ES2935300T3 - Combiterapia - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a métodos para tratar y/o prevenir enfermedades metabólicas que comprenden la administración combinada de un agonista del receptor de GLP-1 y un inhibidor de DPP-4. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Combiterapia
La presente invención se refiere a una combinación que comprende
un agonista del receptor de GLP-1 y un inhibidor de DPP-4, que es la linagliptina,
A) para su uso en un método para reducir y mantener el peso corporal y/o la grasa corporal en un paciente con sobrepeso u obesidad con o sin diabetes, en particular, en un paciente con diabetes tipo 2 que es obeso o tiene sobrepeso,
caracterizado por el uso secuencial del agonista del receptor de GLP-1 seguido del inhibidor de DPP-4;
o
B) para su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 2, la obesidad o ambas, comprendiendo dicho tratamiento las etapas de
i) administrar al paciente una cantidad eficaz del agonista del receptor de GLP-1, p. ej., para inducir la pérdida de peso corporal y/o la pérdida de grasa corporal, y
ii) administrar al paciente una cantidad eficaz del inhibidor de DPP-4, p. ej., para mantener reducido el peso corporal y/o la grasa corporal,
en donde el tratamiento con un inhibidor de DPP-4 ii) es posterior al tratamiento con un agonista del receptor de GLP-1 i);
o
C) para el uso secuencial del agonista del receptor de GLP-1 seguido del inhibidor de DPP-4 para prevenir, ralentizar la progresión de, retrasar o tratar una enfermedad o un trastorno metabólico que es la diabetes mellitus tipo 2, sobrepeso y/u obesidad.
La presente invención también se refiere a un inhibidor de DPP-4, que es la linagliptina,
A) para su uso en la prevención del aumento de peso corporal y/o grasa corporal o controlar, estabilizar o mantener reducido un peso corporal y/o grasa corporal después de un tratamiento inicial de reducción de peso en un paciente obeso o con sobrepeso, en donde el tratamiento de reducción de peso es un tratamiento con un agonista del receptor de GLP-1;
o
B) para su uso en un método de tratamiento y/o prevención de la diabetes mellitus tipo 2, obesidad y/o complicaciones diabéticas, comprendiendo dicho método la administración del inhibidor de DPP-4 y un agonista del receptor de GLP-1, en donde dicha administración es una administración secuencial del inhibidor de DPP-4 posterior a la del agonista del receptor de GLP-1;
o
C) para su uso en un método de atenuación o prevención o tratamiento del rebote de aumento de peso y/o grasa después de la interrupción de un tratamiento de reducción de peso, en pacientes con obesidad con o sin diabetes, comprendiendo dicho método, la administración del inhibidor de DPP-4 posterior al tratamiento de reducción de peso, opcionalmente junto con uno o más agentes terapéuticos distintos, en donde el tratamiento de reducción de peso es un tratamiento con un agente antiobesidad o de reducción de peso seleccionado de un agonista del receptor de GLP-1.
Se hace referencia a las presentes reivindicaciones para otras realizaciones de la presente invención.
El alcance de la invención se define por medio de las reivindicaciones.
Las referencias a métodos de tratamiento médico en la siguiente descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, las composiciones farmacéuticas, combinaciones, medicamentos, etc. de la presente invención para su uso en esos métodos.
La presente divulgación se refiere a métodos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades metabólicas, especialmente diabetes mellitus tipo 2, obesidad y/o afecciones relacionadas con la misma (p. ej., complicaciones diabéticas) que comprende la administración combinada de un agonista del receptor de GLP-1 (p. ej., GLP-1 o un análogo de GLP-1 exógeno) y un determinado inhibidor de DPP-4, a composiciones farmacéuticas y combinaciones que comprenden dichos componentes activos, y a determinados usos terapéuticos de los mismos.
Adicionalmente, la presente divulgación se refiere a un método para reducir y mantener el peso corporal y/o la grasa corporal en un paciente que lo necesite, tal como, p. ej., en un paciente con sobrepeso u obesidad con o sin diabetes (en particular, un paciente con diabetes tipo 2 que es obeso o tiene sobrepeso), que comprende la administración combinada (p. ej., independiente, simultánea o secuencial) de un agonista del receptor de GLP-1 (p. ej., GLP-1 o análogo de GLP-1) y un determinado inhibidor de DPP-4; preferentemente comprendiendo dicho método la administración secuencial de un agonista del receptor de GLP-1 seguido de un determinado inhibidor de DPP-4.
Además, la presente divulgación se refiere a un método para reducir y mantener el peso corporal y/o la grasa corporal en un paciente que lo necesite, tal como, p. ej., en un paciente con sobrepeso u obesidad con o sin diabetes (en particular, un paciente con diabetes tipo 2 que es obeso o tiene sobrepeso), que comprende i) inducir la pérdida de peso corporal (p. ej., administrando al paciente una cantidad eficaz de un agonista del receptor de GLP-1) y ii) administrar al paciente una cantidad eficaz de un determinado inhibidor de DPP-4.
Asimismo, la presente divulgación se refiere a un determinado inhibidor de DPP-4 para su uso en la prevención del aumento de peso corporal y/o grasa corporal o controlar, estabilizar o mantener reducido un peso corporal y/o grasa corporal después de la interrupción de un tratamiento de reducción de peso (tal como, p. ej., dieta, ejercicio y/o tratamiento con un agente antiobesidad o de reducción de peso corporal), en particular, después de la interrupción de un tratamiento con un agonista del receptor de GLP-1.
Adicionalmente, la presente divulgación se refiere a un determinado inhibidor de DPP-4 para su uso en el retraso del aumento de peso corporal y/o grasa corporal y/o el mantenimiento de la reducción de peso corporal y/o grasa corporal en un sujeto (en particular, un paciente con obesidad con o sin diabetes), en particular, después de la suspensión o de la retirada de un tratamiento de reducción de peso y/o de grasa corporal.
Adicionalmente, la presente divulgación se refiere a un determinado inhibidor de DPP-4 para su uso en un método para retrasar el aumento de peso corporal y/o grasa corporal y/o mantener la pérdida de peso corporal y/o grasa corporal inducida por un tratamiento con un agonista del receptor de GLP-1 en un sujeto, comprendiendo dicho método la suspensión del tratamiento con un agonista del receptor de GLP-1 y la transferencia del sujeto del tratamiento con un agonista del receptor de GLP-1 al tratamiento con un inhibidor de DPP-4.
Además, la presente divulgación se refiere a un inhibidor de DPP-4 para su uso en la reducción, mantenimiento de la pérdida de, o retraso del aumento de, peso corporal y/o grasa corporal, en un sujeto que sube de peso activamente.
Sin embargo, además, la presente divulgación se refiere a un inhibidor de DPP-4 para su uso en la reducción, mantenimiento de la pérdida de, o retraso del aumento de, peso corporal y/o grasa corporal, en un sujeto que está en condiciones subir de peso activamente y/o aumentar el peso corporal a través de la deposición de grasa, tal como, p. ej., después de retirar un tratamiento de pérdida de peso o bajo un tratamiento asociado al aumento de peso (por ejemplo, por la acción de sulfonilureas, glinidas, insulina y/o tiazolidinedionas, cuyo uso está asociado al aumento de peso).
Adicionalmente, la presente divulgación se refiere a un determinado inhibidor de DPP-4 para su uso en la reducción de grasa intramiocelular y/o grasa hepática en un paciente que lo necesite, tal como, p. ej., en un paciente con sobrepeso u obesidad con o sin diabetes (en particular, un paciente con diabetes tipo 2 que es obeso o tiene sobrepeso).
Adicionalmente, la presente divulgación se refiere a un inhibidor de DPP-4 para su uso en conseguir una reducción de la dosis de medicación del agonista del receptor de GLP-1, p. ej., necesaria para una terapia eficaz de enfermedades metabólicas (tales como, p. ej., diabetes mellitus tipo 2, obesidad y/o afecciones relacionadas con las mismas (p. ej., complicaciones diabéticas)), p. ej., en un paciente con sobrepeso u obesidad con o sin diabetes (en particular, un paciente con diabetes tipo 2 que es obeso o tiene sobrepeso).
Asimismo, la presente divulgación se refiere a un determinado inhibidor de DPP-4 para su uso en el tratamiento, la prevención o la reducción del riesgo de necrosis cutánea, en particular, asociada a, o inducida por, infusiones o inyecciones, p. ej., de un agonista del receptor de GLP-1, insulina o análogos de insulina u otros fármacos administrados por vía subcutánea y/o mediante aguja o jeringa, normalmente introducidos a través de la piel.
Adicionalmente, la presente divulgación se refiere a inhibidores de DPP-4 y/o a agonistas del receptor de GLP-1, cada uno como se define en el presente documento, para su uso en las combiterapias descritas en el presente documento.
La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad crónica y progresiva común que surge de una fisiopatología compleja que implica el doble efecto endocrino de la resistencia a la insulina y la alteración de la secreción de insulina con la consecuencia de no satisfacer las demandas necesarias para mantener los niveles de glucosa plasmática en el intervalo normal. Esto conduce a hiperglucemia crónica y a sus complicaciones micro y macrovasculares asociadas o a daños crónicos, tales como, p. ej., nefropatía diabética, retinopatía o neuropatía, o complicaciones macrovasculares (p. ej., cardio o cerebrovasculares). El componente de enfermedad vascular desempeña un papel importante, pero no es el único factor en el espectro de trastornos asociados a la diabetes. La alta frecuencia de complicaciones conduce a una reducción significativa de la esperanza de vida. La diabetes es actualmente la causa más frecuente de pérdida de visión en la edad adulta, fracaso renal y amputación en el mundo industrializado debido a complicaciones inducidas por la diabetes y se asocia a un aumento, de dos a cinco veces, del riesgo de enfermedad cardiovascular.
Además, la diabetes (en particular, la diabetes tipo 2) a menudo coexiste y está interrelacionada con la obesidad por lo que ambas afecciones juntas suponen un reto terapéutico particularmente complejo. Debido a los efectos de la
obesidad sobre la resistencia a la insulina, la pérdida de peso y su mantenimiento es un objetivo terapéutico importante en personas con sobrepeso u obesidad con prediabetes, síndrome metabólico o diabetes. Los estudios han demostrado que la reducción de peso en sujetos con diabetes tipo 2 se asocia a una disminución de la resistencia a la insulina, a la mejora de las medidas de la glucemia y la lipemia y a la reducción de la presión arterial. Se considera que el mantenimiento de la reducción de peso a largo plazo mejora el control glucémico y previene las complicaciones diabéticas (p. ej., reducción del riesgo de enfermedades o acontecimientos cardiovasculares). Por tanto, se recomienda la pérdida de peso para todas las personas con sobrepeso u obesas que tengan o estén en riesgo de tener diabetes. Sin embargo, los pacientes obesos con diabetes tipo 2 tienen mayor dificultad para perder peso y mantener el peso reducido que la población general no diabética.
El sobrepeso puede definirse como la afección en la que el individuo tiene un índice de masa corporal (IMC) superior o igual a 25 kg/m2 e inferior a 30 kg/m2. Los términos "sobrepeso" y "preobeso" se usan indistintamente.
La obesidad puede definirse como la afección en la que el individuo tiene un IMC igual o superior a 30 kg/m2. Según una definición de la OMS, el término obesidad puede clasificarse de la siguiente manera: la obesidad de clase I es la afección en la que el IMC es igual o superior a 30 kg/m2 pero inferior a 35 kg/m2; la obesidad de clase II es la afección en la que el IMC es igual o superior a 35 kg/m2 pero inferior a 40 kg/m2; la obesidad de clase III es la afección en la que el IMC es igual o superior a 40 kg/m2. La obesidad puede incluir, p. ej. obesidad visceral o abdominal.
La obesidad visceral puede definirse como la afección en la que se mide una relación cintura-cadera superior o igual a 1,0 en hombres y 0,8 en mujeres. Define el riesgo de resistencia a la insulina y el desarrollo de prediabetes.
La obesidad abdominal generalmente puede definirse como la afección en la que la circunferencia de la cintura es > de 40 pulgadas o 102 cm en hombres y > de 35 pulgadas o 94 cm en mujeres. Con respecto a la etnia japonesa o a los pacientes japoneses, la obesidad abdominal puede definirse como una circunferencia de la cintura > 85 cm en hombres y > 90 cm en mujeres (véase, p. ej., el comité de investigación para el diagnóstico del síndrome metabólico en Japón).
Los pacientes con diabetes, en cuanto al significado de esta divulgación, pueden incluir pacientes que tengan obesidad o sobrepeso.
Los pacientes con obesidad, en cuanto al significado de esta divulgación, pueden incluir, en una realización, pacientes con diabetes (en particular, que tengan diabetes tipo 2).
Los pacientes con obesidad, en cuanto al significado de esta divulgación, pueden incluir, en otra realización, pacientes sin diabetes (en particular, sin diabetes tipo 1 o tipo 2).
El tratamiento de la diabetes tipo 2 generalmente comienza con dieta y ejercicio, seguido de monoterapia con antidiabéticos orales, y aunque la monoterapia convencional puede controlar inicialmente la glucemia en algunos pacientes, sin embargo, se asocia a una elevada tasa de fracaso secundario. Las limitaciones de la terapia con un solo agente para mantener el control glucémico pueden superarse, al menos en algunos pacientes, y durante un período de tiempo limitado, combinando múltiples fármacos para lograr reducciones de la glucemia que no pueden mantenerse durante la terapia a largo plazo con agentes únicos. Los datos disponibles respaldan la conclusión de que, en la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2, la monoterapia actual fracasará y será necesario el tratamiento con múltiples fármacos.
Pero, dado que la diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva, incluso los pacientes con buenas respuestas iniciales a la combiterapia convencional con el tiempo necesitarán un aumento de la dosis o un tratamiento adicional con insulina porque el nivel sanguíneo de glucosa es muy difícil de mantener estable durante un largo período de tiempo. Aunque la combiterapia existente tiene el potencial de mejorar el control glucémico, no está exenta de limitaciones (especialmente con respecto a la eficacia a largo plazo). Adicionalmente, las terapias tradicionales pueden mostrar un mayor riesgo de efectos secundarios, tales como hipoglucemia o aumento de peso, que pueden comprometer su eficacia y aceptabilidad.
Por tanto, para muchos pacientes, estas farmacoterapias existentes dan como resultado un deterioro progresivo del control metabólico a pesar del tratamiento y no controlan suficientemente el estado metabólico, especialmente a largo plazo y, por tanto, no logran ni mantienen el control glucémico en la diabetes tipo 2 en fase avanzada o tardía, incluida la diabetes con control glucémico inadecuado a pesar de la medicación antidiabética oral o no oral convencional.
Por lo tanto, aunque el tratamiento intensivo de la hiperglucemia puede reducir la incidencia de daños crónicos, muchos pacientes con diabetes tipo 2 siguen recibiendo un tratamiento inadecuado, en parte debido a las limitaciones en la eficacia a largo plazo, tolerabilidad e inconvenientes de dosificación de las terapias antihiperglucemiantes convencionales.
Además, la obesidad, el sobrepeso o el aumento de peso (p. ej., como efecto secundario o adverso de algunos medicamentos antidiabéticos convencionales), complica aún más el tratamiento de la diabetes y sus complicaciones
microvasculares o macrovasculares.
Esta alta incidencia de fracaso terapéutico es uno de los principales contribuyentes a la alta tasa de complicaciones asociadas a la hiperglucemia a largo plazo o a daños crónicos (incluidas las complicaciones micro y macrovasculares tales como, p. ej., nefropatía, retinopatía o neuropatía diabética, o las complicaciones cardiovasculares) en pacientes con diabetes tipo 2.
Los fármacos antidiabéticos orales utilizados convencionalmente en la terapia (tal como, p. ej., de primera o segunda línea y/o monoterapia o combiterapia (inicial o complementaria)) incluyen, sin limitarse a los mismos, metformina, sulfonilureas, tiazolidinadionas, glinidas e inhibidores de a-glucosidasa.
Los fármacos antidiabéticos no orales (normalmente inyectados) utilizados convencionalmente en la terapia (tal como, p. ej., de primera o segunda línea y/o monoterapia o combiterapia (inicial o complementaria)) incluyen, sin limitarse a los mismos, GLP-1 o análogos de GLP-1 e insulina o análogos de insulina.
Sin embargo, el uso de estos agentes antidiabéticos o antihiperglucemiantes convencionales puede estar asociado a diversos efectos adversos. Por ejemplo, la metformina puede asociarse a acidosis láctica o a efectos secundarios gastrointestinales; las sulfonilureas, las glinidas y la insulina o los análogos de insulina, pueden asociarse a hipoglucemia y a aumento de peso; las tiazolidinedionas pueden asociarse a edema, fractura ósea, aumento de peso e insuficiencia cardíaca/efectos cardíacos; y los bloqueadores de alfa glucosidasa y GLP-1 o análogos de GLP-1 pueden asociarse a efectos adversos gastrointestinales (p. ej., dispepsia, flatulencia o diarrea, o náuseas o vómitos) y, más gravemente (pero poco frecuente), pancreatitis.
Por lo tanto, sigue siendo necesario en la técnica proporcionar terapias antidiabéticas eficaces, seguras y tolerables, en particular, para pacientes diabéticos obesos o con sobrepeso.
Adicionalmente, sigue siendo necesario en la técnica proporcionar terapias eficaces, seguras y tolerables para pacientes con obesidad con o sin diabetes, en particular, para reducir el peso corporal y mantener el peso corporal reducido así como para prevenir el rebote del aumento de peso después de la suspensión del tratamiento para la pérdida de peso en dichos pacientes.
En la gestión de la doble crisis de diabetes tipo 2 y obesidad ("diabesidad"), es un objetivo encontrar terapias que sean seguras, tolerables y eficaces en el tratamiento o la prevención de estas afecciones conjuntamente, en particular, para lograr una reducción de peso a largo plazo y mejorar el control glucémico.
Adicionalmente, en la terapia de la diabetes tipo 2, la obesidad o ambas, es necesario tratar la afección eficazmente, impedir las complicaciones intrínsecas a la afección y retrasar el avance de la enfermedad.
Además, sigue siendo necesario que los tratamientos antidiabéticos no solo prevengan las complicaciones a largo plazo que a menudo se encuentran en fases avanzadas de la enfermedad diabética, sino que también sean una opción terapéutica en aquellos pacientes diabéticos que han desarrollado complicaciones, tal como insuficiencia renal.
Asimismo, sigue siendo necesario proporcionar prevención o reducción del riesgo de efectos adversos asociados a terapias antidiabéticas convencionales.
La enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasa IV), también conocida como CD26, es una serina proteasa que se sabe que conduce a la escisión de un dipéptido del extremo N-terminal de diversas proteínas que tienen en su extremo N-terminal un resto de prolina o alanina. Debido a esta propiedad, los inhibidores de DPP-4 interfieren en el nivel plasmático de los péptidos bioactivos, incluido el péptido GLP-1, y se consideran fármacos prometedores para el tratamiento de la diabetes mellitus.
Por ejemplo, se desvelan inhibidores de DPP-4 y sus usos en los documentos WO 2002/068420, WO 2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/041820, WO 2004/046148, WO 2005/051950, WO 2005/082906, WO 2005/063750, WO 2005/085246, WO 2006/027204, WO 2006/029769, WO2007/014886; WO 2004/050658, WO 2004/111051, WO 2005/058901, WO 2005/097798; WO 2006/068163, WO 2007/071738, WO 2008/017670; WO 2007/128721, WO 2007/128724, WO 2007/128761 o WO 2009/121945.
El péptido glucagonoide tipo 1 (GLP-1, del inglés glucagon-like peptide-1) es una hormona segregada por las células L enteroendocrinas del intestino en respuesta a los alimentos. La administración de GLP-1 exógeno a dosis farmacológicas da como resultado efectos beneficiosos para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Sin embargo, el GLP-1 nativo está sujeto a una rápida degradación enzimática. La acción de GLP-1 está mediada por el receptor de GLP-1 (GLP-1R).
En el seguimiento del tratamiento de la diabetes mellitus, el valor de HbA1c, el producto de una glucación no enzimática de la cadena B de la hemoglobina, tiene una importancia excepcional. Como su formación depende esencialmente del nivel de azúcar en sangre y del tiempo de vida de los eritrocitos, la HbA1c en el sentido de una "memoria de azúcar
en sangre", refleja el nivel promedio de azúcar en sangre de las 4-12 semanas anteriores. Los pacientes diabéticos cuyo nivel de HbA1c ha estado bien controlado durante mucho tiempo mediante un tratamiento más intensivo de la diabetes (es decir, < 6,5 % de la hemoglobina total en la muestra) están significativamente mejor protegidos frente a la microangiopatía diabética. Los tratamientos disponibles para la diabetes pueden proporcionar al diabético una mejora media de su nivel de HbA1c del orden del 1,0 - 1,5 %. Esta reducción del nivel de HbA1C no es suficiente en todos los diabéticos para situarlos en el intervalo diana deseado de < 7,0 %, preferentemente < 6,5 % y más preferentemente < 6 % de HbA1c.
En cuanto al significado de esta invención, control glucémico inadecuado o insuficiente significa, en particular, una afección en la que los pacientes muestran valores de HbA1c por encima del 6,5 %, en particular, por encima del 7,0 %, incluso más preferentemente por encima del 7,5 %, especialmente por encima del 8 %. Una realización de pacientes con control glucémico inadecuado o insuficiente incluye, pero sin limitación, pacientes que tienen un valor de HbA1c de 7,5 a 10 % (o, en otra realización, del 7,5 al 11 %). Una subrealización especial de pacientes controlados inadecuadamente se refiere a pacientes con control glucémico deficiente que incluye, sin limitación, pacientes que tienen un valor de HbA1c > 9 %.
En el control glucémico, además de la mejora del nivel de HbA1c, otros objetivos terapéuticos recomendados para los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 son la mejora de los niveles de glucosa plasmática en ayunas (FPG, siglas del inglés fastingplasma glucose) y de glucosa plasmática posprandial (PPG, postprandialplasma glucose) hasta alcanzar valores normales o lo más cercanos posibles a la normalidad. Los intervalos diana deseados, recomendados, de glucosa plasmática preprandial (en ayunas) son 70-130 mg/dl (o 90-130 mg/dl) o <110 mg/dl, y de glucosa plasmática posprandial a las dos horas son <180 mg/dl o < 140 mg/dl.
En una realización, los pacientes con diabetes, en cuanto al significado de esta divulgación, pueden incluir pacientes que no hayan sido tratados previamente con un fármaco antidiabético (pacientes sin tratamiento previo). Por tanto, en una realización, las terapias descritas en el presente documento pueden utilizarse en pacientes sin tratamiento previo. En otra realización, los pacientes con diabetes, en cuanto al significado de esta divulgación, pueden incluir pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en fase avanzada o tardía (incluidos pacientes con fracaso a la terapia antidiabética convencional), tal como, p. ej., pacientes con control glucémico inadecuado en uno, dos o más fármacos antidiabéticos orales y/o no orales convencionales como se define en el presente documento, tal como, p. ej., pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de (monoterapia con metformina, una tiazolidinediona (en particular, pioglitazona), una sulfonilurea, una glinida, GLP-1 o análogo de GLP-1, insulina o análogo de insulina, o un inhibidor de a-glucosidasa, o a pesar de la combiterapia doble con metformina/sulfonilurea, metformina/tiazolidinediona (en particular, pioglitazona), metformina/insulina, pioglitazona/sulfonilurea, pioglitazona/insulina o sulfonilurea/insulina. Por tanto, en una realización, las terapias descritas en el presente documento pueden usarse en pacientes con terapia previa, p. ej., con medicación mono, doble o triple de combiterapia antidiabética convencional oral y/o no oral, como se menciona en el presente documento.
Una realización adicional de pacientes diabéticos, en cuanto al significado de esta divulgación, se refiere a pacientes que no son elegibles para la terapia con metformina, incluidos
- pacientes para los que está contraindicada la terapia con metformina, p. ej., pacientes que tienen una o más contraindicaciones contra la terapia con metformina según la ficha técnica, tal como, p. ej., pacientes con al menos una contraindicación seleccionada de:
enfermedad renal, deterioro renal o disfunción renal (p. ej., como se especifica en la información del producto de metformina aprobada localmente),
deshidratación,
insuficiencia cardíaca congestiva inestable o aguda,
acidosis metabólica aguda o crónica, e
intolerancia hereditaria a la galactosa;
y
- pacientes que padecen uno o más efectos secundarios intolerables atribuidos a la metformina, en particular, efectos secundarios gastrointestinales asociados a la metformina, tal como, p. ej., pacientes que padecen al menos un efecto secundario gastrointestinal seleccionado de:
náuseas,
vómitos,
diarrea,
gases intestinales y
molestias abdominales graves.
Una realización adicional de los pacientes con diabetes que pueden ser susceptibles a las terapias de esta divulgación puede incluir, sin limitación, aquellos pacientes con diabetes para quienes la terapia normal con metformina no es apropiada, tal como, p. ej., aquellos pacientes con diabetes que necesitan una dosis reducida de metformina debido a
tolerabilidad reducida, intolerancia o contraindicación frente a la metformina o debido a función renal (levemente) alterada/reducida (incluidos pacientes de edad avanzada, tal como, p. ej., > 60-65 años).
Una realización adicional de pacientes diabéticos, en cuanto al significado de esta divulgación, se refiere a pacientes que tienen enfermedad renal, disfunción renal, o insuficiencia o deterioro de la función renal (incluyendo deterioro renal leve, moderado y grave), p. ej., como lo sugieren los niveles elevados de creatinina sérica (p. ej., niveles de creatinina sérica por encima del límite superior de la normalidad para su edad, p. ej., > 130 - l5o pmol/l o > 1,5 mg/dl (> 136 pmol/l) en hombres y > 1,4 mg/dl (> 124 pmol/l) en mujeres) o aclaramiento de creatinina anómalo (p. ej., tasa de filtración glomerular (Tf G) ) < 30 - 60 ml/min).
En este contexto, para un ejemplo más detallado, un deterioro renal leve puede sugerirse, p. ej., por un aclaramiento de creatinina de 50-80 ml/min (que corresponde aproximadamente a niveles de creatina sérica de <1,7 mg/dl en hombres y <1,5 mg/dl en mujeres); un deterioro renal moderado puede sugerirse, p. ej., por un aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min (que corresponde aproximadamente a niveles de creatinina sérica de >1,7 a <3,0 mg/dl en hombres y >1,5 a <2,5 mg/dl en mujeres); y un deterioro renal grave puede sugerirse, p. ej., por un aclaramiento de creatinina de < 30 ml/min (que corresponde aproximadamente a niveles de creatinina sérica de > 3,0 mg/dl en hombres y > 2,5 mg/dl en mujeres). Los pacientes con enfermedad renal terminal requieren diálisis (p. ej., hemodiálisis o diálisis peritoneal).
Para otro ejemplo más detallado, los pacientes con enfermedad renal, disfunción renal o deterioro renal incluyen pacientes con insuficiencia o deterioro renal crónico, que puede estratificarse según la tasa de filtración glomerular (TFG, ml/min/1,73 m2) en 5 fases de la enfermedad: fase 1 caracterizada por una TFG normal > 90 más albuminuria persistente o enfermedad renal hereditaria o estructural conocida; fase 2 caracterizada por una reducción leve de la TFG (TFG 60-89) que describe deterioro renal leve; fase 3 caracterizada por una reducción moderada de la TFG (TFG 30-59) que describe deterioro renal moderado; fase 4 caracterizada por una reducción grave de la TFG (TFG 15-30) que describe deterioro renal grave; y fase terminal 5 caracterizada por requerir diálisis o TFG < 15 que describe insuficiencia renal establecida (enfermedad renal terminal, ERT).
Dentro del alcance de la presente divulgación, se ha descubierto ahora que determinados inhibidores de DPP-4, como se definen en el presente documento, así como combinaciones, composiciones farmacéuticas o usos combinados según la presente divulgación, de estos inhibidores de DPP-4 y agonistas del receptor de GLP-1 (p. ej., GLP-1 exógeno o análogos de GLP-1), como se definen en el presente documento, tienen propiedades inesperadas y particularmente ventajosas, que los hacen adecuados para el propósito de esta divulgación y/o para satisfacer una o más de las necesidades anteriores.
Por tanto, la presente divulgación se refiere a una combinación que comprende un determinado inhibidor de DPP-4 (en particular, BI 1356) y un agonista del receptor de GLP-1 (p. ej., GLP-1 exógeno o un análogo de GLP-1), cada uno como se define en el presente documento, en particular, para uso simultáneo, independiente o secuencial en las terapias descritas en el presente documento.
La presente divulgación también se refiere a un método para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades metabólicas, especialmente diabetes mellitus tipo 2, obesidad y/o afecciones relacionadas con estas (p. ej., complicaciones diabéticas), que comprende la administración combinada (p. ej., simultánea, independiente o secuencial) de una cantidad eficaz de un agonista del receptor de GLP-1 (p. ej., GLP-1 exógeno o un análogo de GLP-1) como se define en el presente documento, y de una cantidad eficaz de un inhibidor de DPP-4 como se define en el presente documento, al paciente (en particular, un paciente humano) que lo necesite, tal como, p. ej., un paciente como se describe en el presente documento.
La presente divulgación se refiere además a al menos uno de los siguientes métodos:
- prevenir, ralentizar la progresión de, retrasar o tratar una enfermedad o un trastorno metabólico, tal como, p. ej., diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, tolerancia alterada a la glucosa (TAG), glucemia alterada en ayunas (GAA), hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, sobrepeso, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertensión, aterosclerosis, disfunción endotelial, osteoporosis, inflamación sistémica crónica, esteatosis hepática no alcohólica (EHNA), retinopatía, neuropatía, nefropatía, síndrome del ovario poliquístico y/o síndrome metabólico;
- mejorar el control glucémico y/o para reducir la glucosa plasmática en ayunas, de glucosa plasmática posprandial y/o de hemoglobina glicosilada HbA1c;
- prevenir, ralentizar, retrasar o invertir la progresión de la prediabetes, tolerancia alterada a la glucosa (TAG), glucemia alterada en ayunas (GAA), resistencia a la insulina y/o desde el síndrome metabólico hasta la diabetes mellitus tipo 2;
- prevenir, reducir el riesgo de, ralentizar la progresión de, retrasar o tratar las complicaciones de la diabetes mellitus, tales como enfermedades micro y macrovasculares, tales como nefropatía, micro o macroalbuminuria, proteinuria, retinopatía, cataratas, neuropatía, deterioro del aprendizaje o de la memoria, trastornos neurodegenerativos o cognitivos, enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares, isquemia tisular, pie diabético o úlcera, aterosclerosis, hipertensión, disfunción endotelial, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, angina de
pecho inestable, angina de pecho estable, enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca, trastornos del ritmo cardíaco, restenosis vascular y/o accidente cerebrovascular;
- reducir el peso corporal y/o la grasa corporal y/o la grasa hepática y/o la grasa intramiocelular o prevenir un aumento del peso corporal y/o grasa corporal y/o grasa hepática y/o grasa intramiocelular o facilitar una reducción del peso corporal y/o grasa corporal y/o grasa hepática y/o grasa intramiocelular;
- prevenir, ralentizar, retrasar o tratar la degeneración de las células beta pancreáticas y/o la disminución de la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o mejorar y/o restablecer la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o estimular y/o restablecer o proteger la funcionalidad de la secreción pancreática de insulina; - prevenir, ralentizar, retrasar o tratar la esteatosis hepática no alcohólica (EHNA), incluida la esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (ENA) y/o fibrosis hepática (tal como, p. ej., prevenir, ralentizar la progresión, retrasar, atenuar, tratar o invertir la esteatosis hepática, inflamación (hepática) y/o una acumulación anómala de grasa hepática);
- prevenir, ralentizar la progresión de, retrasar o tratar la diabetes tipo 2 con fracaso de la monoterapia o combiterapia antidiabética convencional;
- conseguir una reducción de la dosis de medicación antidiabética convencional necesaria obtener para un efecto terapéutico adecuado;
- reducir el riesgo de efectos adversos asociados a la medicación antidiabética convencional; y/o
- mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o para tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina;
en un paciente que lo necesite (tal como, p. ej., un paciente como se describe en el presente documento), comprendiendo dicho método la administración combinada (p. ej., simultánea, independiente o secuencial) de un inhibidor de DPP-4 como se define en el presente documento y de un agonista del receptor de GLP-1 como se define en el presente documento.
Además, la presente divulgación se refiere a la combinación según esta divulgación que comprende un inhibidor de DPP-4 como se define en el presente documento y un agonista del receptor de GLP-1 como se define en el presente documento para su uso en el tratamiento y/o prevención (incluyendo ralentizar la progresión o retrasar la aparición) de enfermedades metabólicas como las definidas en el presente documento, en particular, diabetes (especialmente diabetes tipo 2 y obesidad o afecciones relacionadas con las mismas, incluyendo complicaciones diabéticas), opcionalmente junto con uno o más agentes terapéuticos distintos como se describe en el presente documento.
Además, la presente divulgación se refiere al uso de una combinación según esta divulgación que comprende un inhibidor de DPP-4 como se define en el presente documento y un agonista del receptor de GLP-1 como se define en el presente documento para la fabricación de un medicamento para su uso en un método terapéutico como se describe anteriormente o más adelante en el presente documento.
Además, la presente divulgación se refiere a una combinación según esta divulgación que comprende un inhibidor de DPP-4 como se define en el presente documento y un agonista del receptor de GLP-1 como se define en el presente documento para su uso en un método terapéutico como se describe anteriormente o más adelante en el presente documento.
Además, la presente divulgación se refiere a un método para tratar y/o prevenir (incluyendo ralentizar la progresión o retrasar la aparición) de una enfermedad metabólica, en particular, diabetes (especialmente diabetes tipo 2 o afecciones relacionadas con la misma, incluidas las complicaciones diabéticas) que comprende administrar al paciente que lo necesite (tal como, por ejemplo, un paciente como se describe en el presente documento) una combinación según esta divulgación que comprende un inhibidor de DPP-4 como se define en el presente documento y un agonista del receptor de GLP-1 como se define en el presente documento.
Además, la presente divulgación se refiere al uso de un inhibidor de DPP-4 como se define en el presente documento para la fabricación de un medicamento para su uso junto con un agonista del receptor de GLP-1 como se define en el presente documento para el tratamiento y/o la prevención (incluyendo ralentizar la progresión o retrasar la aparición) de enfermedades metabólicas, en particular, diabetes (especialmente diabetes tipo 2 y afecciones relacionadas con la misma, incluyendo complicaciones diabéticas).
Además, la presente divulgación se refiere al uso de un agonista del receptor de GLP-1 como se define en el presente documento para la fabricación de un medicamento para su uso junto con un inhibidor de DPP-4 como se define en el presente documento para el tratamiento y/o la prevención (incluyendo ralentizar la progresión o retrasar la aparición) de enfermedades metabólicas, en particular, diabetes (especialmente diabetes tipo 2 y afecciones relacionadas con la misma, incluyendo complicaciones diabéticas).
Además, la presente divulgación se refiere a un inhibidor de DPP-4 como se define en el presente documento para su uso en un tratamiento combinado según la divulgación en un paciente que lo necesite (tal como, p. ej., un paciente como se describe en el presente documento).
Además, la presente divulgación se refiere a un agonista del receptor de GLP-1 como se define en el presente
documento para su uso en un tratamiento combinado según la divulgación en un paciente que lo necesite (tal como, p. ej., un paciente como se describe en el presente documento).
Además, la presente divulgación se refiere a un inhibidor de DPP-4 como se define en el presente documento, opcionalmente junto con una o más sustancias activas distintas (tal como, p. ej., metformina o pioglitazona), para su uso en un tratamiento combinado según la divulgación en un paciente que lo necesite.
Además, la divulgación se refiere a un inhibidor de DPP-4 como se define en el presente documento para su uso en un método como se describe anteriormente o más adelante en el presente documento, comprendiendo dicho método administrar el inhibidor de DPP-4, opcionalmente junto con una o más sustancias activas distintas (p. ej., que pueden seleccionarse de las mencionadas en el presente documento, tales como, p. ej., metformina o pioglitazona), al paciente.
En una realización, la presente divulgación se refiere a un método para reducir y mantener el peso corporal y/o la grasa corporal en un paciente que lo necesite (en particular, un paciente con diabetes tipo 2 que sea obeso o tenga sobrepeso) que comprende administrar al paciente una combinación que comprende un agonista del receptor GLP-1 (p. ej., GLP-1 o análogo de GLP-1 como se define en el presente documento) y un inhibidor de DPP-4 como se define en el presente documento.
En una realización, la presente divulgación se refiere a un método para reducir y mantener el peso corporal y/o la grasa corporal en un paciente que lo necesite (en particular, un paciente con diabetes tipo 2 que sea obeso o tenga sobrepeso) que comprende i) inducir la pérdida de peso corporal y/o grasa corporal (p. ej., con dieta, ejercicio y/o tratamiento con un agente antiobesidad o de reducción de peso corporal, como se describe en el presente documento, en particular, administrando al paciente una cantidad eficaz del agonista del receptor de GLP-1) y ii) administrar al paciente una cantidad eficaz de un determinado inhibidor de DPP-4, en donde, opcionalmente, dicho inhibidor de DPP-4 puede utilizarse como terapia de reemplazo del tratamiento para la pérdida de peso y/o grasa i) o como combiterapia complementaria o inicial con el tratamiento para la pérdida de peso y/o grasa i).
En una realización particular, la presente divulgación se refiere a un inhibidor de DPP-4 como se define en el presente documento, opcionalmente junto con uno o más agentes terapéuticos distintos, para su uso en un método para prevenir el aumento de peso corporal y/o grasa corporal o controlar, estabilizar o mantener reducido un peso corporal y/o grasa corporal después de un tratamiento inicial de reducción de peso (tal como, p. ej., dieta, ejercicio y/o tratamiento con un agente antiobesidad o de reducción de peso corporal como se describe en el presente documento), en particular, después de la interrupción del tratamiento inicial con un agonista del receptor de GLP-1 (p. ej., GLP-1 o análogo de GLP-1 como se define en el presente documento), en un paciente que lo necesite.
En una realización particular, la presente divulgación se refiere a un método para reducir y mantener el peso corporal y/o la grasa corporal en un paciente que lo necesite (en particular, un paciente con diabetes tipo 2 que sea obeso o tenga sobrepeso) que comprende la administración combinada (p. ej., independiente, simultánea o secuencial) de un agonista del receptor de GLP-1 (p. ej., GLP-1 o análogo de GLP-1 como se define en el presente documento) y un inhibidor de DPP-4 como se define en el presente documento; preferentemente comprendiendo dicho método la administración secuencial del agonista del receptor de GLP-1 seguido del inhibidor de DPP-4.
En una realización particular, la presente divulgación se refiere a un método para reducir y mantener el peso corporal y/o la grasa corporal en un paciente que lo necesite (en particular, un paciente con diabetes tipo 2 que sea obeso o tenga sobrepeso), comprendiendo dicho método i) inducir la pérdida de peso corporal y/o grasa corporal (p. ej. administrando al paciente una cantidad eficaz de un agonista del receptor de GLP-1 (p. ej., GLP-1 o análogo de GLP-1 como se define en el presente documento) y ii) administrar al paciente una cantidad eficaz de un inhibidor de DPP-4 como se define en el presente documento para mantener la pérdida de peso corporal y/o grasa corporal.
En una realización particular, la presente divulgación se refiere a un método para reducir y mantener el peso corporal y/o la grasa corporal en un paciente que lo necesite (en particular, un paciente con diabetes tipo 2 que sea obeso o tenga sobrepeso), comprendiendo dicho método i) inducir la pérdida inicial de peso corporal y/o grasa corporal (p. ej., administrando al paciente una cantidad eficaz de un agonista del receptor de GLP-1 (p. ej., GLP-1 o análogo de GLP-1 como se define en el presente documento) y, posteriormente, ii) administrando al paciente una cantidad eficaz de un inhibidor de DPP-4 como se define en el presente documento, preferentemente reemplazando así al agonista del receptor de GLP-1.
En una realización particular, la presente divulgación se refiere a un inhibidor de DPP-4 como se define en el presente documento para su uso en la prevención del aumento de peso corporal y/o grasa corporal o controlar, estabilizar o mantener reducido un peso corporal y/o grasa corporal después de la interrupción de un tratamiento de reducción de peso (tal como, p. ej., dieta, ejercicio y/o tratamiento con un agente antiobesidad o de reducción de peso corporal como se describe en el presente documento), en particular, después de la interrupción del tratamiento con un agonista del receptor de GLP-1 (p. ej., GLP-1 o análogo de GLP-1 como se define en el presente documento), en un paciente que lo necesite (tal como, p. ej., un paciente como se describe en el presente documento).
En una realización particular, la presente divulgación se refiere al uso de un inhibidor de DPP-4 como se define en el presente documento para la fabricación de un medicamento para su uso en la prevención del aumento de peso corporal y/o grasa corporal o controlar, estabilizar o mantener reducido un peso corporal y/o grasa corporal después de un tratamiento inicial de reducción de peso (tal como, p. ej., haciendo dieta, ejercicio y/o tratamiento con un agente antiobesidad o de reducción de peso corporal como se describe en el presente documento), en particular, después del tratamiento inicial con un agonista del receptor de GLP-1 (p. ej., GLP-1 o análogo de GLP-1 como se define en el presente documento).
En una realización particular, la presente divulgación se refiere a un método para prevenir el aumento de peso corporal y/o el aumento de grasa corporal o controlar, estabilizar o mantener reducido un peso corporal y/o grasa corporal después de un tratamiento inicial de reducción de peso (tal como, p. ej., haciendo dieta, ejercicio y/o tratamiento con un agente antiobesidad o de reducción de peso corporal como se describe en el presente documento), en particular, después del tratamiento inicial con un agonista del receptor de GLP-1 (p. ej., GLP-1 o análogo de GLP-1 como se define en el presente documento), comprendiendo dicho método, administrar al paciente que lo necesite, una cantidad eficaz de un inhibidor de DPP-4 como se define en el presente documento.
En una realización particular, la presente divulgación se refiere a un determinado inhibidor de DPP-4 para su uso en un método para reducir y mantener el peso corporal y/o la grasa corporal, o para atenuar, prevenir o tratar el rebote del aumento de peso corporal y/o el aumento de grasa corporal después de la interrupción del tratamiento para la pérdida de peso corporal (en particular, después de la interrupción del tratamiento con un agonista del receptor GLP-1), en particular, en pacientes con obesidad con o sin diabetes, comprendiendo dicho método la administración de un determinado inhibidor de DPP-4 (en particular, linagliptina) después del tratamiento para la pérdida de peso corporal (en particular, después del tratamiento con el agonista del receptor de GLP-1), opcionalmente junto con uno o más agentes terapéuticos distintos.
Como alternativa al uso de un agonista del receptor de GLP-1 (p. ej., GLP-1 o análogo de GLP-1 como se define en el presente documento), la pérdida inicial de peso y/o grasa también puede inducirse con dieta, ejercicio y/o tratamiento con un agente antiobesidad o de reducción de peso corporal, tal como, p. ej., uno o más agentes seleccionados de sibutramina, tetrahidrolipstatina (orlistat), alizima (cetilistat), un antagonista de receptores de cannabinoides tipo 1 (p. ej., rimonabant), un agonista del receptor de MC4, un agonista del receptor de NPY tal como, p. ej., un antagonista de NPY2 (p. ej., velneperit), un agonista del receptor de 5HT2c (p. ej., lorcaserina), un antagonista de grelina, Pyy 3-36, leptina, un inhibidor de DGAT-1, un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y dopamina-5HT (p. ej., tesofensina), bupropión/naltrexona, bupropión/zonisamida, topiramato/fentermina y pramlintida/metreleptina; o un antagonista de MCH, un inhibidor de CCK, un inhibidor de FAS, un inhibidor de ACC, un inhibidor de SCD, un agonista de receptores beta3 adrenérgicos, un inhibidor de MTP (p. ej., lomitapida) o amilina o un análogo de amilina (p. ej., davalintida o pramlintida).
En una realización de la combiterapia de esta divulgación (p. ej., para tratar la diabetes tipo 2, obesidad o ambas, o para reducir y mantener el peso corporal), el agonista del receptor de GLP-1 puede usarse para inducir la pérdida de peso corporal (inicial), y/o el inhibidor de DPP-4 puede usarse para mantener la pérdida de peso corporal.
Otra realización de la combiterapia de esta divulgación (p. ej., para el tratamiento de la diabetes tipo 2, obesidad o ambas, o para reducir y mantener el peso corporal y/o la grasa corporal), se refiere a un método que comprende
i) administrar al paciente una cantidad eficaz de un antagonista del receptor de GLP-1, en particular, para inducir la pérdida de peso corporal y/o grasa corporal en el paciente,
ii) retirar al paciente el agonista del receptor de GLP-1, en particular, después de que el peso corporal y/o la grasa corporal se reduzcan en el paciente, y
iii) administrar al paciente una cantidad eficaz de un inhibidor de DPP-4, en particular, para retrasar el aumento de peso corporal y/o grasa corporal y/o mantener la reducción del peso corporal y/o grasa corporal en el paciente.
Otra realización de la combiterapia de esta divulgación se refiere al uso de un determinado inhibidor de DPP-4 (en particular, linagliptina) posterior a la pérdida de peso corporal, en particular, posterior a un agonista del receptor GLP-1, opcionalmente junto con uno o más agentes terapéuticos distintos.
Otros aspectos de la presente divulgación resultarán ser obvios para el experto a partir de las observaciones anteriores y siguientes (incluidos los ejemplos y las reivindicaciones).
Los aspectos de la presente divulgación, en particular los compuestos, las composiciones, las combinaciones, los métodos y usos farmacéuticos, se refieren a inhibidores de DPP-4 y/o a agonistas del receptor de GLP-1 como se define anteriormente y más adelante en el presente documento.
Un inhibidor de DPP-4, en cuanto al significado de la presente divulgación, incluye, pero sin limitación, cualquiera de los inhibidores de DPP-4 mencionados anteriormente y más adelante en el presente documento, preferentemente inhibidores de DPP-4 activos por vía oral.
Una realización de esta divulgación se refiere a un inhibidor de DPP-4 para uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades metabólicas (en particular, diabetes mellitus tipo 2) en pacientes con diabetes tipo 2, en donde dichos pacientes padecen además enfermedad renal, disfunción renal o insuficiencia renal, caracterizado en particular por que dicho inhibidor de DPP-4 se administra a dichos pacientes a los mismos niveles de dosis que los de los pacientes con función renal normal, por tanto, p. ej., dicho inhibidor de DPP-4 no requiere un ajuste de la dosis a la baja en caso de función renal alterada.
Por ejemplo, un inhibidor de DPP-4 según esta divulgación (especialmente uno que pueda ser adecuado para pacientes con función renal alterada) puede ser un inhibidor oral de DPP-4 de este tipo, el cual y cuyos metabolitos activos tengan preferentemente una ventana terapéutica relativamente amplia (p. ej., de aproximadamente > 100 veces) y/o, especialmente, que se eliminen principalmente a través del metabolismo hepático o la excreción biliar.
En un ejemplo más detallado, un inhibidor de DPP-4 según esta divulgación (especialmente uno que pueda ser adecuado para pacientes con función renal alterada) puede ser un inhibidor de DPP-4 de este tipo administrado por vía oral, que tenga una ventana terapéutica relativamente amplia (p. ej., > 100 veces) y/o que satisfaga una o más de las siguientes propiedades farmacocinéticas (preferentemente a sus niveles de dosis orales terapéuticas):
- El inhibidor de DPP-4 se excreta sustancial o principalmente a través del hígado (p. ej., > 80 % o incluso > 90 % de la dosis oral administrada) y/o para el que la excreción renal no representa ninguna vía de eliminación sustancial o solo minoritaria (p. ej., < 10 %, preferentemente < 7 %, de la dosis oral administrada medida, por ejemplo, mediante el seguimiento de la eliminación de una dosis oral de una sustancia radiomarcada con carbono (14C)); - El inhibidor de DPP-4 se excreta principalmente sin cambios como fármaco original (p. ej., con una media de > 70 %, o > 80 %, o, preferentemente, 90 % de la radiactividad excretada en la orina y las heces después de la administración oral de la sustancia radiomarcada con carbono (14C) y/o que se elimina de forma no sustancial o solo en menor medida a través del metabolismo (p. ej., < 30 %, o < 20 %, o, preferentemente 10 %);
- El (los) metabolito(s) (principal(es)) del inhibidor de DPP-4 son farmacológicamente inactivos. Como p. ej., el metabolito principal no se une a la enzima diana DPP-4 y, opcionalmente, se elimina rápidamente en comparación con el compuesto original (p. ej., con una semivida terminal del metabolito de < 20 h, o, preferentemente, < de aproximadamente 16 h, tal como, p. ej., de 15,9 h).
En una realización, el metabolito (principal) en plasma (que puede ser farmacológicamente inactivo) de un inhibidor de DPP-4 que tiene un sustituyente de 3-amino-piperidin-1-ilo es un derivado en el que el grupo amino del resto 3-amino-piperidin-1-ilo se reemplaza por un grupo hidroxilo para formar el resto 3-hidroxi-piperidin-1-ilo (p. ej., el resto 3-(S)-hidroxi-piperidin-1-ilo, que se forma por inversión de la configuración del centro quiral).
Otras propiedades de un inhibidor de DPP-4 según esta divulgación, pueden ser una o más de las siguientes: Alcanzar rápidamente el estado estacionario (p. ej., alcanzar niveles plasmáticos en estado estacionario (> 90 % de la concentración plasmática en estado estacionario) entre el segundo y el quinto día de tratamiento con niveles de dosis orales terapéuticas), poca acumulación (p. ej., con una relación de acumulación media Ra , abc < 1,4 con niveles de dosis orales terapéuticas), y/o se conserva un efecto duradero sobre la inhibición de DPP-4, preferentemente cuando se usa una vez al día (p. ej., con una inhibición casi completa (> 90 %) de la DPP-4 a niveles de dosis orales terapéuticas, > 80 % de inhibición durante un intervalo de 24 h después de la ingesta una vez al día de la dosis terapéutica oral del fármaco), disminución significativa de las fluctuaciones postprandiales de glucemia a las 2 h en > 80 % (ya en el primer día de terapia) a niveles de dosis terapéuticas, y siendo la cantidad acumulada del compuesto original inalterado excretado en la orina el primer día inferior al 1 % de la dosis administrada y aumentando hasta no más de aproximadamente el 3-6 % en estado estacionario.
Por tanto, por ejemplo, un inhibidor de DPP-4 según esta divulgación, puede caracterizarse por que dicho inhibidor de DPP-4 se excreta en una medida no sustancial o solo en menor medida (p. ej., < 10 %, preferentemente < 7 % de la dosis oral administrada) por vía renal (medida, por ejemplo, mediante el seguimiento de la eliminación de una dosis oral de una sustancia radiomarcada con carbono (14C)).
Adicionalmente, un inhibidor de DPP-4 según esta divulgación, puede caracterizarse por que dicho inhibidor de DPP-4 se excreta sustancial o principalmente a través del hígado o las heces (medido, por ejemplo, mediante el seguimiento de la eliminación de una dosis oral de una sustancia radiomarcada con carbono (14C)).
Adicionalmente, un inhibidor de DPP-4 según esta divulgación, puede caracterizarse por que
dicho inhibidor de DPP-4 se excreta principalmente sin cambios como fármaco original (p. ej., con una media de > 70 %, o > 80 %, o, preferentemente,
90 % de la radiactividad excretada en la orina y las heces después de la administración oral de la sustancia radiomarcada con carbono (14C)),
dicho inhibidor de DPP-4 se elimina de forma no sustancial o solo en menor medida a través del metabolismo, y/o el metabolito principal de dicho inhibidor de DPP-4 es farmacológicamente inactivo o tiene una ventana terapéutica relativamente amplia.
Adicionalmente, un inhibidor de DPP-4 según esta divulgación, puede caracterizarse por que
dicho inhibidor de DPP-4 no afecta significativamente a la función glomerular y/o tubular de un paciente con diabetes tipo 2 con insuficiencia renal crónica (p. ej., deterioro renal leve, moderado o grave o enfermedad renal terminal), y/o
dicho inhibidor de DPP-4 no requiere un ajuste de dosis en un paciente con diabetes tipo 2 con deterioro de la función renal (p. ej., deterioro renal leve, moderado o grave o enfermedad renal terminal).
Adicionalmente, un inhibidor de DPP-4 según esta divulgación, puede caracterizarse por que
dicho inhibidor de DPP-4 proporciona su dosis mínimamente eficaz a la dosis que da como resultado una inhibición >50 % de la actividad de DPP-4 en el punto mínimo (24 h después de la última dosis) en >80 % de los pacientes, y/o
dicho inhibidor de DPP-4 proporciona su dosis completamente terapéutica a la dosis que da como resultado una inhibición >80 % de la actividad de DPP-4 en el punto mínimo (24 h después de la última dosis) en >80 % de los pacientes.
En una primera realización (realización A), un inhibidor de DPP-4 en el contexto de la presente divulgación es cualquier inhibidor de DPP-4 de
fórmula (I)
o fórmula (II)
o fórmula (III)
o fórmula (IV)
en donde R1 indica ([1,5]naftiridin-2-il)metilo, (quinazolin-2-il)metilo, (quinoxalin-6-il)metilo, (4-metilquinazolin-2
il)metilo, 2-ciano-bencilo, (3-ciano-quinolin-2-il)metilo, (3-ciano-piridin-2-il)metilo, (4-metil-pirimidin-2-il)metilo, o (4,6-dimetil-pirimidin-2-il)metilo y R2 indica 3-(R)-amino-piperidin-1-ilo, (2-amino-2-metil-propil)-metilamino o (2-(S)-amino-propil)-metilamino,
o su sal farmacéuticamente aceptable.
Con respecto a la primera realización (realización A), los inhibidores de DPP-4 preferidos son cualquiera o todos los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables:
• 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina (comparar con el documento WO 2004/018468, ejemplo 2(142)):
• 1-[([1,5]naftiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (comparar con documento WO 2004/018468, ejemplo 2(252)):
• 1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (comparar con el documento WO 2004/018468, ejemplo 2(80)):
• 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-yinil)-5-(4-metil-quinazolin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo [4,5-d]piridazin-4-ona (comparar con el documento WO 2004/050658, ejemplo 136):
• 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(2-amino-2-metilpropil)-metilamino]-xantina (comparar con el documento WO 2006/029769, ejemplo 2(1)):
1-[(3-c¡ano-qu¡nolm-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡pendm-1-¡l)-xant¡na (comparar con el documento WO 2005/085246, ejemplo 1(30)):
1-(2-c¡ano-bendl)-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-ammo-p¡per¡dm-1-¡l)-xantma (comparar con el documento WO 2005/085246, ejemplo 1(39)):
1-[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-[(S)-(2-am¡no-prop¡l)-met¡lam¡no]-xant¡na (comparar con el documento WO 2006/029769, ejemplo 2(4)):
-[(3-c¡ano-p¡nd¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡pendm-1-¡l)-xantma (comparar con el documento WO 2005/085246, ejemplo 1(52)):
• 1-[(4-met¡l-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na (comparar con el documento WO 2005/085246, ejemplo 1(81)):
• 1-[(4,6-d¡met¡l-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na (comparar con el documento w O 2005/085246, ejemplo 1(82)):
• 1-[(qu¡noxal¡n-6-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na (comparar con el documento WO 2005/085246, ejemplo 1(83)):
Estos ¡nh¡b¡dores de DPP-4 se d¡ferenc¡an de los ¡nh¡b¡dores de DPP-4 estructuralmente comparables, ya que comb¡nan una fuerza excepc¡onal y un efecto duradero con prop¡edades farmacológ¡cas favorables, select¡v¡dad del receptor y un perf¡l favorable de efectos secundar¡os o producen ventajas o mejoras terapéut¡cas ¡nesperadas cuando se comb¡nan con otras sustanc¡as act¡vas farmacéut¡cas. Su preparac¡ón se desvela en las publ¡cac¡ones menc¡onadas.
Un ¡nh¡b¡dor de DPP-4 más prefer¡do entre los ¡nh¡b¡dores de DPP-4 menc¡onados anter¡ormente de la real¡zac¡ón A de esta d¡vulgac¡ón es 1-[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na, en part¡cular su base l¡bre (que tamb¡én se conoce como l¡nagl¡pt¡na o BI 1356).
Un ¡nh¡b¡dor de DPP-4 part¡cularmente prefer¡do de la presente d¡vulgac¡ón es la l¡nagl¡pt¡na. El térm¡no "l¡nagl¡pt¡na", como se emplea en el presente documento, se ref¡ere a la l¡nagl¡pt¡na o a una sal farmacéut¡camente aceptable de la m¡sma, ¡ncluyendo sus h¡dratos y solvatos y sus formas cr¡stal¡nas, preferentemente l¡nagl¡pt¡na se ref¡ere a 1-[(4-met¡lqu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na. Las formas cr¡stal¡nas se descr¡ben en el documento WO 2007/128721. Los métodos de fabr¡cac¡ón de la l¡nagl¡pt¡na se descr¡ben, por ejemplo, en las sol¡c¡tudes de patente WO 2004/018468 y WO 2006/048427. La l¡nagl¡pt¡na se d¡ferenc¡a de los ¡nh¡b¡dores de DPP-4 estructuralmente comparables, ya que comb¡na una fuerza excepc¡onal y un efecto duradero con prop¡edades farmacológ¡cas favorables, select¡v¡dad del receptor y un perf¡l favorable de efectos secundar¡os o produce ventajas o mejoras terapéut¡cas ¡nesperadas en la mono, doble o tr¡ple comb¡terap¡a.
Los agon¡stas del receptor de GLP-1 ¡ncluyen, s¡n l¡m¡tac¡ón, GLP-1 exógeno (natural o s¡ntét¡co), análogos de GLP-1 (¡nclu¡dos los análogos de acc¡ón más prolongada que son res¡stentes, o que t¡enen una suscept¡b¡l¡dad reduc¡da, a la degradac¡ón enz¡mát¡ca por DPP-4 y NEP 24.11) y otras sustanc¡as (ya sean peptíd¡cas o no peptíd¡cas, p. ej., moléculas pequeñas) que promueven la señal¡zac¡ón a través del receptor de GLP-1.
Como ejemplos de análogos de GLP-1 pueden ¡nclu¡rse (grupo G2): exenat¡da (exend¡na-4 s¡ntét¡ca, p. ej., formulada
como Byetta); exenatida LAR (por las siglas del inglés long acting release, formulación de liberación prolongada de exenatida, p. ej., formulada como Bydureon); liraglutida (p. ej., formulada como Victoza); taspoglutida; semaglutida; albiglutida (p. ej., formulada como Syncria); lixisenatida; dulaglutida; y el compuesto GLP-1 di-PEGilado que comprende la secuencia de aminoácidos del compuesto pegilado de Fórmula I (SEQ ID NO: 1) según el documento WO 2006/124529,
en donde Xaa8 es Val, Xaa22 es Glu, Xaa33 es Ile y Xaa46 es Cys-NH2 , y en donde una molécula de PEG está unida de forma covalente a Cys45 y una molécula de PEG está unida de forma covalente a Cys46-NH2, en donde cada una de las moléculas de PEG utilizadas para la reacción de PEGilación es una metoxi PEG maleimida lineal de 20 000 dalton (preferentemente el derivado de GLP-1 consiste en la secuencia de aminoácidos de Val8-Glu22-Ile33-Cys-NH246-GLP-1 (véase la SEQ ID NO:21 del documento WO 2009/020802).
Los ejemplos preferidos de agonistas del receptor de GLP-1 (análogos de GLP-1) de esta divulgación son exenatida, exenatida LAR, liraglutida, taspoglutida, semaglutida, albiglutida, lixisenatida y dulaglutida.
Los análogos de GLP-1 normalmente tienen una identidad de secuencia significativa con el GLP-1 (p. ej., mayor del 50 %, 75 %, 90 % o 95 %) y pueden derivatizarse, p. ej., conjugándose con otras proteínas (p. ej., albúmina o proteína de fusión IgG-Fc) o a través de modificación química.
A menos que se indique lo contrario, de acuerdo con esta divulgación, debe entenderse que las definiciones de los agentes activos (incluidos los inhibidores de DPP-4 y los agonistas del receptor de GLP-1) mencionados anteriormente y a continuación en el presente documento, también pueden contemplar sus sales y profármacos, hidratos, solvatos y formas polimórficas de los mismos farmacéuticamente aceptables. En particular, los términos de los agentes terapéuticos proporcionados en el presente documento se refieren a los respectivos fármacos activos. Con respecto a las sales, hidratos y formas polimórficas de los mismos, se hace referencia particular a aquellos a los que se hace referencia en el presente documento.
En una realización, las combinaciones, composiciones, métodos y usos de acuerdo con esta divulgación, se refieren a combinaciones en donde el inhibidor de d PP-4 y el agonista del receptor de GLP-1 se seleccionan preferentemente de acuerdo con las entradas de la Tabla 1:
Tabla 1
continuación
En una realización particular (realización E) las combinaciones, composiciones, métodos y usos según esta divulgación, se refieren a combinaciones en donde el inhibidor de DPP-4 es linagliptina. De acuerdo con esta realización particular (realización E), el agonista del receptor de GLP-1 se selecciona preferentemente de acuerdo con las entradas E1 a E8 de la Tabla 2:
Tabla 2
En esta divulgación debe entenderse que las combinaciones, composiciones o usos combinados según esta divulgación, pueden contemplar la administración simultánea, secuencial o independiente de los componentes o principios activos.
En este contexto, "combinación" o "combinado(a)", en cuanto al significado de esta divulgación, puede incluir, sin limitación, formas fijas y no fijas (p. ej., libres) (incluidos los kits) y usos, tales como, p. ej., el uso simultáneo, secuencial o independiente de los componentes o principios.
La presente divulgación también proporciona un kit de partes o un producto combiterápico que comprende a) una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de DPP-4 como se define en el presente documento, opcionalmente junto con uno o más transportadores y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables, y b) una composición farmacéutica que comprende un agonista del receptor de GLP-1 como se define en el presente documento.
La presente divulgación también proporciona un kit que comprende
a) un inhibidor de DPP-4 como se define en el presente documento, y
b) un agonista del receptor de GLP-1 como se define en el presente documento,
y, opcionalmente, instrucciones que indican el uso combinado del inhibidor de DPP-4 y del agonista del receptor de GLP-1 (p. ej., simultánea, independiente, secuencial o cronológicamente escalonado), p. ej., para un propósito de esta divulgación, tal como, p. ej., para el tratamiento de la diabetes tipo 2, la obesidad y/o el sobrepeso, y/o para reducir y
mantener el peso corporal en un paciente (humano).
La administración combinada de esta divulgación puede tener lugar mediante la administración conjunta de los componentes o principios activos, tal como, p. ej., administrándolos simultáneamente en una sola o en dos formulaciones o formas farmacéuticas independientes. Como alternativa, la administración puede tener lugar mediante la administración secuencial de los componentes o principios activos, tal como, p. ej., sucesivamente en dos formulaciones o formas farmacéuticas independientes.
Para la combiterapia de esta divulgación, los componentes o principios activos pueden administrarse independientemente (lo que implica que se formulan independientemente) o pueden formularse en conjunto (lo que implica que se formulan en la misma preparación o en la misma forma farmacéutica). Por tanto, la administración de un elemento de la combinación de la presente divulgación puede ser previa, simultánea o posterior a la administración del otro elemento de la combinación. Preferentemente, para la combiterapia según esta divulgación, el inhibidor de DPP-4 y el agonista del receptor de GLP-1 se administran en diferentes formulaciones.
A menos que se indique lo contrario, combiterapia puede referirse a terapia de primera, de segunda o de tercera línea o a combiterapia inicial o complementaria o a terapia de reemplazo.
Con respecto a la realización A, el experto conoce los métodos de síntesis de los inhibidores de DPP-4 según la realización A de esta divulgación. Ventajosamente, los inhibidores de DPP-4 según la realización A de esta divulgación pueden prepararse usando métodos sintéticos como se describe en la bibliografía. Por tanto, por ejemplo, pueden obtenerse derivados de purina de fórmula (I) como se describe en los documentos WO 2002/068420, WO 2004/018468, WO 2005/085246, WO 2006/029769 o WO 2006/048427.
Pueden obtenerse derivados de purina de fórmula (II) como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 2004/050658 o WO 2005/110999.
Pueden obtenerse derivados de purina de fórmula (III) y (IV) como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 2006/068163, WO 2007/071738 o WO 2008/017670.
La preparación de esos inhibidores de DPP-4, que se mencionan de manera específica anteriormente en el presente documento, se desvela en las publicaciones mencionadas en relación con los mismos. En los documentos WO 2007/128721 y WO 2007/128724 se desvelan modificaciones de cristales polimorfos y formulaciones de inhibidores de DPP-4 particulares.
En el documento WO 2009/121945 se describen formulaciones de inhibidores de DPP-4 particulares con metformina u otros compañeros de combinación.
Las dosis habituales de la doble combinación fija (comprimido) de linagliptina/metformina LI (liberación inmediata) son de 2,5/500 mg, 2,5/850 mg y 2,5/1000 mg, que pueden administrarse de 1 a 3 veces al día, particularmente dos veces al día.
Las dosis habituales de la doble combinación fija (comprimido) de linagliptina/metformina LP (liberación prolongada) son de 5/500 mg, 5/1000 mg y 5/1500 mg o de 2,5/500 mg, 2,5/750 mg y 2,5/1000 mg (cada dos comprimidos), que pueden administrarse de 1 a 2 veces al día, particularmente una vez al día, preferentemente para tomarse por la noche con la comida.
La presente divulgación proporciona además un inhibidor de DPP-4 como se define en el presente documento para su uso en combiterapia (complementaria o inicial) con metformina (p. ej., en una cantidad diaria total de 500 a 2000 mg de clorhidrato de metformina, tal como, p. ej., 500 mg, 850 mg o 1000 mg una o dos veces al día).
Con respecto a la realización B, los métodos de síntesis de los inhibidores de DPP-4 de la realización B se describen en la bibliografía científica y/o en documentos de patente publicados, particularmente en los citados en el presente documento.
Las dosis y formas farmacéuticas adecuadas de los inhibidores de DPP-4 puede determinarlas un experto en la materia y pueden incluir las descritas en el presente documento o en las referencias pertinentes.
Para aplicación farmacéutica en vertebrados homeotermos (de sangre caliente), en particular, seres humanos, los compuestos de esta divulgación se utilizan normalmente en dosis de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente a 0,1-15 mg/kg, en cada caso de 1 a 4 veces al día. Con este propósito, los compuestos, opcionalmente combinados con otras sustancias activas, pueden incorporarse junto con uno o más transportadores y/o diluyentes convencionales inertes, p. ej., con almidón de maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias grasas como grasas duras o mezclas adecuadas de las mismas en preparaciones galénicas convencionales como comprimidos sencillos
o recubiertos, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios.
Por tanto, las composiciones farmacéuticas según esta divulgación, que comprenden los inhibidores de DPP-4 como se define en el presente documento, las prepara el experto utilizando excipientes de formulación farmacéuticamente aceptables como se describe en la técnica. Como ejemplos de dichos excipientes se incluyen, sin limitación, diluyentes, aglutinantes, transportadores, cargas, lubricantes, promotores de flujo, retardantes de cristalización, disgregantes, solubilizantes, colorantes, reguladores de pH, tensioactivos y emulsionantes.
Como ejemplos de diluyentes adecuados para los compuestos según la realización A se incluyen polvo de celulosa, hidrogenofosfato de calcio, eritritol, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, manitol, almidón pregelatinizado o xilitol.
Como ejemplos de lubricantes adecuados para los compuestos según la realización A se incluyen talco, polietilenglicol, behenato de calcio, estearato de calcio, aceite de ricino hidrogenado o estearato de magnesio.
Como ejemplos de aglutinantes adecuados para los compuestos según la realización A se incluyen copovidona (copolimerizados de vinilpirrolidona con otros derivados de vinilo), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), polivinilpirrolidona (povidona), almidón pregelatinizado o hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC).
Como ejemplos de disgregantes adecuados para los compuestos según la realización A se incluyen almidón de maíz o crospovidona.
Los métodos adecuados para preparar formulaciones farmacéuticas de los inhibidores de DPP-4 según la realización A de la divulgación son
• compresión directa de la sustancia activa en mezclas de polvo con excipientes de compresión adecuados para la fabricación de comprimidos;
• granulación con excipientes adecuados y mezcla posterior con excipientes adecuados y compresión posterior para la fabricación de comprimidos así como recubrimiento pelicular; o
• envasado de mezclas de polvo o gránulos en cápsulas.
Los métodos de granulación adecuados son
• granulación húmeda en el mezclador intensivo seguida de secado en lecho fluido;
• granulación en un recipiente;
• granulación en lecho fluido; o
• granulación en seco (p. ej., mediante compactación con rodillo) con excipientes adecuados y posterior compresión para la fabricación de comprimidos o envasado en cápsulas.
Una composición ilustrativa (p. ej., núcleo de un comprimido) de un inhibidor de DPP-4 según la realización A de la divulgación, comprende manitol como primer diluyente, almidón pregelatinizado como segundo diluyente con propiedades aglutinantes adicionales, el aglutinante copovidona, el almidón de maíz como disgregante y estearato de magnesio como lubricante; en donde la copovidona y/o el almidón de maíz pueden ser opcionales.
Un comprimido de un inhibidor de DPP-4 según la realización A de la divulgación puede estar recubierto con una película, comprendiendo, preferentemente, el recubrimiento pelicular, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polietilenglicol (PEG), talco, dióxido de titanio y óxido de hierro (p. ej., rojo y/o amarillo).
Para detalles sobre las formas farmacéuticas, las formulaciones y la administración de los inhibidores de DPP-4 de esta divulgación y/o de los agonistas del receptor de GLP-1 de esta divulgación, se hace referencia a bibliografía científica y/o a documentos de patente publicados, particularmente los citados en el presente documento.
En una realización preferida, el elemento inhibidor de DPP-4 de la combinación según la divulgación, se administra preferiblemente por vía oral. En otra realización preferida, el componente agonista del receptor de GLP-1 de la combinación, se administra preferentemente mediante inyección.
Las formulaciones inyectables de los agonistas del receptor de GLP-1 de esta divulgación pueden prepararse según técnicas de formulación conocidas, p. ej., utilizando transportadores líquidos adecuados, que normalmente comprenden agua estéril, y, opcionalmente, otros aditivos, p. ej. para ayudar a la solubilidad o para la conservación o similares, para obtener soluciones o suspensiones inyectables.
Las composiciones (o formulaciones) farmacéuticas pueden envasarse de diversas maneras. En general, un artículo de distribución incluye un recipiente que contiene la composición farmacéutica en una forma apropiada. Los comprimidos normalmente se envasan en un envase primario apropiado para facilitar su manipulación, distribución y almacenamiento y para garantizar la estabilidad adecuada de la composición en contacto prolongado con el medio ambiente durante el almacenamiento. Los envases primarios para comprimidos pueden ser frascos o blísteres.
Un frasco adecuado, p. ej., para una composición o combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de DPP-4 según la realización A de la divulgación, puede ser de vidrio o polímero (preferentemente polipropileno (PP) o polietileno de alta densidad (HD-PE)) y cerrarse con un tapón de rosca. El tapón de rosca puede estar provisto de un cierre de seguridad a prueba de niños (p. ej., cierre por presión y giro) para impedir o dificultar el acceso de los niños al contenido. Si es necesario (p. ej., en regiones con mucha humedad), mediante el uso adicional de un desecante (tal como, p. ej., arcilla de bentonita, tamices moleculares o, preferentemente, gel de sílice) se puede prolongar la vida útil de la composición envasada.
Un blíster adecuado, p. ej., para una composición o combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de DPP-4 según la realización A de la divulgación, comprende o está formado por una lámina superior (que los comprimidos pueden atravesar) y una parte inferior (con bolsillos para los comprimidos). La lámina superior puede contener una lámina metálica, en particular, una lámina de aluminio o aleación de aluminio (p. ej., con un espesor de 20 pm a 45 pm, preferentemente de 20 pm a 25 pm) que está recubierta con una capa de polímero termosellado en su lado interior (lado de sellado). La parte inferior puede contener una lámina polimérica multicapa (tal como, p. ej., poli(cloruro de vinilo) (PVC) recubierta con poli(cloruro de vinilideno) (PVDC); o una lámina de PVC laminada con poli(clorotrifluoroetileno) (PCTFE)) o una lámina multicapa de polímero-metal-polímero (tal como, p. ej., una composición de PVC/aluminio/poliamida laminada conformable en frío).
Para garantizar un período de almacenamiento prolongado, especialmente en condiciones climáticas cálidas y húmedas, puede utilizarse una envoltura o bolsa adicional fabricada de una lámina multicapa de polímero-metalpolímero (p. ej., una composición laminada de polietileno/aluminio/poliéster) para los envases tipo blíster. Un desecante suplementario (tal como, p. ej., arcilla de bentonita, tamices moleculares o, preferentemente, gel de sílice) en este envase de bolsa puede prolongar aún más la vida útil en condiciones tan extremas.
El artículo puede comprender además una etiqueta o prospecto, que hacen referencia a instrucciones habitualmente incluidas en envases comerciales de productos terapéuticos, que pueden contener información sobre las indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones y/o advertencias relativas al uso de dichos productos terapéuticos. En una realización, la etiqueta o los prospectos indican que la composición puede utilizarse para cualquiera de los fines descritos en el presente documento.
Con respecto a la primera realización (realización A), la dosis normalmente necesaria de los inhibidores de DPP-4 mencionados en el presente documento en la realización A, cuando se administra por vía intravenosa, es de 0,1 mg a 10 mg, preferentemente de 0,25 mg a 5 mg, y cuando se administra por vía oral, es de 0,5 mg a 100 mg, preferentemente de 2,5 mg a 50 mg o de 0,5 mg a 10 mg, más preferentemente de 2,5 mg a 10 mg o de 1 mg a 5 mg, en cada caso de 1 a 4 veces al día. Por tanto, p. ej., la dosis de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1 -il)-xantina, cuando se administra por vía oral, es de 0,5 mg a 10 mg por paciente al día, preferentemente de 2,5 mg a 10 mg o de 1 mg a 5 mg por paciente al día.
Una forma farmacéutica preparada con una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de DPP-4 mencionado en el presente documento en la realización A, contiene el principio activo en un intervalo de dosificación de 0,1-100 mg. Por tanto, son dosis particulares de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, p. ej., 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg y 10 mg.
Una realización especial de los inhibidores de DPP-4 de esta divulgación se refiere a los inhibidores de DPP-4 administrados por vía oral que son terapéuticamente eficaces a niveles de dosis bajos, p. ej., a niveles de dosis orales < 100 mg o < 70 mg por paciente al día, preferentemente < 50 mg, más preferentemente < 30 mg o < 20 mg, incluso más preferentemente de 1 mg a 10 mg, particularmente de 1 mg a 5 mg (más particularmente 5 mg), por paciente al día (si es necesario, dividido en 1 a 4 monodosis, particularmente en 1 o 2 monodosis, que pueden ser del mismo tamaño, preferentemente, administrado por vía oral una o dos veces al día (más preferentemente una vez al día), de manera ventajosa, administrado en cualquier momento del día, con o sin alimentos. Por tanto, por ejemplo, la cantidad oral diaria de 5 mg de BI 1356 puede administrarse en un régimen de dosificación de una vez al día (es decir, 5 mg de BI 1356 una vez al día) o en un régimen de dosificación de dos veces al día (es decir, 2,5 mg de BI 1356 dos veces al día), en cualquier momento del día, con o sin alimentos.
El agonista del receptor de GLP-1 se administra por normalmente mediante inyección subcutánea, p. ej., desde tres veces al día, dos veces al día, una vez al día hasta una inyección semanal. Un experto en la materia puede determinar las dosis y formas farmacéuticas adecuadas del agonista del receptor de GLP-1.
Por ejemplo, la exenatida se administra dos veces al día mediante inyección subcutánea (Byetta, 5-30 pg, particularmente 5-20 pg, preferentemente 5-10 pg, siendo las dosis específicas de 5 o 10 pg) antes de una comida principal.
La exenatida LAR se administra una vez a la semana mediante inyección subcutánea (0,1-3 mg, particularmente de 0,5 mg a 2,0 mg, siendo las dosis específicas de 0,8 mg o 2,0 mg).
La liraglutida se administra una vez al día mediante inyección subcutánea (Victoza, 0,5-3 mg, particularmente de 0,5 mg a 2 mg, siendo las dosis específicas de 0,6 mg, 0,9 mg, 1,2 mg o 1,8 mg). La taspoglutida se administra una vez a la semana mediante inyección subcutánea (1-30 mg, siendo las dosis específicas de 1 mg, 8 mg, 10 mg, 20 mg o 30 mg).
La semaglutida se administra una vez a la semana mediante inyección subcutánea (0,1-1,6 mg). La albiglutida se administra una vez a la semana mediante inyección subcutánea (4-30 mg, siendo las dosis específicas de 4 mg, 15 mg o 30 mg).
La lixisenatida se administra una vez al día mediante inyección subcutánea (10-20 |jg, siendo las dosis específicas son 10 jg , 15 jg o 20 jg).
La dulaglutida se administra una vez a la semana mediante inyección subcutánea (0,25-3 mg, siendo las dosis específicas de 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg o 3,0 mg).
Además del suministro mediante inyección, pueden contemplarse otras vías de administración de los agonistas del receptor de GLP-1, por ejemplo, los agonistas del receptor de GLP-1 para su uso en combiterapia, en cuanto al significado de esta divulgación, también incluyen, sin limitación, los que son adecuados y/o se formulan para suministro por vía oral, suministro continuo (subcutáneo), suministro pulmonar (p. ej., mediante inhalación) o suministro nasal o transdérmico (p. ej., mediante un parche), prefiriéndose la inyección subcutánea.
La dosificación de los principios activos en las combinaciones y composiciones de acuerdo con la presente divulgación puede variar, aunque la cantidad de los principios activos será tal que se obtenga una forma farmacéutica adecuada. Por tanto, la dosis y la forma farmacéutica seleccionadas dependerán del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración y de la duración del tratamiento. Los intervalos de dosificación adecuados para la combinación van desde la dosis máxima tolerada para el agente único hasta dosis más bajas, p. ej., a una décima parte de la dosis máxima tolerada.
Un inhibidor de DPP-4 particularmente preferido, que debe destacarse en cuanto al significado de esta divulgación, es 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina (también conocida como BI 1356 o linagliptina). BI 1356 presenta una fuerza elevada, una duración de acción de 24 h y una amplia ventana terapéutica. En pacientes con diabetes tipo 2 que reciben múltiples dosis orales de 1, 2,5, 5 o 10 mg de BI 1356 una vez al día durante 12 días, BI 1356 muestra un perfil farmacodinámico y farmacocinético favorables (véase, por ejemplo, la Tabla i a continuación) con un rápido alcance del estado estacionario (p. ej., se alcanzan niveles plasmáticos en estado estacionario (> 90 % de la concentración plasmática previa a la dosis el día 13) entre el segundo y el quinto día de tratamiento en todos los grupos de dosis), poca acumulación (p. ej., con una relación de acumulación media Ra, abc á 1,4 con dosis superiores a 1 mg) y se conserva un efecto duradero sobre la inhibición de DPP-4 (p. ej., con una inhibición casi completa (> 90 %) de DpP-4 a los niveles de dosis de 5 mg y 10 mg, es decir, 92,3 y 97,3 % de inhibición en estado estacionario, respectivamente, y > 80 % de inhibición durante un intervalo de 24 h después de la ingesta del fármaco), así como una disminución significativa de las fluctuaciones postprandiales de glucemia a las 2 h en > 80 % (ya el Día 1) en dosis > 2,5 mg, y siendo la cantidad acumulada del compuesto original inalterado excretado en la orina el Día 1 inferior al 1 % de la dosis administrada y aumentando hasta no más de aproximadamente el 3-6 % el día 12 (el aclaramiento renal CLr,ss es de aproximadamente 14 a aproximadamente 70 ml/min para las dosis orales administradas, p. ej., para la dosis de 5 mg el aclaramiento renal es de aproximadamente 70 ml/min). En personas con diabetes tipo 2, BI 1356 muestra una seguridad y tolerabilidad similares a las de un placebo. Con dosis bajas de aproximadamente > 5 mg, BI 1356 actúa como un verdadero fármaco oral una vez al día con una duración total de 24 h de inhibición de DPP-4. A niveles de dosis orales terapéuticas, BI 1356 se excreta principalmente por vía hepática y solo en menor medida (aproximadamente < 7 % de la dosis oral administrada) por vía renal. BI 1356 se excreta principalmente sin cambios a través de la bilis. La fracción de BI 1356 eliminada por vía renal aumenta muy ligeramente con el tiempo y con el aumento de la dosis, por lo que probablemente no habrá necesidad de modificar la dosis de BI 1356 dependiendo de la función renal de los pacientes. La eliminación no renal de BI 1356 junto con su bajo potencial de acumulación y amplio margen de seguridad puede ser de gran beneficio en una población de pacientes que tiene una alta frecuencia de insuficiencia renal y nefropatía diabética.
Tabla i: Media geométrica (Mediag) y coeficiente de variación geométrica (CVg) de los parámetros farmacocinéticos _______________________________ de BI 1356 en estado estacionario (Día 12)_______________________________ Parámetro 1 mg Mediag (CVg) 2,5 mg Mediag (CVg) 5 mg Mediag (CVg) 10 mg Mediag (CVg)
ABC 40,2 (39,7) 85,3 (22,7) 118 (16,0) 161 (15,7)0-24
[nmolh/l]
ABCt,ss 81,7 (28,3) 117 (16,3) 158 (10,1) 190 (17,4)
[nmolh/l]
(continuación)
Parámetro 1 mg Mediag (CVg) 2,5 mg Mediag (CVg) 5 mg Mediag (CVg) 10 mg Mediag (CVg)
Cmáx [nmol/l] 3,13 (43,2) 5,25 (24,5) 8,32 (42,4) 9,69 (29,8)
Cmáx, ss [nmol/l] 4,53 (29,0) 6,58 (23,0) 11,1 (21,7) 13,6 (29,6) tmáx* [h] 1,50 [1,00-3,00] 2,00 [1,00-3,00] 1,75 [0,92-6,02] 2,00 [1,50-6,00] tmáx,ss [h] 1,48 [1,00-3,00] 1,42 [1,00-3,00] 1,53 [1,00-3,00] 1,34 [0,50-3,00] t/, SS [h] 121 (21,3) 113 (10,2) 131 (17,4) 130 (11,7) t / de 23,9 (44,0) 12,5 (18,2) 11,4 (37,4) 8,59 (81,2) acumulación
[h]
Ra, Cmáx 1,44 (25,6) 1,25 (10,6) 1,33 (30,0) 1,40 (47,7)
Ra, ABC 2,03 (30,7) 1,37 (8,2) 1,33 (15,0) 1,18 (23,4) fe0-24[%] NC 0,139 (51,2) 0,453 (125) 0,919 (115) feT,Ss [%] 3,34 (38,3) 3,06 (45,1) 6,27 (42,2) 3,22 (34,2) CLr,ss [ml/min] 14,0 (24,2) 23,1 (39,3) 70 (35,0) 59,5 (22,5)
* mediana e intervalo [mín-máx]
NC no calculado ya que la mayoría de los valores están por debajo del límite inferior de cuantificación
Dado que con frecuencia se producen simultáneamente diferentes trastornos funcionales metabólicos, muy a menudo está indicado combinar varios principios activos diferentes entre sí. Por tanto, dependiendo de los trastornos funcionales diagnosticados, se pueden obtener mejores resultados del tratamiento si un inhibidor de DPP-4 se combina con sustancias activas habituales para los trastornos respectivos, tales como, p. ej., una o más sustancias activas seleccionadas entre las demás sustancias antidiabéticas, especialmente sustancias activas que reducen el nivel de azúcar en sangre o el nivel de lípidos en la sangre, elevan el nivel de HDL en la sangre, disminuyen la presión arterial o están indicadas en el tratamiento de la aterosclerosis o la obesidad.
Los inhibidores de la DPP-4 mencionados anteriormente - además de su uso en monoterapia - también pueden usarse junto con otras sustancias activas, mediante lo cual se pueden obtener mejores resultados de tratamiento. Dicho tratamiento combinado podrá darse como una combinación libre de las sustancias o en forma de una combinación fija, por ejemplo, como un comprimido o una cápsula. Las formulaciones farmacéuticas de la combinación necesaria para ello pueden obtenerse comercialmente como composiciones farmacéuticas o puede formularlas el experto utilizando métodos convencionales. Las sustancias activas que pueden obtenerse comercialmente como composiciones farmacéuticas se describen en numerosos lugares en el estado de la técnica, por ejemplo en la lista de fármacos que aparece anualmente, la "Rote Liste ®" de la asociación federal de la industria farmacéutica, o en la recopilación actualizada anualmente de información de los fabricantes sobre fármacos de venta con receta conocida como "Physicians' Desk Reference".
Son ejemplos de compañeros de combinación antidiabéticos, la metformina; las sulfonilureas, tales como, glibenclamida, tolbutamida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glibornurida y gliclazida; nateglinida; repaglinida; mitiglinida, tiazolidinedionas, tales como, rosiglitazona y pioglitazona; moduladores de PPAR gamma, tales como, metaglidasas; agonistas de PPAR gamma, tales como, mitoglitazona, INT-131, balaglitazona o rivoglitazona; antagonistas de PPAR gamma; moduladores de PPAR gamma/alfa, tales como, tesaglitazar, muraglitazar, aleglitazar, indeglitazar y KRP297; moduladores de PPAR gamma/alfa/delta, tales como, p. ej., lobeglitazona; activadores de AMPK tales como AICAR; inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC1 y ACC2); inhibidores de diacilglicerolacetiltransferasa (DGAT); agonistas de GCRP de células beta pancreáticas, tales como, agonistas de receptores SMT3 y GPR119, tales como los agonistas de GPR119, 5-etil-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina o 5-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-ilmetoxi]-2-(4-metanosulfonil-fenil)-piridina; inhibidores de 11p-HSD; agonistas o análogos de FGF19; bloqueadores de alfa glucosidasa, tales como, acarbosa, voglibosa y miglitol; antagonistas de alfa2; insulina y análogos de insulina, tales como, insulina humana, insulina lispro, insulina glusilina, insulina aspart obtenida mediante tecnología de ADNr, insulina NPH, insulina detemir, insulina degludec, insulina tregopil, suspensión de insulina zinc e insulina glargina; péptido inhibidor gástrico (PIG); amilina y análogos de amilina (p. ej., pramlintida o davalintida); GLP-1 y análogos de g LP-1, tales como, Exendina-4, p. ej., exenatida, exenatida LAR, liraglutida, taspoglutida, lixisenatida (AVE-0010), LY-2428757 (una versión PEGilada de GLP-1), dulaglutida (LY-2189265), semaglutida o albiglutida; inhibidores de SGLT2, tales como, p. ej., dapagliflozina, sergliflozina (KGT-1251), atigliflozina, canagliflozina o (1S)-1,5-anhidro-1-[3-(1-benzotiofen-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol, ipragliflozina, tofogliflozina, luseogliflozina; inhibidores de la proteína tirosina-fosfatasa (p. ej., trodusquemina); inhibidores de glucosa-6-fosfatasa; moduladores de fructosa-1,6-bisfosfatasa; moduladores de glucógeno fosforilasa; antagonistas de receptores de glucagón; inhibidores de fosfoenol piruvato carboxi cinasa (PEPCK); inhibidores de piruvato deshidrogenasa cinasa (PDK); inhibidores de tirosina cinasas (de 50 mg a 600 mg), tales como, cinasa receptora del PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) (véanse los documentos EP-A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281 y WO 2006/041976) o de serina/treonina cinasas; moduladores
de glucocinasa/proteínas reguladoras, incl. activadores de glucocinasa; inhibidores de glucógeno sintasa cinasa; inhibidores de inositol 5-fosfatasa tipo 2 con dominio SH2 (SHIP2); inhibidores de IKK, tales como, salicilato en dosis altas; inhibidores de JNK1; inhibidores de proteína cinasa C-theta; agonistas de beta 3, tales como, ritobegrón, YM 178, solabegrón, talibegrón, N-5984, GRC-1087, rafabegrón, FMP825; inhibidores de aldosa reductasa, tales como, AS 3201, zenarestat, fidarestat, epalrestat, ranirestat, NZ-314, CP-744809 y CT-112; inhibidores de SGLT-1 o SGLT-2; inhibidores del canal KV 1.3; moduladores GPR40, tales como, p. ej., ácido [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acético; inhibidores de SCD-1; antagonistas de CCR-2; agonistas de receptores de dopamina (mesilato de bromocriptina [Cycloset]); ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenil)-4-oxobutanoico; estimulantes de sirtuina; y otros inhibidores de DPP IV.
La metformina generalmente se administra en dosis que varían de aproximadamente 500 mg a 2000 mg hasta 2500 mg al día usando varios regímenes de dosificación de aproximadamente 100 mg a 500 mg o de 200 mg a 850 mg (1 a 3 veces al día), o de aproximadamente 300 mg a 1000 mg una o dos veces al día, o metformina de liberación retardada en dosis de aproximadamente 100 mg a 1000 mg o preferentemente de 500 mg a 1000 mg una o dos veces al día o de aproximadamente 500 mg a 2000 mg una vez al día. Las dosis particulares pueden ser de 250, 500, 625, 750, 850 y 1000 mg de clorhidrato de metformina.
Para niños de 10 a 16 años, la dosis inicial recomendada de metformina es de 500 mg administrados una vez al día. Si esta dosis no produce resultados adecuados, la dosis puede aumentarse a 500 mg dos veces al día. Se pueden realizar aumentos adicionales en incrementos de 500 mg semanales hasta una dosis diaria máxima de 2000 mg, administrados en dosis divididas (p. ej., 2 o 3 dosis divididas). La metformina puede administrarse con alimentos para disminuir las náuseas.
Una dosis de pioglitazona suele ser de aproximadamente 1-10 mg, 15 mg, 30 mg o 45 mg una vez al día.
La rosiglitazona normalmente se administra en dosis de 4 a 8 mg una vez (o dividida en dos veces) al día (las dosis habituales son de 2, 4 y 8 mg).
La glibenclamida (gliburida) normalmente se administra en dosis de 2,5-5 a 20 mg una vez (o dividida en dos veces) al día (las dosis habituales son de 1,25, 2,5 y 5 mg), o la glibenclamida micronizada en dosis de 0,75-3 a 12 mg una vez (o dividida en dos veces) al día (las dosis habituales son de 1,5, 3, 4,5 y 6 mg).
La glipizida normalmente se administra en dosis de 2,5 a 10-20 mg una vez al día (o hasta 40 mg divididos dos veces) al día (las dosis habituales son de 5 y 10 mg), o la glibenclamida de liberación prolongada en dosis de 5 a 10 mg (hasta 20 mg) una vez al día (las dosis habituales son de 2,5, 5 y 10 mg).
La glimepirida generalmente se administra en dosis de 1-2 a 4 mg (hasta 8 mg) una vez al día (las dosis habituales son de 1, 2 y 4 mg).
Normalmente, una combinación doble de glibenclamida/metformina se administra en dosis de 1,25/250 una vez al día a 10/1000 mg dos veces al día. (las dosis habituales son de 1,25/250, 2,5/500 y 5/500 mg).
Normalmente, una combinación doble de glipizida/metformina se administra en dosis de 2,5/250 a 10/1000 mg dos veces al día (las dosis habituales son de 2,5/250, 2,5/500 y 5/500 mg).
Normalmente, una combinación doble de glimepirida/metformina se administra en dosis de 1/250 a 4/1000 mg dos veces al día.
Normalmente, una combinación doble de rosiglitazona/glimepirida se administra en dosis de 4/1 una o dos veces al día a 4/2 mg dos veces al día (las dosis habituales son de 4/1,4/2, 4/4, 8/2 y 8/4 mg). Normalmente, una combinación doble de pioglitazona/glimepirida se administra en dosis de 30/2 a 30/4 mg una vez al día (las dosis habituales son de 30/4 y 45/4 mg).
Normalmente, una combinación doble de rosiglitazona/metformina se administra en dosis de 1/500 a 4/1000 mg dos veces al día (las dosis habituales son de 1/500, 2/500, 4/500, 2/1000 y 4/1000 mg).
Normalmente, una combinación doble de pioglitazona/metformina se administra en dosis de 15/500 una o dos veces al día a 15/850 mg tres veces al día (las dosis habituales son de 15/500 y 15/850 mg).
Normlalmente, la nateglinida, un secretagogo de insulina no sulfonilurea, se administra en dosis de 60 a 120 mg con las comidas (hasta 360 mg/día, las dosis normales son de 60 y 120 mg); la repaglinida normalmente se administra en dosis de 0,5 a 4 mg con las comidas (hasta 16 mg/día, las dosis normales son de 0,5, 1 y 2 mg). Se dispone de una combinación doble de repaglinida/metformina en dosis de 1/500 y 2/850 mg.
Normalmente, la acarbosa se administra en dosis de 25 a 100 mg con las comidas. El miglitol normalmente se administra en dosis de 25 a 100 mg con las comidas.
Son ejemplos de compañeros de combinación que reducen el nivel de lípidos en la sangre los inhibidores de HMG-CoA-reductasa, tales como simvastatina, atorvastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastatina, pitavastatina y rosuvastatina; fibratos, tales como, bezafibrato, fenofibrato, clofibrato, gemfibrozilo, etofibrato y etofilinclofibrato; ácido nicotínico y sus derivados tales como acipimox; agonistas de PPAR alfa; agonistas de PPAR delta, tales como, p. ej., ácido {4-[(R)-2-etoxi-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; inhibidores de acicloenzima A:colesterolaciltransferasa (ACAT; EC 2.3.1.26), tales como, avasimiba; inhibidores de absorción de colesterol tales como ezetimiba; sustancias que se unen al ácido biliar, tales como, colestiramina, colestipol y colesevelam; inhibidores del transporte de ácidos biliares; sustancias activas moduladoras de HDL, tales como, D4F, D4F inverso, sustancias activas moduladoras de LXR y sustancias activas moduladoras de FXR; inhibidores de CETP, tales como, torcetrapib, JTT-705 (dalcetrapib) o el compuesto 12 del documento WO 2007/005572 (anacetrapib); moduladores de receptores de LDL; inhibidores de MTP (p. ej., lomitapida); y ARN antisentido de ApoB100.
Una dosis de atorvastatina suele ser de 1 mg a 40 mg o de 10 mg a 80 mg una vez al día.
Son ejemplos de compañeros de combinación que reducen la presión arterial, los beta bloqueadores, tales como, atenolol, bisoprolol, celiprolol, metoprolol y carvedilol; diuréticos, tales como, hidroclorotiazida, clortalidona, xipamida, furosemida, piretanida, torasemida, espironolactona, eplerenona, amilorida y triamtereno; bloqueadores del canal de calcio, tales como, amlodipino, nifedipino, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lacidipina, lercanipidina, manidipina, isradipina, nilvadipina, verapamilo, gallopamilo y diltiazem; inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina), tales como, ramipril, lisinopril, cilazapril, quinapril, captopril, enalapril, benazepril, perindopril, fosinopril y trandolapril; así como bloqueadores de receptores de angiotensina II (BRA), tales como, telmisartán, candesartán, valsartán, losartán, irbesartán, olmesartán, azilsartán y eprosartán.
Una dosis de telmisartán suele ser de 20 mg a 320 mg o de 40 mg a 160 mg al día.
Son ejemplos de compañeros de combinación que aumentan el nivel de HDL en la sangre, los inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP, por sus siglas del inglés); inhibidores de lipasa endotelial; reguladores de ABC1; antagonistas de LXR alfa; agonistas de LXR beta; agonistas de PPAR delta; reguladores de LXR alfa/beta, y sustancias que aumentan la expresión y/o concentración plasmática de la apolipoproteína A-I.
Son ejemplos de compañeros de combinación para el tratamiento de la obesidad, la sibutramina; tetrahidrolipstatina (orlistat); alizima (cetilistat); dexfenfluramina; axokine; antagonistas del receptor 1 de cannabinoides, tales como, el antagonista CB1, rimonobant; antagonistas de receptores de MCH-1; agonistas de receptores de MC4; antagonistas de NPY5 y NPY2 (p. ej., velneperit); agonistas de Rbeta3A (receptores beta 3 adrenérgicos), tales como, SB-418790 y AD-9677; agonistas de receptores de 5Ht2c, tales como, APD 356 (lorcaserina); inhibidores de miostatina; Acrp30 y adiponectina; inhibidores de esteroil-CoA desaturasa (SCD1); inhibidores de ácido graso sintasa (AGS); agonistas de receptores de CCK; moduladores de receptores de grelina; Pyy 3-36; antagonistas de receptores de orexina; y tesofensina; así como las combinaciones dobles de bupropión/naltrexona, bupropión/zonisamida, topiramato/fentermina y pramlintida/metreleptina.
Son ejemplos de compañeros de combinación para el tratamiento de la aterosclerosis, los inhibidores de fosfolipasa A2; inhibidores de tirosina cinasas (de 50 mg a 600 mg), tales como, cinasa receptora del PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) (véanse los documentos EP-A-564409, WO 98/35958, Us 5093330, w O 2004/005281 y WO 2006/041976); anticuerpos de oxLDL y vacunas de oxLDL; apoA-1 Milano; ASA; e inhibidores de VCAM-1.
El alcance de la presente divulgación no debe limitarse a las realizaciones específicas descritas en el presente documento. Diversas modificaciones de la divulgación, además de las descritas en el presente documento, pueden ser obvias para los expertos en la materia a partir de la presente divulgación.
Otras realizaciones, características y ventajas de la presente divulgación pueden ser obvias a partir de los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos siguientes sirven para ilustrar, como ejemplo, los principios de la divulgación sin limitarla.
Ejemplos
El objetivo de este estudio es evaluar los efectos de la administración repetida de un agonista del receptor de GLP-1, tal como, p. ej., exenatida (30 pg/kg/día s.c.) mediante minibomba subcutánea durante 10 o 28 días y exenatida (30 pg/kg/día s.c.) durante 10 días, seguido de vehículo o BI 1356 (3 mg/kg v.o.) administrada por vía oral según el peso corporal en ratas Wistar hembra con obesidad inducida por dieta (OID) (es decir, en un modelo animal de obesidad). BI 1356 es un compuesto novedoso con potencial para el tratamiento de la obesidad/diabetes. Todos los procedimientos experimentales relacionados con el uso de animales de laboratorio se llevan a cabo bajo un Certificado de designación del Ministerio del Interior.
Metodología:
Se induce la obesidad en ratas hembra Wistar durante 20 semanas dando a los animales libre acceso a una dieta en polvo rica en grasa (VRF1 más 20 % de manteca de cerdo), chocolate molido, cacahuete molido y agua corriente, en todo momento. Dos semanas antes del inicio de las lecturas de referencia, los animales se instalan individualmente en jaulas de polipropileno con suelo de rejilla de alambre para poder registrar la ingesta de alimento de cada rata. Después de un período de inicial de 5 días, las minibombas osmóticas (2ML2) que suministran vehículo o exenatida, se implantan por vía subcutánea (s.c.) con anestesia. La cirugía se realiza durante dos días, por lo que el estudio se divide en dos grupos (escalonados en un día) y los datos se agrupan. El día 11, las minibombas osmóticas se retiran de todos los animales y se reemplazan por una bomba nueva (2ML4) que contiene vehículo o exenatida durante 10 días. Además, los animales se tratan por vía oral con vehículo (Natrosol al 0,5 %) o BI 1356 y el peso corporal se registra diariamente como se muestra en la Figura 1.
Cuando las minibombas osmóticas comienzan a emerger a través de los cortes de la herida, los animales se vuelven a cortar en una sola ocasión por animal. Las ratas se retiran del laboratorio de alimentación durante aproximadamente 30 min y la herida se vuelve a sellar con anestesia breve (-10 min). Si la herida vuelve a abrirse, se prescinde de la rata.
Resultados: La exenatida conduce a una pérdida de peso significativa durante los 11 primeros días. Cuando los animales reciben vehículo vehículo a partir del día 11, vuelven a subir de peso. Sin embargo, los animales tratados adicionalmente con el inhibidor de DPP 4, BI 1356, estabilizan su peso corporal en el nuevo nivel de peso y son significativamente más livianos que los animales de control tratados con vehículo (véase la Figura 1).
Procedimientos quirúrgicos específicos: Los animales se anestesian con anestesia gaseosa (isoflurano). De manera específica, la anestesia se induce con isoflurano (5 %), O2 (2 l/min), N2O (2 l/min). Durante este tiempo se rasura el lugar del implante. Toda cirugía utilizará técnica aséptica.
Durante la cirugía, la anestesia se mantiene con isoflurano al 2 %, con O2 (1 I/min) y N2O (1 l/min). La incisión se ubica en el costado, se crea un bolsillo de tamaño adecuado y se inserta la bomba. Las bombas se llenan con vehículo o exenatida poco antes de la implantación. La herida se sella con uno o más clips para heridas (VetTech Solutions). Sobre la herida se aplica Betadine pulverizado y el apósito Opsite. Inmediatamente después de la cirugía, la corriente de gas N2O se elimina y el O2 se aumenta a un caudal de 2 l/min. Después de aproximadamente 1 minuto, el isoflurano se desactiva. Una vez que los animales comienzan a mostrar signos de recuperación (p. ej., mayor frecuencia respiratoria, movimiento de la cola y/o de las extremidades), se colocan en la jaula doméstica sobre una esterilla térmica con una lámpara de calor presente. Los animales se controlan detenidamente hasta 2 horas después de la cirugía y hasta que se recuperan por completo. Tan pronto como las ratas se recuperan de la anestesia, tienen libre acceso a comida y agua.
Figura 1: Evolución de peso corporal
Figura 1: Los resultados son medias ajustadas eem; n=5-51 (los valores n entre paréntesis son el número restante el día 21). Los eem (errores estándar de la media) se calculan a partir de los residuales del modelo estadístico. Datos analizados por ANCOVA con el peso corporal el día 1 como covariable. Las comparaciones múltiples con el grupo de control que recibe vehículo se realizan mediante la prueba de la t múltiple. Diferencias significativas del control que recibe vehículo: *p <0,05, **p <0,01, ***p <0,001. Diferencias significativas de Exenatida 30 pg/kg/día (Día 1-10) vehículo (desde el Día 11): #p <0,05, ##p <0,01 (prueba de la t múltiple). Los valores porcentuales son la pérdida de peso en comparación con el vehículo el Día 21.
Los animales tratados con exenatida muestran mayor frecuencia de alteraciones de la piel, lo que a menudo conduce a sacrificar a los respectivos animales. Los animales tratados con linagliptina, muestran mejor supervivencia (véase la Figura 2, p. ej., después de aproximadamente 22-23 días de tratamiento, los animales tratados con vehículo (A), muestran una supervivencia de aproximadamente 65 %, los animales tratados con exenatida+vehículo (B), muestran una supervivencia de aproximadamente 67 %, los animales tratados con exenatida+BI 1356 (E), muestran una supervivencia de aproximadamente 75 %, y los animales tratados con exenatida (F), muestran una supervivencia de aproximadamente 45 %).
Figura 2: Gráficos de supervivencia
Figura 3: La linagliptina atenúa el rebote del aumento de peso corporal (incluida la grasa corporal) después de la interrupción del tratamiento con agonistas de GLP-1R (p. ej., exendina-4)
20 - Día 1 - Dia 11 Día 11 - Día 21
Figura 3: Los resultados son el cambio medio en el peso corporal de ratas Wistar hembra obesas tratadas con exenatida durante un período de 10 o 21 días (n=5-11; los datos de los Días 1-11 con exenatida se agrupan e incluyen todos los datos de los animales tratados con exenatida durante este período). Las medias se ajustan con respecto a las diferencias entre los pesos corporales de los diferentes grupos de tratamiento al inicio del estudio (Día 1). Los EEM se calculan a partir de los residuales del modelo estadístico. El día 11, la minibomba se retiró y se reemplazó por una segunda minibomba. Los animales tratados con exenatida durante 10 días se cambiaron a tratamiento con vehículo durante el resto del estudio. El cambio en el peso corporal de los animales tratados con el inhibidor de DPP-4, la linagliptina (3 mg/kg v.o.), sobre la retirada de la exenatida, se ilustra en la figura (primera barra desde la derecha): Exenatida; segunda barra
desde la derecha: Exenatida seguida de Linagliptina; tercera barra desde la derecha: Exenatida seguida de Vehículo).
Se realizaron comparaciones múltiples frente al grupo de control que recibió vehículo mediante la prueba de la t múltiple. Diferencias significativas del control que recibe vehículo: *p <0,05; **p <0,01. Diferencias significativas de Exenatida 30 pg/kg/día (Día 1-10) vehículo s.c. y v.o. (a partir del Día 11): #p =0,07 (prueba de la t múltiple).
Figura 4: La suspensión del agonista de GLP-1R (p. ej., exendina-4) y el reemplazo por linagliptina, impide la recuperación de peso de la grasa corporal
Tabla (a): Composición y peso corporal final en canal (antes de la disección del tejido) de los animales al finalizar el estudio
Tabla (a): Tabla que detalla la composición y peso corporal final en canal (antes de la disección del tejido) de los animales al finalizar el estudio, n=6-10. Los datos se ajustan con respecto a las diferencias entre los grupos de tratamiento en el peso corporal al inicio del estudio (Día 1). Los EEM se calculan a partir de los residuales del modelo estadístico. Las comparaciones con el grupo de control se realizaron mediante la prueba de la t múltiple: * p < 0,05. Comparaciones con el grupo de retirada de exenatida tratado con vehículo mediante la prueba de la t múltiple: ** p < 0,01).
El efecto de la linagliptina (BI 1356, 3 mg/kg v.o., una vez al día durante 28 días) solo o junto con una dosis baja de exenatida (3 pg/kg/día s.c.) sobre el peso corporal, la composición en canal y los marcadores plasmáticos relevantes de ratas Wistar hembra obesas alimentadas con una dieta de cafetería rica en grasa (OID, con obesidad inducida por dieta) durante aproximadamente 20 semanas. La linagliptina no tiene ningún efecto sobre el peso corporal, la ingesta diaria de alimento, la glucosa en plasma, la insulina o grasa en canal en ratas OID (con obesidad inducida por dieta) en comparación con controles tratados con vehículo y no aumenta el efecto de una dosis baja de exenatida (suministrada mediante una minibomba osmótica implantada por vía subcutánea), cuando se dosifica combinada.
En un estudio de seguimiento (21 días de duración), se ha demostrado que una dosis alta de exenatida (30 pg/kg/día s.c.) reduce el peso corporal (6 %; p <0,001) y grasa corporal (16 % p <0,05) en ratas OID en comparación con controles tratados con vehículo. La proteína (p=0,8) y el agua (p=0,7) en canal, no se ven afectados. En ratas OID en las que se retira la minibomba osmótica que suministra exenatida (Día 10) y se reemplaza por una minibomba osmótica que suministra solución salina, se observa una recuperación de peso de manera que el peso corporal de estos animales no es significativamente diferente al de los controles (p=0,239) después de 21 días. En cambio, la linagliptina (3 mg/kg v.o.) reduce la recuperación de peso después de la retirada de la exenatida, de manera que resulta evidente una diferencia significativa a partir de los controles (p<0,05). Esta recuperación de peso se caracteriza principalmente por la deposición de grasa y los animales tratados con linagliptina acumularon un 10,6 % menos de grasa que los homólogos tratados con vehículo durante la retirada de la exenatida (p=0,07). En este contexto, véanse, por favor también, las Figuras 3 y 4 y la Tabla (a).
Estos datos demuestran que la linagliptina no tiene ningún efecto reductor de peso de por sí en ratas OID no tratadas o en ratas OID tratadas con exenatida, pero en ratas OID en las que se induce la pérdida de peso mediante una dosis alta de un agonista del receptor de GLP-1 o exenatida y después se retira, la linagliptina reduce o retrasa la recuperación de peso posterior. Por lo tanto, la linagliptina puede utilizarse para controlar el rebote de peso durante ciclos de tratamiento intermitentes con un agonista del receptor de GLP-1 o exenatida.
Los pacientes diabéticos pueden cambiar de un tratamiento a otro en un intento por evitar efectos secundarios desagradables como náuseas que se notifican con frecuencia con un agonista del receptor de GLP-1 o un tratamiento con exenatida.
En conclusión, el presente estudio demuestra que la linagliptina (BI 1356) no altera significativamente el peso corporal, la ingesta de alimento o la composición en canal en un modelo animal establecido y validado de obesidad, es decir, ratas Wistar hembra sin tratamiento previo con fármacos a las que se permite una exposición continua a una dieta de cafetería simplificada de tres componentes para desarrollar una marcada obesidad, resistencia a la insulina (p. ej., hiperinsulinemia) y/o tolerancia alterada a la glucosa.
Aunque presenten obesidad inducida por la dieta, las ratas utilizadas en los presentes estudios no presentan un fenotipo diabético y, por consiguiente, sus niveles de glucosa plasmática y HbA1c están dentro de un intervalo normal.
Por consiguiente, los presentes datos muestran que el tratamiento con linagliptina es una estrategia útil para el tratamiento de la diabetes con peso neutro ya que, a diferencia de otras clases de fármacos (p. ej., tiazolidinedionas, sulfonilureas, insulina, etc.), es poco probable que la linagliptina promueva el aumento de peso, un factor causativo importante en el desarrollo de la diabetes.
Adicionalmente, los presentes datos son los primeros en demostrar que las ratas con obesidad inducida por la dieta tratadas con exenatida pierden peso en comparación con los controles que reciben vehículo, pero recuperan este peso una vez que se retira el fármaco. Es importante destacar que, este aumento de peso corporal no aumenta más allá del nivel de los controles tratados con vehículo y existen pruebas de que este aumento de peso, especialmente el aumento de grasa, puede reducirse mediante el tratamiento con linagliptina. Por tanto, la presente divulgación proporciona un régimen de tratamiento que comprende inducir la pérdida de peso inicial, p. ej., a través del agonismo del receptor de GLP-1 y, posteriormente, reemplazándose o cambiándose a un tratamiento con un inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina), que es favorable para reducir, prevenir o retrasar la recuperación de peso posterior después de la pérdida de peso, en particular, el aumento concomitante de la grasa corporal.
También se muestra que la combinación directa de linagliptina y una dosis baja de un agonista del receptor de GLP-1 (exenatida) tiene un efecto positivo sobre la grasa corporal que es mayor que el de los agentes individuales respectivos (véase la Tabla (b)).
Tabla (b): Efecto de la combinación de linagliptina y exenatida sobre los parámetros plasmáticos y la composición cor oral en ratas OID
Tabla (b): Los datos son la media ± EEM (n = 7-10). Las comparaciones múltiples frente al vehículo se realizan mediante la prueba de Williams para los grupos tratados únicamente con exenatida, y la prueba de la t múltiple para los restantes grupos: aP = 0,050, bP < 0,05, cP < 0,001. dP < 0,05 del grupo tratado con exenatida (3 pg/kg/día). Gl P-1, péptido glucagonoide tipo 1.
Estos datos muestran que la adición de linagliptina a un agonista del receptor de GLP-1 (p. ej., exenatida) proporciona
un efecto economizador de dosis en el uso del agonista del receptor de GLP-1.
En otro estudio, la eficacia del tratamiento crónico con linagliptina sobre el peso corporal, la grasa corporal total, la grasa intramiocelular y la grasa hepática, se investiga en un modelo no diabético de obesidad inducida por la dieta (OID) en comparación con un supresor del apetito, la subutramina:
Las ratas se alimentan con una dieta rica en grasas durante 3 meses y reciben vehículo, linagliptina (10 mg/kg) o sibutramina (5 mg/kg) durante 6 semanas más, mientras continúa la dieta rica en grasa. Antes del tratamiento y al final del estudio, se realiza un análisis de espectroscopia de resonancia magnética (ERM) de la grasa corporal total, la grasa muscular y la grasa hepática.
La sibutramina ocasiona una reducción significativa del peso corporal (-12 %) frente al control, mientras que la linagliptina no tiene ningún efecto significativo (-3 %). La grasa corporal total también se reduce significativamente con la sibutramina (-12 %), mientras que los animales tratados con linagliptina no muestran una reducción significativa ( 5 %). Sin embargo, la linagliptina y la sibutramina producen una fuerte reducción de la grasa intramiocelular (-24 % y -34 %, respectivamente). Además, el tratamiento con linagliptina produce una intensa disminución de la grasa hepática (-39 %), mientras que el efecto de la sibutramina (-30 %) no alcanza significación (véase la Tabla (c)). Por tanto, la linagliptina es neutral en cuanto al peso, pero mejora la acumulación de lípidos intramiocelulares y hepáticos.
Tabla (c): Efecto de la linagliptina sobre el peso corporal, la grasa corporal total, la grasa hepática y la grasa intramiocelular
En conclusión, el tratamiento con linagliptina provoca una fuerte reducción de los lípidos intramiocelulares y de la grasa hepática, ambos independientes de la pérdida de peso. Los efectos de la sibutramina sobre la grasa muscular y hepática se atribuyen principalmente a la conocida reducción de peso inducida por este compuesto.
Figura 1: Los resultados son medias ajustadas eem; n=5-51 (los valores n entre paréntesis son el número restante el día 21). Los eem (errores estándar de la media) se calculan a partir de los residuales del modelo estadístico. Datos analizados por ANCOVA con el peso corporal el día 1 como covariable. Las comparaciones múltiples con el grupo de control que recibe vehículo se realizan mediante la prueba de la t múltiple. Diferencias significativas del control que recibe vehículo: *p <0,05, **p <0,01, ***p <0,001. Diferencias significativas de Exenatida 30 pg/kg/día (Día 1-10) vehículo (desde el Día 11): #p <0,05, ##p <0,01 (prueba de la t múltiple). Los valores porcentuales son la pérdida de peso en comparación con el vehículo el Día 21.
Los animales tratados con exenatida muestran mayor frecuencia de alteraciones de la piel, lo que a menudo conduce a sacrificar a los respectivos animales. Los animales tratados con linagliptina, muestran mejor supervivencia (véase la Figura 2, p. ej., después de aproximadamente 22-23 días de tratamiento, los animales tratados con vehículo (A), muestran una supervivencia de aproximadamente 65 %, los animales tratados con exenatida+vehículo (B), muestran una supervivencia de aproximadamente 67 %, los animales tratados con exenatida+BI 1356 (E), muestran una supervivencia de aproximadamente 75 %, y los animales tratados con exenatida (F), muestran una supervivencia de aproximadamente 45 %).
Figura 2: Gráficos de supervivencia
Figura 3: La linagliptina atenúa el rebote del aumento de peso corporal (incluida la grasa corporal) después de la interrupción del tratamiento con agonistas de GLP-1R (p. ej., exendina-4)
Figura 3: Los resultados son el cambio medio en el peso corporal de ratas Wistar hembra obesas tratadas con exenatida durante un período de 10 o 21 días (n=5-11; los datos de los Días 1-11 con exenatida se agrupan e incluyen todos los datos de los animales tratados con exenatida durante este período). Las medias se ajustan con respecto a las diferencias entre los pesos corporales de los diferentes grupos de tratamiento al inicio del estudio (Día 1). Los EEM se calculan a partir de los residuales del modelo estadístico. El día 11, la minibomba se retiró y se reemplazó por una segunda minibomba. Los animales tratados con exenatida durante 10 días se cambiaron a tratamiento con vehículo
durante el resto del estudio. El cambio en el peso corporal de los animales tratados con el inhibidor de DPP-4, la linagliptina (3 mg/kg v.o.), sobre la retirada de la exenatida, se ilustra en la figura (primera barra desde la derecha): Exenatida; segunda barra desde la derecha: Exenatida seguida de Linagliptina; tercera barra desde la derecha: Exenatida seguida de Vehículo). Se realizaron comparaciones múltiples frente al grupo de control que recibió vehículo mediante la prueba de la t múltiple. Diferencias significativas del control que recibe vehículo: *p <0,05; **p <0,01. Diferencias significativas de Exenatida 30 pg/kg/día (Día 1-10) vehículo s.c. y v.o. (a partir del Día 11): #p =0,07 (prueba de la t múltiple).
Figura 4: La suspensión del agonista de GLP-1R (p. ej., exendina-4) y el reemplazo por linagliptina, impide la recuperación de peso de la grasa corporal
Tabla (a): Composición y peso corporal final en canal (antes de la disección del tejido) de los animales al finalizar el estudio
Tabla (a): Tabla que detalla la composición y peso corporal final en canal (antes de la disección del tejido) de los animales al finalizar el estudio, n=6-10. Los datos se ajustan con respecto a las diferencias entre los grupos de tratamiento en el peso corporal al inicio del estudio (Día 1). Los EEM se calculan a partir de los residuales del modelo estadístico. Las comparaciones con el grupo de control se realizaron mediante la prueba de la t múltiple: * p < 0,05. Comparaciones con el grupo de retirada de exenatida tratado con vehículo mediante la prueba de la t múltiple: ** p < 0,01).
El efecto de la linagliptina (BI 1356, 3 mg/kg v.o., una vez al día durante 28 días) solo o junto con una dosis baja de exenatida (3 pg/kg/día s.c.) sobre el peso corporal, la composición en canal y los marcadores plasmáticos relevantes de ratas Wistar hembra obesas alimentadas con una dieta de cafetería rica en grasa (OID, con obesidad inducida por dieta) durante aproximadamente 20 semanas. La linagliptina no tiene ningún efecto sobre el peso corporal, la ingesta diaria de alimento, la glucosa en plasma, la insulina o grasa en canal en ratas OID (con obesidad inducida por dieta) en comparación con controles tratados con vehículo y no aumenta el efecto de una dosis baja de exenatida (suministrada mediante una minibomba osmótica implantada por vía subcutánea), cuando se dosifica combinada.
En un estudio de seguimiento (21 días de duración), se ha demostrado que una dosis alta de exenatida (30 pg/kg/día s.c.) reduce el peso corporal (6 %; p <0,001) y grasa corporal (16 % p <0,05) en ratas OID en comparación con controles tratados con vehículo. La proteína (p=0,8) y el agua (p=0,7) en canal, no se ven afectados. En ratas OID en las que se retira la minibomba osmótica que suministra exenatida (Día 10) y se reemplaza por una minibomba osmótica que suministra solución salina, se observa una recuperación de peso de manera que el peso corporal de estos animales no es significativamente diferente al de los controles (p=0,239) después de 21 días. En cambio, la linagliptina (3 mg/kg v.o.) reduce la recuperación de peso después de la retirada de la exenatida, de manera que resulta evidente una diferencia significativa a partir de los controles (p<0,05). Esta recuperación de peso se caracteriza principalmente por la deposición de grasa y los animales tratados con linagliptina acumularon un 10,6 % menos de grasa que los homólogos tratados con vehículo durante la retirada de la exenatida (p=0,07). En este contexto, véanse, por favor también, las Figuras 3 y 4 y la Tabla (a).
Estos datos demuestran que la linagliptina no tiene ningún efecto reductor de peso de por sí en ratas OID no tratadas o en ratas OID tratadas con exenatida, pero en ratas OID en las que se induce la pérdida de peso mediante una dosis alta de un agonista del receptor de GLP-1 o exenatida y después se retira, la linagliptina reduce o retrasa la recuperación de peso posterior. Por lo tanto, la linagliptina puede utilizarse para controlar el rebote de peso durante ciclos de tratamiento intermitentes con un agonista del receptor de GLP-1 o exenatida.
Los pacientes diabéticos pueden cambiar de un tratamiento a otro en un intento por evitar efectos secundarios desagradables como náuseas que se notifican con frecuencia con un agonista del receptor de GLP-1 o un tratamiento con exenatida.
En conclusión, el presente estudio demuestra que la linagliptina (BI 1356) no altera significativamente el peso corporal, la ingesta de alimento o la composición en canal en un modelo animal establecido y validado de obesidad, es decir, ratas Wistar hembra sin tratamiento previo con fármacos a las que se permite una exposición continua a una dieta de cafetería simplificada de tres componentes para desarrollar una marcada obesidad, resistencia a la insulina (p. ej., hiperinsulinemia) y/o tolerancia alterada a la glucosa.
Aunque presenten obesidad inducida por la dieta, las ratas utilizadas en los presentes estudios no presentan un fenotipo diabético y, por consiguiente, sus niveles de glucosa plasmática y HbA1c están dentro de un intervalo normal.
Por consiguiente, los presentes datos muestran que el tratamiento con linagliptina es una estrategia útil para el tratamiento de la diabetes con peso neutro ya que, a diferencia de otras clases de fármacos (p. ej., tiazolidinedionas, sulfonilureas, insulina, etc.), es poco probable que la linagliptina promueva el aumento de peso, un factor causativo importante en el desarrollo de la diabetes.
Adicionalmente, los presentes datos son los primeros en demostrar que las ratas con obesidad inducida por la dieta tratadas con exenatida pierden peso en comparación con los controles que reciben vehículo, pero recuperan este peso una vez que se retira el fármaco. Es importante destacar que, este aumento de peso corporal no aumenta más allá del nivel de los controles tratados con vehículo y existen pruebas de que este aumento de peso, especialmente el aumento de grasa, puede reducirse mediante el tratamiento con linagliptina. Por tanto, la presente invención proporciona un régimen de tratamiento que comprende inducir la pérdida de peso inicial, p. ej., a través del agonismo del receptor de GLP-1 y, posteriormente, reemplazándose o cambiándose a un tratamiento con un inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina), que es favorable para reducir, prevenir o retrasar la recuperación de peso posterior después de la pérdida de peso, en particular, el aumento concomitante de la grasa corporal.
También se muestra que la combinación directa de linagliptina y una dosis baja de un agonista del receptor de GLP-1 (exenatida) tiene un efecto positivo sobre la grasa corporal que es mayor que el de los agentes individuales respectivos (véase la Tabla (b)).
Tabla (b): Efecto de la combinación de linagliptina y exenatida sobre los parámetros plasmáticos y la composición cor oral en ratas OID
continuación
Tabla (b): Los datos son la media ± EEM (n = 7-10). Las comparaciones múltiples frente al vehículo se realizan mediante la prueba de Williams para los grupos tratados únicamente con exenatida, y la prueba de la t múltiple para los restantes grupos: aP = 0,050, bP < 0,05, cP < 0,001. dP < 0,05 del grupo tratado con exenatida (3 pg/kg/día). Gl P-1, péptido glucagonoide tipo 1.
Estos datos muestran que la adición de linagliptina a un agonista del receptor de GLP-1 (p. ej., exenatida) proporciona un efecto economizador de dosis en el uso del agonista del receptor de GLP-1.
En otro estudio, la eficacia del tratamiento crónico con linagliptina sobre el peso corporal, la grasa corporal total, la grasa intramiocelular y la grasa hepática, se investiga en un modelo no diabético de obesidad inducida por la dieta (OID) en comparación con un supresor del apetito, la subutramina:
Las ratas se alimentan con una dieta rica en grasas durante 3 meses y reciben vehículo, linagliptina (10 mg/kg) o sibutramina (5 mg/kg) durante 6 semanas más, mientras continúa la dieta rica en grasa. Antes del tratamiento y al final del estudio, se realiza un análisis de espectroscopia de resonancia magnética (ERM) de la grasa corporal total, la grasa muscular y la grasa hepática.
La sibutramina ocasiona una reducción significativa del peso corporal (-12 %) frente al control, mientras que la linagliptina no tiene ningún efecto significativo (-3 %). La grasa corporal total también se reduce significativamente con la sibutramina (-12 %), mientras que los animales tratados con linagliptina no muestran una reducción significativa ( 5 %). Sin embargo, la linagliptina y la sibutramina producen una fuerte reducción de la grasa intramiocelular (-24 % y -34 %, respectivamente). Además, el tratamiento con linagliptina produce una intensa disminución de la grasa hepática (-39 %), mientras que el efecto de la sibutramina (-30 %) no alcanza significación (véase la Tabla (c)). Por tanto, la linagliptina es neutral en cuanto al peso, pero mejora la acumulación de lípidos intramiocelulares y hepáticos.
Tabla (c): Efecto de la linagliptina sobre el peso corporal, la grasa corporal total, la grasa hepática y la grasa intramiocelular
En conclusión, el tratamiento con linagliptina provoca una fuerte reducción de los lípidos intramiocelulares y de la grasa hepática, ambos independientes de la pérdida de peso. Los efectos de la sibutramina sobre la grasa muscular y hepática se atribuyen principalmente a la conocida reducción de peso inducida por este compuesto.
Claims (17)
1. Una combinación que comprende
un agonista del receptor de GLP-1 y un inhibidor de DPP-4, que es la linagliptina,
A) para su uso en un método para reducir y mantener el peso corporal y/o la grasa corporal en un paciente con sobrepeso u obesidad con o sin diabetes, en particular, en un paciente con diabetes tipo 2 que es obeso o tiene sobrepeso, caracterizado por el uso secuencial del agonista del receptor de GLP-1 seguido del inhibidor de DPP-4;
o
B) para su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 2, la obesidad o ambas, comprendiendo dicho tratamiento las etapas de
i) administrar al paciente una cantidad eficaz del agonista del receptor de GLP-1, p. ej., para inducir la pérdida de peso corporal y/o la pérdida de grasa corporal, y
ii) administrar al paciente una cantidad eficaz del inhibidor de DPP-4, p. ej., para mantener reducido el peso corporal y/o la grasa corporal,
en donde el tratamiento con un inhibidor de DPP-4 ii) es posterior al tratamiento con un agonista del receptor de GLP-1 i);
o
C) para el uso secuencial del agonista del receptor de GLP-1 seguido del inhibidor de DPP-4 para prevenir, ralentizar la progresión de, retrasar o tratar una enfermedad o un trastorno metabólico que es la diabetes mellitus tipo 2, sobrepeso y/u obesidad.
2. Una combinación que comprende
un agonista del receptor de GLP-1 y un inhibidor de DPP-4, que es la linagliptina,
para su uso según la reivindicación 1, en un método para reducir y mantener el peso corporal y/o la grasa corporal en un paciente con sobrepeso u obesidad con o sin diabetes, en particular, en un paciente con diabetes tipo 2 que es obeso o tiene sobrepeso,
caracterizado por el uso secuencial del agonista del receptor de GLP-1 seguido del inhibidor de DPP-4.
3. La combinación según la reivindicación 2, para su uso según la reivindicación 2, en donde el agonista del receptor de GLP-1 se selecciona de exenatida, exenatida LAR, liraglutida, taspoglutida, semaglutida, albiglutida, lixisenatida y dulaglutida.
4. La combinación según la reivindicación 2 o 3, para uso según la reivindicación 2 o 3, en donde cada uno del agonista del receptor de GLP-1 y del inhibidor de DPP-4, se presenta en formas farmacéuticas independientes.
5. Una combinación que comprende un agonista del receptor de GLP-1 y un inhibidor de DPP-4, que es la linagliptina, para su uso según la reivindicación 1, en el tratamiento de la diabetes tipo 2, la obesidad o ambas, comprendiendo dicho tratamiento las etapas de
i) administrar al paciente una cantidad eficaz del agonista del receptor de GLP-1, p. ej., para inducir la pérdida de peso corporal y/o la pérdida de grasa corporal, y
ii) administrar al paciente una cantidad eficaz del inhibidor de DPP-4, p. ej., para mantener reducido el peso corporal y/o la grasa corporal,
en donde el tratamiento con un inhibidor de DPP-4 ii) es posterior al tratamiento con un agonista del receptor de GLP-1 i).
6. Una combinación que comprende un agonista del receptor de GLP-1 y un inhibidor de DPP-4, que es la linagliptina, para su uso según la reivindicación 2, en un método para reducir y mantener el peso corporal y/o la grasa corporal en un paciente con sobrepeso u obesidad con o sin diabetes, en particular, en un paciente con diabetes tipo 2 que es obeso o tiene sobrepeso, comprendiendo dicho método la administración secuencial del agonista del receptor GLP-1 para inducir la pérdida inicial de peso corporal y/o grasa corporal, seguido de la administración del inhibidor de DPP-4 para mantener el peso corporal y/o la pérdida de grasa corporal.
7. La combinación según la reivindicación 5 o 6, para su uso según la reivindicación 5 o 6, en donde el agonista del receptor de GLP-1 se selecciona de exenatida, exenatida LAR, liraglutida, taspoglutida, semaglutida, albiglutida, lixisenatida y dulaglutida.
8. Una combinación que comprende un agonista del receptor de GLP-1 y un inhibidor de DPP-4, que es la linagliptina, para su uso según la reivindicación 1, en donde dicho uso es un uso secuencial del agonista del receptor de GLP-1 seguido del inhibidor de DPP-4 para prevenir, ralentizar la progresión de, retrasar o tratar una enfermedad o un
trastorno metabólico que es la diabetes mellitus tipo 2, sobrepeso y/u obesidad.
9. La combinación según la reivindicación 8, para su uso según la reivindicación 8, en donde el agonista del receptor de GLP-1 se selecciona de exenatida, exenatida LAR, liraglutida, taspoglutida, semaglutida, albiglutida, lixisenatida y dulaglutida.
10. La combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde cada uno del agonista del receptor de GLP-1 y del inhibidor de DPP-4, se presenta en formas farmacéuticas independientes.
11. Un inhibidor de DPP-4, que es la linagliptina,
A) para su uso en la prevención del aumento de peso corporal y/o grasa corporal o controlar, estabilizar o mantener reducido un peso corporal y/o grasa corporal después de un tratamiento inicial de reducción de peso en un paciente obeso o con sobrepeso, en donde el tratamiento de reducción de peso es un tratamiento con un agonista del receptor de GLP-1;
o
B) para su uso en un método de tratamiento y/o prevención de la diabetes mellitus tipo 2, obesidad y/o complicaciones diabéticas, comprendiendo dicho método la administración del inhibidor de DPP-4 y un agonista del receptor de GLP-1, en donde dicha administración es una administración secuencial del inhibidor de DPP-4 posterior a la del agonista del receptor de GLP-1;
o
C) para su uso en un método de atenuación o prevención o tratamiento del rebote de aumento de peso y/o grasa después de la interrupción de un tratamiento de reducción de peso, en pacientes con obesidad con o sin diabetes, comprendiendo dicho método, la administración del inhibidor de DPP-4 posterior al tratamiento de reducción de peso, opcionalmente junto con uno o más agentes terapéuticos distintos, en donde el tratamiento de reducción de peso es un tratamiento con un agente antiobesidad o de reducción de peso seleccionado de un agonista del receptor de GLP-1.
12. Un inhibidor de DPP-4, que es la linagliptina, para su uso según la reivindicación 11, en la prevención del aumento de peso corporal y/o grasa corporal o controlar, estabilizar o mantener reducido un peso corporal y/o grasa corporal después de un tratamiento inicial de reducción de peso en un paciente obeso o con sobrepeso, en donde el tratamiento de reducción de peso es un tratamiento con un agonista del receptor de GLP-1.
13. El inhibidor de DPP-4, que es la linagliptina, para su uso según la reivindicación 12, en donde el tratamiento de reducción de peso es un tratamiento con un agonista del receptor de GLP-1 seleccionado de exenatida, exenatida LAR, liraglutida, taspoglutida, semaglutida, albiglutida, lixisenatida y dulaglutida.
14. Un inhibidor de DPP-4, que es linagliptina, para uso según la reivindicación 11 en un método para tratar la diabetes tipo 2, la obesidad o ambas, comprendiendo dicho método la administración del inhibidor de DPP-4 y un agonista del receptor de GLP-1 seleccionado de exenatida, exenatida LAR, liraglutida, taspoglutida, semaglutida, albiglutida, lixisenatida y dulaglutida, en donde dicha administración es una administración secuencial del inhibidor de DPP-4 posterior a la del agonista del receptor de GLP-1.
15. Un inhibidor de DPP-4, que es la linagliptina, para su uso según la reivindicación 11, en un método de atenuación o prevención o tratamiento del rebote de aumento de peso y/o grasa después de la interrupción de un tratamiento de reducción de peso, en pacientes con obesidad con o sin diabetes, comprendiendo dicho método, la administración del inhibidor de DPP-4 posterior al tratamiento de reducción de peso, opcionalmente junto con uno o más agentes terapéuticos distintos, en donde el tratamiento de reducción de peso es un tratamiento con un agente antiobesidad o de reducción de peso seleccionado de un agonista del receptor de GLP-1.
16. Un inhibidor de DPP-4, que es linagliptina, para su uso según la reivindicación 15, en un método de atenuación o prevención o tratamiento del rebote de aumento de peso y/o grasa después de la interrupción de un tratamiento con un agonista del receptor de GLP-1, tal como, p. ej., seleccionado de exenatida, exenatida LAR, liraglutida, taspoglutida, semaglutida, albiglutida, lixisenatida y dulaglutida, en pacientes con obesidad con o sin diabetes, comprendiendo dicho método, la administración del inhibidor de DPP-4 posterior al tratamiento con el agonista del receptor de GLP-1, opcionalmente junto con uno o más agentes terapéuticos distintos.
17. La combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde se consigue una reducción de la dosis del agonista del receptor de GLP-1 necesaria para un tratamiento eficaz de pacientes con sobrepeso u obesidad con o sin diabetes.
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