苯(Lancaster Synthesis，GmbH；3.37g，12.5mmol)与3-(三-正丁基甲锡烷基)吡啶(MaybridgeChemical Co.Ltd.，England；5.0g，13.6mmol)的二甲苯(75mL)溶液用氩气净化10分钟。然后加入四(三苯膦)钯(O)(1.4g，1.25mmol)，将所得混合物在130℃氩气氛下加热24小时。然后将混合物冷却，用氢氧化钠水溶液(150mL，0.1M)处理，用空气净化2小时。然后将所得混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，过滤。然后将有机相依次用水(2×80mL)和饱和氯化钠水溶液(1×80mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发除去溶剂，得到粗产物，经过柱色谱纯化(硅胶，用含50％乙酸乙酯的己烷洗脱)，得到3-[(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)吡啶。将该产物溶于乙醇(200mL)，在22℃大气压下用阮内镍(0.23g)氢化。计算量的氢在24小时内被吸收。然后过滤混合物，在减压下蒸发除去溶剂，得到粗产物，经过色谱纯化(硅胶；用含50％乙酸乙酯的己烷洗脱)，从***-己烷中重结晶，得到标题化合物，为无色结晶性固体，m.p.92-93℃。
实施例83：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(1H-咪唑-1- 基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
利用实施例3所述的方法，但是采用4-(1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺(Steven Lee Bender WO 0153274)代替1-(2-吡啶基)哌嗪，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.226-229℃。
实施例84：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(2，4-二甲基-1H-咪 唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
利用实施例69所述的方法，但是采用4-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺代替3-[(1-羟基-1-甲基乙基)]-5-(1，1，1-三氟甲基)苯胺，得到标题化合物，为无定形固体。
苯胺按照如下描述制备：
实施例84a：4-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺
将2-溴-5-硝基三氟甲苯(Lancaster Synthesis，GmbH；6.0g，22mmol)与2，4-二甲基咪唑(10.6g，110mmol)的混合物在120℃氩气氛下加热36小时。然后将混合物冷却，将残余物用水(150mL)处理，用乙酸乙酯萃取(3×80mL)。合并萃取液，洗涤(盐水)，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发除去溶剂，得到粗产物，经过柱色谱纯化(硅胶，用乙酸乙酯洗脱)，得到1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑，为黄色结晶性固体。将该产物溶于乙醇(290mL)，在25℃大气压下用阮内镍(1.15g)氢化。计算量的氢在14小时内被吸收。然后过滤混合物，在减压下蒸发除去溶剂，得到粗产物，经过***-己烷重结晶纯化，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.163-164℃。
实施例85：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
利用实施例69所述的方法，但是采用4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺代替3-[(1-羟基-1-甲基乙基)]-5-(1，1，1-三氟甲基)苯胺，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.154-163℃。
苯胺按照如下描述制备：
实施例85a：4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺
利用实施例84a所述的方法，但是采用4(5)-甲基-1H-咪唑代替2，4-二甲基咪唑，得到标题化合物，为米色结晶性固体，m.p.141-143℃。
实施例86：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(2-甲基-1H-咪唑 -1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
利用实施例69所述的方法，但是采用4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺代替3-[(1-羟基-1-甲基乙基)]-5-(1，1，1-三氟甲基)苯胺，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.154-163℃。
苯胺按照如下描述制备：
实施例86a：4-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺
利用实施例84a所述的方法，但是采用2-甲基-1H-咪唑代替2，4-二甲基咪唑，得到标题化合物，为无色结晶性固体，m.p.117-119℃。
实施例87：4-甲基-3-[[4-3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[3-(4-吗啉基)-5-[(甲 基氨基)羰基]苯基]苯甲酰胺
利用实施例69所述的方法，但是采用3-氨基-5-(4-吗啉基)-N-(甲基)-苯甲酰胺代替3-[(1-羟基-1-甲基乙基)]-5-(1，1，1-三氟甲基)苯胺，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.153-156℃。
苯胺按照如下描述制备：
实施例87a：3-溴-5-硝基-苯甲酸，1，1-二甲基乙酯
在25℃氩气氛下，将正丁基锂的己烷溶液(12.8mL，2.5M，32mmol)加入到叔丁醇(46mL)中，同时搅拌。30分钟后，向混合物中滴加3-溴-5-硝基-苯甲酰氯(J.Mindl，Collect.Czech.Chem.Commun.(1973)，38，3496-505；32mmol)的无水THF(40mL)溶液，继续搅拌17小时。然后将混合物用***(250mL)处理，用盐水洗涤。将醚溶液干燥(MgSO4)，在减压下蒸发除去溶剂，得到粗产物，经柱色谱纯化(硅胶，用含20％乙酸乙酯的己烷洗脱)，从***-己烷中重结晶，得到标题化合物，为无色结晶性固体，m.p.77-78℃。
实施例87b：3-(4-吗啉基)-5-硝基-苯甲酸，1，1-二甲基乙酯
在氩气氛下，将搅拌着的3-溴-5-硝基-苯甲酸，1，1-二甲基乙酯(实施例86a；3.02g，10mmol)与吗啉(1.22mL，14mmol)在甲苯(50mL)中的混合物用叔丁醇钠(1.34g，14mmol)、三叔丁基膦(3mL，1.5mmol)和三-(二亚苄基丙酮)二钯[O](0.45g，0.5mmol)处理，然后在60℃下加热18小时。将混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，过滤，用盐水洗涤(2×50mL)，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发除去溶剂，得到粗产物，经过柱色谱纯化(硅胶，用含15％乙酸乙酯的己烷洗脱)，从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到标题化合物，为无色结晶性固体，m.p.116-118℃。
实施例87c：3-(4-吗啉基)-5-硝基-苯甲酸甲酯
将3-(4-吗啉基)-5-硝基-苯甲酸，1，1-二甲基乙酯(实施例87b；0.77g，2.5mmol)、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(0.56mL，3.75mmol)与溴化钾(1.09g，12.5mmol)在甲醇(25mL)中的混合物在90℃下搅拌250分钟。然后将冷却的混合物加入到盐酸(50mL，0.1M)中，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并萃取液，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×25mL)、水(2×25mL)和盐水(2×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发除去溶剂，得到粗产物，经乙酸乙酯-己烷重结晶纯化，得到标题化合物，为黄色结晶性固体。
实施例87d：3-(4-吗啉基)-5-硝基-N-(甲基)-苯甲酰胺
在氩气氛下，将搅拌着的3-(4-吗啉基)-5-硝基-苯甲酸甲酯(实施例86c；0.53g，2mmol)的甲苯(5mL)溶液用盐酸甲胺(0.27g，4mmol)、三甲基铝(2mL，2M甲苯溶液，4mmol)在甲苯(5mL)中的混合物处理，在60℃下加热18小时。然后将冷却的混合物用盐酸(10mL，2M)处理，搅拌5分钟，然后用氢氧化钠水溶液(5mL，4M)处理。然后将混合物用水(100mL)处理，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并萃取液，用盐水洗涤(2×50mL)，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发除去溶剂，得到粗产物，经乙酸乙酯重结晶纯化，得到标题化合物，为黄色结晶性固体，m.p.204-207℃。
实施例87e：3-氨基-5-(4-吗啉基)-N-(甲基)-苯甲酰胺
将3-(4-吗啉基)-5-硝基-N-(甲基)-苯甲酰胺(实施例86d；300mg，1.12mmol)的乙醇(20mL)溶液在25℃大气压下用阮内镍(0.2g)氢化。计算量的氢在19小时内被吸收。然后过滤混合物，在减压下蒸发除去溶剂，得到粗产物，经乙酸乙酯重结晶纯化，得到标题化合物，为米色结晶性固体，m.p.201-204℃。
实施例88：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[3-[(甲基氨基)羰 基]-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
利用实施例69所述的方法，但是采用3-氨基-5-(三氟甲基)-N-(甲基)-苯甲酰胺代替3-[(1-羟基-1-甲基乙基)]-5-(1，1，1-三氟甲基)苯胺，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.245-249℃。
实施例88a：3-氨基-5-(三氟甲基)-N-(甲基)-苯甲酰胺
利用实施例86e所述的方法，但是采用α，α，α-三氟-N-甲基-5-硝基-间-甲苯甲酰胺(Dean E.Welch，J.Med.Chem.(1969)，12，299-303)代替3-(4-吗啉基)-5-硝基-N-(甲基)-苯甲酰胺，得到标题化合物，为米色结晶性固体，m.p.113-115℃。
实施例89：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(3-吡啶基)-3-(三氟 甲基)苯基]苯甲酰胺
利用实施例69所述的方法，但是采用5-(3-吡啶基)-3-(三氟甲基)-苯胺代替3-[(1-羟基-1-甲基乙基)]-5-(1，1，1-三氟甲基)苯胺，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.275-279℃。
苯胺按照如下描述制备：
实施例89a：5-(3-吡啶基)-3-(三氟甲基)苯胺
在20℃下，将搅拌着的3-氨基-5-溴-三氟甲苯(Apollo，England；1.12g，5mmol)与3-(三-正丁基甲锡烷基)吡啶(Maybridge Chemical Co.Ltd.，England；2.0g，5.4mmol)的二甲苯(30mL)溶液用氩气净化10分钟。然后加入四(三苯膦)钯(O)(1.16g，1.0mmol)，将所得混合物在140℃氩气氛下加热36小时。然后将混合物冷却，用氢氧化钠水溶液(100mL，0.1M)处理，用空气净化2小时。然后将所得混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，过滤。然后将有机相依次用水(2×80mL)和饱和氯化钠水溶液(1×80mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发除去溶剂，得到粗产物，经柱色谱纯化(硅胶，用乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，为褐色的油。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：5.73(br s，2H)，6.83(dd，1H)，6.99(d，1H)，7.04(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.64(d，1H)，8.42(m，1H)和8.53(dd，1H)。
实施例90：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-吗啉基)-3-(三氟 甲基)苯基]苯甲酰胺
利用实施例69所述的方法，但是采用5-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)-苯胺代替3-[(1-羟基-1-甲基乙基)]-5-(1，1，1-三氟甲基)苯胺，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.208-211℃。
苯胺按照如下描述制备：
实施例90a：[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯
将3-氨基-5-溴-三氟甲苯(Apollo，England；12g，50mmol)、二碳酸二叔丁酯(12g，55mmol)与4-二甲氨基吡啶(0.61g，5mmol)在乙腈(100mL)中的混合物在60℃下搅拌8小时。然后在减压下蒸发除去溶剂，得到粗产物，经柱色谱纯化(硅胶，用含10％乙酸乙酯的己烷洗脱)，从己烷中重结晶，得到标题化合物，为无色结晶性固体，m.p.113-115℃。
实施例90b：[3-(4-吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯
利用实施例86b所述的方法，但是采用[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯(实施例90a)代替3-溴-5-硝基-苯甲酸，1，1-二甲基乙酯，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.146-148℃。
实施例90c：5-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)-苯胺
将[3-(4-吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯(实施例90b；1.7g，5mmol)用氯化氢的异丙醇溶液(30mL，4M)处理，在60℃下加热5小时。在减压下蒸发除去溶剂，将残余物用碳酸氢钠水溶液(80mL)处理，用乙酸乙酯萃取(3×80mL)。合并萃取液，用盐水洗涤(2×50mL)，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发除去溶剂，得到粗产物，经***-己烷重结晶纯化，得到标题化合物，为黄色结晶性固体，m.p.96-97℃。
实施例91：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(2-甲基-1H-咪唑 -1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
利用实施例69所述的方法，但是采用5-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺代替3-[(1-羟基-1-甲基乙基)]-5-(1，1，1-三氟甲基)苯胺，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.242-247℃。
苯胺按照如下描述制备：
实施例91a：3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-苄腈
将3-氟-5-(三氟甲基)-苄腈(Lancaster Synthesis GmbH；17g，89mmol)与2-甲基咪唑(Fluka，Buchs，瑞士；22.2g，270mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(80mL)中的混合物在145℃下搅拌19小时。在减压下蒸发除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)。将溶液用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，在减压下蒸发除去溶剂，得到粗产物，经过***-己烷重结晶纯化，得到标题化合物，为黄色结晶性固体，m.p.132-134℃。
实施例91b：3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-苯甲酸
将3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-苄腈(实施例91a；16.7g，66mmol)的二噁烷(300mL)溶液加入到氢氧化钠水溶液(275mL，1M)中，将混合物在95℃下加热18小时。在减压下蒸发除去溶剂，将残余物用盐酸(1M)中和，用丁醇萃取(2×250mL)。在减压下蒸发除去溶剂，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：7.17(s，1H)；8.03(s，1H)；8.12(s，1H)；8.35(s，1H)；8.41(s，1H)；8.53(s，1H)；13.90(br.，1H)。
实施例91c：[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-氨基甲酸.1.1-二 甲基乙酯
将三乙胺(5.23mL，37.5mmol)加入到搅拌着的3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-苯甲酸(实施例91b；6.8g，25mmol)的叔丁醇(200mL)悬液中。向所得溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(7.6g，27.5mmol)，将混合物在80下加热16小时。在减压下蒸发除去溶剂，将残余物用水(100mL)处理，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并萃取液，用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，在减压下蒸发除去溶剂，得到粗产物，经柱色谱纯化(硅胶，用含2％乙醇的乙酸乙酯洗脱)，从***-己烷中重结晶，得到标题化合物，为无色结晶性固体，m.p.203-208℃。
实施例91d：5-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺
利用实施例90c所述的方法，但是采用[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯(实施例91c)代替[3-(4-吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯，得到标题化合物，为黄色结晶性固体，m.p.130-133℃。
实施例92：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
利用实施例69所述的方法，但是采用5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺代替3-[(1-羟基-1-甲基乙基)]-5-(1，1，1-三氟甲基)苯胺，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.235-236℃。
苯胺按照如下描述制备：
实施例92a：3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-苄腈
利用实施例91a所述的方法，但是采用4-甲基-1H-咪唑代替2-甲基咪唑，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.127-128℃。
实施例92b：3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-苯甲酸
利用实施例91b所述的方法，但是采用3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-苄腈(实施例92a)代替3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-苄腈，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.＞300℃。
实施例92c：[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-氨基甲酸，1，1-二 甲基乙酯
利用实施例91c所述的方法，但是采用3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-苯甲酸(实施例92b)代替3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-苯甲酸，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.186-188℃。
实施例92d：5-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺
利用实施例91d所述的方法，但是采用[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯(实施例92c)代替[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯，得到标题化合物，为无色结晶性固体，m.p.127-131℃。
实施例93：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(5-甲基-1H-咪唑 -1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
利用实施例3所述的方法，但是采用5-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺代替1-(2-吡啶基)哌嗪，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.231-233℃。
苯胺按照如下描述制备：
实施例93a：3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-苄腈
利用实施例91a所述的方法，但是采用4-甲基-1H-咪唑代替2-甲基咪唑，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.99-101℃。
实施例93b：3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-苯甲酸
利用实施例91b所述的方法，但是采用3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-苄腈(实施例93a)代替3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-苄腈，得到标题化合物，为无色结晶性固体，m.p.243-245℃。
实施例93c：[3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-氨基甲酸，1，1-二 甲基乙酯
利用实施例91c所述的方法，但是采用3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-苯甲酸(实施例93b)代替3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-苯甲酸，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.169-171℃。
实施例93d：5-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺
利用实施例91d所述的方法，但是采用[3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯(实施例93c)代替[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯，得到标题化合物，为无色结晶性固体，m.p.131-133℃。
实施例94：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪 基)-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
利用实施例69所述的方法，但是采用3-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-(三氟甲基)-苯胺代替3-[(1-羟基-1-甲基乙基)]-5-(1，1，1-三氟甲基)苯胺，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.192-194℃。
苯胺按照如下描述制备：
实施例94a：[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-(三氟甲基)苯基]-氨基甲酸，1，1-二甲基 乙酯
利用实施例87b所述的方法，但是采用1-甲基-1-哌嗪代替吗啉，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.225℃。
实施例94b：3-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-(三氟甲基)-苯胺
利用实施例90c所述的方法，但是采用[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-(三氟甲基)苯基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯(实施例94a)代替[3-(4-吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯，得到标题化合物，为油状物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.20(s，3H)，2.42(m，4H)，3.07(m，4H)，3.32(br s，2H)，5.34(s，1H)和6.31(s，2H)。
实施例95：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[2-(1-吡咯烷基)-5-(三 氟甲基)苯基]苯甲酰胺
利用实施例3所述的方法，但是采用2-(1-吡咯烷基)-5-(三氟甲基)-苯胺(Laneaster Synthesis Ltd.；Yasuhiro Ohtake等，WO 9965874)代替1-(2-吡啶基)哌嗪，得到标题化合物，为结晶性固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.77-1.82(m，4H)；2.34(s，3H)；3.31-3.37(m，4H)；6.86(d，1H)；7.34-7.44(m，2H)；7.47(d，1H)；7.49-7.53(m，1H)；7.73(dd，1H)；8.27(d，1H)；8.43(dt，1H)；8.53(d，1H)；8.69(dd，1H)；9.13(s，1H)；9.27(d，1H)；9.96(s，1H)。
实施例96：3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
利用实施例1所述的方法，但是采用3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酸代替4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酸，用5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺代替糠胺，得到标题化合物，为淡黄色结晶性固体，m.p.264-266℃。
实施例96a：3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-苯甲酸乙酯一硝酸盐
利用实施例1a所述的方法，但是采用3-氨基-苯甲酸乙酯(Fluka，Buchs，瑞士)代替3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.170-172℃。
实施例96b：3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酸乙酯
利用实施例1b所述的方法，但是采用3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-苯甲酸乙酯一硝酸盐代替3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-甲基-苯甲酸乙酯一硝酸盐，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.197-199℃。
实施例96c：3-[[4-3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酸
利用实施例1c所述的方法，但是采用3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酸乙酯代替4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酸乙酯，得到标题化合物，为结晶性固体，m.p.291-295℃。
实施例97：软胶囊剂
如下制备5000粒软明胶胶囊，每粒包含0.05g前述实施例提到的式I化合物之一作为活性成分：
将250g粉碎的活性成分悬浮在2L Lauroglykol(丙二醇月桂酸盐，Gattefossé S.A.，Saint Priest，France)中，在湿粉碎机中研磨，得到粒径为约1至3μm。然后利用胶囊填充机将0.419g混合物装入软明胶胶囊中。
实施例98：药动学数据
将供试式I化合物如下配制用于对来自IFACREDO，France的雌性OF1小鼠给药：先溶于NMP，再用PEG300稀释至最终浓度为10％v/vNMP∶90％v/v PEG300，得到澄清的化合物溶液。调节浓度以递送10mL/kg体重的恒定体积。在临使用前制备化合物。将经过配制的化合物通过管饲法经口给药，以提供50mg/kg的剂量。在指定时间点，将小鼠(每次4只)用含3％异氟烷的医用氧麻醉，通过心脏穿刺获得血样，保存在肝素化试管中(约30IU/mL)。随后杀死动物，无需从麻醉中恢复。通过离心(10,000g，5分钟)从血液中制备血浆，立即分析或者冷冻贮存在-70℃下。
例如向血浆样本(10-250μL)掺加5μL内标，与200μL 0.1M NaOH和500μL氯仿混合在1.5mL Eppendorf试管中，在Eppendorf混合器上剧烈振荡10分钟。然后，将混合物离心(10,000×g，3分钟)，将有机相转移至第二支Eppendorf试管中，在真空离心机(Speedvac 5301)中蒸发至干。将干燥残余物例如溶于250μL含有0.1％甲酸的10％v/v乙腈水溶液。随后通过例如HPLC/MS-MS进行分析，使用Agilent 1100系列(Agilent，Palo Alto，CA，USA)HPLC***，带有真空脱气器、二元泵和恒温柱室，连接有冷却自动进样***(HTS PAL，CTC Analytics，Zwingen，瑞士)。将样本(5-15μL)例如注射到Ultra Phenyl柱(粒径3μm，50×1mm；Restek，Bellefonte，USA)上，其带有相同材质的卫柱(4×2mm)(Phenomenex，Torrance，USA)。用水平衡并经过1分钟的等待时间后，洗脱样本，例如用含有0.2％v/v甲酸的0-100％乙腈/水线性梯度，时间11分钟，流速60μL/分钟。通过例如用100％水重新平衡3分钟至起始条件为下一份样本准备柱子。分离在例如40℃的柱温下进行。将柱洗脱液直接引入例如三阶段四极质谱仪(Quattro UltimaTM，Micromass，Manchester，UK)的离子源中，  由MasslynxTM 3.5软件(Micromass，Manchester，UK)控制，采用电子喷射电离阳极模式(ESI+)作为电离技术。在母离子碎裂后，用MS/MS检测化合物。例如在0.002nmol/L下测定量化限度。利用如上所述加工的血浆中的已知量化合物、包括固定量内标，构建校准曲线。从所选择的被分析物子离子与其内标产物的峰面积比(纵坐标)对标称浓度(横坐标)图计算未知样本的浓度。利用QuanlynxTM，MasslynxTM软件3.5(Micromass，Manchester，UK)进行回归分析。
实施例99：体外抑制数据
酶(c-Abl，KDR，Flt3)的体外抑制数据以10μM下的抑制％表示。如以上一般性说明所述进行测量。
    实施例 Abl％@10μM  KDR％@10μM  Flt3％@10μM
    1     51     57
    2     97     73
    3     66     71
    4     77     46
    5     71     60
    6     51     56
    7     72     45
    8     70     81
    9     44     39
    10     57     48
    11     53     41
    12     22     33
    13     78     48
    14     49     54
    15     60     23
    16     42     10
    17     54     62
    18     56     62
    19     41     33
    20     56     22
    21     30     93
    22     59     7
    23     90     67
    24     80     70
    25     44     73
    26     55     56
    27     54     51
    28     73     61
    29     78
    30     57     37
    31     68     83
    32     90     37
    33     97     51
    34     73     89
    35     27     47
    36     57     77
    37     28     82
    38     74     91
    39     64     74
    40     65     78
    实施例 Abl％@10μM  KDR％@10μM  Flt3％@10μM
    41     13     52
    42     32     56
    43     37     63
    44     75     97
    45     34     61
    46     1     43
    47     39     74
    48     90     50
    49     72     37
    50     87     83
    51     92     52
    52     78     37
    53     88     79
    54     69     74
    55     43     54
    56     40     44
    57     8     42
    58     40     26
    59     75     83
    60     79     36
    61     95     65
    62     59     44
    63     74     82
    64     56     59
    65     96     60
    66     67     23
    67     98     88     41
    68     99     96

Claims (14)

1.式(I)化合物
其中
R1代表氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；
R2代表氢、任选被一个或多个相同或不同的基团R3取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或者包含零、一、二或三个环氮原子和零或一个环氧原子和零或一个环硫原子的单-或二-环杂芳基，这些基团在每种情况下是未取代的或者单-或多-取代的；
R3代表羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、氨基、单-或二-取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或者包含零、一、二或三个环氮原子和零或一个环氧原子和零或一个环硫原子的单-或二-环杂芳基，这些基团在每种情况下是未取代的或者单-或多-取代的；或者其中
R1和R2一起代表具有四、五或六个碳原子的亚烷基，其任选地被低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单-或二-取代的氨基、氧代、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单-或二-取代；在亚烷基中具有四或五个碳原子的苯亚烷基；具有一个氧和三或四个碳原子的氧杂亚烷基；或者具有一个氮和三或四个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或者被低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代；
R4代表氢、低级烷基或卤素；
和该化合物的N-氧化物或可药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中
R1代表氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；
R2代表氢、任选被一个或两个相同或不同的基团R3取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或者包含一、二或三个氮原子或者一个硫原子的单-或二-环杂芳基，所述芳基和杂芳基在每种情况下是未取代的或者单-或多-取代的；
R3代表羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、氨基、单-或二-取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基、呋喃甲酰基、噻吩甲酰基或者包含一、二或三个环氮原子、零或一个环氧原子和零或一个环硫原子的单-或二-环杂芳基，所述芳基和杂芳基在每种情况下是未取代的或者单-或多-取代的；或者其中
R1和R2一起代表具有四或五个碳原子的亚烷基，其任选地被低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单-或二-取代的氨基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单-或二-取代；在亚烷基中具有四或五个碳原子的苯亚烷基；具有一个氧和三或四个碳原子的氧杂亚烷基，或者具有一个氮和三或四个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或者被低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代；
R4代表氢、低级烷基或卤素；
和该化合物的N-氧化物或可药用盐。
3.根据权利要求1的式I化合物，其中
R1代表氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；
R2代表氢、任选被一个或两个相同或不同的基团R3取代的低级烷基、环戊基、苯并环戊基、环己基、吡咯烷基、噁唑啉基、哌啶基、N-取代的哌啶基、吗啉基、氮杂基、氧代-氮杂基、氧氮杂基、苯基、萘基、四氢萘基或者包含一个或两个氮原子的单-或二-环杂芳基，所述苯基、萘基和杂芳基在每种情况下是未取代的或者单-或多-取代的；噻吩基或者低级烷氧基羰基-低级烷基噻吩基；
R3代表羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、氨基、低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、苯基氨基、N-低级烷基-N-苯基氨基、1-吡咯烷基、氧代-1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、咪唑啉基、氧代咪唑啉基、环烷基、杂环基、呋喃基、苯基、萘基、四氢萘基或者包含一个或两个氮原子的单-或二-环杂芳基，所述苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者单-或多-取代的；或者其中
R1和R2一起代表具有四或五个碳原子的亚烷基，其任选地被低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单-或二-取代的氧基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单-或二-取代；在亚烷基中具有四或五个碳原子的苯亚烷基；具有一个氧和四个碳原子的氧杂亚烷基；或者具有一个氮和四个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或者被低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代；
R4代表氢、低级烷基或卤素；
和该化合物的N-氧化物或可药用盐。
4.根据权利要求1的式I化合物，其中
R1代表氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；
R2代表氢；低级烷基，其任选地被一个基团R3、两个苯基、两个低级烷氧基羰基、苯基与低级烷氧基羰基或者羟基苯基与低级烷氧基羰基取代；环戊基；苯并环戊基；环己基；吡咯烷基；噁唑啉基；哌啶基；N-低级烷基哌啶基；N-苄基哌啶基；N-嘧啶基哌啶基；吗啉基；氮杂基；氧代-氮杂基；氧氮杂基；苯基、萘基、四氢萘基或者包含一个或两个氮原子的单-或二-环杂芳基，该苯基、萘基和杂芳基在每种情况下是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、三氟-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、低级烷基氨基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、N-环己基-N-低级烷基氨基-低级烷基、低级烷氧基羰基-1-哌啶基-低级烷基、N-低级烷基-1-哌嗪基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羟基、低级烷氧基、三氟-低级烷氧基、1H-咪唑基-低级烷氧基、低级烷酰氧基、苯甲酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、氨基、低级烷酰氨基、苯甲酰氨基、被低级烷基、羟基-低级烷基或低级烷氧基-低级烷基单-或二-取代的氨基、1H-咪唑基、单-或二-低级烷基-1H-咪唑基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、N-低级烷基-1-哌嗪基、4-吗啉基、氨磺酰基、低级烷基磺酰基、苯基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、低级烷硫基、苯硫基、苯基、吡啶基、卤素或苯甲酰基；噻吩基；或者低级烷氧基羰基-低级烷基噻吩基；
R3代表羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、被低级烷基、苯基或低级亚烷基单-或二-取代的氨基甲酰基、氨基、低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、苯基氨基、N-低级烷基-N-苯基氨基、1-吡咯烷基、氧代-1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、咪唑啉基、氧代咪唑啉基、环烷基、杂环基、呋喃基；苯基、萘基、四氢萘基或者包含一个或两个氮原子的单-或二-环杂芳基，所述苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被一个或两个取代基取代，取代基选自低级烷基、三氟-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羟基、低级烷氧基、三氟-低级烷氧基、低级烷酰氧基、苯甲酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基、低级烷酰氨基、苯甲酰氨基、被低级烷基、羟基-低级烷基或低级烷氧基-低级烷基单-或二-取代的氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、1-哌嗪基、N-低级烷基-1-哌嗪基、N-低级烷氧基羰基-1-哌嗪基、苯基、吡啶基、1H-咪唑基、低级烷基-1H-咪唑基、氨磺酰基、低级烷基磺酰基、苯基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、低级烷硫基、苯硫基、卤素或苯甲酰基；或者其中
R1和R2一起代表具有四个或五个碳原子的亚烷基，其任选地被低级烷基、环烷基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、苯甲酰氨基、1-哌啶基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单-或二-取代；在亚烷基中具有四或五个碳原子的苯亚烷基；具有一个氧和四个碳原子的氧杂亚烷基；或者具有一个氮和四个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或者被低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、被低级烷基、苯基、低级亚烷基或氧杂-低级亚烷基N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代；
R4代表氢或低级烷基；
和该化合物的N-氧化物或可药用盐。
5.根据权利要求1的式I化合物，其中
R1代表氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或苄基；
R2代表低级烷基，其任选地被一个基团R3、两个苯基、两个低级烷氧基羰基、苯基与低级烷氧基羰基或者羟基苯基与低级烷氧基羰基取代；环戊基；苯并环戊基；环己基；吡咯烷基；哌啶基；N-低级烷基哌啶基；N-苄基哌啶基；N-嘧啶基哌啶基；吗啉基；氮杂基；氧代氮杂基；苯基；萘基；四氢萘基；吡啶基；低级烷基-吡啶基；喹啉基；噻吩基；低级烷氧基羰基甲基噻吩基；或者被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基选自低级烷基、三氟-低级烷基、羟基-低级烷基、氨基-低级烷基、低级烷基氨基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、N-环己基-N-低级烷基氨基-低级烷基、低级烷氧基羰基-1-哌啶基-低级烷基、N-低级烷基-1-哌嗪基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羟基、低级烷氧基、三氟-低级烷氧基、1H-咪唑基-低级烷氧基、低级烷酰氧基、苯甲酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、氨基、低级烷酰氨基、苯甲酰氨基、被低级烷基、羟基-低级烷基或低级烷氧基-低级烷基单-或二-取代的氨基、1H-咪唑基、低级烷基-1H-咪唑基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、N-低级烷基-1-哌嗪基、4-吗啉基、氨磺酰基、低级烷基磺酰基、苯基、吡啶基、卤素或苯甲酰基；
R3代表羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、苯甲酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基、低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、苯基氨基、N-低级烷基-N-苯基氨基、1-吡咯烷基、氧代-1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、咪唑啉基、氧代咪唑啉基、环丙基、环戊基，环己基、四氢呋喃基、苯基、萘基、四氢萘基、呋喃基、包含一个或两个氮原子的单-或二-环杂芳基，该杂芳基是未取代的或者被低级烷基、羟基和低级烷氧基单-或二-取代，或者被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基选自低级烷基、三氟-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羟基、低级烷氧基、三氟-低级烷氧基、低级烷酰氧基、苯甲酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基、低级烷酰氨基、苯甲酰氨基、被低级烷基、羟基-低级烷基或低级烷氧基-低级烷基单-或二-取代的氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、1-哌嗪基、N-低级烷基-1-哌嗪基、N-低级烷氧基羰基-1-哌嗪基、苯基、吡啶基、1H-咪唑基、低级烷基-1H-咪唑基、氨磺酰基、低级烷基磺酰基、卤素或苯甲酰基；或者其中
R1和R2一起代表具有四个或五个碳原子的亚烷基，任选地被苯基、羟基、氨基、苯甲酰氨基或1-哌啶基单-或二-取代；在亚烷基中具有四或五个碳原子的苯亚烷基；具有一个氧和四个碳原子的氧杂亚烷基；或者具有一个氮和四个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或者被低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、1-吡咯烷基羰基-低级烷基、吗啉代羰基-低级烷基、环戊基、低级烷氧基羰基、苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代；
R4代表氢或甲基；
和该化合物的N-氧化物或可药用盐。
6.根据权利要求1的式I化合物，其中
R1代表氢；
R2代表被三氟甲基取代的苯基，其任选地被另一选自下列的取代基取代：羟基-低级烷基、低级烷基氨基、羟基-低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、1H-咪唑基、低级烷基-1H-咪唑基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、低级烷基-1-哌嗪基、4-吗啉基、低级烷氧基、三氟-低级烷氧基、苯基、吡啶基和卤素；
R4代表甲基；
和该化合物的N-氧化物或可药用盐。
7.根据权利要求1的式I化合物，其中
R1代表氢；
R2代表被3-三氟甲基取代的苯基，其任选地被另一选自下列的取代基取代：1-羟基-1-甲基乙基、甲基氨基、乙基氨基、2-羟基-1-丙基氨基、2-羟基-2-丙基氨基、二乙氨基、1H-咪唑基、2-和4-甲基-1H-咪唑基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-吗啉基、甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、苯基、2-、3-和4-吡啶基、氯和氟；
R4代表甲基；
和该化合物的N-氧化物或可药用盐。
8.根据权利要求1的式I化合物，其中
R1代表氢；
R2代表3-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)苯基；
R4代表甲基；
和该化合物的N-氧化物或可药用盐。
9.根据权利要求1的化合物，其中
R1是氢；
R2代表苯基，它被下列取代基单-或二-取代：咪唑-低级烷氧基、低级烷基氨基、三氟甲基、羟基低级烷基氨基、二-(低级烷氧基低级烷基)氨基、低级烷基哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、苯基、吡啶基、未取代的或者被低级烷基或N-低级烷基氨基甲酰基单-或二-取代的咪唑基；
R4是低级烷基；
和该化合物的N-氧化物或可药用盐。
10.下式化合物
其中R4是甲基或氢。
11.合成式(I)化合物或者其N-氧化物或盐的方法
其中符号R1、R2和R4如权利要求1所定义，其特征在于使式II化合物
其中R4如式I化合物所定义，
或者其中羧基-COOH为活化形式的衍生物与式III的胺反应，
                R1-NH-R2    (III)
其中R1和R2如式I化合物所定义，
反应任选地在脱水剂和惰性碱和/或适合的催化剂的存在下，并且任选地在惰性溶剂的存在下进行；
如果必要的话，其中上述起始化合物II和III中的官能团也可以是被保护的形式和/或盐的形式，只要存在成盐基团并且以盐形式反应是可能的；
除去式I化合物的被保护衍生物中的任何保护基团；并且
如果需要的话，将所得式I化合物转化为另一种式I化合物或其N-氧化物，将游离的式I化合物转化为盐，将所得式I化合物的盐转化为游离化合物或另一种盐，和/或将式I异构体化合物的混合物分离为单个的异构体。
12.药物组合物，其包含根据权利要求1至10任意一项的式I化合物或者其N-氧化物或可药用盐作为活性成分，并含有药学上可接受的载体。
13.治疗对于抑制蛋白激酶活性有响应的疾病的方法，该方法包括给予根据权利要求1至10任意一项的式I化合物或者其N-氧化物或可药用盐。
14.根据权利要求1至10任意一项的式I化合物或者其N-氧化物或可能的互变异构体或可药用盐在制备用于治疗对于抑制蛋白激酶活性有响应的疾病的药物组合物中的用途。
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