CN102382128A - 三并环的PI3K和mTOR双重抑制剂 - Google Patents
三并环的PI3K和mTOR双重抑制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的三并环的PI3K和mTOR双重抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体：其中R1、R2、R3、R4和X如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，含有这些化合物的组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的应用。
Description
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及三并环的PI3K和mTOR双重抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，含有这些化合物的组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的应用。
2、背景技术
肿瘤是机体在各种致瘤因子作用下，引起细胞遗传物质改变，导致基因表达失常，细胞异常增殖而形成的新生物。肿瘤细胞失去正常生长调节功能，具有自主或相对自主生长能力，当致瘤因子停止后仍能继续生长，大量消耗人体的营养物质。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，并释放出多种毒素，导致人体销售、贫血、脏器功能受损至死亡。
肿瘤治疗的方法，主要包含三个方面：药物治疗、手术治疗和放射治疗。由于手术治疗、放射治疗难以彻底根除肿瘤，而且对中晚期肿瘤病人作用不明显，因此药物治疗在肿瘤治疗中的地位越来越明显。传统抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常组织细胞，常导致严重的副作用，靶向药物以癌细胞作为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平，并减轻了不良反应率，例如使晚期大肠癌的中位生存时间增加66.7％，晚期乳腺癌的治疗有效率提高71.3％。
由于各制药公司对靶向类抗肿瘤药的研制加速，再加上市场对这一类别的抗肿瘤药需求强劲，分子靶向药物已经成为了全球抗肿瘤药物市场中增长最快的单元。PI3K通路是人体癌细胞中最常发生变异的地方，可导致细胞增殖，活化，放大信号。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是PI3K信号通路的重要激酶。
磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)是脂激酶家族成员，可通过磷脂酰醇的3位磷酸化产生磷脂酰肌醇三磷酸脂(PIP3)来调节细胞代谢和生长。该脂类的第二信使PIP3可以使P13K与下游的效应物(特别是Akt)配对结合，从而导致膜募集和磷酸化，细胞增殖，活化。因此抑制磷脂酰肌醇3激酶，可以影响PI3K通路，从而抑制癌细胞增殖，活化。
mTOR是存在于胞浆中的一种丝/苏氨酸蛋白激酶，属于磷酸肌醇激酶相关蛋白激酶家族，在生物体内以两种复合物的形式存在，即mTORC1(雷帕霉素的作用靶点)和mTORC2(不被雷帕霉素抑制)。mTOR是一种细胞信号转导蛋白，它调节肿瘤细胞对养分和生长因子的反应，并通过对血管内皮生长因子的作用，控制肿瘤的血液供给。mTOR抑制剂会使癌细胞饥饿，并且通过抑制mTOR的作用使肿瘤体积缩小。
诺华专利WO2006122806(公开日2006.11.23)和辉瑞专利WO201003816(公开日2010.04.08)中，均报道了PI3K/mTOR双重抑制剂在肿瘤治疗中的有效性。目前，暂无PI3K/mTOR双重抑制剂类药物上市，因此，需要研发更多的PI3K/mTOR双重抑制剂结构类型，选择有效性和安全性较好的化合物，用于癌症的治疗。
3、发明内容
本发明的目的在于提供一种PI3K和mTOR双重抑制剂。
本发明的技术方案如下：
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中
X为O，S，或NH；
R1为氢，或未被取代或被至少一个R5a取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8烯基、C3-8炔基、芳基、3-14元杂环基、6-12元螺环基；
R2为氢，或未被取代或被至少一个R5b取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、3-14元杂环基；
R3为氢，羟基，羧基，氰基，-(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nC(O)R7，-(CH2)nS(O)mR7，-(CH2)nS(O)mNR6aR6b，-(CH2)nNR6aS(O)mR7，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nOC(O)R7，-(CH2)nC(O)OR7，-(CH2)nNR6aC(O)R7，-(CH2)nNR6aC(O)NR6aR6b，或未被取代或被至少一个卤素、羟基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R4为氢，-(CH2)nS(O)mR7，或未被取代或被至少一个R5c取代的C1-6烷基；
R5a、R5b、R5c分别独立的为羟基，卤素，氰基，羧基，-(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nC(O)R7，-(CH2)nS(O)mR7，-(CH2)nS(O)mNR6aR6b，-(CH2)nNR6aS(O)mR7，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nOC(O)R7，-(CH2)nC(O)OR7，-(CH2)nNR6aC(O)R7，-(CH2)nNR6aC(O)NR6aR6b，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、3-14元杂环基；
R6a和R6b分别独立的为氢，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基、C3-8环烷基，芳基、杂环基；
R7为氢，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、3-14元杂环基；
R8为羟基，卤素，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-6烷氧基，C3-8环烷基，芳基，3-14元杂环基，-(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nC(O)R10，-(CH2)nC(O)NR9aR9b，-(CH2)nS(O)mR10，-(CH2)nS(O)mNR9aR9b，-(CH2)nNR9aS(O)mR10，-(CH2)nOC(O)R10，-(CH2)nC(O)OR11，-(CH2)nNR9aC(O)R10，或-(CH2)nNR9aC(O)NR9aR9b；
R9a和R9b分别独立的为氢，C1-6烷基，C3-8环烷基，芳基，或3-14元杂环基；
R10为C1-6烷基，C3-8环烷基，芳基，或3-14元杂环基；
m为1或2；
n为0～4。
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，优选的技术方案为：
X为O；
R1为未被取代或被至少一个R5a取代的C3-8环烷基、芳基、5-6元单杂环基；
R2为未被取代或被至少一个R5b取代的芳基、5-6元单杂环基、9-10元稠杂环基；
R3为氢，-(CH2)nS(O)mNR6aR6b，-(CH2)nNR6aS(O)mR7，或未被取代或被至少一个卤素、羟基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R4为氢，或未被取代或被至少一个R5c取代的C1-6烷基；
R5a、R5b、R5c分别独立的为羟基，卤素，-(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nC(O)R7，-(CH2)nS(O)mR7，-(CH2)nS(O)mNR6aR6b，-(CH2)nNR6aS(O)mR7，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nOC(O)R7，-(CH2)nC(O)OR7，-(CH2)nNR6aC(O)R7，-(CH2)nNR6aC(O)NR6aR6b，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、5-6元单杂环基；
R6a和R6b分别独立的为氢，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基；
R7为氢，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、5-6元单杂环基；
R8为羟基，卤素，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-6烷氧基，C3-8环烷基，苯基，5-6元单杂环基，或-(CH2)nNR9aR9b；
R9a和R9b分别独立的为氢，C1-6烷基，C3-8环烷基，苯基，或5-6元单杂环基；
m为1或2；
n为0～4。
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，优选的技术方案为：
X为O；
R1为未被取代或被至少一个R5a取代的C5-7环烷基、苯基、5-6元单杂环基；
R2为未被取代或被至少一个R5b取代的苯基、萘基、5-6元单杂环基、9-10元稠杂环基；
R3为氢；
R4为氢，或C1-6烷基；
R5a为羟基，卤素，-(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nC(O)R7，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nOC(O)R7，-(CH2)nC(O)OR7，-(CH2)nNR6aC(O)R7，-(CH2)nNR6aC(O)NR6aR6b，5-6元单杂环基，C5-7环烷基，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R5b为羟基，卤素，-(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nC(O)R7，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nOC(O)R7，-(CH2)nC(O)OR7，-(CH2)nNR6aC(O)R7，-(CH2)nNR6aC(O)NR6aR6b，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R6a和R6b分别独立的为氢，或C1-6烷基；
R7为氢，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R8为羟基，卤素，氰基，三氟甲基，或-(CH2)nNR9aR9b；
R9a和R9b分别为氢，或C1-6烷基；
n为0或1。
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，优选的技术方案为：
X为O；
R1为未被取代或被至少一个R5a取代的环戊基、环己基、苯基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、吡咯基；
R2为未被取代或被至少一个R5b取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基、苯并***基；
R3为氢；
R4为氢，或C1-4烷基；
R5a为羟基，卤素，三氟甲基，-(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nC(O)R7，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nOC(O)R7，-(CH2)nC(O)OR7，-(CH2)nNR6aC(O)R7，-(CH2)nNR6aC(O)NR6aR6b，哌嗪基，哌啶基，咪唑基，吡唑基，***基，环戊基，环己基，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R5b为羟基，卤素，三氟甲基，-(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nC(O)R7，-(CH2)nOC(O)R7，-(CH2)nC(O)OR7，-(CH2)nNR6aC(O)R7，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R6a和R6b分别独立的为氢，或C1-4烷基；
R7为氢，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R8为羟基，氰基，三氟甲基，或-(CH2)nNR9aR9b；
R9a和R9b分别为氢，或C1-4烷基；
n为0或1。
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，优选的技术方案为：
X为O；
R1为未被取代或被至少一个R5a取代的环戊基、环己基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、吡咯基；
R2为未被取代或被至少一个R5b取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基；
R3为氢；
R4为氢，甲基，或乙基；
R5a为羟基，氟，氯，三氟甲基，-(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nC(O)R7，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nOC(O)R7，-(CH2)nC(O)OR7，-(CH2)nNR6aC(O)R7，-(CH2)nNR6aC(O)NR6aR6b，哌嗪基，哌啶基，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R5b为羟基，氟，氯，三氟甲基，-NR6aR6b，-C(O)R7，-OC(O)R7，-C(O)OR7，-NR6aC(O)R7，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R6a和R6b分别独立的为氢，甲基，或乙基；
R7为氢，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R8为羟基，氰基，三氟甲基，或-NR9aR9b；
R9a和R9b分别为氢，甲基，或乙基；
n为0或1。
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，优选的技术方案为：
X为O；
R1为未被取代或被1～3个R5a取代的环戊基、环己基、苯基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基；
R2为未被取代或被1～3个R5b取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、吲哚基、吡唑并吡啶基；
R3为氢；
R4为氢，甲基，或乙基；
R5a为羟基，氟，氯，三氟甲基，-C(O)R7，-C(O)NR6aR6b，-OC(O)R7，-C(O)OR7，-NR6aC(O)R7，-NR6aC(O)NR6aR6b，哌嗪基，或未被取代或被1～3个R8取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R5b为羟基，氟，氯，三氟甲基，或未被取代或被1～3个R8取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R6a和R6b分别独立为氢，甲基，或乙基；
R7为氢，或未被取代或被1～3个R俄8取代的C1-4烷基；
R8为羟基，氰基，或三氟甲基；
n为0或1。
表1本发明的部分化合物：
本发明所述的“卤素”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”指含有1～6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指上述实例中的含有1～4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C3-8环烷基”指含有3～8个碳原子的环状烷基，如环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷、环辛烷等。本发明所述的“C5-7环烷基”指上述实例中的含有5～7个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C2-8烯基”是指含有双键的碳原子数为2～8的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1，3-丁二烯、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1，3-戊二烯、1，4-戊二烯、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1，4-己二烯、环戊烯基、1，3-环戊二烯基、环己烯基、1，4-环己二烯基、环庚烯基、1，4-环庚二烯基、环辛烯基、1，5-环辛二烯基等。本发明所述的C3-8烯基是指上述实例中的含有3～8个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C2-8炔基”是指含有三键的碳原子数为2～8的直链或支链的炔基，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、5-甲基-2-己炔基、2-庚炔基、5-甲基-2-庚炔基、2-辛炔基、3-辛炔基等。本发明所述的C3-8炔基是指上述实例中的含有3～8个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”指“C1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。术语“C1-4烷氧基”指上述实例中的含有1～4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“芳基”是指芳香族环例如苯基、取代的苯基(例如苄基、苯乙基)以及稠和的芳香环基(例如萘基、菲)等。
本发明所述的“3-14元杂环基”是指含有3-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)的全部饱和、部分饱和、不饱和的环状基团，所述“杂原子”是指氮原子、氧原子、硫原子等。“杂3-14元杂环基”包括3-8元单杂环基和6-14元稠杂环基。
所述的“3-8元单杂环基”，其所述的单杂环可以是全部饱和、部分饱和、不饱和的，实例有：氮杂环丙烷、2H-氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、4，5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡唑烷、1，2，3-***、1，2，4-***、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二氮杂环庚三烯、1，3-二氮杂环庚三烯、1，4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯、环氧乙烷、二氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1，2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1，2-二硫杂环丁烯、呋喃、四氢呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷、1，3-二氧杂环戊烯-2-酮、1，2-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1，4-二氧杂环辛三烯、氧氮杂环丙烷、噁唑、4，5-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、2，3-二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、吗啉等。优选为“5-6元单杂环基”，其环可以是全部饱和、部分饱和、不饱和的，其实例包括不限于“3-8元单杂环基”中，含有5-6个环原子的具体实例。
所述的“6-14元稠杂环基”，其所述的稠杂环可以是全部饱和、部分饱和、不饱和的，实例有吲哚、异吲哚、咔唑、苯并咪唑、吲唑、苯并***、四氢咪唑并[4，5-c]吡啶、喹啉、异喹啉、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、吖啶、菲啶、噌啉、酞嗪、喹唑啉、3，4-二氢喹唑啉、喹喔啉、1，2-二氢喹喔啉、1，8-萘啶、1，7-萘啶、1，6-萘啶、1，5-萘啶、2，7-萘啶、2，6-萘啶、嘌呤、蝶啶、吩嗪、苯并[b]呋喃、异苯并[b]呋喃、二苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[c]噻吩、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯、3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃、2H-色原烯、2H-色原烯-2-酮、4H-色烯、4H-色烯-4-酮、色满、苯并噁唑、苯并噻唑、4H-1，3-苯并噁嗪、吩嗪、吩噻嗪、4，6-二氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑、3a，4，6，6a-四氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑、4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑、4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑、4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d]咪唑等。优选为“9-10元稠杂环基”，其环可以是全部饱和、部分饱和、不饱和的，其实例包括不限于“6-14元稠杂环基”中，含有9-10个环原子的具体实例。
本发明所述的“6-12元螺环”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的含有6-12个碳原子或/及杂原子的结构，所述的杂原子有氮、氧和硫等。6-12元螺环包括6-12元饱和螺环、6-12元部分饱和螺环。
6-12元饱和螺环，是指该螺环中的所有环均为饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：
6-12元部分饱和螺环，是指该螺环中至少有一个环为不饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：
本发明所述的“被至少一个R5a取代的”、“被至少一个R5b取代的”、“被至少一个R5c、被至少一个R8取代的”、“被至少一个卤素、羟基、羧基取代的”等术语中的“至少一个”，是指被取代的基团上可以有一个或多个取代基，其最多取代基的个数取决于被取代的基团上的所有化学可行的可以被相应的取代基取代的位置的个数，一般来说，优选为1-3个取代基。
本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不限于以下方法。
通式(I)化合物，当X为O时，
(1)中间体1的制备在干燥单口瓶中，将原料2加入到原料1的乙醇溶液中，加热至回流，反应结束，旋干溶剂，柱层析得中间体1。
(2)中间体2的制备将中间体1溶于醇与四氢呋喃中，加入氢氧化钠(或氢氧化锂)溶液，室温搅拌，反应结束，调节pH，过滤，得粗品，然后用少量的醇洗涤固体，得中间体2。
(3)中间体3的制备干燥的反应瓶中，加入中间体2，锌粉，氯化铵，溶于甲醇和四氢呋喃溶液，室温下搅拌，反应结束，抽滤，甲醇洗涤，滤液浓缩，得中间体3.
(4)中间体4的制备将中间体3悬浮于甲苯中，加入叔胺(如三乙胺)，室温搅拌，向体系滴加DPPA，加热回流反应，冷却，浓缩，柱层析得中间体4。
(5)中间体5的制备将中间体4，相转移催化剂如四丁基溴化铵和氢氧化钠(约1.2当量)溶于二氯甲烷和水的混合溶剂中，冰浴下加入原料3(约1.2当量)，室温搅拌过夜，减压浓缩，柱层析得中间体5。
(6)中间体6的制备将原料3(约1.3当量)通过与SOCl2或者草酰氯作用转化为酰氯，然后加入中间体5溶于吡啶中，室温或者加热下反应，结束后，浓缩，柱层析得中间体6。
(7)式(I)化合物的制备将中间体6和Lawesson′s试剂加入到DME中，回流。反应结束，冷却，浓缩，柱层析得式(I)化合物。
通式(I)化合物，当X为S或NH时，可参照上述方法制备。
反应方程式中的R1、R2、R3、R4和X如前文所定义，原料4中的Y为OH、卤素等。当R4为氢时，可省略中间体5的制备。
反应过程中，不应当参与反应的原料化合物的官能团可以以未报护的形式存在，或者可以被保护，然后根据常规的方法全部或者部分除去保护基。例如，如果存在氨基酸性质子，可用常规的“氨基保护基”进行保护，所述“氨基保护基”的实例包括：甲基、环丙甲基、1-甲基-1-环丙甲基、二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯甲基、2-卤代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎓基乙基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、1，1-二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、1-甲基-1-(金刚烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2，4，6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、2，4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N，N-二甲基甲酰氨基)苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N’-哌啶基羰基、N’-对甲苯磺酰基氨基羰基及N’-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶鎓、(N’-二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(对羟苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯代丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、N’-乙酰甲硫氨酰基、N’-苯甲酰基-苯基烷基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和对-p-苯甲酰基的酰胺；邻苯二甲酰基、2，3-二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰基的环亚酰胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-环己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季铵盐、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰基甲基、[1-(烷氧羰基氨基)]-2，2，2，三氟乙基、[1-三氟甲基-1-(对氯苯氧基甲氧基)2，2，2，-三氟]乙基、2-四氢吡喃基、2，4-二硝基苯基、苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、二(对甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N’-氧化物、5-二苯丙环庚烷基、(N’，N’-二甲氨基亚甲基)、N，N’-异亚丙基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、对硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯亚甲基、(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、酰基乙烯基、5，6-二甲基-3-氧代-1-环己烯基、硼烷、[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、硝基、亚硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷酰基、二苄基磷酰基、二苯基磷酰基、磷酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、苯甲磺酰基、对甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基等。
本发明式(I)化合物的“药学上可接受的盐”，是指具有碱性氮原子的式(I)化合物与无机酸形、有机酸或者有机质子酸所形成的盐。
本发明式(I)化合物的“立体异构体”，是指本发明式(I)化合物存在不对称碳原子，碳碳双键等，其所有对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体及其混合物，均包括在本发明中。
本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，可以与一种或多种药用载体制成药学上可接受的药物制剂，以口服、肠胃外等方式施用于需要这种治疗的患者。口服给药时，可以与常规的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂等制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。
本发明要求保护式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体与一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂的药物组合物，联合用药，用于制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物。
抗肿瘤剂和免疫抑制剂选自抗代谢物，包括但不仅限于卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞二钠；生长因子抑制剂，包括但不仅限于帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼；抗体，包括但不仅限于赫赛汀、贝伐单抗；有丝***抑制剂，包括但不仅限于紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；抗肿瘤激素类，包括但不仅限于来曲唑、他莫西芬、氟维司群、氟他胺、曲普瑞林；烷化剂类，包括但不仅限于环磷酰胺、卡莫司汀；金属铂类，包括但不仅限于卡铂、顺铂、奥沙利铂；拓扑异构酶抑制剂，包括但不仅限于拓扑特肯；免疫抑制类，包括但不仅限于依维莫司、西罗莫司、特癌适。
本发明要求保护式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的用途。
所述的增殖性疾病包括癌症和非癌性疾病，所述癌症选自脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子***、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤、***癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、***肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤；非癌性疾病选自皮肤或***的良性增生。
以下通过部分本发明化合物的体外实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，本发明其它化合物与试验中所列举的部分本发明化合物具有相同的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例本发明化合物的体外酶学抑制活性
供试品
本发明化合物，自制，其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例；
实验方法
1.试剂终浓度和化合物配制
1.1PI3Kα激酶溶液8.469nM，kinase tracer1710，57.29nM；
1.2mTOR(24.72nM)激酶溶液，kinase tracer314，32.50nM；
1.35倍激酶缓冲液溶液，kinase tracer抗体6nM；
1.4测试化合物10mM储液。
2.实验步骤
2.1测试化合物30μM，用激酶缓冲液4倍梯度稀释；
2.2384孔板中每孔加入5μL系列稀释的化合物；
2.3每孔加入5μL 3倍kinase tracer；
2.4每孔加入5μL激酶/kinase tracer抗体溶液；
2.5PI3Kα室温孵育50min，mTOR孵育40min；
2.6Envision读取数据(激发波长340nM，发射波长615和665nM)。
3.数据处理
抑制率％＝(100％ Emission ratio-样本Emission ratio)/(100％ Emission ratio-0％Emission ratio)*100；
输入GraphPad Prism5.0作图，得到曲线及IC50。
实验结果
表2本发明化合物体外酶学活性测定
+++表示IC50为0～300nM，++表示IC50为0.3-3μM，+表示IC50为＞3μM
实验结论
由表1可以看出，本发明化合物具有很好的体外酶学活性。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例12-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-甲基-8-(哌啶-4-基)-6H-咪唑并[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡
啶-7(8H)-酮(化合物1)的制备
(1)4，6-二羟基烟酸乙酯的制备
将3-氧代戊二酸二乙酯(10.0g，49.5mmol)，乙酸酐(10.11g，99mmol)和原甲酸三乙酯(7.34g，49.5mmol)的混合溶液在120℃下加热2h，减压浓缩，在冰浴下向残余物中加入20mL 25％的氨水，搅拌半小时，抽滤，得到淡黄色固体6.5g，收率71.7％。
(2)4，6-二羟基-5-硝基烟酸乙酯的制备
将4，6-二羟基烟酸乙酯(6.5g，35.5mmol)溶于25mL乙酸，加热到60℃，滴加65％的硝酸(3.44g，35.5mmol)，然后升温至90℃，反应20小时，冷却至0℃，过滤，得到淡黄色固体4.8g，收率59.2％。
(3)4，6-二氯-5-硝基烟酸乙酯的制备
将4，6-二羟基-5-硝基烟酸乙酯(4.8g，21.0mmol)和N，N-二甲基苯胺(3mL)加入三氯氧磷(35mL)中，反应回流5h，冷却，减压蒸出三氯氧磷，剩余物倒入冰水中，调pH≈8，然后用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)，得到淡黄色固体3.5g，收率62.9％。
(4)4-(1-((叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)-6-氯-5-硝基烟酸乙酯的制备
将4，6-二氯-5-硝基烟酸乙酯(3.5g，13.2mmol)和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.65g，13.2mmol)溶解于乙醇(25mL)中，向体系中加入三乙胺(2.68g，26.5mmol)，室温反应20h，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，淡黄色固体3.9g，收率68.9％。
(5)4-(1-((叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)-6-氯-5-硝基烟酸的制备
将4-(1-((叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)-6-氯-5-硝基烟酸乙酯(3.9g，9.1mmol)，LiOH·H2O(1.0g，23.8mmol)加入到THF(25mL)和H2O(25mL)的混合溶液中，室温下搅拌15小时，减压除去THF，加入50mL水，用2N HCl调pH至6，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到3.3g淡黄色固体，收率90.1％。
(6)5-氨基-4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)-6-氯烟酸的制备
将4-(1-((叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)-6-氯-5-硝基烟酸(3.0g，7.5mmol)，锌粉(4.9g，75mmol)和氯化氨(4.0g，75mmol)溶于20mL甲醇、20mL四氢呋喃中，20℃反应20h，抽滤，旋干，得到2.5g褐色固体，产率89.3％。
(7)4-(7-氨基-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
在40mL甲苯中加入5-氨基-4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)-6-氯烟酸(2.2g，5.9mmol)，三乙胺(1.2g，11.9mmol)，DPPA(3.3g，12.0mmol)，110℃反应4h直至反应完全，减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)，得到白色固体1.09g，收率50.2％。
(8)4-(7-氨基-6-氯-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-(7-氨基-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.09g，2.96mmol)，四丁基溴化铵(0.114g，0.354mmol)和氢氧化钠(0.140g，3.50mmol)溶于20mL二氯甲烷和3mL水中，冰浴下加入CH3I(0.51g，3.59mmol)，室温搅拌15h，减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，得到白色固体1.01g，收率89.2％。
(9)4-(6-氯-7-(6-甲氧基烟酰胺基)3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
6-甲氧基烟酰氯的制备：将6-甲氧基烟酸(1.0g，6.5mmol)溶于25mL SOCl2，80℃加热5h，然后旋掉SOCl2，得到1.05g白色产品，收率93.8％。
将4-(7-氨基-6-氯-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.62mmol)，6-甲氧基烟酰氯(0.63g，3.67mmol)溶于15mL吡啶中，80℃反应6h，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，得到白色固体1.08g，收率79.8％。
(10)4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-甲基-7-氧代-6H-咪唑并[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-8(7H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-(6-氯-7-(6-甲氧基烟酰胺基)3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，1.93mmol)，Lawesson reagent(1.02g，2.51mmol)溶于25mL DME中，80℃反应10h，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，乙酸乙酯重结晶，得到白色固体173mg，收率18.0％。
(11)2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-甲基-8-(哌啶-4-基)-6H-咪唑并[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-7(8H)-酮盐酸盐的制备
将4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-甲基-7-氧代-6H-咪唑并[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-8(7H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.201mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，向体系中通氯化氢气体半小时，析出固体，抽滤，依次用二氯甲烷、***洗涤，甲醇重结晶得到34mg固体(盐酸盐)，收率39.1％。
分子式：C19H20N6O2S 分子量：396.14 质谱(M+H)：397.1
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ9.49-9.39(1H，m)，9.10(1H，d)，8.54(2H，s)，8.50(1H，dd)，7.04(1H，d)，5.40-5.25(1H，m)，3.98(3H，s)，3.53-3.44(2H，m)，3.46(3H，s)，3.31-3.15(2H，m)，2.90-2.72(2H，m)，2.16-2.03(2H，m).
实施例2(R)-8-[1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-甲基-6H-咪唑并
[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-7(8H)-酮(化合物2)的制备
将2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-甲基-8-(哌啶-4-基)-6H-咪唑并[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-7(8H)-酮盐酸盐(化合物1)(200mg，0.46mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，分别加入三乙胺(93mg，0.92mmol)，(R)-乳酸(52mg，0.58mmol)、1-羟基苯并三氮唑(76mg，0.560mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(142mg，0.74mmol)，反应在室温下搅拌2小时，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝12∶1)显示反应完全，反应液依次用饱和碳酸钠溶液、水、饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备色谱仪分离纯化得到98mg白色固体，收率45.7％。
分子式：C22H24N6O4S 分子量：468.16 质谱(M+H)：469.2
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ8.86(1H，s)，8.53(1H，s)，8.38-8.24(1H，m)，7.02(1H，dd)，5.76(1H，s)，5.11-4.85(2H，m)，4.74-4.43(2H，d)，4.31-4.10(1H，m)，3.96(3H，s)，3.48(3H，s)，2.93-2.59(3H，m)，1.92-1.69(2H，m)，1.25(3H，d).
实施例32-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-甲基-8-[4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-6H-咪唑并
[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-7(8H)-酮(化合物3)的制备
(1)4-(4-(2-氯-5-(乙氧基羰基)-3-硝基吡啶-4-基氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将4，6-二氯-5-硝基烟酸乙酯(制备见实施例1中的(3))(3.5g，13.2mmol)和4-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.56g，13.2mmol)溶解于乙醇(25mL)中，向体系中加入三乙胺(2.68g，26.5mmol)，室温反应18h，析出固体，进一步冷却，抽滤，得淡黄色固体5.4g，收率71.2％。
(2)4-(4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺基)-6-氯-5-硝基烟酸的制备
将4-(4-(2-氯-5-(乙氧基羰基)-3-硝基吡啶-4-基氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.0g，6.97mmol)，LiOH·H2O(0.878g，20.9mmol)加入到THF(25mL)和H2O(25mL)的混合溶液中，室温下搅拌15小时，减压除去THF，加入50mL水，用2N HCl调pH至6，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到3.6g淡黄色固体，收率94.7％。
(3)5-氨基-4-(4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺基)-6-氯烟酸的制备
将4-(4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺基)-6-氯-5-硝基烟酸(3.6g，6.6mmol)，锌粉(4.32g，66mmol)和氯化铵(3.53g，66mmol)溶于25mL甲醇、25mL四氢呋喃中，20℃反应19h，抽滤，旋干，得到3.06g褐色固体，产率89.8％。
(4)4-(4-(7-氨基-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在40mL甲苯中加入5-氨基-4-(4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺基)-6-氯烟酸(3.06g，5.93mmol)，三乙胺(1.2g，11.9mmol)，DPPA(3.27g，11.9mmol)，110℃反应5h直至反应完全，减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝85∶1)，得到白色固体1.37g，收率45.0％。
(5)4-(4-(7-氨基-6-氯-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(4-(7-氨基-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.37g，2.67mmol)，四丁基溴化铵(0.114g，0.354mmol)和氢氧化钠(0.14g，3.50mmol)溶于25mL二氯甲烷和4mL水中，冰浴下加入CH3I(0.51g，3.59mmol)，室温搅拌20h，减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1)，得到白色固体1.21g，收率86.1％。
(6)4-(4-(6-氯-7-(6-甲氧基烟酰胺-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(4-(7-氨基-6-氯-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.20g，2.28mmol)，6-甲氧基烟酰氯(0.63g，3.67mmol)溶于16mL吡啶中，80℃反应7h，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1)，得到白色固体0.60g，收率39.9％。
(7)4-(4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-甲基-7-氧代-6H-咪唑[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-8(7H)-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(4-(6-氯-7-(6-甲氧基烟酰胺-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.60g，0.91mmol)，Lawesson reagent(0.53g，1.31mmol)溶于25mLDME中，80℃反应14h，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝8∶1)，得到白色固体60mg，收率10.3％。
(8)2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-甲基-8-(4-哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-6H-咪唑[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-7(8H)-酮盐酸盐的制备
将4-(4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-甲基-7-氧代-6H-咪唑[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-8(7H)-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.094mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，向体系中通氯化氢气体半小时，析出固体，抽滤，依次用二氯甲烷、***洗涤，得到34mg白色固体(盐酸盐)，收率62.8％。
分子式：C25H22F3N7O2S 分子量：541.15 质谱(M+H)：542.2
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ8.90(2H，s)，8.69(1H，d)，8.65(1H，s)，8.11(1H，d)，8.05(1H，d)，8.03(1H，d)，7.79(1H，d)，6.97(1H，d)，3.94(3H，s)，3.56(3H，s)，3.32-3.24(4H，m)，3.23-3.16(4H，m).
实施例4(R)-8-[1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-6-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-咪唑并
[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-7(8H)-酮(化合物12)的制备
(1)4-[6-氯-3-甲基-7-(6-甲基吡啶-2-甲酰胺基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
具体操作参考实施例1中的(9)，投4-(7-氨基-6-氯-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯764mg(2.0mmol)，得产品0.328g，收率32.7％。
(2)4-[6-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-6H-咪唑并[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-8(7H)-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
具体操作参考实施例1中的(10)，投4-[6-氯-3-甲基-7-(6-甲基吡啶-2-甲酰胺基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯0.781g(1.56mmol)，得产品0.092g，收率12.3％。
(3)6-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-8-(哌啶-4-基)-6H-咪唑并[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-7(8H)-酮盐酸盐的制备
具体操作参考实施例1中的(11)，投4-[6-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-6H-咪唑并[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-8(7H)-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯0.092g(0.191mmol)，得产品0.068g，收率85.3％。
(4)(R)-8-[1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-6-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-咪唑并[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-7(8H)-酮的制备
具体操作参考实施例2，投6-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-8-(哌啶-4-基)-6H-咪唑并[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-7(8H)-酮盐酸盐0.068g(0.163mmol)，得产品40mg，收率54.3％。
分子式：C22H24N6O3S 分子量：452.53 质谱(M+H)：453
实施例5(R)-8-[1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-6-甲基-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-6H-
咪唑并[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-7(8H)-酮(化合物21)的制备
(1)4-(7-氨基-6-氯-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
具体操作参考实施例1中的(9)，投4-(7-氨基-6-氯-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯764mg(2.0mmol)，得产品0.971g，收率75.2％。
(2)4-[2-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-6-甲基-7-氧代-6H-咪唑并[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-8(7H)-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
具体操作参考实施例1中的(10)，投4-(7-氨基-6-氯-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯0.971g(1.50mmol)，得产品0.607g，收率64.6％。
(3)6-甲基-8-(哌啶-4-基)-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-6H-咪唑并[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-7(8H)-酮的制备
将4-[2-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-6-甲基-7-氧代-6H-咪唑并[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-8(7H)-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯0.607g(0.969mmol)加入到15mL TFA中，室温搅拌3天，旋干溶剂，制备液相纯化，得产品，得产品0.225g，收率57.1％。
(4)(R)-8-[1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-6-甲基-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-6H-咪唑并[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-7(8H)-酮的制备
具体操作参考实施例2，投6-甲基-8-(哌啶-4-基)-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-6H-咪唑并[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-7(8H)-酮0.225g(0.553mmol)，得产品0.115g，收率43.6％。
分子式：C22H22N8O3S 分子量：478.53 质谱(M+H)：479
参照上述方法，还可以制备如下化合物：
上述式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)中的取代基R1，分别为如下基团：
表3
上述式(I-4)、式(I-5)、式(I-6)、式(I-7)、式(I-8)、式(I-9)中的取代基R1，分别为如下基团：
表4
Claims (10)
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中
X为O，S，或NH；
R1为氢，或未被取代或被至少一个R5a取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8烯基、C3-8炔基、芳基、3-14元杂环基、6-12元螺环基；
R2为氢，或未被取代或被至少一个R5b取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、3-14元杂环基；
R3为氢，羟基，羧基，氰基，-(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nC(O)R7，-(CH2)nS(O)mR7，-(CH2)nS(O)mNR6aR6b，-(CH2)nNR6aS(O)mR7，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nOC(O)R7，-(CH2)nC(O)OR7，-(CH2)nNR6aC(O)R7，-(CH2)nNR6aC(O)NR6aR6b，或未被取代或被至少一个卤素、羟基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R4为氢，-(CH2)nS(O)mR7，或未被取代或被至少一个R5c取代的C1-6烷基；
R5a、R5b、R5c分别独立的为羟基，卤素，氰基，羧基，-(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nC(O)R7，-(CH2)nS(O)mR7，-(CH2)nS(O)mNR6aR6b，-(CH2)nNR6aS(O)mR7，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nOC(O)R7，-(CH2)nC(O)OR7，-(CH2)nNR6aC(O)R7，-(CH2)nNR6aC(O)NR6aR6b，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、3-14元杂环基；
R6a和R6b分别独立的为氢，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基、C3-8环烷基，芳基、杂环基；
R7为氢，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、3-14元杂环基；
R8为羟基，卤素，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-6烷氧基，C3-8环烷基，芳基，3-14元杂环基，-(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nC(O)R10，-(CH2)nC(O)NR9aR9b，-(CH2)nS(O)mR10，-(CH2)nS(O)mNR9aR9b，-(CH2)nNR9aS(O)mR10，-(CH2)nOC(O)R10，-(CH2)nC(O)OR11，-(CH2)nNR9aC(O)R10，或-(CH2)nNR9aC(O)NR9aR9b；
R9a和R9b分别独立的为氢，C1-6烷基，C3-8环烷基，芳基，或3-14元杂环基；
R10为C1-6烷基，C3-8环烷基，芳基，或3-14元杂环基；
m为1或2；
n为0～4。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中
X为O；
R1为未被取代或被至少一个R5a取代的C3-8环烷基、芳基、5-6元单杂环基；
R2为未被取代或被至少一个R5b取代的芳基、5-6元单杂环基、9-10元稠杂环基；
R3为氢，-(CH2)nS(O)mNR6aR6b，-(CH2)nNR6aS(O)mR7，或未被取代或被至少一个卤素、羟基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R4为氢，或未被取代或被至少一个R5c取代的C1-6烷基；
R5a、R5b、R5c分别独立的为羟基，卤素，-(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nC(O)R7，-(CH2)nS(O)mR7，-(CH2)nS(O)mNR6aR6b，-(CH2)nNR6aS(O)mR7，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nOC(O)R7，-(CH2)nC(O)OR7，-(CH2)nNR6aC(O)R7，-(CH2)nNR6aC(O)NR6aR6b，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、5-6元单杂环基；
R6a和R6b分别独立的为氢，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基；
R7为氢，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、5-6元单杂环基；
R8为羟基，卤素，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-6烷氧基，C3-8环烷基，苯基，5-6元单杂环基，或-(CH2)nNR9aR9b；
R9a和R9b分别独立的为氢，C1-6烷基，C3-8环烷基，苯基，或5-6元单杂环基；
m为1或2；
n为0～4。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中
X为O；
R1为未被取代或被至少一个R5a取代的C5-7环烷基、苯基、5-6元单杂环基；
R2为未被取代或被至少一个R5b取代的苯基、萘基、5-6元单杂环基、9-10元稠杂环基；
R3为氢；
R4为氢，或C1-6烷基；
R5a为羟基，卤素，-(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nC(O)R7，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nOC(O)R7，-(CH2)nC(O)OR7，-(CH2)nNR6aC(O)R7，-(CH2)nNR6aC(O)NR6aR6b，5-6元单杂环基，C5-7环烷基，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R5b为羟基，卤素，-(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nC(O)R7，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nOC(O)R7，-(CH2)nC(O)OR7，-(CH2)nNR6aC(O)R7，-(CH2)nNR6aC(O)NR6aR6b，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R6a和R6b分别独立的为氢，或C1-6烷基；
R7为氢，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R8为羟基，卤素，氰基，三氟甲基，或-(CH2)nNR9aR9b；
R9a和R9b分别为氢，或C1-6烷基；
n为0或1。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中
X为O；
R1为未被取代或被至少一个R5a取代的环戊基、环己基、苯基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、吡咯基；
R2为未被取代或被至少一个R5b取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基、苯并***基；
R3为氢；
R4为氢，或C1-4烷基；
R5a为羟基，卤素，三氟甲基，-(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nC(O)R7，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nOC(O)R7，-(CH2)nC(O)OR7，-(CH2)nNR6aC(O)R7，-(CH2)nNR6aC(O)NR6aR6b，哌嗪基，哌啶基，咪唑基，吡唑基，***基，环戊基，环己基，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R5b为羟基，卤素，三氟甲基，-(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nC(O)R7，-(CH2)nOC(O)R7，-(CH2)nC(O)OR7，-(CH2)nNR6aC(O)R7，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R6a和R6b分别独立的为氢，或C1-4烷基；
R7为氢，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R8为羟基，氰基，三氟甲基，或-(CH2)nNR9aR9b；
R9a和R9b分别为氢，或C1-4烷基；
n为0或1。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中
X为O；
R1为未被取代或被至少一个R5a取代的环戊基、环己基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、吡咯基；
R2为未被取代或被至少一个R5b取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基；
R3为氢；
R4为氢，甲基，或乙基；
R5a为羟基，氟，氯，三氟甲基，-(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nC(O)R7，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nOC(O)R7，-(CH2)nC(O)OR7，-(CH2)nNR6aC(O)R7，-(CH2)nNR6aC(O)NR6aR6b，哌嗪基，哌啶基，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R5b为羟基，氟，氯，三氟甲基，-NR6aR6b，-C(O)R7，-OC(O)R7，-C(O)OR7，-NR6aC(O)R7，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R6a和R6b分别独立的为氢，甲基，或乙基；
R7为氢，或未被取代或被至少一个R8取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R8为羟基，氰基，三氟甲基，或-NR9aR9b；
R9a和R9b分别为氢，甲基，或乙基；
n为0或1。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中
X为O；
R1为未被取代或被1～3个R5a取代的环戊基、环己基、苯基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基；
R2为未被取代或被1～3个R5b取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、吲哚基、吡唑并吡啶基；
R3为氢；
R4为氢，甲基，或乙基；
R5a为羟基，氟，氯，三氟甲基，-C(O)R7，-C(O)NR6aR6b，-OC(O)R7，-C(O)OR7，-NR6aC(O)R7，-NR6aC(O)NR6aR6b，哌嗪基，或未被取代或被1～3个R8取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R5b为羟基，氟，氯，三氟甲基，或未被取代或被1～3个R8取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R6a和R6b分别独立为氢，甲基，或乙基；
R7为氢，或未被取代或被1～3个R8取代的C1-4烷基；
R8为羟基，氰基，或三氟甲基；
n为0或1。
7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，所述化合物选自：
8-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-甲基-8，8b-二氢-3aH-咪唑并[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-7(6H)-酮，
8-[4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基环己基]-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-甲基-6H-咪唑并[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-7(8H)-酮，
8-[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]-6-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-咪唑并[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-7(8H)-酮，
2-羟基-N-[6-[6-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-6H-咪唑并[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-8(7H)-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙酰胺，
8-[4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基环己基]-6-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-咪唑并[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-7(8H)-酮，
6-甲基-8-[4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-6H-咪唑并[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-7(8H)-酮，
8.含有权利要求1～7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。
9.含有权利要求1～7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物，其特征在于包括一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂，所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂为抗代谢物，包括卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞二钠；为生长因子抑制剂，包括帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼；为抗体，包括赫赛汀、贝伐单抗；为有丝***抑制剂，包括紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；为抗肿瘤激素类，包括来曲唑、他莫西芬、氟维司群、氟他胺、曲普瑞林；为烷化剂类，包括环磷酰胺、卡莫司汀；为金属铂类，包括卡铂、顺铂、奥沙利铂；为拓扑异构酶抑制剂，包括拓扑特肯；为免疫抑制类，包括依维莫司、西罗莫司、特癌适。
10.权利要求1～7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的用途，所述的增殖性疾病包括癌症和非癌性疾病，所述癌症选自脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子***、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤、***癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、***肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤；非癌性疾病选自皮肤或***的良性增生。
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011102592433A Pending CN102382128A (zh) | 2010-08-27 | 2011-08-27 | 三并环的PI3K和mTOR双重抑制剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102382128A (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101495477A (zh) * | 2005-05-20 | 2009-07-29 | 诺瓦提斯公司 | 作为脂激酶抑制剂的咪唑并喹啉类 |
| WO2010038165A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Pfizer Inc. | Imidazo[1,5]naphthyridine compounds, their pharmaceutical use and compositions |
-
2011
- 2011-08-27 CN CN2011102592433A patent/CN102382128A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101495477A (zh) * | 2005-05-20 | 2009-07-29 | 诺瓦提斯公司 | 作为脂激酶抑制剂的咪唑并喹啉类 |
| WO2010038165A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Pfizer Inc. | Imidazo[1,5]naphthyridine compounds, their pharmaceutical use and compositions |
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