JP2009523161A - モルホリノピリミジン誘導体と療法におけるその使用 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ、それらの製造の方法、それらを含有する医薬組成物、及び療法における、例えば癌のような増殖性疾患、特にｍＴＯＲキナーゼ及び／又は１以上のＰＩ３Ｋ酵素により仲介される疾患の治療におけるそれらの使用。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、モルホリノピリミジン誘導体、その製造の方法、それらを含有する医薬組成物、及び療法における、例えば癌のような増殖性疾患、特にｍＴＯＲキナーゼ及び／又は１以上のＰＩ３Ｋ酵素により仲介される疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
今日、腫瘍遺伝子と腫瘍抑制遺伝子の脱調節が、例えば細胞増殖の増加又は細胞生存の増加により、悪性腫瘍の形成に寄与することは、よく理解されている。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲファミリーにより仲介されるシグナル伝達経路が、増殖及び生存が含まれる数多くの細胞プロセスにおいて中心的な役割を有して、これらの経路の脱調節が広範囲のヒト癌や他の疾患において原因因子になることも知られている。
マクロライド抗生物質、ラパマイシン（シロリムス）の哺乳動物の標的は、酵素のｍＴＯＲである。この酵素は、プロテインキナーゼのホスファチジルイノシトール（ＰＩ）キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーに属し、これには、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、及びｈＳＭＧ−１も含まれる。ｍＴＯＲは、他のＰＩＫＫファミリーメンバーのように、検出可能な脂質キナーゼ活性を保有しないが、その代わりにセリン／スレオニンキナーゼとして作用する。ｍＴＯＲシグナル伝達についての知見の多くは、ラパマイシンの使用に基づく。ラパマイシンは、１２ｋＤａイムノフィリンＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ１２）へ初めに結合して、この複合体がｍＴＯＲシグナル伝達を阻害する（Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37）。ｍＴＯＲタンパク質は、触媒キナーゼドメイン、ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン結合（ＦＲＢ）ドメイン、Ｃ末端近傍の推定レプレッサードメイン、及びＮ末端の２０までのタンデム反復ＨＥＡＴモチーフ、並びにＦＲＡＰ−ＡＴＭ−ＴＲＲＡＰ（ＦＡＴ）及びＦＡＴ Ｃ末端ドメインからなる（Huang and Houghton, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 371-377）。
ｍＴＯＲキナーゼは、細胞増殖の主要な調節因子であり、翻訳、転写、ｍＲＮＡ代謝回転、タンパク安定性、アクチン細胞骨格再構成、及び自食作用が含まれる、広範囲の細胞機能を調節することが示されてきた（Jacinto and Hall, Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 2005, 4, 117-126）。ｍＴＯＲキナーゼは、増殖因子（インスリン又はインスリン様増殖因子など）や栄養素（アミノ酸及びグルコースなど）からのシグナルを統合して、細胞増殖を調節する。ｍＴＯＲキナーゼは、増殖因子により、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路を介して活性化される。哺乳動物細胞中のｍＴＯＲキナーゼの最もよく特性決定された機能は、２つの経路を介した翻訳の調節、即ち、５’末端オリゴピリミジン系（tract）（ＴＯＰ）を担うｍＲＮＡの翻訳を高めるリボソームＳ６Ｋ１の活性化と、ＣＡＰ依存性ｍＲＮＡ翻訳を可能にする４Ｅ−ＢＰ１の抑圧である。
一般的には、研究者は、ラパマイシンと細胞内標的としてのｍＴＯＲへのその特異性に基づいた関連ラパマイシン類似体での阻害を使用して、ｍＴＯＲの生理学的及び病理学的な役割を探究してきた。しかしながら、最新のデータは、ラパマイシンがｍＴＯＲシグナル伝達機能に対して多様な阻害作用を表示することを示唆して、ｍＴＯＲキナーゼドメインの直接的な阻害は、ラパマイシンにより達成されるより実質的により広い抗癌活性を表示する可能性があることを示唆する（Edinger et al., Cancer Research, 2003, 63, 8451-8460）。この理由からすれば、ｍＴＯＲキナーゼ活性の強力で選択的な阻害剤は、ｍＴＯＲキナーゼ機能のより完全な理解を可能にして、有用な療法剤を提供するのに有用であろう。
今日、ＰＩ３Ｋ経路のような
ｍＴＯＲの上流の経路が癌において頻繁に活性化されていることを示すかなりの証拠がある（Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501; Bjornsti and Houghton, Nature Reviews Cancer, 2004, 4, 335-348; Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24）。例えば、異なるヒト癌において突然変異しているＰＩ３Ｋ経路の要素には、増殖因子受容体の突然変異を活性化することと、ＰＩ３Ｋ及びＡｋｔの増幅及び／又は過剰発現が含まれる。
さらに、内皮細胞増殖もｍＴＯＲシグナル伝達に依存している可能性があるという証拠がある。内皮細胞増殖は、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル伝達経路の血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）活性化により刺激されるのである（Dancey, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2005, 14, 313-328）。さらに、ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達は、低酸素症誘導因子−１α（ＨＩＦ−１a）の発現に対する効果を介してＶＥＧＦ合成を部分的に制御すると考えられている（Hudson et al., Molecular and Cellular Biology, 2002, 22, 7004-7014）。故に、腫瘍の血管新生は、腫瘍と支質細胞による低酸素症誘導性のＶＥＧＦ合成によるものと、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル伝達を介した内皮の増殖及び生存のＶＥＧＦ刺激による、２つのやり方でｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達に依存する可能性がある。
上記の知見は、ｍＴＯＲキナーゼの薬理学的阻害剤が、癌腫及び肉腫のような固形腫瘍と白血病及びリンパ様悪性腫瘍を含んでなる様々な形態の癌の治療にとって療法的に有用であることを示唆する。特に、ｍＴＯＲキナーゼの阻害剤は、例えば、乳癌、結直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）及び前立腺癌と、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、頚部及び外陰部の癌、並びに白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫、及びリンパ腫の治療に療法的に有用であるはずである。
腫瘍形成に加えて、ｍＴＯＲキナーゼは、一群の過誤腫症候群においてある役割を果たすとする証拠がある。最近の研究は、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＰＴＥＮ、及びＬＫＢ１のような腫瘍抑制タンパク質がｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達をしっかり制御することを示した。これらの腫瘍抑制タンパク質の損失は、ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達の上昇の結果として、様々な過誤腫状態をもたらす（Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37）。ｍＴＯＲキナーゼの調節不全との分子上の関連が確定された症候群には、ポッツ−ジェガース症候群（ＰＪＳ）、コードン病、バンナヤン−ライリー−ルバルカーバ症候群（ＢＲＲＳ）、プロテウス症候群、レールミット−デュクロス（Lhermitte-Duclos）病、及び結節硬化症（ＴＳＣ）が含まれる（Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24）。これらの症候群のある患者は、特徴的に、多数の臓器において良性の過誤腫性腫瘍を発症する。
最近の研究は、他の疾患におけるｍＴＯＲキナーゼの役割を明らかにした（Easton & Houghton, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2004, 8, 551-564）。ラパマイシンは、抗原誘発性のＴ細胞、Ｂ細胞の増殖と抗体産生を阻害することによって、強力な免疫抑制薬であることが証明された（Sehgal, Transplantation Proceedings, 2003, 35, 7S-14S）ので、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、有用な免疫抑制薬でもあるのかもしれない。ｍＴＯＲのキナーゼ活性の阻害は、再狭窄の予防、即ち、血管系疾患の治療におけるステントの導入に応答した血管構造中の正常細胞の望まれない増殖の制御にも有用であるかもしれない（Morice et al., New England Journal of Medicine, 2002, 346, 1773-1780）。さらに、ラパマイシン類似体のエベロリムスは、心臓の同種移植片血管障害の重症度及び発症を抑えることができる（Eisen et al., New England Journal of Medicine, 2003, 349, 847-858）。ｍＴＯＲキナーゼ活性の上昇は、心不全の重要な危険因子として臨床的に重要であり、心筋細胞の細胞サイズの増加の結果である、心肥大症と関連づけられてきた（Tee & Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37）。従って、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、癌に加えて、多種多様な疾患の予防及び治療に有用であることが期待されている。
また、いくつかのこれらモルホリノピリミジン誘導体は、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）３−キナーゼファミリーのキナーゼに対して阻害活性を有する可能性があると考えられている。
ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、細胞表面受容体の下流のシグナル伝達剤（transduces）として、そして構成的な細胞内膜とタンパク質転送経路においても機能する普遍的な脂質キナーゼである。すべてのＰＩ３Ｋは、ホスホイノシチドを３−ヒドロキシ部位でリン酸化する脂質キナーゼ活性と、さほどよく特性決定されていないプロテインキナーゼ活性のある、二重特異性酵素である。ホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸［ＰＩ（３，４，５）Ｐ３］、ホスファチジルイノシトール３，４−二リン酸［ＰＩ（３，４）Ｐ２］、及びホスファチジルイノシトール３−モノリン酸［ＰＩ（３）Ｐ］を含んでなるＰＩ３Ｋ触媒反応の脂質産物は、細胞増殖、接着、生存、細胞骨格再構成、及び小胞輸送に必須な経路が含まれる、多様なシグナル伝達経路のセカンドメッセンジャーを構成する。ＰＩ（３）Ｐは、すべての細胞に構成的に存在して、そのレベルは、アゴニスト刺激に続いて劇的には変化しない。逆に、ＰＩ（３，４）Ｐ２とＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ほとんどの細胞で名目的には非存在であるが、それらは、アゴニスト刺激と同時に急速に蓄積する。
ＰＩ３Ｋに産生される３−ホスホイノシチドセカンドメッセンジャーの下流効果は、プレクストリン相同（ＰＨ）ドメインや最近同定されたＦＹＶＥ及びｐｈｏｘドメインのような３−ホスホイノシチド結合ドメインを含有する標的分子により仲介される。ＰＩ３Ｋの十分に特性決定されたタンパク標的には、ＰＤＫ１とプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）が含まれる。さらに、Ｂｔｋ及びＩｔｋのようなチロシンキナーゼも、ＰＩ３Ｋ活性に依存している。
脂質キナーゼのＰＩ３Ｋファミリーは、その生理学的な基質特異性に従って、３つの群へ分類することができる（Vanhaesebroeck et al., Trends in Biol. Sci., 1997, 22, 267）。クラスＩＩＩ ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩだけをリン酸化する。対照的に、クラスＩＩ ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩとＰＩ４−リン酸［ＰＩ（４）Ｐ］をともにリン酸化する。クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩ、ＰＩ（４）Ｐ、及びＰＩ４，５−ビスリン酸［ＰＩ（４，５）Ｐ２］をリン酸化するが、生理学的な細胞基質であると考えられているのは、ＰＩ（４，５）Ｐ２だけである。ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化は、脂質セカンドメッセンジャー、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３を産生する。脂質キナーゼスーパーファミリーのより遠縁のメンバーは、ｍＴＯＲ（上記に考察した）やＤＮＡ依存性キナーゼのような、タンパク基質内のセリン／スレオニン残基をリン酸化するクラスＩＶキナーゼである。ＰＩ３Ｋ脂質キナーゼの中で最も研究されて理解されているのは、クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素である。
クラスＩ ＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒サブユニットと調節サブユニットからなるヘテロ二量体である。このファミリーは、調節パートナーと調節の機序に基づいて、クラスＩａ酵素とクラスＩｂ酵素へさらに分割される。クラスＩａ酵素は、５つの別個の調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５β、及びｐ５５γ）と二量体化する、３つの別個の触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β、及びｐ１１０δ）からなり、すべての触媒サブユニットは、すべての調節サブユニットと相互作用して、多様なヘテロ二量体を形成することが可能である。クラスＩａ ＰＩ３Ｋは、一般に、受容体チロシンキナーゼの増殖因子刺激（その調節サブユニットＳＨ２ドメインの、活性化受容体又はＩＲＳ−１のようなアダプタータンパク質の特定のホスホチロシン残基との相互作用を介する）に応答して活性化される。ｐ１１０αとｐ１１０βがともにすべての細胞型で構成的に発現されるのに対し、１１０δの発現は、白血球集団と一部の上皮細胞に限定されている。対照的に、単一のクラスＩｂ酵素は、ｐ１０１調節サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒サブユニットからなる。さらに、クラスＩｂ酵素は、Ｇタンパク質共役型受容体系（ＧＰＣＲｓ）に応答して活性化されて、その発現は、白血球と心筋細胞に限られているらしい。
今日、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素が、直接的又は間接的に、多種多様なヒト癌の腫瘍形成に寄与することを示すかなりの証拠がある（Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501）。例えば、ｐ１１０αサブユニットは、卵巣（Shayesteh et al., Nature Genetics, 1999, 21, 99-102）や頚部（Ma et al., Oncogene, 2000, 19, 2739-2744）の腫瘍のような一部の腫瘍で増幅されている。より最近になって、ｐ１１０α触媒サブユニットの触媒部位内の突然変異を活性化することが、結直腸領域や***及び肺の腫瘍のような様々な他の腫瘍と関連づけられてきた（Samuels et al., Science, 2004, 304, 554）。卵巣や結腸の癌のような癌でも、ｐ８５α調節サブユニットに腫瘍関連性の突然変異が確認されている（Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429）。直接的な効果に加えて、クラスＩａ ＰＩ３Ｋの活性化は、例えば、受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系、又はインテグリンのリガンド依存型又はリガンド非依存型の活性化により、シグナル伝達経路の上流で起こる腫瘍形成イベントに寄与すると考えられている（Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204）。そのような上流のシグナル伝達経路の例には、ＰＩ３Ｋ仲介経路の活性化をもたらす、多様な腫瘍における受容体チロシンキナーゼ、ｅｒｂＢ２の過剰発現（Harari et al., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114）とｒａｓ腫瘍遺伝子の過剰発現（Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548）が含まれる。さらに、クラスＩａ ＰＩ３Ｋは、様々な下流のシグナル伝達イベントにより引き起こされる腫瘍形成に間接的に寄与する場合がある。例えば、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ（４，５）Ｐ２への戻し変換を触媒する、ＰＴＥＮ腫瘍抑制ホスファターゼの効果の喪失は、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ３Ｋ仲介性の産生の脱調節を介して、ごく広い範囲の腫瘍に関連づけられている（Simpson and Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41）。さらに、他のＰＩ３Ｋ仲介性シグナル伝達イベントの効果の増強は、例えばＡｋｔの活性化により、多様な癌へ寄与すると考えられている（Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, 14, 381-395）。
腫瘍細胞における増殖及び生存のシグナル伝達に仲介することにおける役割に加えて、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素には、腫瘍に関連した支質細胞における腫瘍形成に寄与するという証拠がある。例えば、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、ＶＥＧＦのような好血管新生因子へ応答して、内皮細胞における血管新生イベントに仲介する上で重要な役割を担うことが知られている（Abid et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300）。クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素は、運動や遊走にも関与している（Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, 13, 1-19）ので、ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤は、腫瘍細胞の浸潤及び転移の阻害を介して、療法上の利益を提供するはずである。さらに、クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素は、炎症性細胞の好腫瘍形成効果に寄与する免疫細胞の調節に重要な役割を担う（Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867）。
上記の知見は、クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素の薬理学的阻害剤が、癌腫及び肉腫のような固形腫瘍と白血病及びリンパ様悪性腫瘍を含んでなる異なる形態の癌疾患が含まれる様々な疾患の治療にとって療法的に有用であることを示唆する。特に、クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、例えば、乳癌、結直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）、及び前立腺癌と、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、頚部及び外陰部の癌、並びに白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫、及びリンパ腫の治療に療法的に有用であるはずである。
クラスＩｂ ＰＩ３ＫであるＰＩ３Ｋγは、この酵素を欠くマウスにおいて最後に実証されたように、ＧＰＣＲにより活性化される。従って、ＰＩ３Ｋγ欠損動物に由来する好中球及びマクロファージは、プロテインチロシンキナーゼ共役型受容体を介したクラスＩａ ＰＩ３Ｋへのシグナル伝達がインタクトである一方で、様々な化学走化性の物質（ＩＬ−８、Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、及びＭＩＰ−１ａなど）での刺激に応答してＰＩ（３，４，５）Ｐ３を産生することができなかった（Hirsch et al., Science, 2000, 287 (5455), 1049-1053; Li et al., Science, 2002, 287 (5455), 1046-1049; Sasaki et al., Science, 2002, 287 (5455), 1040-1046）。さらに、ＰＩ３Ｋγ−ヌル細胞においては、ＰＫＢのＰＩ（３，４，５）Ｐ３仲介性リン酸化がこれらのＧＰＣＲリガンドにより始動されなかった。まとめると、上記の結果は、少なくとも安定期の造血細胞では、ＰＩ３ＫγがＧＰＣＲにより in vivo で活性化される唯一のＰＩ３Ｋアイソフォームであることを実証した。野生型及びＰＩ３Ｋγ−／−マウス由来のマウス骨髄由来好中球と腹膜マクロファージについて in vitro で試験したとき、化学走化性及び接着のアッセイでは、低下したが、完全には消失しないパフォーマンスが観測された。しかしながら、このことは、組織へのＩＬ−８推進性の好中球浸潤の強い損害へ翻訳された（Hirsch et al., Science, 2000, 287 (5455)）。最近のデータは、ＰＩ３Ｋγを欠く細胞ではランダム遊走が損なわれなかったので、ＰＩ３Ｋγが、運動への機械力の産生ではなく、経路発見プロセスに関与することを示唆している（Hannigan et al., Proc. Nat. Acad. of Sciences of U.S.A., 2002, 99(6), 3603-8）。ＰＩ３Ｋγを呼吸疾患の病理へ結びつけるデータは、ＰＩ３Ｋγが内毒素誘発性の肺浸潤と急性の肺損傷をもたらす好中球の活性化において中心的な役割を担うことの実証よりもたらされた（Yum et al., J. Immunology, 2001, 167(11), 6601-8）。ＰＩ３Ｋγが白血球では高度に発現されているものの、その損失が造血に干渉するするようには見えないという事実と、ＰＩ３Ｋγ−ヌルマウスが生存可能であり、生殖能があるという事実は、このＰＩ３Ｋアイソフォームを潜在的な薬物標的としてさらに意義付けるものである。ノックアウトマウスを用いた研究も、ＰＩ３Ｋγが肥満細胞活性化に必須の増幅因子であることを立証した（Laffargue et al., Immunity, 2002, 16(3), 441-451）。
このように、腫瘍形成に加えて、クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素は、他の疾患においてある役割を担うとする証拠がある（Wymann et al., Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376)。クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素と単一のクラスＩｂ酵素は、ともに免疫系の細胞において重要な役割を担う（Koyasu, Nature Immunology, 2003, 4, 313-319）ので、それらは、炎症とアレルギーの適応症への療法上の標的になる。最近の報告は、ＰＩ３Ｋγ及びＰＩ３Ｋδを欠失しているマウスが生存可能であるが、弱化した炎症及びアレルギー応答を有することを実証している（Ali et al., Nature, 2004, 431(7011), 1007-11）。ＰＩ３Ｋの阻害は、抗炎症効果を介して、又は直接的には心筋細胞に直接影響を及ぼすことによって、心臓血管系疾患を治療するのにも有用である（Prasad et al., Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 13, 206-212）。従って、クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、癌に加えて多種多様な疾患の予防及び治療に有用であることが期待される。
ＰＩ３Ｋとホスファチジルイノシトール（ＰＩ）キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩ３ＫＫ）を阻害する、ウォルトマンニンとクエルセチン誘導体、ＬＹ２９４００２が含まれる、いくつかの化合物が同定されている。これらの化合物は、他のキナーゼよりＰＩ３Ｋ及びＰＩ３ＫＫの適度に特異的な阻害剤であるが、それらは、効力が不足して、ＰＩ３Ｋファミリー内での選択性をほとんど表示しない。
従って、癌、炎症性又は閉塞性の気道疾患、免疫又は心臓血管系の疾患の治療における使用にさらに有効なｍＴＯＲ及び／又はＰＩ３Ｋ阻害剤を提供することは、望ましいであろう。
当該技術分野において、モルホリノピリミジン誘導体とＰＩ３Ｋ阻害剤が知られている。
国際特許出願ＷＯ２００４／０４８３６５は、ＰＩ３Ｋ酵素阻害活性を保有して、癌の治療に有用である化合物を開示する。これらの化合物は、本発明の化合物とは、そのアリールアミノ及びアリールアミノ置換基に関して異なる、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノ置換ピリミジンである。これらの置換基は、本発明の−ＸＲ１置換基と同等ではない。癌の治療に有用なＰＩ３Ｋ活性の阻害剤がヨーロッパ特許出願１ ２７７ ７３８号に開示され、それは、キナゾリン及びピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体のような４−モルホリノ置換二環系ヘテロアリール化合物と４−モルホリノ置換三環系ヘテロアリール化合物に言及するが、単環系ピリミジン誘導体には言及しない。
４−モルホリン−４−イル−６−（フェニルスルホニルメチル）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジンや４−｛６−［（フェニルスルホニル）メチル］−２−ピリジン−２−イルピリミジン−４−イル｝モルホリンのような数多くの化合物がケミカル・アブストラクトのデータベースに登録されているが、有用性は示されておらず、これらの化合物がｍＴＯＲ及び／又はＰＩ３Ｋ阻害活性、又は有用な療法特性を有することへの示唆はない。
驚くべきことに、我々は、すでに知られているいくつかの化合物も含めて、ある種のモルホリノピリミジン誘導体が有用な療法特性を保有することを見出した。理論上の束縛に縛られたくはないが、この誘導体の療法上の有用性は、ｍＴＯＲキナーゼ及び／又は１以上のＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ酵素など）へのその阻害活性に由来すると考えられている。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲファミリーにより仲介されるシグナル伝達経路は、増殖や生存が含まれる数多くの細胞プロセスにおいて中心的な役割を担うので、そしてこれらの経路の脱調節が広範囲のヒト癌や他の疾患の原因因子となるので、上記の誘導体は、療法上有用であることが期待される。特に、上記の誘導体は、抗増殖及び／又はアポトーシス特性を有することが期待され、そのことは、それらが癌のような増殖性疾患の治療に有用であることを意味する。本発明の化合物は、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、又は心臓血管系疾患のような様々な非悪性腫瘍疾患より生じる非制御の細胞増殖を阻害することにも有用であるかもしれない。
全般に、本発明の化合物は、ｍＴＯＲキナーゼに対して強力な阻害活性を保有するが、該化合物は、１以上のＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ酵素など）に対しても強力な阻害活性を保有する可能性がある。
本発明の１つの側面により、式（Ｉ）：
Figure 2009523161
の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ［式中、
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−より選択されるリンカー基であり；
１ＹとＹ２は、独立して、Ｎ又はＣＲ８であり（但し、１ＹとＹ２の一方がＮであり、他方がＣＲ８である）；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０より選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
それぞれのＲ３は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、及び−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４より独立して選択され；
Ｒ４とＲ５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
又は、Ｒ１とＲ４は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に、５〜１０員の炭素環式又は複素環式環を形成し、ここで１、２又は３の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ又はＳで置き換えられていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、及びＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１とＲ１２は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；但し、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であるとき、Ｒ１は、基：
Figure 2009523161
ではない］を増殖性疾患の治療における医薬品としての使用に提供する。

本発明の１つの側面により、式（Ｉ）：
Figure 2009523161
の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ［式中、
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−より選択されるリンカー基であり；
１ＹとＹ２は、独立して、Ｎ又はＣＲ８であり（但し、１ＹとＹ２の一方がＮであり、他方がＣＲ８である）；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０より選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
それぞれのＲ３は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、及び−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４より独立して選択され；
Ｒ４とＲ５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
又は、Ｒ１とＲ４は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に、５〜１０員の炭素環式又は複素環式環を形成し、ここで１、２又は３の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ又はＳで置き換えられていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、及びＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１とＲ１２は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；但し、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であるとき、Ｒ１は、基：
Figure 2009523161
ではない］を増殖性疾患の治療における医薬品としての使用に提供する。
本発明の１つの側面により、式（Ｉ）：
Figure 2009523161
の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ［式中、
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−より選択されるリンカー基であり；
１ＹとＹ２は、独立して、Ｎ又はＣＲ８であり（但し、１ＹとＹ２の一方がＮであり、他方がＣＲ８である）；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０より選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
それぞれのＲ３は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、及び−ＮＲ１３ＣＯＲ１４より独立して選択され；
Ｒ４とＲ５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、及びＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１とＲ１２は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３とＲ１４は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；但し、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であるとき、Ｒ１は、基：
Figure 2009523161
ではない］を増殖性疾患の治療における医薬品としての使用に提供する。
本発明の別の側面により、式（Ｉ）：
Figure 2009523161
の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ［式中、
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−より選択されるリンカー基であり；
１ＹとＹ２は、独立して、Ｎ又はＣＲ８であり（但し、１ＹとＹ２の一方がＮであり、他方がＣＲ８である）；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０より選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
それぞれのＲ３は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、及び−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４より独立して選択され；
Ｒ４とＲ５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
又は、Ｒ１とＲ４は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に、５〜１０員の炭素環式又は複素環式環を形成し、ここで１、２又は３の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ又はＳで置き換えられていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、及びＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１とＲ１２は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；但し、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であるとき、Ｒ１は、基：
Figure 2009523161
ではない］の、増殖性疾患の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明の別の側面により、式（Ｉ）：
Figure 2009523161
の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ［式中、
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−より選択されるリンカー基であり；
１ＹとＹ２は、独立して、Ｎ又はＣＲ８であり（但し、１ＹとＹ２の一方がＮであり、他方がＣＲ８である）；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０より選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
それぞれのＲ３は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、及び−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４より独立して選択され；
Ｒ４とＲ５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
又は、Ｒ１とＲ４は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に、５〜１０員の炭素環式又は複素環式環を形成し、ここで１、２又は３の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ又はＳで置き換えられていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、及びＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１とＲ１２は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；但し、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であるとき、Ｒ１は、基：
Figure 2009523161
ではない］の、増殖性疾患の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明の別の側面により、式（Ｉ）：
Figure 2009523161
の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ［式中、
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−より選択されるリンカー基であり；
１ＹとＹ２は、独立して、Ｎ又はＣＲ８であり（但し、１ＹとＹ２の一方がＮであり、他方がＣＲ８である）；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０より選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
それぞれのＲ３は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、及び−ＮＲ１３ＣＯＲ１４より独立して選択され；
Ｒ４とＲ５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、及びＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１とＲ１２は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３とＲ１４は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；但し、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であるとき、Ｒ１は、基：
Figure 2009523161
ではない］の、増殖性疾患の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）：
Figure 2009523161
の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ［式中、
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−（Ｏ）２ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−より選択されるリンカー基であり；
１ＹとＹ２は、独立して、Ｎ又はＣＲ８であり（但し、１ＹとＹ２の一方がＮであり、他方がＣＲ８である）；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−Ｏ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、及びＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０より選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
それぞれのＲ３は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、及び−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４より独立して選択され；
Ｒ４とＲ５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
又は、Ｒ１とＲ４は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に、５〜１０員の炭素環式又は複素環式環を形成し、ここで１、２又は３の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ又はＳで置き換えられていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、及びＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１とＲ１２は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；但し、式（Ｉ）の化合物は、「除外化合物リスト１」に収載される化合物ではなく；そして但し、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であるとき、Ｒ１は、基：
Figure 2009523161
ではない］を提供する。
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）：
Figure 2009523161
の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ［式中、
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−より選択されるリンカー基であり；
１ＹとＹ２は、独立して、Ｎ又はＣＲ８であり（但し、１ＹとＹ２の一方がＮであり、他方がＣＲ８である）；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−Ｏ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０より選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
それぞれのＲ３は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、及び−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４より独立して選択され；
Ｒ４とＲ５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
又は、Ｒ１とＲ４は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に、５〜１０員の炭素環式又は複素環式環を形成し、ここで１、２又は３の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ又はＳで置き換えられていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、及びＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１とＲ１２は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；但し、式（Ｉ）の化合物は、「除外化合物リスト１」に収載される化合物ではなく；そして但し、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であるとき、Ｒ１は、基：
Figure 2009523161
ではない］を提供する。
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）：
Figure 2009523161
の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ［式中、
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−より選択されるリンカー基であり；
１ＹとＹ２は、独立して、Ｎ又はＣＲ８であり（但し、１ＹとＹ２の一方がＮであり、他方がＣＲ８である）；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、及び−Ｒ９ＣＯＲ１０より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
それぞれのＲ３は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、及び−ＮＲ１３ＣＯＲ１４より独立して選択され；
Ｒ４とＲ５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、及びＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１とＲ１２は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３とＲ１４は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；但し、式（Ｉ）の化合物は、「除外化合物リスト１」に収載される化合物ではなく；そして但し、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であるとき、Ｒ１は、基：
Figure 2009523161
ではない］を提供する。
除外化合物リスト１：
４−｛６−［（メチルチオ）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
４−（６−｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチル｝−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン；
４−（６−｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチル｝−２−メチルピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルモルホリン；
４−｛６−［（フェニルスルフィニル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
４−（６−｛［（４−クロロフェニル）スルフィニル］メチル｝−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン；
４−｛６−［（フェニルスルホニル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
４−（６−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン；
４−｛６−［（メチルチオ）メチル］−２−フェニルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
４−｛６−［（フェニルチオ）メチル］−２−フェニルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
４−（６−｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチル｝−２−フェニルピリミジン−４−イル）モルホリン；
４−（６−｛［（４−クロロベンジル）チオ］メチル｝−２−フェニルピリミジン−４−イル）モルホリン；
４−（６−｛［（４−クロロベンジル）チオ］メチル｝−２−フェニルピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルモルホリン；
４−｛６−［（メチルスルフィニル）メチル］−２−フェニルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
４−｛６−［（フェニルスルフィニル）メチル］−２−フェニルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
４−（６−｛［（４−クロロフェニル）スルフィニル］メチル｝−２−フェニルピリミジン−４−イル）モルホリン；
４−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−２−フェニルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
４−｛６−［（フェニルスルホニル）メチル］−２−フェニルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
４−｛６−［（メチルチオ）メチル］−２−ピリジン−２−イルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
４−｛６−［（フェニルチオ）メチル］−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
４−（６−｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチル｝−２−ピリジン−２−イルピリミジン−４−イル）モルホリン；
４−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−２−ピリジン−３−イルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
４−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
４−｛６−［（フェニルスルホニル）メチル］−２−ピリジン−２−イルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
４−｛６−［（フェニルスルホニル）メチル］−２−ピリジン−３−イルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
４−｛６−［（フェニルスルホニル）メチル］−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
４−｛６−［（メトキシ）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
４−｛６−［（メトキシ）メチル］−２−フェニルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
４−｛６−［（メトキシ）メチル］−２−フェニルピリミジン−４−イル｝−２，６−ジメチルモルホリン；
４−｛６−［（フェノキシ）メチル］−２−（６−メチルピリド−２−イル）ピリミジン−４−イル｝−２，６−ジメチルモルホリン；
Ｎ−［５−［［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ］−２−メチルフェニル］−２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−［５−［［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ］−２−メチルフェニル］−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−フルオロ−３−［（ピラジニルオキシ）メチル］フェニル］−２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジンカルボキサミド；
４−［２−メチル−６−［（１Ｅ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］−４−ピリミジニル］−モルホリン；
４−［６−メチル−２−［（１Ｅ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］−４−ピリミジニル］−モルホリン；
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−［４−メチル−６−（４−モルホリニル）−２−ピリミジニル］−ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４，６−ジ−４−モルホリニル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，６−ジ−４−モルホリニル−２−ピリジニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）−尿素；
Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４，６−ジ−４−モルホリニル−２−ピリジンカルボキサミド；
４，６−ジ−４−モルホリニル−Ｎ−（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−６−（４−モルホリニル）−４−ピリミジンカルボキサミド；
２，６−ジ−４−モルホリニル−Ｎ−（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−［３，４，５−トリメトキシフェニル］−２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジンカルボキサミド；
２，６−ジ−４−モルホリニル−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）−４−ピリミジンカルボキサミド；及び
４−［２−メチル−６−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−ピリミジニル］−モルホリン。
追加的に、本発明は、
（ａ）１ＹがＣＨであり、Ｙ２がＮであり、Ｘが、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−であり、そしてＲ２が、メチル、フェニル、又はピリジルであるとき、このときＲ１は、メチル、フェニル、４−クロロフェニル、又は４−クロロベンジルではない；そして
（ｂ）１ＹがＣＨであり、Ｙ２がＮであり、Ｘが−ＯＣＨ２−であり、Ｒ２が、メチル、フェニル、又は２−メチルピリド−２−イルであるとき、このときＲ１は、メチルでもフェニルでもないという条件で、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその塩、エステル又はプロドラッグを提供する。
「除外化合物リスト１」からの以下の化合物は、そのケミカル・アブストラクト番号によっても同定し得る：
Ｎ−［５−［［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ］−２−メチルフェニル］−２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジンカルボキサミド（８７３４４９−４１−３）；
Ｎ−［５−［［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ］−２−メチルフェニル］−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジンカルボキサミド（８７３４４９−５０−４）；
Ｎ−［４−フルオロ−３−［（ピラジニルオキシ）メチル］フェニル］−２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジンカルボキサミド（６４２０８５−３２−３）；
４−［２−メチル−６−［（１Ｅ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］−４−ピリミジニル］−モルホリン（４２５４２３−５６−９）；
４−［６−メチル−２−［（１Ｅ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］−４−ピリミジニル］−モルホリン（４２５４２３−５７−０）；
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−［４−メチル−６−（４−モルホリニル）−２−ピリミジニル］−ベンズアミド（１６８１９７−６８−０）；
Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジンカルボキサミド（８８７１３３−３９−３）；
Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４，６−ジ−４−モルホリニル−２−ピリジンカルボキサミド（８８７１３３−４７−３）；
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジンカルボキサミド（８８７１３３−６８−８）；
Ｎ−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジンカルボキサミド（８７１３３−６９−９）；
Ｎ−（４，６−ジ−４−モルホリニル−２−ピリジニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）−尿素（８７１３３−９３−９）；
Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４，６−ジ−４−モルホリニル−２−ピリジンカルボキサミド（８８７１３４−７２−７）；
４，６−ジ−４−モルホリニル−Ｎ−（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−ピリジンカルボキサミド（８８７１３４−７４−９）；
Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−６−（４−モルホリニル）−４−ピリミジンカルボキサミド（８８７１３６−２８−９）；
２，６−ジ−４−モルホリニル−Ｎ−（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ピリミジンカルボキサミド（８８７１３６−３０−３）；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジンカルボキサミド（８８７１３６−５３−０）；
２，６−ジ−４−モルホリニル−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）−４−ピリミジンカルボキサミド（４５０３６７−６３−２）；及び
４−［２−メチル−６−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−ピリミジニル］−モルホリン（４５９２−４８−７）。
「除外化合物リスト１」からの以下の化合物：Ｎ−［３，４，５−トリメトキシフェニル］−２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジンカルボキサミドは、２，６−ジモルホリン−４−イル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドと呼んでもよい。
式（Ｉ）のある化合物は、立体異性型で存在することが可能である。本発明には、式（Ｉ)の化合物のすべての幾何異性体及び光学異性体と、ラセミ体が含まれるその混合物が含まれると理解される。互変異性体とその混合物も、本発明の側面を形成する。溶媒和物とその混合物も、本発明の側面を形成する。例えば、式（Ｉ）の化合物の好適な溶媒和物は、例えば、ヘミ水和物、一水和物、二水和物、又は三水和物のような水和物、又はその代替量の水和物である。
本発明は、本明細書に定義されるような式（Ｉ)の化合物、並びにその塩に関する。医薬組成物に使用の塩は医薬的に許容される塩であろうが、式（Ｉ)の化合物とその医薬的に許容される塩の生成には、他の塩が有用である場合がある。本発明の医薬的に許容される塩には、例えば、そのような塩を生成するのに十分に塩基性である、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を含めてよい。そのような酸付加塩には、限定されないが、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、及びマレイン酸塩と、リン酸及び硫酸と生成される塩が含まれる。さらに、式（Ｉ）の化合物が十分に酸性である場合、塩は塩基性塩であり、例には、限定されないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム又はカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）塩、又は有機アミン（例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン、又はリジンのようなアミノ酸）塩が含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、in vivo 加水分解可能エステルとして提供してもよい。カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する、式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で切断されて元の酸又はアルコールを産生する、医薬的に許容されるエステルである。そのようなエステルは、試験動物へ（例えば静脈内に）試験対象の化合物を投与して、その後で試験動物の体液を検査することによって同定することができる。
カルボキシに適した医薬的に許容されるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチル）、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル（例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル（例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル）、及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル）が含まれ；本発明の化合物中のどのカルボキシ基で生成してもよい。
ヒドロキシに適した医薬的に許容されるエステルには、リン酸エステル（ホスホロアミドの環状エステルが含まれる）のような無機エステルとα−アシルオキシアルキルエーテル、並びに、エステル分解の in vivo 加水分解の結果として、元のヒドロキシ基をもたらす関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシと２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシの in vivo 加水分解可能エステル形成基の選択物には、Ｃ１−１０アルカノイル、例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換ベンゾイル及びフェニルアセチル；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルをもたらす）、例えば、エトキシカルボニル；ジＣ１−４アルキルカルバモイル及びＮ−（ジＣ１−４アルキルアミノエチル）−Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル（カルバメートをもたらす）；ジＣ１−４アルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｃ１−４アルキルアミノメチル、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノメチル、並びに、環窒素原子よりメチレン連結基を介してベンゾイル環の３若しくは４位へ連結するモルホリノ又はピペラジノが含まれる。他の興味深い in vivo 加水分解可能エステルには、例えば、ＲＡＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル−ＣＯ−（ここでＲＡは、例えば、ベンジルオキシ−Ｃ１−４アルキル、又はフェニルである）が含まれる。そのようなエステル中のフェニル基上の好適な置換基には、例えば、４−Ｃ１−４ピペラジノ−Ｃ１−４アルキル、ピペラジノ−Ｃ１−４アルキル、及びモルホリノ−Ｃ１−４アルキルが含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解されて式（Ｉ）の化合物をもたらすプロドラッグの形態で投与してもよい。当該技術分野では、様々な形態のプロドラッグが知られている。そのようなプロドラッグの例については：
ａ）「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」H. Bundgaard 監修（エルセヴィエ、1985）、及び「酵素学の方法（Methods in Enzymology）」42巻、309-396頁、K. Widder, et al. 監修（アカデミック・プレス、1985）；
ｂ）「医薬品設計及び開発教程（A Textbook of Drug Design and Development）」Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard 監修、第５章「プロドラッグの設計及び応用（Design and Application of Prodrugs）H. Bundgaard 著、113-191頁 (1991);
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；及び
ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984) を参照のこと。
本明細書において、一般用語「Ｃｐ−ｑアルキル」には、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別アルキル基への言及は、直鎖バージョン（即ち、ｎ−プロピル及びイソプロピル）だけに限られて、「ｔｅｒｔ−ブチル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに限られる。
Ｃｐ−ｑアルキルや他の用語中の接頭語Ｃｐ−ｑ（ここでｐとｑは、整数である）は、該基に存在する炭素原子の範囲を示し、例えば、Ｃ１−４アルキルには、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル（ｎ−プロピル及びイソプロピルのようなプロピル）、及びＣ４アルキル（ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチル）が含まれる。
用語Ｃｐ−ｑアルコキシは、−Ｏ−Ｃｐ−ｑアルキル基を含む。
用語Ｃｐ−ｑアルカノイルは、−Ｃ（Ｏ）アルキル基を含む。
用語ハロには、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
「カルボシクリル」は、３〜１４の環原子を含有する、飽和、不飽和、又は一部飽和の単環系、二環系、又は三環系の環系であり、ここで環ＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基で置き換えられてよい。「カルボシクリル」には、「アリール」、「Ｃｐ−ｑシクロアルキル」、及び「Ｃｐ−ｑシクロアルケニル」が含まれる。
「アリール」は、芳香族の単環系、二環系、又は三環系カルボシクリル環系である。
「Ｃｐ−ｑシクロアルケニル」は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合を含有する、不飽和又は一部飽和の単環系、二環系、又は三環系のカルボシクリル環系であり、ここで環ＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基で置き換えられてよい。
「Ｃｐ−ｑシクロアルキル」は、飽和の単環系、二環系、又は三環系カルボシクリル環系であり、ここで環ＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基で置き換えられてよい。
「ヘテロシクリル」は、１、２、３又は４の環原子が窒素、イオウ又は酸素より選択される３〜１４の環原子を含有する、飽和、不飽和、又は一部飽和の単環系、二環系、又は三環系の環系であり、該環は、炭素連結でも窒素連結でもよく、ここで環窒素又はイオウ原子は、酸化されてよく、ここで環ＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基で置き換えられてよい。「ヘテロシクリル」には、「ヘテロアリール」、「シクロヘテロアルキル」、及び「シクロヘテロアルケニル」が含まれる。
「ヘテロアリール」は、１、２、３又は４の環原子が窒素、イオウ又は酸素より選択される５〜１０の環原子を特に有する、芳香族の単環系、二環系、又は三環系ヘテロシクリルであり、ここで環窒素又はイオウ原子は、酸化されてよい。
「シクロヘテロアルケニル」は、１、２、３又は４の環原子が窒素、イオウ又は酸素より選択される５〜１０の環原子を特に有する、不飽和又は一部飽和の単環系、二環系、又は三環系ヘテロシクリル環系であり、該環は、炭素連結でも窒素連結でもよく、ここで環窒素又はイオウ原子は、酸化されてよく、ここで環ＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基で置き換えられてよい。
「シクロヘテロアルキル」は、１、２、３又は４の環原子が窒素、イオウ又は酸素より選択される５〜１０の環原子を特に有する、飽和の単環系、二環系、又は三環系の複素環式環系であり、該環は、炭素連結でも窒素連結でもよく、ここで環窒素又はイオウ原子は、酸化されてよく、ここで環ＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基で置き換えられてよい。
本明細書は、複合語を利用して、１より多い官能基を含んでなる基について記載する場合がある。本明細書において他に記載しなければ、そのような用語は、当該技術分野で理解されているように解釈されたい。例えば、カルボシクリルＣｐ−ｑアルキルは、カルボシクリルにより置換されたＣｐ−ｑアルキルを含み、ヘテロシクリルＣｐ−ｑアルキルは、ヘテロシクリルにより置換されたＣｐ−ｑアルキルを含み、そしてビス（Ｃｐ−ｑアルキル）アミノは、同じでも異なってもよい２つのＣｐ−ｑアルキル基により置換されたアミノを含む。
ハロＣｐ−ｑアルキルは、１以上のハロ置換基、特に１、２又は３のハロ置換基により置換されたＣｐ−ｑアルキル基である。同様に、ハロＣｐ−ｑアルコキシのような、ハロを含有する他の一般用語は、１以上のハロ置換基、特に１、２又は３のハロ置換基を含有してよい。
ヒドロキシＣｐ−ｑアルキルは、１以上のヒドロキシル置換基、特に１、２又は３のヒドロキシ置換基により置換されたＣｐ−ｑアルキル基である。同様に、ヒドロキシＣｐ−ｑアルコキシのような、ヒドロキシを含有する他の一般用語は、１以上、特に１、２又は３のヒドロキシ置換基を含有してよい。
Ｃｐ−ｑアルコキシＣｐ−ｑアルキルは、１以上のＣｐ−ｑアルコキシ置換基、特に１、２又は３のＣｐ−ｑアルコキシ置換基により置換されるＣｐ−ｑアルキル基である。同様に、Ｃｐ−ｑアルコキシＣｐ−ｑアルコキシのようなＣｐ−ｑアルコキシを含有する他の一般用語は、１以上のＣｐ−ｑアルコキシ置換基、特に１、２又は３のＣｐ−ｑアルコキシ置換基を含有してよい。
任意選択の置換基が、「１又は２」、「１、２又は３」、又は「１、２、３又は４」の基又は置換基より選択される場合、この定義には、特定基の１つより選択されるすべての置換基（即ち、同じであるすべての置換基）、又は特定基の２以上より選択される置換基（即ち、同じではない置換基）が含まれると理解されたい。
本発明の化合物は、コンピュータ・ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ バージョン８．０）の支援により命名した。
「増殖性疾患（複数）」には、癌のような悪性腫瘍疾患（複数）、並びに、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、又は心臓血管系疾患のような非悪性腫瘍疾患（複数）が含まれる。
あらゆるＲ基、又はそのような基のあらゆる部分又は置換基に適した意義には：
Ｃ１−４アルキルに：メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチル；
Ｃ１−６アルキルに：Ｃ１−４アルキル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、及びヘキシル；
Ｃ３−６シクロアルキルに：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル；
Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルに：シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチル；
アリールに：フェニル、及びナフチル；
アリールＣ１−４アルキルに：ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、及びナフチルエチル；
カルボシクリルに：アリール、シクロヘキセニル、及びＣ３−６シクロアルキル；
ハロに：フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード；
Ｃ１−４アルコキシに：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びイソプロポキシ；
Ｃ１−６アルコキシに：Ｃ１−４アルコキシ、ペンチルオキシ、１−エチルプロポキシ、及びヘキシルオキシ；
Ｃ１−６アルカノイルに：アセチル、プロパノイル、及び２−メチルプロパノイル；
ヘテロアリールに：ピリジル、イミダゾリル、キノリニル、シンノリル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、及びベンゾチエニル；
ヘテロアリールＣ１−４アルキルに：ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピリミジニルブチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルブチル、キノリニルプロピル、１，３，４−トリアゾリルプロピル、及びオキサゾリルメチル；
ヘテロシクリルに：ヘテロアリール、ピロリジニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、及びテトラヒドロフラニルが含まれる。
この記載に使用する用語について与えた例は、限定的ではないことに留意すべきである。
ｍ、Ｘ、１Ｙ及びＹ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の特別な意義は、以下の通りである。そのような意義は、本発明のあらゆる側面、又はその一部と、そして本明細書で規定する定義、特許請求項、又は態様のいずれに関連しても、適宜使用してよい。
ｍ
本発明の１つの側面において、ｍは、０、１、２又は３である。
別の側面において、ｍは、０、１又は２である。
さらなる側面において、ｍは、０又は１である。
なお別の側面において、Ｒ３が非存在であるように、ｍは、０である。
Ｘ
本発明の１つの側面において、Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−より選択されるリンカー基である。
別の側面において、Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−より選択されるリンカー基である。
さらなる側面において、Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−より選択されるリンカー基である。
さらなる側面において、Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−より選択されるリンカー基である。
なお別の側面において、Ｘは、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−より選択されるリンカー基である。
別の側面において、Ｘは、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−より選択されるリンカー基である。
別の側面において、Ｘは、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−より選択されるリンカー基である。
さらなる側面において、Ｘは、−ＮＨＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、及び−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−より選択されるリンカー基である。
なおさらなる側面において、Ｘは、−ＮＨＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−より選択されるリンカー基である。
別の側面において、Ｘは、−ＳＣＨ２−又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である。
別の側面において、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である。
１ Ｙ及びＹ ２
本発明の１つの側面において、１ＹはＮであり、Ｙ２はＣＲ８である。
別の側面において、１ＹはＮであり、Ｙ２はＣＨである。
なお別の側面において、１ＹはＣＲ８であり、Ｙ２はＮである。
さらなる側面において、１ＹはＣＨ又はＣＦであり、Ｙ２はＮである。
なおさらなる側面において、１ＹはＣＨであり、Ｙ２はＮである。
Ｒ １
本発明の１つの側面において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキルＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
別の側面において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピラジニルメチル、及びピラジニルエチルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０より選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよい。
さらなる側面において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、及びピラジニルエチルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨ２、及び−ＣＯＮＨＣＨ３より選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい。
なお別の側面において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シアノフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、４−メトキシベンジル、フェネチル、３−トリフルオロフェネチル、フラン２−イルメチル、チエン−２−イルメチル、２−ピラジン−２−イルエチル、ピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−３−イル、及び２−アミノカルボニルピリジン−３−イルより選択される基である。
Ｒ ２
本発明の１つの側面において、Ｒ２は、アリール及びヘテロアリールより選択され、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
別の側面において、Ｒ２は、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アザインドリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチエニルより選択され、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
別の側面において、Ｒ２は、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アザインドリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチエニルより選択され、該基は、ハロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、フェノキシ、ピロリジニル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
なお別の側面において、Ｒ２は、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、４−（シアノメチル）フェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−フェノキシフェニル、３−ピロリジン−１−イルフェニル、３−（アミノカルボニル）フェニル、４−（ジメチルアミノカルボニル）フェニル、フラン−３−イル、チエン−３−イル、５−（ヒドロキシメチル）チエン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、２−メトキシナフト−６−イル、５，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４，８，１０−テトラエニル、アザインドリル、インドール−５−イル、１−メチルインドール−５−イル、キノリン−６−イル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラン−２−イル、ジベンゾフラン−１−イル、及びベンゾチエン−３−イルである。
別の側面において、Ｒ２は、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２により置換されていてもよいフェニルである。
なおさらなる側面において、Ｒ２は、ピリジン−２−イル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、又はインドール−５−イルである。
なおさらなる側面において、Ｒ２は、アザインドリル、インドール−５−イル、ベンゾイミダゾリル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、又は４−ヒドロキシメチルフェニルである。
別の側面において、Ｒ２は、ピリジン−２−イルである。
さらなる側面において、Ｒ２は、３−ヒドロキシフェニル又は４−ヒドロキシフェニルである。
なお別の側面において、Ｒ２は、３−ヒドロキシメチルフェニル又は４−ヒドロキシメチルフェニルである。
なおさらなる側面において、Ｒ２は、インドール−５−イルである。
１つの側面において、Ｒ２は、モルホリニルである。
別の側面において、Ｒ２は、モルホリノである。
Ｒ ４
本発明の１つの側面において、Ｒ４は、水素又はメチルである。
別の側面において、Ｒ４は、水素である。
Ｒ ５
本発明の１つの側面において、Ｒ５は、水素又はメチルである。
別の側面において、Ｒ５は、水素である。
Ｒ ６
本発明の１つの側面において、Ｒ６は、水素又はメチルである。
別の側面において、Ｒ６は、水素である。
Ｒ ７
本発明の１つの側面において、Ｒ７は、水素又はメチルである。
別の側面において、Ｒ７は、水素である。
Ｒ ８
本発明の１つの側面において、Ｒ８は、水素又はハロである。
別の側面において、Ｒ８は、水素又はフルオロである。
さらなる側面において、Ｒ８は、水素である。
Ｒ ９
本発明の１つの側面において、Ｒ９は、水素であるか又は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びビス（Ｃ１−４アルキル）アミノより選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
別の側面において、Ｒ９は、水素であるか又は、１、２又は３のハロ置換基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
さらなる側面において、Ｒ９は、水素、メチル、又はトリフルオロメチルである。
Ｒ １０
本発明の１つの側面において、Ｒ１０は、水素である。
Ｒ １１
本発明の１つの側面において、Ｒ１１は、水素であるか又は、Ｃ１−４アルキル、アリール、及びシクロヘテロアルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノより選択される１、２又は３の基により置換されていてもよい。
別の側面において、Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ又はシアノで置換されていてもよいメチル、フェニル、又はピロリジニルである。
別の側面において、Ｒ１１は、水素又はメチルである。
Ｒ １２
本発明の１つの側面において、Ｒ１２は、水素又はメチルである。
式（Ｉ）の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグの特別な群において；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−より選択されるリンカー基であり；
１ＹとＹ２は、独立して、Ｎ又はＣＲ８であり（但し、１ＹとＹ２の一方がＮであり、他方がＣＲ８である）；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０より選択される１以上の置換基により置換されていてもよ
く；
Ｒ２は、アリール及びヘテロアリールより選択され、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよ
く；
それぞれのＲ３は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、及び−ＮＲ１３ＣＯＲ１４より独立して選択され；
Ｒ４とＲ５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、及びＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１とＲ１２は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３とＲ１４は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
但し
（ａ）１ＹがＣＨであり、Ｙ２がＮであり、Ｘが、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−であり、そしてＲ２が、メチル、フェニル、又はピリジルであるとき、このときＲ１は、メチル、フェニル、４−クロロフェニル、又は４−クロロベンジルではない；そして
（ｂ）１ＹがＣＨであり、Ｙ２がＮであり、Ｘが−ＯＣＨ２−であり、Ｒ２が、メチル、フェニル、又は２−メチルピリド−２−イルであるとき、このときＲ１は、メチルでもフェニルでもない。
式（Ｉ）の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグの別の特別な群において；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７、及び−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−より選択されるリンカー基であり；
１ＹはＣＲ８であり、Ｙ２はＮであり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキルＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０より選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、アリール及びヘテロアリールより選択され、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよ
く；
それぞれのＲ３は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、及び−ＮＲ１３ＣＯＲ１４より独立して選択され；
Ｒ４とＲ５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、及びＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１とＲ１２は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３とＲ１４は、独立して、水素であるか又は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
但し
（ａ）１ＹがＣＨであり、Ｙ２がＮであり、Ｘが、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−であり、Ｒ２が、メチル、フェニル又はピリジルであるとき、このときＲ１は、メチル、フェニル、４−クロロフェニル、又は４−クロロベンジルではない；そして
（ｂ）１ＹがＣＨであり、Ｙ２がＮであり、Ｘが−ＯＣＨ２−であり、Ｒ２が、メチル、フェニル、又は２−メチルピリド−２−イルであるとき、このときＲ１は、メチルでもフェニルでもない。
式（Ｉ）の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグのさらに特別な群において；
ｍは、Ｒ３が非存在であるように０であり；
Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、及びＳ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−より選択されるリンカー基であり；
１ＹはＣＨ又はＣＦであり、Ｙ２はＮであり；
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、及びピラジニルエチルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨ２、及びＣＯＮＨＣＨ３より選択される１又は２の置換基により置換されていてもよ
く；
Ｒ２は、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチエニルより選択され、該基は、ハロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、フェノキシ、ピロリジニル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよ
く；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、水素又はメチルであり；
Ｒ７は、水素又はメチルであり；
但し
（ａ）１ＹがＣＨであり、Ｙ２がＮであり、Ｘが、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−であり、Ｒ２が、メチル、フェニル又はピリジルであるとき、このときＲ１は、メチル、フェニル、４−クロロフェニル、又は４−クロロベンジルではない；そして
（ｂ）１ＹがＣＨであり、Ｙ２がＮであり、Ｘが−ＯＣＨ２−であり、Ｒ２が、メチル、フェニル、又は２−メチルピリド−２−イルであるとき、このときＲ１は、メチルでもフェニルでもない。
本発明の別の側面は；
４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−チオフェン−３−イル−ピリミジン；
２−ベンゾフラン−２−イル−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン；
２−ジベンゾフラン−１−イル−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン；
５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン；
２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン；
［３−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］メタノール；
［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］メタノール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン；
６−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］キノリン；
３−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−チオフェン−３−イル−ピリミジン；
４−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン；
４−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（３−フリル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン；
４−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−ベンゾチオフェン−３−イル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン；
４−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン；
２−［４−［４−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］アセトニトリル；
４−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン；
［５−［４−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］チオフェン−２−イル］メタノール；
４−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−（３−ピロリジン−１−イルフェニル）ピリミジン；
５−［４−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１−メチル−インドール；
５−［４−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
４−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン；
４−モルホリン−４−イル−６−（フェニルスルファニルメチル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−（２−フリルメチルスルファニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−［（４−メトキシフェニル）スルファニルメチル］−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−（ブタン−２−イルスルファニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−（ブチルスルファニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニルメチル）ピリミジン；
４−モルホリン−４−イル−６−（プロパン−２−イルスルファニルメチル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−［（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）メチルスルファニルメチル］−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−（シクロヘキシルスルファニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−［（４−フルオロフェニル）スルファニルメチル］−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−（エチルスルファニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−［（４−フルオロフェニル）メチルスルファニルメチル］−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルファニルメチル］−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−モルホリン−４−イル−６−（フェネチルスルファニルメチル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−［（６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）メチルスルファニル］ベンゾニトリル；
４−（２−メチルプロピルスルファニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−モルホリン−４−イル−６−（２−ピラジン−２−イルエチルスルファニルメチル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−６−（チオフェン−２−イルメチルスルファニルメチル）ピリミジン；
４−（２−フリルメチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−［（４−メトキシフェニル）スルホニルメチル］−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−（ブタン−２−イルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−（２−メチルプロピルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−モルホリン−４−イル−６−（プロピルスルホニルメチル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−（ブチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−モルホリン−４−イル−６−（プロパン−２−イルスルホニルメチル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−６−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルメチル］ピリミジン；
４−モルホリン−４−イル−６−（２−ピラジン−２−イルエチルスルホニルメチル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−６−（チオフェン−２−イルメチルスルホニルメチル）ピリミジン；
４−（シクロヘキシルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−［（４−フルオロフェニル）スルホニルメチル］−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−（エチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−［（４−フルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−６−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニルメチル］ピリミジン；
４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニルメチル］−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニルメチル］−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−［（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）スルホニルメチル］−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
Ｎ−メチル−２−［（６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）メチルスルホニル］ベンズアミド；
４−モルホリン−４−イル−６−（フェネチルスルホニルメチル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−６−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルスルホニルメチル］ピリミジン；
４−［（６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）メチルスルホニル］ベンゾニトリル；
４−［（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）スルホニルメチル］−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−モルホリン−４−イル−６−（フェノキシメチル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−モルホリン−４−イル−６−（フェニルメトキシメチル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−（エトキシメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−［（３−クロロフェノキシ）メチル］−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−［（２−クロロフェニル）メトキシメチル］−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
３−［（６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシメチル］−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−６−（ピリジン−３−イルオキシメチル）ピリミジン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−１−（６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）メタンアミン；
Ｎ−［（６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）メチル］プロパン−２−アミン；
１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）メチル］メタンアミン；
４−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
５−フルオロ−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
６−モルホリン−４−イル−Ｎ−フェニル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−カルボキサミド；
５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］安息香酸メチル；
［２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］メタノール；
２−メチル−５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン；
［５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノール；
６−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］クロマン−４−オール；
１−アセチル−５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−２Ｈ−インドール−３−オン；
１−メチル−４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−２−オン；
１−（４−クロロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−２−オン；
２−［３−（４，４−ジメチル−５Ｈ−１，３−オキサゾール−２−イル）−４−メトキシ−フェニル］−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン；
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，６−ジモルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジモルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２，６−ジモルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（メトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，６−ジモルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボキサミド；
５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
３−メチル−５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
５−［２−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
３−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−５，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン；
４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］アニリン；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸；
［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メタノール；
５−［４−モルホリン−４−イル−６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
Ｎ−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチル］−１−（４−メトキシフェニル）メタンアミン；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチル］メタンアミン；
５−［４−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシメチル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−（メトキシメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−（２−フリルメチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−（エチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−［（４−メトキシフェニル）スルホニルメチル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−モルホリン−４−イル−６−（プロパン−２−イルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−（ブタン−２−イルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−［（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）スルホニルメチル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
２−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
５−［４−［（５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）メチルスルホニルメチル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−モルホリン−４−イル−６−（１，３−チアゾール−４−イルメチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
３−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルホニル］プロパンニトリル；
２−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルホニル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
５−［４−［（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メチルスルホニルメチル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
（２Ｓ）−１−［２−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルホニル］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル；
５−［４−モルホリン−４−イル−６−（ピリジン−３−イルメチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−（２−イミダゾール−１−イルエチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−［（５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルスルホニルメチル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−（２−フルオロエチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
４−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルホニルメチル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
４−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルホニル］ブタンニトリル；
２−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルホニル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン；
２−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルホニル］−Ｎ−プロパン−２−イル−アセトアミド；
５−［４−［２−（２−メトキシエトキシ）エチルスルホニルメチル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチルスルホニルメチル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
２−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルホニル］−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
５−［４−（２，２−ジフルオロエチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−モルホリン−４−イル−６−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチルスルホニルメチル］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−（３−メトキシプロピルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−モルホリン−４−イル−６−（プロプ−２−イニルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イルエチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
Ｎ−［４−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルホニルメチル］フェニル］アセトアミド；
２−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルホニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−アセトアミド；
５−［４−モルホリン−４−イル−６−（３−モルホリン−４−イルプロピルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
２−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルホニル］−１−（１−ピペリジル）エタノン；
５−［４−（２−エトキシエチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−モルホリン−４−イル−６−（オキソラン−２−イルメチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
３−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルホニル］アセトアミド；
５−［４−モルホリン−４−イル−６−（プロピルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
２−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルホニルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
３−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルホニルメチル］ベンゾニトリル；
８−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルホニルメチル］−５−メチル−１，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４，６，８−テトラエン；
Ｎ−ベンジル−２−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルホニル］アセトアミド；
２−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルホニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
５−［４−（ブチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチルスルホニルメチル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
２−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルホニル］アセトアミド；
３−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルホニル］プロパンアミド；
２−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルホニル］アセトニトリル；
５−アミノ−１−［２−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルホニル］エチル］ピラゾール−４−カルボニトリル；
２−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルホニル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド；
５−［４−（２−シクロヘキシルエチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−［３−（４−クロロフェニル）プロピルスルホニルメチル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
Ｎ−［２−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルホニル］エチル］アセトアミド；
２−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルホニルメチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
５−［４−（シクロヘキシルメチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピルスルホニルメチル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−（５−メチルヘキシルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
４−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）ピリミジン；
２−メチル−５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
４−［（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシメチル］−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
２−（３−フリル）−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン；
４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ナフタレン−１−イル−ピリミジンより選択される化合物又は化合物の組合せ、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ、及び特に、その医薬的に許容される塩を提供する。
本発明のさらなる化合物には：
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，６−ジモルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジモルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボキサミド、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ、及び特に、その医薬的に許容される塩が含まれる。
増殖性疾患の治療用医薬品として使用の式（Ｉ）の化合物、又は増殖性疾患の治療に使用の医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用のような本発明のある側面において、式（Ｉ）の化合物は、４−モルホリン−４−イル−６−（フェニルスルホニルメチル）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン、又は４−｛６−［（フェニルスルホニル）メチル］−２−ピリジン−２−イルピリミジン−４−イル｝モルホリンであり得る。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグの製造の方法も提供する。
Ｘが−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物は、Ｘが−ＳＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物を、例えばＯｘｏｎｅ（登録商標）を水及びエタノールの混合溶媒系において室温で使用することによって酸化することによって製造してよい。
Figure 2009523161
本発明のさらなる側面により、Ｘが−ＳＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物を酸化剤と反応させることによって（例えば、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）を水及びエタノールの混合溶媒系において室温で使用することによって）、Ｘが−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。
Ｘが−Ｘ１ＣＲ６Ｒ７−であり、Ｘ１が、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−である式（Ｉ）の化合物は、Ｌ１がハロ（例えば、クロロ）、トシル、メシル、などの脱離基である式（ＩＩ）の化合物より、トリエチルアミンのような好適な塩基とテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下での、式（ＩＩＩ）の化合物との反応によって製造してよい：
Figure 2009523161
本発明のさらなる側面により、請求項１による式（Ｉ）：
Figure 2009523161
［式中、Ｘは、−１ＣＲ６Ｒ７−であり、Ｘ１は、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−である］の化合物を製造する方法を提供し、該方法は、Ｌ１が脱離基（ハロ（例えばクロロ）、トシル、メシル、など）である式（ＩＩ）：
Figure 2009523161
の化合物の、式（ＩＩＩ）：
Ｒ１−Ｘ１Ｈ （ＩＩＩ）
の化合物との反応（任意選択的に、トリエチルアミンのような好適な塩基とテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下に）を含んでなる。
式（ＩＩ）の化合物は、Ｌ２が、ハロ（例えばクロロ）、トシル、メシル、などの脱離基である式（ＩＶ）：
Figure 2009523161
の化合物より、式（Ｖ）：
Figure 2009523161
の化合物との反応によって製造してよい。
この反応は、テトラヒドロフランのような溶媒において、トリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に実施してよい。
式（Ｖ）の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られた文献に記載されているか又は本明細書の実施例に記載される簡便な方法を使用して製造してよい。
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩ）：
Figure 2009523161
の化合物より製造してよい。Ｌ２がクロロのようなハロであるとき、式（ＩＶ）の化合物は、オキシ塩化リンのような塩素化剤を５０℃〜１５０℃、特に７５℃〜１２５℃のような高温で、より特別にはほぼ１００℃で使用して、製造してよい。
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
Figure 2009523161
の化合物を式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2009523161
の化合物と反応させることによって製造してよい。
式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られた文献に記載されているか又は本明細書の実施例に記載される簡便な方法を使用して製造してよい。
Ｘが−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）：
Figure 2009523161
の化合物を好適な有機金属試薬（ボロン酸の活性化エステル：Ｒ２Ｂ（ＯＲ）３［ここでＲは、メチルのようなＣ１−４アルキルである］）と、溶媒（有機溶媒、例えば１，４−ジオキサン）を使用して、好適な金属触媒（パラジウム又は銅など）の存在下に反応させることによって製造してもよい。
式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）：
Figure 2009523161
の化合物を式（ＸＩ）：
Figure 2009523161
の化合物とテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒において反応させることによって製造してよい。
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩＩ）：
Figure 2009523161
の化合物を式（Ｖ）：
Figure 2009523161
の化合物と反応させることによって製造してよい。この反応は、テトラヒドロフランのような溶媒において、トリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に実施してよい。
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）：
Figure 2009523161
の化合物より製造してよい。Ｌ２がクロロのようなハロであるとき、式（ＸＩＩ）の化合物は、オキシ塩化リンのような塩素化剤を５０℃〜１５０℃、特に７５℃〜１２５℃のような高温で、より特別にはほぼ１００℃で使用して、製造してよい。
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
Figure 2009523161
の化合物を式（ＸＩＶ）：
Figure 2009523161
の化合物と反応させることによって製造してよい。式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＸＩＶ）の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られた文献に記載されているか又は本明細書の実施例に記載される簡便な方法を使用して製造してよい。
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物は、Ｘが−ＮＨ２ＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物を式（ＸＶＩ）の適正な化合物とトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に反応させることによって製造してよい。
Figure 2009523161
同様に、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物を式（ＸＶＩ）の適正な化合物とトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に反応させることによって製造してよい。
Figure 2009523161
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）：
Figure 2009523161
の化合物をジフェニルホスホリルアジド及びトリエチルアミンとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような溶媒において反応させることによって製造してよい。
Ｒ４がＣ１−６アルキルである場合、この工程には、生じるアミンの還元アミノ化条件（シアノホウ水素化ナトリウムの存在下、ジクロロメタンのような溶媒中のアルデヒドなど）を使用するアルキル化を続けてよい。
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）：
Figure 2009523161
の化合物を水酸化ナトリウムのような塩基と反応させることによって製造してよい。
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）：
Figure 2009523161
［式中、Ｌ３は、ハロ（例えばクロロ）又はトリフルオロメタンスルホネートのような脱離基である］の化合物を、式（ＸＸ）：
Ｒ２−ＳｎＲ３又はＲ２−Ｚｎ−Ｙ （ＸＸ）
［式中、Ｙは、クロロのようなハロであり得る］のトリブチルスズ誘導体又は亜鉛酸塩（zincate）のような好適な有機金属試薬と反応させることによって製造してよい。Ｒ２が置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールのように不飽和である場合は、トリブチルスズ誘導体を使用するべきであり、一方、Ｒ２が飽和している場合は、亜鉛酸塩を使用するべきである。
この反応は、パラジウム又は銅のような好適な金属触媒の存在下に、テトラヒドロフランのような溶媒において、１００℃のような高温で実施する。
式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＩ）：
Figure 2009523161
［式中、Ｌ２は、ハロ（例えばクロロ）、トシル、メシル、などの脱離基である］の化合物を式（Ｖ）：
Figure 2009523161
の化合物と反応させることによって製造してよい。この反応は、テトラヒドロフランのような溶媒において、トリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に実施してよい。
式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）：
Figure 2009523161
の化合物より製造してよい。Ｌ２とＬ３がクロロであるとき、オキシ塩化リンを１００℃のような高温で使用して、塩素化を実施してよい。
式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られた文献に記載されているか又は本明細書の実施例に記載される簡便な方法を使用して製造してよい。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）：
Figure 2009523161
の化合物を式（Ｖ）：
Figure 2009523161
の化合物と反応させることによって製造してもよい。この反応は、テトラヒドロフランのような溶媒において、トリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に実施してよい。
Ｘが、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、又は−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−である式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）：
Figure 2009523161
の化合物を式（ＸＸＶ）：
Figure 2009523161
［式中、Ｍは、金属である］の適正な化合物と反応させることによって製造してよい。アルキニル化合物では、Ｍは、金属であるだけでなく、水素であってもよい。
典型的には、パラジウム又は銅のような好適な金属触媒の存在下に、テトラヒドロフランのような有機溶媒において、１００℃のような高温でトリブチルスズ誘導体を使用する。
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＶＩ）：
Figure 2009523161
の化合物より製造してよい。Ｌ１とＬ２がクロロである場合、オキシ塩化リンのような塩素化剤を使用してよい。
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）：
Figure 2009523161
［式中、ＰＧ１とＰＧ２は、メチル又はエチルのようなＣ１−６アルキル基である］の化合物を式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2009523161
の化合物と反応させることによって製造してよい。
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られた文献に記載されているか又は本明細書の実施例に記載される簡便な方法を使用して製造してよい。
Ｘが−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）：
Figure 2009523161
の化合物をアミン：Ｒ４ＮＨ２とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩のような好適な活性化試薬と、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基とテトラヒドロフランのような溶媒を使用して反応させることによって製造してよい。
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、本明細書に記載のように製造してよい。
Ｘが−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物は、Ｘが−ＳＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物を、例えばＯｘｏｎｅ（登録商標）を水及びエタノールの混合溶媒系において室温で使用することによって酸化することによって製造してよい。
Figure 2009523161
Ｘが−Ｘ１ＣＲ６Ｒ７であり、Ｘ１が、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）：
Figure 2009523161
の化合物を式（Ｖ）：
Figure 2009523161
の化合物と反応させることによって製造してよい。この反応は、テトラヒドロフランのような溶媒においてトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に実施してよい。
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＸ）：
Figure 2009523161
［式中、Ｌ３は、ハロ（例えばクロロ）のような脱離基である］の化合物を式（ＸＸ）：
Ｒ２−ＳｎＲ３又はＲ２−Ｚｎ−Ｙ （ＸＸ）
［式中、Ｙは、クロロのようなハロであり得る］のトリブチルスズ誘導体又は亜鉛酸塩のような好適な有機金属試薬と反応させることによって製造してよい。Ｒ２が置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールのように不飽和である場合は、トリブチルスズ誘導体を使用するべきであり、一方、Ｒ２が飽和している場合は、亜鉛酸塩を使用するべきである。
式（ＸＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＸ）：
Figure 2009523161
の化合物より製造してよい。Ｌ２とＬ３がクロロである場合、オキシ塩化リンのような塩素化剤を使用してよい。
式（ＸＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）：
Figure 2009523161
［式中、ＰＧ１とＰＧ２は、メチル又はエチルのようなＣ１−６アルキル基である］の化合物を式（ＸＸＸＩ）：
Figure 2009523161
の化合物と反応させることによって製造してよい。
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物と式（ＸＸＸＩ）の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られた文献に記載されているか又は本明細書の実施例に記載される簡便な方法を使用して製造してよい。
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物は、Ｘが−ＮＨ２ＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物を式（ＸＶＩ）の適正な化合物とトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に反応させることによって製造してよい。
Figure 2009523161
同様に、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を式（ＸＶＩ）の適正な化合物と反応させることによって製造してよい。
Figure 2009523161
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＩＩ）：
Figure 2009523161
の化合物を式（Ｖ）：
Figure 2009523161
の化合物と反応させることによって製造してよい。この反応は、テトラヒドロフランのような溶媒においてトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に実施してよい。
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）：
Figure 2009523161
［式中、Ｌ３は、ハロ（例えばクロロ）のような脱離基である］の化合物を式（ＸＸ）：
Ｒ２−ＳｎＲ３又はＲ２−Ｚｎ−Ｙ （ＸＸ）
［式中、Ｙは、クロロのようなハロであり得る］のトリブチルスズ誘導体又は亜鉛酸塩のような好適な有機金属試薬と反応させることによって製造してよい。Ｒ２が置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールのように不飽和である場合は、トリブチルスズ誘導体を使用するべきであり、一方、Ｒ２が飽和している場合は、亜鉛酸塩を使用するべきである。
式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＸＶ）：
Figure 2009523161
の化合物より製造してよい。
Ｌ２とＬ３がクロロである場合、オキシ塩化リンのような塩素化剤を使用してよい。
式（ＸＸＸＶ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）：
Figure 2009523161
［式中、ＰＧ１とＰＧ２は、メチル又はエチルのようなＣ１−６アルキルである］の化合物を式（ＸＸＸＶＩ）：
Figure 2009523161
の化合物と反応させることによって製造してよい。
類似のやり方で、Ｘが−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−である化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物と式（ＸＸＸＶＩ）：
Figure 2009523161
［式中、ＰＧ３は、チオール保護基である］の化合物より出発して、製造してよい。
Ｘが−Ｘ１ＣＲ６Ｒ７−であり、Ｘ１が、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−である式（Ｉ）の化合物は、Ｌ１が、ハロ（例えばクロロ）、トシル、メシル、などの脱離基である式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物より、トリエチルアミン又は水素化ナトリウムのような好適な塩基とテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下での、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物との反応によって製造してよい：
Figure 2009523161
Ｘが−Ｘ１ＣＲ６Ｒ７−であり、Ｘ１が−Ｓ−である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物より、水酸化ナトリウムのような好適な塩基とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下での、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物との反応によって製造してよい：
Figure 2009523161
式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物より、エタノールのような好適な溶媒中でのチオ尿素との反応によって製造してよい。
Figure 2009523161
Ｘが−Ｘ１ＣＲ６Ｒ７−であり、Ｘ１が、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＸＸ）の化合物の、好適な有機金属試薬（ボロン酸の活性化エステル：Ｒ２Ｂ（ＯＲ）３［ここでＲは、メチルのようなＣ１−４アルキルである］）との、１，４−ジオキサンのような溶媒を使用する、好適な金属触媒（パラジウム又は銅など）の存在下での反応によって製造してよい。
Figure 2009523161
式（ＸＸＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＸＸＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることによって製造してよい。
Figure 2009523161
Ｘ１が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ４ＳＯ２−、又は−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−である式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物より、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）及び式（ＸＸＸＸＩＶ）［式中、Ｌ１とＬ２は、ハロ（例えばクロロ）、トシル、メシル、などの脱離基である］の化合物との、水素化ナトリウムのような好適な塩基とテトラヒドロフランのような溶媒の存在下での反応によって製造してよい。
Figure 2009523161
式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＸＶ）の化合物より、式（ＩＩＩ）の化合物との反応：
Figure 2009523161
によって、又は式（ＸＸＸＸＶＩ）の化合物の、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物との反応：
Figure 2009523161
によって製造してよい。
式（ＸＸＸＸＶ）の化合物は、文献でよく知られた標準的な官能基相互変換によって、式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の化合物より製造することができる。
Figure 2009523161
式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、又はＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドのようなその好適な誘導体より、Ｒ６ＭｇＢｒ及びＲ７ＭｇＢｒのような好適な有機金属試薬を１段階又は２段階のいずれかの方法で用いて製造してよい。
Figure 2009523161
Ｘが、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−、又は−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−であり、Ｌ１がクロロ又は活性化エステルのような好適な脱離基である式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物より、式（ＸＸＸＸＩＸ）のアミンをトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に用いて製造してよい。
Figure 2009523161
Ｘが−ＮＲ４ＣＨＲ６−である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＸＸＸ）の化合物の、式（ＸＸＸＸＩＸ）のアミンとのＮａＣＮＢＨ３のような好適な還元剤の存在下での反応によって製造してよい。
Figure 2009523161
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記に言及する方法に先立つか、又はその直後に標準的な芳香族置換反応によって導入しても、慣用の官能基修飾によって生成してもよく、それ自体も本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。例えば、式（Ｉ）の化合物は、標準の芳香族置換反応によるか又は慣用の官能基修飾によって式（Ｉ）のさらなる化合物へ変換してよい。こうした反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばハロゲン化アシル及びルイス酸（三塩化アルミニウムなど）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアシル基の導入；ハロゲン化アルキル及びルイス酸（三塩化アルミニウムなど）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入；並びに、ハロゲン基の導入が含まれる。特別な修飾の例には、例えば、ニッケル触媒を用いた接触水素化、又は塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
本明細書に言及される反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることが理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。慣用の保護基は、標準的な実践に従って使用してよい（例示として、T. W. Green,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1991）を参照のこと）。このように、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及される反応のいくつかでは、該基を保護することが望ましい場合がある。
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって外してよい。一級アミノ基に適した代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外してよい。
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい。
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外すことができる）、又は例えばｔｅｒｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により外すことができる）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外すことができる）である。
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用技術を使用して、合成中のどの好便な段階でも外してよい。
本明細書に定義する中間体の多くは新規であり、これらを本発明のさらなる特徴として提供する。
生物学的アッセイ
以下のアッセイを使用して、本発明の化合物の、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤として、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として、ＰＩ３キナーゼシグナル伝達経路の活性化の in vitro 阻害剤として、そしてＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞の増殖の in vitro 阻害剤としての効果を測定することができる。
（ａ）in vitro ｍＴＯＲキナーゼアッセイ
本アッセイでは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245）を使用して、組換えｍＴＯＲによるリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。
Vilella-Bach et al., Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272 に記載のように、ｍＴＯＲのアミノ酸残基１３６２〜２５４９（ＥＭＢＬ受入れ番号：Ｌ３４０７５）が含まれるｍＴＯＲのＣ末端トランケーションをＨＥＫ２９３細胞においてＦＬＡＧタグ付き融合物として安定的に発現させた。このＨＥＫ２９３ ＦＬＡＧタグ付きｍＴＯＲ（１３６２〜２５４９）安定細胞系を、１０％加熱不活性化胎仔ウシ血清（ＦＣＳ；シグマ、ドーセット州プール、イギリス、カタログ番号：Ｆ０３９２）、１％ Ｌ−グルタミン（ギブコ、カタログ番号：２５０３０−０２４）、及び２ｍｇ／ｍｌジェネティシン（Ｇ４１８硫酸塩；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、イギリス、カタログ番号：１０１３１−０２７）を含有するダルベッコ改良イーグル増殖培地（ＤＭＥＭ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ペイズリー、イギリス、カタログ番号：４１９６６−０２９）において、３７℃、５％ ＣＯ2で、７０〜９０％の集密度まで定型的に維持した。哺乳動物ＨＥＫ２９３細胞系における発現に続き、発現したタンパク質を、標準の精製技術を使用して、ＦＬＡＧエピトープタグを利用して精製した。
試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製して、求められるように水へ希釈して、ある範囲の最終アッセイ濃度を得た。各化合物希釈液のアリコート（２μｌ）をＧｒｅｉｎｅｒ ３８４ウェル低容量（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−ｏｎｅ）のウェルへ入れた。組換え精製ｍＴＯＲ酵素、１μＭビオチニル化ペプチド基質（ビオチン−Ａｈｘ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−ＮＨ2；Ｂａｃｈｅｍ ＵＫ社）、ＡＴＰ（２０μＭ）、及び緩衝溶液［Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液（５０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．１ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（０．５ｍｇ／ｍＬ）、ＤＴＴ（１．２５ｍＭ）及び塩化マンガン（１０ｍＭ）を含んでなる］の３０μｌ混合物を室温で９０分間撹拌した。
試験化合物の代わりに５％ ＤＭＳＯを使用することによって、最大酵素活性に対応する最大シグナルをもたらす対照ウェルを創出した。試験化合物の代わりにＥＤＴＡ（８３ｍＭ）を加えることによって、完全阻害酵素に対応する最小シグナルをもたらす対照ウェルを創出した。これらのアッセイ溶液を室温で２時間インキュベートした。
ｐ７０ Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，カタログ番号９２０６Ｂ）を含有する、ＥＤＴＡ（５０ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；０．５ｍｇ／ｍＬ）、及びＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液（５０ｍＭ）の混合物の１０μｌの添加により各反応を止めて、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプタビジンドナーとプロテインＡアクセプタビーズ（２００ｎｇ；パーキンエルマー、それぞれカタログ番号６７６０００２Ｂ及び６７６０１３７Ｒ）を加えて、アッセイプレートを暗所に室温で約２０時間放置した。６８０ｎｍでのレーザー光励起より生じるシグナルを、Ｐａｃｋａｒｄ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ機器を使用して読み取った。
ｍＴＯＲ仲介性リン酸化の結果として、リン酸化したビオチニル化ペプチドが in situ 生成される。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプタビジンドナービーズと会合したリン酸化ビオチニル化ペプチドは、プロテインＡアクセプタビーズと会合したｐ７０ Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体と複合体を生成する。６８０ｎｍでのレーザー光励起時に、このドナービーズ：アクセプタビーズ複合体は、測定し得るシグナルを産生する。従って、ｍＴＯＲキナーゼ活性の存在は、アッセイシグナルをもたらす。ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の存在下では、シグナル強度が低下する。
所与の試験化合物についてのｍＴＯＲ酵素阻害をＩＣ50値として表した。
（ｂ）in vitro ＰＩ３Ｋ酵素アッセイ
本アッセイでは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245）を使用して、組換えＩ型ＰＩ３Ｋ酵素による脂質ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。
標準の分子生物学技術とＰＣＲクローニング技術を使用して、ｃＤＮＡライブラリーより、ヒトＰＩ３Ｋ触媒及び調節サブユニットをコードするＤＮＡ断片を単離した。選択したＤＮＡ断片を使用して、バキュロウイルス発現ベクターを作成した。特に、ｐ１１０α、ｐ１１０β、及びｐ１１０δのＩａ型ヒトＰＩ３Ｋ ｐ１１０アイソフォーム（ＥＭＢＬ受入れ番号：ｐ１１０α、ｐ１１０β、及びｐ１１０δについて、それぞれＨＳＵ７９１４３、Ｓ６７３３４、Ｙ１００５５）のそれぞれの全長ＤＮＡをｐＤＥＳＴ１０ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ファウンテンドライブ、ペイズリー、イギリス）へサブクローニングした。このベクターは、６−Ｈｉｓエピトープタグを含有するＦａｓｔｂａｃ１のＧａｔｅｗａｙ適応バージョンである。アミノ酸残基１４４〜１１０２に対応するＩｂ型ヒトＰＩ３Ｋ ｐ１１０γアイソフォーム（ＥＭＢＬ受入れ番号：Ｘ８３３６Ａ）の末端切断型と全長ヒトｐ８５α調節サブユニット（ＥＭＢＬ受入れ番号：ＨＳＰ１３ＫＩＮ）も、６−Ｈｉｓエピトープタグを含有するｐＦａｓｔＢａｃ１ベクターへサブクローニングした。このＩａ型ｐ１１０構築体をｐ８５α調節サブユニットと同時発現させた。標準バキュロウイルス発現技術を使用するバキュロウイルス系での発現に続いて、標準の精製技術を使用して、Ｈｉｓエピトープタグを利用して、発現タンパク質を精製した。
標準の分子生物学技術とＰＣＲクローニング技術を使用して、ｃＤＮＡライブラリーより、ホスホイノシチド（Ｇｒｐ１）ＰＨドメインへのヒトの一般的な受容体のアミノ酸２６３〜３８０に対応するＤＮＡを単離した。生じるＤＮＡ断片を、Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313:234-245 に記載されるように、ＧＳＴエピトープタグを含有するｐＧＥＸ ４Ｔ１大腸菌発現ベクター（アマーシャム・ファルマシア・バイオテク、エセックス州レインハム、イギリス）へサブクローニングした。標準技術を使用して、ＧＳＴタグ付きＧｒｐ１ ＰＨドメインを発現させて、精製した。
試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製して、求められるように水へ希釈して、ある範囲の最終アッセイ濃度を得た。各化合物希釈液のアリコート（２μｌ）をＧｒｅｉｎｅｒ ３８４ウェル低容量（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−ｏｎｅ，Ｂｒｕｎｅｌ Ｗａｙ，グローセスター州ストーンハウス、イギリス、カタログ番号：７８４０７５）のウェルへ入れた。それぞれの選択した組換え精製ＰＩ３Ｋ酵素（１５ｎｇ）、ＤｉＣ８−ＰＩ（４，５）Ｐ２基質（４０μＭ；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｓ社、Ｋｉｎｎｅａｒ Ｒｏａｄ，コロンバス、アメリカ、カタログ番号：９０１）、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ；４μＭ）、及び緩衝溶液［Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）緩衝液（４０ｍＭ，１０μｌ）、３−［（３−クロルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ；０．０４％）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ；２ｍＭ）、及び塩化マグネシウム（１０ｍＭ）を含んでなる］の混合物を室温で２０分間振り混ぜた。
試験化合物の代わりに５％ ＤＭＳＯを使用することによって、最大酵素活性に対応する最小シグナルをもたらす対照ウェルを創出した。試験化合物の代わりにウォルトマンニン（６μＭ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ／Ｍｅｒｃｋ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐａｄｇｅ Ｒｏａｄ，Ｂｅｅｓｔｏｎ，ノッチンガム、イギリス、カタログ番号：６８１６７５）を加えることによって、完全阻害酵素に対応する最大シグナルをもたらす対照ウェルを創出した。これらのアッセイ溶液も室温で２０分間インキュベートした。
ＥＤＴＡ（１００ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ，０．０４５％）、及びＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）緩衝液（４０ｍＭ）の混合物の１０μｌの添加により各反応を止めた。
ビオチニル化−ＤｉＣ８−ＰＩ（３，４，５）Ｐ３（５０ｎＭ；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｓ社、カタログ番号：１０７）、組換え精製ＧＳＴ−Ｇｒｐ１ ＰＨタンパク質（２．５ｎＭ）、及びＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ 抗ＧＳＴドナー及びアクセプタビーズ（１００ｎｇ；Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、Ｓｔａｔｉｏｎ Ｒｏａｄ，バークシャー州パングボーン、イギリス、カタログ番号：６７６０６０３Ｍ）を加えて、アッセイプレートを暗所に室温で約５〜２０時間放置した。６８０ｎｍでのレーザー光励起より生じるシグナルを、Ｐａｃｋａｒｄ ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔ機器を使用して読み取った。
ＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＰＩ（４，５）Ｐ２のＰＩ３Ｋ仲介性リン酸化の結果として in situ 生成される。Ａｌｐｈａ Ｓｃｒｅｅｎ抗ＧＳＴドナービーズと会合したＧＳＴ−Ｇｒｐ１ ＰＨドメインタンパク質は、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎストレプタビジンアクセプタビーズと会合したビオチニル化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と複合体を形成する。この酵素的に産生されるＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＰＨドメインタンパク質への結合に関して、ビオチニル化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と競合する。６８０ｎｍでのレーザー光励起時に、このドナービーズ：アクセプタビーズ複合体は、測定し得るシグナルを産生する。従って、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３を形成してその後ビオチニル化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と競合するＰＩ３Ｋ酵素活性は、シグナルの低下をもたらす。ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤の存在時には、シグナル強度が回復される。
所与の試験化合物のＰＩ３Ｋ酵素阻害をＩＣ50値として表した。
（ｃ）in vitro ホスホ−Ｓｅｒ４７３Ａｋｔアッセイ
本アッセイは、Ａｃｕｍｅｎ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ技術（Ａｃｕｍｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）、レーザースキャニングにより作成される造影の特徴を迅速に定量するために使用し得るプレートリーダーを使用して評価されるように、Ａｋｔ中のセリン４７３のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定する。
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞系（ＬＧＣ Ｐｒｏｍｏｃｈｅｍ，ミドルセックス州テッディントン、イギリス、カタログ番号：ＨＴＢ−１３２）を、１０％加熱不活性化ＦＣＳと１％ Ｌ−グルタミンを含有するＤＭＥＭにおいて、７０〜９０％の集密度まで、３７℃、５％ ＣＯ2で定型的に維持した。
このアッセイのために、標準の組織培養法を使用して、「Ａｃｃｕｔａｓｅ」（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、カリフォルニア州サンディエゴ、アメリカ、カタログ番号：ＡＴ１０４）を使用して培養フラスコより上記細胞を剥離し、培地に再懸濁させて、１．７ｘ１０5細胞／ｍｌを得た。黒色Ｐａｃｋａｒｄ ９６ウェルプレート（パーキンエルマー、マサチューセッツ州ボストン、アメリカ、カタログ番号：６００５１８２）の内側６０ウェルのそれぞれへアリコート（９０μｌ）を播いて、約１５０００細胞／ウェルの密度を得た。培養基のアリコート（９０μｌ）を外側ウェルへ入れて、エッジ効果を防いだ。この細胞を５％ ＣＯ2とともに３７℃で一晩インキュベートして、それらを付着させた。
２日目、この細胞を試験化合物で処理して、５％ ＣＯ2とともに３７℃で一晩インキュベートした。試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製して、求められるように増殖培地で連続希釈して、求められる最終試験濃度の１０倍である濃度の範囲を得た。各化合物希釈液のアリコート（１０μｌ）を（同一３検体で）ウェルに入れて、最終の必要濃度を得た。最小応答の対照として、各プレートに、１００μＭ ＬＹ２９４００２（カルビオケム、ビーストン、イギリス、カタログ番号：４４０２０２）の最終濃度を有するウェルを含めた。最大応答の対照として、ウェルには、試験化合物の代わりに１％ ＤＭＳＯを含めた。インキュベーションに続き、１．６％ホルムアルデヒド水溶液（シグマ、プール、ドーセット、イギリス、カタログ番号：Ｆ１６３５）で、室温で１時間の処理により、プレートの内容物を固定した。
その後のすべての吸引及び洗浄工程は、Ｔｅｃａｎ ９６ウェルプレート洗浄機（吸引速度：１０ｍｍ／秒）を使用して行った。固定化溶液を除去して、プレートの内容物をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ；５０μｌ；ギブコ、カタログ番号：１００１００１５）で洗浄した。このプレートの内容物を、ＰＢＳ及び０．５％ Ｔｗｅｅｎ−２０の混合物からなる細胞浸透化緩衝液のアリコート（５０μｌ）で、室温で１０分間処理した。「浸透化」緩衝液を除去して、ＰＢＳ及び０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０の混合物中５％乾燥スキムミルクからなるブロッキング（blocking）緩衝液［「Ｍａｒｖｅｌ」（登録商標）；Ｐｒｅｍｉｅｒ Ｂｅｖｅｒａｇｅｓ，スタッフォード、イギリス］のアリコート（５０μｌ）の室温で１時間の処理により、非特異的な結合部位を遮断した。「ブロッキング」緩衝液を除去して、「ブロッキング」緩衝液ですでに５００倍希釈したウサギ抗ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）抗体溶液（５０μｌ／細胞；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，Ｈｉｔｃｈｉｎ，ハーツ、イギリス、カタログ番号：９２７７）とともにこの細胞を室温で１時間処理した。ＰＢＳ及び０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０の混合物において、細胞を３回洗浄した。引き続き、「ブロッキング」緩衝液ですでに５００倍希釈したＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ４８８標識化ヤギ抗ウサギＩｇＧ（５０μｌ／ウェル；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ペイズリー、イギリス、カタログ番号：Ａ１１００８）とともに細胞を室温で１時間インキュベートした。ＰＢＳ及び０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０の混合物で細胞を３回洗浄した。ＰＢＳのアリコート（５０μｌ）を各ウェルへ加えて、プレートを黒いプレートシーラーで密封して、蛍光シグナルを検出して、解析した。
各化合物で入手した蛍光の用量応答データを解析して、Ａｋｔ中のセリン４７３の阻害の度合いをＩＣ50値として表した。
（ｄ）in vitro ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌増殖アッセイ
本アッセイは、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ Ａｒｒａｙｓｃａｎ技術を使用して評価されるように、細胞増殖を阻害する試験化合物の能力を決定する。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞系（ＬＧＣ Ｐｒｏｍｏｃｈｅｍ，カタログ番号：ＨＴＢ−１３２）は、本明細書の生物学的アッセイ（ｂ）に記載のように定型的に維持した。
この増殖アッセイでは、Ａｃｃｕｔａｓｅを使用して培養フラスコよりこの細胞を剥離して、１００μｌの完全増殖培地において８０００細胞／ウェルの密度で黒色Ｐａｃｋａｒｄ９６ウェルプレートの内側６０ウェルへ播いた。外側ウェルには、１００μｌの滅菌ＰＢＳを含めた。この細胞を５％ ＣＯ2とともに３７℃で一晩インキュベートして、それらを付着させた。
２日目、この細胞を試験化合物で処理して、５％ ＣＯ2とともに３７℃で４８時間インキュベートした。試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製して、求められるように増殖培地で連続希釈して、ある範囲の試験濃度を得た。各化合物希釈液のアリコート（５０μｌ）をウェルに入れて、この細胞を５％ ＣＯ2とともに３７℃で２日間インキュベートした。各プレートに試験化合物のない対照ウェルを含めた。
４日目、ＢｒｄＵ標識化試薬（シグマ、カタログ番号：Ｂ９２８５）を１：１０００の最終希釈で加えて、この細胞を３７℃で２時間インキュベートした。培地を除去して、各ウェル中の細胞をエタノール及び氷酢酸の混合物（９０％エタノール、５％氷酢酸、及び５%水）の１００μｌでの室温で３０分間の処理により固定化した。各ウェル中の細胞をＰＢＳ（１００μｌ）で２回洗浄した。各ウェルへ塩酸水溶液（２Ｍ，１００μｌ）を加えた。室温で２０分後、細胞をＰＢＳで２回洗浄した。過酸化水素（３％，５０μｌ；シグマ、カタログ番号：Ｈ１００９）を各ウェルへ加えた。室温で１０分後、このウェルをＰＢＳで再び洗浄した。
ＢｒｄＵ取込みは、１％ ＢＳＡ及び０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳで４０倍希釈したマウス抗ＢｒｄＵ抗体（５０μｌ；Ｃａｌｔａｇ，カリフォルニア州バーリンゲーム、アメリカ、カタログ番号：ＭＤ５２００）との室温で１時間のインキュベーションによって検出した。非結合の抗体をＰＢＳの２回の洗浄で除去した。取り込まれたＢｒｄＵの可視化のために、Ａｌｅｘａ ｆｌｕｏｒ４８８−標識化ヤギ抗マウスＩｇＧの１０００倍希釈液を含有するＰＢＳ（５０μｌ）及び０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０緩衝液で細胞を室温で１時間処理した。細胞核の可視化のために、Ｈｏｅｃｈｓｔ染色液（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，カタログ番号：Ｈ３５７０）の１０００倍希釈液を加えた。次いで、各プレートをＰＢＳで洗浄した。引き続き、各ウェルへＰＢＳ（１００μｌ）を加えて、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓアレイスキャンを使用してプレートを分析して、全細胞数とＢｒｄＵ陽性細胞の数を評価した。
各化合物で入手した蛍光の用量応答データを解析して、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞増殖の阻害の度合いをＩＣ50値として表した。
式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は、予測されるように、構造変化に伴って変動するが、式（Ｉ）の化合物により保有される活性は、上記の試験（ａ）〜（ｄ）の１以上において以下の濃度又は用量で実証し得ると考えられている：
試験（ａ）：ｍＴＯＲキナーゼに対するＩＣ50は、多くの化合物で１０μＭ未満、特に０．００１〜０．５μＭ；実施例６５では、ＩＣ50を３つの場合で測定して、その数値は、３．９、４．１、及び８．２μＭであり、５．４μＭの平均値をもたらした。
試験（ｂ）：ｐ１１０γ Ｉｂ型ヒトＰＩ３Ｋに対するＩＣ50は、多くの化合物で１０μＭ未満、特に０．００１〜０．５μＭ；そして、ｐ１１０α Ｉａ型ヒトＰＩ３Ｋに対するＩＣ50は、１０μＭ未満、特に多くの化合物で０．００１〜０．５μＭ；実施例６５では、ＩＣ50を３つの場合で測定して、その数値は、１．９、１３．０、及び５．７μＭであり、６．８μＭの平均値をもたらした。
試験（ｃ）：Ａｋｔ中のＳｅｒ４７３に対するＩＣ50は、多くの化合物で１０μＭ未満、特に０．１〜２０μＭ；実施例４４では、ＩＣ50を５つの場合で測定して、その数値は、１２．５、５．６、９．７、１０．３、及び６．１μＭであり、８．８４μＭの平均値をもたらした。
試験（ｄ）：２０μＭ未満のＩＣ50。
本発明の化合物は、それらが薬理学的活性を有する点で有利である。特に、本発明の化合物は、ｍＴＯＲキナーゼ及び／又はクラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素（例、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、及びＰＩ３Ｋδ）とクラスＩｂ ＰＩ３Ｋ酵素（ＰＩ３Ｋγ）のようなホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の酵素を変調させる（特に、阻害する）。より特別には、本発明の化合物は、ｍＴＯＲキナーゼを変調させる（特に、阻害する）。より特別には、本発明の化合物は、１以上のＰＩ３Ｋ酵素を変調させる（特に、阻害する）。式（Ｉ）の化合物の阻害特性は、本明細書に示す試験手順を使用して、そして実験の部において実証し得る。従って、式（Ｉ）の化合物は、ｍＴＯＲキナーゼ及び／又は１以上のＰＩ３Ｋ酵素により、そして特にｍＴＯＲキナーゼにより仲介される、ヒト及び非ヒト動物の状態／疾患の治療（療法的又は予防的）に使用し得る。
本発明はまた、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、又は筋肉内投薬用の無菌の水性又は油性溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用して、慣用の手順により入手することができる。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有してよい。
１以上の賦形剤と組み合わせて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と特別な投与経路に依存して必然的に変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、一般に、例えば、１ｍｇ〜１ｇ（より好適には、１〜２５０ｍｇ、例えば１〜１００ｍｇ）の活性剤を含有し、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントを変動し得る適正で簡便な量の賦形剤と複合される。
式（Ｉ）の化合物の療法又は予防目的の用量のサイズは、よく知られた医学の諸原理に従って、疾患状態の本質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別、そして投与の経路に従って当然ながら変動するものである。
式（Ｉ）の化合物を療法又は予防の目的で使用するときには、分割量で求められるならば、一般に、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量を受けるように投与されるものである。一般に、非経口投与を利用するときは、より低い用量が投与される。従って、例えば、静脈内投与では、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量を一般に使用する。同様に、吸入による投与では、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量を使用する。典型的には、単位剤形は、約１０ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するものである。
上記に述べたように、ｍＴＯＲキナーゼ及びＰＩ３Ｋ酵素は、腫瘍形成だけでなく、他の数多くの疾患において種々の役割を担うことが知られている。我々は、式（Ｉ）の化合物が、ｍＴＯＲキナーゼ、及び／又はＰＩ３Ｋ酵素の１以上の阻害により得られると考えられる強力な抗腫瘍活性を保有することを見出した。
故に、本発明の化合物は、抗腫瘍剤として有用である。特に、本発明の化合物は、固形及び／又は液性腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療における抗増殖、アポトーシス、及び／又は抗浸潤剤として有用である。特に、本発明の化合物は、ｍＴＯＲ及び／又はクラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素及びクラスＩｂ ＰＩ３Ｋ酵素のようなＰＩ３Ｋ酵素の１以上の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療に有用であることが期待される。さらに、本発明の化合物は、ｍＴＯＲ及び／又はクラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素及びクラスＩｂ ＰＩ３Ｋ酵素のようなＰＩ３Ｋ酵素の１以上の阻害により単独で、又はそれに一部仲介される腫瘍の予防又は治療に有用であることが期待される。従って、該化合物は、ｍＴＯＲ酵素阻害効果をそのような治療の必要な温血動物において産生するために使用してよい。ある種の化合物は、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果をそのような治療の必要な温血動物において産生するために使用してよい。
上記に述べたように、ｍＴＯＲキナーゼ及び／又は１以上のＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、癌と特に癌腫及び肉腫のような固形腫瘍、並びに白血病とリンパ様悪性腫瘍のような増殖性疾患の治療に、そして特に、例えば、***、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と前立腺癌、そして胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病［急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が含まれる］、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療に療法上有用であるはずである。
本発明のさらなる側面により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における医薬品としての使用に提供する。
本発明のさらなる側面により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生における使用に提供する。
本発明のさらなる側面により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物におけるアポトーシス効果の産生における使用に提供する。
本発明のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における癌のような増殖性疾患の封じ込め及び／又は治療における抗浸潤剤としての使用に提供する。
本発明のさらなる側面により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生への使用を提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のさらなる側面により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物におけるアポトーシス効果の産生への使用を提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物におけるアポトーシス効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のさらなる側面により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における癌のような増殖性疾患の封じ込め及び／又は治療における抗浸潤剤として使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、抗増殖効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法を提供し、該方法は、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療による抗浸潤効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法を提供し、該方法は、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のさらなる側面により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における癌のような増殖性疾患の予防又は治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、そのような治療の必要なヒトのような温血動物における癌のような増殖性疾患の予防又は治療の方法を提供し、該方法は、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のさらなる側面により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与する、ｍＴＯＲキナーゼ及び／又は１以上のＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ ＰＩ３Ｋ酵素など）の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療における使用に提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与する、ｍＴＯＲキナーゼ及び／又は１以上のＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ ＰＩ３Ｋ酵素など）の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与する、ｍＴＯＲキナーゼ及び／又は１以上のＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ ＰＩ３Ｋ酵素など）の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療の方法を提供し、該方法は、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のさらなる側面により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ｍＴＯＲキナーゼ阻害効果及び／又はＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂ ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果など）をもたらすことにおける使用に提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ｍＴＯＲキナーゼ阻害効果及び／又はＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂ ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果など）をもたらすことに使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のさらなる側面により、ｍＴＯＲキナーゼ阻害効果及び／又はＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂ ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果など）をもたらすための方法も提供し、該方法は、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
本発明のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、又は心臓血管系疾患の治療における使用に提供する。
本発明のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を癌腫及び肉腫のような固形腫瘍と白血病、及びリンパ様悪性腫瘍の治療における使用に提供する。
本発明のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を***、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と前立腺癌の治療における使用に提供する。
本発明のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療における使用に提供する。
本発明のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、又は心臓血管系疾患の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、癌腫及び肉腫のような固形腫瘍と白血病、及びリンパ様悪性腫瘍の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、***、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と前立腺癌の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療に使用の医薬品の製造おける使用を提供する。
本発明のさらなる特徴により、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、又は心臓血管系疾患をそのような治療を必要とするヒトのような温血動物において治療するための方法を提供し、該方法は、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
本発明のさらなる特徴により、癌腫及び肉腫のような固形腫瘍と白血病、及びリンパ様悪性腫瘍をそのような治療を必要とするヒトのような温血動物において治療するための方法を提供し、該方法は、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
本発明のさらなる特徴により、***、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と前立腺癌をそのような治療を必要とするヒトのような温血動物において治療するための方法を提供し、該方法は、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
本発明のさらなる特徴により、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫をそのような治療を必要とするヒトのような温血動物において治療するための方法を提供し、該方法は、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
本明細書で述べたように、式（Ｉ）の化合物の in vivo 効果は、式（Ｉ）の化合物の投与後にヒト又は動物の体内で生成される１以上の代謝産物によって一部発揮される場合がある。
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物又は製剤を、腫瘍疾患の制御に使用の別の治療と同時に、又は連続的に、又はそれとの組合せ調製物として投与する、組合せ療法に関する。
特に、本明細書に定義される治療は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、慣用的な外科又は放射線療法、又は化学療法を伴ってもよい。従って、本発明の化合物は、癌の治療用の既存の療法剤との組合せにおいても使用し得る。
組合せに使用し得る好適な薬剤には以下が含まれる：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、及びゲンシタビンのような抗葉酸剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシン）；有糸***阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、パクリタキセル及びタキソテレのようなタキソイド類）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用される他の抗増殖／抗新生物薬とその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレータ（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）及びＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ；ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、及びマリマスタトのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤と、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体と増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体のトラスツズマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎTM］と抗ｅｒｂＢ１抗体のセツキシマブ［Ｃ２２５］）が含まれる；そのような阻害剤にはまた、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、及びラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブのような血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤）、並びに、ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤が含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎTM）、及び４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１内の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）、及びＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）のようなＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、並びに他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４のような血管傷害剤と、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、及びＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス剤のような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；
（ｉｘ）インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
これから本発明を以下の例示の実施例によりさらに説明する。
他に述べなければ、出発材料は、市販品を入手可能であった。溶媒と市販試薬はいずれも研究用グレードであり、受け取ったままに使用した。
実施例において、1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ３００（３００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ４００（４００ＭＨｚ）機器又はＢｒｕｋｅｒ ＤＲＸ５００（５００ＭＨｚ）機器で記録した。クロロホルム−ｄ（δH７．２７ｐｐｍ）、ジメチルスルホキシド−ｄ6（δH２．５０ｐｐｍ）、又はアセトン−ｄ6（δH２．０５ｐｐｍ）の中央ピークを内部標準として使用した。以下の略語を使用した：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード。
シリカゲル（０．０４〜０．０６３ｍｍ，Ｍｅｒｃｋ）を使用して、カラムクロマトグラフィーを行った。全般に、アセトニトリル及び水［０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有する］の混合物を溶出液として１０ｍＬ／分の流速で使用する分取用ＨＰＬＣにＫｒｏｍａｓｉｌ ＫＲ−１００−５−Ｃ１８逆相カラム（２５０ｘ２０ｍｍ，Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ）を使用した。
以下の方法を液体クロマトグラフィー（ＬＣ）／質量スペクトル（ＭＳ）分析に使用した：
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００又はＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ（２７９０＆２７９５）。
質量分析計：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ ＥＳＣｉ。
ＨＰＬＣカラム
使用した標準ＨＰＬＣカラムは、Ｐｈｅｍｏｎｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ５μｍ，５０ｘ２ｍｍである。
酸性ＨＰＬＣ法
使用した移動相は：移動相Ａ： 水
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相Ｃ：５０：５０ 水：ＭｅＣＮ（ｖ／ｖ）中１％ギ酸である。
５ｍＬ流速を０．４５分間使用する迅速平衡化に各方法を続ける。
４種の一般的なＨＰＬＣ法が利用可能である：
５分モニター酸性（Monitor Acidic）法
Figure 2009523161
早期溶出化合物への早期酸性（Early Acidic）法
Figure 2009523161
中期溶出化合物への中期酸性（Mid Acidic）法
Figure 2009523161
後期溶出化合物への後期酸性（Late Acidic）法
Figure 2009523161
塩基性ＨＰＬＣ法
いくつかの事例では、化合物イオン化又は求められるクロマトグラフィー分離のいずれかのために標準の酸性法が不適切である場合がある。そのような場合、４種の同等の塩基性ＨＰＬＣ法が利用可能である。
使用した移動相は：移動相Ａ： 水
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相Ｄ：アセトニトリル中０．１％ ８８０アンモニアである。
５ｍＬ流速を０．４５分間使用する迅速平衡化に各方法を続ける。
分モニター塩基性（Minute Monitor Basic）法
Figure 2009523161
早期溶出化合物への早期塩基性（Early Basic）法
Figure 2009523161
中期溶出化合物への中期塩基性（Mid Acidic）法
Figure 2009523161
後期溶出化合物への後期塩基性（Late Acidic）法
Figure 2009523161
以下の方法を液体クロマトグラフィー（ＬＣ）／質量スペクトル（ＭＳ）分析に使用した：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ「Ｓｙｍｍｅｔｒｙ」２．１ｘ３０ｍｍ；
化学イオン化（ＡＰＣＩ）を使用する質量スペクトル分析；流速：０．７ｍＬ／分；吸収波長：２５４ｎｍ；溶媒Ａ：水＋０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ ＴＦＡ；溶媒勾配：１５〜９５％溶媒Ｂ、２．７分間に続いて９５％溶媒Ｂ、０．３分間。
以下の方法をＬＣ分析に使用した：
方法Ａ：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８逆相シリカ、１００ｘ３ｍｍ，５μｍ粒径；溶媒Ａ：０．１％ ＴＦＡ／水、溶媒Ｂ：０．０８％ ＴＦＡ／アセトニトリル；流速：１ｍＬ／分；溶媒勾配：１０〜１００％溶媒Ｂ、２０分間に続いて１００％溶媒Ｂ、１分間；吸収波長：２２０、２５４、及び２８０ｎｍ。全般に、生成物の保持時間を注記した。
方法Ｂ：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」Ｃ８逆相シリカ、１００ｘ３ｍｍ，５μｍ粒径；溶媒Ａ：水中０．０１５Ｍアンモニア、溶媒Ｂ：アセトニトリル；流速：１ｍｌ／分、溶媒勾配：１０〜１００％溶媒Ｂ、２０分間に続いて１００％溶媒Ｂ、１分間；吸収波長：２２０、２５４、及び２８０ｎｍ。全般に、生成物の保持時間を注記した。
本明細書において、又は以下の例示の実施例内では、以下の略語を使用する：
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩；
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩；
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＨＯＡＴ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジン−２−オン；
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド；
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン；
ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＭｅＯＨ メタノール；
ＭｅＣＮ アセトニトリル；
ＤＣＭ ジクロロメタン；
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン。
化学名は、ＩＵＰＡＣ準拠名を作成する、ＯｐｅｎＥｙｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（www.eyesopen.com）からのＬｅｘｉｃｈｅｍ Ｔｏｏｌｋｉｔ（ｖ．１．４０）を使用するソフトウェアによって作成した。
実施例１：
４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−チオフェン−３−イル−ピリミジン
Figure 2009523161
２−メチルスルファニル−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−4-イル−ピリミジン（１５１ｍｇ，０．５ミリモル）、チオフェン−３−ボロン酸（１４１ｍｇ，１．１ミリモル）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（２４８ｍｇ，１．３ミリモル）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（４７ｍｇ，０．０４ミリモル）、及び１，４−ジオキサン（５ｍｌ）をマイクロ波容器へ加えた。この系を窒素で脱気し、密封して、マイクロ波反応器において１３０℃で４５分間加熱した。生じる生成物をＮＭＰで可溶化して、所望の化合物を７Ｎメタノールアンモニアで溶出させるＳＣＸクロマトグラフィーにより精製した。逆相分取用ＨＰＬＣ（表の後の精製詳細を参照のこと）を使用して生成物をさらに精製して、表題化合物（４．３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３４０．５，保持時間１．８６，方法：以下の表の後の詳細を参照のこと。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.20 (s, 3H), 3.71 (s, 8H), 4.47 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H)。
出発材料：２−メチルスルファニル−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジンは、以下のように製造した：
２−メチルスルファニル−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン
Figure 2009523161
２−メチルスルファニル−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−オール（１５ｇ，６３．９７ミリモル）をオキシ塩化リン（１００ｍｌ）において環流でほぼ１時間加熱した。オキシ塩化リンを蒸発させて、残渣を水酸化ナトリウム溶液で中和して酢酸エチルへ抽出した。次いで、生じる混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発乾固させて、粗製の４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジンを得た。次いで、これをＤＣＭに溶かし、モルホリン（３１９ミリモル，２８ｍｌ）を加えて、この反応物を室温で撹拌した。完了と同時に、生じる沈殿を白い固形物として採取した。濾液の濃縮により、さらなる固形の２−メチルスルファニル−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン（全量１３．７ｇ）を得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３０４．５０，保持時間１．４９，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｂａｓｅ。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ2.45 (s, 3H), 3.49-3.74 (m, 8H), 4.37 (s, 2H), 6.66 (s, 1H) ppm。
２−メチルスルファニル−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−オール
Figure 2009523161
６−（クロロメチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−オール（１９．０７ｇ，１００ミリモル）をアセトニトリル（４００ｍｌ）に懸濁させた。この撹拌懸濁液へメタンスルフィン酸ナトリウム塩（１２．２５５ｇ，１２０ミリモル）とＤＭＦ（１００ｍｌ）を加えた。次いで、この反応物を１００℃まで加熱して黒ずんだ懸濁液を得て、ＬＣＭＳによりモニタリングした。完了したならば、溶媒を除去し、生じる生成物を１：１ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２００ｍｌ）へ加えて、酢酸（１０ｍｌ）で酸性化した。生じる沈殿を採取し、水（２００ｍｌ）とＭｅＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄し、真空で一晩乾燥させて、表題化合物（１６．４５ｇ）を白い固形物として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋２３５．２，保持時間０．５，方法：Ｅａｒｌｙ Ｂａｓｅ。
NMR スペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ2.50 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 13.09 (s, 1H) ppm。
６−（クロロメチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−オール
Figure 2009523161
Ｓ−メチル−２−チオシュード（thiopseudo）尿素硫酸塩（２０ｇ，７１．８５ミリモル）、４−クロロアセト酢酸エチル（１０．７５５ｍｌ，７９．０４ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（１３．９２５ｇ，１０７．７８ミリモル）を水（１００ｍｌ）に溶かして、室温で一晩撹拌した。反応はＴＬＣによりモニタリングして、完了したならば、反応沈殿を採取し、上清を６Ｎ塩酸で中和してさらなる反応沈殿を得て、これも採取した。次いで、合わせた沈殿を水（ｘ３）で洗浄して、オフホワイトの固形物を得た。これを６０℃の真空で４８時間乾燥させて、所望の化合物（４３．２ｇ）を薄黄色／白色の固形物として得た。
質量スペクトル：Ｍ+１９０。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 2.59 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 12.70 (s, 1H) ppm。
表１に示す化合物は、注記の部分以外は、４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−チオフェン−３−イル−ピリミジン（実施例１）に類似したやり方で製造した。
表１：
Figure 2009523161
Figure 2009523161
Figure 2009523161
実施例２：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.24 (s, 3H), 3.74 (s, 8H), 4.54 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.49-7.82 (m, 3H)。
実施例４：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.25 (s, 3H), 3.74 (s, 8H), 4.50 (s, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.61 (s, 1H), 11.24 (s, 1H)。
実施例５：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.20 (s, 3H), 3.72 (s, 8H), 3.93 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 8.53 (dd, 1H), 9.11 (d, 1H)。
実施例６：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ3.25 (s, 3H), 3.76 (s, 8H), 3.91 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.83 (s, 1H)。
実施例７：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ3.22 (s, 3H), 3.73 (s, 8H), 4.52 (s, 2H), 4.58 (d, 2H), 5.25 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.22 (td, 1H), 8.31 (s, 1H)。
実施例９：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ2.93 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.74 (s, 8H), 4.53 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.38 (d, 2H)。
実施例１０：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ3.19 (s, 3H), 3.72 (s, 8H), 4.01 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 9.38 (s, 2H)。
実施例１１：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ3.26 (s, 3H), 3.78 (s, 8H), 4.57 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.96 (m, 2H)。
実施例１〜１２の精製／分析詳細：
溶解溶媒 ４ｍｌ ＤＭＦ
機器 Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ，Ｃ１８ ５μｍ
１００ｘ１９ｍｍ
カラム Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ，Ｃ１８
１００ｘ２１．２ｍｍ
分画トリガー ｕｖ ２５４ｎｍ
勾配 ０〜１分 ３０％ ＭｅＣＮ，９．５分 ６０％ ＭｅＣＮ
溶媒Ａ 水
溶媒Ｂ アセトニトリル
溶媒Ｃ−変調剤５％ ４：３：３ ８８０アンモニア：アセトニトリル：水
流速 ２０ｍｌ／分
カラム希釈時の溶媒 アセトニトリル
カラム希釈時の流速 １．０ｍｌ／分
移行溶媒 １ｍｌ ＤＭＦ／管＋ＭｅＯＨ洗浄
ＬＣＭＳ ５０μｌ，ＭｅＣＮで１ｍｌへ調製
分析ＬＣＭＳ方法 Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ，
Ｃ１８ ５０ｘ２ｍｍ，１．２ｍｌ／分
０分 ９５：０：５ Ａ：Ｂ：Ｃ，４分 ０：９５：５ Ａ：Ｂ：Ｃ
Ａ ＭｅＣＮ，Ｂ Ｈ2Ｏ，Ｃ １：１ ＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ １％アンモニア酸。
実施例１３：
４−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−チオフェン−３−イル−ピリミジン
Figure 2009523161
４−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メチルスルファニル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン（１８３ｍｇ）、３−チオフェンボロン酸（１２９．５ｍｇ）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（２４８ｍｇ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）懸濁液を乾燥した窒素流で脱気した。この懸濁液をマイクロ波反応器（Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ，Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，スウェーデン）において１３０℃で４５分間加熱した。次いで、この反応混合物をメタノール：ＤＣＭ（１：９）で希釈して、この混合物を「Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−２」カラム（１０ｇ；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、ミッドグラモルガン、イギリス）でのクロマトグラフィーにより、はじめはカラムをＤＣＭ中１０〜１００％メタノールの勾配で洗浄して、メタノール性アンモニア（７Ｍ）：ＤＣＭ（１：３）の混合物での粗生成物の溶出を続けることによって精製した。メタノール性アンモニア溶液を蒸発させて、極性が減少する水及びアセトニトリル（２％ギ酸を含有する）の混合物を溶出液として使用する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｇｅｍｉｎｉ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径２１．２ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するＨＰＬＣによって残渣をさらに精製して、表題化合物（８７．３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋４０２．７３，保持時間１．９６，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ａｃｉｄ。
ＮＭＲスペクトル： 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.56-3.74 (m, 8H), 4.68 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.54-7.69 (m, 2H), 7.75 (tt, 1H), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H)。
出発材料：４−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メチルスルファニル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジンは、以下のように製造した。
４−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メチルスルファニル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン
Figure 2009523161
６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−オール（１５．９９ｇ）とオキシ塩化リン（８７．４ｍｌ）を環流で４時間加熱した。オキシ塩化リンを蒸発によって除去して、残渣を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７へ調整した。粗生成物を酢酸エチルへ抽出し、酢酸エチル層を分離させて、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発によって除去して、粗製の４−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジンを得た。これをＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶かして、モルホリン（２３．６ｍｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をＤＣＭに溶かし、ＤＣＭ中０％〜２０％メタノールの勾配で溶出させるシリカで精製して、表題化合物（１１．２６ｇ）を白い固形物として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３６６，保持時間１．９７，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｂａｓｅ。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6 2.14 (3H, s), 3.51-3.53 (4H, m), 3.64-3.66 (4H, m), 3.67 (1H, s), 4.57 (2H, s), 6.47 (1H, s), 7.61-7.65 (2H, m), 7.72-7.76 (1H, m), 7.77-7.80 (2H, m)；
６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−オール
Figure 2009523161
６−（クロロメチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−オール（１９．０７ｇ，実施例１より）をアセトニトリル（４００ｍｌ）に懸濁させた。この懸濁液へベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（１９．７ｇ）とＤＭＦ（１００ｍｌ）を加えた。この混合物を１００℃まで加熱して、黒ずんだ懸濁液を得た。溶媒を真空で除去してほとんど乾燥させて、メタノール：ＤＣＭの１：１混合物（２００ｍｌ）を加えた。次いで、酢酸（１０ｍｌ）を加え、生じる沈殿を採取して、水（２００ｍｌ）とメタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。この材料を真空で一晩乾燥させて、表題化合物（１９．５５ｇ）を白い固形物として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋２９７，保持時間０．７２，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｂａｓｅ。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 2.01 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.74 (tt, 1H), 7.81 (dd, 2H), 12.31-13.08 (m, 1H)；
表２の化合物は、適正なボロン酸を使用して、４−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−チオフェン−３−イル−ピリミジン（実施例１３）に類似したやり方で製造した。
表２：
Figure 2009523161
Figure 2009523161
実施例１５：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.43-3.74 (m, 8H), 4.65 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.50-7.87 (m, 6H), 7.93 (s, 1H)。
実施例１６：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ3.61-3.78 (m, 8H), 4.77 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.30-7.43 (m, 2H), 7.56-7.75 (m, 3H), 7.81-7.88 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H)。
実施例２０：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ2.13 (s, 2H), 3.45-3.71 (m, 8H), 4.57 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.70-7.83 (m, 5H). 1xOH 観測されず。
実施例２１：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ3.12-3.43 (m, 8H), 3.56-3.78 (m, 8H), 4.71 (s, 2H), 6.59-6.61 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.46-7.89 (m, 5H)。
実施例２２：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ3.58-3.77 (m, 8H), 3.80 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.48 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.57-7.69 (m, 3H), 7.69-7.89 (m, 4H)。
実施例２６：
４−モルホリン−４−イル−６−（フェニルスルファニルメチル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
Figure 2009523161
チオフェノール（７９．４ｍｇ，０．７２ミリモル）のアセトニトリル（２．５ｍｌ）撹拌溶液へナトリウムエトキシド（４９ｍｇ，０．７２ミリモル）を室温で不活性空気下に少量ずつ加えた。この混合物を３０分間撹拌した後で、４−（クロロメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（１７４ｍｇ，０．６０ミリモル）をアセトニトリル（２．５ｍｌ）溶液としてを滴下した。撹拌を窒素雰囲気下に室温で一晩続けて、その後で反応混合物を蒸発乾固させて、残渣を酢酸エチルと水の間で分画した。次いで、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発乾固させて、粗生成物を得た。生成物を塩基性の分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィー（勾配溶出：水中３５〜５５％ ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物（９４ｍｇ，４３％）を澄明なゴムとして得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３６５．５。保持時間２．１５，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｂａｓｅ。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) 3.67 (d, 8H), 4.22 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.42-7.50 (m, 3H), 7.91 (td, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.70 (d, 1H)。
出発材料：４−（クロロメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジンは、以下のように製造した：
４−（クロロメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
Figure 2009523161
６−（クロロメチル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−オール（１４．０７ｇ，６３．４６ミリモル）をオキシ塩化リン（５０ｍＬ）に溶かして、加熱して１時間還流させた。次いで、オキシ塩化リンを蒸発させて、トルエン（１００ｍＬ）と共沸させた。水（１００ｍＬ）を加えて、この混合物を水酸化ナトリウムでｐＨ１０へ調整した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発により、ベージュ色の固形物、４−クロロ−６−（クロロメチル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（３．５６３ｇ）を得た。４−クロロ−６−（クロロメチル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（３．５６３ｇ，１４．８４ミリモル）、モルホリン（１．２９５ｇ，１４．８４ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（５．７４５ｇ，４４．５２ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かして、この反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＰＳ−イソシアネート樹脂（５ｇ）を加えて撹拌を３時間続けた後で、この反応混合物を濾過して、ＴＨＦに続いてメタノールで洗浄した。合わせた有機物をシリカ上で蒸発させて、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。澄明な分画を蒸発させて、所望の生成物（２．７ｇ）を結晶性の固形物として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋２９１．５１，保持時間１．６９，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ａｃｉｄ。
ＮＭＲスペクトル：1HNMR (300.132 MHz, DMSO) δ3.75 (s, 8H), 4.68 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.92 (dt, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.71 (d, 1H) ppm。
６−（クロロメチル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−オール
Figure 2009523161
２−ピリジルアミジン（３ミリモル、３６４ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液へナトリウムエトキシド（３．６ミリモル，２４５ｍｇ）と４−クロロアセト酢酸メチル（３．３ミリモル、４９８ｍｇ）を加えて、この反応混合物を加熱して還流させた。３時間後、この反応混合物を真空で濃縮し、塩酸で酸性化して、所望の生成物（４４５ｍｇ）を薄ベージュ色の固形物として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋２２２．４８，保持時間０．７６，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｂａｓｅ。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ4.36 (d, 2H), 6.32 (s, 1H), 7.65 (ddd, 1H), 8.04 (td, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 11.17-12.28 (m, 1H) ppm。
表３の化合物は、適正な出発材料を４−（クロロメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジンと反応させることによって、４−モルホリン−４−イル−６−（フェニルスルファニルメチル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（実施例２６）に類似したやり方で製造した。
表３：
Figure 2009523161
Figure 2009523161
Figure 2009523161
実施例３１：1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ1.32 (s, 9H), 3.65 (s, 8H), 3.72 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 7.85 (td, 1H), 8.23 (dt, 1H), 8.64 (ddd, 1H)。
実施例３９：1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ2.75-2.84 (m, 4H), 3.65 (s, 8H), 3.69 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 5H), 7.42 (ddd, 1H), 7.85 (td, 1H), 8.24 (dt, 1H), 8.65 (ddd, 1H)。
実施例４４：
４−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
Figure 2009523161
４−モルホリン−４−イル−６−（フェニルスルファニルメチル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（実施例２６）（４６．５ｍｇ，０．１３ミリモル）のエタノール（２．５ｍｌ）撹拌溶液へｏｘｏｎｅ（登録商標）（１１０ｍｇ，０．１８ミリモル）の水（２．５ｍｌ）溶液を室温で加えて、撹拌を室温で３時間続けた。次いで、水（５ｍｌ）を加えて、有機物をＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発乾固させて粗生成物を得て、これを塩基性の分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィー（勾配溶出：水中２５〜４５％ ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物（２８．４ｍｇ，５５％）をオフホワイトの固形物として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３９７．５３，保持時間１．７０，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｂａｓｅ
ＮＭＲスペクトル： 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.65-3.70 (m, 8H), 4.74 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 4H), 8.66 (ddd, 1H)。
表４に示す化合物は、表３からの適正な出発材料を使用して、４−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（実施例４４）に類似したやり方で製造した。出発材料が表３に示されない場合は、チオフェノールを適正な反応体で置き換えることによって、実施例２６に類似したやり方でそれを製造した。
表４：
Figure 2009523161
Figure 2009523161
Figure 2009523161
Figure 2009523161
実施例４５：1H NMR (500.133 MHz, DMSO) δ 3.74 (s, 8H), 4.53 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.95 (td,1H), 8.35 (d, 1H), 8.73 (d, 1H)。
実施例４６：1H NMR (500.133 MHz, DMSO) δ 3.62 (m, 8H), 3.76 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.60 (d, 1H)。
実施例４７：1H NMR (500.133 MHz, DMSO) δ 1.01 (t, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.50 (m,1H), 2.10 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.73 (s, 8H), 4.52 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.50 (m,1H), 7.93 (td, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.72 (d, 1H)。
実施例４８：1H NMR (500.133 MHz, DMSO) δ 1.00 (d, 6H), 2.20-2.27 (m, 1H), 3.32 (d, 2H), 3.66 (s, 8H), 4.43 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 7.87 (td, 1H), 8.23 (dt, 1H), 8.64 (ddd, 1H)。
実施例５３：1H NMR (500.133 MHz, DMSO) δ 3.39-3.42 (m, 2H), 3.74 (s, 8H), 3.90-3.93 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.90 (td, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.32 (dt, 1H), 8.66 (ddd, 1H), 8.76 (d, 1H)。
実施例５４：1H NMR (500.133 MHz, DMSO) δ 3.67 (s, 8H), 4.41 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.89 (td, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.66-8.67 (m, 1H)。
実施例５５：1H NMR (500.133 MHz, DMSO) δ 1.08-1.40 (m, 6H), 1.78 (d, 2H), 2.16 (d, 2H), 3.42-3.47 (m, 1H), 3.66 (s, 8H), 4.41 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.43 (ddd, 1H), 7.88 (td, 1H), 8.23 (dt, 1H), 8.65 (ddd, 1H)。
実施例５７：1H NMR (500.133 MHz, DMSO) δ 1.32 (t, 3H), 3.35 (q, 2H), 3.73 (s, 8H), 4.51 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.94 (td, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.72 (d, 1H)。
実施例６８：
４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
Figure 2009523161
３−メトキシフェノール（５６ｍｇ，０．４５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）撹拌溶液へ室温で水素化ナトリウム（１８ｍｇ，０．４５ミリモル）を加えて、撹拌を３０分間続けた。次いで、４−（クロロメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（８７ｍｇ，０．３０ミリモル、実施例２６より）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に続いて触媒量のヨウ化ナトリウムを速やかに滴下した。次いで、この反応混合物を室温で５分間撹拌してから、７０℃まで１．５時間温めた。蒸発乾固させた後で、残渣を酢酸エチルと水の間で分画して、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させて粗生成物を得て、これを塩基性の分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（６９ｍｇ，６１％）を澄明な黄色いゴムとして得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３７９．６，保持時間２．２０，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｂａｓｅ。
ＮＭＲスペクトル： 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.72 (s, 8H), 3.75 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.57 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.93 (td, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.71 (d, 1H)。
表５に示す化合物は、適正な出発材料を４−（クロロメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（実施例２６より）と反応させることによって、４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（実施例６８）に類似したやり方で製造した。
表５：
Figure 2009523161
Figure 2009523161
実施例６９：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.75 (s, 8H), 5.12 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.93 (dt, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.71 (d, 1H)。
実施例７０：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.75 (s, 8H), 4.56 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.29-7.50 (m, 6H), 7.91 (dt, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.69 (d, 1H)。
実施例７１：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ1.22 (t, 3H), 3.62 (q, 2H), 3.75 (s, 8H), 4.50 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.91 (dt, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.69 (d, 1H)。
実施例７２：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.76 (s, 8H), 5.23 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.01 (dt, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.93 (dt, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.71 (d, 1H)。
実施例７３：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.77 (s, 8H), 5.16 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.07 (dt, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.93 (dt, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.71 (d, 1H)。
実施例７４：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.72 (s, 8H), 3.75 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.57 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.93 (td, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.71 (d, 1H)。
実施例７５：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.72 (s, 11H), 5.04 (s, 2H), 6.96 (d, 5H), 7.49 (m, 1H), 7.93 (td, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.71 (d, 1H)。
実施例８０：
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−１−（６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）メタンアミン
Figure 2009523161
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−（クロロメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（６０ｍｇ，０．２ミリモル、実施例２６より）へＮ−メチルベンジルアミン（２５ｍｇ，０．２ミリモル）とＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ，０．４ミリモル）を加えて、この反応混合物をマイクロ波において１５０℃まで２０分間加熱した。冷却後、生成物を分取用ＨＰＬＣ（５〜４０％ ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により直接精製して、蒸発により、所望の生成物（２５．３ｍｇ）をゴムとして得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３７６．７０，保持時間２．１４，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｂａｓｅ。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.22 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.65-3.77 (m, 8H), 6.89 (s, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.91 (td, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.70 (d, 1H)。
実施例８１：
Ｎ−［（６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）メチル］プロパン−２−アミン
Figure 2009523161
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−（クロロメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（６０ｍｇ，０．２ミリモル、実施例２６より）へイソプロピルアミン（２５ｍｇ，０．４ミリモル）とＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ，０．４ミリモル）を加えて、この反応混合物をマイクロ波において１５０℃まで２０分間加熱した。冷却後、生成物を分取用ＨＰＬＣ（５〜４０％ ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により直接精製して、蒸発により、所望の生成物（３２．６ｍｇ）をゴムとして得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３１４．６４，保持時間１．７１，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｂａｓｅ。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ1.03 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 2.77 (七重項, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.71 (s, 8H), 6.88 (s, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.90 (td, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.69 (dd, 1H), 1x NH 観測されず。
表６に示す化合物は、４−（クロロメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（実施例２６より）と適正なアミンを使用して、Ｎ−［（６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）メチル］プロパン−２−アミン（実施例８１）に類似したやり方で製造した。
表６：
Figure 2009523161
実施例８３：
４−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
Figure 2009523161
４−（クロロメチル）−５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（５０ｍｇ，０．１６ミリモル）の乾燥ＤＭＦ撹拌溶液へベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（３２ｍｇ，０．１９ミリモル）を加えた。この混合物を８０℃まで１時間加熱してから、濃縮した。０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（４７．６ｍｇ，７２％）を白い固形物として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋４１５．４１，保持時間１．４４，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ａｃｉｄ。
ＮＭＲスペクトル： 1 H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.72-3.84 (m, 8H), 4.88 (d, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.63-7.73 (m, 2H), 7.77-7.93 (m, 5H), 8.72 (d, 1H)。
実施例８４：
５−フルオロ−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
Figure 2009523161
本化合物は、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（２０ｍｇ，０．１９ミリモル）を使用して、４−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジンについて実施例８３で使用したものと類似の方法を使用して製造して、５−フルオロ−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（２０．５ｍｇ，３６％）を白い固形物として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３５３．５２，保持時間０．９０，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ａｃｉｄ。
ＮＭＲスペクトル： 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.25 (s, 3H), 3.72-3.79 (m, 4H), 3.81-3.87 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.90-7.98 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.71 (d, 1H)。
出発材料の４−（クロロメチル）−５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジンは、以下のように製造した：
４−（クロロメチル）−５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
Figure 2009523161
４−（クロロメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（１ｇ，３．４４ミリモル、実施例２６より）のメタノール（２５ｍｌ）溶液へＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒTM（１．３５ｇ，３．７８ミリモル）を加えて、５０℃で１６時間加熱した。この反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリム（５ｍｌ）を加えて、メタノールを真空で除去した。水性の残渣へ水（５０ｍｌ）を加え、生じる沈殿を濾過し、水で洗浄して、乾燥させた。酢酸エチルで溶出させるクロマトグラフィーによりこれを精製して、４−（クロロメチル）−５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（２１０ｍｇ，２０％）を白い固形物として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３０９．３５，保持時間１．３４，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ａｃｉｄ。
ＮＭＲスペクトル： 1 H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.71-3.79 (m, 4H), 3.80-3.87 (m, 4H), 4.75 (d, 2H), 7.46-7.52 (m 1H), 7.89-7.97 (m, 1H), 8.27 (d, H), 8.71 (d, 1H)。
実施例８５：
６−モルホリン−４−イル−Ｎ−フェニル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−カルボキサミド
Figure 2009523161
ＴＨＦ（４ｍｌ）中の６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（１１５ｍｇ，０．４ミリモル）へＤＩＰＥＡ（１１４ｍｇ，０．８８ミリモル）、ＨＡＴＵ（１６８ｍｇ，０．４４ミリモル）、及びアニリン（４１ｍｇ，０．４４ミリモル）を加えて、この反応物を室温で２時間撹拌して、その後で水を加えた。生じる沈殿を濾過により採取し、真空で乾燥させて、表題化合物（８７ｍｇ）を白い固形物として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３６２．５１，保持時間２．３９，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｂａｓｅ。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.70-3.91 (m, 8H), 7.18 (t, 1H), 7.39-7.44 (m, 3H), 7.55 (ddd, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.99 (td, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 10.48 (s, 1H) ppm。
実施例８６：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−カルボキサミド
Figure 2009523161
本化合物は、６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−カルボン酸を使用して、６−モルホリン−４−イル−Ｎ−フェニル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−カルボキサミドについて実施例８５で使用したものに類似したやり方で製造した。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３１４．４５，保持時間１．２６，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｂａｓｅ。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ2.97 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.72 (s, 8H), 6.93 (s, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.93 (td, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.71 (d, 1H)。
出発材料の６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−カルボン酸は、以下のように製造した。
６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−カルボン酸
Figure 2009523161
オロト酸メチル（５ｇ，２９．４１ミリモル）をオキシ塩化リン（５０ｍｌ）に懸濁させて、この混合物を加熱して４時間還流させた。この時間の後で、過剰のオキシ塩化リンを減圧で除去した。生じる黒ずんだ残渣を、激しい撹拌とともに氷上へ注ぎ、この溶液を、氷が融けるまでそのまま撹拌した。次いで、粗生成物を濾過により採取して、濾液をエーテル（ｘ２）で抽出した。濾過した生成物をエーテル洗液へ加えて、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、この溶液を濃縮して、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボン酸メチル（５．２５ｇ，２５．３７ミリモル）を、静置時に固化する黄色いオイルとして得た。これへモルホリン（２．００５ｇ，２５．３７ミリモル）とＴＨＦ（４０ｍｌ）を加えて、この混合物を室温で２時間放置した。次いで、この反応物を蒸発乾固させて、２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸メチル（５．４１ｇ，２１ミリモル）を得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋２５８．３９，保持時間１．５６，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｂａｓｅ。
２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸メチル（２．５８ｇ，１０ミリモル）、２−トリブチルスタンニルピリジン（４．０５５ｇ，１１ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０モル％，１ミリモル，１．１１６ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に懸濁させて、マイクロ波において１１０℃まで３０分間加熱した。この混合物へ水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）（Ｈ2Ｏ中４Ｍ）を加えて、この反応物を１時間撹拌した。生じる沈殿を濾過により採取すると、６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−カルボン酸の一ナトリウム塩（１．５３ｇ）であることが判明した。
ＬＣＭＳスペクトル：（Ｍ＋Ｎａ）＋３０８．４７，保持時間１．４２，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｂａｓｅ。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (300.132 MHz, D2O) δ3.70-3.86 (m, 8H), 7.11 (s, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.94 (td, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.60 (d, 1H) ppm。
実施例８７：
５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
Figure 2009523161
２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン（１２０ｍｇ）を溶媒混合物（７：３：２ ＤＭＥ：水：エタノール中１８％ ＤＭＦ）（７ｍＬ）に溶かした。次いで、この溶液へ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（３０３ｍｇ）、炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液（２ｍＬ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ）を加えて、この混合物をマイクロ波反応器において１０0℃で３０分間加熱した。この反応混合物をＳＣＸ−２カラム（１０ｇ）上へロードし、メタノールで洗浄して、メタノール中７Ｎアンモニアで取り出した。この材料を真空で濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、所望の材料（１８ｍｇ）を白い固形物として得た。
質量スペクトル；ＭＨ+３８９。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (DMSO-d6) δ3.20 (3H, s), 3.57 (2H, s), 3.71-3.73 (8H, m), 4.48 (2H, s), 6.82 (1H, s), 6.91 (1H, d), 8.20 (1H, s), 8.23-8.25 (1H, m), 10.55 (1H, s)。
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オンの製造について以下に記載する：
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
Figure 2009523161
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジヒドロインドール−２−オン（５００ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８９９ｍｇ）、及び酢酸カリウム（６９５ｍｇ）の混合物を５分間脱気した。この混合物へ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（７８ｍｇ）を加えて、この反応物を８０℃まで加熱して、そのまま３時間撹拌した。この反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、真空で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に懸濁させて、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。この有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、真空で濃縮して、所望の材料（６１１ｍｇ）を茶褐色の固形物として得た。
質量スペクトル；Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ+３０１。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (DMSO-d6) δ 1.28 (12H, s), 3.47 (2H, s), 6.82-6.84 (1H, d), 7.51 (2H, m), 10.52 (1H, s)。
２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジンの製造について以下に記載する：
２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン
Figure 2009523161
２，４−ジクロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（１０．５６ｇ）のＤＣＭ（２３０ｍＬ）懸濁液を磁気により撹拌して、−５℃へ冷やした。トリエチルアミン（６．７８ｍＬ）を加えて、反応温度を−５℃未満に維持しながら、モルホリン（３．８５ｍＬ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液の滴下を続けた。反応物を室温で１時間撹拌してから、この有機混合物を水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させて茶褐色の固形物として、これをＤＣＭ中５０％酢酸エチルで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理して、所望の材料（６．８１ｇ）を白い固形物として得た。
質量スペクトル：ＭＨ＋２９２。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (DMSO-d6) δ3.12 (3H, s), 3.63 (4H, s), 3.68-3.70 (4H, m), 4.45 (2H, s), 6.96 (1H, s)。
２，４−ジクロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン
Figure 2009523161
６−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１２．７２ｇ）をオキシ塩化リン（１２５ｍＬ）に懸濁させて、窒素下に環流で１４時間加熱した。この溶液を冷やして、真空で濃縮した。残渣へ氷水（２５０ｍＬ）をゆっくり加えてから、生成物をＤＣＭ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。この有機物を真空で濃縮して、所望の材料（１０．５６ｇ）を茶褐色の固形物として得た。
質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）-２３９。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (DMSO-d6) δ3.14 (3H, s), 4.79 (2H, s), 7.88 (1H, s)。
６−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
Figure 2009523161
６−（クロロメチル）ウラシル（１０．００ｇ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶かして、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（７．６４ｇ）を加えた。この反応物を１２５℃で１時間加熱した。反応物をそのまま冷やし、濾過し、濾液を真空で濃縮して、所望の材料（１２．７２ｇ）を黄色い固形物として得た。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (DMSO-d6) δ3.10 (3H, s), 4.27 (2H, s), 5.63 (1H, s), 10.94 (1H, s), 11.16 (1H, s)。
実施例８８：
２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］安息香酸メチル
Figure 2009523161
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチル（２５０ｍｇ）、酢酸カリウム（３２０ｍｇ）、及びビス（ピナコラート）ジボロン（３３２ｍｇ）の混合物を５分間脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５４ｍｇ）を加えて、この反応物を８０℃まで２．５時間加熱した。２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン（３８１ｍｇ）、エタノール（０．７５ｍＬ）、炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液（２．７ｍＬ）、及び追加の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５４ｍｇ）を加えて、加熱をさらに３．５時間続けた。冷やした反応混合物をＳＣＸ−２（１０ｇ）にロードし、メタノール中７Ｎアンモニアで取り出して、溶液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ中５０％酢酸エチルで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理して、所望の材料（８２ｍｇ）を黄色い固形物として得た。
質量スペクトル；ＭＨ＋４０７。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (DMSO-d6) δ 3.22 (3H, s), 3.69 (4H, s), 3.73 (4H, s), 3.84 (3H, s), 4.49 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.87 (1H, d), 7.05 (2H, s), 8.24 (1H, d), 8.79 (1H, s)。
実施例８９：
［２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］メタノール
Figure 2009523161
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシベンジルアルコール（２５０ｍｇ）、酢酸カリウム（３３９ｍｇ）、及びビス（ピナコラート）ジボロン（３５２ｍｇ）の混合物を５分間脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５７ｍｇ）を加えて、この反応物を８０℃まで３時間加熱した。２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン（３３７ｍｇ），エタノール（０．７５ｍＬ）、炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液（２．７ｍＬ）、及び追加の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５７ｍｇ）を加えて、加熱をさらに６６時間続けた。この反応混合物を冷やして、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分画して、濾過した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で濃縮して、ＤＣＭ中５％メタノールで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理した。このクロマトグラフィーを繰返し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、所望の生成物（１５８ｍｇ）を白い固形物として得た。
質量スペクトル；ＭＨ＋３９４。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (DMSO-d6) δ3.23 (3H, s), 3.73-3.74 (8H, m), 3.84 (3H, d), 4.51 (2H, s), 4.54 (2H, d), 5.08 (1H, t), 6.83 (1H, s), 7.00-7.06 (1H, m), 8.23-8.26 (1H, m), 8.41 (1H, d)。
実施例９０：
２−メチル−５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2009523161
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２５０ｍｇ）、酢酸カリウム（３４９ｍｇ）、及びビス（ピナコラート）ジボロン（３６２ｍｇ）の混合物を５分間脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５９ｍｇ）を加えて、この反応物を８０℃まで１８時間加熱した。２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン（３４６ｍｇ）、エタノール（０．７５ｍＬ）、炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液（２．７ｍＬ）、及び追加の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５９ｍｇ）を加えて、加熱をさらに３時間続けた。冷やした反応混合物を真空で濃縮し、メタノールに溶かして、ＳＣＸ−２カラム（１０ｇ）上へロードした。このカラムをメタノールで洗浄して、化合物をメタノール中７Ｎアンモニアで取り出した。この溶液を真空で濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣ（塩基性）によりクロマトグラフ処理して、所望の化合物（５ｍｇ）を灰色の固形物として得た。
質量スペクトル；ＭＨ＋３８８。
５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造について以下に記載する：
５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2009523161
４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（１ｇ）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ）に溶かした。この混合物へ酢酸（０．２９７ｍＬ）を室温で加えた。次いで、この反応物を９５℃まで２時間加熱した。この反応物をそのまま冷やして、過剰のオキシ塩化リンを真空で除去した。この反応物を水で冷やして、蒸発乾固させた。残渣をメタノールに溶かし、ＳＣＸ−２カラム（２０ｇ）上にロードして、化合物をメタノール中７Ｎアンモニアで取り出した。この溶液を真空で濃縮し、ＤＣＭ中５％メタノールで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理して、所望の材料（７３１ｍｇ）を白い固形物として得た。
質量スペクトル：ＭＨ＋２１３。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (DMSO-d6) δ 2.62 (3H, s), 7.31-7.34 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.67 (1H, s)。
実施例９１：
５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン
Figure 2009523161
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン（２５０ｍｇ）、酢酸カリウム（３４６ｍｇ）、及びビス（ピナコラート）ジボロン（３５８ｍｇ）の混合物を５分間脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５８ｍｇ）を加えて、この反応物を８０℃まで３時間加熱した。２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン（３４３ｍｇ）、エタノール（０．７５ｍＬ）、炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液（２．７ｍＬ）、及び追加の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５８ｍｇ）を加えて、加熱をさらに１８時間続けた。冷やした反応混合物を真空で濃縮し、メタノールに溶かして、ＳＣＸ−２カラム（１０ｇ）上にロードした。このカラムをメタノールで洗浄して、化合物をメタノール中７Ｎアンモニアで取り出した。この溶液を真空で濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣ（塩基性）によりクロマトグラフ処理して、所望の生成物（２６ｍｇ）を白い固形物として得た。
質量スペクトル；ＭＨ＋３９０。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (DMSO-d6) δ 3.21 (3H, s), 3.72 (8H, t), 4.50 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.01 (1H, d), 7.93 (1H, d), 8.04-8.07 (1H, m), 10.68 (1H, s), 10.81 (1H, s)。
５−ブロモ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オンの製造について以下に記載する：
５−ブロモ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン
Figure 2009523161
４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（１ｇ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）とトリエチルアミン（１．５０ｍＬ）に溶かした。この溶液へホスゲン溶液（５．３ｍＬ）を０℃でゆっくり加えた。この反応物をそのまま室温へ温めて、そのまま室温で２時間撹拌した。この反応物を水（２ｍＬ）で冷やしてから、蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ中５％メタノールで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理して、所望の材料（６５７ｍｇ）を白い固形物として得た。
質量スペクトル：ＭＨ＋２１３。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (DMSO-d6) δ6.88 (1H, d), 7.06-7.10 (2H, m), 10.74 (2H, s)。
実施例９２：
［５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノール
Figure 2009523161
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール（９０ｍｇ）、酢酸カリウム（１１７ｍｇ）、及びビス（ピナコラート）ジボロン（１２１ｍｇ）の混合物を５分間脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２０ｍｇ）を加えて、この反応物を８０℃まで２．５時間加熱した。２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン（１１６ｍｇ）、エタノール（０．４ｍＬ）、炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液（１．３ｍＬ）、及び追加の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２０ｍｇ）を加えて、加熱をさらに３時間続けた。冷やした反応混合物を真空で濃縮し、メタノールに溶かして、ＳＣＸ−２カラム（２０ｇ）上にロードした。このカラムをメタノールで洗浄して、化合物をメタノール中７Ｎアンモニアで取り出した。この溶液を真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ中０〜５％メタノールで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理して、所望の材料（３７ｍｇ）を白い固形物として得た。
質量スペクトル；ＭＨ＋４０４。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (DMSO-d6) δ3.24 (3H, s), 3.76 (8H, s), 4.51-4.54 (2H, m), 4.84 (2H, d), 5.29 (1H, t), 6.87 (1H, s), 7.50-7.59 (1H, m), 8.39-8.42 (1H, m), 8.88 (1H, s), 12.93 (1H, s)。
（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノールの製造について以下に記載する：
（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール
Figure 2009523161
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）撹拌溶液へ０℃でホウ水素化ナトリウム（３３７ｍｇ）を少量ずつ加えた。この反応物をそのまま室温へ温めて、そのまま１時間撹拌した。この反応物を水で冷やして、ＳＣＸ−２（１０ｇ）カラム上にロードした。このカラムをメタノールで洗浄して、生成物をメタノール中７Ｎアンモニアで取り出した。この溶液を真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ中０〜５％メタノールで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理して、所望の材料（９０ｍｇ）を白い固形物として得た。
質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）-２２４。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (DMSO-d6) δ4.78 (2H, d), 5.26 (1H, t), 7.43-7.46 (1H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 8.07 (1H, d), 12.97 (1H, s)。
実施例９３：
６−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］クロマン−４−オール
Figure 2009523161
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−ブロモクロマン−４−オール（２５０ｍｇ）、酢酸カリウム（３２１ｍｇ）、及びビス（ピナコラート）ジボロン（３３３ｍｇ）の混合物を５分間脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５４ｍｇ）を加えて、この反応物を８０℃まで２．５時間加熱した。２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン（３１９ｍｇ）、エタノール（０．７５ｍＬ）、炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液（２．７ｍＬ）、及び追加の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５４ｍｇ）を加えて、加熱をさらに３時間続けた。冷やした反応混合物を真空で濃縮し、メタノールに溶かして、ＳＣＸ−２カラム（２０ｇ）上にロードした。このカラムをメタノールで洗浄して、化合物をメタノール中７Ｎアンモニアで取り出した。この溶液を真空で濃縮して、残渣をＤＣＭ中５％メタノールで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理して、所望の材料（１１３ｍｇ）を白い固形物として得た。
質量スペクトル；ＭＨ＋４０６。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (DMSO-d6) δ1.90-1.94 (1H, m), 2.03-2.05 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.68-3.74 (8H, d), 4.25 (2H, d), 4.50 (2H, s), 4.70 (1H, q), 5.46 (1H, d), 6.83 (1H, d), 6.86 (1H, s), 8.14-8.16 (1H, m), 8.34 (1H, d)。
実施例９４：
１−アセチル−５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−２Ｈ−インドール−３−オン
Figure 2009523161
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−オール（２５０ｍｇ）、酢酸カリウム（２９０ｍｇ）、及びビス（ピナコラート）ジボロン（３００ｍｇ）の混合物を５分間脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（４９ｍｇ）を加えて、この反応物を８０℃まで３時間加熱した。２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン（２８８ｍｇ）、エタノール（０．７５ｍＬ）、炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液（２．７ｍＬ）、及び追加の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５４ｍｇ）を加えて、加熱をさらに２．５時間続けた。冷やした反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ中５％メタノールで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理して、所望の材料（８７ｍｇ）を白い固形物として得た。
質量スペクトル；ＭＨ＋４３１。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.75 (8H, s), 4.54 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.92 (1H, s), 8.58-8.58 (2H, m), 8.71-8.74 (1H, m)。
実施例９５：
１−メチル−４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−２−オン
Figure 2009523161
ＤＭＡ（４ｍＬ）中の２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン（２００ｍｇ）、１−メチルピペラジン−２−オン（１５７ｍｇ）、及び炭酸ナトリウム（１４６ｍｇ）の混合物をマイクロ波反応器において１６０℃で１０分間加熱した。この反応混合物をＳＣＸ−２カラム上にロードして、生成物をメタノール中７Ｎアンモニアで取り出した。この溶液を蒸発乾固させ、ＤＣＭ中０〜２．５％メタノールで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理して、所望の材料（１７９ｍｇ）を白い固形物として得た。
質量スペクトル；ＭＨ＋３７０。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (DMSO-d6) δ2.89 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.38 (2H, t), 3.55-3.56 (4H, m), 3.67-3.68 (4H, m), 3.93 (2H, t), 4.19 (2H, s), 4.28 (2H, s), 6.28 (1H, s)。
以下の化合物は、２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジンと適正なピペラジン−２−オンより、類似のやり方で製造した。
Figure 2009523161
実施例９６：NMR スペクトル: 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.15 (3H, s), 3.59 (4H, d), 3.68-3.69 (4H, m), 3.79-3.81 (2H, d), 4.04-4.07 (2H, m), 4.30 (2H, s), 4.40 (2H, s), 6.31 (1H, s), 7.41-7.46 (2H, m), 7.47-7.49 (2H, m)。
実施例９７：
２−［３−（４，４−ジメチル−５Ｈ−１，３−オキサゾール−２−イル）−４−メトキシ−フェニル］−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン
Figure 2009523161
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（２５０ｍｇ）、酢酸カリウム（２５９ｍｇ）、及びビス（ピナコラート）ジボロン（２６９ｍｇ）の混合物を５分間脱気してから、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（４４ｍｇ）を加えた。この反応物を８０℃まで２．５時間加熱した。２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン（２５７ｍｇ）、エタノール（０．７５ｍＬ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２．７ｍＬ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（４４ｍｇ）を加えて、加熱を３時間続けた。この反応混合物を真空で濃縮してから、メタノールに溶かした。この溶液をＳＣＸ−２カラムに通過させ、このカラムをメタノールで洗浄してから、所望の材料をメタノール中７Ｎアンモニアで溶出させた。この分画を真空で濃縮してから、ＤＣＭ中５％メタノールで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理して、所望の化合物（４３ｍｇ）を白い固形物として得た。
質量スペクトル；ＭＨ＋４６１。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (DMSO-d6) δ1.35 (6H, s), 3.23 (3H, s), 3.45 (2H, d), 3.74 (8H, d), 3.98 (3H, s), 4.53 (2H, s), 5.06 (1H, t), 6.87 (1H, s), 7.26 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.42-8.45 (1H, m), 8.85 (1H, d)。
実施例９８：
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，６−ジモルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボキサミド
Figure 2009523161
ＤＭＦ（１ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０５４ｍＬ，０．３１ミリモル）中の２，６−ジモルホリン−４−イルピリミジン−４−カルボン酸（４５ｍｇ，０．１５ミリモル）、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ，０．１７ミリモル）、及び１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（２３ｍｇ，０．１７ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。水（４ｍＬ）を加えて、この混合物を酢酸エチル（３ｘ４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させて、真空で濃縮した。残渣をイソヘキサン中１０〜４５％酢酸エチルで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理して、所望の材料（４３．６ｍｇ）を薄黄色い固形物として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋４１０，保持時間２．０５，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ａｃｉｄ。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 3.75 (m, 12H), 3.85-3.86 (m, 4H), 5.90 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.34 (s, 1H)。
以下の化合物は、市販の２，６−ジモルホリン−４−イルピリミジン−４−カルボン酸と適正なアミンより、類似のやり方で製造した。
Figure 2009523161
実施例９９：1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ2.34 (s, 3H), 3.67 (m, 4H), 3.75-3.80 (m, 12H), 6.58 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 9.99 (s, 1H)。
実施例１００：1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 3.67 (m, 4H), 3.80 (m, 12H), 6.57 (m, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.78 (s, 1H)。
実施例１０１：1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.48 (s, 3H), 3.69 (m, 4H), 3.78 (m, 12H), 4.81 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 10.92 (s, 1H)。
実施例１０２：
５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール
Figure 2009523161
１−（４−メチルフェニル）スルホニル−５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］インダゾール（９５ｍｇ，０．１８ミリモル）、フッ化テトラブチルアンモニウムの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍＬ，１．０ミリモル）、及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を一緒に５０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣を水とジクロロメタンの間で分画した。この有機溶液をさらに水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）を使用して残渣を精製して、表題化合物（３６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３７４，保持時間１．２８，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ａｃｉｄ。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.17 (3H, s),3.68 (8H, s), 4.45 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.53 (1H, d), 8.14 (1H, s), 8.32 (1H, dd), 8.73 (1H, s), 13.12 (1H, s)。
出発材料の１−（４−メチルフェニル）スルホニル−５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］インダゾールは、以下のように製造した：
１−（４−メチルフェニル）スルホニル−５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］インダゾール
Figure 2009523161
１−（４−メチルフェニル）スルホニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール（２０９ｍｇ，０．５３ミリモル）、２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン（４４ｍｇ，０．１５ミリモル）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ）、及び７：３：２ ジメトキシエタン：水：エタノール中１８％ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）をマイクロ波反応器において１００℃で１０分間加熱した。この反応混合物をジクロロメタンと水の間で分画した。この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶出させるクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（１１２ｍｇ）を茶褐色の固形物として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋５２８，保持時間２．５５，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ａｃｉｄ。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (500.133 MHz, DMSO) δ 2.31 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.27 (4H, s), 3.30 (4H, s), 4.52 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.82 (2H, d), 8.21 (1H, d), 8.63 (1H, d), 8.64 (1H, s),8.79 (1H, s)。
１−（４−メチルフェニル）スルホニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール
Figure 2009523161
１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中の５−ブロモ−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−インダゾール（３．０ｇ，８．５４ミリモル）、酢酸カリウム（２．５２ｇ，２５．６２ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．０４ｇ，１１．９６ミリモル）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（３７５ｍｇ，０．５１ミリモル）を不活性空気下に８０℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をメタノールに取って、濾過した。濾液を濃縮して、所望の化合物（４．１ｇ）を茶褐色の固形物として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３９９，保持時間３．２７，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ａｃｉｄ。
５−ブロモ−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−インダゾール
Figure 2009523161
ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のオイル中６０％水素化ナトリウム（７７１ｍｇ，１９．２９ミリモル）の混合物へ不活性空気下に０℃で５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（３．８ｇ，１９．２９ミリモル，ＣＡＳ番号：５３８５７−５７−１）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液を加えて、３０分間撹拌した。塩化トシル（５．１５ｇ，２７．０ミリモル）を加えて、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を激しく撹拌しながら氷／水へ注いで、生成物を酢酸エチルへ抽出した。この有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶かして、シリカパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、固形物を濾過により採取して、所望の化合物（６．３７ｇ）を得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３５３，保持時間２．９２，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ａｃｉｄ。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.34 (s, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.76-7.85 (m, 3H), 8.05-8.14 (m, 2H), 8.50 (s, 1H)。
実施例１０３：
３−メチル−５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール
Figure 2009523161
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］インダゾール（ＡＺ１２５８１９３９）（２６ｍｇ，０．０５ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液へフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液、２ｍＬ）を加えた。５０℃まで３時間温めて、水へ注いで、ＤＣＭで十分抽出した。有機相を水（３ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して、減圧で蒸発させた。シリカ（勾配溶出：５０％酢酸エチル／５０％イソヘキサン〜１００％酢酸エチル）での精製により、表題化合物（１０．４ｍｇ，５４％）を淡褐色の固形物として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３８８．５６，保持時間２．４６，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｅａｒｌｙ Ａｃｉｄ。
ＮＭＲスペクトル： 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.55 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.75 (8H, s), 4.53 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.52 (1H, d), 8.38 (1H, dd), 8.69 (1H, s). 12.80 (1H, s)。
出発材料、３−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］インダゾールは、以下のように製造した。
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］インダゾール
Figure 2009523161
ＤＭＥ／Ｈ2Ｏ／ＥｔＯＨ（７：３：２）中１８％ ＤＭＦ溶液（７ｍＬ）中の２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン（１４６ｍｇ，０，５０ミリモル）、３−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール（４１３ｍｇ，１ミリモル）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（ＩＩ）（４０ｍｇ）にマイクロ波試験管において１００℃で１０分間照射した。次いで、この反応物を減圧で蒸発乾固させて、残渣をＤＣＭと水の間で分画した。水相をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機物を水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、及び塩水で洗浄した。次いで、この溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して、減圧で蒸発させた。次いで、残渣をメタノールに続いてメタノール中４％ ＮＨ4ＯＨで溶出させるＳＣＸ２カラムで精製して表題化合物を溶出させて、これを最終的に（蒸発の後で）オフホワイトの固形物として得た（２６ｍｇ，９％）。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋５４２．５９，保持時間２．１８，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｍｉｄ Ａｃｉｄ。
ＮＭＲスペクトル： 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.33 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.75 (8H, s), 4.54 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.81 (2H, d), 8.18 (1H, d), 8.63-8.66 (2H, m)。
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール
Figure 2009523161
５−ブロモ−３−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−インダゾール（８７６．６ｍｇ，２．４ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボラン（７０１ｍｇ，２．７６ミリモル）、Ｄｐｐｆ（４０ｍｇ，０．０７２ミリモル）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（５８．８ｍｇ，０．０７２ミリモル）、及び酢酸カリウム（７０７ｍｇ，７．２ミリモル）へ無水１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を３回脱気した後で、そのまま加熱して、窒素下に２時間環流させた。次いで、この反応物を冷やして、減圧で蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルと水の間で分画した。有機相を水（２ｘ）、次いで１Ｍ ＨＣｌ（２ｘ）、そして最後に塩水で洗浄した。次いで、この溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させて、茶褐色の固形物（１．０７ｇ）を得た。次いで、これをシリカカラム（２０ｇ）へ適用した。勾配溶出：９０％イソヘキサン／１０％酢酸エチル→５０％イソヘキサン／５０％酢酸エチルにより、表題化合物（０．９４ｇ，９５％）をオフホワイトの固形物として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋４１３．５７，保持時間３．２２，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ａｃｉｄ。
ＮＭＲスペクトル： 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ1.32 (12H, s), 2.32 (3H, s), 7.37 (2H, d), 7.76 (2H, d), 7.91 (1H, d), 8.09-8.12 (2H, m) (1xCH3 DMSOピークにより不明瞭)。
５−ブロモ−３−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−インダゾール
Figure 2009523161
無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（オイル中６０％分散液、４４０ｍｇ，１１ミリモル）を窒素下に０℃（氷／水浴）へ冷やした。５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（２．１１５ｇ，１０ミリモル、ＷＯ２００３／０５１３６６、実施例１０２Ｃに従って製造した）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液として滴下した。３０分後、塩化トシル（２．６７ｇ，１４ミリモル）を１分量で加えた。反応混合物をそのまま室温へ温めてから、一晩撹拌した。反応物を氷／水で冷やした。酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。水と塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させて、クリーム色の固形物を得た。少量のエーテルで摩砕した（色と微量の不純物を除去する）。真空で乾燥させて、表題化合物（２．９ｇ，７９％）を白い固形物として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３６５．３５／３６７．３８，保持時間２．８２，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ａｃｉｄ。
ＮＭＲスペクトル： 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.33 (3H, s), 2.47 (3H, s), 7.38 (2H, d), 7.76-7.80 (3H, m), 8.03 (1H, d), 8.10 (1H, d)。
実施例１０４：
５−［２−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール
Figure 2009523161
５−［６−クロロ−２−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（１１０ｍｇ，０．３４ミリモル）とモルホリン（３ｍＬ）をマイクロ波反応器において１２０℃で１０分間加熱した。逆相分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）を使用して反応溶液を精製して、表題化合物（３５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３７３，保持時間１．３８，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ａｃｉｄ。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.17 (3H, s), 3.73 (8H, s), 4.52 (2H, s), 6.54 (1H, dd), 7.28 (1H, s), 7.41 (1H, m), 7.48 (1H, d), 7.95 (1H, dd), 8.44 (1H, s), 11.27 (1H, s)。
出発材料の５−［６−クロロ−２−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドールは、以下のように製造した：
５−［６−クロロ−２−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール
Figure 2009523161
４，６−ジクロロ−２−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（８２ｍｇ，０．３４ミリモル）、インドール−５−ボロン酸（５５ｍｇ，０．３４ミリモル）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ）、及び７：３：２ ジメトキシエタン：水：エタノール中１８％ ＤＭＦ（３．５ｍＬ）をマイクロ波反応器において１００℃で１０分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルと水の間で分画した。この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物（１４９ｍｇ）を薄緑色のゴムとして得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３２２，保持時間２．０８，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ａｃｉｄ。
４，６−ジクロロ−２−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン
Figure 2009523161
２−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４，６−ジオール（２．１ｇ，５．０ミリモル）とオキシ塩化リン（２０ｍＬ）を環流で４時間加熱した。生じる溶液を真空で濃縮してトルエンと共沸させた。残渣をジクロロメタンと氷冷水の間で分画した。この有機溶液をＰＴＦＥフリットに通して濾過することによって乾燥させてから、真空で濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（８７ｍｇ）を白い固形物として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋２４１，保持時間１．７５，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｅａｒｌｙ。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ3.19 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.43 (1H, s)。
２−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４，６−ジオール
Figure 2009523161
２−メチルスルホニルエタンイミダミド（１７２ｍｇ，１．００ミリモル）、炭酸カリウム（１４３ｍｇ，１．０５ミリモル）、及びマロン酸ジエチル（１ｍＬ）を撹拌して、１５０℃で２時間加熱した。この反応混合物を冷やし、ジエチルエーテルで希釈して、固形物を濾過により採取し、乾燥させて、所望の生成物（２９４ｍｇ）を白い固形物として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋２０５，保持時間０．４３，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ ｅａｒｌｙ。
２−メチルスルホニルエタンイミダミド
Figure 2009523161
エタノール中の２−メタンスルホニルアセトニトリル（１１．９ｇ，１００．０ミリモル）を撹拌して、この混合物を氷上で冷やした。この混合物に塩化水素ガスを泡立てて通すと、固形物が徐々に溶けた。溶媒を塩化水素で飽和させた後で、この溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物をエーテルで希釈し、白い沈殿を濾過により採取して、乾燥させた。固体のイミドイルエーテルをエタノール（２００ｍＬ）中で撹拌し、メタノール中７Ｍアンモニア（１３ｍＬ，０．１ミリモル）を加えて、この混合物を室温で４８時間撹拌した。この混合物を半量まで濃縮し、固形物を濾過により採取し、乾燥させて、所望の生成物（１５．３５ｇ）を白い固形物として得た。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (300.132 MHz, D2O) δ 3.30 (3H, s), 4.69 (2H, s)。
実施例１０５：
５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2009523161
エタノール中のトリメチル−［２−［［５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］ベンゾイミダゾール−１−イル］メトキシ］エチル］シラン（５３ｍｇ，０．１１ミリモル）及び２Ｍ塩酸水溶液（３ｍＬ）をマイクロ波反応器において１００℃で１０分間加熱した。次いで、この反応物を蒸発させて白い固形物として、これを逆相分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製して、表題化合物（１７ｍｇ）を白い固形物として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３４７，保持時間０．９１，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ａｃｉｄ。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (500.133 MHz, DMSO) δ 3.23 (3H, s), 3.73 (8H, s), 4.51 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.64 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.30 (1H, s), 8.59 (1H, s), 12.60 (1H, s)。
出発材料のトリメチル−［２−［［５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］ベンゾイミダゾール−１−イル］メトキシ］エチル］シランは、以下のように製造した：
トリメチル−［２−［［５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］ベンゾイミダゾール−１−イル］メトキシ］エチル］シラン
Figure 2009523161
トリメチル−［２−［［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイミダゾール−１−イル］メトキシ］エチル］シラン（５７ｍｇ，０．１５ミリモル）、２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン（４４ｍｇ，０．１５ミリモル）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ）、及び７：３：２ ジメトキシエタン：水：エタノール中１８％ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）をマイクロ波反応器において１６０℃で３．５分間加熱した。この反応混合物をジクロロメタンと水の間で分画した。この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶出させるシリカのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（５４ｍｇ）を茶褐色の固形物として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋５０４，保持時間２．１０，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ａｃｉｄ。
トリメチル−［２−［［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイミダゾール−１−イル］メトキシ］エチル］シラン
Figure 2009523161
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の２−［（５−ブロモベンゾイミダゾール−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（１．４２ｇ，４．３３ミリモル）、酢酸カリウム（８４９ｍｇ，８．６６ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．３２ｇ，５．２０ミリモル）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（７１ｍｇ，０．０９ミリモル）を不活性空気下に環流で２４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに取って、濾過した。濾液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残渣を酢酸エチルで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理して、所望の化合物（１．４５ｇ）を薄緑色の固形物として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３７５，保持時間２．７６，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ａｃｉｄ。
２−［（５−ブロモベンゾイミダゾール−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シラン
Figure 2009523161
オイル中６０％水素化ナトリウム（６６０ｍｇ，１６．５ミリモル）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液へ５−ブロモ−ベンゾイミダゾール（２．９６ｇ，１５ミリモル、ＣＡＳ番号：４８８７−８８−１）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液を不活性空気下に滴下して、３０分間撹拌した。この反応混合物を０℃へ冷やし、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（２．７４ｇ，１６．５ミリモル）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液を滴下して、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を撹拌しながら氷水へ注いで、生成物を酢酸エチルへ抽出した。この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をヘキサン中７０％酢酸エチルで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理した。生成物の分画を濃縮して薄黄色いオイルとした。これは、所望の化合物の互変異性体の混合物（２．８３ｇ）であった。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３２９，保持時間２．７９，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ａｃｉｄ。
実施例１０６：
４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール
Figure 2009523161
４−［６−［（メチルスルホニル）メチル］−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］モルホリン（１５１ｍｇ，０．５ミリモル）、インドール−４−ボロン酸（１４１ｍｇ，１．１ミリモル）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（２４８ｍｇ，１．３ミリモル）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（４７ｍｇ，０．０４ミリモル）、酢酸亜鉛（１７５ｍｇ，１．１ミリモル）、及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）をマイクロ波容器へ加えた。この系を窒素で脱気し、密封して、マイクロ波反応器において１３０℃で４５分間加熱した。この反応物を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。逆相分取用ＨＰＬＣを使用して生成物をさらに精製して、表題化合物（４３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３７３，保持時間２．６０，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ａｃｉｄ。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.20 (d,3H), 3.75 (s, 8H), 4.56 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.19 (t,1H), 7.38 (d,1H), 7.44 (t,2H), 7.54 (d,1H), 8.07 (dd, 1H), 11.36 (s, 1H)。
以下に示す３−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−５，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエンは、５，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−３−イルボロン酸と４−［６−［（メチルスルホニル）メチル］−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］モルホリンを使用して、類似のやり方で製造した。
Figure 2009523161
実施例１０８：
４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］アニリン
Figure 2009523161
２−メチルスルファニル−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン（１．００ｇ，３．３ミリモル）、４−アミノフェニルボロン酸（９０４ｍｇ，６．６０ミリモル）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（１．６４ｇ，８．５８ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１５３ｍｇ，０．０４当量、０．１３ミリモル）をマイクロ波容器へ加えて、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。この系をＮ2で脱気し、密封して、マイクロ波反応器において１３０℃で１時間加熱した。冷却後すぐに、この反応物を水へ注ぎ、生じる沈殿を濾過により採取し、真空で乾燥させて、表題化合物（９８８ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３４９．４１，保持時間１．４３，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ａｃｉｄ。
ＮＭＲスペクトル： 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.20 (3H, s), 3.61-3.83 (8H, m), 4.43 (2H, s), 5.57 (1H, s), 6.60 (2H, d), 6.70 (1H, s), 8.04 (2H, d)。
実施例１０９：
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸
Figure 2009523161
ジメトキシエタン：水：エタノール（７：３：２）中１８％ ＤＭＦ（３２０ｍＬ）中の２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸メチル（１０．０ｇ，３８．９１ミリモル、ＣＡＳ番号：１０７９７３−０１−３）、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（９．７ｇ，６０．３１ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．１ｇ，２．９２ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（水中２Ｍ，１００ｍＬ）をマイクロ波において８つのバッチに１２０℃で３０分間加熱した。合わせたバッチを蒸発させ、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２とし、３０分間撹拌して、固形物を濾過して取った。これを４０℃で一晩乾燥させて、表題化合物（１７ｇ）を得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３２５，保持時間１．２３，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ａｃｉｄ。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ3.70-3.83 (8H, m), 6.56-6.57 (1H, m), 7.18 (1H, s), 7.39-7.40 (1H, m), 7.45 (1H, d), 8.22-8.25 (1H, m), 8.70 (1H, s), 11.24 (1H, s)。
実施例１１０：
［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メタノール
Figure 2009523161
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（１４．０ｇ，３８．８９ミリモル）を水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）（１１７ｍＬ，１１６．６７ミリモル）で、０℃で処理して、撹拌した。５時間後、この混合物を水（４．４３ｍＬ）、次いで１５％ ＮａＯＨ（４．４３ｍＬ）、次いで水（１３．３０ｍＬ）で処理して、この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈して、３５分間撹拌した。有機物を蒸発させ、残渣をＳＣＸクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得た。このフォームをＭＰＬＣ［３５〜９０％酢酸エチル：イソヘキサン］により精製して、表題化合物（５．５８ｇ）を得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３１０，保持時間１．０３，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ａｃｉｄ。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ3.73-3.82 (8H, m), 4.54 (2H, d), 5.44 (1H, t), 6.57-6.61 (1H, m), 6.76 (1H, s), 7.41-7.44 (1H, m), 7.47 (1H, d), 8.20-8.24 (1H, m), 8.66 (1H, s), 11.24 (1H, s)。
実施例１１１：
５−［４−モルホリン−４−イル−６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール
Figure 2009523161
［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メタノール（１００ｍｇ，０．３２ミリモル、実施例１１０より）をジクロロメタン（２ｍＬ）に懸濁させて、塩化メタンスルホニル（０．０３８ｍＬ，０．４８ミリモル）とトリエチルアミン（０．０６８ｍＬ，０．４８ミリモル）で処理した。この混合物を一晩撹拌してから、モルホリン（１ｍＬ）で処理して、再び一晩撹拌した。この溶液を蒸発させ、分取用ＨＰＬＣ［５〜９５％ ＭｅＣＮ：水］により精製して、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３７９，保持時間１．０３，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ａｃｉｄ。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.32-3.41 (4H, m), 3.69-3.79 (8H, m), 3.86-3.94 (4H, m), 4.35 (2H, s), 6.52-6.57 (1H, m), 6.78 (1H, d), 7.38-7.42 (1H, m), 7.46 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.68 (1H, s)。
実施例１１２：
Ｎ−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチル］−１−（４−メトキシフェニル）メタンアミン
Figure 2009523161
５−［４−（メチルスルホニルオキシメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドールのＤＣＭ溶液（４ｍＬ，５０ｍｇの材料を含有すると仮定する）へ４−メトキシベンジルアミン（２８ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．０４０ｍＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌してからＮＭＰ（１ｍＬ）を加えて、ＤＣＭを真空で除去した。ＤＩＰＥＡ（０．０３０ｍＬ）とヨウ化カリウムの数個の結晶を加えて、この混合物をマイクロ波反応器において１００℃で１０分間加熱した。この混合物を蒸発させ、ＳＣＸ−２カラム上にロードし、カラムをメタノールで洗浄してから、生成物をメタノール中７Ｎアンモニアで溶出させた。この分画を真空で濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、所望の化合物（２０ｍｇ）を固形物として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋４３０，保持時間１．４０，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ａｃｉｄ。
ＮＭＲスペクトル： 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 3.74 (8H, s), 3.79 (3H, s), 4.15 (2H, s), 4.27 (2H, s), 6.55 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.03 (2H, d), 7.41 (1H, d), 7.45 (1H, s), 7.47 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.27 (1H, dd), 8.74 (1H, d), 9.32 (1H, s)。
以下の化合物は、適正なアミンを使用して、類似のやり方で製造した。
Figure 2009523161
実施例１１３：NMR スペクトル 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 3.74 (8H, s), 4.19 (2H, s), 4.34 (2H, s), 6.55 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.41 (1H, t), 7.46 (1H, d), 7.55 (2H, d), 7.59 (2H, d), 8.27 (1H, d), 8.74 (1H, dd), 9.45 (1H, bs)。
５−［４−（メチルスルホニルオキシメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドールの製造について以下に記載する。
５−［４−（メチルスルホニルオキシメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール
Figure 2009523161
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メタノール（２００ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１３５ｍＬ）を室温で撹拌して、塩化メタンスルホニル（０．０７５ｍＬ）を滴下した。この反応物を１時間撹拌し、追加のＤＣＭ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、追加のＤＣＭ（５ｍＬ）を加えてから、有機物を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて、濾過した。反応は定量的であったと仮定して、この混合物を追加のＤＣＭで全量２０ｍＬへ希釈した（全量２５０ｍｇの材料を含有すると仮定した）。この材料をさらなる精製も特性決定もせずに使用した。
実施例１１４：
５−［４−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシメチル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール
Figure 2009523161
［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メタノール（実施例１１０より、４０．６ｍｇ，０．１３ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０２７ｍＬ，０．１９５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液へ塩化メタンスルホニル（０．０１５ｍＬ，０．１９５ミリモル）を室温で滴下した。次いで、この反応物を１時間撹拌してから、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて濾過し、蒸発させて、粗製のメシレートを得た。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（オイル中６０％分散液の８ｍｇ，０．１９ミリモル）へ３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（２２ｍｇ，０．１９ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えて、室温で撹拌した。５分間撹拌後、先のメシレート（５０ｍｇ，０．１３ミリモル）をＤＣＭ（４ｍＬ）中で加えてから、撹拌を室温で一晩続けた。溶媒を真空で除去してから、水（１０ｍＬ）を加えて、水性部分を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ，１ｘ１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）へ抽出した。合わせた有機抽出物を水（５ｍＬ）と塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させて、ゴム状の固形物を得た。この粗製材料を、２％メタノール／ＤＣＭで溶出させる１０ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅシリカゲルカラムで精製して、白い固形物（２２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋４０２，保持時間１．０１，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ａｃｉｄ。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR(400.132 MHz, DMSO) δ 3.28 又は 3.31 (3H, s), 3.73 (8H, s), 5.15 (2H, s), 6.55 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.19-7.22 (1H, m), 7.38 (1H, t), 7.44 (1H, d), 7.45 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.63 (1H, d), 11.22 (1H, s)。
実施例１１５：
５−［４−（メトキシメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール
Figure 2009523161
［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メタノール（実施例１１０より、４７ｍｇ，０．１５ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０３１ｍＬ，０．２２５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液へ塩化メタンスルホニル（０．０１７ｍＬ，０．２２５ミリモル）を室温で滴下した。次いで、この反応物を１時間撹拌してから、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて濾過し、蒸発させて、粗製のメシレートを得た。次いで、これをＭｅＣＮ（１ｍＬ）に溶かして、ナトリウムメトキシド（２６ｍｇ，０．４６ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）溶液へ室温で加えて、３０時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗製材料を、ＤＣＭ中２５％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムで精製して、表題化合物（２７ｍｇ）を固形物として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３２５，保持時間２．０１，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｂａｓｅ。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (300.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.43 (3H, s), 3.72 (8H, s), 4.42 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.37 (1H, t), 7.42 (1H, d), 8.14-8.18 (1H, m), 8.60 (1H, s), 11.20 (1H, s)。
実施例１１６：
５−［４−（２−フリルメチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール
Figure 2009523161
５−［４−（２−フリルメチルスルファニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール（４７ｍｇ）のジオキサン／メタノール（３ｍＬ／０．５ｍＬ）撹拌溶液へ室温で３−クロロ過安息香酸（４３ｍｇ，０．１７ミリモル）に続いてすぐに１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．１８０ｍＬ，０．１７ミリモル）を加えた。２時間４０分後、さらなる３−クロロ過安息香酸（１７ｍｇ，０．０７ミリモル）を加え、少量（＜０．２ｍＬ）のメタノールに続いてすぐに１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．０７０ｍＬ，０．０７ミリモル）で洗浄した。この反応物をさらに４０分間撹拌してから、ＳＣＸ−３カラム（３０ｍＬメタノールで前処理した）上にロードした。このカラムをメタノール（３０ｍＬ）で十分洗浄してから、生成物をメタノール中１０％ ７Ｎアンモニア／メタノール（６０ｍＬ）で溶出させた。蒸発により茶褐色のゴムを得て、これを分取用ＨＰＬＣにより精製して、生成物（１５ｍｇ，５５％）を無色の固形物として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋４３９，保持時間２．２８，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ａｃｉｄ。
以下の化合物は、適正なスルフィドより、類似のやり方で製造した。
Figure 2009523161
出発材料の５−［４−（２−フリルメチルスルファニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドールは、以下のように製造した。
５−［４−（２−フリルメチルスルファニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール
Figure 2009523161
フルフリルメルカプタン（３０ｍｇ，０．２６ミリモル）のアセトニトリル（４ｍＬ）撹拌溶液へナトリウムエトキシド（１８ｍｇ，０．２６ミリモル）を窒素下のＭＰＳ管において室温で加えた。７０分の撹拌後、５−［４−（メチルスルホニルオキシメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール（実施例１１２より、６０ｍｇ，０．１５ミリモル）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を加えてから、この反応物を室温で６５時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＳＣＸ−３カラム（２５ｍＬメタノールで前処理した）上にロードした。このカラムをメタノール（２５ｍＬ）で洗浄して非塩基性の材料を溶出させた後で、メタノール中１０％ ７Ｎアンモニア／メタノール（６０ｍＬ）で溶出させた。蒸発により、スルフィド（４７ｍｇ）をゴムとして得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋４０７，保持時間２．６０，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｂａｓｅ。
以下のスルフィドは、５−［４−（メチルスルホニルオキシメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール（実施例１１２より）と適正なチオールより、類似のやり方で製造した。
Figure 2009523161
実施例１２２：
２−［［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
Figure 2009523161
２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（０．１１ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液へＤＭＦ（２ｍＬ）中の［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルファニルメタンイミダミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（０．０８０ｇ，０．１１ミリモル）を加えた。この溶液を水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３５ｍｇ，０．８７ミリモル）で処理して、１時間振り混ぜた。溶媒を蒸発させた。残渣を音波処理と撹拌で酢酸エチル／水／塩水（４ｍＬ：２ｍＬ：１ｍＬ）に溶かした。有機物を分離して取り、水層に別の酢酸エチル抽出液（２ｍＬ）を与えた。合わせた有機物を蒸発させ、分取用ＨＰＬＣにより精製してスルフィドを得て、これをジオキサン：水（３ｍＬ：０．５ｍＬ）に溶かし、３−クロロ過安息香酸（０．０５６ｇ，０．１３ミリモル）と、すぐに過マンガン酸ナトリウム（０．０２７ｇ，０．１７ミリモル）で処理した。この混合物を室温で約１時間撹拌した。この混合物をＳＣＸクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋４４４，保持時間１．２７，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ａｃｉｄ。
以下の化合物は、［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルファニルメタンイミダミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩と適正なハロゲン化アルキルより、類似のやり方で製造した。
Figure 2009523161
Figure 2009523161
Figure 2009523161
Figure 2009523161
Figure 2009523161
Figure 2009523161
Figure 2009523161
出発材料の［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルファニルメタンイミダミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩は、以下のように製造した：
［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メチルスルファニルメタンイミダミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
Figure 2009523161
［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］メタノール（実施例１１０より、３．２７ｇ，１０．５５ミリモル）をＤＣＭに懸濁させて、塩化メタンスルホニル（１．２３ｍＬ，１５．８２ミリモル）とトリエチルアミン（２．２１ｍＬ，１５．８２ミリモル）で処理した。１５分後、この懸濁液を蒸発させて粗製の材料として、エタノール（２５ｍＬ）に再び溶かした。チオ尿素（０．８８２ｇ，１１．６０ミリモル）を加えて、この反応物を７０℃で３０分間加熱した。エタノールの大部分を蒸留により除去した。残渣をエーテルで摩砕して、溶媒を捨てた。この摩砕をさらに２回繰り返して、粗生成物を固形物として得た。これを分取用ＨＰＬＣより精製して、所望の化合物（１．１６ｇ）を得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３６９，保持時間１．１４，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ａｃｉｄ。
ＮＭＲスペクトル：1H NMR (DMSO-d6) δ 3.68-3.80 (8H, m), 4.42 (2H, s), 6.56 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.40-7.44 (1H, m), 7.46 (1H, d), 8.03-8.08 (1H, m), 8.52 (1H, s), 9.33 (1H, s), 9.84 (1H, s), 11.29 (1H, s)。
実施例１７３：
４−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）ピリミジン
Figure 2009523161
適正なスルフィドより、実施例４４：４−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジンに類似したやり方で製造した。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３７７．６，保持時間３．１６，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｂａｓｅ。
ＮＭＲスペクトル： 1H NMR (500.133 MHz, DMSO) δ 1.40 (9H, s), 3.73 (8H, s), 4.51 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.48-7.51 (1H, m), 7.94 (1H,dt), 8.31 (1H, d), 8.71-8.73 (1H, m)。
出発のスルフィドは、適正なチオールを４−（クロロメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（実施例２６より）と反応させることによって、実施例２６：４−モルホリン−４−イル−６−（フェニルスルファニルメチル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジンに類似したやり方で製造した。
Figure 2009523161
実施例１７４：
２−メチル−５−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール
Figure 2009523161
２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン（２９２ｍｇ，１ミリモル）、２−メチル−１（４−メチルフェニル）スルホニル−５−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドール（６１７ｍｇ，１．５ミリモル）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、ジクロロ−ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ）、及び７：３：２ ＤＭＥ：水：エタノール中１８％ ＤＭＦ（３．５ｍＬ）をマイクロ波試験管に入れて、１２５℃まで３０分間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させて、残渣を水とＤＣＭの間で分画した。次いで、層を分離させて、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させて、オイルを得た。これをメタノール／水混合物に溶かして、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ，６ｍＬ）で４時間処理した。この反応物を塩酸（２Ｍ）で中和して、蒸発させた。粗製の固形物を分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３０ｍｇ）を白い固形物として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３８７．６０，保持時間１．９７，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｂａｓｅ。
ＮＭＲスペクトル： 1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 3.09 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.68-3.91 (8H, m), 4.27 (2H, s), 6.42 (1H, s), 6.52 (1H, s), 8.21 (1H, d), 8.29 (1H, dd), 8.40 (1H, d)。
出発材料の２−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドールは、以下のように製造した。
２−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドール
Figure 2009523161
５−ブロモ−２−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−インドール（１．０９５ｇ，３ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９１５ｍｇ，３．６ミリモル）、二塩化パラジウム・ジ（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン錯体（２５ｍｇ，０．０３ミリモル）、及び酢酸カリウム（５８８ｍｇ，６ミリモル）をジオキサン（２０ｍＬ）に懸濁させて、８０℃まで１０時間加熱した。次いで、この反応混合物をシリカゲルのカラムへ適用して、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（９５１ｍｇ）をロウ状の固形物として得た。
ＮＭＲスペクトル： 1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 1.28 (12H, s), 2.26 (3H, s), 2.52 (3H, s), 6.26 (1H, s), 7.11 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.62 (1H, dd), 7.81 (1H, s), 8.07 (1H, d)。
５−ブロモ−２−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−インドール
Figure 2009523161
２−メチル−５−ブロモインドール（５ｇ，２３．８ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かしてから、この溶液へ水素化ナトリウム（１．０５ｇ，２６．１８ミリモル）を少量ずつ加えた。３０分後、塩化トルエンスルホニル（５ｇ，２６．１８ミリモル）を加えて、この反応物をそのまま室温で６時間撹拌した。次いで、この反応物を水へ注いで、酢酸エチルへ抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、固形物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（５．２３ｇ）を淡褐色の固形物として得た。
ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ+３６４．２７，保持時間３．２９，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｂａｓｅ。
ＮＭＲスペクトル： 1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (3H, s), 2.59 (3H, s), 6.55 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.41 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 7.74 (2H, d), 7.97 (1H, d)。
実施例１７５：
４−［（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシメチル］−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
Figure 2009523161
４−（クロロメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（実施例２６より）と適正な出発材料より、実施例６８：４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジンに類似したやり方で製造した。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３５３．６，保持時間１．５９，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｂａｓｅ。
ＮＭＲスペクトル： 1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (s, 3H), 3.70 (s, 8H), 5.09 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.92 (td, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 11.57 (s, 1H)。
実施例１７６：
２−（３−フリル）−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン
Figure 2009523161
２−メチルスルファニル−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジンと適正なボロン酸より、実施例１：４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−チオフェン−３−イル−ピリミジンに類似したやり方で製造した。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３２４．５，保持時間１．６３，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｂａｓｅ。
実施例１７７：
４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−ナフタレン−１−イル−ピリミジン
Figure 2009523161
２−メチルスルファニル−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジンと適正なボロン酸より、実施例１：４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−２−チオフェン−３−イル−ピリミジンに類似したやり方で製造した。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋３８４．６，保持時間２．１６，方法：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｂａｓｅ。

Claims (41)

  1. 増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、式（Ｉ）：
    Figure 2009523161
     の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ［式中、
    ｍは、０、１、２、３又は４であり；
    Ｘは、−ＣＲ4＝ＣＲ5−、−ＣＲ4＝ＣＲ5ＣＲ6Ｒ7−、−ＣＲ6Ｒ7ＣＲ5＝ＣＲ4−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ6Ｒ7−、−ＣＲ6Ｒ7Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ4ＣＲ6Ｒ7−、−ＯＣＲ6Ｒ7−、−ＳＣＲ6Ｒ7−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ6Ｒ7−、−Ｓ（Ｏ）2ＣＲ6Ｒ7−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2ＣＲ6Ｒ7−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4ＣＲ6Ｒ7−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4−、及び−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2−より選択されるリンカー基であり；
    1ＹとＹ2は、独立して、Ｎ又はＣＲ8であり（但し、1ＹとＹ2の一方がＮであり、他方がＣＲ8である）；
    Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ1-6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ1-6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ9、−ＯＲ9、−ＳＲ9、−ＳＯＲ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＣＯＲ9、−ＣＯ2Ｒ9、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＮＲ9Ｒ10、−ＮＲ9ＣＯＲ10、−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10、−ＮＲ9ＣＯＮＲ10Ｒ15、−ＮＲ9ＣＯＣＯＮＲ10Ｒ15、及び−ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10より選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ11、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＳＯＲ11、−ＳＯ2Ｒ11、−ＣＯＲ11、−ＣＯ2Ｒ11、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ11ＣＯＲ12、及び−ＮＲ11ＣＯＣＯＮＲ12Ｒ16より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
    それぞれのＲ3は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ13、−ＯＲ13、−ＳＲ13、−ＳＯＲ13、−ＳＯ2Ｒ13、−ＣＯＲ13、−ＣＯ2Ｒ13、−ＣＯＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13ＣＯＲ14、−ＮＲ13ＣＯ2Ｒ14、及び−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ14より独立して選択され；
    Ｒ4とＲ5は、独立して、水素又はＣ1-6アルキルであり；
    又は、Ｒ1とＲ4は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に、５〜１０員の炭素環式又は複素環式環を形成し、ここで１、２又は３の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ又はＳで置き換えられていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ビス（Ｃ1-6アルキル）アミノ、アミノＣ1-6アルキル、（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、ビス（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニル（Ｃ1-6アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｃ1-6アルカノイル（Ｃ1-6アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ1-6アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ6とＲ7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びＣ1-6アルキルより独立して選択され；
    Ｒ8は、水素、ハロ、シアノ、及びＣ1-6アルキルより選択され；
    Ｒ9とＲ10は、独立して、水素であるか又は、Ｃ1-6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ1-6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ1-6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ビス（Ｃ1-6アルキル）アミノ、アミノＣ1-6アルキル、（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、ビス（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニル（Ｃ1-6アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｃ1-6アルカノイル（Ｃ1-6アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ1-6アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ11とＲ12は、独立して、水素であるか又は、Ｃ1-6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ1-6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ1-6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ビス（Ｃ1-6アルキル）アミノ、アミノＣ1-6アルキル、（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、ビス（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｃ1-6アルカノイル（Ｃ1-6アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ1-6アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、及びＲ16は、独立して、水素であるか又は、Ｃ1-6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ1-6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ1-6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ビス（Ｃ1-6アルキル）アミノ、アミノＣ1-6アルキル、（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、ビス（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニル（Ｃ1-6アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｃ1-6アルカノイル（Ｃ1-6アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ1-6アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；但し、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であるとき、Ｒ1は、基：
    Figure 2009523161
     ではない］。
  2. Ｘが、−ＮＲ4ＣＲ6Ｒ7−、−ＯＣＲ6Ｒ7−、−ＳＣＲ6Ｒ7−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ6Ｒ7−、−Ｓ（Ｏ）2ＣＲ6Ｒ7−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5ＣＲ6Ｒ7−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4−、及び−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2−より選択されるリンカー基である、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｘが、−ＳＣＲ6Ｒ7−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ6Ｒ7−、及び−Ｓ（Ｏ）2ＣＲ6Ｒ7−より選択されるリンカー基である、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒ4が水素又はメチルである、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ5が水素又はメチルである、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒ6が水素又はメチルである、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｒ7が水素又はメチルである、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Ｒ1が、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル、アリールＣ1-4アルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、シクロへテロアルキルＣ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ1-4アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ9、−ＯＲ9、−ＣＯＲ9、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＮＲ9Ｒ10、及び−ＮＲ9ＣＯＲ10より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. Ｒ1が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＣ（Ｏ）ＣＨ3、フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シアノフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、４−メトキシベンジル、フェネチル、３−トリフルオロフェネチル、フラン−２−イルメチル、チエン−２−イルメチル、２−ピラジン−２−イルエチル、ピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−３−イル、及び２−アミノカルボニルピリジン−３−イルより選択される基である、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. Ｒ2が、アリール及びヘテロアリールより選択され、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ11、−ＯＲ11、−ＣＯＲ11、ＣＯＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ11Ｒ12、及び−ＮＲ11ＣＯＲ12より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. Ｒ2が、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アザインドリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチエニルより選択され、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ11、−ＯＲ11、−ＣＯＲ11、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ11Ｒ12、及び−ＮＲ11ＣＯＲ12より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. Ｒ2が、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、４−（シアノメチル）フェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−フェノキシフェニル、３−ピロリジン−１−イルフェニル、３−（アミノカルボニル）フェニル、４−（ジメチルアミノカルボニル）フェニル、フラン−３−イル、チエン−３−イル、５−（ヒドロキシメチル）チエン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、２−メトキシナフト−６−イル、５，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４，８，１０−テトラエニル、アザインドリル、インドール−５−イル、１−メチルインドール−５−イル、キノリン−６−イル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラン−２−イル、ジベンゾフラン−１−イル、及びベンゾチエン−３−イルである、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. Ｒ2が、アザインドリル、インドール−５−イル、ベンゾイミダゾリル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、又は４−ヒドロキシメチルフェニルである、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  14. 1ＹがＣＲ8であり、Ｙ2がＮである、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  15. 1ＹがＣＨ又はＣＦであり、Ｙ2がＮである、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項１４に記載の式（Ｉ）の化合物。
  16. 1ＹがＣＨであり、Ｙ2がＮである、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項１５に記載の式（Ｉ）の化合物。
  17. Ｒ3が非存在であるようにｍが０である、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  18. 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、増殖性疾患の治療における使用のための医薬品の製造における使用。
  19. 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生への使用。
  20. 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生に使用のための医薬品の製造における使用。
  21. 抗増殖効果をヒトのような温血動物において産生するための方法であって、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を当該治療の必要な前記動物へ投与することを含む、前記方法。
  22. 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、又は心臓血管系疾患をそのような治療を必要とするヒトのような温血動物において治療するための方法。
  23. 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物［但し、式（Ｉ）の化合物は、以下のものではない：
    ４−｛６−［（メチルチオ）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
    ４−（６−｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチル｝−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン；
    ４−（６−｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチル｝−２−メチルピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルモルホリン；
    ４−｛６−［（フェニルスルフィニル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
    ４−（６−｛［（４−クロロフェニル）スルフィニル］メチル｝−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン；
    ４−｛６−［（フェニルスルホニル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
    ４−（６−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン；
    ４−｛６−［（メチルチオ）メチル］−２−フェニルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
    ４−｛６−［（フェニルチオ）メチル］−２−フェニルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
    ４−（６−｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチル｝−２−フェニルピリミジン−４−イル）モルホリン；
    ４−（６−｛［（４−クロロベンジル）チオ］メチル｝−２−フェニルピリミジン−４−イル）モルホリン；
    ４−（６−｛［（４−クロロベンジル）チオ］メチル｝−２−フェニルピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルモルホリン；
    ４−｛６−［（メチルスルフィニル）メチル］−２−フェニルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
    ４−｛６−［（フェニルスルフィニル）メチル］−２−フェニルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
    ４−（６−｛［（４−クロロフェニル）スルフィニル］メチル｝−２−フェニルピリミジン−４−イル）モルホリン；
    ４−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−２−フェニルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
    ４−｛６−［（フェニルスルホニル）メチル］−２−フェニルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
    ４−｛６−［（メチルチオ）メチル］−２−ピリジン−２−イルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
    ４−｛６−［（フェニルチオ）メチル］−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
    ４−（６−｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチル｝−２−ピリジン−２−イルピリミジン−４−イル）モルホリン；
    ４−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−２−ピリジン−３−イルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
    ４−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
    ４−｛６−［（フェニルスルホニル）メチル］−２−ピリジン−２−イルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
    ４−｛６−［（フェニルスルホニル）メチル］−２−ピリジン−３−イルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
    ４−｛６−［（フェニルスルホニル）メチル］−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
    ４−｛６−［（メトキシ）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
    ４−｛６−［（メトキシ）メチル］−２−フェニルピリミジン−４−イル｝モルホリン；
    ４−｛６−［（メトキシ）メチル］−２−フェニルピリミジン−４−イル｝−２，６−ジメチルモルホリン；
    ４−｛６−［（フェノキシ）メチル］−２−（６−メチルピリド−２−イル）ピリミジン−４−イル｝−２，６−ジメチルモルホリン；
    Ｎ−［５−［［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ］−２−メチルフェニル］−２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジンカルボキサミド；
    Ｎ−［５−［［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ］−２−メチルフェニル］−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジンカルボキサミド；
    Ｎ−［４−フルオロ−３−［（ピラジニルオキシ）メチル］フェニル］−２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジンカルボキサミド；
    ４−［２−メチル−６−［（１Ｅ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］−４−ピリミジニル］−モルホリン；
    ４−［６−メチル−２−［（１Ｅ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］−４−ピリミジニル］−モルホリン；
    ３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−［４−メチル−６−（４−モルホリニル）−２−ピリミジニル］−ベンズアミド；
    Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジンカルボキサミド；
    Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４，６−ジ−４−モルホリニル−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジンカルボキサミド；
    Ｎ−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジンカルボキサミド；
    Ｎ−（４，６−ジ−４−モルホリニル−２−ピリジニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）−尿素；
    Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４，６−ジ−４−モルホリニル−２−ピリジンカルボキサミド；
    ４，６−ジ−４−モルホリニル−Ｎ−（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−６−（４−モルホリニル）−４−ピリミジンカルボキサミド；
    ２，６−ジ−４−モルホリニル−Ｎ−（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ピリミジンカルボキサミド；
    Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジンカルボキサミド；
    Ｎ−［３，４，５−トリメトキシフェニル］−２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジンカルボキサミド；
    ２，６−ジ−４−モルホリニル−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）−４−ピリミジンカルボキサミド；及び
    ４−［２−メチル−６−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−ピリミジニル］−モルホリン］。
  24. 請求項２３に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含んでなる医薬組成物。
  25. 医薬品として使用のための、請求項２３に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  26. Ｘが−ＳＣＲ6Ｒ7−である、式（Ｉ）の化合物を酸化剤と反応させることによって（例えば、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）を水及びエタノールの混合溶媒系において室温で使用することによって）、Ｘが−Ｓ（Ｏ）2ＣＲ6Ｒ7−である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法。
  27. 請求項１に記載の式（Ｉ）：
    Figure 2009523161
     ［式中、Ｘは、−Ｘ1ＣＲ6Ｒ7−であり、Ｘ1は、−ＮＲ4−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）2−である］の化合物を製造するための方法であって、式（ＩＩ）：
    Figure 2009523161
     ［式中、Ｌ1は、脱離基（ハロ（例えばクロロ）、トシル、メシル、など）である］の化合物を式（ＩＩＩ）：
    Ｒ1−Ｘ1Ｈ （ＩＩＩ）
    の化合物と（任意選択的に、トリエチルアミンのような好適な塩基とテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下に）反応させることを含んでなる、前記方法。
  28. Ｘが−Ｓ（Ｏ）2ＣＲ6Ｒ7−である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、式（ＩＸ）：
    Figure 2009523161
     の化合物を好適な有機金属試薬（ボロン酸の活性化エステル：Ｒ2Ｂ（ＯＲ）3（ここでＲは、メチルのようなＣ1-4アルキルである）など）と好適な金属触媒（パラジウム又は銅など）の存在下に反応させることを含んでなる、前記方法。
  29. Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5ＣＲ6Ｒ7−、又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4ＣＲ6Ｒ7−である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、式（Ｉ）：
    Figure 2009523161
     ［式中、Ｘは、−ＮＨ2ＣＲ6Ｒ7−である］の化合物を
    Figure 2009523161
     より選択される式（ＸＶＩ）の化合物と任意選択的に好適な塩基（トリエチルアミンなど）の存在下に反応させることを含んでなる、前記方法。
  30. Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5−、又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4−である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、式（ＸＶ）：
    Figure 2009523161
     の化合物を
    Figure 2009523161
     より選択される式（ＸＶＩ）の化合物と好適な塩基（トリエチルアミンなど）の存在下に反応させることを含んでなる、前記方法。
  31. 式（ＸＸＩＩＩ）：
    Figure 2009523161
     の化合物を式（Ｖ）：
    Figure 2009523161
     の化合物と反応させることを含んでなる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法。
  32. Ｘが−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、式（ＸＶＩＩ）：
    Figure 2009523161
     の化合物をアミン：Ｒ4ＮＨ2とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩のような好適な活性化試薬と、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基とテトラヒドロフランのような溶媒を使用して反応させることを含んでなる、前記方法。
  33. Ｘが−Ｓ（Ｏ）2ＣＲ6Ｒ7−である、請求項１に記載の式（Ｉ）：
    Figure 2009523161
     の化合物を製造するための方法であって、Ｘが−ＳＣＲ6Ｒ7−である、式（Ｉ）：
    Figure 2009523161
     の化合物を酸化剤と反応させること（例えば、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）を水及びエタノールの混合溶媒系において室温で使用することによって）を含んでなる、前記方法。
  34. Ｘが−Ｘ1ＣＲ6Ｒ7であり、Ｘ1が−ＮＲ4−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、式（ＸＸＶＩＩＩ）：
    Figure 2009523161
     の化合物を式（Ｖ）：
    Figure 2009523161
     の化合物と反応させることを含んでなる、前記方法。
  35. Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5ＣＲ6Ｒ7−、又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4ＣＲ6Ｒ7−である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、Ｘが−ＮＨ2ＣＲ6Ｒ7−である式（Ｉ）：
    Figure 2009523161
     の化合物を
    Figure 2009523161
     より選択される式（ＸＶＩ）の化合物とトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に反応させることを含んでなる、前記方法。
  36. Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5−、又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4−である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、式（ＸＸＸＩＩ）：
    Figure 2009523161
     の化合物を
    Figure 2009523161
     より選択される式（ＸＶＩ）の化合物と反応させることを含んでなる、前記方法。
  37. Ｘが−Ｘ1ＣＲ6Ｒ7であり、Ｘ1が−ＮＲ4−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）2−である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、式（ＸＸＶＩＩ）：
    Figure 2009523161
     ［式中、Ｌ1は、脱離基（ハロ（例えばクロロ）、トシル、メシル、など）である］の化合物を式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：
    Ｒ1−Ｌ1 （ＸＸＸＶＩＩＩ）
    の化合物と好適な塩基（トリエチルアミン又は水素化ナトリウムなど）と溶媒（テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）の存在下に反応させることを含んでなる、前記方法。
  38. Ｘが−Ｘ1ＣＲ6Ｒ7であり、Ｘ1が−Ｓ−である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、式（ＸＸＸＩＸ）：
    Figure 2009523161
     の化合物を式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：
    Ｒ1−Ｌ1 （ＸＸＸＶＩＩＩ）
    の化合物と好適な塩基（水酸化ナトリウムなど）と溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）の存在下に反応させることを含んでなる、前記方法。
  39. Ｘが−Ｘ1ＣＲ6Ｒ7−であり、Ｘ1が−ＮＲ4−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）2−である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、式（ＸＸＸＸ）：
    Figure 2009523161
     の化合物を好適な有機金属試薬（ボロン酸の活性化エステル：Ｒ2Ｂ（ＯＲ）3（ここでＲは、メチルのようなＣ1-4アルキルである）など）と好適な金属触媒（パラジウム又は銅など）の存在下に溶媒（１，４−ジオキサンなど）を使用して反応させることを含んでなる、前記方法。
  40. Ｘが、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2−、又は−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2ＣＲ6Ｒ7−である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）：
    Figure 2009523161
     ［式中、Ｘ1は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ6Ｒ7−、−Ｓ（Ｏ）2−、又は−Ｓ（Ｏ）2ＣＲ6Ｒ7−であり、Ｌ1は、好適な脱離基（クロロ又は活性化エステルなど）である］の化合物を式（ＸＸＸＸＩＸ）：
    Figure 2009523161
     のアミンと好適な塩基（トリエチルアミンなど）の存在下に反応させることを含んでなる、前記方法。
  41. Ｘが−ＮＲ4ＣＨＲ6−である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、式（ＸＸＸＸＸ）：
    Figure 2009523161
     の化合物を式（ＸＸＸＸＩＸ）：
    Figure 2009523161
     のアミンと好適な還元剤（ＮａＣＮＢＨ3など）の存在下に反応させることを含んでなる、前記方法。
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