CZ2017821A3 - Léková forma obsahující krystalický nilotinib - Google Patents
Léková forma obsahující krystalický nilotinib Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2017821A3 CZ2017821A3 CZ2017-821A CZ2017821A CZ2017821A3 CZ 2017821 A3 CZ2017821 A3 CZ 2017821A3 CZ 2017821 A CZ2017821 A CZ 2017821A CZ 2017821 A3 CZ2017821 A3 CZ 2017821A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- nilotinib
- nilotinib hydrochloride
- polymer
- hydrochloride form
- polymer matrix
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Předkládané řešení se týká krystalické disperze nilotinibu hydrochloridu v polymerní matrici, jejího použití pro přípravu lékové formy a způsobu přípravy této disperze metodou hot-melt extruze.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká krystalické disperze nilotinibu hydrochloridu v polymemí matrici, jejího použití pro přípravu lékové formy a způsobu přípravy této disperze metodou hot-melt extruze.
Dosavadní stav techniky
Účinná látka Nilotinib, chemicky 4-methyl-3-[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-N-[5-(4methyl-lH-imidazol-l-yl)-3-(trifluormethyl)fenyl]benzamid vzorce 1, je selektivním inhibitorem tyrosinkinázy nové generace. Nilotinib blokuje aktivitu onkoproteinu Bcr-Abl, který způsobuje Philadelphia-pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukémii (CML) a Philadelphia-pozitivní (Ph+) akutní lymfoblastickou leukémii (ALL).
Molekula nilotinibu, která byla poprvé popsána v mezinárodní patentové přihlášce
W02004005281, má následující strukturní vzorec:
V závislosti na podmínkách přípravy může nilotinib tvořit různé druhy krystalických forem nebo formu amorfní. Tyto formy se od sebe liší krystalovým uspořádáním a svými fyzikálními vlastnostmi, zejména rozpustností a biodostupností. Patentové přihlášky W02007015870, W02007015871, W02010054056, WO2011163222, W02012070062, WO2014059518 a WO2014174456 popisují různé krystalické formy nilotinibu a jeho solí.
Originální přípravek, prodávaný pod obchodním jménem Tasigna, obsahuje krystalický nilotinib hydrochlorid ve formě B, což je monohydrát uvedené soli, který byl poprvé popsán v patentové přihlášce W02007015870. Originální přípravek Tasigna je dostupný na trhu v lékové formě o celkové síle 150 a 200 mg účinné látky s doporučenou denní dávkou dvakrát denně. Lékovou formou jsou tvrdé želatinové kapsle s okamžitým uvolňováním aktivní látky. Podle biofarmaceutického klasifikačního systému nilotinib spadá svým hodnocením do skupiny látek BCS II, tj. látek dobře vstřebatelných ale špatně rozpustných. U takových látek hraje významnou roli polymorfie. Jednotlivé formy nilotinibu hydrochloridu se významně liší svojí rozpustností.
Patentová přihláška WO2010054056 popisuje krystalické formy nilotinib hydrochloridu TI až T19. Forma T17 je popsána jako bezvodá forma nilotinibu hydrochloridu. V přihlášce WO2012164578 jsou popsány a zmíněny problémy s konverzí různých forem nilotinibu, při vystavení vodnému prostředí, nebo vlhkosti. Přihlášky WO2012164578 a WO2013074432 se zabývají obtížemi, které způsobuje příprava nilotinibu ve formulaci, nekompatibilitou s excipienty a nemožností použít některé technologie, jako je například vlhká granulace. Patentová přihláška WO2017064538 se rovněž zabývá nestabilitou formy T17 a její konverzí na nilotinib hydrochlorid dihydrát. V přihlášce je ukázáno, jak pomocí suché granulace a vhodných excipientů zamezit konverzi formy T17 během přípravy finální lékové formy i po dobu životního
- 1 CZ 2017 - 821 A3 cyklu přípravku. Neuvádí se však žádné informace o disoluci a o tom, zdaje možné s takovouto formulací dosáhnout žádaného disolučního profilu, který by byl srovnatelný s originálním přípravkem Tasigna.
Patentová přihláška W02008037716 popisuje pevné perorální farmaceutické kompozice nilotinibu s běžnými farmaceutickými excipienty. Tyto farmaceutické kompozice jsou připravovány vlhkou granulací a granulát je následně plněn do kapslí. Klíčovým excipientem je v přihlášce surfaktant Poloxamer 188, který napomáhá rozpouštění aktivní látky. Patentová přihláška W02009100176 popisuje tuhé disperze obsahující inhibitory tyrosinkinázy a způsob jejich přípravy. Patentová přihláška WO2012164578 popisuje farmaceutické kompozice nilotinibu připravené suchou granulací nebo pouhým smísením nilotinibu s excipienty a naplněním takto připravené práškové směsi do kapsle. Patentová přihláška WO2012174082 popisuje solubilizované nebo amorfní farmaceutické kompozice nilotinibu obsahující organickou kyselinu jako solubilizační činidlo. Patentová přihláška WO2013074432 popisuje potahovanou tabletu obsahující nilotinib v jádře a polymerní potah, přičemž rozpad této kompozice je zpožděn o 4-15 minut.
V oboru proto přetrvává potřeba snadného, ekonomicky výhodného způsobu přípravy farmaceutické formulace obsahující krystalický nilotinib hydrochlorid ve formě T17 s dobrou rozpustností a stabilitou, který se prozatím nepodařilo nalézt.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je krystalická disperze nilotinib hydrochloridu v polymorfhí formě T17 v polymerní matrici. Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy krystalické disperze nilotinib hydrochloridu v polymorfní formě T17 v polymerní matrici, při kterém se nilotinib hydrochlorid forma T17 smíchá s polymerem a vzniklá směs se podrobí hot-melt extruzi (HME). Principem této metody je protlačování materiálu za zvýšené teploty a tlaku přes trysku, čímž je zaručen vznik produktu o uniformní hustotě a tvaru. HME se provádí na extrudéru, který se skládá z plnicího zařízení, hřídele (šneku), která zajišťuje posouvání materiálu vyhřívaným prostorem, a vytlačovací hlavy. Doba zdržení směsi polymeru s nilotinibem hydrochloridem formy T17 v extrudéru je méně než 10 minut, výhodně pak 1 až 5 minut. Extruze probíhá za teploty 135 až 235 °C, výhodně za teploty 165 až215 °C a nejvýhodněji za teploty 185 ± 10 °C.
Jako zdroj nilotinibu hydrochloridu se použije krystalická forma T17. Tato forma byla poprvé připravena a charakterizována v patentové přihlášce WO2010054056.
Pro vytvoření polymerní matrice lze použít v zásadě libovolný polymer schválený pro farmaceutické využití a vykazující termoplastické vlastnosti. S ohledem na vlastnosti farmaceuticky účinné látky a/nebo výsledného extrudátu mohou být v určitých případech některé polymery vhodnější než jiné. Mezi faktory ovlivňující výběr polymeru patří například chemická čistota účinné látky, její teplotní stabilita, hygroskopicita, aj. Výběr vhodného polymeru nebo skupiny polymerů se tedy může značně lišit a vhodnost jeho použití nelze předem zaručit, jelikož reálná interakce polymeru a účinné látky nemusí přesně odpovídat současným teoretickým znalostem.
Mezi vhodné polymery patří např. polyalkylenoxidy, jako je polyethylenglykol nebo polypropylenglykol, kopolymery polyalkylenoxidů, homopolymery a kopolymery Nvinyllaktamů, zejména N-vinylpyrrolidonu, jako je polyvinylpyrrolidon (PVP), homopolymery a kopolymery akrylové kyseliny a jejích derivátů, homopolymery a kopolymery methakrylové kyseliny a jejích derivátů, zejména methylmethakrylátu, deriváty celulózy jako je methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza (HEC), hydroxypropylcelulóza (HPC), hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), karboxymethylcelulóza, deriváty škrobu, aj.
-2CZ 2017 - 821 A3
Překvapivě bylo zjištěno, že pro výhodné provedení vynálezu je vyhovující polymer vybrán ze skupiny, kterou tvoří HPMC, PVPK30 (chemicky se jedná o homopolymer l-ethenyl-2pyrrolidon) a Kollidon VA64 (chemicky se jedné o kopolymer polyvinylpyrrolidone-polyvinyl acetate v procentuálním zastoupení 60:40).
Hmotnostní poměr nilotinibu a polymeru j e 10:1 až 1:1, výhodně pak 2:1.
Předmětem vynálezu je dále krystalická disperze nilotinibu hydrochloridu formy T17 v polymemí matrici, výhodně připravená metodou hot-melt extruze. V jednom provedení je nilotinib ve formě krystalické disperze v polymeru, kterým je s výhodou Kollidon VA64. V dalším provedení je krystalický nilotinib ve formě krystalické disperze v polymeru, kterým je výhodně HPMC.
Krystalická disperze nilotinibu hydrochloridu formy T17 v polymemí matrici, s výhodou připravená metodou hot-melt extruze, je vhodná pro léčbu nebo prevenci Philadelphia-pozitivní (Ph+) chronické myeloidní leukemie a Philadelphia-pozitivní (Ph+) akutní lymfoblastické leukemie.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující krystalickou disperzi nilotinibu hydrochloridu formy T17 v polymemí matrici připravenou metodou hot-melt extruze. Obsah nilotinibu ve farmaceutické kompozici činí 50 až 500 mg, což představuje 10 až 90 % celkové hmotnosti kompozice. Výhodně je obsah nilotinibu 150 nebo 200 mg.
Součástí kompozice může být také jedna nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek, které slouží zejména jako plniva, pojivá, lubrikanty, surfaktanty, rozvolňovadla, barviva, rozpouštědla, protimikrobiální látky nebo chuťová a čichová korigencia. S výhodou obsahuje kompozice alespoň jeden excipient vybraný ze skupiny, kterou tvoří mikrokrystalická celulóza, laktóza, laurylsíran sodný, kroskarmelóza sodná, talek a stearan hořečnatý.
Farmaceutická kompozice může být připravena v prakticky jakékoli pevné lékové formě, např. ve formě tablet, kapslí, prášků, pelet nebo granulí. Výhodnou lékovou formou je kapsle, tableta nebo potahovaná tableta. Kapsli lze s výhodou připravit tak, že se cxtrudát získaný shora uvedeným způsobem namele na částice o velikosti D(0,9) > 100 pm, s výhodou pak na částice o velikosti D(0,9) < 0,5 mm, nebo D(0,9) <1,0 mm (měřeno pomocí obrazové analýzy), smíchá se s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a podrobí kapslování do kapslí.
Podrobný popis vynálezu
Při vývoji pevné lékové formy krystalického nilotinibu bylo zapotřebí vyřešit nevýhodné chemicko-fyzikální vlastnosti nilotinibu formy TI7. Zásadním faktorem ovlivňujícím kvalitu výsledného produktu je polymorfní nestabilita formy T17, je-li tato forma vystavena vlhkosti či vodnímu prostředí. Suchá granulace v kombinaci s vhodně vybranými excipienty, především pak krospovidonem, dokáže ochránit formu T17 během formulačního procesu a také později během životního cyklu přípravku, jak bylo popsáno v patentové přihlášce WO2017064538. Nedokáže však zaručit žádaný disoluční profil (obr. 1), protože v disolučním médiu, kterým je voda, dojde k okamžité konverzi na formu A. Forma A pak nemá žádaný disoluční profil. Na obrázku 2 je zobrazena pravá disoluce různých polymorfních forem nilotinibu hydrochloridu. Forma B použitá v originálním přípravku Tasigna vykazuje řádově vyšší disoluci než porovnávané formy A (popsána v patentové přihlášce W02007015870), R6 (popsána v patentové přihlášce WO2014174456) a T17 (popsána v patentové přihlášce W02010054056). U forem R6 a T17 přitom dochází k okamžité konverzi na formu A, jsou-li tyto formy vystaveny vodnímu prostředí. Tím je jejich pravá disoluce zkreslena a vlastně odpovídá disoluci formy A. Při přípravě lékových forem s obsahem krystalického nilotinibu hydrochloridu v polymorfní formě T17, nebo R6 je proto třeba vyřešit zamezení okamžité konverze těchto forem na formu A ve vodním
-3 CZ 2017 - 821 A3 prostředí, neboť dojde-li k okamžité konverzi na formu A, tak není možné docílit žádaného disolučního profilu finálního přípravku, viz obr 1.
Žádný z postupů známých ze stavu techniky tedy nebyl vhodný pro průmyslovou produkci farmaceutické kompozice obsahující krystalický nilotinib hydrochlorid v polymorfhí formě T17. Při hledání nového způsobu přípravy farmaceutické kompozice obsahující nilotinib hydrochlorid ve formě T17 však bylo původci vynálezu překvapivě zjištěno, že pro její přípravu je možné využít hot-melt extruzi.
Jedná se o speciální případ využití hot-melt extruze. Ve skutečnosti je roztaven pouze použitý polymer, přičemž aktivní látka je v něm neroztavena a je v polymeru rovnoměrně rozmístěna tak, že výsledný extrudát obsahuje aktivní látku v původní nezměněné krystalické formě zabudovanou v polymerní matrici. Překvapivě bylo zjištěno, že polymerní matrice tvořena Kollidonem VA64 dokáže ochránit formu T17 nilotinibu hydrochloridu před změnou polymorfní formy vlivem okolní vlhkosti během přípravy farmaceutické kompozice i během životního cyklu výrobku. Dále tato polymerní matrice dokáže během disolučního testu zpomalit rychlost konverze formy T17 na formu A. Tím je možné docílit žádaného disolučního profilu.
Nilotinib v podobě krystalické disperze v polymerní matrici může být snadno formulován s pomocnými látkami do farmaceutické kompozice. Takto připravená formulace je vysoce stabilní, nedochází k následné změně polymorfní formy nebo degradaci nilotinibu a poskytuje žádaný disoluční profil.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1: Disoluce referenčního přípravku nilotinibu hydrochloridu (Tasigna, 200 mg) v médiu o pH 2 (lOmM HC1) a objemu 900 ml.
Obr. 2: Porovnání pravých disolucí vybraných polymorfmch forem nilotinibu hydrochloridu.
Obr. 3: XRPD charakterizace a) krystalického nilotinibu formy T17 (dolní křivka), b) extrudátu připraveného postupem podle příkladu 1 při teplotě HME 185 °C a 195°C (horní křivka).
Obr. 4: Disoluční profil extrudátu připraveného postupem podle příkladu 4 při teplotě HME 185±10 °C namletého přes síto 1,0 mm. Pro srovnání je zde uveden také disoluční profil originálního přípravku.
Příklady uskutečnění vynálezu
Následující příklady provedení slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním patentových nároků.
Příklad 1
500 g nilotinibu hydrochloridu v polymorfhí formě T17 bylo smícháno s 250 g Kollidonu VA64 a vzniklá směs byla homogenizována na homogenizačním zařízení. Následně se směs polymeru a nilotinibu přivedla do hot-melt extrudéru. Extrudér byl vybaven pěti topnými segmenty, z nichž první byl nastaven na teplotu 135 °C, další dva na teplotu 185 °C a zbylé dva na teplotu 195 °C. Množství směsi přiváděné do extrudéru se vypočítalo tak, aby doba zdržení směsi v extrudéru nepřesáhla deset minut, a provedla se hot-melt extruze. Výsledný extrudát byl protlačován přes trysku o průměru 0,5 mm, 1,0 mm nebo 1,5 mm a rovnou sekán na částice o velikosti 0,5 mm, 1,0 mm nebo 1,5 mm.
-4CZ 2017 - 821 A3
Připravený extrudát byl charakterizován metodou rentgenové práškové difrakce (XRPD), viz Obr. 3, a metodou kapalinové chromatografie, viz Tabulka 1.
Tabulka 1: Profil nečistot vzorku připraveného pomocí příkladu 1. Zkratka RRT znamená Relative Retention Time, nebo-li retenční čas nečistoty.
| Obsah, % | RRT=0.40 | RRT=0.65 | RRT=0.73 | RRT=0.78 | RRT=1.06 | SUMA nečistot |
| 96,8 | 0,00 | 0,00 | 0,06 | 0,00 | 0,07 | 0,13 |
Příklad 2
500 g nilotinibu hydrochloridu v polymorfhí formě TI7 bylo smícháno s 250 g Kollidonu VA64 a vzniklá směs byla homogenizována na homogenizačním zařízení. Následně se směs polymeru a nilotinibu přivedla do hot-melt extrudéru. Extrudér byl vybaven pěti topnými segmenty, z nichž první byl nastaven na teplotu 135 °C. Na dalších čtyřech topných segmentech byla měněna teplota dle Tabulky 2. Množství směsi přiváděné do extrudéru se vypočítalo tak, aby doba zdržení směsi v extrudéru nepřesáhla deset minut, a provedla se hot-melt extruze. Výsledný extrudát byl protlačován přes trysku o průměru 0,5 mm, 1,0 mm nebo 1,5 mm a rovnou sekán na částice o velikosti 0,5 mm, 1,0 mm nebo 1,5 mm.
Tabulka 2: Teplota topných segmentů v provedení podle příkladu 2.
| Pokus | Teplota topných segmentů 2a3 [°C] | Teplota topných segmentů 4a5 [°C] | Výsledek |
| a | 150-170 | 150-170 | Procesní problémy, zahlcování extrudéru |
| b | 150-170 | 170-195 | Procesní problémy, zahlcování extrudéru |
| c | 170-200 | 180-200 | Bez procesních problémů, Vyhovující polymorfie i obsah nečistot |
| d | 200-220 | 200-220 | Vyšší obsah nečistot |
Příklad 3
500 g nilotinibu hydrochloridu v polymorfhí formě T17 bylo smícháno s 250 g Povidonu PVP K30 a vzniklá směs byla homogenizována na homogenizačním zařízení. Následně se směs polymeru a nilotinibu přivedla do hot-melt extrudéru. Extrudér byl vybaven pěti topnými segmenty, z nichž první byl nastaven na teplotu 150 °C, a zbylé na teplotu 210 °C. Množství směsi přiváděné do extrudéru se vypočítalo tak, aby doba zdržení směsi v extrudéru nepřesáhla deset minut, a provedla se hot-melt extruze. Výsledný extrudát byl protlačován přes trysku o průměru 0,5 mm, 1,0 mm nebo 1,5 mm a rovnou sekán na částice o velikosti 0,5 mm, 1,0 mm nebo 1,5 mm.
Připravený extrudát poskytoval vyhovující disoluční profil i polymorfii, ale nevyhovující profil nečistot.
CZ 2017 - 821 A3
Příklad 4
Extrudát připravený postupem podle příkladu 1 a namletý přes síto 1,0 mm se smíchal s talkem, magnesiem stearátem laurylsíranem sodným, bezvodou laktózou a kroskarmelózou sodnou. Směs byla homogenizována a kapslována do tvrdých želalinových kapslí o síle 150 mg nebo 200 mg nilotinibu. Složení jednotlivých kapslí je uvedeno v Tabulce 3 a 4. Disoluční profil finálního přípravku o síle 200 mg je zobrazen na obrázku 4.
Tabulka 3: Farmaceutická kompozice obsahující nilotinib o síle 150 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Extrudát (Nilotinib HCl+Kollidon VA64) | Polymemí matrice s účinnou látkou | 240,5 mg (160,3 mg + 80,2 mg) |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 12,0 |
| Laktóza, bezvodá | Plnivo | 48,0 |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 1.2 |
| Talek | Kluzadlo | 1.2 |
| Magnesium Stearát | Kluzadlo | 0,6 |
Tabulka 4: Farmaceutická kompozice obsahující nilotinib o síle 200 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Extrudát (Nilotinib HCl+Kollidon VA64) | Polymemí matrice s účinnou látkou | 320,6 mg (213,7 mg + 106,9 mg) |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 16,0 |
| Laktóza, bezvodá | Plnivo | 64,0 |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 1,6 |
| Talek | Kluzadlo | 1,6 |
| Magnesium Stearate | Kluzadlo | 0,8 |
Příklad 5
Extrudát připravený postupem podle příkladu 1 a namletý přes síto 1,0 mm se smíchal s talkem, magnesiem stearátem laurylsíranem sodným, bezvodou laktózou a kroskarmelózou sodnou. Směs byla homogenizována a kapslována do tvrdých HPMC kapslí o síle 150 mg nebo 200 mg nilotinibu. Složení jednotlivých kapslí je uvedeno v Tabulce 5 a 6.
-6CZ 2017 - 821 A3
Tabulka 5: Farmaceutická kompozice obsahující nilotinib o síle 150 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Extrudát (Nilotinib HCl+Kollidon VA64) | Polymemí matrice s účinnou látkou | 240,5 mg (160,3 mg + 80,2 mg) |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 12,0 |
| Laktóza, bezvodá | Plnivo | 48,0 |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 1,2 |
| Talek | Kluzadlo | 1,2 |
| Magnesium Stearát | Kluzadlo | 0,6 |
Tabulka 6: Farmaceutická kompozice obsahující nilotinib o síle 200 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Extrudát (Nilotinib HCl+Kollidon VA64) | Polymemí matrice s účinnou látkou | 320,6 mg (213,7 mg + 106,9 mg) |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 16,0 |
| Laktóza, bezvodá | Plnivo | 64,0 |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 1,6 |
| Talek | Kluzadlo | 1,6 |
| Magnesium Stearate | Kluzadlo | 0,8 |
Příklad 6
Extrudát připravený postupem podle příkladu 1 a namletý přes síto 1,0 mm se smíchal s talkem. ío Směs byla homogenizována a kapslována do tvrdých želatinových kapslí o síle 150 mg nebo 200 mg nilotinibu. Složení jednotlivých kapslí je uvedeno v Tabulce 7 a 8.
Tabulka 7: Farmaceutická kompozice obsahující nilotinib o síle 200 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Extrudát (Nilotinib HCl+Kollidon VA64) | Polymemí matrice s účinnou látkou | 320,6 mg (213,7 mg + 106,9 mg) |
| Talek | Kluzadlo | 3,2 mg |
CZ 2017 - 821 A3
Tabulka 8: Farmaceutická kompozice obsahující nilotinib o síle 150 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Extrudát (Nilotinib HCl+Kollidon VA64) | Polymemí matrice s účinnou látkou | 240,5 mg (160,3 mg + 80,2 mg) |
| Talek | Kluzadlo | 3,2 mg |
Příklad 7
Extrudát připravený postupem podle příkladu 1 a namletý přes síto 1,0 mm se smíchal s talkem, laurylsíranem sodným a kroskarmelózou sodnou. Směs byla homogenizována a kapslována do tvrdých HPMC kapslí o síle 150 mg nebo 200 mg nilotinibu. Složení jednotlivých kapslí je uvedeno je uvedeno v Tabulce 9 a 10.
Tabulka 9: Farmaceutická kompozice obsahující nilotinib o síle 150 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Extrudát (Nilotinib HCl+Kollidon VA64) | Polymemí matrice s účinnou látkou | 240,5 mg (160,3 mg + 80,2 mg) |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 12,0 |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 1,2 |
| Talek | Kluzadlo | 1,2 |
Tabulka 10: Farmaceutická kompozice obsahující nilotinib o síle 200 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Extrudát (Nilotinib HCl+Kollidon VA64) | Polymemí matrice s účinnou látkou | 320,6 mg (213,7 mg + 106,9 mg) |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 16,0 |
| Laury 1 síran sodný | Surfaktant | 1,6 |
| Talek | Kluzadlo | 1,6 |
Seznam analytických metod
XRPD - rentgenová prášková difrakce
Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru XPERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,02° 20 při setrvání na reflexi 200 s. Měření probíhalo na plochém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.
HPLC - kapalinová chromatografie
Čistota měřených vzorků byla měřena pomocí kapalinové chromatografie. Podmínky měření jsou
CZ 2017 - 821 A3 shrnuty níže:
| Kolona: | ACQU1TY CSH C18, 1.7 pm, 100x2.1 mm (voda), nebo její ekvivalent |
| Mobilní fáze: | Složka A se složkou B dle příslušného gradietního programu, viz níže |
| Složka A: | Fosfátový pufr pH 3.5 |
| Složka B: | Methanol |
| Průtok: | 0.3 ml/min |
| Nástřikový objem: | 1.0 μΐ |
| Teplota automatického vzorkovače: | 20 °C |
Teplota kolony:
°C
Detekce: UV, 260 nm, rychlost vzorkování: Alespoň 5 bodů za sekundu
Gradientní program
| Čas [min] | Složka A [%] | Složka B [%] |
| 0 | 70 | 30 |
| 6.0 | 10 | 90 |
| 10.0 | 10 | 90 |
| 10.5 | 70 | 30 |
| 13 | 70 | 30 |
Disoluce
Disoluční profily byly naměřeny na přístroji Sotax AT7 Smart spojeném se spektrophotometrem Jena Analytik Specord 200 Plus. Disoluční médium mělo objem 900 ml a pH 2.0 (10 mM HC1). Uvnitř disoluční nádoby bylo lopatkové michadlo, které se otáčelo s frekvencí 75 otáček za minutu po dobu prvních 45 minut, a poté byla frekvence otáčení míchadla zvýšena na 150 otáček za minutu.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (13)
1. Způsob přípravy krystalické disperze nilotinibu hydrochloridu formy T17 v polymemí matrici, vyznačující se tím, že se nilotinib hydrochlorid forma T17 smíchá s polymerem a vzniklá směs se podrobí hot-melt extruzi.
2. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že polymer je vybraný ze skupiny, kterou tvoří Kollidon VA64, PVP K30 a HPMC.
-9CZ 2017 - 821 A3
3. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr nilotinibu hydrochloridu formy T17 a polymeruje 2:1.
4. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že hot-melt extruze probíhá za teploty
135 až 200 °C.
5. Způsob přípravy podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že hot-melt extruze probíhá za teploty 165 až 200 °C, s výhodou za teploty 175 až 195 °C.
6. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že doba zdržení v extrudéru je u směsi nilotinibu hydrochloridu formy T17 s polymerem méně než 10 minut, výhodně 1 až 5 minut.
7. Krystalická disperze nilotinibu hydrochloridu formy T17 v polymemí matrici, kde hmotnostní poměr nilotinibu hydrochloridu formy T17 a polymeruje 2:1.
8. Krystalická disperze nilotinibu hydrochloridu formy T17 v polymemí matrici podle nároku
7, kde polymer je vybrán ze skupiny, kterou tvoří Kollidon VA64, PVP K30 a HPMC.
9. Krystalická disperze nilotinibu hydrochloridu formy T17 v polymemí matrici podle nároku 7 nebo 8 pro použití pro léčbu nebo prevenci Philadelphia-pozitivní (Ph+) chronické myeloidní leukemie (CML) a Philadelphia-pozitivní (Ph+) akutní lymfoblastické leukemie (ALL).
10. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje krystalickou disperzi nilotinibu hydrochloridu formy T17 v polymemí matrici podle nároku 7 nebo 8.
11. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsah nilotinibu je 50 až
500 mg, s výhodou 150 nebo 200 mg.
12. Farmaceutická kompozice podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že je ve formě kapsle, tablety nebo potahované tablety.
13. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 10 až 12, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden excipient vybraný ze skupiny, kterou tvoří laurylsíran sodný, kroskarmelóza sodná, talek a stearan hořečnatý.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2017-821A CZ2017821A3 (cs) | 2017-12-20 | 2017-12-20 | Léková forma obsahující krystalický nilotinib |
| EP18020649.2A EP3501505A1 (en) | 2017-12-20 | 2018-12-20 | A drug form comprising crystalline nilotinib |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2017-821A CZ2017821A3 (cs) | 2017-12-20 | 2017-12-20 | Léková forma obsahující krystalický nilotinib |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2017821A3 true CZ2017821A3 (cs) | 2019-07-03 |
Family
ID=64949011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2017-821A CZ2017821A3 (cs) | 2017-12-20 | 2017-12-20 | Léková forma obsahující krystalický nilotinib |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3501505A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2017821A3 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4355306A1 (en) | 2021-06-19 | 2024-04-24 | Helm AG | Granulate composition comprising nilotinib |
| EP4122452A1 (en) | 2021-07-23 | 2023-01-25 | KRKA, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising nilotinib and method of manufacturing the same |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0215676D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GT200600316A (es) | 2005-07-20 | 2007-04-02 | Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida. | |
| GT200600315A (es) | 2005-07-20 | 2007-03-19 | Formas cristalinas de 4-metilo-n-[3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo]-3-(4-pyridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)-benzamida | |
| EP1923053A1 (en) | 2006-09-27 | 2008-05-21 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt |
| US20090203709A1 (en) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor |
| PL2262793T3 (pl) | 2008-11-05 | 2013-01-31 | Teva Pharma | Formy krystaliczne nilotynibu HCL |
| US8937082B2 (en) | 2010-06-21 | 2015-01-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nilotinib salts and crystalline forms thereof |
| IN2010CH03577A (cs) | 2010-11-26 | 2012-07-20 | Hetero Research Foundation | |
| IN2011CH01887A (cs) | 2011-06-02 | 2012-12-14 | ||
| AR086913A1 (es) | 2011-06-14 | 2014-01-29 | Novartis Ag | 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-n-[5-(4-metil-1h-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida amorfa, forma de dosificacion que la contiene y metodo para prepararlas |
| WO2013074432A1 (en) | 2011-11-14 | 2013-05-23 | Novartis Ag | Immediate release 4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-n-[5-(4-methyl- 1h-imidazol-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl] benzamide formulation |
| US9376419B2 (en) | 2012-10-15 | 2016-06-28 | Apotex Inc. | Solid forms of nilotinib hydrochloride |
| US9580408B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-02-28 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of nilotinib hydrochloride |
| WO2017064538A1 (en) | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Nobel Ilac Sanayii Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical compositions of nilotinib hydrochloride |
| MX2018007281A (es) * | 2015-12-18 | 2018-11-29 | Natco Pharma Ltd | Composiciones farmaceuticas que comprenden derivado de fenilaminopirimidina. |
-
2017
- 2017-12-20 CZ CZ2017-821A patent/CZ2017821A3/cs unknown
-
2018
- 2018-12-20 EP EP18020649.2A patent/EP3501505A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3501505A1 (en) | 2019-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MX2009002336A (es) | Composiciones de imatinib. | |
| EP2988733B1 (en) | Pharmaceutical composition containing crystalline macitentan | |
| WO2012130837A1 (en) | Solid agomelatine in non-crystalline form | |
| US20100016378A1 (en) | Method of preventing dihydropyridine compound from degradation | |
| US20150246053A1 (en) | Solid oral compositions of tolvaptan | |
| CZ2017821A3 (cs) | Léková forma obsahující krystalický nilotinib | |
| US20140271855A1 (en) | Sovaprevir tablets | |
| US20230203009A1 (en) | Pralsetinib pharmaceutical compositions | |
| JP6737060B2 (ja) | イルベサルタンを含有する医薬組成物の製造方法 | |
| JP7428356B2 (ja) | 高いバイオアベイラビリティを有するソラフェニブの医薬組成物、ソラフェニブ経口固形製剤、及びその使用 | |
| US10206923B2 (en) | Pharmaceutical composition of alogliptin and metformin | |
| WO2012140604A1 (en) | Stable formulations of pramipexole hydrochloride | |
| US11590122B2 (en) | Pharmaceutical compositions of cabozantinib | |
| US10881616B2 (en) | Process of preparing active pharmaceutical ingredient salts | |
| US20220387418A1 (en) | Pharmaceutical compositions of cabozantinib | |
| US20220362235A1 (en) | Pharmaceutical compositions of cabozantinib | |
| JP2018177789A (ja) | コハク酸ソリフェナシン含有固形医薬組成物 | |
| WO2014009817A1 (en) | Pharmaceutical composition of febuxostat | |
| JP5802593B2 (ja) | 結晶形安定化方法 | |
| AU2014288866B2 (en) | Oral pharmaceutical compositions comprising Imatinib mesylate | |
| CZ2016785A3 (cs) | Farmaceutická kompozice obsahující nilotinib a způsob její přípravy | |
| KR102271862B1 (ko) | 리바록사반 함유 경구용 고형제제 | |
| US20230255967A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising a diaminopyrimidine derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof and processes for preparing the same | |
| US11452722B2 (en) | Stable pharmaceutical compositions comprising lenalidomide | |
| WO2023096615A2 (en) | A compressed solid oral dosage form comprising pinaverium and medazepam |