JP2009523161A - モルホリノピリミジン誘導体と療法におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
式(I)の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ、それらの製造の方法、それらを含有する医薬組成物、及び療法における、例えば癌のような増殖性疾患、特にmTORキナーゼ及び/又は1以上のPI3K酵素により仲介される疾患の治療におけるそれらの使用。
Description
本発明は、モルホリノピリミジン誘導体、その製造の方法、それらを含有する医薬組成物、及び療法における、例えば癌のような増殖性疾患、特にmTORキナーゼ及び/又は1以上のPI3K酵素により仲介される疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
今日、腫瘍遺伝子と腫瘍抑制遺伝子の脱調節が、例えば細胞増殖の増加又は細胞生存の増加により、悪性腫瘍の形成に寄与することは、よく理解されている。PI3K/mTORファミリーにより仲介されるシグナル伝達経路が、増殖及び生存が含まれる数多くの細胞プロセスにおいて中心的な役割を有して、これらの経路の脱調節が広範囲のヒト癌や他の疾患において原因因子になることも知られている。
マクロライド抗生物質、ラパマイシン(シロリムス)の哺乳動物の標的は、酵素のmTORである。この酵素は、プロテインキナーゼのホスファチジルイノシトール(PI)キナーゼ関連キナーゼ(PIKK)ファミリーに属し、これには、ATM、ATR、DNA−PK、及びhSMG−1も含まれる。mTORは、他のPIKKファミリーメンバーのように、検出可能な脂質キナーゼ活性を保有しないが、その代わりにセリン/スレオニンキナーゼとして作用する。mTORシグナル伝達についての知見の多くは、ラパマイシンの使用に基づく。ラパマイシンは、12kDaイムノフィリンFK506結合タンパク質(FKBP12)へ初めに結合して、この複合体がmTORシグナル伝達を阻害する(Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37)。mTORタンパク質は、触媒キナーゼドメイン、FKBP12−ラパマイシン結合(FRB)ドメイン、C末端近傍の推定レプレッサードメイン、及びN末端の20までのタンデム反復HEATモチーフ、並びにFRAP−ATM−TRRAP(FAT)及びFAT C末端ドメインからなる(Huang and Houghton, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 371-377)。
mTORキナーゼは、細胞増殖の主要な調節因子であり、翻訳、転写、mRNA代謝回転、タンパク安定性、アクチン細胞骨格再構成、及び自食作用が含まれる、広範囲の細胞機能を調節することが示されてきた(Jacinto and Hall, Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 2005, 4, 117-126)。mTORキナーゼは、増殖因子(インスリン又はインスリン様増殖因子など)や栄養素(アミノ酸及びグルコースなど)からのシグナルを統合して、細胞増殖を調節する。mTORキナーゼは、増殖因子により、PI3K−Akt経路を介して活性化される。哺乳動物細胞中のmTORキナーゼの最もよく特性決定された機能は、2つの経路を介した翻訳の調節、即ち、5’末端オリゴピリミジン系(tract)(TOP)を担うmRNAの翻訳を高めるリボソームS6K1の活性化と、CAP依存性mRNA翻訳を可能にする4E−BP1の抑圧である。
一般的には、研究者は、ラパマイシンと細胞内標的としてのmTORへのその特異性に基づいた関連ラパマイシン類似体での阻害を使用して、mTORの生理学的及び病理学的な役割を探究してきた。しかしながら、最新のデータは、ラパマイシンがmTORシグナル伝達機能に対して多様な阻害作用を表示することを示唆して、mTORキナーゼドメインの直接的な阻害は、ラパマイシンにより達成されるより実質的により広い抗癌活性を表示する可能性があることを示唆する(Edinger et al., Cancer Research, 2003, 63, 8451-8460)。この理由からすれば、mTORキナーゼ活性の強力で選択的な阻害剤は、mTORキナーゼ機能のより完全な理解を可能にして、有用な療法剤を提供するのに有用であろう。
今日、PI3K経路のような
mTORの上流の経路が癌において頻繁に活性化されていることを示すかなりの証拠がある(Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501; Bjornsti and Houghton, Nature Reviews Cancer, 2004, 4, 335-348; Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24)。例えば、異なるヒト癌において突然変異しているPI3K経路の要素には、増殖因子受容体の突然変異を活性化することと、PI3K及びAktの増幅及び/又は過剰発現が含まれる。
mTORの上流の経路が癌において頻繁に活性化されていることを示すかなりの証拠がある(Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501; Bjornsti and Houghton, Nature Reviews Cancer, 2004, 4, 335-348; Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24)。例えば、異なるヒト癌において突然変異しているPI3K経路の要素には、増殖因子受容体の突然変異を活性化することと、PI3K及びAktの増幅及び/又は過剰発現が含まれる。
さらに、内皮細胞増殖もmTORシグナル伝達に依存している可能性があるという証拠がある。内皮細胞増殖は、PI3K−Akt−mTORシグナル伝達経路の血管内皮細胞増殖因子(VEGF)活性化により刺激されるのである(Dancey, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2005, 14, 313-328)。さらに、mTORキナーゼシグナル伝達は、低酸素症誘導因子−1α(HIF−1a)の発現に対する効果を介してVEGF合成を部分的に制御すると考えられている(Hudson et al., Molecular and Cellular Biology, 2002, 22, 7004-7014)。故に、腫瘍の血管新生は、腫瘍と支質細胞による低酸素症誘導性のVEGF合成によるものと、PI3K−Akt−mTORシグナル伝達を介した内皮の増殖及び生存のVEGF刺激による、2つのやり方でmTORキナーゼシグナル伝達に依存する可能性がある。
上記の知見は、mTORキナーゼの薬理学的阻害剤が、癌腫及び肉腫のような固形腫瘍と白血病及びリンパ様悪性腫瘍を含んでなる様々な形態の癌の治療にとって療法的に有用であることを示唆する。特に、mTORキナーゼの阻害剤は、例えば、乳癌、結直腸癌、肺癌(小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる)及び前立腺癌と、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、頚部及び外陰部の癌、並びに白血病(ALL及びCMLが含まれる)、多発性骨髄腫、及びリンパ腫の治療に療法的に有用であるはずである。
腫瘍形成に加えて、mTORキナーゼは、一群の過誤腫症候群においてある役割を果たすとする証拠がある。最近の研究は、TSC1、TSC2、PTEN、及びLKB1のような腫瘍抑制タンパク質がmTORキナーゼシグナル伝達をしっかり制御することを示した。これらの腫瘍抑制タンパク質の損失は、mTORキナーゼシグナル伝達の上昇の結果として、様々な過誤腫状態をもたらす(Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37)。mTORキナーゼの調節不全との分子上の関連が確定された症候群には、ポッツ−ジェガース症候群(PJS)、コードン病、バンナヤン−ライリー−ルバルカーバ症候群(BRRS)、プロテウス症候群、レールミット−デュクロス(Lhermitte-Duclos)病、及び結節硬化症(TSC)が含まれる(Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24)。これらの症候群のある患者は、特徴的に、多数の臓器において良性の過誤腫性腫瘍を発症する。
最近の研究は、他の疾患におけるmTORキナーゼの役割を明らかにした(Easton & Houghton, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2004, 8, 551-564)。ラパマイシンは、抗原誘発性のT細胞、B細胞の増殖と抗体産生を阻害することによって、強力な免疫抑制薬であることが証明された(Sehgal, Transplantation Proceedings, 2003, 35, 7S-14S)ので、mTORキナーゼ阻害剤は、有用な免疫抑制薬でもあるのかもしれない。mTORのキナーゼ活性の阻害は、再狭窄の予防、即ち、血管系疾患の治療におけるステントの導入に応答した血管構造中の正常細胞の望まれない増殖の制御にも有用であるかもしれない(Morice et al., New England Journal of Medicine, 2002, 346, 1773-1780)。さらに、ラパマイシン類似体のエベロリムスは、心臓の同種移植片血管障害の重症度及び発症を抑えることができる(Eisen et al., New England Journal of Medicine, 2003, 349, 847-858)。mTORキナーゼ活性の上昇は、心不全の重要な危険因子として臨床的に重要であり、心筋細胞の細胞サイズの増加の結果である、心肥大症と関連づけられてきた(Tee & Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37)。従って、mTORキナーゼ阻害剤は、癌に加えて、多種多様な疾患の予防及び治療に有用であることが期待されている。
また、いくつかのこれらモルホリノピリミジン誘導体は、ホスファチジルイノシトール(PI)3−キナーゼファミリーのキナーゼに対して阻害活性を有する可能性があると考えられている。
ホスファチジルイノシトール(PI)3−キナーゼ(PI3K)は、細胞表面受容体の下流のシグナル伝達剤(transduces)として、そして構成的な細胞内膜とタンパク質転送経路においても機能する普遍的な脂質キナーゼである。すべてのPI3Kは、ホスホイノシチドを3−ヒドロキシ部位でリン酸化する脂質キナーゼ活性と、さほどよく特性決定されていないプロテインキナーゼ活性のある、二重特異性酵素である。ホスファチジルイノシトール3,4,5−三リン酸[PI(3,4,5)P3]、ホスファチジルイノシトール3,4−二リン酸[PI(3,4)P2]、及びホスファチジルイノシトール3−モノリン酸[PI(3)P]を含んでなるPI3K触媒反応の脂質産物は、細胞増殖、接着、生存、細胞骨格再構成、及び小胞輸送に必須な経路が含まれる、多様なシグナル伝達経路のセカンドメッセンジャーを構成する。PI(3)Pは、すべての細胞に構成的に存在して、そのレベルは、アゴニスト刺激に続いて劇的には変化しない。逆に、PI(3,4)P2とPI(3,4,5)P3は、ほとんどの細胞で名目的には非存在であるが、それらは、アゴニスト刺激と同時に急速に蓄積する。
PI3Kに産生される3−ホスホイノシチドセカンドメッセンジャーの下流効果は、プレクストリン相同(PH)ドメインや最近同定されたFYVE及びphoxドメインのような3−ホスホイノシチド結合ドメインを含有する標的分子により仲介される。PI3Kの十分に特性決定されたタンパク標的には、PDK1とプロテインキナーゼB(PKB)が含まれる。さらに、Btk及びItkのようなチロシンキナーゼも、PI3K活性に依存している。
脂質キナーゼのPI3Kファミリーは、その生理学的な基質特異性に従って、3つの群へ分類することができる(Vanhaesebroeck et al., Trends in Biol. Sci., 1997, 22, 267)。クラスIII PI3K酵素は、PIだけをリン酸化する。対照的に、クラスII PI3K酵素は、PIとPI4−リン酸[PI(4)P]をともにリン酸化する。クラスI PI3K酵素は、PI、PI(4)P、及びPI4,5−ビスリン酸[PI(4,5)P2]をリン酸化するが、生理学的な細胞基質であると考えられているのは、PI(4,5)P2だけである。PI(4,5)P2のリン酸化は、脂質セカンドメッセンジャー、PI(3,4,5)P3を産生する。脂質キナーゼスーパーファミリーのより遠縁のメンバーは、mTOR(上記に考察した)やDNA依存性キナーゼのような、タンパク基質内のセリン/スレオニン残基をリン酸化するクラスIVキナーゼである。PI3K脂質キナーゼの中で最も研究されて理解されているのは、クラスI PI3K酵素である。
クラスI PI3Kは、p110触媒サブユニットと調節サブユニットからなるヘテロ二量体である。このファミリーは、調節パートナーと調節の機序に基づいて、クラスIa酵素とクラスIb酵素へさらに分割される。クラスIa酵素は、5つの別個の調節サブユニット(p85α、p55α、p50α、p85β、及びp55γ)と二量体化する、3つの別個の触媒サブユニット(p110α、p110β、及びp110δ)からなり、すべての触媒サブユニットは、すべての調節サブユニットと相互作用して、多様なヘテロ二量体を形成することが可能である。クラスIa PI3Kは、一般に、受容体チロシンキナーゼの増殖因子刺激(その調節サブユニットSH2ドメインの、活性化受容体又はIRS−1のようなアダプタータンパク質の特定のホスホチロシン残基との相互作用を介する)に応答して活性化される。p110αとp110βがともにすべての細胞型で構成的に発現されるのに対し、110δの発現は、白血球集団と一部の上皮細胞に限定されている。対照的に、単一のクラスIb酵素は、p101調節サブユニットと相互作用するp110γ触媒サブユニットからなる。さらに、クラスIb酵素は、Gタンパク質共役型受容体系(GPCRs)に応答して活性化されて、その発現は、白血球と心筋細胞に限られているらしい。
今日、クラスIa PI3K酵素が、直接的又は間接的に、多種多様なヒト癌の腫瘍形成に寄与することを示すかなりの証拠がある(Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501)。例えば、p110αサブユニットは、卵巣(Shayesteh et al., Nature Genetics, 1999, 21, 99-102)や頚部(Ma et al., Oncogene, 2000, 19, 2739-2744)の腫瘍のような一部の腫瘍で増幅されている。より最近になって、p110α触媒サブユニットの触媒部位内の突然変異を活性化することが、結直腸領域や***及び肺の腫瘍のような様々な他の腫瘍と関連づけられてきた(Samuels et al., Science, 2004, 304, 554)。卵巣や結腸の癌のような癌でも、p85α調節サブユニットに腫瘍関連性の突然変異が確認されている(Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429)。直接的な効果に加えて、クラスIa PI3Kの活性化は、例えば、受容体チロシンキナーゼ、GPCR系、又はインテグリンのリガンド依存型又はリガンド非依存型の活性化により、シグナル伝達経路の上流で起こる腫瘍形成イベントに寄与すると考えられている(Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204)。そのような上流のシグナル伝達経路の例には、PI3K仲介経路の活性化をもたらす、多様な腫瘍における受容体チロシンキナーゼ、erbB2の過剰発現(Harari et al., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114)とras腫瘍遺伝子の過剰発現(Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548)が含まれる。さらに、クラスIa PI3Kは、様々な下流のシグナル伝達イベントにより引き起こされる腫瘍形成に間接的に寄与する場合がある。例えば、PI(3,4,5)P3のPI(4,5)P2への戻し変換を触媒する、PTEN腫瘍抑制ホスファターゼの効果の喪失は、PI(3,4,5)P3のPI3K仲介性の産生の脱調節を介して、ごく広い範囲の腫瘍に関連づけられている(Simpson and Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41)。さらに、他のPI3K仲介性シグナル伝達イベントの効果の増強は、例えばAktの活性化により、多様な癌へ寄与すると考えられている(Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, 14, 381-395)。
腫瘍細胞における増殖及び生存のシグナル伝達に仲介することにおける役割に加えて、クラスIa PI3K酵素には、腫瘍に関連した支質細胞における腫瘍形成に寄与するという証拠がある。例えば、PI3Kシグナル伝達は、VEGFのような好血管新生因子へ応答して、内皮細胞における血管新生イベントに仲介する上で重要な役割を担うことが知られている(Abid et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300)。クラスI PI3K酵素は、運動や遊走にも関与している(Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, 13, 1-19)ので、PI3K酵素阻害剤は、腫瘍細胞の浸潤及び転移の阻害を介して、療法上の利益を提供するはずである。さらに、クラスI PI3K酵素は、炎症性細胞の好腫瘍形成効果に寄与する免疫細胞の調節に重要な役割を担う(Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867)。
上記の知見は、クラスI PI3K酵素の薬理学的阻害剤が、癌腫及び肉腫のような固形腫瘍と白血病及びリンパ様悪性腫瘍を含んでなる異なる形態の癌疾患が含まれる様々な疾患の治療にとって療法的に有用であることを示唆する。特に、クラスI PI3K酵素の阻害剤は、例えば、乳癌、結直腸癌、肺癌(小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる)、及び前立腺癌と、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、頚部及び外陰部の癌、並びに白血病(ALL及びCMLが含まれる)、多発性骨髄腫、及びリンパ腫の治療に療法的に有用であるはずである。
クラスIb PI3KであるPI3Kγは、この酵素を欠くマウスにおいて最後に実証されたように、GPCRにより活性化される。従って、PI3Kγ欠損動物に由来する好中球及びマクロファージは、プロテインチロシンキナーゼ共役型受容体を介したクラスIa PI3Kへのシグナル伝達がインタクトである一方で、様々な化学走化性の物質(IL−8、C5a、fMLP、及びMIP−1aなど)での刺激に応答してPI(3,4,5)P3を産生することができなかった(Hirsch et al., Science, 2000, 287 (5455), 1049-1053; Li et al., Science, 2002, 287 (5455), 1046-1049; Sasaki et al., Science, 2002, 287 (5455), 1040-1046)。さらに、PI3Kγ−ヌル細胞においては、PKBのPI(3,4,5)P3仲介性リン酸化がこれらのGPCRリガンドにより始動されなかった。まとめると、上記の結果は、少なくとも安定期の造血細胞では、PI3KγがGPCRにより in vivo で活性化される唯一のPI3Kアイソフォームであることを実証した。野生型及びPI3Kγ−/−マウス由来のマウス骨髄由来好中球と腹膜マクロファージについて in vitro で試験したとき、化学走化性及び接着のアッセイでは、低下したが、完全には消失しないパフォーマンスが観測された。しかしながら、このことは、組織へのIL−8推進性の好中球浸潤の強い損害へ翻訳された(Hirsch et al., Science, 2000, 287 (5455))。最近のデータは、PI3Kγを欠く細胞ではランダム遊走が損なわれなかったので、PI3Kγが、運動への機械力の産生ではなく、経路発見プロセスに関与することを示唆している(Hannigan et al., Proc. Nat. Acad. of Sciences of U.S.A., 2002, 99(6), 3603-8)。PI3Kγを呼吸疾患の病理へ結びつけるデータは、PI3Kγが内毒素誘発性の肺浸潤と急性の肺損傷をもたらす好中球の活性化において中心的な役割を担うことの実証よりもたらされた(Yum et al., J. Immunology, 2001, 167(11), 6601-8)。PI3Kγが白血球では高度に発現されているものの、その損失が造血に干渉するするようには見えないという事実と、PI3Kγ−ヌルマウスが生存可能であり、生殖能があるという事実は、このPI3Kアイソフォームを潜在的な薬物標的としてさらに意義付けるものである。ノックアウトマウスを用いた研究も、PI3Kγが肥満細胞活性化に必須の増幅因子であることを立証した(Laffargue et al., Immunity, 2002, 16(3), 441-451)。
このように、腫瘍形成に加えて、クラスI PI3K酵素は、他の疾患においてある役割を担うとする証拠がある(Wymann et al., Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376)。クラスIa PI3K酵素と単一のクラスIb酵素は、ともに免疫系の細胞において重要な役割を担う(Koyasu, Nature Immunology, 2003, 4, 313-319)ので、それらは、炎症とアレルギーの適応症への療法上の標的になる。最近の報告は、PI3Kγ及びPI3Kδを欠失しているマウスが生存可能であるが、弱化した炎症及びアレルギー応答を有することを実証している(Ali et al., Nature, 2004, 431(7011), 1007-11)。PI3Kの阻害は、抗炎症効果を介して、又は直接的には心筋細胞に直接影響を及ぼすことによって、心臓血管系疾患を治療するのにも有用である(Prasad et al., Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 13, 206-212)。従って、クラスI PI3K酵素の阻害剤は、癌に加えて多種多様な疾患の予防及び治療に有用であることが期待される。
PI3Kとホスファチジルイノシトール(PI)キナーゼ関連キナーゼ(PI3KK)を阻害する、ウォルトマンニンとクエルセチン誘導体、LY294002が含まれる、いくつかの化合物が同定されている。これらの化合物は、他のキナーゼよりPI3K及びPI3KKの適度に特異的な阻害剤であるが、それらは、効力が不足して、PI3Kファミリー内での選択性をほとんど表示しない。
従って、癌、炎症性又は閉塞性の気道疾患、免疫又は心臓血管系の疾患の治療における使用にさらに有効なmTOR及び/又はPI3K阻害剤を提供することは、望ましいであろう。
当該技術分野において、モルホリノピリミジン誘導体とPI3K阻害剤が知られている。
国際特許出願WO2004/048365は、PI3K酵素阻害活性を保有して、癌の治療に有用である化合物を開示する。これらの化合物は、本発明の化合物とは、そのアリールアミノ及びアリールアミノ置換基に関して異なる、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノ置換ピリミジンである。これらの置換基は、本発明の−XR1置換基と同等ではない。癌の治療に有用なPI3K活性の阻害剤がヨーロッパ特許出願1 277 738号に開示され、それは、キナゾリン及びピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体のような4−モルホリノ置換二環系ヘテロアリール化合物と4−モルホリノ置換三環系ヘテロアリール化合物に言及するが、単環系ピリミジン誘導体には言及しない。
国際特許出願WO2004/048365は、PI3K酵素阻害活性を保有して、癌の治療に有用である化合物を開示する。これらの化合物は、本発明の化合物とは、そのアリールアミノ及びアリールアミノ置換基に関して異なる、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノ置換ピリミジンである。これらの置換基は、本発明の−XR1置換基と同等ではない。癌の治療に有用なPI3K活性の阻害剤がヨーロッパ特許出願1 277 738号に開示され、それは、キナゾリン及びピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体のような4−モルホリノ置換二環系ヘテロアリール化合物と4−モルホリノ置換三環系ヘテロアリール化合物に言及するが、単環系ピリミジン誘導体には言及しない。
4−モルホリン−4−イル−6−(フェニルスルホニルメチル)−2−ピリジン−4−イル−ピリミジンや4−{6−[(フェニルスルホニル)メチル]−2−ピリジン−2−イルピリミジン−4−イル}モルホリンのような数多くの化合物がケミカル・アブストラクトのデータベースに登録されているが、有用性は示されておらず、これらの化合物がmTOR及び/又はPI3K阻害活性、又は有用な療法特性を有することへの示唆はない。
驚くべきことに、我々は、すでに知られているいくつかの化合物も含めて、ある種のモルホリノピリミジン誘導体が有用な療法特性を保有することを見出した。理論上の束縛に縛られたくはないが、この誘導体の療法上の有用性は、mTORキナーゼ及び/又は1以上のPI3K酵素(クラスIa酵素及び/又はクラスIb酵素など)へのその阻害活性に由来すると考えられている。PI3K/mTORファミリーにより仲介されるシグナル伝達経路は、増殖や生存が含まれる数多くの細胞プロセスにおいて中心的な役割を担うので、そしてこれらの経路の脱調節が広範囲のヒト癌や他の疾患の原因因子となるので、上記の誘導体は、療法上有用であることが期待される。特に、上記の誘導体は、抗増殖及び/又はアポトーシス特性を有することが期待され、そのことは、それらが癌のような増殖性疾患の治療に有用であることを意味する。本発明の化合物は、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、又は心臓血管系疾患のような様々な非悪性腫瘍疾患より生じる非制御の細胞増殖を阻害することにも有用であるかもしれない。
全般に、本発明の化合物は、mTORキナーゼに対して強力な阻害活性を保有するが、該化合物は、1以上のPI3K酵素(クラスIa酵素及び/又はクラスIb酵素など)に対しても強力な阻害活性を保有する可能性がある。
本発明の1つの側面により、式(I):
の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ[式中、
mは、0、1、2、3又は4であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−NR4S(O)2CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、及び−NR4S(O)2−より選択されるリンカー基であり;
1YとY2は、独立して、N又はCR8であり(但し、1YとY2の一方がNであり、他方がCR8である);
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−SO2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、−NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、及び−NR9SO2R10より選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、−NR11COR12、及び−NR11COCONR12R16より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR3は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、及び−NR13SO2R14より独立して選択され;
R4とR5は、独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
又は、R1とR4は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に、5〜10員の炭素環式又は複素環式環を形成し、ここで1、2又は3の環炭素原子は、N、O又はSで置き換えられていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R6とR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R8は、水素、ハロ、シアノ、及びC1−6アルキルより選択され;
R9とR10は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R11とR12は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13、R14、R15、及びR16は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;但し、Xが−C(O)NH−であるとき、R1は、基:
mは、0、1、2、3又は4であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−NR4S(O)2CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、及び−NR4S(O)2−より選択されるリンカー基であり;
1YとY2は、独立して、N又はCR8であり(但し、1YとY2の一方がNであり、他方がCR8である);
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−SO2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、−NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、及び−NR9SO2R10より選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、−NR11COR12、及び−NR11COCONR12R16より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR3は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、及び−NR13SO2R14より独立して選択され;
R4とR5は、独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
又は、R1とR4は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に、5〜10員の炭素環式又は複素環式環を形成し、ここで1、2又は3の環炭素原子は、N、O又はSで置き換えられていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R6とR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R8は、水素、ハロ、シアノ、及びC1−6アルキルより選択され;
R9とR10は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R11とR12は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13、R14、R15、及びR16は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;但し、Xが−C(O)NH−であるとき、R1は、基:
ではない]を増殖性疾患の治療における医薬品としての使用に提供する。
本発明の1つの側面により、式(I):
本発明の1つの側面により、式(I):
の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ[式中、
mは、0、1、2、3又は4であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、及び−NR4S(O)2−より選択されるリンカー基であり;
1YとY2は、独立して、N又はCR8であり(但し、1YとY2の一方がNであり、他方がCR8である);
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−SO2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、−NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、及び−NR9SO2R10より選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、−NR11COR12、及び−NR11COCONR12R16より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR3は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、及び−NR13SO2R14より独立して選択され;
R4とR5は、独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
又は、R1とR4は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に、5〜10員の炭素環式又は複素環式環を形成し、ここで1、2又は3の環炭素原子は、N、O又はSで置き換えられていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R6とR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R8は、水素、ハロ、シアノ、及びC1−6アルキルより選択され;
R9とR10は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R11とR12は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13、R14、R15、及びR16は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;但し、Xが−C(O)NH−であるとき、R1は、基:
mは、0、1、2、3又は4であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、及び−NR4S(O)2−より選択されるリンカー基であり;
1YとY2は、独立して、N又はCR8であり(但し、1YとY2の一方がNであり、他方がCR8である);
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−SO2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、−NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、及び−NR9SO2R10より選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、−NR11COR12、及び−NR11COCONR12R16より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR3は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、及び−NR13SO2R14より独立して選択され;
R4とR5は、独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
又は、R1とR4は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に、5〜10員の炭素環式又は複素環式環を形成し、ここで1、2又は3の環炭素原子は、N、O又はSで置き換えられていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R6とR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R8は、水素、ハロ、シアノ、及びC1−6アルキルより選択され;
R9とR10は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R11とR12は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13、R14、R15、及びR16は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;但し、Xが−C(O)NH−であるとき、R1は、基:
ではない]を増殖性疾患の治療における医薬品としての使用に提供する。
本発明の1つの側面により、式(I):
本発明の1つの側面により、式(I):
の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ[式中、
mは、0、1、2、3又は4であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、及び−NR4S(O)2−より選択されるリンカー基であり;
1YとY2は、独立して、N又はCR8であり(但し、1YとY2の一方がNであり、他方がCR8である);
R1は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−COR9、−CONR9R10、−NR9R10、及び−NR9COR10より選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、−NR11R12、及び−NR11COR12より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR3は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−COR13、−CONR13R14、−NR13R14、及び−NR13COR14より独立して選択され;
R4とR5は、独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
R6とR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R8は、水素、ハロ、シアノ、及びC1−6アルキルより選択され;
R9とR10は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R11とR12は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13とR14は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;但し、Xが−C(O)NH−であるとき、R1は、基:
mは、0、1、2、3又は4であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、及び−NR4S(O)2−より選択されるリンカー基であり;
1YとY2は、独立して、N又はCR8であり(但し、1YとY2の一方がNであり、他方がCR8である);
R1は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−COR9、−CONR9R10、−NR9R10、及び−NR9COR10より選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、−NR11R12、及び−NR11COR12より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR3は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−COR13、−CONR13R14、−NR13R14、及び−NR13COR14より独立して選択され;
R4とR5は、独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
R6とR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R8は、水素、ハロ、シアノ、及びC1−6アルキルより選択され;
R9とR10は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R11とR12は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13とR14は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;但し、Xが−C(O)NH−であるとき、R1は、基:
ではない]を増殖性疾患の治療における医薬品としての使用に提供する。
本発明の別の側面により、式(I):
本発明の別の側面により、式(I):
の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ[式中、
mは、0、1、2、3又は4であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−NR4S(O)2CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、及び−NR4S(O)2−より選択されるリンカー基であり;
1YとY2は、独立して、N又はCR8であり(但し、1YとY2の一方がNであり、他方がCR8である);
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−SO2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、−NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、及び−NR9SO2R10より選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、−NR11COR12、及び−NR11COCONR12R16より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR3は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、及び−NR13SO2R14より独立して選択され;
R4とR5は、独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
又は、R1とR4は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に、5〜10員の炭素環式又は複素環式環を形成し、ここで1、2又は3の環炭素原子は、N、O又はSで置き換えられていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R6とR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R8は、水素、ハロ、シアノ、及びC1−6アルキルより選択され;
R9とR10は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R11とR12は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13、R14、R15、及びR16は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;但し、Xが−C(O)NH−であるとき、R1は、基:
mは、0、1、2、3又は4であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−NR4S(O)2CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、及び−NR4S(O)2−より選択されるリンカー基であり;
1YとY2は、独立して、N又はCR8であり(但し、1YとY2の一方がNであり、他方がCR8である);
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−SO2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、−NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、及び−NR9SO2R10より選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、−NR11COR12、及び−NR11COCONR12R16より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR3は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、及び−NR13SO2R14より独立して選択され;
R4とR5は、独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
又は、R1とR4は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に、5〜10員の炭素環式又は複素環式環を形成し、ここで1、2又は3の環炭素原子は、N、O又はSで置き換えられていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R6とR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R8は、水素、ハロ、シアノ、及びC1−6アルキルより選択され;
R9とR10は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R11とR12は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13、R14、R15、及びR16は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;但し、Xが−C(O)NH−であるとき、R1は、基:
ではない]の、増殖性疾患の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明の別の側面により、式(I):
本発明の別の側面により、式(I):
の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ[式中、
mは、0、1、2、3又は4であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、及び−NR4S(O)2−より選択されるリンカー基であり;
1YとY2は、独立して、N又はCR8であり(但し、1YとY2の一方がNであり、他方がCR8である);
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−SO2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、−NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、及び−NR9SO2R10より選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、−NR11COR12、及び−NR11COCONR12R16より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR3は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、及び−NR13SO2R14より独立して選択され;
R4とR5は、独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
又は、R1とR4は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に、5〜10員の炭素環式又は複素環式環を形成し、ここで1、2又は3の環炭素原子は、N、O又はSで置き換えられていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R6とR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R8は、水素、ハロ、シアノ、及びC1−6アルキルより選択され;
R9とR10は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R11とR12は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13、R14、R15、及びR16は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;但し、Xが−C(O)NH−であるとき、R1は、基:
mは、0、1、2、3又は4であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、及び−NR4S(O)2−より選択されるリンカー基であり;
1YとY2は、独立して、N又はCR8であり(但し、1YとY2の一方がNであり、他方がCR8である);
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−SO2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、−NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、及び−NR9SO2R10より選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、−NR11COR12、及び−NR11COCONR12R16より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR3は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、及び−NR13SO2R14より独立して選択され;
R4とR5は、独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
又は、R1とR4は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に、5〜10員の炭素環式又は複素環式環を形成し、ここで1、2又は3の環炭素原子は、N、O又はSで置き換えられていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R6とR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R8は、水素、ハロ、シアノ、及びC1−6アルキルより選択され;
R9とR10は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R11とR12は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13、R14、R15、及びR16は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;但し、Xが−C(O)NH−であるとき、R1は、基:
ではない]の、増殖性疾患の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明の別の側面により、式(I):
本発明の別の側面により、式(I):
の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ[式中、
mは、0、1、2、3又は4であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、及び−NR4S(O)2−より選択されるリンカー基であり;
1YとY2は、独立して、N又はCR8であり(但し、1YとY2の一方がNであり、他方がCR8である);
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−COR9、−CONR9R10、−NR9R10、及び−NR9COR10より選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、−NR11R12、及び−NR11COR12より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR3は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−COR13、−CONR13R14、−NR13R14、及び−NR13COR14より独立して選択され;
R4とR5は、独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
R6とR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R8は、水素、ハロ、シアノ、及びC1−6アルキルより選択され;
R9とR10は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R11とR12は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13とR14は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;但し、Xが−C(O)NH−であるとき、R1は、基:
mは、0、1、2、3又は4であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、及び−NR4S(O)2−より選択されるリンカー基であり;
1YとY2は、独立して、N又はCR8であり(但し、1YとY2の一方がNであり、他方がCR8である);
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−COR9、−CONR9R10、−NR9R10、及び−NR9COR10より選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、−NR11R12、及び−NR11COR12より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR3は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−COR13、−CONR13R14、−NR13R14、及び−NR13COR14より独立して選択され;
R4とR5は、独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
R6とR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R8は、水素、ハロ、シアノ、及びC1−6アルキルより選択され;
R9とR10は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R11とR12は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13とR14は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;但し、Xが−C(O)NH−であるとき、R1は、基:
ではない]の、増殖性疾患の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のさらなる側面により、式(I):
本発明のさらなる側面により、式(I):
の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ[式中、
mは、0、1、2、3又は4であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−NR4S(O)2CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−(O)2NR4−、及び−NR4S(O)2−より選択されるリンカー基であり;
1YとY2は、独立して、N又はCR8であり(但し、1YとY2の一方がNであり、他方がCR8である);
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−O2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、−NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、及びNR9SO2R10より選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、−NR11COR12、及び−NR11COCONR12R16より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR3は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、及び−NR13SO2R14より独立して選択され;
R4とR5は、独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
又は、R1とR4は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に、5〜10員の炭素環式又は複素環式環を形成し、ここで1、2又は3の環炭素原子は、N、O又はSで置き換えられていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R6とR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R8は、水素、ハロ、シアノ、及びC1−6アルキルより選択され;
R9とR10は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R11とR12は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13、R14、R15、及びR16は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;但し、式(I)の化合物は、「除外化合物リスト1」に収載される化合物ではなく;そして但し、Xが−C(O)NH−であるとき、R1は、基:
mは、0、1、2、3又は4であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−NR4S(O)2CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−(O)2NR4−、及び−NR4S(O)2−より選択されるリンカー基であり;
1YとY2は、独立して、N又はCR8であり(但し、1YとY2の一方がNであり、他方がCR8である);
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−O2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、−NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、及びNR9SO2R10より選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、−NR11COR12、及び−NR11COCONR12R16より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR3は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、及び−NR13SO2R14より独立して選択され;
R4とR5は、独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
又は、R1とR4は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に、5〜10員の炭素環式又は複素環式環を形成し、ここで1、2又は3の環炭素原子は、N、O又はSで置き換えられていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R6とR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R8は、水素、ハロ、シアノ、及びC1−6アルキルより選択され;
R9とR10は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R11とR12は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13、R14、R15、及びR16は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;但し、式(I)の化合物は、「除外化合物リスト1」に収載される化合物ではなく;そして但し、Xが−C(O)NH−であるとき、R1は、基:
ではない]を提供する。
本発明のさらなる側面により、式(I):
本発明のさらなる側面により、式(I):
の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ[式中、
mは、0、1、2、3又は4であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、及び−NR4S(O)2−より選択されるリンカー基であり;
1YとY2は、独立して、N又はCR8であり(但し、1YとY2の一方がNであり、他方がCR8である);
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−O2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、−NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、及び−NR9SO2R10より選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、−NR11COR12、及び−NR11COCONR12R16より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR3は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、及び−NR13SO2R14より独立して選択され;
R4とR5は、独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
又は、R1とR4は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に、5〜10員の炭素環式又は複素環式環を形成し、ここで1、2又は3の環炭素原子は、N、O又はSで置き換えられていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R6とR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R8は、水素、ハロ、シアノ、及びC1−6アルキルより選択され;
R9とR10は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R11とR12は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13、R14、R15、及びR16は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;但し、式(I)の化合物は、「除外化合物リスト1」に収載される化合物ではなく;そして但し、Xが−C(O)NH−であるとき、R1は、基:
mは、0、1、2、3又は4であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、及び−NR4S(O)2−より選択されるリンカー基であり;
1YとY2は、独立して、N又はCR8であり(但し、1YとY2の一方がNであり、他方がCR8である);
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−O2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、−NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、及び−NR9SO2R10より選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、−NR11COR12、及び−NR11COCONR12R16より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR3は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、及び−NR13SO2R14より独立して選択され;
R4とR5は、独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
又は、R1とR4は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に、5〜10員の炭素環式又は複素環式環を形成し、ここで1、2又は3の環炭素原子は、N、O又はSで置き換えられていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R6とR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R8は、水素、ハロ、シアノ、及びC1−6アルキルより選択され;
R9とR10は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R11とR12は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13、R14、R15、及びR16は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、及びビス(C1−6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;但し、式(I)の化合物は、「除外化合物リスト1」に収載される化合物ではなく;そして但し、Xが−C(O)NH−であるとき、R1は、基:
ではない]を提供する。
本発明のさらなる側面により、式(I):
本発明のさらなる側面により、式(I):
の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ[式中、
mは、0、1、2、3又は4であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、及び−NR4S(O)2−より選択されるリンカー基であり;
1YとY2は、独立して、N又はCR8であり(但し、1YとY2の一方がNであり、他方がCR8である);
R1は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−COR9、−CONR9R10、−NR9R10、及び−R9COR10より選択される1以上の置換基により置換されていてもよい;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、−NR11R12、及び−NR11COR12より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR3は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−COR13、−CONR13R14、−NR13R14、及び−NR13COR14より独立して選択され;
R4とR5は、独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
R6とR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R8は、水素、ハロ、シアノ、及びC1−6アルキルより選択され;
R9とR10は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R11とR12は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13とR14は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;但し、式(I)の化合物は、「除外化合物リスト1」に収載される化合物ではなく;そして但し、Xが−C(O)NH−であるとき、R1は、基:
mは、0、1、2、3又は4であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、及び−NR4S(O)2−より選択されるリンカー基であり;
1YとY2は、独立して、N又はCR8であり(但し、1YとY2の一方がNであり、他方がCR8である);
R1は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−COR9、−CONR9R10、−NR9R10、及び−R9COR10より選択される1以上の置換基により置換されていてもよい;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、−NR11R12、及び−NR11COR12より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR3は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−COR13、−CONR13R14、−NR13R14、及び−NR13COR14より独立して選択され;
R4とR5は、独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
R6とR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R8は、水素、ハロ、シアノ、及びC1−6アルキルより選択され;
R9とR10は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R11とR12は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13とR14は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;但し、式(I)の化合物は、「除外化合物リスト1」に収載される化合物ではなく;そして但し、Xが−C(O)NH−であるとき、R1は、基:
ではない]を提供する。
除外化合物リスト1:
4−{6−[(メチルチオ)メチル]−2−メチルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−(6−{[(4−クロロフェニル)チオ]メチル}−2−メチルピリミジン−4−イル)モルホリン;
4−(6−{[(4−クロロフェニル)チオ]メチル}−2−メチルピリミジン−4−イル)−2,6−ジメチルモルホリン;
4−{6−[(フェニルスルフィニル)メチル]−2−メチルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−(6−{[(4−クロロフェニル)スルフィニル]メチル}−2−メチルピリミジン−4−イル)モルホリン;
4−{6−[(フェニルスルホニル)メチル]−2−メチルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−(6−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]メチル}−2−メチルピリミジン−4−イル)モルホリン;
4−{6−[(メチルチオ)メチル]−2−フェニルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(フェニルチオ)メチル]−2−フェニルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−(6−{[(4−クロロフェニル)チオ]メチル}−2−フェニルピリミジン−4−イル)モルホリン;
4−(6−{[(4−クロロベンジル)チオ]メチル}−2−フェニルピリミジン−4−イル)モルホリン;
4−(6−{[(4−クロロベンジル)チオ]メチル}−2−フェニルピリミジン−4−イル)−2,6−ジメチルモルホリン;
4−{6−[(メチルスルフィニル)メチル]−2−フェニルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(フェニルスルフィニル)メチル]−2−フェニルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−(6−{[(4−クロロフェニル)スルフィニル]メチル}−2−フェニルピリミジン−4−イル)モルホリン;
4−{6−[(メチルスルホニル)メチル]−2−フェニルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(フェニルスルホニル)メチル]−2−フェニルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(メチルチオ)メチル]−2−ピリジン−2−イルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(フェニルチオ)メチル]−2−ピリジン−4−イルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−(6−{[(4−クロロフェニル)チオ]メチル}−2−ピリジン−2−イルピリミジン−4−イル)モルホリン;
4−{6−[(メチルスルホニル)メチル]−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(メチルスルホニル)メチル]−2−ピリジン−4−イルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(フェニルスルホニル)メチル]−2−ピリジン−2−イルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(フェニルスルホニル)メチル]−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(フェニルスルホニル)メチル]−2−ピリジン−4−イルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(メトキシ)メチル]−2−メチルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(メトキシ)メチル]−2−フェニルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(メトキシ)メチル]−2−フェニルピリミジン−4−イル}−2,6−ジメチルモルホリン;
4−{6−[(フェノキシ)メチル]−2−(6−メチルピリド−2−イル)ピリミジン−4−イル}−2,6−ジメチルモルホリン;
N−[5−[[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイル]アミノ]−2−メチルフェニル]−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド;
N−[5−[[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイル]アミノ]−2−メチルフェニル]−6−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−ピリミジンカルボキサミド;
N−[4−フルオロ−3−[(ピラジニルオキシ)メチル]フェニル]−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド;
4−[2−メチル−6−[(1E)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]−4−ピリミジニル]−モルホリン;
4−[6−メチル−2−[(1E)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]−4−ピリミジニル]−モルホリン;
3,4,5−トリメトキシ−N−[4−メチル−6−(4−モルホリニル)−2−ピリミジニル]−ベンズアミド;
N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド;
N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−4,6−ジ−4−モルホリニル−2−ピリジンカルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルフェニル)−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド;
N−[3−(アミノカルボニル)フェニル]−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド;
N−(4,6−ジ−4−モルホリニル−2−ピリジニル)−N’−(3−メチルフェニル)−尿素;
N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−4,6−ジ−4−モルホリニル−2−ピリジンカルボキサミド;
4,6−ジ−4−モルホリニル−N−(1,2,3−トリメチル−1H−インドール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド;
N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]−6−(4−モルホリニル)−4−ピリミジンカルボキサミド;
2,6−ジ−4−モルホリニル−N−(1,2,3−トリメチル−1H−インドール−5−イル)−4−ピリミジンカルボキサミド;
N−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド;
N−[3,4,5−トリメトキシフェニル]−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド;
2,6−ジ−4−モルホリニル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−4−ピリミジンカルボキサミド;及び
4−[2−メチル−6−[2−(5−ニトロ−2−フリル)ビニル]−4−ピリミジニル]−モルホリン。
4−{6−[(メチルチオ)メチル]−2−メチルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−(6−{[(4−クロロフェニル)チオ]メチル}−2−メチルピリミジン−4−イル)モルホリン;
4−(6−{[(4−クロロフェニル)チオ]メチル}−2−メチルピリミジン−4−イル)−2,6−ジメチルモルホリン;
4−{6−[(フェニルスルフィニル)メチル]−2−メチルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−(6−{[(4−クロロフェニル)スルフィニル]メチル}−2−メチルピリミジン−4−イル)モルホリン;
4−{6−[(フェニルスルホニル)メチル]−2−メチルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−(6−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]メチル}−2−メチルピリミジン−4−イル)モルホリン;
4−{6−[(メチルチオ)メチル]−2−フェニルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(フェニルチオ)メチル]−2−フェニルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−(6−{[(4−クロロフェニル)チオ]メチル}−2−フェニルピリミジン−4−イル)モルホリン;
4−(6−{[(4−クロロベンジル)チオ]メチル}−2−フェニルピリミジン−4−イル)モルホリン;
4−(6−{[(4−クロロベンジル)チオ]メチル}−2−フェニルピリミジン−4−イル)−2,6−ジメチルモルホリン;
4−{6−[(メチルスルフィニル)メチル]−2−フェニルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(フェニルスルフィニル)メチル]−2−フェニルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−(6−{[(4−クロロフェニル)スルフィニル]メチル}−2−フェニルピリミジン−4−イル)モルホリン;
4−{6−[(メチルスルホニル)メチル]−2−フェニルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(フェニルスルホニル)メチル]−2−フェニルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(メチルチオ)メチル]−2−ピリジン−2−イルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(フェニルチオ)メチル]−2−ピリジン−4−イルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−(6−{[(4−クロロフェニル)チオ]メチル}−2−ピリジン−2−イルピリミジン−4−イル)モルホリン;
4−{6−[(メチルスルホニル)メチル]−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(メチルスルホニル)メチル]−2−ピリジン−4−イルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(フェニルスルホニル)メチル]−2−ピリジン−2−イルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(フェニルスルホニル)メチル]−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(フェニルスルホニル)メチル]−2−ピリジン−4−イルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(メトキシ)メチル]−2−メチルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(メトキシ)メチル]−2−フェニルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(メトキシ)メチル]−2−フェニルピリミジン−4−イル}−2,6−ジメチルモルホリン;
4−{6−[(フェノキシ)メチル]−2−(6−メチルピリド−2−イル)ピリミジン−4−イル}−2,6−ジメチルモルホリン;
N−[5−[[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイル]アミノ]−2−メチルフェニル]−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド;
N−[5−[[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイル]アミノ]−2−メチルフェニル]−6−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−ピリミジンカルボキサミド;
N−[4−フルオロ−3−[(ピラジニルオキシ)メチル]フェニル]−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド;
4−[2−メチル−6−[(1E)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]−4−ピリミジニル]−モルホリン;
4−[6−メチル−2−[(1E)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]−4−ピリミジニル]−モルホリン;
3,4,5−トリメトキシ−N−[4−メチル−6−(4−モルホリニル)−2−ピリミジニル]−ベンズアミド;
N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド;
N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−4,6−ジ−4−モルホリニル−2−ピリジンカルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルフェニル)−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド;
N−[3−(アミノカルボニル)フェニル]−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド;
N−(4,6−ジ−4−モルホリニル−2−ピリジニル)−N’−(3−メチルフェニル)−尿素;
N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−4,6−ジ−4−モルホリニル−2−ピリジンカルボキサミド;
4,6−ジ−4−モルホリニル−N−(1,2,3−トリメチル−1H−インドール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド;
N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]−6−(4−モルホリニル)−4−ピリミジンカルボキサミド;
2,6−ジ−4−モルホリニル−N−(1,2,3−トリメチル−1H−インドール−5−イル)−4−ピリミジンカルボキサミド;
N−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド;
N−[3,4,5−トリメトキシフェニル]−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド;
2,6−ジ−4−モルホリニル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−4−ピリミジンカルボキサミド;及び
4−[2−メチル−6−[2−(5−ニトロ−2−フリル)ビニル]−4−ピリミジニル]−モルホリン。
追加的に、本発明は、
(a)1YがCHであり、Y2がNであり、Xが、−SCH2−、−S(O)CH2−、又は−S(O)2CH2−であり、そしてR2が、メチル、フェニル、又はピリジルであるとき、このときR1は、メチル、フェニル、4−クロロフェニル、又は4−クロロベンジルではない;そして
(b)1YがCHであり、Y2がNであり、Xが−OCH2−であり、R2が、メチル、フェニル、又は2−メチルピリド−2−イルであるとき、このときR1は、メチルでもフェニルでもないという条件で、本明細書に定義される式(I)の化合物、又はその塩、エステル又はプロドラッグを提供する。
(a)1YがCHであり、Y2がNであり、Xが、−SCH2−、−S(O)CH2−、又は−S(O)2CH2−であり、そしてR2が、メチル、フェニル、又はピリジルであるとき、このときR1は、メチル、フェニル、4−クロロフェニル、又は4−クロロベンジルではない;そして
(b)1YがCHであり、Y2がNであり、Xが−OCH2−であり、R2が、メチル、フェニル、又は2−メチルピリド−2−イルであるとき、このときR1は、メチルでもフェニルでもないという条件で、本明細書に定義される式(I)の化合物、又はその塩、エステル又はプロドラッグを提供する。
「除外化合物リスト1」からの以下の化合物は、そのケミカル・アブストラクト番号によっても同定し得る:
N−[5−[[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイル]アミノ]−2−メチルフェニル]−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド(873449−41−3);
N−[5−[[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイル]アミノ]−2−メチルフェニル]−6−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−ピリミジンカルボキサミド(873449−50−4);
N−[4−フルオロ−3−[(ピラジニルオキシ)メチル]フェニル]−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド(642085−32−3);
4−[2−メチル−6−[(1E)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]−4−ピリミジニル]−モルホリン(425423−56−9);
4−[6−メチル−2−[(1E)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]−4−ピリミジニル]−モルホリン(425423−57−0);
3,4,5−トリメトキシ−N−[4−メチル−6−(4−モルホリニル)−2−ピリミジニル]−ベンズアミド(168197−68−0);
N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド(887133−39−3);
N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−4,6−ジ−4−モルホリニル−2−ピリジンカルボキサミド(887133−47−3);
N−(3,4−ジメチルフェニル)−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド(887133−68−8);
N−[3−(アミノカルボニル)フェニル]−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド(87133−69−9);
N−(4,6−ジ−4−モルホリニル−2−ピリジニル)−N’−(3−メチルフェニル)−尿素(87133−93−9);
N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−4,6−ジ−4−モルホリニル−2−ピリジンカルボキサミド(887134−72−7);
4,6−ジ−4−モルホリニル−N−(1,2,3−トリメチル−1H−インドール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド(887134−74−9);
N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]−6−(4−モルホリニル)−4−ピリミジンカルボキサミド(887136−28−9);
2,6−ジ−4−モルホリニル−N−(1,2,3−トリメチル−1H−インドール−5−イル)−4−ピリミジンカルボキサミド(887136−30−3);
N−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド(887136−53−0);
2,6−ジ−4−モルホリニル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−4−ピリミジンカルボキサミド(450367−63−2);及び
4−[2−メチル−6−[2−(5−ニトロ−2−フリル)ビニル]−4−ピリミジニル]−モルホリン(4592−48−7)。
N−[5−[[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイル]アミノ]−2−メチルフェニル]−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド(873449−41−3);
N−[5−[[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイル]アミノ]−2−メチルフェニル]−6−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−ピリミジンカルボキサミド(873449−50−4);
N−[4−フルオロ−3−[(ピラジニルオキシ)メチル]フェニル]−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド(642085−32−3);
4−[2−メチル−6−[(1E)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]−4−ピリミジニル]−モルホリン(425423−56−9);
4−[6−メチル−2−[(1E)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]−4−ピリミジニル]−モルホリン(425423−57−0);
3,4,5−トリメトキシ−N−[4−メチル−6−(4−モルホリニル)−2−ピリミジニル]−ベンズアミド(168197−68−0);
N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド(887133−39−3);
N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−4,6−ジ−4−モルホリニル−2−ピリジンカルボキサミド(887133−47−3);
N−(3,4−ジメチルフェニル)−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド(887133−68−8);
N−[3−(アミノカルボニル)フェニル]−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド(87133−69−9);
N−(4,6−ジ−4−モルホリニル−2−ピリジニル)−N’−(3−メチルフェニル)−尿素(87133−93−9);
N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−4,6−ジ−4−モルホリニル−2−ピリジンカルボキサミド(887134−72−7);
4,6−ジ−4−モルホリニル−N−(1,2,3−トリメチル−1H−インドール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド(887134−74−9);
N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]−6−(4−モルホリニル)−4−ピリミジンカルボキサミド(887136−28−9);
2,6−ジ−4−モルホリニル−N−(1,2,3−トリメチル−1H−インドール−5−イル)−4−ピリミジンカルボキサミド(887136−30−3);
N−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド(887136−53−0);
2,6−ジ−4−モルホリニル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−4−ピリミジンカルボキサミド(450367−63−2);及び
4−[2−メチル−6−[2−(5−ニトロ−2−フリル)ビニル]−4−ピリミジニル]−モルホリン(4592−48−7)。
「除外化合物リスト1」からの以下の化合物:N−[3,4,5−トリメトキシフェニル]−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミドは、2,6−ジモルホリン−4−イル−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−4−カルボキサミドと呼んでもよい。
式(I)のある化合物は、立体異性型で存在することが可能である。本発明には、式(I)の化合物のすべての幾何異性体及び光学異性体と、ラセミ体が含まれるその混合物が含まれると理解される。互変異性体とその混合物も、本発明の側面を形成する。溶媒和物とその混合物も、本発明の側面を形成する。例えば、式(I)の化合物の好適な溶媒和物は、例えば、ヘミ水和物、一水和物、二水和物、又は三水和物のような水和物、又はその代替量の水和物である。
本発明は、本明細書に定義されるような式(I)の化合物、並びにその塩に関する。医薬組成物に使用の塩は医薬的に許容される塩であろうが、式(I)の化合物とその医薬的に許容される塩の生成には、他の塩が有用である場合がある。本発明の医薬的に許容される塩には、例えば、そのような塩を生成するのに十分に塩基性である、本明細書に定義されるような式(I)の化合物の酸付加塩を含めてよい。そのような酸付加塩には、限定されないが、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、及びマレイン酸塩と、リン酸及び硫酸と生成される塩が含まれる。さらに、式(I)の化合物が十分に酸性である場合、塩は塩基性塩であり、例には、限定されないが、アルカリ金属(例えば、ナトリウム又はカリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム又はマグネシウム)塩、又は有機アミン(例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、N−メチルピペリジン、N−エチルピペリジン、ジベンジルアミン、又はリジンのようなアミノ酸)塩が含まれる。
式(I)の化合物は、in vivo 加水分解可能エステルとして提供してもよい。カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する、式(I)の化合物の in vivo 加水分解可能エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で切断されて元の酸又はアルコールを産生する、医薬的に許容されるエステルである。そのようなエステルは、試験動物へ(例えば静脈内に)試験対象の化合物を投与して、その後で試験動物の体液を検査することによって同定することができる。
カルボキシに適した医薬的に許容されるエステルには、C1−6アルコキシメチルエステル(例えば、メトキシメチル)、C1−6アルカノイルオキシメチルエステル(例えば、ピバロイルオキシメチル)、フタリジルエステル、C3−8シクロアルコキシカルボニルオキシC1−6アルキルエステル(例えば、1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル)、1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル(例えば、5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチル)、及びC1−6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル(例えば、1−メトキシカルボニルオキシエチル)が含まれ;本発明の化合物中のどのカルボキシ基で生成してもよい。
ヒドロキシに適した医薬的に許容されるエステルには、リン酸エステル(ホスホロアミドの環状エステルが含まれる)のような無機エステルとα−アシルオキシアルキルエーテル、並びに、エステル分解の in vivo 加水分解の結果として、元のヒドロキシ基をもたらす関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシと2,2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシの in vivo 加水分解可能エステル形成基の選択物には、C1−10アルカノイル、例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換ベンゾイル及びフェニルアセチル;C1−10アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルをもたらす)、例えば、エトキシカルボニル;ジC1−4アルキルカルバモイル及びN−(ジC1−4アルキルアミノエチル)−N−C1−4アルキルカルバモイル(カルバメートをもたらす);ジC1−4アルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル上の環置換基の例には、アミノメチル、C1−4アルキルアミノメチル、及びジ(C1−4アルキル)アミノメチル、並びに、環窒素原子よりメチレン連結基を介してベンゾイル環の3若しくは4位へ連結するモルホリノ又はピペラジノが含まれる。他の興味深い in vivo 加水分解可能エステルには、例えば、RAC(O)OC1−6アルキル−CO−(ここでRAは、例えば、ベンジルオキシ−C1−4アルキル、又はフェニルである)が含まれる。そのようなエステル中のフェニル基上の好適な置換基には、例えば、4−C1−4ピペラジノ−C1−4アルキル、ピペラジノ−C1−4アルキル、及びモルホリノ−C1−4アルキルが含まれる。
式(I)の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解されて式(I)の化合物をもたらすプロドラッグの形態で投与してもよい。当該技術分野では、様々な形態のプロドラッグが知られている。そのようなプロドラッグの例については:
a)「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」H. Bundgaard 監修(エルセヴィエ、1985)、及び「酵素学の方法(Methods in Enzymology)」42巻、309-396頁、K. Widder, et al. 監修(アカデミック・プレス、1985);
b)「医薬品設計及び開発教程(A Textbook of Drug Design and Development)」Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard 監修、第5章「プロドラッグの設計及び応用(Design and Application of Prodrugs)H. Bundgaard 著、113-191頁 (1991);
c)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d)H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);及び
e)N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984) を参照のこと。
a)「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」H. Bundgaard 監修(エルセヴィエ、1985)、及び「酵素学の方法(Methods in Enzymology)」42巻、309-396頁、K. Widder, et al. 監修(アカデミック・プレス、1985);
b)「医薬品設計及び開発教程(A Textbook of Drug Design and Development)」Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard 監修、第5章「プロドラッグの設計及び応用(Design and Application of Prodrugs)H. Bundgaard 著、113-191頁 (1991);
c)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d)H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);及び
e)N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984) を参照のこと。
本明細書において、一般用語「Cp−qアルキル」には、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別アルキル基への言及は、直鎖バージョン(即ち、n−プロピル及びイソプロピル)だけに限られて、「tert−ブチル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに限られる。
Cp−qアルキルや他の用語中の接頭語Cp−q(ここでpとqは、整数である)は、該基に存在する炭素原子の範囲を示し、例えば、C1−4アルキルには、C1アルキル(メチル)、C2アルキル(エチル)、C3アルキル(n−プロピル及びイソプロピルのようなプロピル)、及びC4アルキル(n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、及びtert−ブチル)が含まれる。
用語Cp−qアルコキシは、−O−Cp−qアルキル基を含む。
用語Cp−qアルカノイルは、−C(O)アルキル基を含む。
用語ハロには、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
用語Cp−qアルカノイルは、−C(O)アルキル基を含む。
用語ハロには、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
「カルボシクリル」は、3〜14の環原子を含有する、飽和、不飽和、又は一部飽和の単環系、二環系、又は三環系の環系であり、ここで環CH2基は、C=O基で置き換えられてよい。「カルボシクリル」には、「アリール」、「Cp−qシクロアルキル」、及び「Cp−qシクロアルケニル」が含まれる。
「アリール」は、芳香族の単環系、二環系、又は三環系カルボシクリル環系である。
「Cp−qシクロアルケニル」は、少なくとも1つのC=C結合を含有する、不飽和又は一部飽和の単環系、二環系、又は三環系のカルボシクリル環系であり、ここで環CH2基は、C=O基で置き換えられてよい。
「Cp−qシクロアルケニル」は、少なくとも1つのC=C結合を含有する、不飽和又は一部飽和の単環系、二環系、又は三環系のカルボシクリル環系であり、ここで環CH2基は、C=O基で置き換えられてよい。
「Cp−qシクロアルキル」は、飽和の単環系、二環系、又は三環系カルボシクリル環系であり、ここで環CH2基は、C=O基で置き換えられてよい。
「ヘテロシクリル」は、1、2、3又は4の環原子が窒素、イオウ又は酸素より選択される3〜14の環原子を含有する、飽和、不飽和、又は一部飽和の単環系、二環系、又は三環系の環系であり、該環は、炭素連結でも窒素連結でもよく、ここで環窒素又はイオウ原子は、酸化されてよく、ここで環CH2基は、C=O基で置き換えられてよい。「ヘテロシクリル」には、「ヘテロアリール」、「シクロヘテロアルキル」、及び「シクロヘテロアルケニル」が含まれる。
「ヘテロシクリル」は、1、2、3又は4の環原子が窒素、イオウ又は酸素より選択される3〜14の環原子を含有する、飽和、不飽和、又は一部飽和の単環系、二環系、又は三環系の環系であり、該環は、炭素連結でも窒素連結でもよく、ここで環窒素又はイオウ原子は、酸化されてよく、ここで環CH2基は、C=O基で置き換えられてよい。「ヘテロシクリル」には、「ヘテロアリール」、「シクロヘテロアルキル」、及び「シクロヘテロアルケニル」が含まれる。
「ヘテロアリール」は、1、2、3又は4の環原子が窒素、イオウ又は酸素より選択される5〜10の環原子を特に有する、芳香族の単環系、二環系、又は三環系ヘテロシクリルであり、ここで環窒素又はイオウ原子は、酸化されてよい。
「シクロヘテロアルケニル」は、1、2、3又は4の環原子が窒素、イオウ又は酸素より選択される5〜10の環原子を特に有する、不飽和又は一部飽和の単環系、二環系、又は三環系ヘテロシクリル環系であり、該環は、炭素連結でも窒素連結でもよく、ここで環窒素又はイオウ原子は、酸化されてよく、ここで環CH2基は、C=O基で置き換えられてよい。
「シクロヘテロアルキル」は、1、2、3又は4の環原子が窒素、イオウ又は酸素より選択される5〜10の環原子を特に有する、飽和の単環系、二環系、又は三環系の複素環式環系であり、該環は、炭素連結でも窒素連結でもよく、ここで環窒素又はイオウ原子は、酸化されてよく、ここで環CH2基は、C=O基で置き換えられてよい。
本明細書は、複合語を利用して、1より多い官能基を含んでなる基について記載する場合がある。本明細書において他に記載しなければ、そのような用語は、当該技術分野で理解されているように解釈されたい。例えば、カルボシクリルCp−qアルキルは、カルボシクリルにより置換されたCp−qアルキルを含み、ヘテロシクリルCp−qアルキルは、ヘテロシクリルにより置換されたCp−qアルキルを含み、そしてビス(Cp−qアルキル)アミノは、同じでも異なってもよい2つのCp−qアルキル基により置換されたアミノを含む。
ハロCp−qアルキルは、1以上のハロ置換基、特に1、2又は3のハロ置換基により置換されたCp−qアルキル基である。同様に、ハロCp−qアルコキシのような、ハロを含有する他の一般用語は、1以上のハロ置換基、特に1、2又は3のハロ置換基を含有してよい。
ヒドロキシCp−qアルキルは、1以上のヒドロキシル置換基、特に1、2又は3のヒドロキシ置換基により置換されたCp−qアルキル基である。同様に、ヒドロキシCp−qアルコキシのような、ヒドロキシを含有する他の一般用語は、1以上、特に1、2又は3のヒドロキシ置換基を含有してよい。
Cp−qアルコキシCp−qアルキルは、1以上のCp−qアルコキシ置換基、特に1、2又は3のCp−qアルコキシ置換基により置換されるCp−qアルキル基である。同様に、Cp−qアルコキシCp−qアルコキシのようなCp−qアルコキシを含有する他の一般用語は、1以上のCp−qアルコキシ置換基、特に1、2又は3のCp−qアルコキシ置換基を含有してよい。
任意選択の置換基が、「1又は2」、「1、2又は3」、又は「1、2、3又は4」の基又は置換基より選択される場合、この定義には、特定基の1つより選択されるすべての置換基(即ち、同じであるすべての置換基)、又は特定基の2以上より選択される置換基(即ち、同じではない置換基)が含まれると理解されたい。
本発明の化合物は、コンピュータ・ソフトウェア(ACD/Name バージョン8.0)の支援により命名した。
「増殖性疾患(複数)」には、癌のような悪性腫瘍疾患(複数)、並びに、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、又は心臓血管系疾患のような非悪性腫瘍疾患(複数)が含まれる。
「増殖性疾患(複数)」には、癌のような悪性腫瘍疾患(複数)、並びに、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、又は心臓血管系疾患のような非悪性腫瘍疾患(複数)が含まれる。
あらゆるR基、又はそのような基のあらゆる部分又は置換基に適した意義には:
C1−4アルキルに:メチル、エチル、プロピル、ブチル、2−メチルプロピル、及びtert−ブチル;
C1−6アルキルに:C1−4アルキル、ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、3−メチルブチル、及びヘキシル;
C3−6シクロアルキルに:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル;
C3−6シクロアルキルC1−4アルキルに:シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチル;
アリールに:フェニル、及びナフチル;
アリールC1−4アルキルに:ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、及びナフチルエチル;
カルボシクリルに:アリール、シクロヘキセニル、及びC3−6シクロアルキル;
ハロに:フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード;
C1−4アルコキシに:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びイソプロポキシ;
C1−6アルコキシに:C1−4アルコキシ、ペンチルオキシ、1−エチルプロポキシ、及びヘキシルオキシ;
C1−6アルカノイルに:アセチル、プロパノイル、及び2−メチルプロパノイル;
ヘテロアリールに:ピリジル、イミダゾリル、キノリニル、シンノリル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、及びベンゾチエニル;
ヘテロアリールC1−4アルキルに:ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピリミジニルブチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルブチル、キノリニルプロピル、1,3,4−トリアゾリルプロピル、及びオキサゾリルメチル;
ヘテロシクリルに:ヘテロアリール、ピロリジニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、ジヒドロ−2H−ピラニル、及びテトラヒドロフラニルが含まれる。
C1−4アルキルに:メチル、エチル、プロピル、ブチル、2−メチルプロピル、及びtert−ブチル;
C1−6アルキルに:C1−4アルキル、ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、3−メチルブチル、及びヘキシル;
C3−6シクロアルキルに:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル;
C3−6シクロアルキルC1−4アルキルに:シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチル;
アリールに:フェニル、及びナフチル;
アリールC1−4アルキルに:ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、及びナフチルエチル;
カルボシクリルに:アリール、シクロヘキセニル、及びC3−6シクロアルキル;
ハロに:フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード;
C1−4アルコキシに:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びイソプロポキシ;
C1−6アルコキシに:C1−4アルコキシ、ペンチルオキシ、1−エチルプロポキシ、及びヘキシルオキシ;
C1−6アルカノイルに:アセチル、プロパノイル、及び2−メチルプロパノイル;
ヘテロアリールに:ピリジル、イミダゾリル、キノリニル、シンノリル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、及びベンゾチエニル;
ヘテロアリールC1−4アルキルに:ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピリミジニルブチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルブチル、キノリニルプロピル、1,3,4−トリアゾリルプロピル、及びオキサゾリルメチル;
ヘテロシクリルに:ヘテロアリール、ピロリジニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、ジヒドロ−2H−ピラニル、及びテトラヒドロフラニルが含まれる。
この記載に使用する用語について与えた例は、限定的ではないことに留意すべきである。
m、X、1Y及びY2、R1、R2、及びR3の特別な意義は、以下の通りである。そのような意義は、本発明のあらゆる側面、又はその一部と、そして本明細書で規定する定義、特許請求項、又は態様のいずれに関連しても、適宜使用してよい。
m、X、1Y及びY2、R1、R2、及びR3の特別な意義は、以下の通りである。そのような意義は、本発明のあらゆる側面、又はその一部と、そして本明細書で規定する定義、特許請求項、又は態様のいずれに関連しても、適宜使用してよい。
m
本発明の1つの側面において、mは、0、1、2又は3である。
別の側面において、mは、0、1又は2である。
さらなる側面において、mは、0又は1である。
なお別の側面において、R3が非存在であるように、mは、0である。
本発明の1つの側面において、mは、0、1、2又は3である。
別の側面において、mは、0、1又は2である。
さらなる側面において、mは、0又は1である。
なお別の側面において、R3が非存在であるように、mは、0である。
X
本発明の1つの側面において、Xは、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−S(O)2NR4−、及び−NR4S(O)2−より選択されるリンカー基である。
本発明の1つの側面において、Xは、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−S(O)2NR4−、及び−NR4S(O)2−より選択されるリンカー基である。
別の側面において、Xは、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−CR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−(O)2NR4CR6R7、−C(O)NR4−、及び−NR4C(O)−より選択されるリンカー基である。
さらなる側面において、Xは、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4−、及び−NR4C(O)−より選択されるリンカー基である。
さらなる側面において、Xは、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、及び−S(O)2CR6R7−より選択されるリンカー基である。
なお別の側面において、Xは、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、及び−S(O)2CR6R7−より選択されるリンカー基である。
別の側面において、Xは、−NR4CH2−、−OCH2−、−SCH2−、−S(O)CH2−、−S(O)2CH2−、−C(O)NR4−、及び−NR4C(O)−より選択されるリンカー基である。
別の側面において、Xは、−NR4CH2−、−OCH2−、−SCH2−、−S(O)CH2−、−S(O)2CH2−、−C(O)NR4−、及び−NR4C(O)−より選択されるリンカー基である。
別の側面において、Xは、−NR4CH2−、−OCH2−、−SCH2−、−S(O)CH2−、及び−S(O)2CH2−より選択されるリンカー基である。
さらなる側面において、Xは、−NHCH2−、−N(CH3)CH2−、−OCH2−、−SCH2−、−S(O)CH2−、−S(O)2CH2−、−C(O)NH−、−C(O)N(CH3)−、−NHC(O)−、及び−N(CH3)C(O)−より選択されるリンカー基である。
さらなる側面において、Xは、−NHCH2−、−N(CH3)CH2−、−OCH2−、−SCH2−、−S(O)CH2−、−S(O)2CH2−、−C(O)NH−、−C(O)N(CH3)−、−NHC(O)−、及び−N(CH3)C(O)−より選択されるリンカー基である。
なおさらなる側面において、Xは、−NHCH2−、−N(CH3)CH2−、−OCH2−、−SCH2−、及び−S(O)2CH2−より選択されるリンカー基である。
別の側面において、Xは、−SCH2−又は−S(O)2CH2−である。
別の側面において、Xは、−S(O)2CH2−である。
別の側面において、Xは、−SCH2−又は−S(O)2CH2−である。
別の側面において、Xは、−S(O)2CH2−である。
1 Y及びY 2
本発明の1つの側面において、1YはNであり、Y2はCR8である。
別の側面において、1YはNであり、Y2はCHである。
なお別の側面において、1YはCR8であり、Y2はNである。
さらなる側面において、1YはCH又はCFであり、Y2はNである。
なおさらなる側面において、1YはCHであり、Y2はNである。
本発明の1つの側面において、1YはNであり、Y2はCR8である。
別の側面において、1YはNであり、Y2はCHである。
なお別の側面において、1YはCR8であり、Y2はNである。
さらなる側面において、1YはCH又はCFであり、Y2はNである。
なおさらなる側面において、1YはCHであり、Y2はNである。
R 1
本発明の1つの側面において、R1は、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、C3−6シクロアルキルC1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキルC1−4アルキル、ヘテロアリールC1−4アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−COR9、−CONR9R10、−NR9R10、及び−NR9COR10より選択される1以上の置換基により置換されていてもよい。
本発明の1つの側面において、R1は、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、C3−6シクロアルキルC1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキルC1−4アルキル、ヘテロアリールC1−4アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−COR9、−CONR9R10、−NR9R10、及び−NR9COR10より選択される1以上の置換基により置換されていてもよい。
別の側面において、R1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピラジニルメチル、及びピラジニルエチルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−COR9、−CONR9R10、−NR9R10、及び−NR9COR10より選択される1、2又は3の置換基により置換されていてもよい。
さらなる側面において、R1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、及びピラジニルエチルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CONH2、及び−CONHCH3より選択される1又は2の置換基により置換されていてもよい。
なお別の側面において、R1は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロヘキシル、−CH2CN、−CH2C(O)NH2、−CH2CH2NC(O)CH3、フェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、2−クロロ−6−フルオロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、4−ブロモ−2−フルオロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−シアノフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、4−(N−メチルアミノカルボニル)フェニル、ベンジル、4−フルオロベンジル、2−クロロベンジル、2−クロロ−6−フルオロベンジル、4−メトキシベンジル、フェネチル、3−トリフルオロフェネチル、フラン2−イルメチル、チエン−2−イルメチル、2−ピラジン−2−イルエチル、ピリジン−3−イル、2−メチルピリジン−3−イル、及び2−アミノカルボニルピリジン−3−イルより選択される基である。
R 2
本発明の1つの側面において、R2は、アリール及びヘテロアリールより選択され、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、−NR11R12、及び−NR11COR12より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよい。
本発明の1つの側面において、R2は、アリール及びヘテロアリールより選択され、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、−NR11R12、及び−NR11COR12より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよい。
別の側面において、R2は、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アザインドリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチエニルより選択され、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、−NR11R12、及び−NR11COR12より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよい。
別の側面において、R2は、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アザインドリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチエニルより選択され、該基は、ハロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、フェノキシ、ピロリジニル、−CONH2、−CONHCH3、及び−CON(CH3)2より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよい。
なお別の側面において、R2は、3−(ヒドロキシメチル)フェニル、4−(ヒドロキシメチル)フェニル、4−(シアノメチル)フェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、4−フェノキシフェニル、3−ピロリジン−1−イルフェニル、3−(アミノカルボニル)フェニル、4−(ジメチルアミノカルボニル)フェニル、フラン−3−イル、チエン−3−イル、5−(ヒドロキシメチル)チエン−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、2−メトキシピリジン−5−イル、2−メトキシピリミジン−5−イル、2−メトキシナフト−6−イル、5,7−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4,8,10−テトラエニル、アザインドリル、インドール−5−イル、1−メチルインドール−5−イル、キノリン−6−イル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラン−2−イル、ジベンゾフラン−1−イル、及びベンゾチエン−3−イルである。
別の側面において、R2は、−NR11COR12により置換されていてもよいフェニルである。
なおさらなる側面において、R2は、ピリジン−2−イル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシメチルフェニル、4−ヒドロキシメチルフェニル、又はインドール−5−イルである。
なおさらなる側面において、R2は、ピリジン−2−イル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシメチルフェニル、4−ヒドロキシメチルフェニル、又はインドール−5−イルである。
なおさらなる側面において、R2は、アザインドリル、インドール−5−イル、ベンゾイミダゾリル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシメチルフェニル、又は4−ヒドロキシメチルフェニルである。
別の側面において、R2は、ピリジン−2−イルである。
さらなる側面において、R2は、3−ヒドロキシフェニル又は4−ヒドロキシフェニルである。
さらなる側面において、R2は、3−ヒドロキシフェニル又は4−ヒドロキシフェニルである。
なお別の側面において、R2は、3−ヒドロキシメチルフェニル又は4−ヒドロキシメチルフェニルである。
なおさらなる側面において、R2は、インドール−5−イルである。
1つの側面において、R2は、モルホリニルである。
別の側面において、R2は、モルホリノである。
なおさらなる側面において、R2は、インドール−5−イルである。
1つの側面において、R2は、モルホリニルである。
別の側面において、R2は、モルホリノである。
R 4
本発明の1つの側面において、R4は、水素又はメチルである。
別の側面において、R4は、水素である。
本発明の1つの側面において、R4は、水素又はメチルである。
別の側面において、R4は、水素である。
R 5
本発明の1つの側面において、R5は、水素又はメチルである。
別の側面において、R5は、水素である。
本発明の1つの側面において、R5は、水素又はメチルである。
別の側面において、R5は、水素である。
R 6
本発明の1つの側面において、R6は、水素又はメチルである。
別の側面において、R6は、水素である。
本発明の1つの側面において、R6は、水素又はメチルである。
別の側面において、R6は、水素である。
R 7
本発明の1つの側面において、R7は、水素又はメチルである。
別の側面において、R7は、水素である。
本発明の1つの側面において、R7は、水素又はメチルである。
別の側面において、R7は、水素である。
R 8
本発明の1つの側面において、R8は、水素又はハロである。
別の側面において、R8は、水素又はフルオロである。
さらなる側面において、R8は、水素である。
本発明の1つの側面において、R8は、水素又はハロである。
別の側面において、R8は、水素又はフルオロである。
さらなる側面において、R8は、水素である。
R 9
本発明の1つの側面において、R9は、水素であるか又は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、及びビス(C1−4アルキル)アミノより選択される1、2又は3の置換基により置換されていてもよいC1−4アルキルである。
本発明の1つの側面において、R9は、水素であるか又は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、及びビス(C1−4アルキル)アミノより選択される1、2又は3の置換基により置換されていてもよいC1−4アルキルである。
別の側面において、R9は、水素であるか又は、1、2又は3のハロ置換基により置換されていてもよいC1−4アルキルである。
さらなる側面において、R9は、水素、メチル、又はトリフルオロメチルである。
さらなる側面において、R9は、水素、メチル、又はトリフルオロメチルである。
R 10
本発明の1つの側面において、R10は、水素である。
本発明の1つの側面において、R10は、水素である。
R 11
本発明の1つの側面において、R11は、水素であるか又は、C1−4アルキル、アリール、及びシクロヘテロアルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノより選択される1、2又は3の基により置換されていてもよい。
本発明の1つの側面において、R11は、水素であるか又は、C1−4アルキル、アリール、及びシクロヘテロアルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノより選択される1、2又は3の基により置換されていてもよい。
別の側面において、R11は、水素、ヒドロキシ又はシアノで置換されていてもよいメチル、フェニル、又はピロリジニルである。
別の側面において、R11は、水素又はメチルである。
別の側面において、R11は、水素又はメチルである。
R 12
本発明の1つの側面において、R12は、水素又はメチルである。
式(I)の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグの特別な群において;
mは、0、1、2、3又は4であり;
Xは、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−NR4C(O)−、−S(O)2NR4−、及び−NR4S(O)2−より選択されるリンカー基であり;
1YとY2は、独立して、N又はCR8であり(但し、1YとY2の一方がNであり、他方がCR8である);
R1は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−COR9、−CONR9R10、−NR9R10、及び−NR9COR10より選択される1以上の置換基により置換されていてもよ
く;
R2は、アリール及びヘテロアリールより選択され、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、−NR11R12、及び−NR11COR12より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよ
く;
それぞれのR3は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−COR13、−CONR13R14、−NR13R14、及び−NR13COR14より独立して選択され;
R4とR5は、独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
R6とR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R8は、水素、ハロ、シアノ、及びC1−6アルキルより選択され;
R9とR10は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R11とR12は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13とR14は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
但し
(a)1YがCHであり、Y2がNであり、Xが、−SCH2−、−S(O)CH2−、又は−S(O)2CH2−であり、そしてR2が、メチル、フェニル、又はピリジルであるとき、このときR1は、メチル、フェニル、4−クロロフェニル、又は4−クロロベンジルではない;そして
(b)1YがCHであり、Y2がNであり、Xが−OCH2−であり、R2が、メチル、フェニル、又は2−メチルピリド−2−イルであるとき、このときR1は、メチルでもフェニルでもない。
本発明の1つの側面において、R12は、水素又はメチルである。
式(I)の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグの特別な群において;
mは、0、1、2、3又は4であり;
Xは、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−NR4C(O)−、−S(O)2NR4−、及び−NR4S(O)2−より選択されるリンカー基であり;
1YとY2は、独立して、N又はCR8であり(但し、1YとY2の一方がNであり、他方がCR8である);
R1は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1−6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−COR9、−CONR9R10、−NR9R10、及び−NR9COR10より選択される1以上の置換基により置換されていてもよ
く;
R2は、アリール及びヘテロアリールより選択され、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、−NR11R12、及び−NR11COR12より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよ
く;
それぞれのR3は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−COR13、−CONR13R14、−NR13R14、及び−NR13COR14より独立して選択され;
R4とR5は、独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
R6とR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R8は、水素、ハロ、シアノ、及びC1−6アルキルより選択され;
R9とR10は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R11とR12は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13とR14は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
但し
(a)1YがCHであり、Y2がNであり、Xが、−SCH2−、−S(O)CH2−、又は−S(O)2CH2−であり、そしてR2が、メチル、フェニル、又はピリジルであるとき、このときR1は、メチル、フェニル、4−クロロフェニル、又は4−クロロベンジルではない;そして
(b)1YがCHであり、Y2がNであり、Xが−OCH2−であり、R2が、メチル、フェニル、又は2−メチルピリド−2−イルであるとき、このときR1は、メチルでもフェニルでもない。
式(I)の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグの別の特別な群において;
mは、0、1、2、3又は4であり;
Xは、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7、及び−NR4C(O)−より選択されるリンカー基であり;
1YはCR8であり、Y2はNであり;
R1は、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、C3−6シクロアルキルC1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキルC1−4アルキル、ヘテロアリールC1−4アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−COR9、−CONR9R10、−NR9R10、及び−NR9COR10より選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R2は、アリール及びヘテロアリールより選択され、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、−NR11R12、及び−NR11COR12より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよ
く;
それぞれのR3は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−COR13、−CONR13R14、−NR13R14、及び−NR13COR14より独立して選択され;
R4とR5は、独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
R6とR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R8は、水素、ハロ、シアノ、及びC1−6アルキルより選択され;
R9とR10は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R11とR12は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13とR14は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
但し
(a)1YがCHであり、Y2がNであり、Xが、−SCH2−、−S(O)CH2−、又は−S(O)2CH2−であり、R2が、メチル、フェニル又はピリジルであるとき、このときR1は、メチル、フェニル、4−クロロフェニル、又は4−クロロベンジルではない;そして
(b)1YがCHであり、Y2がNであり、Xが−OCH2−であり、R2が、メチル、フェニル、又は2−メチルピリド−2−イルであるとき、このときR1は、メチルでもフェニルでもない。
mは、0、1、2、3又は4であり;
Xは、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7、及び−NR4C(O)−より選択されるリンカー基であり;
1YはCR8であり、Y2はNであり;
R1は、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、C3−6シクロアルキルC1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキルC1−4アルキル、ヘテロアリールC1−4アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−COR9、−CONR9R10、−NR9R10、及び−NR9COR10より選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R2は、アリール及びヘテロアリールより選択され、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、−NR11R12、及び−NR11COR12より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよ
く;
それぞれのR3は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−COR13、−CONR13R14、−NR13R14、及び−NR13COR14より独立して選択され;
R4とR5は、独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
R6とR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R8は、水素、ハロ、シアノ、及びC1−6アルキルより選択され;
R9とR10は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R11とR12は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13とR14は、独立して、水素であるか又は、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びビス(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
但し
(a)1YがCHであり、Y2がNであり、Xが、−SCH2−、−S(O)CH2−、又は−S(O)2CH2−であり、R2が、メチル、フェニル又はピリジルであるとき、このときR1は、メチル、フェニル、4−クロロフェニル、又は4−クロロベンジルではない;そして
(b)1YがCHであり、Y2がNであり、Xが−OCH2−であり、R2が、メチル、フェニル、又は2−メチルピリド−2−イルであるとき、このときR1は、メチルでもフェニルでもない。
式(I)の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグのさらに特別な群において;
mは、R3が非存在であるように0であり;
Xは、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、及びS(O)2CR6R7−より選択されるリンカー基であり;
1YはCH又はCFであり、Y2はNであり;
R1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、及びピラジニルエチルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CONH2、及びCONHCH3より選択される1又は2の置換基により置換されていてもよ
く;
R2は、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチエニルより選択され、該基は、ハロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、フェノキシ、ピロリジニル、−CONH2、−CONHCH3、及び−CON(CH3)2より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよ
く;
R4は、水素又はメチルであり;
R6は、水素又はメチルであり;
R7は、水素又はメチルであり;
但し
(a)1YがCHであり、Y2がNであり、Xが、−SCH2−、−S(O)CH2−、又は−S(O)2CH2−であり、R2が、メチル、フェニル又はピリジルであるとき、このときR1は、メチル、フェニル、4−クロロフェニル、又は4−クロロベンジルではない;そして
(b)1YがCHであり、Y2がNであり、Xが−OCH2−であり、R2が、メチル、フェニル、又は2−メチルピリド−2−イルであるとき、このときR1は、メチルでもフェニルでもない。
mは、R3が非存在であるように0であり;
Xは、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、及びS(O)2CR6R7−より選択されるリンカー基であり;
1YはCH又はCFであり、Y2はNであり;
R1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、及びピラジニルエチルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CONH2、及びCONHCH3より選択される1又は2の置換基により置換されていてもよ
く;
R2は、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチエニルより選択され、該基は、ハロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、フェノキシ、ピロリジニル、−CONH2、−CONHCH3、及び−CON(CH3)2より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよ
く;
R4は、水素又はメチルであり;
R6は、水素又はメチルであり;
R7は、水素又はメチルであり;
但し
(a)1YがCHであり、Y2がNであり、Xが、−SCH2−、−S(O)CH2−、又は−S(O)2CH2−であり、R2が、メチル、フェニル又はピリジルであるとき、このときR1は、メチル、フェニル、4−クロロフェニル、又は4−クロロベンジルではない;そして
(b)1YがCHであり、Y2がNであり、Xが−OCH2−であり、R2が、メチル、フェニル、又は2−メチルピリド−2−イルであるとき、このときR1は、メチルでもフェニルでもない。
本発明の別の側面は;
4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−チオフェン−3−イル−ピリミジン;
2−ベンゾフラン−2−イル−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン;
2−ジベンゾフラン−1−イル−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン;
5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン;
2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン;
[3−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]メタノール;
[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]メタノール;
N,N−ジメチル−4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−ベンズアミド;
2−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン;
6−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]キノリン;
3−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]ベンズアミド;
4−(ベンゼンスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−チオフェン−3−イル−ピリミジン;
4−(ベンゼンスルホニルメチル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン;
4−(ベンゼンスルホニルメチル)−2−(3−フリル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン;
4−(ベンゼンスルホニルメチル)−2−ベンゾチオフェン−3−イル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン;
4−(ベンゼンスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン;
2−[4−[4−(ベンゼンスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトニトリル;
4−(ベンゼンスルホニルメチル)−2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン;
[5−[4−(ベンゼンスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]チオフェン−2−イル]メタノール;
4−(ベンゼンスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−(3−ピロリジン−1−イルフェニル)ピリミジン;
5−[4−(ベンゼンスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1−メチル−インドール;
5−[4−(ベンゼンスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
4−(ベンゼンスルホニルメチル)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−6−(フェニルスルファニルメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−(2−フリルメチルスルファニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−(ブタン−2−イルスルファニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−(ブチルスルファニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−6−(tert−ブチルスルファニルメチル)ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−6−(プロパン−2−イルスルファニルメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)メチルスルファニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−(シクロヘキシルスルファニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(4−フルオロフェニル)スルファニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−(エチルスルファニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(4−フルオロフェニル)メチルスルファニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルファニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−6−(フェネチルスルファニルメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)メチルスルファニル]ベンゾニトリル;
4−(2−メチルプロピルスルファニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピラジン−2−イルエチルスルファニルメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−6−(チオフェン−2−イルメチルスルファニルメチル)ピリミジン;
4−(2−フリルメチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(4−メトキシフェニル)スルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−(ブタン−2−イルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−(2−メチルプロピルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−6−(プロピルスルホニルメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−(ブチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−6−(プロパン−2−イルスルホニルメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−6−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルメチル]ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピラジン−2−イルエチルスルホニルメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−6−(チオフェン−2−イルメチルスルホニルメチル)ピリミジン;
4−(シクロヘキシルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(4−フルオロフェニル)スルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−(エチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(4−フルオロフェニル)メチルスルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−6−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルメチル]ピリミジン;
4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(3,4−ジメトキシフェニル)スルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)スルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
N−メチル−2−[(6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)メチルスルホニル]ベンズアミド;
4−モルホリン−4−イル−6−(フェネチルスルホニルメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−6−[2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルスルホニルメチル]ピリミジン;
4−[(6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)メチルスルホニル]ベンゾニトリル;
4−[(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)スルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−6−(フェノキシメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−6−(フェニルメトキシメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−(エトキシメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(3−クロロフェノキシ)メチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(4−メトキシフェノキシ)メチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(2−クロロフェニル)メトキシメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
3−[(6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)メトキシ]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシメチル)ピリミジン;
N−ベンジル−N−メチル−1−(6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)メタンアミン;
N−[(6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)メチル]プロパン−2−アミン;
1−(2−クロロフェニル)−N−[(6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)メチル]メタンアミン;
4−(ベンゼンスルホニルメチル)−5−フルオロ−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
5−フルオロ−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
6−モルホリン−4−イル−N−フェニル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−カルボキサミド;
N,N−ジメチル−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−カルボキサミド;
5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
2−アミノ−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]安息香酸メチル;
[2−メトキシ−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]メタノール;
2−メチル−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール;
5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン;
[5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インダゾール−3−イル]メタノール;
6−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]クロマン−4−オール;
1−アセチル−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−2H−インドール−3−オン;
1−メチル−4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]ピペラジン−2−オン;
1−(4−クロロフェニル)−4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]ピペラジン−2−オン;
2−[3−(4,4−ジメチル−5H−1,3−オキサゾール−2−イル)−4−メトキシ−フェニル]−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン;
N−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2,6−ジモルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジモルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(1H−インドール−5−イル)−2,6−ジモルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−[5−(メトキシメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2,6−ジモルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルボキサミド;
5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インダゾール;
3−メチル−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インダゾール;
5−[2−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール;
5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール;
4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
3−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−5,7−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−1,3,5,8−テトラエン;
4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]アニリン;
2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルボン酸;
[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メタノール;
5−[4−モルホリン−4−イル−6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
N−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチル]−1−(4−メトキシフェニル)メタンアミン;
1−(4−クロロフェニル)−N−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチル]メタンアミン;
5−[4−[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−(メトキシメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−(2−フリルメチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−(エチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−[(4−メトキシフェニル)スルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−モルホリン−4−イル−6−(プロパン−2−イルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−(ブタン−2−イルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−[(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)スルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]−N,N−ジメチル−アセトアミド;
5−[4−[(5−クロロ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)メチルスルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−モルホリン−4−イル−6−(1,3−チアゾール−4−イルメチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
3−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]プロパンニトリル;
2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]−1−モルホリン−4−イル−エタノン;
5−[4−[(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)メチルスルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
(2S)−1−[2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル;
5−[4−モルホリン−4−イル−6−(ピリジン−3−イルメチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−(2−イミダゾール−1−イルエチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−[(5−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチルスルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−(2−フルオロエチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
4−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニルメチル]−2H−フタラジン−1−オン;
4−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]ブタンニトリル;
2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]−1−ピロリジン−1−イル−エタノン;
2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]−N−プロパン−2−イル−アセトアミド;
5−[4−[2−(2−メトキシエトキシ)エチルスルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチルスルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]−N−プロピル−アセトアミド;
5−[4−(2,2−ジフルオロエチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−モルホリン−4−イル−6−[(5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチルスルホニルメチル]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−(3−メトキシプロピルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−モルホリン−4−イル−6−(プロプ−2−イニルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イルエチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
N−[4−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニルメチル]フェニル]アセトアミド;
2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]−N−tert−ブチル−アセトアミド;
5−[4−モルホリン−4−イル−6−(3−モルホリン−4−イルプロピルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]−1−(1−ピペリジル)エタノン;
5−[4−(2−エトキシエチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−モルホリン−4−イル−6−(オキソラン−2−イルメチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
3−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]−N,N−ジメチル−プロパン−1−アミン;
N,N−ジエチル−2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]アセトアミド;
5−[4−モルホリン−4−イル−6−(プロピルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール;
3−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニルメチル]ベンゾニトリル;
8−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニルメチル]−5−メチル−1,7−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4,6,8−テトラエン;
N−ベンジル−2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]アセトアミド;
2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]−N−メチル−N−フェニル−アセトアミド;
5−[4−(ブチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチルスルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]アセトアミド;
3−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]プロパンアミド;
2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]アセトニトリル;
5−アミノ−1−[2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]エチル]ピラゾール−4−カルボニトリル;
2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]−N−(2−メトキシエチル)アセトアミド;
5−[4−(2−シクロヘキシルエチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−[3−(4−クロロフェニル)プロピルスルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
N−[2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]エチル]アセトアミド;
2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニルメチル]−3H−キナゾリン−4−オン;
5−[4−(シクロヘキシルメチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロピルスルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−(5−メチルヘキシルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
4−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−6−(tert−ブチルスルホニルメチル)ピリミジン;
2−メチル−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
4−[(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)オキシメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
2−(3−フリル)−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン;
4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ナフタレン−1−イル−ピリミジンより選択される化合物又は化合物の組合せ、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ、及び特に、その医薬的に許容される塩を提供する。
4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−チオフェン−3−イル−ピリミジン;
2−ベンゾフラン−2−イル−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン;
2−ジベンゾフラン−1−イル−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン;
5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン;
2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン;
[3−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]メタノール;
[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]メタノール;
N,N−ジメチル−4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−ベンズアミド;
2−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン;
6−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]キノリン;
3−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]ベンズアミド;
4−(ベンゼンスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−チオフェン−3−イル−ピリミジン;
4−(ベンゼンスルホニルメチル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン;
4−(ベンゼンスルホニルメチル)−2−(3−フリル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン;
4−(ベンゼンスルホニルメチル)−2−ベンゾチオフェン−3−イル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン;
4−(ベンゼンスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン;
2−[4−[4−(ベンゼンスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトニトリル;
4−(ベンゼンスルホニルメチル)−2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン;
[5−[4−(ベンゼンスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]チオフェン−2−イル]メタノール;
4−(ベンゼンスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−(3−ピロリジン−1−イルフェニル)ピリミジン;
5−[4−(ベンゼンスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1−メチル−インドール;
5−[4−(ベンゼンスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
4−(ベンゼンスルホニルメチル)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−6−(フェニルスルファニルメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−(2−フリルメチルスルファニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−(ブタン−2−イルスルファニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−(ブチルスルファニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−6−(tert−ブチルスルファニルメチル)ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−6−(プロパン−2−イルスルファニルメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)メチルスルファニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−(シクロヘキシルスルファニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(4−フルオロフェニル)スルファニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−(エチルスルファニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(4−フルオロフェニル)メチルスルファニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルファニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−6−(フェネチルスルファニルメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)メチルスルファニル]ベンゾニトリル;
4−(2−メチルプロピルスルファニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピラジン−2−イルエチルスルファニルメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−6−(チオフェン−2−イルメチルスルファニルメチル)ピリミジン;
4−(2−フリルメチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(4−メトキシフェニル)スルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−(ブタン−2−イルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−(2−メチルプロピルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−6−(プロピルスルホニルメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−(ブチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−6−(プロパン−2−イルスルホニルメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−6−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルメチル]ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピラジン−2−イルエチルスルホニルメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−6−(チオフェン−2−イルメチルスルホニルメチル)ピリミジン;
4−(シクロヘキシルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(4−フルオロフェニル)スルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−(エチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(4−フルオロフェニル)メチルスルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−6−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルメチル]ピリミジン;
4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(3,4−ジメトキシフェニル)スルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)スルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
N−メチル−2−[(6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)メチルスルホニル]ベンズアミド;
4−モルホリン−4−イル−6−(フェネチルスルホニルメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−6−[2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルスルホニルメチル]ピリミジン;
4−[(6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)メチルスルホニル]ベンゾニトリル;
4−[(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)スルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−6−(フェノキシメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−6−(フェニルメトキシメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−(エトキシメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(2−クロロフェノキシ)メチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(3−クロロフェノキシ)メチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(4−メトキシフェノキシ)メチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−[(2−クロロフェニル)メトキシメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
3−[(6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)メトキシ]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシメチル)ピリミジン;
N−ベンジル−N−メチル−1−(6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)メタンアミン;
N−[(6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)メチル]プロパン−2−アミン;
1−(2−クロロフェニル)−N−[(6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)メチル]メタンアミン;
4−(ベンゼンスルホニルメチル)−5−フルオロ−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
5−フルオロ−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
6−モルホリン−4−イル−N−フェニル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−カルボキサミド;
N,N−ジメチル−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−カルボキサミド;
5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
2−アミノ−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]安息香酸メチル;
[2−メトキシ−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]メタノール;
2−メチル−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール;
5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン;
[5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インダゾール−3−イル]メタノール;
6−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]クロマン−4−オール;
1−アセチル−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−2H−インドール−3−オン;
1−メチル−4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]ピペラジン−2−オン;
1−(4−クロロフェニル)−4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]ピペラジン−2−オン;
2−[3−(4,4−ジメチル−5H−1,3−オキサゾール−2−イル)−4−メトキシ−フェニル]−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン;
N−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2,6−ジモルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジモルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(1H−インドール−5−イル)−2,6−ジモルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−[5−(メトキシメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2,6−ジモルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルボキサミド;
5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インダゾール;
3−メチル−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インダゾール;
5−[2−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール;
5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール;
4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
3−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−5,7−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−1,3,5,8−テトラエン;
4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]アニリン;
2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルボン酸;
[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メタノール;
5−[4−モルホリン−4−イル−6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
N−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチル]−1−(4−メトキシフェニル)メタンアミン;
1−(4−クロロフェニル)−N−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチル]メタンアミン;
5−[4−[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−(メトキシメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−(2−フリルメチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−(エチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−[(4−メトキシフェニル)スルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−モルホリン−4−イル−6−(プロパン−2−イルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−(ブタン−2−イルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−[(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)スルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]−N,N−ジメチル−アセトアミド;
5−[4−[(5−クロロ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)メチルスルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−モルホリン−4−イル−6−(1,3−チアゾール−4−イルメチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
3−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]プロパンニトリル;
2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]−1−モルホリン−4−イル−エタノン;
5−[4−[(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)メチルスルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
(2S)−1−[2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル;
5−[4−モルホリン−4−イル−6−(ピリジン−3−イルメチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−(2−イミダゾール−1−イルエチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−[(5−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチルスルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−(2−フルオロエチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
4−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニルメチル]−2H−フタラジン−1−オン;
4−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]ブタンニトリル;
2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]−1−ピロリジン−1−イル−エタノン;
2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]−N−プロパン−2−イル−アセトアミド;
5−[4−[2−(2−メトキシエトキシ)エチルスルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチルスルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]−N−プロピル−アセトアミド;
5−[4−(2,2−ジフルオロエチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−モルホリン−4−イル−6−[(5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチルスルホニルメチル]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−(3−メトキシプロピルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−モルホリン−4−イル−6−(プロプ−2−イニルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イルエチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
N−[4−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニルメチル]フェニル]アセトアミド;
2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]−N−tert−ブチル−アセトアミド;
5−[4−モルホリン−4−イル−6−(3−モルホリン−4−イルプロピルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]−1−(1−ピペリジル)エタノン;
5−[4−(2−エトキシエチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−モルホリン−4−イル−6−(オキソラン−2−イルメチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
3−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]−N,N−ジメチル−プロパン−1−アミン;
N,N−ジエチル−2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]アセトアミド;
5−[4−モルホリン−4−イル−6−(プロピルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール;
3−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニルメチル]ベンゾニトリル;
8−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニルメチル]−5−メチル−1,7−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4,6,8−テトラエン;
N−ベンジル−2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]アセトアミド;
2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]−N−メチル−N−フェニル−アセトアミド;
5−[4−(ブチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチルスルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]アセトアミド;
3−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]プロパンアミド;
2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]アセトニトリル;
5−アミノ−1−[2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]エチル]ピラゾール−4−カルボニトリル;
2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]−N−(2−メトキシエチル)アセトアミド;
5−[4−(2−シクロヘキシルエチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−[3−(4−クロロフェニル)プロピルスルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
N−[2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]エチル]アセトアミド;
2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニルメチル]−3H−キナゾリン−4−オン;
5−[4−(シクロヘキシルメチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロピルスルホニルメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
5−[4−(5−メチルヘキシルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
4−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−6−(tert−ブチルスルホニルメチル)ピリミジン;
2−メチル−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
4−[(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)オキシメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
2−(3−フリル)−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン;
4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ナフタレン−1−イル−ピリミジンより選択される化合物又は化合物の組合せ、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ、及び特に、その医薬的に許容される塩を提供する。
本発明のさらなる化合物には:
N−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2,6−ジモルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジモルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルボキサミド、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ、及び特に、その医薬的に許容される塩が含まれる。
N−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2,6−ジモルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジモルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルボキサミド、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ、及び特に、その医薬的に許容される塩が含まれる。
増殖性疾患の治療用医薬品として使用の式(I)の化合物、又は増殖性疾患の治療に使用の医薬品の製造における式(I)の化合物の使用のような本発明のある側面において、式(I)の化合物は、4−モルホリン−4−イル−6−(フェニルスルホニルメチル)−2−ピリジン−4−イル−ピリミジン、又は4−{6−[(フェニルスルホニル)メチル]−2−ピリジン−2−イルピリミジン−4−イル}モルホリンであり得る。
本発明は、式(I)の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグの製造の方法も提供する。
Xが−S(O)2CR6R7−である式(I)の化合物は、Xが−SCR6R7−である式(I)の化合物を、例えばOxone(登録商標)を水及びエタノールの混合溶媒系において室温で使用することによって酸化することによって製造してよい。
Xが−S(O)2CR6R7−である式(I)の化合物は、Xが−SCR6R7−である式(I)の化合物を、例えばOxone(登録商標)を水及びエタノールの混合溶媒系において室温で使用することによって酸化することによって製造してよい。
本発明のさらなる側面により、Xが−SCR6R7−である式(I)の化合物を酸化剤と反応させることによって(例えば、Oxone(登録商標)を水及びエタノールの混合溶媒系において室温で使用することによって)、Xが−S(O)2CR6R7−である、請求項1に記載の式(I)の化合物を製造する方法を提供する。
Xが−X1CR6R7−であり、X1が、−NR4−、−O−、−S−、−S(O)−、又は−S(O)2−である式(I)の化合物は、L1がハロ(例えば、クロロ)、トシル、メシル、などの脱離基である式(II)の化合物より、トリエチルアミンのような好適な塩基とテトラヒドロフラン又はN,N−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下での、式(III)の化合物との反応によって製造してよい:
本発明のさらなる側面により、請求項1による式(I):
[式中、Xは、−1CR6R7−であり、X1は、−NR4−、−O−、−S−、−S(O)−、又は−S(O)2−である]の化合物を製造する方法を提供し、該方法は、L1が脱離基(ハロ(例えばクロロ)、トシル、メシル、など)である式(II):
の化合物の、式(III):
R1−X1H (III)
の化合物との反応(任意選択的に、トリエチルアミンのような好適な塩基とテトラヒドロフラン又はN,N−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下に)を含んでなる。
R1−X1H (III)
の化合物との反応(任意選択的に、トリエチルアミンのような好適な塩基とテトラヒドロフラン又はN,N−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下に)を含んでなる。
式(II)の化合物は、L2が、ハロ(例えばクロロ)、トシル、メシル、などの脱離基である式(IV):
の化合物より、式(V):
の化合物との反応によって製造してよい。
この反応は、テトラヒドロフランのような溶媒において、トリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に実施してよい。
この反応は、テトラヒドロフランのような溶媒において、トリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に実施してよい。
式(V)の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られた文献に記載されているか又は本明細書の実施例に記載される簡便な方法を使用して製造してよい。
式(IV)の化合物は、式(VI):
式(IV)の化合物は、式(VI):
の化合物より製造してよい。L2がクロロのようなハロであるとき、式(IV)の化合物は、オキシ塩化リンのような塩素化剤を50℃〜150℃、特に75℃〜125℃のような高温で、より特別にはほぼ100℃で使用して、製造してよい。
式(VI)の化合物は、式(VII):
の化合物を式(VIII):
の化合物と反応させることによって製造してよい。
式(VII)の化合物と式(VIII)の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られた文献に記載されているか又は本明細書の実施例に記載される簡便な方法を使用して製造してよい。
式(VII)の化合物と式(VIII)の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られた文献に記載されているか又は本明細書の実施例に記載される簡便な方法を使用して製造してよい。
Xが−S(O)2CR6R7−である式(I)の化合物は、式(IX):
の化合物を好適な有機金属試薬(ボロン酸の活性化エステル:R2B(OR)3[ここでRは、メチルのようなC1−4アルキルである])と、溶媒(有機溶媒、例えば1,4−ジオキサン)を使用して、好適な金属触媒(パラジウム又は銅など)の存在下に反応させることによって製造してもよい。
式(IX)の化合物は、式(X):
の化合物を式(XI):
の化合物とテトラヒドロフラン又はN,N−ジメチルホルムアミドのような溶媒において反応させることによって製造してよい。
式(X)の化合物は、式(XII):
式(X)の化合物は、式(XII):
の化合物を式(V):
の化合物と反応させることによって製造してよい。この反応は、テトラヒドロフランのような溶媒において、トリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に実施してよい。
式(XII)の化合物は、式(XIII):
式(XII)の化合物は、式(XIII):
の化合物より製造してよい。L2がクロロのようなハロであるとき、式(XII)の化合物は、オキシ塩化リンのような塩素化剤を50℃〜150℃、特に75℃〜125℃のような高温で、より特別にはほぼ100℃で使用して、製造してよい。
式(XII)の化合物は、式(VII):
の化合物を式(XIV):
の化合物と反応させることによって製造してよい。式(VII)の化合物と式(XIV)の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られた文献に記載されているか又は本明細書の実施例に記載される簡便な方法を使用して製造してよい。
Xが、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、又は−S(O)2NR4CR6R7−である式(I)の化合物は、Xが−NH2CR6R7−である式(I)の化合物を式(XVI)の適正な化合物とトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に反応させることによって製造してよい。
同様に、Xが、−C(O)NR4−、−NR4C(O)NR5−、又は−S(O)2NR4−である式(I)の化合物は、式(XV)の化合物を式(XVI)の適正な化合物とトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に反応させることによって製造してよい。
式(XV)の化合物は、式(XVII):
の化合物をジフェニルホスホリルアジド及びトリエチルアミンとN,N−ジメチルアセトアミドのような溶媒において反応させることによって製造してよい。
R4がC1−6アルキルである場合、この工程には、生じるアミンの還元アミノ化条件(シアノホウ水素化ナトリウムの存在下、ジクロロメタンのような溶媒中のアルデヒドなど)を使用するアルキル化を続けてよい。
R4がC1−6アルキルである場合、この工程には、生じるアミンの還元アミノ化条件(シアノホウ水素化ナトリウムの存在下、ジクロロメタンのような溶媒中のアルデヒドなど)を使用するアルキル化を続けてよい。
式(XVII)の化合物は、式(XVIII):
の化合物を水酸化ナトリウムのような塩基と反応させることによって製造してよい。
式(XVIII)の化合物は、式(XIX):
式(XVIII)の化合物は、式(XIX):
[式中、L3は、ハロ(例えばクロロ)又はトリフルオロメタンスルホネートのような脱離基である]の化合物を、式(XX):
R2−SnR3又はR2−Zn−Y (XX)
[式中、Yは、クロロのようなハロであり得る]のトリブチルスズ誘導体又は亜鉛酸塩(zincate)のような好適な有機金属試薬と反応させることによって製造してよい。R2が置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールのように不飽和である場合は、トリブチルスズ誘導体を使用するべきであり、一方、R2が飽和している場合は、亜鉛酸塩を使用するべきである。
R2−SnR3又はR2−Zn−Y (XX)
[式中、Yは、クロロのようなハロであり得る]のトリブチルスズ誘導体又は亜鉛酸塩(zincate)のような好適な有機金属試薬と反応させることによって製造してよい。R2が置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールのように不飽和である場合は、トリブチルスズ誘導体を使用するべきであり、一方、R2が飽和している場合は、亜鉛酸塩を使用するべきである。
この反応は、パラジウム又は銅のような好適な金属触媒の存在下に、テトラヒドロフランのような溶媒において、100℃のような高温で実施する。
式(XIX)の化合物は、式(XXI):
式(XIX)の化合物は、式(XXI):
[式中、L2は、ハロ(例えばクロロ)、トシル、メシル、などの脱離基である]の化合物を式(V):
の化合物と反応させることによって製造してよい。この反応は、テトラヒドロフランのような溶媒において、トリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に実施してよい。
式(XXI)の化合物は、式(XXII):
式(XXI)の化合物は、式(XXII):
の化合物より製造してよい。L2とL3がクロロであるとき、オキシ塩化リンを100℃のような高温で使用して、塩素化を実施してよい。
式(VII)の化合物と式(VIII)の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られた文献に記載されているか又は本明細書の実施例に記載される簡便な方法を使用して製造してよい。
式(VII)の化合物と式(VIII)の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られた文献に記載されているか又は本明細書の実施例に記載される簡便な方法を使用して製造してよい。
式(I)の化合物は、式(XXIII):
の化合物を式(V):
の化合物と反応させることによって製造してもよい。この反応は、テトラヒドロフランのような溶媒において、トリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に実施してよい。
Xが、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、又は−CR6R7C≡C−である式(XXIII)の化合物は、式(XXIV):
Xが、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、又は−CR6R7C≡C−である式(XXIII)の化合物は、式(XXIV):
の化合物を式(XXV):
[式中、Mは、金属である]の適正な化合物と反応させることによって製造してよい。アルキニル化合物では、Mは、金属であるだけでなく、水素であってもよい。
典型的には、パラジウム又は銅のような好適な金属触媒の存在下に、テトラヒドロフランのような有機溶媒において、100℃のような高温でトリブチルスズ誘導体を使用する。
典型的には、パラジウム又は銅のような好適な金属触媒の存在下に、テトラヒドロフランのような有機溶媒において、100℃のような高温でトリブチルスズ誘導体を使用する。
式(XXIV)の化合物は、式(XXVI):
の化合物より製造してよい。L1とL2がクロロである場合、オキシ塩化リンのような塩素化剤を使用してよい。
式(XXVI)の化合物は、式(XXVII):
式(XXVI)の化合物は、式(XXVII):
[式中、PG1とPG2は、メチル又はエチルのようなC1−6アルキル基である]の化合物を式(VIII):
の化合物と反応させることによって製造してよい。
式(XXVII)の化合物と式(VIII)の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られた文献に記載されているか又は本明細書の実施例に記載される簡便な方法を使用して製造してよい。
式(XXVII)の化合物と式(VIII)の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られた文献に記載されているか又は本明細書の実施例に記載される簡便な方法を使用して製造してよい。
Xが−NR4C(O)−である式(I)の化合物は、式(XVII):
の化合物をアミン:R4NH2とO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩のような好適な活性化試薬と、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基とテトラヒドロフランのような溶媒を使用して反応させることによって製造してよい。
式(XVII)の化合物は、本明細書に記載のように製造してよい。
Xが−S(O)2CR6R7−である式(I)の化合物は、Xが−SCR6R7−である式(I)の化合物を、例えばOxone(登録商標)を水及びエタノールの混合溶媒系において室温で使用することによって酸化することによって製造してよい。
Xが−S(O)2CR6R7−である式(I)の化合物は、Xが−SCR6R7−である式(I)の化合物を、例えばOxone(登録商標)を水及びエタノールの混合溶媒系において室温で使用することによって酸化することによって製造してよい。
Xが−X1CR6R7であり、X1が、−NR4−、−O−、−S−、−S(O)−である式(I)の化合物は、式(XXVIII):
の化合物を式(V):
の化合物と反応させることによって製造してよい。この反応は、テトラヒドロフランのような溶媒においてトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に実施してよい。
式(XXVIII)の化合物は、式(XXIX):
式(XXVIII)の化合物は、式(XXIX):
[式中、L3は、ハロ(例えばクロロ)のような脱離基である]の化合物を式(XX):
R2−SnR3又はR2−Zn−Y (XX)
[式中、Yは、クロロのようなハロであり得る]のトリブチルスズ誘導体又は亜鉛酸塩のような好適な有機金属試薬と反応させることによって製造してよい。R2が置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールのように不飽和である場合は、トリブチルスズ誘導体を使用するべきであり、一方、R2が飽和している場合は、亜鉛酸塩を使用するべきである。
R2−SnR3又はR2−Zn−Y (XX)
[式中、Yは、クロロのようなハロであり得る]のトリブチルスズ誘導体又は亜鉛酸塩のような好適な有機金属試薬と反応させることによって製造してよい。R2が置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールのように不飽和である場合は、トリブチルスズ誘導体を使用するべきであり、一方、R2が飽和している場合は、亜鉛酸塩を使用するべきである。
式(XXIX)の化合物は、式(XXX):
の化合物より製造してよい。L2とL3がクロロである場合、オキシ塩化リンのような塩素化剤を使用してよい。
式(XXX)の化合物は、式(XXVII):
式(XXX)の化合物は、式(XXVII):
[式中、PG1とPG2は、メチル又はエチルのようなC1−6アルキル基である]の化合物を式(XXXI):
の化合物と反応させることによって製造してよい。
式(XXVII)の化合物と式(XXXI)の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られた文献に記載されているか又は本明細書の実施例に記載される簡便な方法を使用して製造してよい。
式(XXVII)の化合物と式(XXXI)の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られた文献に記載されているか又は本明細書の実施例に記載される簡便な方法を使用して製造してよい。
Xが、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、又は−S(O)2NR4CR6R7−である式(I)の化合物は、Xが−NH2CR6R7−である式(I)の化合物を式(XVI)の適正な化合物とトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に反応させることによって製造してよい。
同様に、Xが、−C(O)NR4−、−NR4C(O)NR5−、又は−S(O)2NR4−である式(I)の化合物は、式(XXXII)の化合物を式(XVI)の適正な化合物と反応させることによって製造してよい。
式(XXXII)の化合物は、式(XXXIII):
の化合物を式(V):
の化合物と反応させることによって製造してよい。この反応は、テトラヒドロフランのような溶媒においてトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に実施してよい。
式(XXXIII)の化合物は、式(XXXVI):
式(XXXIII)の化合物は、式(XXXVI):
[式中、L3は、ハロ(例えばクロロ)のような脱離基である]の化合物を式(XX):
R2−SnR3又はR2−Zn−Y (XX)
[式中、Yは、クロロのようなハロであり得る]のトリブチルスズ誘導体又は亜鉛酸塩のような好適な有機金属試薬と反応させることによって製造してよい。R2が置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールのように不飽和である場合は、トリブチルスズ誘導体を使用するべきであり、一方、R2が飽和している場合は、亜鉛酸塩を使用するべきである。
R2−SnR3又はR2−Zn−Y (XX)
[式中、Yは、クロロのようなハロであり得る]のトリブチルスズ誘導体又は亜鉛酸塩のような好適な有機金属試薬と反応させることによって製造してよい。R2が置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールのように不飽和である場合は、トリブチルスズ誘導体を使用するべきであり、一方、R2が飽和している場合は、亜鉛酸塩を使用するべきである。
式(XXXIV)の化合物は、式(XXXV):
の化合物より製造してよい。
L2とL3がクロロである場合、オキシ塩化リンのような塩素化剤を使用してよい。
式(XXXV)の化合物は、式(XXVII):
L2とL3がクロロである場合、オキシ塩化リンのような塩素化剤を使用してよい。
式(XXXV)の化合物は、式(XXVII):
[式中、PG1とPG2は、メチル又はエチルのようなC1−6アルキルである]の化合物を式(XXXVI):
の化合物と反応させることによって製造してよい。
類似のやり方で、Xが−NR4S(O)2−である化合物は、式(XXVII)の化合物と式(XXXVI):
類似のやり方で、Xが−NR4S(O)2−である化合物は、式(XXVII)の化合物と式(XXXVI):
[式中、PG3は、チオール保護基である]の化合物より出発して、製造してよい。
Xが−X1CR6R7−であり、X1が、−NR4−、−O−、−S−、−S(O)−、又は−S(O)2−である式(I)の化合物は、L1が、ハロ(例えばクロロ)、トシル、メシル、などの脱離基である式(XXXVII)の化合物より、トリエチルアミン又は水素化ナトリウムのような好適な塩基とテトラヒドロフラン又はN,N−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下での、式(XXXVIII)の化合物との反応によって製造してよい:
Xが−X1CR6R7−であり、X1が、−NR4−、−O−、−S−、−S(O)−、又は−S(O)2−である式(I)の化合物は、L1が、ハロ(例えばクロロ)、トシル、メシル、などの脱離基である式(XXXVII)の化合物より、トリエチルアミン又は水素化ナトリウムのような好適な塩基とテトラヒドロフラン又はN,N−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下での、式(XXXVIII)の化合物との反応によって製造してよい:
Xが−X1CR6R7−であり、X1が−S−である式(I)の化合物は、式(XXXIX)の化合物より、水酸化ナトリウムのような好適な塩基とN,N−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下での、式(XXXVIII)の化合物との反応によって製造してよい:
式(XXXIX)の化合物は、式(II)の化合物より、エタノールのような好適な溶媒中でのチオ尿素との反応によって製造してよい。
Xが−X1CR6R7−であり、X1が、−NR4−、−O−、−S−、−S(O)−、又は−S(O)2−である式(I)の化合物は、式(XXXX)の化合物の、好適な有機金属試薬(ボロン酸の活性化エステル:R2B(OR)3[ここでRは、メチルのようなC1−4アルキルである])との、1,4−ジオキサンのような溶媒を使用する、好適な金属触媒(パラジウム又は銅など)の存在下での反応によって製造してよい。
式(XXXX)の化合物は、式(XXXXI)の化合物を式(V)の化合物と反応させることによって製造してよい。
X1が、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR4SO2−、又は−NR4C(O)−である式(XXXXII)の化合物は、式(I)の化合物より、式(XXXXIII)及び式(XXXXIV)[式中、L1とL2は、ハロ(例えばクロロ)、トシル、メシル、などの脱離基である]の化合物との、水素化ナトリウムのような好適な塩基とテトラヒドロフランのような溶媒の存在下での反応によって製造してよい。
式(XXXXII)の化合物は、式(XXXXV)の化合物より、式(III)の化合物との反応:
によって、又は式(XXXXVI)の化合物の、式(XXXVIII)の化合物との反応:
によって製造してよい。
式(XXXXV)の化合物は、文献でよく知られた標準的な官能基相互変換によって、式(XXXXVII)の化合物より製造することができる。
式(XXXXV)の化合物は、文献でよく知られた標準的な官能基相互変換によって、式(XXXXVII)の化合物より製造することができる。
式(XXXXVII)の化合物は、式(XVIII)の化合物、又はN−メトキシ−N−メチルアミドのようなその好適な誘導体より、R6MgBr及びR7MgBrのような好適な有機金属試薬を1段階又は2段階のいずれかの方法で用いて製造してよい。
Xが、−NR4C(O)−、−NR4C(O)CR6R7−、−NR4S(O)2−、又は−NR4S(O)2CR6R7−である式(I)の化合物は、X1が、−C(O)−、−C(O)CR6R7−、−S(O)2−、又は−S(O)2CR6R7−であり、L1がクロロ又は活性化エステルのような好適な脱離基である式(XXXXVIII)の化合物より、式(XXXXIX)のアミンをトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に用いて製造してよい。
Xが−NR4CHR6−である式(I)の化合物は、式(XXXXX)の化合物の、式(XXXXIX)のアミンとのNaCNBH3のような好適な還元剤の存在下での反応によって製造してよい。
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記に言及する方法に先立つか、又はその直後に標準的な芳香族置換反応によって導入しても、慣用の官能基修飾によって生成してもよく、それ自体も本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。例えば、式(I)の化合物は、標準の芳香族置換反応によるか又は慣用の官能基修飾によって式(I)のさらなる化合物へ変換してよい。こうした反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばハロゲン化アシル及びルイス酸(三塩化アルミニウムなど)をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアシル基の導入;ハロゲン化アルキル及びルイス酸(三塩化アルミニウムなど)をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入;並びに、ハロゲン基の導入が含まれる。特別な修飾の例には、例えば、ニッケル触媒を用いた接触水素化、又は塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基のアミノ基への還元;アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
本明細書に言及される反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である/望ましい場合があることが理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。慣用の保護基は、標準的な実践に従って使用してよい(例示として、T. W. Green,「有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ(1991)を参照のこと)。このように、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及される反応のいくつかでは、該基を保護することが望ましい場合がある。
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はt−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、t−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばtris(トリフルオロ酢酸)ホウ素での処理によって外してよい。一級アミノ基に適した代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外してよい。
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい。
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基(例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外すことができる)、又は例えばtert−ブチル基(例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により外すことができる)、又は、例えばベンジル基(例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外すことができる)である。
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用技術を使用して、合成中のどの好便な段階でも外してよい。
本明細書に定義する中間体の多くは新規であり、これらを本発明のさらなる特徴として提供する。
本明細書に定義する中間体の多くは新規であり、これらを本発明のさらなる特徴として提供する。
生物学的アッセイ
以下のアッセイを使用して、本発明の化合物の、mTORキナーゼ阻害剤として、PI3キナーゼ阻害剤として、PI3キナーゼシグナル伝達経路の活性化の in vitro 阻害剤として、そしてMDA−MB−468ヒト乳腺癌細胞の増殖の in vitro 阻害剤としての効果を測定することができる。
以下のアッセイを使用して、本発明の化合物の、mTORキナーゼ阻害剤として、PI3キナーゼ阻害剤として、PI3キナーゼシグナル伝達経路の活性化の in vitro 阻害剤として、そしてMDA−MB−468ヒト乳腺癌細胞の増殖の in vitro 阻害剤としての効果を測定することができる。
(a)in vitro mTORキナーゼアッセイ
本アッセイでは、AlphaScreen技術(Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)を使用して、組換えmTORによるリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。
本アッセイでは、AlphaScreen技術(Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)を使用して、組換えmTORによるリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。
Vilella-Bach et al., Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272 に記載のように、mTORのアミノ酸残基1362〜2549(EMBL受入れ番号:L34075)が含まれるmTORのC末端トランケーションをHEK293細胞においてFLAGタグ付き融合物として安定的に発現させた。このHEK293 FLAGタグ付きmTOR(1362〜2549)安定細胞系を、10%加熱不活性化胎仔ウシ血清(FCS;シグマ、ドーセット州プール、イギリス、カタログ番号:F0392)、1% L−グルタミン(ギブコ、カタログ番号:25030−024)、及び2mg/mlジェネティシン(G418硫酸塩;Invitrogen社、イギリス、カタログ番号:10131−027)を含有するダルベッコ改良イーグル増殖培地(DMEM;Invitrogen社、ペイズリー、イギリス、カタログ番号:41966−029)において、37℃、5% CO2で、70〜90%の集密度まで定型的に維持した。哺乳動物HEK293細胞系における発現に続き、発現したタンパク質を、標準の精製技術を使用して、FLAGエピトープタグを利用して精製した。
試験化合物は、DMSO中の10mMストック溶液として調製して、求められるように水へ希釈して、ある範囲の最終アッセイ濃度を得た。各化合物希釈液のアリコート(2μl)をGreiner 384ウェル低容量(LV)白色ポリスチレンプレート(Greiner Bio−one)のウェルへ入れた。組換え精製mTOR酵素、1μMビオチニル化ペプチド基質(ビオチン−Ahx−Lys−Lys−Ala−Asn−Gln−Val−Phe−Leu−Gly−Phe−Thr−Tyr−Val−Ala−Pro−Ser−Val−Leu−Glu−Ser−Val−Lys−Glu−NH2;Bachem UK社)、ATP(20μM)、及び緩衝溶液[Tris−HCl(pH7.4)緩衝液(50mM)、EGTA(0.1mM)、ウシ血清アルブミン(0.5mg/mL)、DTT(1.25mM)及び塩化マンガン(10mM)を含んでなる]の30μl混合物を室温で90分間撹拌した。
試験化合物の代わりに5% DMSOを使用することによって、最大酵素活性に対応する最大シグナルをもたらす対照ウェルを創出した。試験化合物の代わりにEDTA(83mM)を加えることによって、完全阻害酵素に対応する最小シグナルをもたらす対照ウェルを創出した。これらのアッセイ溶液を室温で2時間インキュベートした。
p70 S6キナーゼ(T389)1A5モノクローナル抗体(Cell Signalling Technology,カタログ番号9206B)を含有する、EDTA(50mM)、ウシ血清アルブミン(BSA;0.5mg/mL)、及びTris−HCl(pH7.4)緩衝液(50mM)の混合物の10μlの添加により各反応を止めて、AlphaScreenストレプタビジンドナーとプロテインAアクセプタビーズ(200ng;パーキンエルマー、それぞれカタログ番号6760002B及び6760137R)を加えて、アッセイプレートを暗所に室温で約20時間放置した。680nmでのレーザー光励起より生じるシグナルを、Packard Envision機器を使用して読み取った。
mTOR仲介性リン酸化の結果として、リン酸化したビオチニル化ペプチドが in situ 生成される。AlphaScreenストレプタビジンドナービーズと会合したリン酸化ビオチニル化ペプチドは、プロテインAアクセプタビーズと会合したp70 S6キナーゼ(T389)1A5モノクローナル抗体と複合体を生成する。680nmでのレーザー光励起時に、このドナービーズ:アクセプタビーズ複合体は、測定し得るシグナルを産生する。従って、mTORキナーゼ活性の存在は、アッセイシグナルをもたらす。mTORキナーゼ阻害剤の存在下では、シグナル強度が低下する。
所与の試験化合物についてのmTOR酵素阻害をIC50値として表した。
(b)in vitro PI3K酵素アッセイ
本アッセイでは、AlphaScreen技術(Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)を使用して、組換えI型PI3K酵素による脂質PI(4,5)P2のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。
本アッセイでは、AlphaScreen技術(Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)を使用して、組換えI型PI3K酵素による脂質PI(4,5)P2のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。
標準の分子生物学技術とPCRクローニング技術を使用して、cDNAライブラリーより、ヒトPI3K触媒及び調節サブユニットをコードするDNA断片を単離した。選択したDNA断片を使用して、バキュロウイルス発現ベクターを作成した。特に、p110α、p110β、及びp110δのIa型ヒトPI3K p110アイソフォーム(EMBL受入れ番号:p110α、p110β、及びp110δについて、それぞれHSU79143、S67334、Y10055)のそれぞれの全長DNAをpDEST10ベクター(Invitrogen社、ファウンテンドライブ、ペイズリー、イギリス)へサブクローニングした。このベクターは、6−Hisエピトープタグを含有するFastbac1のGateway適応バージョンである。アミノ酸残基144〜1102に対応するIb型ヒトPI3K p110γアイソフォーム(EMBL受入れ番号:X8336A)の末端切断型と全長ヒトp85α調節サブユニット(EMBL受入れ番号:HSP13KIN)も、6−Hisエピトープタグを含有するpFastBac1ベクターへサブクローニングした。このIa型p110構築体をp85α調節サブユニットと同時発現させた。標準バキュロウイルス発現技術を使用するバキュロウイルス系での発現に続いて、標準の精製技術を使用して、Hisエピトープタグを利用して、発現タンパク質を精製した。
標準の分子生物学技術とPCRクローニング技術を使用して、cDNAライブラリーより、ホスホイノシチド(Grp1)PHドメインへのヒトの一般的な受容体のアミノ酸263〜380に対応するDNAを単離した。生じるDNA断片を、Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313:234-245 に記載されるように、GSTエピトープタグを含有するpGEX 4T1大腸菌発現ベクター(アマーシャム・ファルマシア・バイオテク、エセックス州レインハム、イギリス)へサブクローニングした。標準技術を使用して、GSTタグ付きGrp1 PHドメインを発現させて、精製した。
試験化合物は、DMSO中の10mMストック溶液として調製して、求められるように水へ希釈して、ある範囲の最終アッセイ濃度を得た。各化合物希釈液のアリコート(2μl)をGreiner 384ウェル低容量(LV)白色ポリスチレンプレート(Greiner Bio−one,Brunel Way,グローセスター州ストーンハウス、イギリス、カタログ番号:784075)のウェルへ入れた。それぞれの選択した組換え精製PI3K酵素(15ng)、DiC8−PI(4,5)P2基質(40μM;Cell Signals社、Kinnear Road,コロンバス、アメリカ、カタログ番号:901)、アデノシン三リン酸(ATP;4μM)、及び緩衝溶液[Tris−HCl(pH7.6)緩衝液(40mM,10μl)、3−[(3−クロルアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート(CHAPS;0.04%)、ジチオスレイトール(DTT;2mM)、及び塩化マグネシウム(10mM)を含んでなる]の混合物を室温で20分間振り混ぜた。
試験化合物の代わりに5% DMSOを使用することによって、最大酵素活性に対応する最小シグナルをもたらす対照ウェルを創出した。試験化合物の代わりにウォルトマンニン(6μM;Calbiochem/Merck Bioscience,Padge Road,Beeston,ノッチンガム、イギリス、カタログ番号:681675)を加えることによって、完全阻害酵素に対応する最大シグナルをもたらす対照ウェルを創出した。これらのアッセイ溶液も室温で20分間インキュベートした。
EDTA(100mM)、ウシ血清アルブミン(BSA,0.045%)、及びTris−HCl(pH7.6)緩衝液(40mM)の混合物の10μlの添加により各反応を止めた。
ビオチニル化−DiC8−PI(3,4,5)P3(50nM;Cell Signals社、カタログ番号:107)、組換え精製GST−Grp1 PHタンパク質(2.5nM)、及びAlphaScreen 抗GSTドナー及びアクセプタビーズ(100ng;Packard Bioscience社、Station Road,バークシャー州パングボーン、イギリス、カタログ番号:6760603M)を加えて、アッセイプレートを暗所に室温で約5〜20時間放置した。680nmでのレーザー光励起より生じるシグナルを、Packard AlphaQuest機器を使用して読み取った。
PI(3,4,5)P3は、PI(4,5)P2のPI3K仲介性リン酸化の結果として in situ 生成される。Alpha Screen抗GSTドナービーズと会合したGST−Grp1 PHドメインタンパク質は、Alphascreenストレプタビジンアクセプタビーズと会合したビオチニル化PI(3,4,5)P3と複合体を形成する。この酵素的に産生されるPI(3,4,5)P3は、PHドメインタンパク質への結合に関して、ビオチニル化PI(3,4,5)P3と競合する。680nmでのレーザー光励起時に、このドナービーズ:アクセプタビーズ複合体は、測定し得るシグナルを産生する。従って、PI(3,4,5)P3を形成してその後ビオチニル化PI(3,4,5)P3と競合するPI3K酵素活性は、シグナルの低下をもたらす。PI3K酵素阻害剤の存在時には、シグナル強度が回復される。
所与の試験化合物のPI3K酵素阻害をIC50値として表した。
(c)in vitro ホスホ−Ser473Aktアッセイ
本アッセイは、Acumen Explorer技術(Acumen Bioscience社)、レーザースキャニングにより作成される造影の特徴を迅速に定量するために使用し得るプレートリーダーを使用して評価されるように、Akt中のセリン473のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定する。
本アッセイは、Acumen Explorer技術(Acumen Bioscience社)、レーザースキャニングにより作成される造影の特徴を迅速に定量するために使用し得るプレートリーダーを使用して評価されるように、Akt中のセリン473のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定する。
MDA−MB−468ヒト乳腺癌細胞系(LGC Promochem,ミドルセックス州テッディントン、イギリス、カタログ番号:HTB−132)を、10%加熱不活性化FCSと1% L−グルタミンを含有するDMEMにおいて、70〜90%の集密度まで、37℃、5% CO2で定型的に維持した。
このアッセイのために、標準の組織培養法を使用して、「Accutase」(Innovative Cell Technologies社、カリフォルニア州サンディエゴ、アメリカ、カタログ番号:AT104)を使用して培養フラスコより上記細胞を剥離し、培地に再懸濁させて、1.7x105細胞/mlを得た。黒色Packard 96ウェルプレート(パーキンエルマー、マサチューセッツ州ボストン、アメリカ、カタログ番号:6005182)の内側60ウェルのそれぞれへアリコート(90μl)を播いて、約15000細胞/ウェルの密度を得た。培養基のアリコート(90μl)を外側ウェルへ入れて、エッジ効果を防いだ。この細胞を5% CO2とともに37℃で一晩インキュベートして、それらを付着させた。
2日目、この細胞を試験化合物で処理して、5% CO2とともに37℃で一晩インキュベートした。試験化合物は、DMSO中の10mMストック溶液として調製して、求められるように増殖培地で連続希釈して、求められる最終試験濃度の10倍である濃度の範囲を得た。各化合物希釈液のアリコート(10μl)を(同一3検体で)ウェルに入れて、最終の必要濃度を得た。最小応答の対照として、各プレートに、100μM LY294002(カルビオケム、ビーストン、イギリス、カタログ番号:440202)の最終濃度を有するウェルを含めた。最大応答の対照として、ウェルには、試験化合物の代わりに1% DMSOを含めた。インキュベーションに続き、1.6%ホルムアルデヒド水溶液(シグマ、プール、ドーセット、イギリス、カタログ番号:F1635)で、室温で1時間の処理により、プレートの内容物を固定した。
その後のすべての吸引及び洗浄工程は、Tecan 96ウェルプレート洗浄機(吸引速度:10mm/秒)を使用して行った。固定化溶液を除去して、プレートの内容物をリン酸緩衝化生理食塩水(PBS;50μl;ギブコ、カタログ番号:10010015)で洗浄した。このプレートの内容物を、PBS及び0.5% Tween−20の混合物からなる細胞浸透化緩衝液のアリコート(50μl)で、室温で10分間処理した。「浸透化」緩衝液を除去して、PBS及び0.05% Tween−20の混合物中5%乾燥スキムミルクからなるブロッキング(blocking)緩衝液[「Marvel」(登録商標);Premier Beverages,スタッフォード、イギリス]のアリコート(50μl)の室温で1時間の処理により、非特異的な結合部位を遮断した。「ブロッキング」緩衝液を除去して、「ブロッキング」緩衝液ですでに500倍希釈したウサギ抗ホスホ−Akt(Ser473)抗体溶液(50μl/細胞;Cell Signalling,Hitchin,ハーツ、イギリス、カタログ番号:9277)とともにこの細胞を室温で1時間処理した。PBS及び0.05% Tween−20の混合物において、細胞を3回洗浄した。引き続き、「ブロッキング」緩衝液ですでに500倍希釈したAlexafluor488標識化ヤギ抗ウサギIgG(50μl/ウェル;Molecular Probes,Invitrogen社、ペイズリー、イギリス、カタログ番号:A11008)とともに細胞を室温で1時間インキュベートした。PBS及び0.05% Tween−20の混合物で細胞を3回洗浄した。PBSのアリコート(50μl)を各ウェルへ加えて、プレートを黒いプレートシーラーで密封して、蛍光シグナルを検出して、解析した。
各化合物で入手した蛍光の用量応答データを解析して、Akt中のセリン473の阻害の度合いをIC50値として表した。
(d)in vitro MDA−MB−468ヒト乳腺癌増殖アッセイ
本アッセイは、Cellomics Arrayscan技術を使用して評価されるように、細胞増殖を阻害する試験化合物の能力を決定する。MDA−MB−468ヒト乳腺癌細胞系(LGC Promochem,カタログ番号:HTB−132)は、本明細書の生物学的アッセイ(b)に記載のように定型的に維持した。
本アッセイは、Cellomics Arrayscan技術を使用して評価されるように、細胞増殖を阻害する試験化合物の能力を決定する。MDA−MB−468ヒト乳腺癌細胞系(LGC Promochem,カタログ番号:HTB−132)は、本明細書の生物学的アッセイ(b)に記載のように定型的に維持した。
この増殖アッセイでは、Accutaseを使用して培養フラスコよりこの細胞を剥離して、100μlの完全増殖培地において8000細胞/ウェルの密度で黒色Packard96ウェルプレートの内側60ウェルへ播いた。外側ウェルには、100μlの滅菌PBSを含めた。この細胞を5% CO2とともに37℃で一晩インキュベートして、それらを付着させた。
2日目、この細胞を試験化合物で処理して、5% CO2とともに37℃で48時間インキュベートした。試験化合物は、DMSO中の10mMストック溶液として調製して、求められるように増殖培地で連続希釈して、ある範囲の試験濃度を得た。各化合物希釈液のアリコート(50μl)をウェルに入れて、この細胞を5% CO2とともに37℃で2日間インキュベートした。各プレートに試験化合物のない対照ウェルを含めた。
4日目、BrdU標識化試薬(シグマ、カタログ番号:B9285)を1:1000の最終希釈で加えて、この細胞を37℃で2時間インキュベートした。培地を除去して、各ウェル中の細胞をエタノール及び氷酢酸の混合物(90%エタノール、5%氷酢酸、及び5%水)の100μlでの室温で30分間の処理により固定化した。各ウェル中の細胞をPBS(100μl)で2回洗浄した。各ウェルへ塩酸水溶液(2M,100μl)を加えた。室温で20分後、細胞をPBSで2回洗浄した。過酸化水素(3%,50μl;シグマ、カタログ番号:H1009)を各ウェルへ加えた。室温で10分後、このウェルをPBSで再び洗浄した。
BrdU取込みは、1% BSA及び0.05% Tween−20を含有するPBSで40倍希釈したマウス抗BrdU抗体(50μl;Caltag,カリフォルニア州バーリンゲーム、アメリカ、カタログ番号:MD5200)との室温で1時間のインキュベーションによって検出した。非結合の抗体をPBSの2回の洗浄で除去した。取り込まれたBrdUの可視化のために、Alexa fluor488−標識化ヤギ抗マウスIgGの1000倍希釈液を含有するPBS(50μl)及び0.05% Tween−20緩衝液で細胞を室温で1時間処理した。細胞核の可視化のために、Hoechst染色液(Molecular Probes,カタログ番号:H3570)の1000倍希釈液を加えた。次いで、各プレートをPBSで洗浄した。引き続き、各ウェルへPBS(100μl)を加えて、Cellomicsアレイスキャンを使用してプレートを分析して、全細胞数とBrdU陽性細胞の数を評価した。
各化合物で入手した蛍光の用量応答データを解析して、MDA−MB−468細胞増殖の阻害の度合いをIC50値として表した。
式(I)の化合物の薬理学的特性は、予測されるように、構造変化に伴って変動するが、式(I)の化合物により保有される活性は、上記の試験(a)〜(d)の1以上において以下の濃度又は用量で実証し得ると考えられている:
試験(a):mTORキナーゼに対するIC50は、多くの化合物で10μM未満、特に0.001〜0.5μM;実施例65では、IC50を3つの場合で測定して、その数値は、3.9、4.1、及び8.2μMであり、5.4μMの平均値をもたらした。
式(I)の化合物の薬理学的特性は、予測されるように、構造変化に伴って変動するが、式(I)の化合物により保有される活性は、上記の試験(a)〜(d)の1以上において以下の濃度又は用量で実証し得ると考えられている:
試験(a):mTORキナーゼに対するIC50は、多くの化合物で10μM未満、特に0.001〜0.5μM;実施例65では、IC50を3つの場合で測定して、その数値は、3.9、4.1、及び8.2μMであり、5.4μMの平均値をもたらした。
試験(b):p110γ Ib型ヒトPI3Kに対するIC50は、多くの化合物で10μM未満、特に0.001〜0.5μM;そして、p110α Ia型ヒトPI3Kに対するIC50は、10μM未満、特に多くの化合物で0.001〜0.5μM;実施例65では、IC50を3つの場合で測定して、その数値は、1.9、13.0、及び5.7μMであり、6.8μMの平均値をもたらした。
試験(c):Akt中のSer473に対するIC50は、多くの化合物で10μM未満、特に0.1〜20μM;実施例44では、IC50を5つの場合で測定して、その数値は、12.5、5.6、9.7、10.3、及び6.1μMであり、8.84μMの平均値をもたらした。
試験(d):20μM未満のIC50。
本発明の化合物は、それらが薬理学的活性を有する点で有利である。特に、本発明の化合物は、mTORキナーゼ及び/又はクラスIa PI3K酵素(例、PI3Kα、PI3Kβ、及びPI3Kδ)とクラスIb PI3K酵素(PI3Kγ)のようなホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ(PI3K)の酵素を変調させる(特に、阻害する)。より特別には、本発明の化合物は、mTORキナーゼを変調させる(特に、阻害する)。より特別には、本発明の化合物は、1以上のPI3K酵素を変調させる(特に、阻害する)。式(I)の化合物の阻害特性は、本明細書に示す試験手順を使用して、そして実験の部において実証し得る。従って、式(I)の化合物は、mTORキナーゼ及び/又は1以上のPI3K酵素により、そして特にmTORキナーゼにより仲介される、ヒト及び非ヒト動物の状態/疾患の治療(療法的又は予防的)に使用し得る。
本発明の化合物は、それらが薬理学的活性を有する点で有利である。特に、本発明の化合物は、mTORキナーゼ及び/又はクラスIa PI3K酵素(例、PI3Kα、PI3Kβ、及びPI3Kδ)とクラスIb PI3K酵素(PI3Kγ)のようなホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ(PI3K)の酵素を変調させる(特に、阻害する)。より特別には、本発明の化合物は、mTORキナーゼを変調させる(特に、阻害する)。より特別には、本発明の化合物は、1以上のPI3K酵素を変調させる(特に、阻害する)。式(I)の化合物の阻害特性は、本明細書に示す試験手順を使用して、そして実験の部において実証し得る。従って、式(I)の化合物は、mTORキナーゼ及び/又は1以上のPI3K酵素により、そして特にmTORキナーゼにより仲介される、ヒト及び非ヒト動物の状態/疾患の治療(療法的又は予防的)に使用し得る。
本発明はまた、本明細書に定義されるような式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、経口使用に(例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として)、局所使用に(例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として)、吸入による投与に(例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として)、通気による投与に(例えば、微細化散剤として)、又は非経口投与に(例えば、静脈内、皮下、腹腔内、又は筋肉内投薬用の無菌の水性又は油性溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として)適した形態であってよい。
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用して、慣用の手順により入手することができる。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、1以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び/又は保存剤を含有してよい。
1以上の賦形剤と組み合わせて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と特別な投与経路に依存して必然的に変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、一般に、例えば、1mg〜1g(より好適には、1〜250mg、例えば1〜100mg)の活性剤を含有し、組成物全体の約5〜約98重量パーセントを変動し得る適正で簡便な量の賦形剤と複合される。
式(I)の化合物の療法又は予防目的の用量のサイズは、よく知られた医学の諸原理に従って、疾患状態の本質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別、そして投与の経路に従って当然ながら変動するものである。
式(I)の化合物を療法又は予防の目的で使用するときには、分割量で求められるならば、一般に、例えば、1mg/kg〜100mg/kg体重の範囲の1日用量を受けるように投与されるものである。一般に、非経口投与を利用するときは、より低い用量が投与される。従って、例えば、静脈内投与では、例えば、1mg/kg〜25mg/kg体重の範囲の用量を一般に使用する。同様に、吸入による投与では、例えば、1mg/kg〜25mg/kg体重の範囲の用量を使用する。典型的には、単位剤形は、約10mg〜0.5gの本発明の化合物を含有するものである。
上記に述べたように、mTORキナーゼ及びPI3K酵素は、腫瘍形成だけでなく、他の数多くの疾患において種々の役割を担うことが知られている。我々は、式(I)の化合物が、mTORキナーゼ、及び/又はPI3K酵素の1以上の阻害により得られると考えられる強力な抗腫瘍活性を保有することを見出した。
故に、本発明の化合物は、抗腫瘍剤として有用である。特に、本発明の化合物は、固形及び/又は液性腫瘍疾患の封じ込め及び/又は治療における抗増殖、アポトーシス、及び/又は抗浸潤剤として有用である。特に、本発明の化合物は、mTOR及び/又はクラスIa PI3K酵素及びクラスIb PI3K酵素のようなPI3K酵素の1以上の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療に有用であることが期待される。さらに、本発明の化合物は、mTOR及び/又はクラスIa PI3K酵素及びクラスIb PI3K酵素のようなPI3K酵素の1以上の阻害により単独で、又はそれに一部仲介される腫瘍の予防又は治療に有用であることが期待される。従って、該化合物は、mTOR酵素阻害効果をそのような治療の必要な温血動物において産生するために使用してよい。ある種の化合物は、PI3K酵素阻害効果をそのような治療の必要な温血動物において産生するために使用してよい。
上記に述べたように、mTORキナーゼ及び/又は1以上のPI3K酵素の阻害剤は、癌と特に癌腫及び肉腫のような固形腫瘍、並びに白血病とリンパ様悪性腫瘍のような増殖性疾患の治療に、そして特に、例えば、***、結直腸、肺の癌(小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる)と前立腺癌、そして胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病[急性リンパ球性白血病(ALL)及び慢性骨髄性白血病(CML)が含まれる]、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療に療法上有用であるはずである。
本発明のさらなる側面により、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における医薬品としての使用に提供する。
本発明のさらなる側面により、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生における使用に提供する。
本発明のさらなる側面により、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生における使用に提供する。
本発明のさらなる側面により、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物におけるアポトーシス効果の産生における使用に提供する。
本発明のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における癌のような増殖性疾患の封じ込め及び/又は治療における抗浸潤剤としての使用に提供する。
本発明のさらなる側面により、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生への使用を提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のさらなる側面により、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物におけるアポトーシス効果の産生への使用を提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物におけるアポトーシス効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のさらなる側面により、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における癌のような増殖性疾患の封じ込め及び/又は治療における抗浸潤剤として使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、抗増殖効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法を提供し、該方法は、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、固形腫瘍疾患の封じ込め及び/又は治療による抗浸潤効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法を提供し、該方法は、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のさらなる側面により、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における癌のような増殖性疾患の予防又は治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、そのような治療の必要なヒトのような温血動物における癌のような増殖性疾患の予防又は治療の方法を提供し、該方法は、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のさらなる側面により、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与する、mTORキナーゼ及び/又は1以上のPI3K酵素(クラスIa酵素及び/又はクラスIb PI3K酵素など)の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療における使用に提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与する、mTORキナーゼ及び/又は1以上のPI3K酵素(クラスIa酵素及び/又はクラスIb PI3K酵素など)の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与する、mTORキナーゼ及び/又は1以上のPI3K酵素(クラスIa酵素及び/又はクラスIb PI3K酵素など)の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療の方法を提供し、該方法は、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のさらなる側面により、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を、mTORキナーゼ阻害効果及び/又はPI3K酵素阻害効果(クラスIa PI3K酵素又はクラスIb PI3K酵素阻害効果など)をもたらすことにおける使用に提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の、mTORキナーゼ阻害効果及び/又はPI3K酵素阻害効果(クラスIa PI3K酵素又はクラスIb PI3K酵素阻害効果など)をもたらすことに使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のさらなる側面により、mTORキナーゼ阻害効果及び/又はPI3K酵素阻害効果(クラスIa PI3K酵素又はクラスIb PI3K酵素阻害効果など)をもたらすための方法も提供し、該方法は、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
本発明のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、又は心臓血管系疾患の治療における使用に提供する。
本発明のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を癌腫及び肉腫のような固形腫瘍と白血病、及びリンパ様悪性腫瘍の治療における使用に提供する。
本発明のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を***、結直腸、肺の癌(小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる)と前立腺癌の治療における使用に提供する。
本発明のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病(ALL及びCMLが含まれる)、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療における使用に提供する。
本発明のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、又は心臓血管系疾患の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の、癌腫及び肉腫のような固形腫瘍と白血病、及びリンパ様悪性腫瘍の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の、***、結直腸、肺の癌(小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる)と前立腺癌の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病(ALL及びCMLが含まれる)、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療に使用の医薬品の製造おける使用を提供する。
本発明のさらなる特徴により、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、又は心臓血管系疾患をそのような治療を必要とするヒトのような温血動物において治療するための方法を提供し、該方法は、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
本発明のさらなる特徴により、癌腫及び肉腫のような固形腫瘍と白血病、及びリンパ様悪性腫瘍をそのような治療を必要とするヒトのような温血動物において治療するための方法を提供し、該方法は、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
本発明のさらなる特徴により、***、結直腸、肺の癌(小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる)と前立腺癌をそのような治療を必要とするヒトのような温血動物において治療するための方法を提供し、該方法は、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
本発明のさらなる特徴により、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病(ALL及びCMLが含まれる)、多発性骨髄腫及びリンパ腫をそのような治療を必要とするヒトのような温血動物において治療するための方法を提供し、該方法は、本明細書に定義されるような式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
本明細書で述べたように、式(I)の化合物の in vivo 効果は、式(I)の化合物の投与後にヒト又は動物の体内で生成される1以上の代謝産物によって一部発揮される場合がある。
さらに本発明は、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩、又は式(I)の化合物を含んでなる医薬組成物又は製剤を、腫瘍疾患の制御に使用の別の治療と同時に、又は連続的に、又はそれとの組合せ調製物として投与する、組合せ療法に関する。
特に、本明細書に定義される治療は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、慣用的な外科又は放射線療法、又は化学療法を伴ってもよい。従って、本発明の化合物は、癌の治療用の既存の療法剤との組合せにおいても使用し得る。
組合せに使用し得る好適な薬剤には以下が含まれる:
(i)アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば、5−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、及びゲンシタビンのような抗葉酸剤);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン及びミトラマイシン);有糸***阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、パクリタキセル及びタキソテレのようなタキソイド類);及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン)のような、医科腫瘍学において使用される他の抗増殖/抗新生物薬とその組合せ;
(ii)抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレータ(例えば、フルベストラント)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン)、LHRLアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン)、並びにフィナステリドのような5α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤;
(iii)抗浸潤剤(例えば、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際特許出願WO01/94341)及びN−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ}チアゾール−5−カルボキサミド(ダサチニブ;BMS−354825;J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)のようなc−Srcキナーゼファミリー阻害剤、及びマリマスタトのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤と、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤);
(iv)増殖因子機能の阻害剤:例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体と増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbB2抗体のトラスツズマブ[HerceptinTM]と抗erbB1抗体のセツキシマブ[C225])が含まれる;そのような阻害剤にはまた、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)、及び6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033)のようなEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、及びラパチニブのようなerbB2チロシンキナーゼ阻害剤)、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブのような血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY43−9006)のようなRas/Rafシグナル伝達阻害剤)、並びに、MEK及び/又はAKTキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤が含まれる;
(v)血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ(AvastinTM)、及び4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474;WO01/32651内の実施例2)、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;WO00/47212内の実施例240)、バタラニブ(PTK787;WO98/35985)、及びSU11248(スニチニブ;WO01/60814)のようなVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、並びに他の機序により作用する化合物(例えば、リノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、及びアンジオスタチン)];
(vi)コンブレタスタチンA4のような血管傷害剤と、国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434、及びWO02/08213に開示される化合物;
(vii)アンチセンス療法、例えば、ISIS2503、抗rasアンチセンス剤のような、上記に列挙される標的へ指向されるもの;
(viii)異常p53又は異常BRCA1若しくはBRCA2のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなGDEPT(遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法)アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ;
(ix)インターロイキン2、インターロイキン4、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
(i)アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば、5−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、及びゲンシタビンのような抗葉酸剤);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン及びミトラマイシン);有糸***阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、パクリタキセル及びタキソテレのようなタキソイド類);及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン)のような、医科腫瘍学において使用される他の抗増殖/抗新生物薬とその組合せ;
(ii)抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレータ(例えば、フルベストラント)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン)、LHRLアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン)、並びにフィナステリドのような5α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤;
(iii)抗浸潤剤(例えば、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際特許出願WO01/94341)及びN−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ}チアゾール−5−カルボキサミド(ダサチニブ;BMS−354825;J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)のようなc−Srcキナーゼファミリー阻害剤、及びマリマスタトのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤と、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤);
(iv)増殖因子機能の阻害剤:例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体と増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbB2抗体のトラスツズマブ[HerceptinTM]と抗erbB1抗体のセツキシマブ[C225])が含まれる;そのような阻害剤にはまた、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)、及び6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033)のようなEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、及びラパチニブのようなerbB2チロシンキナーゼ阻害剤)、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブのような血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY43−9006)のようなRas/Rafシグナル伝達阻害剤)、並びに、MEK及び/又はAKTキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤が含まれる;
(v)血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ(AvastinTM)、及び4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474;WO01/32651内の実施例2)、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;WO00/47212内の実施例240)、バタラニブ(PTK787;WO98/35985)、及びSU11248(スニチニブ;WO01/60814)のようなVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、並びに他の機序により作用する化合物(例えば、リノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、及びアンジオスタチン)];
(vi)コンブレタスタチンA4のような血管傷害剤と、国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434、及びWO02/08213に開示される化合物;
(vii)アンチセンス療法、例えば、ISIS2503、抗rasアンチセンス剤のような、上記に列挙される標的へ指向されるもの;
(viii)異常p53又は異常BRCA1若しくはBRCA2のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなGDEPT(遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法)アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ;
(ix)インターロイキン2、インターロイキン4、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
これから本発明を以下の例示の実施例によりさらに説明する。
他に述べなければ、出発材料は、市販品を入手可能であった。溶媒と市販試薬はいずれも研究用グレードであり、受け取ったままに使用した。
他に述べなければ、出発材料は、市販品を入手可能であった。溶媒と市販試薬はいずれも研究用グレードであり、受け取ったままに使用した。
実施例において、1H NMRスペクトルは、Bruker DPX300(300MHz)、Bruker DRX400(400MHz)機器又はBruker DRX500(500MHz)機器で記録した。クロロホルム−d(δH7.27ppm)、ジメチルスルホキシド−d6(δH2.50ppm)、又はアセトン−d6(δH2.05ppm)の中央ピークを内部標準として使用した。以下の略語を使用した:s,一重項;d,二重項;t,三重項;q,四重項;m,多重項;br,ブロード。
シリカゲル(0.04〜0.063mm,Merck)を使用して、カラムクロマトグラフィーを行った。全般に、アセトニトリル及び水[0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)を含有する]の混合物を溶出液として10mL/分の流速で使用する分取用HPLCにKromasil KR−100−5−C18逆相カラム(250x20mm,Akzo Nobel)を使用した。
以下の方法を液体クロマトグラフィー(LC)/質量スペクトル(MS)分析に使用した:
HPLC:Agilent 1100又はWaters Alliance HT(2790&2795)。
質量分析計:Waters ZQ ESCi。
HPLC:Agilent 1100又はWaters Alliance HT(2790&2795)。
質量分析計:Waters ZQ ESCi。
HPLCカラム
使用した標準HPLCカラムは、Phemonenex Gemini C18 5μm,50x2mmである。
使用した標準HPLCカラムは、Phemonenex Gemini C18 5μm,50x2mmである。
酸性HPLC法
使用した移動相は:移動相A: 水
移動相B:アセトニトリル
移動相C:50:50 水:MeCN(v/v)中1%ギ酸である。
使用した移動相は:移動相A: 水
移動相B:アセトニトリル
移動相C:50:50 水:MeCN(v/v)中1%ギ酸である。
5mL流速を0.45分間使用する迅速平衡化に各方法を続ける。
4種の一般的なHPLC法が利用可能である:
5分モニター酸性(Monitor Acidic)法
4種の一般的なHPLC法が利用可能である:
5分モニター酸性(Monitor Acidic)法
早期溶出化合物への早期酸性(Early Acidic)法
中期溶出化合物への中期酸性(Mid Acidic)法
後期溶出化合物への後期酸性(Late Acidic)法
塩基性HPLC法
いくつかの事例では、化合物イオン化又は求められるクロマトグラフィー分離のいずれかのために標準の酸性法が不適切である場合がある。そのような場合、4種の同等の塩基性HPLC法が利用可能である。
いくつかの事例では、化合物イオン化又は求められるクロマトグラフィー分離のいずれかのために標準の酸性法が不適切である場合がある。そのような場合、4種の同等の塩基性HPLC法が利用可能である。
使用した移動相は:移動相A: 水
移動相B:アセトニトリル
移動相D:アセトニトリル中0.1% 880アンモニアである。
移動相B:アセトニトリル
移動相D:アセトニトリル中0.1% 880アンモニアである。
5mL流速を0.45分間使用する迅速平衡化に各方法を続ける。
分モニター塩基性(Minute Monitor Basic)法
分モニター塩基性(Minute Monitor Basic)法
早期溶出化合物への早期塩基性(Early Basic)法
中期溶出化合物への中期塩基性(Mid Acidic)法
後期溶出化合物への後期塩基性(Late Acidic)法
以下の方法を液体クロマトグラフィー(LC)/質量スペクトル(MS)分析に使用した:機器:Agilent 1100;カラム:Waters「Symmetry」2.1x30mm;
化学イオン化(APCI)を使用する質量スペクトル分析;流速:0.7mL/分;吸収波長:254nm;溶媒A:水+0.1% TFA;溶媒B:アセトニトリル+0.1% TFA;溶媒勾配:15〜95%溶媒B、2.7分間に続いて95%溶媒B、0.3分間。
化学イオン化(APCI)を使用する質量スペクトル分析;流速:0.7mL/分;吸収波長:254nm;溶媒A:水+0.1% TFA;溶媒B:アセトニトリル+0.1% TFA;溶媒勾配:15〜95%溶媒B、2.7分間に続いて95%溶媒B、0.3分間。
以下の方法をLC分析に使用した:
方法A:機器:Agilent 1100;カラム:Kromasil C18逆相シリカ、100x3mm,5μm粒径;溶媒A:0.1% TFA/水、溶媒B:0.08% TFA/アセトニトリル;流速:1mL/分;溶媒勾配:10〜100%溶媒B、20分間に続いて100%溶媒B、1分間;吸収波長:220、254、及び280nm。全般に、生成物の保持時間を注記した。
方法A:機器:Agilent 1100;カラム:Kromasil C18逆相シリカ、100x3mm,5μm粒径;溶媒A:0.1% TFA/水、溶媒B:0.08% TFA/アセトニトリル;流速:1mL/分;溶媒勾配:10〜100%溶媒B、20分間に続いて100%溶媒B、1分間;吸収波長:220、254、及び280nm。全般に、生成物の保持時間を注記した。
方法B:機器:Agilent 1100;カラム:Waters「Xterra」C8逆相シリカ、100x3mm,5μm粒径;溶媒A:水中0.015Mアンモニア、溶媒B:アセトニトリル;流速:1ml/分、溶媒勾配:10〜100%溶媒B、20分間に続いて100%溶媒B、1分間;吸収波長:220、254、及び280nm。全般に、生成物の保持時間を注記した。
本明細書において、又は以下の例示の実施例内では、以下の略語を使用する:
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩;
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩;
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;
HOAT 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール;
DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン;
NMP N−メチルピロリジン−2−オン;
DMSO ジメチルスルホキシド;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
DMA N,N−ジメチルアセトアミド;
THF テトラヒドロフラン;
DME 1,2−ジメトキシエタン;
DCCI ジシクロヘキシルカルボジイミド;
MeOH メタノール;
MeCN アセトニトリル;
DCM ジクロロメタン;
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン。
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩;
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩;
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;
HOAT 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール;
DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン;
NMP N−メチルピロリジン−2−オン;
DMSO ジメチルスルホキシド;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
DMA N,N−ジメチルアセトアミド;
THF テトラヒドロフラン;
DME 1,2−ジメトキシエタン;
DCCI ジシクロヘキシルカルボジイミド;
MeOH メタノール;
MeCN アセトニトリル;
DCM ジクロロメタン;
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン。
化学名は、IUPAC準拠名を作成する、OpenEye Scientific Software(www.eyesopen.com)からのLexichem Toolkit(v.1.40)を使用するソフトウェアによって作成した。
実施例1:
4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−チオフェン−3−イル−ピリミジン
4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−チオフェン−3−イル−ピリミジン
2−メチルスルファニル−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4-イル−ピリミジン(151mg,0.5ミリモル)、チオフェン−3−ボロン酸(141mg,1.1ミリモル)、チオフェン−2−カルボン酸銅(I)(248mg,1.3ミリモル)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(47mg,0.04ミリモル)、及び1,4−ジオキサン(5ml)をマイクロ波容器へ加えた。この系を窒素で脱気し、密封して、マイクロ波反応器において130℃で45分間加熱した。生じる生成物をNMPで可溶化して、所望の化合物を7Nメタノールアンモニアで溶出させるSCXクロマトグラフィーにより精製した。逆相分取用HPLC(表の後の精製詳細を参照のこと)を使用して生成物をさらに精製して、表題化合物(4.3mg)を得た。
LCMSスペクトル:MH+340.5,保持時間1.86,方法:以下の表の後の詳細を参照のこと。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.20 (s, 3H), 3.71 (s, 8H), 4.47 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H)。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.20 (s, 3H), 3.71 (s, 8H), 4.47 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H)。
出発材料:2−メチルスルファニル−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジンは、以下のように製造した:
2−メチルスルファニル−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン
2−メチルスルファニル−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン
2−メチルスルファニル−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−4−オール(15g,63.97ミリモル)をオキシ塩化リン(100ml)において環流でほぼ1時間加熱した。オキシ塩化リンを蒸発させて、残渣を水酸化ナトリウム溶液で中和して酢酸エチルへ抽出した。次いで、生じる混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発乾固させて、粗製の4−クロロ−2−メチルスルファニル−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジンを得た。次いで、これをDCMに溶かし、モルホリン(319ミリモル,28ml)を加えて、この反応物を室温で撹拌した。完了と同時に、生じる沈殿を白い固形物として採取した。濾液の濃縮により、さらなる固形の2−メチルスルファニル−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン(全量13.7g)を得た。
LCMSスペクトル:MH+304.50,保持時間1.49,方法:Monitor Base。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ2.45 (s, 3H), 3.49-3.74 (m, 8H), 4.37 (s, 2H), 6.66 (s, 1H) ppm。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ2.45 (s, 3H), 3.49-3.74 (m, 8H), 4.37 (s, 2H), 6.66 (s, 1H) ppm。
2−メチルスルファニル−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−4−オール
6−(クロロメチル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−オール(19.07g,100ミリモル)をアセトニトリル(400ml)に懸濁させた。この撹拌懸濁液へメタンスルフィン酸ナトリウム塩(12.255g,120ミリモル)とDMF(100ml)を加えた。次いで、この反応物を100℃まで加熱して黒ずんだ懸濁液を得て、LCMSによりモニタリングした。完了したならば、溶媒を除去し、生じる生成物を1:1 MeOH:DCM(200ml)へ加えて、酢酸(10ml)で酸性化した。生じる沈殿を採取し、水(200ml)とMeOH(100ml)で洗浄し、真空で一晩乾燥させて、表題化合物(16.45g)を白い固形物として得た。
LCMSスペクトル:MH+235.2,保持時間0.5,方法:Early Base。
NMR スペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ2.50 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 13.09 (s, 1H) ppm。
NMR スペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ2.50 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 13.09 (s, 1H) ppm。
6−(クロロメチル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−オール
S−メチル−2−チオシュード(thiopseudo)尿素硫酸塩(20g,71.85ミリモル)、4−クロロアセト酢酸エチル(10.755ml,79.04ミリモル)、及び炭酸ナトリウム(13.925g,107.78ミリモル)を水(100ml)に溶かして、室温で一晩撹拌した。反応はTLCによりモニタリングして、完了したならば、反応沈殿を採取し、上清を6N塩酸で中和してさらなる反応沈殿を得て、これも採取した。次いで、合わせた沈殿を水(x3)で洗浄して、オフホワイトの固形物を得た。これを60℃の真空で48時間乾燥させて、所望の化合物(43.2g)を薄黄色/白色の固形物として得た。
質量スペクトル:M+190。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 2.59 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 12.70 (s, 1H) ppm。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 2.59 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 12.70 (s, 1H) ppm。
表1に示す化合物は、注記の部分以外は、4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−チオフェン−3−イル−ピリミジン(実施例1)に類似したやり方で製造した。
表1:
実施例2:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.24 (s, 3H), 3.74 (s, 8H), 4.54 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.49-7.82 (m, 3H)。
実施例4:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.25 (s, 3H), 3.74 (s, 8H), 4.50 (s, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.61 (s, 1H), 11.24 (s, 1H)。
実施例5:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.20 (s, 3H), 3.72 (s, 8H), 3.93 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 8.53 (dd, 1H), 9.11 (d, 1H)。
実施例6:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ3.25 (s, 3H), 3.76 (s, 8H), 3.91 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.83 (s, 1H)。
実施例7:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ3.22 (s, 3H), 3.73 (s, 8H), 4.52 (s, 2H), 4.58 (d, 2H), 5.25 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.22 (td, 1H), 8.31 (s, 1H)。
実施例9:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ2.93 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.74 (s, 8H), 4.53 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.38 (d, 2H)。
実施例10:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ3.19 (s, 3H), 3.72 (s, 8H), 4.01 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 9.38 (s, 2H)。
実施例11:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ3.26 (s, 3H), 3.78 (s, 8H), 4.57 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.96 (m, 2H)。
実施例1〜12の精製/分析詳細:
溶解溶媒 4ml DMF
機器 Waters XBridge Prep,C18 5μm
100x19mm
カラム Phenomenex Gemini 5μ,C18
100x21.2mm
分画トリガー uv 254nm
勾配 0〜1分 30% MeCN,9.5分 60% MeCN
溶媒A 水
溶媒B アセトニトリル
溶媒C−変調剤5% 4:3:3 880アンモニア:アセトニトリル:水
流速 20ml/分
カラム希釈時の溶媒 アセトニトリル
カラム希釈時の流速 1.0ml/分
移行溶媒 1ml DMF/管+MeOH洗浄
LCMS 50μl,MeCNで1mlへ調製
分析LCMS方法 Phenomenex Gemini 5μ,
C18 50x2mm,1.2ml/分
0分 95:0:5 A:B:C,4分 0:95:5 A:B:C
A MeCN,B H2O,C 1:1 MeCN:H2O 1%アンモニア酸。
溶解溶媒 4ml DMF
機器 Waters XBridge Prep,C18 5μm
100x19mm
カラム Phenomenex Gemini 5μ,C18
100x21.2mm
分画トリガー uv 254nm
勾配 0〜1分 30% MeCN,9.5分 60% MeCN
溶媒A 水
溶媒B アセトニトリル
溶媒C−変調剤5% 4:3:3 880アンモニア:アセトニトリル:水
流速 20ml/分
カラム希釈時の溶媒 アセトニトリル
カラム希釈時の流速 1.0ml/分
移行溶媒 1ml DMF/管+MeOH洗浄
LCMS 50μl,MeCNで1mlへ調製
分析LCMS方法 Phenomenex Gemini 5μ,
C18 50x2mm,1.2ml/分
0分 95:0:5 A:B:C,4分 0:95:5 A:B:C
A MeCN,B H2O,C 1:1 MeCN:H2O 1%アンモニア酸。
実施例13:
4−(ベンゼンスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−チオフェン−3−イル−ピリミジン
4−(ベンゼンスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−チオフェン−3−イル−ピリミジン
4−(ベンゼンスルホニルメチル)−2−メチルスルファニル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン(183mg)、3−チオフェンボロン酸(129.5mg)、チオフェン−2−カルボン酸銅(I)(248mg)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(47mg)の1,4−ジオキサン(5ml)懸濁液を乾燥した窒素流で脱気した。この懸濁液をマイクロ波反応器(Emrys Optimizer,Personal Chemistry,スウェーデン)において130℃で45分間加熱した。次いで、この反応混合物をメタノール:DCM(1:9)で希釈して、この混合物を「Isolute SCX−2」カラム(10g;International Sorbent Technology社、ミッドグラモルガン、イギリス)でのクロマトグラフィーにより、はじめはカラムをDCM中10〜100%メタノールの勾配で洗浄して、メタノール性アンモニア(7M):DCM(1:3)の混合物での粗生成物の溶出を続けることによって精製した。メタノール性アンモニア溶液を蒸発させて、極性が減少する水及びアセトニトリル(2%ギ酸を含有する)の混合物を溶出液として使用する、Phenomenex「Gemini」分取用逆相カラム(5ミクロンシリカ、直径21.2mm,長さ100mm)を使用するHPLCによって残渣をさらに精製して、表題化合物(87.3mg)を得た。
LCMSスペクトル:MH+402.73,保持時間1.96,方法:Monitor Acid。
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.56-3.74 (m, 8H), 4.68 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.54-7.69 (m, 2H), 7.75 (tt, 1H), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H)。
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.56-3.74 (m, 8H), 4.68 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.54-7.69 (m, 2H), 7.75 (tt, 1H), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H)。
出発材料:4−(ベンゼンスルホニルメチル)−2−メチルスルファニル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジンは、以下のように製造した。
4−(ベンゼンスルホニルメチル)−2−メチルスルファニル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン
4−(ベンゼンスルホニルメチル)−2−メチルスルファニル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン
6−(ベンゼンスルホニルメチル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−オール(15.99g)とオキシ塩化リン(87.4ml)を環流で4時間加熱した。オキシ塩化リンを蒸発によって除去して、残渣を水酸化ナトリウム水溶液でpH7へ調整した。粗生成物を酢酸エチルへ抽出し、酢酸エチル層を分離させて、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発によって除去して、粗製の4−(ベンゼンスルホニルメチル)−6−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジンを得た。これをDCM(100ml)に溶かして、モルホリン(23.6ml)を加えた。この反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をDCMに溶かし、DCM中0%〜20%メタノールの勾配で溶出させるシリカで精製して、表題化合物(11.26g)を白い固形物として得た。
LCMSスペクトル:MH+366,保持時間1.97,方法:Monitor Base。
NMRスペクトル:(DMSOd6 2.14 (3H, s), 3.51-3.53 (4H, m), 3.64-3.66 (4H, m), 3.67 (1H, s), 4.57 (2H, s), 6.47 (1H, s), 7.61-7.65 (2H, m), 7.72-7.76 (1H, m), 7.77-7.80 (2H, m);
NMRスペクトル:(DMSOd6 2.14 (3H, s), 3.51-3.53 (4H, m), 3.64-3.66 (4H, m), 3.67 (1H, s), 4.57 (2H, s), 6.47 (1H, s), 7.61-7.65 (2H, m), 7.72-7.76 (1H, m), 7.77-7.80 (2H, m);
6−(ベンゼンスルホニルメチル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−オール
6−(クロロメチル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−オール(19.07g,実施例1より)をアセトニトリル(400ml)に懸濁させた。この懸濁液へベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩(19.7g)とDMF(100ml)を加えた。この混合物を100℃まで加熱して、黒ずんだ懸濁液を得た。溶媒を真空で除去してほとんど乾燥させて、メタノール:DCMの1:1混合物(200ml)を加えた。次いで、酢酸(10ml)を加え、生じる沈殿を採取して、水(200ml)とメタノール(100ml)で洗浄した。この材料を真空で一晩乾燥させて、表題化合物(19.55g)を白い固形物として得た。
LCMSスペクトル:MH+297,保持時間0.72,方法:Monitor Base。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 2.01 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.74 (tt, 1H), 7.81 (dd, 2H), 12.31-13.08 (m, 1H);
NMRスペクトル:(DMSOd6) 2.01 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.74 (tt, 1H), 7.81 (dd, 2H), 12.31-13.08 (m, 1H);
表2の化合物は、適正なボロン酸を使用して、4−(ベンゼンスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−チオフェン−3−イル−ピリミジン(実施例13)に類似したやり方で製造した。
表2:
実施例15:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.43-3.74 (m, 8H), 4.65 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.50-7.87 (m, 6H), 7.93 (s, 1H)。
実施例16:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ3.61-3.78 (m, 8H), 4.77 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.30-7.43 (m, 2H), 7.56-7.75 (m, 3H), 7.81-7.88 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H)。
実施例20:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ2.13 (s, 2H), 3.45-3.71 (m, 8H), 4.57 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.70-7.83 (m, 5H). 1xOH 観測されず。
実施例21:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ3.12-3.43 (m, 8H), 3.56-3.78 (m, 8H), 4.71 (s, 2H), 6.59-6.61 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.46-7.89 (m, 5H)。
実施例22:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ3.58-3.77 (m, 8H), 3.80 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.48 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.57-7.69 (m, 3H), 7.69-7.89 (m, 4H)。
実施例26:
4−モルホリン−4−イル−6−(フェニルスルファニルメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
4−モルホリン−4−イル−6−(フェニルスルファニルメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
チオフェノール(79.4mg,0.72ミリモル)のアセトニトリル(2.5ml)撹拌溶液へナトリウムエトキシド(49mg,0.72ミリモル)を室温で不活性空気下に少量ずつ加えた。この混合物を30分間撹拌した後で、4−(クロロメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(174mg,0.60ミリモル)をアセトニトリル(2.5ml)溶液としてを滴下した。撹拌を窒素雰囲気下に室温で一晩続けて、その後で反応混合物を蒸発乾固させて、残渣を酢酸エチルと水の間で分画した。次いで、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発乾固させて、粗生成物を得た。生成物を塩基性の分取用HPLCクロマトグラフィー(勾配溶出:水中35〜55% MeCN)により精製して、所望の生成物(94mg,43%)を澄明なゴムとして得た。
LCMSスペクトル:MH+365.5。保持時間2.15,方法:Monitor Base。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) 3.67 (d, 8H), 4.22 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.42-7.50 (m, 3H), 7.91 (td, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.70 (d, 1H)。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) 3.67 (d, 8H), 4.22 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.42-7.50 (m, 3H), 7.91 (td, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.70 (d, 1H)。
出発材料:4−(クロロメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジンは、以下のように製造した:
4−(クロロメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
4−(クロロメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
6−(クロロメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−オール(14.07g,63.46ミリモル)をオキシ塩化リン(50mL)に溶かして、加熱して1時間還流させた。次いで、オキシ塩化リンを蒸発させて、トルエン(100mL)と共沸させた。水(100mL)を加えて、この混合物を水酸化ナトリウムでpH10へ調整した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル(2x200mL)で抽出し、塩水(100mL)で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発により、ベージュ色の固形物、4−クロロ−6−(クロロメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(3.563g)を得た。4−クロロ−6−(クロロメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(3.563g,14.84ミリモル)、モルホリン(1.295g,14.84ミリモル)、及びDIPEA(5.745g,44.52ミリモル)をTHF(20mL)に溶かして、この反応物を室温で2時間撹拌した。次いで、PS−イソシアネート樹脂(5g)を加えて撹拌を3時間続けた後で、この反応混合物を濾過して、THFに続いてメタノールで洗浄した。合わせた有機物をシリカ上で蒸発させて、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。澄明な分画を蒸発させて、所望の生成物(2.7g)を結晶性の固形物として得た。
LCMSスペクトル:MH+291.51,保持時間1.69,方法:Monitor Acid。
NMRスペクトル:1HNMR (300.132 MHz, DMSO) δ3.75 (s, 8H), 4.68 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.92 (dt, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.71 (d, 1H) ppm。
NMRスペクトル:1HNMR (300.132 MHz, DMSO) δ3.75 (s, 8H), 4.68 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.92 (dt, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.71 (d, 1H) ppm。
6−(クロロメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−オール
2−ピリジルアミジン(3ミリモル、364mg)のエタノール(10ml)溶液へナトリウムエトキシド(3.6ミリモル,245mg)と4−クロロアセト酢酸メチル(3.3ミリモル、498mg)を加えて、この反応混合物を加熱して還流させた。3時間後、この反応混合物を真空で濃縮し、塩酸で酸性化して、所望の生成物(445mg)を薄ベージュ色の固形物として得た。
LCMSスペクトル:MH+222.48,保持時間0.76,方法:Monitor Base。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ4.36 (d, 2H), 6.32 (s, 1H), 7.65 (ddd, 1H), 8.04 (td, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 11.17-12.28 (m, 1H) ppm。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ4.36 (d, 2H), 6.32 (s, 1H), 7.65 (ddd, 1H), 8.04 (td, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 11.17-12.28 (m, 1H) ppm。
表3の化合物は、適正な出発材料を4−(クロロメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジンと反応させることによって、4−モルホリン−4−イル−6−(フェニルスルファニルメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(実施例26)に類似したやり方で製造した。
表3:
実施例31:1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ1.32 (s, 9H), 3.65 (s, 8H), 3.72 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 7.85 (td, 1H), 8.23 (dt, 1H), 8.64 (ddd, 1H)。
実施例39:1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ2.75-2.84 (m, 4H), 3.65 (s, 8H), 3.69 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 5H), 7.42 (ddd, 1H), 7.85 (td, 1H), 8.24 (dt, 1H), 8.65 (ddd, 1H)。
実施例44:
4−(ベンゼンスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
4−(ベンゼンスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
4−モルホリン−4−イル−6−(フェニルスルファニルメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(実施例26)(46.5mg,0.13ミリモル)のエタノール(2.5ml)撹拌溶液へoxone(登録商標)(110mg,0.18ミリモル)の水(2.5ml)溶液を室温で加えて、撹拌を室温で3時間続けた。次いで、水(5ml)を加えて、有機物をDCM(3x10ml)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発乾固させて粗生成物を得て、これを塩基性の分取用HPLCクロマトグラフィー(勾配溶出:水中25〜45% MeCN)により精製して、所望の生成物(28.4mg,55%)をオフホワイトの固形物として得た。
LCMSスペクトル:MH+397.53,保持時間1.70,方法:Monitor Base
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.65-3.70 (m, 8H), 4.74 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 4H), 8.66 (ddd, 1H)。
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.65-3.70 (m, 8H), 4.74 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 4H), 8.66 (ddd, 1H)。
表4に示す化合物は、表3からの適正な出発材料を使用して、4−(ベンゼンスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(実施例44)に類似したやり方で製造した。出発材料が表3に示されない場合は、チオフェノールを適正な反応体で置き換えることによって、実施例26に類似したやり方でそれを製造した。
表4:
実施例45:1H NMR (500.133 MHz, DMSO) δ 3.74 (s, 8H), 4.53 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.95 (td,1H), 8.35 (d, 1H), 8.73 (d, 1H)。
実施例46:1H NMR (500.133 MHz, DMSO) δ 3.62 (m, 8H), 3.76 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.60 (d, 1H)。
実施例47:1H NMR (500.133 MHz, DMSO) δ 1.01 (t, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.50 (m,1H), 2.10 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.73 (s, 8H), 4.52 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.50 (m,1H), 7.93 (td, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.72 (d, 1H)。
実施例48:1H NMR (500.133 MHz, DMSO) δ 1.00 (d, 6H), 2.20-2.27 (m, 1H), 3.32 (d, 2H), 3.66 (s, 8H), 4.43 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 7.87 (td, 1H), 8.23 (dt, 1H), 8.64 (ddd, 1H)。
実施例53:1H NMR (500.133 MHz, DMSO) δ 3.39-3.42 (m, 2H), 3.74 (s, 8H), 3.90-3.93 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.90 (td, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.32 (dt, 1H), 8.66 (ddd, 1H), 8.76 (d, 1H)。
実施例54:1H NMR (500.133 MHz, DMSO) δ 3.67 (s, 8H), 4.41 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.89 (td, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.66-8.67 (m, 1H)。
実施例55:1H NMR (500.133 MHz, DMSO) δ 1.08-1.40 (m, 6H), 1.78 (d, 2H), 2.16 (d, 2H), 3.42-3.47 (m, 1H), 3.66 (s, 8H), 4.41 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.43 (ddd, 1H), 7.88 (td, 1H), 8.23 (dt, 1H), 8.65 (ddd, 1H)。
実施例57:1H NMR (500.133 MHz, DMSO) δ 1.32 (t, 3H), 3.35 (q, 2H), 3.73 (s, 8H), 4.51 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.94 (td, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.72 (d, 1H)。
実施例68:
4−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
4−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
3−メトキシフェノール(56mg,0.45ミリモル)のDMF(2ml)撹拌溶液へ室温で水素化ナトリウム(18mg,0.45ミリモル)を加えて、撹拌を30分間続けた。次いで、4−(クロロメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(87mg,0.30ミリモル、実施例26より)のDMF(1ml)溶液に続いて触媒量のヨウ化ナトリウムを速やかに滴下した。次いで、この反応混合物を室温で5分間撹拌してから、70℃まで1.5時間温めた。蒸発乾固させた後で、残渣を酢酸エチルと水の間で分画して、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させて粗生成物を得て、これを塩基性の分取用HPLCクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(69mg,61%)を澄明な黄色いゴムとして得た。
LCMSスペクトル:MH+379.6,保持時間2.20,方法:Monitor Base。
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.72 (s, 8H), 3.75 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.57 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.93 (td, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.71 (d, 1H)。
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.72 (s, 8H), 3.75 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.57 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.93 (td, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.71 (d, 1H)。
表5に示す化合物は、適正な出発材料を4−(クロロメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(実施例26より)と反応させることによって、4−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(実施例68)に類似したやり方で製造した。
表5:
実施例69:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.75 (s, 8H), 5.12 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.93 (dt, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.71 (d, 1H)。
実施例70:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.75 (s, 8H), 4.56 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.29-7.50 (m, 6H), 7.91 (dt, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.69 (d, 1H)。
実施例71:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ1.22 (t, 3H), 3.62 (q, 2H), 3.75 (s, 8H), 4.50 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.91 (dt, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.69 (d, 1H)。
実施例72:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.76 (s, 8H), 5.23 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.01 (dt, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.93 (dt, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.71 (d, 1H)。
実施例73:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.77 (s, 8H), 5.16 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.07 (dt, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.93 (dt, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.71 (d, 1H)。
実施例74:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.72 (s, 8H), 3.75 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.57 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.93 (td, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.71 (d, 1H)。
実施例75:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.72 (s, 11H), 5.04 (s, 2H), 6.96 (d, 5H), 7.49 (m, 1H), 7.93 (td, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.71 (d, 1H)。
実施例80:
N−ベンジル−N−メチル−1−(6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)メタンアミン
N−ベンジル−N−メチル−1−(6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)メタンアミン
DMF(4mL)中の4−(クロロメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(60mg,0.2ミリモル、実施例26より)へN−メチルベンジルアミン(25mg,0.2ミリモル)とDIPEA(52mg,0.4ミリモル)を加えて、この反応混合物をマイクロ波において150℃まで20分間加熱した。冷却後、生成物を分取用HPLC(5〜40% MeCN/H2O)により直接精製して、蒸発により、所望の生成物(25.3mg)をゴムとして得た。
LCMSスペクトル:MH+376.70,保持時間2.14,方法:Monitor Base。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.22 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.65-3.77 (m, 8H), 6.89 (s, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.91 (td, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.70 (d, 1H)。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.22 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.65-3.77 (m, 8H), 6.89 (s, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.91 (td, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.70 (d, 1H)。
実施例81:
N−[(6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)メチル]プロパン−2−アミン
N−[(6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)メチル]プロパン−2−アミン
DMF(4mL)中の4−(クロロメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(60mg,0.2ミリモル、実施例26より)へイソプロピルアミン(25mg,0.4ミリモル)とDIPEA(52mg,0.4ミリモル)を加えて、この反応混合物をマイクロ波において150℃まで20分間加熱した。冷却後、生成物を分取用HPLC(5〜40% MeCN/H2O)により直接精製して、蒸発により、所望の生成物(32.6mg)をゴムとして得た。
LCMSスペクトル:MH+314.64,保持時間1.71,方法:Monitor Base。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ1.03 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 2.77 (七重項, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.71 (s, 8H), 6.88 (s, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.90 (td, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.69 (dd, 1H), 1x NH 観測されず。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ1.03 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 2.77 (七重項, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.71 (s, 8H), 6.88 (s, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.90 (td, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.69 (dd, 1H), 1x NH 観測されず。
表6に示す化合物は、4−(クロロメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(実施例26より)と適正なアミンを使用して、N−[(6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)メチル]プロパン−2−アミン(実施例81)に類似したやり方で製造した。
表6:
実施例83:
4−(ベンゼンスルホニルメチル)−5−フルオロ−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
4−(ベンゼンスルホニルメチル)−5−フルオロ−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
4−(クロロメチル)−5−フルオロ−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(50mg,0.16ミリモル)の乾燥DMF撹拌溶液へベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩(32mg,0.19ミリモル)を加えた。この混合物を80℃まで1時間加熱してから、濃縮した。0〜10% MeOH/DCMで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、4−(ベンゼンスルホニルメチル)−5−フルオロ−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(47.6mg,72%)を白い固形物として得た。
LCMSスペクトル:MH+415.41,保持時間1.44,方法:Monitor Acid。
NMRスペクトル: 1 H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.72-3.84 (m, 8H), 4.88 (d, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.63-7.73 (m, 2H), 7.77-7.93 (m, 5H), 8.72 (d, 1H)。
NMRスペクトル: 1 H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.72-3.84 (m, 8H), 4.88 (d, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.63-7.73 (m, 2H), 7.77-7.93 (m, 5H), 8.72 (d, 1H)。
実施例84:
5−フルオロ−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
5−フルオロ−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
本化合物は、メタンスルフィン酸ナトリウム塩(20mg,0.19ミリモル)を使用して、4−(ベンゼンスルホニルメチル)−5−フルオロ−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジンについて実施例83で使用したものと類似の方法を使用して製造して、5−フルオロ−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(20.5mg,36%)を白い固形物として得た。
LCMSスペクトル:MH+353.52,保持時間0.90,方法:Monitor Acid。
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.25 (s, 3H), 3.72-3.79 (m, 4H), 3.81-3.87 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.90-7.98 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.71 (d, 1H)。
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.25 (s, 3H), 3.72-3.79 (m, 4H), 3.81-3.87 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.90-7.98 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.71 (d, 1H)。
出発材料の4−(クロロメチル)−5−フルオロ−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジンは、以下のように製造した:
4−(クロロメチル)−5−フルオロ−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
4−(クロロメチル)−5−フルオロ−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
4−(クロロメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(1g,3.44ミリモル、実施例26より)のメタノール(25ml)溶液へSelectfluorTM(1.35g,3.78ミリモル)を加えて、50℃で16時間加熱した。この反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリム(5ml)を加えて、メタノールを真空で除去した。水性の残渣へ水(50ml)を加え、生じる沈殿を濾過し、水で洗浄して、乾燥させた。酢酸エチルで溶出させるクロマトグラフィーによりこれを精製して、4−(クロロメチル)−5−フルオロ−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(210mg,20%)を白い固形物として得た。
LCMSスペクトル:MH+309.35,保持時間1.34,方法:Monitor Acid。
NMRスペクトル: 1 H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.71-3.79 (m, 4H), 3.80-3.87 (m, 4H), 4.75 (d, 2H), 7.46-7.52 (m 1H), 7.89-7.97 (m, 1H), 8.27 (d, H), 8.71 (d, 1H)。
NMRスペクトル: 1 H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.71-3.79 (m, 4H), 3.80-3.87 (m, 4H), 4.75 (d, 2H), 7.46-7.52 (m 1H), 7.89-7.97 (m, 1H), 8.27 (d, H), 8.71 (d, 1H)。
実施例85:
6−モルホリン−4−イル−N−フェニル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−カルボキサミド
6−モルホリン−4−イル−N−フェニル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−カルボキサミド
THF(4ml)中の6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−カルボン酸(115mg,0.4ミリモル)へDIPEA(114mg,0.88ミリモル)、HATU(168mg,0.44ミリモル)、及びアニリン(41mg,0.44ミリモル)を加えて、この反応物を室温で2時間撹拌して、その後で水を加えた。生じる沈殿を濾過により採取し、真空で乾燥させて、表題化合物(87mg)を白い固形物として得た。
LCMSスペクトル:MH+362.51,保持時間2.39,方法:Monitor Base。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.70-3.91 (m, 8H), 7.18 (t, 1H), 7.39-7.44 (m, 3H), 7.55 (ddd, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.99 (td, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 10.48 (s, 1H) ppm。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.70-3.91 (m, 8H), 7.18 (t, 1H), 7.39-7.44 (m, 3H), 7.55 (ddd, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.99 (td, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 10.48 (s, 1H) ppm。
実施例86:
N,N−ジメチル−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−カルボキサミド
N,N−ジメチル−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−カルボキサミド
本化合物は、6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−カルボン酸を使用して、6−モルホリン−4−イル−N−フェニル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−カルボキサミドについて実施例85で使用したものに類似したやり方で製造した。
LCMSスペクトル:MH+314.45,保持時間1.26,方法:Monitor Base。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ2.97 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.72 (s, 8H), 6.93 (s, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.93 (td, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.71 (d, 1H)。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ2.97 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.72 (s, 8H), 6.93 (s, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.93 (td, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.71 (d, 1H)。
出発材料の6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−カルボン酸は、以下のように製造した。
6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−カルボン酸
6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−カルボン酸
オロト酸メチル(5g,29.41ミリモル)をオキシ塩化リン(50ml)に懸濁させて、この混合物を加熱して4時間還流させた。この時間の後で、過剰のオキシ塩化リンを減圧で除去した。生じる黒ずんだ残渣を、激しい撹拌とともに氷上へ注ぎ、この溶液を、氷が融けるまでそのまま撹拌した。次いで、粗生成物を濾過により採取して、濾液をエーテル(x2)で抽出した。濾過した生成物をエーテル洗液へ加えて、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、この溶液を濃縮して、2,6−ジクロロピリミジン−4−カルボン酸メチル(5.25g,25.37ミリモル)を、静置時に固化する黄色いオイルとして得た。これへモルホリン(2.005g,25.37ミリモル)とTHF(40ml)を加えて、この混合物を室温で2時間放置した。次いで、この反応物を蒸発乾固させて、2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルボン酸メチル(5.41g,21ミリモル)を得た。
LCMSスペクトル:MH+258.39,保持時間1.56,方法:Monitor Base。
2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルボン酸メチル(2.58g,10ミリモル)、2−トリブチルスタンニルピリジン(4.055g,11ミリモル)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10モル%,1ミリモル,1.116g)をTHF(20ml)に懸濁させて、マイクロ波において110℃まで30分間加熱した。この混合物へ水酸化ナトリウム(20ml)(H2O中4M)を加えて、この反応物を1時間撹拌した。生じる沈殿を濾過により採取すると、6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−カルボン酸の一ナトリウム塩(1.53g)であることが判明した。
LCMSスペクトル:(M+Na)+308.47,保持時間1.42,方法:Monitor Base。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, D2O) δ3.70-3.86 (m, 8H), 7.11 (s, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.94 (td, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.60 (d, 1H) ppm。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, D2O) δ3.70-3.86 (m, 8H), 7.11 (s, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.94 (td, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.60 (d, 1H) ppm。
実施例87:
5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
2−クロロ−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン(120mg)を溶媒混合物(7:3:2 DME:水:エタノール中18% DMF)(7mL)に溶かした。次いで、この溶液へ5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン(303mg)、炭酸ナトリウムの2M溶液(2mL)、及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg)を加えて、この混合物をマイクロ波反応器において100℃で30分間加熱した。この反応混合物をSCX−2カラム(10g)上へロードし、メタノールで洗浄して、メタノール中7Nアンモニアで取り出した。この材料を真空で濃縮し、分取用HPLC(塩基性)により精製して、所望の材料(18mg)を白い固形物として得た。
質量スペクトル;MH+389。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ3.20 (3H, s), 3.57 (2H, s), 3.71-3.73 (8H, m), 4.48 (2H, s), 6.82 (1H, s), 6.91 (1H, d), 8.20 (1H, s), 8.23-8.25 (1H, m), 10.55 (1H, s)。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ3.20 (3H, s), 3.57 (2H, s), 3.71-3.73 (8H, m), 4.48 (2H, s), 6.82 (1H, s), 6.91 (1H, d), 8.20 (1H, s), 8.23-8.25 (1H, m), 10.55 (1H, s)。
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オンの製造について以下に記載する:
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
DMF(20mL)中の5−ブロモ−2,3−ジヒドロインドール−2−オン(500mg)、ビス(ピナコラート)ジボロン(899mg)、及び酢酸カリウム(695mg)の混合物を5分間脱気した。この混合物へ1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(78mg)を加えて、この反応物を80℃まで加熱して、そのまま3時間撹拌した。この反応混合物をcelite(登録商標)に通して濾過して、真空で濃縮した。残渣を水(50mL)に懸濁させて、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。この有機物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空で濃縮して、所望の材料(611mg)を茶褐色の固形物として得た。
質量スペクトル;M+H+MeCN+301。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ 1.28 (12H, s), 3.47 (2H, s), 6.82-6.84 (1H, d), 7.51 (2H, m), 10.52 (1H, s)。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ 1.28 (12H, s), 3.47 (2H, s), 6.82-6.84 (1H, d), 7.51 (2H, m), 10.52 (1H, s)。
2−クロロ−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジンの製造について以下に記載する:
2−クロロ−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン
2−クロロ−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン
2,4−ジクロロ−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン(10.56g)のDCM(230mL)懸濁液を磁気により撹拌して、−5℃へ冷やした。トリエチルアミン(6.78mL)を加えて、反応温度を−5℃未満に維持しながら、モルホリン(3.85mL)のDCM(30mL)溶液の滴下を続けた。反応物を室温で1時間撹拌してから、この有機混合物を水(300mL)で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、蒸発させて茶褐色の固形物として、これをDCM中50%酢酸エチルで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理して、所望の材料(6.81g)を白い固形物として得た。
質量スペクトル:MH+292。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ3.12 (3H, s), 3.63 (4H, s), 3.68-3.70 (4H, m), 4.45 (2H, s), 6.96 (1H, s)。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ3.12 (3H, s), 3.63 (4H, s), 3.68-3.70 (4H, m), 4.45 (2H, s), 6.96 (1H, s)。
2,4−ジクロロ−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン
6−(メチルスルホニルメチル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(12.72g)をオキシ塩化リン(125mL)に懸濁させて、窒素下に環流で14時間加熱した。この溶液を冷やして、真空で濃縮した。残渣へ氷水(250mL)をゆっくり加えてから、生成物をDCM(3x200mL)で抽出した。この有機物を真空で濃縮して、所望の材料(10.56g)を茶褐色の固形物として得た。
質量スペクトル:(M−H)-239。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ3.14 (3H, s), 4.79 (2H, s), 7.88 (1H, s)。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ3.14 (3H, s), 4.79 (2H, s), 7.88 (1H, s)。
6−(メチルスルホニルメチル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン
6−(クロロメチル)ウラシル(10.00g)をDMF(300mL)に溶かして、メタンスルフィン酸ナトリウム塩(7.64g)を加えた。この反応物を125℃で1時間加熱した。反応物をそのまま冷やし、濾過し、濾液を真空で濃縮して、所望の材料(12.72g)を黄色い固形物として得た。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ3.10 (3H, s), 4.27 (2H, s), 5.63 (1H, s), 10.94 (1H, s), 11.16 (1H, s)。
実施例88:
2−アミノ−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]安息香酸メチル
2−アミノ−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]安息香酸メチル
1,4−ジオキサン(10mL)中の2−アミノ−5−ブロモ安息香酸メチル(250mg)、酢酸カリウム(320mg)、及びビス(ピナコラート)ジボロン(332mg)の混合物を5分間脱気した。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(54mg)を加えて、この反応物を80℃まで2.5時間加熱した。2−クロロ−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン(381mg)、エタノール(0.75mL)、炭酸ナトリウムの2M溶液(2.7mL)、及び追加の1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(54mg)を加えて、加熱をさらに3.5時間続けた。冷やした反応混合物をSCX−2(10g)にロードし、メタノール中7Nアンモニアで取り出して、溶液を真空で濃縮した。残渣をDCM中50%酢酸エチルで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理して、所望の材料(82mg)を黄色い固形物として得た。
質量スペクトル;MH+407。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ 3.22 (3H, s), 3.69 (4H, s), 3.73 (4H, s), 3.84 (3H, s), 4.49 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.87 (1H, d), 7.05 (2H, s), 8.24 (1H, d), 8.79 (1H, s)。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ 3.22 (3H, s), 3.69 (4H, s), 3.73 (4H, s), 3.84 (3H, s), 4.49 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.87 (1H, d), 7.05 (2H, s), 8.24 (1H, d), 8.79 (1H, s)。
実施例89:
[2−メトキシ−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]メタノール
[2−メトキシ−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]メタノール
1,4−ジオキサン(10mL)中の5−ブロモ−2−メトキシベンジルアルコール(250mg)、酢酸カリウム(339mg)、及びビス(ピナコラート)ジボロン(352mg)の混合物を5分間脱気した。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(57mg)を加えて、この反応物を80℃まで3時間加熱した。2−クロロ−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン(337mg),エタノール(0.75mL)、炭酸ナトリウムの2M溶液(2.7mL)、及び追加の1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(57mg)を加えて、加熱をさらに66時間続けた。この反応混合物を冷やして、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)の間で分画して、濾過した。有機相を乾燥(MgSO4)させ、真空で濃縮して、DCM中5%メタノールで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理した。このクロマトグラフィーを繰返し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、所望の生成物(158mg)を白い固形物として得た。
質量スペクトル;MH+394。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ3.23 (3H, s), 3.73-3.74 (8H, m), 3.84 (3H, d), 4.51 (2H, s), 4.54 (2H, d), 5.08 (1H, t), 6.83 (1H, s), 7.00-7.06 (1H, m), 8.23-8.26 (1H, m), 8.41 (1H, d)。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ3.23 (3H, s), 3.73-3.74 (8H, m), 3.84 (3H, d), 4.51 (2H, s), 4.54 (2H, d), 5.08 (1H, t), 6.83 (1H, s), 7.00-7.06 (1H, m), 8.23-8.26 (1H, m), 8.41 (1H, d)。
実施例90:
2−メチル−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
2−メチル−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
1,4−ジオキサン(10mL)中の5−ブロモ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール(250mg)、酢酸カリウム(349mg)、及びビス(ピナコラート)ジボロン(362mg)の混合物を5分間脱気した。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(59mg)を加えて、この反応物を80℃まで18時間加熱した。2−クロロ−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン(346mg)、エタノール(0.75mL)、炭酸ナトリウムの2M溶液(2.7mL)、及び追加の1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(59mg)を加えて、加熱をさらに3時間続けた。冷やした反応混合物を真空で濃縮し、メタノールに溶かして、SCX−2カラム(10g)上へロードした。このカラムをメタノールで洗浄して、化合物をメタノール中7Nアンモニアで取り出した。この溶液を真空で濃縮し、残渣を分取用HPLC(塩基性)によりクロマトグラフ処理して、所望の化合物(5mg)を灰色の固形物として得た。
質量スペクトル;MH+388。
5−ブロモ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾールの製造について以下に記載する:
5−ブロモ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール
5−ブロモ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール
4−ブロモベンゼン−1,2−ジアミン(1g)をオキシ塩化リン(10mL)に溶かした。この混合物へ酢酸(0.297mL)を室温で加えた。次いで、この反応物を95℃まで2時間加熱した。この反応物をそのまま冷やして、過剰のオキシ塩化リンを真空で除去した。この反応物を水で冷やして、蒸発乾固させた。残渣をメタノールに溶かし、SCX−2カラム(20g)上にロードして、化合物をメタノール中7Nアンモニアで取り出した。この溶液を真空で濃縮し、DCM中5%メタノールで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理して、所望の材料(731mg)を白い固形物として得た。
質量スペクトル:MH+213。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ 2.62 (3H, s), 7.31-7.34 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.67 (1H, s)。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ 2.62 (3H, s), 7.31-7.34 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.67 (1H, s)。
実施例91:
5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン
5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン
1,4−ジオキサン(10mL)中の5−ブロモ−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン(250mg)、酢酸カリウム(346mg)、及びビス(ピナコラート)ジボロン(358mg)の混合物を5分間脱気した。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(58mg)を加えて、この反応物を80℃まで3時間加熱した。2−クロロ−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン(343mg)、エタノール(0.75mL)、炭酸ナトリウムの2M溶液(2.7mL)、及び追加の1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(58mg)を加えて、加熱をさらに18時間続けた。冷やした反応混合物を真空で濃縮し、メタノールに溶かして、SCX−2カラム(10g)上にロードした。このカラムをメタノールで洗浄して、化合物をメタノール中7Nアンモニアで取り出した。この溶液を真空で濃縮し、残渣を分取用HPLC(塩基性)によりクロマトグラフ処理して、所望の生成物(26mg)を白い固形物として得た。
質量スペクトル;MH+390。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ 3.21 (3H, s), 3.72 (8H, t), 4.50 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.01 (1H, d), 7.93 (1H, d), 8.04-8.07 (1H, m), 10.68 (1H, s), 10.81 (1H, s)。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ 3.21 (3H, s), 3.72 (8H, t), 4.50 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.01 (1H, d), 7.93 (1H, d), 8.04-8.07 (1H, m), 10.68 (1H, s), 10.81 (1H, s)。
5−ブロモ−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オンの製造について以下に記載する:
5−ブロモ−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン
5−ブロモ−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン
4−ブロモベンゼン−1,2−ジアミン(1g)をDCM(15mL)とトリエチルアミン(1.50mL)に溶かした。この溶液へホスゲン溶液(5.3mL)を0℃でゆっくり加えた。この反応物をそのまま室温へ温めて、そのまま室温で2時間撹拌した。この反応物を水(2mL)で冷やしてから、蒸発乾固させた。残渣をDCM中5%メタノールで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理して、所望の材料(657mg)を白い固形物として得た。
質量スペクトル:MH+213。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ6.88 (1H, d), 7.06-7.10 (2H, m), 10.74 (2H, s)。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ6.88 (1H, d), 7.06-7.10 (2H, m), 10.74 (2H, s)。
実施例92:
[5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インダゾール−3−イル]メタノール
[5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インダゾール−3−イル]メタノール
1,4−ジオキサン(5mL)中の(5−ブロモ−1H−インダゾール−3−イル)メタノール(90mg)、酢酸カリウム(117mg)、及びビス(ピナコラート)ジボロン(121mg)の混合物を5分間脱気した。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(20mg)を加えて、この反応物を80℃まで2.5時間加熱した。2−クロロ−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン(116mg)、エタノール(0.4mL)、炭酸ナトリウムの2M溶液(1.3mL)、及び追加の1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(20mg)を加えて、加熱をさらに3時間続けた。冷やした反応混合物を真空で濃縮し、メタノールに溶かして、SCX−2カラム(20g)上にロードした。このカラムをメタノールで洗浄して、化合物をメタノール中7Nアンモニアで取り出した。この溶液を真空で濃縮し、残渣をDCM中0〜5%メタノールで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理して、所望の材料(37mg)を白い固形物として得た。
質量スペクトル;MH+404。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ3.24 (3H, s), 3.76 (8H, s), 4.51-4.54 (2H, m), 4.84 (2H, d), 5.29 (1H, t), 6.87 (1H, s), 7.50-7.59 (1H, m), 8.39-8.42 (1H, m), 8.88 (1H, s), 12.93 (1H, s)。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ3.24 (3H, s), 3.76 (8H, s), 4.51-4.54 (2H, m), 4.84 (2H, d), 5.29 (1H, t), 6.87 (1H, s), 7.50-7.59 (1H, m), 8.39-8.42 (1H, m), 8.88 (1H, s), 12.93 (1H, s)。
(5−ブロモ−1H−インダゾール−3−イル)メタノールの製造について以下に記載する:
(5−ブロモ−1H−インダゾール−3−イル)メタノール
(5−ブロモ−1H−インダゾール−3−イル)メタノール
5−ブロモ−1H−インダゾール−3−カルバルデヒド(500mg)のメタノール(10mL)及び水(1mL)撹拌溶液へ0℃でホウ水素化ナトリウム(337mg)を少量ずつ加えた。この反応物をそのまま室温へ温めて、そのまま1時間撹拌した。この反応物を水で冷やして、SCX−2(10g)カラム上にロードした。このカラムをメタノールで洗浄して、生成物をメタノール中7Nアンモニアで取り出した。この溶液を真空で濃縮し、残渣をDCM中0〜5%メタノールで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理して、所望の材料(90mg)を白い固形物として得た。
質量スペクトル:(M−H)-224。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ4.78 (2H, d), 5.26 (1H, t), 7.43-7.46 (1H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 8.07 (1H, d), 12.97 (1H, s)。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ4.78 (2H, d), 5.26 (1H, t), 7.43-7.46 (1H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 8.07 (1H, d), 12.97 (1H, s)。
実施例93:
6−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]クロマン−4−オール
6−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]クロマン−4−オール
1,4−ジオキサン(10mL)中の6−ブロモクロマン−4−オール(250mg)、酢酸カリウム(321mg)、及びビス(ピナコラート)ジボロン(333mg)の混合物を5分間脱気した。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(54mg)を加えて、この反応物を80℃まで2.5時間加熱した。2−クロロ−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン(319mg)、エタノール(0.75mL)、炭酸ナトリウムの2M溶液(2.7mL)、及び追加の1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(54mg)を加えて、加熱をさらに3時間続けた。冷やした反応混合物を真空で濃縮し、メタノールに溶かして、SCX−2カラム(20g)上にロードした。このカラムをメタノールで洗浄して、化合物をメタノール中7Nアンモニアで取り出した。この溶液を真空で濃縮して、残渣をDCM中5%メタノールで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理して、所望の材料(113mg)を白い固形物として得た。
質量スペクトル;MH+406。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ1.90-1.94 (1H, m), 2.03-2.05 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.68-3.74 (8H, d), 4.25 (2H, d), 4.50 (2H, s), 4.70 (1H, q), 5.46 (1H, d), 6.83 (1H, d), 6.86 (1H, s), 8.14-8.16 (1H, m), 8.34 (1H, d)。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ1.90-1.94 (1H, m), 2.03-2.05 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.68-3.74 (8H, d), 4.25 (2H, d), 4.50 (2H, s), 4.70 (1H, q), 5.46 (1H, d), 6.83 (1H, d), 6.86 (1H, s), 8.14-8.16 (1H, m), 8.34 (1H, d)。
実施例94:
1−アセチル−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−2H−インドール−3−オン
1−アセチル−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−2H−インドール−3−オン
1,4−ジオキサン(10mL)中の1−アセチル−5−ブロモ−1H−インドール−3−オール(250mg)、酢酸カリウム(290mg)、及びビス(ピナコラート)ジボロン(300mg)の混合物を5分間脱気した。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(49mg)を加えて、この反応物を80℃まで3時間加熱した。2−クロロ−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン(288mg)、エタノール(0.75mL)、炭酸ナトリウムの2M溶液(2.7mL)、及び追加の1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(54mg)を加えて、加熱をさらに2.5時間続けた。冷やした反応混合物を真空で濃縮し、残渣をDCM中5%メタノールで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理して、所望の材料(87mg)を白い固形物として得た。
質量スペクトル;MH+431。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.75 (8H, s), 4.54 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.92 (1H, s), 8.58-8.58 (2H, m), 8.71-8.74 (1H, m)。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.75 (8H, s), 4.54 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.92 (1H, s), 8.58-8.58 (2H, m), 8.71-8.74 (1H, m)。
実施例95:
1−メチル−4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]ピペラジン−2−オン
1−メチル−4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]ピペラジン−2−オン
DMA(4mL)中の2−クロロ−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン(200mg)、1−メチルピペラジン−2−オン(157mg)、及び炭酸ナトリウム(146mg)の混合物をマイクロ波反応器において160℃で10分間加熱した。この反応混合物をSCX−2カラム上にロードして、生成物をメタノール中7Nアンモニアで取り出した。この溶液を蒸発乾固させ、DCM中0〜2.5%メタノールで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理して、所望の材料(179mg)を白い固形物として得た。
質量スペクトル;MH+370。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ2.89 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.38 (2H, t), 3.55-3.56 (4H, m), 3.67-3.68 (4H, m), 3.93 (2H, t), 4.19 (2H, s), 4.28 (2H, s), 6.28 (1H, s)。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ2.89 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.38 (2H, t), 3.55-3.56 (4H, m), 3.67-3.68 (4H, m), 3.93 (2H, t), 4.19 (2H, s), 4.28 (2H, s), 6.28 (1H, s)。
以下の化合物は、2−クロロ−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジンと適正なピペラジン−2−オンより、類似のやり方で製造した。
実施例96:NMR スペクトル: 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.15 (3H, s), 3.59 (4H, d), 3.68-3.69 (4H, m), 3.79-3.81 (2H, d), 4.04-4.07 (2H, m), 4.30 (2H, s), 4.40 (2H, s), 6.31 (1H, s), 7.41-7.46 (2H, m), 7.47-7.49 (2H, m)。
実施例97:
2−[3−(4,4−ジメチル−5H−1,3−オキサゾール−2−イル)−4−メトキシ−フェニル]−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン
2−[3−(4,4−ジメチル−5H−1,3−オキサゾール−2−イル)−4−メトキシ−フェニル]−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン
1,4−ジオキサン(10mL)中の2−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール(250mg)、酢酸カリウム(259mg)、及びビス(ピナコラート)ジボロン(269mg)の混合物を5分間脱気してから、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(44mg)を加えた。この反応物を80℃まで2.5時間加熱した。2−クロロ−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン(257mg)、エタノール(0.75mL)、2M炭酸ナトリウム溶液(2.7mL)、及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(44mg)を加えて、加熱を3時間続けた。この反応混合物を真空で濃縮してから、メタノールに溶かした。この溶液をSCX−2カラムに通過させ、このカラムをメタノールで洗浄してから、所望の材料をメタノール中7Nアンモニアで溶出させた。この分画を真空で濃縮してから、DCM中5%メタノールで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理して、所望の化合物(43mg)を白い固形物として得た。
質量スペクトル;MH+461。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ1.35 (6H, s), 3.23 (3H, s), 3.45 (2H, d), 3.74 (8H, d), 3.98 (3H, s), 4.53 (2H, s), 5.06 (1H, t), 6.87 (1H, s), 7.26 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.42-8.45 (1H, m), 8.85 (1H, d)。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ1.35 (6H, s), 3.23 (3H, s), 3.45 (2H, d), 3.74 (8H, d), 3.98 (3H, s), 4.53 (2H, s), 5.06 (1H, t), 6.87 (1H, s), 7.26 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.42-8.45 (1H, m), 8.85 (1H, d)。
実施例98:
N−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2,6−ジモルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルボキサミド
N−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2,6−ジモルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルボキサミド
DMF(1mL)及びトリエチルアミン(0.054mL,0.31ミリモル)中の2,6−ジモルホリン−4−イルピリミジン−4−カルボン酸(45mg,0.15ミリモル)、HATU(65mg,0.17ミリモル)、及び1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン(23mg,0.17ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌した。水(4mL)を加えて、この混合物を酢酸エチル(3x4mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(MgSO4)させて、真空で濃縮した。残渣をイソヘキサン中10〜45%酢酸エチルで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理して、所望の材料(43.6mg)を薄黄色い固形物として得た。
LCMSスペクトル:MH+410,保持時間2.05,方法:Monitor Acid。
NMRスペクトル:1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 3.75 (m, 12H), 3.85-3.86 (m, 4H), 5.90 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.34 (s, 1H)。
NMRスペクトル:1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 3.75 (m, 12H), 3.85-3.86 (m, 4H), 5.90 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.34 (s, 1H)。
以下の化合物は、市販の2,6−ジモルホリン−4−イルピリミジン−4−カルボン酸と適正なアミンより、類似のやり方で製造した。
実施例99:1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ2.34 (s, 3H), 3.67 (m, 4H), 3.75-3.80 (m, 12H), 6.58 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 9.99 (s, 1H)。
実施例100:1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 3.67 (m, 4H), 3.80 (m, 12H), 6.57 (m, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.78 (s, 1H)。
実施例101:1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.48 (s, 3H), 3.69 (m, 4H), 3.78 (m, 12H), 4.81 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 10.92 (s, 1H)。
実施例102:
5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インダゾール
5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インダゾール
1−(4−メチルフェニル)スルホニル−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]インダゾール(95mg,0.18ミリモル)、フッ化テトラブチルアンモニウムの1.0Mテトラヒドロフラン溶液(1.0mL,1.0ミリモル)、及びテトラヒドロフラン(5mL)を一緒に50℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣を水とジクロロメタンの間で分画した。この有機溶液をさらに水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相分取用HPLC(塩基性条件)を使用して残渣を精製して、表題化合物(36mg)を得た。
LCMSスペクトル:MH+374,保持時間1.28,方法:Monitor Acid。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.17 (3H, s),3.68 (8H, s), 4.45 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.53 (1H, d), 8.14 (1H, s), 8.32 (1H, dd), 8.73 (1H, s), 13.12 (1H, s)。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.17 (3H, s),3.68 (8H, s), 4.45 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.53 (1H, d), 8.14 (1H, s), 8.32 (1H, dd), 8.73 (1H, s), 13.12 (1H, s)。
出発材料の1−(4−メチルフェニル)スルホニル−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]インダゾールは、以下のように製造した:
1−(4−メチルフェニル)スルホニル−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]インダゾール
1−(4−メチルフェニル)スルホニル−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]インダゾール
1−(4−メチルフェニル)スルホニル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インダゾール(209mg,0.53ミリモル)、2−クロロ−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン(44mg,0.15ミリモル)、2M炭酸ナトリウム水溶液(1mL)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(15mg)、及び7:3:2 ジメトキシエタン:水:エタノール中18%ジメチルホルムアミド(3.5mL)をマイクロ波反応器において100℃で10分間加熱した。この反応混合物をジクロロメタンと水の間で分画した。この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶出させるクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物(112mg)を茶褐色の固形物として得た。
LCMSスペクトル:MH+528,保持時間2.55,方法:Monitor Acid。
NMRスペクトル:1H NMR (500.133 MHz, DMSO) δ 2.31 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.27 (4H, s), 3.30 (4H, s), 4.52 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.82 (2H, d), 8.21 (1H, d), 8.63 (1H, d), 8.64 (1H, s),8.79 (1H, s)。
NMRスペクトル:1H NMR (500.133 MHz, DMSO) δ 2.31 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.27 (4H, s), 3.30 (4H, s), 4.52 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.82 (2H, d), 8.21 (1H, d), 8.63 (1H, d), 8.64 (1H, s),8.79 (1H, s)。
1−(4−メチルフェニル)スルホニル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インダゾール
1,4−ジオキサン(45mL)中の5−ブロモ−1−(4−メチルフェニル)スルホニル−インダゾール(3.0g,8.54ミリモル)、酢酸カリウム(2.52g,25.62ミリモル)、ビス(ピナコラート)ジボロン(3.04g,11.96ミリモル)、及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(375mg,0.51ミリモル)を不活性空気下に80℃で48時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をメタノールに取って、濾過した。濾液を濃縮して、所望の化合物(4.1g)を茶褐色の固形物として得た。
LCMSスペクトル:MH+399,保持時間3.27,方法:Monitor Acid。
5−ブロモ−1−(4−メチルフェニル)スルホニル−インダゾール
ジメチルホルムアミド(25mL)中のオイル中60%水素化ナトリウム(771mg,19.29ミリモル)の混合物へ不活性空気下に0℃で5−ブロモ−1H−インダゾール(3.8g,19.29ミリモル,CAS番号:53857−57−1)のジメチルホルムアミド(25mL)溶液を加えて、30分間撹拌した。塩化トシル(5.15g,27.0ミリモル)を加えて、室温で18時間撹拌した。反応混合物を激しく撹拌しながら氷/水へ注いで、生成物を酢酸エチルへ抽出した。この有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶かして、シリカパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、固形物を濾過により採取して、所望の化合物(6.37g)を得た。
LCMSスペクトル:MH+353,保持時間2.92,方法:Monitor Acid。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.34 (s, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.76-7.85 (m, 3H), 8.05-8.14 (m, 2H), 8.50 (s, 1H)。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.34 (s, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.76-7.85 (m, 3H), 8.05-8.14 (m, 2H), 8.50 (s, 1H)。
実施例103:
3−メチル−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インダゾール
3−メチル−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インダゾール
3−メチル−1−(4−メチルフェニル)スルホニル−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]インダゾール(AZ12581939)(26mg,0.05ミリモル)のTHF(2mL)溶液へフッ化テトラブチルアンモニウム(1M THF溶液、2mL)を加えた。50℃まで3時間温めて、水へ注いで、DCMで十分抽出した。有機相を水(3x)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧で蒸発させた。シリカ(勾配溶出:50%酢酸エチル/50%イソヘキサン〜100%酢酸エチル)での精製により、表題化合物(10.4mg,54%)を淡褐色の固形物として得た。
LCMSスペクトル:MH+388.56,保持時間2.46,方法:Monitor Early Acid。
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.55 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.75 (8H, s), 4.53 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.52 (1H, d), 8.38 (1H, dd), 8.69 (1H, s). 12.80 (1H, s)。
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.55 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.75 (8H, s), 4.53 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.52 (1H, d), 8.38 (1H, dd), 8.69 (1H, s). 12.80 (1H, s)。
出発材料、3−メチル−1−(4−メチルフェニル)スルホニル−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]インダゾールは、以下のように製造した。
3−メチル−1−(4−メチルフェニル)スルホニル−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]インダゾール
DME/H2O/EtOH(7:3:2)中18% DMF溶液(7mL)中の2−クロロ−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン(146mg,0,50ミリモル)、3−メチル−1−(4−メチルフェニル)スルホニル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インダゾール(413mg,1ミリモル)、2M炭酸ナトリウム溶液(2mL)、及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)Pd(II)(40mg)にマイクロ波試験管において100℃で10分間照射した。次いで、この反応物を減圧で蒸発乾固させて、残渣をDCMと水の間で分画した。水相をDCMで2回抽出し、合わせた有機物を水、飽和NaHCO3溶液、及び塩水で洗浄した。次いで、この溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧で蒸発させた。次いで、残渣をメタノールに続いてメタノール中4% NH4OHで溶出させるSCX2カラムで精製して表題化合物を溶出させて、これを最終的に(蒸発の後で)オフホワイトの固形物として得た(26mg,9%)。
LCMSスペクトル:MH+542.59,保持時間2.18,方法:Monitor Mid Acid。
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.33 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.75 (8H, s), 4.54 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.81 (2H, d), 8.18 (1H, d), 8.63-8.66 (2H, m)。
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.33 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.75 (8H, s), 4.54 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.81 (2H, d), 8.18 (1H, d), 8.63-8.66 (2H, m)。
3−メチル−1−(4−メチルフェニル)スルホニル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インダゾール
5−ブロモ−3−メチル−1−(4−メチルフェニル)スルホニル−インダゾール(876.6mg,2.4ミリモル)、ビス(ピナコラート)ジボラン(701mg,2.76ミリモル)、Dppf(40mg,0.072ミリモル)、PdCl2(dppf)(58.8mg,0.072ミリモル)、及び酢酸カリウム(707mg,7.2ミリモル)へ無水1,4−ジオキサン(20mL)を加えた。この混合物を3回脱気した後で、そのまま加熱して、窒素下に2時間環流させた。次いで、この反応物を冷やして、減圧で蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルと水の間で分画した。有機相を水(2x)、次いで1M HCl(2x)、そして最後に塩水で洗浄した。次いで、この溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させて、茶褐色の固形物(1.07g)を得た。次いで、これをシリカカラム(20g)へ適用した。勾配溶出:90%イソヘキサン/10%酢酸エチル→50%イソヘキサン/50%酢酸エチルにより、表題化合物(0.94g,95%)をオフホワイトの固形物として得た。
LCMSスペクトル:MH+413.57,保持時間3.22,方法:Monitor Acid。
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ1.32 (12H, s), 2.32 (3H, s), 7.37 (2H, d), 7.76 (2H, d), 7.91 (1H, d), 8.09-8.12 (2H, m) (1xCH3 DMSOピークにより不明瞭)。
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ1.32 (12H, s), 2.32 (3H, s), 7.37 (2H, d), 7.76 (2H, d), 7.91 (1H, d), 8.09-8.12 (2H, m) (1xCH3 DMSOピークにより不明瞭)。
5−ブロモ−3−メチル−1−(4−メチルフェニル)スルホニル−インダゾール
無水DMF(25mL)中の水素化ナトリウム(オイル中60%分散液、440mg,11ミリモル)を窒素下に0℃(氷/水浴)へ冷やした。5−ブロモ−3−メチル−1H−インダゾール(2.115g,10ミリモル、WO2003/051366、実施例102Cに従って製造した)をDMF(10mL)中の溶液として滴下した。30分後、塩化トシル(2.67g,14ミリモル)を1分量で加えた。反応混合物をそのまま室温へ温めてから、一晩撹拌した。反応物を氷/水で冷やした。酢酸エチル(3x)で抽出した。水と塩水で洗浄した。MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させて、クリーム色の固形物を得た。少量のエーテルで摩砕した(色と微量の不純物を除去する)。真空で乾燥させて、表題化合物(2.9g,79%)を白い固形物として得た。
LCMSスペクトル:MH+365.35/367.38,保持時間2.82,方法:Monitor Acid。
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.33 (3H, s), 2.47 (3H, s), 7.38 (2H, d), 7.76-7.80 (3H, m), 8.03 (1H, d), 8.10 (1H, d)。
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.33 (3H, s), 2.47 (3H, s), 7.38 (2H, d), 7.76-7.80 (3H, m), 8.03 (1H, d), 8.10 (1H, d)。
実施例104:
5−[2−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール
5−[2−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール
5−[6−クロロ−2−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−4−イル]−1H−インドール(110mg,0.34ミリモル)とモルホリン(3mL)をマイクロ波反応器において120℃で10分間加熱した。逆相分取用HPLC(塩基性条件)を使用して反応溶液を精製して、表題化合物(35mg)を得た。
LCMSスペクトル:MH+373,保持時間1.38,方法:Monitor Acid。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.17 (3H, s), 3.73 (8H, s), 4.52 (2H, s), 6.54 (1H, dd), 7.28 (1H, s), 7.41 (1H, m), 7.48 (1H, d), 7.95 (1H, dd), 8.44 (1H, s), 11.27 (1H, s)。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.17 (3H, s), 3.73 (8H, s), 4.52 (2H, s), 6.54 (1H, dd), 7.28 (1H, s), 7.41 (1H, m), 7.48 (1H, d), 7.95 (1H, dd), 8.44 (1H, s), 11.27 (1H, s)。
出発材料の5−[6−クロロ−2−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−4−イル]−1H−インドールは、以下のように製造した:
5−[6−クロロ−2−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−4−イル]−1H−インドール
5−[6−クロロ−2−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−4−イル]−1H−インドール
4,6−ジクロロ−2−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン(82mg,0.34ミリモル)、インドール−5−ボロン酸(55mg,0.34ミリモル)、2M炭酸ナトリウム水溶液(1mL)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(15mg)、及び7:3:2 ジメトキシエタン:水:エタノール中18% DMF(3.5mL)をマイクロ波反応器において100℃で10分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルと水の間で分画した。この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物(149mg)を薄緑色のゴムとして得た。
LCMSスペクトル:MH+322,保持時間2.08,方法:Monitor Acid。
4,6−ジクロロ−2−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン
2−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−4,6−ジオール(2.1g,5.0ミリモル)とオキシ塩化リン(20mL)を環流で4時間加熱した。生じる溶液を真空で濃縮してトルエンと共沸させた。残渣をジクロロメタンと氷冷水の間で分画した。この有機溶液をPTFEフリットに通して濾過することによって乾燥させてから、真空で濃縮した。残渣をヘキサン:酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(87mg)を白い固形物として得た。
LCMSスペクトル:MH+241,保持時間1.75,方法:Monitor Early。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ3.19 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.43 (1H, s)。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ3.19 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.43 (1H, s)。
2−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−4,6−ジオール
2−メチルスルホニルエタンイミダミド(172mg,1.00ミリモル)、炭酸カリウム(143mg,1.05ミリモル)、及びマロン酸ジエチル(1mL)を撹拌して、150℃で2時間加熱した。この反応混合物を冷やし、ジエチルエーテルで希釈して、固形物を濾過により採取し、乾燥させて、所望の生成物(294mg)を白い固形物として得た。
LCMSスペクトル:MH+205,保持時間0.43,方法:Monitor early。
2−メチルスルホニルエタンイミダミド
エタノール中の2−メタンスルホニルアセトニトリル(11.9g,100.0ミリモル)を撹拌して、この混合物を氷上で冷やした。この混合物に塩化水素ガスを泡立てて通すと、固形物が徐々に溶けた。溶媒を塩化水素で飽和させた後で、この溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物をエーテルで希釈し、白い沈殿を濾過により採取して、乾燥させた。固体のイミドイルエーテルをエタノール(200mL)中で撹拌し、メタノール中7Mアンモニア(13mL,0.1ミリモル)を加えて、この混合物を室温で48時間撹拌した。この混合物を半量まで濃縮し、固形物を濾過により採取し、乾燥させて、所望の生成物(15.35g)を白い固形物として得た。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, D2O) δ 3.30 (3H, s), 4.69 (2H, s)。
実施例105:
5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
エタノール中のトリメチル−[2−[[5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]ベンゾイミダゾール−1−イル]メトキシ]エチル]シラン(53mg,0.11ミリモル)及び2M塩酸水溶液(3mL)をマイクロ波反応器において100℃で10分間加熱した。次いで、この反応物を蒸発させて白い固形物として、これを逆相分取用HPLC(塩基性条件)により精製して、表題化合物(17mg)を白い固形物として得た。
LCMSスペクトル:MH+347,保持時間0.91,方法:Monitor Acid。
NMRスペクトル:1H NMR (500.133 MHz, DMSO) δ 3.23 (3H, s), 3.73 (8H, s), 4.51 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.64 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.30 (1H, s), 8.59 (1H, s), 12.60 (1H, s)。
NMRスペクトル:1H NMR (500.133 MHz, DMSO) δ 3.23 (3H, s), 3.73 (8H, s), 4.51 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.64 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.30 (1H, s), 8.59 (1H, s), 12.60 (1H, s)。
出発材料のトリメチル−[2−[[5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]ベンゾイミダゾール−1−イル]メトキシ]エチル]シランは、以下のように製造した:
トリメチル−[2−[[5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]ベンゾイミダゾール−1−イル]メトキシ]エチル]シラン
トリメチル−[2−[[5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]ベンゾイミダゾール−1−イル]メトキシ]エチル]シラン
トリメチル−[2−[[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾイミダゾール−1−イル]メトキシ]エチル]シラン(57mg,0.15ミリモル)、2−クロロ−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン(44mg,0.15ミリモル)、2M炭酸ナトリウム水溶液(1mL)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(15mg)、及び7:3:2 ジメトキシエタン:水:エタノール中18%ジメチルホルムアミド(3.5mL)をマイクロ波反応器において160℃で3.5分間加熱した。この反応混合物をジクロロメタンと水の間で分画した。この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶出させるシリカのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物(54mg)を茶褐色の固形物として得た。
LCMSスペクトル:MH+504,保持時間2.10,方法:Monitor Acid。
トリメチル−[2−[[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾイミダゾール−1−イル]メトキシ]エチル]シラン
1,4−ジオキサン(25mL)中の2−[(5−ブロモベンゾイミダゾール−1−イル)メトキシ]エチル−トリメチル−シラン(1.42g,4.33ミリモル)、酢酸カリウム(849mg,8.66ミリモル)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.32g,5.20ミリモル)、及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(71mg,0.09ミリモル)を不活性空気下に環流で24時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに取って、濾過した。濾液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残渣を酢酸エチルで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理して、所望の化合物(1.45g)を薄緑色の固形物として得た。
LCMSスペクトル:MH+375,保持時間2.76,方法:Monitor Acid。
2−[(5−ブロモベンゾイミダゾール−1−イル)メトキシ]エチル−トリメチル−シラン
オイル中60%水素化ナトリウム(660mg,16.5ミリモル)のジメチルホルムアミド(20mL)懸濁液へ5−ブロモ−ベンゾイミダゾール(2.96g,15ミリモル、CAS番号:4887−88−1)のジメチルホルムアミド(15mL)溶液を不活性空気下に滴下して、30分間撹拌した。この反応混合物を0℃へ冷やし、塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(2.74g,16.5ミリモル)のジメチルホルムアミド(15mL)溶液を滴下して、この混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を撹拌しながら氷水へ注いで、生成物を酢酸エチルへ抽出した。この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をヘキサン中70%酢酸エチルで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理した。生成物の分画を濃縮して薄黄色いオイルとした。これは、所望の化合物の互変異性体の混合物(2.83g)であった。
LCMSスペクトル:MH+329,保持時間2.79,方法:Monitor Acid。
実施例106:
4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール
4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール
4−[6−[(メチルスルホニル)メチル]−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]モルホリン(151mg,0.5ミリモル)、インドール−4−ボロン酸(141mg,1.1ミリモル)、チオフェン−2−カルボン酸銅(I)(248mg,1.3ミリモル)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(47mg,0.04ミリモル)、酢酸亜鉛(175mg,1.1ミリモル)、及び1,4−ジオキサン(5mL)をマイクロ波容器へ加えた。この系を窒素で脱気し、密封して、マイクロ波反応器において130℃で45分間加熱した。この反応物を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。逆相分取用HPLCを使用して生成物をさらに精製して、表題化合物(43mg)を得た。
LCMSスペクトル:MH+373,保持時間2.60,方法:Monitor Acid。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.20 (d,3H), 3.75 (s, 8H), 4.56 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.19 (t,1H), 7.38 (d,1H), 7.44 (t,2H), 7.54 (d,1H), 8.07 (dd, 1H), 11.36 (s, 1H)。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.20 (d,3H), 3.75 (s, 8H), 4.56 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.19 (t,1H), 7.38 (d,1H), 7.44 (t,2H), 7.54 (d,1H), 8.07 (dd, 1H), 11.36 (s, 1H)。
以下に示す3−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−5,7−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−1,3,5,8−テトラエンは、5,7−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−1,3,5,8−テトラエン−3−イルボロン酸と4−[6−[(メチルスルホニル)メチル]−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]モルホリンを使用して、類似のやり方で製造した。
実施例108:
4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]アニリン
4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]アニリン
2−メチルスルファニル−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン(1.00g,3.3ミリモル)、4−アミノフェニルボロン酸(904mg,6.60ミリモル)、チオフェン−2−カルボン酸銅(I)(1.64g,8.58ミリモル)、Pd(PPh3)4(153mg,0.04当量、0.13ミリモル)をマイクロ波容器へ加えて、1,4−ジオキサン(20mL)を加えた。この系をN2で脱気し、密封して、マイクロ波反応器において130℃で1時間加熱した。冷却後すぐに、この反応物を水へ注ぎ、生じる沈殿を濾過により採取し、真空で乾燥させて、表題化合物(988mg)をオフホワイトの固形物として得た。
LCMSスペクトル:MH+349.41,保持時間1.43,方法:Monitor Acid。
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.20 (3H, s), 3.61-3.83 (8H, m), 4.43 (2H, s), 5.57 (1H, s), 6.60 (2H, d), 6.70 (1H, s), 8.04 (2H, d)。
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.20 (3H, s), 3.61-3.83 (8H, m), 4.43 (2H, s), 5.57 (1H, s), 6.60 (2H, d), 6.70 (1H, s), 8.04 (2H, d)。
実施例109:
2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルボン酸
2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルボン酸
ジメトキシエタン:水:エタノール(7:3:2)中18% DMF(320mL)中の2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルボン酸メチル(10.0g,38.91ミリモル、CAS番号:107973−01−3)、1H−インドール−5−イルボロン酸(9.7g,60.31ミリモル)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(2.1g,2.92ミリモル)、及び炭酸ナトリウム(水中2M,100mL)をマイクロ波において8つのバッチに120℃で30分間加熱した。合わせたバッチを蒸発させ、2N HClでpH=2とし、30分間撹拌して、固形物を濾過して取った。これを40℃で一晩乾燥させて、表題化合物(17g)を得た。
LCMSスペクトル:MH+325,保持時間1.23,方法:Monitor Acid。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ3.70-3.83 (8H, m), 6.56-6.57 (1H, m), 7.18 (1H, s), 7.39-7.40 (1H, m), 7.45 (1H, d), 8.22-8.25 (1H, m), 8.70 (1H, s), 11.24 (1H, s)。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ3.70-3.83 (8H, m), 6.56-6.57 (1H, m), 7.18 (1H, s), 7.39-7.40 (1H, m), 7.45 (1H, d), 8.22-8.25 (1H, m), 8.70 (1H, s), 11.24 (1H, s)。
実施例110:
[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メタノール
[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メタノール
THF(600mL)中の2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルボン酸(14.0g,38.89ミリモル)を水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中1.0M)(117mL,116.67ミリモル)で、0℃で処理して、撹拌した。5時間後、この混合物を水(4.43mL)、次いで15% NaOH(4.43mL)、次いで水(13.30mL)で処理して、この混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈して、35分間撹拌した。有機物を蒸発させ、残渣をSCXクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得た。このフォームをMPLC[35〜90%酢酸エチル:イソヘキサン]により精製して、表題化合物(5.58g)を得た。
LCMSスペクトル:MH+310,保持時間1.03,方法:Monitor Acid。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ3.73-3.82 (8H, m), 4.54 (2H, d), 5.44 (1H, t), 6.57-6.61 (1H, m), 6.76 (1H, s), 7.41-7.44 (1H, m), 7.47 (1H, d), 8.20-8.24 (1H, m), 8.66 (1H, s), 11.24 (1H, s)。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ3.73-3.82 (8H, m), 4.54 (2H, d), 5.44 (1H, t), 6.57-6.61 (1H, m), 6.76 (1H, s), 7.41-7.44 (1H, m), 7.47 (1H, d), 8.20-8.24 (1H, m), 8.66 (1H, s), 11.24 (1H, s)。
実施例111:
5−[4−モルホリン−4−イル−6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−2−イル]−1H−インドール
5−[4−モルホリン−4−イル−6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−2−イル]−1H−インドール
[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メタノール(100mg,0.32ミリモル、実施例110より)をジクロロメタン(2mL)に懸濁させて、塩化メタンスルホニル(0.038mL,0.48ミリモル)とトリエチルアミン(0.068mL,0.48ミリモル)で処理した。この混合物を一晩撹拌してから、モルホリン(1mL)で処理して、再び一晩撹拌した。この溶液を蒸発させ、分取用HPLC[5〜95% MeCN:水]により精製して、表題化合物(10mg)を得た。
LCMSスペクトル:MH+379,保持時間1.03,方法:Monitor Acid。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.32-3.41 (4H, m), 3.69-3.79 (8H, m), 3.86-3.94 (4H, m), 4.35 (2H, s), 6.52-6.57 (1H, m), 6.78 (1H, d), 7.38-7.42 (1H, m), 7.46 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.68 (1H, s)。
NMRスペクトル:1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.32-3.41 (4H, m), 3.69-3.79 (8H, m), 3.86-3.94 (4H, m), 4.35 (2H, s), 6.52-6.57 (1H, m), 6.78 (1H, d), 7.38-7.42 (1H, m), 7.46 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.68 (1H, s)。
実施例112:
N−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチル]−1−(4−メトキシフェニル)メタンアミン
N−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチル]−1−(4−メトキシフェニル)メタンアミン
5−[4−(メチルスルホニルオキシメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドールのDCM溶液(4mL,50mgの材料を含有すると仮定する)へ4−メトキシベンジルアミン(28mg)及びDIPEA(0.040mL)のDCM(2mL)溶液を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌してからNMP(1mL)を加えて、DCMを真空で除去した。DIPEA(0.030mL)とヨウ化カリウムの数個の結晶を加えて、この混合物をマイクロ波反応器において100℃で10分間加熱した。この混合物を蒸発させ、SCX−2カラム上にロードし、カラムをメタノールで洗浄してから、生成物をメタノール中7Nアンモニアで溶出させた。この分画を真空で濃縮し、残渣を分取用HPLC(酸性)により精製して、所望の化合物(20mg)を固形物として得た。
LCMSスペクトル:MH+430,保持時間1.40,方法:Monitor Acid。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 3.74 (8H, s), 3.79 (3H, s), 4.15 (2H, s), 4.27 (2H, s), 6.55 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.03 (2H, d), 7.41 (1H, d), 7.45 (1H, s), 7.47 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.27 (1H, dd), 8.74 (1H, d), 9.32 (1H, s)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 3.74 (8H, s), 3.79 (3H, s), 4.15 (2H, s), 4.27 (2H, s), 6.55 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.03 (2H, d), 7.41 (1H, d), 7.45 (1H, s), 7.47 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.27 (1H, dd), 8.74 (1H, d), 9.32 (1H, s)。
以下の化合物は、適正なアミンを使用して、類似のやり方で製造した。
実施例113:NMR スペクトル 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 3.74 (8H, s), 4.19 (2H, s), 4.34 (2H, s), 6.55 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.41 (1H, t), 7.46 (1H, d), 7.55 (2H, d), 7.59 (2H, d), 8.27 (1H, d), 8.74 (1H, dd), 9.45 (1H, bs)。
5−[4−(メチルスルホニルオキシメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドールの製造について以下に記載する。
5−[4−(メチルスルホニルオキシメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール
5−[4−(メチルスルホニルオキシメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール
DCM(5mL)中の[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メタノール(200mg)及びトリエチルアミン(0.135mL)を室温で撹拌して、塩化メタンスルホニル(0.075mL)を滴下した。この反応物を1時間撹拌し、追加のDCM(5mL)と水(5mL)を加えた。有機相を分離し、追加のDCM(5mL)を加えてから、有機物を塩水(5mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて、濾過した。反応は定量的であったと仮定して、この混合物を追加のDCMで全量20mLへ希釈した(全量250mgの材料を含有すると仮定した)。この材料をさらなる精製も特性決定もせずに使用した。
実施例114:
5−[4−[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール
5−[4−[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール
[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メタノール(実施例110より、40.6mg,0.13ミリモル)及びトリエチルアミン(0.027mL,0.195ミリモル)のDCM(5mL)撹拌溶液へ塩化メタンスルホニル(0.015mL,0.195ミリモル)を室温で滴下した。次いで、この反応物を1時間撹拌してから、DCM(5mL)で希釈し、水(5mL)、塩水(5mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて濾過し、蒸発させて、粗製のメシレートを得た。DMF(1mL)中の水素化ナトリウム(オイル中60%分散液の8mg,0.19ミリモル)へ3−ヒドロキシ−2−メチルピリジン(22mg,0.19ミリモル)のDMF(2mL)溶液を加えて、室温で撹拌した。5分間撹拌後、先のメシレート(50mg,0.13ミリモル)をDCM(4mL)中で加えてから、撹拌を室温で一晩続けた。溶媒を真空で除去してから、水(10mL)を加えて、水性部分を酢酸エチル(2x20mL,1x10mL)とDCM(10mL)へ抽出した。合わせた有機抽出物を水(5mL)と塩水(5mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させて、ゴム状の固形物を得た。この粗製材料を、2%メタノール/DCMで溶出させる10g Isoluteシリカゲルカラムで精製して、白い固形物(22mg)を得た。
LCMSスペクトル:MH+402,保持時間1.01,方法:Monitor Acid。
NMRスペクトル:1H NMR(400.132 MHz, DMSO) δ 3.28 又は 3.31 (3H, s), 3.73 (8H, s), 5.15 (2H, s), 6.55 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.19-7.22 (1H, m), 7.38 (1H, t), 7.44 (1H, d), 7.45 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.63 (1H, d), 11.22 (1H, s)。
NMRスペクトル:1H NMR(400.132 MHz, DMSO) δ 3.28 又は 3.31 (3H, s), 3.73 (8H, s), 5.15 (2H, s), 6.55 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.19-7.22 (1H, m), 7.38 (1H, t), 7.44 (1H, d), 7.45 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.63 (1H, d), 11.22 (1H, s)。
実施例115:
5−[4−(メトキシメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール
5−[4−(メトキシメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール
[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メタノール(実施例110より、47mg,0.15ミリモル)及びトリエチルアミン(0.031mL,0.225ミリモル)のDCM(5mL)撹拌溶液へ塩化メタンスルホニル(0.017mL,0.225ミリモル)を室温で滴下した。次いで、この反応物を1時間撹拌してから、DCM(5mL)で希釈し、水(5mL)、塩水(5mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて濾過し、蒸発させて、粗製のメシレートを得た。次いで、これをMeCN(1mL)に溶かして、ナトリウムメトキシド(26mg,0.46ミリモル)のメタノール(3mL)溶液へ室温で加えて、30時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗製材料を、DCM中25%酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムで精製して、表題化合物(27mg)を固形物として得た。
LCMSスペクトル:MH+325,保持時間2.01,方法:Monitor Base。
NMRスペクトル:1H NMR (300.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.43 (3H, s), 3.72 (8H, s), 4.42 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.37 (1H, t), 7.42 (1H, d), 8.14-8.18 (1H, m), 8.60 (1H, s), 11.20 (1H, s)。
NMRスペクトル:1H NMR (300.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.43 (3H, s), 3.72 (8H, s), 4.42 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.37 (1H, t), 7.42 (1H, d), 8.14-8.18 (1H, m), 8.60 (1H, s), 11.20 (1H, s)。
実施例116:
5−[4−(2−フリルメチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール
5−[4−(2−フリルメチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール
5−[4−(2−フリルメチルスルファニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール(47mg)のジオキサン/メタノール(3mL/0.5mL)撹拌溶液へ室温で3−クロロ過安息香酸(43mg,0.17ミリモル)に続いてすぐに1N水酸化ナトリウム溶液(0.180mL,0.17ミリモル)を加えた。2時間40分後、さらなる3−クロロ過安息香酸(17mg,0.07ミリモル)を加え、少量(<0.2mL)のメタノールに続いてすぐに1M水酸化ナトリウム溶液(0.070mL,0.07ミリモル)で洗浄した。この反応物をさらに40分間撹拌してから、SCX−3カラム(30mLメタノールで前処理した)上にロードした。このカラムをメタノール(30mL)で十分洗浄してから、生成物をメタノール中10% 7Nアンモニア/メタノール(60mL)で溶出させた。蒸発により茶褐色のゴムを得て、これを分取用HPLCにより精製して、生成物(15mg,55%)を無色の固形物として得た。
LCMSスペクトル:MH+439,保持時間2.28,方法:Monitor Acid。
以下の化合物は、適正なスルフィドより、類似のやり方で製造した。
出発材料の5−[4−(2−フリルメチルスルファニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドールは、以下のように製造した。
5−[4−(2−フリルメチルスルファニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール
5−[4−(2−フリルメチルスルファニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール
フルフリルメルカプタン(30mg,0.26ミリモル)のアセトニトリル(4mL)撹拌溶液へナトリウムエトキシド(18mg,0.26ミリモル)を窒素下のMPS管において室温で加えた。70分の撹拌後、5−[4−(メチルスルホニルオキシメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール(実施例112より、60mg,0.15ミリモル)のアセトニトリル(1mL)溶液を加えてから、この反応物を室温で65時間撹拌した。次いで、この反応混合物をSCX−3カラム(25mLメタノールで前処理した)上にロードした。このカラムをメタノール(25mL)で洗浄して非塩基性の材料を溶出させた後で、メタノール中10% 7Nアンモニア/メタノール(60mL)で溶出させた。蒸発により、スルフィド(47mg)をゴムとして得た。
LCMSスペクトル:MH+407,保持時間2.60,方法:Monitor Base。
以下のスルフィドは、5−[4−(メチルスルホニルオキシメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール(実施例112より)と適正なチオールより、類似のやり方で製造した。
実施例122:
2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]−N,N−ジメチル−アセトアミド
2−[[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルホニル]−N,N−ジメチル−アセトアミド
2−ブロモ−N,N−ジメチル−アセトアミド(0.11ミリモル)のDMF(1mL)溶液へDMF(2mL)中の[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルファニルメタンイミダミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(0.080g,0.11ミリモル)を加えた。この溶液を水(1mL)中の水酸化ナトリウム(35mg,0.87ミリモル)で処理して、1時間振り混ぜた。溶媒を蒸発させた。残渣を音波処理と撹拌で酢酸エチル/水/塩水(4mL:2mL:1mL)に溶かした。有機物を分離して取り、水層に別の酢酸エチル抽出液(2mL)を与えた。合わせた有機物を蒸発させ、分取用HPLCにより精製してスルフィドを得て、これをジオキサン:水(3mL:0.5mL)に溶かし、3−クロロ過安息香酸(0.056g,0.13ミリモル)と、すぐに過マンガン酸ナトリウム(0.027g,0.17ミリモル)で処理した。この混合物を室温で約1時間撹拌した。この混合物をSCXクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(9mg)を得た。
LCMSスペクトル:MH+444,保持時間1.27,方法:Monitor Acid。
以下の化合物は、[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルファニルメタンイミダミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩と適正なハロゲン化アルキルより、類似のやり方で製造した。
出発材料の[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルファニルメタンイミダミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩は、以下のように製造した:
[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルファニルメタンイミダミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メチルスルファニルメタンイミダミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
[2−(1H−インドール−5−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]メタノール(実施例110より、3.27g,10.55ミリモル)をDCMに懸濁させて、塩化メタンスルホニル(1.23mL,15.82ミリモル)とトリエチルアミン(2.21mL,15.82ミリモル)で処理した。15分後、この懸濁液を蒸発させて粗製の材料として、エタノール(25mL)に再び溶かした。チオ尿素(0.882g,11.60ミリモル)を加えて、この反応物を70℃で30分間加熱した。エタノールの大部分を蒸留により除去した。残渣をエーテルで摩砕して、溶媒を捨てた。この摩砕をさらに2回繰り返して、粗生成物を固形物として得た。これを分取用HPLCより精製して、所望の化合物(1.16g)を得た。
LCMSスペクトル:MH+369,保持時間1.14,方法:Monitor Acid。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ 3.68-3.80 (8H, m), 4.42 (2H, s), 6.56 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.40-7.44 (1H, m), 7.46 (1H, d), 8.03-8.08 (1H, m), 8.52 (1H, s), 9.33 (1H, s), 9.84 (1H, s), 11.29 (1H, s)。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ 3.68-3.80 (8H, m), 4.42 (2H, s), 6.56 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.40-7.44 (1H, m), 7.46 (1H, d), 8.03-8.08 (1H, m), 8.52 (1H, s), 9.33 (1H, s), 9.84 (1H, s), 11.29 (1H, s)。
実施例173:
4−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−6−(tert−ブチルスルホニルメチル)ピリミジン
4−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−6−(tert−ブチルスルホニルメチル)ピリミジン
適正なスルフィドより、実施例44:4−(ベンゼンスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジンに類似したやり方で製造した。
LCMSスペクトル:MH+377.6,保持時間3.16,方法:Monitor Base。
NMRスペクトル: 1H NMR (500.133 MHz, DMSO) δ 1.40 (9H, s), 3.73 (8H, s), 4.51 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.48-7.51 (1H, m), 7.94 (1H,dt), 8.31 (1H, d), 8.71-8.73 (1H, m)。
NMRスペクトル: 1H NMR (500.133 MHz, DMSO) δ 1.40 (9H, s), 3.73 (8H, s), 4.51 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.48-7.51 (1H, m), 7.94 (1H,dt), 8.31 (1H, d), 8.71-8.73 (1H, m)。
出発のスルフィドは、適正なチオールを4−(クロロメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(実施例26より)と反応させることによって、実施例26:4−モルホリン−4−イル−6−(フェニルスルファニルメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジンに類似したやり方で製造した。
実施例174:
2−メチル−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール
2−メチル−5−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール
2−クロロ−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン(292mg,1ミリモル)、2−メチル−1(4−メチルフェニル)スルホニル−5−(4,4,5,5,−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドール(617mg,1.5ミリモル)、2M炭酸ナトリウム水溶液(1mL)、ジクロロ−ビス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(20mg)、及び7:3:2 DME:水:エタノール中18% DMF(3.5mL)をマイクロ波試験管に入れて、125℃まで30分間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させて、残渣を水とDCMの間で分画した。次いで、層を分離させて、水相をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、蒸発させて、オイルを得た。これをメタノール/水混合物に溶かして、水酸化ナトリウム溶液(2M,6mL)で4時間処理した。この反応物を塩酸(2M)で中和して、蒸発させた。粗製の固形物を分取用HPLCにより精製して、表題化合物(30mg)を白い固形物として得た。
LCMSスペクトル:MH+387.60,保持時間1.97,方法:Monitor Base。
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 3.09 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.68-3.91 (8H, m), 4.27 (2H, s), 6.42 (1H, s), 6.52 (1H, s), 8.21 (1H, d), 8.29 (1H, dd), 8.40 (1H, d)。
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 3.09 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.68-3.91 (8H, m), 4.27 (2H, s), 6.42 (1H, s), 6.52 (1H, s), 8.21 (1H, d), 8.29 (1H, dd), 8.40 (1H, d)。
出発材料の2−メチル−1−(4−メチルフェニル)スルホニル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドールは、以下のように製造した。
2−メチル−1−(4−メチルフェニル)スルホニル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドール
5−ブロモ−2−メチル−1−(4−メチルフェニル)スルホニル−インドール(1.095g,3ミリモル)、ビス(ピナコラート)ジボロン(915mg,3.6ミリモル)、二塩化パラジウム・ジ(dppf)ジクロロメタン錯体(25mg,0.03ミリモル)、及び酢酸カリウム(588mg,6ミリモル)をジオキサン(20mL)に懸濁させて、80℃まで10時間加熱した。次いで、この反応混合物をシリカゲルのカラムへ適用して、フラッシュクロマトグラフィー(0〜10% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(951mg)をロウ状の固形物として得た。
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 1.28 (12H, s), 2.26 (3H, s), 2.52 (3H, s), 6.26 (1H, s), 7.11 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.62 (1H, dd), 7.81 (1H, s), 8.07 (1H, d)。
5−ブロモ−2−メチル−1−(4−メチルフェニル)スルホニル−インドール
2−メチル−5−ブロモインドール(5g,23.8ミリモル)をDMF(50mL)に溶かしてから、この溶液へ水素化ナトリウム(1.05g,26.18ミリモル)を少量ずつ加えた。30分後、塩化トルエンスルホニル(5g,26.18ミリモル)を加えて、この反応物をそのまま室温で6時間撹拌した。次いで、この反応物を水へ注いで、酢酸エチルへ抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて、固形物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(0〜5%酢酸エチル/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(5.23g)を淡褐色の固形物として得た。
LCMS:M+H+364.27,保持時間3.29,方法:Monitor Base。
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (3H, s), 2.59 (3H, s), 6.55 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.41 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 7.74 (2H, d), 7.97 (1H, d)。
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (3H, s), 2.59 (3H, s), 6.55 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.41 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 7.74 (2H, d), 7.97 (1H, d)。
実施例175:
4−[(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)オキシメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
4−[(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)オキシメチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
4−(クロロメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(実施例26より)と適正な出発材料より、実施例68:4−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジンに類似したやり方で製造した。
LCMSスペクトル:MH+353.6,保持時間1.59,方法:Monitor Base。
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (s, 3H), 3.70 (s, 8H), 5.09 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.92 (td, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 11.57 (s, 1H)。
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (s, 3H), 3.70 (s, 8H), 5.09 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.92 (td, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 11.57 (s, 1H)。
実施例176:
2−(3−フリル)−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン
2−(3−フリル)−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン
2−メチルスルファニル−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジンと適正なボロン酸より、実施例1:4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−チオフェン−3−イル−ピリミジンに類似したやり方で製造した。
LCMSスペクトル:MH+324.5,保持時間1.63,方法:Monitor Base。
実施例177:
4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ナフタレン−1−イル−ピリミジン
4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−ナフタレン−1−イル−ピリミジン
2−メチルスルファニル−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジンと適正なボロン酸より、実施例1:4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−2−チオフェン−3−イル−ピリミジンに類似したやり方で製造した。
LCMSスペクトル:MH+384.6,保持時間2.16,方法:Monitor Base。
Claims (41)
- 増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、式(I):
mは、0、1、2、3又は4であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−NR4S(O)2CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、及び−NR4S(O)2−より選択されるリンカー基であり;
1YとY2は、独立して、N又はCR8であり(但し、1YとY2の一方がNであり、他方がCR8である);
R1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1-6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1-6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−SO2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、−NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、及び−NR9SO2R10より選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R2は、C1-6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、−NR11COR12、及び−NR11COCONR12R16より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR3は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、及び−NR13SO2R14より独立して選択され;
R4とR5は、独立して、水素又はC1-6アルキルであり;
又は、R1とR4は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に、5〜10員の炭素環式又は複素環式環を形成し、ここで1、2又は3の環炭素原子は、N、O又はSで置き換えられていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ビス(C1-6アルキル)アミノ、アミノC1-6アルキル、(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、ビス(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニル(C1-6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1-6アルキルスルファモイル、ビス(C1-6アルキル)スルファモイル、C1-6アルカノイルアミノ、C1-6アルカノイル(C1-6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1-6アルキルカルバモイル、及びビス(C1-6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R6とR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びC1-6アルキルより独立して選択され;
R8は、水素、ハロ、シアノ、及びC1-6アルキルより選択され;
R9とR10は、独立して、水素であるか又は、C1-6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1-6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1-6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ビス(C1-6アルキル)アミノ、アミノC1-6アルキル、(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、ビス(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニル(C1-6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1-6アルキルスルファモイル、ビス(C1-6アルキル)スルファモイル、C1-6アルカノイルアミノ、C1-6アルカノイル(C1-6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1-6アルキルカルバモイル、及びビス(C1-6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R11とR12は、独立して、水素であるか又は、C1-6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1-6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1-6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ビス(C1-6アルキル)アミノ、アミノC1-6アルキル、(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、ビス(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルカノイルアミノ、C1-6アルカノイル(C1-6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1-6アルキルカルバモイル、及びビス(C1-6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13、R14、R15、及びR16は、独立して、水素であるか又は、C1-6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1-6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1-6アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ビス(C1-6アルキル)アミノ、アミノC1-6アルキル、(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、ビス(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニル(C1-6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1-6アルキルスルファモイル、ビス(C1-6アルキル)スルファモイル、C1-6アルカノイルアミノ、C1-6アルカノイル(C1-6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1-6アルキルカルバモイル、及びビス(C1-6アルキル)カルバモイルより選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;但し、Xが−C(O)NH−であるとき、R1は、基:
- Xが、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−S(O)2NR4−、及び−NR4S(O)2−より選択されるリンカー基である、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- Xが、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、及び−S(O)2CR6R7−より選択されるリンカー基である、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R4が水素又はメチルである、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R5が水素又はメチルである、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R6が水素又はメチルである、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R7が水素又はメチルである、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R1が、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、C3-6シクロアルキルC1-4アルキル、アリールC1-4アルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、シクロへテロアルキルC1-4アルキル、ヘテロアリールC1-4アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−COR9、−CONR9R10、−NR9R10、及び−NR9COR10より選択される1以上の置換基により置換されていてもよい、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R1が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロヘキシル、−CH2CN、−CH2C(O)NH2、−CH2CH2NC(O)CH3、フェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、2−クロロ−6−フルオロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、4−ブロモ−2−フルオロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−シアノフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、4−(N−メチルアミノカルボニル)フェニル、ベンジル、4−フルオロベンジル、2−クロロベンジル、2−クロロ−6−フルオロベンジル、4−メトキシベンジル、フェネチル、3−トリフルオロフェネチル、フラン−2−イルメチル、チエン−2−イルメチル、2−ピラジン−2−イルエチル、ピリジン−3−イル、2−メチルピリジン−3−イル、及び2−アミノカルボニルピリジン−3−イルより選択される基である、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項8に記載の式(I)の化合物。
- R2が、アリール及びヘテロアリールより選択され、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、CONR11R12、−NR11R12、及び−NR11COR12より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよい、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R2が、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アザインドリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチエニルより選択され、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、−NR11R12、及び−NR11COR12より独立して選択される1以上の置換基により置換されていてもよい、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項10に記載の式(I)の化合物。
- R2が、3−(ヒドロキシメチル)フェニル、4−(ヒドロキシメチル)フェニル、4−(シアノメチル)フェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、4−フェノキシフェニル、3−ピロリジン−1−イルフェニル、3−(アミノカルボニル)フェニル、4−(ジメチルアミノカルボニル)フェニル、フラン−3−イル、チエン−3−イル、5−(ヒドロキシメチル)チエン−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、2−メトキシピリジン−5−イル、2−メトキシピリミジン−5−イル、2−メトキシナフト−6−イル、5,7−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4,8,10−テトラエニル、アザインドリル、インドール−5−イル、1−メチルインドール−5−イル、キノリン−6−イル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラン−2−イル、ジベンゾフラン−1−イル、及びベンゾチエン−3−イルである、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項11に記載の式(I)の化合物。
- R2が、アザインドリル、インドール−5−イル、ベンゾイミダゾリル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシメチルフェニル、又は4−ヒドロキシメチルフェニルである、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項12に記載の式(I)の化合物。
- 1YがCR8であり、Y2がNである、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項1〜13のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 1YがCH又はCFであり、Y2がNである、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項14に記載の式(I)の化合物。
- 1YがCHであり、Y2がNである、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項15に記載の式(I)の化合物。
- R3が非存在であるようにmが0である、増殖性疾患の治療における医薬品として使用の、請求項1〜16のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の、増殖性疾患の治療における使用のための医薬品の製造における使用。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生への使用。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生に使用のための医薬品の製造における使用。
- 抗増殖効果をヒトのような温血動物において産生するための方法であって、請求項1〜17のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を当該治療の必要な前記動物へ投与することを含む、前記方法。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、又は心臓血管系疾患をそのような治療を必要とするヒトのような温血動物において治療するための方法。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の式(I)の化合物[但し、式(I)の化合物は、以下のものではない:
4−{6−[(メチルチオ)メチル]−2−メチルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−(6−{[(4−クロロフェニル)チオ]メチル}−2−メチルピリミジン−4−イル)モルホリン;
4−(6−{[(4−クロロフェニル)チオ]メチル}−2−メチルピリミジン−4−イル)−2,6−ジメチルモルホリン;
4−{6−[(フェニルスルフィニル)メチル]−2−メチルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−(6−{[(4−クロロフェニル)スルフィニル]メチル}−2−メチルピリミジン−4−イル)モルホリン;
4−{6−[(フェニルスルホニル)メチル]−2−メチルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−(6−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]メチル}−2−メチルピリミジン−4−イル)モルホリン;
4−{6−[(メチルチオ)メチル]−2−フェニルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(フェニルチオ)メチル]−2−フェニルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−(6−{[(4−クロロフェニル)チオ]メチル}−2−フェニルピリミジン−4−イル)モルホリン;
4−(6−{[(4−クロロベンジル)チオ]メチル}−2−フェニルピリミジン−4−イル)モルホリン;
4−(6−{[(4−クロロベンジル)チオ]メチル}−2−フェニルピリミジン−4−イル)−2,6−ジメチルモルホリン;
4−{6−[(メチルスルフィニル)メチル]−2−フェニルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(フェニルスルフィニル)メチル]−2−フェニルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−(6−{[(4−クロロフェニル)スルフィニル]メチル}−2−フェニルピリミジン−4−イル)モルホリン;
4−{6−[(メチルスルホニル)メチル]−2−フェニルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(フェニルスルホニル)メチル]−2−フェニルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(メチルチオ)メチル]−2−ピリジン−2−イルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(フェニルチオ)メチル]−2−ピリジン−4−イルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−(6−{[(4−クロロフェニル)チオ]メチル}−2−ピリジン−2−イルピリミジン−4−イル)モルホリン;
4−{6−[(メチルスルホニル)メチル]−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(メチルスルホニル)メチル]−2−ピリジン−4−イルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(フェニルスルホニル)メチル]−2−ピリジン−2−イルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(フェニルスルホニル)メチル]−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(フェニルスルホニル)メチル]−2−ピリジン−4−イルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(メトキシ)メチル]−2−メチルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(メトキシ)メチル]−2−フェニルピリミジン−4−イル}モルホリン;
4−{6−[(メトキシ)メチル]−2−フェニルピリミジン−4−イル}−2,6−ジメチルモルホリン;
4−{6−[(フェノキシ)メチル]−2−(6−メチルピリド−2−イル)ピリミジン−4−イル}−2,6−ジメチルモルホリン;
N−[5−[[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイル]アミノ]−2−メチルフェニル]−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド;
N−[5−[[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイル]アミノ]−2−メチルフェニル]−6−(4−モルホリニル)−2−(トリフルオロメチル)−4−ピリミジンカルボキサミド;
N−[4−フルオロ−3−[(ピラジニルオキシ)メチル]フェニル]−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド;
4−[2−メチル−6−[(1E)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]−4−ピリミジニル]−モルホリン;
4−[6−メチル−2−[(1E)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]−4−ピリミジニル]−モルホリン;
3,4,5−トリメトキシ−N−[4−メチル−6−(4−モルホリニル)−2−ピリミジニル]−ベンズアミド;
N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド;
N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−4,6−ジ−4−モルホリニル−2−ピリジンカルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルフェニル)−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド;
N−[3−(アミノカルボニル)フェニル]−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド;
N−(4,6−ジ−4−モルホリニル−2−ピリジニル)−N’−(3−メチルフェニル)−尿素;
N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−4,6−ジ−4−モルホリニル−2−ピリジンカルボキサミド;
4,6−ジ−4−モルホリニル−N−(1,2,3−トリメチル−1H−インドール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド;
N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]−6−(4−モルホリニル)−4−ピリミジンカルボキサミド;
2,6−ジ−4−モルホリニル−N−(1,2,3−トリメチル−1H−インドール−5−イル)−4−ピリミジンカルボキサミド;
N−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド;
N−[3,4,5−トリメトキシフェニル]−2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジンカルボキサミド;
2,6−ジ−4−モルホリニル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−4−ピリミジンカルボキサミド;及び
4−[2−メチル−6−[2−(5−ニトロ−2−フリル)ビニル]−4−ピリミジニル]−モルホリン]。 - 請求項23に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含んでなる医薬組成物。
- 医薬品として使用のための、請求項23に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- Xが−SCR6R7−である、式(I)の化合物を酸化剤と反応させることによって(例えば、Oxone(登録商標)を水及びエタノールの混合溶媒系において室温で使用することによって)、Xが−S(O)2CR6R7−である請求項1に記載の式(I)の化合物を製造するための方法。
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