JP6407504B2 - 恒常的に活性であるリン酸化型flt3キナーゼの阻害方法 - Google Patents
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Description
なし。
なし。
なし。
別の一実施態様において、本発明は、白血病患者の治療方法であって、白血病の疑いを有する患者からサンプルを得;該患者サンプルから該患者が脱制御化したFLT3受容体型チロシンキナーゼを有していることを決定し;該患者に治療上の有効量のクレノラニブまたはその塩を投与することを特徴とし、該白血病が脱制御化したFLT3受容体型チロシンキナーゼ活性で特徴付けられるものである方法を包含する。
別の一実施態様において、本発明は、脱制御化した受容体型チロシンキナーゼを特異的に阻害する方法であって、患者サンプルを得てどの受容体型チロシンキナーゼが脱制御化したかを決定し;哺乳類に治療上の有効量のクレノラニブまたはその塩を投与することを特徴とし、脱制御化した受容体型チロシンキナーゼがFLT3受容体型チロシンキナーゼである方法を包含する。一態様において、治療上の有効量のクレノラニブまたはその塩はc−kitの活性をその生理的活性が阻害されるほどダウンレギュレートしない量において投与される。別の一態様において、増殖性疾患は白血病、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、特発性好酸球増多症候群(HES)、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、CNS癌、大腸癌、食道癌、頭頚部癌、肝臓癌、肺癌、上咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、唾液腺癌、小細胞性肺癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、および血液系腫瘍の少なくとも1つから選択される。別の一態様において、治療上または予防上の有効量は、1日あたり約50から500mgである。別の一態様において、該化合物は継続的、断続的、全身的、または局所的の少なくとも1つにおいて投与される。別の一態様において、脱制御化したFLT3は恒常的に活性な変異型FLT3であるとさらに定義される。別の一態様において、該化合物は経口、静脈内、または腹腔内投与される。別の一態様において、クレノラニブは、クレノラニブベシル酸塩、クレノラニブリン酸塩、クレノラニブ乳酸塩、クレノラニブ塩酸塩、クレノラニブクエン酸塩、クレノラニブ酢酸塩、クレノラニブトルエンスルホン酸塩およびクレノラニブコハク酸塩である。別の一態様において、FLT3は、FLT−ITD、FLT−TKD、FLT3−D835Y、FLT3−D835H、FLT3−K663Q、またはFLT−R834Qの少なくとも1つである。別の一態様において、該対象が増殖性疾患の治療を必要とする限り、治療上または予防上の有効量の化合物は1日3回までにおいて、またはそれ以上の回数において投与される。一態様において、該患者は治療を提供され、さらに、治療効果を決定するために1つまたはそれ以上の患者サンプルを得、増殖性疾患が軽減または消失するまで治療が継続される。別の一態様において、既存の患者または再発性/難治性増殖性疾患患者の寛解状態を維持するために、該化合物は、新たに増殖性疾患であると診断された患者における別の医薬品と連続してまたは同時の少なくとも1つにおいて投与される。別の一態様において、新たに増殖性疾患であると診断された患者に、寛解状態を維持するために、または再発性/難治性増殖性疾患患者に、本発明の化合物は単剤として、または別の医薬品との組み合わせにおいて投与される。別の一態様において、既存の小児患者または再発性/難治性増殖性疾患小児患者の寛解状態を維持するために、本発明の化合物は単剤として、または新たに増殖性疾患であると診断された小児患者における化学療法、放射線療法もしくは外科手術との組み合わせにおいて投与される。別の一態様において、該患者は2型チロシンキナーゼ阻害剤に対し再発性/難治性である。
別の一実施態様において、本発明は、癌患者の治療方法であって、癌である疑いのある患者からサンプルを得;該患者が2型プロテインチロシンキナーゼ阻害剤に抵抗性を有するようになるかどうかを決定し;2型プロテインチロシンキナーゼ阻害剤に対する抵抗性を克服するために治療上の有効量のクレノラニブまたはその塩を投与することを特徴とする方法を包含する。別の一態様において、クレノラニブまたはその塩の治療上の有効量は薬剤投与後において生理的なレベルのc−kitキナーゼを阻害することがない。
以下において本発明の様々な実施態様の製造および使用が詳細に記載されるが、本発明は広範な種々の特定の関連分野において実施できる多くの適用可能な発明概念を提供するものであることは当然である。本明細書中で議論される特定の実施態様は本発明の製造および使用の具体的な方法を説明することのみを目的とするものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
式(I)の化合物の製造に言及し得る一般的な合成方法は、米国特許番号第5,990,146号(1999年11月23日刊行)(Warner-Lambert Co.)およびPCT公開公報第WO 99/16755号(1999年4月8日刊行)(Merck & Co.)、WO 01/40217号(2001年7月7日刊行)(Pfizer, Inc.)、米国特許出願番号第US 2005/0124599号(Pfizer, Inc.)および米国特許番号第7,183,414号(Pfizer, Inc.)で提供され、関連する部分を引用により本明細書中に取り込む。
以下の代表的なインビトロアッセイは、本発明におけるFLT3の生物学的活性を決定するために行われた。これらは本発明を説明するためにのみ提供されるものであり、限定するためのものではない。
本発明の活性をインビトロにおけるキナーゼアッセイで決定した。ヒトFLT3受容体のキナーゼドメインの阻害はKINOMEscan Kdelectアッセイプロトコルを用いて行った。KINOMEscanプラットフォームはハイスループット競合的結合テクノロジーを用いたものである。アッセイは、DNAでタグ標識したキナーゼ、固相化したリガンド、および本発明の化合物を組み合わせることにより行った。本発明の化合物の固相化リガンドとの競合能はDNAタグの定量的PCRにより測定した。競合的結合アッセイは、96種類のヒトのプロテインキナーゼのパネルについて本発明の化合物を評価するために用いられた。
Millipore Kinase IC50 Profiler Assayを用いて野生型FLT3および変異型FLT3キナーゼのパネルに対する本発明のスクリーニングを行った。両方のキナーゼのアッセイでは、FLT3酵素を8mMの3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)(pH7.0)、0.2mM エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)、50μM 合成Ablペプチド基質EAIYAAPFAKKK、10mM 酢酸マグネシウムおよび[γ−33P−ATP]と共にインキュベートした。反応はMgATp混合物の添加により開始した。該反応混合物を室温で40分間インキュベートし、3%リン酸溶液の添加により停止させた。10μLの反応溶液をP3フィルターマットにスポットし、75mM リン酸で5分間、3回洗浄し、次いでメタノールで1回洗浄し、乾燥し、シンチレーション測定を行った。ポジティブコントロールおよびネガティブコントロールを含む各複製のシンチレーション値をXLFit(バージョン5.1)で解析し、野生型および変異型FLT3に対する本発明のIC50値を算出した。
野生型FLT3に対する本発明のベシル酸塩の活性を図3に示す。全ての結合定数はナノモル濃度で表示される。図3において、野生型FLT3に対する本発明の活性を技術分野で周知の他の阻害剤と比較した。Davis MI, Hunt JP, Herrgard S, et al. Comprehensive analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol 2011;29:1046-51 を参照されたい。本発明のベシル酸塩の結合定数(Kd)は0.74nMであった。野生型FLT3に対する本発明のベシル酸塩および当該分野の他の阻害剤AST−487のKdを比較した場合、本発明のベシル酸塩は野生型FLT3に対しAST−487(Kd=0.79nM)の等倍の親和性を有していた。野生型FLT3に対する本発明のベシル酸塩および当該分野の他の阻害剤キザルチニブのKdを比較した場合、本発明のベシル酸塩は野生型FLT3に対しキザルチニブ(Kd=1.3nM)の2倍の親和性を有していた。野生型FLT3に対する本発明のベシル酸塩および当該分野の他の阻害剤MLN−518のKdを比較した場合、本発明のベシル酸塩は野生型FLT3に対しMLN−518(Kd=3nM)の4倍の親和性を有していた。野生型FLT3に対する本発明のベシル酸塩および当該分野の他の阻害剤レスタウルチニブのKdを比較した場合、本発明のベシル酸塩は野生型FLT3に対しレスタウルチニブ(Kd=8.5nM)の4倍の親和性を有していた。野生型FLT3に対する本発明のベシル酸塩および当該分野の他の阻害剤ミドスタウリンのKdを比較した場合、本発明のベシル酸塩は野生型FLT3に対しミドスタウリン(Kd=11nM)の約15倍の親和性を有していた。野生型FLT3に対する本発明のベシル酸塩および当該分野の他の阻害剤ソラフェニブのKdを比較した場合、本発明のベシル酸塩は野生型FLT3に対しミドスタウリン(Kd=13nM)の約18倍の親和性を有していた。
遺伝子内縦列重複(ITD)を有するFLT3に対する本発明のベシル酸塩の活性を図4に示す。全ての結合定数はモル濃度で示される。図4において、FLT3−ITD変異体に対する本発明の活性が当該分野で周知の他の阻害剤のものと比較される。Davis MI, Hunt JP, Herrgard S, et al. Comprehensive analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol 2011;29:1046-51 を参照されたい。本発明のベシル酸塩のKdは0.43nMであった。FLT3−ITD変異体に対する本発明のベシル酸塩および当該分野の他の阻害剤スニチニブのKdを比較した場合、FLT3−ITD変異体に対し本発明のベシル酸塩はスニチニブ(Kd=0.99nM)の2倍以上の親和性を有していた。FLT3−ITD変異体に対する本発明のベシル酸塩および当該分野の他の阻害剤レスタウルチニブのKdを比較した場合、FLT3−ITD変異体に対し本発明のベシル酸塩はスニチニブ(Kd=1.5nM)の3倍以上の親和性を有していた。FLT3−ITD変異体に対する本発明のベシル酸塩および当該分野の他の阻害剤キザルチニブのKdを比較した場合、FLT3−ITD変異体に対し本発明のベシル酸塩はキザルチニブ(Kd=8.8nM)の20倍以上の親和性を有していた。FLT3−ITD変異体に対する本発明のベシル酸塩および当該分野の他の阻害剤MLN−518のKdを比較した場合、FLT3−ITD変異体に対し本発明のベシル酸塩はMLN−518(Kd=9.1nM)の23倍以上の親和性を有していた。FLT3−ITD変異体に対する本発明のベシル酸塩および当該分野の他の阻害剤PKC−412のKdを比較した場合、FLT3−ITD変異体に対し本発明のベシル酸塩はPKC−412(Kd=11nM)の25倍以上の親和性を有していた。FLT3−ITD変異体に対する本発明のベシル酸塩および当該分野の他の阻害剤AST−487のKdを比較した場合、FLT3−ITD変異体に対し本発明のベシル酸塩はAST−487(Kd=11nM)の25倍以上の親和性を有していた。FLT3−ITD変異体に対する本発明のベシル酸塩および当該分野の他の阻害剤ソラフェニブのKdを比較した場合、FLT3−ITD変異体に対し本発明のベシル酸塩はAST−487(Kd=79nM)の183倍以上の親和性を有していた。
FLT3チロシンキナーゼドメインの変異体D835YおよびD835Hに対する本発明のベシル酸塩の活性を図5および図6に示す。全ての結合定数はナノモル濃度で表示される。図5および図6の両方において、FLT3 D835変異体に対する本発明の活性が当該分野で周知の他の阻害剤のものと比較される。Davis MI, Hunt JP, Herrgard S, et al. Comprehensive analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol 2011;29:1046-51 を参照されたい。本発明のベシル酸塩のFLT3 D835Y変異体に対する結合定数(Kd)は0.18nMであり、FLT3 D835H変異体に対するものは0.4nMであった。FLT3 D835YおよびD835H変異体に対する本発明のベシル酸塩および当該分野で周知の他の阻害剤レスタウルチニブのKdを比較した場合、本発明のベシル酸塩はレスタウルチニブ(D835Y Kd=0.57nM、D835H Kd=0.66nM)に比べFLT3 D835Y変異体に対し3倍、FLT3 D835H変異体に対し等倍の親和性を有していた。FLT3 D835YおよびD835H変異体に対する本発明のベシル酸塩および当該分野で周知の他の阻害剤スニチニブのKdを比較した場合、本発明のベシル酸塩はスニチニブ(D835Y Kd=2.37nM、D835H Kd=4.3nM)に比べFLT3 D835Y変異体に対し12倍、FLT3 D835H変異体に対し10倍の親和性を有していた。FLT3 D835YおよびD835H変異体に対する本発明のベシル酸塩および当該分野で周知の他の阻害剤キザルチニブのKdを比較した場合、本発明のベシル酸塩はキザルチニブ(D835Y Kd=7.1nM、D835H Kd=3.7nM)に比べ、FLT3 D835Y変異体に対し39倍、FLT3 D835H変異体に対し9倍の親和性を有していた。FLT3 D835YおよびD835H変異体に対する本発明のベシル酸塩および当該分野で周知の他の阻害剤AST−487のKdを比較した場合、本発明のベシル酸塩はAST−487(D835Y Kd=11nM、D835H Kd=4.9nM)に比べ、FLT3 D835Y変異体に対し61倍、FLT3 D835H変異体に対し12倍の親和性を有していた。FLT3 D835YおよびD835H変異体に対する本発明のベシル酸塩および当該分野で周知の他の阻害剤PKC−412のKdを比較した場合、本発明のベシル酸塩はPKC−412(D835Y Kd=15nM、D835H Kd=6.8nM)に比べ、FLT3 D835Y変異体に対し83倍、FLT3 D835H変異体に対し9倍の親和性を有していた。FLT3 D835YおよびD835H変異体に対する本発明のベシル酸塩および当該分野で周知の他の阻害剤ソラフェニブのKdを比較した場合、本発明のベシル酸塩はソラフェニブ(D835Y Kd=82nM、D835H Kd=30nM)に比べ、FLT3 D835Y変異体に対し455倍、FLT3 D835H変異体に対し75倍の親和性を有していた。
その他の刊行物
Drexler, HG et al. Expression of FLT3 receptor and response to FLT3 ligand by leukemic cells. Leukemia. 1996; 10:588-599.
Claims (23)
- 脱制御化したFLT3チロシンキナーゼの活性または発現を阻害または低下させるための、血液系腫瘍の治療または予防用の医薬の製造における治療上または予防上の有効量の式(I):
血液系腫瘍がFLT3−ITD変異、FLT3−D835Y変異またはFLT3−D835H変異の少なくとも1つのFLT3変異を有する血液系腫瘍であって、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群からなる群から選択され、2型FLT3チロシンキナーゼ阻害剤に対し再発性または難治性であり、
医薬が1つまたはそれ以上の別の抗細胞増殖剤を用いた化学療法との組み合わせにおいて投与される、使用。 - 治療上または予防上の有効量が1日あたり約50から500mgである、請求項1に記載の使用。
- 医薬が継続的、断続的、全身的、または局所的の少なくとも1つにより投与される、請求項1または2のいずれかに記載の使用。
- 脱制御化したFLT3チロシンキナーゼが恒常的に活性な変異型FLT3チロシンキナーゼであるとさらに定義される、請求項1〜3のいずれかに記載の使用。
- 医薬が経口、静脈内、または腹腔内投与される、請求項1〜4のいずれかに記載の使用。
- クレノラニブの医薬的に許容される塩が、クレノラニブベシル酸塩、クレノラニブリン酸塩、クレノラニブ乳酸塩、クレノラニブ塩酸塩、クレノラニブクエン酸塩、クレノラニブ酢酸塩、クレノラニブトルエンスルホン酸塩およびクレノラニブコハク酸塩の少なくとも1つである、請求項1〜5のいずれかに記載の使用。
- 医薬が1日3回までにおいて、またはそれ以上の回数において投与される、請求項1〜6のいずれかに記載の使用。
- 医薬が血液系腫瘍の寛解状態を維持するために、前記化学療法と連続してまたは同時のいずれかにおいて投与される、請求項1〜7のいずれかに記載の使用。
- 血液系腫瘍が小児血液系腫瘍である、請求項1〜8のいずれかに記載の使用。
- 2型FLT3チロシンキナーゼ阻害剤がソラフェニブ、キザルチニブ、アキシチニブ、スニチニブ、パゾパニブ、ミドスタウリンおよびレスタウルチニブからなる群から選択される少なくとも1つのチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項1〜9のいずれかに記載の使用。
- 医薬が標準的または高用量の前記化学療法後に単剤として投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の使用。
- 医薬が血液系腫瘍の特徴的な症状が顕在化する前に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜11のいずれかに記載の使用。
- 血液系腫瘍の治療または予防のための、脱制御化したFLT3チロシンキナーゼの特異的阻害剤の製造における治療上または予防上の有効量のクレノラニブまたはその塩の使用であって、
血液系腫瘍がFLT3−ITD変異、FLT3−D835Y変異またはFLT3−D835H変異の少なくとも1つのFLT3変異を有する血液系腫瘍であって、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群からなる群から選択され、2型FLT3チロシンキナーゼ阻害剤に対し再発性または難治性であり、
阻害剤が1つまたはそれ以上の別の抗細胞増殖剤を用いた化学療法との組み合わせにおいて投与される、使用。 - 治療上または予防上の有効量が1日あたり約50から500mgである、請求項13に記載の使用。
- 阻害剤が継続的、断続的、全身的、または局所的の少なくとも1つにおいて投与される、請求項13または14のいずれかに記載の使用。
- 脱制御化したFLT3チロシンキナーゼが恒常的に活性な変異型FLT3チロシンキナーゼであるとさらに定義される、請求項13〜15のいずれかに記載の使用。
- 阻害剤が経口、静脈内、または腹腔内投与される、請求項13〜16のいずれかに記載の使用。
- クレノラニブの塩が、クレノラニブベシル酸塩、クレノラニブリン酸塩、クレノラニブ乳酸塩、クレノラニブ塩酸塩、クレノラニブクエン酸塩、クレノラニブ酢酸塩、クレノラニブトルエンスルホン酸塩およびクレノラニブコハク酸塩の少なくとも1つである、請求項13〜17のいずれかに記載の使用。
- 阻害剤が1日3回までにおいて、またはそれ以上の回数において投与される、請求項13〜18のいずれかに記載の使用。
- 治療が、治療効果を決定するために1つまたはそれ以上の患者サンプルを得、血液系腫瘍が軽減または消失するまで治療を継続する段階を含む、請求項13〜19のいずれかに記載の使用。
- 阻害剤が血液系腫瘍の寛解状態を維持するために、前記化学療法と連続してまたは同時のいずれかにおいて投与される、請求項13〜20のいずれかに記載の使用。
- 血液系腫瘍が小児血液系腫瘍である、請求項13〜21のいずれかに記載の使用。
- 2型FLT3チロシンキナーゼ阻害剤がソラフェニブ、キザルチニブ、アキシチニブ、スニチニブ、パゾパニブ、ミドスタウリンおよびレスタウルチニブからなる群から選択される少なくとも1つのチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項13〜22のいずれかに記載の使用。
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