ES2381318T3 - Derivados de pirimidina y composiciones útiles como inhibidores de cinasas C-KIT y PDGFR - Google Patents

Derivados de pirimidina y composiciones útiles como inhibidores de cinasas C-KIT y PDGFR Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula I: en el que L es un anillo de heteroarilo de 5 miembros que contiene 3 átomos de nitrógeno seleccionados entre: R1, R2a y R2b son cada uno hidrógeno, R3 se selecciona entre arilo C6-10, heteroarilo C1-10, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-8; en el que dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R3 se sustituye con de 1 a 3 radicales seleccionados de manera independiente entre hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxilo C1-6 halosustituido, aril C6-10 alquilo C0-4, heteroarilo, heterociclilo, -X2NR5aR5b, -X2NR5aOR5b, -X2C (O) R5a, -X2S (O) 0-2R5a, -X2OX3R5a, -X2R5a, -X2C (O) OR5a, -X2OR5a y -X2OX3OR5a; en el que X2 y X3 se seleccionan de manera independiente entre un enlace y un alquileno C1-4; y R5a y R5b se seleccionan cada uno de manera independiente entre hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-12, heteroarilo C1-10 y heterocicloalquilo C3-12.

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDINA Y COMPOSICIONES ÚTILES COMO INHIBIDORES DE CINASAS C-KIT Y PDGFR
5 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Campo de la invención
[0001] La invención proporciona un novedoso tipo de compuestos, las composiciones farmacéuticas que
10 comprenden dichos compuestos y los compuestos para uso en un procedimiento de tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con actividad cinasa anormal o desregulada, particularmente enfermedades o trastornos que implican la activación anormal de las cinasas c-kit, PDGFRα y PDGFRβ.
[0002] Las proteínas cinasas representan una importante familia de proteínas, que juegan un papel central en
15 la regulación de una amplia variedad de procesos celulares y mantienen el control sobre la función celular. Una lista parcial, no limitante, de estas cinasas incluye: los receptores de las tirosina cinasas tales como el receptor de la cinasa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R), el receptor del factor de crecimiento nervioso, trkB, y el receptor del factor de crecimiento de los fibroblastos, FGFR3, B-RAF; tirosina cinasas sin receptor tales como Abl y la cinasa de fusión BCR-Ab1, Lck, Bmx y c-src; y las serina/treonina cinasas tales como c-RAF, sgk,
20 cinasas MAP (por ejemplo, MKK4, MKK6, etc.) y SAPK2α y SAPK2β. Se ha observado la actividad anómala de la cinasa en muchos estados de enfermedad incluyendo los trastornos proliferativos benignos y malignos así como las enfermedades resultantes de la inapropiada activación de los sistemas inmunes y nerviosos. Weisber, E. y col, Cancer Cell, 2005, Vol 7, pp. 129-141 describen un compuesto derivado de pirimidina, AMN107, como un inhibidor selectivo de BCR-ABL.
25 [0003] Los compuestos novedosos de esta invención inhiben la actividad de una o más proteína cinasas y se espera, por tanto, que sean útiles en las enfermedades asociadas con cinasas.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
30 [0004] En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I:
35 [0005] en la que: [0006] L es un anillo de heteroarilo de 5 miembros que contiene 3 átomos de nitrógeno seleccionados entre:
[0007] R1, R2a y R2b son cada uno hidrógeno,
[0008] R3 se selecciona entre arilo C6-10, heteroarilo C1-10, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-8; en el que dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R3 se sustituye con de 1 a 3 radicales seleccionados de manera independiente entre hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxilo C1-6 halosustituido, aril C6-10 alquilo C0-4, heteroarilo, heterociclilo, -X2NR5aR5b, -X2NR5aOR5b, -X2C(O)R5a, -X2S(O)0-2R5a, -X2OX3R5a, -X2R5a, -X2C(O)OR5a, -X2OR5a y -X2OX3OR5a; en el que X2 y X3 se seleccionan de manera independiente entre un enlace y un alquileno C1-4; y R5a y R5b se seleccionan cada uno de manera independiente entre hidrógeno,
5 alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-12, heteroarilo C1-10 y heterocicloalquilo C3-12.
[0009] en el que dichos sustituyentes arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de R3 se pueden sustituir opcionalmente además con de 1 a 3 radicales seleccionados de manera independiente entre halo, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxilo C1-6 halosustituido, -X4OR6, -X4C(O)OR6,
10 X4C(O)NR4R6 y X4R6; en el que X4 se selecciona entre un enlace y un alquileno C1-4; y R6 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 y heterocicloalquilo C3-12; y los derivados de N-óxido, derivados de profármacos, derivados protegidos, isómeros individuales y la mezcla de sus isómeros; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos) de dichos compuestos.
15 [0010] En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula I o un derivado de N-óxido, los isómeros individuales y la mezcla de sus isómeros; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en una premezcla con uno o más excipientes adecuados.
20 [0011] Se describen también en la presente memoria descriptiva compuestos de Fórmula I para el uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad en un animal en el que la inhibición de la actividad cinasa, particularmente la actividad de c-kit, PDGFRα y/o PDGFRβ, puede evitar, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de las enfermedades, cuyo procedimiento comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o un derivado de N-óxido, los isómeros individuales y una
25 mezcla de sus isómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0012] En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal en la que la actividad cinasa, particularmente la actividad de c-kit, PDGFRα y/o PDGFRβ, contribuye a la patología y/o la sintomatología de la
30 enfermedad.
[0013] En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos de Fórmula I y los derivados de N-óxido, derivados de profármacos, derivados protegidos, isómeros individuales y la mezcla de sus isómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definiciones
40 [0014] “Alquilo” como grupo y como elemento estructural de otros grupos, por ejemplo, alquilo halosustituido y alcoxilo puede ser tanto de cadena lineal como ramificada. Alcoxilo C1-4 incluye, metoxilo, etoxilo, y similares. Alquilo halosustituido incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo, y similares.
[0015] “Arilo” significa un conjunto de anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos fusionados que contiene de
45 seis a diez átomos de carbono en el anillo. Por ejemplo, arilo C6-10 como se usa en esta solicitud, incluye, pero no se limita a fenilo, naftilo, preferiblemente fenilo. “Arileno” significa un radical divalente derivado de un grupo arilo.
[0016] “Heteroarilo” es un sistema de anillos de 5 a 15 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de manera independiente entre -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O) -o -S(O)2-, en el que R es 50 hidrógeno, alquilo C1-4 o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, heteroarilo C1-10 (“C1-10” significa que en el sistema de anillos están presentes entre uno y diez átomos de carbono), tal como se usa en esta solicitud incluye, pero no se limita a, pirazolilo, piridinilo, indolilo, tiazolilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, furanilo, benzo[b]furanilo, pirrolilo, 1H-indazolilo, imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, oxazolilo, benzo[d]tiazol-6-ilo, 1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-ilo, quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 1H-indolilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridinilo y 2,3
55 dihidrofuro[2,3-b]piridinilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-llo, etc.
[0017] “Cicloalquilo” significa un conjunto de anillos monocíclicos, bicíclicos fusionados o policíclicos con puente saturados o parcialmente insaturados que contiene numerosos átomos en los anillos indicados Por ejemplo, cicloalquilo C3-10 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
[0018] “Heterocicloalquilo” significa un sistema de anillos, de 3 a 8 miembros, saturado o parcialmente insaturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de manera independiente entre -O-, -N=, -NR-, -C(O), -S-, -S(O) -o -S(O)2-, en el que R es hidrógeno, alquilo C1-4 o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo C3-8 tal como se usa en esta solicitud para describir los compuestos de la invención incluye, pero
5 no se limita a, morfolino, pirrolidinilo, azepanilo, piperidinilo, isoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, pirrolidinil-2ona, piperazinilo, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, etc.
[0019] “Halógeno” (o halo) preferiblemente representa cloro o fluoro, pero puede ser también bromo o yodo.
10 [0020] “Panel de cinasas” es una lista de cinasas que comprende Abl(humana), Abl(T315I), JAK2, JAK3, ALK, JNK1α1, ALK4, KDR, Aurora-A, Lck, B1k, MAPK1, Bmx, MAPKAP-K2, BRK, MEK1, CaMKII(rata), Met, CDKI/ciclina B, p70S6K, CHK2, PAK2, CK1, PDGFRα, CK2, PDK1, c-kit, Pim-2, c-RAF, PKA(h), CSK, PKBα, cSrc, PKCα, DYRK2, Plk3, EGFR, ROCK-1, Fes, Ron, FGFR3, Ros, Flt3, SAPK2α, Fms, SGK, Fyn, SIK, GSK3β, Syk, IGF-1R, Tie-2, IKKβ, TrKB, IR, WNK3, IRAK4, ZAP-70, ITK, AMPK(rata), LIMK1, Rsk2, Axl, LKB1, SAPK2β, BrSK2,
15 Lyn (h), SAPK3, BTK, MAPKAP-K3, SAPK4, CaMKIV, MARK1, Snk, CDK2/ciclina A, MINK, SRPK1, CDK3/ciclina E, MKK4(m), TAK1, CDKS/p25, MKK6(h), TBK1, CDK6/ciclina D3, MLCK, TrkA, CDK7/ciclina H/MAT1, MRCKβ, TSSK1, CHK1, MSK1, Yes, CK1d, MST2, ZIPK, c-Kit (D816V), MuSK, DAPK2, NEK2, DDR2, NEK6, DMPK, PAK4, DRAK1, PAR-1Bα, EphA1, PDGFRβ, EphA2, Pim-1, EphA5, PKBβ, EphB2, PKCβI, EphB4, PKCδ, FGFR1, PKCη, FGFR2, PKCθ, FGFR4, PKD2, Fgr, PKG1β, Flt1, PRK2, Hck, PYK2, HIPK2, Ret, IKKα, RIPK2, IRR, ROCK
20 II(humana), JNK2α2, Rse, JNK3, Rsk1(h), PI3 Kγ, PI3 Kδ y PI3-Kβ. Los compuestos de la invención se criban frente al panel de cinasas (naturales y/o sus mutaciones) e inhiben la actividad de al menos uno de dichos miembros del panel.
[0021] “Tratar”, “que trata” y “tratamiento” se refiere a un procedimiento para aliviar o suprimir una 25 enfermedad y/o los síntomas que conlleva.
Descripción de las realizaciones preferidas
[0022] El gen c-kit codifica un receptor de la tirosina cinasa y el ligando del receptor c-kit se denomina el
30 factor citoblástico (SCF), que es el factor principal de crecimiento para la supervivencia de los mastocitos. La actividad del receptor c-kit de la proteína tirosina cinasa está regulada en células normales, y la actividad funcional normal del producto del gen c-kit es esencial para el mantenimiento de la hematopoyesis, melanogénesis, genetogénesis, y el crecimiento y la diferenciación de los mastocitos normales. Las mutaciones que producen la activación constitutiva de la actividad de la cinasa c-ki en ausencia de unión al SCF están implicadas en diversas
35 enfermedades que varían desde la mastocitosis a los cánceres malignos humanos.
[0023] En una realización, con referencia a los compuestos de Fórmula I, L se selecciona entre:
40 [0024] R1, R2a y R2b son hidrógeno,
[0025] R3 se selecciona entre arilo C6-10 y heteroarilo C1-10, en el que dicho arilo o heteroarilo está sustituido con de 1 a 3 radicales seleccionados de manera independiente entre halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo
45 C1-6 halosustituido, alcoxilo C1-6 halosustituido, aril C6-10 alquilo C0-4, heteroarilo, heterociclilo, -X2NR5aR5b,-X2NR5, OR5b, -X2C(O)R5a, -X2S(O)0-2R5a, -X2OX3R5a, -X2R5a, -X2C(O)OR5a, -X2OR5a y -X2OX3OR5a; en el que X2 y X3 se seleccionan de manera independiente entre un enlace y alquileno C1-4; y R5a y R5b se seleccionan cada uno de manera independiente entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heteroarilo C1-10 y heterocicloalquilo C3-12;
50 [0026] en el que dichos sustituyentes arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo de R3 se pueden sustituir opcionalmente además con de 1 a 3 radicales seleccionados de manera independiente entre halo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxilo C1-6 halosustituido, -X4OR6, -X4C(O)OR6, -X4C(O)NR4R6 y X4R6; en el que X4 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-4, y R6 se selecciona entre hidrógeno alquilo C1-6 y heterocicloalquilo C3-12.
[0027] En otra realización, R3 se selecciona entre: fenilo sustituido con un grupo seleccionado entre 5 difluorometoxilo, hidroximetilo, trifluorometoxilo, metilsulfonilo, metoxilo y etoxilo; y 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo.
[0028] En otra realización se seleccionan compuestos entre: {5-[5-(3-difluorometoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3il]-2-metil-fenil}-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il)-amina; N-(2-metil-5-(5-(3-(trifluorometox)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4(piridin-3-il)pirimidin-2-amina; N-(2-metil-5-(5-(3-(metilsulfonil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(piridin-3-il)pirimidin-2
10 amina; N-(5-(5-(3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-4-(piridin-3-il)pirimidin-2-amina; N-(5-(5-(3-etoxifenil)1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-4-(piridin-3-il)pirimidin-2-amina; N-(5-(5-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1H-1,2,4-triazol3-il)-2-metillfenil)-4-(piridin-3-il)pirimidin-2-amina; N-(5-(5-(4-(difluoromeoxi)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-4(piridin-3-il)pirimidin-2-amina; y (3-(3-(4-metil-3-(4-(piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil) metanol.
15 [0029] En la presente memoria descriptiva se describen procedimientos para tratar una enfermedad o dolencia modulada por los receptores de las cinasas c-kit y PDGFRα/β, que comprenden administrar compuestos de Fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables o sus composiciones farmacéuticas.
20 [0030] Los ejemplos de enfermedades o dolencias mediadas por c-kit y/o PDGFRα/β que se pueden mediar usando los compuestos y composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a un trastorno neoplásico, un trastorno de alergia, un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinmune, una enfermedad de injerto frente a hospedador, una enfermedad relacionada con Plasmodio, una enfermedad asociada a mastocitos, un síndrome metabólico, un trastorno relacionado con el SNC, un trastorno neurodegenerativo, una dolencia dolorosa, un
25 trastorno de abuso de sustancias, una enfermedad priónica, un cáncer, una enfermedad de corazón, una enfermedad fibrótica, hipertensión arterial idiopática (IPAH), o hipertensión pulmonar primaria (PPH).
[0031] Los ejemplos de enfermedad asociada a mastocitos que se pueden tratar usando los compuestos y las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a acné y acnés por Propionibacterium, fibrodisplasia 30 osificante progresiva (FOP), inflamación y destrucción de tejido inducida por exposición a armas químicas o biológicas (tales como ántrax y mostaza de azufre), fibrosis quística; enfermedad renal, trastornos musculares inflamatorios, VIH, diabetes tipo II, isquemia cerebral, mastocitosis, síndromes de dependencia y abstinencia de fármacos, trastornos del SNC, prevención y minimización de la pérdida de cabello, infecciones bacteriana, cistitis intersticial, síndrome inflamatorio del intestino (IBS), enfermedades inflamatorias del intestino (IBD), angiogénesis
35 tumoral, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, esclerosis múltiple (MS), trastornos alérgicos (incluyendo asma) y pérdida de hueso.
[0032] Los ejemplos de trastornos neoplásicos que se pueden tratar usando los compuestos y composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a mastocitosis, tumor estromal gastrointestinal, cáncer de pulmón de
40 células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome Mielodisplásico, leucemia mielógena crónica, carcinoma colorrectal, carcinoma gástrico, cáncer de testículos, glioblastoma o astrocitoma.
[0033] Los ejemplos de trastornos de alergia que se pueden tratar usando los compuestos y las
45 composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a asma, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, síndrome anafiláctico, urticaria, angiodema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, eritema nodoso, eritema multiforme, venulitis necrotizante cutánea, inflamación de la piel por picadura de insecto, o infestación de parásitos chupadores de sangre.
50 [0034] Los ejemplos de trastornos inflamatorios que se pueden tratar usando los compuestos y las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a artritis reumatoide, conjuntivitis, espondilitis reumatoide, osteoartritis o artritis gotosa.
[0035] Los ejemplos de trastornos autoinmunes que se pueden tratar usando los compuestos y las
55 composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, poliartritis, escleroderma local o sistémico, lupus sistémico eritematoso, lupus discoide eritematoso, lupus cutáneo, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, panarteritis nodular, enteropatía autoinmune o glomerulonefritis proliferativa.
[0036] Los ejemplos de enfermedades de injerto frente a hospedador que se pueden tratar usando los compuestos y las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a rechazo del injerto por trasplante de órgano, tal como trasplante de riñón, trasplante de páncreas, trasplante de hígado, trasplante de corazón, trasplante de pulmón, o trasplante de médula ósea.
5 [0037] Los ejemplos de síndrome metabólico que se pueden tratar usando los compuestos y las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a diabetes tipo I, diabetes tipo II, u obesidad.
[0038] Los ejemplos de trastornos relacionados con el SNC que se pueden tratar usando los compuestos y
10 las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a depresión, trastorno distímico, trastorno ciclotímico, anorexia, bulimia, síndrome premenstrual, síndrome post-menopausia, retraso mental, pérdida de la concentración, preocupación pesimista, agitación, autodesaprobación y líbido disminuida, un trastorno de ansiedad, un trastorno psiquiátrico o esquizofrenia.
15 [0039] Los ejemplos de dolencias de depresión que se pueden tratar usando los compuestos y las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a depresión bipolar, depresión grave o melancólica, depresión atípica, depresión resistente al tratamiento, o depresión estacional. Los ejemplos de trastornos de ansiedad que se pueden tratar usando los compuestos y las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a ansiedad asociada con hiperventilación y arritmias cardiacas, trastornos de fobias, trastorno obsesivo
20 compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, y trastorno de ansiedad generalizada. Los ejemplos de trastornos psiquiátricos que se pueden tratar usando los compuestos y las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a ataques de pánico, que incluyen psicosis, trastornos delirantes, trastornos de conversión, fobias, manía, delirio, episodios disociativos que incluyen amnesia disociativa, fuga disociativa, y comportamiento suicida disociativo, abandono de sí mismo, comportamiento violento o agresivo, trauma, trastorno
25 límite de la personalidad, y psicosis aguda tal como esquizofrenia, incluyendo esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatónica y esquizofrenia indiferenciada.
[0040] Los ejemplos de trastornos degenerativos que se pueden tratar usando los compuestos y las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson,
30 enfermedad de Huntington, las enfermedades priónicas, Enfermedad de las Neuronas Motoras (MND), o Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS).
[0041] Los ejemplos de dolencias dolorosas que se pueden tratar usando los compuestos y las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a dolor agudo, dolor postoperatorio, dolor crónico, dolor
35 nociceptivo, dolor por cáncer, dolor neuropático o síndrome de dolor psicógeno.
[0042] Los ejemplos de trastornos por uso de sustancias que se pueden tratar usando los compuestos y las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a adicción de fármacos, abuso de fármacos, habituación a fármacos, farmacodependencia, síndrome de abstinencia o sobredosis.
40 [0043] Los ejemplos de cánceres que se pueden tratar usando los compuestos y las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a melanoma, tumor estromal gastrointestinal (GIST), cáncer de colon, cáncer de pulmón de células pequeñas, u otros tumores sólidos.
45 [0044] Los ejemplos de enfermedades fibróticas que se pueden tratar usando los compuestos y las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a hepatitis C (VHC), fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), cirrosis hepática, escleroderma, fibrosis pulmonar, o fibrosis de médula ósea.
[0045] Se describen también en la presente memoria descriptiva los compuestos de Fórmula I para el uso en
50 los procedimientos para tratar una enfermedad o dolencia modulada por el receptor de la cinasa c-kit y/o PDGFRα/β, que comprenden administrar los compuestos de Fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables o sus composiciones farmacéuticas.
Farmacología y utilidad
55 [0046] Los compuestos de la invención modulan la actividad de la cinasas y, de este modo, son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos en los que las cinasas contribuyen a la patología y/o la sintomatología de la enfermedad. Los ejemplos de cinasas que son inhibidas por los compuestos y las composiciones descritas en la presente memoria descriptiva y frente a las que los procedimientos descritos en la presente memoria descriptiva son útiles incluyen, pero no se limitan a las cinasas c-kit, PDGFRα, PDGFRβ, Lyn, MAPK14 (p38delta), ARG, BCR-Ab1, BRK, EphB, Fms, Fyn, KDR, LCK, b-Raf, c-Raf, SAPK2, Src, Tie2 y TrkB.
[0047] Los mastocitos (MC) son elementos tisulares derivados de un subconjunto particular de citoblastos
5 hematopoyéticos que producen una gran variedad de mediadores, la mayor parte de los cuales tienen fuertes actividades proinflamatorias. Debido a que los MC se distribuyen en casi todos los sitios corporales, la hipersecreción de los mediadores por elementos activados puede conducir a insuficiencia multiorgánica. Los mastocitos son, por tanto, los protagonistas centrales implicados en muchas enfermedades. La presente invención se refiere a un procedimiento para tratar enfermedades asociadas con mastocitos que comprende administrar un
10 compuesto capaz de agotar los mastocitos o un compuesto inhibidor de la desgranulación de los mastocitos, a un ser humano que necesita dicho tratamiento. Dichos compuestos se pueden seleccionar de inhibidores de c-kit y más concretamente, de inhibidores de c-kit selectivos y potentes, no tóxicos. Preferiblemente, dichos inhibidores son incapaces de promover la muestre de las células dependientes de IL-3 en presencia de IL-3.
15 [0048] Las enfermedades asociadas con mastocitos incluyen, pero no se limitan a: acné y acnés por Propionibacterium (acné abarca todas las formas de inflamación crónica de la piel incluyendo los acnés inducidos por Propionibacterium); un trastorno genético extremadamente raro e incapacitante del tejido conectivo conocido cono fibrodisplasia osificante progresiva (FOP); los efectos perjudiciales de la inflamación y destrucción del tejido inducido por la exposición a armas químicas o biológicas (tales como ántrax, mostaza de azufre, etc.); fibrosis
20 quística (una enfermedad genética de los sistemas pulmonar, digestivo y reproductor); una enfermedad renal tal como síndrome nefrítico agudo, glomerulonefritis, amiloidosis renal, fibrosis intersticial renal (la ruta común final que conduce a la enfermedad renal en la última etapa en diversas nefropatías); trastornos musculares inflamatorios que incluyen miositis y distrofia muscular; VIH (por ejemplo, el agotamiento de mastocitos infectados por VIH puede ser una nueva ruta para tratar la infección por VIH y las enfermedades relacionadas); tratamiento de la diabetes de tipo
25 II, obesidad y trastornos relacionados (los mastocitos regulan numerosos procesos que contribuyen al desarrollo de la ateroesclerosis, incluyendo hiperglicemia, hipercolesterolemia, hipertensión, disfunción endotelial, resistencia a la insulina, y remodelación vascular; isquemia cerebral; mastocitosis (un grupo muy heterogéneo de trastornos caracterizados por una acumulación anormal de mastocitos en diferentes tejidos, principalmente en la piel y la médula ósea, pero también en el bazo hígado, nódulos linfáticos, y el tracto gastrointestinal); la dependencia de
30 fármacos y los síntomas de abstinencia (particularmente la adicción a fármacos, el abuso de fármacos, la habituación a fármacos, la dependencia de fármacos, el síndrome de abstinencia y la sobredosis); trastornos del SNC (particularmente depresión, esquizofrenia, ansiedad, migraña, pérdida de memoria, enfermedades dolorosas y neurodegenerativas); promoción del crecimiento del cabello (incluyendo la prevención y la minimización de la pérdida del cabello); infecciones bacterianas (particularmente las infecciones producidas por bacterias que expresan
35 FimH); síndrome del intestino irritable (IBS) y enfermedad del intestino irritable (IBD); cistitis intersticial (una inflamación crónica de la pared de la vejiga que da como resultado daño tisular, especialmente en los intersticios entre las células en el revestimiento de la vejiga), enfermedades inflamatorias del intestino (aplicadas generalmente a las cuatro enfermedades del intestino, concretamente enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis indeterminada, y colitis infecciosa); angiogénesis tumoral, enfermedades autoinmunes (particularmente esclerosis múltiple, colitis
40 ulcerosa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y poliartritis, escleroderma, lupus eritematoso, dermatomiositis, pénfigo, polimiositis, vasculitis y enfermedades de injerto frente a hospedador); enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide (RA); esclerosis múltiple (MS); trastornos alérgicos (particularmente asma, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, síndrome anafiláctico, urticaria, angioedema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, eritema nodoso, eritema multiforme, venulitis necrotizante cutánea e inflamación de la piel por picadura de insecto,
45 asma bronquial); poliposis nasal; y pérdida de hueso.
[0049] El PDGF (Factor de Crecimiento derivado de Plaquetas) es un factor de crecimiento que aparece muy frecuentemente, que juega un importante papel en el crecimiento normal y también en la proliferación celular patológica, tal como se observa en la carcinogénesis y en las enfermedades de las células del músculo liso de los
50 vasos sanguíneos, por ejemplo, en la ateroesclerosis y en la trombosis. Los compuestos de la invención pueden inhibir la actividad del receptor de PDGF (PDGFR) y son, por tanto, adecuados para el tratamiento de: las enfermedades tumorales, tales como gliomas, sarcomas, tumores de próstata, y tumores del colon, mama, y ovario; hipereosinofilia; fibrosis tal como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática y escleroderma; hipertensión pulmonar; y enfermedades cardiovasculares.
55 [0050] La ruta de señalización Ras-Raf MEK-ERK media en la respuesta celular a las señales de crecimiento. Ras está mutado a una forma oncogénica en ~15% del cáncer humano. La familia Raf pertenece a la serina/treonina proteína cinasa e incluye tres miembros A-Raf, B-Raf y c-Raf (o Raf-1). El interés sobre Raf, que es una diana farmacológica, se ha centrado en la relación de Raf como efector en la dirección 3’ de Ras. Sin embargo, datos recientes sugieren que B-Raf puede tener un papel prominente en la formación de algunos tumores sin la necesidad de un alelo Ras activado (Nature 417, 949 -954 (01 de julio de 2002). En particular, se han detectado mutaciones B-Raf en grandes porcentajes de melanomas malignos.
5 [0051] Los tratamientos médicos existentes para el melanoma están limitados en su eficacia, especialmente para melanomas en la última etapa Los compuestos de la presente invención inhiben también los procesos celulares que implican la cinasa b-Raf, proporcionando una nueva oportunidad terapéutica para el tratamiento de cánceres humanos, especialmente para el melanoma.
10 [0052] Los compuestos de la presente invención inhiben también los procesos celulares que implican la cinasa c-Raf. C-Raf se activa por el oncogen ras, que está mutado en un gran número de cánceres humanos. Por tanto, la inhibición de la actividad cinasa de c-Raf puede proporcionar una vía para evitar el crecimiento tumoral mediado por ras [Campbell, S. L., Oncogene, 17, 1395 (1998)].
15 [0053] Los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar trastornos proliferativos no malignos, tales como ateroesclerosis, trombosis, psoriasis, escleroderma y fibrosis, así como para la protección de citoblastos, por ejemplo para combatir el efecto hemotóxico de los agentes quimioterapéuticos, tales como 5fluorouracilo, y el asma.
20 [0054] Los compuestos de la presente invención muestran efectos útiles en el tratamiento de trastornos que surgen como resultados de trasplante, por ejemplo, trasplante alogénico, especialmente rechazo a tejido, tal como y especialmente, bronquiolitis obliterante (OB), es decir, un rechazo crónico de trasplantes pulmonares alógenos. En contraste a pacientes sin OB, los que tienen OB muestran a menudo una elevada concentración de PDGF en los fluidos de lavado broncoalveolares.
25 [0055] Los compuestos de la presente invención son también eficaces en las enfermedades asociadas con la migración y proliferación de células vasculares del músculo liso (en el que PDGF y PDGF-R juegan a menudo también un papel), tales como restenosis y ateroesclerosis estos efectos y sus consecuencias para la proliferación o la migración de células vasculares del músculo liso in vitro e in vivo se pueden demostrar mediante la administración
30 de los compuestos de la presente invención, y también investigando su efecto en el engrosamiento de la íntima vascular tras lesión mecánica in vivo.
[0056] La familia trk de receptores de la neurotrofina (TrkA, trkB, trkC) promueve la supervivencia, el crecimiento y la diferenciación de los tejidos neuronales y no neuronales. La proteína TrkB se expresa en células de 35 tipo neuroendocrino en el intestino delgado y el colon, en las células alfa del páncreas, en los monocitos y los macrófagos de los nódulos linfáticos del bazo, y en las capas granulares de la epidermis (Shibayama y Koizumi, 1996). La expresión de la proteína TrkB se ha asociado con una progresión desfavorable de tumores de Wilms y de neuroblastomas. TrkB se expresa, además en células prostáticas cancerosas pero no en células normales. La ruta de señalización en la dirección 3’ de los receptores trk implica la cascada de activación de MAPK mediante los
40 genes Shc, Ras activado, ERK-1 y ERK-2, y la ruta de la transducción PLC-gammal. (Sugimoto y col., 2001).
[0057] La cinasa c-Src transmite las señales oncogénicas de muchos receptores. Por ejemplo, la expresión en exceso de EGFR o HER2/neu en tumores conduce a la activación constitutiva de c-src, que es característica de las células malignas pero que está ausente de las células normales. Por otra parte, los ratones deficientes en la
45 expresión de c-src presentan un fenotipo osteopetrótico que indica una participación clave de c-src en la función osteoclástica y una posible implicación en os trastornos relacionados.
[0058] La cinasa de la familia Tec, Bmx, una proteína-tirosina cinasa sin receptor, controla la proliferación de células cancerosas epiteliales mamarias.
50 [0059] El receptor 3 del factor de crecimiento de los fibroblastos demostró ejercer un efecto regulador negativo sobre el crecimiento óseo y una inhibición de la proliferación de condrocitos. La displasia tanatofórica está producida por diferentes mutaciones en el receptor 3 del factor de crecimiento de los fibroblastos, y una mutación, TDII FGFR3, tiene una actividad tirosina cinasa constitutiva que activa el factor de transcripción Stat1, que conduce
55 a la expresión de un inhibidor del ciclo celular, una detención del crecimiento y un desarrollo anormal del hueso (Su y col., Nature, 1997, 386, 288-292). FGFR3 se expresa a menudo en múltiples cánceres tipo mieloma. Los inhibidores de la actividad de FGFR3 son útiles en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por los linfocitos T que incluyen, pero que no se limitan a artritis reumatoide (RA), artritis inducida por colágeno II, esclerosis múltiple (MS), lupus sistémico eritematoso (SLE), psoriasis, debut de diabetes juvenil, enfermedad de Sjogren, enfermedad del tiroides, sarcoidosis, uveítis autoinmune, enfermedad inflamatoria del intestino (Crohn y colitis ulcerosa), enfermedad celíaca y miastenia grave.
[0060] La actividad de la cinasa del suero y regulada por glucocorticoides (SGK), está correlacionada con 5 perturbaciones en las actividades de los canales iónicos, en particular, las de los canales de sodio y/o potasio, y los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de la hipertensión.
[0061] Lin y col (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 y P. Lin (1998) PNAS 95, 8829-8834, han mostrado una inhibición del crecimiento y la vascularización tumoral y también una disminución en la metástasis pulmonar
10 durante las infecciones adenovíricas o durante las inyecciones del dominio extracelular de Tie-2 (Tek) en modelos de tumor de mama y de xenoinjerto del melanoma. Los inhibidores de Tie2 se pueden usar en situaciones en las que la neovascularización tiene lugar de manera inapropiada (es decir, en la retinopatía diabética, la inflamación crónica, psoriasis, sarcoma de Kaposi, neovascularización crónica debida a degeneración macular, artritis reumatoide, hemangioma infantil y cánceres):
15 [0062] Lck juega un papel en la señalización de los linfocitos T. Los ratones que carecen del gen Lck tienen poca capacidad para desarrollar timocitos. La función de Lck como activador positivo de la señalización de linfocitos T sugiere que los inhibidores de Lck pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como la artritis reumatoide.
20 [0063] Se ha implicado a JNK, junto con otros MAPK en la posesión de un papel en la respuesta de mediación celular al cáncer, la agregación plaquetaria inducida por trombina, trastornos de inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunes, muerte celular, alergias, osteoporosis y enfermedades cardiacas. Las dianas terapéuticas relacionadas con la activación de la ruta de JNK incluyen leucemia mielógena crónica (CML), artritis
25 reumatoide, asma, osteoartritis, isquemia, cáncer y enfermedades neurodegenerativas. Como resultado de la importancia de activación de JNK asociada con la enfermedad hepática o episodios de isquemia hepática, los compuestos de la invención pueden ser también útiles para tratar diversos trastornos hepáticos. Se ha informado también de un papel de JNK en la enfermedad cardiovascular tal como el infarto de miocardio o la insuficiencia cardiaca congestiva mostrándose que JNK media en las respuestas hipertróficas a diversas formas de estrés
30 cardiaco. Se ha demostrado que la cascada de JNK juega también un papel en la activación de los linfocitos T, que incluye la activación del promotor de IL-2. De esta manera, los inhibidores de JNK pueden tener valor terapéutico en la alteración de las respuestas inmunes patológicas. Se ha establecido también un papel para la activación de JNK en diversos cánceres, lo que sugiere el uso potencial de inhibidores de JNK en el cáncer. Por ejemplo, JNK activado de manera constitutiva está asociado con la tumorigénesis mediada por HLTV-1 [Oncogene 13: 135-42 (1996)]. JNK
35 puede jugar un papel en el sarcoma de Kaposi (KS). Otros efectos proliferativos de otras citocinas implicadas en la proliferación de KS, tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), IL-6 y TNFα, pueden estar también mediados por JNK. Además, la regulación del gen c-jun en las células p210 transformadas por BCR-ABL corresponde con la actividad de JNK, lo que sugiere un papel para los inhibidores de JNK en el tratamiento de la leucemia mielógena crónica (CML) [Blood 92: 2450-60 (1998)].
40 [0064] Se cree que algunas dolencias proliferativas anormales están asociadas con la expresión de raf y se piensa, por tanto que son sensibles a la inhibición de la expresión de raf. Los niveles anormalmente elevados de expresión de la proteína raf están también implicados en la transformación y la proliferación celular anormal Estas dolencias proliferativas anormales se piensa también que son sensibles a la inhibición de la expresión de raf. Por
45 ejemplo, se cree que la expresión de la proteína c-raf juega un papel en la proliferación celular anormal debido a que se ha informado que el 60% de todas las líneas celulares de carcinoma de pulmón expresan de manera inusual elevados niveles del ARNm y la proteína de raf. Los ejemplos adicionales de dolencias proliferativas anormales son los trastornos hiperproliferativos tales como cánceres, tumores, hiperplasia, fibrosis pulmonar, angiogénesis, psoriasis, ateroesclerosis y proliferación de células del músculo liso en los vasos sanguíneos, tales como estenosis o
50 restenosis tras angioplastia La ruta de señalización celular de la que raf es una parte de ha implicado también en los trastornos inflamatorios caracterizados por la proliferación de linfocitos T (activación y crecimiento de los linfocitos T), tales como rechazo al injerto de tejido, shock por endotoxinas, y nefritis glomerular, por ejemplo.
[0065] Las proteína cinasas activadas por estrés (SAPK) son una familia de proteína cinasas que representan
55 la penúltima etapa en la rutas de transducción de la señal que dan como resultado la activación del factor de transcripción c-jun y la expresión de los genes regulados por c-jun. En particular, c-jun está implicado en la transcripción de los genes que codifican las proteínas implicadas en la reparación del ADN que está dañado debido a ataques genotóxicos. Por tanto, los agentes que inhiben la actividad de SAPK en una célula evitan la reparación del ADN y sensibilizan la célula a los agentes que inducen el daño del ADN o inhiben la síntesis del ADN e inducen
la apoptosis de una célula o que inhiben la proliferación celular.
[0066] Las proteína cinasas activadas por mitógenos (MAPK) son miembros de rutas conservadas de transducción de la señal que activan factores de transcripción, factores de traducción y otras molécula diana en 5 respuesta a una variedad de señales extracelulares Los MAPK se activan mediante fosforilación en un motivo doble de fosforilación que tiene la secuencia Thr-X-Tyr mediante las proteína cinasa cinasas activadas por mitógenos (MKK). En los eucariotas superiores, el papel fisiológico de la señalización de MAPK se ha correlacionado con episodios celulares tales como proliferación, oncogénesis, desarrollo y diferenciación. De acuerdo con esto, la capacidad de regular la transducción de la señal mediante estas rutas (particularmente mediante MKK4 y MKK6)
10 conduciría al desarrollo de tratamientos y terapias preventivas de las enfermedades humanas asociadas con la señalización de MAPK, tales como las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunes y el cáncer.
[0067] La familia de proteína cinasas S6 ribosómicas humanas consiste en al menos 8 miembros (RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, MSK1, MSK2, p70S6K y p70S6 Kb). Las proteína cinasas S6 de la proteína ribosómica juegan 15 importantes funciones pleotrópicas, entre ellas, tienen un importante papel clave en la regulación de la traducción del ARNm durante la biosíntesis de proteínas (Eur. J. Biochem 2000 Noviembre; 267(21): 6321-30, Exp Cell Res. Nov. 25, 1999; 253 (1): 100-9, Mol Cell Endocrinol. 25 de mayo de 1999; 151(1-2): 65-77). La fosforilación de la proteína ribosómica S6 por p70S6 se ha implicado en la regulación de la motilidad celular (Immunol. Cell Biol. Agosto de 2000; 78(4): 447-51) y el crecimiento celular (Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000; 65: 101-27), y por tanto,
20 puede ser importante en la metástasis tumoral, la respuesta inmune y la reparación tisular así como otros estados de enfermedad.
[0068] Los SAPK (denominados también “cinasas jun N terminales” o “JNK”) son una familia de proteína cinasas que representan la penúltima etapa en las rutas de transducción de la señal que dan como resultado la
25 activación del factor de transcripción c-jun y la expresión de los genes regulados por c-jun. E particular, c-jun está implicado en la transcripción de los genes que codifican las proteínas implicadas en la reparación del ADN que está dañado debido a los ataques genotóxicos. Los agentes que inhiben la actividad de SAPK en una célula evitan la reparación del ADN y hacen sensible a la célula aquellas modalidades terapéuticas del cáncer que actúan induciendo el daño del ADN.
30 [0069] BTK juega un papel en la enfermedad autoinmune y/o inflamatoria tal como el lupus sistémico eritematoso (SLE), la artritis reumatoide, la vasculitis múltiple, púrpura idiopática trombocitopénica (ITP), miastenia grave, y asma. Debido al papel de BTK en la activación de los linfocitos B, los inhibidores de BTK son útiles como inhibidores de la actividad patogénica mediada por linfocitos B tal como la producción de autoanticuerpos, y son
35 útiles para el tratamiento del linfoma de linfocitos B y la leucemia.
[0070] CHK2 es un miembro de la familia de cinasas checkpoint de las serina/treonina proteína cinasas y está implicado en un mecanismo usado para la supervivencia del daño del ADN, tal como el daño producido por los mutágenos ambientales y las endógenas reactivas al oxígeno. Como resultado, está implicado como un supresor
40 tumoral y diana para la terapia contra el cáncer.
[0071] CSK afecta el potencial metastásico de las células cancerosas, particularmente el cáncer de colon.
[0072] Fes es una proteína tirosina cinasa sin receptor que se ha implicado en una variedad de rutas de 45 transducción de la señal de las citocinas, así como en la diferenciación de la células mieloides. Fes es también un componente clave de la maquinaria de diferenciación de los granulocitos.
[0073] La actividad del receptor Flt3 de la tirosina cinasa está implicada en leucemias y en el síndrome Mielodisplásico. En aproximadamente un 25% de AML las células de leucemia expresan una forma
50 constitutivamente activa de la tirosina cinasa FLT3 autofosforilada (p) sobre la superficie celular. La actividad de p-FLT3 confiere ventajas de crecimiento y supervivencia sobre las células leucémicas. Los pacientes con leucemia aguda, cuyas células leucémicas expresan actividad cinasa p-FLT3, tienen malos resultados clínicos globales. La inhibición de la actividad de la cinasa p-FLT3 induce la apoptosis (muerte celular programada) de las células leucémicas.
55 [0074] Los inhibidores de IKKα e iKKβ (1 y 2) son agentes terapéuticos de enfermedades que incluyen la artritis reumatoide, rechazo al trasplante, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, ateroesclerosis, psoriasis, esclerosis múltiple, ictus, lupus sistémico eritematoso, enfermedad de Alzheimer, isquemia cerebral, lesión cerebral traumática, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, hemorragia subaracnoide u otras enfermedades o trastornos asociados con la excesiva producción de mediadores inflamatorios en el cerebro y el sistema nervioso central.
[0075] Met está asociado con la mayoría de tipos de cánceres humanos principales y la expresión está
5 correlacionada a manudo con un pronóstico malo y metástasis. Los inhibidores de Met son agentes terapéuticos de enfermedades que incluyen cánceres tales como cáncer de pulmón, NSCLC (cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcoma de útero, carcinoma de las trompas de
10 falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma del cuello de la matriz, carcinoma de vagina o carcinoma de la vulva), Enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de tiroides, paratiroides o glándulas adrenales), sarcomas de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos de la infancia, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o de uretra (por ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis
15 renal), neoplasias pediátricas, neoplasmas del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, glioma del tronco encefálico o adenomas de la pituitaria), cánceres de la sangre tales como leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, esófago de Barrett (síndrome premaligno), enfermedad cutánea neoplásica, psoriasis, micosis fungoide e hipertrofia prostática benigna, enfermedades relacionadas con diabetes tales como retinopatía diabética, isquemia de la retina y neovascularización de la retina, cirrosis hepática,
20 enfermedad cardiovascular tal como ateroesclerosis, enfermedad inmunológica tal como enfermedad autoinmune y enfermedad renal. Preferiblemente, la enfermedad es cáncer como leucemia mieloide aguda y cáncer colorrectal.
[0076] La cinasa 2 relacionada con Nima (Nek2) es una proteína cinasa regulada por el ciclo celular con máxima actividad al comienzo de la mitosis que se localiza en el centrosoma. Estudios funcionales han implicado a
25 Nek2 en la regulación de la separación del centrosoma y la formación del huso. La proteína Nek2 tiene niveles elevados en 2 a 5 veces en las líneas celulares derivadas de una gama de tumores malignos que incluyen aquellos de cuello de matriz, ovarios, próstata, y particularmente mama.
[0077] Las enfermedades o dolencias mediadas por p70S6K incluyen, pero no se limitan a, trastornos 30 proliferativos, tales como cáncer y esclerosis tuberosa.
[0078] De acuerdo con lo anterior, se describe además en la presente memoria descriptiva un procedimiento para evitar o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente en un sujeto que necesita de dicho tratamiento, cuyo procedimiento comprende administrar al mencionado sujeto una cantidad
35 terapéuticamente eficaz (Véase, "Administration and Pharmaceutical Compositions", más abajo) de un compuesto de Fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable Para cualquiera de los anteriores usos, la dosificación requerida variará dependiendo del modo de administración, la dolencia concreta que se va a tratar y el efecto deseado.
40 Administración y composiciones farmacéuticas
[0079] En general, los compuestos de la invención se administrarán en cantidades terapéuticamente eficaces mediante cualquiera de los modos usuales y aceptables conocidos en la técnica, tanto individualmente como en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente 45 dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado y otros factores. En general, se indica que los resultados satisfactorios se van a obtener sistémicamente a las dosificaciones diarias de entre aproximadamente 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corporal Una dosificación diaria indicada en el mamífero más grande, por ejemplo, los seres humanos, está en el intervalo entre aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg, convenientemente administrada, por ejemplo, en dosis divididas de hasta cuatro veces al
50 día o en forma retardada. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral comprenden entre ca. 1 a 50 mg de ingrediente activo.
[0080] Los compuestos de la invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas mediante cualquier ruta convencional, en particular, entéricamente, por ejemplo, por vía oral, por ejemplo, en forma de 55 comprimidos o cápsulas, o por vía parenteral, por ejemplo, en forma de disoluciones o suspensiones inyectables, por vía tópica, por ejemplo, en forma de lociones, geles, pomadas o cremas, o en forma nasal, inhalada o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable en asociación con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable se pueden fabricar de una manera convencional mediante procedimientos de mezcla, granulación o revestimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser comprimidos o cápsulas de gelatina que comprende el ingrediente activo junto con a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitos, sorbitol, celulosa y/o glicina b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, sus sales de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos también c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de aluminio magnesio, pasta de 5 almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes, y/o e) absorbentes, colorantes, aromatizantes y endulzantes. Las composiciones inyectables pueden ser disoluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y supositorios que se pueden preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones se pueden esterilizar y/o contienen adyuvantes, tales como agentes conservantes, 10 estabilizantes, humectantes o emulsificantes, promotores de disolución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones adecuadas para las aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención con un vehículo. Un vehículo puede incluir disolventes absorbibles farmacológicamente aceptables para ayudar al paso a través de la piel del huésped, Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en forma de una 15 venda que comprende un miembro de apoyo, un depósito que contiene el compuesto, opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera que controla la velocidad para administrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo prolongado de tiempo, y significa asegurar el dispositivo a la piel. Se pueden usar también formulaciones transdérmicas de matriz. Las formulaciones adecuadas para la aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y los ojos, son preferiblemente disoluciones acuosas, pomadas, cremas o
20 geles bien conocidos en la materia. Los mencionados pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
[0081] Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente eficaces en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). Se pueden producir, por ejemplo, 25 efectos sinérgicos con otras terapias contra el asma, por ejemplo, esteroides y antagonistas del leucotrieno.
[0082] Se pueden producir por ejemplo, efectos sinérgicos con otras sustancias inmunomoduladoras o antiinflamatorias, por ejemplo, cuando se usan en combinación con ciclosporina, rapamicina, o ascomicina, o sus análogos inmunosupresores, por ejemplo ciclosporina A (CsA), ciclosporina G, FK-506, rapamicina, o compuestos 30 comparables, broncodilatadores, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico , micofenolato de mofetilo, 15-desoxiespergualina, anticuerpos inmunosupresores, especialmente anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, por ejemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 o sus ligandos, u otros compuestos inmunomoduladores, tales como CTLA41g. Cuando los compuestos de la invención se administran junto con otras terapias, las dosificaciones de los
35 compuestos administrados simultáneamente variará, por supuesto, dependiendo del tipo de fármaco empleado simultáneamente, en el fármaco específico empleado, en la dolencia que se está tratando y así sucesivamente.
[0083] La invención proporciona también combinaciones farmacéuticas, por ejemplo, un kit, que comprende a) un primer agente que es un compuesto de la invención tal como se da a conocer en la presente memoria 40 descriptiva, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un agente simultáneo. El kit puede comprender instrucciones para su administración.
[0084] Los términos “administración simultánea” o “administración combinada” o similares, tal como se utilizan en la presente memoria descriptiva se entiende que abarcan la administración de los agentes terapéuticos 45 seleccionados a un único paciente, y se pretende que incluyan regímenes de tratamiento en los que los agentes no se administren necesariamente mediante la misma ruta de administración o al mismo tiempo.
[0085] El término “combinación farmacéutica” tal como se usa en la presente memoria descriptiva significa un producto que es el resultado de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones 50 fijas y no fijas de los ingredientes activos. El término “combinación fija” significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I y un agente simultáneo, se administran ambos a un paciente simultáneamente en la forma de una única entidad o dosificación. El término “combinación no fija” significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I y un agente simultáneo, se administran ambos a un paciente como entidades separadas de manera tanto simultánea, como concurrente o secuencialmente sin límites de tiempo
55 específicos, en el que dicha administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los 2 compuestos en el cuerpo del paciente. Lo último se aplica también a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de 3 o más ingredientes activos.
Procedimientos para preparar los compuestos de la invención
[0086] Se describe también en la presente memoria descriptiva un procedimiento para la preparación de los compuestos de la invención En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, los grupos hidroxilo, amino, imino, tio o carboxilo, cuando estos se desean en el producto
5 final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Se pueden usar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica normalizada, véase, por ejemplo T.W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
[0087] Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar procediendo como en el siguiente Esquema I de 10 reacción:
Esquema I de reacciones
15 [0088] en el que R1, R2a, R2b y R3 son como se ha descrito en el Resumen de la Invención y L es 1-H-1,2,4triazol-5-ilo (tal como se muestra en el esquema de reacción) (El esquema I de reacción ilustra la formación de un compuesto de Fórmula I en el que L es 1H-1,2,4-triazol y no limita el alcance de la invención). Se puede preparar un compuesto de Fórmula I haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 2 y un compuesto de fórmula 3 en presencia
20 de un disolvente adecuado (por ejemplo, NMP, DMF, nBuOH, y similar) y una base adecuada (por ejemplo, K2CO3, y similar). La reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 180ºC y puede tardar hasta 24 horas en completarse.
[0089] Se pueden encontrar ejemplos detallados de la síntesis de compuestos de fórmula I en los Ejemplos, 25 más abajo.
Procedimientos adicionales para preparar los compuestos de la invención
[0090] Se puede preparar un compuesto de la invención como una sal de adición de ácido
30 farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, se puede preparar una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención haciendo reaccionar la forma de acido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, se pueden preparar las formas salinas de los compuestos de la invención como los materiales de partida o intermedios.
35 [0091] Se pueden preparar las formas de ácido libre o base libre de los compuestos de la invención a partir de la sal de adición de base o la sal de adición de ácido correspondientes, respectivamente. Se puede convertir, por ejemplo, un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de ácido con la correspondiente base libre tratándolo con una base adecuada (por ejemplo, disolución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio y similares).
40 Se puede convertir un compuesto de la invención en una sal de adición de base con el correspondiente ácido libre tratándolo con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.).
[0092] Se pueden preparar los compuestos de la invención en forma no oxidada a partir de N-óxidos de los compuestos de la invención tratándolos con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenil 45 fosfina, borohidruro de litio, borohidruro d sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares) en un disolvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similar) a 0 a 80ºC.
[0093] Se pueden preparar derivados protegidos de los compuestos de la invención por medios conocidos por las personas normalmente expertas en la técnica. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables para la creación de grupos protectores y su eliminación en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3ª edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
5 [0094] Se pueden preparar convenientemente los compuestos de la presente invención, o formarse durante el procedimiento de la invención, como solvatos (por ejemplo, hidratos). Se pueden preparar convenientemente los compuestos de la presente invención mediante recristalización a partir de una mezcla de disolvente acuosa/orgánica, usando disolventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol.
10 [0095] Se pueden preparar los compuestos de la invención como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar una pareja de compuestos diastereoisómeros, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. Aunque la resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo usando derivados
15 diastereómeros covalentes de los compuestos de la invención, se prefieren compuestos disociables (por ejemplo, sales diastereómeras cristalinas). Los diastereómeros tienen distintas propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y se pueden separar fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diastereómeros se pueden separar mediante cromatografía, o preferiblemente, mediante técnicas de separación/resolución basadas en diferencias en la solubilidad. A continuación se recupera el enantiómero
20 ópticamente puro, junto con el agente de resolución, mediante cualquier medio práctico que no daría como resultado la racemización. Una descripción más detallada de las técnicas aplicables para la resolución de los estereoisómeros de los compuestos a partir de sus mezclas racémicas se puede encontrar en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981.
25 [0096] En resumen, los compuestos de Fórmula I se pueden preparar mediante un procedimiento, que implica:
(a)
el de los esquemas I de reacción, y
(b)
convertir opcionalmente un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable;
(c)
convertir opcionalmente una forma de sal de un compuesto de la invención en una forma no salina;
30 (d) convertir opcionalmente una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable;
(e)
convertir opcionalmente una forma de N-óxido de un compuesto de la invención en su forma no oxidada;
(f)
resolver opcionalmente un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros;
35 [0097] Puesto que no se describe de manera concreta la producción de los materiales de partida, los compuestos se conocen o se pueden preparar de manera análoga a los procedimientos conocidos en la técnica o tal como se dan a conocer en los Ejemplos siguientes en la presente memoria descriptiva.
40 [0098] Un experto en la técnica apreciará que las anteriores transformaciones son solo representativas de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, y que se pueden usar de forma similar otros procedimientos bien conocidos.
Ejemplos
45 [0099] La presente invención se ejemplifica además, pero no se limita, mediante los siguientes ejemplos que ilustran la preparación de los compuestos de Fórmula I de acuerdo con la invención.
[0100] Síntesis del ácido 3-(4-(piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metilbenzoico 5 50 [0101] A una disolución de metil éster del ácido 3-amino-4-metil-benzoico (0,6 ml) en nBuOH (50 ml) se añadió ácido nítrico al 70% (2,7 ml) para formar la sal de nitrato seguido por la condensación con una disolución
5 acuosa de cianamida (50% en peso, 7 ml, 0,09 mol). Se calentó a reflujo la mezcla resultante durante 16 h y se enfrió a temperatura ambiente seguido por la adición de dietil éter (100 ml). Tras enfriar a 0ºC durante 30 min, la filtración y el lavado con 1:1 = metanol:dietil éter (120 ml) dieron como resultado el metil éster nitrato del ácido 3guanidino-4-metil-benzoico 2.
10 [0102] Al metil éster nitrato del ácido 3-guanidino-4-metil-benzoico 2 (0, 02 mol) en nBuOH (40 ml) se añadieron 3 (0,02 mol) y escamas de hidróxido de sodio (0,02 mol). Se calentó a reflujo la mezcla resultante durante 12 h para dar como resultado el éster 4. Se añadió una disolución acuosa de NaOH 1 N (20 ml) a la disolución de nBuOH del éster 4 y se calentó a reflujo durante 30 min. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadió lentamente HCl 1 N (acuoso) (20 ml) a la mezcla con agitación vigorosa. Se recogió el producto mediante filtración y se lavó con
15 agua para dar como resultado el ácido 5. RMN 1H (400MHz, d6-DMSO) δ 9,28 (d, J =1,8 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,7 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,46 (dt, J = 8, 1,8 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz , 1H), 3,08 (s, 3H), MS (m/z) (M+1)+: 307,2.
20 [0103] El reactivo 3 se puede obtener mediante los siguientes procedimientos. Una mezcla de 3-acetilpiridina (2,47 mol) y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (240 ml) se calentó a reflujo durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío y se añadieron los hexanos (100 ml) al residuo para cristalizar un sólido. El sólido se recristalizó a partir de cloruro de metileno-hexanos para dar 3-dimetilamino-1-(3-piridil)-2-propen-1-ona. RMN 1H (400MHz, d-cloroformo) δ 9,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 5,68 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,18 (s,
25 3H), 2,97 (s, 3H).
[0104] Síntesis de 3-(4-(piridin-3-il)pirimidin-2-ylamino)-4-metilbenzohidrazida 6 [0105] Se disolvieron metil éster del ácido 4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico 4 (3,2 g, 10 mmol) e hidrazina (6 mmol) en EtOH seco (20 ml) y se calentaron a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió
5 a temperatura ambiente. Se filtró el sólido, se lavó con agua y se secó a vacío durante la noche para dar como resultado el producto 6 como un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400MHz, d6-DMSO) δ 9,68 (s, 1H), 9,26 (m, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,69 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,1 (dd, J = 5,8, 1,6 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 5,1, 1,6 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,31 (s, 1H), MS (m/z) (M+1)+: 321,1.
10 [0106] Síntesis de {5-[5-(3-difluorometoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-metil-fenil}-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il)amina A1
15 [0107] Se suspendieron la hidrazina 6 (160 mg, 0,5 mmol) y el 3-difluorometoxi-benzonitrilo (338 mg, 2 mmol) en nBuOH seco (2 ml)/NMP (0,5 ml) y se calentaron a 180ºC en el horno microondas durante 1 h. se enfrió la mezcla a temperatura ambiente. Se purificó la mezcla mediante la LC/MS preparativa para dar el producto A1 como un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400MHz, d4-MeOH) δ 9,32 (s, 1H), 8,6 (m, 2H), 8,51 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,95
20 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,9 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), MS (m/z) (M+1)+: 472,2.
[0108] Se usaron procedimientos similares en la preparación de los compuestos finales A2-A8. {2-Metil-5-[5(3-trifluorometoxifenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-fenil}-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il)-amina A2: RMN 1H (400MHz, d6-DMSO)
25 δ 10 (s, 1H), 9,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 9,3 (m, 2H), 9,09 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,8, 5,5 Hz, 1H), 8,1 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,87 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), MS (m/z) (M+1)+: 490,2
[0109] Repitiendo los procedimientos descritos en los anteriores ejemplos (intermedios y compuestos finales), 30 usando materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de Fórmula I, que se identifican en la Tabla 1.
Tabla 1
Ensayos
[0110] Se evaluaron los compuestos de la presente invención para medir su capacidad de inhibir
5 selectivamente la proliferación de células Ba/F3 naturales y células Ba/F3 transformadas con y tirosina cinasas fusionadas a la cinasa Tel c-kit y a Tel PDGFR. Además, los compuestos de la invención inhiben selectivamente la proliferación dependiente de SCF en células Mo7e. Adicionalmente, se evaluaron los compuestos para medir su capacidad de inhibir las cinasas Abl, ARG, BCR-Ab1, BRK, EphB, Fms, Fyn, KDR, c-Kit, LCK, PDGFR, b-Raf, c-Raf, SAPK2, Src, Tie2 y TrkB.
Ensayo de proliferación: Protocolo de lectura Bright-glo – Biblioteca BaF3
[0111] Se ensayaron los compuestos para su capacidad de inhibir la proliferación de células Ba/F3 naturales y células Ba/F3 transformadas con tirosina cinasas fusionadas a Tel. Se mantuvieron células Ba/F3 sin transformar 15 en medios que contenían IL3 recombinante. Se plaquearon las células en placas TC de 384 pocillos a 5.000 células en 50 μl de medios por pocillo y se añadió el compuesto de ensayo de 0,6 nM a 10 μM. a continuación se incubaron las células durante 48 horas a 37ºC, CO2 al 5%. Tras incubar las células, se añadieron 25 μl de BRIGHT GLO® (Promega) a cada pocillo siguiendo las instrucciones del fabricante y se leyeron las placas usando Analyst GT – en modo Luminiscencia – con un tiempo de integración en RLU de 50000. Se determinaron los valores de la CI50, la
20 concentración del compuesto requerida para una inhibición del 50%, a partir de una curva de dosis respuesta.
Ensayo Mo7e
[0112] Se ensayaron los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva para la inhibición de la
25 proliferación dependiente de SCF usando células Mo7e que expresaron de manera endógena c-kit en un formato de 96 pocillos. De manera breve, los compuestos de ensayo diluidos en serie dos veces (Cmax = 10 μM) se evaluaron para su actividad antiproliferativa de células Mo7e estimuladas con SCF recombinante humano. Después de 48 horas de incubación a 37ºC, se midió la viabilidad celular usando un ensayo colorimétrico MTT de Promega.
30 Protocolo HTRF de c-kit
[0113] Una alícuota (5 μl) de una concentración 2x de una mezcla enzimática c-kit, 25 ng de c-kit (5 ng/μl) y 2 μM de Biotina-péptido EEEPQYEEIPIYLELLP-NH2 en tampón cinasa (Tris 20 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, BSA al 0,01%, Brij35 al 0,1%, DTT 1 mM, glicerol al 5%, Na3VO4 0,05 mM) se añadió a cada pocillo de una proxiplate 384 35 (Packard), cada pocillo de la ultima hilera de la proxiplate tiene 5 μl de mezcla enzimática c-kit sin c-kit para determinar con precisión el nivel de fondo. Se añadieron los compuestos de la invención a cada pocillo y se incubaron las placas durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron 2 x ATP (40 μM) en tampón cinasa (5 μl) a cada pocillo y se incubó la placa a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió la mezcla de detección (KF al 50%, tampón cinasa al 40%, EDTA al 10%, Mab pT66-K diluido 1_100 (nº de catálogo 61T66KLB) y se añadió
40 Estreptavidina-XL diluida 1:100 (nº de catálogo 611SAXLB) a cada pocillo y las placas se incubaron adicionalmente durante 1 a 2 horas a temperatura ambiente. A continuación se leyó la señal HTRF en un detector.
Ensayo de proliferación de TG-HA-VSMC humanas
45 [0114] Células TG-HA-VSMC humanas (ATCC) se hicieron crecer en DMEM suplementados con FBS al 10% hasta un 80-90% de confluencia antes de volverlas a suspender en DMEM suplementado con FBS al 1% y 30 ng/ml de PDGF-BB humano recombinante a 6e4 células/ml. A continuación las células se distribuyeron en alícuotas en placas de 384 pocillos a 50 μl/pocillo, se incubaron durante 20 h a 37ºC, a continuación se trataron con 0,5 μl de compuestos 100x durante 48 h a 37ºC. Tras el tratamiento, se añadieron 25 μl de CellTiter-Glo a cada pocillo
50 durante 15 min, a continuación se leyeron las placas en el CLIPR (Molecular Devices).
Protocolo de ensayo PDGFRα/β Lance
[0115] Una alícuota (2,5 μl) de una concentración 2x de péptido PDGFRβ y mezcla ATP (biotina-péptido βA
55 βA-βA-AEEEEYVFIEAKKK 4 μM, ATP 20 μM en tampón de ensayo (hepes 20 mM, MgCl2 54 mM, BSA al 0,01%, Tween-20 al 0,05%, DTT 1 mM, glicerol al 10%, Na3VO4 50 μM)) se añadió a cada pocillo de una proxiplate 384 (Packard). Las placas se centrifugaron y los compuestos de la invención (50 nl) se añadieron a cada pocillo mediante un dispensador de precisión. A cada pocillo se añadieron (2,5 μl) de una concentración 2x de una mezcla enzimática (PDGFRα a 4,5-5 ng/μl (nº de catálogo PV4117) o PDGFRβ a 1,5 ng/μl (nº de catálogo PV3591) en tampón de ensayo) o solo tampón de ensayo sin la enzima PDGFRα/β. Se incubaron las placas durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió la mezcla de detección (5 μl; 1MKF al 50%, tampón cinasa al 40%, EDTA al 10%, Mab PT66-K diluido 1:100 (nº de catálogo 61T66KLB) y se añadió Estreptavidina-XL diluida 1:100 (nº de catálogo 611 SAXLB) a cada pocillo y se incubó la proxiplate durante 1 hora a temperatura ambiente antes de leer la señal
5 HTRF en un detector.
Ensayo de proliferación de Ba/F3 FL FLT3
[0116] La línea celular de murino usada es la línea celular pro-B Ba/F3 de murino que expresa en exceso la
10 construcción FLT3 de longitud completa. Estas células se mantuvieron en RPMI 1640/suero bovino fetal al 10% (RPMI/FBS) suplementado con 50 μg/ml de penicilina, 50 μg/ml de estreptomicina y L-glutamina 200 mM con la adición de IL3 recombinante de murino. Las células FLT3 Ba/F3 de longitud completa experimentaron la privación de IL3 durante 16 horas y a continuación se plaquearon en placas TC de 384 pocillo a 5.000 células en 25 μl de medios por pocillo y se añadió el compuesto de ensayo de 0,06 nM a 10 μM. después de la adición del compuesto, se
15 añadieron el ligando FLT3 o IL3 para el control de la citotoxicidad en 25 μl de medios por pocillo a las concentraciones apropiadas. A continuación se incubaron las células durante 48 horas a 37ºC, CO2 al 5%. Tras la incubación de las células, se añadieron 25 μl de BRIGHT GLO® (Promega) a cada pocillo siguiendo las instrucciones del fabricante y se leyeron las placas usando Analyst GT – en modo Luminiscencia – con un tiempo de integración en RLU de 50000.
Inhibición de la proliferación celular dependiente de BCR-Ab1 (Procedimiento de alto rendimiento)
[0117] La línea celular de murino utilizada es la línea celular progenitora 32D transformada con ADNc de BCR-Ab1 32D-p210). Estas células se mantienen en RPMI/suero de ternera fetal al 10% (RPMI/FCS) suplementado
25 con 50 μg/ml de penicilina, 50 μg/ml de estreptomicina y L-glutamina 200 mM. Las células 32D no transformadas se mantienen de manera similar con la adición de un 15% de medio acondicionado con WEHI como una fuente de IL3.
[0118] Se plaquearon 50 μl de una suspensión de células 32D o 32D-p210 en microplacas Greiner de 384 pocillos (negra) a una densidad de 5000 células por pocillo. Se añadieron 50 nl del compuesto de ensayo (1 mM en
30 disolución madre de DMSO) a cada pocillo (se incluyó STI571 como control positivo). Se incubaron las células durante 72 horas a 37ºC, se añadieron CO2 al 5%, 10 μl de una disolución de Alamar Blue al 60% (Tek Diagnostics) a cada pocillo y se incubaron las células durante 24 horas más. Se cuantificó la intensidad de la fluorescencia (Excitación a 530 nm, Emisión a 580 nm) usando el sistema AcquestTM (Molecular Devices).
35 Inhibición de la proliferación celular dependiente de BCR-Abl
[0119] Se plaquearon células 32D-p210 en placas TC de 96 pocillos a una densidad de 15.000 células por pocillo. Se añadieron dobles diluciones en serie del compuesto de ensayo (Cmax es 40 μM) a cada pocillo (se incluyó STI571 como control positivo). Tras incubar la células durante 48 horas a 37ºC, se añadieron CO2 al 5%, 15 μl de
40 MTT (Promega) a cada pocillo y se incubaron las células durante 5 horas más. Se cuantificó espectrofotométricamente la densidad óptica a 570 nm y se determinaron los valores de la CI50, la concentración del compuesto requerida para una inhibición del 50% a partir de una curva dosis respuesta.
Efecto sobre la distribución del ciclo celular
45 [0120] Se plaquearon células 32D y 32D-p210 en placas TC de 6 pocillos a 2,5 x 106 por pocillo en 5 ml de medio y se añadió el compuesto de ensayo a 1 o 10 μM (se incluyó STI571 como control). A continuación se incubaron las células durante 24 o 48 horas a 37ºC, CO2 al 5%. 2 ml de la suspensión celular se lavaron con PBS, se fijaron en EtOH al 70% durante 1 hora y se trataron Con PBS/EDTA/RNasa A durante 30 minutos. Se añadió
50 yoduro de propidio (Cf 10 μg/ml) y se cuantificó la intensidad de la fluorescencia mediante citometría de flujo en el sistema FACScaliburTM (BD Biosciences). Los compuestos de ensayo de la presente invención demuestran un efecto apoptótico sobre las células 32D-p210 pero no inducen la apoptosis en las células 32D parentales.
Efecto sobre la autofosforilación celular de BCR-Abl
55 [0121] Se cuantificó la autofosforilación de BCR-Abl con Elisa de captura usando un anticuerpo c-abl de captura específico y un anticuerpo dirigido contra fosfotirosina Se plaquearon células 32D-p210 en placas TC de 96 pocillos a 2 x 105 células por pocillo en 50 μl de medio. Se añadieron 50 μl de dobles diluciones en serie de los compuestos de ensayo (Cmax es 10 μM) a cada pocillo (se incluyó STI571 como control positivo). Se incubaron las
células durante 90 minutos a 37ºC, CO2 al 5%. A continuación se trataron las células durante 1 hora en hielo con 150 μl de tampón de lisis (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, EDTA 5 mM, EGTA 1 mM y NP-40 al 1%) que contenía inhibidores de la proteasa y la fosfatasa. Se añadieron 50 μl de lisado celular a las optiplacas de 96 pocillos previamente revestidas con anticuerpo específico dirigido contra abl y se bloquearon. Se incubaron las placas 5 durante 4 horas a 4ºC. Tras lavar con tampón TBS-Tween 20, se añadieron 50 μl de anticuerpo dirigido contra fosfotirosina conjugado con fosfatasa alcalina y la placa se incubó adicionalmente durante la noche a 4ºC. Tras lavar con tampón TBS-Tween 20, se añadieron 90 μl de un sustrato luminiscente y se cuantificó la luminiscencia usando el sistema AcquestTM (Molecular Devices) Los compuestos de ensayo de la invención que inhiben la proliferación de las células que expresan BCR-Abl, inhiben la autofosforilación celular de BCR-Abl de una manera dependiente de la
10 dosis.
Efecto sobre la proliferación de células que expresan las formas mutantes de Bcr-abl
[0122] Se ensayaron los compuestos de la invención para su efecto antiproliferativo sobre células Ba/F3 que
15 expresaban tanto las formas naturales como las mutantes de BCR-Abl (G250E, E255V, T315I, F317L, M351T) que confieren resistencia o sensibilidad disminuida a STI571. Se ensayaron los efectos antiproliferativos de estos compuestos sobre las células que expresan BCR-Abl mutante y sobre las células no transformadas a 10, 3,3, 1,1 y 0,37 μM tal como se ha descrito anteriormente (en medios que carecen de IL3). Se determinaron los valores de la CI50 de los compuestos que carecen de toxicidad sobre las células sin transformar a partir de las curvas de dosis
20 respuesta obtenidas tal como se ha descrito anteriormente.
FGFR3 (Ensayo enzimático)
[0123] Se llevó a cabo el ensayo de actividad de la cinasa con FGFR3 purificado (Upstate) en un volumen
25 final de 10 μl que contenía 0,25 μg/ml de enzima en tampón cinasa (Tris-HCl 30 mM, pH 7,5, MgCl2 15 mM, MnCl2 4,5 mM, Na3VO4 15 μM y 50 μg/ml de BSA), y los sustratos (5 μg/ml de biotina-poli-EY (Glu, Tyr) (CIS-US, Inc.) y ATP 3 μM. Se prepararon dos disoluciones; la primera disolución de 5 μl que contenía la enzima FGFR3 en tampón cinasa se dispensó en primer lugar en formato ProxiPlate® 384 (Perkin-Elmer) seguido por la adición de 50 nl de los compuestos disueltos en DMSO, a continuación se añadieron 5 μl de la segunda disolución que contenía el sustrato
30 (poli-EY) y ATP a cada pocillo. Se incubaron las reacciones a temperatura ambiente durante una hora, se detuvieron añadiendo 10 μl de la mezcla de detección de HTRF, que contiene Tris-HCl 30 mM pH 7,5, KF 0,5 M, EDTA 50 mM, 0,2 mg/ml de BSA, 15 μg/ml de estreptavidina-XL665 (CIS-US, Inc.) y 150 ng/ml de anticuerpo dirigido contra fosfotirosina conjugado con criptato (CIS-US, Inc.). Después de una hora de incubación a temperatura ambiente para permitir la interacción de la estreptavidina-biotina, se leyeron las señales fluorescentes resueltas en el tiempo
35 en un Analyst GT (Molecular Device Corp.). se calcularon los valores de la CI50 mediante el análisis de la regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto a 12 concentraciones (dilución 1:3 desde 50 μM a 0,28 nM). En este ensayo, los compuestos de la invención tienen una CI50 en el intervalo de 10 nM a 2 μM.
FGFR3 (Ensayo celular)
40 [0124] Se ensayaron los compuestos de la invención para su capacidad de inhibir la proliferación de células Ba/F3-TEL-FGFR3 transformadas, que es dependiente de la actividad de la cinasa FGFR3 celular. Se cultivaron células Ba/F3-TEL-FGFR3 hasta 800.000 células/ml en suspensión, con RPMI suplementado con suero bovino fetal al 10% como medio de cultivo. Se dispensaron las células en un formato de placa de 384 pocillos a 5000
45 células/pocillo en 50 μl de medio de cultivo. Los compuestos de la invención se disolvieron y se diluyeron en dimetilsulfóxido (DMSO). Se prepararon doce diluciones en serie 1:3 puntuales en DMSO para crear un gradiente de concentraciones que oscilaba normalmente desde 10 mM a 0,05 μM. Se añadieron células con 50 nl de compuestos diluidos y se incubaron durante 48 horas en una estufa de cultivos celulares, AlamarBlue® (TREK Diagnostic Systems), que se usó para vigilar el entorno reductor creado por las células que proliferaban, se añadió a las células
50 a una concentración final del 10%. Tras cuatro horas más de incubación en una estufa de cultivos celulares a 37ºC, se cuantificaron las señales de fluorescencia del AlamarBlue® reducido (Excitación a 530 nm, Emisión a 580 nm) en un Analyst GT (Molecular Devices Corp.). Se calcularon los valores de la CI50 mediante el análisis de la regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto a las 12 concentraciones.
55 Ensayo enzimático – b-Raf
[0125] Se ensayaron los compuestos de la invención para su capacidad de inhibir la actividad de b-Raf. El ensayo se llevó a cabo en placas MaxiSorp de 384 pocillos (NUNC) con paredes negras y fondo transparente. El sustrato, IκBα, se diluyó en DPBS (1:750) y se añadieron 15 μl a cada pocillo. Se incubaron las placas a 4ºC durante
la noche y se lavaron 3 veces con TBST (Tris 25 mM, pH 8,0, NaCl 150 mM y Tween.20 al 0,05%) usando el lavador de placas EMBLA: Se bloquearon las placas mediante Superblock (15 μl/pocillo) durante 3 horas a temperatura ambiente, se lavaron 3 veces con TBST y se secaron con golpecitos. Se añadió tampón de ensayo que contenía ATP 20 μM (10 μl) a cada pocillo seguido por 100 nl o 500 nl del compuesto. Se diluyó B-Raf en el tampón de 5 ensayo (1 μl en 25 μl) y 10 μl de b-Raf diluido se añadieron a cada pocillo (0,4 μg/pocillo). Se incubaron las placas a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se detuvo la reacción de la cinasa lavando las placas 6 veces con TBST. Se diluyó el anticuerpo Phosph-IκBα (Ser32/36) en Superblock (1:10.000) y se añadieron 15 μl a cada pocillo. Las placas se incubaron a 4ºC durante la noche y se lavaron 6 veces con TBST. Se diluyó IgG de cabra dirigida contra ratón conjugada con AP en Superblock (1:1500) y se añadieron 15 μl a cada pocillo. Se incubaron las placas a
10 temperatura ambiente durante 1 hora y se lavaron 6 veces con TBST. Se añadieron 15 μl de sustrato Attophos AP fluorescente (Promega) a cada pocillo y se incubaron las placas a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se leyeron las placas en Acquest o Analyst GT usando un Programa de Intensidad de la Fluorescencia (Excitación 455 nm, Emisión 580 nm).
15 Ensayo celular – b-Raf
[0126] Se ensayaron los compuestos de la invención en células A375 para su capacidad de inhibir la fosforilación de MEK La línea de células A375 (ATCC) se derivó de un paciente humano con melanoma y éste tenía una mutación V5599R en el gen B-Raf. Los niveles de MEK fosforilado eran elevados debido a la mutación de B-Raf 20 Se incubaron células A375 desde subconfluencia a confluencia con los compuestos durante 2 horas a 37ºC en medio exento de suero. A continuación se lavaron las células una vez con PBS frío y se lisaron con el tampón de lisis que contenía Triton X100 al 1%. Tras la centrifugación, los sobrenadantes se sometieron a SDS-PAGE, y a continuación se transfirieron a membranas de nitrocelulosa. A continuación se sometieron las membranas a transferencia western con anticuerpo dirigido contra fosfo-MEK (ser217/221) (Señalización Celular). Se vigiló la
25 cantidad de MEK fosforilado mediante la densidad de las bandas de fosfo-MEK en membranas de nitrocelulosa.
Ensayo de unión radioenzimática a filtro -Upstate KinaseProfiler™
[0127] Se evaluaron los compuestos de la invención para su capacidad de inhibir los miembros individuales
30 del panel de cinasas. Los compuestos se ensayaron por duplicado a una concentración final de 10 μM siguiendo este protocolo genérico. Señalar que la composición del tampón cinasa y los sustratos varía para las diferentes cinasas incluidas en el panel "Upstate KinaseProfiler™". El tampón cinasa (2,5 μl, 10x –conteniendo MnCl2 cuando se requiere), la cinasa activa (0,001-0,01 Unidades; 2,5 μl), péptido específico o Poli(Glu4-Tyr) (5-500 μM o 0,01 mg/ml) en tampón cinasa (50 μM; 5 μl) se mezclaron en un tubo eppendorf en hielo. Una mezcla de Mg/ATP (10 μl;
35 MgCl2 67,5 (o 33,75) mM, ATP 450 (o 225) μM y se añadió 1 μCi/μl [γ-32P]-ATP (3000Ci/mmol)) y se incubó la reacción a aproximadamente 20ºC durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla de reacción se manchó (20 μl) sobre un P81 de 2 cm x 2 cm (fosfocelulosa, para sustratos peptídicos positivamente cargados) o un cuadrado de papel Whatman Nº. 1 (para el sustrato peptídico de Poli (Glu4-Tyr). Los cuadrados de ensayo se lavaron 4 veces, durante 5 minutos cada uno, con ácido fosfórico al 0,75% y se lavaron una vez con acetona durante 5 minutos. Los
40 cuadrados de ensayo se transfirieron a un vial de centelleo, se añadieron 5 ml del cóctel de centelleo y se cuantifico la incorporación de 32P (cpm) al sustrato peptídico con un contador de centelleo Beckman. Se calculó el porcentaje de inhibición para cada reacción.
[0128] Los compuestos de Fórmula I, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable,
45 presentan propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo, tal como se indicó mediante los ensayos in vitro descritos en esta solicitud. Por ejemplo, los compuestos de la invención tienen una CI50 de menos de 1 μM en el ensayo Mo7e y presentan una selectividad de más de 10 veces sobre Bcr-abl.
[0129] Se entiende que los ejemplos y realizaciones descritos en la presente memoria descriptiva son a fin
50 ilustrativo únicamente y que las personas expertas en la técnica sugerirán diversas modificaciones o cambios a la luz de los mismos.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I:
    en el que L es un anillo de heteroarilo de 5 miembros que contiene 3 átomos de nitrógeno seleccionados entre:
    R1, R2a y R2b son cada uno hidrógeno,
    R3 se selecciona entre arilo C6-10, heteroarilo C1-10, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-8; en el que dicho arilo,
    15 heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R3 se sustituye con de 1 a 3 radicales seleccionados de manera independiente entre hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxilo C1-6 halosustituido, aril C6-10 alquilo C0-4, heteroarilo, heterociclilo, -X2NR5aR5b, -X2NR5aOR5b, -X2C(O)R5a, -X2S(O)0-2R5a, -X2OX3R5a, -X2R5a, -X2C(O)OR5a, -X2OR5a y -X2OX3OR5a; en el que X2 y X3 se seleccionan de manera independiente entre un enlace y un alquileno C1-4; y R5a y R5b se seleccionan cada uno de manera independiente entre hidrógeno,
    20 alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-12, heteroarilo C1-10 y heterocicloalquilo C3-12.
    en el que dichos sustituyentes arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de R3 se pueden sustituir opcionalmente además con de 1 a 3 radicales seleccionados de manera independiente entre halo, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxilo C1-6 halosustituido, -X4OR6, -X4C(O)OR6,
    25 X4C(O)NR4R6 y X4R6; en el que X4 se selecciona entre un enlace y un alquileno C1-4; y R6 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 y heterocicloalquilo C3-12; y los derivados de N-óxido; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que: 30 L se selecciona entre:
    R1 R2a y R2b son hidrógeno;
    R3 se selecciona entre arilo C6-10 y heteroarilo C1-10; en el que dicho arilo o heteroarilo se sustituye con de 1 a 3 radicales seleccionados de manera independiente entre halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxilo C1-6 halosustituido, aril C6-10 alquilo C0-4, heteroarilo, heterociclilo, -X2NR5aR5b, -X2NR5aOR5b, -X2C(O)R5a, -X2S(O)0-2R5a, -X2OX3R5a, -X2R5a, -X2C(O)OR5a, -X2OR5a y -X2OX3OR5a; en el que X2 y X3 se seleccionan de manera independiente entre un enlace y un alquileno C1-4; y R5a y R5b se seleccionan cada uno de manera independiente entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heteroarilo C1-10 y heterocicloalquilo C3-12;
    5 en el que dichos sustituyentes de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de R3 se pueden sustituir opcionalmente además con de 1 a 3 radicales seleccionados de manera independiente entre halo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxilo C1-6 halosustituido, -X4OR6, -X4C(O)OR6, X4C(O)NR6R6 y X4R6; en el que X4 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-4; y R6 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 y heterocicloalquilo C3-12.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2 en el que R3 se selecciona entre: fenilo sustituido con un grupo seleccionado entre difluorometoxilo, hidroximetilo, trifluorometoxilo, metilsulfonilo, metoxilo y etoxilo; y 2,3dihidrobenzofuran-5-ilo.
    15 4. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre: {5-[5-(3-difluorometoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol3-il]-2-metil-fenil}-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il)-amina; N-(2-metil-5-(5-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)4-(pyridin-3-il)pirimidin-2-amina; N-(2-metil-5-(5-(3-(metilsulfonil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(piridin-3il)pirimidin-2-amina; N-(5-(5-(3-metoxfenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-4-(piridin-3-il)pirimidin-2-amina; N-(5-(5(3-etoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-4-(piridin-3-il)pirimidin-2-amina; N-(5-(5-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)
    20 1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-4-(piridin-3-il)pirimidin-2-amina; N-(5-(5-(4-(difluorometoxi)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3il)-2-metilfenil)-4-(piridin-3-il)pirimidin-2-amina; y (3-(3-(4-metil-3-(4-(piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)-1H-1,2,4triazol-5-il)fenil)metanol.
  4. 5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un
    25 compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  5. 6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en la que el excipiente farmacéuticamente
    aceptable es adecuado para la administración parenteral o la administración oral. 30
  6. 7. Un procedimiento in vitro para modular la actividad de la cinasa, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o sales farmacéuticamente aceptables o sus composiciones farmacéuticas, modulando por tanto la mencionada actividad cinasa.
    35 8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que:
    (i)
    dicha cinasa se selecciona entre c-kit, PDGFRα y PDGFRβ, o una de sus combinaciones; y/o
    (ii)
    dicha cinasa se selecciona entre Lyn, MAPK14, PDGFRα, PDGFRβ, ARG, BCR-Abl, BRK, EphB, Fms, Fyn,
    KDR, LCK, PDGF-R, b-Raf, c-Raf, SAPK2, Src, Tie2 y TrkB, o una de sus combinaciones; y/o 40 (iii) el compuesto se pone en contacto directamente con los receptores de las cinasas c-kit, PDGFRα y/o PDGFRβ.
  7. 9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en un procedimiento para tratar una enfermedad o dolencia en la que la modulación de la actividad cinasa puede evitar, inhibir o mejorar la patología y/o la sintomatología de la enfermedad o dolencia, que comprende administrar a un sujeto una cantidad
    45 terapéuticamente eficaz del compuesto, o sales farmacéuticamente aceptables o sus composiciones farmacéuticas, y opcionalmente una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente.
  8. 10. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o sales farmacéuticamente aceptables o sus composiciones farmacéuticas, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
    50 enfermedad o dolencia, en el que la modulación de la actividad cinasa puede evitar, inhibir o mejorar la patología y/o la sintomatología de la enfermedad o dolencia, y en el que el compuesto es opcionalmente para la administración con una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente.
  9. 11. El compuesto para uso en un procedimiento de tratamiento de la reivindicación 9 o el uso de la 55 reivindicación 10, en el que:
    (a)
    dicha cinasa se selecciona entre los receptores de las cinasas c-kit, PDGFRα y PADGRβ; y/o
    (b)
    el segundo agente es un broncodilatador, un agente antiinflamatorio, un antagonista de leucotrieno, o un
    bloqueante de la IgE; y/o
    (c)
    el compuesto se administra antes de, simultáneamente con, o después del segundo agente.
    5 12. El compuesto para uso en un procedimiento de tratamiento o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que dicha enfermedad o dolencia se selecciona entre un trastorno neoplásico, un trastorno de alergia, un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinmune, una enfermedad relacionada con Plasmodio, una enfermedad asociada a mastocitos, una enfermedad de injerto contra hospedador, un síndrome metabólico, un trastorno relacionado con el SNC, un trastorno neurodegenerativo, una dolencia dolorosa, un trastorno por abuso de
    10 sustancias, una enfermedad priónica, un cáncer, una enfermedad de corazón, una enfermedad fibrótica, hipertensión arterial idiopática, escleroderma e hipertensión pulmonar primaria.
  10. 13. El compuesto para uso en un procedimiento de tratamiento o el uso de la reivindicación 12, en el que:
    15 (a) el trastorno neoplásico se selecciona entre mastocitosis, tumor estromal gastrointestinal, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena crónica, carcinoma colorrectal, carcinoma gástrico, cáncer de testículos, glioblastoma y astrocitoma; o
    20 (b) el trastorno de alergia se selecciona entre asma, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, síndrome anafiláctico, urticaria, angioedema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, eritema nodoso, eritema multiforme, venulitis necrotizante cutánea, inflamación de la piel por mordedura de insecto, e infestación por parásitos chupadores de sangre; o
    25 (c) el trastorno inflamatorio se selecciona entre artritis reumatoide, conjuntivitis, espondilitis reumatoide, osteoartritis y artritis gotosa; o
    (d) el trastorno autoinmune se selecciona entre esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, enfermedad del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, artritis
    30 reumatoide, poliartritis, escleroderma local o sistémico, lupus sistémico eritematoso, lupus discoide eritematoso, lupus cutáneo, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, panarteritis nodular, enteropatía autoinmune y glomerulonefritis proliferativa; o
    (e)
    la enfermedad de injerto contra hospedador es un rechazo al injerto durante en el trasplante de órganos; o 35
    (f) el trasplante de órganos se selecciona entre trasplante de riñón, trasplante de páncreas, trasplante de hígado, trasplante de corazón, trasplante de pulmón, y trasplante de médula ósea; o
    (g)
    el síndrome metabólico se selecciona entre diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, y obesidad; o 40
    (h) el trastorno relacionado con el SNC se selecciona entre depresión, trastorno distímico, trastorno ciclotímico, anorexia, bulimia, síndrome premenstrual, síndrome postmenopáusico, retraso mental, pérdida de concentración, preocupaciones pesimistas, agitación, autodesaprobación y disminución de la líbido, un trastorno de ansiedad, un trastorno psiquiátrico y esquizofrenia; o
    (i)
    el trastorno neurodegenerativo se selecciona entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedades priónicas, Enfermedad de las Neuronas Motoras, y Esclerosis Lateral Amiotrófica; o
    (k)
    el trastorno por uso de sustancias se selecciona entre adicción a fármacos, abuso de fármacos, habituación a
    50 (j) la dolencia dolorosa se selecciona entre dolor agudo, dolor postoperatorio, dolor crónico, dolor nociceptivo, dolor por cáncer, dolor neuropático, y síndrome de dolor psicógeno, o
    fármacos, farmacodependencia, síndrome de abstinencia y sobredosis; o 55
    (l)
    el cáncer se selecciona entre melanoma, tumor estromal gastrointestinal, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón de células pequeñas, y otros tumores sólidos; o
    (m)
    la enfermedad fibrótica se selecciona entre hepatitis C, fibrosis hepática, fibrosis cardiaca, esteatohepatitis no
    alcohólica, cirrosis hepática, fibrosis pulmonar, y fibrosis de médula ósea.
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