CN105311030B - 用于抗肿瘤的螺取代化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于抗肿瘤的螺取代化合物，具体而言，本发明涉及给予螺取代化合物的方法以及基于该化合物的治疗方法，当给予1‑[[[4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基)氧基‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基]氧基]甲基]环丙胺时，不仅可以使得患者血药浓度控制在100ng/ml以下，而且可以达到治疗的效果，对多种肿瘤都有获益。

Description

用于抗肿瘤的螺取代化合物
技术领域
本发明涉及给予螺取代化合物的方法以及基于该化合物的治疗方法，所述化合物可用做血管生成抑制剂。
背景技术
WO2008112407公开了一类螺取代化合物，其制备方法，含有它们作为活性成分的药物组合物，治疗与血管生成相关的疾病的方法，比如与蛋白酪氨酸激酶相关的肿瘤。它们可抑制例如VEGFr、EGFr、PDGF酪氨酸激酶的活性，还可以是不可逆的酪氨酸激酶抑制剂。说明书中还公开了对于所述螺取代化合物的治疗方案，每日口服给药剂量方案优选为0.01～200mg/Kg。每日注射给药包括静脉内、肌内、皮下和胃肠外注射和使用输注技术给药的剂量优选为0.01～200mg/Kg。每日直肠给药剂量优选为0.01～200mg/Kg。每日***给药剂量优选为0.01～200mg/Kg。每日局部给药剂量优选为0.01～200mg，每日给药1～4次。优选透皮浓度是保持0.01～200mg/Kg的日剂量所需的浓度。每日吸入给药剂量优选为0.01～200mg/Kg。实施例公开了部分螺取代化合物的制剂，包括胶囊剂、液体制剂。其中胶囊剂含有的活性成分的含量是100mg。
中国专利申请CN102344438A公开了化合物1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐的A、B、C型晶体及其制备方法，含有该晶体的药物组合物。并指出适合口服的药物组合物包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂、酊剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。可使用本领域公知的常规药用辅料通过常规方法制得。用于口服的片剂和胶囊剂的单位制剂中活性物质的用量必需根据患者的治疗情况和具体给药途径改变。例如，供口服给药的单位制剂可方便的含有例如1mg～100mg的活性物质，优选包含3mg～30mg的活性物质。
酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，在细胞内的信号转导中起着重要的作用，它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关。许多受体酪氨酸激酶都与肿瘤的形成相关，根据其细胞外区域结构的不同可分为表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等等。目前，在中国上市的酪氨酸激酶抑制剂有甲磺酸伊马替尼、苹果酸舒尼替尼、盐酸厄洛替尼、达沙替尼、甲磺酸拉帕替尼、尼洛替尼、吉非替尼、盐酸埃克替尼。
发明内容
一方面，本发明提供了一种***方法，它包括：对患者给予日剂量为8毫克至20毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐，优选10毫克至16毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐，较优选10毫克至14毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，给予的日剂量为10毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，给予的日剂量为12毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，给予的日剂量为14毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，给予的日剂量为16毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。
其中，化合物Ⅰ的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：
Figure BDA0000516797400000021
化合物Ⅰ可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成化合物Ⅰ的游离碱形式。例如，以药学上可接受的盐形式给予化合物Ⅰ在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸来制备得到盐。
在一些实施方案中，以化合物Ⅰ盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物Ⅰ一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物Ⅰ二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物Ⅰ盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以化合物Ⅰ二盐酸盐的晶体形式给药。
化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药，该途径包括但不限于选自以下的途径：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、***、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一个特定的实施方案中，通过口服给药。
化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐可以每日给药一次或多次。优选的，每天一次给予治疗上有效量的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。可以以单剂量或多剂量的形式给药，优选每天一次以单剂量形式给药。每天一次给予上述剂量水平的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐，提高了患者的依从性。在一个实施方案中，每天给药1次，并且可以任选以单剂量每天给药1次。在一个实施方案中，以单剂量的口服胶囊剂每天给药一次。
发明人意外发现，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐在给药时，不需要每天给药，就可以维持疗效。在一个特定的实施方案中，给药方案为连续2周停1周，即每21天为一个治疗周期。在一个特定的实施方案中，在一个治疗周期中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天。
在一些实施方案中，每天一次给予化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐，不仅可以使得患者血药浓度控制在100ng/ml以下，药物蓄积程度可控。而且可以达到治疗的效果，对多种肿瘤都有获益。附图1也说明了这一点。
在一些实施方案中，所述肿瘤包括但不限于肝癌、乳腺癌、肾癌、甲状腺髓样癌、软组织肉瘤。
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其含有8毫克到20毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。优选的，含有10毫克至16毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。较优选的，含有10毫克至14毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该药物组合物含有10毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该药物组合物含有12毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该药物组合物含有14毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该药物组合物含有16毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。
化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐可包含在适于各种给药途径的药物组合物中。例如，化合物I或其药学上可接受的盐可以包含在适于通过选自如下途径给药的药物组合物中：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、***、眼内、经局部给药(例如通过导管或支架)、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。可将化合物I或其药学上可接受的盐配制在各种药学上可接受的药物组合物中，包括口服形式(例如片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂)、可注射形式(例如皮下、静脉内、肌内和腹膜内注射剂)、滴注、外用形式(例如喷鼻制剂、透皮制剂、软膏等等)和栓剂(例如直肠栓剂和***栓剂)。这些不同的药学上可接受的药物组合物可用制药工业上常规使用的己知技术，用制药工业上常规使用的药学上可接受的载体进行制造。
在一个实施方案中，该药物组合物是适于口服的固体制剂。该组合物例如可以是片剂或胶囊的形式。在一个特定的实施方案中，该药物组合物是胶囊。
所述的药物组合物可通过单剂量的形式或多剂量的形式给药。在一个实施方案中，所述的药物组合物可以单剂量或多剂量的形式一天给药一次。
进一步地，本发明提供了一种配制成单剂量形式的药物组合物，其中该单剂量形式含有8毫克到20毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。优选含有10毫克至16毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐，较优选含有10毫克至14毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该单剂量形式含有10毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该单剂量形式含有12毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该单剂量形式含有14毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该单剂量形式含有16毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。
除非另有说明，这里所述的化合物I或其药学上可接受的盐包含化合物I的游离碱形式、化合物I的盐、化合物I的水合物、化合物I盐的水合物。可用的化合物I的特定盐形式包括，但不限于苯甲酸盐、甲苯磺酸盐和盐酸盐形式。
在一些实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐为化合物Ⅰ的盐酸盐形式。在一些实施方案中，为化合物Ⅰ一盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物Ⅰ二盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物Ⅰ盐酸盐的晶体形式。在特定的实施方案中，为化合物Ⅰ二盐酸盐的晶体形式。
所述的药物组合物可以任选地被用于治疗由酪氨酸激酶调控并与所述酪氨酸激酶活性转导途径异常相关的疾病。在一些实施方案中，所述的药物组合物可用于治疗由VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR)、VEGFR3(Flt-4)、c-kit、PDGFR、FGFR1介导的疾病。在一些实施方案中，所述的药物组合物可用于***，包括但不限于肝癌、乳腺癌、肾癌、甲状腺髓样癌、软组织肉瘤。
WO2008112407中公开了每日口服给药的剂量，然而在长期、不间断给药时，加剧了药物的不良反应尤其是严重不良反应的发生率，从而不得不停止给药，导致病情的恶化和失控。给予本文所述剂量的药物组合物时，发明人意外发现，在维持疗效、有效治疗疾病的同时，可以间断性地给药，给予患者一定的恢复期，从而大大降低了药物的不良反应尤其是严重不良反应的发生率，极大地增加了药物的安全性，提高了患者的顺应性。
上述剂量水平的药物组合物在给药时，不需要每天给药，就可以维持疗效，这是出乎意料的。在一个特定的实施方案中，给药方案为连续2周停1周，即每21天为一个治疗周期。在一个特定的实施方案中，在一个治疗周期内，上述药物组合物每天给药一次，连续给药14天，然后停药7天。在一些实施方案中，给予所述药物组合物，不仅可以使得患者血药浓度控制在100ng/ml以下，药物蓄积程度可控，有效降低了毒性。而且可以达到治疗的效果，对多种疾病都有获益。
再一方面，本发明还提供了一种药盒，其包含本发明的药物组合物，该药物组合物包含化合物Ⅰ，其中该药盒进一步包含说明书，该说明书包含一种或多种形式的如下信息：显示施用该药物组合物所针对的疾病状态，该药物组合物的储存信息、给药信息和关于如何给予该药物组合物的用法说明。
关于所有上述实施方案应该注意的是，该实施方案应该被理解为开放式的，意思是所述方法可以包括所指定的那些以外的进一步行为，包括对患者给予其他药物活性物质。类似的，除非另有说明，所述药物组合物、药盒可以进一步包含其他材料，包括其他药物活性物质。
本文中，除非另有说明，这里提供的剂量和范围都是基于化合物Ⅰ游离碱形式的分子量。
本文中，所述的化合物Ⅰ的盐酸盐的晶体形式包括但不限于中国专利申请CN102344438A公开的A、B和C型结晶，其中A和B型结晶为基本上不含结晶水和其他溶剂的结晶，C型结晶为含两个结晶水的结晶。在一些实施方案中，所述的化合物Ⅰ二盐酸盐的晶体形式为A型结晶。
除非另有说明，为本申请的目的，本说明书和权利要求书中所用的下列术语应具有下述含义。
“药学上可接受的”是指其用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全、无毒的并且不在生物学上或其它方面不合乎需要，包括其对于人类药物使用是可接受的。
“药学上可接受的盐”包括，但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸等形成的酸加成盐。
“患者”是指哺乳动物，优选人。在一些实施方案中，所述患者为经标准治疗失败或缺乏标准治疗的患者。
“治疗上有效量”意指化合物被给予人用于治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的量。
“治疗”意指治疗上有效量的化合物的任何施用，并且包括：
(1)预防可易患所述疾病但仍还没有经历或显示出该疾病的病理学或症状学的人体中发生该疾病，
(2)抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即阻制所述病理学和/或症状学的进一步发展)，或
(3)改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即逆转所述病理学和/或症状学)。
附图说明
图1单次用药以及采用连用2周停1周给药方式的药时曲线
具体实施方式
实施例1 1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺(化合物Ⅰ)二盐酸盐
Figure BDA0000516797400000061
参照WO2008112407中实施例24的方法制备得到1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，然后参照说明书中盐形式的实施例的制备方法，制备得到标题化合物。
实施例2 含有1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐(化合物Ⅰ的二盐酸盐)的胶囊
Figure BDA0000516797400000062
将化合物Ⅰ的二盐酸盐粉碎，过80目筛；然后与甘露醇、羟丙纤维素混合均匀；接着加入处方量的微晶纤维素，混合均匀，过0.8mm筛网；最后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，并填充胶囊。
对于化合物Ⅰ的二盐酸盐为其它含量的胶囊，可参照上述相同的比例和处方制备得到。
实施例3 耐受性和初步药效的研究
(1)耐受性研究
纳入诊断明确，经标准治疗失败或缺乏标准治疗的恶性肿瘤患者，采用连续用药2周停1周，即3周(21天)为一治疗周期，至少维持2个周期(42天)继续进行耐受性观察，同时进行疗效观察。
每天1次10mg，3例患者出现的不良反应包括III度及以上脂肪、淀粉酶升高1例，II度乏力1例，其它I度不良反应包括声音嘶哑2例，腹泻、腹痛1例，高血压1例等。
每天1次16mg，3例患者第2周期第2周用药时各出现1例III度血压升高和乏力。本组研究过程出现的其它不良反应包括II度高血压1例，甲状腺功能降低2例，ALT升高1例；I度甘油三脂升高2例，腹泻、腹痛2例，手中综合征1例，声音嘶哑1例等。
每天1次12mg，继续观察化合物Ⅰ的二盐酸盐胶囊的耐受性和初步疗效。本组共观察18例(其中5例出组)患者。用药过程均出现不同程度的不良反应。严重程度1～2度，尚无3度或以上不良反应发生。具体情况包括：
血脂：甘油三脂升高8例，总胆固醇升高7例；
肝功能：总胆红素升高4例，ALT升高4例，AST升高5例；肌酐升高1例；
皮肤毒性：手足皮肤反应6例，皮疹4例；
内分泌***：甲低7例，甲亢2例、淀粉酶升高3例，CK-MB升高2例；
症状：乏力6例，声音嘶哑4例，腹泻6例，头晕头痛2例、牙痛3例、肌肉酸痛3例；恶心、食欲下降3例，耳鸣、发热、失眠各1例；
其它：高血压5例，血尿5例，蛋白尿5例，WBC下降3例。
(2)用药初步疗效情况
12mg剂量组目前正在用药的共13例，最长用药11个周期，最短的用药4周期。停药的5例受试者中有3例是两周期后评价PD(疾病进展)出组，1例是6周期后PD出组，1例是4周期后评价SD(疾病稳定)(小)，5周期后SAE(严重不良事件)出组。
(3)总体病例疗效情况
10mg剂量时部分受试者出现肿瘤缩小。
12mg每天一次连二停一组，入组18例患者，1例尚没到疗效评价时间，17例患者中，1例没有靶病灶，无法评价。1例PR(部分缓解)(9.1％)，11例SD(小)(72.7％)，1例SD(大)(9.1％)，3PD(9.1％)。疾病控制率(DCR)是76.5％，PR+SD(小)也达到70％以上。
其中，软组织肉瘤：共8例受试者，1例4周期后肿瘤评价为PR，4例SD，3例受试者PD；甲状腺髓样癌：共6例受试者，1例不能评价，4例是SD(小)，1例是PD；软组织肉瘤临床获益率达到62％，甲状腺髓样癌获益率80％以上。
化合物Ⅰ的二盐酸盐胶囊采用连二停一的用药方案，总体耐受性非常好，不良反应为1/2度；疗效方面，化合物Ⅰ的二盐酸盐治疗多种肿瘤都有获益。
实施例4 药代动力学研究
实施例3中所有参加耐受性研究的实体瘤受试者均进行血药浓度监测，以估算化合物Ⅰ的二盐酸盐胶囊的药代动力学参数。
(1)单次用药的药代动力学
符合条件的受试者开始试验后，服用化合物Ⅰ的二盐酸盐胶囊1次，进行单次药代动力学研究。检测3个剂量组(10mg、16mg和12mg)共19名受试者血药浓度，各剂量组平均药时曲线见附图1左。以此估算的药代动力学参数见表1。
表1 化合物Ⅰ的药代动力学参数
Figure BDA0000516797400000081
口服化合物Ⅰ的二盐酸盐胶囊，血中药物浓度达峰时间(Tmax)平均为8(4～10)小时，服药后240小时(10天)其血药浓度约为最高药物浓度(Cmax)的1/10；随着给药剂量增加，最高血药浓度值(Cmax)呈上升趋势。化合物Ⅰ的半衰期(t1/2)长(80～100h)。尿***量不到口服剂量的1％。
(2)连续用药的药代动力学
符合条件的受试者服药1次，进行单次药代动力学监测。至少经过7天清洗期后开始进行连续用药的药代动力学研究。采用连续用药2周，停药1周为一个治疗周期，连续监测至少2个周期。3个剂量组(10mg、16mg和12mg)先后共21名受试者服用化合物Ⅰ的二盐酸盐胶囊，同时进行血中药物浓度监测。各剂量组平均药时曲线见附图1右。以此估算的药代动力学参数见下表2。
由附图1右可以看出，采用上述日剂量连续用药二周停一周，给药14天后血药浓度达峰值。后续周期用药后，血药浓度控制在100ng/ml以下，药物蓄积程度可控，且治疗多种肿瘤都有获益。
表2 采用连2停1给药方式用药后，估算的化合物Ⅰ的药代参数
Figure BDA0000516797400000091
对本领域的技术人员明显的是，在不偏离本发明的精神或范围下，能够对本发明的方法、药物组合物、药盒进行各种各样的修改和变化。因此，本发明覆盖了其修改和变化，只要它们落入所附权利要求和它们的等同方案的范围内。

Claims (11)

1.一种药物组合物在制备用于治疗甲状腺髓样癌的药物中的用途，其中所述的药物组合物含有8毫克到20毫克的1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺或其药学上可接受的盐。
2.配制成单剂量形式的药物组合物在制备用于治疗甲状腺髓样癌的药物中的用途，其中所述单剂量形式含有8毫克到20毫克的1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1或2所述的用途，其含有8毫克到12毫克的1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1或2所述的用途，其含有8毫克、10毫克或者12毫克的1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1或2所述的用途，其含有8毫克到14毫克的1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1或2所述的用途，其含有8毫克到16毫克的1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1或2所述的用途，其中所述的1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺或其药学上可接受的盐为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐。
8.权利要求1或2所述的用途，其中所述药物组合物是适合口服的片剂或胶囊。
9.权利要求1或2所述的用途，其中所述药物组合物通过口服给药。
10.权利要求1或2所述的用途，其中所述药物组合物以单剂量或者多剂量的形式一天给药一次。
11.权利要求1或2所述的用途，其中所述药物组合物持续给药14天，然后停药7天，每21天为一个治疗周期。
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