PT1888578E - Imidazoquinolinas como inibidores de quinase lipídica - Google Patents

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Carlos Garcia-Echeverria
Frederic Stauffer
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Description

ΡΕ1888578 1 DESCRIÇÃO "IMIDAZOQUINOLINAS COMO INIBIDORES DE QUINASE LIPIDICA" A presente revelação está relacionada com novos compostos orgânicos, com processos para a sua preparação, com compostos para serem utilizados no tratamento do corpo de um ser humano ou animal, com compostos para serem utilizados isolados ou em combinação com outros compostos farmaceuticamente activos no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas, tal como asma, doenças que ocorrem habitualmente relacionadas com transplantes, ou doença proliferativa, tal como uma doença tumoral, que pode ser tumor sólido ou liquido; e com a utilização deste composto sozinho ou em combinação com um ou mais outros compostos farmaceuticamente activos - para o fabrico de uma preparação farmacêutica para o tratamento da referida doença. W003/097641 revela alguns derivados de 1H-Imidazo[4,5-c]quinolina e com as suas utilizações no tratamento de inibidores de proteína quinase. A presente revelação relaciona-se com compostos de fórmula (I) 2 ΡΕ1888578
em que
Ri é naftilo ou fenilo em que o referido fenilo é substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por Halogéneo; alquilo inferior não substituído ou substituído por halogéneo, ciano, imidazolilo ou triazolilo; cicloalquilo; amino substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por alquilo inferior, sulfonilo alquilo inferior, alcoxi inferior e alcoxi inferior alquilamino inferior; piperazinilo não substituído ou substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por alquilo inferior e alquilo inferior sulfonilo; 2-oxo-pirrolidinilo; alcoxi inferior alquilo inferior; imidazolilo; pirazolilo; e triazolilo; R2 é 0 ou S; R3 é alquilo inferior; 3 ΡΕ1888578 R4 é piridilo não substituído ou substituído por halogéneo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior ou piperazinilo não substituído ou substituído por alquilo inferior; pirimidinilo não substituído ou substituído por inferior alcoxi; quinolinilo não substituído ou substituído por halogéneo; quinoxalinilo; ou fenilo substituído com alcoxi R.5 é hidrogénio ou halogéneo; n é 0 ou 1; R.6 é óxido; na condição de se n=l, o átomo de N ligado ao radical R.6 tem uma carga positiva; R7 é hidrogénio ou amino; ou um seu tautómero, ou um seu sal, ou um seu hidrato ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável.
Os termos gerais aqui utilizados antes e a seguir preferencialmente têm no contexto desta revelação os seguintes significados, a não ser no caso de indicação em contrário: 0 prefixo "inferior" refere-se a um radical tendo até e incluindo um máximo de 7, especialmente até e incluindo um máximo de 4 átomos de carbono, sendo os radicais em questão ou linear ou ramificados com uma ou várias ramificações. 4 ΡΕ1888578
Quando a forma plural é utilizada para compostos, sais, e outros semelhantes, pretende-se que isto signifique um único composto, sal, ou outro semelhante.
Numa forma de realização preferida, alquilo tem até um máximo de 12 átomos de carbono e é especialmente alquilo inferior.
Alquilo inferior é preferencialmente alquilo com desde e incluindo 1 até e incluindo 7, preferencialmente desde e incluindo 1 até e incluindo 4, e é linear ou ramificado; preferencialmente, alquilo inferior é butilo, tal como n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, propilo, tal como n-propilo ou isopropilo, etilo ou preferencialmente metilo.
Cicloalquilo é preferencialmente cicloalquilo com desde e incluindo 3 até e incluindo 6 átomos de carbono no anel; cicloalquilo é preferencialmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo.
Alquilo que é substituído por halogéneo é preferencialmente perfluoro alquilo tal como trifluorometilo.
Halogéneo é especialmente flúor, cloro, bromo, ou iodo, especialmente flúor, cloro, ou bromo.
Tendo em vista a relação estreita que existe 5 ΡΕ1888578 entre os novos compostos na forma livre e os na forma dos seus sais, incluindo os sais que podem ser utilizados como intermediários, por exemplo na purificação ou identificação compostos, qualquer referência aos compostos na forma livre feita aqui antes e a seguir é para ser entendida como se referindo também aos sais correspondentes, como apropriado e conveniente.
Sais são formados, por exemplo, como sais de adição de ácido, preferencialmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, a partir de compostos de fórmula I com um átomo de azoto básico, especialmente os sais farmaceu-ticamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos halogenados, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos carboxilicos, fosfónico, sulfónico ou sulfâmico, por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido sucinico, ácido malónico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, amino ácidos, tal como ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclo-hexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido ben-zóico, ácido salicílico, ácido4-aminosalicílico, ácido itálico, ácido fenilacético, ácido mandálico, ácido cinâmico, ácido metano- ou etanossulfónico, ácido 2-hidroxietanos-sulfónico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido benzenossul- 6 ΡΕ1888578 fónico, ácido 4-toluenossulfónico, ácido 2-naftalenossulfó-nico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfónico, ácido 2- ou 3-me-tilbenzenossulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsul-fúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclo-hexilsulfâmi-co, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos protónicos orgânicos, tal como ácido ascór-bico.
Com os objectivos de isolamento ou purificação é também possível utilizar sais não farmaceuticamente aceitável, por exemplo picratos ou percloratos. Para utilização terapêutica, só são utilizados sais ou compostos livres farmaceuticamente aceitáveis (quando aplicáveis na forma de preparações farmacêuticas), e estes são portanto preferidos.
Ri é preferencialmente fenilo em que o referido fenilo é substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por Halogéneo; alquilo inferior substituído por halogéneo, ciano, imidazolilo ou triazolilo; amino substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por alquilo inferior e alquilo sulfonilo inferior; piperazinilo em que o referido piperazinilo é não substituído ou substituído por um ou dois substituintes alquilo inferior; imidazolilo; 7 ΡΕ1888578 pirazolilo; e triazolilo. R.2 é preferencialmente 0. R3 é preferencialmente Me. FU é preferencialmente pirimidinilo ou piridilo não substituído ou substituído por halogéneo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior ou piperazinilo não substituído ou substituído por alquilo inferior; quinolinilo não substituído ou substituído por halogéneo; quinoxalinilo; ou fenilo substituído com alcoxi. R.5 é preferencialmente hidrogénio. n é preferencialmente 0. R7 é preferencialmente hidrogénio. O composto de acordo com a presente invenção é 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo;
Surpreendentemente, verificou-se que os compostos de fórmula I, têm propriedades farmacológicas vantajosas e inibem a actividade das quinases lipídicas, tal como a PI3- 8 ΡΕ1888578 quinase e/ou membros da família das proteínas quinase relacionadas com a PI3-quinase (também designadas por PIKK e incluindo DNA-PK, ATM, ATR, hSMG-1 e mTOR) , tal como a proteína quinase dependente do DNA, e pode ser utilizada para tratar doenças ou desordens que dependem da actividade das referidas quinases.
Tendo em conta a inibição das enzimas fosfatidi-linositol 3-quinase, os compostos de fórmula (I) na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, são úteis no tratamento de condições que são mediadas por a activação das enzimas PI3 quinase, tal como condições proliferativa, inflamatória ou alérgica, ou desordens que ocorrem habitualmente relacionadas com transplantes.
Os compostos de acordo com a invenção são úteis para serem utilizados no tratamento sintomático ou profiláctico .
Preferido é o composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo para se utilizado no tratamento de uma doença proliferativa seleccionada de tumor benigno ou maligno, carcinoma do cérebro, rim, fígado, glândula adrenal, bexiga, mama, estômago, tumores gástricos, dos ovários, colon, recto, próstata, pâncreas, pulmão, vagina ou tiróide, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiplo ou cancro gastrointestinal, em especial carcinoma do colon ou adenoma colorectal ou um tumor dos pescoço e cabeça, uma 9 ΡΕ1888578 hiperproliferação epidermal, psoríase, hiperplasia da próstata, uma neoplasia, uma neoplasia de carácter epitelial, linfornas, um carcinoma da mama ou uma leucemia. Outras doenças incluem sindrome de Cowden, doença de Lhermitte-Dudos e sindrome de Bannayan-Zonana, ou doenças em que a via da PI3K/PKB é activada de forma aberrante.
Os compostos de acordo com a invenção são úteis no tratamento de doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias aéreas, resultando, por exemplo, numa redução de danos em tecidos, inflamação nas vias respiratórias aéreas, hiperactividade brônquica, alteração ou progressão da doença. Doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias aéreas às quais se aplicam a presente invenção incluem asma de qualquer tipo ou origem incluindo tanto a asma intrínseca (não-alérgica) como a asma extrínseca (alérgica), asma leve, asma moderada, asma grave, asma brônquica, asma induzida pelo exercício, asma ocupacional e asma induzida a seguir a uma infecção bacteriana. 0 tratamento da asma deve também ser entendido como incluindo o tratamento de sujeitos, e.g. de menos de 4 ou 5 anos de idade, apresentando sintomas de sibilância e diagnosticados ou diagnosticáveis como "criança sibilante", um categoria de paciente estabelecida como sendo de preocupação médica elevada e actualmente muitas vezes identificados como asmáticos incipiente ou numa fase inicial. (Por conveniência esta condição asmática particular é referida como "sindrome da criança sibilante".) 10 ΡΕ1888578 A eficiência profiláctica no tratamento da asma é evidenciada pela menor frequência ou gravidade dos ataques sintomáticos, e.g. ataque asmático agudo ou broncocons-tritor, melhoria da função pulmonar ou hiper-reactividade das vias respiratórias aéreas melhorada. Pode ainda ser evidenciada pela menor necessidade de outra terapia sintomática, i.e. terapia para ou que pretende reduzir ou parar os ataques sintomáticos quando estes ocorrem, por exemplo anti-inflamatórios (e.g. corticosteróides) ou broncodila-tadores. Benefícios profilácticos na asma podem em particular ser evidentes em indivíduos propensos a "morning dipping". "Morning dipping" é um síndrome asmático reconhecido, comum a uma percentagem substancial de asmáticos e caracterizado por ataques de asma, e.g. entre as horas de cerca de 4 até 6 am, i.e. num momento que normalmente está bastante distante de qualquer terapia de asma sistemática previamente administrado. A presente invenção fornece o composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo para ser utilizado no tratamento de outras doenças e condições inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratória aéreas às quais se pode aplicar a presente invenção e incluindo lesão pulmonar aguda (LPA), síndrome do desconforto respiratório agudo no adulto (SDRA), doença pulmonar obstrutiva crónica, doença das vias respiratória aéreas ou do pulmão (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquite crónica ou dispneia a elas associadas, enfisema, assim como a exacerbação da 11 ΡΕ1888578 hiperactividade das vias respiratória aéreas como consequência de outras terapias por fármacos, em particular outras terapias por fármacos inaláveis. A presente invenção também fornece o composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo para ser utilizado no tratamento da bronquite de qualquer tipo ou génese incluindo, e.g., bronquite aguda, araquidica, catarral, cruposa, crónica ou tisica. Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias aéreas para as quais o tratamento pode ser utilizado incluem pneumoconiose (uma doença inflamatória dos pulmões, geralmente ocupacional, frequentemente acompanhada por obstrução das vias respiratórias aéreas, quer crónica quer aguda, e originada pela inalação repetida de poeiras) de qualquer tipo ou origem, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilo-se, siderose, silicose, tabacose e bissinose.
No que diz respeito à sua actividade anti-inflamatória, em particular em relação à inibição da acti-vação do eosinófilos, a presente invenção fornece o composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo para ser utilizado no tratamento de desordens relacionadas com eosinófilos, e.g. eosinofilia, em particular desordens relacionadas com eosinófilos das vias respiratória aéreas (e.g. envolvendo infiltração de mórbida eosinófilos de tecidos pulmonares) incluindo hiper-eosinofilia uma vez que esta afecta as vias respiratória aéreas e/ou também os 12 ΡΕ1888578 pulmões, por exemplo, eosinofilia relacionada com desordens das vias respiratória aéreas consequente ou concomitante com o síndrome de Lõffler, pneumonia eosinofilica, parasitária (em particular metazoários) infestação (incluindo eosinofilia tropical), aspergilose broncopulmonar, poliar-trite nodosa (incluindo síndrome de Churg-Strauss), granu-loma eosinofílico e desordens relacionadas com eosinófilos que afectam as vias respiratórias ocasionadas por reacção a fármacos. A presente invenção fornece o composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[ 4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo para ser utilizado no tratamento de condições inflamatórias ou alérgicas dérmicas, por exemplo psoríase, dermatite de contacto, dermatite atópica, alopécia areata, eritema multiforme, dermatite herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, angeíte de hipersensibilidade, urticária, penfigóide bolhoso, lúpus eritematoso, pênfigo, epidermólise bolhosa adquirida, e outras condições dérmicas inflamatórias ou alérgicas. A presente invenção fornece o composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil-propionitrilo para ser utilizado no tratamento de outras doenças ou condições, tal como doenças ou condições com um componente inflamatório, por exemplo, tratamento de doenças e condições oftalmológicas tal como conjuntivite, ceratoconjuntivite seca, e conjuntivite vernal, doenças que afectam o nariz incluindo rinite 13 ΡΕ1888578 alérgica e doenças inflamatórias em que estão implicadas as reacções auto-imunes ou que têm um componente auto-imune ou etiológica, incluindo desordens hematológicas auto-imunes (e.g., anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia pura de células vermelhas e trombocitopenia idiopática), lúpus eritematoso sistémico, policondrite, esclerodermia, granu-lomatose de Wegener, dermatomiosite, hepatite crónica acti-va, miastenia grave, sindrome de Steven-Johnson, psilose idiopática, doença inflamatória auto-imune do intestino (e.g. colite ulcerativa e doença de Crohn), oftalmopatia endócrina, doença de Grave, sarcoidose, alveolite, pneumonia de hipersensibilidade crónica, esclerose múltipla, Cirrose biliar primária, uveite (anterior e posterior), ceratoconjuntivite seca e ceratoconjuntivite vernal, fibro-se pulmonar intersticial, artrite psoriática e glomeru-lonefrite (com e sem sindrome nefrótico, e.g. sindrome nefrótico idiopático ou nefropatia de lesões mínimas).
Para além disto, a invenção fornece a utilização de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hi-dro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença pro-liferativa, uma doença inflamatória ou uma doença respiratória obstrutiva, ou uma desordem que ocorre habitualmente em ligação com transplantes. A eficácia do composto da presente revelação e dos seus sais como inibidores de PI3 quinase pode ser demonstrado como segue: 14 ΡΕ1888578 A reacção da quinase foi levada a cabo num volume final de 50 pL por poço numa placa COSTAR de 96 poços, com metade da área. As concentrações finais de ATP e inositol de fosfatidilo nos ensaios foram de 5 μΜ e 6 pg/mL respectivamente. A reacção foi iniciada por adição de PI3 quinase ρΙΙΟβ. Os componentes do ensaio foram adicionados em cada poço como segue: • 10 pL de composto teste em 5% DMSO por poço nas colunas 2-1. • A actividade total foi determinada por adição de 10 pL de DMSO 5% vol/vol nos 4 primeiros poços da coluna 1 e nos 4 últimos poços da coluna 12. • O ruído de fundo foi determinado por adição de 10 pM de composto de controlo aos últimos 4 poços da coluna 1 e aos primeiros 4 poços da coluna 12. • 2 mL "de mistura de ensaio" foram preparados por placa: 1,912 mL de tampão de ensaio HEPES 8,33 pL de padrão de ATP 3 mM dando uma concentração final de 5 pM por poço 1 pL de [33P] ATP em que os dados de actividade dão 0,05 pCi per poço 30 pL de padrão de PI 1 mg/mL dando uma concentração final de 6 pg/mL por poço 15 ΡΕ1888578 5 pL de padrão de MgCl2 1 M dando uma concentração final de 1 mM por poço • 20 pL da mistura de ensaio foram adicionados/poço. • 2 mL de "mistura de enzimas" foram preparados por placa (x1 pL de PI3 quinase ρΙΙΟβ em 2 mL de tampão quinase) . A "mistura de enzimas" foi mantida em gelo durante a adição às placas de ensaio. • 20 μΐ de "mistura de enzimas" foram adicionados em cada poço para iniciar a reacção. • A placa foi então incubada à temperatura ambiente durante 90 minutos. • A reacção foi terminada pela adição de 50 pL de suspensão de esferas de WGA-SPA por poço. • A placa de ensaio foi selada utilizando um TopSeal-S e foi incubada à temperatura ambiente durante pelo menos 60 minutos. • A placa de ensaio foi então centrifugada a 1500 rpm durante 2 minutos utilizando uma centrífuga Jouan benchtop. 1 A placa de ensaio foi contada utilizando um Packard TopCount, sendo cada poço contado durante 20 segundos. 16 ΡΕ1888578 * o volume da enzima será dependente da actividade enzimática da carga utilizada.
Alguns dos compostos mostram algum nivel de selectividade para os diferentes parálogos alfa, gama e delta de PI3K.
Descrição do ensaio bioquímico por DNA-PK: 0 ensaio foi feito utilizando o kit V7870 da Promega, que quantifica a actividade da proteína quinase dependente do DNA, tanto em preparações de enzima purificada como em extractos de núcleos de células. A DNA-PK é uma proteína quinase serina/treonina nuclear que para ser activa necessita de DNA de cadeia dupla (dsDNA). A ligação do dsDNA à enzima resulta na formação da enzima activa e também faz com que o substrato fique mais próximo da enzima, permitindo que a reacção de fosforilação prossiga. X5 tampão da reacção de DNA-PK (HEPES 250 mM, KC1 500 mM, MgCl2 50 mM, EGTA 1 mM, EDTA 0,5 mM, DTT 5 mM, pH de 7,5 com KOH) foi diluído a 1/5 em água desionizada e foi adicionado BSA (solução padrão = 10 mg/mL) até uma concentração final de 0,1 mg/mL. A activação do tampão foi feita a partir de DNA de timo de vitelo 100 pg/mL em tampão de controlo (Tris-HCl 10 mM (pH 7,4), EDTA 1 mM (pH 8.0)). Por tubo, a mistura reaccional era composta por: 2,5 pL de tampões de activação ou de controlo, 5 pL de tampão da reacção X5, 2,5 pL de derivado p53 do substrato peptídeo 17 ΡΕ1888578 biotinilado (solução padrão = 4mM), 0,2 pL de BSA (solução padrão a 10 mg/ pL) e 5 pL de [γ-32Ρ] ATP (5 pL de ATP 0,5 mM frio + 0,05 pL de [γ-32Ρ] ATP Redivue = Amersham AA0068 250 pCi, 3000Ci/mmole, 10 pCi/pL). A enzima DNA-PK (Promega V5811, concentração=100 U/pL) foi diluída a 1/10 em tampão de reacção XI e foi mantida em gelo até à sua utilização. 10,8 pL da enzima diluída forma incubados com 1,2 pL de compostos 100 pM (diluídos 1/100 em água a partir de solução padrão 10 mM em DMSO puro) durante 10 minutos, à temperatura ambiente. Durante este tempo, 15,2 pL da mistura reaccional foram adicionados em tubos com tampa de rosca, em vidro de Perspex. 9,8 pL da enzima foram então transferidos para os tubos contendo a mistura reaccional e após 5 minutos de incubação, a 30°C, a reacção foi terminada por adição de 12,5 pL de tampão (cloridrato de guanidina 7,5 M). Após misturar no poço, uma alíquota de 10 pL de cada tubo foi colocada numa membrana de captura SAM2R biotin, que foi deixada a secar durante alguns minutos. A membrana foi então muito bem lavada para remover o excesso de [γ—32P] ATP livre e proteínas não biotiniladas: uma vez durante 30 segundos em 200 mL de NaCl 2M, 3 vezes durante 2 minutos cada em 200 mL de NaCl 2M, 4 vezes durante 2 minutos cada em NaCl 2M em H3PO4 1% e duas vezes durante 30 segundos cada em 100 mL de água desionizada. A membrana foi então deixada a secar à temperatura ambiente durante 30-60 minutos. Cada membrana quadrada foi separada utilizando pinças e tesouras e forma colocadas numa ampola para cintilação, após o que foram adicionados 8 mL de líquido de cintilação (Flo-Scint 6013547 de Perkin-Elmer). A quan- 18 ΡΕ1888578 tidade de 32P incorporado no substrato peptídeo DNAPK bio-tinilado foi então determinada por contagem de cintilação em liquido. A eficácia dos compostos da presente revelação em bloquear a activação da via do PI3K/PKB pode ser demonstrada configurações celulares como segue:
Protocolo para a detecção de Phospho-PKB e ΡϊιοερΙιο-ΰΞϊΟβ.
No dia 1, células de U87MG (ATCC No. HTB-14) são tripsinizadas, contadas numa câmara Neubauer, e são diluídas em meio RPMI 1640 completo fresco até uma concentração final de 6 x 105 células/mL. Placas de cultura de tecido de dez (10) cm foram então carregadas com 10 mL de suspensão de células, e incubados durante 18 horas.
No dia 2, o meio nas placas é retirado e substituído por meio RPMI 1640 completo contendo ou DMSO ou inibidores [compostos de fórmula (I)]. Após 30 minutos de contacto, o meio é removido rapidamente por aspiração e as células são lavadas duas vezes com PBS previamente arrefecido. As células são então colocadas em gelo e imediatamente lisadas. As amostras de proteínas samples são então resolvidas por SDS-PAGE e transferidas para uma membrana Immbilon-P para detecção dos níveis de GSK3£, PKB, PhosphoT308-PKB e PhosphoS9-GSK33 endógenos por western-blotting. As membranas são então secas e cobertas com filme 19 ΡΕ1888578 de polietileno, e a quimiluminescência é medida num Multilmage™ Light Cabinet (Alpha Innotech Corp) utilizando o software FluorChem™ (Alpha Innotech Corp). Os dados são analisados com o software AlphaEasy, são registados como % do controlo (células tratadas com DMSO em condições experimentais idênticas às utilizadas para os inibidores de quinase) com SigmaPlot® (SSPI Inc, versão 7) como uma curva de regressão (Four Parameter Logistic Cubic) e valores de IC50 são determinados em conformidade. São também feitas experiências para demonstrar a actividade antitumoral dos compostos de fórmula (I) in vivo. Fêmeas de ratos atimicos nu/nu Harlan com transplantes s.c. de tumores U87MG de glioblastomas humanos podem ser utilizados para demonstrar a actividade antitumoral dos inibidores de PI3 quinase. No dia 0, com os animais sob narcose forense por via oral, um fragmento de tumor de aproximadamente 25 mg é colocado sob a pele do flanco esquerdo dos animais e a pequena ferida da incisão é fechada por meio de agrafos de sutura. Quando os tumores atingem um volume de 100 mm3 os ratos são divididos aleatoriamente em grupos de 6-8 animais e inicia-se o tratamento. O tratamento é levado a cabo por um período de 2-3 semanas com a administração por via oral, intravenosa ou intra-peritoneal uma vez por dia (ou com menos frequência) de um composto de fórmula (I) num veículo adequado às doses definidas. Os tumores são medidos duas 20 ΡΕ1888578 vezes por semana com um calibrador de lâminas e o volume dos tumores é calculado.
Como uma alternativa à linha de células U87MG, outras linhas de células podem também ser utilizadas do mesmo modo, por exemplo, • a linha de células MDA-MB 468 do adenocarcinoma (ATCC No. HTB 132; ver também In Vitro 14, 911-15 [1978]); • a linha de células MDA-MB 231 de carcinoma da mama (ATCC No. HTB-26; ver também In Vitro 12, 331 [1976]); • a linha de células MDA-MB 453 de carcinoma da mama (ATCC No.HTB-131); • a linha de células Colo 205 de carcinoma do colon (ATCC No. CCL 222; ver também Cancro Res. 38, 1345-55 [1978]);
• a linha de células DU145 de carcinoma da próstata DU 145 (ATCC No. HTB 81; ver também Cancro Res. 37, 4049-58 [1978]), • a linha de células PC-3 de carcinoma da próstata PC-
3 (especialmente preferida; ATCC No. CRL 1435; ver também Cancro Res. 40, 524-34 [1980]) e a linha de células PC-3M de carcinoma da próstata; • a linha de células A549 adenocarcinoma de pulmão de ser humano (ATCC No. CCL 185; ver também Int. J. Cancro 17, 62-70 [1976]), • a linha de células NC1-H596 (ATCC No. HTB 178; ver também Science 246, 491-4 [1989]); • a linha de células de cancro do pâncreas SUIT-2 (ver Tomioka et al., Cancro Res. 61, 7518-24 [2001]). 21 ΡΕ1888578
Compostos da presente revelação exibem actividade de inibição das células T. Mais em particular os compostos da invenção evitam a activação e/ou proliferação das células T em e.g. solução aquosa, e.g. como é demonstrado de acordo com o seguinte método de teste. 0 MLR de duas vias é levado a cabo de acordo com to procedimentos padrão (J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 e Meo T. et al., Immunological Methods, Nova York, Academic Press, 1979, 227-39) . Resumidamente, células do baço de ratos CBA e BALB/c (1,6 x 105 células de cada linhagem por poço na parte inferior plana placas de cultura de tecidos de microtituladas, 3,2 x 105 no total) são incubadas em meio RPMI contendo 10% de SFB, 100 U/mL de penicilina, 100 estreptomicina pg/mL (Gibco BRL, Basel, Suiça), 2- mercaptoetanol 50 μΜ (Fluka, Buchs, Suiça) e compostos com diluições em série. São levados a cabo sete passos de tripla diluição por composto de teste em duplicado. Após quatro dias de incubação é adicionado 1 pCi de 3H-timidina. As células são colhidas após um período de incubação adicional de cinco horas, e a incorporação de 3H-timidina é determinada de acordo com procedimentos padronizados. Valores de ruído de fundo (controlo baixo) da MLR correspondem à proliferação de células de BALB/c sozinhas. Os controlos baixos são subtraídos de todos os valores. Os controlos elevados sem qualquer amostra são tomados como 100% de proliferação. A percentagem de inibição pelas samples é calculada, e as concentrações necessárias para 50% de inibição (valores de IC50) são determinados. Neste 22 ΡΕ1888578 ensaio, os compostos da invenção têm valores de IC50 na gama desde 1 nM até 10 μΜ, preferencialmente desde 10 nM até 100 nM.
Um composto de fórmula (I) pode também ser utilizado com vantagem em combinação com outros compostos antiproliferativos. Esses compostos antiproliferativos incluem, mas não estão limitados a inibidores de aromatase; antiestrogénios; inibidores de topoisomerase I; inibidores de topoisomerase II; compostos activos de microtúbulo; compostos de alquilação; inibidores de histona deacetilase; compostos que induzem processos de diferenciação celular; inibidores de ciclooxigenase; inibidores de MMP; inibidores de mTOR; antimetabolitos antineoplásicos; compostos de platina; compostos que são dirigidos para ou diminuem a actividade de uma proteína ou da quinase lipidica e também compostos anti-angiogénicos; compostos que são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade de uma proteína ou fosfatase lipidica; agonistas de gonadorelina; anti-androgénicos; inibidores de metinonina aminopeptidase; bisfosfonatos; modificadores da resposta biológica; anticorpos antiproliferativos; inibidores de heparanase; inibidores das isoformas de Ras oncogénico; inibidores de telomerase; inibidores de proteasoma; compostos utilizados no tratamento de neoplasias hematológicas; compostos que são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade de Flt-3; inibidores de Hsp90 tal como 17-AA.G (17 — alilaminageldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetil-aminaetilamino-17-demetoxi-geldanamicina, NSC707545), IPI- 23 ΡΕ1888578 504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Terapeutics; temozolomida (TEMODAL®); inibidores da proteína cinesina do fuso, tal como SB715992 ou SB743921 de GlaxoSmitKline, ou pentamidina/cloropromazina de CombinatoRx; inibidores de MEK tal como ARRY142886 de Array PioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer e leucovorina. O termo "inibidor de aromatase" como é aqui utilizado relaciona-se to um composto que inibe a produção estrogénio, i.e. a conversão dos substratos androstenediona e testosterona a estrona e estradiol, respectivamente. O termo inclui, mas não está limitado e esteróides, especialmente atamestano, exemestano e formestano e, em particular, não-esteróides, em especial aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol e letrozol. Exemestano pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada AROMASIN. Formestano pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada LENTARON. Fadrozol pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada AFEMA. Anastrozol pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada ARIMIDEX. Letrozole pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada FEMARA ou FEMAR. Aminoglutetimida pode ser administrada, e.g., na forma como é comercializada, e.g. sob a marca registada ORIMETEN. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimiote- 24 ΡΕ1888578 rapêutico que é um inibidor de aromatase é particularmente útil para o tratamento de tumores com receptores positivos de hormonas, e.g. tumores da mama. 0 termo "antiestrogénio" como é aqui utilizado relaciona-se to um composto que antagoniza o efeito dos estrogénios ao nível do receptor de estrogénio. 0 termo incluí, mas não está limitado a tamoxifeno, fulvestranto, raloxifeno e cloridrato de raloxifeno. Tamoxifeno pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada NOLVADEX. Cloridrato de raloxifeno pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada EVISTA. Fulvestranto pode ser formulado como é revelado em US 4,659,516 ou pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada FASLODEX. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimioterapêutico que é um antiestrogénio é particularmente útil para o tratamento de tumores com receptores positivos de estrogénio, e.g. tumores da mama. 0 termo "antiandrogénio" como é aqui utilizado relaciona-se to qualquer substância que é capaz de inibir os efeitos biológicos de hormonas androgénicas e incluí, mas não está limitado a, bicalutamida (CASODEX) , que pode ser formulada, e.g. como revelado na US 4,636,505. O termo "agonista de gonadorelina" como é aqui utilizado incluí, mas não está limitado a abarelix, gosere- 25 ΡΕ1888578 lina e acetato de goserelina. Goserelina é revelada na US 4,100,274 e pode ser administrada, e.g., na forma como é comercializada, e.g. sob a marca registada ZOLADEX. Aba-relix pode ser formulada, e.g. como revelado na US 5,843,901. O termo "inibidor de topoisomerase I" como é aqui utilizado inclui, mas não está limitado a topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina e os seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugado macromolecular de camptotecina PNU-166148 (composto AI em WO99/17804). Irinotecano pode ser administrado, e.g. na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada CAMPTOSAR. Topotecano pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada HYCAMTIN. 0 termo "inibidor de topoisomerase II" como é aqui utilizado inclui, mas não está limitado a antraciclinas tal como doxorubicina (incluindo formulações liposomais, e.g. CAELYX), daunorubicina, epirubicina, idarubicina e nemorubicina, as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona, e as podofilotoxinas etoposida e teniposida. Etoposida pode ser administrada, e.g. na forma como é comercializada, e.g. sob a marca registada ET0P0PH0S. Teniposida pode ser administrada, e.g. na forma como é comercializada, e.g. sob a marca registada VM 26-BRISTOL. Doxorubicina pode ser administrada, e.g. na forma como é comercializada, e.g. sob a marca registada ADRIBLASTIN ou ADRIAMYCIN. Epirubicina pode ser administrada, e.g. na 26 ΡΕ1888578 forma como é comercializada, e.g. sob a marca registada FARMORUBICIN. Idarubicina pode ser administrada, e.g. na forma como é comercializada, e.g. sob a marca registada ZAVEDOS. Mitoxantrona pode ser administrada, e.g. na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada NOVANTRON. 0 termo "agente activo do microtúbulo" relaciona-se com compostos estabilizadores do microtúbulo, deses-tabilizadores do microtúbulo e inibidores da polimerização da microtubulina incluindo, mas não estando limitados a taxanos, e.g. paclitaxel e docetaxel, alcaloides vinca, e.g., vimblastina, em especial sulfato de vimblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina, e vinorelbina, discodermoleideo, colchicina e epotilonas e seus derivados, e.g. epotilona B ou D ou seus derivados. Paclitaxel pode ser administrado e.g. na forma como é comercializado, e.g. TAXOL. Docetaxel pode ser adminis- trado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada TAXOTERE. Sulfato de vimblastina pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada VINBLASTIN R.P.. Sulfato de vincristina pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada FARMISTIN. Discodermoleida pode ser obtida, e.g., como revelado na US 5,010,099. Incluídos são também os derivados de Epotilona
que são revelados em WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 e WO 00/31247. Especialmente preferidos são Epotilona A e/ou B. 27 ΡΕ1888578 0 termo "agentes de alquilação" como é aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano ou nitrosoureia (BCNU ou Gliadel). Ciclofosfamida pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada CICLOSTIN.
Ifosfamida pode ser administrada, e.g., na forma como é comercializada, e.g. sob a marca registada HOLOXAN. 0 termo "inibidores de histona deacetilase" ou "inibidores HDAC" relaciona-se com compostos que inibem a histona deacetilase e que possui actividade antiproliferativa. Estes incluem compostos revelados em WO 02/22577, especialmente N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(lH-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e os sais farmaceuticamente aceitáveis.
Este também inclui especialmente ácido suberilanilida hidroxâmico (SAHA). O termo "antimetabolito antineoplásico" inclui, mas não está limitado a, 5-Fluorouracilo ou 5-FU, capeci-tabina, gencitabina, compostos de demetilação de DNA, tal como 5-azacitidina e decitabina, metotrexato e edatrexato, e antagonistas de ácido fólico tal como pemetrexedo. Capecitabina pode ser administrada, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada XELODA. Gencitabina pode ser administrada, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada GEMZAR. 28 ΡΕ1888578 0 termo "composto de platina" como é aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, carboplatina, cis-platina, cisplatinum e oxaliplatina. Carboplatina pode ser administrada, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada CARBOPLAT. Oxaliplatina pode ser administrada, e.g., na forma como é comercializada, e.g. sob a marca registada ELOXATIN. 0 termo "compostos que são dirigidos para/que diminuem actividade de uma proteína ou quinase lipídica; ou actividade de uma proteína ou fosfatase lipídica; ou outros compostos anti-angiogénicos" como é aqui utilizado incluí, mas não está limitado a, inibidores da proteína tirosina quinase e/ou serina e/ou treonina quinase ou inibidores quinase, e.g., a) compostos que são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade dos receptores do factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR), tal como compostos que são dirigidos, diminuem ou inibem a actividade do PDGFR, especialmente compostos que inibem o receptor PDGF, e.g. um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, e.g. imatinib, SU101, SU6668 e GFB-111; b) compostos que são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade dos receptores do factor de crescimento derivado de fibroblastos (FGFR); 29 ΡΕ1888578 c) compostos que são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade dos receptores I do factor de crescimento semelhante a insulina (IGF-IR), tal como compostos que são dirigidos, diminuem ou inibem a actividade de IGF-IR, especialmente compostos que inibem a actividade do receptor IGF-I de quinase, tal como os compostos revelados em WO 02/092599, ou anticorpos que são dirigidos para o dominio extracelular receptor IGF-I ou dos seus factores de crescimento; d) compostos que são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade do receptor Trk da família da tirosina quinase, ou inibidores de efrina B4; e) compostos que são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade do receptor Axl da família da tirosina quinase; f) compostos que são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade do receptor Ret da família da tirosina quinase; g) compostos que são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade do receptor Kit/SCFR da família da tirosina quinase, e.g. imatinib; h) compostos que são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade do receptor C-kit da tirosina quinase - (parte da família PDGFR), tal como compostos que 30 ΡΕ1888578 se dirigem para, diminuem ou inibem a actividade do receptor c-Kit da família da tirosina quinase, especialmente compostos que inibem o receptor c-Kit, e.g. imatinib; i) compostos que são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade de membros da família c-Abl, dos seus produtos de fusão genética (e.g. BCR-Abl quinase) e mutantes, tal como compostos que se dirigem para, diminuem ou inibem a actividade de membros da família c-Abl e dos seus produtos de fusão genética, e.g. um derivado da N-fenil-2-pirimidina-amina, e.g. imatinib ou nilotinib (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410/ PD173955 de ParkeDavis; ou dasatinib (BMS-354825); j) compostos que são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade de membros da família da proteína quinase C (PKC) e Raf das serina/treonina quinases, membros da família de MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, e Ras/MAPK, e/ou membros da família da ciclina dependente da quinase (CDK) e são especialmente os derivados da estaurosporina revelado na US 5,093,330, e.g. midostaurina; exemplos de outros compostos incluem e.g. UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; Ilmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compostos da isocinolina tal como os revelados em WO 00/09495; FTls; PD184352 ou QAN697 (um inibidor de P13K) ou AT7519 (inibidor de CDK); 31 ΡΕ1888578 k) compostos que são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade dos inibidores da proteína tirosina quinase, tal como compostos que se dirigem para, diminuem ou inibem a actividade de inibidores da proteína tirosina quinase incluindo mesilato de imatinib (GLEEVEC) ou tirfostina. A tirfostina é preferencialmente um composto de baixo peso molecular (Pm <1500) , ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável, em especial um composto seleccio-nado da classe de compostos de benzilidenomalonitrilo ou o S-arilbenzenomalonirilo ou bisubstrato de quinolina, mais especialmente qualquer composto selecciona do grupo constituído por Tirfostina A23/RG-50810; AG 99/ Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; enantiómero da Tirfostina B44; Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 e adafostina éster adamanatilo do ácido (4-{[(2,5-di-hidroxifenil)metil]ami-no}-benzóico; NSC 680410, adafostina); l) compostos que são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade do factor de crescimento epidermal do receptor da família das tirosina quinases (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 as homo- ou heterodímeros) e os mutantes, tal como compostos que se dirigem para, diminuem ou inibem a actividade do factor de crescimento epidermal do receptor da família das tirosina quinases são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família do receptor EGF da tirosina quinase, e.g. o receptor EGF, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou ligandos relacionados ligados a EGF ou EGF, e são em particular os compostos, proteínas ou 32 ΡΕ1888578 anticorpos monoclonais genericamente e especificamente revelados em WO 97/02266, e.g. o composto do ex. 39, ou na EP 0 564 409, WO 99/03854 , EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e, em especial, WO 96/30347 (e.g. composto conhecido como CP 358774), WO 96/33980 (e.g. composto ZD 1839) e WO 95/03283 (e. g· composto ZM105180)/ e.g. trastuzumab (Herceptin™), cetu-ximab (Erbitux™), Iressa, Tarceva, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.ll, E6.3 ou E7.6.3, e derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina que são revelado em WO 03/013541; e m) compostos são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade do receptor c-Met, tal como compostos que se dirigem para, diminuem ou inibem a actividade do c-Met, especialmente compostos que inibem a actividade do receptor c-Met de quinase, ou anticorpos que se dirigem para o domínio extracelular de c-Met ou se ligam a HGF.
Outros compostos anti-angiogénicos incluem compostos que têm outro mecanismo para a sua actividade, e.g. não relacionado com a inibição da proteína ou da quinase lipídica e.g. talidomida (TALOMID) e TNP-470.
Compostos que se dirigem para, diminuem ou inibem a actividade de uma proteína ou fosfatase lipídica são e.g. inibidores da fosfatase 1, fosfatase 2A, ou CDC25, e.g. ácido ocadaíco ou um seu derivado. 33 ΡΕ1888578
Compostos que incluem processos de diferenciação celular são e.g. ácido retinoico, a- γ- ou δ-tocoferol ou a- γ- ou δ-tocotrienol. o termo inibidor de ciclooxigenase de como é aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, e.g. inibidores de Cox-2, ácido 2-arilaminofenilacético substituído com 5-alquilo e derivados, tal como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, e.g. ácido 5-metil-2-(2'-chloro-6'-fluoroanilino)fenilo acético, lumiracoxib. o termo "bisfosfonatos" como é aqui utilizado incluí, mas não está limitado a, ácido etridónico, clodró-nico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico e zoledrónico. "Ácido etridónico" pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada DIDRONEL. "Ácido clodrónico " pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada BONEFOS. "Ácido tiludrónico" pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada SKELID. "Ácido Pamidrónico" pode ser administrado, e.g. na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada AREDIA™. "Ácido alendrónico" pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada FOSAMAX. "Ácido ibandrónico" pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada BONDRANAT. "Ácido risedrónico" pode ser administrado, e.g., na forma 34 ΡΕ1888578 como é comercializado, e.g. sob a marca registada ACTONEL. "Ácido zoledrânico" pode ser administrado, e.g. na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada ZOMETA. 0 termo "inibidores de mTOR" relaciona-se com compostos que inibem o alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) e que possuem actividade antiproliferativa tal como sirolimus (Rapamune®) , everolimus (Certican™), CCl-779 e ABT578 . 0 termo "inibidor de heparanase" como é aqui utilizado refere-se a compostos que se dirigem, diminuem ou inibem a degradação do sulfato de heparina. 0 termo incluí, mas não está limitado a, PI-88. 0 termo "modificador da resposta biológica" como é aqui utilizado refere-se a um linfocina ou interferões, e.g. interferão γ. 0 termo "inibidor de isoformas de Ras oncogé-nico", e.g. H-Ras, K-Ras, ou N-Ras, como é aqui utilizado refere-se a compostos que se dirigem, diminuem ou inibem actividade a oncogénica de Ras e.g. um "inibidor de farnesilo transferase" e.g. L-744832, DK8G557 ou R115777 (Zarnestra). 0 termo "inibidor de telomerase" como é aqui utilizado refere-se a compostos que se dirigem, diminuem ou inibem actividade da telomerase. Compostos que se dirigem, 35 ΡΕ1888578 diminuem ou inibem actividade da telomerase são especialmente compostos que inibem o receptor da telomerase, e.g. telomestatina. 0 termo "inibidor de metionina aminopeptidase " como é aqui utilizado refere-se a compostos que se dirigem, diminuem ou inibem actividade da metionina aminopeptidase. Compostos que se dirigem, diminuem ou inibem actividade da metionina aminopeptidase são e.g. bengamida ou um seu derivativo. 0 termo "inibidor de proteasoma" como é aqui utilizado refere-se a compostos que se dirigem, diminuem ou inibem actividade da proteasoma. Compostos que refere-se a compostos que se dirigem, diminuem ou inibem actividade da proteasoma incluem e.g. Bortezomid (Velcade™) e MLN 341. 0 termo "inibidor da matriz da metaloproteínase" ou (inibidor de "MMP") como é aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, inibidores de colagénio peptidomi-mético e não peptidomimético, derivados de tetraciclina, e.g. inibidor de hidroxamato de batimastato peptidomimético e os seus análogos biodisponiveis oralmente marimastato (BB-2516), prinomastato (AG3340) , metastato (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MM1270B ou AAJ996. 0 termo "compostos utilizado no tratamento de neoplasias hematológicas" como é aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, inibidores de FMS semelhantes a 36 ΡΕ1888578 tirosina quinase e.g. a compostos que se diriqem, diminuem ou inibem a actividade de receptores de FMS semelhantes a tirosina quinase (Flt-3R); interferão, 1-b-D-arabinofurano-silcitosina (ara-c) e bissulfano; e inibidores de ALK e.g. compostos que se dirigem, diminuem ou inibem o linfoma anaplástico quinase.
Compostos que se dirigem, diminuem ou inibem a actividade de receptores de FMS semelhantes a tirosina quinase (Flt-3R) são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem os membros da família dos receptores Flt-3R da quinase, e.g. PKC412, midostaurina, um derivativo de estaurosporina, SU11248 e MLN518. 0 termo "inibidores de HSP90" como é aqui utilizado incluí, mas não está limitado a, compostos que se dirigem, diminuem ou inibem a actividade da ATPase intrínseca de HSP90; degradando, dirigindo-se, diminuindo ou inibindo as proteínas clientes de HSP90 pela via da ubiquitina proteosoma. Compostos que se dirigem, diminuem ou inibem a actividade da ATPase intrínseca de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a actividade da ATPase de HSP90 e.g., 17-alilamino,17-demetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado da geldanami-cina; outros compostos relacionados com geldanamicina; inibidores de radicicol e HDAC. 0 termo "anticorpos antiproliferativos" como é aqui utilizado incluí, mas não está limitado a, trastuzumab 37 ΡΕ1888578 (Herceptin™), Trastuzumab-DMl, erbitux, bevacizumab (Avas-tin™), rituximab (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40) e anticorpo 2C4. Por anticorpos pretende-se significar e.g. anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecificos formados por pelo menos 2 anticorpos intactos, e fragmentos de anticorpos desde que estes apresentem a actividade biológica desejada.
Para o tratamento da leucemia mielóide aguda (LMA), compostos de fórmula (I) podem ser utilizado em combinação com terapias habituais da leucemia, especialmente em combinação com terapias utilizadas para o tratamento de LMA. Em particular, compostos de fórmula (I) podem ser administrados em combinação com, e.g., inibidores de farnesilo transferase e/ou outros fármacos úteis para o tratamento da LMA, tal como Daunorubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarubicina, Carboplatina e PKC412. 0 termo "compostos antileucémicos" inclui, por exemplo, Ara-C, um análogo da pirimidina, que é o derivado 2'-alfa-hidroxi ribose (arabinosida) da deoxicitidina. Também está incluído o análogo da purina da hipoxantina, 6-mercaptopurina (6-MP) e fosfato de fludarabina. Compostos que se dirigem para, diminuem ou inibem a actividade dos inibidores histona deacetilase (HDAC) tal como butirato de sódio e ácido suberoilanilido hidroxâmico (SAHA) inibem a actividade das enzimas conhecidas como histona deace-tilases. Inibidores específicos da HDAC incluem MS275, 38 ΡΕ1888578 SAHA, FK228 (anteriormente FR901228), Tricostatina A e compostos revelados em US 6,552,065, em particular, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)-etil]-aminojme-til]fenil]-2E-2-propenamida, ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável e N-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1H-indol-3-il)etil}amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em especial o sal lactato. Antagonistas do receptor de somatostatina como é aqui utilizado refere-se a compostos que se dirigem, tratam ou inibem os receptores de somatostatina tal como octreotida, e SOM230. A abordagem de células tumorais malignas refere-se a abordagens tal como a radiação ionizante. O termo "radiação ionizante" referido acima e a seguir significa radiação ionizante que ocorre tanto por radiação electromagnética (tal como raios-X e raios gama) ou partículas (tal como partículas alfa e beta). A radiação ionizante é fornecida, mas não limitada a, a terapia de radiação e é conhecida na técnica. Ver Hellman, Principies of Cancro Radiation Therapy, em Principies and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4 a Edição, vol. 1, pp 248-275 (1993). O termo ligante de EDG como aqui utilizado refere-se uma classe de imunossupressores que modula a recir-culação de linfócitos, como FTY720. O termo inibidores de ribonucleotídeo reductase 39 ΡΕ1888578 refere-se a análogos de pirimidina ou purina nucleosídeo incluindo, mas não estando limitado a, fludarabina e/ou citosina arabinosida (ara-C), 6-tioguanina, 5-fluoroura-cilo, cladribina, 6-mercaptopurina (especialmente em combinação com ara-C contra ALL) e/ou pentostatina. Inibidores de ribonucleotideo reductase são em especial derivados de hidroxiureia ou 2-hidroxi-lH-isoindol-l,3-diona, tal como PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 ou PL-8 mencionado em Nandy et al., Acta Oncológica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994). 0 termo "inibidores de S-adenosilmetionina des-carboxilase" como é aqui utilizado inclui, mas não está limitado aos compostos revelados em US 5,461,076.
Também incluídos estão em particular os compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais de VEGF revelados em WO 98/35958, e.g. 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)-ftalazina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e.g. o sucinato, ou em WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 e EP 0 769 947/ os descritos por Prewett et al, Cancro Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sei USA, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancro Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998); e Mordenti et al., Toxicol Patol,
Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999); em WO 00/37502 e WO 94/10202; ANGIOSTATINA, descrita por 0'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994); ENDOSTATINA, descrita por 0'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997); amidas 40 ΡΕ1888578 do ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumabe; ou anticorpos anti-VEGF ou anticorpos do receptor anti-VEGF, e.g. rhuMAb e RHUFab, aptâmero VEGF e.g. Macugon; inibidores de FLT-4, inibidores de FLT-3, anticorpo IgGl de VEGFR-2, Angiozima (RPI 4610) e Beva-cizumab (Avastin™).
Terapia fotodinâmica como é aqui utilizado refere-se a terapia que utiliza alguns químicos conhecidos como compostos fotossensibilizadores para tratar ou prevenir cancros. Exemplos de terapia fotodinâmica incluí o tratamento com compostos, tal como e.g. VISUDYNE e porfí-mero sódico. Esteróides angiostáticos como é aqui utilizado refere-se a compostos que bloqueiam ou inibem a angio-génese, tal como, e.g., anecortave, triancinolona, hidro-cortisona, 11-a-epi-hidrocortisol, cortexolona, 17a-hidro-xiprogesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, tes-tosterona, estrona e dexametasona.
Implantes contendo corticosteróides refere-se a compostos, tal como e.g. fluocinolona, dexametasona.
Outros compostos quimioterapêuticos incluem, mas não estão limitados a, alcaloides de plantas, compostos hormonais e antagonistas; modificadores da resposta biológica, preferencialmente linfocinas ou interferões; derivados de oligonucleotídeos antisense ou oligonucleotídeos; shRNA ou siRNA; ou compostos mistos ou compostos com outros mecanismos de acção ou mecanismos de acção desconhecidos. 41 ΡΕ1888578
Os compostos da invenção são também úteis como compostos co-terapêuticos para serem utilizados em combinação com outras substâncias farmacológicas tal como substâncias farmacológicas anti-inflamatórias, broncodiladoras ou antihistaminicas, em particular no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias respiratórias aéreas tal como as aqui mencionadas acima, por exemplo como potenciadores da actividade terapêutica destes fármacos ou como um meio de reduzir a dosagem necessária ou potenciais efeitos secundários desses fármacos. Um composto da invenção pode ser misturado com a outra substâncias farmacológica numa composição farmacêutica fixa ou pode ser administrada separadamente, antes de, em simultâneo com a substância ou depois de outras substâncias farmacológicas. Desta forma, a invenção inclui uma combinação de um composto da invenção como descrito acima com uma substância farmacológica anti-inflamatória, anti-histamínica, bronco-dilatadora ou anti-tússica, estando o referido composto da invenção e o referido fármaco na mesma composição farmacêutica ou em composições farmacêuticas diferentes. Fármacos anti-inflamatórios adequados incluem esteróides, em particular glucocorticosteróides tal como budesonida, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, furoato de ciclesonida ou mometasona, ou os esteróides descritos em WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente os dos Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 42 ΡΕ1888578 e 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592, agonistas do receptor não-esteroidal glicocorticóide tal como os descritos em WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229; antagonistas de LTB4 tal como LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC 53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 e os descritos em US 5451700; antagonistas de LTD4 tal como montelucaste e zafirlucaste; inibidores de PDE4 tal como cilomilasto (Ariflo® GlaxoSmitKline), Roflumilasto (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough) , Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490
(Kyowa Hakko Kogyo), e os revelados em WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 e WO 04/03780. 5; agonistas de A2a tal como os revelados em EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00n8774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 43 ΡΕ1888578 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 e WO 04/046083; antagonistas de A2b tal como os descritos em WO 02/42298; e agonistas do adrenoreceptor beta-2 tal como albuterol (salbutamole), metaproterenol, terbutalina, sal-meterol fenoterol, procaterol, e em especial, formoterol e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e compostos (na forma livre ou de sal ou de solvato) de fórmula I de WO 0075114, preferencialmente compostos dos Exemplos, especialmente um composto de fórmula
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, assim como compostos (na forma livre ou de sal ou solvato) de fórmula I de WO 04/16601, e também compostos de WO 04/033412. Fármacos broncodilatadores adequados incluem compostos anticolinérgicos ou antimuscarínicos, em particular brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi) , e glicopirrolato, mas também os descritos em WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 e WO 04/018422. 44 ΡΕ1888578
Substâncias farmacológicas adequadas incluem substâncias farmacológicas antihistaminicas cloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prome-tazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e tefenadina assim como os revelados em WO 03/099807, WO 04/026841 e JP 2004107299.
Outras combinações úteis dos compostos da invenção com fármacos anti-inflamatórios são as com antagonistas de receptores de quimocina, e.g. CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, em particular antagonistas de CCR-5 tal como antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D, antagonistas Takeda tal como cloreto de N-[[4-[[[6,7-di-hidro-2-(4-)-5H-benzo-ciclo-hepten-8-il]-carbonil]amino]fenil]-metil]tetra-hidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amin-io (TAK-770), e antagonistas de CCR-5 descritos em US 6166037 (em particular nas reivindicações 18 e 19), WO 00/66558 (em particular na reivindicação 8), WO 00/66559 (em particular na reivindicação 9), WO 04/018425 e WO 04/026873.
As estruturas dos compostos activos identificados por nos. de código, nomes genéricos ou comerciais podem ser retiradas da edição actualizada do compêndio padrão "The Merck índex" ou de bases de dados, e.g. Patentes internacionais (e.g. IMS World Publications). 45 ΡΕ1888578
Os compostos anteriormente mencionados, que podem ser utilizados em combinação com um composto de fórmula (I), podem ser preparados e administrados como descrito na técnica, tal como nos documentos já referidos.
Um composto de fórmula (I) pode também ser utilizado em combinação com processos terapêuticos conhecidos, por exemplo, a administração de hormonas ou especialmente radiação.
Um composto de fórmula (I) pode em particular ser utilizado como radiossensibilizador, em especialmente para o tratamento de tumores que exibem baixa sensibilidade para radioterapia.
Por "combinação", pretende-se significar quer uma combinação fixa numa forma de dosagem unitária, ou um kit de partes para uma administração combinada em que um composto de fórmula (I) e um componente combinação podem ser administrados independentemente ao mesmo tempo ou separadamente em intervalos de tempo que permitem em especial que os componentes da combinação mostrem uma cooperação, e.g. efeito sinérgico. A invenção também fornece uma preparação farmacêutica, compreendo o composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. 46 ΡΕ1888578 0 composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quino-lin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo pode ser administrado isolado ou em combinação com um ou mais outros compostos terapêuticos, a possível terapia de combinação tomando a forma de combinações fixas ou a administração de um composto da invenção e um ou mais outros compostos terapêuticos sendo escalonados ou dados independentemente um do outro, ou a administração combinada de combinações fixas e um ou mais outros compostos terapêuticos. Um composto de fórmula I pode para além de ou ao mesmo tempo ser administrado em especial para terapia tumoral em combinação com quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, fototerapia, intervenção cirúrgica, ou a combinação destes. Terapia de longo prazo é igualmente possível como terapia adjuvante no contexto de outras estratégias de tratamento, como descrito acima. Outros tratamentos possíveis são terapia para manter o estado do paciente após a regressão do tumor, ou mesmo terapia quimiopreventiva, por exemplo in pacientes em risco. A dosagem do ingrediente activo depende de vários factores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo Θ condição médico do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal e hepática do paciente; e o composto particular utilizado. Um médico, médico de clínica geral ou veterinário de habilidade comum pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco necessário para prevenir, combater ou parar o 47 ΡΕ1888578 progresso da doença. A precisão óptima para conseguir a concentração de fármaco dentro da gama que origina eficácia exige um regime baseado na cinética da disponibilidade do fármaco para os locais alvo. Isto envolve a consideração da distribuição, equilíbrio, e eliminação de um fármaco.
Uma dose do composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável a ser administrado a animais de sangue quente, for exemplo seres humanos de aproximadamente 70 kg de peso corporal, é preferencialmente desde aproximadamente 3 mg até aproximadamente 5 g, mais preferencialmente desde aproximadamente 10 mg até aproximadamente 1,5 g, mais preferencialmente desde cerca de 100 mg até cerca de 1000 mg por pessoa por dia, dividido preferencialmente em 1 até 3 doses unitárias que podem, por exemplo, ser do mesmo tamanho. Usualmente, as crianças recebem metade da dose de adulto.
Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via convencional, em particular parenteri-camente, por exemplo na forma de soluções injectáveis ou suspensões, entericamente, e.g. oralmente, por exemplo na forma de comprimidos ou cápsulas, topicamente, e.g. na forma de loções, géis, unguentos ou cremes, ou na forma nasal ou de supositório. A administração tópica é e.g. na pele. Uma outra forma de administração tópica é nos olhos. Composições farmacêuticas compreendem um composto da invenção em associação com pelo menos um veículo ou diluente 48 ΡΕ1888578 farmaceuticamente aceitáveis podem ser fabricados de um modo convencional por mistura com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável. A invenção relaciona-se também com composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz, especialmente uma quantidade eficaz para o tratamento de uma das desordens mencionadas acima, do composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]-quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo em conjunto com veículos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para administração tópica, entérica, por exemplo oral ou rectal, ou parentérica e que podem ser inorqânico ou orgânico, sólidos ou líquidos. Para administração oral são especialmente utilizados comprimidos ou cápsulas de gelatina que compreendem o ingrediente activo em conjunto com diluentes, por exemplo lactose, dextrose, manitol, e/ou glicerol, e/ou lubrificantes e/ou polietilenoglicol. Os comprimidos podem também compreender aglutinantes, por exemplo silicato de magnésio alumino, amidos, tal como amido de milho, trigo ou arroz, gelatina, metilato de celulose, carboximetilato de sódio celulose e/ou polivinilpirrolidona, e, se desejado, desintegrantes, por exemplo amidos, agar, ácido algínico ou um seu sal, tal como alginato de sódio, e/ou misturas efervescentes, ou adsorventes, corantes, aromatizantes e edul-corantes. É também possível utilizar compostos da presente invenção farmacologicamente activo I na forma de composições para administração parentérica ou na forma de soluções para infusão. As composições farmacêuticas podem 49 ΡΕ1888578 ser esterilizadas e/ou podem compreender excipientes, por exemplo conservantes, estabilizantes, compostos humidifi-cantes e/ou emulsionantes, solubilizantes, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. As presentes composições farmacêuticas, que podem, se desejado, compreender outras substâncias farmacologicamente activas são preparadas de um modo conhecido per se, por exemplo por significa de processos convencionais de mistura, granulação, confec-ção, dissolução ou liofilização, e compreendem aproxima-damente desde 1% até 99%, em especial desde aproximadamente 1% até aproximadamente 20%, de ingrediente(s) activo(s).
Para além disso, a presente invenção fornece o composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto, para ser utilizado num método para o tratamento do corpo de um ser humano ou animal. A presente invenção também se relaciona com a utilização do composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quino-lin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença proliferativa, uma doença inflamatória, ou uma doença obstrutiva das vias respiratórias aéreas, ou desordens que ocorrem habitualmente relacionadas com transplantes. 50 ΡΕ1888578
Para além disto, a invenção relaciona-se com uma composição farmacêutica para ser utilizada no tratamento de tumores sólidos ou líquidos em animais de sangue quente, incluindo seres humanos, compreendendo uma dose antitumoral eficaz do composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-Í1-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-pro-pionitrilo ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto em conjunto com um veículo farmacêutico.
A presente revelação também se relaciona com um processo para a preparação de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável, caracterizado por ser um derivado de imidazoquinolina de fórmula II
O composto da invenção pode ser preparado por processos que, embora até agora não se aplicassem aos novos compostos da presente invenção, são conhecidos per se, especialmente por um processo caracterizado por a síntese de um composto de fórmula I em que os símbolos Ri, R2, R3, R4, R5, R6 e n são como definido por um composto de fórmula I, um composto de fórmula II
51 ΡΕ1888578 em que Ri, R2, R3, R4, R5, Rõ e n são como definido por um
composto de fórmula I reage com um ácido borónico de fórmula III R4-B(OH)2 (III) ou de fórmula Illa
{H la) em que R4 é como definido para um composto de fórmula I na presença de uma base e um catalisador num solvente adequado; em que os compostos de partida II e III anteriores podem também estar presentes com grupos funcionais na forma protegida se necessário e/ou na forma de sais, desde que esteja presente um grupo que forma sais e que a reacção na forma de sal seja possível; quaisquer grupos protectores num derivado de um composto de fórmula I protegido são removidos; e, se desejado, o composto de fórmula I que se pode obter é convertido num outro composto de fórmula I ou num seu N-óxido, um composto de fórmula I livre é convertido num sal, um sal composto de fórmula I que se pode obter de é convertido num composto livre ou noutro sal, e/ou uma mistura de compostos de fórmula I isoméricos é separada nos isómeros individuais.
Descrição detalhada do processo:
Na descrição mais detalhada do processo abaixo, 52 ΡΕ1888578 símbolos Ri, R2, R3, R4, R5, Rg e n são como definido para compostos de fórmula I, a não ser no caso de indicação em contrário. A reacção de compostos de fórmula II e III é preferencialmente levada a cabo nas condições da reacção de Suzuki, preferencialmente numa mistura de um solvente polar aprótico tal como DMF e água na presença de um catalisador, especialmente a catalisador de metal nobre, tal como paládio (II), preferencialmente dicloreto de bis(trifenil-fosfina) paládio (II); na presença de uma base tal como carbonato de potássio.
Grupos protectores
Se um ou mais outros grupos funcionais, por exemplo carboxi, hidroxi, amino, ou mercapto, estão ou necessitam de estar protegidos num composto de fórmula II ou III, porque não devem tomar parte da reacção, os grupos utilizados são habitualmente como os utilizados na síntese de compostos peptídeos, e também de cefalosporinas e penicilinas, assim como derivados de ácidos nucleicos e açucares.
Os grupos protectores podem também estar presentes em precursores e devem proteger os grupos funcionais considerados contra reacções secundárias indese-jadas tal como acilações, eterificações, esterificações, oxidações, solvólises, e reacções semelhantes. É uma 53 ΡΕ1888578 caracteristica dos grupos protectores que saiam facilmente, i.e. sem reacções secundárias indesejadas, na remoção, habitualmente por acetólise, protonólise, solvólise, redução, fotólise ou também por actividade enzimática, por exemplo em condições análogas às condições fisiológicas, e que não esteja presentes nos produtos finais. 0 especialista conhece, ou pode facilmente estabelecer, quais os grupos protectores que são adequados nas reacções aqui mencionadas acima e abaixo. A protecção destes grupos funcionais por estes como grupos protectores, os próprios grupos protectores, e as reacções para a sua remoção são descritos por exemplo em trabalhos de referência, tal como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e Nova York 1973, em T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nova York 1981, in "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, Londres e Nova York 1981, em "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Estugarda 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jescheit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basileia 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Estugarda 1974. 54 ΡΕ1888578
Passos adicionais do processo
Nos passos adicionais do processo, levados a cabo como desejado, grupos funcionais dos compostos de partida que não devem tomar parte na reacção podem estar presentes na forma não protegida ou podem estar protegidos por exemplo por um ou mais dos grupos protectores aqui mencionados acima em "grupos protectores". Os grupos protectores são então removidos na totalidade ou parcialmente de acordo com um dos métodos aqui descritos.
Sais de um composto de fórmula I com um grupo que pode formar sal podem ser preparados de um modo conhecido per se. Sais de adição de ácido de compostos de fórmula I podem então ser obtidos por tratamento com um ácido ou com um reagente de troca iónica adequado. Um sal com duas moléculas de ácido (por exemplo um dihalogeneto de um composto fórmula I) pode também ser convertido num sal com uma molécula de ácido por composto (por exemplo um monohalogeneto); isto pode ser feito por aquecimento até à fusão, ou por exemplo por aquecimento como um sólido sob alto vácuo a temperatura elevada, por exemplo desde 130 até 170°C, sendo libertada uma molécula do ácido por molécula de um composto de fórmula I.
Sais podem habitualmente ser convertidos em compostos livres, e.g. por tratamento com compostos básicos adequados, por exemplo com carbonatos de metal alcalino, hidrogenocarbonatos de metal alcalino, ou hidróxidos de 55 ΡΕ1888578 metal alcalino, habitualmente carbonato de potássio ou hidróxido de sódio hidróxido.
Misturas estereoisoméricas, e.g. misturas de diastereómeros, podem ser separadas nos isómeros correspondentes de um modo conhecido per se por meio de métodos de separação adequados. Misturas diastereoméricas por exemplo podem ser separadas nos diastereómeros individuais por meio de processos de cristalização fraccionada, croma-tografia, partição de solventes, ou processos semelhantes. Esta separação pode ter lugar quer ao nível de um composto e partida quer no próprio composto de fórmula I. Enanti-ómeros podem ser separados pela formação de sais dias-tereoméricos, por exemplo por formação de sal com um ácido quiral enantioméricamente puro, ou por métodos cromato-gráficos, por exemplo por HPLC, utilizando substratos cromatográficos com ligandos quirais.
Um composto de fórmula I, em que R2 é 0, pode ser convertido no composto respectivo em que R2 é S, por exemplo, utilizando um composto de enxofre apropriado, e.g. utilizando uma reacção com reagente de Lawesson (2,4-bis-(4-metoxifenil)2,4-ditioxo-l,2,3,4-ditiafosfetano) num solvente apropriado tal como dioxano.
Deve ser enfatizado que reacções análogas às conversões mencionadas neste capitulo podem também ter lugar ao nível dos intermediários apropriados. 56 ΡΕ1888578
Condições gerais do processo
Todos os passos do processo aqui descritos podem ser levados a cabo condições reaccionais conhecidas, preferencialmente sob as especificamente mencionadas, na ausência de ou habitualmente na presença solventes ou diluentes, preferencialmente que são inertes para os reagentes utilizados e capazes de os dissolver, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensação ou agentes de neutralização, por exemplo agentes de troca iónica, habitualmente troca de catiões, por exemplo na forma de H+, dependendo do tipo de reacção e/ou reagentes a temperatura reduzida, normal, ou elevada, por exemplo na gama desde -100°C até cerca de 190°C, preferencialmente desde cerca de -80°C até cerca de 150°C, por exemplo desde -80 até -60°C, à temperatura ambiente, desde - 20 até 40°C ou à temperatura de ebulição do solvente utilizado, à pressão atmosférica ou num vaso fechado, quando apropriado sob pressão, e/ou numa atmosfera inerte, por exemplo sob árgon ou azoto.
Podem estar presentes sais em todos os compostos de partida e de transição, se estes contêm grupos que formam sais. Podem também estar presentes sais durante a reacção desses compostos, desde qua a reacção não seja perturbada por estes.
Em todos os estágios da reacção, podem ocorrer misturas isoméricas que podem ser separadas nos seus 57 ΡΕ1888578 isómeros individuais, e.g. diastereómeros ou enantiómeros, ou em qualquer misturas de isómeros, e.g. racematos ou misturas diastereoméricas, tipicamente como descrito em "Passos adicionais do processo".
Os solventes dos quais estes podem ser selec-cionados que são adequados para a reacção em questão incluem por exemplo água, ésteres, habitualmente alquilo inferior- alcanoato inferior, e.g. acetato de etilo, éteres, habitualmente éteres alifáticos, e.g. éter dietí-lico, ou éteres cíclico, e.g. tetra-hidrofurano, hidrocar-bonetos líquidos aromáticos, habitualmente benzeno ou tolueno, álcoois, habitualmente metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, 1-butanol, nitrilos, habitualmente acetonitrilo, hidrocarbonetos halogenados, habitualmente diclorometano, amidas ácidas, habitualmente dimetilformamida, bases, habitualmente bases heterocíclicas com azoto, e.g. piridina, ácidos carboxílicos, habitualmente ácidos alcanocarboxí-licos inferiores, e.g. ácido acético, anidridos de ácidos carboxílicos, habitualmente anidridos de ácidos de alcano inferior, e.g. anidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares, ou ramificados, habitualmente ciclo-hexano, hexano, ou isopentano, ou misturas destes solventes, e.g. soluções aquosas, a não ser no caso de indicação em contrário na descrição do processo. Estas misturas de solventes podem também ser utilizadas no processamento, por exemplo através de cromatografia ou distribuição.
Os compostos de fórmula I, incluindo os seus sais, são também obtidos na forma de hidratos, ou os seus 58 ΡΕ1888578 cristais podem incluir por exemplo o solvente utilizado para a cristalização (presente como solvato).
Numa forma de realização preferida, um composto de fórmula I é preparado de acordo com ou de modo semelhante aos processos e passos dos processos definidos nos Exemplos.
Materiais de partida
Novos materiais de partida e/ou intermediários, assim como os processos para a sua preparação, são do mesmo também objecto desta invenção. Numa forma de realização preferida, são utilizados materiais de partida e são seleccionadas condições reaccionais tais que permitam que sejam obtidos os compostos preferidos.
Materiais de partida de fórmula II e III são conhecidos, disponíveis comercialmente, ou podem ser sintetizados de um modo análoqo ou de acordo com método que são conhecidos na técnica.
Por exemplo, um composto de fórmula II, em que n é 0, pode ser preparado por alquilação de um composto amino de fórmula IV,
(ÍV) 59 ΡΕ1888578
em que Ri, R2 e R5 têm os mesmos significados que os dados para a fórmula I com um composto de fórmula V R3 - X (V) em que R3 tem os significados dados para a fórmula I e X é halogéneo ou outro grupo de saída adequado, na presença de uma base, e.g. hidróxido de sódio, num solvente adequado, e.g. a mistura de diclorometano e água, preferencialmente na presença de um catalisador de transferência de fase, e.g. brometo de tetrabutilamónio, a uma temperatura entre 0°C e 50°C, preferencialmente à temperatura ambiente.
Um composto de fórmula II, em que n é 0, pode ser convertido no composto respectivo em que n é 1, por exemplo, utilizando um oxidante apropriado, e.g. utilizando uma reacção com ácido meta-cloroperbenzóico num solvente apropriado tal como diclorometano à temperatura ambiente. em que R2 é 0, pode composto diamino de
Um composto de fórmula IV, ser preparado por ciclização de um fórmula VI,
R-S
NH
NH2 (VI) 60 ΡΕ1888578 em que Ri e R5 têm os mesmo significados como dados para a fórmula I com cloroformato de triclorometilo na presença de uma base, tal como trietilamina num solvente apropriado, tal como diclorometano.
Um composto de fórmula VI pode ser preparado pela redução de um composto nitro de fórmula VII,
em que Ri e R5 têm os mesmos significados como dados para a fórmula I. A redução preferencialmente tem lugar na presença de um agente redutor adequado, tal como hidrogénio na presença de um catalisador apropriado, tal como Raney níquel sob pressão, e.g. entre 1,1 e 2 bar, num solvente apropriado, e.g. um álcool ou éter, tal como metanol ou tetra-hidrofurano ou uma mistura destes. A temperatura reaccional varia preferencialmente entre 0 e 80°C, especialmente de 15 a 30°C.
Um composto de fórmula VII pode ser preparado por reacção de um composto VIII 61 ΡΕ1888578
em que R5 é como definido para um composto de fórmula I e Y é halogéneo ou outro grupo de saida adequado, reage com um composto de fórmula IX,
Ri - NH2 (IX) em que Ri é como definido para um composto de fórmula I, a uma temperatura entre 0°C e 50°C, preferencialmente à temperatura ambiente num solvente adequado, i.e. ácido acético.
Todos os restantes materiais de partida tal como os materiais de partida de fórmula III, IV e V são conhecidos, ou é possível prepará-los de acordo com processos conhecidos, ou estão disponíveis comercialmente/ em particular, podem ser preparados utilizando os processos descritos nos Exemplos.
Abreviaturas:
EtOAc acetato de etilo Me metilo p.f · ponto de fusão Boc terc-butoxicarbonilo 62 ΡΕ1888578 conc. concentrado DMF N,N-dimetilformamida ES-MS Espetrometria de massa por "spray" el Grad gradiente h hora(s) HPLC cromatografia liquida de alta pressão L litro(s) min minuto(s) MS espectro de massa Prep. HPLC HPLC preparativo de fase reversa C18 sat. saturado ta temperatura ambiente t ret tempo de retenção do HPLC em min TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano
Os Exemplos que se seguem com excepção dos
Exemplos 7 e 152-3) são exemplos de referência.
As temperaturas são medidas em graus celsius (°C) . A não ser no caso de indicação em contrário, as reacções têm lugar à temperatura ambiente (TA) . As razões entre os solventes (e.g. em misturas de eluentes ou solventes) são dadas em volume por volume (v/v). HPLC com gradiente linear entre A = H2O/TFA 1000: 1 e B = acetonitrilo/TFA 1000: 1
Grad 1: 2-100% B em 4,5 min e 1 min a 100% B;
coluna: Chromoleith Performance 100 mm x 4,5 mm (Merck, Darmstadt, Alemanha); fluxo 2 mL/min. Detecção a 215 nM 63 ΡΕ1888578
Grad 2: 2-100% B em 5 minutos e 2 minutos a 100% B; coluna: Nucleosil C18 de fase reversa; 150 mm x 4,6 mm (SMT, Burkard Instruments, Dietikon, Suíça); fluxo: 2,0 mL/min. Detecção a 215 nm.
Exemplo 1 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-4-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo
3 7 mg (0, 3 mmo1e) de ácido 4- -piridinaborónico (Aldrich, Buchs, Suíça), 8 mg de dicloreto de bis (trifenilfosfina) paládio (II) (Fluka, Buchs, Suíça) e 0,5 mL de uma solução 1 M de Na2CC>3 são adicionados a uma solução de 84 mg (0,2 mmole) de 2-[4-(8-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2 metil-propionitrilo (Exemplo li) em 2 mL de DMF. A mistura é agitada durante lha 100°C.Após este tempo, a mistura é tratada com solução aquosa sat. de NaHCCb e extraída com EtOAc (2x) . A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2SC>4, filtrada e evaporada em vácuo. 0 resíduo é misturado com sílica gel e 64 ΡΕ1888578 purificado por cromatograf ia "flash" (CH2Cl2-MeOH 97: 3 a 18: 1) para dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado. ES-MS: 420 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 2,40 min (Grad 1).
Exemplo la
Acido 5-bromo—2-(2-nitro-vinilamino)-benzóico
OH
Uma suspensão de 25 g (16 mmole) de ácido 2-amino-5-bromo-benzóico (Fluka, Buchs, Suíça) em H20-HC1 (37%) (10: 1) é agitada durante 8 h e em seguida é filtrada (solução A) . Adiciona-se 8,17 g (255 mmole) de nitrometano (Fluka, Buchs, Suíça) ao longo de 10 min a uma mistura de 5 g de gelo e 15,3 g (382 mmole) de NaOH arrefecida em banho de gelo. Após agitar durante lha 0°C e 1 h à ta, a solução é adicionada a 0°C a 28 g de gelo e 42 mL de HC1 (37%) (solução B) . As soluções A e B são combinadas e a mistura reaccional é agitada durante 18 h à ta. O precipitado amarelo é separado por filtração, lavado com H20 e seco em vácuo a 40°C para dar o composto em epígrafe. ES-MS: 287, 289 (Μ + H)+, padrão de Br; XH NMR (DMSO-d6) : δ 13, 7-14,6/s br (1H), 12,94/d (1H), 8,07/d (1H), 8,03/dd (1H), 7,83/dd (1H), 7,71/d (1H), 6,76/d (1H). 65 ΡΕ1888578
Exemplo lb 6-Bromo-3-nitro-quinolin-4-ol
29 g (101 mmole) de ácido 5-bromo-2-(2-nitro-vinilamino)-benzóico (Exemplo la) e 11,9 g (121 mmole) de acetato de potássio em 129 mL (152 mmole) de anidrido acético são agitados durante 1,5 h a 120°C. O precipitado é separado por filtração e lavado com ácido acético até o filtrado ser incolor, em seguida é lavado com H20 e seco em vácuo para dar o composto em epígrafe. ES-MS: 269, 271 (M + H)+, padrão de Br; HPLC analítico: tret= 2,70 min (Grad 1) .
Exemplo lc 6-Bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina
20 g (74,3 mmole) de 6-bromo-3-nitro-quinolin-4-ol (Exemplo lb) em 150 mL (1,63 mole) de POCI3 são agitados durante 45 min a 120°C. A mistura é arrefecida até à ta e é despejada lentamente para uma mistura gelo-água. O - 6 6- ΡΕ1888578 precipitado é separado por filtração, lavado com uma mistura gelo-água gelada, e é dissolvido em CH2CI2. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio fria, e a fase aquosa é separada. Após secar sobre MgSCg, o solvente orgânico é evaporado até à secura para dar o composto em epígrafe. 1H NMR (CDCI3) : δ 9,20/s (1H), 8,54/d (1H), 8,04/d (1H), 7,96/dd (1H)/ HPLC analítico: tret= 4,32 min (Grad 1) .
Exemplo ld 2-Metil-2-(4-nitro-fenil)-propionitrilo
O A 15 g (92,5 mmole) de (4-nitro-fenil)-acetoni-trilo (Fluka, Buchs, Suíça), 1,64 mg (5,09 mmole) de brometo de tetrabutilamónio (Fluka, Buchs, Suíça) e 43,3 g (305 mmole) de iodometano em 125 mL de CH2CI2 são adicionados 10 g (250 mmole) de NaOH em 125 mL de água. A mistura reaccional é agitada durante 20 h à ta. Após este tempo, a fase orgânica é separada, seca sobre MgS04, e evaporada até à secura. O resíduo é dissolvido em éter dietílico e é tratado com carvão durante 30 min, e filtrado sobre Celite e evaporado em vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido. HPLC analítico: tret= 3,60 minutos (Grad 1). 67 ΡΕ1888578
Exemplo le (2-(4-Amino-fenil)-2-metil-propionitrilo
h2n 16 g (84,1 mmole) de 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propionitrilo (Exemplo ld) e 4,16 g de Raney-Ni são agitados em 160 mL de THF-MeOH (1: 1) sob 1,1 bar de H2 durante 12 h à ta. Após a reacção estar completa, o catalisador é separado por cristalização e o filtrado é evaporado até à secura. O resíduo é purificado por croma-tografia "flash" sobre sílica gel (hexano-EtOAc 3: 1 a 1: 2) para dar o composto em epígrafe como um óleo. ES-MS: 161 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 2,13 minutos (Grad 1) .
Exemplo lf 2-[4-(6-Bromo-3-nitro-quinolin-4-ilamino)-fenil]-2-metil-propionitrilo
68 ΡΕ1888578 18 g (62,6 mmole) de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) e 11 g (68,9 mmole) de (2-(4-amino-fenil)-2-metil-propionitrilo (Exemplo le) são dissolvidos em 350 mL de ácido acético e são agitados durante 2 h. Após este tempo, adiciona-se água e o precipitado amarelo é separado por filtração e lavado com H20. O sólido é dissolvido em EtOAc-THF (1: 1), lavado com solução aquosa sat. de NaHCC>3 e seco sobre MgSCg. A fase orgânica é evaporada até à secura para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo. ES-MS: 411, 413 (M + H)+, padrão de Br; HPLC analítico: tret= 3,69 min (Grad 1).
Exemplo lg 2-[4-(3-Amino-6-bromo-quinolin-4-ilamino)-fenil]-2-metil-propionitrilo
24 g (58,4 mmole) de 2-[4-(6-bromo-3-nitro-quinolin-4-ilamino)-fenil]-2-metil-propionitrilo (Exemplo le) são agitados em 300 mL de MeOH-THF (1: 1) sob 1,1 bar de H2 na presença de 8,35 g de Raney-Ni durante 1 h. Após completar a reacção, o catalisador é separado por filtração e o filtrado é evaporado até à secura para dar o composto 69 ΡΕ1888578 em epígrafe como uma espuma amarela. ES-MS: 381, 383 (M + H)+, padrão de Br; HPLC analítico: tret= 3,21 min (Grad 1).
Exemplo lh 2-[4-(8-Bromo-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo
Uma solução de 5 g (13,1 mmole) de 2-[4-(3-amino-6-bromo-quinolin-4-ilamino)-fenil]-2-metil-propionitrilo (Exemplo lg) e 1,59 g (15,7 mmole) de trietilamina em 120 mL de CH2C12 é adicionada ao longo de 40 min a uma solução de 2,85 g (14,4 mmole) de cloroformato de triclorometilo (Fluka, Buchs, Suíça) em 80 mL de CH2C12 a 0°C com um banho de gelo. A mistura reaccional é agitada durante 20 min a esta temperatura em seguida é tratada com uma solução aquosa sat. de NaHC03, é agitada durante 5 min e é extraída com CH2C12. A fase orgânica é seca sobre Na2S04, é filtrada e evaporada em vácuo para dar o composto em epígrafe bruto como um sólido acastanhado. ES-MS: 407, 409 (M + H)+, padrão de Br; HPLC analítico: tret= 3,05 min (Grad 1) . 70 ΡΕ1888578
Exemplo li 2-[4-(8-Bromo—3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo
A uma solução de 3,45 g (8,47 mmole) de 2 — [4 —(8 — bromo-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo (Exemplo lh), 1,8 g (12,7 mmole) de iodometano (Fluka, Buchs, Suíça) e 273 mg (0,847 mmole) de brometo de tetrabutilamónio (Fluka, Buchs, Suíça) em 17 0 mL de CH2CI2 é adicionada uma solução de 508 mg (12,7 mmole) de NaOH (Fluka, Buchs, Suíça) em 85 mL de H2O. A mistura reaccional é agitada durante 2 dias e são adicionados 900 mg (6,35 mmole) de iodometano e 254 mg (6,35 mmole) de NaOH em 5 mL de H20. A mistura reaccional é agitada durante 1 dia à ta. Após este tempo, a reacção é tratada com H20 e extraída com CH2C12 (2x) . A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada em vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido beije. ES-MS: 421, 423 (Μ + H)+, padrão de Br; HPLC analítico: tret= 3,15 min (Grad 71 ΡΕ1888578
Os compostos que se seguem (Tabela 1) são preparados de um modo semelhante ao descrito no exemplo 1 por reacção do 2-[4-(8-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo (Exemplo li), com o ácido borónico apropriado:
Exemplo 2: ácido 3-piridinoborónico (Aldrich, Buchs, Suiça),
Exemplo 3: ácido 4-metoxi-3-piridilborónico (Frontier Scientific, Logan, USA),
Exemplo 4: éster de pinecol do ácido 3-meto-xipiridino-5-borónico (Frontier Scientific, Logan, USA),
Exemplo 5: éster terc-butilico do ácido 4 — [ 5— (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-piperazino-l-carboxílico (CB Research & Development, New Castle, USA),
Exemplo 6: l-Metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-piperazino (Oakwood Produtos, West Columbia, USA) ,
Exemplo 7: ácido 3-quinolinoborónico (Aldrich, Buchs, Suiça),
Exemplo 8: ácido 2-fluoroquinolina-3-borónico (Lancaster, Morecambe, UK) , 72 ΡΕ1888578
Exemplo 9: ácido 6-quinolinaborónico (Asychem, Durham, USA) ,
Exemplo 10: ácido 5-quinolinaborónico (Asychem, Durham, USA) , e
Exemplo 11: cloridrato do ácido 6-benzopirazi-noborónico (Asychem, Durham, USA)
Tabela 1
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H) + t ret [min] 2 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo 420 2,44 Grad 1 3 2 —{4 —[8-(6-Metoxi-piridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]-fenil}-2-metil-propionitrilo 450,3 4, 63 Grad 2 4 2 —{4 —[8-(5-Metoxi-piridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]-fenil}-2-metil-propionitrilo 450,3 4,12 Grad 2 5 2-Metil-2-{4-[3-metil-2-oxo-8-(6-piperazin-l-il-piridin-3-il)-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il] -fenil}-propionitrilo 504 2,45 Grad 1 73 ΡΕ1888578 (continuação)
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H) + t ret [min] 6 2-Metil-2-(4-{3-metil-8-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il}-fenil)-propionitrilo 518 2,51 Grad 1 7 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo 470 2,90 Grad 1 8 2-{4-[8-(2-Fluoro-quinolin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]-fenil}-2-metil-propionitrilo 488,4 4, 82 Grad 2 9 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-6-Í1-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo 470 2, 61 Grad 1 10 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-5-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il) -fenil]-propionitrilo 470 2,53 Grad 1 11 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinoxalin-6-Í1-2, 3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il) -fenil]-propionitrilo 471 3, 04 Grad 1 74 ΡΕ1888578
Os compostos que se seguem (Tabela 2) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção da 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) com 2-(4-aminofenil)-2-etil-butironitrilo (Exemplo 12a), e com o ácido borónico apropriado:
Tabela 2
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H)+ t ret [min] 12 2-Etil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-butironitrilo 448 2, 69 Grad 1 13 2-Etil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-butironitrilo 498 3, 13 Grad 1
Exemplo 12a 2-(4-Amino-fenil)-2-etil-butilnitrilo 0 composto em epígrafe é preparado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo le utilizando iodoetano (Fluka, Buchs, Suíça) no Exemplo ld. Composto em epígrafe: ES-MS: 189 (M + H)+, padrão de Br; HPLC analítico: tret= 2,50 min (Grad 1). 75 ΡΕ1888578
Os compostos que se seguem (Tabela 3) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 fazendo reagir 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) com 1-(4-amino-2-fluoro-fenil)-pirrolidin-2-ona (Exemplo 14a), e com o ácido borónico apropriado:
Tabela 3
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H) + t ret [min] 14 1-[3-Fluoro-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 454 2,26 Grad 1 15 1-[3-Fluoro-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 504 2, 63 Grad 1
Exemplo 14a 1-(4-Amino-2-fluoro-fenil)-pirrolidin-2-ona
Agita-se 650 mg (2,9 mmole) de 1- (2 — fluoro-4-nitro-fenil)-pirrolidin-2-ona (Exemplo 14b) e 65 mg de Pd/C a 10% em 15 mL de MeOH/THF (1: 1) sob 1,1 bar de H2 durante 2 h à ta. Após completar a reacção, o catalisador é separado por filtração e o filtrado é evaporada em vácuo para 76 ΡΕ1888578 dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado. ES-MS: 195 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 1,91 minutos (Grad D .
Exemplo 14b 1-(2-Fluoro-4-nitro-fenil)-pirrolidin-2-ona A 468 mg (5,5 mmole) de 2-pirrolidona (Fluka,
Buchs, Suíça) em 10 mL de DMF a 0°C são adicionados 240 mg (5,5 mmole) de 55% NaH em óleo. A mistura reaccional é agitada durante 30 min a 0°C e durante 30 min à ta. Após este tempo, 795 mg (5 mmole) de 3,4-difluoronitrobenzeno (Aldrich, Buchs, Suíça) são adicionados e a mistura reaccional é agitada durante 1 h à ta. A mistura reaccional é tratada com HC1 1 M aquoso e é extraída com EtOAc (2x) . As fases orgânicas são lavadas com solução aquosa sat. de NaHC03 e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (3x) , são secas sobre MgS04, filtradas e evaporadas. O resíduo é purificado por cromatografia "flash" sobre sílica gel (hexano-EtOAc 5: 1 a 1: 3) para dar o composto em epígrafe como um sólido. ES-MS: 225 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,99 minutos (Grad 1) .
Os compostos que se seguem (Tabela 4) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) com 1-(4-aminofenil)-pirrolidin-2-ona (Exemplo 16a), e com o ácido borónico apropriado: ΡΕ1888578 77
Tabela 4
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H) + t ret [min] 16 3-Metil-l-[4-(2-oxo-pirrolidin- 1- il)-fenil]-8-piridin-3-il-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin- 2- ona 436 2,24 Grad 1 17 3-Metil-l-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 486 2, 61 Grad 1
Exemplo 16a 1-(4-Amino-fenil)-pirrolidin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 14a partindo de 1—(4— nitrofenil)-pirrolidin-2-ona (Acros, Basel, Suíça).
Composto em epígrafe: ES-MS: 177 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,71 minutos (Grad 1) .
Os compostos que se seguem (Tabela 5) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) com 2-fluoro-Nl,Nl-bis-(2-metoxi-etil)-benzeno-1,4- diamina (Exemplo 18a), e com o ácido borónico apropriado: ΡΕ1888578 78
Tabela 5
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H) + t ret [min] 18 1—{4 —[Bis-(2-metoxi-etil)-amino]-3-fluoro-fenil}-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 502 2,53 Grad 1 19 1—{4 —[Bis-(2-metoxi-etil)-amino]-3-fluoro-fenil}-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 552 2,96 Grad 1
Exemplo 18a 2-Fluoro-Nl,Nl-bis-(2-metoxi-etil)-benzeno-1,4-diamina 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 14a partindo de (2-fluoro-4-nitrofenil)-bis-(2-metoxi-etil)-amina (Exemplo
18b). Composto em epígrafe: ES-MS: 243 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 1,98 minutos (Grad 1) .
Exemplo 18b (2-Fluoro-4-nitro-fenil)-bis-(2-metoxi-etil)-amina
Agita-se 1,13 g (7,1 mmole) de 3,4-difluoro-nitrobenzeno (Aldrich, Buchs, Suíça), 1,04 g (7,81 mmole) 79 ΡΕ1888578 de bis(2-metoxietil)amina (Fluka, Buchs, Suiça) e 1,96 g (14,2 mmole) de K2C03 em 7 mL de DMSO durante 1,5 h à ta e em seguida aquece-se a 80°C durante 4 h. A mistura reaccional é tratada com H20 e extraída com EtOAc (2x). As fases orgânicas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (3x), são secas sobre MgS04, filtradas e evaporadas. 0 resíduo é purificado por cromatografia "flash" sobre sílica gel (hexano-EtOAc 6: 1 a 5: 1) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo. ES-MS: 273 (M+H) +.
Os compostos que se seguem (Tabela 6) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) com N,N-bis-(2-metoxi-etil)-benzeno-1,4-diamina (Exemplo 20a), e com o ácido borónico apropriado:
Tabela 6
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H) + t ret [min] 20 1—{4 —[Bis-(2-metoxi-etil)-amino]-fenil}-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 484 2,50 Grad 1 21 1—{4 — [Bis-(2-metoxi-etil) -amino]-fenil}-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona 534 2,93 Grad 1 80 ΡΕ1888578
Exemplo 20a Ν,Ν-Bis-(2-metoxi-etil)-benzeno-1,4-diamina 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 18b partindo de 4-fluoro-nitrobenzeno (Aldrich, Buchs, Suíça). Composto em epígrafe: ES-MS: 225 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 1,94 minutos (Grad D ·
Os compostos que se seguem (Tabela 7) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) com 2-naftilamina (Aldrich, Buchs, Suíça) , e com o ácido borónico apropriado:
Tabela 7
Exemplo Nome do Composto ES-MS t ret (M + H) + [min] 22 3-Metil-l-naftalen-2-il-8- 403 2,53 piridin-3-il-l,3-di-hidro- Grad 1 imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 23 3-Metil-l-naftalen-2-il-8- 453 3, 02 quinolin-3-il-l,3-di-hidro- Grad 1 imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
Os compostos que se seguem (Tabela 8) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 81 ΡΕ1888578 lc ) com 2-cloroanilina (Fluka, Buchs, Suíça), e com o ácido borónico apropriado:
Tabela 8
Exemplo Nome do Composto ES-MS t ret (M + H) + [min] 24 1-(2-Cloro-fenil)-3-metil-8- 387 2,32 piridin-3-il-l,3-di-hidro- Grad 1 imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 25 1-(2-Cloro-fenil)-3-metil-8- 437 2,83 quinolin-3-il-l,3-di-hidro- Grad 1 imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
Os compostos que se seguem (Tabela 9) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc ) com 2-toluidina (Fluka, Buchs, Suíça), e com o ácido borónico apropriado:
Tabela 9
Exemplo Nome do Composto ES-MS t ret (M + H) + [min] 26 3-Metil-8-piridin-3-il-l-o- 367 2,27 tolil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5- Grad 1 c]quinolin-2-ona 27 3-Metil-8-quinolin-3-il-l-o- 417 2,79 tolil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5- Grad 1 c]quinolin-2-ona 82 ΡΕ1888578
Os compostos que se seguem (Tabela 10) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) com 2-etilanilina (Aldrich, Buchs, Suíça), e com o ácido borónico apropriado:
Tabela 10
Exemplo Nome do Composto ES-MS t ret (M + H) + [min] 28 1-(2-Etil-fenil)-3-metil-8- 381 2, 40 piridin-3-il-l,3-di-hidro- Grad 1 imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 29 1-(2-Etil-fenil)-3-metil-8- 431 2,93 quinolin-3-il-l,3-di-hidro- Grad 1 imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
Os compostos que se seguem (Tabela 11) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) com 2-trifluorometilanilina (Fluka, Buchs, Suíça), e com o ácido borónico apropriado: ΡΕ1888578 83
Tabela 11
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H) + t ret [min] 30 3-Metil-8-piridin-3-il-l-(2-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 421 2,43 Grad 1 31 3-Metil-8-quinolin-3-il-l-(2-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 471 2,91 Grad 1
Os compostos que se seguem (Tabela 12) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) com 4-fluoro-2-metilanilina (Aldrich, Buchs, Suíça), e com o ácido borónico apropriado:
Tabela 12
Exemplo Nome do Composto ES-MS t ret (M + H) + [min] 32 1-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-3-me- 385 2,30 til-8-quinolin-3-il-l,3-di-hi- Grad 1 droimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 33 1-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-3- 471 2,91 metil-8-quinolin-3-il-l,3-di- Grad 1 hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2- ona 84 ΡΕ1888578
Os compostos que se seguem (Tabela 13) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) com 2-cloro-4-fluoroanilina (Aldrich, Buchs, Suíça), e com o ácido borónico apropriado:
Tabela 13
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H)+ t ret [min] 34 1-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 405 2,37 Grad 1 35 1-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2- ona 455 2, 89 Grad 1
Os compostos que se seguem (Tabela 14) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) com 3-cloroanilina (Fluka, Buchs, Suíça), e com o ácido borónico apropriado: ΡΕ1888578 85
Tabela 14
Exemplo Nome do Composto ES-MS t ret (M + H) + [min] 36 1-(3-Cloro-fenil)-3-metil-8- 387 2,37 piridin-3-il-l,3-di-hidro- Grad 1 imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 37 1-(3-Cloro-fenil)-3-metil-8- 437 2,89 quinolin-3-il-l,3-di-hidro- Grad 1 imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
Os compostos que se seguem (Tabela 15) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc ) com 3-trifluorometilanilina (Fluka, Buchs, Suíça), e com o ácido borónico apropriado:
Tabela 15
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H) + t ret [min] 38 3-Metil-8-piridin-3-il-l-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 421 2,53 Grad 1 39 3-Metil-8-quinolin-3-il-l-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 471 2,91 Grad 1 86 ΡΕ1888578
Os compostos que se seguem (Tabela 16) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) com 4-metoximetilanilina (Exemplo 38a), e com o ácido borónico apropriado:
Tabela 16
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H) + t ret [min] 40 1-(4-Metoximetil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 397 2,28 Grad 1 41 1-(4-Metoximetil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 447 2,75 Grad 1
Exemplo 40a 4-Metoximetilanilina 0 composto em epígrafe é conhecido na literatura (descrito no Journal of Chemical Society. Perkin Trans I, 2001, p. 955). Composto em epígrafe: ES-MS: 138 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 1,76 min (Grad 1) . 87 ΡΕ1888578
Os compostos que se seguem (Tabela 17) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc ) com 2-cloro-4-(2-metoxi-etil)-fenilamina (Exemplo 42a) , e com o ácido borónico apropriado:
Tabela 17
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H) + t ret [min] 42 1-[2-Cloro-4-(2-metoxi-ethil)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 445 2,53 Grad 1 43 1-[2-Cloro-4-(2-metoxi-etil) -fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 495 2,99 Grad 1
Exemplo 42a 2-Cloro-4-(2-metoxi-etil)-fenilamina 2 g (13,2 mmole) de 4-(2-metoxi-etil)-fenilamina (Exemplo 42b) e 1,85 g (13,9 mmole) de N-clorossucinimida (Aldrich, Buchs, Suiça) em 26 mL de isopropanol são agitados à ta durante 30 min. A mistura reaccional é evaporada até à secura e o resíduo é recolhido em EtOAc. As fases orgânicas são lavadas com solução aquosa sat. de NaHC03. (2x), são secas sobre MgSCg, filtradas e evapo- ΡΕ1888578 radas. 0 resíduo é purificado por cromatografia "flash" sobre sílica gel (hexano-EtOAc 5: 1 a 2: 1) para dar o composto em epígrafe como um óleo. ES-MS: 18 6 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 2,42 minutos (Grad 1) .
Exemplo 42b 4-(2-Metoxi-etil)-fenilamina 0 composto em epígrafe é conhecido na literatura (descrito em Synthetic Communications, 1985, 15, p. 1131).
Composto em epígrafe: ES-MS: 152 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 1,84 min (Grad 1) .
Os compostos que se seguem (Tabela 18) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) com 4-(2-metoxietil)-fenilamina (Exemplo 42b), e com o ácido borónico apropriado:
Tabela 18
Exemplo Nome do Composto ES-MS t ret (M + H) + [min] 44 1-[4-(2-Metoxi-etil)-fenil]-3- 411 2,37 metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hi- Grad 1 droimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 45 1-[4-(2-Metoxi-etil)-fenil]-3- 461 2,83 metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hi- Grad 1 droimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 89 ΡΕ1888578
Os compostos que se seguem (Tabela 19) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 2-[4-(8-bromo-3-metil-2-oxo-5-oxi-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo (Exemplo 46a) com o ácido borónico apropriado:
Tabela 19
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H) + t ret [min] 46 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-oxi-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo 436 2,57 Grad 1 47 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-oxi-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-l-il) -fenil]-propionitrilo 486 3, 11 Grad 1
Exemplo 46a 2-[4-(8-Bromo—3-metil-2-oxo-5-oxi-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo 880 mg (2,09 mmole) de 2-[4-(8-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo (Exemplo li) e 696 mg (2,3 mmole) de 90 ΡΕ1888578 ácido m-cloroperbenzóico (Aldrich, Buchs, Suiça) em 40 mL de CH2CI2 são agitados à ta durante 2 h. A mistura reaccional é tratada com Na2CC>3 aquoso a 10% e é extraída com CH2CI2 (2x) . As fases orgânicas são lavadas com Na2CC>3 aquoso a 10% e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, são secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas. O resíduo é triturado em EtOAc quente, em seguida é arrefecido a -18°C e filtrado para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo. ES-MS: 437, 439 (M + H)+, Padrão de Br; HPLC analítico: tret= 3,45 min (Grad 1) .
Os compostos que se seguem (Tabela 20) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina (Exemplo 48a), e o ácido borónico necessário:
Tabela 20
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H) + t ret [min] 48 2-[4-(7-Fluoro-3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo 438 2,54 Grad 1 49 2-[4-(7-Fluoro-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo 488 3, 03 Grad 1 91 ΡΕ1888578
Exemplo 48a 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina 0 composto em epígrafe é preparado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo lc partindo de ácido 2-amino-5-bromo-4-fluoro-benzóico (ES-MS: 232, 234 M-H,
Padrão de Br; síntese descrita em Macromolecules, 1997, 30, p.1964). Composto em epígrafe: HPLC analítico: tret= 4,07 min (Grad 1).
Exemplo 50 N-Metil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-metanosulfonamida 62 mg (0,128 mmole) de éster terc-butílico do ácido metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-carbâmico (Exemplo 50a) são tratados com 2,5 mL de HC1 1 M em dioxano à ta durante 1 h, e em seguida a solução é evaporada até à secura. O resíduo é recolhido em 2 mL de CH2CI2 em conjunto com 414 pL (5,13 mmole) de piridina e 66 mg (0, 579 mmole) de cloreto de mesilo (Fluka, Buchs, Suíça). A solução é agitada à ta durante 17,5 h, em seguida são adicionados 15 mg (0,129 mmole) de cloreto de mesilo e a mistura reaccional é agitada à ta durante 5,5 h. A reacção é tratada com solução aquosa sat. de NaHC03, e é extraída com CH2CI2 (2x) . As fases orgânicas são lavadas com solução 92 ΡΕ1888578 aquosa saturada de cloreto de sódio, são secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas. 0 resíduo é purificado por HPLC preparativo para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelado. ES-MS: 4 60 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 2,25 min (Grad 1).
Exemplo 50a Éster terc-butilico do ácido metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]—carbâmico
O composto em epígrafe é preparado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) com éster terc-butilico do ácido (4-amino-fenil)-carbâmico (Fluka, Buchs, Suíça) e utilizando ácido 3-pirinoborónico (Aldrich, Buchs, Suíça) . Composto em epígrafe: ES-MS: 482 (M + H)+; HPLC analítico: tret=2,77 min (Grad 1).
Exemplo 51 Éster terc-butilico do ácido metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-carbâmico 0 composto em epígrafe é preparado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 50 utilizando ácido 3-quinolinoborónico (Aldrich, Buchs, Suíça). Composto em 93 ΡΕ1888578 epígrafe: ES-MS: 510 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 2,65 min (Grad 1).
Os compostos que se seguem (Tabela 21) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 50 utilizando cloreto de etanossulfónilo (Fluka, Buchs, Suíça) e com o ácido borónico apropriado.
Tabela 21
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H) + t ret [min] 52 Metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-amida do ácido etanossulfónico 438 2,54 Grad 1 53 Metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-amida do ácido etanossulfónico 488 3, 03 Grad 1
Os compostos que se seguem (Tabela 22) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 50 utilizando éster terc-butílico do ácido etil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-carbâmico (ES-MS: 496 (Μ + H)+; HPLC analítico: 94 ΡΕ1888578 tret= 2,88 min (Grad 1)) ou éster terc-butí lico do ácido etil-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidroimida-zo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-carbâmico (ES-MS: 546 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 3,29 min (Grad 1)), respec-tivamente.
Tabela 22
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H) + t ret [min] 54 N-Etil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-metanossulfonamida 474 2,33 Grad 1 55 N-Etil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-metanossulfonamida 524 2,72Gr ad 1
Exemplo 56 2—[4—(3—Etil—2—oxo—8—piridin—3—il—2,3—di—hidro—imidazo[4,5— c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo 0 composto em epígrafe é preparado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 2— [4— (8 — bromo-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil ]-2-metil-propionitrilo (Exemplo lh) com iodoetano (Fluka, Buchs, Suíça) e utilizando ácido 3-piridinoboró- 95 ΡΕ1888578 nico. ES-MS: 434 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 2,55 min (Grad 1).
Exemplo 57 1-[3-Fluoro-4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c] quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é preparado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 3-fluoro-4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-il)-fenilamina (Exemplo 57a) e ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 583,5 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,12 minutos (Grad 2).
Exemplo 57a 3-Fluoro-4-(4—metanossulfonil-piperazin-l-il)-fenilamina
0 composto em epígrafe é preparado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 14a utilizando 1 — (2 — fluoro-4-nitrofenil)-4-metanossulfonil-piperazino (Exemplo 57b). Composto em epígrafe: ES-MS: 274,3 (M+H)+; HPLC analítico: tret=3,50 minutos (Grad 2).
Exemplo 57b 1-(2-Fluoro-4—nitro-fenil)-4-metanossulfonil-piperazino 0 composto em epígrafe é preparado de um modo 96 ΡΕ1888578 semelhante ao descrito no Exemplo 18b utilizando 1-metanossulfonilpiperazino (ChemBridge Corporation, San Diego, USA). Composto em epígrafe: ES-MS: 304,3 (M+H)+; HPLC analítico: tret=4,94 minutos (Grad 2).
Exemplo 58 1- [3-Fluoro-4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c] quinolin- 2- ona 0 composto em epígrafe é preparado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 57 utilizando 3-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 533,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,75 minutos (Grad 2).
Exemplo 59 1-(3-Fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é preparado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando éster terc-butílico do ácido 4-(4-amino-2-fluoro-fenil)-piperazino-1-carboxílico (Exemplo 59a) e ácido 3-quinolinoborónico. A remoção do grupo protector de terc-butoxicarbonilo é levado a cabo utilizando HC1 4 N em dioxano seguindo os protocolos 97 ΡΕ1888578 conhecidos na técnica (The peptides, Vol. 3/ ed. Edhard Gross e Johannes Meienhofer, Academic Press, Nova York). Composto em epígrafe: ES-MS: 505,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,63 minutos (Grad 2).
Exemplo 59a Éster terc-butilico do ácido 4-(4-amino-2-fluoro-fenil)-piperazino-l-carboxilico O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 14a utilizando éster terc-butilico do ácido 4- (2-fluoro-4-nitrofenil)-piperazino-l-carboxílico(Exemplo 59b). Composto em epígrafe: ES-MS: 296,3 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,18 minutos (Grad 2) .
Exemplo 59b Éster terc-butilico do ácido 4-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-piperazino-l-carboxilico O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 18b utilizando éster terc-butilico do ácido piperazino-l-carboxílico (Aldrich, Buchs, Suíça) e a reac-ção decorre à temperatura ambiente. Composto em epígrafe: ES-MS: 326, 3 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 5,84 minutos (Grad 2). 98 ΡΕ1888578
Exemplo 60 1-(3-Fluoro-4—piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é preparado como descrito no Exemplo 59 utilizando ácido 3-piridinaborónico. Composto em epígrafe: ESMS: 455, 4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,39 minutos (Grad 2).
Exemplo 61 3-Metil-l-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é preparado como descrito no Exemplo 1 utilizando 4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamina (Acros, Morris Plains, New Jersey, USA) e ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 501,5 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,78 minutos (Grad 2).
Exemplo 62 3-Metil-l-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 61 utilizando ácido 3-piridinoborónico. Composto em 99 ΡΕ1888578 epígrafe: ESMS: 451,3 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,49 minutos (Grad 2).
Exemplo 63 1- [2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il—1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 1 utilizando (6-bromo-3-nitro-quinolin-4-il)-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-amina (Exemplo 63a) e ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 535,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,93 minutos (Grad 2).
Exemplo 63a (6-Bromo-3-nitro-quinolin-4-il)-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenil]-amina
5 mL de N-metilpiperazino são adicionados a uma solução de 600 mg (1,5 mmole) de (6-bromo-3-nitro-quinolin-4 — i1)- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-amina (Exemplo 63b) em 2 mL de DMSO. A reacção é aquecida a 180°C durante 1 h num forno de micro ondas (Emrys Optimizer, Personal Chemistry). Após este tempo, a solução é concentrada até à secura e o composto bruto é purificado por HPLC preparativo. Composto em epígrafe: ES-MS: 476,3, 478,3, 480,3 (M+H)+; HPLC analítico: tret=4,28 minutos (Grad 2) . 100 ΡΕ1888578
Exemplo 63b (6—Bromo—3—nitro—quinolin—4—il)—(2—cloro—4—fluoro—fenil)— amina 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo lf utilizando 2-cloro-4-fluoro-fenilamina (Al-drich, Buchs, Suíça). Composto em epígrafe: ES-MS: 396,1, 398,1, 400, 1 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 5,69 minutos (Grad 2).
Exemplo 64 1-[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 63 utilizando ácido 3-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ESMS: 485, 3 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,58 minutos (Grad 2).
Exemplo 65 1—[3—Cloro—4—(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil—8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 1 utilizando 3-cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamina (Exemplo 65a) e ácido 3-quinolinoborónico. 101 ΡΕ1888578
Composto em epígrafe: ES-MS: 536,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret=3,78 minutos (Grad 2) .
Exemplo 65a 3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamina 298 mg (0,92 mmole) de éster terc-butílico do ácido [3-cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-carbâmico (Exemplo 65b) são dissolvidos em 5 mL de 4 N HC1 em dioxano. A solução é agitada durante 4 h a 50°C, e após este tempo é adicionada água e o pH é ajustado a 8 com NaHCC>3. A suspensão é extraída com n-butanol. A fase orgânica é lavada com água, seca sobre MgS04 e evaporada até à secura para dar o composto em epígrafe. Composto em epígrafe: ES-MS: 226, 2 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,09 minutos (Grad 2).
Exemplo 65b Éster terc-butilico do ácido [3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1—il)—fenil]—carbâmico 583 mg (2 mmole) de éster terc-butilico do ácido [4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-carbâmico (Exemplo 65c) são dissolvidos em 10 mL de isopropanol e são adicionados 286 mg (2,1 mmole) de N-clorossucinimida. A solução é agitada durante 1 h à t.a. e são adicionados 100 mL de água. A suspensão é extraída com EtOAc e a fase orgânica é 102 ΡΕ1888578 lavada com água, seca sobre MgS04 e evaporada até à secura. O resíduo é purificado por HPLC para dar o composto em epígrafe. Composto em epígrafe: ES-MS: 326,3 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,43 minutos (Grad 2).
Exemplo 65c Éster terc-butilico do ácido [4-(4-etil-piperazin-l-il)-fenil]-carbâmico 478 mg (2,5 mmole) de 4-(4-metilpiperazino)anilina (Acros, New Jersey, USA) são dissolvidos em 10 mL de THF e são adicionados 0,67 mL (3 mmole) de B0C2O e 0,49 mL (3,5 mL) de trietilamina. Após agitar durante 16 h à t.a., a solução é evaporada até à secura e o resíduo é dissolvido em 100 mL de EtOAc. A suspensão é lavada com água, seca sobre MgS04 e evaporada até à secura para dar o composto em epígrafe. Composto em epígrafe: ES-MS: 292,2 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,15 minutos (Grad 2).
Exemplo 66 1-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 65 utilizando ácido 3-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ESMS: 485, 4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,53 minutos (Grad 2). 103 ΡΕ1888578
Exemplo 67 1-(4-Imidazol-l-il-2-metil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 1 utilizando 4-imidazol-l-il-2-metilfenilamina (Exemplo 68a) e ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 483, 4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,78 minutos (Grad 2).
Exemplo 67a 4-Imidazol-l-il-2-metil-fenilamina 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 18a/b utilizando 5-fluoro-2-nitrotolueno (Aldrich, Buchs, Suíça) e lH-pirazol (Fluka, Buchs, Suíça). Composto em epígrafe: ES-MS: 174,2 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,20 minutos (Grad 2).
Exemplo 68 1-(4-Imidazol-l-il-2-metil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 67 utilizando ácido 3-piridinoborónico. Composto em 104 ΡΕ1888578 epígrafe: ES-MS: 433,3 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,46 minutos (Grad 2).
Exemplo 69 3- Metil-l-(4-pirazol-l-il-fenil)-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 1 utilizando 4-pirazol-l-il-fenilamina (Exemplo 69a) e ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 469, 4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,18 minutos (Grad 2) .
Exemplo 69a 4- Pirazol-l-il-fenilamina O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 18a/b utilizando 1-fluoro-4-nitrobenzeno (Fluka, Buchs, Suíça) e lH-pirazol (Fluka, Buchs, Suíça). Composto em epígrafe: ES-MS: 160,2 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,61 minutos (Grad 2).
Exemplo 7 0 3-Metil-l-(4-pirazol-l-il-fenil)-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no 105 ΡΕ1888578
Exemplo 69 utilizando ácido 3-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ESMS: 419,3 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,80 minutos (Grad 2).
Exemplo 71 3- Metil-8-quinolin-3-il-l-(4—[1,2,4]triazol-l-il-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 1 utilizando 4-[1,2,4]triazol-l-il-fenilamina (Exemplo 71a) e ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 470, 3 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,99 minutos (Grad 2).
Exemplo 71a 4- [1,2,4]Triazol-l-il-fenilamina O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 18a/b utilizando 1-fluoro-4-nitrobenzeno (Fluka, Buchs, Suíça) e 1,2,4-triazol (Fluka, Buchs, Suíça). Composto em epígrafe: ES-MS: 161,2 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,29 minutos (Grad 2) .
Exemplo 72 3-Metil-8-piridin-3-il-l-(4-[1,2,4]triazol-l-il-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 106 ΡΕ1888578 O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 71 utilizando ácido 3-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ESMS: 420,3 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,68 minutos (Grad 2).
Exemplo 73 3-Metil-l-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenil]-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 1 utilizando 4-(4-metil-piperazin-l-il)-3-trifluo-rometilfenilamina (Exemplo 73a) e ácido 3-quinolinoboró-
nico. Composto em epígrafe: ES-MS: 569,5 (M+H)+; HPLC analítico: tret=4,08 minutos (Grad 2).
Exemplo 73a 4-(4-Metil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenilamina O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 18a/b utilizando 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoreto (Aldrich, Buchs, Suíça) e N-metilpipezarina. Composto em epígrafe: ES-MS: 260,2 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,59 minutos (Grad 2). 107 ΡΕ1888578
Exemplo 7 4 3-Metil-l-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenil]-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 73 utilizando ácido 3-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ESMS: 519,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,78 minutos (Grad 2).
Exemplo 75 1-(3-Cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 1 utilizando éster terc-butílico do ácido 4—(4— amino-2-clorofenil)-piperazino-l-carboxílico (Exemplo 75a) e ácido 3-quinolinoborónico e removendo o grupo protector do terc-butoxicarbonilo de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 59. Composto em epígrafe: ES-MS: 521,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,68 minutos (Grad 2) .
Exemplo 75a Éster terc-butílico do ácido 4-(4-amino-2-cloro-fenil)-piperazino-l-carboxílico 108 ΡΕ1888578 O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo le utilizando éster terc-butílico do ácido 2-cloro-4-(4-nitro-fenil)-piperazino-l-carboxílico (Exemplo 75b) como material de partida. Composto em epígrafe: ES-MS: 312,2, 314,3 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,58 minutos (Grad 2).
Exemplo 75b Éster terc-butilico do ácido 2-Cloro-4-(4-nitro-fenil)-pi-perazino-l-carboxílico A uma solução de 1,25 g (4 mmole) do éster terc-butilico do ácido 4-(4-nitro-fenil)-piperazino-l-carbo-xílico (Exemplo 75c) em 10 mL de isopropanol são adicionados 0,72 g (4,2 mmole) de N-clorossucinimida. A solução é agitada durante 6 h a 50°C. Após este tempo, a solução é evaporada até à secura e o resíduo é dissolvido em 100 mL de EtOAc. A solução é extraída com água, seca sobre MgS04 e evaporada até à secura para dar o composto em epígrafe: ES-MS: 342, 2, 344,2 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 5,70 minutos (Grad 2).
Exemplo 75c Éster terc-butilico do ácido 4-(4-nitro-fenil)-piperazino-l-carboxí lico A uma solução de 0,45 mL (4 mmole) de 4- 109 ΡΕ1888578 fluoronitrobenzeno (Aldrich, Buchs, Suíça) em 10 mL de DMSO são adicionados 1,12 g (6 mmole) de éster terc-butílico do ácido piperazino-l-carboxílico (Aldrich, Buchs, Suíça) e 1,1 g (8 mmole) de K2CO3. A suspensão é agitada durante 1 h a 100°C. Após este tempo, são adicionados 100 mL de AcOEt e a suspensão é extraída com água. A solução orgânica é seca sobre MgSCg e evaporada até à secura para dar o composto em epígrafe: ES-MS: 307,3 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 5,72 minutos (Grad 2).
Exemplo 7 6 1-(3-Cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-piridin—3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 75 utilizando ácido 3-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 471,3 (M+H) +; HPLC analítico: tret= 3,42 minutos (Grad 2).
Exemplo 77 1-(3-Cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 75 utilizando ácido 2-metoxi-5-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 501,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,7 6 minutos (Grad 2) . 110 ΡΕ1888578
Exemplo 7 8 1-(3-Cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-8-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 75 utilizando 3-Metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina (Frontier Scientific, Logan, USA). Composto em epígrafe: ES-MS: 501,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,55 minutos (Grad 2).
Exemplo 7 9 8-(6-Metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 73 utilizando ácido 2-metoxi-5-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 549,2 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,89 minutos (Grad 2) .
Exemplo 80 8-(5-Metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 111 ΡΕ1888578 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 73 utilizando ácido 3-metoxi-5-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 549,2 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,67 minutos (Grad 2) .
Exemplo 81 1- [2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 2- ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 63 utilizando ácido 2-metoxi-5-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 515,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,73 minutos (Grad 2) .
Exemplo 82 1- [2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-8-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 2— ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 63 utilizando 3-Metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina. Composto em epígrafe: ES-MS: 515,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,58 minutos (Grad 2). 112 ΡΕ1888578
Exemplo 83 1-(3-Cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-quinoxalin-6-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 75 utilizando ácido benzopirazina-5-borónico HC1 (Asymchem, Durham, NC, USA) . Composto em epígrafe: ES-MS: 522,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,70 minutos (Grad 2).
Exemplo 84 3-Metil-l-(4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 1 utilizando éster terc-butílico do ácido 4 — (4 — amino-2-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carboxílico (Exemplo 84a). Composto em epígrafe: Composto em epígrafe: ES-MS: 555, 0 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,86 minutos (Grad 2).
Exemplo 84a Éster terc-butilico do ácido 4-(4-amino-2-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carboxilico O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo le utilizando éster terc-butilico do ácido 4 — (4 — nitro-2-trifluorometilfenil)-piperazino-l-carboxílico 113 ΡΕ1888578 (Exemplo 84b) como material de partida. Composto em epígrafe: ES-MS: 346, 2 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,95 minutos (Grad 2).
Exemplo 84b Éster terc-butilico do ácido 4-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)—piperazino—1—carboxilico 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 75c utilizando 1-fluoro-4-nitro-2-trifluorometil-benzeno como material de partida. Composto em epígrafe: ES-MS: 375, 3 (M-H)".
Exemplo 85 3-Metil-l-(4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 84 utilizando ácido 3-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ESMS: 505, 4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,61 minutos (Grad 2).
Exemplo 86 8-(6-Metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l-(4-piperazin-l-il-3-triftuorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 114 ΡΕ1888578 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 84 utilizando o ácido 2-metoxi-5-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 535,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,93 minutos (Grad 2).
Exemplo 87 8-(5-Metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l-(4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 84 utilizando 3-Metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina. Composto em epígrafe: ES-MS: 535, 4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,71 minutos (Grad 2).
Exemplo 88 3-Metil-l-(4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-8-quinoxalin-6-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 84 utilizando ácido benzopirazina-5-borónico HC1. Composto em epígrafe: ES-MS: 556,0 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,92 minutos (Grad 2) . 115 ΡΕ1888578
Exemplo 89 1- [3-Cloro-4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-fenil]—3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 2- ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 1 utilizando éster terc-butílico do ácido 4 — (4 — amino-2-clorofenil)-2,6-cis-dimetilopiperazino-l-carboxílico (Exemplo 89a) e ácido 3-piridinoborónico e removendo o grupo protector do terc-butoxicarbonilo de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 59, Composto em epígrafe: ES-MS: 499 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,24 minutos (Grad D ·
Exemplo 89a Éster terc-butílico do ácido 4-(4-amino-2-cloro-fenil)-2,6-cis-dimetil-piperazino-l-carboxílico 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo le partindo do éster terc-butílico do ácido 4-(2-cloro-4-nitro-fenil)-2,6-cis-dimetil-piperazino-l-carboxílico (Exemplo 89b). Composto em epígrafe: ES-MS: 340 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,35 minutos (Grad 1). 116 ΡΕ1888578
Exemplo 89b Éster terc-butilico do ácido 4-(2-cloro-4-nitro-fenil)-2,6-cis-dimetil-piperazino-l-carboxílico 983 mg (3,64 mmole) de 1-(2-cloro-4-nitro-fenil)- 3,5-cis-dimetil-piperazino (Exemplo 89c) , 1,59 g (7, 29 mmole) Boc-anidrido (Fluka, Buchs, Suíça) em 5 mL THF e 5,47 mL (5,47 mmo1e) 1 M aquoso K2C03 são agitados à ta durante 72 h A mistura reaccional é tratada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraída com CH2CI2 (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com HC1 aquosol M, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, são secas sobre MgSCd, filtradas e evaporadas. 0 resíduo é purificado por cromatograf ia "flash" (CH2Cl2-MeOH 1:0 até 39:1) para dar o composto em epígrafe como a sólido rosado. ES-MS: 370 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,73 minutos (Grad D ·
Exemplo 89c 1-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-3,5-cis-dimetil-piperazino 1,0 g (5,21 mmole) de 3,4-dicloronitrobenzeno (Fluka, Buchs, Suíça), 624 mg (5,47 mmole) cis-2,6-dimetilopiperazino (Aldrich, Buchs, Suíça) e 580 mg (5,73 mmole) de trietilamina em 20 mL de EtOH são aquecidos num forno de micro ondas a 170°C durante 6 h e a 180°C durante 2 h. A mistura reaccional é evaporada até à secura e em 117 ΡΕ1888578 seguida é recuperada em EtOAc. As fases orgânicas são extraídas com HCl aquoso 1 M (5x) e as fases aquosas combinadas são basificadas com NaHCCb e extraídas com CH2Cl2(3x), são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgSCd, filtradas e evaporadas até à secura para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo. ES-MS: 270 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,72 minutos (Grad 1).
Exemplo 90 1- [3-Cloro-4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-fenil]—3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 2- ona 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 89 utilizando ácido 3-quinolinoborónico e removendo o grupo protector do terc-butoxicarbonilo de um modo semelhante ao descrito no
Exemplo 59. Composto em epígrafe: ES-MS: 549 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,60 minutos (Grad 1).
Exemplo 91 1-[3-Cloro-4-(4-etil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 3-cloro-4- 118 ΡΕ1888578 (4-etil-piperazin-l-il)-fenilamina (Zerenex, Greater Man- chester, UK) e ácido 3-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 499 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,24 minutos (Grad 1).
Exemplo 92 1-[3-Cloro-4-(4-etil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 3-cloro-4-(4-etil-piperazin-l-il)-fenilamina (Zerenex, Greater Man-chester, UK) e ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 549(M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,58 minutos (Grad 1).
Exemplo 93 1-[3-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 3-cloro-4-(4-isopropilpiperazin-l-il)-fenilamina (Exemplo 93a) e ácido 3-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 513 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,32 minutos (Grad 1). 119 ΡΕ1888578
Exemplo 93a 3- Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-l-il)-fenilamina 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo le utilizando 1-(2-Cloro- 4- nitrofenil)-4-isopropil-piperazino (Exemplo 93b). Composto em epígrafe: ES-MS: 254 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 1,80 minutos (Grad 1).
Exemplo 93b 1-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-4-isopropil-piperazino O composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 89c utilizando N-isopropilpiperazino (Aldrich, Buchs, Suíça). Composto em epígrafe: ES-MS: 284 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,76 minutos (Grad 1).
Exemplo 94 1-[3-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 3-cloro-4-(4-isopropilpiperazin-l-il)-fenilamina (Exemplo 93a) e ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 563 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,68 minutos (Grad 1). 120 ΡΕ1888578
Exemplo 95 1-[4-[cis-3,5-Dimetil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando éster terc-butílico do ácido 4-(4-amino-2-trifluorometilfenil)-2,6-cis-dimetil-piperazino-l-carboxílico (Exemplo 95a) e ácido 3-piridinoborónico e removendo o grupo protector do terc-butoxicarbonilo um modo semelhante ao descrito no Exemplo 59, Composto em epígrafe: ES-MS: 533 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,37 minutos (Grad 1).
Exemplo 95a Éster terc-butilico do ácido 4-(4-amino-2-trifluorometil-fenil)-2,6-cis-dimetil-piperazino-l-carboxílico O composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo le partindo de éster terc-butilico do ácido 4-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)-2,6-cis-dimetil-piperazino-l-carboxílico (Exemplo 95b).
Composto em epígrafe: ES-MS: 374 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,79 minutos (Grad 1) . 121 ΡΕ1888578
Exemplo 95b Éster terc-butilico do ácido cis-2,6-dimetil-4-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carboxílico 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 89b partindo de cis-3,5-Dimetil-1-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)-piperazino (Exemplo 89c). Composto em epígrafe: ES-MS: 404 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,76 minutos (Grad 1).
Exemplo 95c cis-3,5-Dimetil-l-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)-piperazino O composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 18b partindo de cis-2,6-dimetilopiperazino (Aldrich, Buchs, Suíça) e 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoreto (Aldrich, Buchs, Suíça). Composto em epígrafe: ES-MS: 304 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,89 minutos (Grad 1).
Exemplo 96 1-[4-(cis-3,5—Dimetil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 122 ΡΕ1888578
0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando éster terc-butílico do ácido 4-(4-amino-2-trifluorometilfenil)-2,6-cis-dimetil-piperazino-l-carboxílico (Exemplo 95a) e ácido 3-quinolinoborónico e removendo o grupo protector do terc-butoxicarbonilo de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 59, Composto em epígrafe: ES-MS: 583 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,71 minutos (Grad 1).
Exemplo 97 1-[4-(4-Etil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 4-(4-etil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenilamina (Exemplo 97a) e ácido 3-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 533 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,38 minutos (Grad 1).
Exemplo 97a 4-(4-Etil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenilamina 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 95a/c utilizando N-etilpiperazino (Aldrich, Buchs, Suíça) . Composto em epígrafe: ES-MS: 274 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,01 minutos (Grad 1). 123 ΡΕ1888578
Exemplo 98 1- [4-(4-Etil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 2— ona 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 4-(4-etil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenilamina (Exemplo 97a) e ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 583 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,73 minutos (Grad 1).
Exemplo 99 1-[4-(4-Etil-piperazin-l-il)-3-triffuorometil-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 4 — (4 — isopropil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenilamina (Exemplo 99a) e ácido 3-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 547 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,45 minutos (Grad 1).
Exemplo 99a 4-(4-Isopropil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenilamina 124 ΡΕ1888578 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 95a/c utilizando N-isopropilpiperazino (Aldrich, Buchs, Suíça). Composto em epígrafe: ES-MS: 288 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,17 minutos (Grad 1).
Exemplo 100 1- [4-(4-Etil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenil]—3— metil-8-quinolin-3—il—1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 2- ona O composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 4 —(4 — isopropil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenilamina (Exemplo 99a) e ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 597 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,82 minutos (Grad 1).
Exemplo 101 3-Metil-8-(6-piperazin-l-il-piridin-3-il)-1-(3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 2-ona O composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 2-trifluo-rometilanilina (Fluka, Buchs, Suíça) e éster terc-butílico 125 ΡΕ1888578 do ácido 4-[ 5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-piperazino-1 carboxílico (CB Research & Development, New Castle, USA) e removendo o grupo protector de terc-butoxicarbonilo de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 59. Composto em epígrafe: ES-MS: 505 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,47 minutos (Grad 1) .
Exemplo 102 8-(6-Metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 2-trifluoro-metilanilina (Fluka, Buchs, Suíça) e ácido 2-metoxi-5-piridinoborónico (Lancaster, Morecambe, UK) . Composto em epígrafe: ESMS: 451 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,28 minutos (Grad 1).
Exemplo 103 8-(6-Metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-di—hidro-imidazo[4,5—c]quinolin—2—ona O composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 2-trifluorometilanilina (Fluka, Buchs, Suíça) e cloridrato do ácido 6-benzopirazinoborónico (Asychem, Durham, USA) . Composto em epígrafe: ES-MS: 472 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,15 minutos (Grad 1). 126 ΡΕ1888578
Exemplo 104 1-(3-Cloro-4-imidazol-l-il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 3-cloro-4-imidazol-l-ilofenilamina (Exemplo 104a) e ácido 3-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 453 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,09 minutos (Grad 1) .
Exemplo 104a 3-Cloro-4-imidazol-l-il-fenilamina 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo le partindo de 1— (2 — cloro-4-nitro-fenil)-lH-imidazol (Exemplo 104b). Composto em epígrafe: ES-MS: 194 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 1,84 minutos (Grad 1).
Exemplo 104b 1-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-lH-imidazol 1,0 g (5,21 mmole) de 3,4-dicloronitrobenzeno Fluka, Buchs, Suíça) , 532 mg (7,81 mmole) imidazol (Aldrich, Buchs, Suíça) e 1,35 g (10,4 mmole) base de Hiinig 127 ΡΕ1888578 base em 4 mL de DMA são aquecidos num forno de micro ondas a 180°C durante 1 h 40 min. A mistura reaccional é tratada com solução aquosa sat. de NaHC03 e extraída com EtOAc (2x). As fases orgânicas são lavadas com solução aquosa sat. de NaHC03 (3x), com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, são secas sobre MgS04, filtradas e evaporadas. O resíduo é purificado por cromatografia "flash" sobre sílica gel (CH2Cl2-MeOH 1:0 até 93:7) para dar o composto em epígrafe como um óleo. ES-MS: 224 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 2,11 minutos (Grad 1).
Exemplo 105 1-(3-Cloro-4-imidazol-l-il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 3-cloro-4-imidazol-l-ilofenilamina (Exemplo 104a) e ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 503 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,44 minutos (Grad 1).
Exemplo 106 2-Metil-2-[4-(3-metil-8-quinolin-3-il-2-thioxo-2,3-di-hidro-imidazo [4 , 5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo 100 mg (0,213 mmole) de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1- 128 ΡΕ1888578 il)-fenil]-propionitrilo (Exemplo 7) e 95 mg (0,234 mmole) de reagente de Lawesson (Fluka, Buchs, Suíça) em 1 mL de dioxano são aquecidos a 100°C durante 96 h. A mistura reaccional é tratada com solução aquosa sat. de NaHCC>3 e extraída com CH2C12 (2x) . As fases orgânicas são lavadas com solução aquosa sat. de NaHC03, são secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas. 0 resíduo é purificado por HPLC preparativo para dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado. ES-MS: 486 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 3,29 minutos (Grad 1) .
Exemplo 107 2-Metil-2-{4-[3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]-fenil}-propionitrilo O composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando ácido 2-metil-4-piridilborónico (Asymchem, Durham, USA) . Composto em epígrafe: ES-MS: 434 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,44 minutos (Grad 1).
Exemplo 108 5—{1—[4—(Ciano-dimetil-metil)-fenil]-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il}-piridina-2-carbonitrilo O composto em epígrafe é obtido de um modo 129 ΡΕ1888578 semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 2-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (Frontier Scientific, Logan, USA). Composto em epígrafe: ES-MS: 445, 5 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,42 minutos (Grad 2).
Exemplo 109 2-[4-(4-Amino-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo 110 mg (0,182 mmole) de 2-{4-[4-(4-metoxi-benzilamino)-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]-fenil}-2-metil-propionitrilo (Exemplo 109a) em 1,1 mL TFA são agitados à ta durante 24 h e em seguida a 35°C durante 5 h. A mistura reaccional é purificada por HPLC preparativo para dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado. ES-MS: 485 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 2,86 minutos (Grad 1).
Exemplo 109a 2-{4-[4-(4-Metoxi-benzilamino)-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]-fenil}-2-metil-propionitrilo 100 mg (0,198 mmole) de 2-[4-(4-cloro-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il) -fenil] -2-metil-propionitrilo (Exemplo 109b), 27 mg 130 ΡΕ1888578 (0,278 mmole) terc-butanolato de sódio, 11 mg (0,02 mmole) de catalisador SKCC01-A e 33 mg (0,238 mmole) de 4-metoxibenzilamina em 0,4 mL de tolueno desarejado sob árgon são aquecidos a 100°C durante 22 h. A mistura reaccional é tratada com solução aquosa sat. de NaHC03 e extraída com CH2C12 (2x) . As fases orgânicas são lavadas com solução aquosa sat. de NaHC03, são secas sobre Na2SC>4, filtradas e evaporadas para dar o composto em epígrafe como sólido castanho bruto. ES-MS: 605 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 3,29 minutos (Grad 1).
Exemplo 109b 2-[4-(4-Cloro-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo 1 g (2,06 mmole) de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-oxi-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il ) -fenil ] -propionitrilo (Exemplo 109c) e 948 mg (6,18 mmole) de POCI3 em 25 mL de tolueno são aquecidos a 100°C durante 5 h. São adicionados 948 mg (6,18 mmole) de POCI3 e a mistura reaccional é aquecida a 100°C durante 15,5 h. A mistura reaccional é tratada com solução aquosa sat. de NaHC03 e extraída com CH2C12 (2x) . As fases orgânicas são lavadas com solução aquosa sat. de NaHC03, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2SC>4, filtradas e evaporadas para dar o composto em epígrafe bruto. ES-MS: 504 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 3,56 minutos (Grad 1) . 131 ΡΕ1888578
Exemplo 109c 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-oxi-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 2—[4—(8— bromo-3-metil-2-oxo-5-oxi-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il )-fenil]-2-metilpropionitrilo (Exemplo 109d) e ácido 3-quinolinaborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 486 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 3,14 minutos (Grad 1).
Exemplo 109d 2- [4-(8-Bromo—3-metil-2-oxo-5-oxi-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo 2 g (4,75 mmole) de 2-[4-(8-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metilpropionitrilo (Exemplo li) e 1,58 g (5,22 mmole) de ácido 3- cloroperbenzóico em 90 mL de CH2CI2 são agitados à ta durante 2 h. A mistura reaccional é lavado com Na2C03 aquoso a 10% e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, é seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada. O sólido é triturado em acetato de etilo para dar o composto em epígrafe bruto. ES-MS: 337, 339 (M + H)+, Padrão de Br; HPLC analítico: tret= 3,47 minutos (Grad 1). 132 ΡΕ1888578
Exemplo 110 1-[4-(3-Metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-ciclopropanocarbonitrilo 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando l-(4-amino-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo (Exemplo 110a) e ácido 3-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 418 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,82 minutos (Grad 2).
Exemplo 110a 1-(4-Amino-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo 750 mg (4 mmole) de ácido 4-(l-ciano- ciclopropil)-benzóico (Exemplo 110b) em 20 mL de terc-butanol são agitados na presença de 0,86 mL (4 mmole) difenilfosforil-azida (DPPA, Fluka, Buchs, Suíça) e 0,59 mL (4 mmole) de trietilamina a 95°C durante 3 h. São adicionados 0,43 mL (2 mmole) de DPPA e 0,29 mL (2 mmole) de trietilamina e a mistura reaccional é agitada a 95°C durante 30 min. A mistura reaccional é evaporada até à secura e em seguida é recuperada em EtOAc e lavada com H20, é seca sobre Na2SC>4, filtrada e evaporada. O sólido é separado por cromatograf ia "flash" (CH2Cl2-MeOH 99:1). O composto purificado é tratado em 5 mL de HC1 4 M em dioxano à ta durante 2 h. 0 produto bruto desprotegido é purificado por cromatograf ia "flash" (CH2Cl2-MeOH 98:2). 0 produto é 133 ΡΕ1888578 triturado em MeOH para dar o composto em epígrafe. HPLC analítico: tret= 3,68 minutos (Grad 2).
Exemplo 110b Ácido 4—(1—ciano—ciclopropil)—benzóico A 2 g (12,4 mmole) de ácido 4-(cianometil)benzóico (Ubichem, Eastleigh, UK) e 10,9 mL (124 mmole) de 1,2-dibromoetano (Fluka, Buchs, Suíça) arrefecido a 0°C com um banho de gelo são adicionados uma solução de 14,4 g (62 mmole) de cloreto de benziltrietilamónio em 50 mL NaOH aquoso 8 Μ. A mistura reaccional é agitada durante a noite à ta e em seguida é acidificada a pH 1-2 com HC1 aquoso 6 M e é extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com H20 (2x) e é evaporada até à secura. 0 sólido é triturado em MeOH para dar o composto bruto em epígrafe. ES-MS: 186 (M -H)~; HPLC analítico: tret= 4,43 minutos (Grad 2).
Exemplo 111 1-[4-(3-Metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-ciclopropanocarbonitrilo 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando l-(4-amino-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo (Exemplo 110a) e ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 468 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,14 minutos (Grad 2). 134 ΡΕ1888578
Exemplo 112 1-{4-[8-(6-Metoxi-piridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]-fenil}-ciclopropanocarbonitrilo 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando l-(4-amino-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo (Exemplo 110a) e ácido 2-metoxi-5- piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 448,5 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,42 minutos (Grad 2).
Exemplo 113 1- [3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 2- ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 65 utilizando ácido 2-metoxi-5-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 515 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,83 minutos (Grad 2) .
Exemplo 114 1- [3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-8-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 2- ona 135 ΡΕ1888578 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 65 utilizando 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. Composto em epígrafe: ES-MS: 515,5 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,60 minutos (Grad 2).
Exemplo 115 1-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-quinoxalin-6-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 65 utilizando um cloridrato do ácido 6-benzopi-razinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 536,6 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,80 minutos (Grad 2).
Exemplo 116 1-(3-Cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-8-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-3-metil-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 75 utilizando ácido 2-metoxi-5-pirimidinoborónico (Frontier Scientific, Logan, USA). Composto em epígrafe: ES-MS: 502 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,40 minutos (Grad D .
Exemplo 117 1-(3-Cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-pirimidin-5-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 136 ΡΕ1888578 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 75 utilizando ácido 5-pirimidineborónico (Frontier Scientific, Logan, USA). Composto em epígrafe: ES-MS: 472 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,26 minutos (Grad 1).
Exemplo 118 1-(3-Cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 75 utilizando ácido 2-picolino-4-borónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 485 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,14 minutos (Grad 1).
Exemplo 119 1-[3-Cloro-4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-fenil]-8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 89 utilizando ácido 2-metoxi-5-piridinaborónico e removendo o grupo protector do terc-butoxicarbonilo de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 59. Composto em epígrafe: ES-MS: 529 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,66 minutos (Grad 1). 137 ΡΕ1888578
Exemplo 120 1-[3-Cloro-4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-fenil]-8-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 89 utilizando 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina e removendo o grupo protector do terc-butoxicarbonilo de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 59. Composto em epígrafe: ES-MS: 529 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,40 minutos (Grad 1).
Exemplo 121 1- [4-(cis-3,5-Dimetil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenil]-8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando éster terc-butílico do ácido 4-(4-amino-2-trifluorometilfenil)-2,6-cis-dimetil-piperazino-l-carboxílico (Exemplo 95a) e ácido 2- metoxi-5-piridinaborónico e removendo o grupo protector do terc-butoxicarbonilo de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 59. Composto em epígrafe: ES-MS: 563 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,76 minutos (Grad 1). 138 ΡΕ1888578
Exemplo 122 1- [4-(cis-3,5-Dimetil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenil]-8-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando éster terc-butílico do ácido 4-(4-amino-2-trifluorometilfenil)-2,6-cis-dimetil-piperazino-l-carboxílico (Exemplo 95a) e 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piri-dina e removendo o grupo protector do terc-butoxicarbonilo de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 59. Composto em epígrafe: ES-MS: 563 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,50 minutos (Grad 1).
Exemplo 123 8-(2-Metoxi-pirimidin-5-il)-3-metil-l-(4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 2- ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 84 utilizando ácido 2-metoxi-5-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 536,5 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,78 minutos (Grad 2) . 139 ΡΕ1888578
Exemplo 124 3-Metil-l-(4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-8-pirimidin-5-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 84 utilizando ácido 5-pirimidinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 506 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,66 minutos (Grad 2).
Exemplo 125 5-[3-Metil-2-oxo-l-(4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-2,3-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il]-piridina—2—carbonitrilo O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 84 utilizando 2-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il)piridina. Composto em epígrafe: ES-MS: 530, 6 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,89 minutos (Grad 2).
Exemplo 126 3-Metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-1-(4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 84 utilizando ácido 2-metil-4-piridilborónico. 140 ΡΕ1888578
Composto em epígrafe: ES-MS: 519 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,63 minutos (Grad 2) .
Exemplo 127 8-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-metil-l-(4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 84 utilizando ácido 3,4-dimetoxifeniloborónico (Aldrich, Buchs, Suíça). Composto em epígrafe: ES-MS: 564 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,68 minutos (Grad 1).
Exemplo 128 3-Metil-8-piridin-3-il-l-(4-[1,2,4]triazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 1 utilizando 4-[ 1,2,4]triazol-l-il-3-trifluorome-tilfenilamina (Exemplo 128a). Composto em epígrafe: ES-MS: 488 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,72 minutos (Grad 2).
Exemplo 128a 4-[1,2,4]Triazol-l-il-3-trifluorometil-fenilamina O composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 71a utilizando 1-fluoro-4-nitro-2- 141 ΡΕ1888578 trifluorometilbenzeno (Aldrich, Buchs, Suíça) e 1,2,4-triazol (Fluka, Buchs, Suíça). Composto em epígrafe: ES-MS: 229(M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,14 minutos (Grad 2).
Exemplo 129 3-Metil-8-quinolin-3-il-l-(4-[1,2,4]triazol-l-il-3-trifluo-rometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 128 utilizando ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 538 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,03 minutos (Grad 2).
Exemplo 130 8-(6-Metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l-(4-[1,2,4]triazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 128 utilizando ácido 2-metoxi-5-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 518 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,25 minutos (Grad 2) .
Exemplo 131 8-(5-Metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l-(4-[1,2,4]triazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 142 ΡΕ1888578 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 128 utilizando 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. Composto em epígrafe: ES-MS: 518 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,85 minutos (Grad 2).
Exemplo 132 5-[3-Metil-2-oxo-l-(4-[1,2,4]triazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-2,3-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il]-piridina-2-carbonitrilo 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 128 utilizando 2-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. Composto em epígrafe: ES-MS: 513,6 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,21 minutos (Grad 2).
Exemplo 133 8-(6-Fluoro-piridin-3-il)-3-metil-l-(4-[1,2,4]triazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 4,19 minutos (Grad 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 128 utilizando ácido 2-fluoro-5-piridinoborónico (Frontier Scientific, Logan, USA). Composto em epígrafe: ES-MS: 506 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 143 ΡΕ1888578
Exemplo 134 8-(2,6-Dimetoxi-piridin-3-il)-3-metil-l-(4-[1,2,4]triazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5— c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 128 utilizando ácido 2,6-dimetoxi-3-piridinobo-rónico (Lancaster, Morecambe, UK) . Composto em epígrafe: ES-MS: 548, 6 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,54 minutos (Grad 2).
Exemplo 135 3-Metil-8-pirimidin-5-il-l-(4-[1,2,4]triazol-l-il-3-trifluorometil-fenil) -1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 128 utilizando ácido 5-pirimidinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 489, 6 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,93 minutos (Grad 2).
Exemplo 136 8-(2-Metoxi-pirimidin-5-il)-3-metil-l-(4-[1,2,4] triazol-1-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no 144 ΡΕ1888578
Exemplo 128 utilizando ácido 2-metoxi-5-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 519 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,12 minutos (Grad 2) .
Exemplo 137 8-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-metil-l-(4- [1,2,4]triazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 128 utilizando ácido 2,4-dimetoxi-5-piridinobo-rónico (Frontier Scientific, Logan, USA). Composto em epígrafe: ES-MS: 549 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,19 minutos (Grad 2).
Exemplo 138 3-Metil-l-(4-pirazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 1 utilizando 4-pirazol-l-il-3-trifluorometil-fe-nilamina (Exemplo 137a). Composto em epígrafe: ES-MS: 487 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,92 minutos (Grad 2).
Exemplo 138a 4-Pirazol-l-il-3-trifluorometil-fenilamina 145 ΡΕ1888578 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 71a utilizando 1-fluoro-4-nitro-2-trifluorometilbenzeno (Aldrich, Buchs, Suíça) e pirazol (Fluka, Buchs, Suíça). Composto em epígrafe: ES-MS: 228 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,58 minutos (Grad 2) .
Exemplo 139 3-Metil-l-(4-pirazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-8-quinolin-3-il—1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 138 utilizando ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 537 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,29 minutos (Grad 2).
Exemplo 140 8-(6-Metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l-(4-pirazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 138 utilizando ácido 2-metoxi-5-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 517 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,57 minutos (Grad 2) . 146 ΡΕ1888578
Exemplo 141 8-(5-Metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l-(4-pirazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 138 utilizando 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. Composto em epígrafe: ES-MS: 517 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,07 minutos (Grad 2).
Exemplo 142 1-(3-Cloro-4-[1,2,4]triazol-l-il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 partindo de 3-cloro-4-[1,2,4]triazol-l-il-fenilamina (Exemplo 142a). Composto em epígrafe: ES-MS: 454 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,28 minutos (Grad 1).
Exemplo 142a 3-Cloro-4-[1,2,4]triazol-l-il-fenilamina 0 composto em epígrafe é obtido de um modo
semelhante ao descrito no Exemplo 104a/b partindo de 1,2,4-triazol. Composto em epígrafe: ES-MS: 195 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,09 minutos (Grad 1). 147 ΡΕ1888578
Exemplo 143 1-(3-Cloro-4-[1,2,4]triazol-l-il-fenil)-3-metil-8-quinolin- 3- il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 142 partindo do ácido 3-quinolinaborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 504 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,67 minutos (Grad 1).
Exemplo 144 1-(4-Imidazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 1 utilizando 4-pirazol-l-il-3-trifluorometil- fenilamina (Exemplo 144a). Composto em epígrafe: ES-MS: 487 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,54 minutos (Grad 2).
Exemplo 144a 4- Imidazol-l-il-3-trifluorometil-fenilamina O composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 138a utilizando imidazol. Composto em epígrafe: ESMS: 228 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,73 minutos (Grad 2). 148 ΡΕ1888578
Exemplo 145 1-(4-Imidazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 144 utilizando ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 537 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,83 minutos (Grad 2).
Exemplo 146 1- (4-Imidazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-8-(6-metoxi-piridin-3-il)—3-metil-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 2- ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 144 utilizando ácido 2-metoxi-5-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 517 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,90 minutos (Grad 2).
Exemplo 147 1- (4-Imidazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-8-(5-metoxi-piridin-3-il)—3-metil-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 2- ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no 149 ΡΕ1888578
Exemplo 144 utilizando 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. Composto em epígrafe: ES-MS: 517 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,64 minutos (Grad 2).
Exemplo 148 3- Metil-8-piridin-3-il-l-(4-[1,2,4]triazol-l-ilmetil— fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 partindo de 4-[1,2,4]Triazol-l-ilmetil-fenilamina (Exemplo 148a). Composto em epígrafe: ES-MS: 434 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,13 minutos (Grad D .
Exemplo 148a 4- [1,2,4]Triazol-l-ilmetil-fenilamina 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo le partindo de 1 — (4 — nitro-benzil)-1H-[1,2,4]triazol (Exemplo 148b). Composto em epígrafe: ES-MS: 175 (M+H)+; HPLC analítico: tret= minutos (Grad 2).
Exemplo 148b 1-(4-Nitro-benzil)-1H-[1,2,4]triazol 150 ΡΕ1888578 1,0 g (4,63 mmole) de brometo de 4-nitrobenzilo (Fluka, Buchs, Suíça), 799 mg (11,6 mmole) de 1,2,4-triazol e 0,692 mL (4,63 mmole) de 1,5-diazabiciclo[5,4,0]-5-undeceno (Fluka, Buchs, Suíça) em 10 mL de CH2C12 são agitados à ta durante 1,5 h. A mistura reaccional é tratada com solução aquosa sat. de NaHCCh e é extraída com CH2CI2 (2x) . As fases orgânicas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgSCh, e filtradas e evaporadas. O resíduo é purificado por cromatografia "flash" (CH2Cl2-MeOH 49:1 até 19:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido. ES-MS: 205 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 2,54 minutos (Grad D .
Exemplo 149 3-Metil-8-quinolin-3-il-l-(4-[1,2,4]triazol-l-ilmetil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 148 utilizando ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 484 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,49 minutos (Grad 1).
Exemplo 150 1- (4-Imidazol-l-ilmetil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-l, 3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 151 ΡΕ1888578 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 partindo de 4-imidazol-1-ilmetil-fenilamina (Exemplo 150a). Composto em epígrafe: ES-MS: 433 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 1,96 minutos (Grad D ·
Exemplo 150a 4-Imidazol-l-ilmetil-fenilamina
0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 147a/b partindo de imidazol. Composto em epígrafe: ES-MS: 174 (M+H)+; HPLC analítico: tret= minutos (Grad 2) .
Exemplo 151 1-(4-Imidazol-l-ilmetil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 150 utilizando ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 483 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,33 minutos (Grad 1).
Exemplo 152
Os sais do ácido 4-toluenossulfnico são preparados numa razão estequiométrica de 1:1 seguindo as 152 ΡΕ1888578 condições de reacção padrão em analogia com ou de acordo com os métodos que são conhecidos na técnica: 152-1) Sal 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-4-il- 2, 3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo do ácido 4-toluenossulfónico; 152-2) Sal 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il- 2, 3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo do ácido 4-toluenossulfónico; 152-3) Sal 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il- 2, 3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo do ácido 4-toluenossulfónico; 152-4) Sal 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-6-il- 2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo do ácido 4-toluenossulfónico; 152-5) Sal 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinoxalin-6-il- 2, 3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo do ácido 4-toluenossulfónico; 152-6) Sal do ácido 4-toluenossulfónico 2-etil-2-[ 4-(3- metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-butironitrilo; 152-7) Sal do ácido 4-toluenossulfónico 2-etil-2-[4-(3- metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-butironitrilo; 152-8) Sal 1-[3-fluoro-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-fenil]- 3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-9) Sal 1-[3-fluoro-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-fenil]- 3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 153 ΡΕ1888578 152-10) Sal 3-metil-l-[4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-fenil]-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-11) Sal 3-metil-l-[4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-fenil]-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-12) Sal 1-{4-[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-3-fluoro-fe-nil}-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo-[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico ; 152-13) Sal 1-{4-[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-3-fluoro-fe-nil}-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo-[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-14) Sal 1-{4-[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-fenil}-3-me-til-8-piridin-3-il-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]qui-nolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-15) Sal 1-{4-[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-fenil}-3-me-til-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-16) Sal 3-metil-l-naphthalen-2-il-8-piridin-3-il-l, 3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-17) Sal 3-metil-l-naphthalen-2-il-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-18) Sal 1-(2-cloro-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; ΡΕ1888578 154 152-19) Sal 1-(2-cloro-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-l, 3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-20) Sal 3-metil-8-piridin-3-il-l-o-tolil-l,3-di-hidro- 152-21) 152-22) 152-23) 152-24) 152-25) 152-26) 152-27) 152-28) imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; Sal 3-metil-8-quinolin-3-il-l-o-tolil-l, 3-di-hi-dro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; Sal 1-(2-etil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo [ 4, 5-c] quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; Sal 1- (2-etil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-l, 3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; Sal 3-metil-8-piridin-3-il-l-(2-trifluorometil-fe-nil) -1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; Sal 3-metil-8-quinolin-3-il-l-(2-trifluorometil- fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4, 5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; Sal 1-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; Sal 1-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; Sal 1-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 155 ΡΕ1888578 152-29) Sal 1-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-30) Sal 1-(3-cloro-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-l, 3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-31) Sal 1-(3-cloro-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-l, 3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-32) Sal 1-(4-metoximetil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; do ácido 4-toluenossulfónico 152-33) Sal 1-[2-cloro-4-(2-metoxi-etil)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin- 2- ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-34) Sal 1-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-3-metil-8-piridin- 3- il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-35) Sal 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-oxi-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo do ácido 4-toluenossulfónico; 152-36) Sal 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-oxi-8-quinolin-3-Í1-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo do ácido 4-toluenossulfónico; 152-37) Sal 2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2, 3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo do ácido 4-toluenossulfóni co; 156 ΡΕ1888578 152-38) Sal 2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2, 3-di-hidro-iitiidazo [4,5-c] quinolin-l-il) -fenil] -2-metil-propionitrilo do ácido 4-toluenossulfóni-co; 152-39) Sal N-Metil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-metanosulfonamida do ácido 4-toluenossulfónico; 152-40) Sal metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-amida do ácido 4-toluenossulfónico ácido etanossulfónico; 152-41) Sal metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-amida do ácido 4-toluenossulfónico ácido; 152-42) Sal N-etil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-metanosulfonamida do ácido 4-toluenossulfónico; 152-43) Sal N-etil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2, 3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-metanossulfonamida do ácido 4-toluenossulfónico; 152-44) Sal 2-[4-(3-etil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hi-dro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo do ácido 4-toluenossulfónico; 152-45) Sal 1-[3-fluoro-4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo [ 4 , 5-c] quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-46) Sal 1-[3-fluoro-4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 157 ΡΕ1888578 152-47) Sal 1-[3-cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-48) Sal 1-[3-cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-49) Sal 1-(4-imidazol-l-il-2-metil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-50) Sal 3-metil-l-(4-pirazol-l-il-fenil)-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-51) Sal 1-(3-cloro-4-imidazol-l-il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-52) Sal 1-(3-cloro-4-imidazol-l-il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-53) Sal 2-metil-2-[4-(3-metil-8-quinolin-3-il-2-tioxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo do ácido 4-toluenossulfónico; 152-54) Sal 2-metil-2-{4-[3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il ]-fenil}-propionitrilo do ácido 4-toluenossulfónico; 152-55) Sal 1-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-ciclo-propanocarbonitrilo do ácido 4-toluenossulfónico; ΡΕ1888578 158 152-56) 152-57) 152-58) 152-59) 152-60) 152-61) 152-62) 152-63) 152-64)
Sal 1-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hi-dro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-ciclopro-panocarbonitrilo do ácido 4-toluenossulfónico; Sal 1—{4 — [8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]-fenil}-ciclopropanocarbonitrilo do ácido 4-toluenossulfónico; Sal 1- (3-cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-pirimidin-5-il-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; Sal 8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l- (4- [1,2, 4] -triazol-l-il-3-trifluorometilfenil)-1,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; Sal l-(3-cloro-4-[l,2,4]triazol-1-il-fenil)-3-me-til-8-piridin-3-il-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]qui-nolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; Sal l-(3-cloro-4-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-3-me-til-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; Sal 1-(4-imidazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; Sal do ácido 4-toluenossulfónico 1-(4-imidazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; Sal 1-(4-imidazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidro-imidazo [ 4 , 5-c] quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 159 ΡΕ1888578 152-65) Sal 3-metil-8-quinolin-3-il-l-(4-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-fenil)-1,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152- 66) Sal 1-(4-imidazol-l-ilmetil-fenil)-3-metil-8-qui- nolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico.
Exemplo 153
Os sais do ácido maleico que se seguem são preparados numa razão estequiométrica de 1:1 seguindo as condições reaccionais padrão em analogia com ou de acordo com os métodos que são conhecidos na técnica. 153- 1) Sal 2-metil-2-{4-[3-metil-2-oxo-8-(6-piperazin-l- il-piridin-3-il)-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quino-lin-l-il]-fenil}-propionitrilo do ácido maleico; 153-2) Sal 1-(3-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; 153-3) Sal 1- (3-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; 153-4) Sal 3-metil-l-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; 153-5) Sal 3-metil-l-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quino-lin-2-ona do ácido maleico; ΡΕ1888578 160 153-6) 153-7) 153-8) 153-8) 153-9) 153-10) 153-11) 153-12) 153-13) 153-14)
Sal 3-metil-l-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-3-tri-fluorometil-fenil]-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4, 5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; Sal 3-metil-l-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-3-tri-fluorometil-fenil]-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; Sal 1- (3-cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; Sal 1- (3-cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; Sal 1-(3-cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 2-ona do ácido maleico; Sal 1- (3-cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-8-(6-meto-xi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; Sal 1- (3-cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-8-(5-meto-xi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; Sal 1- (3-cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-quinoxalin-6-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; Sal 3-metil-l-(4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; Sal 3-metil-l-(4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; 161 ΡΕ1888578 153-15) Sal 8- ( 6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l-(4-pipera-zin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; 153-16) Sal 8-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l-(4-pipera- 153-17) 153-18) 153-19) 153-20) 153-21) zin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; Sal 3-metil-l-(4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-8-quinoxalin-6-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; Sal 1-[3-cloro-4-(4-etil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; Sal 1- [3-cloro-4-(4-isopropil-piperazin-l-il)-fenil] -3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidroimidazo-[4, 5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; Sal 1- [4- (cis-3,5-dimetil-piperazin-l-il) -3-tri-fluorometil-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo [ 4 , 5-c] quinolin-2-ona do ácido maleico; Sal 1-[4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-3-tri-fluorometil-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona do ácido malei co; 153-22) Sal 1-[4-(4-etil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenil] -3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidroimidazo-[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; 153-23) Sal 3-metil-8-(6-piperazin-l-il-piridin-3-il)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; ΡΕ1888578 162 153 153 153 153 153 153 153 24) Sal 1-(3-cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona do ácido maleico; 25) Sal 1-[3-cloro-4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-fenil]-8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidro-imidazo [ 4 , 5-c] quinolin-2-ona do ácido maleico/ 26) Sal 1-[3-cloro-4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-fenil]-8-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidro-imidazo [ 4 , 5-c] quinolin-2-ona do ácido maleico; 27) Sal 1-[4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-3-tri-fluorometil-fenil]-8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; 28) Sal 1-[ 4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-3-tri-fluorometil-fenil]-8-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; 29) Sal 8-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-3-metil-l-(4-pipe-razin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo [ 4 , 5-c] quinolin-2-ona do ácido maleico; 30) Sal 3-metil-l-(4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-8-pirimidin-5-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; 31) Sal 3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-1-(4-pipera-zin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidroimi-dazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; 153 163 ΡΕ1888578 153-33) Sal 8-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-l-(4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidroimidazo-[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico.
Exemplo 154: Cápsulas moles 5000 cápsulas de gelatina mole, cada uma compreendendo como ingrediente activo 0,05 g de um dos compostos de fórmula I mencionados nos Exemplos precedentes, são preparados como segue:
Composição
Ingrediente activo 250 g
Lauroglicol 2 Litros
Processo de preparação: O ingrediente activo pulverizado é suspenso em Lauroglykol® (laurato de propilenoglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, França) e é moido num pulverizador em húmido para produzir um produto com tamanho de partículas de cerca de 1 até 3 μπι. Porções de 0,419 g da mistura são em seguida introduzidas em cápsulas de gelatina mole utilizando uma máquina de encher cápsulas.
Lisboa, 13 de Fevereiro de 2012

Claims (12)

  1. ΡΕ1888578 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-Í1-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo.
  2. 2. Sal farmaceuticamente aceitável do composto de acordo com a reivindicação 1.
  3. 3. Sal do ácido 4-toluenessulfónico de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo.
  4. 4. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3 para ser utilizado como um composto farmacêutico.
  5. 5. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3 para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença proliferativa, uma doença inflamatória ou uma doença respiratória obstrutiva.
  6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 5 em que a doença proliferativa é um tumor sólido.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3 para ser utilizado no tratamento 2 ΡΕ1888578 de uma doença proliferativa, uma doença inflamatória ou uma doença respiratória obstrutiva.
  8. 8. Composto para ser utilizado no tratamento de uma doença de acordo com a reivindicação 7 em que a doença proliferativa é um tumor sólido.
  9. 9. A preparação farmacêutica, compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3 e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 para ser utilizado em combinação com um ou mais outros compostos antiproliferativos em terapia tumoral.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 10 em que um ou mais outros compostos antiproliferativos seleccionados de inibidores de aromatase, antiestrogénio, inibidores de topoisomerase I, inibidores de topoisomerase II, compostos activos dos microtúbulos, compostos de alquilação, inibidores de histona deacetilase, compostos que induzem processos de diferenciação celular, inibidores de ciclooxigenase, inibidores de MMP, inibidores de mTOR, antimetabolitos antineoplásicos, compostos de platina, compostos focalizando/diminuindo a actividade de uma proteína ou de uma quinase lipídica e também compostos anti-angiogénicos, compostos que se dirigem, diminuem ou inibem a actividade de uma proteína ou de uma fosfatase lipídica, agonistas de gonadorelina, anti-androgéneos, 3 ΡΕ1888578 inibidores de metionina aminopeptidase, bisfosfonatos, modificadores da resposta biológica, anticorpos antiproliferativos, inibidores de heparanase, inibidores de isoformas oncogénicas Ras, inibidores de telomerase, inibidores de proteassoma, compostos utilizados no tratamento de doenças hematológicas malignas, compostos que são atingem, diminuem ou inibem a actividade de Flt-3, inibidores de Hsp90, inibidores da proteína do fuso ou inibidores de MEK.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 para ser utilizado em combinação com a administração de hormonas ou radiação. Lisboa, 13 de Fevereiro de 2012 1 ΡΕ1888578 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e ο IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição WO 03087S41 A U8 4059516 A. US 4636505-A. OS 4100274  OS- 5843801 A WO 9917804 AI US SOÍ 9599 A WO 9810121A US 0184161 B WO 982592:9 A WO 9SS8S43 A. WC 994355-3 A WO 982245:1 A WO 9031247 A WO 0222577 A WO 02082598 A DS 5093330 A WO »99485 A WO §702258 A. EP 0584409 A WO 9933654 A EP §920722 A EP 5:568228 A EP 0787722 A EP §337363 A US 5747498 A WO 9610767 A WO 8730034 A WO 9749883 A WO 9738933 A WO 963034? A WO 9833950 A WO 9503283 A WO 03913541  US §552885 8 ϋ® 5461876 A WO 9835953 A WO 0927320 A WO 0059509 A WQ §811223 A WO 0027819 A EP 0789947 A WO Q037SS2 A WO 9410202 A WO Q2881S7 A WO 0212288 A WO Q2103S79 A WO 0280379 A WO 03035935 A * WQS304S181A * WO 03052259 A « WO 03864445 A * WO 03072562 A WO 0000531 A * WO 3210143 A * WO 030822®} A * WO 03052787 A « WO 33104195 A * WO 04*335229 A * US 5451790 A * WO S2135S4A * WO 3619749 A * WO S3197S0 * WO »19751 A * WO 9815795 A * WO 9915758  - WO S113853 A * WO 03104204 A * WO 03104255 A * WO 3333544 A * WO 34000814 A * WD 34000839 A - WO S40052SS A * WO 04018450 A - WOO40184S1A * WO 04018457 A - WQS4C1S4S5A * WO 34018431 A * WO 34018448 A * WO 34019944 A * WO 34018645 A * WO 34045837 A WOO40373S5A * EP 408585 A2 EP 1052284 A * EP 1241176 A * WO 9417093  * WO 8602543 A * WO 3602553 A * WD 3828313 Á * WO 9924449 A * WD 5924450 A * WO 9924451A * WO 333S877 A * WO 3941287 A - WO9387263 A * WO 9867264 A WO 9967265  ΡΕ1888578 2 - WQ 9957289 A WO 0023457 A WO 0077018 A wooo,w?4A WO Q1233S9 A WQ 01271-30 A WO 0127131 A WO 0160835 A mymmmsA WO 0200878 A WO 0222830 A WQ 0288482 A WO Q3S8649Ê A WQ 04038782 A wo msmm a WO Q4S45818 A WO 04048053 A WO 024229* A WO 007511:4 A WO 0418601 A WO 04(33412 A M> 0104118 A WO 9251841 A WQ 8253584 A WO 0309845 A WO 0387094 A WO 0408285 A WO Q20S652 A WO 0353968 A EP 424021 A US 5171744 A US 3714357 A WO 8333495 A WO 04018422 A WO 93099807 A WO 04026841 A 3P 2004107299 B US 8186037 A WO 0885555 A WO 0068559 A WO 04013425 A WO 04Q2SS73 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * ífi VBro, 1978. 14, 911 -1 δ * íiri/to, 1078, vd.. 12,331: * Cascerífc»,* 1:978. wsf. 3®. 1345-55 « Gsmer Rssy. 1978, vst 37. 4049-58 Cmcsr fites.. 1980, vol. 40. 524-34 * ÍBf, d Cancsr. 1873. vai, 17, 82-79 « Setenta, 1989. vai. 248,481-4 * TOiitOKA ei ai. Cmeer Rss.,< 2001, vd, 81,7518-24 * J.. (mmmat MeSwcte, 1973. «d 2,279 * ΜΈ.Ώ T. ei ai. íntmtatdogícd ftteSwds. Acsàmtie Press, 1878,227-39 * PòrsESCies of Radaien Tàarap*, Cmset. HELLKAN et aí, POrsdpies and Pradfce of Ok»)s®(, 1993, vot 1, 245-275 * fíANDY «i ai Atstet õneofagkia, 1994, sd, 33 (8>, 353-991 * PREWETT eí aí- Cmeer f?m 1W 59, S289-521S « YUAM et ai. PreetmAesdS«f US A 1996, vd. 93, 147S5-14770 » ZBti s4 st Gsrasr Res, 1888, soi. 58, 3268-321:4 * ÍSQROEMTi si si.. Toxicai Fsihal 1999, sol 27 $1), 14-21 * 0'REÍLLY «i ai. 08¾ 1394, vd 79,315-325 * 0’REÍLLY et ai, Csil í987, vo;. 58, 277-285 « J. F. W. KCOiWSE. Pfdssiive Qroops W Osgsde Císeassiry. Piam Press, 1973 * T. W. ©REEtiE. PfdsssSve Graups m Osçsnsc Sya-Sisesis. Wiíey, 1981 * Tive Rep&íss. Acaáwmc Press, 1981, vd. 3 * tSx&tctím det of^artschsr» Chens». Geos§ Tdense Vsfiag, 1974, *d 15S * Η,-δ. JA&USKE; H. 3ESCHEÈT. Arahesfcaren, Fep&às, Pretas», Veslag Cheias * JOCiffiK LEH&iASiti. Cfcerafe dar Kshie^^raíe: Stoosa&cAsflde and Derivais. G&stg Tísfcsse ¥«r-isg, 1874 * Jtsimsi af Qtemcsi S&ci&ty. P&rkin Trens i 2001. SSS * Maeesmateeeim 1997, vsl 30,1S84 * Ifte pepiídes. A&sdemic Press, «d. 3
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