CN112745300A - 一种制备n-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的方法 - Google Patents

一种制备n-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112745300A
CN112745300A CN202110082296.6A CN202110082296A CN112745300A CN 112745300 A CN112745300 A CN 112745300A CN 202110082296 A CN202110082296 A CN 202110082296A CN 112745300 A CN112745300 A CN 112745300A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
methylphenyl
pyridine
pyrimidinamine
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110082296.6A
Other languages
English (en)
Inventor
高小龙
金三九
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hangzhou Zhejiang Medical Technology Co ltd
Original Assignee
Hangzhou Zhejiang Medical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hangzhou Zhejiang Medical Technology Co ltd filed Critical Hangzhou Zhejiang Medical Technology Co ltd
Priority to CN202110082296.6A priority Critical patent/CN112745300A/zh
Publication of CN112745300A publication Critical patent/CN112745300A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明公开了一种制备N‑(5‑羧基‑2‑甲基苯基)‑4‑(3‑吡啶)‑2‑嘧啶胺的方法，具体包括一下步骤：步骤1，该合成路线以3‑硝基‑4‑甲基苯甲酸为起始原料经乙酯化反应生成化合物2；步骤2，化合物2的硝基经钯碳氢化还原反应生成化合物3；步骤3，化合物3与腈胺水溶液反应，再经盐基互换得到化合物4；步骤4，化合物4与化合物6环合得到化合物7；步骤5，化合物7在碱性的作用下水解生成化合物8即N‑(5‑羧基‑2‑甲基苯基)‑4‑(3‑吡啶)‑2‑嘧啶胺，本发明方法克服了现有技术存在的反应时间长、收率低、成本高、不利于工业化生产的缺陷，提供了一种收率高，环保经济十分适合工业化生产的制备方法。

Description

一种制备N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的 方法
技术领域
本发明涉及一种原料药尼洛替尼的中间体N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的制备方法，提供一条高效环保、经济高产且适合于工业化生产的工艺方法。
背景技术
尼罗替尼(nilotinib)是由瑞士诺华制药公司研发的高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂，其单盐酸盐一水合物于2007年10月获美国FDA批准上市，商品名Tasigna，临床用于治疗甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)无效的慢性粒细胞白血病，N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺则是合成尼洛替尼的主要的中间体，原研专利US7169791B2报道合成路线，以3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(3)和单腈氨反应得到3-胍基-4-甲基苯甲酸乙酯硝酸盐(4)，(4)再与3-二甲胺基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(6)环合得4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯(7)，经水解得到N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺(8)的合成路线。
该路线有几个明显的不足之处，首先，单腈胺晶体不稳定，呈菱形，无色，易潮解，加热反应中容易分解，所以反应不能进行完全，转化率低，且固体单腈胺晶体的市场价格十分昂贵，它与腈胺水溶液在市场上的售价相差巨大，单腈胺为600～700/kg，而50％的腈胺水溶液的价格为60～100/kg，价格相差近十倍，但是腈胺的水溶液在加热后同样不稳定，会分解为不参与反应的尿素而使反应无法进行，本发明利用甲苯、乙醇和水的三元共沸体系进行反应，反应的过程中不断的从体系中分离水分来避免腈胺水解生成尿素，同时使水分不断的分离出反应体系中也能够不断的促进该反应的完成，可大幅提高产率，大大下降成本。
发明内容
为解决现有技术中的上述缺陷，本发明公开一种制备N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的方法，它是采用以下技术方案来实现的。
一种制备N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的方法，具体包括一下步骤：步骤1，该合成路线以3-硝基-4-甲基苯甲酸为起始原料经乙酯化反应生成化合物2；步骤2，化合物2的硝基经钯碳氢化还原反应生成化合物3；步骤3，化合物3与腈胺水溶液反应，再经盐基互换得到化合物4；步骤4，化合物4与化合物6环合得到化合物7；步骤5，化合物7在碱性的作用下水解生成化合物8即N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺。
作为本技术的进一步改进，所述步骤1的起始原料选择3-硝基-4-甲基苯甲酸。
作为本技术的进一步改进，所述步骤2化合物2的硝基使用钯碳(w/w：5～10％)与甲酸铵催化氢化进行还原，反应生成的化合物3无需干燥及后处理直接应用于步骤3。
作为本技术的进一步改进，所述步骤3中所用腈胺为腈胺水溶液，且含腈胺的质量分数为30～50％。
作为本技术的进一步改进，所述步骤3中所用溶剂为混合溶剂，混合溶剂为甲苯、乙醇和水，其中V甲苯：V乙醇＝1:1～2:1。
作为本技术的进一步改进，所述步骤3中所得化合物4经乙醇重结晶得到，乙醇加热溶解化合物4的温度为50～60℃，析晶温度为0～10℃，析晶时间为1～2小时。
作为本技术的进一步改进，所述步骤4中化合物5与DMF-DMA直接混合加热进行缩合反应，无需溶剂的参与。
作为本技术的进一步改进，所述步骤4中化合物5与DMF-DMA直接混合加热的温度为80～90℃。
作为本技术的进一步改进，所述步骤5中反应溶剂为高沸点的正丁醇，所述步骤5)中反应温度为90～110℃。
本发明的的有益效果：
本发明采用了上述技术方案提供一种制备N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的方法，弥补了现有技术的不足，提供一种反应收率高、经济环保高效的N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的合成方法。
具体实施方式
以下阐述了本发明的各个方面，为了说明本发明具体实施方案，本文列举了下面的实施例，这些实施例并不是用来限制本发明。
3-硝基-4-甲基苯甲酸乙酯(2)的制备：
依次将3-硝基-4-甲基苯甲酸、甲苯、乙醇、对甲苯磺酸加入反应瓶中，加热至78～85℃反应12～20小时，反应结束浓缩加水，饱和碳酸钠调节pH值＝8.0～8.5之间去除残留的对甲苯磺酸，乙酸乙酯萃取水层，油层浓缩得3-硝基-4-甲基苯甲酸乙酯(2)。
3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(3)的制备：
将钯碳(5～10％)、甲酸铵加入甲醇中，将3-硝基-4-甲基苯甲酸乙酯(2)溶解于甲醇，将含有(2)的甲醇溶液滴入反应瓶中，加热至55～65℃反应至完全，过滤钯碳并浓缩甲醇，加水过滤得白色固体3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(3)，湿品无需干燥直接应用下一步。
3-胍基-4-甲基苯甲酸乙酯硝酸盐(4)的制备：
将3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(3)、乙醇加入反应瓶中，搅拌下加入30～50％(W/W)腈胺水溶液，加入浓盐酸，加入甲苯，加热至78～85℃反应20～24小时，反应完成浓缩反应液，加水冷却至0～10℃，搅拌下加入配制好的硝酸铵水溶液(w/w：20～40％)，0～10℃搅拌析晶1～2小时，过滤，乙醇50～60℃加热完全溶解，0～10℃搅拌析晶1～2小时，过滤得3-胍基-4-甲基苯甲酸乙酯硝酸盐(4)。
3-二甲胺基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(6)的制备：
将3-乙酰基吡啶、DMF-DMA加入反应器，无溶剂条件下80～90℃反应8～10小时，浓缩至干过滤，石油醚洗涤60～80℃烘干得3-二甲胺基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(6)。
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯(7)的制备：
将3-胍基-4-甲基苯甲酸乙酯硝酸盐(4)、3-二甲胺基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(6)，氢氧化钠加入正丁醇中，90～110℃反应8～9小时，浓缩正丁醇，加入乙酸乙酯、水萃取，油层干燥浓缩，加入石油醚室温析晶并搅拌洗涤1～2小时，过滤得4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯(7)，湿品无需处理直接应用至下一步。
N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺(8)的制备：
将4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯(7)加入乙醇中，加入等体积水，加入2M氢氧化钠，加热40～55℃水解反应7～9小时后浓缩，水层盐酸调节pH值不高于6.5，过滤洗涤，70～80℃干燥12小时以上。得N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺(8)。
实施例：3-硝基-4-甲基苯甲酸乙酯(2)的制备
依次加入3-硝基-4-甲基苯甲酸100g、甲苯1L、乙醇640ml、对甲苯酸酸209g，加毕，加热回流16～17小时，结束反应浓缩，加2L水，饱和碳酸钠调节pH值＝8.0～8.5之间，乙酸乙酯各1L分别萃取3次合并，无水硫酸钠干燥后浓缩得2，136g，收率136％。
实施例：3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(3)的制备
将钯碳(10％)10g、甲酸铵140g溶于400ml甲醇中，再将3-硝基-4-甲基苯甲酸乙酯(2)136g溶解于400ml甲醇中，常温下将(2)的甲醇溶液滴加到反应瓶中，反应放热至甲醇沸腾，继续滴加，滴毕，TLC检测反应完全后过滤钯碳，浓缩甲醇，加水400ml，过滤得白色固体3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(3)156g的湿品，该品无需干燥直接应用下一步。
实施例：3-胍基-4-甲基苯甲酸乙酯硝酸盐(4)的制备
将3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(3)156g、乙醇1L加入反应瓶中，搅拌下加入50％(W/W)腈胺水溶液160ml，加入浓盐酸120ml，加入甲苯1L，加热回流反应22～23小时，反应完成浓缩反应液，加入900ml水，冷却至5～10℃，搅拌下加入配制好的硝酸铵水溶液(W硝酸铵/W水＝15g/50g)，滴毕5～10℃搅拌析晶1小时，过滤，用175～200ml乙醇50℃加热完全溶解后，0～5℃搅拌析晶1～2小时，过滤得3-胍基-4-甲基苯甲酸乙酯硝酸盐(4)，60℃烘干得120g。以(2)计，收率120％。
实施例：3-二甲胺基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(6)的制备
将3-乙酰基吡啶124.7g、DMF-DMA 147.2ml加入反应器，82～84℃反应8小时，反应完全，停止反应浓缩至干过滤，石油醚洗涤60℃烘干得3-二甲胺基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(6)，135g，收率为108％。
实施例：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯(7)的制备
将3-胍基-4-甲基苯甲酸乙酯硝酸盐(4)103.5g、3-二甲胺基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(6)68.4g，氢氧化钠16.2g加入正丁醇中，回流反应8～9小时，浓缩正丁醇，加入乙酸乙酯、水各1L萃取并分离，水相用1L乙酸乙酯各萃取两次，合并油层，油层无水硫酸钠干燥后浓缩乙酸乙酯，加入石油醚400ml析晶并搅拌洗涤1小时，过滤得4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯(7)，湿品110g。以4计算收率为106％，湿品无需处理直接应用至下一步。
实施例：N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺(8)的制备
将4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯(7)110g加入乙醇1L中，加入等体积水，加入2M氢氧化钠414ml，加热45～50℃反应7～8小时后浓缩，水层1M盐酸调节pH值不高于6.5，过滤，80℃干燥12小时以上。得N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺(8)，99g，以2计算收率99％，本品为淡黄色固体。
虽然本发明是结合以上实施例进行描述的，但本发明并不被限定于上述实施例，而只受所附权利要求的限定，本领域普通技术人员能够容易地对其进行修改和变化，但并不离开本发明的实质构思和范围。

Claims (9)

1.一种制备N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的方法，其特征在于：具体包括一下步骤：
步骤1，该合成路线以3-硝基-4-甲基苯甲酸为起始原料经乙酯化反应生成化合物2；
步骤2，化合物2的硝基经钯碳氢化还原反应生成化合物3；
步骤3，化合物3与腈胺水溶液反应，再经盐基互换得到化合物4；
步骤4，化合物4与化合物6环合得到化合物7；
步骤5，化合物7在碱性的作用下水解生成化合物8即N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺。
2.根据权利要求1所述的一种制备N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的方法，其特征在于，所述步骤1的起始原料选择3-硝基-4-甲基苯甲酸。
3.根据权利要求1所述的一种制备N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的方法，其特征在于，所述步骤2化合物2的硝基使用钯碳(w/w：5～10％)与甲酸铵催化氢化进行还原，反应生成的化合物3无需干燥及后处理直接应用于步骤3。
4.根据权利要求1所述的一种制备N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的方法，其特征在于，所述步骤3中所用腈胺为腈胺水溶液，且含腈胺的质量分数为30～50％。
5.根据权利要求1所述的一种制备N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的方法，其特征在于，所述步骤3中所用溶剂为混合溶剂，混合溶剂为甲苯、乙醇和水，其中V甲苯：V乙醇＝1:1～2:1。
6.根据权利要求1所述的一种制备N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的方法，其特征在于，所述步骤3中所得化合物4经乙醇重结晶得到，乙醇加热溶解化合物4的温度为50～60℃，析晶温度为0～10℃，析晶时间为1～2小时。
7.根据权利要求1所述的一种制备N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的方法，其特征在于，所述步骤4中化合物5与DMF-DMA直接混合加热进行缩合反应，无需溶剂的参与。
8.根据权利要求1所述的一种制备N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的方法，其特征在于，所述步骤4中化合物5与DMF-DMA直接混合加热的温度为80～90℃。
9.根据权利要求1所述的一种制备N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的方法，其特征在于，所述步骤5中反应溶剂为高沸点的正丁醇，所述步骤5)中反应温度为90～110℃。
CN202110082296.6A 2021-01-21 2021-01-21 一种制备n-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的方法 Pending CN112745300A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110082296.6A CN112745300A (zh) 2021-01-21 2021-01-21 一种制备n-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110082296.6A CN112745300A (zh) 2021-01-21 2021-01-21 一种制备n-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112745300A true CN112745300A (zh) 2021-05-04

Family

ID=75652774

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110082296.6A Pending CN112745300A (zh) 2021-01-21 2021-01-21 一种制备n-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112745300A (zh)

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4281000A (en) * 1979-07-09 1981-07-28 American Cyanamid Company Substituted pyrazolo (1,5-a)pyrimidines and their use as anxiolytic agents
CN1675195A (zh) * 2002-07-05 2005-09-28 诺瓦提斯公司 酪氨酸激酶抑制剂
CN101687853A (zh) * 2007-05-04 2010-03-31 Irm责任有限公司 作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的嘧啶衍生物和组合物
CN101928277A (zh) * 2009-06-24 2010-12-29 浙江九洲药业股份有限公司 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸的制备方法、相关中间体及其应用
CN102321073A (zh) * 2011-08-12 2012-01-18 西安交通大学 一种尼罗替尼的制备方法
CN104341387A (zh) * 2013-07-25 2015-02-11 上海创诺制药有限公司 制备n-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的方法
WO2015087343A2 (en) * 2013-12-09 2015-06-18 Laurus Labs Private Limited An improved process for the preparation of nilotinib and pharmaceutically acceptable salts thereof
CN110078708A (zh) * 2019-05-08 2019-08-02 东南大学 Smo抑制剂及其合成方法和应用
JP2020002108A (ja) * 2018-06-29 2020-01-09 住友化学株式会社 安息香酸化合物の製造方法

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4281000A (en) * 1979-07-09 1981-07-28 American Cyanamid Company Substituted pyrazolo (1,5-a)pyrimidines and their use as anxiolytic agents
CN1675195A (zh) * 2002-07-05 2005-09-28 诺瓦提斯公司 酪氨酸激酶抑制剂
CN101687853A (zh) * 2007-05-04 2010-03-31 Irm责任有限公司 作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的嘧啶衍生物和组合物
CN101928277A (zh) * 2009-06-24 2010-12-29 浙江九洲药业股份有限公司 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸的制备方法、相关中间体及其应用
CN102321073A (zh) * 2011-08-12 2012-01-18 西安交通大学 一种尼罗替尼的制备方法
CN104341387A (zh) * 2013-07-25 2015-02-11 上海创诺制药有限公司 制备n-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的方法
WO2015087343A2 (en) * 2013-12-09 2015-06-18 Laurus Labs Private Limited An improved process for the preparation of nilotinib and pharmaceutically acceptable salts thereof
JP2020002108A (ja) * 2018-06-29 2020-01-09 住友化学株式会社 安息香酸化合物の製造方法
CN110078708A (zh) * 2019-05-08 2019-08-02 东南大学 Smo抑制剂及其合成方法和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALEXANDROS MAKRIYANNIS等: "3-Phenyl-5-quinolinemethanol Antimalarials", 《JOURNAL OFHFEDICINAL CHEMISTRY》, pages 118 - 122 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106866501B (zh) 一种盐酸左布比卡因的制备方法
CN103333942A (zh) 左旋吡喹酮的合成方法
CN110668995A (zh) 一种枸橼酸托法替布中间体及枸橼酸托法替布的制备方法
CN101528700B (zh) 用于制备伊马替尼的方法及其中间体
CN107337676A (zh) 一种托法替布起始原料的制备方法
WO2015103927A1 (zh) 尼洛替尼中间体的制备方法
CN103570633A (zh) 吉非替尼的制备方法
CN107098849B (zh) 一种盐酸左布比卡因的制备方法
PL96308B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych fenyloalkiloamin
CN112745300A (zh) 一种制备n-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的方法
CN107056695A (zh) 一种治疗胃癌药物阿帕替尼的合成方法
CN102120732A (zh) 高哌嗪及其衍生物的制备方法
CN103664812B (zh) 一种2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-3-巯基-1,2,4-三嗪的制备方法
CN101973991A (zh) 一种黄藤素的制备方法
CN101486665B (zh) 阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺的制备方法
CN101928277B (zh) 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸的制备方法、相关中间体及其应用
CN107652271B (zh) 一种托匹司他晶型i的制备方法
CN105330645B (zh) 达比加群酯中间体的制备方法
CN113549075A (zh) 一种枸橼酸托法替布非对映异构体杂质的合成方法
CN108997199B (zh) 一种托法替尼中间体(3r，4r)-1-苄基-n，4-二甲基哌啶-3-胺的合成方法
DE10251019A1 (de) Neue Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamide zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen
CN115124473B (zh) 西咪替丁有关物质b的合成方法
CN101284852B (zh) 管道化生产N-(2-羟乙基)-β-D-吡喃葡萄糖胺的方法
CN102174011A (zh) 2-哌啶甲酸、3-哌啶甲酸和4-哌啶甲酸的制备方法
CN106349221A (zh) 高纯度达比加群酯的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination