CN104379574A - 用于抑制abl1、abl2和bcr-abl1的活性的苯甲酰胺衍生物 - Google Patents

用于抑制abl1、abl2和bcr-abl1的活性的苯甲酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及能抑制BCR-ABL1和及其突变体的活性的式(I)的化合物，其中Y、Y1、R1、R2、R3和R4如本发明的概述中所定义。本发明还提供了制备本发明化合物的方法、含所述化合物的药物制剂和在癌症治疗中使用所述化合物的方法。

Description

用于抑制ABL1、ABL2和BCR-ABL1的活性的苯甲酰胺衍生物
相关申请的交叉参考
本申请要求2012年5月15日提交的美国临时专利申请61/647,187和2013年3月15日提交的美国临时专利申请61/789,145的优先权，据此将其各自全部引入作为参考。
发明领域
本发明涉及能抑制Abelson蛋白(ABL1)、Abelson相关蛋白(ABL2)和相关的嵌合蛋白质、特别是BCR-ABL1的酪氨酸激酶酶活性的化合物。本发明还提供了制备本发明化合物的方法、含所述化合物的药物制剂和在治疗癌症中使用所述化合物的方法。
发明背景
ABL1蛋白的酪氨酸激酶活性通常受到严格调节，SH3域的N-端帽区在此起重要作用。一个调节机制涉及将N-端帽甘氨酸-2残基肉豆蔻酰化，然后与SH1催化结构域中的肉豆蔻酸酯结合部位相互作用。慢性髓性白血病(CML)一个标志是费城染色体(Ph)，由造血干细胞中的t(9,22)染色体相互易位形成。该染色体携带BCR-ABL1癌基因，其编码缺乏N-端帽并具有组成性激活的酪氨酸激酶域的嵌合的BCR-ABL1蛋白。
尽管经由ATP-竞争性机制抑制BCR-ABL1的酪氨酸激酶活性的药物、诸如/(伊马替尼)、(尼洛替尼)和(达沙替尼)在治疗CML中有效，但一些患者由于耐药性克隆的出现而复发，其中SH1域中的突变减弱抑制剂结合。尽管和对BCR-ABL1的多种Gleevec-耐药突变型形式保持功效，但其中苏氨酸-315残基被异亮氨酸替代的突变(T315I)对所有三种药物保持不灵敏，且能导致CML患者发展出对治疗法的抗性。因此，对抑制BCR-ABL1突变、诸如T315I仍有未满足的医疗需求。除CML之外，BCR-ABL1融合蛋白是一定比例的急性淋巴细胞白血病的原因，且靶向ABL激酶活性药物在该适应症中也具有功效。
靶向肉豆蔻酰结合部位的活性剂(称为变构抑制剂)对于BCR-ABL1障碍的治疗具有潜力(J.Zhang,F.J.Adrian,W.Jahnke,S.W.Cowan-Jacob,A.G.Li,R.E.Iacob4,T.Sim,J.Powers,C.Dierks,F.Sun,G.-R.Guo,Q.Ding,B.Okram,Y.Choi,A.Wojciechowski,X.Deng,G.Liu,G.Fendrich,A.Strauss,N.Vajpai,S.Grzesiek,T.Tuntland,Y.Liu,B.Bursulaya,M.Azam,P.W.Manley,J.R.Engen,G.Q.Daley,M.Warmuth.,N.S.Gray.Targeting Bcr–Abl by combining allosteric with ATP-binding-siteinhibitors.Nature 2010；463:501-6)。为预防ATP抑制剂和/或变构抑制剂应用的抗药性的出现，可以开发使用这两种类型抑制剂的组合治疗来用于治疗BCR-ABL1相关障碍。具体而言，存在经由ATP结合部位、肉豆蔻酰结合部位或这两个部位的组合来抑制BCR-ABL1和BCR-ABL1突变的活性的小分子类或其组合的需要。
此外，作为ABL1激酶活性抑制剂的本发明化合物具有用作治疗转移的浸润性癌和病毒感染、诸如痘(pox)病毒和埃博拉(Ebola)病毒的治疗法的潜力。
来自本发明的化合物还具有治疗或预防与野生型Abl的异常激活的激酶活性相关的疾病或障碍的潜力，所述疾病或障碍包括非恶性疾病或障碍、诸如CNS疾病、特别是神经变性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病)、运动神经元病(肌萎缩侧索硬化)、肌营养不良、自身免疫疾病和炎症性疾病(糖尿病和肺纤维化)、病毒感染、朊病毒病。
发明概述
在一个方面中，本发明提供了式(I)的化合物:
其中：
Y每次出现时独立地选自N和CH；
R1选自嘧啶基、吡啶基、苯基、喹喔啉基和异喹啉基；其中所述R1的嘧啶基、吡啶基、苯基、喹喔啉基和异喹啉基是未被取代的或被1至3个R6基团取代；
R2选自吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代、哌嗪基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]-辛基、3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基、吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬基、1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、2-氧代唑烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、3,8-二氧杂-10-氮杂二环[4.3.1]癸基和–NR5aR5b；其中所述吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代、哌嗪基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]-辛基、3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬基、1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、2-氧代唑烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基或3,8-二氧杂-10-氮杂二环[4.3.1]癸基是未被取代的或被1至3个R7基团取代；
R3选自氢和卤素；
R4选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；
R5a选自氢和甲基；
R5b选自C1-4烷基和四氢-2H-吡喃-4-基；其中所述R5b的烷基是未被取代的或被1至3个独立地选自羟基和二甲基-氨基的基团取代；
R6每次出现时独立地选自甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基；
R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基、吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；其中所述3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基可以任选地被氨基取代；
Y1选自N和CR5；其中R5选自氢、甲氧基和咪唑基；其中所述咪唑基是未被取代的或被甲基取代；
Y2选自CF2、O和S(O)0-2；且
Y3选自氢、卤素、甲基、二氟甲基和三氟甲基。
在第二个方面中，本发明提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物或N-氧化物衍生物、单独的异构体及异构体的混合物，或其可药用盐，以及与之混合的一种或多种适合的赋形剂。
在第三个方面中，本发明提供了在动物中治疗疾病的方法，其中调节BCR-ABL1活性可以预防、抑制或改善所述疾病的病状和/或症候，所述方法包括向动物施用治疗有效量的式(I)的化合物或者其N-氧化物衍生物、单独的异构体及异构体的混合物、或者其可药用盐。
在第四个方面中，本发明提供了式(I)的化合物在制备用于在动物中治疗疾病的药物中的应用，其中BCR-ABL1活性有助于所述疾病的病状和/或症候。
在第五个方面中，本发明提供了制备式(I)的化合物和其N-氧化物衍生物、前药衍生物、受保护的衍生物、单独的异构体及异构体的混合物和可药用盐的方法。
定义
除非另外说明，上下文所用的通用术语在本公开内容的上下文内优选具有以下含义，其中无论在何处使用，更上位的术语可以相互独立地被更具体的定义所替换或者保持不变，由此定义了本发明的更详细的实施方案：
“烷基”是指具有至多20个碳原子的完全饱和的直链的或支链的烃基。除非另外提供说明，否则烷基是指具有1至7个碳原子(C1-7烷基)或1至4个碳原子(C1-4烷基)的烃基。烷基的代表性的实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。被取代的烷基是含一个或多个诸如1、2或3个选自卤素、羟基或烷氧基的取代基的烷基。卤素取代的烷基和卤素取代的烷氧基可以是直链或支链的，并包括甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
“芳基”意指含有6至10个环碳原子的单环或稠合二环的芳族环系。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”意指衍生自芳基的二价基团。
“BCR-ABL1”是指由裂点簇区(BCR)基因的N-端外显子和Abelson(ABL1)基因的主要的C-端部分(外显子2–11)形成的融合蛋白。最常见的融合转录物编码210-kDa蛋白质(p210BCR-ABL1)，虽然更罕见的转录物编码190-kDa蛋白质(p190BCR-ABL1)和230-kDa蛋白质(p230BCR-ABL1)。这些蛋白的ABL1序列包含在野生型蛋白质中严格调节、但在BCR-ABL1融合蛋白中组成性激活的ABL1酪氨酸激酶域。该失调的酪氨酸激酶与多种导致细胞转化和增殖失调的细胞细胞信号传导通路相互作用。
“BCR-ABL1突变体”是指BCR-ABL1中的众多单一位点突变，包括:Glu255→赖氨酸、Glu255→缬氨酸、Thr315→异亮氨酸、Met244→Val、Phe317→Leu、Leu248→Val、Met343→Thr、Gly250→Ala、Met351→Thr、Gly250→Glu、Glu355→Gly、Gln252→His、Phe358→Ala、Gln252→Arg、Phe359→Val、Tyr253→His、Val379→Ile、Tyr253→Phe、Phe382→Leu、Glu255→Lys、Leu387→Met、Glu255→Val、His396→Pro、Phe311→Ile、His396→Arg、Phe311→Leu、Ser417→Tyr、Thr315→Ile、Glu459→Lys和Phe486→Ser。
本发明化合物对R3/R4取代的环上的NHC(O)的连接点邻位的取代敏感。比较例如以下式(I)的化合物。与氯代或二氯代取代相比(IC50分别为850nM和>10μM)，实施例35的IC50<3nM:
“杂芳基”如上文对芳基的定义，其中一个或多个环成员是杂原子。例如C5-10杂芳基如其碳原子所示最少具有5个成员，但这些碳原子可以被杂原子替代。因此，C5-10杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、唑基、异唑基、***基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。
“环烷基”意指含有所示环原子数的饱和的或部分不饱和的、单环、稠合的二环或桥连的多环环系。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“杂环烷基”意指如本申请中定义的环烷基，条件是一个或多个所示的环碳被选自以下基团替代：-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基团。例如，如本申请中用于描述本发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶基酮、1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、硫代吗啉代、硫代吗啉代-S-单氧化物(sulfanomorpholino)、硫代吗啉代-S,S-二氧化物(sulfonomorpholino)等。
“卤素”(或卤代)优选表示氯或氟，但还可以是溴或碘。
式(I)的化合物可具有不同的异构形式。例如，任何不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在，优选(R)-或(S)-构型。位于双键或者尤其环上的取代基可以以顺式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。因此该化合物可以作为异构体的混合物或优选作为纯的异构体存在、优选作为纯的非对映异构体或纯的对映体存在。
当应用复数形式(例如多种化合物、多种盐)时，其包括单数(例如单种化合物、单种盐)。“化合物”不排除(例如在药物制剂中)存在多于一种式(I)的化合物(或其盐)，该术语未限定单复数。因此未限定单复数的术语优选理解为“一种/个或多种/个”，不太优选备选地理解为“一种/个”。
无论何地当提及式(I)的化合物时，其进一步还旨在包括所述化合物的N-氧化物和/或其互变异构体。
术语“和/或其N-氧化物、其互变异构体和/或其(优选可药用的)盐”尤其意指式(I)的化合物可以照原样存在或与其N-氧化物混合存在、作为互变异构体(例如由于酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺、酰胺-亚胺酸或烯胺-亚胺互变异构现象)或(例如等价反应导致的)与其互变异构体混合存在，或者作为式(I)的化合物的盐存在和/或作为这些形式中的任何一种或者作为两种或更多种所述形式的混合物存在。
本发明还包括本发明化合物或其可药用盐的所有适合的同位素变型。本发明化合物或其可药用盐的同位素变型定义为其中至少一个原子被具有相同原子数但原子质量不同于在自然界中通常发现的原子质量的原子所替代。可掺入本发明化合物及其可药用盐的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮和氧的同位素、诸如2H(D或氘)、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F、36Cl和123I。本发明化合物及其可药用盐的某些同位素变型、例如其中掺入放射性同位素诸如3H或14C的那些可用于药物和/或底物组织分布研究。在特定的实施例中，可以使用3H和14C同位素，因为它们容易制备和具有可检测性。在其他实例中，用同位素诸如2H取代可提供某些治疗优势，产生更强的代谢稳定性、诸如增加体内半衰期或降低的剂量需求。本发明化合物或其可药用盐的同位素变型通常可通过常规方法、使用适合的试剂的适合的同位素变型制备。
例如，本发明的化合物可以在如下所示的吡咯烷基环上含氘:
与非氘化形式(以上右侧)相比，该氘化形式(以上左侧)较不易于代谢转化。
优选实施方案的描述
本发明涉及能通过变构的、肉豆蔻酰的结合部位来抑制BCR-ABL1或BCR-ABL1的突变体活性的化合物。
就本发明化合物而言，在一个实施方案中，为式(Ia)的化合物:
其中：
Y选自N和CH；
R3选自氢和卤素；
R4选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；R6每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、卤素、氨基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、氟-乙基、乙基和环丙基；R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基、吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；其中所述3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基可以任选地被氨基取代；Y1选自N和CR5；其中R5选自氢、甲氧基和咪唑基；其中所述咪唑基是未被取代的或被甲基取代；Y2选自CF2、O和S(O)0-2；且Y3选自氢、卤素、甲基、二氟甲基和三氟甲基；Y4选自CR6和N；或其可药用盐。
在另一个实施方案中为式(Ib)的化合物:
其中：R4选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；R6每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、卤素、氨基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、氟-乙基、乙基和环丙基；R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基、吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；其中所述3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基可以任选地被氨基取代；Y1选自CH和N；Y2选自CF2、O和S(O)0-2；Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
在一个进一步的实施方案中为式(Ib.1)的化合物:
其中：R4选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；R6每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、卤素、氨基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、氟-乙基、乙基和环丙基；R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基、吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；其中所述3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基可以任选地被氨基取代；Y1选自CH和N；Y2选自CF2、O和S(O)0-2；Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
在一个进一步的实施方案中为选自以下的化合物:
在另一个实施方案中为式(Ib.2)的化合物:
其中：R4选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；R6每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、卤素、氨基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、氟-乙基、乙基和环丙基；R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；Y1选自CH和N；Y2选自CF2、O和S(O)0-2；Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
在一个进一步的实施方案中为选自以下的化合物:
在另一个实施方案中为式(Ib.3)的化合物:
其中：Y选自CH和N；R3选自氢和卤素；R4选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；R6每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基；R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；Y1选自CH和N；Y2选自CF2、O和S(O)0-2；Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
在一个进一步的实施方案中为选自以下的化合物:
在另一个实施方案中为式(Ic)的化合物:
其中：R4选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；R6每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基；R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；Y1选自CH和N；Y2选自CF2、O和S(O)0-2；Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
在另一个实施方案中为式(Ic.1)的化合物:
其中：R4选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；R6每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基；R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；Y1选自CH和N；Y2选自CF2、O和S(O)0-2；Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
在一个进一步的实施方案中为选自以下的化合物:
在另一个实施方案中为式(Ic.2)的化合物:
其中：R4选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；R6每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基；R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；Y1选自CH和N；Y2选自CF2、O和S(O)0-2；Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
在一个进一步的实施方案中为选自以下的化合物:
在一个进一步的实施方案中为式(Id)的化合物:
其中：R4选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；R6每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基；R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；Y1选自CH和N；Y2选自CF2、O和S(O)0-2；Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
在一个进一步的实施方案中为选自以下的化合物:
在另一个实施方案中为式(Ie)的化合物:
其中：R4选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；R6每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基；R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；Y1选自CH和N；Y2选自CF2、O和S(O)0-2；Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
在一个进一步的实施方案中为选自以下的化合物:
在另一个实施方案中为式(If)的化合物:
其中：R4选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；R6每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基；R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；Y1选自CH和N；Y2选自CF2、O和S(O)0-2；Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
在一个进一步的实施方案中为选自以下的化合物:
在另一个实施方案中为式(Ig)的化合物:
其中：R4选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；R6每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基；R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；Y1选自CH和N；Y2选自CF2、O和S(O)0-2；Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
在一个进一步的实施方案中为选自以下的化合物:
在另一个实施方案中为式(Ih)的化合物:
其中：R2选自吗啉代、哌嗪基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]-辛基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基、6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬基、1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、2-氧代唑烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、3,8-二氧杂-10-氮杂二环[4.3.1]癸基、–OR5b和–NR5aR5b；其中所述吗啉代、哌嗪基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]-辛基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬基、1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、2-氧代唑烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基或3,8-二氧杂-10-氮杂二环[4.3.1]癸基是未被取代的或被1至3个R7基团取代；R4选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；R5a选自氢和甲基；R5b选自乙基、羟基-乙基、羟基-丙基、二甲基-氨基-丙基和四氢-2H-吡喃-4-基；R6每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基；R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；Y1选自CH和N；Y2选自CF2、O和S(O)0-2；Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；Y4选自CR6和N；或其可药用盐。
在一个进一步的实施方案中为选自以下的化合物:
在另一个实施方案中为式(Ii)的化合物:
其中：R1选自苯基、喹喔啉基和异喹啉基；其中所述R1的苯基、喹喔啉基或异喹啉基是未被取代的或被1至3个R6基团取代；R4选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；R6每次出现时独立地选自甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基；R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；Y1选自CH和N；Y2选自CF2、O和S(O)0-2；Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
在一个进一步的实施方案中为选自以下的化合物:
在另一个实施方案中为式(Ik)的化合物:
其中：R1选自嘧啶基、吡啶基、苯基、喹喔啉基和异喹啉基；其中所述R1的嘧啶基、吡啶基、苯基、喹喔啉基和异喹啉基是未被取代的或被1至3个R6基团取代；R4选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；R5a选自氢和甲基；R5b选自乙基、羟基-乙基、羟基-丙基、二甲基-氨基-丙基和四氢-2H-吡喃-4-基；R6每次出现时独立地选自甲基、甲氧基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基；Y1选自CH和N；Y2选自CF2、O和S(O)0-2；Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
在一个进一步的实施方案中为选自以下的化合物:
药理和功效
基于下文“试验”部分中描述的抑制性研究，本发明的式(I)的化合物尤其对依赖于BCR-ABL1活性的障碍显示治疗功效。特别地，本发明化合物抑制BCR-ABL1的变构的或肉豆蔻酰结合部位(包括野生型BCR-ABL1和/或其突变)。
BCR-ABL1的ATP-竞争性抑制剂与BCR-ABL1的变构抑制剂的组合在体外在BCR-ABL1+KCL-22细胞中延长获得性耐药性。令人惊讶地，每3-4天用本发明化合物处理的BCR-ABL1+KCL-22细胞在约28天后显示获得性耐药性，而每3-4天用尼洛替尼或达沙替尼处理的这些相同的细胞在仅18-21天后显示获得性耐药性。甚至更令人惊讶地，当每3-4天用本发明化合物与尼洛替尼或达沙替尼的组合处理BCR-ABL1+KCL-22细胞时，在至少前60天内没有观察到获得性耐药性。因此，本发明的肉豆蔻酰-结合部位化合物与结合ATP结合部位的BCR-ABL1抑制剂的组合对于治疗涉及ABL1激酶活性的向上调节的增殖性疾病尤其重要，如在CML和其他血液学恶性肿瘤的亚型、诸如ALL和AML中的BCR-ABL1融合蛋白情况中。
癌细胞肿瘤侵袭和转移期间利用侵袭伪足(invapodia)降解细胞外基质。ABL激酶活性是Src-诱导的侵袭伪足形成所需要的，其调节侵袭伪足装配的不同阶段和功能。因此，作为ABL抑制剂的本发明化合物具有用作治疗转移的浸润性癌的治疗法的潜力。
c-ABL激酶的变构抑制剂可以用于治疗脑癌:包括为最常见和最具侵袭性的恶性原发性脑肿瘤的成胶质细胞瘤，其中在一个亚类的患者中可通过免疫组化技术检测到c-ABL的表达(Haberler C,Gelpi E,Marosi C,K,Birner P,Budka H,Hainfellner JA.Immunohistochemicalanalysis of platelet-derived growth factor receptor-alpha,-beta,c-kit,c-abl,and arg proteins in glioblastoma:possible implications for patient selectionfor imatinib mesylate therapy.J Neurooncol.2006年1月；76(2):105-9)。然而，的临床试验在成胶质细胞瘤患者中失败了(Reardon DA,Dresemann G,Taillibert S,Campone M,van den Bent M,Clement P,Blomquist E,Gordower L,Schultz H,Raizer J,Hau P,Easaw J,Gil M,Tonn J,Gijtenbeek A,Schlegel U,Bergstrom P,Green S,Weir A,NikolovaZ.Multicentre phase II studies evaluating imatinib plus hydroxyurea inpatients with progressive glioblastoma.Br J Cancer.2009年12月15日；101(12):1995-2004；Razis E,Selviaridis P,Labropoulos S,Norris JL,Zhu MJ,Song DD,Kalebic T,Torrens M,Kalogera-Fountzila A,Karkavelas G,Karanastasi S,Fletcher JA,Fountzilas G.Phase II study ofneoadjuvant imatinib in glioblastoma:evaluation of clinical and moleculareffects of the treatment.Clin Cancer Res.2009年10月1日；15(19):6258-66；Dresemann G.Imatinib and hydroxyurea in pretreated progressiveglioblastoma multiforme:a patient series.Ann Oncol.2005年10月；16(10):1702-8)，可能是由于脑肿瘤内药物的暴露低和缺乏扰乱的血脑屏障(Holdhoff等,J Neurooncol.2010；97(2):241-5)。事实上在临床前研究中穿过血脑屏障的转移显示受到主动流出转运蛋白、诸如P-糖蛋白的限制。达沙替尼也是该情况(Chen Y,Agarwal S,Shaik NM,Chen C,Yang Z,Elmquist WF.P-glycoprotein and breast cancer resistance proteininfluence brain distribution of dasatinib.J Pharmacol Exp Ther.2009年9月；330(3):956-63)。已知辐照增强血脑屏障开放。在小鼠模型中，当施用与每日辐照联用时，多形性成胶质细胞瘤对的响应与肿瘤生长延迟的增加和存活相关(Geng L,Shinohara ET,Kim D,Tan J,Osusky K,Shyr Y,Hallahan DE.STI571(Gleevec)improves tumor growthdelay and survival in irradiated mouse models of glioblastoma.Int JRadiat Oncol Biol Phys.2006年1月1日；64(1):263-71)。因此，具有高脑暴露的新的c-Abl抑制剂代表了对成胶质细胞瘤和其他脑癌的固体治疗方法。
CNS-CML:在一些使用治疗的CML患者中，报道了CNS原始细胞危象和衰竭，且可以通过的差的脑暴露来解释。(Kim HJ,Jung CW,Kim K,Ahn JS,Kim WS,Park K,Ko YH,Kang WK,Park K.Isolated blast crisis in CNS in a patient with chronic myelogenous leukemiamaintaining major cytogenetic response after imatinib.J Clin Oncol.2006年8月20日；24(24):4028-9；Radhika N,Minakshi M,Rajesh M,Manas BR,Deepak Kumar M.Central nervous system blast crisis in chronic myeloidleukemia on imatinib mesylate therapy:report of two cases.Indian JHematol Blood Transfus.2011年3月；27(1):51-4)。实际中，在CML患者中，浓度事实上在CNS中比在血浆中低的多(～100倍)_(Leis JF,Stepan DE,Curtin PT,Ford JM,Peng B,Schubach S,Druker BJ,MaziarzRT.Central nervous system failure in patients with chronic myelogenousleukemia lymphoid blast crisis and Philadelphia chromosome positiveacute lymphoblastic leukemia treated with imatinib(STI-571).LeukLymphoma.2004年4月；45(4):695-8)。因此，显示出高脑暴露的本发明的c-ABL抑制剂代表了开发针对包括CNS-CML在内的CML的治疗法的有效途径。
本发明化合物可以用于治疗病毒。例如，病毒感染可以由ABL1激酶活性介导，如在痘病毒类和埃博拉病毒的情况中。已显示和在体外停止埃博拉病毒颗粒从受感染细胞的释放(Kalman,Daniel；Bornmann,William Gerard,Methods of use of non-ATPcompetitive tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic infection,PCT国际申请2007,WO 2007002441；Garcia Mayra；Cooper Arik；Shi Wei；Bornmann William；Carrion Ricardo；Kalman Daniel；Nabel Gary J.Productive Replication of Ebola Virus Is Regulated by the c-ABL1Tyrosine Kinase.Science translational medicine 2012；4:123ra24)。因此能够预期抑制c-ABL激酶的本发明化合物可以用于降低病原体的复制能力。
本发明化合物还可以用于治疗神经变性。虽然在健康的成人脑中天然c-ABL酪氨酸激酶保持相对静止，但其在CNS疾病患者的脑中可以被激活，所述CNS疾病包括神经变性疾病、诸如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(AD)、额颞叶痴呆(frontotemporal dementia)(FTD)、皮克病、C型尼曼-皮克病(NPC)和其他退化性疾病、炎性疾病和自身免疫性疾病和老化。
帕金森病是第二普遍的慢性神经变性疾病，其具有最常见的由E3遍在蛋白连接酶(帕金蛋白(parkin))上的突变引起的家族性常染色体隐性形式。最新研究显示在散发性帕金森病患者的纹状体中发现激活的c-ABL。同时，帕金蛋白是酪氨酸-磷酸化的，引起其遍在蛋白连接酶和细胞保护活性的损失，如帕金蛋白底物的累积所示(Ko HS,Lee Y,Shin JH,Karuppagounder SS,Gadad BS,Koleske AJ,Pletnikova O,Troncoso JC,Dawson VL,Dawson TM.Phosphorylation by the c-Abl protein tyrosinekinase inhibits parkin's ubiquitination and protective function.Proc NatlAcad Sci U S A.2010年9月21日；107(38):16691-6；Imam SZ,Zhou Q,Yamamoto A,Valente AJ,Ali SF,Bains M,Roberts JL,Kahle PJ,ClarkRA,Li S.Novel regulation of parkin function through c-Abl-mediatedtyrosine phosphorylation:implications for Parkinson's disease.J Neurosci.2011年1月5日；31(1):157-63)。这两个研究还显示在帕金森病细胞或动物模型中，c-ABL激酶的药理抑制或ABL基因敲除防止帕金蛋白的酪氨酸磷酸化，并恢复其E3连接酶活性和细胞保护功能，在体外和体内均如此。这些结果显示帕金蛋白的c-ABL-依赖的酪氨酸磷酸化是导致散发性PD中帕金蛋白功能损失和疾病进展的主要的翻译后修饰。因此，本发明化合物抑制ABL1的肉豆蔻酸酯-结合部位的能力预期能提供阻断帕金森病进展的新的治疗可能性。
阿尔茨海默病的特征在于两个主要的标志:导致淀粉样蛋白斑发展的神经毒性淀粉样蛋白-β的细胞外沉积和有助于神经原纤维缠结(NFTs)发展的超磷酸化的tau的细胞内累积。
在野生型豚鼠的脑中和在细胞模型中用鞘内治疗后，淀粉样蛋白-β水平降低(Netzer WJ,Dou F,Cai D,Veach D,Jean S,Li Y,Bornmann WG,Clarkson B,Xu H,Greengard P.Gleevec inhibitsbeta-amyloid production but not Notch cleavage.Proc Natl Acad Sci U S A.2003年10月14日；100(21):12444-9)。该小组提出通过防止GSAP与γ-分泌酶底物(APP-CTF)相互作用的新的机制达到其淀粉样蛋白-β-降低作用(He G,Luo W,Li P,Remmers C,Netzer WJ,Hendrick J,Bettayeb K,Flajolet M,Gorelick F,Wennogle LP,Greengard P.Γ-secretase activatingprotein is a therapeutic target for Alzheimer's disease.Nature.2010年9月2日；467(7311):95-8)。在该研究中，仅在微摩尔级浓度观测到抑制GSAP/APP-CTF的作用。另一小组证明在体内APP的胞内结构域(即Tyr682)的酪氨酸磷酸化调节致淀粉样变性的APP加工处理，后者加速淀粉样蛋白-β的形成(Barbagallo AP,Weldon R,Tamayev R,Zhou D,Giliberto L,Foreman O,D'Adamio L.Tyr(682)in the intracellular domainof APP regulates amyloidogenic APP processing in vivo.PLoS One.2010年11月16日；5(11):e15503)。其他研究显示APP在表达ABL癌基因的组成性激活形式的细胞中是酪氨酸-磷酸化的(Zambrano N,Bruni P,MinopoliG,Mosca R,Molino D,Russo C,Schettini G,Sudol M,Russo T.Thebeta-amyloid precursor protein APP is tyrosine-phosphorylated in cellsexpressing a constitutively active form of the Abl protoncogene.J BiolChem.2001年1月8日；276(23):19787-92)。这些数据一起提示用于形成毒性淀粉样蛋白-β肽和随后的淀粉样蛋白斑的c-ABL-依赖的致淀粉样变性的APP加工处理。因此预期c-ABL抑制剂在阿尔茨海默病患者中降低淀粉样蛋白斑形成。
已显示在细胞模型中Tau在酪氨酸18、197、310和394被c-Abl激酶磷酸化，且已显示在AD患者的脑中tau pY394存在于神经原纤维缠结(NFTs)病变中。
c-ABL在散发性阿尔茨海默病患者的脑中激活，如其在Y412(激活指示物，其共定位粒状空泡变性)或者在T735(除GVD之外还共定位典型病变、淀粉样蛋白斑、神经原纤维缠结(NFTs))的磷酸化所示。淀粉样蛋白-β和氧化应激激活神经元培养物中的c-ABL激酶，且原纤维淀粉样蛋白肽的脑内注射导致c-ABL和下游效应物p73的表达增加。转基因小鼠(AD的APP/Swe小鼠模型)在它们的脑中显示更高的c-ABL水平，且当用c-ABL抑制剂处理这些小鼠时，在它们的脑中tau磷酸化减少。在前脑神经元中表达组成性激活的c-ABL的转基因小鼠模型显示神经元损失、严重的神经炎症和脑中tau的酪氨酸磷酸化(综述参见Schlatterer SD,AckerCM,Davies P.c-Abl in neurodegenerative disease.J Mol Neurosci.2011年11月；45(3):445-52)。
基于所有这些结果，存在c-ABL激酶由于发展病变、淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结在阿尔茨海默病发病机制中起作用的证据。
此外，激活的c-ABL还存在于除散发性阿尔茨海默病之外的其他Tau病变中，包括具有N279K和P301L突变的额颞叶痴呆、皮克病和关岛帕金森-痴呆综合征(Guam Parkinson-dementia)的患者的脑中(SchlattererSD,Acker CM,Davies P.c-Abl in neurodegenerative disease.J MolNeurosci.2011年11月；45(3):445-52)。
因此，本发明化合物，通过抑制CNS中的c-ABL，代表了开发针对阿尔茨海默病以及其它β-淀粉样变性、诸如血管性痴呆和其他Tau病变、诸如额颞叶痴呆和皮克病的治疗方法的有效途径。
C型尼曼-皮克病(NPC)是致命的常染色体隐性遗传障碍，特征为核内质溶酶体***中游离胆固醇和糖鞘酯累积，和进行性神经元死亡、特别是小脑普肯耶神经元。在NPC小鼠模型中，凋亡前c-ABL、下游靶点以及p73靶基因在小脑中表达。使用抑制c-ABL防止普肯耶神经元损失，改善神经病学症状，并增加存活。的该促存活作用与降低的p73凋亡前靶基因的mRNA水平相关(Alvarez AR,Klein A,Castro J,Cancino GI,Amigo J,Mosqueira M,Vargas LM,Yévenes LF,BronfmanFC,Zanlungo S.Imatinib therapy blocks cerebellar apoptosis andimproves neurological symptoms in a mouse model of Niemann-Pick typeC disease.FASEB J.2008年10月；22(10):3617-27)。因此，本发明化合物，通过抑制c-ABL激酶，代表了开发针对由凋亡前c-ABL/p73通路、诸如NPC引起的疾病的治疗法的有效方法。
在朊病毒病模型中，显示有益的作用:其通过抑制朊病毒从外周向CNS传播延缓朊病毒神经入侵(neuroinvasion)(Yun SW,Ertmer A,Flechsig E,Gilch S,Riederer P,Gerlach M,HM,Klein MA.Thetyrosine kinase inhibitor imatinib mesylate delays prion neuroinvasion byinhibiting prion propagation in the periphery.J Neurovirol.2007年8月；13(4):328-37)。和ABL不足在朊病毒-感染细胞中诱导细胞的PrPSc的清除(Ertmer A,Gilch S,Yun SW,Flechsig E,Klebl B,Stein-Gerlach M,Klein MA,HM.The tyrosine kinase inhibitorSTI571 induces cellular clearance of PrPSc in prion-infected cells.J BiolChem.2004年10月1日；279(40):41918-27)。因此，本发明的新的c-Abl抑制剂还代表了治疗朊病毒病、诸如克-雅病的有效的治疗方法。
X连锁隐性埃-德二氏肌营养不良由伊默菌素(在细胞核结构、基因调节和信号传导中起作用的核膜蛋白质)的突变引起。最新研究已显示在细胞模型中伊默菌素直接由c-ABL酪氨酸-磷酸化，且伊默菌素的磷酸化状态改变伊默菌素与其他蛋白质、诸如BAF结合。这从而可解释突变体伊默菌素由细胞核至胞质组分的错位分布，并因此改变下游效应物和用于核被膜上信号传导途径的信号整合分子(Tifft KE,Bradbury KA,Wilson KL.Tyrosine phosphorylation of nuclear-membrane protein emerin by Src,Abl and other kinases.J Cell Sci.2009年10月15日；122(Pt 20):3780-90)。有丝***和***间期期间中伊默菌素-核纤层蛋白相互作用的变化与肌营养不良的病变有关。此外，另一项研究的结果证实在mdx小鼠中减轻骨骼肌营养不良(Huang P,Zhao XS,Fields M,Ransohoff RM,Zhou L.Imatinib attenuates skeletal muscle dystrophy in mdx mice.FASEB J.2009年8月；23(8):2539-48)。
因此，本发明的新的c-ABL抑制剂还代表了治疗骨骼和肌营养不良的治疗方法。
此外，c-ABL激酶在牵涉大量的人类疾病两个机制——炎症和氧化应激中起作用，所述疾病范围包括急性CNS疾病、诸如中风和脑创伤或脊髓损伤、慢性CNS疾病、诸如阿尔兹海默病、帕金森病、亨廷顿病和运动神经元病，非-CNS炎性和自身免疫性疾病、诸如糖尿病、肺纤维化。
例如，在***性硬化病的不同的临床前模型中防止纤维化，并诱导已建立的纤维化退化(Akhmetshina A,Venalis P,Dees C,Busch N,Zwerina J,Schett G,Distler O,Distler JH.Treatment with imatinibprevents fibrosis in different preclinical models of systemic sclerosis andinduces regression of established fibrosis.Arthritis Rheum.2009年1月；60(1):219-24)，且在小鼠中其显示在博来霉素-诱导的肺纤维化中的抗纤维化作用(Aono Y,Nishioka Y,Inayama M,Ugai M,Kishi J,Uehara H,Izumi K,Sone S.Imatinib as a novel antifibrotic agent inbleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice.Am J Respir Crit CareMed.2005年1月1日；171(11):1279-85)。另一项研究显示伊马替尼和尼洛替尼均在小鼠中减轻博来霉素-诱导的急性肺损伤和肺纤维化(Rhee CK,Lee SH,Yoon HK,Kim SC,Lee SY,Kwon SS,Kim YK,Kim KH,Kim TJ,Kim JW.Effect of nilotinib on bleomycin-induced acute lung injury andpulmonary fibrosis in mice.Respiration.2011；82(3):273-87)。尽管在这些研究中作者聚焦于推断与PDGFRs相关的机制，但令人感兴趣地，在Rhee等的研究中(Respiration.2011；82(3):273-87)，比伊马替尼更强效的c-ABL抑制剂尼洛替尼显示更强的抗纤维化治疗作用，因此支持c-ABL抑制剂在治疗有肺部炎症的人疾病中的治疗应用。在另一项研究中，小鼠暴露于高氧症增加了c-Abl激活和肺气漏，ABL1激活是发动蛋白2磷酸化和活性氧生成所需要的(Singleton PA,Pendyala S,Gorshkova IA,MambetsarievN,Moitra J,Garcia JG,Natarajan V.Dynamin 2and c-Abl are novelregulators of hyperoxia-mediated NADPH oxidase activation and reactiveoxygen species production in caveolin-enriched microdomains of theendothelium.J Biol Chem.2009年12月11日；284(50):34964-75)。
因此，这些数据表明本发明的新的c-ABL抑制剂具有治疗有肺部炎症的人疾病的治疗应用。
通过胰岛素经由FAK应答的改变来激活c-ABL，在指导促有丝***相对代谢的胰岛素受体信号传导中可能起重要作用(Genua M,Pandini G,Cassarino MF,Messina RL,Frasca F.c-Abl and insulin receptor signalling.Vitam Horm.2009；80:77-105)。c-ABL抑制剂、诸如已显示在非肥胖糖尿病小鼠中逆转1型糖尿病(Louvet C,Szot GL,Lang J,Lee MR,Martinier N,Bollag G,Zhu S,Weiss A,Bluestone JA.Tyrosine kinaseinhibitors reverse type 1diabetes in nonobese diabetic mice.Proc NatlAcad Sci U S A.2008年12月2日；105(48):18895-900)。通过siRNA-介导c-ABL mRNA的敲除模拟了对糖尿病的改善(R,Sandler S,Mokhtari D,Welsh N.Amelioration of diabetes by imatinibmesylate(Gleevec):role of beta-cell NF-kappaB activation andanti-apoptotic preconditioning.FASEB J.2007年2月；21(2):618-28)。
因此，本发明的新的c-ABL抑制剂具有治疗人糖尿病的治疗应用。
本发明的c-ABL抑制剂可以与一种或多种现有的用于以上疾病的治疗法组合使用:例如本发明的c-ABL抑制剂可以与治疗帕金森病的左旋多巴或其他含L-DOPA的药物或多巴胺受体激动剂组合使用或与治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂、诸如艾斯能胶囊或透皮贴剂组合使用。
在慢性髓性白血病(CML)中，在造血干细胞(HSCs)中相互平衡的染色体易位产生BCR-ABL1杂合基因。后者编码致癌的BCR-ABL1融合蛋白。虽然ABL编码受严格调节的在调节细胞增殖、粘附和凋亡中起基础作用的蛋白酪氨酸激酶，但BCR-ABL1融合基因编码为组成性激活的激酶。该激活的激酶转化造血干细胞来生成显示失调的克隆样增生、降低的粘附骨髓基质的能力和降低的对突变刺激的细胞凋亡应答的表型，导致逐渐更恶性的转化。生成的粒细胞不能发展为成熟的淋巴细胞，且被释放到循环中，导致缺乏成熟细胞和增加的对感染的易感性。已证实BCR-ABL1的ATP-竞争性抑制剂防止激酶激活促有丝***和抗细胞凋亡通路(例如，P-3激酶和STAT5)，导致BCR-ABL1表型细胞的死亡，并由此提供针对CML的有效的治疗法。因此作为BCR-ABL1抑制剂(包括其突变体)本发明化合物尤其适用于与其过表达有关的疾病、诸如ALL或CML白血病的治疗法。
还已经证实本发明化合物在体内具有抗肿瘤活性:例如使用白血病细胞系诸如Ba/F3-BCR-ABL1、KC-22、K-562、MEG-01、KYO-1、LAMA-84、KU812、EM-2、CML-T1、BV-173或ALL-SIL测试了体内抗肿瘤活性。
本发明包括治疗癌症的方法，其包括向需要所述治疗的个体施用有效量的本发明化合物或药物组合物。
一个进一步的实施方案包括还向个体施用另外的治疗剂。
在一个进一步的实施方案中，所述另外的治疗剂是不同的选自伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、波舒替尼(dosutinib)、普纳替尼(ponatinib)和巴非替尼(bafetinib)的BCR-ABL1的抑制剂。
在另一个实施方案中是治疗由BCR-ABL1介导的病症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本发明化合物或药物组合物。
在一个进一步的实施方案中，BCR-ABL1包含一种或多种突变(UJaneF.Apperley.Part 1:Mechanism of resistance to imatinib in chronicmyeloid leukaemia.Lancet Oncology 2007；8:1018)。所述突变的实例包括V299L、T315I、F317I、F317L、Y253F、Y253H、E255K、E255V、F359C和F359V。
在一些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述化合物经胃肠外施用。
在一些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述化合物经肌内、静脉内、皮下地、口服、肺、鞘内、局部或鼻内施用。
在一些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述化合物被全身施用。
在一些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述患者是哺乳动物。
在一些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述患者是灵长类动物。
在一些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述患者是人。
在另一个方面，本发明涉及治疗ABL1/BCR-ABL1–介导的障碍的方法，其被包括以下步骤:向有需要的患者施用治疗有效量的化疗剂以及与之组合的治疗有效量的如本发明的概述中所定义的式(I)的化合物。
在另一个方面，本发明涉及治疗ABL1/BCR-ABL1-介导的障碍的方法，其包括以下步骤:向有需要的患者施用治疗有效量的化疗剂以及与之组合的治疗有效量的式(I)的化合物。
药物组合物
另一方面，本发明提供了可药用的组合物，其包含与一种或多种可药用载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的治疗有效量一种或多种上述化合物。如下面详细描述的那样，本发明的药物组合物特别是可以被配制为以固体或液体形式进行施用的制剂，其包括适于下列施用途径的那些制剂：(1)口服施用，例如饮剂(drenches)(水性或非水性溶液或混悬液)、片剂，例如，目标在于***、舌下和全身吸收的那些片剂、大药丸、散剂、粒剂、应用于舌的糊剂；(2)胃肠外施用，例如通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射进行施用，作为例如无菌溶液或混悬液或缓释制剂形式；(3)局部应用，例如以应用于皮肤的霜剂、软膏剂、或控释贴剂或喷雾的形式进行施用；(4)***内或直肠内施用，例如以***栓、霜剂或泡沫剂的形式进行施用；(5)舌下施用；(6)眼部施用；(7)经皮施用；(8)鼻施用；(9)肺施用；或(10)鞘内施用。
本文所用的术语“治疗有效量”是指化合物、材料或含有本发明化合物的组合物的量，所述量以可用于任何医学治疗的合理益处/风险比，可以有效用于在动物的至少一种细胞亚群中产生某些需要的治疗作用。
本文所用的短语“可药用”指的是在合理医学判断的范围内，适用于与人类和动物的组织进行接触而不会产生过量的毒性、刺激、变应性反应或其它问题或并发症(与合理益处/风险比相称的)的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本文所用的短语“可药用的载体”是指可药用的材料、组合物或介质，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂(例如，润滑剂、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌或硬脂酸)，或在将目标化合物从一个器官或机体的一部分携带或转运到另一个器官或机体的另一部分时所涉及的溶剂包封材料。各载体在与该制剂的其它成分在可相容的意义上必须是“可接受的”并且不会对患者产生损害。一些可作为可药用载体的材料的实例包括：(1)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡类；(9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；(10)二醇类，如丙二醇；(11)多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗的盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯类、聚碳酸酯类和/或聚酐类；和(22)用于药物制剂的其它无毒的可相容的物质。
如上所述，本发明化合物的一些实施方案可以包含碱性官能团，例如氨基或烷基氨基，因此，它们能够与可药用酸形成可药用盐。在这方面，术语“可药用盐”是指本发明化合物相对无毒的无机酸和有机酸加成盐。这些盐可以在施用介质或剂型制造过程中在原位进行制备，或者可以通过独立地将游离碱形式的本发明的纯化的化合物与适宜的有机酸或无机酸进行反应，并在随后的纯化中将由此形成的盐分离出来进行制备。典型的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘二甲酸盐(napthylate)、甲磺酸盐、葡糖酸盐、乳糖酸盐和月桂磺酸盐等。(参见例如，Berge等(1977)"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.66:1-19)。
本发明化合物的可药用盐包括所述化合物的常规无毒的盐或季铵盐，例如，得自无毒有机酸或无机酸的盐。例如，此类常规无毒盐包括这些得自下列酸的盐：无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸(isothionic acid)等。
在另一些情况中，本发明的化合物可包含一个或多个酸性官能团，并且因此可以与可药用的碱形成可药用盐。在这些情况中，术语“可药用盐”指的是本发明化合物相对无毒的无机碱和有机碱加成盐。这些盐同样可以在施用介质中或者在剂型制备过程中在原位进行制备，或者可以通过独立地将游离酸形式的纯化的化合物与适宜的碱进行反应而制备，所述碱如可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、氨、可药用的有机伯、仲或叔胺。典型的碱金属或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。用于形成碱加成盐的典型的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。(参见，例如，Berge等，同上)
湿润剂、乳化剂和润滑剂(如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香味剂、防腐剂和抗氧剂也可存在于所述组合物中。
可药用的抗氧剂的实例包括：(1)水溶性抗氧剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α生育酚等；以及(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的制剂包括那些适于经口、鼻、局部(包括颊和舌下)、直肠、***和/或胃肠外施用的制剂。所述制剂可以方便地以单位剂型提供，并可以通过制药领域熟知的任何方法制备。可与载体物质混合以制备单一剂型的活性成分的量将依据所治疗的宿主、具体的施用方式而变化。可与载体物质混合以制备单一剂型的活性成分的量一般是产生治疗效果的化合物的量。通常，以百分含量计，该量的范围在约0.1-99％的活性成分，优选在约5-70％，最优选在约10-30％。
在一些实施方案中，本发明的制剂包含选自下列的赋形剂：环糊精、纤维素、脂质体、胶束形成剂，例如胆汁酸，以及聚合物载体，例如聚酯和聚酐；以及本发明的化合物。在一些实施方案中，上述制剂能提供口服可生物利用的本发明化合物。
制备这些制剂或组合物的方法包括将本发明的化合物与载体以及任选一种或多种助剂相结合的步骤。一般而言，可通过将本发明的化合物与液体载体或细碎的固体载体或者与这两种均匀且紧密地混合，然后如果必要将产品成型，来制备所述制剂。
适于口服施用的本发明的制剂可以是各自包含预定量的作为活性成分的本发明化合物的下列形式：胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味的基质，通常是蔗糖和***胶或黄蓍胶)、散剂、颗粒剂，或者作为在水性或非水性液体中的溶液剂、混悬剂或固态分散体，或者作为水包油或油包水的液体乳剂，或者作为酏剂或糖浆剂，或者作为软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油，或者蔗糖和***胶)和/或作为口腔洗剂等。还可以以大丸剂、药糖剂或糊剂施用本发明的化合物。
在本发明的口服施用的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖锭剂、散剂、颗粒剂、锭剂(trouches)等)中，可将所述活性成分与一种或多种可药用的载体混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或下列任意载体：(1)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或***胶；(3)湿润剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某种硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂如石蜡；(6)吸收加速剂，如季铵化合物和表面活性剂，如泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠；(7)湿润剂，如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子型表面活性剂；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸及其混合物；(10)着色剂；和(11)控释剂，如交聚维酮或乙基纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂情况下，所述药用组合物还可包括缓冲剂。使用诸如乳糖(lactose)或乳的糖(milk sugars)以及高分子量的聚乙二醇等赋形剂，可将类似类型的固体组合物用作软和硬-壳明胶胶囊中的填充剂。
可通过任选与一种或多种助剂压缩或模压而制备片剂。压制片可用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备。模制片可通过在适合的机器中将用惰性液体稀释剂湿润的粉末化的化合物的混合物模压成型制备。
可任选将本发明的药用组合物的片剂和其它固体剂型(如锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂)压痕或者用包衣和外壳制备，如肠溶衣和制剂领域熟知的其它包衣。还可使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素(以提供所要求释放特性)、其它聚合物基质、脂质体和/或微球体，对其进行配制以提供其中活性成分的缓慢或控制释放。可将它们配制成快速释放制剂，如冷冻干燥。可将它们通过以下方式灭菌，例如通过防菌过滤器过滤或者在无菌固体组合物形式中掺入灭菌剂，可将所述无菌固体组合物在临用前在无菌水或某些其它无菌注射介质中溶解。这些组合物还可任选含遮光剂，并可以是任选能以延迟方式，仅在或优选在消化道的某一部位释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡类。如果适合，所述活性成分还可以是带有一种或多种上述赋形剂的微囊形式。
用于口服施用的本发明化合物的液体剂型包括可药用的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂等。除所述活性成分外，所述液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，如水和其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(尤其是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括辅助剂，如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性成分外，混悬剂可包含诸如下列助悬剂：乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、皂土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
供直肠或***施用的本发明组合物的制剂可以是栓剂形式，其可通过将一种或多种本发明化合物与一种或多种适合的非刺激性赋形剂或载体混合制备，所述赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，其在室温下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或***内熔化并释放出活性化合物。
适于***施用的本发明组合物的制剂还包括包含本领域已知的适合的载体的***栓剂、棉塞(tampons)、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
用于局部或经皮施用的本发明化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。可在无菌条件下，将活性化合物与可药用的载体以及防腐剂、缓冲剂或可能需要的抛射剂混合。
除本发明的活性化合物外，所述软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂可包含赋形剂，如动植物脂肪、油类、蜡类、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、皂土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
散剂和喷雾剂除包含本发明化合物外，还可含有诸如以下赋形剂：乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或者这些物质的混合物。喷雾剂还可含有常规抛射剂，如氯氟烃和挥发性的未取代的烃，如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有能向身体提供受控传递本发明化合物的另外的优点。这些剂型可通过将所述化合物溶解或分散于适当介质中制备。还可使用吸收促进剂增加化合物通过皮肤的流量。这种流量的速率可通过提供速率控制膜或在聚合基质或凝胶中分散化合物来控制。
眼用制剂、眼用软膏剂、散剂、溶液剂等也意欲包括在本发明范围之内。
适于胃肠外施用的本发明药用组合物包括一种或多种本发明化合物以及与之组合的一种或多种可药用的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液，或者可在临用前才制成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末，其可包含糖、醇、抗氧剂、缓冲剂、灭菌剂、使得制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或者助悬剂或增稠剂。
本发明药用组合物中可使用的适合的水性或非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合的混合物、植物油(如橄榄油)以及注射用有机酯(如油酸乙酯)。例如通过使用涂覆物质(如卵磷脂)、通过保持分散剂中所需要的粒径以及通过使用表面活性剂，可保持适当的流动性。
这些组合物还可含有诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂的辅助剂。预防微生物对本发明化合物的作用可通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂来保证，如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。还可能需要在所述组合物中包括等渗剂，如糖、氯化钠等。另外，可通过包含延迟吸收的物质(如单硬脂酸铝和明胶)，达到可注射药物形式的延迟吸收。
在某些情况下，为延长药物的作用，需要减慢皮下或肌内注射中药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定型物质的液体混悬液来实现。然后，该药物的吸收速率依据其溶出速率而定，而溶出速率依次可依据晶体尺寸和晶形而定。另外，通过将药物溶解或悬浮于油性介质中，可完成胃肠外施用的药物形式的延迟吸收。
储库形式注射剂可通过在生物可降解性聚合物(如聚乳酸-聚乙醇酸交酯)中形成本发明化合物的微囊基质来制备。依据药物和聚合物的比率以及所用的具体聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其它生物可降解性聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。储库形式注射剂还可通过将所述药物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳中制备。
当将本发明化合物作为药物施用于人和动物时，可将它们以其原形或以药用组合物形式施用，所述药用组合物包含例如0.1-99％(更优选10-30％)的活性化合物以及与之组合的可药用的载体。
可将本发明制剂经口服、胃肠外、局部或直肠给予。当然，可将它们以适合于每种施用途径的形式给予。例如，可将它们以片剂或胶囊形式、以注射剂、吸入剂、洗眼剂、软膏剂、栓剂等施用，通过注射、输注或吸入施用；通过洗剂或软膏剂局部施用；以及通过栓剂直肠施用。优选口服施用。
本发明所用术语“胃肠外施用”和“经胃肠外施用”指并非肠内和局部施用的给药方式，通常经注射施用，包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管内、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
本发明所用术语“全身施用”、“全身性施用”、“外周施用”和“外周性施用”指化合物、药物或其它物质的给药，其并非直接进入中枢神经***，因此其进入患者体内，并因此经受代谢作用和其它类似过程，例如皮下施用。
可将这些化合物通过任何适合的施用途径施用于人和其它动物而用于治疗，所述途径包括口服、鼻内(如通过喷雾)、直肠、***内、胃肠外、脑池内和局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)，包括颊内和舌下施用。
不管所选择的施用的途径如何，都可通过本领域技术人员已知的常规方法，可将本发明化合物(可使用其适合的水合物形式)和/或本发明的药用组合物制备成可药用的剂型。
本发明药用组合物中活性成分的准确剂量水平可以变化，目的是为获得活性成分的量，该量可有效实现对于具体患者、所施用的组合物和施用方式而言的所需要的治疗响应，同时对患者不产生毒性。
所选择的剂量水平取决于多种因素，包括所用的本发明的具体化合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用次数、所用的具体化合物的***或代谢率、吸收的时间和范围、治疗的持续时间、与所用的具体化合物联合应用的其它药物、化合物和/或物质、所治疗的患者的年龄、性别、体重、病情、健康状况和之前用药史以及医药领域熟知的类似因素。
本领域具有普通技能的医生或兽医能很容易确定及开具所需的药用组合物的有效量的处方。例如，医生或兽医可能以低于达到理想治疗效果的水平的药用组合物中所用的本发明化合物的剂量开始，然后逐渐增加剂量直至达到理想的效果。
本发明化合物的适合的日剂量一般为所述化合物产生治疗效果的最低有效量。这种有效量一般取决于上述因素。当指明用于镇痛作用时，本发明化合物对于患者的口服、静脉内、脑室内和皮下施用的剂量范围在约每日每kg体重0.0001-100mg。
如果需要，可将所述活性化合物的有效日剂量以在每日适当的间隔内分2、3、4、5、6或更多个分次施用的亚剂量、任选以单位剂型施用。优选的给药是每天施用1次。
虽然可将本发明化合物单独进行施用，但优选将化合物以药用制剂(组合物)的形式施用。
根据类似于其它药物制剂的方法，可将本发明化合物制成以用于人和兽药的任何便利的方式施用的药物制剂。
在另一方面，本发明提供可药用的组合物，其包括与一种或多种可药用的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的治疗有效量的如上所述的一种或多种本发明化合物。如在下文中详细描述，本发明的药用组合物特别是可以被配制为以固体或液体形式施用的制剂，其包括适合下列施用途径的那些制剂：(1)口服施用，例如饮剂(水性或非水性溶液或混悬液)、片剂、大丸剂、散剂、颗粒剂、应用于舌的糊剂；(2)胃肠外施用，例如通过皮下、肌内或静脉注射，例如无菌溶液或混悬液；(3)局部应用，例如用于皮肤、肺或粘膜的霜剂、软膏剂或喷雾剂；(4)***内或直肠内施用，例如作为***栓剂、霜剂或泡沫剂；(5)舌下或颊内施用；(6)眼内施用；(7)经皮施用；或者(8)鼻施用。
术语“治疗”还意欲包括预防、治疗和治愈。
接受该治疗的患者可以是有需要的任何动物，包括灵长类动物，尤其是人，及其它哺乳动物，如马科动物(equine)、牛、猪和羊；以及一般的家禽和宠物。
近来，制药工业引入微乳化技术来改善某些亲脂性(水不溶性)药物的生物利用度。实例包括Trimetrine(Dordunoo，S.K.等，Drug Developmentand IndustrialPharmacy，17(12)，1685-1713，1991)和REV 5901(Sheen，P.C等，J Pharm Sci 80(7)，712-714，1991)。除其他之外，微乳化作用通过优先直接吸收进入淋巴***代替循环***，从而绕过肝脏而提供了增强的生物利用度，并且预防在肝胆管内循环中对化合物的破坏。
虽然所有适合的两亲性载体均可使用，但目前优选的载体一般是那些具有公认为安全(GRAS)状态的载体，且其既能溶解本发明化合物，也能在后期当该溶液与复杂水相(如在人体胃肠道中发现的水相)接触时将化合物微乳化。通常满足这些需求的两亲性成分具有2-20的HLB(亲水对亲脂平衡)值，且其结构包含范围为C-6至C-20的直链脂族基团。实例为聚乙二醇化脂肪酸甘油酯和聚乙二醇。
特别涉及商购可得的两亲性载体，包括Gelucire-系列、Labrafil、Labrasol或Lauroglycol(所有均由GattefosseCorporation，SaintPriest，法国生产并提供)、PEG-单油酸酯、PEG-二油酸酯、PEG-单月桂酸酯和双月桂酸酯、卵磷脂、聚山梨醇酯80等(由许多美国及世界多家公司生产并提供)。
适于本发明使用的亲水性聚合物是那些易溶于水的、可与形成小囊泡的脂质共价连接的、并且能耐受体内环境而无毒性作用的聚合物(即为生理上相容的)。适合的聚合物包括聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(也称为聚丙交酯)、聚乙醇酸(也称为聚乙交酯)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物以及聚乙烯醇。优选的聚合物是那些分子量在约100或120道尔顿至最高约5,000或10,000道尔顿，更优选约300道尔顿至约5,000道尔顿的聚合物。在一个特别优选的实施方案中，聚合物是具有分子量在约100-约5,000道尔顿，更优选分子量在约300-约5,000道尔顿的聚乙二醇。在一个特别优选的实施方案中，聚合物是750道尔顿的聚乙二醇(PEG(750))。聚合物还可以通过其中单体的数量定义；本发明的一个优选实施方案利用具有至少约三种单体的聚合物，如由三个单体组成的PEG聚合物(约150道尔顿)。
适用于本发明的其它亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基唑啉(polymethoxazoline)、聚乙基唑啉、聚羟丙基异丁烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺和衍生化的纤维素，如羟甲基纤维素或羟乙基纤维素。
在一些实施方案中，本发明的制剂包含选自下列的生物可相容性聚合物：聚酰胺、聚碳酸酯、聚烯烃、丙烯酸酯和甲基丙酸酯的聚合物、聚乙烯聚合物、聚乙交脂、聚硅氧烷、聚氨基己酸酯及其共聚物、纤维素、聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、乳酸和羟乙酸的共聚物、聚酐、聚(原)酸酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-己内酯)、多糖、蛋白质、聚透明质酸、聚氰基丙烯酸酯及其掺合物、混合物或共聚物。
环糊精类是环状寡糖类，由6、7或8个葡萄糖单元组成，分别通过希腊字母α、β或γ命名。具有少于6个葡萄糖单元的环糊精类未知是否存在。各葡萄糖单元通过α-1,4-糖苷键连接。由于糖单元的椅型构象，所有仲醇羟基(C-2、C-3的)位于环的一侧，而所有C-6的伯醇羟基位于另一侧。所以，外部的面是亲水的，使得环糊精类是水溶性的。相反地，环糊精类的内腔是疏水的，因为它们通过原子C-3和C-5的氢和醚样氧(ether-likeoxygens)连接。这些基质可以与各种相对疏水的化合物复合，所述化合物包括例如甾类化合物，诸如17-β-***(参见，例如，van Uden等Plant CellTiss.Org.Cult.38:1-3-113(1994))。所述复合通过范德华相互作用和氢键形成而发生。环糊精类化学的一般综述参见，Wenz,Agnew.Chem.Int.Ed.Engl.,33:803-822(1994)。
环糊精衍生物的理化性质主要取决于取代的类型和程度。例如，它们在水中的溶解度范围从不溶(例如，三乙酰基-β-环糊精)至147％溶解(w/v)(G-2-β-环糊精)。此外，它们可溶于多种有机溶剂中。环糊精的性能使得其能够通过提高或降低各种制剂组分的溶解度来控制它们的溶解度。
已描述了众多环糊精类和制备它们的方法。例如，Parmeter(I)等(美国专利号3,453,259)和Gramera,等(美国专利号3,459,731)描述了电中性环糊精类。其他衍生物包括具有阳离子性质的环糊精类[Parmeter(II),美国专利号3,453,257]、不溶的交联环糊精类(Solms,美国专利号3,420,788)和具有阴离子性质的环糊精类[Parmeter(III),美国专利号3,426,011]。在具有阴离子性质的环糊精衍生物中，羧酸类、亚磷酸类、三价膦酸类、膦酸类、磷酸类、硫代膦酸类(thiophosphonic acids)、硫代亚磺酸类(thiosulphinicacids)和磺酸类被挂至母体环糊精[参见，Parmeter(III),上述的]。此外，Stella等已描述了硫代烷基醚环糊精衍生物(美国专利号5,134,127)。
脂质体由至少一个密封含水内腔的脂双层膜组成。脂质体可以以膜类型和大小为特征。小单层脂质体(SUVs)具有单一膜，直径典型为0.02～0.05μm；大单层脂质体(LUVS)通常比0.05μm寡层大脂质体大，多层脂质体具有多个通常同心的膜层，并且通常比0.1μm大。具有若干非同心膜的脂质体(即包含在大脂质体之内的若干较小脂质体)称为多泡状脂质体。
本发明的一个方面涉及包含脂质体的制剂，所述脂质体含有本发明化合物，其中将脂质体膜进行配制，以提供具有高负载力的脂质体。作为选择地或此外，本发明的化合物可包含在或吸附至脂质体的脂质体双层。本发明化合物可以用脂质表面活性剂聚集，并且携带于脂质体的内部空间内；在这些情况下，对脂质体膜进行配制，以阻止活性剂-表面活性剂聚集体的破坏作用。
根据本发明的一个实施方案中，脂质体的脂双层含有用聚乙二醇(PEG)衍生的脂质，以使PEG链从脂双层的内表面延伸入被脂质体包封的内部空间，并从脂双层的外部延伸入周围环境。
包含在本发明脂质体内的活性剂是溶解形式。可以将表面活性剂和活性剂的聚集体(例如含有感兴趣的活性剂的乳液或胶束)捕获在本发明的脂质体的内部空间之内。表面活性剂起分散和溶解活性剂的作用，可以选自任何合适的脂族、环脂族或芳族表面活性剂，包括但不限于不同链长(例如从大约C.sub.14至约C.sub.20)的生物相容性溶血磷脂酰胆碱(LPCs)。聚合物衍生的脂质例如PEG-脂质也可以用于胶束形成，因为它们起抑制胶束/膜融合的作用，并且因为向表面活性剂分子中加入聚合物降低了表面活性剂的CMC并帮助胶束形成。优选的是具有微摩尔范围的CMC的表面活性剂；可以使用较高CMC的表面活性剂，以制备胶束(捕获在本发明的脂质体内)，然而，胶束表面活性剂单体可以影响脂质体双层的稳定性，是设计具有所需稳定性的脂质体中的一个因素。
本发明的脂质体可以通过本领域已知的多种技术中的任何一种制备。参见例如，美国专利号4,235,871；公布的PCT申请WO96/14057；NewRRC，Liposomes：A practical approach，IRL Press，Oxford(1990)，第33-104页；Lasic DD，Liposomes from physics to applications，ElsevierScience Publishers BV，Amsterdam，1993。
例如，可以通过如下方式制备本发明的脂质体：将用亲水性聚合物衍生化的脂质扩散到预先形成的脂质体中，例如，在相当于衍生化脂质的最终摩尔百分数的脂质浓度(其在脂质体中是需要的)下，通过将预先形成的脂质体与由脂质接枝的聚合物组成的胶束接触。包含亲水性聚合物的脂质体还可以由本领域已知的均质化、脂质水合(lipid-field hydration)或挤压技术形成。
在本发明的一方面，在所选择的尺寸范围内，脂质体具有基本均匀的尺寸。一种有效的筛分方法涉及将脂质体的水混悬液挤压通过一系列聚碳酸酯膜(具有所选择的均匀孔径)；膜的孔径大致与挤压通过该膜所产生的脂质体的最大尺寸相当。参见例如，美国专利号4,737,323(1988年4月12日)。
本发明制剂的释放特性取决于包囊材料、被包囊的药物的浓度以及存在的释放改进剂。例如，可使释放处理为pH依赖性的，例如，使用仅在低pH(如在胃中)或高pH(如在肠中)释放的pH敏感包衣。可使用肠溶衣阻止出现释放，直至药物通过胃后。可使用包囊在不同材料中的氨基氰的多种包衣或混合物，以获得在胃中的初级释放，接着在肠中进行随后的释放。释放还可通过添加盐和孔隙形成剂进行处理，它们能通过从囊内扩散而增加水吸收或药物的释放。也可用能修饰药物溶解度的赋形剂控制释放速率。还可加入增强基质降解或从基质中释放的试剂。根据化合物不同，可将它们加入药物中、作为单独相态(即作为粒子)加入或者可将其共溶于聚合物相中。在所有情况下，加入量都应在0.1-30％(w/w聚合物)之间。降解增强剂的类型包括无机盐(如硫酸铵和氯化铵)、有机酸(如柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸)、无机碱(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸锌和氢氧化锌)和有机碱(如硫酸鱼精蛋白、精胺、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺)以及表面活性剂(如和)。加入作为微粒的、向基质(即水溶性化合物，如无机盐和糖)中加入微结构的孔隙形成剂。该范围应在1-30％(w/w聚合物)之间。
还可通过改变粒子在消化道中的驻留时间影响吸收。这可例如通过将粒子用粘膜粘连性聚合物包被或者将粘膜粘连性聚合物选作包囊物质来实现。实例包括具有游离羧基的大多数聚合物(如壳聚糖)、纤维素、以及尤其是聚丙烯酸酯(此处所用的聚丙烯酸酯指包括丙烯酸酯基团和修饰的丙烯酸酯基团(如氰基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯)的聚合物)。
药物组合产品
本发明尤其涉及式(I)的化合物(或包含式(I)的化合物的药物组合物)在治疗本文提及的一种或多种疾病中的应用；其中对治疗的应答是有益的，如例如通过部分或完全消除疾病的一种或多种症状直至完全治愈或缓解所证实。
费城染色体阳性(Ph+)ALL占15-30％的成人ALL和至多5％的儿科ALL(Faderl S,Garcia-MAnero G,Thomas D等.PhiladelphiaChromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukemia-Current Conceptsand Future Perspectives.Rev Clin Exp Hematol 2002；6:142-160)。儿科Ph+ALL特征为年龄较大(中位数9-10岁对比约4岁，对所有ALL患者而言)和诊断时较高的WBC计数。在成人和儿童中，Ph+ALL特征为染色体9和22之间的相互易位(t(9；22)(q34；q11))，导致染色体22上的BCR基因与从染色体9易位的ABL基因序列的融合，这导致BCR-ABL1蛋白的表达。BCR-ABL1有两种主要的突变体，p190BCR-ABL1，在约85％的Ph+ALL患者中可检测到，和p210BCR-ABL1，CML特有，在约15％的Ph+ALL患者中可检测到(Dombret H,Galbert J,Boiron J等.Outcome ofTreatment in Adults with Philadelphia chromosome-posititve acutelymphoblastic leukemia-Results of the prospective multicenter LALA-94trial.Blood 2002；100:2357-2366；Faderl S,Garcia-MAnero G,Thomas D等.Philadelphia Chromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukemia-Current Concepts and Future Perspectives.Rev Clin Exp Hematol2002；6:142-160)。
ALL的治疗基于每个患者的风险等级，较高复发风险的患者的治疗强度增加；该策略使缓解速度最大化同时限制不必要的毒性。从引入组合化学治疗与症状发生前中枢神经***白血病的治疗，至对复发风险高的患者的更新的、加强治疗方案，进展是逐渐增长的(C.H.Pui和W.E.Evans.Acute Lymphoblastic Leukemia New Engl J Med 1998；339:605-615；)。在开发伊马替尼之前，Ph+ALL患者用加强的化学疗法进行治疗，随后进行造血干细胞移植(HSCT)，理想地采用匹配的相关供体，因为，与用其他供体进行HSCT或单独进行化学治疗相比，已显示这样会导致改善的无事件生存。总之并且与大部分ALL儿科患者有明显的差异，Ph+ALL患者的预后很差，无事件生存(EFS)率低(Arico M,Valsecchi M G,Camitta B,Schrappe M,Chessells J,Baruchel A,Gaynon P,Silverman L,Janka-Schaub G,Kamps W等New Engl J Med 2000；342:998-1006)。
式(I)的化合物还可以与其他抗肿瘤化合物组合使用。此类化合物包括但不限于核苷酸还原酶抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；mTOR抑制剂、诸如RAD001；抗肿瘤抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物、甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；生物反应修饰剂；Ras致癌亚型抑制剂；端粒末端转移酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗恶性血液病的化合物、诸如氟达拉滨；靶向、降低或抑制PKC活性的化合物、诸如米哚妥林；HSP90抑制剂、诸如来自Conforma Therapeutics的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素、NSC330507)、17-DMAG(17-二甲氨基乙氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素、NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010，HSP990和AUY922；替莫唑胺驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂、诸如来自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921或来自CombinatoRx的喷他脒/氯丙嗪；PI3K抑制剂、诸如BEZ235、BKM120或BYL719；MEK抑制剂、诸如来自Array PioPharma的ARRY142886、来自AstraZeneca的AZD6244、来自Pfizer的PD181461、亚叶酸、EDG结合剂、抗白血病化合物、S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂、抗增殖的抗体或其他化学治疗化合物。进一步地、作为选择地或此外，它们可与电离辐射组合使用。
术语“核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，其包括但不限于氟达拉滨和/或阿糖胞苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯嘌呤(尤其与阿糖胞苷组合治疗ALL)、氯法拉滨、奈拉滨(9-β-***呋喃糖基鸟嘌呤ara-G的前药)、喷托他丁、羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物(Nandy等、Acta Oncologica 1994；33:953-961。
本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。依立替康可以例如以其市售形式施用，例如商标为CAMPTOSAR。托泊替康例如可以例如以其市售形式施用，例如商标为HYCAMTIN。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类，如阿霉素(包括脂质体制剂，如CAELYX)；柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式施用，例如商标为ETOPOPHOS。替尼泊苷可以例如以其市售形式施用，例如商标为VM26-BRISTOL。阿霉素可以例如以其市售形式施用，例如商标为ADRIBLASTIN或阿霉素。表柔比星可以以商标为FARMORUBICIN的市售形式施用。伊达比星可以例如以其市售形式施用，例如商标为ZAVEDOS。米托蒽醌可以例如以其市售形式施用，例如商标为NOVANTRON。
术语“微管活性化合物”涉及微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂，非限制性地包括紫杉烷类，例如，紫杉醇和多西他赛；长春花属生物碱，例如，长春碱，尤其是硫酸长春碱，长春新碱，尤其是硫酸长春新碱和长春瑞滨；淅皮海绵内酯类；秋水仙碱以及埃坡霉素类及其衍生物，例如，埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以例如以其市售形式施用，例如商标为TAXOL。多西他赛可以例如以其市售形式施用，例如商标为TAXOTERE。硫酸长春碱可以例如以其市售形式施用，例如商标为VINBLASTIN R.P。硫酸长春新碱可以例如以其市售形式施用，例如商标为FARMISTIN。淅皮海绵内酯例如可以如US专利5,010,099中所公开的那样获得。还包括在US专利WO 98/10121、6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。
本文所用的术语“烷化化合物”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以例如以其市售形式施用，例如商标为CYCLOSTIN。异环磷酰胺可以例如以其市售形式施用，例如商标为HOLOXAN。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”是指抑制组蛋白脱乙酰酶并具有抗增殖活性的化合物。其包括化合物诸如WO 02/22577中公开的LDH589、尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可药用盐。其还尤其包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗肿瘤抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨、吉西他滨、DNA脱甲基化合物、诸如5-氮胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙和叶酸拮抗剂诸如培美曲塞。卡培他滨可以例如以市售形式施用，例如以商品名XELODA。吉西他滨可以例如以市售形式施用，例如以商品名GEMZAR。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂、Cisplatinum、奥沙利铂。卡铂可以例如以其市售形式施用，例如商标为CARBOPLAT。奥沙利铂可以例如以其市售形式施用，例如商标为ELOXATIN。
本文所用的术语“靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物”；或“蛋白或脂质磷酸酶活性”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如：
a)靶向、降低或抑制ABL1家族成员、它们的基因融合产物(例如BCR-ABL1激酶)和突变体的活性的化合物、诸如靶向、降低或抑制ABL1家族成员和它们的基因融合产物活性的化合物，例如伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、波舒替尼、普纳替尼、巴非替尼、PD180970、AG957、NSC 680410和PD173955；
b)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸-苏氨酸激酶的Raf家族的成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt成员以及Ras/MAPK家族成员，和/或周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员的活性的化合物，且其尤其是在U.S 5,093,330中所公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；另外的化合物的实例包括，例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉类化合物，如在WO 00/09495中公开的那些；FTI；BEZ235(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；
术语“mTOR抑制剂”是指抑制哺乳动物的雷帕霉素靶点(mTOR)、且具有抗增殖活性的化合物，诸如西罗莫司依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
如本文使用的术语“生物反应修饰剂”是指淋巴因子或干扰素、例如干扰素γ。
本文所用的术语“Ras致癌亚型抑制剂”，例如H-Ras、K-Ras或N-Ras，是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法呢基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本文所用的术语“端粒末端转移酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制端粒末端转移酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒末端转移酶活性的化合物尤其是抑制端粒末端转移酶受体的化合物，例如端粒抑素。
本文所用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物是例如比格麦德或其衍生物。
如本文使用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体的活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体的活性的化合物包括例如Bortezomid(VelcadeTM)和MLN 341。
本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物；以及通过泛素蛋白体通路降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如格尔德霉素衍生物17-烯丙基氨基,17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)；其他格尔德霉素相关化合物；根赤壳素和HDAC抑制剂。示例性的HSP90抑制剂为HSP990和AUY922。
对于急性髓样白血病(AML)的治疗，式(I)的化合物可以用于与标准白血病治疗法组合，尤其是与用于治疗AML的治疗法组合。特别地，式(I)的化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其他可用于治疗AML的药物、诸如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、碳铂和PKC412组合施用。
靶向、降低或抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)活性的化合物、诸如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)抑制称为组蛋白脱乙酰酶的酶的活性。具体的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(旧称FR901228)、曲古抑菌素A和US 6,552,065中公开的化合物、特别是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐和N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐、尤其是乳酸盐。
肿瘤细胞损伤方法是指诸如电离辐射的方法。在上下文中提及的术语“电离辐射”是指作为电磁射线(如X射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)而发生的电离辐射。在不限于放射疗法的方法中提供了电离辐射，这是本领域所知晓的。参见Hellman,放射疗法原理(Principles of RadiationTherapy),Cancer,Principles and Practice of Oncology,Devita等人编,第4版,第1卷,第248-275页(1993)。
本文所用的术语“S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于在U.S5,461,076中所公开的化合物。
“其他化学治疗化合物”包括但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物学响应调节剂、优选淋巴因子或干扰素类；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或各种各样的化合物或者具有其它的或未知的作用机理的化合物。
由代号、通用名或商标名标识的活性化合物的结构可取自当前版的标准手册“The Merck Index”或数据库如Patents International(如IMSWorld Publications)。
本公开物中对参考文献的引用均不应理解为承认所引用的参考文献是将对本发明的专利性有负面影响的现有技术。
制备本发明化合物的方法
本发明还包括本发明化合物的制备方法。在描述的反应中，可能必须保护这些在最终产物中需要的反应性的功能基团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基，以避免它们不希望地参与反应。可以根据标准实践使用常规保护基团，例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective GroupsinOrganic Chemistry”,John Wiley and Sons,1991。
在上下文给出温度之处，必须添加“约”，因为相对于给定的数值的较小偏差(例如±10％的变化)是容许的。所有反应可以在一种或多种稀释剂和/或溶剂的存在下进行。起始原料可以以等摩尔量使用；或者，一种化合物可以过量使用，用于例如充当溶剂或移动平衡或通常加速反应速率。如本领域已知、根据反应需要和与公知的方法一致，可适量加入反应助剂(例如酸、碱或催化剂)。
可以通过进行以下的反应流程I制备式(I)的化合物:
反应流程I:
其中Y、Y1、R1、R2、R3和R4如本发明概述中对式(I)所定义，且X1和X2表示卤素原子，X1可以选自氯、溴或碘，且X2可以选自氯或氟。
步骤a:式(4)的化合物可以通过将来自式(2)的化合物的酰基氯与式(3)的化合物在适合的溶剂(例如四氢呋喃等)和有机碱(例如二异丙基乙胺等)的存在下反应来制备。该反应在约0℃至约室温进行，并可以进行至多约2小时来完成。
式(2)的酰基氯化合物可以使用氯化剂(例如亚硫酰氯或草酰氯等)在催化剂(例如二甲基甲酰胺等)和适合的溶剂(例如甲苯等)的存在下来制备。该反应在约室温或加热至约85℃进行，且可以进行至多约2小时来完成。
步骤b:式(5)的化合物可以通过将式(4)的化合物与R2-H(其中R2如本发明的概述中所定义)在适合的溶剂(例如2-丙醇或二甲亚砜等)和适合的有机碱(例如二异丙基乙胺或三乙胺等)的存在下反应来制备。该反应在约90℃至约140℃进行，并可以进行约30分钟至约72小时来完成。
步骤c:式(6)的化合物可以通过在适合的溶剂(例如二甲氧基乙烷或二甲氧基乙烷和水的混合物等)、适合的无机碱(例如碳酸钠等)和钯催化剂(例如双(三苯基膦)二氯化钯(II)或1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物或四(三苯基膦)钯(0)等)和任选的共溶剂(例如，乙醇等)的存在下将式(4)的化合物(X1优选为溴或碘)与R1-Z1反应来制备，其中R1如本文所定义，Z1优选为烃基硼酸或酯(铃木反应)。该反应在约80℃至约130℃进行，且可以进行约20分钟至约18小时来完成。
或者，步骤c可以通过将式(4)的化合物(X1优选为溴或碘)与R1-Z2反应进行，其中R1如本文所定义，Z2优选为三烷基甲锡烷基试剂(斯提勒反应)，其在适合的溶剂(例如二甲亚砜等)和钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)的存在下进行。该反应在约140℃进行，并可以进行至多约18小时来完成。
步骤d:式(I)的化合物可以通过将式(5)的化合物(X1优选为溴或碘)与R1-Z1在适合的溶剂(例如二甲氧基乙烷或二甲氧基乙烷和水的混合物等)、无机碱(例如碳酸钠等)和钯催化剂(例如双(三苯基膦)二氯化钯(II)或1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物或四(三苯基膦)钯(0)等)和任选的共溶剂(例如，乙醇等)的存在下反应来制备，其中R1如本文所定义，Z1优选为烃基硼酸或酯(铃木反应)。该反应在约80-130℃进行，且可以进行至多约20分钟至2小时来完成。
步骤e:式(I)的化合物可以通过将式(6)的化合物与R2-H在适合的溶剂(例如2-丙醇或二甲亚砜等)、有机碱(例如二异丙基乙胺或三乙胺等)的存在下反应来制备，其中R2如本文所定义。该反应在约90-140℃进行，且可以进行至多约30分钟至72小时来完成。
式(I)的化合物可以通过如以下反应流程II中的方法来制备:
反应流程II:
其中Y、Y1、R1、R2、R3和R4如本发明概述中对式(I)所定义，且X1和X2表示卤素原子，X1特别是氯、溴或碘，X2特别是氯或氟，且Alk是低级烷基链、特别是甲基。
步骤f:式(8)的化合物可以通过类似于步骤b将式(7)的化合物与R2-H反应来制备，其中R2如本文所定义，
步骤g:式(9)的化合物可以通过类似于步骤d将式(8)的化合物(X1优选为溴或碘)与R1-Z1反应来制备，其中R1如本文所定义，Z1优选为烃基硼酸或酯(铃木反应)。
步骤h:式(10)的化合物可以通过在适合的溶剂(例如水等)、无机碱(例如氢氧化钠等)的存在下水解式(9)的酯化合物来制备。该反应在室温进行，且可以进行至多约2小时来完成。
步骤i:式(I)的化合物可以通过将式(10)的化合物与式(3)的化合物在偶联试剂(诸如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和羟基苯并***等)、适合的碱(诸如N-甲基吗啉、二异丙基乙胺等)和适合的溶剂(诸如二氯甲烷、二甲基甲酰胺等)的存在下反应来制备。该反应在室温进行，且可以进行至多约12小时来完成。
式(I)的化合物可以如以下的反应流程III中的方法制备:
反应流程III:
其中Y、Y1、R1、R2、R3和R4如本发明概述中对式(I)所定义，且X1和X2表示卤素原子，X1特别是氯、溴或碘，X2特别是氯或氟。
步骤j:式(11)的化合物可以通过将式(5)的化合物(X1优选为溴)与联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)在适合的溶剂(例如二烷等)、无机碱(例如碳酸钾(tripotassium carbonate)等)和钯催化剂(例如双(三苯基膦)二氯化钯(II)等)的存在下反应来制备。该反应在约50-65℃进行，且可以进行至多32小时来完成。
步骤k:式(I)的化合物可以通过将式(11)的化合物与R1-X3在适合的溶剂(例如二甲氧基乙烷等)、无机碱(例如碳酸钠等)和钯催化剂(例如2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯-二醋酸钯等)的存在下反应来制备，X3优选为溴。该反应在约90-125℃进行，且可以进行至多20分钟至16小时来完成。
可以通过进行以下的反应流程IV制备式(I)的化合物:
反应流程IV:
其中Y、Y1、R2、R3和R4如本发明概述中对式(I)所定义，且X3是卤素、特别是氯，且R是低级烷基、特别是甲基。
步骤l:式(Im)的化合物可以通过将式(12)的化合物与烷基环硼氧烷(boroxine)(例如甲基-环硼氧烷等)在适合的溶剂(例如二烷等)、无机碱(例如碳酸钾等)和钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)等)的存在下反应来制备。该反应在约80℃进行，可以进行至多2小时来完成。
式(I)的化合物合成的详细实例可以见以下实施例。
制备本发明化合物的另外的方法
本发明的化合物可以作为可药用酸加成盐通过将化合物的游离碱与可药用的无机或有机酸反应来制备。或者，本发明化合物的可药用碱加成盐可以通过将化合物的游离酸与可药用的无机或有机碱反应来制备。
式(I)的化合物还可以通过附加适当的官能团来修饰，从而提高生物学选择性。此类修饰在本领域中是已知的，包括那些能够增加进入给定生物学***(例如血液、淋巴***、中枢神经***、睾丸)的通透性的修饰，增加生物利用度的修饰，增加溶解度以有助于胃肠外给药(例如注射、输液)的修饰，改变代谢和/或改变分泌速率的修饰。此类修饰的实例包括但不限于酯化(例如采用聚乙二醇的酯化)、采用新戊酰基氧基或脂肪酸取代基的衍生化、转化为氨基甲酸酯、芳族环的羟基化和在芳族环中进行杂原子取代。每当提及式(I)的化合物和/或其N-氧化物、互变异构体和/或(优选可药用)盐时，其包括此类修饰的结构式，但优选指式(I)的分子、它们的N-氧化物、它们的互变异构体和/或它们的盐。
或者，本发明化合物的盐形式可以使用起始材料或中间体的盐来制备。由于游离形式的新的式(I)的化合物与其盐形式的化合物(包括可用作中间体的那些盐，例如用于新化合物的纯化或其鉴别)之间的紧密联系，上下文中任何对式(I)的化合物的任何提及均应理解为是指游离形式的化合物和/或也指一种或多种其盐(如果适当和便利的话)以及一种或多种溶剂化物、例如水合物。
盐可以由具有碱性氮原子的式(I)的化合物优选与有机或无机酸形成，例如形成酸加成盐，尤其是可药用盐。适宜的无机酸例如氢卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。适宜的有机酸例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、丙二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、酞酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-或3-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-氨基磺酸、N-乙基-氨基磺酸或N-丙基-氨基磺酸，或其它有机质子酸，如抗坏血酸。盐通常可以转化为游离化合物，例如通过用适合的碱性化合物处理，例如用碱金属碳酸盐类、碱金属碳酸氢盐类或碱金属氢氧化物、通常为碳酸钾或氢氧化钠。
为了分离或纯化目的，也有可能使用不可药用的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗应用，只能使用可药用盐或游离化合物(适用时以药物制剂的形式)，因此，它们是优选的。
本发明化合物的游离酸或游离碱形式可以分别从相应的碱加成盐或酸加成盐形式制备。例如酸加成盐形式的本发明化合物可以通过用适合的碱(例如，氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理被转化为相应的游离碱。碱加成盐形式的本发明化合物可以通过用适合的酸(例如，盐酸等)处理被转化为相应的游离酸。
未氧化形式的本发明化合物可以从本发明化合物的N-氧化物通过在适合的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二烷水溶液等)中、在0至80℃用还原剂(例如，硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物等)处理制备。
本发明化合物的前药衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备(例如，进一步的细节参见Saulnier MG,Langley DR,Kadow JF,Senter PD,Knipe JO,Tun MM,Vyas DM和Doyle TW(1994)Synthesis ofetoposide phosphate,BMY-40481:a watersoluble clinically active prodrugof etoposide.Bioorg Med Chem Lett 4:2567-2572；和Rautio J,Kumpulainen H,Heimbach T,Oliyai R,Oh D,T和Savolainen J(2008))。例如，本发明化合物可以形成如下所示的前药:
本发明化合物的受保护的衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方式制备。如果本文描述的原料或者任何其它前体中一个或多个其它官能团例如羧基、羟基、氨基、巯基等被保护或者需要被保护，因为它们不应当参与反应或者干扰反应，则这些是诸如在肽化合物以及头孢菌素和青霉素以及核酸衍生物和糖的合成中通常使用的基团。保护基是例如一旦除去就不存在于最终化合物中的基团，而留下作为取代基的基团在本文应用的范围内不是保护基，它们是在原料或中间体阶段加入然后除去以获得最终化合物的基团。在将式(I)的化合物转化为不同的式(I)的化合物的情况中，如果可用并且需要，可以引入并且除去保护基。保护基可以已经存在于前体中并且应当保护有关官能团免于不希望的二级反应，例如酰基化、醚化、酯化、氧化、溶剂解和类似的反应。保护基的特征在于它们可以易于除去(即没有不需要的二级反应发生)，典型地通过乙酰解、质子分解、溶剂解、还原、光解或者还通过酶活性例如在类似于生理学条件下除去，并且它们不存在于终产物中。技术人员已知或可以容易地确定哪些保护基适合上下文提及的反应。
通过此类保护基的官能团的保护、保护基本身以及它们的除去反应例如在标准参考文献中描述，诸如J.F.W.McOmie,"Protective Groups inOrganic Chemistry",Plenum Press,伦敦和纽约1973,T.W.Greene,"Protective Groups in Organic Synthesis",第三版,Wiley,纽约1999,"The Peptides"；第3卷(编者:E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press,伦敦和纽约1981,"Methoden der organischen Chemie"(有机化学方法),Houben Weyl,第四版,第15/I卷,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974,H.-D.Jakubke和H.Jescheit,"Peptide,Proteine"(氨基酸、肽、蛋白质),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach，和Basel 1982，以及Jochen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide undDerivate"(碳水化合物化学：单糖及其衍生物),Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974。
本发明化合物可以在本发明的操作期间作为溶剂化物(例如，水合物)方便地制备或形成。本发明化合物的水合物可以方便地通过从含水溶剂/有机溶剂的混合液(使用有机溶剂、诸如二氧芑、四氢呋喃或甲醇)中重结晶来制备。
本发明化合物可以如下作为它们的单独立体异构体制备：将化合物的外消旋混合物与旋光的拆分剂反应，形成一对非对映异构的化合物，将该非对映异构体分离，并回收旋光纯的对映体。虽然对映体的拆分可以使用本发明化合物的共价连接的非对映异构衍生物进行，但优选易解离的复合物(例如，结晶的非对映异构的盐)。非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)，且利用这些不同可以容易地分离。非对映异构混合物例如通过分级结晶、色谱法、溶剂分配和相似的方法可分离为它们的单独的非对映异构体。该分离可在起始化合物水平或在式(I)的化合物自身水平进行。对映体可通过形成非对映异构体盐分离，例如通过与对映体-纯的手性酸形成盐，或通过色谱法、例如HPLC(使用具有手性配体的色谱底物)。然后通过任何不会导致外消旋化的实践方法回收旋光纯的对映体以及连同拆分剂。可应用于将化合物的立体异构体从它们的外消旋混合物中拆分的技术的更详细的描述可以见Jean Jacques,AndreCollet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,JohnWiley and Sons,Inc.,1981。
总之，式(I)的化合物可以通过包括以下步骤的方法制备:
(a)反应流程I-IV中的那些步骤；和
(b)任选地将本发明化合物转化为可药用盐；
(c)任选地将本发明化合物的盐形式转化为非盐形式；
(d)任选地将本发明化合物的未氧化形式转化为可药用N-氧化物；
(e)任选地将本发明化合物的N-氧化物形式转化为其未氧化形式；
(f)任选地从异构体的混合物中拆分本发明化合物的单独的异构体；
(g)任选地将本发明的非衍生化的化合物转化为可药用的前药衍生物；且
(h)任选地将本发明化合物的前药衍生物转化为其非衍生化形式。
在没有特别描述原料的制备的情况下，该化合物是已知的，或者可以类似于本领域已知的方法制备，或者如下文实施例中公开的方法制备。
本领域技术人员将会理解上述转化仅仅是本发明化合物的代表性的制备方法，其他公知的方法可被类似地使用。
实施例
以下实施例阐述本发明而不限制其范围。在提供的实施例中，温度以摄氏度给出。除非另外指出，否者反应在室温发生。此外，如果没有另外指出，则分析型HPLC条件如下:
条件1:UPLC-MS,柱：Acquity BEH C18,1.7μm,2.1x50mm,恒温器在40℃,洗脱液:A＝水+0.1％甲酸和B＝MeCN+0.1％甲酸,梯度20％至100％B，4.3min,流速0.7mL/min,检测：UV/V(DAD),ESI(+/-)。
条件2:LC-MS,柱：Express C182.7μm 2.1x30mm,50℃,洗脱液:A＝水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸铵和B＝MeCN+0.04％甲酸,梯度5％至95％B，3.7min,流速1.2mL/min至1.4mL/min，3.7min,检测：UV/V(DAD),ESI(+/-)。
条件3:UPLC-MS,柱：Acquity HSS T3,1.8μm,2.1x50mm,恒温器在50℃,洗脱液:A＝水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸铵和B＝MeCN+0.04％甲酸,梯度2％至98％B，1.40min,然后98％B，0.75min,流速1.2mL/min,检测：UV/V(DAD),ESI(+/-)。
条件4:HPLC,柱：Performance,RP-18e,100x4.6mm+预柱5x4.6mm，在室温，洗脱液:A＝水+0.1％甲酸和B＝MeCN+0.1％甲酸,梯度2％至100％B进行8min,然后100％B进行2min,流速2.0mL/min,检测：UV/V(DAD)。
条件5:LC-MS,柱：Express C182.7μm 2.1x30mm,50℃,洗脱液:A＝水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸铵,和B＝MeCN+0.04％甲酸,梯度10％至95％B进行3.0min,然后95％B进行1.0min,流速1.2mL/min,检测：UV/VIS(DAD),ESI(+/-)。
条件6:LC-MS,柱：Express C182.7μm 2.1x30mm,50℃,洗脱液:A＝水+0.05％TFA，且B＝MeCN+0.04％TFA,梯度10％至95％B，3.0min,然后95％B，1.0min,流速1.2mL/min,检测：UV/V是(DAD),ESI(+)。
条件7:UPLC-MS,直接进样,检测：UV/V是(DAD),ESI(+/-)。
条件8:UPLC-MS,柱：Acquity BEH C18,1.7μm,2.1x50mm,恒温器在40℃,洗脱液:A＝水+0.1％甲酸和B＝MeCN+0.1％甲酸,梯度5％至100％B，2.0min,流速0.7mL/min,检测：UV/V是(DAD),ESI(+/-)。
条件9:UPLC-MS,柱：Acquity UPLC BEH C81.7μm 2.1x50mm,恒温器在45℃,洗脱液:A＝水+0.1％TFA和B＝MeCN,梯度2％至95％B，2.8min,然后95％B，0.5min,流速0.8mL/min,检测：UV/V是(DAD),ESI(+)。
条件10:HPLC,柱：CC125/4100-3C18HD,4.0x125mm,洗脱液:A＝水+0.1％TFA和B＝MeCN+0.1％TFA,梯度2％至100％B，7min,然后100％B，2min，最终100％至2％B，1min,流速1.0mL/min,检测UV 215nm。
条件11:与条件3类似的条件,恒温器在60℃而不是50℃。
此外，如果没有另外指出，制备型HPLC条件如下:
条件12:制备型HPLC,柱:XBridge C18 30x100mm,5μm；流速30mL/min；流动相:A＝水+0.1％甲酸；B＝MeCN；可变梯度，初始％B至最终％B，且具体运行时间见实施例。
条件13:制备型HPLC,SunFireTM dc18 30x100mm,5μm；流速30mL/min；流动相:A＝水+0.1％甲酸；B＝MeCN；可变梯度，初始％B至最终％B，且具体运行时间见实施例。
条件14:制备型HPLC Gilson***,柱SunFireTM prep C18OBD,5μm 30x100mm,洗脱液:A＝水+0.1％TFA和B＝MeCN,梯度5％B，2min,然后5％至100％B，20min，最终100％B，3min,流速30mL/min,检测：UV/VIS。
使用以下***进行制备型非手性SFC:Waters SFC THAR100；流速100mL/min；流动相:A＝超临界CO2；B＝MeOH；可变梯度，初始％B至最终％B，具体运行时间和柱见实施例。柱的细节:
2-EP柱:2-乙基吡啶柱(250x30mm,5μm,)，普林斯顿(Princeton)
DEAP柱:二乙基氨基柱(250x30mm,5μm,)，普林斯顿
NH 2 柱:氨基Reprosil 70NH2柱(250x30mm,5μm),Dr Maisch
Diol柱:二醇柱(250x30mm,5μm,)，普林斯顿
Silica柱:硅胶柱(250x30mm,5μm,)，普林斯顿
1H-NMR谱如所示在300MHz或400MHz或600MHz NMR波谱仪记录。将显著的峰以峰裂数(s,单峰；d,双重峰；t,三重峰；q,四重峰；m,多重峰；br.s,宽单峰)和质子数的顺序进行列表。
在以下实施例中，使用以下给出的缩写:aq.(含水)；DAD(二极管阵列检测器)；dba(双苯亚甲基丙酮)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(二异丙基-乙胺)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；DME(二甲氧基乙烷)；DMSO(二甲亚砜)；dppf(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)；eq.(当量)；ESI(电喷射离子化)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；Et2O(***)；h(小时)；HPLC(高效液相色谱法)；HV(高真空)；iPrOH(异丙醇)；iPr2O(二异丙醚)；LC(液相色谱法)；M(摩尔浓度)；MeCN(乙腈)；MeOH(甲醇)；min(分钟)；mL(毫升)；MP(大孔)；MPLC(中压液相色谱法)；MS(质谱法)；MW(微波)；n-BuLi(正丁基锂)；NMP(N-甲基吡咯烷酮)；NMR(核磁共振)；PL(聚苯乙烯)；PPh3(三苯基膦)；RM(反应混合物)；RT(室温)；sat.(饱和的)；sec(秒)；SFC(超临界流体色谱法)；Si-Thiol(3-巯基丙基改性硅胶)SPE(固相萃取)；SPhos(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯)；TBME(甲基叔丁基醚)；TFA(三氟乙酸)；TEA(三乙胺)；THF(四氢呋喃)；tR(保留时间)；UPLC(超高效液相色谱法)和UV(紫外)。
实施例1
(S)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-3-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺
将(S)-3-溴-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺(阶段1.1，80mg，0.180mmol)、嘧啶-5-基硼酸(66.8mg，0.539mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(7.57mg，10.78μmol)和Na2CO3(57.1mg，0.539mmol)加入MW瓶中，并用DME(762μL)、水(218μL)和EtOH(109μL)的混合液处理。将小瓶密封，抽真空/用氩气净化，并将RM在80℃进行MW辐照2h。将该RM冷却至室温，用THF(1mL)稀释，并用Si-Thiol(Silicycle，1.27mmol/g,70.7mg，0.090mmol)处理，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到残余物，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，4g，环己烷/EtOAc-EtOH+0.1％NH4OH(8:2)，30％至80％EtOAc-EtOH+0.1％NH4OH(8:2)，得到标题化合物，为黄色固体。UPLC-MS(条件1)tR 2.36min,m/z＝445.0[M+H]+,m/z＝443.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.70-1.80(m,1H)1.82-1.94(m,1H)2.68(dd,1H)2.99-3.09(m,2H)3.18-3.26(m,1H)4.17-4.24(m,1H)4.87(d,J＝3.67Hz,1H)6.98(d,J＝8.80Hz,1H)7.33(d,J＝8.31Hz,2H)7.82-7.88(m,3H)7.94(dd,J＝8.80,2.45Hz,1H)8.86(s,2H)9.16(s,1H)10.09(s,1H)。
阶段1.1(S)-3-溴-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-苯甲酰胺
将3-溴-4-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺(阶段1.2，100mg，0.264mmol)、(S)-吡咯烷-3-醇(46.1mg，0.529mmol)和TEA(147μL，1.058mmol)在DMSO(200μL)中的混合液在90℃搅拌16h。将RM用30mLTBME/EtOAc(1:1)稀释，用0.5M HCl和盐水依次洗涤5次，然后减压蒸发至干燥。将粗制的产物经快速柱色谱纯化(硅胶柱，12g，环己烷/EtOAc-EtOH+0.1％NH4OH(9:1)，10％至50％EtOAc-EtOH+0.1％NH4OH(9:1))，得到标题化合物，为白色固体。UPLC-MS(条件1)tR 2.83min,m/z＝444.9[M+H]+,m/z＝443.0[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.79-1.92(m,1H)1.91-2.04(m,1H)3.27(d,J＝10.76Hz,1H)3.34-3.45(m,1H)3.67(dd,1H)3.81(dd,J＝10.39,4.77Hz,1H)4.30-4.42(m,1H)4.97(d,J＝3.42Hz,1H)6.93(d,J＝8.80Hz,1H)7.34(d,J＝8.56Hz,2H)7.81-7.90(m,3H)8.13(d,J＝2.20Hz,1H)10.18(s,1H)。
阶段1.2 3-溴-4-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-苯甲酰胺
将SOCl2(2.92mL，40.0mmol)和DMF(0.5mL)滴加至3-溴-4-氟苯甲酸(1.752g，8mmol)在甲苯(20mL)中的混悬液中，并将RM在80℃搅拌1h。将溶剂减压蒸发掉，并将残余物用THF(15mL)稀释。加入DIPEA(2.79mL，16.00mmol)，并将该混合液冷却至0℃，用4-三氟甲氧基苯胺(1.181mL，8.80mmol)在THF(5mL)中的溶液处理，并搅拌1h。将RM用1M HCl水溶液(50mL)处理，并用TBME萃取。将合并的萃取物用1MHCl水溶液、1M NaOH水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其从中正庚烷/DCM重结晶，得到标题化合物，为白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝3.18min,m/z＝377.9/379.9[M+H]+,m/z＝375.9/377.9[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.38(d,J＝8.6Hz,2H)7.56(t,J＝8.7Hz,1H)7.87(d,J＝9.0Hz,2H)8.00-8.06(m,1H)8.32(dd,J＝6.6,2.2Hz,1H)10.50(s,1H)。
实施例2
(R)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-3-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺
将(R)-3-溴-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺(阶段2.1，80mg，0.180mmol)、嘧啶-5-基硼酸(66.8mg，0.539mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(7.57mg，10.78μmol)和Na2CO3(57.1mg，0.539mmol)加入MW瓶中，并用DME(762μL)、水(218μL)和EtOH(109μL)的混合液处理。将小瓶密封抽真空/用氩气净化，然后将该RM在80℃进行MW辐照2h。将该RM冷却至室温，用THF(1mL)稀释，用Si-Thiol(Silicycle，1.27mmol/g，70.7mg，0.090mmol)处理，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，4g，环己烷/EtOAc-EtOH+0.1％NH4OH(8:2)，30％至80％EtOAc-EtOH+0.1％NH4OH(8:2))，得到标题化合物，为类白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.37min,m/z＝445.0[M+H]+,m/z＝443.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.70-1.81(m,1H)1.82-1.93(m,1H)2.68(dd,J＝10.15,1.10Hz,1H)2.97-3.11(m,2H)3.17-3.27(m,1H)4.17-4.25(m,1H)4.87(d,J＝3.67Hz,1H)6.98(d,J＝9.05Hz,1H)7.33(d,J＝8.31Hz,2H)7.79-7.90(m,3H)7.94(dd,J＝8.80,2.20Hz,1H)8.86(s,2H)9.16(s,1H)10.09(s,1H)。
阶段2.1(R)-3-溴-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-苯甲酰胺
将3-溴-4-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺(阶段1.2，100mg，0.264mmol)、(R)-吡咯烷-3-醇(46.1mg，0.529mmol)和TEA(147μL，1.058mmol)在DMSO(199μL)中的混合液在90℃搅拌16h。将RM用TBME/EtOAc(1:1)(30mL)稀释，用0.5M HCl(3x5mL)和盐水(5mL)洗涤，并将溶剂减压蒸发掉，得到粗制的产物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，4g，环己烷/EtOAc-EtOH+0.1％NH4OH(8:2)，30％至80％EtOAc-EtOH+0.1％NH4OH(8:2))，得到标题化合物，为类白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.83min,m/z＝444.9/446.9[M+H]+,m/z＝443.0/445.0[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.80-1.92(m,1H)1.92-2.04(m,1H)3.24-3.30(m,1H)。3.36-3.46(m,1H)3.60-3.72(m,1H)3.81(dd,J＝10.51,4.65Hz,1H)4.36(d,J＝2.69Hz,1H)4.97(d,J＝3.42Hz,1H)6.93(d,J＝8.80Hz,1H)7.34(d,J＝8.56Hz,2H)7.80-7.90(m,3H)8.14(d,J＝1.96Hz,1H)10.19(s,1H)。
实施例3
(R)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯 甲酰胺
以类似于实施例1中所述的方式使用(R)-3-溴-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺(阶段2.1)和2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.46min,m/z＝459.1-460.1[M+H]+,m/z＝457.2-458.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.76(d,J＝3.91Hz,1H)1.82-1.93(m,1H)2.65-2.72(m,1H)2.68(s,3H)3.00-3.11(m,2H)3.18-3.27(m,1H)4.17-4.25(m,1H)4.86(d,J＝3.67Hz,1H)6.96(d,J＝8.80Hz,1H)7.33(d,J＝8.56Hz,2H)7.81(d,J＝2.20Hz,1H)7.83-7.88(m,2H)7.92(dd,J＝8.80,2.20Hz,1H)8.73(s,2H)10.08(s,1H)。
实施例4
(R)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基) 苯甲酰胺
以类似于实施例1中所述的方式使用(R)-3-溴-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺(阶段2.1)和(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到白色固体。LC-MS(条件2)tR＝1.96min,m/z＝475.2-476.2[M+H]+,m/z＝573.1[M+TFA-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.70-1.80(m,1H)1.82-1.94(m,1H)2.72(d,J＝9.29Hz,1H)3.01-3.13(m,2H)3.19-3.28(m,1H)3.98(s,3H)4.18-4.25(m,1H)4.87(d,J＝3.42Hz,1H)6.95(d,J＝8.80Hz,1H)7.34(d,J＝8.80Hz,2H)7.79(d,J＝1.96Hz,1H)7.87(d,2H)7.91(dd,J＝8.80,2.20Hz,1H)8.64(s,2H)10.07(s,1H)。
实施例5
(R)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-3-(吡啶-3-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺
以类似于实施例1中所述的方式使用(R)-3-溴-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺(阶段2.1)和吡啶-3-基硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝1.94min,m/z＝444.1[M+H]+,m/z＝442.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.68-1.79(m,1H)1.85(dt,J＝8.62,4.37Hz,1H)2.66(d,J＝9.78Hz,1H)2.98-3.07(m,2H)3.16-3.25(m,1H)4.18(br.s,1H)4.84(br.s,1H)6.95(d,J＝8.80Hz,1H)7.33(d,J＝8.56Hz,2H)7.50(dd,J＝7.82,4.89Hz,1H)7.80(d,J＝2.20Hz,1H)7.81-7.89(m,3H)7.92(dd,J＝8.68,2.32Hz,1H)8.56(d,J＝3.91Hz,1H)8.65(br.s,1H)10.10(s,1H)。
实施例6
(R)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯 甲酰胺
以类似于实施例1中所述的方式使用(R)-3-溴-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺(阶段2.1)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝1.92,m/z＝458.1-459.1[M+H]+,m/z＝456.2-457.3[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.69-1.78(m,1H)1.81-1.91(m,1H)2.53(s,3H)2.67(d,J＝10.27Hz,1H)3.00-3.08(m,2H)3.18-3.28(m,1H)4.16-4.21(m,1H)4.83(d,J＝3.42Hz,1H)6.93(d,J＝9.05Hz,1H)7.30-7.36(m,3H)7.68(dd,J＝7.95,2.32Hz,1H)7.77(d,J＝2.20Hz,1H)7.84-7.92(m,3H)8.48(d,J＝1.96Hz,1H)10.09(s,1H)。
实施例7
4-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-3-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基) 苯甲酰胺
将3-溴-4-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺(阶段7.1，60mg，0.13mmol)嘧啶-5-基硼酸(66.6mg，0.325mmol)Pd(PPh3)2Cl2(9.13mg，0.013mmol)和Na2CO3(68.9mg，0.650mmol)加入MW瓶中。将小瓶密封，抽真空/用氩气净化，并加入DME(552μL)、水(158μL)、EtOH(79μL)。然后将该RM在120℃进行MW辐照10min。将RM用DME(2mL)稀释，用Si-Thiol(Silicycle，1.27mmol/g，102mg，0.130mmol)处理，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到残余物，将其经制备型HPLC纯化(条件12，20％至50％，18min)，得到标题化合物，为白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.10min,m/z＝461.0[M+H]+,m/z＝459.0[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.75(d,J＝10.27Hz,2H)3.27(dd,J＝10.39,3.55Hz,2H)3.88(br.s,2H)5.07(d,J＝3.42Hz,2H)6.97(d,J＝8.80Hz,1H)7.34(d,J＝8.31Hz,2H)7.82-7.90(m,3H)7.94(dd,J＝8.80,2.45Hz,1H)8.85(s,2H)9.17(s,1H)10.10(s,1H)。
阶段7.1 3-溴-4-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-苯甲酰胺
将3-溴-4-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺(阶段1.2，500mg，1.322mmol)、(3S,4S)-吡咯烷-3,4-二醇(205mg，1.984mmol)和TEA(553μL，3.97mmol)在DMSO(994μL)中的溶液在90℃搅拌24h。加入另外的(3S,4S)-吡咯烷-3,4-二醇(68.2mg，0.661mmol)和TEA(183μL，1.322mmol)，并将该混合液在100℃搅拌16h。将冷却的反应物用0.5M HCl(20mL)处理，并用TBME萃取/EtOAc(1:1)。将合并的萃取物用0.5M HCl(20mL)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其从环己烷/EtOAc中结晶，得到标题化合物，为类白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.41min,m/z＝460.9/462.9[M+H]+,m/z＝459.0/461.0[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.24(d,J＝10.76Hz,2H)3.88(dd,J＝10.51,3.67Hz,2H)4.02(br.s,2H)5.15(d,J＝3.18Hz,2H)6.89(d,J＝8.80Hz,1H)7.34(d,J＝8.31Hz,2H)7.84(dd,J＝8.68,2.08Hz,1H)7.85-7.89(m,2H)8.13(d,J＝2.20Hz,1H)10.17(s,1H)。
实施例8
4-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-3-(吡啶-3-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基) 苯甲酰胺
以类似于实施例7中所述的方式使用3-溴-4-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺(阶段7.1)和吡啶-3-基硼酸制备标题化合物，得到黄色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝1.67min,m/z＝460.0[M+H]+,m/z＝458.0[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.73(d,J＝10.76Hz,2H)3.24(dd,J＝10.51,3.67Hz,2H)3.85(d,J＝2.20Hz,2H)5.03(br.s,2H)6.92(d,J＝8.80Hz,1H)7.33(d,J＝8.31Hz,2H)7.48(dd,J＝7.46,5.26Hz,1H)7.76-7.83(m,2H)7.83-7.89(m,2H)7.91(dd,J＝8.80,2.20Hz,1H)8.55(dd,J＝4.77,1.59Hz,1H)8.62(d,J＝1.47Hz,1H)10.10(s,1H)。
实施例9
4-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-N-(4-(三氟甲氧基) 苯基)苯甲酰胺
以类似于实施例7中所述的方式使用3-溴-4-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺(阶段7.1)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到黄色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝1.65min,m/z＝474.0[M+H]+,m/z＝472.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.53(s,3H)2.74(d,J＝10.76Hz,2H)3.25(dd,J＝10.51,3.67Hz,2H)3.85(br.s,2H)5.03(br.s,2H)6.90(d,J＝8.80Hz,1H)7.27-7.38(m,3H)7.68(dd,J＝7.82,2.20Hz,1H)7.77(d,J＝2.20Hz,1H)7.85-7.88(m,2H)7.87-7.91(m,1H)8.48(d,J＝2.20Hz,1H)10.09(s,1H)。
实施例10
4-(顺式-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-3-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯 甲酰胺
将3-溴-4-((3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺(阶段10.1，60mg，0.13mmol)、嘧啶-5-基硼酸(32.2mg，0.260mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(9.11mg，0.013mmol)和Na2CO3(55.0mg，0.519mmol)加入MW瓶中，并用DME(551μL),水(157μL)和EtOH(79μL)中的混合液处理。将小瓶密封，抽真空/用氩气净化，并在125℃进行WM辐照10min。将RM用DME(3mL)稀释，用Si-Thiol(Silicycle，1.44mmol/g，54.1mg，0.078mmol)处理，离心，将上清液过滤，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其经制备型SFC纯化(DEAP柱，25％等度洗脱9min)，得到标题化合物，为白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝0.83min,m/z＝462.1[M+H]+,m/z＝460.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.05(dd,J＝10.76,4.16Hz,2H)3.26(dd,J＝10.51,4.89Hz,2H)3.98(t,J＝3.91Hz,2H)4.89(br.s,2H)7.35(d,J＝8.56Hz,2H)7.79-7.90(m,2H)8.10(d,J＝2.20Hz,1H)8.79(d,J＝2.20Hz,1H)8.88(s,2H)9.20(s,1H)10.17(s,1H)。
阶段10.1 3-溴-4-((3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-苯甲酰胺
将3-溴-4-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺(阶段1.2，500mg，1.32mmol),(3S,4R)-吡咯烷-3,4-二醇(170mg，1.65mmol)和TEA(369μL，2.64mmol)在DMSO(1322μL)中的溶液在90℃搅拌20h。将RM用0.5M HCl(15mL)处理，并用EtOAc萃取(30mL)。将水相用EtOAc反萃取(2x20mL)，并将合并的有机层用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。将粗制的产物经快速色谱纯化(硅胶柱，40g，环己烷/EtOAc，50％至100％EtOAc)，得到标题化合物，为白色无定形固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.02min,m/z＝461.2-463.1[M+H]+,m/z＝459.1-461.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.40(dd,J＝9.90,4.52Hz,2H)3.67(dd,J＝9.66,5.26Hz,2H)4.06-4.16(m,2H)4.94(d,J＝4.65Hz,2H)6.86(d,J＝8.80Hz,1H)7.34(d,J＝8.31Hz,2H)7.80-7.91(m,3H)8.13(d,J＝2.20Hz,1H)10.17(s,1H)。
实施例11
4-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-3-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯甲 酰胺
将3-溴-4-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺(阶段11.1，83mg，0.18mmol)、嘧啶-5-基硼酸(66.9mg，0.540mmol)和Na2CO3(57.2mg，0.540mmol)加入MW瓶中，并用DME(764μL)、水(218μL)和EtOH(109μL)的混合液处理。将该小瓶密封，抽真空/用氩气净化，并将RM在80℃进行MW辐照2h。将该RM冷却至室温，用THF(1mL)稀释，并用Si-Thiol(Silicycle，1.27mmol/g,70.9mg，0.090mmol)处理，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，4g，环己烷/EtOAc-EtOH+0.1％NH4OH(8:2)，20％至70％EtOAc-EtOH+0.1％NH4OH(8:2))，得到标题化合物，为黄色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.47min,m/z＝459.0[M+H]+,m/z＝457.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(s,3H)1.68-1.83(m,2H)2.77(d,J＝9.78Hz,1H)2.87(d,1H)2.97-3.07(m,1H)3.21-3.30(m,1H)4.72(s,1H)6.96(d,J＝9.05Hz,1H)7.33(d,J＝8.56Hz,2H)7.80-7.89(m,3H)7.94(dd,J＝8.93,2.32Hz,1H)8.86(s,2H)9.16(s,1H)10.09(s,1H),9.29ppm。
阶段11.1 3-溴-4-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-苯甲酰胺
将3-溴-4-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺(阶段1.2，100mg，0.264mmol)、3-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐(72.8mg，0.529mmol)和TEA(147μL，1.058mmol)在DMSO(199μL)中的混合液在90℃搅拌16h。将另外的TEA(73.7μL，0.529mmol)加入该混合液中，并继续在100℃搅拌72h。将该冷却的RM用TBME/EtOAc(1:1)(30mL)稀释，用0.5M HCl(3x5mL)、盐水(5mL)依次洗涤，然后减压蒸发至干燥。将粗制的产物经快速色谱纯化(硅胶柱，12g，环己烷/EtOAc-EtOH+0.1％NH4OH(9:1)，20％至60％EtOAc-EtOH+0.1％NH4OH(9:1))，得到标题化合物，为白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.98min,m/z＝459/461.0[M+H]+,m/z＝457/459[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(s,3H)1.77-1.95(m,2H)3.32-3.35(m,1H)3.37-3.48(m,1H)3.65(d,J＝10.03Hz,1H)3.75(td,J＝9.41,7.09Hz,1H)4.79(s,1H)6.90(d,J＝8.80Hz,1H)7.34(d,J＝8.31Hz,2H)7.81-7.91(m,3H)8.13(d,J＝1.96Hz,1H)10.17(s,1H)。
实施例12
6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2，60mg，0.152mmol)、(外消旋)-吡咯烷-3-醇(15.86mg，0.182mmol)和DIPEA(53.0μL，0.303mmol)在iPrOH(250μL)加入MW瓶中，并在110℃进行WM辐照20min。然后将该RM转移至含嘧啶-5-基硼酸(56.4mg，0.455mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(10.65mg，0.015mmol)、Na2CO3(80mg，0.758mmol)的MV小瓶中，并用DME(600μL)-水(200μL)的混合液处理。将小瓶密封，抽真空/用氩气净化，并将RM在80℃进行MW辐照2h。将该RM冷却至室温，用THF(1.5mL)稀释，用Si-Thiol(Silicycle，59.7mg，0.076mmol)处理，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到残余物，将其经制备型HPLC纯化(条件13，30％达0.2min，然后30％至60％达12min)，得到标题化合物，为白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.01min,m/z＝446.0[M+H]+,m/z＝444.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.70-1.79(m,1H)1.79-1.90(m,1H)2.88(d,J＝11.0Hz,1H)3.18-3.27(m,2H)3.38-3.43(m,1H)4.17-4.25(m,1H)4.79-5.01(m,1H)7.35(d,J＝8.3Hz,2H)7.85(d,J＝4.9Hz,2H)8.10(d,J＝2.4Hz,1H)8.79(d,J＝2.4Hz,1H)8.89(s,2H)9.19(s,1H)10.18(s,1H)。
阶段12.1 5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将在iPrOH(4213μL)中的5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2,1g，2.53mmol)和(外消旋)-吡咯烷-3-醇(264mg，3.03mmol)和DIPEA(883μL，5.06mmol)加入MW瓶中，并在140℃加热30min。将该RM减压蒸发至干燥，用0.5M HCl(10mL)和EtOAc(20mL)处理，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用水洗涤，经MgSO4干燥，并减压蒸发至干燥。将残余物在环己烷中研磨，并过滤固体，得到标题化合物，为类白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.63min,m/z＝445.9-447.9[M+H]+,m/z＝444.0-446.0[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.80-2.02(m,2H)3.58(d,J＝11.49Hz,1H)3.67-3.79(m,1H)3.82-3.93(m,2H)4.32-4.40(m,1H)4.98(br.s,1H)7.36(d,J＝8.56Hz,2H)7.86(d,J＝9.05Hz,2H)8.35(d,J＝1.96Hz,1H)8.69(d,J＝1.96Hz,1H)10.23(s,1H)。
阶段12.2 5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将SOCl2(1.089mL，14.92mmol)和DMF(0.01mL)滴加至5-溴-6-氯烟酸(1.176g，4.97mmol)在甲苯(10mL)中的混悬液中，并将RM在85℃搅拌2h。将溶剂减压蒸发掉，并将残余物用THF(10mL)稀释。加入DIPEA(1.74mL，9.95mmol)，并将该混合液在氩气气氛下冷却至-15℃，用4-三氟甲氧基苯胺(0.701mL，5.22mmol)在THF(10mL)中的溶液处理，并在室温搅拌1h。将溶剂减压蒸发掉，并将残余物用1M HCl水溶液(50mL)处理，并用TBME/EtOAc(4:1)萃取。将合并的萃取物用1M HCl水溶液、饱和的Na2CO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发掉，得到将粗制的产物经快速色谱纯化(Biotage硅胶柱，50g，环己烷/EtOAc，5％至25％EtOAc)，得到标题化合物，为类白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝3.09min,m/z＝394.9/396.8[M+H]+,m/z＝393.0/394.9[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.40(d,J＝8.6Hz,2H)7.86(d,J＝9.0Hz,2H)8.73(d,J＝2.2Hz,1H)8.92(d,J＝2.0Hz,1H)10.69(s,1H)。
实施例13-27
以下实施例，以类似于实施例12所述的方式，使用5-溴-6-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2)和所示原料来制备。
实施例28
6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰 胺
将5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(60mg，0.134mmol)、(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(62.1mg，0.403mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(5.66mg，8.07μmol)和Na2CO3(42.8mg，0.403mmol)加入MW瓶中，并用DME(570μL),水(163μL)和EtOH(81μL)的混合液处理。将小瓶密封，抽真空/用氩气净化，并将RM在80℃进行MW辐照2h。将该RM冷却至室温，用THF(2mL)稀释，用Si-Thiol(Silicycle，1.27mmol/g，52.9mg，0.067mmol)处理，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到残余物，将其经制备型HPLC纯化(条件13，25％至55％，12min)，得到标题化合物，为类白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.19min,m/z＝473.0[M+H]+,m/z＝474.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.68-1.80(m,1H)1.79-1.92(m,1H)2.94(d,J＝11.00Hz,1H)3.21-3.29(m,2H)3.35-3.46(m,1H)3.98(s,3H)4.18-4.29(m,1H)4.87(br.s,1H)7.35(d,J＝8.80Hz,2H)7.85(d,J＝9.05Hz,2H)8.02(d,J＝2.45Hz,1H)8.67(s,2H)8.77(d,J＝2.20Hz,1H)10.15(s,1H)。
实施例29
2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例28中所述的方式使用5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.1)和吡啶-3-基硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝1.78min,m/z＝445.0[M+H]+,m/z＝443.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.67-1.78(m,1H)1.78-1.90(m,1H)2.88(d,J＝11.25Hz,1H)3.13-3.28(m,2H)3.35-3.45(m,1H)4.20(br.s,1H)4.85(d,J＝3.42Hz,1H)7.35(d,J＝8.80Hz,2H)7.50(dd,J＝7.82,4.89Hz,1H)7.82(d,J＝8.07Hz,1H)7.86(d,J＝9.05Hz,2H)8.04(d,J＝2.20Hz,1H)8.59(dd,J＝4.77,1.34Hz,1H)8.65(d,J＝1.96Hz,1H)8.78(d,J＝2.20Hz,1H)10.17(s,1H)。
实施例30
2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6'-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲 酰胺
以类似于实施例28中所述的方式使用5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.1)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到类白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝1.61min,m/z＝459.0[M+H]+,m/z＝457.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.67-1.77(m,1H)1.77-1.88(m,1H)2.53(s,3H)2.88(d,J＝11.49Hz,1H)3.15-3.27(m,2H)3.38(td,J＝9.96,7.21Hz,1H)4.15-4.22(m,1H)4.84(d,J＝3.42Hz,1H)7.34(d,J＝8.07Hz,3H)7.68(dd,J＝7.95,2.32Hz,1H)7.85(d,J＝9.05Hz,2H)7.99(d,J＝2.45Hz,1H)8.48(d,J＝2.20Hz,1H)8.75(d,J＝2.45Hz,1H)10.15(s,1H)。
实施例31
2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例28中所述的方式使用5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.1)和4-吡啶硼酸制备标题化合物，得到黄色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝1.62min,m/z＝445.0[M+H]+,m/z＝443.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.70-1.80(m,1H)1.85(dd,J＝8.68,4.28Hz,1H)2.85(d,J＝11.49Hz,1H)3.24(dd,J＝11.25,4.16Hz,2H)3.40-3.53(m,1H)4.21(br.s,1H)4.87(br.s,1H)7.35(d,J＝8.80Hz,2H)7.45(d,J＝5.87Hz,2H)7.86(d,J＝9.29Hz,2H)8.07(d,J＝2.45Hz,1H)8.65(d,J＝5.14Hz,2H)8.78(d,J＝2.20Hz,1H)10.21(s,1H)。
实施例32
2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6'-(三氟甲基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例28中所述的方式使用5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.1)和(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到类白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.77min,m/z＝513.0[M+H]+,m/z＝511.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 1.70-1.80(m,1H)1.80-1.91(m,1H)2.85(d,J＝11.49Hz,1H)3.15-3.27(m,2H)3.35-3.46(m,1H)4.16-4.26(m,1H)4.87(d,J＝3.42Hz,1H)7.35(d,J＝8.56Hz,2H)7.85(d,J＝9.05Hz,2H)8.00(d,J＝8.07Hz,1H)8.06-8.14(m,2H)8.80(d,J＝2.20Hz,1H)8.85(d,J＝1.71Hz,1H)10.17(s,1H)。
实施例33
(S)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将(S)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段33.1,2.4.g,5.38mmol)和嘧啶-5-基硼酸(1.33g，10.76mmol)溶于DME(15mL)和EtOH(2.1mL)中的混合液中。加入2M NaHCO3水溶液(8.07mL，16.14mmol)，将该RM用氩气净化，然后加入Pd(PPh3)2Cl2(0.453g，0.645mmol)，并将RM在氩气下在90℃搅拌2h。冷却至室温后，将该RM溶于EtOAc中，并用盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并减压蒸发至干燥。将残余物经快速色谱纯化(硅胶柱，200g，DCM/MeOH，2％至5％MeOH)。用在MeOH中的Si-Thiol(1g)处理，并进一步经快速色谱纯化(硅胶柱，EtOAc/MeOH，0至20％MeOH)，得到标题化合物，为白色结晶固体。HPLC(条件4)tR＝4.63min,手性HPLC(AD-H,250x4.6mm,洗脱液:EtOH,0.5mL/min,UV210nm)tR＝31.72min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.91min,m/z＝446.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.67-1.78(m,1H)1.79-1.89(m,1H)2.87(d,J＝11.73Hz,1H)3.21(m,J＝11.10,4.90Hz,2H)3.37(m,J＝7.40Hz,1H)4.19(br.s,br.s,1H)4.87(d,J＝3.52Hz,1H)7.33(d,J＝8.99Hz,2H)7.75-7.89(m,2H)8.08(d,J＝2.35Hz,1H)8.70-8.83(m,1H)8.87(s,2H)9.18(s,1H)10.16(s,1H)。
阶段33.1(S)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2,2.37g，6.0mmol)和(S)-吡咯烷-3-醇(0.627g，7.2mmol)溶于iPrOH(6mL)中。加入DIPEA(2.1mL，12mmol)，并将该RM混合液在MW瓶中在140℃加热1h。冷却至室温后，将该RM溶于EtOAc中，并用0.5M HCl和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并减压浓缩至开始结晶。将该混合液用正戊烷研磨，过滤，并干燥，得到标题化合物，为浅褐色结晶固体。HPLC(条件4)tR＝5.51min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.09min,m/z＝448.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.74-2.03(m,2H)3.55(d,J＝11.34Hz,1H)3.64-3.74(m,1H)3.78-3.89(m,2H)4.33(br.s,br.s,1H)4.97(d,J＝3.13Hz,1H)7.33(d,J＝8.99Hz,2H)7.78-7.90(m,2H)8.32(d,J＝1.56Hz,1H)8.63-8.72(m,1H)10.20(s,1H)。
实施例34
(S)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6'-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5- 甲酰胺
将(S)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段33.1,60mg，0.134mmol)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸(36.8mg，0.19mmol)溶于DME(0.5mL)中。加入2M NaHCO3水溶液(0.2mL，0.6mmol)，将该RM用氩气净化，加热至90℃，然后用Pd(PPh3)2Cl2(9.44mg，0.013mmol)处理。将RM在氩气下在密封的压力安全管中在90℃搅拌2h。在室温冷却后，将该RM溶于EtOAc中，并用盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并减压蒸发至干燥。将粗制的产物经快速色谱纯化(硅胶柱，DCM/MeOH，2％至10％MeOH)，并用在MeOH中的Si-Thiol(50mg)处理，得到标题化合物，为类白色无定形固体。HPLC(条件4)tR＝4.09min,UPLC-MS(条件7)m/z＝459.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.60-1.75(m,1H)1.76-1.87(m,1H)2.52(s,3H)2.86(d,J＝11.73Hz,1H)3.11-3.24(m,2H)3.27-3.43(m,1H)4.17(br.s,br.s,1H)4.83(br.s,br.s,1H)7.28-7.39(m,3H)7.69(dd,J＝7.82,1.96Hz,1H)7.79-7.89(m,2H)7.98(d,J＝2.35Hz,1H)8.48(d,J＝2.35Hz,1H)8.73(d,J＝2.35Hz,1H)10.15(s,1H)。
实施例35
(R)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1，2g，4.48mmol)、嘧啶-5-基硼酸(0.666g，5.38mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.315g，0.448mmol)和Na2CO3(1.425g，13.45mmol)加入MW瓶中。将该小瓶密封，抽真空/用氩气净化，并加入DME(12.55mL)、水(3.59mL)、EtOH(1.793mL)。将RM在80℃搅拌3.5h，用THF(4mL)稀释，用Si-Thiol(Silicycle，1.27mmol/g，1.765g，2.241mmol)处理，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，120g，环己烷/EtOAc-EtOH+0.1％NH4OH(9:1)，60％至90％EtOAc-EtOH+0.1％NH4OH(9:1))。从甲苯/EtOH混合液中结晶，得到标题化合物，为白色无定形固体。手性HPLC(AD-H,250x4.6mm,洗脱液:EtOH,0.5mL/min,UV 210nm)tR＝18.58min,UPLC-MS(条件1)tR＝2.07min,m/z＝446.1[M+H]+,m/z＝444.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.70-1.80(m,1H)1.81-1.92(m,1H)2.89(d,J＝11.25Hz,1H)3.18-3.28(m,2H)3.35-3.44(m,1H)4.22(br.s,br.s,1H)4.89(d,J＝3.42Hz,1H)7.35(d,J＝9.05Hz,2H)7.85(d,J＝9.05Hz,2H)8.10(d,J＝2.45Hz,1H)8.80(d,J＝2.20Hz,1H)8.89(s,2H)9.20(s,1H)10.17(s,1H)。
阶段35.1(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将在iPrOH(7.78mL)中的(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2,2g，5.06mmol)和(R)-吡咯烷-3-醇(0.529g，6.07mmol)加入MW瓶中，并在140℃进行WM辐照30min。将该RM减压蒸发至干燥，然后从0.5M HCl(100mL)和EtOAc(60mL)中萃取。将水层用EtOAc反萃取(60mL)，并将合并的有机层用HCl 0.5M、水洗涤，经MgSO4干燥，并减压蒸发至干燥。将残余物在环己烷/EtOAc混合液中研磨，并过滤固体，得到标题化合物，为黄色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.64min,m/z＝445.9/447.9[M+H]+,m/z＝444.0/446.0[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.82-1.91(m,1H)1.91-1.99(m,1H)3.57(d,J＝11.49Hz,1H)3.71(ddd,J＝10.94,7.89,3.42Hz,1H)3.81-3.92(m,2H)4.31-4.40(m,1H)4.98(d,J＝3.18Hz,1H)7.35(d,J＝8.31Hz,2H)7.85(d,J＝9.29Hz,2H)8.34(d,J＝2.20Hz,1H)8.68(d,J＝2.20Hz,1H)10.21(s,1H)。
实施例36
(R)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟 酰胺
将(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1，60mg，0.134mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(44.4mg，0.202mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(9.44mg，0.013mmol)和Na2CO3(42.8mg，0.403mmol)加入MW瓶中，并用DME(570μL)、EtOH(81μL)和水(163μL)处理。将该小瓶密封，抽真空/用氩气净化，并在80℃在搅拌下进行WM辐照2h，用THF(1mL)稀释，用Si-Thiol(Silicycle，1.27mmol/g，52.9mg，0.067mmol)处理，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到残余物，将其经制备型HPLC纯化(条件12，20％达0.2min，然后20％至50％达12min)，得到标题化合物，为白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝1.82min,m/z＝458.2[M+H]+,m/z＝443.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.69-1.80(m,1H)1.79-1.92(m,1H)2.69(s,3H)2.91(d,J＝11.00Hz,1H)3.14-3.49(m,3H)4.13-4.28(m,1H)4.83(br.s,1H)7.34(d,J＝8.56Hz,2H)7.80-7.91(m,2H)8.05(d,J＝2.45Hz,1H)8.75(s,2H)8.78(d,J＝2.20Hz,1H)10.14(s,1H)。
实施例37
(R)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基) 烟酰胺
以类似于实施例36中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1)和(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.24min,m/z＝476.2-477.2[M+H]+,m/z＝474.2-475.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.71-1.79(m,1H)1.80-1.91(m,1H)2.96(d,1H)3.21-3.45(m,3H)3.98(s,3H)4.20-4.25(m,1H)4.86-4.90(m,1H)7.35(d,J＝8.80Hz,2H)7.85(d,2H)8.02(d,J＝2.45Hz,1H)8.67(s,2H)8.77(d,J＝2.45Hz,1H)10.15(s,1H)。
实施例38
(R)-5-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟 酰胺
将(R)-5-氯-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段38.1,50mg，0.124mmol),(2-氨基嘧啶-5-基)硼酸(26mg，0.187mmol),2M Na2CO3(0.124mL，0.249mmol)和DME(2.5mL)的混合液用氩气净化，并加入PdCl2(dppf)(CH2Cl2)(10mg，0.012mmol)。将该混合液在140℃进行MW辐照30min，将其通过PL-Thiol MP SPE柱筒(StratoSpheresTM)，将该柱筒用MeOH洗涤，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其经制备型LC-MS纯化，得到标题化合物。LC-MS(条件5)tR＝1.53min,m/z＝461.1[M+H]+,m/z＝459.1[M-H]-。
阶段38.1(R)-5-氯-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将5,6-二氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(以阶段12.2中所述的类似的方式由5,6-二氯烟酸制备，1.5g，4.27mmol)、(R)-吡咯烷-3-醇(447mg，5.13mmol)、iPrOH(10mL)和DIPEA(1.104g，8.54mmol)的混合液在140℃进行MW辐照60min。将RM用水(100mL)淬灭，并用EtOAc萃取(3x100mL)。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到标题化合物，为浅褐色泡沫。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.85-1.97(m,2H)3.59(d,J＝12Hz,1H)3.7-3.8(m,1H)3.8-3.95(m,2H)4.35-4.40(m,1H)5.00(s,1H)7.35(d,J＝2Hz,2H)7.86(d,J＝2Hz,2H)8.17(s,1H)8.66(s,1H)10.22(s,1H)。
实施例39
(R)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例36中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1)和吡啶-3-基硼酸制备标题化合物，得到黄色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝1.82min,m/z＝445.1[M+H]+,m/z＝443.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.67-1.77(m,1H)1.83(dd,J＝8.80,4.40Hz,1H)2.87(d,J＝11.49Hz,1H)3.14-3.26(m,2H)3.39-3.45(m,1H)4.18(d,J＝2.45Hz,1H)4.83(br.s,1H)7.34(d,J＝8.31Hz,2H)7.50(dd,J＝7.70,4.77Hz,1H)7.78-7.90(m,3H)8.03(d,J＝2.20Hz,1H)8.55-8.61(m,1H)8.65(d,J＝1.71Hz,1H)8.77(d,J＝2.45Hz,1H)10.17(s,1H)。
实施例40
(R)-2'-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[2,3'-联吡啶]-5'-甲酰 胺
将(R)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段40.1、150mg，0.243mmol)、2-溴吡啶(192mg，1.216mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(17.07mg，0.024mmol)和Na2CO3(77mg，0.730mmol)加入MW瓶中，并用DME(1032μL)、水(295μL)和EtOH(147μL)的混合液处理。将小瓶密封，抽真空/用氩气净化，并在125℃进行WM辐照20min。将RM用DME(2mL)稀释，用Si-Thiol(Silicycle，1.43mmol/g，102mg，0.146mmol)处理，离心，将上清液过滤，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，12g，环己烷/EtOAc-EtOH+0.1％NH4OH(9:1)，25％至100％EtOAc-EtOH+0.1％NH4OH(9:1))，并进一步经制备型HPLC纯化(条件13，5％至100％，14min)，得到标题化合物，为黄色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝1.85min,m/z＝445.2[M+H]+,m/z＝443.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.65-1.78(m,1H)1.79-1.94(m,1H)2.85(d,J＝11.49Hz,1H)3.13-3.28(m,2H)3.36-3.50(m,1H)4.19(d,J＝2.20Hz,1H)4.83(d,J＝3.18Hz,1H)7.24-7.44(m,3H)7.53(d,J＝7.82Hz,1H)7.80-7.97(m,3H)8.12(d,J＝2.20Hz,1H)8.66(dd,J＝4.89,0.73Hz,1H)8.78(d,J＝2.45Hz,1H)10.20(s,1H)。
阶段40.1(R)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1，376mg，0.843mmol)、联硼酸频哪醇酯(856mg，3.37mmol)、SPhos(25.9mg，0.063mmol)、Pd(OAc)2(5.68mg，0.025mmol)和细磨的K3PO4(537mg，2.53mmol)加入MW瓶中，将其密封，并抽真空/用氩气净化。加入二烷(3.371mL)，并将RM在50℃搅拌3天。然后加入第二部分的联硼酸频哪醇酯(428mg，1.685mmol)，并将该反应混合液在50℃搅拌16h，然后在65℃过夜。加入水(30mL)，并将该混合液用EtOAc/TBME(1:1)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并将溶剂减压蒸发掉，得到粗制的产物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，24g，环己烷/EtOAc-EtOH+0.1％NH4OH(9:1)，20％至70％EtOAc-EtOH+0.1％NH4OH(9:1))，得到标题化合物，为灰色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.42min,m/z＝493.1[M+H]+,m/z＝491.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(d,J＝5.38Hz,12H)1.80-1.93(m,1H)1.99(s,1H)3.27(s,1H)3.40-3.59(m,1H)3.59-3.78(m,2H)4.37(br.s,1H)4.96(d,J＝3.18Hz,1H)7.34(d,J＝8.56Hz,2H)7.80-7.90(m,2H)8.18(d,J＝2.69Hz,1H)8.76(d,J＝2.69Hz,1H)10.19(s,1H)。
实施例41
(R)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6'-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例36中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝1.60min,m/z＝459.0[M+H]+,m/z＝457.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.73(dd,J＝8.07,3.91Hz,1H)1.77-1.89(m,1H)2.55(s,3H)2.88(d,J＝11.74Hz,1H)3.17-3.27(m,2H)3.42(br.s,1H)4.19(br.s,1H)4.84(br.s,1H)7.34(d,J＝8.31Hz,2H)7.39(d,J＝7.83Hz,1H)7.75(dd,J＝7.95,1.83Hz,1H)7.85(d,2H)8.00(d,J＝2.45Hz,1H)8.52(d,J＝1.96Hz,1H)8.75(d,J＝2.20Hz,1H)10.16(s,1H)。
实施例42
(R)-6'-(羟基甲基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联 吡啶]-5-甲酰胺
将(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1,89mg，0.2mmol)和(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)硼酸(61.2mg，0.4mmol)溶于DME(0.8mL)中。加入2M NaHCO3的溶液(0.3mL，0.6mmol)，将该RM用氩气净化，加热至90℃，并用Pd(PPh3)2Cl2(14.0mg，0.02mmol)处理。在密封的压力安全管中将RM在氩气下在95℃搅拌2h。冷却至室温后，将该RM溶于EtOAc中，并用盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并减压蒸发至干燥。将残余物在MeOH中稀释，用Si-Thiol(100mg)处理，将该树脂状物过滤掉，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，EtOAc/MeOH，0至20％MeOH)，得到标题化合物，为类白色无定形固体。HPLC(条件4)tR＝4min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.87min,m/z＝475.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.63-1.76(m,1H)1.77-1.86(m,1H)2.86(d,J＝11.34Hz,1H)3.11-3.26(m,2H)3.33-3.43(m,1H)4.12-4.22(m,1H)4.61(d,J＝5.87Hz,2H)4.84(d,J＝3.13Hz,1H)5.47(t,J＝5.87Hz,1H)7.33(d,J＝8.99Hz,2H)7.53(d,J＝8.21Hz,1H)7.74-7.88(m,3H)8.00(d,J＝2.35Hz,1H)8.51(d,J＝2.35Hz,1H)8.74(d,J＝2.35Hz,1H)10.15(s,1H)。
实施例43
(R)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2'-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例36中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1)和(2-甲基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝1.71min,m/z＝459.0[M+H]+,m/z＝547.2[M-H]-。
实施例44
(R)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5'-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例36中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1)和(5-甲基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝1.87min,m/z＝459.1[M+H]+,m/z＝457.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.66-1.79(m,1H)1.85(d,J＝9.05Hz,1H)2.39(s,3H)2.88(d,J＝11.98Hz,1H)3.15-3.30(m,2H)3.37-3.49(m,1H)4.15-4.25(m,0H)4.83(br.s,0H)7.35(d,J＝8.31Hz,2H)7.67(s,1H)7.85(d,2H)8.02(d,J＝2.45Hz,1H)8.39-8.49(m,2H)8.77(d,J＝2.45Hz,1H)10.15(s,1H)。
实施例45
(R)-5'-氟-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5- 甲酰胺
以类似于实施例36中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1)和(5-氟吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.39min,m/z＝463.1[M+H]+,m/z＝461.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.69-1.79(m,1H)1.79-1.91(m,1H)2.88(d,J＝11.00Hz,1H)3.17-3.27(m,2H)3.36-3.45(m,1H)4.21(br.s,1H)4.87(br.s,1H)7.35(d,J＝8.56Hz,2H)7.79-7.90(m,3H)8.08(d,J＝2.20Hz,1H)8.51(s,1H)8.60(d,J＝2.69Hz,1H)8.78(d,J＝2.45Hz,1H)10.17(s,1H)。
实施例46
(R)-2'-氟-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5- 甲酰胺
将(R)-5-氯-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段38.1，50mg，0.124mmol)、(2-氟吡啶-3-基)硼酸(26mg，0.187mmol)、2M Na2CO3(0.124mL，0.249mmol)和DME(2.5mL)中的混合液用氩气净化。加入PdCl2(dppf)(CH2Cl2)(10mg，0.012mmol)，并将该混合液在140℃进行MW辐照30min，经由PL-Thiol MP SPE柱筒(StratoSpheresTM，6mL)过滤，将该柱筒用MeOH洗涤，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其经制备型LC-MS纯化，得到标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝1.71min,m/z＝463.0[M+H]+。
实施例47
(R)-6'-氟-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5- 甲酰胺
以类似于实施例54中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1)和(6-氟吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到白色固体。LC-MS(条件2)tR＝1.91min,m/z＝463.2-464.2[M+H]+,m/z＝461[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.69-1.78(m,1H)1.79-1.89(m,1H)2.89(d,J＝11.49Hz,1H)3.17-3.28(m,2H)3.34-3.44(m,1H)4.20(s,1H)4.85(s,1H)7.29(dd,J＝8.44,2.57Hz,1H)7.35(d,J＝8.80Hz,2H)7.85(d,J＝9.29Hz,2H)7.98-8.05(m,2H)8.30(d,J＝1.96Hz,1H)8.77(d,J＝2.20Hz,1H)10.16(s,1H)。
实施例48
(R)-4'-氟-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5- 甲酰胺
以类似于实施例7中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1)和4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶制备标题化合物，得到固体。UPLC-MS(条件3),tR＝0.97min,m/z＝463.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm 1.66-1.76(m,1H)1.77-1.89(m,1H)2.87-2.97(m,1H)3.14-3.21(m,1H)3.30(s,2H)4.14-4.23(m,1H)4.82-4.92(m,1H)7.33(d,J＝8.99Hz,2H)7.41-7.49(m,1H)7.83(d,J＝8.99Hz,2H)8.03(d,J＝2.35Hz,1H)8.61-8.67(m,1H)8.68-8.77(m,1H)8.79(d,J＝2.35Hz,1H)10.15(s,1H)。
实施例49
(R)-2',5'-二氟-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例7中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1)和2,5-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶制备标题化合物，得到固体。UPLC-MS(条件3),tR＝1.05min,m/z＝481.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm 1.78(br.s,1H)1.87(br.s,1H)2.97(br.s,1H)3.17-3.29(m,2H)3.42(dd,J＝16.03,7.04Hz,1H)4.23(br.s,1H)4.91(br.s,1H)7.35(m,J＝8.60Hz,2H)7.50(br.s,1H)7.85(m,J＝8.99Hz,2H)8.05-8.13(m,1H)8.28-8.39(m,1H)8.74-8.86(m,1H)10.18(s,1H)。
实施例50
(R)-5'-氯-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5- 甲酰胺
以类似于实施例54中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1)和(5-氯吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.61min,m/z＝479.1-481.0[M+H]+,m/z＝477.1-479.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.70-1.79(m,1H)1.80-1.91(m,1H)2.89(d,1H)3.18-3.28(m,2H)3.35-3.44(m,1H)4.18-4.24(m,1H)4.87(d,J＝3.42Hz,1H)7.35(d,J＝8.80Hz,2H)7.83-7.88(m,2H)8.03(t,J＝1.96Hz,1H)8.08(d,J＝2.20Hz,1H)8.58(d,J＝1.71Hz,1H)8.64(d,J＝2.45Hz,1H)8.78(d,J＝2.45Hz,1H)10.16(s,1H)。
实施例51
(R)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6'-(三氟甲基)-[3,3'-联 吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例54中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1)和(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.80min,m/z＝513.0[M+H]+,m/z＝511.0[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.69-1.80(m,1H)1.79-1.91(m,1H)2.85(d,J＝11.49Hz,1H)3.16-3.27(m,2H)3.40(td,J＝9.84,7.21Hz,1H)4.21(br.s,1H)4.87(br.s,1H)7.35(d,J＝8.31Hz,2H)7.81-7.89(m,2H)8.01(d,J＝7.58Hz,1H)8.08-8.13(m,J＝8.31,2.45,2.45,2.45Hz,2H)8.80(d,J＝2.20Hz,1H)8.85(d,J＝1.96Hz,1H)10.18(s,1H)。
实施例52
(R)-5'-氟-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6'-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联 吡啶]-5-甲酰胺
将(R)-6'-氯-5'-氟-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺(实施例53,139mg，0.28mmol)和三甲基-环硼氧烷(34.4mg，0.274mmol)溶于二烷(1.5mL)中。加入K2CO3(104mg，0.756mmol)，将该RM用氩气净化，并加入Pd(PPh3)4(32.4mg，0.028mmol)。将RM在110℃加热过夜。冷却至室温后，将该RM溶于用水处理的EtOAc中，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，并减压蒸发至干燥。将粗制的产物经快速色谱纯化(硅胶柱，DCM/MeOH，2％至5％MeOH)。经反相色谱法进一步纯化(MPLC，Lichroprep 15-25μm柱，水+0.1％甲酸/MeCN+0.1％甲酸，梯度10至41％MeCN+0.1％甲酸)。将合并的纯的级分用NaHCO3中和，并用EtOAc萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并蒸发。将残余物溶于MeOH中，并减压蒸发，得到标题化合物，为类白色无定形固体。HPLC(条件4)tR＝5.16min,UPLC-MS(条件7)m/z＝477.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.65-1.76(m,1H)1.78-1.88(m,1H)2.42-2.56(m,3H)2.87(d,J＝11.73Hz,1H)3.14-3.28(m,2H)3.33-3.43(m,1H)4.18(br.s,1H)4.84(d,J＝3.52Hz,1H)7.33(d,J＝8.99Hz,2H)7.71(dd,J＝10.17,1.56Hz,1H)7.79-7.90(m,2H)8.02(d,J＝2.35Hz,1H)8.34(s,1H)8.75(d,J＝2.74Hz,1H)10.15(s,1H)。
实施例53
(R)-6'-氯-5'-氟-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
将(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1,300mg，0.672mmol)和2-氯-3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(346mg，1.345mmol)溶于DME(2.7mL)中。加入2MNaHCO3的溶液(1.01mL，2.03mmol)，将该RM用氩气净化，并加入Pd(PPh3)2Cl2(56.6mg，0.081mmol)。在带盖的压力安全管中将RM在氩气下在95℃搅拌2h。冷却至室温后，将该RM溶于EtOAc中，并用盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并减压蒸发至干燥。将粗制的产物经快速色谱纯化(硅胶柱，DCM/MeOH，2％至5％MeOH)，随后第二次纯化(硅胶柱，正己烷/EtOAc,50至100％EtOAc)，并用在MeOH中的Si-Thiol(200mg)处理，得到标题化合物，为白色泡沫。HPLC(条件4)tR＝5.63min,UPLC-MS(条件7)m/z＝497.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.65-1.80(m,1H)1.80-1.91(m,1H)2.87(d,J＝10.56Hz,1H)3.18-3.28(m,2H)3.33-3.50(m,1H)4.20(br.s,1H)4.86(d,J＝3.52Hz,1H)7.34(d,J＝8.99Hz,2H)7.84(d,J＝8.99Hz,2H)7.99-8.11(m,2H)8.34(s,1H)8.77(d,J＝2.35Hz,1H)10.16(s,1H)。
实施例54
(R)-5'-氰基-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
将(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1,200mg，0.448mmol),5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟腈(206mg，0.896mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(31.5mg，0.045mmol)和Na2CO3(143mg，1.345mmol)加入MW瓶中，并用DME(1.902mL)、水(543μL)和EtOH(272μL)的混合液处理。将小瓶密封，抽真空/用氩气净化，然后将该RM在120℃进行MW辐照10min，然后冷却至室温，并最后用Si-Thiol(1.27mmol/g，176mg，0.224mmol)处理过夜。将RM过滤，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其经制备型HPLC纯化(条件12，25％，0.2min，然后25％至55％，14min)，得到标题化合物，为白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.30min,m/z＝470.0-471.0[M+H]+,m/z＝468.0-469.0[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.70-1.79(m,1H)1.80-1.92(m,1H)2.86(d,J＝11.25Hz,1H)3.16-3.27(m,2H)3.34-3.44(m,1H)4.17-4.24(m,1H)4.70-5.04(m,1H)7.35(d,J＝8.80Hz,2H)7.82-7.88(m,2H)8.09(d,J＝2.45Hz,1H)8.40(t,J＝2.08Hz,1H)8.79(d,J＝2.20Hz,1H)8.90(d,J＝1.96Hz,1H)9.02(d,J＝1.96Hz,1H)10.17(s,1H)。
实施例55
(R)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5'-甲氧基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例54中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1)和3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.10min,m/z＝475.2[M+H]+,m/z＝473.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.67-1.79(m,1H)1.79-1.92(m,1H)2.91(d,J＝11.25Hz,1H)3.19-3.27(m,2H)3.33-3.47(m,1H)3.89(s,3H)4.16-4.25(m,1H)4.83(d,J＝3.42Hz,1H)7.34(d,J＝8.80Hz,2H)7.41(d,J＝1.96Hz,1H)7.86(d,J＝9.05Hz,2H)8.04(d,J＝2.45Hz,1H)8.21(d,J＝1.47Hz,1H)8.30(d,J＝2.69Hz,1H)8.76(d,J＝2.20Hz,1H)10.15(s,1H)。
实施例56
(R)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6'-甲氧基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
将(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1，60mg，0.134mmol)、(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(25.2mg，0.161mmol)、Pd2(dba)3(2.463mg，2.69μmol)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(2.56mg，5.38μmol)和K3PO4(86mg，0.403mmol)加入MW瓶中。将小瓶密封，抽真空/用氩气净化，并加入BuOH(269μL)。将RM在100℃搅拌16h，用THF(1mL)稀释，用Si-Thiol(Silicycle，1.27mmol/g，52.9mg，0.067mmol)处理，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到残余物，将其经制备型HPLC纯化(条件12，30％至60％，12min.)，得到标题化合物，为白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.36min,m/z＝475.2[M+H]+,m/z＝473.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.68-1.78(m,1H)1.77-1.90(m,1H)2.93(d,J＝11.74Hz,1H)3.18-3.26(m,2H)3.35-3.46(m,1H)3.91(s,3H)4.20(br.s,1H)4.83(d,J＝3.42Hz,1H)6.91(d,J＝8.56Hz,1H)7.34(d,J＝8.56Hz,2H)7.72(dd,J＝8.56,2.45Hz,1H)7.86(d,J＝9.05Hz,2H)7.97(d,J＝2.20Hz,1H)8.21(d,J＝2.45Hz,1H)8.74(d,J＝2.20Hz,1H)10.14(s,1H)。
实施例57
(R)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-苯基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1，89.0mg)和苯基硼酸(48.8mg)溶于DME(0.8mL)中。加入2MNaHCO3的溶液(0.3mL，0.6mmol)，将该RM用氩气净化，加热至90℃,并用Pd(PPh3)2Cl2(14.0mg，0.02mmol)处理。在带盖的压力安全管中将RM在氩气下在95℃搅拌2h。在室温冷却后，将该RM溶于EtOAc中，并用盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并减压蒸发至干燥。将粗制的产物经快速色谱纯化(硅胶柱，DCM/MeOH，2％至5％MeOH)，并用在MeOH中的Si-Thiol(80mg)处理，得到标题化合物，为类白色粉末。HPLC(条件4)tR＝5.09min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.14min,m/z＝444.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.62-1.73(m,1H)1.74-1.85(m,1H)2.85(d,J＝11.34Hz,1H)3.10-3.26(m,2H)3.32-3.45(m,1H)4.15(m,J＝2.30Hz,1H)4.80(d,J＝3.13Hz,1H)7.25-7.51(m,7H)7.78-7.88(m,2H)7.96(d,J＝2.35Hz,1H)8.72(d,J＝2.30Hz,1H)10.15(s,1H)。
实施例58
(R)-5-(3-氟苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
以类似于实施例57中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1)和(3-氟苯基)硼酸制备标题化合物，得到类白色固体。HPLC(条件4)tR＝5.48min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.17min,m/z＝462.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.72(m,J＝3.90Hz,1H)1.77-1.89(m,1H)2.86(d,J＝11.34Hz,1H)3.12-3.27(m,2H)3.40(m,J＝7.40Hz,1H)4.09-4.22(m,1H)4.82(d,J＝3.52Hz,1H)7.15-7.28(m,3H)7.34(d,J＝1.00Hz,2H)7.41-7.53(m,1H)7.77-7.90(m,2H)7.99(d,J＝2.30Hz,1H)8.73(d,J＝2.35Hz,1H)10.15(s,1H)。
实施例59
(R)-5-(3-(羟基甲基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟 酰胺
以类似于实施例57中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1)和(3-(羟基甲基)苯基)硼酸制备标题化合物，得到黄色泡沫。HPLC(条件4)tR＝4.57min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.99min,m/z＝474.4[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.62-1.73(m,1H)1.80(m,J＝8.60Hz,1H)2.85(d,J＝11.73Hz,1H)3.12-3.26(m,2H)3.34-3.47(m,1H)4.09-4.19(m,1H)4.55(d,J＝5.47Hz,2H)4.80(d,J＝3.52Hz,1H)5.24(t,J＝5.67Hz,1H)7.22(d,J＝7.43Hz,1H)7.27-7.43(m,5H)7.79-7.90(m,2H)7.94(d,J＝2.35Hz,1H)8.71(d,J＝2.35Hz,1H)10.16(s,1H)。
实施例60
(R)-5-(3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧 基)苯基)烟酰胺
以类似于实施例53中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1)和2-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-醇制备标题化合物，得到黄色树脂状物。HPLC(条件4)tR＝5.18min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.10min,m/z＝520.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.43(d,J＝1.96Hz,6H)1.65-1.75(m,1H)1.76-1.89(m,1H)2.86(d,J＝10.95Hz,1H)3.13-3.28(m,2H)3.34-3.50(m,1H)4.03-4.22(m,1H)4.82(d,J＝2.74Hz,1H)5.19(d,J＝0.78Hz,1H)7.09(d,J＝9.38Hz,1H)7.18-7.28(m,2H)7.33(d,J＝8.99Hz,2H)7.77-7.88(m,2H)7.98(m,J＝2.30,0.80Hz,1H)8.67-8.76(m,1H)10.16(s,1H)。
实施例61
(R)-5-(3,5-二氟苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰 胺
以类似于实施例57中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1)和(3,5-二氟苯基)硼酸制备标题化合物。HPLC(条件4)tR＝5.71min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.20min,m/z＝480.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.67-1.76(m,1H)1.79-1.91(m,1H)2.88(d,J＝11.73Hz,1H)3.16-3.28(m,2H)3.42(m,J＝7.00Hz,1H)4.20(m,J＝2.00Hz,1H)4.85(d,J＝3.52Hz,1H)7.15(dd,J＝8.21,1.95Hz,2H)7.21-7.29(m,1H)7.33(d,J＝8.99Hz,2H)7.78-7.90(m,2H)8.02(d,J＝2.35Hz,1H)8.74(d,J＝2.35Hz,1H)10.15(s,1H)。
实施例62
(R)-3-氟-5-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡 啶-3-基)苯甲酸甲酯
以类似于实施例35中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1)和(3-氟-5-(甲氧基羰基)苯基)硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件3),tR＝1.18min,m/z＝520.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm 1.67-1.75(m,1H)1.77-1.89(m,1H)2.81-2.90(m,1H)3.13-3.27(m,2H)3.33-3.45(m,1H)3.88(s,3H)4.13-4.20(m,1H)4.82(d,J＝1.00Hz,1H)7.33(d,J＝8.60Hz,2H)7.54-7.63(m,1H)7.65-7.73(m,1H)7.74-7.79(m,1H)7.84(d,J＝9.38Hz,2H)8.03(d,J＝2.35Hz,1H)8.75(d,J＝2.35Hz,1H)10.17(s,1H)。
实施例63
(R)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(异喹啉-7-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1，60mg，0.134mmol)、异喹啉-7-基硼酸(35mg，0.202mmol)、2MNa2CO3(0.134mL)和DME(4mL)的混合液用氩气净化。加入PdCl2(dppf)(CH2Cl2)(11mg，0.013mmol)，并将该混合液在140℃进行MW辐照30min。将RM经由PL-Thiol MP SPE柱筒(StratoSpheresTM，6mL)过滤，将该柱筒用MeOH洗涤，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其经制备型LC-MS纯化，得到标题化合物，为浅褐色粉末。LC-MS(条件6)tR＝1.33min,m/z＝495.1[M+H]+。
实施例64
(R)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(喹喔啉-6-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
以类似于实施例46中所述的方式使用(R)-5-氯-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段38.1)和喹喔啉-6-基硼酸制备标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝1.64min,m/z＝496.0[M+H]+。
实施例65
(S)-6-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯 基)烟酰胺
将(S)-5-溴-6-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段65.1，60mg，0.130mmol)、嘧啶-5-基硼酸(32.3mg，0.261mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(9.15mg，0.013mmol)和Na2CO3(41.5mg，0.391mmol)加入MW瓶中，并用DME(553μL),水(158μL)和EtOH(79μL)的混合液处理。将小瓶密封，抽真空/用氩气净化，并在120℃进行MW辐照10min。将RM用DME(2mL)稀释，用Si-Thiol(1.44mmol/g，45.3mg，0.065mmol)处理，离心，将上清液过滤，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其经制备型SFC纯化(Silica柱，23％至28％，6min)，得到标题化合物，为白色无定形固体。UPLC-MS(条件3)tR＝0.94min,m/z＝460.4[M+H]+,m/z＝458.3[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20(s,3H)1.66-1.84(m,2H)2.95(d,J＝11.80Hz,1H)3.02(d,J＝11.17Hz,1H)3.17-3.26(m,1H)3.37-3.47(m,1H)4.75(s,1H)7.35(d,J＝8.53Hz,2H)7.85(d,J＝9.16Hz,2H)8.10(d,J＝2.38Hz,1H)8.78(d,J＝2.13Hz,1H)8.89(s,2H)9.16-9.24(m,1H)10.18(s,1H)。
阶段65.1(S)-5-溴-6-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
对外消旋的5-溴-6-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段65.2)(2.18g，4.74mmol)手性分离后(制备型HPLC,Chiralcel OD 20μm 00CM-EK002,50x5cm,流动相:正庚烷/EtOH(90:10)甲酸,流速:50mL/min)得到标题化合物，为白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.14min,m/z＝460.3/462.3[M+H]+,m/z＝458.1/460.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.32(s,3H)1.74-1.91(m,2H)3.60(d,J＝11.32Hz,1H)3.66(d,J＝11.32Hz,1H)3.69-3.74(m,1H)3.86-3.95(m,1H)4.79(s,1H)7.33(d,J＝8.59Hz,2H)7.79-7.87(m,2H)8.31(d,J＝1.95Hz,1H)8.65(d,J＝1.95Hz,1H)10.20(s,1H)。手性HPLC:柱:Chiralcel OD-H 5μm,4.6x250mm,洗脱液：正庚烷/EtOH(9:1),流速在1.1mL/min,tR＝11.29min,ee＝99.0％(UV-210nm)。
阶段65.2 5-溴-6-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段12.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2)和3-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.79min,m/z＝460.9/461.9[M+H]+,m/z＝458.0/460[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.34(s,3H)1.76-1.93(m,2H)3.63(d,1H)3.68(d,1H)3.70-3.76(m,1H)3.88-3.97(m,1H)4.82(s,1H)7.35(d,J＝8.31Hz,2H)7.85(d,J＝9.05Hz,2H)8.33(d,J＝2.20Hz,1H)8.67(d,J＝2.20Hz,1H)10.22(s,1H)。
实施例66
(R)-6-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟 酰胺
将(R)-5-溴-6-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段66.1，60mg，0.130mmol)、嘧啶-5-基硼酸(32.3mg，0.261mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(9.15mg，0.013mmol)和Na2CO3(41.5mg，0.391mmol)加入MW瓶中，并用DME(553μL),水(158μL)和EtOH(79μL)的混合液处理。将小瓶密封，抽真空/用氩气净化，并在120℃进行WM辐照10min。将RM用DME(2mL)稀释，用Si-Thiol(Silicycle，1.44mmol/g，45.3mg，0.065mmol)处理，离心，将上清液过滤，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其经制备型SFC纯化(Silica柱，23％至28％，6min)，得到标题化合物，为白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝0.94min,m/z＝460.4[M+H]+,m/z＝458.3[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20(s,3H)1.67-1.83(m,2H)2.96(d,J＝10.54Hz,1H)3.03(d,J＝10.54Hz,1H)3.18-3.26(m,1H)3.38-3.47(m,1H)4.75(s,1H)7.36(d,J＝8.28Hz,2H)7.82-7.90(m,2H)8.10(d,J＝2.38Hz,1H)8.79(d,J＝2.38Hz,1H)8.89(s,2H)9.20(s,1H)10.19(s,1H)。
阶段66.1(R)-5-溴-6-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
对外消旋的5-溴-6-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段65.2)(2.18g，4.74mmol)手性分离(制备型HPLC,ChiralcelOD 20μm 00CM-EK002,50x5cm,流动相:正庚烷/EtOH(90:10)甲酸,流速:50mL/min)后得到标题化合物，为白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.14min,m/z＝460.3/462.3[M+H]+,m/z＝458.1/460.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.32(s,3H)1.71-1.95(m,2H)3.60(d,J＝10.93Hz,1H)3.66(d,J＝10.93Hz,1H)3.69-3.74(m,1H)3.85-3.95(m,1H)4.79(s,1H)7.33(d,J＝8.59Hz,2H)7.80-7.86(m,2H)8.31(d,J＝2.34Hz,1H)8.65(d,J＝1.95Hz,1H)10.20(s,1H)。手性HPLC:柱:Chiralcel OD-H 5μm,4.6x250mm,洗脱液：正庚烷/EtOH(9:1),流速在1.1mL/min,tR＝16.66min,ee＝99.4％(UV-210nm)。
实施例67
5-(嘧啶-5-基)-6-(吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
以类似于实施例66中所述的方式使用5-溴-6-(吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段67.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.07min,m/z＝430.4[M+H]+,m/z＝428.3[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.68-1.94(m,4H)3.15(t,J＝6.15Hz,4H)7.37(d,J＝8.78Hz,2H)7.86(d,J＝8.91Hz,2H)8.11(d,J＝2.01Hz,1H)8.80(d,J＝1.88Hz,1H)8.90(s,2H)9.20(s,1H)10.19(s,1H)。
阶段67.1 5-溴-6-(吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2,1g，2.53mmol)和吡咯烷(0.544g，5.06mmol)混悬于iPrOH(2.53mL)中，并加入DIPEA(1.325mL，7.58mmol)。将RM在140℃进行MW辐照1hr。将RM用0.5M HCl(40mL)处理，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用0.5M HCl(40mL)和盐水依次洗涤，经Na2SO4干燥，并减压蒸发至干燥。从环己烷/EtOAc混悬液中结晶，得到标题化合物，为类白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.34min,m/z＝430.1/432.1[M+H]+,m/z＝428.3/430.3[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.76-2.01(m,4H)3.60-3.80(m,4H)7.33(d,J＝8.20Hz,2H)7.72-7.91(m,2H)8.32(d,J＝1.95Hz,1H)8.66(d,J＝1.95Hz,1H)10.20(s,1H)。
实施例68
5-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-(吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
以类似于实施例66中所述的方式使用5-溴-6-(吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段67.1)和(2-氨基嘧啶-5-基)硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝0.99min,m/z＝445.3[M+H]+,m/z＝443.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.75-1.84(m,4H)3.18-3.26(m,4H)6.77(s,2H)7.34(d,J＝8.31Hz,2H)7.86(d,J＝9.29Hz,2H)7.95(d,J＝2.45Hz,1H)8.27(s,2H)8.71(d,J＝2.45Hz,1H)10.12(s,1H)。
实施例69
6'-(羟基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲 酰胺
以类似于实施例66中所述的方式使用5-溴-6-(吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段67.1)和(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.0min,m/z＝459.2[M+H]+,m/z＝456.9[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.67-1.84(m,4H)3.05-3.21(m,4H)4.62(br.s,2H)5.50(br.s,1H)7.34(d,J＝8.78Hz,2H)7.54(d,J＝8.03Hz,1H)7.81(dd,J＝8.03,2.26Hz,1H)7.83-7.89(m,2H)8.01(d,J＝2.38Hz,1H)8.51-8.55(m,1H)8.76(d,J＝2.38Hz,1H)10.18(s,1H)。
实施例70
2-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例75中所述的方式使用5-溴-6-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段70.1)和吡啶-3-基硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.01min,m/z＝461.1[M+H]+,m/z＝459.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.94(d,J＝11.74Hz,2H)3.37-3.45(m,2H)3.85(d,J＝2.69Hz,2H)5.04(br.s,2H)7.35(d,J＝8.31Hz,2H)7.51(dd,J＝7.09,4.89Hz,1H)7.81(d,J＝7.83Hz,1H)7.86(d,2H)8.04(d,J＝2.45Hz,1H)8.59(dd,J＝4.77,1.59Hz,1H)8.64(d,J＝1.96Hz,1H)8.76(d,J＝2.20Hz,1H)10.18(s,1H)。
阶段70.1 5-溴-6-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段6.2，500mg，1.264mmol，(3S,4S)-吡咯烷-3,4-二醇(157mg，1.517mmol)、DIPEA(442μL，2.53mmol)和iPrOH(1.264mL)加入MW瓶中，将其密封，并在140℃进行WM辐照30min。将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其用0.5M HCl(10mL)处理，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用HCl 0.5M和盐水洗涤，用MeOH(20mL)稀释，经MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发掉，并将产物从EtOAc/MeOH中重结晶，得到标题化合物，为白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.48min,m/z＝462.0/464.0[M+H]+,m/z＝460.0/462.0[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.56(d,J＝11.25Hz,2H)3.94-4.06(m,4H)4.79(br.s,2H)7.34(d,J＝8.80Hz,2H)7.88(d,J＝9.05Hz,2H)8.38(d,J＝1.96Hz,1H)8.71(d,J＝1.96Hz,1H)10.34(s,1H)。
实施例71
6-((3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基) 烟酰胺
将5-溴-6-((3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段71.1，60mg，0.13mmol)、嘧啶-5-基硼酸(32.2mg，0.26mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(9.11mg，0.013mmol)和Na2CO3(55.0mg，0.519mmol)加入MW瓶中，并用的混合液DME(551μL)、水(157μL)和EtOH(79μL)处理。将小瓶密封，抽真空/用氩气净化，并在125℃进行WM辐照10min。将RM用DME(3mL)稀释，用Si-Thiol(Silicycle，1.44mmol/g，54.1mg，0.078mmol)处理，离心，将上清液过滤，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其经制备型SFC纯化(DEAP柱,等度洗脱25％in 9min.)，得到标题化合物，为白色无定形固体。UPLC-MS(条件3)tR＝0.83min,m/z＝462.1[M+H]+,m/z＝460.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.05(dd,J＝10.76,4.16Hz,2H)3.26(dd,J＝10.51,4.89Hz,2H)3.98(t,J＝3.91Hz,2H)4.89(br.s,2H)7.35(d,J＝8.56Hz,2H)7.79-7.90(m,2H)8.10(d,J＝2.20Hz,1H)8.79(d,J＝2.20Hz,1H)8.88(s,2H)9.20(s,1H)10.17(s,1H)。
阶段71.1 5-溴-6-((3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将在DIPEA(0.883mL，5.06mmol)和iPrOH(2.53mL)的混合液中的5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2，1g，2.53mmol)和(3R,4S)-吡咯烷-3,4-二醇(313mg，3.03mmol)的混合液在140℃进行MW辐照30min。将RM用0.5MHCl水溶液(30mL)处理，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用饱和的NaHCO3、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。将粗制的产物经快速色谱纯化(硅胶柱，40g，环己烷/EtOAc，50％至100％EtOAc)，得到标题化合物，为白色无定形固体。UPLC-MS(条件3)tR＝0.98min,m/z＝462.1-464.0[M+H]+,m/z＝460.1-462.0[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.61(dd,J＝11.13,4.28Hz,2H)3.84(dd,J＝10.76,4.89Hz,2H)4.10(d,J＝3.42Hz,2H)4.96(d,J＝3.91Hz,2H)7.35(d,J＝8.80Hz,2H)7.85(d,J＝8.80Hz,2H)8.34(s,1H)8.67(s,1H)10.21(s,1H)。
实施例72
6-(反式-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基) 苯基)烟酰胺
以类似于实施例54中所述的方式使用5-溴-6-(反式-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段72.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.16min,m/z＝476.0[M+H]+,m/z＝474.0[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.95(d,J＝11.25Hz,1H)3.14(d,J＝11.98Hz,1H)3.23(s,3H)3.28-3.35(m,1H)3.46(dd,J＝11.98,4.40Hz,1H)3.61-3.65(m,1H)4.08(br.s,1H)5.19(d,J＝3.67Hz,1H)7.36(d,J＝8.31Hz,2H)7.85(d,2H)8.12(d,J＝2.20Hz,1H)8.79(d,J＝2.45Hz,1H)8.89(s,2H)9.21(s,1H)10.19(s,1H)。
阶段72.1 5-溴-6-(反式-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段12.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2)和反式-4-甲氧基-3-吡咯烷醇盐酸盐制备标题化合物，得到白色无定形固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.65min,m/z＝475.9-477.9[M+H]+,m/z＝474.0-475.9[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.31(s,3H)3.58(d,J＝11.49Hz,1H)3.66(d,J＝12.23Hz,1H)3.72-3.77(m,1H)3.92(dd,J＝11.86,4.28Hz,1H)3.97(dd,J＝12.10,4.28Hz,1H)4.22(br.s,1H)5.30(d,J＝3.18Hz,1H)7.36(d,J＝8.31Hz,2H)7.85(d,J＝9.29Hz,2H)8.36(d,J＝2.20Hz,1H)8.68(d,J＝2.20Hz,1H)10.25(s,1H)。
实施例73
6-((3R,4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基) 苯基)烟酰胺
对外消旋的6-((3S,4S)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(实施例72,128mg，0.269mmol)手性分离(制备型HPLC,Chiralcel OD 20μm 00CM-EK002,50x5cm,流动相:正庚烷/EtOH(85:15)(v/v),流速:80mL/min,检测：UV 254nm)后得到标题化合物，为无定形白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝0.92min,m/z＝476.3[M+H]+,m/z＝474.4[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.95(d,J＝11.49Hz,1H)3.14(d,J＝11.98Hz,1H)3.23(s,3H)3.28-3.31(m,1H)3.46(dd,J＝11.98,4.40Hz,1H)3.60-3.66(m,1H)4.08(br.s,1H)5.19(d,J＝3.67Hz,1H)7.36(d,J＝8.31Hz,2H)7.78-7.91(m,2H)8.12(d,J＝2.45Hz,1H)8.79(d,J＝2.45Hz,1H)8.89(s,2H)9.21(s,1H)10.19(s,1H)。
实施例74
6-((3S,4S)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基) 苯基)烟酰胺
对外消旋的6-((3S,4S)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(实施例72，128mg，0.269mmol)手性分离(制备型HPLC,Chiralcel OD 20μm 00CM-EK002,50x5cm,流动相:正庚烷/EtOH(85:15)甲酸,流速:80mL/min,检测：UV 254nm)后得到标题化合物，为白色针状体。UPLC-MS(条件3)tR＝0.92min,m/z＝476.3[M+H]+,m/z＝474.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.95(d,J＝11.49Hz,1H)3.14(d,J＝11.98Hz,1H)3.23(s,3H)3.30(m,J＝4.60Hz,1H)3.46(dd,J＝12.10,4.28Hz,1H)3.63(d,J＝1.96Hz,1H)4.08(br.s,1H)5.19(d,J＝3.91Hz,1H)7.36(d,J＝8.56Hz,2H)7.81-7.91(m,2H)8.12(d,J＝2.20Hz,1H)8.79(d,J＝2.20Hz,1H)8.89(s,2H)9.21(s,1H)10.19(s,1H)。
实施例75
(R)-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟 酰胺
将(R)-5-溴-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段75.1，60mg，0.13mmol)、嘧啶-5-基硼酸(24.2mg，0.196mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(9.15mg，0.013mmol)和Na2CO3(41.5mg，0.391mmol)加入MW瓶中，并用DME(553μL)、水(158μL)和EtOH(79μL)的混合液处理。将小瓶密封，抽真空/用氩气净化，并将在80℃进行MW辐照2h。将RM用THF(1mL)稀释，用Si-Thiol(Silicycle，1.27mmol/g，51.3mg，0.065mmol)处理，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到残余物，将其经制备型HPLC纯化(条件12，25％，0.2min，然后25％至55％，12min)，得到标题化合物，为白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2,13min,m/z＝460,1-461,1[M+H]+,m/z＝458.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.53-1.64(m,1H)1.81-1.90(m,1H)2.19-2.28(m,1H)2.97(dd,J＝10.76,6.85Hz,1H)3.15-3.39(m,5H)4.61(t,J＝5.01Hz,1H)7.35(d,J＝8.80Hz,2H)7.85(d,J＝9.05Hz,2H)8.09(d,J＝2.20Hz,1H)8.79(d,J＝2.20Hz,1H)8.89(s,2H)9.19(s,1H)10.17(s,1H)。
阶段75.1(R)-5-溴-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将在iPrOH(1945μL)中的5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2，500mg，1.264mmol),(R)-β-脯氨醇(prolinol)盐酸盐(191mg，1.39mmol)和DIPEA(442μL，2.53mmol)加入MW瓶中，并在140℃进行WM辐照30min。将另外的(R)-β-脯氨醇盐酸盐(34.8mg，0.253mmol)和DIPEA(221μL，1.264mmol)加入该混合液中，将其在140℃再加热30min。将小瓶冷却至室温，并将该RM减压蒸发至干燥，用0.5M HCl(20mL)处理，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物洗涤用0.5M HCl(10mL),水，经MgSO4干燥，并减压蒸发至干燥。在环己烷/EtOAc混合液中研磨，并过滤固体，得到标题化合物，为白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.76min,m/z＝460.0-462.0[M+H]+,m/z＝458.0-460.0[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.60-1.77(m,1H)1.91-2.06(m,1H)2.28-2.42(m,1H)3.35-3.51(m,2H)3.56(dd,J＝11.00,7.34Hz,1H)3.63-3.86(m,3H)4.71(br.s,1H)7.35(d,J＝8.56Hz,2H)7.85(d,J＝9.05Hz,2H)8.34(d,J＝1.96Hz,1H)8.68(d,J＝1.96Hz,1H)10.22(s,1H)。
实施例76
(R)-2-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5- 甲酰胺
以类似于实施例75中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段75.1)和吡啶-3-基硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝1,89min,m/z＝459,1-460,1[M+H]+,m/z＝458.2-457,2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.50-1.61(m,1H)1.79-1.88(m,1H)2.17-2.26(m,1H)2.93-3.00(m,1H)3.10-3.37(m,5H)4.60(t,J＝5.14Hz,1H)7.34(d,J＝8.80Hz,2H)7.48(dd,J＝7.82,4.89Hz,1H)7.79-7.83(m,1H)7.85(d,J＝9.05Hz,2H)8.03(d,J＝2.20Hz,1H)8.57(dd,J＝4.89,1.47Hz,1H)8.64(d,J＝2.20Hz,1H)8.76(d,J＝2.20Hz,1H)10.17(s,1H)。
实施例77
(R)-2-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-6'-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联 吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例75中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段75.1)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝1.81min,m/z＝473,1-474,1[M+H]+,m/z＝472.2-471.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.52-1.61(m,1H)1.78-1.87(m,1H)2.17-2.26(m,1H)2.53(s,3H)2.99(dd,J＝11.00,6.85Hz,1H)3.11-3.20(m,2H)3.21-3.29(m,2H)3.33-3.37(m,1H)4.60(t,J＝5.14Hz,1H)7.34(dd,J＝8.44,3.06Hz,2H)7.69(dd,J＝7.82,2.20Hz,1H)7.85(d,J＝9.05Hz,2H)7.98(d,J＝2.20Hz,1H)8.49(d,J＝1.96Hz,1H)8.74(d,J＝2.20Hz,1H)10.16(s,1H)。
实施例78
(S)-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟 酰胺
以类似于实施例75中所述的方式使用(S)-5-溴-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段78.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.12min,m/z＝460.1-461.1[M+H]+,m/z＝458.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.53-1.64(m,1H)1.81-1.90(m,1H)2.20-2.28(m,1H)2.97(dd,J＝10.76,6.85Hz,1H)3.15-3.40(m,5H)4.61(t,J＝5.14Hz,1H)7.35(d,J＝8.80Hz,2H)7.85(d,J＝9.05Hz,2H)8.09(d,J＝2.20Hz,1H)8.79(d,J＝2.20Hz,1H)8.89(s,2H)9.19(s,1H)10.16(s,1H)。
阶段78.1(S)-5-溴-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2，500mg，1.264mmol)、(S)-β-脯氨醇盐酸盐(226mg，1.643mmol)、DIPEA(662μL，3.79mmol)和iPrOH(1.945mL)加入MW瓶中，并在140℃进行WM辐照60min。将溶剂减压蒸发掉，并将残余物用0.5M HCl水溶液(20mL)处理，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用0.5M HCl(10mL)和水洗涤，经MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发掉，得到产物，将其用环己烷研磨，过滤，并干燥，得到标题化合物，为白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.76min,m/z＝460.0/462.0[M+H]+,m/z＝458.0/460.0[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.59-1.76(m,1H)1.92-2.04(m,1H)2.26-2.44(m,1H)3.37-3.50(m,2H)3.56(dd,J＝11.00,7.34Hz,1H)3.67-3.85(m,3H)4.71(br.s,1H)7.35(d,J＝8.56Hz,2H)7.85(d,1H)8.34(d,J＝1.96Hz,1H)8.68(d,J＝1.96Hz,1H)10.21(s,1H)。
实施例79
(S)-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯 基)烟酰胺
以类似于实施例75中所述的方式使用(S)-5-溴-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段78.1)和2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶制备标题化合物，得到类白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.37min,m/z＝474.1[M+H]+,m/z＝472.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.51-1.65(m,1H)1.79-1.90(m,1H)2.17-2.30(m,1H)2.68(s,3H)2.99(dd,J＝10.76,6.85Hz,1H)3.11-3.23(m,2H)3.22-3.30(m,3H)4.61(br.s,1H)7.35(d,J＝8.80Hz,2H)7.85(d,J＝9.05Hz,2H)8.04(d,J＝2.45Hz,1H)8.76(s,2H)8.77(d,J＝2.44Hz,1H)10.15(s,1H)。
实施例80
(S)-5-(2-氰基嘧啶-5-基)-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯 基)烟酰胺
以类似于实施例75中所述的方式使用(S)-5-溴-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段78.1)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-甲腈制备标题化合物，得到黄色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.54min,m/z＝485.0[M+H]+,m/z＝4831.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.55-1.67(m,1H)1.82-1.93(m,1H)2.21-2.30(m,1H)2.98(dd,J＝11.00,7.09Hz,1H)3.14-3.30(m,4H)3.33-3.41(m,1H)4.62(t,J＝5.26Hz,1H)7.36(d,J＝8.80Hz,2H)7.85(d,J＝9.05Hz,2H)8.17(d,J＝2.20Hz,1H)8.82(d,J＝2.20Hz,1H)9.10(s,2H)10.20(s,1H)。
实施例81
(S)-2-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5- 甲酰胺
以类似于实施例75中所述的方式使用(S)-5-溴-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段78.1)和吡啶-3-基硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝1.92min,m/z＝459.1-460.1[M+H]+,m/z＝457.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.50-1.61(m,1H)1.78-1.88(m,1H)2.17-2.25(m,1H)2.96(dd,J＝11.00,6.60Hz,1H)3.10-3.37(m,5H)4.60(t,J＝5.14Hz,1H)7.34(d,J＝8.56Hz,2H)7.48(dd,1H)7.81(dt,J＝7.82,1.83Hz,1H)7.85(d,J＝9.05Hz,2H)8.03(d,J＝2.20Hz,1H)8.57(dd,J＝4.65,1.47Hz,1H)8.64(d,J＝1.96Hz,1H)8.76(d,J＝2.45Hz,1H)10.17(s,1H)。
实施例82
(S)-2-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-6'-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联 吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例75中所述的方式使用(S)-5-溴-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段78.1)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝1.80min,m/z＝473.1-474.1[M+H]+,m/z＝472.2-471.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.51-1.61(m,1H)1.78-1.88(m,1H)2.17-2.25(m,1H)2.53(s,3H)2.99(dd,J＝11.00,6.85Hz,1H)3.11-3.19(m,2H)3.22-3.30(m,2H)3.33-3.37(m,1H)4.60(t,J＝4.89Hz,1H)7.34(dd,J＝8.31,3.42Hz,3H)7.69(dd,J＝7.95,2.32Hz,1H)7.83-7.88(m,2H)7.98(d,J＝2.45Hz,1H)8.49(d,J＝2.20Hz,1H)8.74(d,J＝2.45Hz,1H)10.16(s,1H)。
实施例83
(S)-6'-乙基-2-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联 吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例75中所述的方式使用(S)-5-溴-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段78.1)和2-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶制备标题化合物，得到黄色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝1.90min,m/z＝487.0[M+H]+,m/z＝485.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.27(t,J＝7.58Hz,3H)1.50-1.62(m,1H)1.77-1.89(m,1H)2.15-2.28(m,1H)2.82(q,J＝7.58Hz,2H)2.99(dd,J＝11.00,6.60Hz,1H)3.08-3.20(m,2H)3.21-3.30(m,2H)3.29-3.38(m,1H)4.60(br.s,1H)7.34(d,J＝8.80Hz,2H)7.38(d,J＝8.07Hz,1H)7.75(dd,J＝7.82,1.96Hz,1H)7.86(d,J＝9.05Hz,2H)8.02(d,J＝2.20Hz,1H)8.55(d,J＝1.96Hz,1H)8.75(d,J＝2.20Hz,1H)10.16(s,1H)。
实施例84
(S)-6'-(氟甲基)-2-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'- 联吡啶]-5-甲酰胺
将(S)-5-溴-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段78.1，92mg，0.2mmol)和2-(氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(如US20090571601中所述制备)(316mg 30％ig,0.4mmol)溶于DME(0.8mL)中。加入2M NaHCO3的溶液(0.3mL，0.6mmol)，将该RM用氩气净化，加热至90℃，并加入Pd(PPh3)2Cl2(14.0mg，0.02mmol)。将RM在90℃加热2h。在室温冷却后，将该RM溶于EtOAc和水中，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，并减压蒸发至干燥。将粗制的产物首先经快速色谱纯化(硅胶柱，DCM/MeOH，2％至5％MeOH)，用在MeOH中的Si-Thiol(100mg)处理，并经反相色谱法进一步纯化(MPLC，Lichroprep 15-25μm柱，水+0.1％甲酸/MeCN+0.1％甲酸，梯度10％至38％MeCN+0.1％甲酸)。将合并的纯的级分用NaHCO3中和，并用EtOAc萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并蒸发，得到标题化合物，为类白色无定形固体。HPLC(条件4)tR＝4.96min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.07min,m/z＝491.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.50-1.62(m,1H)1.77-1.89(m,1H)2.15-2.29(m,1H)2.92-3.02(m,1H)3.07-3.38(m,4H)3.42-3.53(m,2H)4.60(t,J＝5.08Hz,1H)5.47(s,1H)7.33(d,J＝8.99Hz,2H)7.58(d,J＝7.82Hz,1H)7.77-7.92(m,3H)8.02(d,J＝2.35Hz,1H)8.64(d,J＝1.56Hz,1H)8.75(d,J＝2.74Hz,1H)10.16(s,1H)。
实施例85
(S)-6'-环丙基-2-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'- 联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例75中所述的方式使用(S)-5-溴-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段78.1)和2-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶制备标题化合物，得到类白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.30min,m/z＝499.0[M+H]+,m/z＝497.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.90-1.04(m,4H)1.49-1.62(m,1H)1.77-1.88(m,1H)2.10-2.19(m,1H)2.18-2.26(m,1H)2.99(dd,J＝11.00,6.85Hz,1H)3.09-3.20(m,2H)3.21-3.29(m,1H)3.29-3.41(m,2H)4.60(br.s,1H)7.29-7.40(m,3H)7.64(dd,J＝8.07,2.20Hz,1H)7.85(d,J＝9.05Hz,2H)7.99(d,J＝2.20Hz,1H)8.45(d,J＝2.20Hz,1H)8.73(d,J＝2.20Hz,1H)10.14(s,1H)。
实施例86
(S)-5'-氟-2-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
将(S)-5-溴-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段78.1，60mg，0.13mmol),(5-氟吡啶-3-基)硼酸(60.8mg，0.261mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(9.15mg，0.013mmol)和Na2CO3(41.5mg，0.391mmol)加入MW瓶中。将小瓶密封，抽真空/用氩气净化，并加入DME(553μL)、水(158μL)和EtOH(79μL)。将RM在120℃进行MW辐照15min。将RM用DME(2mL)稀释，用Si-Thiol(Silicycle，1.27mmol/g，103mg，0.130mmol)处理，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到残余物，将其经制备型HPLC纯化(条件12，15％至45％，14min)，得到标题化合物，为黄色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝1.90min,m/z＝487.0[M+H]+,m/z＝485.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.27(t,J＝7.58Hz,3H)1.50-1.62(m,1H)1.77-1.89(m,1H)2.15-2.28(m,1H)2.82(q,J＝7.58Hz,2H)2.99(dd,J＝11.00,6.60Hz,1H)3.08-3.20(m,2H)3.21-3.30(m,2H)3.29-3.38(m,1H)4.60(br.s,1H)7.34(d,J＝8.80Hz,2H)7.38(d,J＝8.07Hz,1H)7.75(dd,J＝7.82,1.96Hz,1H)7.86(d,J＝9.05Hz,2H)8.02(d,J＝2.20Hz,1H)8.55(d,J＝1.96Hz,1H)8.75(d,J＝2.20Hz,1H)10.16(s,1H)。
实施例87
(S)-5'-氟-2-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-6'-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯 基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例52中所述的方式使用(S)-6'-氯-5'-氟-2-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺(实施例89)制备标题化合物，得到类白色固体。HPLC(条件4)tR＝5.2min,UPLC-MS(条件7)m/z＝491.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.56(m,J＝12.10,7.40Hz,1H)1.74-1.91(m,1H)2.10-2.28(m,1H)2.48(s,3H)2.98(dd,J＝11.14,6.84Hz,1H)3.09-3.19(m,2H)3.21-3.38(m,3H)4.60(t,J＝5.28Hz,1H)7.33(d,J＝9.38Hz,2H)7.71(d,J＝10.17Hz,1H)7.79-7.89(m,2H)8.01(d,J＝1.00Hz,1H)8.34(s,1H)8.74(d,J＝2.30Hz,1H)10.14(s,1H)。
实施例88
(S)-6'-氯-2-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例86中所述的方式使用(S)-5-溴-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段78.1)和(6-氯吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到类白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.51min,m/z＝493.0-495.0[M+H]+,m/z＝494.1-493.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.51-1.65(m,1H)1.78-1.92(m,1H)2.23(ddd,J＝13.63,7.09,6.91Hz,1H)2.98(dd,J＝10.88,6.97Hz,1H)3.12-3.22(m,2H)3.21-3.31(m,3H,in HDO)4.62(br.s,1H)7.35(d,J＝8.80Hz,2H)7.61(d,J＝8.31Hz,1H)7.85(d,J＝9.29Hz,2H)7.89(dd,J＝8.31,2.45Hz,1H)8.03(d,J＝2.44Hz,1H)8.49(d,J＝2.45Hz,1H)8.77(d,J＝2.45Hz,1H)10.17(s,1H)。
实施例89
(S)-6'-氯-5'-氟-2-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'- 联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例53中所述的方式使用(S)-5-溴-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段78.1)和2-氯-3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶制备标题化合物，得到类白色固体。HPLC(条件4)tR＝5.69min,UPLC-MS(条件7)m/z＝511.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.48-1.65(m,1H)1.84(m,J＝5.90Hz,1H)2.15-2.28(m,1H)2.98(dd,J＝10.95,7.04Hz,1H)3.11-3.41(m,5H)4.61(t,J＝5.28Hz,1H)7.34(d,J＝9.38Hz,2H)7.83(d,J＝9.38Hz,2H)7.99-8.09(m,2H)8.35(d,J＝1.00Hz,1H)8.76(d,J＝2.35Hz,1H)10.16(s,1H)。
实施例90
(S)-5'-氰基-2-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联 吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例75中所述的方式使用(S)-5-溴-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段78.1)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟腈制备标题化合物，得到类白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.38min,m/z＝484.0[M+H]+,m/z＝482.0[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.47-1.67(m,1H)1.78-1.91(m,1H)2.16-2.30(m,1H)2.96(dd,J＝11.00,6.85Hz,1H)3.12-3.19(m,2H)3.19-3.26(m,1H)3.25-3.31(m,1H)3.33-3.39(m,1H)4.62(t,J＝5.26Hz,1H)7.35(d,J＝8.56Hz,2H)7.85(d,J＝9.29Hz,2H)8.08(d,J＝2.45Hz,1H)8.40(t,J＝2.08Hz,1H)8.79(d,J＝2.20Hz,1H)8.91(d,J＝2.20Hz,1H)9.02(d,J＝1.96Hz,1H)10.17(s,1H)。
实施例91
(S)-6'-氰基-2-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联 吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例86中所述的方式使用(S)-5-溴-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段78.1)和(6-氰基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到浅绿固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.46min,m/z＝484.1[M+H]+,m/z＝482.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.47-1.65(m,1H)1.78-1.93(m,1H)2.17-2.29(m,1H)2.96(dd,J＝10.64,6.97Hz,1H)3.11-3.23(m,2H)3.24-3.40(m,3H in HDO)4.62(br.s,1H)7.35(d,J＝8.31Hz,2H)7.85(d,J＝8.56Hz,2H)8.02-8.17(m,3H)8.79(d,J＝1.22Hz,1H)8.84(s,1H)10.19(s,1H)。
实施例92
5'-氟-2-(反式-3-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯 基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例86中所述的方式使用溴-6-(反式-3-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段92.1)和(5-氟吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝0.93min,m/z＝493.2[M+H],m/z＝491.4[M-H]+,m/z＝537.4[M+甲酸-H]；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.99-2.18(m,1H)2.83-2.96(m,1H)3.07-3.18(m,1H)3.18-3.32(m,2H)3.41-3.50(m,2H)3.93-4.03(m,1H)4.62-4.71(m,1H)4.99(d,J＝4.27Hz,1H)7.36(d,J＝9.03Hz,2H)7.82-7.93(m,3H)8.08(d,J＝2.38Hz,1H)8.52(d,J＝1.63Hz,1H)8.61(d,J＝2.63Hz,1H)8.78(d,J＝2.38Hz,1H)10.20(s,1H)。
阶段92.1 5-溴-6-(反式-3-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段12.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(实施例35)和4-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐制备标题化合物，得到类白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝0.98min,m/z＝476.2/478.2[M+H]+,m/z＝474.0/476.0[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.11-2.23(m,1H)3.25-3.34(m,2H)3.39-3.49(m,1H)3.50-3.62(m,2H)3.83-3.96(m,2H)4.04-4.12(m,1H)4.70(t,J＝5.27Hz,1H)5.07(d,J＝4.37Hz,1H)7.33(d,J＝8.75Hz,2H)7.83(d,J＝9.00Hz,2H)8.32(d,J＝2.06Hz,1H)8.66(d,J＝1.80Hz,1H)10.21(s,1H)。
实施例93
(R)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将(R)-(1-(3-溴-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(阶段93.1，60mg，0.110mmol)、嘧啶-5-基硼酸(21mg，0.164mmol)、2M Na2CO3(0.2mL，0.4mmol)和DME(4mL)的混合液用氩气净化。加入PdCl2(dppf)(CH2Cl2)(10mg，0.012mmol)，并将该混合液在140℃进行MW辐照30min。将RM经由PL-Thiol MP SPE柱筒(StratoSpheresTM，6mL)过滤，将该柱筒用MeOH洗涤，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其经制备型LC-MS纯化，得到标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝0.88min,m/z＝445.0[M+H]+。
阶段93.1(R)-(1-(3-溴-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
将5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2，0.5g，1.264mmol)、(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(283mg，1.517mmol)、iPrOH(4mL)和DIPEA(0.442mL，0.327g，2.53mmol)的混合液在140℃进行MW辐照30min。将小瓶冷却至室温，并将RM加入水(100mL)中，并通过过滤收集得到的沉淀。将得到的固体用水(50mL)洗涤，并干燥，得到标题化合物，为类白色粉末。LC-MS(条件6)tR＝1.47min,m/z＝488.9/490.9[M+H-H2C＝C(CH3)2],m/z＝545/547.0[M+H]+。
实施例94
(R)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例93中所述的方式使用(R)-(1-(3-溴-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(阶段93.1)和吡啶-3-基硼酸制备标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝0.79min,m/z＝444.0[M+H]+。
实施例95
(R)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6'-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例93中所述的方式使用(R)-(1-(3-溴-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(阶段93.1)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝0.79min,m/z＝458.0[M+H]+。
实施例96
(S)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
以类似于实施例93中所述的方式使用(S)-(1-(3-溴-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(阶段96.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝0.89min,m/z＝445.0[M+H]+。
阶段96.1(S)-(1-(3-溴-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
以类似于阶段93.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2)和(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝1.46min,m/z＝488.9[M+H-H2C＝C(CH3)2],m/z＝544.9[M+H]+。
实施例97
(S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例93中所述的方式使用(S)-(1-(3-溴-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(阶段96.1)和吡啶-3-基硼酸制备标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝0.8min,m/z＝444.0[M+H]+。
实施例98
(S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6'-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5- 甲酰胺
以类似于实施例93中所述的方式使用(S)-(1-(3-溴-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(阶段96.1)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝0.79min,m/z＝448.0[M+H]+。
实施例99
(R)-6-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰 胺
以类似于实施例93中所述的方式使用(R)-(1-(3-溴-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(阶段99.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝0.89min,m/z＝459.0[M+H]+。
阶段99.1(R)-(1-(3-溴-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
以阶段93.1中所述的类似的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2)和(R)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝1.59min,m/z＝559.0/561.0[M+H]+,m/z＝502.9/504.9[M+H-H2C＝C(CH3)2]。
实施例100
(R)-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲 酰胺
以类似于实施例93中所述的方式使用(R)-(1-(3-溴-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(阶段99.1)和吡啶-3-基硼酸制备标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝0.8min,m/z＝458.0[M+H]+。
实施例101
(R)-6'-甲基-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例93中所述的方式使用(R)-(1-(3-溴-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(阶段99.1)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝0.81min,m/z＝472.0[M+H]+。
实施例102
(S)-6-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰 胺
以类似于实施例93中所述的方式使用(S)-(1-(3-溴-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(阶段102.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝0.89min,m/z＝459.0[M+H]+。
阶段102.1(S)-(1-(3-溴-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
以类似于阶段93.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2)和(S)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝1.59min,m/z＝558.8/560.8[M+H]+,m/z＝502.9/504.9[M+H-H2C＝C(CH3)2]。
实施例103
(S)-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲 酰胺
以类似于实施例93中所述的方式使用(S)-(1-(3-溴-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(阶段102.1)和吡啶-3-基硼酸制备标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝0.8min,m/z＝458.0[M+H]+。
实施例104
(S)-6'-甲基-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例93中所述的方式使用(S)-(1-(3-溴-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(阶段102.1)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝0.8min,m/z＝472.0[M+H]+。
实施例105
(R)-6-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟 酰胺
以类似于实施例93中所述的方式使用(R)-((1-(3-溴-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(阶段105.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝0.86min,m/z＝459.0[M+H]+。
阶段105.1(R)-((1-(3-溴-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
以类似于阶段93.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2)和(S)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝2.7min,m/z＝559.0/561.0[M+H]+,m/z＝581.0[M+Na]+。
实施例106
(R)-2-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5- 甲酰胺
以类似于实施例93中所述的方式使用(R)-((1-(3-溴-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(阶段105.1)和吡啶-3-基硼酸制备标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝0.8min,m/z＝458.0[M+H]+。
实施例107
(R)-2-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-6'-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联 吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例93中所述的方式使用(R)-((1-(3-溴-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(阶段105.1)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝0.81min,m/z＝472.0[M+H]+。
实施例108
(S)-6-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟 酰胺
以类似于实施例93中所述的方式使用(S)-((1-(3-溴-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(阶段108.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝0.87min,m/z＝459.0[M+H]+。
阶段108.1(S)-((1-(3-溴-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
以类似于阶段93.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2)和(R)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝1.46min,m/z＝558.9[M+H]+,m/z＝581.0[M+Na]+。
实施例109
(S)-2-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5- 甲酰胺
以类似于实施例93中所述的方式使用(S)-((1-(3-溴-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(阶段108.1)和吡啶-3-基硼酸制备标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝0.8min,m/z＝458.0[M+H]+。
实施例110
(S)-2-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-6'-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联 吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例93中所述的方式使用(S)-((1-(3-溴-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(阶段108.1)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝0.79min,m/z＝472.0[M+H]+。
实施例111
(S)-2-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-6'-甲氧基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'- 联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例93中所述的方式使用(S)-((1-(3-溴-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(阶段108.1)和(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝0.92min,m/z＝488.0[M+H]+。
实施例112
6-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟 酰胺
以类似于实施例36中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝1.59min,m/z＝473.1[M+H]+,m/z＝471.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.95-2.11(m,1H)2.17-2.31(m,1H)2.73-2.86(m,6H)2.98-3.10(m,1H)3.09-3.19(m,1H)3.58(d,J＝6.6Hz,1H)3.70-3.77(m,1H)3.80-3.89(m,1H)7.37(d,J＝8.6Hz,2H)7.85(d,J＝4.9Hz,2H)8.19(d,J＝2.4Hz,1H)8.82(d,J＝2.4Hz,1H)8.93(s,2H)9.23(s,1H)9.83(br.s,1H)(NH+)10.26(s,1H)。
实施例113
6-(3-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟 酰胺
将5-溴-6-(3-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段113.1，98mg，0.2mmol)和嘧啶-5-基硼酸(49.6mg，0.4mmol)溶于DME(0.8mL)和EtOH(0.12mL)中。加入2M NaHCO3的溶液(0.3mL，0.6mmol)，将该RM用氩气净化，然后加入Pd(PPh3)2Cl2(14.0mg，0.02mmol)。在密封的压力安全管中将RM在氩气下在95℃搅拌2h。在室温冷却后，将该RM溶于EtOAc中，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压蒸发至干燥。将粗制的产物经快速色谱纯化(硅胶柱，DCM/MeOH，2％至5％MeOH)，并用在MeOH中的Si-Thiol(80mg)处理，得到标题化合物，为白色固体。HPLC(条件4)tR＝4.94min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.01min,m/z＝532.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.90-1.08(m,6H)1.58-1.83(m,2H)1.99-2.15(m,1H)3.05-3.23(m,3H)3.25-3.35(m,1H)4.29(s,1H)7.33(d,J＝8.60Hz,2H)7.75-7.87(m,2H)8.07(d,J＝2.35Hz,1H)8.77(d,J＝2.35Hz,1H)8.87(s,2H)9.17(s,1H)10.14(s,1H)。
阶段113.1 5-溴-6-(3-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段33.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2)和3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡咯烷(US2010160280)制备标题化合物，得到类白色固体。HPLC(条件4)tR＝6.11min,UPLC-MS(条件7)m/z＝490.1[M+H]+。
实施例114
2-(3-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5- 甲酰胺
以类似于实施例113中所述的方式使用5-溴-6-(3-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段113.1)和吡啶-3-基硼酸制备标题化合物，得到白色固体。HPLC(条件4)tR＝4.68min,UPLC-MS(条件7)m/z＝487.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.87-1.10(m,6H)1.53-1.80(m,2H)1.96-2.12(m,1H)3.00-3.20(m,3H)3.24-3.33(m,1H)4.25(s,1H)7.32(d,J＝8.99Hz,2H)7.46(dd,J＝7.82,5.08Hz,1H)7.74-7.89(m,3H)8.00(d,J＝2.35Hz,1H)8.55(dd,J＝4.69,1.56Hz,1H)8.61(d,J＝1.56Hz,1H)8.74(d,J＝2.35Hz,1H)10.14(s,1H)。
实施例115
2-(3-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)-6'-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联 吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例113中所述的方式使用5-溴-6-(3-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段113.1)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到类白色无定形固体。HPLC(条件4)tR＝4.38min,UPLC-MS(条件7)m/z＝501.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.00(d,J＝16.03Hz,6H)1.55-1.80(m,2H)1.95-2.12(m,1H)2.48(s,3H)2.99-3.20(m,3H)3.22-3.35(m,1H)4.26(s,1H)7.32(dd,J＝8.21,5.86Hz,3H)7.67(dd,J＝7.82,2.35Hz,1H)7.78-7.89(m,2H)7.96(d,J＝2.35Hz,1H)8.47(d,J＝2.35Hz,1H)8.72(d,J＝2.35Hz,1H)10.13(s,1H)。
实施例116
5-(嘧啶-5-基)-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟 酰胺
以类似于实施例86中所述的方式使用5-溴-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段116.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.35min,m/z＝472.0[M+H]+,m/z＝470.0[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.00-2.15(m,2H)3.11(t,J＝6.72Hz,2H)3.44(s,2H)4.41-4.45(m,2H)4.45-4.50(m,2H)7.36(d,J＝8.31Hz,2H)7.85(d,J＝9.05Hz,2H)8.11(d,J＝2.45Hz,1H)8.79(d,J＝2.45Hz,1H)8.90(s,2H)9.20(s,1H)10.19(s,1H)。
阶段116.1 5-溴-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段12.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(实施例35)和2-氧杂-6-氮杂螺[3,4]辛烷制备标题化合物，得到白色针状体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.93min,m/z＝471.9/473.9[M+H]+,m/z＝469.9/471.9[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.20(t,J＝6.85Hz,2H)3.73(t,J＝6.97Hz,2H)3.95(s,2H)4.51(d,J＝5.87Hz,2H)4.60(d,J＝5.87Hz,2H)7.35(d,J＝8.31Hz,2H)7.82-7.88(m,2H)8.36(d,J＝2.20Hz,1H)8.69(d,J＝1.96Hz,1H)10.24(s,1H)。
实施例117
4-(2-氧代 唑烷-3-基)-3-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺
将4-溴-3-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺(阶段117.1，100mg，0.228mmol)、唑烷-2-酮(79mg，0.913mmol)、碘化铜(4.35mg，0.023mmol)和细磨的K3PO4(143mg，0.672mmol)加入MW瓶中。将小瓶密封，抽真空/用氩气净化，并加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(7.20μL，0.046mmol)在二烷(456μL)中的溶液。然后将该RM在110℃搅拌20hr。将RM用EtOAc(5mL)稀释，用1M HCl(20mL)洗涤，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用NH4OH(32％)/NH4Cl(饱和的)1:5(10mL)和盐水(10mL)依次洗涤，经Na2SO4干燥，并将该混合液减压蒸发至干燥。将粗制的产物经快速色谱纯化(硅胶柱，12g，环己烷/EtOAc-EtOH+0.1％NH4OH(9:1)，20％至90％EtOAc-EtOH+0.1％NH4OH(9:1))。通过制备型HPLC进行第二次纯化(条件13，5％至100％，14min)，得到标题化合物，为棕色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.13min,m/z＝445.1[M+H]+,m/z＝443.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.03-4.21(m,2H)4.32-4.49(m,2H)7.39(d,J＝8.31Hz,2H)7.72-7.83(m,1H)7.84-7.93(m,2H)8.06-8.17(m,2H)8.96(s,2H)9.22(s,1H)10.49(s,1H)。
阶段117.1 4-溴-3-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-苯甲酰胺
将在DME(17.28mL)、水(4.94mL)、EtOH(2.469mL)的混合液中的4-溴-3-碘-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺(阶段117.2，3g，6.17mmol)、嘧啶-5-基硼酸(841mg，6.79mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(217mg，0.309mmol)和Na2CO3(1.963g，18.52mmol)脱气，并在氩气下在80℃搅拌23h。将另外的嘧啶-5-基硼酸(76mg，0.613mmol)加入该RM中，并继续搅拌5h。将RM用Si-Thiol(Silicycle，1.27mmol/g，1.215g，1.543mmol)处理，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，80g，环己烷/EtOAc，10％至45％EtOAc)，得到标题化合物，为白色结晶固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.80min,m/z＝437.9-439.9[M+H]+,m/z＝436.0-438.0[M-H]-。
阶段117.2 4-溴-3-碘-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-苯甲酰胺
以类似于阶段1.2中所述的方式使用4-溴-3-碘苯甲酸和4-(三氟甲氧基)苯胺制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝3.64min,m/z＝485.7[M+H]+,m/z＝483.8[M-H]-；Br模式.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.38(d,J＝8.3Hz,2H)7.82-7.93(m,4H)8.47(d,J＝1.7Hz,1H)10.52(s,1H)。
实施例118
6-(3-羟基哌啶-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将5-溴-6-(3-羟基哌啶-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段118.1，60mg，0.130mmol)、嘧啶-5-基硼酸(24.2mg，0.196mmol)、Pd2(dba)3(2.388mg，2.61μmol)、2-二氯己基膦基-2'-4'-6'-三异丙基联苯(XPhos、4.97mg，10.43μmol)和K3PO4(83mg，0.391mmol)加入MW瓶中。将小瓶密封，抽真空/用氩气净化，并加入BuOH。将RM在100℃搅拌16h。将RM用THF(1mL)稀释，用Si-Thiol(Silicycle，1.44mmol/g，45.3mg，0.065mmol)处理，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到残余物，将其经制备型HPLC纯化(条件12，25％，0.2min，然后25％至55％，12min)，得到标题化合物，为白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.31min,m/z＝460.1-461.1[M+H]+,m/z＝458.2-459.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.21-1.39(m,2H)1.56-1.65(m,1H)1.77-1.86(m,1H)2.63(dd,J＝11.86,8.44Hz,1H)2.75-2.84(m,1H)3.25-3.38(m,1H)3.43-3.55(m,2H)4.74(d,J＝3.91Hz,1H)7.37(d,J＝8.80Hz,2H)7.86(d,J＝9.05Hz,2H)8.19(d,J＝2.20Hz,1H)8.80(d,J＝2.20Hz,1H)9.08(s,2H)9.21(s,1H)10.30(s,1H)。
阶段118.1 5-溴-6-(3-羟基哌啶-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将在iPrOH(2528μL)中的5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(实施例35，1g，2.53mmol)、3-羟基哌啶(307mg，3.03mmol)和DIPEA(883μL，5.06mmol)加入MW瓶中，并在140℃进行WM辐照60min。将小瓶冷却至室温，并将该RM减压蒸发至干燥，用0.5M HCl(25mL)处理，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用HCl 0.5M、盐水洗涤，经MgSO4干燥，并减压蒸发至干燥。将粗制的产物经快速色谱纯化(硅胶柱，24g，环己烷/EtOAc-EtOH+0.1％NH4OH(9:1))，15％至60％EtOAc-EtOH+0.1％NH4OH(9:1))，得到标题化合物，为白色泡沫。UPLC-MS(条件1)tR＝2.89min,m/z＝460.0-462.0[M+H]+,m/z＝458.0-460.0[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.27-1.45(m,1H)1.46-1.66(m,1H)1.73-1.87(m,1H)1.89-2.01(m,1H)2.74(dd,J＝12.23,9.29Hz,1H)2.92(t,J＝10.64Hz,1H)3.56-3.70(m,1H)3.70-3.81(m,1H)3.91(dd,J＝12.10,3.30Hz,1H)4.87(d,J＝4.40Hz,1H)7.36(d,J＝8.56Hz,2H)7.85(d,J＝9.05Hz,2H)8.42(d,J＝1.96Hz,1H)8.76(d,J＝1.96Hz,1H)10.37(s,1H)。
实施例119
2-(3-羟基哌啶-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例118中所述的方式使用5-溴-6-(3-羟基哌啶-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段118.1)和吡啶-3-基硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.06min,m/z＝459.1-460.1[M+H]+,m/z＝457.2-458.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.20-1.38(m,2H)1.53-1.61(m,1H)1.79-1.86(m,1H)2.59(dd,J＝12.23,9.05Hz,1H)2.69-2.78(m,1H)3.35-3.41(m,1H)3.43-3.50(m,1H)3.56-3.62(m,1H)4.73(d,J＝4.40Hz,1H)7.37(d,J＝8.80Hz,2H)7.50-7.54(m,1H)7.86(d,J＝9.05Hz,2H)8.02(dt,J＝8.01,1.86Hz,1H)8.11(d,J＝2.45Hz,1H)8.57-8.61(m,1H)8.77(d,J＝2.20Hz,1H)8.81(d,J＝1.71Hz,1H)10.30(s,1H)。
实施例120
2-(3-羟基哌啶-1-基)-6'-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰 胺
以类似于实施例118中所述的方式使用5-溴-6-(3-羟基哌啶-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段118.1)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝1.88min,m/z＝473.1-474.1[M+H]+,m/z＝471.1-472.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19-1.38(m,2H)1.53-1.61(m,1H)1.79-1.86(m,1H)2.53(s,3H)2.57(dd,J＝12.10,9.17Hz,1H)2.72(t,J＝10.51Hz,1H)3.35-3.41(m,1H)3.42-3.51(m,1H)3.56-3.63(m,1H)4.73(d,J＝4.40Hz,1H)7.34-7.39(m,3H)7.86(d,J＝8.80Hz,2H)7.90(dd,J＝8.07,2.20Hz,1H)8.06(d,J＝2.20Hz,1H)8.67(d,J＝1.96Hz,1H)8.74(d,J＝2.20Hz,1H)10.29(s,1H)。
实施例121
(R)-6-(3-羟基哌啶-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
以类似于实施例118中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基哌啶-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段121.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.21min,m/z＝460.01[M+H]+,m/z＝458.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.21-1.39(m,2H)1.56-1.65(m,1H)1.77-1.86(m,1H)2.63(dd,J＝11.86,8.44Hz,1H)2.75-2.84(m,1H)3.35-3.38(m,1H)3.43-3.49(m,1H)3.49-3.55(m,1H)4.74(s,1H)7.37(d,J＝8.56Hz,2H)7.83-7.89(m,2H)8.19(d,J＝2.45Hz,1H)8.80(d,J＝2.45Hz,2H)9.08(s,1H)9.21(s,1H)10.30(s,1H)。
阶段121.1(R)-5-溴-6-(3-羟基哌啶-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段12.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(实施例35)和(R)-(+)-3-羟基哌啶盐酸盐制备标题化合物，得到棕色油状物。UPLC-MS(条件1)tR＝3.38min,m/z＝460.0-462.0[M+H]+,m/z＝458.0-461.0[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.28-1.41(m,1H)1.49-1.63(m,1H)1.75-1.85(m,1H)1.90-1.98(m,1H)2.73(dd,J＝12.23,9.29Hz,1H)2.87-2.96(m,1H)3.56-3.69(m,1H)3.75(d,J＝12.72Hz,1H)3.91(dd,J＝12.10,3.55Hz,1H)4.88(s,1H)7.36(d,J＝8.80Hz,2H)7.82-7.89(m,2H)8.42(d,J＝2.20Hz,1H)8.76(d,J＝2.20Hz,1H)10.37(s,1H)。
实施例122
(R)-2-(3-羟基哌啶-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例118中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基哌啶-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段121.1)和吡啶-3-基硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝1.98min,m/z＝459.1[M+H]+,m/z＝457.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18-1.38(m,2H)1.52-1.61(m,1H)1.76-1.87(m,1H)2.58(dd,J＝12.23,9.05Hz,1H)2.68-2.78(m,1H)3.34-3.41(m,1H)3.41-3.51(m,1H)3.54-3.62(m,1H)4.72(d,J＝3.67Hz,1H)7.36(d,J＝8.80Hz,2H)7.51(dd,J＝7.95,4.77Hz,1H)7.83-7.89(m,2H)7.99-8.04(m,1H)8.10(d,J＝2.20Hz,1H)8.58(d,J＝4.65Hz,1H)8.76(d,J＝2.20Hz,1H)8.79-8.83(m,1H)10.29(s,1H)。
实施例123
(R)-2-(3-羟基哌啶-1-基)-6'-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5- 甲酰胺
以类似于实施例118中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基哌啶-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段121.1)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.28min,m/z＝473.1[M+H]+,m/z＝471.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.18-1.39(m,2H)1.53-1.62(m,1H)1.77-1.86(m,1H)2.54(s,3H)2.55-2.62(m,1H)2.68-2.77(m,1H)3.42-3.51(m,2H)3.55-3.63(m,1H)4.72(s,1H)7.36(d,J＝9.05Hz,2H)7.40(d,J＝8.07Hz,1H)7.83-7.88(m,2H)7.92-7.98(m,1H)8.07(d,J＝1.96Hz,1H)8.67-8.72(m,1H)8.75(d,J＝2.20Hz,1H)10.29(s,1H)。
实施例124
(S)-6-(3-羟基哌啶-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
以类似于实施例118中所述的方式使用(S)-5-溴-6-(3-羟基哌啶-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段124.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.22min,m/z＝460.0[M+H]+,m/z＝458.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.21-1.39(m,2H)1.56-1.65(m,1H)1.77-1.86(m,1H)2.63(dd,J＝11.86,8.19Hz,1H)2.75-2.84(m,1H)3.35-3.39(m,1H)3.43-3.49(m,1H)3.49-3.55(m,1H)4.74(s,1H)7.37(d,J＝8.31Hz,2H)7.83-7.89(m,2H)8.19(d,J＝2.20Hz,1H)8.80(d,J＝2.20Hz,1H)9.08(s,2H)9.21(s,1H)10.30(s,1H)。
阶段124.1(S)-5-溴-6-(3-羟基哌啶-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段12.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(实施例35)和(S)-3-羟基哌啶盐酸盐制备标题化合物，得到棕色油状物。UPLC-MS(条件1)tR＝3.36min,m/z＝460.0-462.0,m/z＝458.0-460.1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.28-1.41(m,1H)1.49-1.63(m,1H)1.75-1.84(m,1H)1.90-1.97(m,1H)2.73(dd,J＝12.10,9.17Hz,1H)2.87-2.96(m,1H)3.59-3.68(m,1H)3.75(d,J＝12.72Hz,1H)3.87-3.95(m,1H)4.88(s,1H)7.36(d,J＝8.80Hz,2H)7.82-7.88(m,2H)8.42(d,J＝1.96Hz,1H)8.76(d,J＝1.96Hz,1H)10.37(s,1H)。
实施例125
(S)-2-(3-羟基哌啶-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例118中所述的方式使用(S)-5-溴-6-(3-羟基哌啶-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段124.1)和吡啶-3-基硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝1.97min,m/z＝459.1[M+H]+,m/z＝457.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19-1.37(m,2H)1.53-1.61(m,1H)1.82(d,J＝8.56Hz,1H)2.58(dd,J＝12.23,9.05Hz,1H)2.69-2.78(m,1H)3.34-3.40(m,1H)3.41-3.51(m,1H)3.55-3.62(m,1H)4.73(d,J＝4.40Hz,1H)7.36(d,J＝8.56Hz,2H)7.52(dd,J＝7.95,4.77Hz,1H)7.83-7.89(m,2H)8.02(dt,J＝7.82,1.83Hz,1H)8.10(d,J＝2.20Hz,1H)8.59(dd,J＝4.65,1.22Hz,1H)8.76(d,J＝2.20Hz,1H)8.81(d,J＝1.71Hz,1H)10.29(s,1H)。
实施例126
(S)-2-(3-羟基哌啶-1-基)-6'-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲 酰胺
以类似于实施例118中所述的方式使用(S)-5-溴-6-(3-羟基哌啶-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段124.1)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件1)tR＝2.16min,m/z＝473.1[M+H]+,m/z＝471.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.19-1.39(m,2H)1.53-1.62(m,1H)1.78-1.86(m,1H)2.55(s,3H)2.55-2.62(m,1H)2.69-2.78(m,1H)3.42-3.51(m,2H)3.55-3.63(m,1H)4.37-5.01(m,1H)7.36(d,J＝8.56Hz,2H)7.42(d,J＝8.07Hz,1H)7.83-7.89(m,2H)7.93-8.00(m,1H)8.07(d,J＝2.20Hz,1H)8.71(d,J＝1.22Hz,1H)8.75(d,J＝2.20Hz,1H)10.29(s,1H)。
实施例127
2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-6'-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例57中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到类白色固体。HPLC(条件4)tR＝4.1min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.92min,m/z＝445.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.52(s,3H)3.45(dd,J＝9.38,4.30Hz,2H)3.85(dd,J＝9.38,6.65Hz,2H)4.34(m,J＝4.70Hz,1H)5.51(d,J＝5.08Hz,1H)7.34(t,J＝8.02Hz,3H)7.72(dd,J＝7.82,2.35Hz,1H)7.79-7.88(m,2H)7.94-8.01(m,1H)8.49(d,J＝2.35Hz,1H)8.69-8.77(m,1H)10.19(s,1H)。
实施例128
6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基) 烟酰胺
将5-溴-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段128.1，89mg，0.2mmol)和嘧啶-5-基硼酸(50mg，0.4mmol)溶于DME(0.8mL)中。加入2M Na2CO3的溶液(0.300mL，0.6mmol)和EtOH(120μL)，将该混合液用氩气净化，加入Pd(PPh3)2Cl2(17mg，0.02mmol)，并在压力安全小瓶中将RM在95℃加热3h。在室温冷却后，将该RM用EtOAc处理，并用盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并减压蒸发至干燥。将粗制的产物经快速色谱纯化(硅胶柱，首先EtOAc/MeOH，0至10％MeOH；然后进行第二次快速色谱(DCM/MeOH，2％至5％MeOH)，并用在MeOH中的Si-Thiol(80mg)处理，得到标题化合物，为白色结晶固体。HPLC(条件4)tR＝4.74min,UPLC-MS(条件7)m/z＝446.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.29(s,4H)3.50-3.64(m,3H)5.49(s,1H)7.34(d,J＝8.60Hz,2H)7.83(d,J＝8.99Hz,2H)8.09(d,J＝1.56Hz,1H)8.78(d,J＝1.95Hz,1H)8.90(s,2H)9.20(s,1H)10.20(s,1H)。
阶段128.1 5-溴-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2，1.38g，3.5mmol)和3-甲基-氮杂环丁烷-3-醇(HCl盐，519mg，4.2mmol)溶于iPrOH(3.5mL)中。加入DIPEA(1.4mL，8mmol)，并在压力安全小瓶中将该RM混合液在140℃加热4h。在室温冷却后，将该RM溶于EtOAc中，用0.5M HCl和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并将该混合液减压蒸发至干燥。将粗制的产物经快速色谱纯化(硅胶柱，正己烷/EtOAc，50至100％EtOAc)，得到标题化合物，为白色结晶固体。HPLC(条件4)tR＝5.59min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.92min,m/z＝448.1[M+H]+。
实施例129
6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基) 苯基)烟酰胺
以类似于实施例128中所述的方式使用5-溴-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段128.1)和2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶制备标题化合物，得到类白色固体。HPLC(条件4)tR＝4.75min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.95min,m/z＝460.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.29(s,3H)2.68(s,3H)3.58(s,4H)5.47(s,1H)7.26-7.40(m,2H)7.77-7.92(m,2H)8.04(d,J＝2.35Hz,1H)8.67-8.82(m,3H)10.19(s,1H)。
实施例130
2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例128中所述的方式使用5-溴-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段128.1)和吡啶-3-基硼酸制备标题化合物。HPLC(条件4)tR＝4.45min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.95min,m/z＝445.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.27(s,3H)3.46-3.61(m,4H)5.43(s,1H)7.33(d,J＝8.99Hz,2H)7.44-7.54(m,1H)7.74-7.90(m,3H)8.02(d,J＝1.95Hz,1H)8.58(dd,J＝4.69,1.56Hz,1H)8.64(d,J＝2.35Hz,1H)8.75(d,J＝2.35Hz,1H)10.19(s,1H)。
实施例131
2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6'-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'- 联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例128中所述的方式使用5-溴-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段128.1)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物。HPLC(条件4)tR＝4.22min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.95min,m/z＝459.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.27(s,3H)2.52(s,3H)3.45-3.61(m,4H)5.41(s,1H)7.34(dd,J＝8.21,5.47Hz,3H)7.72(dd,J＝8.21,2.35Hz,1H)7.80-7.88(m,2H)7.97(d,J＝2.35Hz,1H)8.49(d,J＝1.96Hz,1H)8.73(d,J＝2.35Hz,1H)10.18(s,1H)。
实施例132
5'-氟-2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联 吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例128中所述的方式使用5-溴-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段128.1)和(5-氟吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物。HPLC(条件4)tR＝5.15min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.04min,m/z＝463.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.29(s,3H)3.57(m,J＝2.70Hz,4H)5.48(s,1H)7.34(d,J＝8.99Hz,2H)7.84(d,J＝8.99Hz,3H)8.01-8.10(m,1H)8.53(s,1H)8.61(d,J＝2.74Hz,1H)8.72-8.84(m,1H)10.20(s,1H)。
实施例133
5'-氟-2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6'-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯 基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例52中所述的方式使用6'-氯-5'-氟-2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺(实施例134)和三甲基-环硼氧烷制备标题化合物。HPLC(条件4)tR＝5.26min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.09min,m/z＝477.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.29(s,3H)2.42-2.55(m,3H)3.50-3.65(m,4H)5.46(d,J＝0.78Hz,1H)7.34(d,J＝8.99Hz,2H)7.74(d,J＝10.56Hz,1H)7.83(d,J＝8.60Hz,2H)7.97-8.05(m,1H)8.37(s,1H)8.71-8.78(m,1H)10.19(s,1H)。
实施例134
6'-氯-5'-氟-2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯 基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例53中所述的方式使用5-溴-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段128.1)和2-氯-3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶制备标题化合物。HPLC(条件4)tR＝5.74min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.16min,m/z＝497.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.30(s,3H)3.60(s,4H)5.48(s,1H)7.34(d,J＝8.99Hz,2H)7.83(d,J＝8.99Hz,2H)8.00-8.15(m,2H)8.38(d,J＝1.95Hz,1H)8.77(d,J＝2.35Hz,1H)10.21(s,1H)。
实施例135
6-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟 酰胺
以类似于实施例128中所述的方式使用5-溴-6-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段135.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物。HPLC(条件4)tR＝4.6min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.90min,m/z＝446.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.53-2.68(m,1H)3.38-3.53(m,4H)3.63-3.77(m,2H)4.68(t,J＝1.00Hz,1H)7.33(d,J＝8.99Hz,2H)7.83(d,J＝8.99Hz,2H)8.05(d,J＝1.96Hz,1H)8.77(d,J＝1.00Hz,1H)8.89(s,2H)9.15-9.31(m,1H)10.18(s,1H)。
阶段135.1 5-溴-6-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段128.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2)和氮杂环丁烷-3-基-甲醇制备标题化合物。HPLC(条件4)tR＝5.33min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.06min,m/z＝446.2。
实施例136
6-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基) 苯基)烟酰胺
以类似于实施例128中所述的方式使用5-溴-6-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段135.1)和2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶制备标题化合物。HPLC(条件4)tR＝4.61min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.95min,m/z＝460.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.55-2.63(m,1H)2.67(s,3H)3.39-3.52(m,4H)3.73(t,J＝8.60Hz,2H)4.69(t,J＝5.28Hz,1H)7.34(d,J＝8.99Hz,2H)7.79-7.88(m,2H)8.01(d,J＝2.35Hz,1H)8.70-8.82(m,3H)10.18(s,1H)。
实施例137
2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5- 甲酰胺
以类似于实施例128中所述的方式使用5-溴-6-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段135.1)和吡啶-3-基硼酸制备标题化合物。HPLC(条件4)tR＝4.38min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.92min,m/z＝445.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.53-2.68(m,1H)3.37-3.49(m,4H)3.68(t,J＝8.41Hz,2H)4.66(t,J＝5.28Hz,1H)7.33(d,J＝8.99Hz,2H)7.49(dd,J＝7.82,4.69Hz,1H)7.84(d,J＝8.99Hz,3H)7.99(d,J＝2.35Hz,1H)8.54-8.60(m,1H)8.64(d,J＝1.96Hz,1H)8.72-8.78(m,1H)10.18(s,1H)。
实施例138
2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-6'-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联 吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例128中所述的方式使用5-溴-6-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段135.1)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物。HPLC(条件4)tR＝4.18min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.93min,m/z＝459.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.48(s,3H)2.58(t,J＝5.87Hz,1H)3.39-3.47(m,4H)3.69(t,J＝8.60Hz,2H)4.66(t,J＝5.28Hz,1H)7.33(m,J＝8.40,2.50Hz,3H)7.71(dd,J＝7.82,2.35Hz,1H)7.81-7.86(m,2H)7.95(d,J＝2.35Hz,1H)8.49(d,J＝2.35Hz,1H)8.73(d,J＝1.95Hz,1H)10.17(s,1H)。
实施例139
5'-氟-2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例128中所述的方式使用5-溴-6-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段135.1)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶制备标题化合物。HPLC(条件4)tR＝5.02min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.01min,m/z＝463.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.56-2.68(m,1H)3.37-3.52(m,4H)3.71(t,J＝8.60Hz,2H)4.68(t,J＝1.00Hz,1H)7.34(d,J＝8.60Hz,2H)7.77-7.90(m,3H)8.04(d,J＝2.35Hz,1H)8.49-8.55(m,1H)8.60(d,J＝2.74Hz,1H)8.76(d,J＝2.35Hz,1H)10.18(s,1H)。
实施例140
5'-氟-2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-6'-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯 基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例52中所述的方式使用6'-氯-5'-氟-2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺(实施例141)制备标题化合物。HPLC(条件4)tR＝5.15min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.05min,m/z＝477.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.45-2.53(m,3H)2.55-2.70(m,1H)3.36-3.52(m,4H)3.72(t,J＝8.41Hz,2H)4.68(t,J＝5.08Hz,1H)7.33(d,J＝8.99Hz,2H)7.74(d,J＝10.56Hz,1H)7.79-7.89(m,2H)7.97-8.02(m,1H)8.37(d,J＝1.56Hz,1H)8.74(m,J＝2.00,1.20Hz,1H)10.18(s,1H)。
实施例141
6'-氯-5'-氟-2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯 基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例53中所述的方式使用5-溴-6-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段135.1)和2-氯-3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶制备标题化合物。HPLC(条件4)tR＝5.57min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.13min,m/z＝497.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.55-2.70(m,1H)3.39-3.53(m,4H)3.73(t,J＝1.00Hz,2H)4.69(t,J＝1.00Hz,1H)7.34(d,J＝8.21Hz,2H)7.83(m,J＝9.40Hz,2H)8.04(d,J＝1.95Hz,1H)8.09(m,J＝9.40Hz,1H)8.38(d,J＝1.95Hz,1H)8.77(d,J＝2.35Hz,1H)10.19(s,1H)。
实施例142
6-(3-(2-羟基丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯 基)烟酰胺
以类似于实施例128中所述的方式使用5-溴-6-(3-(2-羟基丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段142.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到类白色粉末。HPLC(条件4)tR＝4.88min,UPLC-MS(条件7)m/z＝474.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.94(s,6H)2.50-2.58(m,1H)3.63(d,J＝7.43Hz,4H)4.39(s,1H)7.34(d,J＝8.99Hz,2H)7.49-7.68(m,1H)7.79-7.91(m,2H)8.06(dd,J＝2.15,0.98Hz,1H)8.73-8.81(m,1H)8.85-8.96(m,1H)9.20(d,J＝0.78Hz,1H)10.19(s,1H)。
阶段142.1 5-溴-6-(3-(2-羟基丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段128.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2)和2-氮杂环丁烷-3-基-丙-2-醇(WO2010138589)制备标题化合物，得到类白色结晶产物。HPLC(条件4)tR＝5.84min,UPLC-MS(条件7)m/z＝474.1[M+H]+。
实施例143
2-(3-(2-羟基丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例128中所述的方式使用5-溴-6-(3-(2-羟基丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段142.1)和吡啶-3-基硼酸制备标题化合物，得到类白色粉末。HPLC(条件4)tR＝4.61min,UPLC-MS(条件7)m/z＝473.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.93(s,6H)3.24-3.34(m,1H)3.59(m,J＝8.60Hz,4H)4.36(s,1H)7.33(d,J＝8.60Hz,2H)7.49(dd,J＝7.82,4.69Hz,1H)7.84(d,J＝8.99Hz,3H)8.00(d,J＝1.95Hz,1H)8.53-8.62(m,1H)8.65(d,J＝1.95Hz,1H)8.74(d,J＝1.96Hz,1H)10.18(s,1H)。
实施例144
2-(3-(2-羟基丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-6'-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯 基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例128中所述的方式使用5-溴-6-(3-(2-羟基丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段142.1)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到类白色泡沫。HPLC(条件4)tR＝4.37min,UPLC-MS(条件7)m/z＝487.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.93(s,6H)2.49(s,3H)3.31(br.s,1H)3.54-3.66(m,4H)4.36(d,J＝0.78Hz,1H)7.22-7.43(m,3H)7.73(dd,J＝7.82,2.35Hz,1H)7.79-7.88(m,2H)7.95(d,J＝2.35Hz,1H)8.51(d,J＝1.96Hz,1H)8.72(d,J＝2.35Hz,1H)10.17(s,1H)。
实施例145
2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
将5-溴-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段145.1，51mg，0.111mmol)、吡啶-3-基硼酸(13.6mg，0.111mmol)和Na2CO3(35mg，0.333mmol)在DME(2.4mL)、EtOH(0.32mL)和水(0.48mL)的混合液中的混合液用氩气净化。加入Pd(PPh3)2Cl2(4mg，0.005mmol)，并将该混合液在125℃进行MW辐照20min。将小瓶冷却至室温，并将该RM减压蒸发至干燥，将得到残余物用THF研磨，并过滤。将滤液减压蒸发至干燥，并将粗制的产物经制备型LC-MS纯化使用SPEPL-HCO3(StratoSpheresTM)柱筒。除去TFA，得到标题化合物。UPLC-MS(条件8)tR＝1.7min,m/z＝458.1[M+H]+,m/z＝456.2[M-H]-。
阶段145.1 5-溴-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2，198mg，0.50mmol)、1,4-二氮杂环庚烷(60.2mg，0.60mmol)、iPrOH(2mL)和DIPEA(0.171mL、0.129g，2.0mmol)的混合液在140℃进行MW辐照80min。将小瓶冷却至室温，并将该RM倾入水(40mL)中，得到混悬液。倾倒出上清液，并将残余物在真空下干燥，得到标题化合物。UPLC-MS(条件8)tR＝1.15min,m/z＝459.1/461.1[M+H]+,m/z＝457.1/459.1[M-H]-。
实施例146
2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5- 甲酰胺
将5-溴-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段146.1，74mg，0.150mmol)、吡啶-3-基硼酸(18.5mg，0.150mmol)和Na2CO3(48mg，0.450mmol)在DME(3.2mL)、EtOH(0.43mL)和水(0.64mL)的混合液中的混合液用氩气净化。加入Pd(PPh3)2Cl2(5.3mg，0.0075mmol)，并将该混合液在125℃进行MW辐照30min。将该RM减压蒸发至干燥，并将残余物用THF研磨，并过滤。将滤液减压蒸发至干燥，并将粗制的产物经制备型LC-MS纯化。使用SPE PL-HCO3(StratoSpheresTM VariPure IPE)柱筒除去TFA，得到标题化合物。UPLC-MS(条件8)tR＝1.71min,m/z＝472.1[M+H]+,m/z＝470.2[M-H]-。
阶段146.1 5-溴-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2，198mg，0.50mmol)、1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(68.6mg，0.60mmol)、iPrOH(2mL)和DIPEA(0.171mL、0.129g，2.0mmol)的混合液在140℃进行MW辐照95min。将该RM减压浓缩，得到标题化合物，为与DIPEA盐酸盐的等摩尔混合物。UPLC-MS(条件8)tR＝1.2min,m/z＝473.1[M+H]+,m/z＝471.1[M-H]-。
实施例147
6'-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联 吡啶]-5-甲酰胺
将5-溴-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段146.1，74mg，0.150mmol)、(6-甲基吡啶-3-基)硼酸(20.6mg，0.150mmol)和Na2CO3(48mg，0.450mmol)在DME(3.2mL)、EtOH(0.43mL)和水(0.64mL)的混合液中的混合液用氩气净化。加入Pd(PPh3)2Cl2(5.3mg，0.0075mmol)，并将该混合液在125℃进行MW辐照30min。将该RM减压蒸发至干燥，并将残余物用THF研磨，并过滤。将滤液减压蒸发至干燥，并将粗制的产物经制备型HPLC纯化。使用SPE PL-HCO3(StratoSpheresTM VariPure IPE)柱筒除去TFA，得到标题化合物。UPLC-MS(条件8)tR＝1.55min,m/2z＝243.6[M+2H]+,m/z＝484.2[M-H]-。
实施例148
6-吗啉代-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将5-溴-6-吗啉代-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段148.1，60mg，0.134mmol)、嘧啶-5-基硼酸(50mg，0.403mmol)、Pd(Ph3P)4(12.43mg，10.76μmol)和细磨的K3PO4(143mg，0.672mmol)加入MW瓶中，并用甲苯(672μL)处理。将小瓶密封，抽真空/用氩气净化，然后将RM在110℃搅拌16h，用DME(2mL)稀释，用Si-Thiol(Silicycle，1.44mmol/g，56.0mg，0.081mmol)处理，离心，将上清液过滤，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其经制备型SFC纯化(Diol柱，15％至20％，6min)，得到标题产物，为白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.00min,m/z＝446.3[M+H]+,m/z＝444.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.09-3.20(m,4H)3.50-3.60(m,4H)7.38(d,J＝8.28Hz,2H)7.86(d,J＝9.16Hz,2H)8.23(d,J＝2.38Hz,1H)8.84(d,J＝2.38Hz,1H)9.13(s,2H)9.22(s,1H)10.37(s,1H)。
阶段148.1 5-溴-6-吗啉代-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段12.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2)和吗啉制备标题化合物，得到类白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.20min,m/z＝445.9[M+H]+,m/z＝443.9[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.37-3.46(m,4H)3.69-3.81(m,4H)7.39(d,J＝8.78Hz,2H)7.86(d,J＝9.16Hz,2H)8.47(d,J＝2.13Hz,1H)8.80(d,J＝2.13Hz,1H)10.44(s,1H)。
实施例149
6'-(羟基甲基)-2-吗啉代-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
将5-溴-6-吗啉代-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段148.1，60mg，0.134mmol)、(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)硼酸(41.1mg，0.269mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(9.44mg，0.013mmol)和Na2CO3(42.8mg，0.403mmol)加入MW瓶中，并用DME(570μL)、水(163μL)和EtOH(81μL)的混合液处理。将小瓶密封，抽真空/用氩气净化，并在125℃进行WM辐照20min，然后在130℃辐照20min，用DME(2mL)稀释，并用Si-Thiol(Silicycle，1.44mmol/g，46.7mg，0.067mmol)处理。将该RM离心，将上清液过滤，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其经制备型SFC纯化(柱2-EP，15％至20％，6min)，得到标题产物，为白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝0.95min,m/z＝475.4[M+H]+,m/z＝473.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.07-3.22(m,4H)3.48-3.62(m,4H)4.63(s,2H)5.54(br.s,1H)7.38(d,J＝8.53Hz,2H)7.60(d,J＝8.03Hz,1H)7.82-7.92(m,2H)8.11(d,J＝8.28Hz,1H)8.13-8.16(m,1H)8.75-8.79(m,1H)8.79-8.86(m,1H)10.38(br.s,1H)。
实施例150
6-(3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基) 苯基)烟酰胺
以类似于实施例133中所述的方式使用6-(3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)-5-溴-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段150.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到固体。HPLC(条件4)tR＝5.08min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.00min,m/z＝488.2[M+H]+。
阶段150.1 6-(3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)-5-溴-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2，55.4mg，0.14mmol)和3,7-二氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷(Organic Chemistry(2006)、71(1)、413-415)(24.53mg，0.14mmol)溶于DMF(150μL)中。加入KF(24.4mg，0.42mmol)，并在压力安全小瓶中将该RM混合液在140℃搅拌18h。在室温冷却后，将该RM溶于EtOAc中，并用盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并减压蒸发至干燥，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，正己烷/EtOAc，20％至60％EtOAc)，得到标题化合物，为白色固体。HPLC(条件4)tR＝5.84min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.19min,m/z＝490.1[M+H]+。
实施例151
6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将5-溴-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段151.1，59mg，0.136mmol)、嘧啶-5-基硼酸(33.7mg，0.272mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(9.54mg，0.014mmol)和Na2CO3(57.6mg，0.544mmol)加入MW瓶中，并用DME(576μL)、水(165μL)和EtOH(82μL)的混合液处理。将小瓶密封，抽真空/用氩气净化，并在125℃进行WM辐照20min，稀释用DME(3mL)，并处理用Si-Thiol(Silicycle，1.44mmol/g，56.6mg，0.082mmol)。将该RM离心，将上清液过滤，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其经制备型SFC纯化(DEAP柱，10％至15％，10min)，得到标题产物，为白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝0.92min,m/z＝434.3[M+H]+,m/z＝432.3[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.71(s,3H)3.44-3.52(m,2H)3.53-3.60(m,2H)4.68(t,J＝5.14Hz,1H)7.36(d,J＝8.41Hz,2H)7.82-7.90(m,2H)8.15(d,J＝2.38Hz,1H)8.77(d,J＝2.38Hz,1H)8.97(s,2H)9.19(s,1H)10.23(s,1H)。
阶段151.1 5-溴-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段33.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2)和2-甲氨基-乙醇制备标题化合物，得到类白色结晶固体。HPLC(条件4)tR＝5.57min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.11min,m/z＝434.1[M+H]+。
实施例152
2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰 胺
将5-溴-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段151.1，60mg)、吡啶-3-基硼酸(25mg)、2M Na2CO3(0.2mL，0.4mmol)和DME(4mL)的混合液用氩气净化，加入PdCl2(dppf)(CH2Cl2)(10mg，0.012mmol)，并将该混合液在140℃进行MW辐照30min。将RM经由PL-Thiol MP SPE柱筒(StratoSpheresTM,6mL)过滤，将该柱筒用MeOH洗涤，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其经制备型LC-MS纯化，得到标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝0.91min,m/z＝432.9[M+H]+。
实施例153
2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-6'-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例152中所述的方式使用5-溴-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段151.1)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝0.91min,m/z＝447.0[M+H]+。
实施例154
5'-氟-2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5- 甲酰胺
以类似于实施例151中所述的方式使用5-溴-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段151.1)和(5-氟吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.04min,m/z＝451.3[M+H]+,m/z＝449.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.71(s,3H)3.44-3.51(m,2H)3.56(q,J＝5.40Hz,2H)4.68(t,J＝5.14Hz,1H)7.36(d,J＝8.41Hz,2H)7.82-7.87(m,2H)7.87-7.93(m,1H)8.12(d,J＝2.38Hz,1H)8.58(d,J＝2.76Hz,1H)8.61(t,J＝1.69Hz,1H)8.75(d,J＝2.38Hz,1H)10.22(s,1H)。
实施例155
5'-氰基-2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例151中所述的方式使用5-溴-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段151.1)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟腈制备标题化合物，得到黄色蜡状物。UPLC-MS(条件3)tR＝1.02min,m/z＝458.3[M+H]+,m/z＝456.3[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.69(s,3H)3.47(t,J＝5.38Hz,2H)3.56(t,J＝6.11Hz,2H)4.34-4.84(m,1H)7.36(d,J＝8.31Hz,2H)7.79-7.90(m,2H)8.14(d,J＝2.45Hz,1H)8.45(t,J＝2.08Hz,1H)8.77(d,J＝2.20Hz,1H)9.00(dd,J＝7.21,2.08Hz,2H)10.21(s,1H)。
实施例156
6-(乙基(2-羟基乙基)氨基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
以类似于实施例151中所述的方式使用5-溴-6-(乙基(2-羟基乙基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段156.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝0.97min,m/z＝448.3[M+H]+,m/z＝446.3[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.89(t,J＝6.96Hz,3H)3.11-3.16(m,2H)3.34-3.41(m,2H)3.49(q,J＝5.65Hz,2H)4.62(t,J＝5.27Hz,1H)7.36(d,J＝8.41Hz,2H)7.80-7.90(m,2H)8.11(d,J＝2.38Hz,1H)8.78(d,J＝2.26Hz,1H)9.03(s,2H)9.21(s,1H)10.26(s,1H)。
阶段156.1 5-溴-6-(乙基(2-羟基乙基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段33.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2)和2-(乙基氨基)乙醇制备标题化合物，得到白色固体。(将RM加热18h在140℃)。HPLC(条件4)tR＝5.92min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.19min,m/z＝450.1[M+H]+。
实施例157
2-(乙基(2-羟基乙基)氨基)-5'-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲 酰胺
以类似于实施例151中所述的方式使用5-溴-6-(乙基(2-羟基乙基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段156.1)和(5-氟吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.09min,m/z＝465.3[M+H]+,m/z＝463.4[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.90(t,J＝7.03Hz,3H)3.16(q,J＝7.03Hz,2H)3.35-3.42(m,2H)3.49(br.s,2H)4.62(br.s,1H)7.36(d,J＝8.41Hz,2H)7.80-7.89(m,2H)7.98(m,J＝2.70,1.82Hz,1H)8.08(d,J＝2.38Hz,1H)8.60(d,J＝2.76Hz,1H)8.64(t,J＝1.63Hz,1H)8.76(d,J＝2.38Hz,1H)10.26(s,1H)。
实施例158
5'-氰基-2-(乙基(2-羟基乙基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5- 甲酰胺
以类似于实施例151中所述的方式使用5-溴-6-(乙基(2-羟基乙基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段156.1)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟腈制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.05min,m/z＝472.2[M+H]+,m/z＝470.3[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.90(t,J＝6.97Hz,3H)3.14(q,J＝7.01Hz,2H)3.32-3.41(m,2H)3.49(q,J＝5.71Hz,2H)4.62(t,J＝5.26Hz,1H)7.36(d,J＝8.80Hz,2H)7.77-7.92(m,2H)8.10(d,J＝2.20Hz,1H)8.54(t,J＝1.96Hz,1H)8.78(d,J＝2.20Hz,1H)9.04(dd,J＝5.50,2.08Hz,2H)10.25(s,1H)。
实施例159
2-((2-羟基乙基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例152中所述的方式使用5-溴-6-((2-羟基乙基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段159.1)和吡啶-3-基硼酸制备标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝0.88min,m/z＝419.0[M+H]+。
阶段159.1 5-溴-6-((2-羟基乙基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2，0.5g，1.264mmol)、2-氨基乙醇盐酸盐(0.123g，1.896mmol)、iPrOH(4mL)和DIPEA(0.442mL，0.327g，2.53mmol)的混合液在140℃进行MW辐照2h。将小瓶冷却至室温，将该RM倾入水(100mL)中，并通过过滤收集得到的沉淀。将得到的固体用水(50mL)洗涤，并干燥，未经进一步纯化地得到标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝1.14min,m/z＝419.8[M+H]+。
实施例160
2-((2-羟基乙基)氨基)-6'-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰 胺
以类似于实施例152中所述的方式使用5-溴-6-((2-羟基乙基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段159.1)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝0.87min,m/z＝433.0[M+H]+。
实施例161
6-((3-羟基丙基)氨基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将5-溴-6-((3-羟基丙基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段161.1，72mg，0.15mmol)、嘧啶-5-基硼酸(18.7mg，0.15mmol)和Na2CO3(48mg，0.450mmol)在DME(3.2mL)、EtOH(0.43mL)和水(0.64mL)的混合液中的混合液用氩气净化达5min。加入Pd(PPh3)2Cl2(5.3mg，0.0075mmol)，并将该混合液在125℃进行MW辐照20min。将小瓶冷却至室温，并将该RM减压蒸发至干燥，得到残余物，将其用THF研磨，并过滤。将滤液减压蒸发至干燥，并将粗制的产物经制备型LC-MS纯化。使用SPEPL-HCO3(StratoSpheresTM VariPure IPE)柱筒除去TFA，得到标题化合物。UPLC-MS(条件8)tR＝2.05min,m/z＝434.1[M+H]+,m/z＝432.1[M-H]-。
阶段161.1 5-溴-6-((3-羟基丙基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2，198mg，0.50mmol)、3-氨基丙-1-醇(45mg，0.60mmol)、iPrOH(2mL)和DIPEA(0.171mL、0.129g，1.0mmol)的混合液在140℃进行MW辐照150min。将小瓶冷却至室温，并将该RM减压蒸发至干燥。不需要进一步纯化，得到标题化合物，为与DIPEA盐酸盐的等摩尔的混合物。UPLC-MS(条件8)tR＝1.46min,m/z＝434.0[M+H]+,m/z＝432.1[M-H]-。
实施例162
2-((3-羟基丙基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
将5-溴-6-((3-羟基丙基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段161.1，72mg，0.15mmol)、吡啶-3-基硼酸(18.6mg，0.15mmol)和Na2CO3(48mg，0.450mmol)在DME(3.2mL)、EtOH(0.43mL)和水(0.64mL)的混合液中的混合液用氩气净化达5min。加入Pd(PPh3)2Cl2(5.3mg，0.0075mmol)，并将该混合液在125℃进行MW辐照20min。将小瓶冷却至室温，并将该RM减压蒸发至干燥，得到残余物，将其用THF研磨，并过滤。将滤液减压蒸发至干燥，并将粗制的产物经制备型LC-MS纯化。使用SPEPL-HCO3(StratoSpheresTM VariPure IPE)柱筒除去TFA，得到标题化合物。UPLC-MS(条件8)tR＝1.86min,m/z＝433.1[M+H]+,m/z＝431.1[M-H]-。
实施例163
2-((3-羟基丙基)氨基)-6'-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰 胺
将5-溴-6-((3-羟基丙基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段161.1，72mg，0.15mmol)、(6-甲基吡啶-3-基)硼酸(20.7mg，0.15mmol)和Na2CO3(48mg，0.450mmol)在DME(3.2mL)、EtOH(0.43mL)和水(0.64mL)的混合液中的混合液用氩气净化达5min。加入Pd(PPh3)2Cl2(5.3mg，0.0075mmol)，并将该混合液在125℃进行MW辐照20min。将小瓶冷却至室温，并将该RM减压蒸发至干燥，得到残余物，将其用THF研磨，并过滤。将滤液减压蒸发至干燥，并将粗制的产物经制备型LC-MS纯化。使用SPE PL-HCO3(StratoSpheresTM VariPure IPE)柱筒除去TFA，得到标题化合物。UPLC-MS(条件8)tR＝1.87min,m/z＝447.1[M+H]+,m/z＝445.2[M-H]-。
实施例164
2-((3-羟基丙基)氨基)-6'-甲氧基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲 酰胺
将5-溴-6-((3-羟基丙基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段161.1，72mg，0.15mmol),(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(23.1mg，0.15mmol)和Na2CO3(48mg，0.450mmol)在DME(3.2mL),EtOH(0.43mL)和水(0.64mL)的混合液中的混合液用氩气净化达5min。加入Pd(PPh3)2Cl2(5.3mg，0.0075mmol)，并将该混合液在125℃进行MW辐照20min。将小瓶冷却至室温，并将该RM减压蒸发至干燥，得到残余物，将其用THF研磨，并过滤。将滤液减压蒸发至干燥，并将粗制的产物经制备型LC-MS纯化。使用SPE PL-HCO3(StratoSpheresTM VariPure IPE)柱筒除去TFA，得到标题化合物。UPLC-MS(条件8)tR＝2.33min,m/z＝463.1[M+H]+,m/z＝461.1[M-H]-。
实施例165
6-((3-羟基丙基)(甲基)氨基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将5-溴-6-((3-羟基丙基)(甲基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段165.1，90mg，0.185mmol)、嘧啶-5-基硼酸(22.9mg，0.185mmol)和Na2CO3(59mg，0.554mmol)在DME(4.0mL)、EtOH(0.54mL)和水(0.80mL)的混合液中的混合液用氩气净化达5min。加入Pd(PPh3)2Cl2(6.5mg，0.0092mmol)，并将该混合液在125℃进行MW辐照20min。将小瓶冷却至室温，并将该RM减压蒸发至干燥，得到残余物，将其用THF研磨，并过滤。将滤液减压蒸发至干燥，并将粗制的产物经制备型LC-MS纯化。使用SPE PL-HCO3(StratoSpheresTM VariPure IPE)柱筒除去TFA，得到标题化合物。UPLC-MS(条件8)tR＝2.26min,m/z＝448.1[M+H]+,m/z＝446.2[M-H]-。
阶段165.1 5-溴-6-((3-羟基丙基)(甲基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2，237mg，0.60mmol)、3-(甲氨基)丙-1-醇(64mg，0.72mmol)、iPrOH(2.4mL)和DIPEA(0.205mL、0.155g，1.2mmol)中的混合液在140℃进行MW辐照3h。将小瓶冷却至室温，并将该RM减压蒸发至干燥。不需要进一步纯化，得到标题化合物，为与DIPEA盐酸盐的等摩尔的混合物。LC-MS(条件5)tR＝1.18min,m/z＝448.0[M+H]+,m/z＝446.0[M-H]-。
实施例166
2-((3-羟基丙基)(甲基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰 胺
将5-溴-6-((3-羟基丙基)(甲基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段165.1，90mg，0.185mmol),吡啶-3-基硼酸(22.7mg，0.185mmol)和Na2CO3(59mg，0.554mmol)在DME(4.0mL)、EtOH(0.54mL)和水(0.80mL)的混合液中的混合液用氩气净化达5min。加入Pd(PPh3)2Cl2(6.5mg，0.0092mmol)，并将该混合液在125℃进行MW辐照20min。将小瓶冷却至室温，并将该RM减压蒸发至干燥，得到残余物，将其用THF研磨，并过滤。将滤液减压蒸发至干燥，并将粗制的产物经制备型LC-MS纯化。使用SPE PL-HCO3(StratoSpheresTM VariPure IPE)柱筒除去TFA，得到标题化合物。UPLC-MS(条件8)tR＝2.05min,m/z＝447.1[M+H]+,m/z＝445.2[M-H]-。
实施例167
2-((3-羟基丙基)(甲基)氨基)-6'-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
将5-溴-6-((3-羟基丙基)(甲基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段165.1，92mg，0.189mmol)、(6-甲基吡啶-3-基)硼酸(25.9mg，0.189mmol)和Na2CO3(60mg，0.566mmol)在DME(4.0mL)、EtOH(0.54mL)和水(0.80mL)的混合液中的混合液用氩气净化达5min。加入Pd(PPh3)2Cl2(6.6mg，0.0094mmol)，并将该混合液在125℃进行MW辐照20min。将小瓶冷却至室温，并将该RM减压蒸发至干燥，得到残余物，将其用THF研磨，并过滤。将滤液减压蒸发至干燥，并将粗制的产物经制备型LC-MS纯化。使用SPE PL-HCO3(StratoSpheresTM VariPure IPE)柱筒除去TFA。再进行纯化(Isolute Flash硅胶柱筒，5g，用EtOAc洗脱杂质，随后用MeOH洗脱产物)，得到标题化合物。LC-MS(条件5)tR＝1.65min,m/z＝461.2[M+H]+,m/z＝459.2[M-H]-。
实施例168
2-((3-(二甲氨基)丙基)(甲基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5- 甲酰胺
将5-溴-6-((3-(二甲氨基)丙基)(甲基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段165.1，88mg，0.185mmol)、吡啶-3-基硼酸(22.7mg，0.185mmol)和Na2CO3(59mg，0.555mmol)在DME(4.0mL)、EtOH(0.54mL)和水(0.80mL)的混合液中的混合液用氩气净化达5min。加入Pd(PPh3)2Cl2(6.5mg，0.0093mmol)，并将该混合液在125℃进行MW辐照(MW辐照)30min。加入另外的吡啶-3-基硼酸(22.7mg，0.185mmol)、Na2CO3(59mg，0.555mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(6.5mg，0.0093mmol)，并将该混合液在125℃再搅拌30min。将小瓶冷却至室温，并将该RM减压蒸发至干燥，得到残余物，将其用THF研磨，并过滤。将滤液减压蒸发至干燥，并将粗制的产物经制备型LC-MS纯化。使用SPE PL-HCO3(StratoSpheresTM VariPureIPE)柱筒除去TFA，得到标题化合物。LC-MS(条件6)tR＝1.33min,m/z＝474.0[M+H]+。
阶段168.1 5-溴-6-((3-(二甲氨基)丙基)(甲基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段12.2，237mg，0.60mmol)、N1,N1,N3-三甲基丙-1,3-二胺(84mg，0.72mmol)、iPrOH(2.4mL)和DIPEA(0.205mL，0.155g，1.2mmol)的混合液在140℃进行MW辐照120min。将小瓶冷却至室温，并将该RM减压蒸发至干燥。不需要进一步纯化，得到标题化合物，为与DIPEA盐酸盐的等摩尔的混合物。UPLC-MS(条件8)tR＝2.18min,m/z＝475.1[M+H]+,m/z＝473.1[M-H]-。
实施例169
(S)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)烟酰胺
将(S)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段169.1，(116mg，0.25mmol)和嘧啶-5-基硼酸(62mg，0.5mmol)溶于DME(1mL)中。加入2M Na2CO3的溶液(0.375mL，0.75mmol)，将该混合液用氩气净化，加入PdCl2(dppf)(9mg，0.013mmol)，并将该RM在100℃进行MW辐照2h。冷却至室温后，将该RM溶于EtOAc中，并用盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并减压蒸发，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，EtOAc/EtOAc-MeOH(98:2))，50％至100％EtOAc-MeOH(98:2))，并用在MeOH中的Si-Thiol(80mg)处理，得到标题化合物，为白色结晶粉末。HPLC(条件4)tR＝4.71min,手性HPLC(AD-H,250x4.6mm,洗脱液:EtOH/MeOH(50:50),0.5mL/min,UV 210nm)tR＝60.52min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.95min,m/z＝462.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.68-1.78(m,1H)1.80-1.90(m,1H)2.82-2.92(m,1H)3.15-3.26(m,2H)3.33-3.41(m,1H)4.15-4.24(m,1H)4.86(d,J＝3.52Hz,1H)7.33(d,J＝8.21Hz,2H)7.84(d,J＝9.38Hz,2H)8.03-8.13(m,1H)8.78(m,J＝2.35,0.78Hz,1H)8.87(s,2H)9.18(d,J＝0.78Hz,1H)10.16(s,1H)。
阶段169.1(S)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺
将DIPEA(190μL，1.1mmol)加入在小瓶中的5-溴-6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段169.2，206mg，0.5mmol)和(S)-吡咯烷-3-醇(52.3mg，0.6mmol)在iPrOH(500μL)中的溶液中，将其密封，并在140℃加热1h。在室温冷却后，将该RM溶于EtOAc中，用0.5MHCl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并将溶剂减压蒸发掉，得到粗制的产物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，正庚烷/EtOAc，20％至100％EtOAc)，得到标题化合物，为白色结晶粉末。HPLC(条件4)tR＝5.59min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.17min,m/z＝462.0/464.1[M+H]+。
阶段169.2 5-溴-6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-烟酰胺
将5-溴-6-氯-烟酸(8g，33.8mmol)混悬于甲苯(70mL)中。加入DMF(0.77mL，10.15mmol)，随后缓慢滴加SOCl2(7.4mL，102mmol)，并将该RM在80℃搅拌1h。在室温冷却后，将甲苯减压蒸发掉。将残余物溶于THF(70mL)中，并冷却至-10-15℃，并用DIPEA(11.8mL，67.7mmol)处理，随后历经10min缓慢添加4-(氯-二氟-甲氧基)苯胺(6.88g，35.5mmol)在THF(70mL)中的溶液。将该RM在室温加温，并搅拌1h，将溶剂减压蒸发掉。将残余物溶于TBME中，将该溶液用1M HCl、10％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩直至开始结晶。然后加入正庚烷，并将产物过滤，并干燥，得到标题化合物，为浅褐色结晶泡沫。HPLC(条件4)tR＝6.46min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.29min,m/z＝411[M+H]+。
实施例170
(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)烟酰胺
在室温将(R)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)烟酸(阶段170.1，57.3mg，0.2mmol)、HOBT(43.5,0.284mmol)和EDC(42.2mg，0.22mmol)溶于0.3M在DMF中的NMM(0.8mL)中。加入4-(氯二氟甲氧基)苯胺(36.8mg，0.19mmol)，并将RM搅拌5h。然后将该RM用EtOAc稀释，并用10％NaHCO3洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发至干燥。将残余物经快速色谱纯化(硅胶柱，DCM/MeOH，2至5％MeOH)，并用在MeOH中的Si-Thiol(50mg)处理，得到标题化合物。手性HPLC(AD-H,250x4.6mm,洗脱液:EtOH/MeOH(50:50),0.5mL/min,UV 210nm)tR＝21.89min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.95min,m/z＝462.2/464.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.67-1.78(m,1H)1.80-1.89(m,1H)2.87(d,J＝11.34Hz,1H)3.21(m,J＝11.10,4.90Hz,2H)3.33-3.44(m,1H)4.12-4.24(m,1H)4.87(d,J＝3.52Hz,1H)7.33(d,J＝8.60Hz,2H)7.77-7.89(m,2H)8.08(d,J＝2.35Hz,1H)8.78(d,J＝2.35Hz,1H)8.88(s,2H)9.18(s,1H)10.17(s,1H)。
阶段170.1(R)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)烟酸
将(R)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)烟酸甲酯(阶段170.2，640mg，4.26mmol)加入2M NaOH(2mL)中，并在室温搅拌30min直至完全溶解。将该RM用2M HCl酸化(pH＝2)，并将沉淀出的固体过滤，得到标题化合物，为白色结晶粉末。HPLC(条件4)tR＝2.19min,UPLC-MS(条件7)m/z＝287.1[M+H]+。
阶段170.2(R)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)烟酸甲酯
将(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酸甲酯(阶段170.3，930mg，3.1mmol)和嘧啶-5-基硼酸(765mg，6.2mmol)溶于DME(5mL)和EtOH(0.7mL)的溶液中。加入2M Na2CO3的溶液(4.63mL，9.26mmol)，将该混合液用氩气净化，加入Pd(PPh3)2Cl2(260mg，0.371mmol)，并在压力安全小瓶中将RM在95℃搅拌1.5h。在室温冷却后，将该RM用盐水处理，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，(DCM/MeOH98:2)/MeOH，0至5％MeOH)，用在MeOH中的Si-Thiol(1g)处理，得到标题化合物，为灰色泡沫状粉末。HPLC(条件4)tR＝2.95min,UPLC-MS(条件7)m/z＝301.1[M+H]+。
阶段170.3(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酸甲酯
将5-溴-6-氯烟酸甲酯(1g，4mmol)和(R)-吡咯烷-3-醇(418mg，4.8mmol)溶于中iPrOH(4mL)。加入DIPEA(0.9mL，5.2mmol)，并将该RM混合液在140℃加热1h。在室温冷却后，将该RM溶于EtOAc中，并用盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，正己烷/EtOAc，50％至80％EtOAc)，得到标题化合物，为棕-黄色油状物。HPLC(条件4)tR＝4.11min,UPLC-MS(条件7)m/z＝301[M+H]+。
实施例171
(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5'-氟-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例151中所述的方式使用(R)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段171.1)和(5-氟吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.03min,m/z＝479.1[M+H]+,m/z＝523.0[M+甲酸-H]；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.68-1.79(m,1H)1.80-1.91(m,1H)2.87(d,J＝11.17Hz,1H)3.17-3.29(m,2H)3.35-3.45(m,1H)4.20(br.s,1H)4.89(d,J＝2.51Hz,1H)7.35(d,J＝9.16Hz,2H)7.82-7.89(m,3H)8.08(d,J＝2.38Hz,1H)8.51(t,J＝1.63Hz,1H)8.60(d,J＝2.76Hz,1H)8.78(d,J＝2.38Hz,1H)10.20(s,1H)。
阶段171.1(R)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺
将5-溴-6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段169.2，206mg，0.5mmol)和(R)-吡咯烷-3-醇(52.3mg，0.6mmol)溶于iPrOH(1mL)中。加入DIPEA(192μL，1.1mmol)，并在密封小瓶中将该RM混合液在140℃搅拌1h。在室温冷却后，将该RM溶于EtOAc中，用0.5M HCl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并将溶剂减压蒸发掉，得到粗制的产物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，正庚烷/EtOAc，20％至100％EtOAc)。将得到的产物在正庚烷中研磨，过滤，并干燥，得到标题化合物，为白色结晶泡沫。HPLC(条件4)tR＝5.68min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.15min,m/z＝462.1[M+H]+。
实施例172
(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氟-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例133中所述的方式使用(R)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段171.1)和(2-氟吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到白色固体。HPLC(条件4)tR＝5.22min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.07min,m/z＝479.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.63-1.76(m,1H)1.78-1.88(m,1H)2.84-2.97(m,1H)3.15(m,J＝4.70Hz,2H)3.31-3.43(m,1H)4.14-4.24(m,1H)4.86(br.s,1H)7.32(d,J＝8.99Hz,2H)7.42-7.54(m,1H)7.76-7.89(m,2H)8.00(d,J＝2.35Hz,1H)8.03-8.13(m,1H)8.28(d,J＝4.69Hz,1H)8.78(d,J＝2.35Hz,1H)10.15(s,1H)。
实施例173
(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5'-氰基-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例151中所述的方式使用(R)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段171.1)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟腈制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.02min,m/z＝486.2[M+H]+,m/z＝530.0[M+甲酸-H]；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.69-1.80(m,1H)1.80-1.91(m,1H)2.85(d,J＝11.42Hz,1H)3.16-3.26(m,2H)3.35-3.43(m,1H)4.20(br.s,1H)4.90(d,J＝3.64Hz,1H)7.35(d,J＝9.16Hz,2H)7.82-7.89(m,2H)8.10(d,J＝2.38Hz,1H)8.41(t,J＝2.07Hz,1H)8.79(d,J＝2.38Hz,1H)8.90(d,J＝2.26Hz,1H)9.03(d,J＝1.88Hz,1H)10.20(s,1H)。
实施例174
(S)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基) 烟酰胺
以类似于实施例169中所述的方式使用(S)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段174.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到白色固体。HPLC(条件4)tR＝4.93min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.97min,m/z＝476.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.57(m,J＝12.10,7.80Hz,1H)1.84(m,J＝11.90,6.10Hz,1H)2.12-2.31(m,1H)2.95(dd,J＝10.56,7.04Hz,1H)3.08-3.44(m,5H)4.60(t,J＝5.08Hz,1H)7.33(d,J＝8.21Hz,2H)7.84(d,J＝9.38Hz,2H)8.07(d,J＝2.35Hz,1H)8.78(d,J＝2.35Hz,1H)8.88(s,2H)9.17(s,1H)10.16(s,1H)。
阶段174.1(S)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)烟酰胺
以类似于阶段33.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段169.2)和(S)-1-吡咯烷-3-基-甲醇制备标题化合物，得到类白色结晶固体。HPLC(条件4)tR＝5.82min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.14min,m/z＝476.2/478.3[M+H]+。
实施例175
(S)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5'-氟-2-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-[3,3'-联 吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例169中所述的方式使用(S)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段174.1)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶制备标题化合物，得到类白色固体。HPLC(条件4)tR＝5.29min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.06min,m/z＝493.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.47-1.63(m,1H)1.83(m,J＝5.90Hz,1H)2.14-2.28(m,1H)2.96(dd,J＝10.95,7.04Hz,1H)3.10-3.38(m,5H)4.60(t,J＝5.08Hz,1H)7.32(d,J＝8.21Hz,2H)7.77-7.88(m,3H)8.05(d,J＝1.00Hz,1H)8.50(s,1H)8.57(d,J＝1.96Hz,1H)8.76(d,J＝1.00Hz,1H)10.16(s,1H)。
实施例176
(S)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5'-氰基-2-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-[3,3'- 联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例151中所述的方式使用(S)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段174.1)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟腈制备标题化合物，得到黄色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.05min,m/z＝498.5[M+H]+,m/z＝500.0[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.51-1.66(m,1H)1.78-1.92(m,1H)2.17-2.30(m,1H)2.96(dd,J＝11.00,6.85Hz,1H)3.11-3.28(m,4H)3.32-3.42(m,1H)4.60(t,J＝5.26Hz,1H)7.34(d,J＝9.05Hz,2H)7.81-7.91(m,2H)8.08(d,J＝2.20Hz,1H)8.40(t,J＝2.08Hz,1H)8.79(d,J＝2.45Hz,1H)8.91(d,J＝2.20Hz,1H)9.01(d,J＝1.96Hz,1H)10.16(s,1H)。
实施例177
(S)-6-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(嘧啶-5-基) 烟酰胺
将(S)-((1-(3-溴-5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(阶段177.1，120mg，0.209mmol)溶于DCM(1.0mL)中，加入TFA(0.5mL)，并在0℃搅拌1h。将该RM倾入25mLNa2CO310％中，然后用EtOAc萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，并减压蒸发至干燥，得到标题化合物，为类白色固体。HPLC(条件4)tR＝4.24min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.80min,m/z＝475.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.46-1.63(m,1H)1.81-1.97(m,1H)2.10-2.21(m,1H)2.57(m,J＝7.40,7.40Hz,2H)2.91-3.03(m,1H)3.07-3.17(m,2H)3.30(s,3H)7.33(d,J＝8.99Hz,2H)7.78-7.89(m,2H)8.09(d,J＝2.35Hz,1H)8.77(d,J＝2.35Hz,1H)8.88(s,2H)9.18(s,1H)10.16(s,1H)。
阶段177.1(S)-(1-(3-溴-5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)-氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
以类似于实施例169中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段169.2)和(R)-1-吡咯烷-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物，得到结晶固体。HPLC(条件4)tR＝6.09min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.36min,m/z＝577.2[M+H]+。
实施例178
(R)-6-(3-(乙酰氨基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(嘧啶-5- 基)烟酰胺
将(S)-6-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(嘧啶-5-基)烟酰胺(实施例177，30mg，0.063mmol)溶于二烷(0.5mL)中，加入乙酸酐(7.09mg，0.069mmol)，并将RM在室温搅拌3h。将该RM倾入15mL Na2CO310％中，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并减压蒸发至干燥，溶于MeOH中，蒸发，并在HV下干燥，得到标题化合物，为类白色固体。HPLC(条件4)tR＝4.95min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.93min,m/z＝517.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.44-1.60(m,1H)1.75(s,3H)1.79-1.93(m,1H)2.15-2.31(m,1H)2.86-3.02(m,3H)3.04-3.20(m,2H)3.23-3.36(m,1H)7.33(d,J＝8.21Hz,2H)7.77-7.93(m,3H)8.08(d,J＝2.35Hz,1H)8.77(d,J＝0.78Hz,1H)8.87(s,2H)9.17(s,1H)10.16(s,1H)。
实施例179
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-5-(嘧啶-5-基)烟酰 胺
以类似于实施例169中所述的方式使用5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)烟酰胺(阶段179.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到白色结晶固体。HPLC(条件4)tR＝5.02min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.96min,m/z＝450.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.69(s,3H)3.38-3.65(m,4H)4.67(t,J＝5.08Hz,1H)7.34(d,J＝8.21Hz,2H)7.85(d,J＝8.99Hz,2H)8.13(d,J＝2.35Hz,1H)8.75(d,J＝1.56Hz,1H)8.95(s,2H)9.17(s,1H)10.22(s,1H)。
阶段179.1 5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)烟酰胺
以类似于阶段33.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段169.2)和2-甲氨基-乙醇制备标题化合物，得到白色结晶固体。HPLC(条件4)tR＝5.72min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.14min,m/z＝452.2[M+H]+。
实施例180
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5'-氟-2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例169中所述的方式使用5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)烟酰胺(阶段179.1)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶制备标题化合物，得到类白色泡沫。HPLC(条件4)tR＝5.51min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.07min,m/z＝467.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.69(s,3H)3.39-3.61(m,4H)4.65(t,J＝5.08Hz,1H)7.33(d,J＝8.99Hz,2H)7.77-7.94(m,3H)8.11(d,J＝2.35Hz,1H)8.50-8.63(m,2H)8.74(d,J＝2.35Hz,1H)10.21(s,1H)。
实施例181
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5'-氰基-2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例151中所述的方式使用5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)烟酰胺(阶段179.1)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟腈制备标题化合物，得到黄色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.05min,m/z＝474.3[M+H]+,m/z＝472.3[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.70(s,3H)3.48(d,J＝5.38Hz,2H)3.56(d,J＝5.38Hz,2H)4.66(br.s,1H)7.36(d,J＝9.05Hz,2H)7.81-7.93(m,2H)8.15(d,J＝2.45Hz,1H)8.46(t,J＝2.08Hz,1H)8.77(d,J＝2.20Hz,1H)9.01(dd,J＝7.21,2.08Hz,2H)10.23(s,1H)。
实施例182
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(乙基(2-羟基乙基)氨基)-5-(嘧啶-5-基)烟 酰胺
以类似于实施例169中所述的方式使用5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(乙基(2-羟基乙基)氨基)烟酰胺(阶段182.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到淡黄色泡沫。HPLC(条件4)tR＝5.23min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.01min,m/z＝464.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.87(t,J＝6.84Hz,3H)3.14(m,J＝7.00Hz,2H)3.32-3.54(m,4H)4.61(t,J＝5.28Hz,1H)7.34(d,J＝8.21Hz,2H)7.84(d,J＝1.00Hz,2H)8.10(dd,J＝2.35,1.17Hz,1H)8.77(dd,J＝2.35,1.17Hz,1H)9.01(d,J＝0.78Hz,2H)9.19(d,J＝1.17Hz,1H)10.26(s,1H)。
阶段182.1 5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(乙基(2-羟基乙基)氨基)烟酰胺
以类似于阶段33.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段169.2)和2-乙基氨基-乙醇制备标题化合物，得到类白色结晶固体。(反应时间为10h)。HPLC(条件4)tR＝6.1min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.21min,m/z＝466.2[M+H]+。
实施例183
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(乙基(2-羟基乙基)氨基)-5'-氟-[3,3'-联吡啶]-5- 甲酰胺
以类似于实施例169中所述的方式使用5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(乙基(2-羟基乙基)氨基)烟酰胺(阶段182.1)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶制备标题化合物，得到类白色泡沫。HPLC(条件4)tR＝5.71min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.11min,m/z＝481.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.88(t,J＝6.84Hz,3H)3.15(m,J＝7.00Hz,2H)3.32-3.41(m,2H)3.42-3.52(m,2H)4.61(t,J＝5.08Hz,1H)7.33(d,J＝8.60Hz,2H)7.83(d,J＝0.78Hz,2H)7.95(d,J＝1.17Hz,1H)8.06(d,J＝1.00Hz,1H)8.52-8.66(m,2H)8.75(d,J＝2.74Hz,1H)10.25(s,1H)。
实施例184
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5'-氰基-2-(乙基(2-羟基乙基)氨基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例151中所述的方式使用5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(乙基(2-羟基乙基)氨基)烟酰胺(阶段182.1)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟腈制备标题化合物，得到黄色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.10min,m/z＝486.3[M+H]+,m/z＝488.3[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.90(t,J＝6.97Hz,3H)3.15(q,J＝7.09Hz,2H)3.37(t,J＝5.99Hz,2H)3.44-3.55(m,2H)4.62(br.s,1H)7.36(d,J＝9.29Hz,2H)7.82-7.90(m,2H)8.11(d,J＝2.45Hz,1H)8.54(t,J＝2.08Hz,1H)8.79(d,J＝2.45Hz,1H)9.04(dd,J＝5.62,1.96Hz,2H)10.26(s,1H)。
实施例185
(S)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基) 烟酰胺
将(S)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰胺(阶段185.1，116mg，0.25mmol)和嘧啶-5-基硼酸(62mg，0.5mmol)溶于DME(1mL)中。加入2M NaHCO3的溶液(0.375mL，0.75mmol)，将该混合液用氩气净化，在压力安全小瓶中加热至100℃，并加入PdCl2(dppf)(9.15mg，0.013mmol)。将RM在氩气下在100℃搅拌2h。将该RM冷却至室温，用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经快速色谱纯化(硅胶柱，EtOAc/(EtOAc/MeOH 98:2)，50％至100％(EtOAc/MeOH 98:2)，并用在MeOH中的Si-Thiol(80mg)处理，得到标题化合物，为白色粉末。HPLC(条件4)tR＝5.03min,手性HPLC(AD-H,250x4.6mm,5μm,洗脱液:EtOH/MeOH(50:50),1mL/min,UV 220nm,tR＝24.83min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.99min,m/z＝462.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.67-1.78(m,1H)1.80-1.90(m,1H)2.88(d,J＝11.34Hz,1H)3.21(m,J＝10.90,4.70Hz,2H)3.33-3.43(m,1H)4.20(d,J＝1.96Hz,1H)4.87(d,J＝3.52Hz,1H)7.68(d,J＝8.60Hz,2H)7.90(d,J＝8.99Hz,2H)8.09(d,J＝2.35Hz,1H)8.79(d,J＝2.35Hz,1H)8.88(s,2H)9.18(s,1H)10.26(s,1H)。
阶段185.1(S)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰胺
将5-溴-6-氯-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰胺(阶段185.2，206mg，0.5mmol)和(S)-吡咯烷-3-醇(52.3mg，0.6mmol)溶于iPrOH(0.5mL)中。加入DIPEA(192μL，1.1mmol)，并在压力安全小瓶中将该RM混合液在140℃加热1h。将小瓶冷却至室温，并将该RM减压蒸发至干燥，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，正庚烷/EtOAc，20％至100％EtOAc)。用正庚烷研磨，过滤，并干燥，得到标题化合物，为白色结晶粉末。HPLC(条件4)tR＝5.89min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.20min,m/z＝464.1[M+H]+。
阶段185.2 5-溴-6-氯-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰胺
加入DMF(0.12mL)，随后将SOCl2(0.73mL，10mmol)缓慢滴加至5-溴-6-氯-烟酸(473mg，2mmol)在甲苯(5mL)中的混合液中，然后将该RM在80℃搅拌1h。在室温冷却后，将甲苯减压蒸发掉，并将残余物溶于THF(0.4mL)中。加入DIPEA(0.7mL，4mmol)，并将该溶液在氮气下冷却至0℃。然后滴加在THF(1mL)中的4-三氟甲基硫烷基-苯胺(438mg，2.2mmol)，并将RM在0℃搅拌2h。将RM用TBME(50mL)稀释，用1M HCl处理，并用TBME萃取。将合并的萃取物用1MNaOH水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并将溶剂减压蒸发掉，并将产物从TBME/正己烷中重结晶，得到标题化合物，为类白色结晶泡沫。HPLC(条件4)tR＝6.63min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.33min,m/z＝411.1[M+H]+。
实施例186
(R)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰 胺
将(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰胺(阶段186.1，92mg，0.2mmol)和嘧啶-5-基硼酸(49.6mg，0.4mmol)溶于DME(0.8mL)中。加入2M Na2CO3的溶液(0.300mL，0.6mmol)，将该混合液用氩气净化，在压力安全小瓶中加热至100℃，然后加入Pd(PPh3)2Cl2(14mg，0.02mmol)。将RM在氩气下在80-90℃搅拌2h。在室温冷却后，将该RM溶于EtOAc中，并用盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，(DCM/MeOH 98:2)/MeOH，0至5％MeOH)，并用在MeOH中的Si-Thiol(80mg)处理，得到标题化合物，为浅褐色结晶粉末。HPLC(条件4)tR＝5.02min,手性HPLC(AD-H,250x4.6mm,5μm,洗脱液:EtOH/MeOH(50:50),1mL/min,UV 220nm,tR＝10.32min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.00min,m/z＝462.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.68-1.79(m,1H)1.78-1.91(m,1H)2.87(d,J＝1.00Hz,1H)3.21(m,J＝6.60Hz,2H)3.32-3.42(m,1H)4.14-4.24(m,1H)4.87(d,J＝3.13Hz,1H)7.68(d,J＝8.60Hz,2H)7.90(d,J＝8.60Hz,2H)8.09(d,J＝1.95Hz,1H)8.76-8.80(m,1H)8.88(s,2H)9.18(s,1H)10.26(s,1H)。
阶段186.1(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰胺
将DIPEA(73μL，0.42mmol)加入在小瓶中的5-溴-6-氯-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰胺(阶段185.2，123mg，0.3mmol)和(R)-吡咯烷-3-醇(31.4mg，0.36mmol)在iPrOH(300μL)中的溶液中，将其密封，并在140℃加热1h。在室温冷却后，将RM用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压蒸发掉溶剂，得到残余物，将其用iPr2O研磨，过滤，并干燥，得到标题化合物，为白色结晶泡沫。HPLC(条件4)tR＝5.9min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.21min,m/z＝464.1[M+H]+。
实施例187
(R)-5'-氟-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-[3,3'-联 吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例151中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰胺(阶段186.1)和(5-氟吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到黄色结晶。UPLC-MS(条件3)tR＝1.08min,m/z＝479.4[M+H]+,m/z＝477.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.68-1.79(m,1H)1.78-1.91(m,1H)2.87(d,J＝11.29Hz,1H)3.15-3.30(m,2H)3.35-3.46(m,1H)4.16-4.24(m,1H)4.89(d,J＝3.39Hz,1H)7.69(d,J＝8.66Hz,2H)7.84(dt,J＝9.72,2.16Hz,1H)7.89-7.95(m,2H)8.08(d,J＝2.38Hz,1H)8.51(s,1H)8.60(d,J＝2.64Hz,1H)8.78(d,J＝2.26Hz,1H)10.29(s,1H)。
实施例188
(R)-5'-氰基-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例151中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰胺(阶段186.1)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟腈制备标题化合物，得到浅褐色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.06min,m/z＝486.1[M+H]+,m/z＝484.4[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.69-1.79(m,1H)1.80-1.92(m,1H)2.85(d,J＝11.29Hz,1H)3.16-3.27(m,2H)3.35-3.43(m,1H)4.18-4.25(m,1H)4.90(d,J＝3.64Hz,1H)7.70(d,J＝8.78Hz,2H)7.88-7.96(m,2H)8.10(d,J＝2.38Hz,1H)8.41(t,J＝2.07Hz,1H)8.80(d,J＝2.38Hz,1H)8.91(d,J＝2.13Hz,1H)9.03(d,J＝1.88Hz,1H)10.29(s,1H)。
实施例189
(S)-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基) 烟酰胺
以类似于实施例185中所述的方式使用(S)-5-溴-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰胺(阶段189.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物。HPLC(条件4)tR＝5.13min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.01min,m/z＝476.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.48-1.64(m,1H)1.84(m,J＝6.30Hz,1H)2.15-2.31(m,1H)2.96(dd,J＝10.95,7.04Hz,1H)3.08-3.42(m,5H)4.60(t,J＝5.28Hz,1H)7.68(d,J＝8.60Hz,2H)7.90(d,J＝8.99Hz,2H)8.08(d,J＝2.35Hz,1H)8.78(d,J＝2.35Hz,1H)8.88(s,2H)9.17(s,1H)10.25(s,1H)。
阶段189.1(S)-5-溴-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段186.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰胺(阶段185.2)和(S)-1-吡咯烷-3-基-甲醇制备标题化合物。HPLC(条件4)tR＝6.17min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.20min,m/z＝476.2/478.2[M+H]+。
实施例190
(S)-5'-氟-2-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯 基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例185中所述的方式使用(S)-5-溴-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰胺(阶段189.1)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶制备标题化合物。HPLC(条件4)tR＝5.49min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.10min,m/z＝493.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.45-1.64(m,1H)1.76-1.92(m,1H)2.14-2.28(m,1H)2.88-3.02(m,1H)3.11-3.40(m,5H)4.60(t,J＝1.00Hz,1H)7.67(d,J＝8.60Hz,2H)7.79-7.85(m,1H)7.90(d,J＝8.60Hz,2H)8.06(d,J＝1.96Hz,1H)8.50(s,1H)8.57(d,J＝2.74Hz,1H)8.77(d,J＝2.35Hz,1H)10.26(s,1H)。
实施例191
(S)-5'-氰基-2-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-[3,3'- 联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例151中所述的方式使用(S)-5-溴-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰胺(阶段189.1)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟腈制备标题化合物，得到黄色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.09min,m/z＝500.3[M+H]+,m/z＝498.3[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.49-1.69(m,1H)1.77-1.96(m,1H)2.16-2.30(m,1H)2.97(dd,J＝11.00,7.09Hz,1H)3.10-3.22(m,2H)3.22-3.27(m,1H)3.34-3.45(m,2H)4.60(br.s,1H)7.70(d,J＝8.80Hz,2H)7.87-7.99(m,2H)8.09(d,J＝2.45Hz,1H)8.41(t,J＝2.08Hz,1H)8.80(d,J＝2.45Hz,1H)8.91(d,J＝2.20Hz,1H)9.02(d,J＝1.96Hz,1H)10.27(s,1H)。
实施例192
6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰 胺
以类似于实施例185中所述的方式使用5-溴-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰胺(阶段192.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到类白色固体。HPLC(条件4)tR＝5.26min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.00min,m/z＝450.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.69(s,3H)3.40-3.62(m,4H)4.67(t,J＝1.00Hz,1H)7.69(d,J＝8.60Hz,2H)7.90(d,J＝1.00Hz,2H)8.14(d,J＝2.30Hz,1H)8.76(d,J＝2.50Hz,1H)8.95(s,2H)9.17(s,1H)10.32(s,1H)。
阶段192.1 5-溴-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段33.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰胺(阶段185.2)和2-甲氨基-乙醇制备标题化合物，得到类白色结晶固体。HPLC(条件4)tR＝5.97min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.18min,m/z＝450.2[M+H]+。
实施例193
5'-氟-2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例185中所述的方式使用5-溴-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰胺(阶段192.1)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶制备标题化合物，得到类白色泡沫。HPLC(条件4)tR＝5.7min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.10min,m/z＝467.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.69(s,3H)3.41-3.63(m,4H)4.66(t,J＝5.28Hz,1H)7.68(d,J＝8.99Hz,2H)7.82-7.97(m,3H)8.11(d,J＝2.35Hz,1H)8.49-8.63(m,2H)8.74(d,J＝2.35Hz,1H)10.31(s,1H)。
实施例194
5'-氰基-2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例151中所述的方式使用5-溴-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰胺(阶段192.1)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟腈制备标题化合物，得到黄色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.09min,m/z＝474.3[M+H]+,m/z＝472.3[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.70(s,3H)3.42-3.52(m,2H)3.52-3.62(m,2H)4.68(br.s,1H)7.70(d,J＝8.56Hz,2H)7.88-7.98(m,2H)8.14(d,J＝2.45Hz,1H)8.45(t,J＝2.08Hz,1H)8.77(d,J＝2.20Hz,1H)9.00(dd,J＝8.44,2.08Hz,2H)10.32(s,1H)。
实施例195
6-(乙基(2-羟基乙基)氨基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰 胺
以类似于实施例185中所述的方式使用5-溴-6-(乙基(2-羟基乙基)氨基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰胺(阶段195.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到类白色泡沫。HPLC(条件4)tR＝5.43min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.05min,m/z＝464.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.88(t,J＝6.84Hz,3H)3.14(m,J＝7.00,7.00,7.00Hz,2H)3.32-3.52(m,4H)4.61(t,J＝5.08Hz,1H)7.69(d,J＝8.60Hz,2H)7.90(d,J＝8.60Hz,2H)8.10(d,J＝2.35Hz,1H)8.77(d,J＝1.95Hz,1H)9.01(s,2H)9.19(s,1H)10.35(s,1H)。
阶段195.1 5-溴-6-(乙基(2-羟基乙基)氨基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段33.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰胺(阶段185.2)和2-乙基氨基-乙醇制备标题化合物，得到白色结晶固体。(反应时间为10h)。HPLC(条件4)tR＝6.33min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.25min,m/z＝466.2[M+H]+。
实施例196
2-(乙基(2-羟基乙基)氨基)-5'-氟-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例185中所述的方式使用5-溴-6-(乙基(2-羟基乙基)氨基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰胺(阶段195.1)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶制备标题化合物，得到类白色泡沫。HPLC(条件4)tR＝5.89min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.15min,m/z＝481.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.89(t,J＝7.04Hz,3H)3.15(m,J＝6.60Hz,2H)3.32-3.41(m,2H)3.47(m,J＝5.90Hz,2H)4.61(t,J＝1.00Hz,1H)7.68(d,J＝8.60Hz,2H)7.86-8.00(m,3H)8.07(d,J＝2.35Hz,1H)8.54-8.67(m,2H)8.75(d,J＝2.35Hz,1H)10.34(s,1H)。
实施例197
5'-氰基-2-(乙基(2-羟基乙基)氨基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例151中所述的方式使用5-溴-6-(乙基(2-羟基乙基)氨基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰胺(阶段195.1)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟腈制备标题化合物，得到黄色树脂状物。UPLC-MS(条件3)tR＝1.13min,m/z＝488.3[M+H]+,m/z＝486.3[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.90(t,J＝6.97Hz,3H)3.15(q,J＝6.93Hz,2H)3.36-3.40(m,2H)3.44-3.56(m,2H)4.55(br.s,1H)7.70(d,J＝8.56Hz,2H)7.85-7.99(m,2H)8.10(d,J＝2.45Hz,1H)8.53(t,J＝2.08Hz,1H)8.79(d,J＝2.20Hz,1H)9.04(dd,J＝4.03,2.08Hz,2H)10.36(s,1H)。
实施例198
(R)-N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)烟酰 胺
以类似于实施例185中所述的方式使用(R)-5-溴-N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段198.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到白色粉末。HPLC(条件4)tR＝4.88min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.96min,m/z＝464.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.65-1.77(m,1H)1.79-1.92(m,1H)2.78-2.94(m,1H)3.15-3.25(m,2H)3.32-3.48(m,1H)4.13-4.26(m,1H)4.87(d,J＝3.52Hz,1H)7.46-7.65(m,2H)7.91-8.00(m,1H)8.07(d,J＝2.35Hz,1H)8.78(d,J＝2.35Hz,1H)8.87(s,2H)9.18(s,1H)10.30(s,1H)。
阶段198.1(R)-5-溴-N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺
以类似于阶段33.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段198.2)和(R)-吡咯烷-3-醇制备标题化合物，得到类白色结晶固体。HPLC(条件4)tR＝5.82min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.17min,m/z＝464.1[M+H]+。
阶段198.2 5-溴-6-氯-N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段185.2中所述的方式使用5-溴-6-氯-烟酸和3-氟-4-三氟甲氧基-苯胺制备标题化合物，得到类白色结晶固体。HPLC(条件4)tR＝6.43min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.29min,m/z＝413[M-H]-。
实施例199
(R)-5'-氟-N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例151中所述的方式使用(R)-5-溴-N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段198.1)和(5-氟吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到黄色蜡状物。UPLC-MS(条件3)tR＝1.06min,m/z＝481.3[M+H]+,m/z＝479.3[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.70-1.80(m,1H)1.80-1.91(m,1H)2.89(d,J＝11.25Hz,1H)3.19-3.29(m,2H)3.35-3.46(m,1H)4.21(br.s,1H)4.86(d,J＝3.67Hz,1H)7.55(m,J＝8.56Hz,1H)7.61(m,J＝1.47Hz,1H)7.83(m,J＝1.96Hz,1H)7.98(dd,J＝13.20,2.20Hz,1H)8.07(d,J＝2.20Hz,1H)8.51(br.s,1H)8.60(d,J＝2.69Hz,1H)8.78(d,J＝2.20Hz,1H)10.30(s,1H)。
实施例200
(R)-5'-氰基-N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例151中所述的方式使用(R)-5-溴-N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段198.1)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟腈制备标题化合物，得到黄色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.05min,m/z＝488.3[M+H]+,m/z＝486.3[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.75(s,1H)1.81-1.92(m,1H)2.87(d,J＝11.25Hz,1H)3.15-3.27(m,2H)3.33-3.44(m,1H)4.21(br.s,1H)4.87(d,J＝3.42Hz,1H)7.51-7.64(m,2H)7.98(dd,J＝13.20,2.20Hz,1H)8.08(d,J＝2.20Hz,1H)8.40(t,J＝1.96Hz,1H)8.79(d,J＝2.20Hz,1H)8.90(d,J＝1.96Hz,1H)9.03(d,J＝1.96Hz,1H)10.31(s,1H)。
实施例201
(S)-N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基) 烟酰胺
以类似于实施例185中所述的方式使用(S)-5-溴-N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段201.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到白色粉末。HPLC(条件4)tR＝4.98min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.97min,m/z＝478.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.50-1.65(m,1H)1.84(m,J＝6.60Hz,1H)2.15-2.29(m,1H)2.96(dd,J＝10.75,6.84Hz,1H)3.06-3.42(m,5H)4.60(t,J＝5.28Hz,1H)7.47-7.64(m,2H)7.96(dd,J＝13.10,2.15Hz,1H)8.06(d,J＝2.35Hz,1H)8.77(d,J＝2.74Hz,1H)8.84-8.94(m,2H)9.17(s,1H)10.29(s,1H)。
阶段201.1(S)-5-溴-N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)烟酰胺
以类似于阶段33.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段198.2)和(S)-1-吡咯烷-3-基-甲醇制备标题化合物，得到类白色结晶固体。HPLC(条件4)tR＝5.99min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.18min,m/z＝478.1/480.1[M+H]+。
实施例202
(S)-5'-氟-N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1- 基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例185中所述的方式使用(S)-5-溴-N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段201.1)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶制备标题化合物，得到白色粉末。HPLC(条件4)tR＝5.4min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.07min,m/z＝495.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.46-1.64(m,1H)1.73-1.92(m,1H)2.11-2.27(m,1H)2.85-3.03(m,1H)3.11-3.39(m,5H)4.60(t,J＝1.00Hz,1H)7.41-7.64(m,2H)7.74-7.87(m,1H)7.91-8.00(m,1H)8.04(d,J＝2.35Hz,1H)8.50(s,1H)8.58(d,J＝2.74Hz,1H)8.76(d,J＝1.00Hz,1H)10.29(s,1H)。
实施例203
(S)-5'-氰基-N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1- 基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例151中所述的方式使用(S)-5-溴-N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段201.1)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟腈制备标题化合物，得到白色粉末。UPLC-MS(条件3)tR＝1.06min,m/z＝502.4[M+H]+,m/z＝500.3[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.51-1.66(m,1H)1.79-1.92(m,1H)2.16-2.30(m,1H)2.96(dd,J＝11.00,6.85Hz,1H)3.10-3.28(m,4H)3.32-3.41(m,1H)4.60(t,J＝5.26Hz,1H)7.50-7.65(m,2H)7.98(dd,J＝13.08,2.32Hz,1H)8.07(d,J＝2.45Hz,1H)8.40(t,J＝2.20Hz,1H)8.79(d,J＝2.45Hz,1H)8.90(d,J＝1.96Hz,1H)9.02(d,J＝1.96Hz,1H)10.30(s,1H)。
实施例204
(R)-N-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)烟酰 胺
以类似于实施例185中所述的方式使用(R)-5-溴-N-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段204.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到白色泡沫。HPLC(条件4)tR＝5.17min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.03min,m/z＝480.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.74(m,J＝3.90Hz,1H)1.79-1.93(m,1H)2.88(d,J＝11.34Hz,1H)3.21(m,J＝11.10,4.50Hz,2H)3.37(m,J＝7.00Hz,1H)4.11-4.25(m,1H)4.87(d,J＝3.52Hz,1H)7.55(d,J＝8.99Hz,1H)7.72-7.86(m,1H)8.10(dd,J＝15.84,2.54Hz,2H)8.74-8.81(m,1H)8.88(s,2H)9.19(s,1H)10.27(s,1H)。
阶段204.1(R)-5-溴-N-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺
以类似于阶段33.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段204.2)和(R)-吡咯烷-3-醇制备标题化合物，得到类白色结晶固体。HPLC(条件4)tR＝6.05min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.24min,m/z＝480.1/482.1[M+H]+。
阶段204.2 5-溴-6-氯-N-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段185.2中所述的方式使用5-溴-6-氯-烟酸和3-氯-4-(三氟甲氧基)苯胺制备标题化合物，得到类白色结晶固体。HPLC(条件4)tR＝6.72min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.34min,m/z＝429.0[M-H]-。
实施例205
(R)-N-(3-氟-4-((三氟甲基)硫基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基) 烟酰胺
以类似于实施例185中所述的方式使用(R)-5-溴-N-(3-氟-4-((三氟甲基)硫基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段205.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到白色粉末。HPLC(条件4)tR＝5.22min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.03min,m/z＝480.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.67-1.77(m,1H)1.79-1.94(m,1H)2.82-2.94(m,1H)3.22(m,J＝11.10,4.10Hz,2H)3.32-3.45(m,1H)4.14-4.29(m,1H)4.87(d,J＝3.91Hz,1H)7.58-7.80(m,2H)7.96(dd,J＝11.73,1.96Hz,1H)8.08(d,J＝2.35Hz,1H)8.79(d,J＝2.35Hz,1H)8.88(s,2H)9.18(s,1H)10.43(s,1H)。
阶段205.1(R)-5-溴-N-(3-氟-4-((三氟甲基)硫基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺
以类似于阶段33.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(3-氟-4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰胺(阶段205.2)和(R)-吡咯烷-3-醇制备标题化合物，得到类白色结晶固体。HPLC(条件4)tR＝6.11min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.23min,m/z＝480.1[M+H]+。
阶段205.2 5-溴-6-氯-N-(3-氟-4-((三氟甲基)硫基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段185.2中所述的方式使用5-溴-6-氯-烟酸和3-氟-4-三氟甲基硫烷基-苯胺制备标题化合物，得到白色结晶固体。HPLC(条件4)tR＝6.71min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.34min,m/z＝429[M-H]-。
实施例206
(R)-5'-氟-N-(3-氟-4-((三氟甲基)硫基)苯基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-[3,3'-联 吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例151中所述的方式使用(R)-5-溴-N-(3-氟-4-((三氟甲基)硫基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段205.1)和(5-氟吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到黄色蜡状物，干燥后将其缓慢结晶。UPLC-MS(条件3)tR＝1.12min,m/z＝497.3[M+H]+,m/z＝495.3[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.67-1.79(m,1H)1.84(qd,J＝8.43,4.33Hz,1H)2.88(d,J＝11.42Hz,1H)3.18-3.29(m,2H)3.34-3.47(m,1H)4.14-4.27(m,1H)4.88(d,J＝3.39Hz,1H)7.67(dd,J＝8.66,2.01Hz,1H)7.75(t,J＝8.41Hz,1H)7.84(dt,J＝9.72,2.10Hz,1H)7.97(dd,J＝11.73,2.07Hz,1H)8.07(d,J＝2.38Hz,1H)8.48-8.54(m,1H)8.60(d,J＝2.76Hz,1H)8.79(d,J＝2.26Hz,1H)10.45(s,1H)。
实施例207
(R)-5'-氰基-N-(3-氟-4-((三氟甲基)硫基)苯基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-[3,3'- 联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例151中所述的方式使用(R)-5-溴-N-(3-氟-4-((三氟甲基)硫基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段205.1)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟腈制备标题化合物，得到黄色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.10min,m/z＝504.3[M+H]+,m/z＝502.3[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.67-1.78(m,1H)1.83(dd,J＝8.72,4.33Hz,1H)2.84(d,J＝11.29Hz,1H)3.13-3.25(m,2H)3.34-3.41(m,1H)4.14-4.24(m,1H)4.87(d,J＝3.51Hz,1H)7.65(dd,J＝8.91,1.88Hz,1H)7.74(t,J＝8.16Hz,1H)7.95(dd,J＝11.80,2.13Hz,1H)8.07(d,J＝2.38Hz,1H)8.38(t,J＝2.07Hz,1H)8.78(d,J＝2.26Hz,1H)8.88(d,J＝2.13Hz,1H)9.01(d,J＝2.01Hz,1H)10.43(s,1H)。
实施例208
(R)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(全氟乙基)苯基)-5-(嘧啶-5-基)烟酰胺
以类似于实施例185中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(全氟乙基)苯基)烟酰胺(阶段208.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到泡沫。HPLC(条件4)tR＝5.11min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.00min,m/z＝480.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.68-1.79(m,1H)1.85(m,J＝9.00Hz,1H)2.88(d,J＝11.73Hz,1H)3.14-3.27(m,2H)3.38(m,J＝7.00Hz,1H)4.20(m,J＝2.30Hz,1H)4.87(d,J＝3.52Hz,1H)7.66(d,J＝8.60Hz,2H)7.99(d,J＝8.60Hz,2H)8.10(d,J＝2.35Hz,1H)8.80(d,J＝1.96Hz,1H)8.88(s,2H)9.18(s,1H)10.31(s,1H)。
阶段208.1(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(全氟乙基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段33.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(全氟乙基)苯基)烟酰胺(阶段208.2)和(R)-吡咯烷-3-醇制备标题化合物，得到类白色结晶固体。HPLC(条件4)tR＝5.96min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.20min,m/z＝480.2[M+H]+。
阶段208.2 5-溴-6-氯-N-(4-(全氟乙基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段185.2中所述的方式使用5-溴-6-氯-烟酸和4-五氟乙基-苯胺制备标题化合物，得到白色结晶固体。HPLC(条件4)tR＝6.61min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.32min,m/z＝429[M-H]-。
实施例209
(R)-5'-氟-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(全氟乙基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲 酰胺
以类似于实施例151中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(全氟乙基)苯基)烟酰胺(阶段208.1)和(5-氟吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到浅褐色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.10min,m/z＝497.4[M+H]+,m/z＝495.3[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.69-1.79(m,1H)1.85(m,J＝9.05Hz,1H)2.88(d,J＝11.25Hz,1H)3.18-3.29(m,2H)3.35-3.46(m,1H)4.16-4.26(m,1H)4.87(d,J＝3.42Hz,1H)7.67(d,J＝8.80Hz,2H)7.84(dt,J＝9.66,2.26Hz,1H)8.00(d,J＝8.80Hz,2H)8.09(d,J＝2.20Hz,1H)8.49-8.53(m,1H)8.60(d,J＝2.93Hz,1H)8.80(d,J＝2.20Hz,1H)10.33(s,1H)。
实施例210
(R)-5'-氰基-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(全氟乙基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5- 甲酰胺
以类似于实施例151中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(全氟乙基)苯基)烟酰胺(阶段208.1)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟腈制备标题化合物，得到黄色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.08min,m/z＝504.4[M+H]+,m/z＝502.3[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.69-1.80(m,1H)1.80-1.92(m,1H)2.86(d,J＝11.25Hz,1H)3.16-3.28(m,2H)3.39(m,J＝9.29Hz,1H)4.21(br.s,1H)4.89(d,J＝3.18Hz,1H)7.67(d,J＝8.80Hz,2H)8.01(d,J＝8.56Hz,2H)8.11(d,J＝2.20Hz,1H)8.38-8.43(m,1H)8.81(d,J＝2.20Hz,1H)8.91(d,J＝1.96Hz,1H)9.03(d,J＝1.96Hz,1H)10.34(s,1H)。
实施例211
(R)-N-(4-((二氟甲基)硫基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)烟酰 胺
将(R)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)烟酸(阶段170.1，60mg，0.21mmol)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，88mg，0.231mmol)和DIPEA(73.2μL，0.419mmol)在DMF(419μL)中的混合液在室温搅拌10min。加入4-二氟甲基硫烷基-苯胺(60mg，0.21mmol)，并将RM搅拌2天。将RM用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，并减压蒸发至干燥。将粗制的产物经制备型SFC纯化(柱2-EP，20％至25％，6min)，得到标题化合物，为固体。UPLC-MS(条件3),tR＝0.86min,m/z＝444.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm(TFA),1.82(br.s,1H)1.90(d,J＝8.60Hz,1H)2.97(d,J＝10.95Hz,1H)3.28(d,J＝7.04Hz,2H)3.35-3.47(m,1H)4.26(br.s,1H)7.49-7.63(m,2H)7.79-7.90(m,2H)8.25(br.s,1H)8.74(br.s,1H)8.89-8.98(m,2H)9.20-9.28(m,1H)。
实施例212
(R)-5'-氟-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例151中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)烟酰胺(阶段212.1)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶制备标题化合物，得到固体。UPLC-MS(条件3),tR＝0.96min,m/z＝495.3；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm 1.75(br.s,1H)1.86(d,J＝8.21Hz,1H)2.88(d,J＝12.12Hz,1H)3.17-3.29(m,3H)3.35-3.46(m,1H)4.21(br.s,1H)4.88(br.s,1H)6.79(m,1H)7.26(d,J＝8.99Hz,2H)7.83(d,J＝9.38Hz,3H)8.08(d,J＝2.35Hz,1H)8.51(s,1H)8.60(d,J＝2.74Hz,1H)8.76-8.81(m,1H)10.15(s,1H)。
阶段212.1(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段33.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)烟酰胺(阶段212.2)和(R)-吡咯烷-3-醇制备标题化合物，得到固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.05min,m/z＝478.1[M+H]+。
阶段212.2 5-溴-6-氯-N-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段169.2中所述的方式使用5-溴-6-氯-烟酸和4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯胺制备标题化合物，得到固体。UPLC-MS(条件3),tR＝1.2min,m/z＝424.9[M+H]+。
实施例213
(R)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6'-甲基-N-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-[3,3'-联 吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例151中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)烟酰胺(阶段212.1)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到固体。UPLC-MS(条件3),tR＝0.87min,m/z＝491.3；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm 1.74(br.s,1H)1.83(d,J＝8.60Hz,1H)2.53(s,3H)2.88(d,J＝11.73Hz,1H)3.20(dd,J＝11.73,4.69Hz,2H)3.33-3.45(m,1H)4.19(br.s,1H)4.84(d,J＝3.13Hz,1H)6.79(m,1H)7.25(m,J＝8.60Hz,2H)7.34(d,J＝8.21Hz,1H)7.69(d,J＝8.21Hz,1H)7.83(m,J＝8.99Hz,2H)7.99(s,1H)8.49(s,1H)8.75(d,J＝2.35Hz,1H)10.13(s,1H)。
实施例214
(R)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-((三氟甲基)磺酰基)苯基)烟 酰胺
以类似于实施例151中所述的方式使用(R)-5-氯-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-((三氟甲基)磺酰基)苯基)烟酰胺(阶段214.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到固体。UPLC-MS(条件3),tR＝0.92min,m/z＝-492.3；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm 1.74(br.s,1H)1.85(br.s,1H)2.91(d,J＝10.95Hz,1H)3.18-3.26(m,2H)3.32-3.45(m,1H)4.22(br.s,1H)4.90(d,J＝3.52Hz,1H)8.05-8.16(m,3H)8.16-8.25(m,2H)8.81-8.86(m,1H)8.90(s,2H)9.20(s,1H)10.65(s,1H)。
阶段214.1(R)-5-氯-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-((三氟甲基)磺酰基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段33.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-((三氟甲基)磺酰基)苯基)烟酰胺(阶段214.2)和(R)-吡咯烷-3-醇制备标题化合物，得到固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.11min,m/z＝494.1[M+H]+。
阶段214.2 5-溴-6-氯-N-(4-((三氟甲基)磺酰基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段169.2中所述的方式使用5-溴-6-氯-烟酸和4-三氟甲磺酰基-苯胺制备标题化合物，得到固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.23min,m/z＝-441[M+H]+。
实施例215
(R)-N-(4-(1,1-二氟乙氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)烟酰 胺
以类似于实施例185中所述的方式使用(R)-5-溴-N-(4-(1,1-二氟乙氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段215.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到类白色泡沫。HPLC(条件4)tR＝4.28min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.84min,m/z＝442.4[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.74(m,J＝4.30Hz,1H)1.81-1.99(m,4H)2.87(d,J＝11.34Hz,1H)3.21(m,J＝11.30,4.70Hz,2H)3.37(m,J＝7.00Hz,1H)4.15-4.24(m,1H)4.86(d,J＝3.52Hz,1H)7.16(d,J＝8.99Hz,2H)7.74(d,J＝8.60Hz,2H)8.08(d,J＝1.95Hz,1H)8.77(d,J＝1.00Hz,1H)8.87(s,2H)9.18(s,1H)10.06(s,1H)。
阶段215.1(R)-5-溴-N-(4-(1,1-二氟乙氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺
以类似于阶段33.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(1,1-二氟乙氧基)苯基)烟酰胺(阶段215.2)和(R)-吡咯烷-3-醇制备标题化合物，得到白色固体。HPLC(条件4)tR＝5.11min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.02min,m/z＝440.3[M-H]-。
阶段215.2 5-溴-6-氯-N-(4-(1,1-二氟乙氧基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段185.2中所述的方式使用5-溴-6-氯-烟酸和4-(1,1-二氟乙氧基)苯胺(阶段215.3)制备标题化合物，得到类白色结晶固体。HPLC(条件5)tR＝7.3min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.16min,m/z＝391/393[M+H]+。
阶段215.3 4-(1,1-二氟乙氧基)苯胺
将1-(1,1-二氟乙氧基)-4-硝基苯(阶段30.4，2.95g，13.94mmol)在EtOH(100mL)中的溶液氢化(兰尼镍1.0g；26.5h在室温)。将RM经由过滤，并将溶剂减压蒸发掉，得到粗制的标题产物，为棕色油状物。HPLC(条件5)tR＝4.5min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.74min,m/z＝174.1[M+H]+。
阶段215.4 1-(1,1-二氟乙氧基)-4-硝基苯
将4-硝基-硝基苯乙酮(2.45g，14.54mmol)和HF-吡啶(10.11mL，116mmol)加入XeF2(4.92g，29.1mmol)和DCM(50mL)在塑料小瓶中的混合液中，并将RM在室温搅拌20h。将该RM小心地加入EtOAc(150mL)和饱和的NaHCO3(250mL)的搅拌的混合液中，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水(2x100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并将溶剂减压蒸发掉，得到粗制的产物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，40g，正己烷/EtOAc(95:5))，得到标题产物，为黄色油状物。HPLC(条件4)tR＝5.43min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.05min。
实施例216
(R)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(五氟硫烷基)苯基)烟酰胺
以类似于实施例151中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(五氟硫烷基)苯基)烟酰胺(阶段216.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到固体。UPLC-MS(条件3),tR＝0.97min,m/z＝488.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm 1.74(m,1H)1.84(m,J＝8.99Hz,1H)2.88(d,J＝10.95Hz,1H)3.18-3.26(m,2H)3.33-3.43(m,1H)4.20(br.s,1H)4.83-4.97(m,1H)7.80-7.88(m,2H)7.91-7.99(m,2H)8.10(d,J＝1.00Hz,1H)8.80(d,J＝1.96Hz,1H)8.88(s,2H)9.18(s,1H)10.36(br.s,1H)。
阶段216.1(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(五氟硫烷基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段33.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(五氟硫烷基)苯基)烟酰胺(阶段216.2)和(R)-吡咯烷-3-醇制备标题化合物，得到固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.16min,m/z＝490.1。
阶段216.2 5-溴-6-氯-N-(4-(五氟硫烷基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段185.2中所述的方式使用5-溴-6-氯-烟酸和4-氨基苯基五氟化硫制备标题化合物，得到橙色固体。HPLC(条件4),tR＝6.43min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.27min,m/z＝435.3/437.2。
实施例217
(R)-N-(4-((氯二氟甲基)硫基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基) 烟酰胺
以类似于实施例185中所述的方式使用(R)-5-溴-N-(4-((氯二氟甲基)硫基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段217.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到类白色泡沫。HPLC(条件4)tR＝5.27min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.00min,m/z＝478.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.66-1.78(m,1H)1.80-1.90(m,1H)2.88(d,J＝11.34Hz,1H)3.21(m,J＝10.90,4.30Hz,2H)3.32-3.44(m,1H)4.12-4.26(m,1H)4.87(d,J＝3.52Hz,1H)7.67(d,J＝8.60Hz,2H)7.91(d,J＝8.99Hz,2H)8.09(d,J＝2.35Hz,1H)8.79(d,J＝2.35Hz,1H)8.88(s,2H)9.13-9.33(m,1H)10.27(s,1H)。
阶段217.1(R)-5-溴-N-(4-((氯二氟甲基)硫基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺
以类似于阶段33.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-((氯二氟甲基)硫基)苯基)烟酰胺(阶段217.2)和(R)-吡咯烷-3-醇制备标题化合物，得到类白色结晶固体。HPLC(条件4)tR＝5.97min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.19min,m/z＝478.2/480.1[M+H]+。
阶段217.2 5-溴-6-氯-N-(4-((氯二氟甲基)硫基)苯基)-烟酰胺
以类似于阶段11.2中所述的方式使用5-溴-6-氯-烟酸和4-((氯-二氟甲基)硫基)苯胺(阶段217.3)制备标题化合物，得到类白色结晶固体。HPLC(条件4)tR＝6.78min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.32min,m/z＝425[M-H]-。
阶段217.3:4-((氯二氟甲基)硫基)苯胺
历经10min向在72℃搅拌的4-硝基苯基氯二氟甲基硫化物(如DE2845997中所述制备，627,67.5g，0.28mol)在乙醇(270mL)和水(68mL)中的溶液中分三批加入浓HCl(3.4mL，41.5mmol)和铁粉(203g，3.63mol)。将RM在82℃搅拌30min，经由(EtOH)过滤，将溶剂减压蒸发掉，得到黄色油状物，将其溶于DCM中，并用饱和的NaHCO3和盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到粗制的产物，为黄色油状物，将其蒸馏(沸点88-92℃,0.9mmHg)，并经由过滤，得到标题化合物，为浅黄色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm 3.98(br.s,2H)6.67(dd,2H)7.43(dd,2H)。
实施例218
(R)-N-(4-((氯二氟甲基)硫基)苯基)-5'-氟-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例185中所述的方式使用(R)-5-溴-N-(4-((氯二氟甲基)硫基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段217.1)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶制备标题化合物，得到类白色泡沫。HPLC(条件4)tR＝5.69min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.09min,m/z＝495.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.65-1.77(m,1H)1.79-1.89(m,1H)2.87(d,J＝11.34Hz,1H)3.20(m,J＝11.10,4.50Hz,2H)3.33-3.44(m,1H)4.19(br.s,1H)4.86(d,J＝3.13Hz,1H)7.66(d,J＝8.60Hz,2H)7.82(d,J＝9.78Hz,1H)7.91(d,J＝8.60Hz,2H)8.06(d,J＝1.00Hz,1H)8.50(s,1H)8.58(d,J＝2.35Hz,1H)8.77(d,J＝1.95Hz,1H)10.27(s,1H)。
实施例219
(R)-N-(4-(叔丁氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)烟酰胺
以类似于实施例170中所述的方式使用(R)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)烟酸(阶段170.1)和4-叔丁氧基苯胺制备标题化合物，得到类白色泡沫。HPLC(条件4)tR＝4.31min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.84min,m/z＝434.4[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.26(s,9H)1.67-1.77(m,1H)1.79-1.91(m,1H)2.88(d,J＝3.91Hz,1H)3.14-3.25(m,2H)3.30-3.45(m,1H)4.14-4.24(m,1H)4.86(d,J＝3.52Hz,1H)6.88-7.00(m,2H)7.56-7.66(m,2H)8.07(d,J＝2.35Hz,1H)8.76(d,J＝2.35Hz,1H)8.87(d,J＝0.78Hz,2H)9.17(s,1H)9.92(s,1H)。
实施例220
(R)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(全氟乙氧基)苯基)-5-(嘧啶-5-基)烟酰胺
以类似于实施例185中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(全氟乙氧基)苯基)烟酰胺(阶段220.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到类白色固体。HPLC(条件4)tR＝5.17min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.99min,m/z＝496.4[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.66-1.77(m,1H)1.79-1.91(m,1H)2.88(d,J＝11.34Hz,1H)3.21(m,J＝11.10,4.90Hz,2H)3.32-3.44(m,1H)4.20(d,J＝2.35Hz,1H)4.87(d,J＝3.52Hz,1H)7.33(d,J＝8.60Hz,2H)7.85(d,J＝9.38Hz,2H)8.08(d,J＝2.35Hz,1H)8.78(d,J＝2.35Hz,1H)8.88(s,2H)9.13-9.34(m,1H)10.16(s,1H)。
阶段220.1(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(全氟乙氧基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段33.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(全氟乙氧基)苯基)烟酰胺(阶段220.2)和(R)-吡咯烷-3-醇制备标题化合物，得到类白色结晶固体。HPLC(条件4)tR＝6.01min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.17min,m/z＝496.2[M+H]+。
阶段220.2 5-溴-6-氯-N-(4-(全氟乙氧基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段169.2中所述的方式使用5-溴-6-氯-烟酸和4-(全氟乙氧基)苯胺制备标题化合物，得到类白色结晶固体。HPLC(条件4)tR＝6.73min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.30min,m/z＝443.1[M-H]-。
实施例221
(R)-5'-氟-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(全氟乙氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5- 甲酰胺
以类似于实施例185中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(全氟乙氧基)苯基)烟酰胺(阶段220.1)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶制备标题化合物，得到类白色泡沫。HPLC(条件4)tR＝5.58min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.07min,m/z＝513.4[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.67-1.76(m,1H)1.78-1.89(m,1H)2.86(d,J＝11.34Hz,1H)3.13-3.26(m,2H)3.33-3.43(m,1H)4.19(br.s,1H)4.85(d,J＝3.13Hz,1H)7.33(d,J＝8.99Hz,2H)7.76-7.90(m,3H)8.03-8.09(m,1H)8.49(s,1H)8.58(d,J＝2.74Hz,1H)8.72-8.82(m,1H)8.99-9.00(m,0H)10.16(s,1H)。
实施例222
5'-氟-2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-((三氟甲基)亚磺酰基)苯基)-[3,3'-联 吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例185中所述的方式使用5-溴-6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-((三氟甲基)亚磺酰基)苯基)烟酰胺(阶段222.1)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶制备标题化合物，得到类白色泡沫。HPLC(条件4)tR＝4.46min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.87min,m/z＝495.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.65-1.78(m,1H)1.79-1.88(m,1H)2.88(d,J＝1.00Hz,1H)3.22(m,J＝4.70Hz,2H)3.34-3.44(m,1H)4.14-4.23(m,1H)4.86(d,J＝3.52Hz,1H)7.86(d,J＝8.99Hz,3H)8.01-8.14(m,3H)8.50(s,1H)8.59(d,J＝2.74Hz,1H)8.79(d,J＝2.35Hz,1H)10.40(s,1H)。
阶段222.1 5-溴-6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-((三氟甲基)亚磺酰基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段33.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-((三氟甲基)亚磺酰基)苯基)烟酰胺(阶段222.2)和(R)-吡咯烷-3-醇制备标题化合物，得到无定形类白色固体。HPLC(条件4)tR＝4.83min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.95min,m/z＝478.2[M+H]+。
阶段222.2 5-溴-6-氯-N-(4-((三氟甲基)亚磺酰基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段169.2中所述的方式使用5-溴-6-氯-烟酸和4-(三氟甲基亚磺酰基)苯胺制备标题化合物，得到类白色结晶固体。HPLC(条件4)tR＝5.59min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.10min,m/z＝425[M-H]-。
实施例223
(R)-6-(3-氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基) 苯基)烟酰胺
将6-氯-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段223.1，150mg，0.380mmol)混悬于iPrOH(0.6mL)中。在室温加入[3-(三氟甲基吡咯烷-3-基)]氨基甲酸叔丁酯(193mg，0.760mmol)和DIPEA(0.265mL，1.520mmol)。将该粉/红色混悬液在140℃搅拌22h。将该橙色反应溶液用EtOAc(50mL)稀释，然后用2N柠檬酸溶液(20mL)和水(3x20mL)洗涤。将水相用EtOAc反萃取(40mL)。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发掉，得到粗制的产物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，40g，DCM/EtOAc 7:3)。将得到的中间体(135mg，0.22mmol)混悬于DCM(2mL)中。在室温加入TFA(0.679mL，8.82mmol)，并将得到的淡黄色溶液在室温搅拌2h。将RM用EtOAc(50mL)稀释，用饱和的NaHCO3水溶液(2x20mL)和水(2x20mL)洗涤。将水相用EtOAc反萃取(40mL)。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发掉，得到粗制的产物，将其混悬于MeCN(2mL)中。将该白色混悬液在室温搅拌30min，然后过滤。将该固体用MeCN(2mL)洗涤，并减压干燥，得到标题产物，为白色固体。HPLC(条件10)tR＝5.748min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.03min,m/z＝513.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.75-1.85(m,1H)1.96-2.08(m,1H)2.24-2.35(m,2H)3.13-3.26(m,2H)3.36-3.52(m,2H)7.36(d,J＝8.99Hz,2H)7.86(d,J＝8.99Hz,2H)8.14(d,J＝2.35Hz,1H)8.81(d,J＝2.35Hz,1H)8.92(s,2H)9.22(s,1H)10.22(s,1H)。
阶段223.1 6-氯-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将6-氯-5-碘-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段223.2，5.7g，12.75mmol)、嘧啶-5-硼酸(2.5g，19.77mmol)、PdCl2(dppf)-(CH2Cl2)(0.625g，0.765mmol)、Na2CO3(19.13mL，38.3mmol)和DME(100mL)的混合液在氩气气氛下在80℃搅拌2.5h。将RM经由过滤，用EtOAc(100mL)稀释，用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并将溶剂减压蒸发掉，得到粗制的产物，将其经快速色谱纯化(Biotage硅胶柱，120g，正己烷/EtOAc，20％至60％EtOAc)，得到标题化合物产物，为粉色结晶固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.01min,393.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.42(d,J＝8.99Hz,2H)7.88(d,J＝9.38Hz,2H)8.56(d,J＝2.35Hz,1H)9.03(d,J＝2.35Hz,1H)9.10(s,2H)9.32(s,1H)10.69(s,1H)。
阶段223.2 6-氯-5-碘-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将DMF(0.014mL，0.176mmol)和草酰氯(2.316mL，26.5mmol)加入6-氯-5-碘烟酸(5g，17.64mmol)在DCM(80mL)中的溶液中，并将RM在室温在氮气气氛下搅拌2h。将溶剂减压蒸发掉，并将残余物溶于THF(60mL)中。加入DIPEA(9.24mL，52.9mmol)，并将该混合液冷却至5℃，滴加4-(三氟甲氧基)苯胺(2.62mL，19.40mmol)在DCM(20mL)中的溶液进行处理，在5℃搅拌30min，并在室温搅拌1h。将溶剂减压蒸发掉，并将残余物用10％柠檬酸水溶液(70mL)处理，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用饱和的Na2CO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并将溶剂减压蒸发掉，得到将粗制的产物混悬于正己烷中，并过滤，得到标题化合物，为浅褐色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.22min,440.9/442.9[M-H]-。
实施例224
6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将6-氯-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段223.1，100mg，0.253mmol)混悬于iPrOH(0.5mL)中。在室温加入3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(72.7mg，0.507mmol)和DIPEA(0.177mL，1.013mmol)。将该浅棕色溶液在140℃搅拌23h。将RM用EtOAc(50mL)稀释，并用2N柠檬酸溶液(20mL)和水(3x 20mL)洗涤。将合并的水相用EtOAc萃取，并将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发掉，得到粗制的物质，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，24g，DCM/EtOAc 7:3)。将得到的产物溶于MeOH(2mL)中。将得到的白色混悬液在室温搅拌15min，然后过滤。将该固体用MeOH(5mL)洗涤，并干燥，得到标题产物，为白色固体。HPLC(条件10)tR＝7.017min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.09min,m/z＝466.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.39(spt,J＝7.04Hz,2H)3.37(t,J＝7.23Hz,2H)3.62(t,J＝13.10Hz,2H)7.37(d,J＝8.99Hz,2H)7.82-7.89(m,2H)8.15-8.19(m,1H)8.82-8.85(m,1H)8.94(d,J＝0.78Hz,2H)9.23(s,1H)10.27(s,1H)。
实施例225
6-((3S,4S)-3-(二甲氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟 甲氧基)苯基)烟酰胺
将6-氯-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段223.1，60mg，0.149mmol)和DIPEA(0.182mL，1.043mmol)加入含iPrOH(1mL)的小瓶中。加入(3S,4S)-4-(二甲氨基)吡咯烷-3-醇(50mg，0.246mmol)。将该混合液在110℃搅拌16h。将RM用饱和的Na2CO3水溶液(20mL)处理，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到粗制的产物，将其经制备型SFC纯化(DEAP柱，13％至18％，6min)，得到标题产物，为白色固体。HPLC(条件10)tR＝5.62min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.73min,m/z＝489.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.15(s,6H)2.52-2.59(m,1H)2.87(dd,J＝10.95,5.08Hz,1H)3.19(dd,J＝11.34,5.90Hz,1H)3.28(m,J＝11.30,6.30Hz,1H)3.45(dd,J＝11.34,6.65Hz,1H)4.08(五重峰,J＝5.08Hz,1H)5.09(d,J＝5.08Hz,1H)7.36(d,J＝8.60Hz,2H)7.85(m,J＝9.00Hz,2H)8.11(d,J＝2.35Hz,1H)8.80(d,J＝2.35Hz,1H)8.90(s,2H)9.20(s,1H)10.19(s,1H)。
实施例226
6-(1-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基) 烟酰胺
将6-氯-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段223.1，100mg，0.253mmol)溶于iPrOH(0.25mL)中。加入DIPEA(97μL，2.2mmol)，并在压力安全小瓶中将该RM混合液在140℃搅拌18h。将该RM冷却至室温，用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到中间体，将其溶于DCM(1.2mL)中，冷却至0℃，并用TFA(0.6mL)处理。将该反应混合液在室温搅拌3h，然用NaHCO3/水中和，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到粗制的产物，将其经制备型SFC纯化，得到标题化合物，为类白色无定形泡沫。HPLC(条件4)tR＝4.18min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.75min,m/z＝457.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.30(t,J＝4.50Hz,1H)0.76(dd,J＝8.21,4.69Hz,1H)1.26-1.37(m,1H)3.10(d,J＝10.17Hz,1H)3.31-3.50(m,5H)7.33(d,J＝8.99Hz,2H)7.76-7.88(m,2H)8.05(d,J＝2.35Hz,1H)8.75(d,J＝0.78Hz,1H)8.88(s,2H)9.20(s,1H)10.17(s,1H)。
实施例227-233
使用如下所示的阶段和原料以与实施例中描述的类似的方式制备以下实施例。
实施例234
(R)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5'-(三氟甲 基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
将(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1，112mg，0.25mmol)、(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(71.6mg，0.375mmol)和Cs2CO3(163mg，0.5mmol)在脱气的二烷(3mL)中的混合液在MW瓶中抽真空/用氩气净化。加入PdCl2(dppf)-(CH2Cl2)(20.42mg，0.025mmol)，并将小瓶密封。加入水(0.6mL)，并将RM在65℃搅拌3.5h。将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其用水处理，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经MgSO4/木炭干燥，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，25g，EtOAc)。使用SPE PL-Thiol MP柱筒(StratoSpheresTM)除去钯。将残余物溶于EtOAc中，并加入正庚烷。将该溶液减压浓缩，将得到的混悬液搅拌，并过滤。将该固体用正己烷洗涤，然后在45℃在HV下干燥，得到标题产物，为无定形白色泡沫。UPLC-MS(条件3),tR＝1.09min,m/z＝513.1[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.69-1.78(m,1H)1.80-1.89(m,1H)2.85(d,J＝10.92Hz,1H)3.13-3.26(m,2H)3.27-3.40(m,1H)4.20(br.s,1H)4.88(br.s,1H)7.36(d,J＝8.66Hz,2H)7.85(d,J＝8.85Hz,2H)8.11(s,1H)8.27(br.s,1H)8.79(s,1H)8.93(s,1H)8.99(s,1H)10.19(s,1H)。
实施例235
2-(顺式-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-5'-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例71中所述的方式使用5-溴-6-((3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段71.1)和5-氟吡啶-3-基硼酸制备标题化合物，得到棕色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝0.92min,m/z＝479.1[M+H]+,m/z＝477.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.05(dd,J＝10.88,4.28Hz,2H)3.25(dd,J＝10.64,5.01Hz,2H)3.92-4.02(m,2H)4.90(d,J＝3.79Hz,2H)7.35(d,J＝8.44Hz,2H)7.80-7.84(m,1H)7.84-7.90(m,2H)8.08(d,J＝2.32Hz,1H)8.47-8.53(m,1H)8.61(d,J＝2.69Hz,1H)8.77(d,J＝2.32Hz,1H)10.19(s,1H)。
实施例236
2-((3S,4S)-3-(二甲氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-5'-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯 基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
将2-氯-5'-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺(阶段236.1，60mg，0.137mmol)和DIPEA(0.167mL，0.959mmol)加入含iPrOH(1mL)的小瓶中。加入(3S,4S)-4-(二甲氨基)吡咯烷-3-醇(50mg，0.246mmol)。将该混合液在110℃搅拌16h。将溶剂减压蒸发掉，并将残余物经制备型SFC纯化(DEAP柱，15％至20％，6min)，得到标题产物，为浅褐色泡沫。HPLC(条件10)tR＝5.93min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.81min,m/z＝506.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.14(s,6H)2.52-2.58(m,1H)2.88(dd,J＝11.14,5.28Hz,1H)3.21(dd,J＝11.34,5.86Hz,1H)3.28(dd,J＝10.56,5.86Hz,1H)3.44(dd,J＝11.34,7.00Hz,1H)4.07(五重峰,J＝5.28Hz,1H)5.07(d,J＝5.08Hz,1H)7.35(d,J＝9.38Hz,2H)7.85(d,J＝9.38Hz,3H)8.09(d,J＝2.35Hz,1H)8.52(s,1H)8.61(d,J＝2.35Hz,1H)8.78(d,J＝2.35Hz,1H)10.19(s,1H)。
阶段236.1 2-氯-5'-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于阶段223.1中所述的方式使用6-氯-5-碘-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺和3-氟吡啶-5-硼酸频那醇酯制备标题化合物。将粗制的产物溶于DCM(20mL)中，并用正己烷处理。将得到的固体过滤掉，用正己烷洗涤，并干燥，得到标题产物，为浅褐色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.13min,m/z＝412[M+H]+。
实施例237
2-(3-(氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-5'-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联 吡啶]-5-甲酰胺
将4-Boc-氨基甲基-1-N-Boc-吡咯烷(71.5mg，0.226mmol)溶于DCM(1mL)中，并用TFA(0.095mL，1.233mmol)处理。将该混合液在室温搅拌20h。将溶剂减压蒸发，并将残余物溶于iPrOH(1mL)中。加入2-氯-5'-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺(阶段236.1，90mg，0.205mmol)和DIPEA(0.359mL，2.055mmol)。然后将该RM在80℃搅拌48h。将RM用饱和的Na2CO3水溶液(20mL)处理，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到粗制的产物，将其经制备型HPLC纯化(条件14)。使用PL-HCO3柱筒(StratoSpheresTM)除去TFA，得到标题产物，为浅褐色固体。HPLC(条件10)tR＝5.617min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.79min,m/z＝492.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.01-2.14(m,1H)2.51-2.58(m,1H)2.72(dd,J＝12.90,6.30Hz,1H)2.83(dd,J＝11.30,4.30Hz,1H)3.11-3.24(m,2H)3.51-3.59(m,1H)3.95(q,J＝5.08Hz,1H)7.36(d,J＝8.99Hz,2H)7.85(m,J＝9.40Hz,3H)8.10(d,J＝2.35Hz,1H)8.52(s,1H)8.61(d,J＝2.74Hz,1H)8.78(dd,J＝2.35,1.17Hz,1H)10.19(s,1H)。
实施例238
2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-5'-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5- 甲酰胺
将2-氯-5'-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺(阶段236.1，70mg，0.160mmol)和DIPEA(0.070mL，0.4mmol)加入具有iPrOH(1mL)的小瓶中。加入氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(70.2mg，0.4mmol)。将该混合液在110℃搅拌5h。加入氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(35mg)，并将RM在110℃再搅拌5h。将RM用柠檬酸10％(10mL)处理，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用饱和的NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(2x10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到粗制的产物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，4g，DCM/EtOH，99:1至9:1)。将得到的中间体(33mg，0.054mmol)溶于DCM(1mL)中。加入TFA(0.167mL，2.170mmol)，并将RM在室温搅拌2h。将该RM用饱和的Na2CO3水溶液(20mL)处理，并用DCM萃取。将合并的萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到粗制的产物，将其经制备型HPLC纯化。合并含产物的级分，用100mg Na2CO3处理，并除去MeCN。将残余物水溶液用DCM萃取(3x10mL)，并将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到标题产物，为白色泡沫。HPLC(条件10)tR＝5.77min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.81min,m/z＝448.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.36(dd,J＝8.60,5.47Hz,2H)3.56-3.68(m,1H)3.84(t,J＝7.82Hz,2H)7.35(d,J＝8.99Hz,2H)7.85(m,J＝9.40Hz,3H)8.06(d,J＝2.35Hz,1H)8.53(s,1H)8.62(d,J＝2.74Hz,1H)8.78(d,J＝2.35Hz,1H)10.20(s,1H)。
实施例239
2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-5'-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'- 联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例236中所述的方式使用2-氯-5'-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺(阶段236.1)和N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺制备标题化合物。将粗制的产物经制备型HPLC纯化(条件14)。合并含产物的级分，处理用饱和的Na2CO3水溶液，并除去MeCN。将水相用DCM萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到标题产物，为白色结晶。HPLC(条件10)tR＝6.01min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.82min,m/z＝476.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.99(s,6H)2.95-3.04(m,1H)3.53(dd,J＝9.19,5.28Hz,2H)3.69-3.77(m,2H)7.36(d,J＝8.99Hz,2H)7.87(d,J＝8.99Hz,3H)8.08(d,J＝2.35Hz,1H)8.54-8.57(m,1H)8.63(d,J＝2.74Hz,1H)8.79(d,J＝2.35Hz,1H)10.23(s,1H)。
实施例240
(R)-4'-氰基-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
将(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1，100mg，0.224mmol)溶于DMF(1.5mL)中。在室温加入4-氰基吡啶-3-硼酸频哪醇酯(77mg，0.336mmol),K2CO3(0.224mL，0.448mmol)和Pd(PPh3)4(12.95mg，0.011mmol)。将小瓶抽真空/用氩气净化，并密封。将该淡黄色溶液在130℃搅拌4h。将该黄色反应溶液用EtOAc(50mL)稀释，并用水(3x30mL)洗涤。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤，将溶剂减压蒸发掉，得到粗品，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，24g，DCM/MeOH 95:5)。将含产物的级分减压蒸发至干燥，并将残余物溶于热的MeOH(2mL)中。将该黄色溶液在搅拌下冷却至室温，并将得到的混悬液在室温搅拌1h，然后过滤。将该固体用MeOH(1mL)洗涤，并干燥，得到标题产物，为白色固体。HPLC(条件10)tR＝5.91min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.95min,m/z＝470[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.65-1.97(m,2H)2.84(d,J＝10.95Hz,1H)3.07-3.18(m,1H)3.19-3.30(m,1H)3.32–3.45(m,1H)4.21(br.s,1H)4.82-5.00(m,1H)7.36(d,J＝8.99Hz,2H)7.85(d,J＝8.99Hz,2H)7.94-8.05(m,1H)8.12(d,J＝6.26Hz,1H)8.80-8.90(m,2H)9.03(s,1H)10.21(s,1H)。
实施例241
(R)-6'-氨基-5'-氟-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联 吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例169中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺制备标题化合物，得到白色无定形泡沫。HPLC(条件4)tR＝4.37min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.91min,m/z＝478.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.66-1.89(m,2H)2.94(d,J＝11.34Hz,1H)3.18-3.28(m,2H)3.34-3.47(m,1H)4.19(br.s,1H)4.83(d,J＝3.13Hz,1H)6.32(s,2H)7.32(d,J＝8.99Hz,2H)7.40(d,J＝11.73Hz,1H)7.77(s,1H)7.83(d,J＝8.99Hz,2H)7.93(m,J＝2.30,1.20Hz,1H)8.64-8.72(m,1H)10.11(s,1H)。
实施例242
(R)-2',6'-二氟-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,4'-联吡 啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例169中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段35.1)和2,6-二氟吡啶-4-基硼酸制备标题化合物，得到白色无定形泡沫。HPLC(条件4)tR＝5.67min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.10min,m/z＝481.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.70-1.80(m,1H)1.87(m,J＝9.00Hz,1H)2.86(d,J＝11.34Hz,1H)3.18-3.29(m,2H)3.47(m,J＝7.00Hz,1H)4.22(br.s,1H)4.87(d,J＝3.52Hz,1H)7.23(s,2H)7.34(d,J＝9.38Hz,2H)7.78-7.89(m,2H)8.13(d,J＝2.35Hz,1H)8.78(d,J＝2.35Hz,1H)10.18(s,1H)。
实施例243
(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-3-(嘧啶-5-基)苯甲酰 胺
将(R)-3-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(阶段243.1，80mg，0.173mmol)、嘧啶-5-基硼酸(42.9mg，0.347mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(12.16mg，0.017mmol)和Na2CO3(73.5mg，0.693mmol)加入MW瓶中，并用DME(735μL)、水(210μL)和EtOH(105μL)的混合液处理。将小瓶密封，抽真空/用氩气净化，并在125℃进行WM辐照15min，用DCM(2mL)稀释，用Si-Thiol(Silicycle，1.43mmol/g，72.2mg，0.104mmol)处理。将该RM离心，将上清液过滤，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，12g，DCM/MeOH+1％NH4OH，1％至10％MeOH+1％NH4OH)。将产物经制备型SFC进一步纯化(DEAP柱，等度洗脱6％，6min)，得到标题产物，为白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.01min,m/z＝461.1[M+H]+,m/z＝459.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.66-1.81(m,1H)1.82-1.94(m,1H)2.68(d,J＝9.66Hz,1H)2.98-3.10(m,2H)3.18-3.27(m,1H)4.17-4.26(m,1H)4.89(d,J＝3.55Hz,1H)6.99(d,J＝8.80Hz,1H)7.33(d,J＝9.17Hz,2H)7.82-7.90(m,3H)7.95(dd,J＝8.80,2.20Hz,1H)8.87(s,2H)9.17(s,1H)10.12(s,1H)。
阶段243.1(R)-3-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
将3-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-氟苯甲酰胺(1g，2.53mmol)、(R)-吡咯烷-3-醇(0.331g，3.80mmol)在TEA(0.706mL，5.07mmol)和DMSO(2.53mL)中的混合液在90℃搅拌20h。将RM用0.5M HCl(50mL)处理，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用0.5M HCl、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。将溶剂减压蒸发掉，得到粗制的产物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，40g，环己烷/EtOAc，1％至4.5％EtOAc)。将残余物混悬于环己烷中。将该固体过滤掉，并干燥，得到标题产物，为白色无定形固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.15min,m/z＝462.9[M+H]+,m/z＝460.9[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.81-1.90(m,1H)1.92-2.03(m,1H)3.27(dd,J＝10.39,1.10Hz,1H)3.36-3.44(m,1H)3.62-3.71(m,1H)3.81(dd,J＝10.45,4.71Hz,1H)4.32-4.40(m,1H)4.99(d,J＝3.42Hz,1H)6.93(d,J＝8.80Hz,1H)7.33(d,J＝9.05Hz,2H)7.82-7.91(m,3H)8.14(d,J＝2.20Hz,1H)10.21(s,1H)。
阶段243.2 3-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-氟苯甲酰胺
以类似于阶段1.2中所述的方式使用3-溴-4-氟苯甲酸和4-(氯二氟甲氧基)苯胺制备标题化合物，得到类白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.25min,m/z＝394.0[M+H]+,m/z＝391.9[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.37(d,J＝9.17Hz,2H)7.57(t,J＝8.68Hz,1H)7.84-7.91(m,2H)8.03(ddd,J＝8.62,4.83,2.32Hz,1H)8.32(dd,J＝6.60,2.20Hz,1H)10.52(s,1H)。
实施例244
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-3-(嘧啶-5-基) 苯甲酰胺
将3-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(阶段244.1，80mg，0.167mmol)、嘧啶-5-基硼酸(41.5mg，0.335mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(11.76mg，0.017mmol)和Na2CO3(71.0mg，0.670mmol)加入MW瓶中，并用DME(710μL)、水(203μL)和EtOH(101μL)的混合液处理。将小瓶密封，抽真空/用氩气净化，并在125℃进行WM辐照10min，用MeOH(1mL)和DCM(2mL)稀释，用Si-Thiol(Silicycle，1.44mmol/g，69.8mg，0.1mmol)处理。将溶剂减压蒸发掉，得到粗制的产物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，12g，DCM/(MeOH-1％NH4OH)，2％至12％(MeOH-1％NH4OH)。将产物经制备型SFC进一步纯化(DEAP柱，25％至30％，10min)，得到标题产物，为白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝0.90min,m/z＝476.9[M+H]+,m/z＝521.0[M+甲酸-H]；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.75(d,J＝10.39Hz,2H)3.27(dd,J＝10.33,3.61Hz,2H)3.88(br.s,2H)5.09(d,J＝3.18Hz,2H)6.97(d,J＝8.93Hz,1H)7.33(d,J＝9.05Hz,2H)7.82-7.90(m,3H)7.94(dd,J＝8.80,2.20Hz,1H)8.86(s,2H)9.17(s,1H)10.11(s,1H)。
阶段244.1 3-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
以类似于阶段243.1中所述的方式使用3-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-氟苯甲酰胺和(3S,4S)-吡咯烷-3,4-二醇制备标题化合物(在90℃20h+在105℃3h)，得到白色无定形固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.01min,m/z＝476.8[M+H]+。
实施例245
4-((3S,4S)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶 -5-基)苯甲酰胺
在氩气气氛下将4-((3S,4S)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺(阶段245.1，60mg，0.121mmol)、5-嘧啶硼酸(22.46mg，0.181mmol)和Na2CO3水溶液(0.181mL，0.362mmol)加入含DME(1.5mL)的小瓶中。加入PdCl2(dppf)-(CH2Cl2)(5.92mg，7.25μmol)。将RM在80℃搅拌2h，然后经由过滤，并将溶剂减压蒸发掉，得到粗制的产物，将其经制备型HPLC纯化(条件14)。合并含产物的级分，用饱和的Na2CO3水溶液处理，并除去MeCN。将残余物水溶液用DCM萃取，并将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到残余物，将其混悬于DCM/正己烷中。将得到的固体过滤掉，并洗涤用正己烷，然后经SFC纯化。将残余物用饱和的Na2CO3水溶液(20mL)和DCM(20mL)稀释。将水相用DCM(2x10mL)和EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，并将溶剂减压蒸发掉，得到标题产物，为浅褐色固体。HPLC(条件10)tR＝5.77min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.79min,m/z＝476.1/478.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.65-2.73(m,2H)3.09-3.15(m,1H)3.21-3.30(m,2H)3.71-3.79(m,1H)5.00(d,J＝3.50Hz,1H)6.95(d,J＝8.99Hz,1H)7.34(d,J＝8.20Hz,2H)7.83-7.90(m,3H)7.94(dd,J＝8.60,2.30Hz,1H)8.86(d,J＝0.78Hz,2H)9.17(d,J＝1.17Hz,1H)10.10(s,1H)。
阶段245.1 4-((3S,4S)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺
将3-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-氟苯甲酰胺(240mg，0.596mmol)和TEA(0.332mL，2.384mmol)加入含DMSO(0.5mL)的小瓶中。加入(3S,4S)-4-氨基吡咯烷-3-醇二盐酸盐(阶段245.2，128mg，0.715mmol)。将RM在100℃搅拌40h。将RM用饱和的Na2CO3水溶液(50mL)处理，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到粗制的产物，将其经快速色谱纯化(100％EtOAc至EtOAc/EtOH/NH3水90:9:1)，得到标题产物，为浅褐色固体。HPLC(条件10)tR＝6.08min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.82min,m/z＝476.1/478.1[M+H]+。
阶段245.2(3S,4S)-4-氨基吡咯烷-3-醇二盐酸盐
将(3S,4S)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.3g，1.439mmol)在1.25M在EtOH中的1.25M HCl(11.51mL，14.39mmol)在室温搅拌24h。将该白色混悬液减压蒸发至干燥，并将残余物混悬于MeOH(10mL)中，并再次蒸发，得到标题化合物。
实施例246
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-3-(2-甲基嘧 啶-5-基)苯甲酰胺
以类似于实施例244中所述的方式使用3-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(阶段244.1)和2-甲基嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物(仅SFC纯化)，得到棕色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝0.91min,m/z＝491.1[M+H]+,m/z＝535.1[M+甲酸-H]；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.69(s,3H)2.75(d,J＝10.39Hz,2H)3.27(dd,J＝10.33,3.73Hz,2H)3.88(br.s,2H)5.07(d,J＝3.30Hz,2H)6.94(d,J＝8.80Hz,1H)7.33(d,J＝9.05Hz,2H)7.82(d,J＝2.32Hz,1H)7.84-7.90(m,2H)7.92(dd,J＝8.80,2.32Hz,1H)8.72(s,2H)10.09(s,1H)。
实施例247
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)烟酰胺
以类似于实施例224中所述的方式使用6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(嘧啶-5-基)烟酰胺(阶段247.1)和3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(未用柠檬酸萃取)制备标题化合物。经硅胶快速色谱纯化后，将残余物混悬于iPr2O(10mL)中，并搅拌30min。将结晶过滤掉，用iPr2O(10mL)洗涤，并干燥，得到标题产物，为白色固体。HPLC(条件10)tR＝7.198min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.12min,m/z＝482[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.39(spt,J＝7.14Hz,2H)3.37(t,J＝7.23Hz,2H)3.62(t,J＝12.90Hz,2H)7.36(d,J＝8.21Hz,2H)7.87(d,J＝8.99Hz,2H)8.15(s,1H)8.82(s,1H)8.94(s,2H)9.23(s,1H)10.28(s,1H)。
阶段247.1 6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(嘧啶-5-基)烟酰胺
将6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-碘烟酰胺(阶段247.2，8g，17.43mmol)、嘧啶-5-硼酸(4.55g，34.9mmol)、PdCl2(dppf)(0.638g，0.871mmol)、Na2CO3(26.1mL of 2M，52.3mmol)和DME(110mL)加入小瓶中，将其密封，抽真空/用氩气净化，并将RM在90℃搅拌20h。将RM溶于EtOAc(200mL)中，用水洗涤，经Na2SO4干燥，并将溶剂减压蒸发掉。将残余物经快速色谱纯化(硅胶柱，750g，EtOAc/正己烷1:1)和从中EtOAc/iPr2O重结晶，得到标题产物，为粉色固体。HPLC(条件10)tR＝6.77min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.05min,m/z＝409.0/411.0[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.59(d,J＝8.60Hz,2H)7.07(d,J＝8.99Hz,2H)7.75(d,J＝1.95Hz,1H)8.18-8.24(m,1H)8.28(s,2H)8.50(s,1H)9.88(s,1H)。
阶段247.2 6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-碘烟酰胺
将6-氯-5-碘-3-吡啶甲酸(18g，62.2mmol)混悬于甲苯(125mL)中。在室温加入DMF(1.446mL，18.67mmol)和SOCl2(13.63mL，187mmol)。将RM在80℃搅拌1h，冷却至室温，然后将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其溶于THF(125mL)中，并冷却至-15℃。在-15℃加入DIPEA(21.74mL，124mmol)，历经12min滴加4-(氯二氟甲氧基)苯胺在THF(125mL)中的溶液对该冷的混合液进行处理。将得到的细的橙色混悬液在室温搅拌1h。将溶剂减压蒸发掉，并将残余物溶于TBME(500mL)中，并用1N HCl(2x150mL)、饱和的NaHCO3水溶液溶液(2x150mL)和盐水(2x150mL)依次洗涤。将水相用TBME萃取(400mL)。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩直至开始结晶(约100mL)。然后在搅拌下加入正庚烷(800mL)，并将该淡黄色混悬液在室温搅拌30min。将结晶产物过滤，用正庚烷(200mL)洗涤，并干燥，得到标题产物，为浅褐色固体。LC-MS(条件3)tR 1.25min,459.0/460.7/462.1[M+H]+。
实施例248
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基) 烟酰胺
以类似于实施例244中所述的方式使用3-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(阶段244.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到类白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝0.87min,m/z＝478.0[M+H]+,m/z＝476.0[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.95(d,J＝11.49Hz,2H)3.42(dd,J＝11.43,3.36Hz,2H)3.88(br.s,2H)5.09(d,J＝3.30Hz,2H)7.35(d,J＝9.05Hz,2H)7.82-7.91(m,2H)8.11(d,J＝2.32Hz,1H)8.79(d,J＝2.32Hz,1H)8.89(s,2H)9.21(s,1H)10.20(s,1H)。
阶段248.1 5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺
将5-溴-6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段169.2，1g，2.427mmol)和(3S,4S)-吡咯烷-3,4-二醇(0.3g，2.91mmol)在DIPEA(1.272mL，7.28mmol)和iPrOH(3.24mL)的混合液中的混悬液在140℃进行MW辐照1h。将RM用0.5M HCl(40mL)处理，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用水、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其混悬于环己烷和EtOAc的混合液中。将得到的固体过滤掉，用环己烷洗涤，并干燥，得到标题产物，为类白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝0.98min,m/z＝477.9[M+H]+,m/z＝475.8[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.55(d,J＝11.13Hz,2H)3.91-4.09(m,4H)5.18(d,J＝2.81Hz,2H)7.34(d,J＝9.05Hz,2H)7.80-7.93(m,2H)8.34(d,J＝1.96Hz,1H)8.67(d,J＝1.96Hz,1H)10.24(s,1H)。
实施例249
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(顺式-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基) 烟酰胺
以类似于实施例244中所述的方式使用5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(顺式-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段249.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝0.87min,m/z＝478.1[M+H]+,m/z＝476.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.05(dd,J＝11.00,4.40Hz,2H)3.26(dd,J＝10.64,5.26Hz,2H)3.94-4.02(m,2H)4.88(d,J＝4.65Hz,2H)7.34(d,J＝9.05Hz,2H)7.81-7.90(m,2H)8.10(d,J＝2.20Hz,1H)8.79(d,J＝2.20Hz,1H)8.88(s,2H)9.20(s,1H)10.18(s,1H)。
阶段249.1 5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(顺式-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺
以类似于阶段71.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段169.2)和顺式-吡咯烷-3,4-二醇(阶段249.2)制备标题化合物。经硅胶快速色谱纯化后，将该油性残余物溶于甲苯/MeOH混合液中，然后减压蒸发至干燥，并干燥，得到标题产物，为白色无定形固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.0min,m/z＝477.8-479.9[M+H],m/z＝475.8-477.9[M-H]。
阶段249.2顺式-吡咯烷-3,4-二醇
向2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄基酯(5g，22.14mmol)在THF(33mL)和水(8.3mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(2.85g，24.36mmol)和四氧化锇在2-甲基-2-丙醇中的2.5％重量溶液(3.34mL，0.266mmol)。将RM在室温搅拌16h。将溶剂减压蒸发掉，并将残余物用EtOAc(100mL)处理，用Na2SO3水溶液(1g，在30mL水中)、NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将合并的水相用EtOAc反萃取(30mL)，并将合并的有机相经Na2SO4干燥，并减压蒸发至干燥，得到粗制的产物，将其经快速色谱纯化(BiotageSNAP硅胶柱，100g，DCM/MeOH，2％至7％MeOH)。向部分的之前的产物(2.373g，10mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入NPPd(0)EnCatTM30、0.4mmol Pd/g(1.5g，0.6mmol)。将小瓶抽真空/用氩气净化，并在氢气氛下将该混合液在室温搅拌16h。将催化剂过滤掉，并将溶剂减压蒸发掉，得到标题产物，为暗红色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。ESI+/-(120-1200):m/z＝104.1[M+H]+。
实施例250
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(反式-3-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(嘧 啶-5-基)烟酰胺
将6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(嘧啶-5-基)烟酰胺(阶段247.1，80mg，0.195mmol)、反式-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇(+/-)、hydrochloride(80mg，0.521mmol)在DIPEA(136μL，0.778mmol)和iPrOH(389μL)的混合液中的混悬液在140℃进行MW辐照1.5h。将RM用水(10mL)处理，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并将溶剂减压蒸发掉，得到粗制的产物，将其经制备型SFC纯化(DEAP柱，22％至27％，10min)，得到标题产物，为白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝0.86min,m/z＝492.1[M+H]+,m/z＝536.2[M+甲酸-H]；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.04-2.14(m,1H)2.89(dd,J＝11.13,3.91Hz,1H)3.10(dd,J＝11.13,5.26Hz,1H)3.20-3.29(m,2H)3.34-3.48(m,2H)3.92-4.01(m,1H)4.63(t,J＝5.26Hz,1H)4.98(d,J＝4.40Hz,1H)7.35(d,J＝9.05Hz,2H)7.81-7.90(m,2H)8.10(d,J＝2.45Hz,1H)8.80(d,J＝2.32Hz,1H)8.90(s,2H)9.20(s,1H)10.19(s,1H)。
实施例251-265
以与实施例中描述的类似的方式使用如下所示的阶段制备以下实施例。
实施例266
2-((3S,4S)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5'-氟 -[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
将2-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5'-氟-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺(阶段266.1，70mg，0.160mmol)和DIPEA(0.196mL，1.121mmol)加入含iPrOH(2mL)的小瓶中。加入(3S,4S)-4-氨基吡咯烷-3-醇(30mg，0.168mmol)。将该混合液在80℃搅拌44h。将RM用饱和的Na2CO3水溶液(20mL)处理，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发至干燥，得到粗制的产物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，4g，DCM/MeOH，95:5至8:2)，得到标题产物，为浅褐色固体。HPLC(条件10)tR＝5.83min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.81min,m/z＝494.2/496.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.91(dd,J＝11.53,2.93Hz,1H)3.22-3.28(m,1H)3.36-3.46(m,2H)3.59-3.66(m,1H)4.02-4.08(m,1H)5.48(d,J＝3.91Hz,1H)7.35(d,J＝8.60Hz,2H)7.87(m,J＝9.00Hz,3H)8.13(d,J＝2.35Hz,1H)8.55(s,1H)8.64(d,J＝2.74Hz,1H)8.79-8.83(m,1H)10.22(s,1H)。
阶段266.1 2-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5'-氟-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于阶段247.1中所述的方式使用6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-碘烟酰胺(阶段247.2)和3-氟吡啶-5-硼酸频那醇酯制备标题化合物(80℃而非90℃)，得到白色固体。UPLC-MS(条件3)tR＝1.17min,m/z＝428.0/429.9[M+H]+。
实施例267
2-(3-(氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5'-氟 -[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
将2-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5'-氟-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺(阶段266.1，80mg，0.183mmol)和DIPEA(0.224mL，1.282mmol)加入含iPrOH(2mL)小瓶的中，并在氩气气氛下加入4-(氨基甲基)吡咯烷-3-醇二盐酸盐(阶段267.1，37.1mg，0.192mmol)。将RM在80℃搅拌3天。将RM用饱和的Na2CO3水溶液(20mL)处理，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发至干燥，得到将粗制的产物经制备型HPLC纯化(条件14)。将含产物的级分用饱和的Na2CO3水溶液处理，并将MeCN减压蒸发掉。将得到的残余物水溶液用EtOAc萃取，并将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物混悬于DCM/Et2O/正己烷中。将得到的固体过滤掉，用Et2O、正己烷洗涤，并干燥，得到标题产物，为白色固体。HPLC(条件10)tR＝5.74min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.83min,m/z＝508[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.41-3.33(m,7H)3.92-4.21(m,1H)7.34(d,J＝8.99Hz,2H)7.85(d,J＝9.38Hz,3H)8.03-8.11(m,1H)8.47-8.54(m,1H)8.59(m,J＝2.70Hz,1H)8.77(m,J＝2.30Hz,1H)10.19(s,1H)。
阶段267.1 4-(氨基甲基)吡咯烷-3-醇二盐酸盐
将1-N-Boc-顺式-(3-(氨基甲基)-4-羟基)吡咯烷(0.3g，1.359mmol)和HCl在EtOH(10.87mL，13.59mmol)中的混合液在室温搅拌24h。将溶剂减压蒸发掉，并将残余物混悬于正己烷中，过滤，用正己烷洗涤，并干燥，得到粗制的标题产物，为灰色固体。
实施例268-277
实施例278
(R)-N-(4-(2-氯-1,1,2,2-四氟乙基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基) 烟酰胺
以类似于实施例169中所述的方式使用(R)-5-溴-N-(4-(2-氯-1,1,2,2-四氟乙基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段278.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到无定形白色泡沫。HPLC(条件4)tR＝5.21min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.99min,m/z＝496.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.66-1.77(m,1H)1.78-1.89(m,1H)2.82-2.92(m,1H)3.14-3.26(m,2H)3.32-3.42(m,1H)4.15-4.26(m,1H)4.87(d,J＝3.13Hz,1H)7.63(d,J＝8.99Hz,2H)7.97(d,J＝8.60Hz,2H)8.10(dd,J＝2.35,0.78Hz,1H)8.79(dd,J＝2.35,0.78Hz,1H)8.88(d,J＝0.78Hz,2H)9.18(d,J＝0.78Hz,1H)10.31(s,1H)。
阶段278.1(R)-5-溴-N-(4-(2-氯-1,1,2,2-四氟乙基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺
以类似于阶段171.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(4-(2-氯-1,1,2,2-四氟乙基)苯基)烟酰胺(阶段278.2)和(R)-吡咯烷-3-醇制备标题化合物，得到白色泡沫。HPLC(条件4)tR＝6.05min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.18min,m/z＝498[M+H]+。
阶段278.2 5-溴-6-氯-N-(4-(2-氯-1,1,2,2-四氟乙基)苯基)烟酰胺
以类似于阶段169.2中所述的方式使用4-(2-氯-1,1,2,2-四氟乙基)苯胺(阶段278.3)和5-溴-6-氯烟酸制备标题化合物，得到浅褐色结晶泡沫。HPLC(条件4)tR＝6.77min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.31min,m/z＝444.8[M-H]-。
阶段278.3 4-(2-氯-1,1,2,2-四氟乙基)苯胺
在氩气气氛下将Ni(PPh3)4(222mg，0.2mmol)加入在MW瓶中的苯胺(745mg，8mmol)和1-氯-1,1,2,2-四氟-2-碘乙烷(1049mg，4mmol)在DMF(10mL)中的混合液中。将该小瓶密封，并将RM在80℃搅拌两天。在室温冷却后，将该RM溶于Et2O中，用NaHCO3 10％和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，正庚烷/EtOAc，0至25％EtOAc)，并进一步经反相色谱法纯化(MPLC,15-25μm柱，洗脱液:水+0.1％甲酸/MeCN+0.1％甲酸,梯度10至50％MeCN+0.1％甲酸)。将含纯产物的级分合并，并将MeCN减压蒸发掉，得到水相，将其用NaHCO3中和，并用Et2O萃取。将合并的萃取物经MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发掉，得到标题化合物，为红色油状物。HPLC(条件4)tR＝5.48min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.04min,m/z＝269[M+H]+。
实施例279
(R)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(6-((三氟甲基)硫基)吡啶-3-基) 烟酰胺
以类似于实施例169中所述的方式使用(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(6-((三氟甲基)硫基)吡啶-3-基)烟酰胺(阶段279.1)和嘧啶-5-基硼酸制备标题化合物，得到白色树脂状泡沫。HPLC(条件4)tR＝4.41min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.83min,m/z＝463.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.68-1.93(m,2H)2.91(d,J＝11.34Hz,1H)3.20-3.44(m,3H)4.22(br.s,1H)4.90(d,J＝3.52Hz,1H)7.81(d,J＝8.60Hz,1H)8.07-8.16(m,1H)8.29-8.38(m,1H)8.80-8.85(m,1H)8.90(s,2H)8.95-9.03(m,1H)9.17-9.24(m,1H)10.44(s,1H)。
阶段279.1(R)-5-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(6-((三氟甲基)硫基)吡啶-3-基)烟酰胺
以类似于阶段171.1中所述的方式使用5-溴-6-氯-N-(6-((三氟甲基)硫基)吡啶-3-基)烟酰胺(阶段279.2)和(R)-吡咯烷-3-醇制备标题化合物，得到类白色泡沫。HPLC(条件4)tR＝5.53min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.01min,m/z＝463.1[M+H]+。
阶段279.2 5-溴-6-氯-N-(6-((三氟甲基)硫基)吡啶-3-基)烟酰胺
以类似于阶段169.2中所述的方式使用5-溴-6-氯烟酸和6-(三氟甲硫基)吡啶-3-胺制备标题化合物，得到类白色泡沫。HPLC(条件4)tR＝6.43min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.15min,m/z＝411.9[M-H]-。
实施例280
(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4'-氟-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
将(R)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段171.1，116mg，0.25mmol)和4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(116mg，0.5mmol)溶于DME(1mL)中。加入2MNa2CO3的溶液(0.375mL，0.75mmol)，将该混合液用氩气净化，加入dCl2(dppf)(9mg，0.013mmol)，并将RM在120℃搅拌1h。然后加入另外的4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(80mg)和PdCl2(dppf)(9mg，0.013mmol)，并将RM在120℃再搅拌45min。在室温冷却后，将该RM用EtOAc处理，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将溶剂减压蒸发，得到残余物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，12g，EtOAc/2％在EtOAc中的MeOH,梯度50至100％B,EtOAc/MeOH10％)，并用在MeOH中的Si-Thiol(100mg)处理。将产物经制备型SFC进一步纯化(Diol柱，21％至26％，6min)，得到标题产物，为浅褐色泡沫。HPLC(条件4)tR＝5.14min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.98min,m/z＝479.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.66-1.94(m,2H)2.89-3.00(m,1H)3.14-3.23(m,1H)3.23-3.42(m,3H)4.20(br.s,1H)4.88(br.s,1H)7.34(d,J＝8.60Hz,2H)7.47(dd,J＝9.78,5.47Hz,1H)7.81-7.90(m,2H)8.05(d,J＝2.35Hz,1H)8.62-8.79(m,2H)8.81(d,J＝2.35Hz,1H)10.17(s,1H)。
实施例281
6-(5-(2-羟基乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三 氟甲氧基)苯基)烟酰胺
向6-氯-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(阶段223.1，100mg，0.253mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入K2CO3(105mg，0.760mmol)和六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(81mg，0.380mmol)。将RM在110℃搅拌4h，然后在130℃搅拌5h。减压除去溶剂后，将粗制的中间体在室温用TFA/DCM(1mL/2mL)的混合液处理5h。将溶剂减压蒸发掉，得到6-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺，将其一部分(100mg，0.213mmol)溶于无水THF(2mL)中，并用KOtBu(71.6mg，0.638mmol)和2-溴乙醇(0.1mL，1.435mmol)处理。将RM在70℃搅拌过夜，将溶剂减压蒸发掉，并将粗制的物质经制备型HPLC纯化。将该化合物冻干in水/MeCN，得到标题产物。UPLC-MS(条件3),tR＝0.77min,m/z＝515.2[M+H]+。
实施例282
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-((3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-5-(4-甲基嘧 啶-5-基)烟酰胺
将N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-((3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-5-碘烟酰胺(阶段282.1，100mg，0.190mmol)和4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(阶段297.1，62.8mg，0.285mmol)、Pd(Ph3P)4(21.98mg，0.019mmol)和K2CO3(79mg，0.571mmol)加入小瓶中，并用氩气净化。加入DMF(2mL)，并将该混合液在100℃搅拌2h。将溶剂减压蒸发掉。将粗制的产物溶于MeOH中，经由PL-resin Si-Thiol柱筒过滤，将该柱筒用MeOH洗涤，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其经制备型HPLC纯化(条件14-25％至55％MeCN，20min)，随后经制备型SFC纯化(Diol柱，20％至25％，6min)。将纯化的产物水/最小体积的MeCN中的冻干，得到标题产物，为白色泡沫。UPLC-MS(条件3),tR＝0.86min,m/z＝492.2/494.2[M+H]+。
阶段282.1N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-((3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-5-碘烟酰胺
向6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-碘烟酰胺(阶段247.2，300mg，0.654mmol)和(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇(88mg，0.850mmol)在iPrOH(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.228mL，1.307mmol)。将RM在140℃搅拌1h，然后在130℃搅拌3h。将溶剂减压蒸发掉，得到粗制的产物，将其未经任何进一步纯化地直接使用。UPLC-MS(条件3),tR＝1.00min,m/z＝525.9/528.0[M+H]+。
实施例283
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-5-(4-甲基嘧 啶-5-基)烟酰胺
以类似于实施例290中所述的方式使用5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺和(3S,4S)-吡咯烷-3,4-二醇制备标题化合物，得到白色固体。HPLC(条件10)tR＝5.517min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.88min,m/z＝492.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.16(s,3H)2.96(br.s,2H)3.19-3.37(m,2H)3.86(br.s,2H)5.07(br.s,1H)5.75(br.s,1H)7.34(d,J＝7.43Hz,2H)7.86(d,J＝7.82Hz,2H)7.94-8.10(m,1H)8.29-9.13(m,3H)10.05-10.25(m,1H)。
实施例284
2-(反式-3-氨基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5'-氟 -[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
将2-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5'-氟-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺(阶段266.1，70mg，0.160mmol)和DIPEA(0.196mL，1.121mmol)加入含iPrOH(1mL)的小瓶中，并在氩气气氛下加入反式-4-甲氧基吡咯烷-3-胺二盐酸盐(阶段284.1，32.5mg，0.168mmol)。将RM在110℃搅拌40h。将RM用饱和的Na2CO3水溶液(20mL)处理，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到粗制的产物，将其经制备型HPLC纯化(条件14)。将含产物的级分用饱和的Na2CO3水溶液处理，并将MeCN减压蒸发掉。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到残余物，将其混悬于DCM/正己烷中。将得到的固体过滤掉，用正己烷洗涤，并干燥，得到标题产物，为白色固体。HPLC(条件10)tR＝6.11min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.86min,m/z＝508.2/510.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.63(br.s,2H)2.83-2.90(m,1H)3.03-3.11(m,1H)3.20-3.22(m,3H)3.27-3.35(m,2H)3.48-3.56(m,2H)7.34(d,J＝8.21Hz,2H)7.80-7.90(m,3H)8.08(d,J＝2.35Hz,1H)8.51(s,1H)8.60(d,J＝2.74Hz,1H)8.75-8.80(m,1H)10.18(s,1H)。
阶段284.1反式-4-甲氧基吡咯烷-3-胺二盐酸盐
以类似于阶段245.2中所述的方式使用反式-3-氨基-4-甲氧基-1-吡咯烷甲酸叔丁酯盐酸盐制备标题化合物。
实施例285
4-((3S,4S)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(5-氟吡 啶-3-基)苯甲酰胺
在氩气气氛下将4-((3S,4S)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺(阶段245.1，60mg，0.122mmol)、3-氟吡啶-5-硼酸频那醇酯和Na2CO3(0.183mL，0.366mmol)加入含DME(1mL)的小瓶中。加入PdCl2(dppf)-(CH2Cl2)(5.98mg，7.33μmol)，并将RM在80℃搅拌1.5h。将RM经由过滤，并将溶剂减压蒸发掉，得到粗制的产物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，DCM/MeOH，98:2至8:2)。合并含产物的级分，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其混悬于DCM/正己烷中，过滤，用正己烷洗涤，并经制备型HPLC纯化(条件14)。将含纯产物的级分合并，处理用饱和的Na2CO3水溶液，并将MeCN减压蒸发掉。将残余物水溶液用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到残余物，将其混悬于1:5的DCM/正己烷中，并过滤，得到标题产物，为白色固体。HPLC(条件10)tR＝6.01min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.84min,m/z＝493.1/495.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.61(br.s,2H)2.63-2.74(m,2H)3.12(br.s,1H)3.22-3.31(m,2H)3.74(br.s,1H)4.98(d,J＝3.52Hz,1H)6.93(d,J＝8.60Hz,1H)7.33(d,J＝8.99Hz,2H)7.78(d,J＝9.77Hz,1H)7.86(m,J＝9.00Hz,3H)7.92(dd,J＝8.80,2.15Hz,1H)8.50(s,1H)8.56(d,J＝2.74Hz,1H)10.10(s,1H)。
实施例286
2-(反式-3-氨基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-5'-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'- 联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例284中所述的方式使用2-氯-5'-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺(阶段236.1)和反式-4-甲氧基吡咯烷-3-胺二盐酸盐(阶段284.1，在80℃20h，然后在100℃24h)制备标题化合物。HPLC(条件10)tR＝5.97min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.83min,m/z＝492.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.62(br.s,2H)2.82-2.90(m,1H)3.02-3.11(m,1H)3.21(s,3H)3.26-3.34(m,2H)3.47-3.57(m,2H)7.35(d,J＝8.99Hz,2H)7.85(m,J＝9.00Hz,3H)8.08(d,J＝2.35Hz,1H)8.51(s,1H)8.60(d,J＝2.74Hz,1H)8.77(d,J＝1.95Hz,1H)10.17(s,1H)。
实施例287
(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(2-氰基-5-氟苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基) 烟酰胺
将(R)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段171.1，50mg，0.108mmol)、4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(32mg，0.130mmol)、PdCl2(dppf)(7.91mg，10.81μmol)和K3PO4(68.8mg，0.324mmol)加入小瓶中，并用氩气净化。加入二烷(1mL)，并将该混合液在120℃搅拌1.5h。将溶剂减压蒸发掉，并将粗制的产物经制备型SFC纯化(柱2-EP，17％至22％，6min)。将纯化的产物在水/最小体积的MeCN中冻干，得到标题产物，为微黄色泡沫。UPLC-MS(条件3),tR＝1.09min,m/z＝503.1/505.2[M+H]+。
实施例288
(R)-2'-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5'-氟-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-[3,3'-联 吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例287中所述的方式使用(R)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段171.1)和2-氯-5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶制备标题化合物，得到微玫瑰色泡沫。UPLC-MS(条件3),tR＝1.09min,m/z＝513.2/515.1[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.67-1.96(m,2H)2.86-3.50(m,4H)4.14-4.29(m,1H)7.33(d,J＝8.78Hz,2H)7.85(d,J＝9.15Hz,2H)7.97-8.02(m,1H)8.02-8.21(m,J＝8.42,2.93Hz,1H)8.55(t,J＝3.11Hz,1H)8.81(dd,J＝7.68,2.20Hz,1H)10.17(s,1H)。
实施例289
(R)-6-(3-氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(嘧啶 -5-基)烟酰胺
将6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(嘧啶-5-基)烟酰胺(阶段247.1，150mg，0.365mmol)在iPrOH(0.5mL)中的搅拌的混合液用[3-(三氟甲基吡咯烷-3-基)]氨基甲酸叔丁酯(179mg，0.547mmol)处理，并在室温加入DIPEA(0.159mL，0.912mmol)。将得到的混合液在140℃搅拌12h。将该溶液在EtOAc(50mL)中稀释，用2N柠檬酸溶液(20mL)、饱和的NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发掉，得到粗制的产物，将其经快速色谱纯化(硅胶柱，40g，DCM/MeOH 95:5)。将得到的(R)-(1-(5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-3-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(137mg，0.196mmol)混悬于DCM(1mL)中，并在室温加入TFA(0.453mL，5.88mmol)。将得到的淡黄色溶液在室温搅拌1.5h。将RM用EtOAc(50mL)稀释，然后用饱和的NaHCO3水溶液洗涤、并用水(2x20mL)洗涤两次。将水相用EtOAc萃取(40mL)。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的产物经快速色谱纯化(硅胶，12g，DCM/MeOH 95:5)。将得到的残余物再混悬于MeOH(2mL)中，在室温搅拌15min。将结晶过滤，并用MeOH(2mL)洗涤，得到标题产物，为白色固体。HPLC(条件10)tR＝5.92min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.05min,m/z＝529.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.76-1.85(m,1H)2.02(s,1H)2.24-2.35(m,2H)3.13-3.27(m,2H)3.37-3.52(m,2H)7.35(d,J＝8.60Hz,2H)7.86(m,J＝9.00Hz,2H)8.14(d,J＝2.35Hz,1H)8.81(d,J＝2.35Hz,1H)8.92(s,2H)9.22(s,1H)10.23(s,1H)。
实施例290
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4'-氰基-2-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1- 基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
在室温将4-氰基吡啶-3-硼酸频哪醇酯(192mg，0.836mmol)、K2CO3(0.418mL，0.836mmol)和Pd(PPh3)4(24.14mg，0.021mmol)加入在小瓶中的5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段248.1，200mg，0.418mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中。将小瓶抽真空/用氩气净化，密封，并在130℃加热18h。将RM用EtOAc(60mL)稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(2x20mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发掉。将得到的残余物混悬于MeOH(3mL)中，在室温搅拌15min，过滤，并用MeOH(2mL)洗涤。将滤液经由SPE PL-Thiol柱筒(StratoSpheresTM,500mg，标称:1.5mmol)过滤，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其经制备型SFC纯化(柱2-EP，21％至26％，6min)，得到标题产物，为黄色固体。HPLC(条件10)tR＝5.90min,UPLC-MS(条件3)tR＝0.94min,m/z＝502.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.95(d,J＝11.34Hz,2H)3.14-3.39(m,2H)3.86(br.s,2H)5.02-5.07(m,1H)5.09-5.14(m,1H)7.34(d,J＝8.60Hz,2H)7.86(d,J＝8.60Hz,2H)7.96-8.06(m,1H)8.12(d,J＝17.60Hz,1H)8.768.88(m,2H)9.08(br.s,1H)10.21(d,J＝4.69Hz,1H)。
实施例291
(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-4'-甲基-[3,3'-联吡 啶]-5-甲酰胺
将(R)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段171.1，70mg，0.151mmol),4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(49.7mg，0.227mmol)、Pd(Ph3P)4(17.48mg，0.015mmol)和K3PO4(96mg，0.454mmol)加入小瓶中，用氩气净化，用甲苯(1mL)处理，并在110℃搅拌2h，随后在130℃搅拌4h。加入二烷(1mL)，并将RM在130℃再搅拌3天。将RM用二烷稀释，并在垫过滤，随后用Si-Thiol净化剂处理。将溶剂减压蒸发掉，并将粗制的产物经制备型SFC纯化(Diol柱，20％至25％，6min)。将纯化的产物在水/最小体积的MeCN中冻干，得到标题产物，为类白色泡沫。UPLC-MS(条件3),tR＝0.97min,m/z＝475.1/477.1[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.62-1.89(m,2H)2.02/2.14(s,3H)2.70-3.35(m,4H)4.09-4.24(m,1H)4.79-4.96(m,1H)7.27-7.42(m,J＝8.66Hz,3H)7.86(d,J＝7.91Hz,2H)7.91-8.00(m,1H)8.41-8.61(m,2H)8.77(br.s,1H)10.11-10.19(m,1H)。
实施例292
(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氰基-5'-氟-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-[3,3'- 联吡啶]-5-甲酰胺
将(R)-2'-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5'-氟-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺(实施例288、100mg，0.195mmol)、Pd(Ph3P)4(22.51mg，0.019mmol)、氰化锌(114mg，0.974mmol)加入小瓶中，用氩气净化，用DMF(2mL)处理，并在130℃搅拌18h。将溶剂减压蒸发掉，并将残余物经制备型SFC纯化(柱NH2，16％至21％，6min)。合并含产物的级分，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其在水/最小体积的MeCN中冻干，得到标题产物，为类白色泡沫。UPLC-MS(条件3),tR＝1.09min,m/z＝504.1/506.1[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.70-1.97(m,2H)2.80-2.94(m,1H)3.09-3.23(m,1H)3.23-3.38(m,2H)4.16-4.29(m,1H)4.85-5.02(m,1H)7.35(d,J＝8.47Hz,2H)7.86(d,J＝8.28Hz,2H)8.08-8.37(m,2H)8.86(d,J＝6.96Hz,2H)10.24(br.s,1H)。
实施例293
(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基) 烟酰胺
以类似于实施例290中所述的方式使用(R)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段171.1)和3-氰基-5-氟苯基硼酸制备标题化合物，得到白色固体。HPLC(条件10)tR＝6.383min,UPLC-MS(条件11)m/z＝503.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.69-1.80(m,1H)1.81-1.93(m,1H)2.86(d,J＝10.95Hz,1H)3.14-3.29(m,2H)3.35-3.49(m,1H)4.21(br.s,1H)4.87(d,J＝3.52Hz,1H)7.34(d,J＝8.60Hz,2H)7.67(d,J＝9.38Hz,1H)7.79(s,1H)7.83-7.91(m,J＝8.99Hz,3H)8.06(d,J＝1.96Hz,1H)8.77(d,J＝2.35Hz,1H)10.17(s,1H)。
实施例294
(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基) 烟酰胺
以类似于实施例290中所述的方式使用(R)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段171.1)和5-氟-2-甲基苯基硼酸制备标题化合物，得到白色固体。HPLC(条件10)tR＝6.424min,UPLC-MS(条件11)m/z＝492.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.60-1.92(m,2H)1.94-2.11(m,3H)2.78-3.03(m,1H)3.07-3.28(m,3H)4.11-4.23(m,1H)4.76-4.94(m,1H)7.10-7.19(m,1H)7.23-7.31(m,1H)7.33(d,J＝8.99Hz,3H)7.86(d,J＝8.99Hz,2H)7.91(m,J＝2.30Hz,1H)8.73-8.79(m,1H)10.08-10.17(m,1H)。
实施例295
(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(5-氰基-2-氟苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基) 烟酰胺
在小瓶中将5-氰基-2-氟苯基硼酸(53.5mg，0.324mmol)、K3PO4(138mg，0.648mmol)和PdCl2(dppf)-(CH2Cl2)(17.65mg，0.022mmol)在室温加入在二烷(1.5mL)中的(R)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段171.1)中。将小瓶抽真空/用氩气净化，密封，并在130℃搅拌2.5h。将RM用EtOAc(60mL)稀释，用饱和的NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(2x20mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发掉。将残余物溶于MeOH(3mL)中，经由SPE PL-Thiol柱筒(StratoSpheresTM,500mg，标称:1.5mmol)过滤，将该柱筒用MeOH洗涤，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其经制备型SFC纯化(柱2-EP，18％至23％，6min)，得到标题产物，为白色固体。HPLC(条件10)tR＝6.31min,UPLC-MS(条件3)tR＝1.12min,m/z＝503.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.64-2.01(m,2H)2.93(br.s,1H)3.19(dd,J＝11.14,4.11Hz,1H)3.23-3.43(m,2H)4.21(br.s,1H)4.84(br.s,1H)7.34(d,J＝8.99Hz,3H)7.57(br.s,1H)7.80-7.91(m,3H)7.94-8.24(m,4H)8.79(d,J＝1.96Hz,1H)10.16(s,1H)。
实施例296
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-5-(5-氟-2-甲 基苯基)烟酰胺
以类似于实施例290中所述的方式使用5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段248.1)和5-氟-2-甲基苯基硼酸制备标题化合物，得到白色固体。HPLC(条件10)tR＝6.25min,UPLC-MS(条件11)tR＝1.08min,m/z＝508.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.59–1.90(s,2H)1.95/2.06(s,3H)2.76–3.00(m,1H)3.04–3.25(m,2H)4.09-4.21(m,1H)4.76-4.90(m,2H)7.08–7.17(m,1H)7.25–7.35(m,4H)7.81-7.97(m,3H)8.74(s,1H)10.07-10.17(m,1H)。
实施例297
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-3-(4-甲基嘧 啶-5-基)苯甲酰胺
在室温将4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(阶段297.1，94mg，0.429mmol)、K2CO3(118mg，0.857mmol)和Pd(PPh3)4(33.0mg，0.029mmol)加入在小瓶中的3-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(阶段244.1，150mg，0.286mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中。将小瓶抽真空/用氩气净化，密封，并在130℃搅拌2h。将RM在EtOAc(80mL)中稀释，用水(3x30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发掉。将残余物溶于甲醇(3mL)中，并经由SPE PL-Thiol柱筒(StratoSpheresTM,500mg，标称:1.5mmol)过滤，将该柱筒用MeOH洗涤，并将溶剂减压蒸发掉，得到残余物，将其经制备型SFC纯化(柱2-EP，20％至25％，6min)并经制备型HPLC纯化。将得到的残余物用Na2CO3水溶液(3mL)处理，并用EtOAc萃取两次(2x30mL)。将合并的有机相用水(2x15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发掉，得到标题产物，为浅褐色固体。HPLC(条件10)tR＝6.091min,UPLC-MS(条件11)tR＝0.93min,m/z＝491.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.19/2.40(s,3H)2.65-2.78(m,2H)3.06-3.22(m,2H)3.80-3.90(m,2H)5.01-5.12(m,2H)6.93(d,J＝8.99Hz,1H)7.32(d,J＝8.60Hz,2H)7.70-7.80(m,1H)7.83-7.89(d,J＝8.60Hz,2H)7.91-7.98(m,1H)8.82(s,1H)9.05(s,1H)10.01-10.12(m,1H)。
阶段297.1 4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶
将5-溴-4-甲基嘧啶(470mg，2.72mmol)、PdCl2(dppf)2(199mg，0.272mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1035mg，4.07mmol)和KOAc(800mg，8.15mmol)在无水二烷(15mL)中的混合液在90℃搅拌过夜。将RM经由过滤，并将溶剂减压蒸发掉。将残余物溶于EtOAc中，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压蒸发掉，得到粗制的标题产物，为深色固体。UPLC-MS(条件3),tR＝0.30min,m/z＝139.0[M+H]+,137.1[M-H]-。
实施例298
(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-(3-羟基吡 咯烷-1-基)烟酰胺
将(R)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段171.1，150mg，0.324mmol)、2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸(71.6mg，0.389mmol)、PdCl2(dppf)-(CH2Cl2)(39.7mg，0.049mmol)和K3PO4(206mg，0.973mmol)加入小瓶中，并用氩气净化。加入二烷(1.5mL)，并将该混合液在120℃搅拌过夜。将溶剂减压蒸发掉，将残余物用在MeOH中的Si-Thiol(Biotage,载量:1.3mmol/g)处理，并经制备型SFC纯化(DEAP柱，18％至23％，6min)，从水/MeCN中冻干后，得到标题化合物，为类白色粉末。UPLC-MS(条件11),tR＝1.05min,m/z＝522.3/524.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.66-1.92(m,2H)2.89-3.43(m,4H)3.91(br.s,3H)3.95(s,3H)4.21(br.s,1H)4.74–5.00(m,1H)7.33(d,J＝8.91Hz,2H)7.83-7.90(m,3H)8.32(br.s,1H)8.74(d,J＝2.26Hz,1H)10.11(s,1H)。
实施例299
(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5'-氰基-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6'-甲氧基 -[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
以类似于实施例298中所述的方式使用(R)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(阶段171.1)和2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟腈制备标题化合物，得到类白色粉末。UPLC-MS(条件11),tR＝1.13min,m/z＝516.2/518.2[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.67-1.78(m,1H)1.791.93(m,1H)2.90(d,J＝11.29Hz,1H)3.19-3.29(m,2H)3.35-3.43(m,1H)4.06(s,3H)4.21(br.s,1H)4.90(br.s,1H)7.33(d,J＝8.66Hz,2H)7.85(d,J＝8.85Hz,2H)8.02(d,J＝1.88Hz,1H)8.35(s,1H)8.50(s,1H)8.77(d,J＝1.88Hz,1H)10.18(s,1H)。
试验
本文所述的本发明化合物效用可以通过以下试验中的测试证实。评价了本发明化合物在下文描述的生物化学试验中抑制ABL1活性和在细胞试验中抑制BCR-ABL1活性的能力。
生物化学试验
蛋白激酶的表达和纯化-使用标准的表达纯化方法进行人ABL表达和纯化。制备ABL64-515蛋白质并用于在体外的激酶测定。使用双重表达载体pCDF Duet-1(Novagen)，通过携带ABL1的DNA片段(1a同工型，具有PreScission蛋白酶切割位点之后的N-端His6-标记)和人蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(残基1-283，未标记)的共表达载体产生该蛋白质。在大肠杆菌(E.coli)BL21(DE3)中表达His-ABL，并在Ni-NTA柱(Qiagen)上通过Ni-亲和性分离ABL蛋白质。通过PreScission蛋白酶(GE Healthcare)除去His-标记并将该非磷酸化的ABL进一步在Mono Q HR 10/10(GE Healthcare,单磷酸化ABL是总ABL蛋白至的约10-20％)和HiLoad 16/60Superdex200尺寸排阻色谱柱(GE Healthcare)纯化。将非磷酸化的ABL64-515蛋白质通过质谱分析进行分析，以等分试样快速冷动(flash-frozen)并在–80℃储存。如(S.W.Cowan-Jacob,G.Fendrich,P.W.Manley,W.Jahnke,D.Fabbro,J.Liebetanz,T.Meyer,c-Src crystal structure provides insightsinto c-Src activation.结构13(2005)861-871)所述表达并纯化SRC(氨基酸83-535或Src83-535)。
放射ABL1(64-515)(Radio ABL1(64-515))试验
为测定ABL激酶活性，使用放射滤膜结合试验。该试验通过将用10μLATP(20μM ATP，具有0.1μCi[γ-33P]-ATP)预稀释的10μL化合物与磷酸受体肽聚[Ala6Glu2LysHBr5Tyr1]＝聚AEKY)在20mM Tris/HCl pH7.5、1mM DTT、10mM MgCl2、0.01mM Na3VO4、50mM NaCl中混合来进行。加入10μL酶(5nM至20nM)以开始反应。酶与化合物的预孵育(当述及时)是通过在加入底物混合物(ATP和/或肽底物)前使所述酶暴露于化合物进行的。在室温15分钟后，通过加入50μL 125mM EDTA停止反应，并在根据制造商的说明制备的滤板(PVDF或MAIP；Millipore,Volketswil,瑞士)上分离结合33P的所述肽。将滤板用0.5％H3PO4洗涤3x，随后每孔加入30μL闪烁合剂(Microscint,Perkin Elmer)，然后在TopCount NXT闪烁计数器(Perkin Elmer)中进行分析。将结果表示为IC50值。对ATP的Km值通过通过以下测定：使用增加浓度的ATP并保持外源受体蛋白质底物(聚-AEKY)在一个恒定的浓度(在约其Km的2-倍)测试ABL激酶，反之亦然。Km和Vmax如所述根据Eadie-Hofstee计算(D.Fabbro,G.Fendrich,V.Guez,T.Meyer,P.Furet,J.Mestan,J.D.Griffin,P.W.Manley,S.W.Cowan-Jacob,Targeted therapy with imatinib:An exceptionor a rule？Handbook of Experimental Pharmacology 167,Inhibitors ofProtein Kinases and Protein Phosphates(2005)361-389)。将数据绘制为V对比V/S，其中V是在给定底物(S)浓度时的反应速率，并使用线性回归分析将其拟合为直线，其中该线的斜率相应于-Km且Y轴截距表示V最大。
Caliper ABL1(64-515)试验
所有试验在384-孔微量滴定板中进行。每个实验板包含40个测试化合物的8-点系列稀释物，以及作为参比的星孢素的四个8-点系列稀释物，加上16个高和16个低对照。液体操作和孵育的步骤在配备InnovadyneNanodrop Express的Thermo CatX工作站进行。在移液步骤间期，在洗涤循环中使用洗涤缓冲液清洗尖端。
通过加入每孔50nL在90％DMSO中的化合物溶液准备试验板。通过逐步加入每孔4.5μL肽/ATP-溶液(50mM HEPES pH 7.5、1mM DTT、0.02％BSA、0.6％DMSO、10mMβ-甘油磷酸盐和10μM原钒酸钠、20mM MgCl2、2mM MnCl2、4μM ATP、4μM肽(FITC-Ahx-EAIYAAPFAKKK-NH2))和每孔4.5μL酶溶液(50mMHEPES pH 7.5、1mM DTT、0.02％BSA、0.6％DMSO、10mMβ-甘油磷酸盐和10μM原钒酸钠、20mM MgCl2、2mM MnCl2、3.5nM ABL(ABL(64-515)，内部制造，从大肠杆菌制备))来起始反应。将激酶反应物在30℃孵育60分钟，随后通过加入每孔16μL停止溶液(100mM HEPES pH7.5、5％DMSO、0.1％Caliper包被试剂、10mM EDTA和0.015％Brij35)终止反应。将具有终止了的激酶反应物的板转移至Caliper LC3000工作站进行读数。使用Caliper微流体泳动率变动技术将磷酸化和未磷酸化的肽分离。简言之，将来自终止的激酶反应的样品应用于该芯片。通过恒定的缓冲液流将分析物运输通过该芯片，并通过其标签的荧光信号监控底物肽的迁移。磷酸化的肽(产物)和未磷酸化的肽(底物)在电场中通过它们的电荷/质量比分离。激酶活性从形成的磷酸肽的量来计算。IC50值通过非线性回归分析从在化合物的不同浓度的抑制百分比来计算。
化合物稀释物的制备：将测试化合物溶于DMSO(10mM)中，并转移至1.4mL平底或V-型Matrix管，所述管带有独特2D矩阵编码。如果不立即使用，则将该储备溶液存储于+2℃。最佳的操作是，将管解冻并通过扫描器识别，由此生成了工作表，其指导随后的工作步骤。
将化合物稀释物在96-孔板中制备。该模式能够进行包括4个参比化合物的最多40个单独的测试化合物(8个浓度(单点))的试验。稀释方案包括制备“预稀释板”、“主板”和“试验板”。
预稀释板：将聚丙烯96-孔板用作预稀释板。制备了总计4个预稀释板，每个包括位于板的A1-A10位置的10个化合物、位于A11的一个标准化合物和位于A12的一个DMSO对照。所有稀释步骤都在HamiltonSTAR机器人进行。
主板：将4个“预稀释板”的30μL单独化合物的稀释物(包括标准化合物和对照)转移至384“主板”，其包括以下浓度1’810、362、72.5、54.6、14.5、2.9、0.58和0.12μM，分别在90％的DMSO中。
试验板：然后通过用HummingBird 384-通道分液器吸取50nL“主板”的每个化合物的稀释物至384-孔“试验板”中来制备相同的“试验板”。这些板直接用于该试验，其在9.05μL总体积中进行。这导致在该试验中化合物终浓度为10、2.0、0.4、0.08、0.016、0.0032、0.00064和0.000128μM且最终DMSO浓度为0.5％。
细胞试验
为评价本发明化合物在细胞试验中抑制BCR-ABL1活性的能力，相对于不依赖于BCR-ABL1表达的细胞，评价了化合物对于依赖于BCR-ABL1表达的细胞增殖的选择性抑制能力。
使用鼠骨髓衍生的细胞系Ba/F3来生成适合的细胞系模型。Ba/F3细胞从德国微生物和细胞培养物保藏中心(German Collection ofMicroorganisms and Cell Cultures)(DSMZ,Braunschweig和DSMZ号ACC 300)获得。亲本Ba/F3细胞的生长和存活依赖于IL3，将所述细胞用作参比细胞系，其生长和存活不依赖于BCR-ABL1活性。这些细胞称为Ba/F3-WT。
为了产生生长和存活依赖于BCR-ABL1表达的Ba/F3细胞，采用含p210BCR-ABL1表达盒的基于MSCV的逆转录病毒载体使用逆转录病毒转导将Ba/F3细胞进行设计以表达BCR-ABL1。当生长缺乏IL-3时，所述细胞的增殖依赖于BCR-ABL1的表达。(Daley,G.Q.和Baltimore,D.Transformation of an interleukin 3-dependent hematopoietic cell line bythe chronic myeloid leukemia-specific p210BCR-ABL1protein.PNAS1988；85:9312-9316)。这些细胞被称为Ba/F3-BCR-ABL-WT。类似的方法被用于产生依赖于BCR-ABL1变体的Ba/F3细胞，其中苏氨酸315被异亮氨酸替代。这些细胞被称为Ba/F3-BCR-ABL-T315I。
将Ba/F3-WT细胞保持在RPMI1640培养基中，其中有L-谷氨酰胺、HEPES(Lonza)、10％FBS(Gibco)和5ng/ml IL-3(Calbiochem)。将Ba/F3-BCR-ABL1-WT细胞和Ba/F3-BCR-ABL1-T315I细胞保持在RPMI1640培养基中，其中有L-谷氨酰胺、HEPES(Lonza)和10％FBS(Gibco)。
增殖试验
对于各细胞系，将细胞密度调节至50000细胞/mL，并向384-孔试验板的每个孔中加入50μL(2500细胞)。
将测试化合物以10mM的密度混悬于DMSO中。使用Janus液体分配器(PerkinElmer)在384-孔板中将各化合物用DMSO进行三倍系列稀释。通过ATS-100(EDC)的声波转移将化合物递送至含2500细胞(50μL体积)的试验板。对于Ba/F3-BCR-ABL1-WT细胞试验，将2nL的各化合物稀释物转移至试验板，最终试验浓度0.4μM、0.13μM、0.044μM、0.015μM、0.005μM、0.001μM、0.00033μM、0.00011μM、0.000037μM、0.000012μM。对于Ba/F3-WT和Ba/F3-BCR-ABL1-T315I细胞试验，将50nL的各化合物稀释物转移至试验板，最终试验浓度10μM、3.33μM、1.11μM、0.37μM、0.12μM、0.041μM、0.014μM、0.0046μM、0.0015μM、0.00051μM。
在37℃将细胞在具有5％二氧化碳的潮湿环境中孵育48小时。根据制造商说明制备Britelite plus溶液(Perkin Elmer)，并将25μL加入试验板的各孔中。将各板孵育3-5分钟，并在EnVision Multimode读板仪(PerkinElmer)上检测发光。发光度与各孔中的细胞数量相关。因此可以计算各抑制剂浓度的作用，并得到IC50值。
在放射过滤结合(Radio)试验中，本发明化合物对于抑制Abl激酶活性显示范围为0.1nM至20nM的IC50值。对于微流体迁移位移试验(Caliper)，IC50值可以在0.1nM至20nM的范围。对于Ba/F3-BCR-ABL-WT和T315I细胞增殖试验，GI50值分别可以在0.5nM至50nM和10nM至2000nM的范围。
生物化学数据表部分I
生物化学数据表部分II
生物化学数据表部分III
Ba/F3-BCR-ABL1-WT和T315I细胞增殖数据的表
应当理解，本文描述的实施例和实施方案仅为举例说明的目的，并且根据这些实施例和实施方案的多种的修改或变化将被提示给本领域技术人员，并且被包括于本申请的主旨和范围及所附的权利要求的范围之内。

Claims (45)

1.式(I)的化合物:
其中：
Y 每次出现时独立地选自N和CH；
R1 选自嘧啶基、吡啶基、苯基、喹喔啉基和异喹啉基；其中所述R1的嘧啶基、吡啶基、苯基、喹喔啉基和异喹啉基是未被取代的或被1至3个R6取代；
R2 选自吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代、哌嗪基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]-辛基、3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基、吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬基、1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、2-氧代唑烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、3,8-二氧杂-10-氮杂二环[4.3.1]癸基和–NR5aR5b；其中所述吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代、哌嗪基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]-辛基、3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬基、1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、2-氧代唑烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基或3,8-二氧杂-10-氮杂二环[4.3.1]癸基是未被取代的或被1至3个R7基团取代；
R3 选自氢和卤素；
R4 选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；
R5a 选自氢和甲基；
R5b 选自C1-4烷基和四氢-2H-吡喃-4-基；其中所述R5b的烷基是未被取代的或被1至3个独立地选自羟基和二甲基-氨基的基团取代；
R6 每次出现时独立地选自甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基；
R7 每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基、吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；其中所述3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基可以任选地被氨基取代；
Y1 选自N和CR5；其中R5选自氢、甲氧基和咪唑基；其中所述咪唑基是未被取代的或被甲基取代；
Y2 选自CF2、O和S(O)0-2；且
Y3 选自氢、卤素、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
2.式(Ia)的权利要求1的化合物:
其中：
R4 选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；
R6 每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基；
R7 每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基、吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；其中所述3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基可以任选地被氨基取代；
Y1 选自N和CR5；其中R5选自氢、甲氧基和咪唑基；其中所述咪唑基是未被取代的或被甲基取代；
Y2 选自CF2、O和S(O)0-2；且
Y3 选自氢、卤素、甲基、二氟甲基和三氟甲基；
Y4 选自CR6和N；或其可药用盐。
3.式(Ib)的权利要求2的化合物:
其中：
R4 选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；
R6 每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基；
R7 每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基、吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；其中所述3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基可以任选地被氨基取代；
Y1 选自CH和N；
Y2 选自CF2、O和S(O)0-2；
Y3 选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
4.式(Ib.1)的权利要求3的化合物:
其中：
R4 选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；
R6 每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基；
R7 每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基、吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；其中所述3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基可以任选地被氨基取代；
Y1 选自CH和N；
Y2 选自CF2、O和S(O)0-2；
Y3 选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
5.权利要求4的化合物，其选自:
6.式(Ib.2)的权利要求3的化合物:
其中：
R4 选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；
R6 每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基；
R7 每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；
Y1 选自CH和N；
Y2 选自CF2、O和S(O)0-2；
Y3 选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
7.权利要求6的化合物，其选自:
8.式(Ib.3)的权利要求3的化合物:
其中：
Y 选自CH和N:
R3 选自氢和卤素；
R4 选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；
R6 每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基；
R7 每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；
Y1 选自CH和N；
Y2 选自CF2、O和S(O)0-2；
Y3 选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
9.权利要求8的化合物，其选自:
10.式(Ic)的权利要求2的化合物:
其中：
R4 选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；
R6 每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基；
R7 每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；
Y1 选自CH和N；
Y2 选自CF2、O和S(O)0-2；
Y3 选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
11.式(Ic.1)的权利要求10的化合物:
其中：
R4 选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；
R6 每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基；
R7 每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；
Y1 选自CH和N；
Y2 选自CF2、O和S(O)0-2；
Y3 选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
12.权利要求11的化合物，其选自:
13.式(Ic.2)的权利要求10的化合物:
其中：
R4 选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；
R6 每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基；
R7 每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；
Y1 选自CH和N；
Y2 选自CF2、O和S(O)0-2；
Y3 选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
14.权利要求13的化合物，其选自:
15.式(Id)的权利要求2的化合物:
其中：
R4 选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；
R6 每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基；
R7 每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；
Y1 选自CH和N；
Y2 选自CF2、O和S(O)0-2；
Y3 选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
16.权利要求15的化合物，其选自:
17.式(Ie)的权利要求2的化合物:
其中：
R4 选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；
R6 每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基；
R7 每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；
Y1 选自CH和N；
Y2 选自CF2、O和S(O)0-2；
Y3 选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
18.权利要求17的化合物，其选自:
19.式(If)的权利要求2的化合物:
其中：
R4 选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；
R6 每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基；
R7 每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；
Y1 选自CH和N；
Y2 选自CF2、O和S(O)0-2；
Y3 选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
20.权利要求19的化合物，其选自:
21.式(Ig)的权利要求2的化合物:
其中：
R4 选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；
R6 每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基；
R7 每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；
Y1 选自CH和N；
Y2 选自CF2、O和S(O)0-2；
Y3 选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
22.权利要求21的化合物，其选自:
23.式(Ih)的权利要求1的化合物:
其中：
R2 选自吗啉代、哌嗪基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]-辛基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基、6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬基、1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、2-氧代唑烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、3,8-二氧杂-10-氮杂二环[4.3.1]癸基、–OR5b和–NR5aR5b；其中所述吗啉代、哌嗪基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]-辛基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬基、1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、2-氧代唑烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基或3,8-二氧杂-10-氮杂二环[4.3.1]癸基是未被取代的或被1至3个R7基团取代；
R4 选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；
R5a 选自氢和甲基；
R5b 选自乙基、羟基-乙基、羟基-丙基、二甲基-氨基-丙基和四氢-2H-吡喃-4-基；
R6 每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基；
R7 每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；
Y1 选自CH和N；
Y2 选自CF2、O和S(O)0-2；
Y3 选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；
Y4 选自CR6和N；或其可药用盐。
24.权利要求23的化合物，其选自:
25.式(Ii)的权利要求1的化合物:
其中：
R1 选自苯基、喹喔啉基和异喹啉基；其中所述R1的苯基、喹喔啉基或异喹啉基是未被取代的或被1至3个R6取代；
R4 选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；
R6 每次出现时独立地选自甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基；
R7 每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基的环；
Y1 选自CH和N；
Y2 选自CF2、O和S(O)0-2；
Y3 选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
26.权利要求25的化合物，其选自:
27.式(Ik)的权利要求1的化合物:
其中：
R1 选自嘧啶基、吡啶基、苯基、喹喔啉基和异喹啉基；其中所述R1的嘧啶基、吡啶基、苯基、喹喔啉基和异喹啉基是未被取代的或被1至3个R6取代；
R4 选自–SF5和–Y2–CF2–Y3；
R5a 选自氢和甲基；
R5b 选自乙基、羟基-乙基、羟基-丙基、二甲基-氨基-丙基和四氢-2H-吡喃-4-基；
R6 每次出现时独立地选自甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基；
Y1 选自CH和N；
Y2 选自CF2、O和S(O)0-2；
Y3 选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
28.权利要求27的化合物，其选自:
29.权利要求1的化合物，其选自:
30.药物组合物，其包含与至少一种可药用赋形剂混合的权利要求1的化合物。
31.权利要求30的药物组合物，其中所述赋形剂选自玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、淀粉糊、预胶化淀粉、糖、明胶、天然树胶、合成树胶、藻酸钠、藻酸、黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、硅酸镁铝、聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、碳酸钙、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、白陶土、甘露醇、硅酸、山梨醇、琼脂、碳酸钠、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、羟乙酸淀粉钠、粘土、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二元醇、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、花生油、棉子油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油、豆油、硬脂酸锌、油酸钠、油酸乙酯、月桂酸乙酯、二氧化硅及其组合。
32.权利要求30的药物组合物，其还包含另外的治疗剂。
33.权利要求32的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自抗癌化合物、止痛药、止吐药、抗抑郁药和抗炎药。
34.治疗癌症的方法，其包括向需要所述治疗的个体施用有效量的权利要求1的化合物或权利要求30的药物组合物。
35.权利要求34的方法，其中所述癌症选自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、骨髓障碍、***癌、甲状腺癌、黑素瘤、腺瘤及卵巢癌、眼癌、肝癌、胆道癌和神经***的癌症。
36.权利要求34的方法，其还包括向个体施用另外的治疗剂。
37.权利要求36的方法，其中所述另外的治疗剂包括抗癌药物、疼痛药物、止吐药、抗抑郁药或抗炎药。
38.权利要求36的方法，其中所述另外的治疗剂是不同的BCR-ABL1抑制剂。
39.权利要求38的方法，其中BCR-ABL1抑制剂选自伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、波舒替尼、普纳替尼和巴非替尼。
40.权利要求38的方法，其中所述BCR-ABL1抑制剂选自尼洛替尼和达沙替尼。
41.治疗由BCR-ABL1介导的病症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1的化合物或权利要求30的药物组合物。
42.权利要求41的方法，其中BCR-ABL1是选自V299L、T315I、F317I/L、Y253F/H、E255K/V和F359C/V的突变体BCR-ABL1。
43.通过向需要所述治疗的个体施用有效量的权利要求1的化合物或权利要求30的药物组合物来治疗转移的浸润性癌的方法。
44.通过向需要所述治疗的个体施用有效量的权利要求1的化合物或权利要求30的药物组合物来治疗病毒的方法。
45.权利要求44的方法，其中所述病毒选自痘病毒和埃波拉病毒。
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