CN102796099A - 作为脂激酶抑制剂的咪唑并喹啉类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为脂激酶抑制剂的咪唑并喹啉类化合物。更具体而言，本发明涉及新的式(I)有机化合物、其制备方法、在人体或动物体的处置方法中的应用、其单独或与一种或多种其它具有药物活性的化合物组合在治疗炎性或阻塞性气道疾病如哮喘、通常伴随移植发生的紊乱或增殖性疾病如肿瘤疾病中的用途。

Description

作为脂激酶抑制剂的咪唑并喹啉类化合物
相关申请
本申请为2006年5月18日提交的、发明名称为“作为脂激酶抑制剂的咪唑并喹啉类”的PCT申请PCT/EP2006/004725的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2007年11月20日，申请号为200680017567.3。
技术领域
本发明涉及药学领域。具体而言，本发明涉及新的有机化合物、其制备方法、在人体或动物体的处置方法中的应用、其单独或与一种或多种其它具有药物活性的化合物组合在治疗炎性或阻塞性气道疾病如哮喘、通常伴随移植发生的紊乱或增殖性疾病如肿瘤疾病中的用途，所述肿瘤疾病可以是实体或液体的；在动物、尤其是人中治疗该疾病的方法以及这类化合物单独或与一种或多种其它具有药物活性的化合物组合在制备用于治疗所述疾病的药物制剂中的用途。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物或其互变异构体、或其可药用盐或水合物或溶剂化物，
其中
R1是萘基或苯基，其中所述的苯基被一个或两个独立地选自下组的取代基取代：
卤素；
低级烷基，未取代或被卤素、氰基、咪唑基或***基取代；
环烷基；
氨基，被一个或两个独立地选自低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基和低级烷氧基低级烷基氨基的取代基取代；
哌嗪基，未取代或被一个或两个独立地选自低级烷基和低级烷基磺酰基的取代基取代；
2-氧代-吡咯烷基；
低级烷氧基低级烷基；
咪唑基；
吡唑基；和
***基；
R2是O或S；
R3是低级烷基；
R4是吡啶基，未取代或被卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基或者未取代或被低级烷基取代的哌嗪基所取代；
未取代或被低级烷氧基取代的嘧啶基；
未取代或被卤素取代的喹啉基；
喹喔啉基；或
被烷氧基取代的苯基；
R5是氢或卤素；
n是0或1；
R6是氧化基(oxido)；条件是，如果n＝1，则载有基团R6的N-原子带有正电荷；
R7是氢或氨基。
除非另有说明，否则上下文中所用的一般术语优选在本文公开内容中具有下列含义：
前缀“低级”表示具有最多7个碳原子且包括最大值7个碳原子、尤其是最多4个碳原子且包括最大值4个碳原子的残基，所述残基是直链的或者是具有一个或多个分支的支链。
当复数形式用于化合物、盐等时，这也用于指单数化合物、盐等。
在优选的实施方案中，烷基具有最多12个碳原子，并且尤其是低级烷基。
低级烷基优选是具有1至7个且包括1和7个、优选具有1至4个且包括1和4个的烷基，为直链或支链的；优选低级烷基为丁基(如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基)、丙基(如正丙基或异丙基)、乙基或优选的甲基。
环烷基优选是再环中具有3至6个且包括3和6个碳原子的环烷基；环烷基优选是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
被卤素取代的烷基优选是全氟代烷基，如三氟甲基。
卤素尤其是氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。
由于新化合物的游离形式与它们的盐形式——包括用作中间体的那些盐(例如在新化合物的纯化或其鉴别中)——之间的密切关系，如果适当和有利的话，上下文中任何对游离化合物的称谓均应理解为包括相应的盐。
这类盐由具有碱性氮原子的式(I)化合物优选用有机或无机酸形成，例如形成酸加成盐，尤其是可药用盐。适宜的无机酸例如是氢卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。适宜的有机酸例如是羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、羟基乙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、丙二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸或枸橼酸；氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸；马来酸；羟基马来酸；甲基马来酸；环己烷羧酸；金刚烷羧酸；苯甲酸；水杨酸；4-氨基水杨酸；酞酸；苯乙酸；扁桃酸；肉桂酸；甲磺酸或乙磺酸；2-羟基乙磺酸；乙烷-1，2-二磺酸；苯磺酸；4-甲苯磺酸；2-萘磺酸；1，5-萘-二磺酸；2-或3-甲基苯磺酸；甲基硫酸；乙基硫酸；十二烷基硫酸；N-环己基氨基磺酸；N-甲基-氨基磺酸、N-乙基-氨基磺酸或N-丙基-氨基磺酸；或其它有机质子酸，如抗坏血酸。
对于分离或纯化目的，也有可能使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。但是，可以应用的只有药学上可接受的盐(即可药用盐)或游离化合物，因此它们是优选的。
R1优选是苯基，其中所述的苯基被一个或两个独立地选自下组的取代基取代：
卤素；
低级烷基，被卤素、氰基、咪唑基或***基取代；
氨基，被一个或两个独立地选自低级烷基和低级烷基磺酰基的取代基取代；
哌嗪基，其中所述的哌嗪基是未取代的或被一个或两个低级烷基取代基取代；
咪唑基；
吡唑基；和
***基。
R2优选是O。
R3优选是Me。
R4优选是嘧啶基，未取代或被卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基或者未取代或被低级烷基取代的哌嗪基所取代的吡啶基；
未取代或被卤素取代的喹啉基；
喹喔啉基；或
被烷氧基取代的苯基。
R5优选是氢。
n优选是0。
R7优选是氢。
优选的化合物是选自如下的化合物：
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-4-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-{4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-2-甲基-丙腈；
2-{4-[8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-2-甲基-丙腈；
2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈；
2-甲基-2-(4-{3-甲基-8-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-苯基)-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-{4-[8-(2-氟-喹啉-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-2-甲基-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-6-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-5-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹喔啉-6-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-乙基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丁腈；
2-乙基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丁腈；
1-[3-氟-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氟-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-氟-苯基}-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-氟-苯基}-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-苯基}-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-苯基}-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-萘-2-基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-萘-2-基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-氯-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-氯-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-邻甲苯基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-邻甲苯基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-乙基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-乙基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-甲氧基甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-甲氧基甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-5-氧基-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-5-氧基-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；
2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；
N-甲基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲磺酰胺；
甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯；
乙磺酸甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-酰胺；
乙磺酸甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-酰胺；
N-乙基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲磺酰胺；
N-乙基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲磺酰胺；
2-[4-(3-乙基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；
1-[3-氟-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氟-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-苯基)-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-苯基)-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1，2，4]***-1-基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(4-[1，2，4]***-1-基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹喔啉-6-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹喔啉-6-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-咪唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-咪唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-8-喹啉-3-基-2-硫代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-{4-[3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈；
5-{1-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基}-吡啶-2-甲腈；
2-[4-(4-氨基-3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；
1-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-环丙烷甲腈；
1-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-环丙烷甲腈；
1-{4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-环丙烷甲腈；
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹喔啉-6-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-嘧啶-5-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-嘧啶-5-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-嘧啶-5-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
5-[3-甲基-2-氧代-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲腈；
3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(4-[1，2，4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1，2，4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
5-[3-甲基-2-氧代-1-(4-[1，2，4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲腈；
8-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-嘧啶-5-基-1-(4-[1，2，4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-[1，2，4]***-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-[1，2，4]***-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(4-[1，2，4]***-1-基甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1，2，4]***-1-基甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；和
1-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
或其互变异构体、或其可药用盐或水合物或溶剂化物。
还优选式Ia化合物或其互变异构体、或其可药用盐或水合物或溶剂化物，
Figure BDA00002013212900141
其中
R1是萘基或苯基，其中所述的苯基被一个或两个独立地选自下组的取代基取代：
卤素；
低级烷基，未取代或被卤代基或氰基取代；
氨基，被一个或两个独立地选自低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基和低级烷氧基低级烷基氨基的取代基取代；
哌嗪基，其中所述的哌嗪基是未取代的或被一个或两个独立地选自低级烷基和低级烷基磺酰基的取代基取代；
2-氧代-吡咯烷基；
低级烷氧基低级烷基；
咪唑基；
吡唑基和***基；
R2是O或S；
R3是低级烷基；
R4是未取代或被低级烷氧基或者未取代或被低级烷基取代的哌嗪基所取代的吡啶基，
或未取代或被卤素取代的喹啉基，
或喹喔啉基；
R5是氢或卤素；
n是0或1；
R6是氧化基；条件是，如果n＝1，则载有基团R6的N-原子带有正电荷。
现在已经出人意料地发现，式I化合物具有有利的药理学性质，抑制脂激酶(lipid kinases)如PI3-激酶和/或PI3-激酶-相关性蛋白激酶家族(还称为PIKK，包括DNA-PK、ATM、ATR、hSMG-1和mTOR)的成员、如DNA蛋白激酶的活性，可用于治疗依赖于所述激酶活性的疾病或紊乱。
考虑到它们抑制磷脂酰肌醇3-激酶，游离或可药用盐形式的式(I)化合物可用于治疗通过PI3激酶的激活所介导的病症，如增殖性、炎性或过敏性病症，或者通常伴随移植发生的紊乱。
本发明的治疗可以是针对症状的或预防性的。
优选用于治疗增殖性疾病的式(I)化合物，所述的增殖性疾病选自良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、***癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、***癌、胰腺癌、肺癌、***癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或结肠直肠癌或者头和颈肿瘤、表皮过度增殖、银屑病、***增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、淋巴瘤、乳癌或白血病。其它疾病包括考登综合征、Lhermitte-Dudos疾病和Bannayan-Zonana综合征或其中PI3K/PKB通路被异常激活的疾病。
本发明的化合物可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，导致例如减少组织损伤、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进程。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发型哮喘、职业性哮喘和细菌感染诱发的哮喘。对哮喘的治疗还应理解为包括对例如小于4岁或5岁的个体的治疗，这些个体表现出喘鸣症状且被诊断或可诊断为“喘鸣婴儿(wheezy infants)”，这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别，目前通常鉴定为初期或早期哮喘。(为方便起见，将这种特定的哮喘病症称作“喘鸣婴儿综合征”。)
哮喘治疗中的预防功效可以通过诸如急性哮喘或支气管收缩发作的症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或气道高反应性的改善得以证实。这种功效可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少得以证实，所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或使其停止的疗法，例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防哮喘的有益作用在倾向于“早间发作(morning dipping)”的个体中特别明显。“早间发作”是一种公认的哮喘综合征，在相当大比例的哮喘中非常常见且特征在于在例如约早上4至6点的几小时之间哮喘发作，即哮喘在通常离任何预先给予的对症哮喘疗法都相当远的时间点发作。
式I化合物可用于本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症，包括急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气道疾病或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎与之相关的呼吸困难，气肿以及因其它药物治疗、特别是其它吸入药物治疗导致的气道高反应性加剧。本发明还适用于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明适用于治疗的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的肺尘埃沉着病(无论是慢性的还是急性的，该疾病常伴随有气道阻塞且因反复吸入尘埃引起，是一种炎性且通常为职业性的肺病)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺、烟尘肺和棉尘肺。
考虑到它们的抗炎活性，尤其是与抑制嗜酸性粒细胞活化相关的抗炎活性，本发明的化合物还可用于治疗嗜酸性粒细胞相关性紊乱，例如嗜酸性粒细胞增多，尤其是气道的嗜酸性粒细胞相关性紊乱(例如包括肺组织的病态嗜酸性粒细胞浸润)，包括嗜酸细胞过多(因为其影响气道和/或肺)，以及例如由
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综合征引起或与之并发的气道嗜酸细胞相关性紊乱，嗜酸细胞性肺炎，寄生物(特别是后生动物)侵扰(包括热带嗜酸细胞增多症)，支气管肺曲霉病，结节性多动脉炎(包括Churg-Strauss综合征)，嗜酸细胞性肉芽肿，和药物反应引起的影响气道的嗜酸细胞相关性紊乱。
本发明的化合物还可用于治疗皮肤的炎性或过敏性病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、局限性脱发、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、pemphisus、后天性大疱性表皮松解和其它皮肤炎性或过敏性病症。
本发明的化合物还可以用于治疗其它疾病或病症，例如具有炎性组分的疾病或病症，例如用于治疗眼部疾病或病症，例如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻子的疾病，包括过敏性鼻炎；和自身免疫反应有牵连或具有自身免疫组分或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液学紊乱(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少)；全身性红斑狼疮；多发性软骨炎；硬化病(sclerodoma)；韦格纳肉芽肿病；皮肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；斯-约综合征；特发性口炎性腹泻；自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)；内分泌性眼病；格雷夫斯病；结节病；牙槽炎；慢性过敏性肺炎；多发性硬化症；原发性胆汁性肝硬化；眼色素层炎(前和后眼色素层炎)；干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎；间质性肺纤维化；银屑病性关节炎；和肾小球肾炎(伴有或不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小变化肾病)。
而且，本发明提供了本文定义的化合物或其可药用盐或其水合物或溶剂化物在制备用于治疗增殖性疾病、炎性疾病或阻塞性呼吸***疾病或者通常伴随移植发生的疾病的药物中的用途。
式I化合物及其盐作为PI3激酶抑制剂的效力可如下证明：
在COSTAR(96孔板)的一半区域以50μl/孔的终体积进行激酶反应。分析中ATP和磷脂酰肌醇的终浓度分别为5μM和6μg/mL。加入PI3激酶p110β引发反应。每孔如下加入分析的组分：
●第2-1栏，每孔10μL受试化合物在5％DMSO中的溶液。
●在第1栏的前4个孔和第12栏的后4个孔中加入10μL 5％vol/vol DMSO来测定总活性。
●在第1栏的后4个孔和第12栏的前4个孔中加入10μL对照化合物来测定本底。
●每块板制备2ml“分析混合物”：
1.912ml HEPES分析缓冲液
8.33μL 3mM ATP储备液，给出5μM/孔的终浓度
1μL[33P]ATP，活性数据给出0.05μCi/孔
30μL 1mg/mL PI储备液，给出6μg/mL/孔的终浓度
5μL 1M MgCl2储备液，给出1mM/孔的终浓度
●每孔加入20μL分析混合物。
●每块板制备2ml“酶混合物”(x＊μL PI3激酶p110β在2ml激酶缓冲液中)。在向分析板加入期间将“酶混合物”在冰上放置。
●每孔加入20μl“酶混合物”以开始反应。
●然后将板于室温温育90分钟。
●每孔加入50μL WGA-SPA珠混悬液终止反应。
●采用TopSeal-S密封分析板，于室温温育至少60分钟。
●然后采用Jouan bench top离心机将分析板于1500rpm离心2分钟。
●采用Packard TopCount将分析板计数，每孔计数20秒。
＊酶体积将取决于所用批次的酶活性。
一些化合物显示出特定水平的针对不同的共生同源(paralogs)PI3Kα、γ和δ的选择性。
DNA-PK生物化学分析的描述：
在纯化的酶制备物和细胞核提取物中采用来自Promega的对DNA-依赖性蛋白激酶活性进行定量的试剂盒V7870进行分析。DNA-PK是对活性而言需要双链DNA(dsDNA)的核丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。dsDNA与酶的结合导致形成活化酶，并且还使得底物更接近于酶，从而允许进行磷酸化反应。
将DNA-PK X5反应缓冲液(250mM HEPES，500mM KCI，50mMMgCl2，1mM EGTA，0.5mM EDTA，5mM DTT，用KOH使pH为7.5)在去离子水中1/5稀释，加入BSA(储备液＝10mg/ml)至终浓度为0.1mg/ml。
活化缓冲液由100μg/ml小牛胸腺DNA在对照缓冲液(10mM Tris-HCl(pH 7.4)，1mM EDTA(pH 8.0))制成。
每支试管中，反应混合物由如下物质组成：2.5μl活化或对照缓冲液、5μl X5反应缓冲液、2.5μl p53-衍生的生物素化肽底物(储备液＝4mM)、0.2μlBSA(于10mg/ml储备)和5μl[γ-32P]ATP(5μl 0.5mM无放射性ATP+0.05μl Redivue[γ-32P]ATP＝Amersham AA0068-250μCi，3000Ci/mmol，10μCi/μl)。
将DNA-PK酶(Promega V5811，浓度＝100U/μL)以1/10在X1反应缓冲液中稀释，在冰上放置备用。将10.8μl稀释的酶与1.2μl 100μM化合物(由在净DMSO中的10mM储备液在水中以1/100稀释)一起于室温温育10分钟。在此期间，向在Perspex玻璃后的螺帽试管中加入15.2μl反应混合物。然后将9.8μl酶转移至含有反应混合物的试管中，于30℃孵育5分钟后，加入12.5μl终止缓冲液(7.5M盐酸胍)终止反应。
在混合孔后，每管取10μl等分试样在SAM2R生物素捕获膜上点样，将其放置干燥数分钟。然后将膜广泛洗涤以除去过量的游离[γ-32P]ATP和未生物素化的蛋白质：在200ml 2M NaCl中一次30秒，在200ml 2M NaCl中3次2分钟，在2M NaCl在1％H3PO4中的溶液中4次、每次2分钟，和在100ml去离子水中2次、每次30秒。然后将膜于室温放置风干30至60分钟。
采用镊子和剪刀将每块正方形膜分离，放入闪烁小瓶中，然后加入8ml闪烁液(Flo-Scint 6013547，来自Perkin-Elmer)。然后通过液体闪烁计数测定掺入DNA-PK生物素化肽底物中的32P的量。
本发明的化合物在阻断PI3K/PKB通路的活化中的功效可以在如下细胞设置中进行证明：
磷酸-PKB和磷酸-GSK3β的测定方案
在第1天，将U87MG细胞(ATCC号HTB-14)进行胰蛋白酶消化，在Neubauer室中计数，在新鲜的完全RPMI 1640培养基中稀释至终浓度为6×105个细胞/mL。然后将10cm组织培养皿中装入10ml细胞混悬液并温育18小时。
在第2天，弃去板中的培养基，替换以含有DMSO或抑制剂[式(I)化合物]的完全RPMI 1640培养基。接触30分钟后，通过吸取快速除去培养基，将细胞用预冷却的PBS冲洗两次。然后将细胞放置在冰上并立即溶解。然后将蛋白质样品通过SDS-PAGE溶解，转移至Immbilon-P膜，用于通过蛋白质印迹法检测内源性GSK3β、PKB、磷酸-T308-PKB和磷酸-S9-GSK3β的水平。然后将膜干燥并用聚乙烯膜覆盖，在用FluorChemTM软件(Alpha Innotech Corp)驱动的MultiImageTM Light Cabinet(AlphaInnotech Corp)中测定化学发光。
采用AlphaEasy软件对数据进行分析，采用
Figure BDA00002013212900201
(SSPI Inc，第7版本)将对照(采用DMSO以与激酶抑制剂中相同的试验条件处理的细胞)的％描绘为回归曲线(Four Parameter Logistic Cubic)，相应地测定IC50值。
也存在可证明式(I)化合物的体内抗肿瘤活性的实验。
皮下移植人成胶质细胞瘤U87MG肿瘤的雌性Harlan无胸腺nu/nu小鼠可以用于测定PDK1激酶抑制剂的抗肿瘤活性。第0天，将动物进行经口异氟烷麻醉，将大约25mg肿瘤碎片置于动物左胁皮肤下，用缝合夹关闭小的切开伤口。当肿瘤达到体积为100mm3时，将小鼠随机分组，每组6-8只动物，开始治疗。治疗进行2-3周，按照所规定的剂量经口、静脉内或腹膜内施用在适宜介质中的式(I)化合物，每天施用一次(或更低频率)。用卡尺对肿瘤每周测量两次，计算肿瘤的体积。
作为细胞系U87MG的替代选择，也可以以相同方式使用其它细胞系，例如：
●MDA-MB 468乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB 132；还参见In Vitro14，911-15[1978])；
●MDA-MB 231乳癌细胞系(ATCC No.HTB-26；还参见In Vitro 12，331[1976])；
●MDA-MB 453乳癌细胞系(ATCC No.HTB-131)；
●Colo 205结肠癌细胞系(ATCC No.CCL 222；还参见Cancer Res.38，1345-55[1978])；
●DU145***癌细胞系DU 145(ATCC No.HTB 81；还参见Cancer Res.37，4049-58[1978])，
●PC-3***癌细胞系PC-3(尤其优选；ATCC No.CRL 1435；还参见Cancer Res.40，524-34[1980])和PC-3M***癌细胞系；
●A549人肺腺癌(ATCC No.CCL 185；还参见Int.J.Cancer 17，62-70[1976])，
●NCI-H596细胞系(ATCC No.HTB 178；还参见Science 246，491-4[1989])；
●胰腺癌细胞系SUIT-2(参见Tomioka等人，Cancer Res.61，7518-24[2001])。
本发明的化合物显示出T细胞抑制活性。更具体而言，本发明的化合物阻止T细胞在例如水性溶液中的活化和/或增殖，例如根据下述测试方法所证明的。根据标准操作进行双向MLR(J.Immunol.Methods，1973，2，279和Meo T.等人，Immunological Methods，纽约，学术出版社，1979，227-39)。简言之，将来自的CBA和BALB/c小鼠的脾细胞(在平底组织培养微量滴定板中每孔1.6×105个来自各品系的细胞，总共3.2×105)在RPMI培养基中孵育，所述RPMI培养基含有10％FCS、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素(Gibco BRL，巴塞尔，瑞士)、50μM 2-巯基乙醇(Fluka，Buchs，瑞士)和系列稀释的化合物。每种受试化合物进行7个三倍稀释步骤，一式两份。孵育4天后，加入1μCi 3H-胸苷。另外孵育5小时后收集细胞，根据标准方法测定所掺入的3H-胸苷。MLR的本底值(低对照)是仅仅BALB/c细胞的增殖。从所有值中减去低对照。没有任何样品的高对照取为100％增殖。计算样品的抑制百分数，测定50％抑制所需的浓度(IC50值)。在该分析中，本发明的化合物的IC50值为1nM至10μM，优选10nM至100nM。
式(I)化合物还可以有利地与其它抗增殖化合物组合使用。这类抗增殖化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗***药；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤性抗代谢物；铂化合物；靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物和其它抗血管生成性化合物；靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物；促性激素释放素激动剂；抗雄激素药；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；双膦酸类；生物响应调节剂；抗增殖性抗体；类肝素酶(heparanase)抑制剂；Ras致癌同工型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液学恶性疾病的化合物；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂如17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010，来自ConformaTherapeutics；替莫唑胺
Figure BDA00002013212900221
驱动蛋白纺锤蛋白(kinesin spindleprotein)抑制剂，如来自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921，或来自CombinatoRx的喷他脒/氯丙嗪；MEK抑制剂如来自Array PioPharma的ARRY142886、来自AstraZeneca的AZD6244、来自Pfizer的PD181461和亚叶酸。
如本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制***生成，即将雄甾烯二酮和睾酮底物分别转化为雌酮和***的化合物。该术语包括但不限于类固醇类，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，和特别是非类固醇类，尤其是氨鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以以例如其市售形式、例如以商标AROMASIN市售的形式施用。福美坦可以以例如其市售形式、例如以商标LENTARON市售的形式施用。法倔唑可以以例如其市售形式、例如以商标AFEMA市售的形式施用。阿那曲唑可以以例如其市售形式、例如以商标ARIMIDEX市售的形式施用。来曲唑可以以例如其市售形式、例如以商标FEMARA或FEMAR市售的形式施用。氨鲁米特可以以例如其市售形式、例如以商标ORIMETEN市售的形式施用。包含为芳香酶抑制剂的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如***肿瘤。
如本文所用的术语“抗***药”涉及在***受体水平上拮抗***效应的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以以例如其市售形式、例如以商标NOLVADEX市售的形式施用。盐酸雷洛昔芬可以以例如其市售形式、例如以商标EVISTA市售的形式施用。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开的那样进行配制或者可以以例如其市售形式、例如以商标FASLODEX市售的形式施用。包含为抗***药的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗***受体阳性肿瘤，例如***肿瘤。
如本文所用的术语“抗雄激素药”涉及任何能抑制雄性激素生物效应的物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，其可以例如如US 4,636,505中所公开的那样进行配制。
如本文所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开在US 4,100,274中，可以以例如其市售形式、例如以商标ZOLADEX市售的形式施用。阿巴瑞克可以例如如US 5,843,901中所公开的那样进行配制。
如本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、gimatecan、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以以例如其市售形式、例如以商标CAMPTOSAR市售的形式施用。拓扑替康可以以例如其市售形式、例如以商标HYCAMTIN市售的形式施用。
如本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类，如阿霉素(包括脂质体制剂，例如CAELYX)、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星和奈莫柔比星，蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以以例如其市售形式、例如以商标ETOPOPHOS市售的形式施用。替尼泊苷可以以例如其市售形式、例如以商标VM 26-BRISTOL市售的形式施用。阿霉素可以以例如其市售形式、例如以商标ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN市售的形式施用。表阿霉素可以以例如其市售形式、例如以商标FARMORUBICIN市售的形式施用。伊达比星可以以例如其市售形式、例如以商标ZAVEDOS市售的形式施用。米托蒽醌可以以例如其市售形式、例如以商标NOVANTRON市售的形式施用。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类(taxanes)，例如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，例如长春花碱，尤其是硫酸长春花碱、长春花新碱，尤其硫酸长春花新碱和长春瑞滨；discodermolides；秋水仙碱；和埃坡霉素类及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以以例如其市售形式、例如以TAXOL市售的形式施用。多西他赛可以以例如其市售形式、例如以商标TAXOTERE市售的形式施用。硫酸长春花碱可以以例如其市售形式、例如以商标VINBLASTIN R.P.市售的形式施用。硫酸长春花新碱可以以例如其市售形式、例如以商标FARMISTIN市售的形式施用。Discodermolide可以例如如US 5,010,099中所公开的那样得到。还包括WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中所公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。
如本文所用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以以例如其市售形式、例如以商标CYCLOSTIN市售的形式施用。异环磷酰胺可以以例如其市售形式、例如以商标HOLOXAN市售的形式施用。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰酶并且具有抗增殖活性的化合物。这包括WO 02/22577中所公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可药用盐。还尤其包括辛二酰苯胺(suberoylanilide)异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗肿瘤性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨、吉西他滨、DNA去甲基化化合物如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙以及叶酸拮抗剂如培美曲塞。卡培他滨可以以例如其市售形式、例如以商标XELODA市售的形式施用。吉西他滨可以以例如其市售形式、例如以商标GEMZAR市售的形式施用。
如本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺-铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以以例如其市售形式、例如以商标CARBOPLAT市售的形式施用。奥沙利铂可以以例如其市售形式、例如以商标ELOXATIN市售的形式施用。
如本文所用的术语“靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物；或者靶向于/降低蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物；或者其它抗血管生成性化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或者脂激酶抑制剂，例如：
a)靶向于、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；
b)靶向于、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；
c)靶向于、降低或抑制***受体I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体的化合物，例如WO 02/092599中公所开的那些化合物；靶向于IGF-I受体或其生长因子的胞外域的抗体；
d)靶向于、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；或肝配蛋白(ephrin)B4抑制剂；
e)靶向于、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
f)靶向于、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；
g)靶向于、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物；如伊马替尼；
h)靶向于、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；
i)靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因-融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因-融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)；PD180970；AG957；NSC 680410；来自ParkeDavis的PD173955；或达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；
j)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶Raf家族成员以及MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物，尤其是US 5,093,330中所公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的实例例如包括UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，例如WO 00/09495中所公开的那些；FTIs；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；
k)靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或tyrphostin。Tyrphostin优选是低分子量(Mr＜1500)化合物，或其可药用盐，尤其是选自亚苄基丙二腈类或者S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物的化合物，更尤其是选自下组的任意化合物：Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；Tyrphostin AG1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)对映异构体；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556，AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC680410，adaphostin)；
l)靶向于、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4，为均聚物或杂二聚物)或它们的突变体的活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物，尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者与EGF或EGF相关性配体结合的化合物、蛋白质或抗体，特别是一般性地和具体地在下列文献中公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO 97/02266，例如实施例39的化合物，或者EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO97/49688、WO 97/38983、尤其是WO 96/30347(例如被称为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)；例如曲妥单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO 03/013541中所公开的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；和
m)靶向于、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Met活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或者靶向于c-Met的胞外域或与HGF结合的抗体。
其它抗血管生成性化合物包括具有其它活性机理的化合物，例如与蛋白激酶或脂激酶抑制作用无关的机理，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物有例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物有例如视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酚。
如本文所用的术语“环加氧酶抑制剂”包括但不限于例如COX-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸与衍生物，例如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸)、鲁米考昔(lumiracoxib)。
如本文所用的术语“双膦酸类”包括但不限于依替膦酸(etridonicacid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标DIDRONEL市售的形式施用。“氯膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标BONEFOS市售的形式施用。“替鲁膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标SKELID市售的形式施用。“帕米膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标AREDIATM市售的形式施用。“阿仑膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标FOSAMAX市售的形式施用。“伊班膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标BONDRANAT市售的形式施用。“利塞膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标ACTONEL市售的形式施用。“唑来膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标ZOMETA市售的形式施用。
术语“mTOR抑制剂”涉及抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司
Figure BDA00002013212900281
、依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
如本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。
如本文所用的术语“生物响应调节剂”是指淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ。
如本文所用的术语“Ras致癌同工型抑制剂”(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向于、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
如本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，例如telomestatin。
如本文所用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物有例如bengamide或其衍生物。
如本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如Bortezomid(VelcadeTM)和MLN 341。
如本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或“MMP抑制剂”包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他和其口服可生物利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用的术语“用于治疗血液学恶性疾病的药物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-b-D-***呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，例如靶向于、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。
如本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物；经由遍在蛋白质蛋白酶体途径降解、靶向于、降低或抑制HSP90客户蛋白(client protein)的化合物。靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的腺苷三磷酸酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)-格尔德霉素衍生物；其它与格尔德霉素相关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
如本文所用的术语“抗增殖性抗体”包括但不限于曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗-DM1、erbitux、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗
Figure BDA00002013212900301
PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。“抗体”意指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。
对于急性髓性白血病(AML)的治疗而言，式(I)化合物可以与标准白血病疗法组合使用，尤其是与用于治疗AML的疗法组合使用。具体而言，式(I)化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它可用于治疗AML的药物组合施用，例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
术语“抗白血病的化合物”包括例如嘧啶类似物Ara-C，它是脱氧胞苷的2′-α-羟基核糖(阿糖胞苷)衍生物。还包括嘌呤类似物次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨。
靶向于、降低或抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂活性的化合物如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)抑制组蛋白脱乙酰酶的活性。具体的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前称为FR901228)、曲古抑菌素A和US 6,552,065中所公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐和N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐，尤其是乳酸盐。
如本文所用的促生长素抑制素受体拮抗剂指靶向于、降低或抑制促生长素抑制素受体的化合物，例如奥曲肽和SOM230。
肿瘤细胞损害手段是指诸如电离放射等手段。上下文中所提及的术语“电离放射”意指以电磁射线(如X-射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)形式出现的电离放射。电离放射是在放射疗法中提供的，但是不限于此，并且是本领域已知的。参见Hellman，Principles of Radiation Therapy，Cancer，Principlesand Practice of Oncology，Devita等人编辑，第4版，第1卷，248-275页(1993)。
如本文所用的术语“EDG结合剂”指调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂类，如FTY720。
术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但不限于氟达拉滨和/或阿糖胞苷(ara-C)；6-硫鸟嘌呤；5-氟尿嘧啶；克拉屈滨；6-巯基嘌呤，尤其是与ara-C-C组合用于抗ALL；和/或喷司他丁。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物，例如Nandy等人，Acta Oncologica，第33卷，第8期，第953-961页(1994)中提及的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
如本文所用的术语“S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于US5,461,076中公开的化合物。
还包括特别是WO98/35958中所公开的那些化合物、蛋白质或VEGF的单克隆抗体，例如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐，例如琥珀酸盐，或者在WO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819和EP0769947中公开的那些；如下述文献中所述的那些：Prewett等人，Cancer Res，第59卷，第5209-5218页(1999)；Yuan等人，Proc Natl Acad Sci USA，第93卷，第14765-14770页(1996)；Zhu等人，Cancer Res，第58卷，第3209-3214页(1998)；和Mordenti等人，Toxicol Pathol，第27卷，第1期，第14-21页(1999)；WO00/37502和WO94/10202；血管抑素(ANGIOSTATIN)，O’Reilly等人，Cell，第79卷，第315-328页(1994)中所述；内皮抑素(ENDOSTATIN)，O’Reilly等人，Cell，第88卷，第277-285页(1997)中所述；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，如rhuMAb和RHUFab、VEGF适体如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgG1抗体、Angiozyme(RPI 4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
如本文所用的“光动力疗法”指采用某些被称为光敏化合物来治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括用诸如维替泊芬(VISUDYNE)和卟吩姆钠的药物进行的治疗。
如本文所用的“抑制血管的类固醇类”指阻断或抑制血管发生的药物，如阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-α-epihydrocotisol、去氧可的松、17α-羟孕酮、皮质酮、脱氧皮质酮、睾酮、雌酮和***。
含有皮质类固醇的植入物指诸如氟轻松和***的药物。
其它化疗剂包括但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物响应调节剂、优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物(miscellaneous compounds)或具有其它作用机理或未知作用机理的化合物。
本发明的化合物也可用作辅助治疗化合物用于与其它药物组合使用，如抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药，特别是用于治疗阻塞性或炎性气道疾病，例如上文所述的那些疾病，例如作为该类药物治疗活性的增效剂或者作为降低该类药物所需给药剂量或可能副作用的手段。本发明的化合物可以在固定药物组合物中与其它药物混合，或者可以在其它药物施用前、施用同时或者施用后被独立地施用。因此，本发明包括上文所述的本发明的化合物与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药的组合，所述的本发明的化合物和所述的药物在相同或不同的药物组合物中。
适宜的抗炎药物包括类固醇类，特别是糖皮质激素类如布***、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或莫米松糠酸酯，或下述文献中所述的类固醇类：WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些)、WO03/035668、WO03/048181、WO03/062259、WO03/064445、WO03/072592，非类固醇类糖皮质激素受体激动剂，如下述文献中所述的那些：WO00/00531、WO02/10143、WO03/082280、WO03/082787、WO03/104195、WO04/005229；
LTB4拮抗剂，如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247和US 5451700中所述的那些；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，如西洛司特(
Figure BDA00002013212900321
GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa HakkoKogyo)和下述文献中所述的那些：WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607和WO04/037805；A2a激动剂，如下述文献中所述的那些：EP409595A2、EP1052264、EP1241176、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、WO03/086408、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618和WO04/046083；A2b拮抗剂，如WO02/42298中所述的那些；和β-2肾上腺素受体激动剂，如阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗和尤其是福莫特罗及其可药用盐，以及WO0075114的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)，该文献引入本文作为参考，优选其实施例的化合物，尤其是下式化合物及其可药用盐：
Figure BDA00002013212900331
以及WO04/16601的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)和WO04/033412的化合物。
适宜的支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒蕈碱剂，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF 4226(Chiesi)，和格隆铵，还有WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357、WO 03/33495和WO 04/018422中所述的那些。
适宜的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮
Figure BDA00002013212900341
斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine)以及WO 03/099807、WO 04/026841和JP2004107299中所公开的那些。
本发明化合物与抗炎药的其它有用组合是与趋化因子受体拮抗剂的组合，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、特别是CCR-5的拮抗剂，如Schering-Plough的拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D、Takeda的拮抗剂如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)和以下文献中所述的CCR-5拮抗剂：US 6166037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873。
由代码号、通用名或商品名确定的活性成分的结构可以从标准汇编“默克索引”的现行版本或者从数据库例如Patents International(例如IMSWorld Publications)获得。
上述可以与式(I)化合物组合使用的化合物可以如现有技术、例如上文所引用的文献中所描述的那样进行制备和施用。
式(I)化合物还可以有利地用于与已知的治疗过程组合，例如激素类物质施用或者尤其是放射。
式(I)化合物特别可用作放射致敏剂，尤其是用于治疗对放射疗法敏感性差的癌症。
“组合”意指一种剂量单位形式的固定组合，或者用于组合施用的成套药盒，其中式(I)化合物和组合伴侣可以被在同一时间独立施用或者在一定的时间间隔内分别施用，所述时间间隔尤其允许各组合伴侣显示出合作作用，例如协同作用。
本发明还提供了药物制剂，其包含本文所定义的式I化合物或其N-氧化物或互变异构体或这类化合物的可药用盐或其水合物或溶剂化物以及至少一种可药用载体。
式I化合物可以单独或与一种或多种其它治疗性化合物组合施用，可能的组合治疗采取固定组合的形式或本发明的化合物与一种或多种其它治疗性化合物交错或相互独立施用的形式，或者固定组合与一种或多种其它治疗性化合物的组合施用。此外或另外地，式I化合物可以与化疗法、放射疗法、免疫疗法、光疗法、手术介入和这些方法的联合组合用于尤其是肿瘤治疗。长期治疗同样是可能的，如同在如上所述的其它治疗策略的背景中的辅助疗法。其它可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状态的治疗，或者甚至是化学预防性治疗，例如在处危患者中。
活性成分的剂量取决于多种因素，包括患者的类型、种属、年龄、体重、性别和医学病症；所治疗病症的严重性；施用途径；患者的肝肾功能；以及所用的具体化合物。具有普通技能的医师、临床医师或兽医可容易地确定和开出预防、对抗或阻止病症进程所需的有效量的药物。在产生功效的范围内获得药物浓度的最佳精密度要求基于药物对靶位的可达到性的动力学的方法。这包括考虑药物的分布、平衡和消除。
式I化合物或其可药用盐施用于温血动物、例如体重为70kg的人的剂量优选为每人每天约3mg至约5g，更优选约10mg至约1.5g，最优选约100mg至约1000mg，分为优选1至3个可以例如是相同大小的单剂量。通常，儿童接受成人剂量的一半。
本发明的化合物可通过任意常规途径施用，特别是经胃肠道外如以可注射溶液或混悬剂、经肠如口服、例如以片剂或胶囊剂形式、局部如以洗剂、凝胶、软膏或乳剂形式或以鼻或栓剂形式施用。局部施用是例如施用于皮肤。局部施用的另一种形式是施用于眼。包含本发明的化合物和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可以以常规方法、通过与可药用载体或稀释剂混合来制备。
本发明还涉及包含有效量、尤其是有效治疗上述紊乱之一的量的式I化合物或其N-氧化物或互变异构体以及可药用载体的药物组合物，所述载体适于局部、经肠如口服或直肠或者胃肠道外施用，并且可以是无机或有机的、固体或液体的。用于口服施用的尤其是包含活性成分和稀释剂如乳糖、葡萄糖、甘露醇和/或甘油和/或润滑剂和/或聚乙二醇的片剂或明胶胶囊。片剂还可以包含粘合剂，如硅酸镁铝、淀粉如玉米淀粉、小麦淀粉或米淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，以及如果需要的话，还包含崩解剂如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠和/或泡腾合剂或吸收剂、染剂、矫味剂和甜味剂。还有可能使用可经胃肠道外施用的组合物形式或者输注溶液形式的本发明的具有药理活性的化合物。药物组合物可以是灭菌的和/或可以包含赋形剂如防腐剂、稳定剂、润湿性化合物和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。本发明的药物组合物如果需要的话可以包含其它具有药理活性的物质，其可以以本身已知的方法、例如通过常规的混合、制粒、confectioning、溶解或冷冻干燥方法来制备，包含约1％至99％、尤其是约1％至约20％的活性成分。
另外，本发明提供了用于人体或动物体的治疗方法的式I化合物或其N-氧化物或互变异构体或这类化合物的可药用盐。
本发明还提供了式I化合物或其互变异构体或这类化合物的可药用盐在制备用于治疗增殖性疾病、炎性疾病或阻塞性气道疾病或者通常伴随移植发生的紊乱的药物中的用途。
此外，本发明涉及治疗对脂激酶和/或PI3-激酶-相关性蛋白激酶、特别是PI3激酶和/或DNA蛋白激酶活性的抑制有响应的增殖性疾病的方法，该方法包括给需要这类治疗的温血动物、特别是人施用有效对抗所述疾病的量的式I化合物或其N-氧化物或其互变异构体、或其可药用盐或水合物或溶剂化物，其中基团和符号如上文所定义。
而且，本发明涉及用于治疗包括人在内的温血动物的实体瘤或液体瘤的药物组合物，其包含有效对抗肿瘤的量的如上所述的式I化合物或该化合物的可药用盐以及药用载体。
本发明还提供了制备权利要求1的式I化合物或其可药用盐的方法，其特征在于式II的咪唑并喹啉衍生物。
本发明的化合物可通过本身已知的方法(虽然迄今未用于本发明的新化合物)、尤其是通过特征如下的方法来制备：对于合成式I化合物，其中符号R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如式I中定义，使式II化合物
Figure BDA00002013212900371
其中R1、R2、R3、R5、R6和n如式I化合物中定义，
与式III硼酸反应，
R4-B(OH)2    (III)
或与式IIIa化合物反应，
Figure BDA00002013212900372
其中R4如式I化合物中定义；该反应在碱和催化剂的存在下、在适宜溶剂中进行；
其中上述式II和III的原料化合物也可以按需要以官能团被保护的形式和/或以盐形式存在，前提是存在成盐基团并且盐形式的反应是可能的；
除去式I化合物的被保护衍生物中的任意保护基；
并且如果希望的话，将可获得的式I化合物转化为另一种式I化合物或其N-氧化物，将游离的式I化合物转化为盐，将可获得的式I化合物的盐转化为游离化合物或另一种盐，和/或将同分异构的式I化合物的混合物分离为单一异构体。
方法详述
在下文更详细的方法描述中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如式I化合物中定义，另有指示除外。
式II和III化合物的反应优选在Suzuki-反应的条件下进行，优选在极性质子惰性溶剂如DMF和水的混合物中，在催化剂、尤其是贵金属催化剂如钯(II)、优选双(三苯膦)二氯化钯(II)的存在下，在碱如碳酸钾的存在下进行。
保护基
如果式II或III化合物中的一个和多个其它官能团如羧基、羟基、氨基或巯基被保护或需要被保护(因为它们不应当参与反应)，则它们是通常用于合成肽化合物、头孢菌素类和青霉素类以及核酸衍生物和糖的这类基团。
保护基可以已经存在于前体中，应当保护有关官能团避免发生不希望的继发反应，如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂化和类似反应。保护基的特征是它们易于被释放出，即，不发生不希望的继发反应，通常通过乙酰水解、protonolysis、溶剂解、还原、光解或者还有通过酶活性，例如在类似于生理学条件的条件下，并且特征是它们不存在于终产物中。专业人员知晓或能够容易地确立哪些保护基适于上下文所提及的反应。
这类保护基对这类官能团的保护、保护基自身以及它们的除去反应在例如标准参考著作中有描述，例如J.F.W.McOmie，“Protective Groups inOrganic Chemistry”，Plenum出版社，伦敦和纽约1973，在T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”中，Wiley，纽约1981，在“Peptides”中；第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约，1981，在“Methoden der organischen Chemie”(有机化学方法)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，在H.-D.Jakubke和H.Jescheit，“
Figure BDA00002013212900381
Peptide，Proteine”(氨基酸、肽和蛋白质)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basel 1982，和在Jochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide undDerivate”(碳水化合物化学：单糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。
另外的方法步骤
在酌情进行的另外的方法步骤中，不应当参与反应的原料化合物的官能团可以以未保护的形式存在，或者可以被保护，例如被一个或多个上文在“保护基”中提及的保护基所保护。然后根据其中所述的方法之一全部或部分地除去保护基。
具有成盐基团的式I化合物的盐可以以本身已知的方法来制备。由此式I化合物的酸加成盐可以通过用酸或用适宜的阴离子交换试剂来获得。与两个酸分子形成的盐(例如式I化合物的二卤化物)也可以转化为每化合物具有一个酸分子的盐(例如单卤化物)；这可以通过加热熔融来进行，例如通过在高真空下在升高温度、例如130至170℃下加热固体，每分子式I化合物释放出一个酸分子。
盐通常可以转化为游离化合物，例如通过用适宜的碱性化合物、例如用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物、通常是碳酸钾和氢氧化钠进行处理。
立体异构的混合物如非对映异构体的混合物可通过本身已知的方法通过适宜的分离方法分离为它们相应的异构体。非对映异构体混合物例如可以通过分步结晶、色谱法、溶剂分配和类似方法分离为它们的单一非对映异构体。该分离可以在原料化合物水平或者在式I化合物本身的水平上发生。对映异构体可以通过形成非对映异构的盐来分离，例如通过与对映异构纯的手性酸形成盐或通过采用具有手性配体的色谱底物的色谱法、例如通过HPLC来分离。
其中R2是O的式I化合物可转化为其中R2是S的单一化合物，例如通过采用适当硫化合物，例如采用与Lawesson’s试剂(2，4-双-(4-甲氧基苯基)2，4-二硫代-1，2，3，4-二硫杂磷杂phetan)在适当溶剂如二
Figure BDA00002013212900391
烷中反应。
应当强调，类似于本章节提及的转化的反应也可以在适当中间体的水平上发生。
通用方法条件
所有上述方法步骤均可以在已知的反应条件下进行，优选具体提及的那些反应条件，不存在或者通常存在溶剂或稀释剂，优选对所用试剂而言是惰性的并且可溶解它们的溶剂或稀释剂；不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂，例如离子交换剂，通常是阳离子交换剂，例如H+型阳离子交换剂，这取决于反应和/或反应物的性质；在降低的、正常的或升高的温度下，例如-100℃至约190℃的温度，优选约-80℃至约150℃的温度，例如-80℃至-60℃、室温、-20℃至40℃或所用溶剂的沸点；在大气压下或者在密封的容器中，如果适当的话在压力下，和/或在惰性气氛中，例如在氩或氮气氛下。
盐可以存在于所有原料化合物和短暂存在的化合物中，如果它们含有成盐基团的话。盐还可以在这类化合物的反应期间存在，条件是反应不因此受干扰。
在反应的所有阶段，所生成的异构体混合物可以被分离为它们的单一异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或者分离为任意的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体混合物，通常如“另外的方法步骤”所述的方法进行分离。
可以从中选择的适合于所述反应的溶剂包括例如水；酯，通常是低级烷基-低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚，通常是脂族醚，例如***，或环状醚，例如四氢呋喃；液体芳族烃，通常是苯或甲苯；醇，通常是甲醇、乙醇或1-或2-丙醇、1-丁醇；腈，通常是乙腈；卤代烃，通常是二氯甲烷；酸酰胺，通常是二甲基甲酰胺；碱，通常是含氮杂环碱，例如吡啶；羧酸，通常是低级烷烃羧酸，例如乙酸；羧酸酸酐，通常是低级烷烃羧酸酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃，通常是环己烷、己烷或异戊烷；或者这些溶剂的混合物，例如水溶液，方法描述中另有说明者除外。这类溶剂混合物还可以用于加工处理中，例如色谱处理或分配中。
式I化合物、包括它们的盐还可以以水合物的形式被获得，或者它们的晶体可以例如包含用于结晶的溶剂(作为溶剂化物存在)。
在优选的实施方案中，式I化合物按照或类似于实施例中所述的方法和方法步骤来制备。
原料
新的原料和/或中间体以及它们的制备方法同样是本发明的主题。在优选的实施方案中，使用这类原料，选择反应条件以便于获得优选的化合物。
式II和III原料是已知的，可自商业途径获得，或者可类似于或按照本领域已知的方法来合成。
例如，其中n是0的式II化合物可如下制备：在碱如氢氧化钠的存在下，在适宜的溶剂、如二氯甲烷和水的混合物中，优选在相转移催化剂如四丁基溴化铵的存在下，在0℃至50℃、优选在室温下，使式IV的氨基化合物
其中R1、R2和R5如式I中定义，
与式V化合物进行烷基化反应，
R3-X    (V)
其中R3如式I中定义，且X是卤素或其它适宜的离去基。
其中n是0的式II化合物可转化为其中n是1的各自的化合物，例如通过采用适当氧化剂，例如采用与间氯过苯甲酸在适当溶剂如二氯甲烷中于室温反应。
其中R2是O的式IV化合物可如下制备：在碱如三乙胺的存在下，在适当溶剂如二氯甲烷中，用氯甲酸三氯甲基酯使式VI的二氨基化合物进行环化，
Figure BDA00002013212900412
其中R1和R5如式I中定义。
式VI化合物可如下制备：使式VII的硝基化合物还原，
Figure BDA00002013212900421
其中R1和R5如式I中定义。
还原反应优选在适宜还原剂如氢的存在下、在适当催化剂如阮内镍的存在下、在压力下如在1.1至2巴的压力下、在适当溶剂如醇或醚、如甲醇和四氢呋喃或其混合物中进行。反应温度优选为0至80℃，尤其是15至30℃。
式VII化合物可如下制备：使化合物VIII
Figure BDA00002013212900422
其中R5如式I化合物中定义，且Y是卤素或其它适宜的离去基，
与式IX化合物在0℃至50℃的温度下、优选在室温下在适宜溶剂如乙酸中反应，
R1-NH2    (IX)
其中R1如式I化合物中定义。
所有剩余的原料如式III、IV和V的原料是已知的，能按照已知的方法来制备或者可自商业途径获得；特别地，它们可采用实施例中所述的方法来制备。
缩写：
EtOAc    乙酸乙酯
Me       甲基
m.p.     熔点
Boc      叔丁氧羰基
conc.    浓
DMF       N，N-二甲基甲酰胺
ES-MS     电雾化质谱法
Grad      梯度
h         小时
HPLC      高压液相色谱法
l         升
min       分钟
MS        质谱法
Prep.HPLC 制备型HPLC反相C18
sat.      饱和
rt        室温
tret      HPLC保留时间(分钟)
TFA       三氟乙酸
THF       四氢呋喃
具体实施方式
下述实施例用于解释本发明，而不限制本发明的范围。
温度以摄氏度(℃)测定。除非另有说明，否则反应在室温(RT)下进行。
溶剂比例(例如在洗脱剂或溶剂混合物中)以体积/体积(v/v)给出。
HPLC线性梯度在A＝H2O/TFA 1000∶1和B＝乙腈/TFA 1000∶1之间
Grad 1：4.5分钟2-100％B，1分钟100％B；柱：ChromolithPerformance 100mm×4.5mm(Merck，Darmstadt，德国)；流速2ml/min。于215nM检测
Grad 2：5分钟2-100％B，2分钟100％B；柱：Nucleosil C18反相；150mm×4.6mm(SMT，Burkard Instruments，Dietikon，瑞士)；流速：2.0ml/min。于215nm检测。
实施例1
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-4-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈
Figure BDA00002013212900441
将37mg(0.3mmol)4-吡啶硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士)、8mg双(三苯膦)二氯化钯(II)(Fluka，Buchs，瑞士)和0.5ml 1M Na2CO3溶液加入84mg(0.2mmol)2-[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈(实施例1i)在2ml DMF中的溶液中。将混合物于100℃搅拌1小时。此后，混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取(2×)。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物装载在硅胶上，通过快速色谱法纯化(CH2Cl2-MeOH 97∶3至18∶1)，得到标题化合物，为灰白色固体。ES-MS：420(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.40min(Grad 1)。
实施例1a
5-溴-2-(2-硝基-乙烯基氨基)-苯甲酸
Figure BDA00002013212900442
将25g(16mmol)2-氨基-5-溴-苯甲酸(Fluka，Buchs，瑞士)在H2O-HCl(37％)(10∶1)中的混悬液搅拌8h，然后过滤(溶液A)。历经10分钟将8.17g(255mmol)硝基甲烷(Fluka，Buchs，瑞士)加入冰浴冷却的35g冰和15.3g(382mmol)NaOH的混合物中。于0℃搅拌1h和于室温搅拌1h后，将溶液于0℃加入28g冰和42ml HCl(37％)中(溶液B)。将溶液A和B合并，反应混合物于室温搅拌18h。滤出黄色沉淀，用水洗涤，于40℃真空干燥，得到标题化合物。ES-MS：287，289(M+H)+，Br模式；1H NMR(DMSO-d6)：δ13.7-14.6/br s(1H)，12.94/d(1H)，8.07/d(1H)，8.03/dd(1H)，7.83/dd(1H)，7.71/d(1H)，6.76/d(1H)。
实施例1b
6-溴-3-硝基-喹啉-4-酚
Figure BDA00002013212900451
于120℃将29g(101mmol)5-溴-2-(2-硝基-乙烯基氨基)-苯甲酸(实施例1a)和11.9g(121mmol)乙酸钾在129ml(152mmol)乙酸酐中搅拌1.5h。滤出沉淀，用乙酸洗涤直至滤液无色，然后用水洗涤，真空干燥，得到标题化合物。ES-MS：269，271(M+H)+，Br模式；分析型HPLC：tret＝2.70min(Grad 1)。
实施例1c
6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉
Figure BDA00002013212900452
于120℃将20g(74.3mmol)6-溴-3-硝基-喹啉-4-酚(实施例1b)在150ml(1.63mol)POCl3中搅拌45min。将混合物冷却至室温，缓慢倒入冰水中。滤出沉淀，用冰水洗涤，溶于CH2Cl2中。有机相用冷盐水洗涤，弃去水相。经MgSO4干燥后，将有机溶剂蒸发至干，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ9.20/s(1H)，8.54/d(1H)，8.04/d(1H)，7.96/dd(1H)；分析型HPLC：tret＝4.32min(Grad 1)。
实施例1d
2-甲基-2-(4-硝基-苯基)-丙腈
Figure BDA00002013212900461
向在125ml CH2Cl2中的15g(92.5mmol)(4-硝基-苯基)-乙腈(Fluka，Buchs，瑞士)、1.64mg(5.09mmol)四丁基溴化铵(Fluka，Buchs，瑞士)和43.3g(305mmol)碘甲烷中加入在125ml水中的10g(250mmol)NaOH。将反应混合物于室温搅拌20h。此后，分离有机层，经MgSO4干燥，蒸发至干。残余物溶于***，用黑炭处理30min，经硅藻土过滤，真空蒸发，得到标题化合物，为浅黄色固体。分析型HPLC：tret＝3.60分钟(Grad 1)。
实施例1e
(2-(4-氨基-苯基)-2-甲基-丙腈
Figure BDA00002013212900462
于室温和1.1巴H2下，将16g(84.1mmol)2-甲基-2-(4-硝基-苯基)-丙腈(实施例1d)和4.16g阮内镍在160ml THF-MeOH(1∶1)中振摇12h。反应完全后，滤出催化剂，滤液蒸发至干。残余物通过快速硅胶色谱法纯化(己烷-EtOAc 3∶1至1∶2)，得到标题化合物，为油状物。ES-MS：161(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.13分钟(Grad 1)。
实施例1f
2-[4-(6-溴-3-硝基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-2-甲基-丙腈
Figure BDA00002013212900471
将18g(62.6mmol)6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)和11g(68.9mmol)(2-(4-氨基-苯基)-2-甲基-丙腈(实施例1e)溶于350ml乙酸中并搅拌2h。此后，加入水，滤出黄色沉淀，用水洗涤。将固体溶于EtOAc-THF(1∶1)中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥。有机相蒸发至干，得到标题化合物，为黄色固体。ES-MS：411，413(M+H)+，Br模式；分析型HPLC：tret＝3.69min(Grad 1)。
实施例1g
2-[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基]-2-甲基-丙腈
在1.1巴H2下，在8.35g阮内镍存在下，将24g(58.4mmol)2-[4-(6-溴-3-硝基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-2-甲基-丙腈(实施例1e)在300ml MeOH-THF(1∶1)中振摇1h。反应完全后，滤出催化剂，滤液蒸发至干，得到标题化合物，为黄色泡沫。ES-MS：381，383(M+H)+，Br模式；分析型HPLC：tret＝3.21min(Grad 1)。
实施例1h
2-[4-(8-溴-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈
Figure BDA00002013212900481
将5g(13.1mmol)2-[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基]-2-甲基-丙腈(实施例1g)和1.59g(15.7mmol)三乙胺在120ml CH2Cl2中的溶液历经40分钟加入用冰浴冷却至0℃的2.85g(14.4mmol)氯甲酸三氯甲基酯(Fluka，Buchs，瑞士)在80ml CH2Cl2中的溶液中。反应混合物于该温度搅拌20min，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭，搅拌5min，用CH2Cl2萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，得到标题化合物粗品，为褐色固体。ES-MS：407，409(M+H)+，Br模式；分析型HPLC：tret＝3.05min(Grad1)。
实施例1i
2-[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈
Figure BDA00002013212900482
向3.45g(8.47mmol)2-[4-(8-溴-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈(实施例1h)、1.8g(12.7mmol)碘甲烷(Fluka，Buchs，瑞士)和273mg(0.847mmol)四丁基溴化铵(Fluka，Buchs，瑞士)在170mlCH2Cl2中的溶液中加入508mg(12.7mmol)NaOH(Fluka，Buchs，瑞士)在85ml H2O中的溶液。反应混合物搅拌2天，加入在5ml H2O中的900mg(6.35mmol)碘甲烷和254mg(6.35mmol)NaOH。反应混合物于室温搅拌1天。此后，反应物用H2O淬灭，用CH2Cl2萃取(2×)。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，得到标题化合物，为浅褐色固体。ES-MS：421，423(M+H)+，Br模式；分析型HPLC：tret＝3.15min(Grad 1)。
以类似于实施例1的方式，通过使2-[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈(实施例1i)与适当硼酸反应，制得下述化合物(表1)：
实施例2：3-吡啶硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士)
实施例3：4-甲氧基-3-吡啶基硼酸(Frontier Scientific，Logan，USA)
实施例4：3-甲氧基吡啶-5-硼酸pinecol酯(Frontier Scientific，Logan，USA)
实施例5：4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CB Research & Development，New Castle，USA)
实施例6：1-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪(Oakwood Products，West Columbia，USA)
实施例7：3-喹啉硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士)
实施例8：2-氟喹啉-3-硼酸(Lancaster，Morecambe，UK)
实施例9：6-喹啉硼酸(Asychem，Durham，USA)
实施例10：5-喹啉硼酸(Asychem，Durham，USA)，和
实施例11：6-苯并吡嗪硼酸盐酸盐(Asychem，Durham，USA)
表1
Figure BDA00002013212900491
Figure BDA00002013212900501
以类似于实施例1的方式，通过使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与2-(4-氨基-苯基)-2-乙基-丁腈(实施例12a)以及与适当硼酸反应，制得下述化合物(表2)：
表2
实施例12a
2-(4-氨基-苯基)-2-乙基-丁腈
以类似于实施例1e的方式，采用实施例1d中的碘乙烷(Fluka，Buchs，瑞士)，制得标题化合物。标题化合物：ES-MS：189(M+H)+，Br模式；分析型HPLC：tret＝2.50min(Grad 1)。
以类似于实施例1的方式，通过使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与1-(4-氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-2-酮(实施例14a)以及与适当硼酸反应，制得下述化合物(表3)：
表3
Figure BDA00002013212900512
实施例14a
1-(4-氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-2-酮
将650mg(2.9mmol)1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-酮(实施例14b)和65mg Pd/C 10％在15ml MeOH/THF(1∶1)中在1.1巴H2下于室温振摇2小时。反应完全后，滤出催化剂，将滤液真空蒸发，得到标题化合物，为灰白色固体。ES-MS：195(M+H)+；分析型HPLC：tret＝1.91分钟(Grad 1)。
实施例14b
1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-酮
于0℃向在10ml DMF中的468mg(5.5mmol)2-吡咯烷酮(Fluka，Buchs，瑞士)中加入240mg(5.5mmol)55％NaH油分散液。将反应混合物于0℃搅拌30分钟和于室温搅拌30分钟。此后，加入795mg(5mmol)3，4-二氟硝基苯(Aldrich，Buchs，瑞士)，反应混合物于室温搅拌1小时。反应混合物用1M HCl水溶液淬灭，用EtOAc萃取(2×)。有机层用饱和NaHCO3水溶液和用盐水(3×)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过快速硅胶色谱法纯化(己烷-EtOAc 5∶1至1∶3)，得到标题化合物，为固体。ES-MS：225(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.99分钟(Grad 1)。
以类似于实施例1的方式，通过使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-2-酮(实施例16a)以及与适当硼酸反应，制得下述化合物(表4)：
表4
Figure BDA00002013212900521
实施例16a
1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-2-酮
以类似于实施例14a的方式，以1-(4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-酮(Acros，Basel，瑞士)为原料，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：177(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.71分钟(Grad 1)。
以类似于实施例1的方式，通过使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与2-氟-N1，N1-双-(2-甲氧基-乙基)-苯-1，4-二胺(实施例18a)以及与适当的硼酸反应，制得下述化合物(表5)：
表5
实施例18a
2-氟-N1，N1-双-(2-甲氧基-乙基)-苯-1，4-二胺
以类似于实施例14a的方式，以(2-氟-4-硝基-苯基)-双-(2-甲氧基-乙基)-胺(实施例18b)为原料，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：243(M+H)+；分析型HPLC：tret＝1.98分钟(Grad 1)。
实施例18b
(2-氟-4-硝基-苯基)-双-(2-甲氧基-乙基)-胺
将1.13g(7.1mmol)3，4-二氟硝基苯(Aldrich，Buchs，瑞士)、1.04g(7.81mmol)双(2-甲氧基乙基)胺(Fluka，Buchs，瑞士)和1.96g(14.2mmol)K2CO3在7ml DMSO中于室温搅拌1.5小时，然后于80℃加热4小时。反应混合物用H2O淬灭，用EtOAc萃取(2×)。有机层用盐水(3×)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过快速硅胶色谱法纯化(己烷-EtOAc6∶1至5∶1)，得到标题化合物，为黄色油。ES-MS：273(M+H)+。
以类似于实施例1的方式，通过使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-苯-1，4-二胺(实施例20a)以及与适当的硼酸反应，制得下述化合物(表6)：
表6
Figure BDA00002013212900541
实施例20a
N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-苯-1，4-二胺
以类似于实施例18b的方式，以4-氟硝基苯(Aldrich，Buchs，瑞士)为原料，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：225(M+H)+；分析型HPLC：tret＝1.94分钟(Grad 1)。
以类似于实施例1的方式，通过使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与2-萘基胺(Aldrich，Buchs，瑞士)以及与适当的硼酸反应，制得下述化合物(表7)：
表7
Figure BDA00002013212900542
Figure BDA00002013212900551
以类似于实施例1的方式，通过使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与2-氯苯胺(Fluka，Buchs，瑞士)以及与适当的硼酸反应，制得下述化合物(表8)：
表8
Figure BDA00002013212900552
以类似于实施例1的方式，通过使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与2-甲苯胺(Fluka，Buchs，瑞士)以及与适当的硼酸反应，制得下述化合物(表9)：
表9
以类似于实施例1的方式，通过使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与2-乙基苯胺(Aldrich，Buchs，瑞士)以及与适当的硼酸反应，制得下述化合物(表10)：
表10
Figure BDA00002013212900561
以类似于实施例1的方式，通过使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与2-三氟甲基苯胺(Fluka，Buchs，瑞士)以及与适当的硼酸反应，制得下述化合物(表11)：
表11
Figure BDA00002013212900562
以类似于实施例1的方式，通过使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与4-氟-2-甲基苯胺(Aldrich，Buchs，瑞士)以及与适当的硼酸反应，制得下述化合物(表12)：
表12
Figure BDA00002013212900563
以类似于实施例1的方式，通过使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与2-氯-4-氟苯胺(Aldrich，Buchs，瑞士)以及与适当的硼酸反应，制得下述化合物(表13)：
表13
Figure BDA00002013212900571
以类似于实施例1的方式，通过使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与3-氯苯胺(Fluka，Buchs，瑞士)以及与适当的硼酸反应，制得下述化合物(表14)：
表14
Figure BDA00002013212900572
以类似于实施例1的方式，通过使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与3-三氟甲基苯胺(Fluka，Buchs，瑞士)以及与适当的硼酸反应，制得下述化合物(表15)：
表15
Figure BDA00002013212900573
Figure BDA00002013212900581
以类似于实施例1的方式，通过使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与4-甲氧基甲基苯胺(实施例38a)以及与适当的硼酸反应，制得下述化合物(表16)：
表16
Figure BDA00002013212900582
实施例40a
4-甲氧基甲基苯胺
标题化合物是文献中已知的(在Journal of Chemical Society.PerkinTrans I，2001，p.955中述及)。标题化合物：ES-MS：138(M+H)+；分析型HPLC：tret＝1.76min(Grad 1)。
以类似于实施例1的方式，通过使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与2-氯-4-(2-甲氧基-乙基)-苯基胺(实施例42a)以及与适当的硼酸反应，制得下述化合物(表17)：
表17
Figure BDA00002013212900591
实施例42a
2-氯-4-(2-甲氧基-乙基)-苯基胺
于室温将2g(13.2mmol)4-(2-甲氧基-乙基)-苯基胺(实施例42b)和1.85g(13.9mmol)N-氯琥珀酰亚胺(Aldrich，Buchs，瑞士)在26ml异丙醇中搅拌30min。反应混合物蒸发至干，残余物加入EtOAc中。有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤(2×)，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过快速硅胶色谱法纯化(己烷-EtOAc 5∶1至2∶1)，得到标题化合物，为油状物。ES-MS：186(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.42分钟(Grad 1)。
实施例42b
4-(2-甲氧基-乙基)-苯基胺
标题化合物是文献中已知的(在Synthetic communications，1985，15，p.1131中述及)。标题化合物：ES-MS：152(M+H)+；分析型HPLC：tret＝1.84min(Grad 1)。
以类似于实施例1的方式，通过使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与4-(2-甲氧基-乙基)-苯基胺(实施例42b)以及与适当的硼酸反应，制得下述化合物(表18)：
表18
Figure BDA00002013212900592
以类似于实施例1的方式，采用2-[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-5-氧基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈(实施例46a)与适当的硼酸反应，制得下述化合物(表19)：
表19
Figure BDA00002013212900601
实施例46a
2-[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-5-氧基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈
将880mg(2.09mmol)2-[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈(实施例1i)和696mg(2.3mmol)间氯过苯甲酸(Aldrich，Buchs，瑞士)在40ml CH2Cl2中于室温搅拌2小时。将反应混合物用10％Na2CO3水溶液淬灭，用CH2Cl2(2×)萃取。有机层用10％Na2CO3水溶液和用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物在热EtOAc中研磨，然后冷却至-18℃并过滤，得到标题化合物，为黄色固体。ES-MS：437，439(M+H)+，Br模式；分析型HPLC：tret＝3.45min(Grad 1)。
以类似于实施例1的方式，采用6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基-喹啉(实施例48a)和所需的硼酸，制得下述化合物(表20)：
表20
Figure BDA00002013212900611
实施例48a
6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基-喹啉
以类似于实施例1c的方式，以2-氨基-5-溴-4-氟-苯甲酸为原料，制得标题化合物(ES-MS：232，234M-H，Br模式；合成在Macromolecules中述及，1997，30，p.1964)。标题化合物：分析型HPLC：tret＝4.07min(Grad 1)。
实施例50
N-甲基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲磺酰胺
将62mg(0.128mmol)甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例50a)用2.5ml 1M HCl在二
Figure BDA00002013212900612
烷中于室温处理1小时，然后将溶液蒸发至干。残余物与414μl(5.13mmol)吡啶和66mg(0.579mmol)甲磺酰氯(Fluka，Buchs，瑞士)一起加入2ml CH2Cl2中。将溶液于室温搅拌17.5小时，然后加入15mg(0.129mmol)甲磺酰氯，将反应混合物于室温搅拌5.5小时。将反应物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用CH2Cl2(2×)萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体。ES-MS：460(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.25min(Grad 1)。
实施例50a
甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
以类似于实施例1的方式，通过使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)与(4-氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(Fluka，Buchs，瑞士)反应和采用3-pyrine硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士)，制得标题化合物。标题化合物：ES-MS：482(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.77min(Grad 1)。
实施例51
甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
以类似于实施例50的方式，采用3-喹啉硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士)，制得标题化合物。标题化合物：ES-MS：510(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.65min(Grad 1)。
以类似于实施例50的方式，通过采用乙磺酰氯(Fluka，Buchs，瑞士)和与适当的硼酸，制得下述化合物(表21)。
表21
Figure BDA00002013212900621
以类似于实施例50的方式，通过分别采用乙基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯或乙基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯，制得下述化合物(分别为ES-MS：496(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.88min(Grad 1)或ES-MS：546(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.29min(Grad 1))(表22)。
表22
实施例56
2-[4-(3-乙基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈
以类似于实施例1的方式，通过使2-[4-(8-溴-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈(实施例1h)与碘乙烷(Fluka，Buchs，瑞士)反应和采用3-吡啶硼酸，制得标题化合物。ES-MS：434(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.55min(Grad 1)。
实施例57
1-[3-氟-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
以类似于实施例1的方式，采用3-氟-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基胺(实施例57a)和3-喹啉硼酸，制得标题化合物。标题化合物：ES-MS：583.5(M+H)+；分析型HPLC：tret＝4.12分钟(Grad 2)。
实施例57a
3-氟-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基胺
以类似于实施例14a的方式，采用1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-甲磺酰基-哌嗪(实施例57b)，制得标题化合物。标题化合物：ES-MS：274.3(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.50分钟(Grad 2)。
实施例57b
1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-甲磺酰基-哌嗪
以类似于实施例18b的方式，采用1-甲磺酰基-哌嗪(ChemBridgeCorporation，San Diego，USA)，制得标题化合物。标题化合物：ES-MS：304.3(M+H)+；分析型HPLC：tret＝4.94分钟(Grad 2)。
实施例58
1-[3-氟-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
以类似于实施例57的方式，采用3-吡啶硼酸，制得标题化合物。标题化合物：ES-MS：533.4(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.75分钟(Grad 2)。
实施例59
1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
以类似于实施例1的方式，采用4-(4-氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例59a)和3-喹啉硼酸，制得标题化合物。采用4N HCl在二
Figure BDA00002013212900641
烷中、然后按照本领域已知的方案(peptides，第3卷；Edhard Gross和JohannesMeienhofer编辑，Academic Press，纽约)，除去叔丁氧羰基保护基。标题化合物：ES-MS：505.4(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.63分钟(Grad 2)。
实施例59a
4-(4-氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
如实施例14a所述，采用4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例59b)，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：296.3(M+H)+；分析型HPLC：tret＝4.18分钟(Grad 2)。
实施例59b
4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
如实施例18b所述，采用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Aldrich，Buchs，瑞士)和于室温进行反应，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：326.3(M+H)+；分析型HPLC：tret＝5.84分钟(Grad 2)。
实施例60
1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例59所述，采用3-吡啶硼酸，制得标题化合物。标题化合物：ES-MS：455.4(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.39分钟(Grad 2)。
实施例61
3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例1所述，采用4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(Acros，MorrisPlains，新泽西，USA)和3-喹啉硼酸，制得标题化合物。标题化合物：ES-MS：501.5(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.78分钟(Grad 2)。
实施例62
3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例61所述，采用3-吡啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：451.3(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.49分钟(Grad 2)。
实施例63
1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例1所述，采用(6-溴-3-硝基-喹啉-4-基)-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺(实施例63a)和3-喹啉硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：535.4(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.93分钟(Grad 2)。
实施例63a
(6-溴-3-硝基-喹啉-4-基)-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
将5ml N-甲基哌嗪加入600mg(1.5mmol)(6-溴-3-硝基-喹啉-4-基)-(2-氯-4-氟-苯基)-胺(实施例63b)在2ml DMSO中的溶液中。将反应物在微波炉(Emrys Optimizer，Personal Chemistry)中于180℃加热1小时。此后，将溶液浓缩至干，粗化合物经制备型MPLC纯化。标题化合物：ES-MS：476.3，478.3，480.3(M+H)+；分析型HPLC：tret＝4.28分钟(Grad 2)。
实施例63b
(6-溴-3-硝基-喹啉-4-基)-(2-氯-4-氟-苯基)-胺
如实施例1f所述，采用2-氯-4-氟-苯基胺(Aldrich，Buchs，瑞士)，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：396.1，398.1，400.1(M+H)+；分析型HPLC：tret＝5.69分钟(Grad 2)。
实施例64
1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例63所述，采用3-吡啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：485.3(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.58分钟(Grad 2)。
实施例65
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例1所述，采用3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(实施例65a)和3-喹啉硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：536.4(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.78分钟(Grad 2)。
实施例65a
3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺
将298mg(0.92mmol)[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例65b)溶于5ml 4N HCl的二
Figure BDA00002013212900661
烷溶液中。溶液于50℃搅拌4小时，然后加入水，用NaHCO3调节pH至8。混悬液用正丁醇萃取。有机相用水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发至干，得到标题化合物。标题化合物：ES-MS：226.2(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.09分钟(Grad 2)。
实施例65b
[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
将583mg(2mmol)[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例65c)溶于10ml异丙醇中，加入286mg(2.1mmol)N-氯琥珀酰亚胺。溶液于室温搅拌1小时，加入100ml水。将混悬液用EtOAc萃取，有机相用水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发至干。残余物经MPLC纯化，得到标题化合物。标题化合物：ES-MS：326.3(M+H)+；分析型HPLC：tret＝4.43分钟(Grad 2)。
实施例65c
[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
将478mg(2.5mmol)4-(4-甲基哌嗪子基)苯胺(Acros，新泽西，USA)溶于10ml THF中，加入0.67ml(3mmol)Boc2O和0.49ml(3.5ml)三乙胺。于室温搅拌16小时后，将溶液蒸发至干，残余物溶于100ml EtOAc中。混悬液用水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发至干，得到标题化合物。标题化合物：ES-MS：292.2(M+H)+；分析型HPLC：tret＝4.15分钟(Grad 2)。
实施例66
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例65所述，采用3-吡啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：485.4(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.53分钟(Grad 2)。
实施例67
1-(4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例1所述，采用4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基胺(实施例68a)和3-喹啉硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：483.4(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.78分钟(Grad 2)。
实施例67a
4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基胺
如实施例18a/b所述，采用5-氟-2-硝基甲苯(Aldrich，Buchs，瑞士)和1H-吡唑(Fluka，Buchs，瑞士)，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：174.2(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.20分钟(Grad 2)。
实施例68
1-(4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例67所述，采用3-吡啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：433.3(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.46分钟(Grad 2)。
实施例69
3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-苯基)-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例1所述，采用4-吡唑-1-基-苯基胺(实施例69a)和3-喹啉硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：469.4(M+H)+；分析型HPLC：tret＝4.18分钟(Grad 2)。
实施例69a
4-吡唑-1-基-苯基胺
如实施例18a/b所述，采用1-氟-4-硝基-苯(Fluka，Buchs，瑞士)和1H-吡唑(Fluka，Buchs，瑞士)，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：160.2(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.61分钟(Grad 2)。
实施例70
3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-苯基)-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例所述69，采用3-吡啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：419.3(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.80分钟(Grad 2)。
实施例71
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1，2，4]***-1-基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例1所述，采用4-[1，2，4]***-1-基-苯基胺(实施例71a)和3-喹啉硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：470.3(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.99分钟(Grad 2)。
实施例71a
4-[1，2，4]***-1-基-苯基胺
如实施例18a/b所述，采用1-氟-4-硝基-苯(Fluka，Buchs，瑞士)和1，2，4-***(Fluka，Buchs，瑞士)，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：161.2(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.29分钟(Grad 2)。
实施例72
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(4-[1，2，4]***-1-基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例71所述，采用3-吡啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：420.3(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.68分钟(Grad 2)。
实施例73
3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例1所述，采用4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基胺(实施例73a)和3-喹啉硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：569.5(M+H)+；分析型HPLC：tret＝4.08分钟(Grad 2)。
实施例73a
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基胺
如实施例18a/b所述，采用2-氟-5-硝基三氟甲苯(Aldrich，Buchs，瑞士)和N-甲基哌嗪(pyrezarine)，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：260.2(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.59分钟(Grad 2)。
实施例74
3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例73所述，采用3-吡啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：519.4(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.78分钟(Grad 2)。
实施例75
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例1所述，采用4-(4-氨基-2-氯-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例75a)和3-喹啉硼酸以及以类似于实施例59的方式除去叔丁氧羰基保护基，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：521.4(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.68分钟(Grad 2)。
实施例75a
4-(4-氨基-2-氯-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
如实施例1e所述，采用2-氯-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例75b)作为原料，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：312.2，314.3(M+H)+；分析型HPLC：tret＝4.58分钟(Grad 2)。
实施例75b
2-氯-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向1.25g(4mmol)4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例75c)在10ml异丙醇中的溶液中加入0.72g(4.2mmol)N-氯琥珀酰亚胺。溶液于50℃搅拌6小时。此后，将溶液蒸发至干，残余物溶于100ml EtOAc中。溶液用水萃取，经MgSO4干燥，蒸发至干，得到标题化合物：ES-MS：342.2，344.2(M+H)+；分析型HPLC：tret＝5.70分钟(Grad 2)。
实施例75c
4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向0.45ml(4mmol)4-氟硝基苯(Aldrich，Buchs，瑞士)在10ml DMSO中的溶液中加入1.12g(6mmol)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Aldrich，Buchs，瑞士)和1.1g(8mmol)K2CO3。混悬液于100℃搅拌1h。此后，加入100ml AcOEt，混悬液用水萃取。有机溶液经MgSO4干燥，蒸发至干，得到标题化合物：ES-MS：307.3(M+H)+；分析型HPLC：tret＝5.72分钟(Grad 2)。
实施例76
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例75所述，采用3-吡啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：471.3(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.42分钟(Grad 2)。
实施例77
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例75所述，采用2-甲氧基-5-吡啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：501.4(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.76分钟(Grad 2)。
实施例78
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例75所述，采用3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(Frontier Scientific，Logan，USA)，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：501.4(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.55分钟(Grad 2)。
实施例79
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例73所述，采用2-甲氧基-5-吡啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：549.2(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.89分钟(Grad 2)。
实施例80
8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例73所述，采用3-甲氧基-5-吡啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：549.2(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.67分钟(Grad 2)。
实施例81
1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例63所述，采用2-甲氧基-5-吡啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：515.4(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.73分钟(Grad 2)。
实施例82
1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例63所述，采用3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：515.4(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.58分钟(Grad 2)。
实施例83
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹喔啉-6-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例75所述，采用苯并吡嗪-5-硼酸HCl(Asymchem，Durham，NC，USA)，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：522.4(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.70分钟(Grad 2)。
实施例84
3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例1所述，采用4-(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例84a)，获得标题化合物。标题化合物：标题化合物：ES-MS：555.0(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.86分钟(Grad 2)。
实施例84a
4-(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
如实施例1e所述，采用4-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例84b)作为原料，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：346.2(M+H)+；分析型HPLC：tret＝4.95分钟(Grad 2)。
实施例84b
4-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
如实施例75c所述，采用1-氟-4-硝基-2-三氟甲基-苯作为原料，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：375.3(M-H)-。
实施例85
3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例84所述，采用3-吡啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：505.4(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.61分钟(Grad 2)。
实施例86
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例84所述，采用2-甲氧基-5-吡啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：535.4(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.93分钟(Grad 2)。
实施例87
8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例84所述，采用3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：535.4(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.71分钟(Grad 2)。
实施例88
3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹喔啉-6-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例84所述，采用苯并吡嗪-5-硼酸HCl，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：556.0(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.92分钟(Grad 2)。
实施例89
1-[3-氯-4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例1所述，采用4-(4-氨基-2-氯-苯基)-2，6-顺式-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例89a)和3-吡啶硼酸并以类似于实施例59的方式除去叔丁氧羰基保护基，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：499(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.24分钟(Grad 1)。
实施例89a
4-(4-氨基-2-氯-苯基)-2，6-顺式-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
以类似于实施例1e的方式，以4-(2-氯-4-硝基-苯基)-2，6-顺式-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例89b)为原料，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：340(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.35分钟(Grad 1)。
实施例89b
4-(2-氯-4-硝基-苯基)-2，6-顺式-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将983mg(3.64mmol)1-(2-氯-4-硝基-苯基)-3，5-顺式-二甲基-哌嗪(实施例89c)、1.59g(7.29mmol)Boc-脱水物(Fluka，Buchs，瑞士)在5ml THF和5.47ml(5.47mmol)1M K2CO3水溶液中于室温搅拌72小时。将反应混合物用盐水淬灭，用CH2Cl2萃取(2×)。将所合并的有机层用1M HCl水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2-MeOH 1∶0至39∶1)，得到标题化合物，为粉红色固体。ES-MS：370(M+H)+；分析型HPLC：tret＝4.73分钟(Grad 1)。
实施例89c
1-(2-氯-4-硝基-苯基)-3，5-顺式-二甲基-哌嗪
将1.0g(5.21mmol)3，4-二氯硝基苯(Fluka，Buchs，瑞士)、624mg(5.47mmol)顺式-2，6-二甲基哌嗪(Aldrich，Buchs，瑞士)和580mg(5.73mmol)三乙胺在20ml EtOH中在微波炉中于170℃加热6小时和于180℃加热2小时。将反应混合物蒸发至干，然后加入EtOAc中。有机层用1M HCl水溶液萃取(5×)，将所合并的水层用NaHCO3碱化，用CH2Cl2萃取(3×)，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到标题化合物，为黄色固体。ES-MS：270(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.72分钟(Grad 1)。
实施例90
1-[3-氯-4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
以类似于实施例89的方式，采用3-喹啉硼酸并以类似于实施例59的方式除去叔丁氧羰基保护基，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：549(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.60分钟(Grad 1)。
实施例91
1-[3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
以类似于实施例1的方式，采用3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺(Zerenex，Greater Manchester，UK)和3-吡啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：499(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.24分钟(Grad 1)。
实施例92
1-[3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
以类似于实施例1的方式，采用3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺(Zerenex，Greater Manchester，UK)和3-喹啉硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：549(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.58分钟(Grad 1)。
实施例93
1-[3-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
以类似于实施例1的方式，采用3-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基胺(实施例93a)和3-吡啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：513(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.32分钟(Grad 1)。
实施例93a
3-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基胺
以类似于实施例1e的方式，采用1-(2-氯-4-硝基-苯基)-4-异丙基-哌嗪(实施例93b)，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：254(M+H)+；分析型HPLC：tret＝1.80分钟(Grad 1)。
实施例93b
1-(2-氯-4-硝基-苯基)-4-异丙基-哌嗪
以类似于实施例89c的方式，采用N-异丙基哌嗪(Aldrich，Buchs，瑞士)，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：284(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.76分钟(Grad 1)。
实施例94
1-[3-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
以类似于实施例1的方式，采用3-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基胺(实施例93a)和3-喹啉硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：563(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.68分钟(Grad 1)。
实施例95
1-[4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
以类似于实施例1的方式，采用4-(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-2，6-顺式-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例95a)和3-吡啶硼酸并以类似于实施例59的方式除去叔丁氧羰基保护基，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：533(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.37分钟(Grad 1)。
实施例95a
4-(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-2，6-顺式-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
以类似于实施例1e的方式，以4-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-2，6-顺式-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例95b)为原料，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：374(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.79分钟(Grad 1)。
实施例95b
顺式-2，6-二甲基-4-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
以类似于实施例89b的方式，以顺式-3，5-二甲基-1-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-哌嗪(实施例89c)为原料，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：404(M+H)+；分析型HPLC：tret＝4.76分钟(Grad 1)。
实施例95c
顺式-3，5-二甲基-1-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-哌嗪
以类似于实施例18b的方式，以顺式-2，6-二甲基哌嗪(Aldrich，Buchs，瑞士)和2-氟-5-硝基三氟甲苯(Aldrich，Buchs，瑞士)为原料，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：304(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.89分钟(Grad1)。
实施例96
1-[4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
以类似于实施例1的方式，采用4-(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-2，6-顺式-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例95a)和3-喹啉硼酸并以类似于实施例59的方式除去叔丁氧羰基保护基，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：583(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.71分钟(Grad 1)。
实施例97
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
以类似于实施例1的方式，采用4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基胺(实施例97a)和3-吡啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：533(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.38分钟(Grad 1)。
实施例97a
4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基胺
以类似于实施例95a/c的方式，采用N-乙基哌嗪(Aldrich，Buchs，瑞士)，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：274(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.01分钟(Grad 1)。
实施例98
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
以类似于实施例1的方式，采用4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基胺(实施例97a)和3-喹啉硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：583(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.73分钟(Grad 1)。
实施例99
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
以类似于实施例1的方式，采用4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基胺(实施例99a)和3-吡啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：547(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.45分钟(Grad 1)。
实施例99a
4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基胺
以类似于实施例95a/c的方式，采用N-异丙基哌嗪(Aldrich，Buchs，瑞士)，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：288(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.17分钟(Grad 1)。
实施例100
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
以类似于实施例1的方式，采用4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基胺(实施例99a)和3-喹啉硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：597(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.82分钟(Grad 1)。
实施例101
3-甲基-8-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
以类似于实施例1的方式，采用2-三氟甲基苯胺(Fluka，Buchs，瑞士)和4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CB Research & Development，New Castle，USA)并以类似于实施例59的方式除去叔丁氧羰基保护基，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：505(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.47分钟(Grad 1)。
实施例102
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
以类似于实施例1的方式，采用2-三氟甲基苯胺(Fluka，Buchs，瑞士)和2-甲氧基-5-吡啶硼酸(Lancaster，Morecambe，UK)，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：451(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.28分钟(Grad 1)。
实施例103
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
以类似于实施例1的方式，采用2-三氟甲基苯胺(Fluka，Buchs，瑞士)和6-苯并吡嗪硼酸盐酸盐(Asychem，Durham，USA)，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：472(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.15分钟(Grad 1)。
实施例104
1-(3-氯-4-咪唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
以类似于实施例1的方式，采用3-氯-4-咪唑-1-基-苯基胺(实施例104a)和3-吡啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：453(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.09分钟(Grad 1)。
实施例104a
3-氯-4-咪唑-1-基-苯基胺
以类似于实施例1e的方式，以1-(2-氯-4-硝基-苯基)-1H-咪唑(实施例104b)为原料，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：194(M+H)+；分析型HPLC：tret＝1.84分钟(Grad 1)。
实施例104b
1-(2-氯-4-硝基-苯基)-1H-咪唑
将1.0g(5.21mmol)3，4-二氯硝基苯(Fluka，Buchs，瑞士)、532mg(7.81mmol)咪唑(Aldrich，Buchs，瑞士)和1.35g(10.4mmol)Hünig’s碱在4ml DMA中在微波炉中于180℃加热1小时40分钟。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取(2×)。有机层用饱和NaHCO3水溶液(3×)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过快速硅胶色谱法纯化(CH2Cl2-MeOH 1∶0至93∶7)，得到标题化合物，为油状物。ES-MS：224(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.11分钟(Grad 1)。
实施例105
1-(3-氯-4-咪唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
以类似于实施例1的方式，采用3-氯-4-咪唑-1-基-苯基胺(实施例104a)和3-喹啉硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：503(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.44分钟(Grad 1)。
实施例106
2-甲基-2-[4-(3-甲基-8-喹啉-3-基-2-硫代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈
将100mg(0.213mmol)2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(实施例7)和95mg(0.234mmol)Lawesson试剂(Fluka，Buchs，瑞士)在1ml二
Figure BDA00002013212900791
烷中于100℃加热96h。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用CH2Cl2萃取(2×)。有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为灰白色固体。ES-MS：486(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.29分钟(Grad 1)。
实施例107
2-甲基-2-{4-[3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈
以类似于实施例1的方式，采用2-甲基-4-吡啶基硼酸(Asymchem，Durham，USA)，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：434(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.44分钟(Grad 1)。
实施例108
5-{1-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基}-吡啶-2-甲腈
以类似于实施例1的方式，采用2-氰基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(Frontier Scientific，Logan，USA)，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：445.5(M+H)+；分析型HPLC：tret＝4.42分钟(Grad2)。
实施例109
2-[4-(4-氨基-3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈
将110mg(0.182mmol)2-{4-[4-(4-甲氧基-苄基氨基)-3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-2-甲基-丙腈(实施例109a)在1-1ml TFA中于室温搅拌24h，然后于35℃搅拌5h。反应混合物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为灰白色固体。ES-MS：485(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.86分钟(Grad 1)。
实施例109a
2-{4-[4-(4-甲氧基-苄基氨基)-3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-2-甲基-丙腈
将100mg(0.198mmol)2-[4-(4-氯-3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈(实施例109b)、27mg(0.278mmol)叔丁醇钠、11mg(0.02mmol)SK-CC01-A催化剂和33mg(0.238mmol)4-甲氧基苄基胺在0.4ml脱气甲苯中在氩气下于100℃加热22小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用CH2Cl2(2×)萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物，为粗的褐色固体。ES-MS：605(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.29分钟(Grad 1)。
实施例109b
2-[4-(4-氯-3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈
将1g(2.06mmol)2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-5-氧基-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(实施例109c)和948mg(6.18mmol)POCl3在25ml甲苯中于100℃加热5小时。加入948mg(6.18mmol)POCl3，反应混合物于100℃加热15.5小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用CH2Cl2(2×)萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物粗品。ES-MS：504(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.56分钟(Grad 1)。
实施例109c
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-5-氧基-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈
以类似于实施例1的方式，采用2-[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-5-氧基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈(实施例109d)和3-喹啉硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：486(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.14分钟(Grad 1)。
实施例109d
2-[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-5-氧基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈
将2g(4.75mmol)2-[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈(实施例1i)和1.58g(5.22mmol)3-氯过苯甲酸在90ml CH2Cl2中于室温搅拌2小时。将反应混合物用10％Na2CO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。固体在乙酸乙酯中研磨，得到标题化合物粗品。ES-MS：337，339(M+H)+，Br模式；分析型HPLC：tret＝3.47分钟(Grad 1)。
实施例110
1-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-环丙烷甲腈
以类似于实施例1的方式，采用1-(4-氨基-苯基)-环丙烷甲腈(实施例110a)和3-吡啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：418(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.82分钟(Grad 2)。
实施例110a
1-(4-氨基-苯基)-环丙烷甲腈
将750mg(4mmol)4-(1-氰基-环丙基)-苯甲酸(实施例110b)在20ml叔丁醇中在0.86ml(4mmol)二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA，Fluka，Buchs，瑞士)和0.59ml(4mmol)三乙胺于95℃搅拌3小时。加入0.43ml(2mmol)DPPA和0.29ml(2mmol)三乙胺，反应混合物于95℃搅拌30分钟。将反应混合物蒸发至干，然后加入EtOAc中，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。固体通过快速色谱法分离(CH2Cl2-MeOH 99∶1)。将纯化的化合物于在二烷中的5ml 4M HCl中于室温处理2小时。将脱保护的产物粗品通过快速色谱法纯化(CH2Cl2-MeOH 98∶2)。将产物在MeOH中研磨，得到标题化合物。分析型HPLC：tret＝3.68分钟(Grad 2)。
实施例110b
4-(1-氰基-环丙基)-苯甲酸
向2g(12.4mmol)4-(氰基甲基)苯甲酸(Ubichem，Eastleigh，UK)和用冰浴冷却至0℃的10.9ml(124mmol)1，2-二溴乙烷(Fluka，Buchs，瑞士)中加入14.4g(62mmol)苄基三乙基氯化铵在50ml 8M NaOH水溶液中的溶液。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后用6M HCl水溶液酸化至pH为1-2，用EtOAc萃取。有机层用水洗涤(2×)，蒸发至干。固体在MeOH中研磨，得到标题化合物粗品。ES-MS：186(M-H)-；分析型HPLC：tret＝4.43分钟(Grad 2)。
实施例111
1-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-环丙烷甲腈
以类似于实施例1的方式，采用1-(4-氨基-苯基)-环丙烷甲腈(实施例110a)和3-喹啉硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：468(M+H)+；分析型HPLC：tret＝4.14分钟(Grad 2)。
实施例112
1-{4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-环丙烷甲腈
以类似于实施例1的方式，采用1-(4-氨基-苯基)-环丙烷甲腈(实施例110a)和2-甲氧基-5-吡啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：448.5(M+H)+；分析型HPLC：tret＝4.42分钟(Grad 2)。
实施例113
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例65所述，采用2-甲氧基-5-吡啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：515(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.83分钟(Grad 2)。
实施例114
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例65所述，采用3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：515.5(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.60分钟(Grad 2)。
实施例115
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹喔啉-6-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例65所述，采用6-苯并吡嗪硼酸盐酸盐，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：536.6(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.80分钟(Grad 2)。
实施例116
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例75所述，采用2-甲氧基-5-嘧啶硼酸(Frontier Scientific，Logan，USA)，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：502(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.40分钟(Grad 1)。
实施例117
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-嘧啶-5-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例75所述，采用5-嘧啶硼酸(Frontier Scientific，Logan，USA)，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：472(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.26分钟(Grad 1)。
实施例118
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例75所述，采用2-甲基吡啶-4-硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：485(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.14分钟(Grad 1)。
实施例119
1-[3-氯-4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
以类似于实施例89的方式，采用2-甲氧基-5-吡啶硼酸并以类似于实施例59的方式除去叔丁氧羰基保护基，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：529(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.66分钟(Grad 1)。
实施例120
1-[3-氯-4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
以类似于实施例89的方式，采用3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶并以类似于实施例59的方式除去叔丁氧羰基保护基，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：529(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.40分钟(Grad 1)。
实施例121
1-[4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
以类似于实施例1的方式，采用4-(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-2，6-顺式-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例95a)和2-甲氧基-5-吡啶硼酸并以类似于实施例59的方式除去叔丁氧羰基保护基，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：563(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.76分钟(Grad 1)。
实施例122
1-[4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
以类似于实施例1的方式，采用4-(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-2，6-顺式-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例95a)和3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶并以类似于实施例59的方式除去叔丁氧羰基保护基，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：563(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.50分钟(Grad 1)。
实施例123
8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例84所述，采用2-甲氧基-5-吡啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：536.5(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.78分钟(Grad 2)。
实施例124
3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-嘧啶-5-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例84所述，采用5-嘧啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：506(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.66分钟(Grad 2)。
实施例125
5-[3-甲基-2-氧代-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲腈
如实施例84所述，采用2-氰基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：530.6(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.89分钟(Grad 2)。
实施例126
3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例84所述，采用2-甲基-4-吡啶基硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：519(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.63分钟(Grad 2)。
实施例127
8-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例84所述，采用3，4-二甲氧基苯基硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士)，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：564(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.68分钟(Grad 1)。
实施例128
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(4-[1，2，4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例1所述，采用4-[1，2，4]***-1-基-3-三氟甲基苯基胺(实施例128a)，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：488(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.72分钟(Grad 2)。
实施例128a
4-[1，2，4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基胺
以类似于实施例71a的方式，采用1-氟-4-硝基-2-三氟甲基-苯(Aldrich，Buchs，瑞士)和1，2，4-***(Fluka，Buchs，瑞士)，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：229(M+H)+；分析型HPLC：tret＝4.14分钟(Grad 2)。
实施例129
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1，2，4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例128所述，采用3-喹啉硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：538(M+H)+；分析型HPLC：tret＝4.03分钟(Grad 2)。
实施例130
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例128所述，采用2-甲氧基-5-吡啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：518(M+H)+；分析型HPLC：tret＝4.25分钟(Grad 2)。
实施例131
8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例128所述，采用3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：518(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.85分钟(Grad 2)。
实施例132
5-[3-甲基-2-氧代-1-(4-[1，2，4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲腈
如实施例128所述，采用2-氰基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：513.6(M+H)+；分析型HPLC：tret＝4.21分钟(Grad 2)。
实施例133
8-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例128所述，采用2-氟-5-吡啶硼酸(Frontier Scientific，Logan，USA)，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：506(M+H)+；分析型HPLC：tret＝4.19分钟(Grad 2)。
实施例134
8-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例128所述，采用2，6-二甲氧基-3-吡啶硼酸(Lancaster，Morecambe，UK)，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：548.6(M+H)+；分析型HPLC：tret＝4.54分钟(Grad 2)。
实施例135
3-甲基-8-嘧啶-5-基-1-(4-[1，2，4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例128所述，采用5-嘧啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：489.6(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.93分钟(Grad 2)。
实施例136
8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例128所述，采用2-甲氧基-5-吡啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：519(M+H)+；分析型HPLC：tret＝4.12分钟(Grad 2)。
实施例137
8-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例128所述，采用2，4-二甲氧基-5-吡啶硼酸(Frontier Scientific，Logan，USA)，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：549(M+H)+；分析型HPLC：tret＝4.19分钟(Grad 2)。
实施例138
3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例1所述，采用4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基胺(实施例137a)，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：487(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.92分钟(Grad 2)。
实施例138a
4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基胺
以类似于实施例71a的方式，采用1-氟-4-硝基-2-三氟甲基-苯(Aldrich，Buchs，瑞士)和吡唑(Fluka，Buchs，瑞士)，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：228(M+H)+；分析型HPLC：tret＝4.58分钟(Grad 2)。
实施例139
3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例138所述，采用3-喹啉硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：537(M+H)+；分析型HPLC：tret＝4.29分钟(Grad 2)。
实施例140
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例138所述，采用2-甲氧基-5-吡啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：517(M+H)+；分析型HPLC：tret＝4.57分钟(Grad 2)。
实施例141
8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例138所述，采用3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：517(M+H)+；分析型HPLC：tret＝4.07分钟(Grad 2)。
实施例142
1-(3-氯-4-[1，2，4]***-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
以类似于实施例1的方式，以3-氯-4-[1，2，4]***-1-基-苯基胺(实施例142a)为原料，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：454(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.28分钟(Grad 1)。
实施例142a
3-氯-4-[1，2，4]***-1-基-苯基胺
以类似于实施例104a/b的方式，以1，2，4-***为原料，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：195(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.09分钟(Grad1)。
实施例143
1-(3-氯-4-[1，2，4]***-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
以类似于实施例142的方式，以3-喹啉硼酸为原料，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：504(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.67分钟(Grad 1)。
实施例144
1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例1所述，采用4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基胺(实施例144a)，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：487(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.54分钟(Grad 2)。
实施例144a
4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基胺
以类似于实施例138a的方式，采用咪唑，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：228(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.73分钟(Grad 2)。
实施例145
1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例144所述，采用3-喹啉硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：537(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.83分钟(Grad 2)。
实施例146
1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例144所述，采用2-甲氧基-5-吡啶硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：517(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.90分钟(Grad 2)。
实施例147
1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例144所述，采用3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：517(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.64分钟(Grad 2)。
实施例148
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(4-[1，2，4]***-1-基甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
以类似于实施例1的方式，以4-[1，2，4]***-1-基甲基-苯基胺(实施例148a)为原料，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：434(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.13分钟(Grad 1)。
实施例148a
4-[1，2，4]***-1-基甲基-苯基胺
以类似于实施例1e的方式，以1-(4-硝基-苄基)-1H-[1，2，4]***(实施例148b)为原料，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：175(M+H)+；分析型HPLC：tret＝分钟(Gra d 2)。
实施例148b
1-(4-硝基-苄基)-1H-[1，2，4]***
将1.0g(4.63mmol)4-硝基苄基溴(Fluka，Buchs，瑞士)、799mg(11.6mmol)1，2，4-***和0.692ml(4.63mmol)1，5-二氮杂二环[5.4.0]-5-十一碳烯(Fluka，Buchs，瑞士)在10ml CH2Cl2中于室温搅拌1.5小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用CH2Cl2(2×)萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2-MeOH 49∶1至19∶1)，得到标题化合物，为浅黄色固体。ES-MS：205(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.54分钟(Grad 1)。
实施例149
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1，2，4]***-1-基甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例148所述，采用3-喹啉硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：484(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.49分钟(Grad 1)。
实施例150
1-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
以类似于实施例1的方式，以4-咪唑-1-基甲基-苯基胺(实施例150a)为原料，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：433(M+H)+；分析型HPLC：tret＝1.96分钟(Grad 1)。
实施例150a
4-咪唑-1-基甲基-苯基胺
以类似于实施例147a/b的方式，以咪唑为原料，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：174(M+H)+；分析型HPLC：tret＝分钟(Grad 2)。
实施例151
1-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
如实施例150所述，采用3-喹啉硼酸，获得标题化合物。标题化合物：ES-MS：483(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.33分钟(Grad 1)。
实施例152
类似于或根据本领域已知的方法，按照标准反应条件，以1∶1的化学计量比制得下述4-甲苯磺酸盐：
152-1)2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-4-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈4-甲苯磺酸盐；
152-2)2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈4-甲苯磺酸盐；
152-3)2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈4-甲苯磺酸盐；
152-4)2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-6-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈4-甲苯磺酸盐；
152-5)2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹喔啉-6-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈4-甲苯磺酸盐；
152-6)2-乙基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丁腈4-甲苯磺酸盐；
152-7)2-乙基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丁腈4-甲苯磺酸盐；
152-8)1-[3-氟-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-9)1-[3-氟-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-10)3-甲基-1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-11)3-甲基-1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-12)1-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-氟-苯基}-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-13)1-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-氟-苯基}-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-14)1-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-苯基}-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-15)1-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-苯基}-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-16)3-甲基-1-萘-2-基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-17)3-甲基-1-萘-2-基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-18)1-(2-氯-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-19)1-(2-氯-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-20)3-甲基-8-吡啶-3-基-1-邻甲苯基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-21)3-甲基-8-喹啉-3-基-1-邻甲苯基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-22)1-(2-乙基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-23)1-(2-乙基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-24)3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-25)3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-26)1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-27)1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-28)1-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-29)1-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-30)1-(3-氯-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-31)1-(3-氯-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-32)1-(4-甲氧基甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-33)1-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-34)1-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-35)2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-5-氧基-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈4-甲苯磺酸盐；
152-36)2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-5-氧基-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈4-甲苯磺酸盐；
152-37)2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈4-甲苯磺酸盐；
152-38)2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈4-甲苯磺酸盐；
152-39)N-甲基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲磺酰胺4-甲苯磺酸盐；
152-40)乙磺酸甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-酰胺4-甲苯磺酸盐；
152-41)乙磺酸甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-酰胺4-甲苯磺酸盐；
152-42)N-乙基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲磺酰胺4-甲苯磺酸盐；
152-43)N-乙基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲磺酰胺4-甲苯磺酸盐；
152-44)2-[4-(3-乙基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈4-甲苯磺酸盐；
152-45)1-[3-氟-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-46)1-[3-氟-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-47)1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-48)1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-49)1-(4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-50)3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-苯基)-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-51)1-(3-氯-4-咪唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-52)1-(3-氯-4-咪唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-53)2-甲基-2-[4-(3-甲基-8-喹啉-3-基-2-硫代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈4-甲苯磺酸盐；
152-54)2-甲基-2-{4-[3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈4-甲苯磺酸盐；
152-55)1-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-环丙烷甲腈4-甲苯磺酸盐；
152-56)1-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-环丙烷甲腈4-甲苯磺酸盐；
152-57)1-{4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-环丙烷甲腈4-甲苯磺酸盐；
152-58)1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-嘧啶-5-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-59)8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-60)1-(3-氯-4-[1，2，4]***-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-61)1-(3-氯-4-[1，2，4]***-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-62)1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-63)1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-64)1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-65)3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1，2，4]***-1-基甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐；
152-66)1-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸盐。
实施例153
类似于或根据本领域已知的方法，按照标准反应条件，以1∶1的化学计量比制得下述马来酸盐：
153-1)2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈马来酸盐；
153-2)1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-3)1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-4)3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-5)3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-6)3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-7)3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-8)1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-9)1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-10)1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-11)1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-12)1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹喔啉-6-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-13)3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-14)3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-15)8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-16)8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-17)3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹喔啉-6-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-18)1-[3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-19)1-[3-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-20)1-[4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-21)1-[4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-22)1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-23)3-甲基-8-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-24)1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-25)1-[3-氯-4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-26)1-[3-氯-4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-27)1-[4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-28)1-[4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-29)8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-30)3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-嘧啶-5-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-31)3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐；
153-32)8-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮马来酸盐。
实施例154：软胶囊
如下制备5000粒软明胶胶囊，每粒含有0.05g前述实施例提及的式I化合物中的一种作为活性成分：
组成
活性成分            250g
Lauroglycol         2升
配制方法：将粉末化的活性成分混悬在
Figure BDA00002013212900991
(月桂酸丙二醇酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，法国)中，在湿粉碎机中研磨，生成粒度约1至3μm。然后将0.419g混合物采用胶囊填充机加入软明胶胶囊中。

Claims (10)

1.化合物，该化合物为2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5--c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物为2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈4-甲苯磺酸盐。
3.化合物，该化合物为8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮或其可药用盐。
4.权利要求1或3的化合物或其可药用盐在制备用于治疗增殖性疾病、炎性疾病或阻塞性呼吸***疾病的药物中的用途。
5.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1或3的化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体。
6.制备式I化合物或其可药用盐的方法，
Figure FDA00002013212800011
其中：
R1为萘基或苯基，其中所述苯基被一个或两个独立选自下列的取代基取代：卤素；未取代的或被卤素、氰基、咪唑基或***基取代的低级烷基；环烷基；氨基，该氨基被一个或两个独立选自下列的取代基取代：低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基和低级烷氧基低级烷基氨基；哌嗪基，该哌嗪基是未取代的或者被一个或两个独立选自低级烷基和低级烷基磺酰基的基团取代；2-氧代-吡咯烷基；低级烷氧基低级烷基；咪唑基；吡唑基和***基；
R2为O或S；
R3为低级烷基；
R4为吡啶基，该吡啶基为未取代的，或者被卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基取代；或者为未取代的或被低级烷基取代的哌嗪基；或者为未取代的或被低级烷氧基取代的嘧啶基；或者为未取代的或被卤素取代的喹啉基；或者为喹喔啉基；
R5为氢或卤素；
n为0或1；
R6为氧化基；
条件是，如果n＝1，则载有基团R6的N-原子带有正电荷；
R7是氢或氨基，
其特征在于使式II的咪唑并喹啉衍生物
Figure FDA00002013212800021
其中R1、R2、R3、R5、R6和n如式I化合物中定义，
与式III硼酸在碱和钯(II)化合物的存在下、在惰性溶剂的存在下反应，
R4-B(OH)2    (III)
其中R4如式I化合物中定义；
其中上述式II和III的原料化合物也可以按需要以官能团被保护的形式和/或以盐形式存在，前提是存在成盐基团并且盐形式的反应是可能的；
除去式I化合物的被保护衍生物中的任意保护基；
并且如果希望的话，将可获得的式I化合物转化为另一种式I化合物，将游离的式I化合物转化为盐，将可获得的式I化合物的盐转化为游离化合物或另一种盐，和/或将同分异构的式I化合物的混合物分离为单一异构体。
7.联合应用形式，该联合应用形式包括(a)权利要求1或3的化合物或其可药用盐和(b)一种或多种其他抗增殖化合物、激素或放射，用于分别、同时或顺序使用。
8.权利要求7的联合应用形式，其中所述一种或多种抗增殖化合物选自：芳香酶抑制剂；抗***药；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤性抗代谢物；铂化合物；靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物和其它抗血管生成性化合物；靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物；促性激素释放素激动剂；抗雄激素药；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；双膦酸类；生物响应调节剂；抗增殖性抗体；类肝素酶抑制剂；Ras致癌同工型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液学恶性疾病的化合物；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；驱动蛋白纺锤蛋白抑制剂；MEK抑制剂或其组合。
9.权利要求7的联合应用形式，其中所述一种或多种抗增殖化合物选自：依西美坦、酮康唑、阿那曲唑、来曲唑、他莫昔芬、氟维司群、gimatecan、伊立替康、阿霉素、紫杉醇、多西他赛、长春花新碱、埃坡霉素类及其衍生物，N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞、卡铂、顺-铂、顺铂、奥沙利铂、ARRY142886、AZ6244、伊马替尼、尼罗替尼、曲妥单抗、西妥昔单抗、Iressa，、Tarceva、雷帕霉素、依维莫司、Bortezomid、PKC412、贝伐单抗、利妥昔单抗、PKC412、奥曲肽、SOM230和FTY720，或其组合。
10.权利要求7的联合应用形式，用于治疗一种或多种肿瘤。
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