CN115151253A - 磷酸二酯酶抑制剂及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了可以抑制ENPP1的化合物，并且因此可用于治疗与ENPP1相关的障碍。本发明进一步提供了含有这些化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗或预防与ENPP1相关的障碍的方法。

Description

磷酸二酯酶抑制剂及用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年9月23日提交的美国临时专利申请号62/904,501和2020年1月31日提交的美国临时专利申请号62/968,755的优先权益，将每个申请的公开内容以其整体通过引用并入本文。
技术领域
本公开文本总体上涉及可用作磷酸二酯酶抑制剂的化合物和组合物。
背景技术
外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族由七个成员(ENNP1-7)组成，它们是具有活性位点的膜结合糖蛋白或外酶或作为体液中的可溶性蛋白。其中，ENPPl(浆细胞膜糖蛋白，也称为PC-1)涉及许多生理过程(如发育、形成和运输)以及病理生理病症。ENPP1可能使用核苷酸和核苷酸衍生物作为底物并且水解它们，形成核苷-5'一磷酸。ATP是鉴定的ENPPl底物，水解为AMP和PPi。另一种已知底物2'3'-环鸟苷一磷酸-腺苷一磷酸(2'3'-cGAMP)是响应于胞质dsDNA产生的细胞内第二信使。此外，ENPP1还以人工磷酸酯对硝基苯基5'-胸苷一磷酸酯(TMP-pNP)和对硝基苯基5'-腺苷一磷酸酯(AMP-pNP)作为底物。
ENPP1是最初被鉴定为骨矿化的负调节因子的II型跨膜糖蛋白，它在成骨细胞和软骨细胞的细胞外膜上表达，并且水解细胞外ATP产生AMP和二磷酸盐(一种骨矿化抑制剂)(Terkeltaub,R等人Purinergic Signaling 2006,2,371-377；Vaingankar,S.M.等人CellPhysiol.2004,286,C1177-C1187)。ENPP1参与许多不同的生物过程。在淋巴器官中，ENPP1水解产生AMP，其随后被外-5'-核苷酸酶CD73代谢为免疫抑制性腺苷(Ferretti,E.,Immunol.Lett.2018,3,307)。在动物模型中，ENPP1抑制外周组织中的胰岛素受体酪氨酸激酶活性，外周组织是胰岛素作用的主要靶标(Abate,N.等人Nature Clin.Pract.Endocrinol.Metab.2006,2,694-701)。在乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌滤泡性淋巴瘤、胶质母细胞瘤和其他恶性肿瘤组织中也报道了异常的ENPPl表达。
近年来发现ENPP1在癌症免疫中发挥重要作用。Li等人报道了ENPP1是主要的2'3'-cGAMP(将其分解为5'-AMP和5'-GMP)水解酶。2'3'-cGAMP是干扰素基因刺激因子(STING)通路最有效的天然激动剂，所述通路是抗病毒和抗癌先天免疫的中央通路。2'3'-环鸟苷一磷酸-腺苷一磷酸(2'3'-cGAMP)作为响应于胞质双链DNA的内源性第二信使发挥作用。它结合并且激活STING以刺激I型干扰素(IFN)和其他细胞因子的产生，随后引发抗病毒和抗肿瘤免疫反应(Manas Sharma等人Int J cell Sci&Mol Biol.,2018,5,555655)。因此，ENPP1抑制剂阻断2'3'-cGAMP水解，随后增强cGAMP诱导的STING通路激活并且刺激抗肿瘤免疫反应。
因此，需要开发用于治疗剂的ENPP抑制剂。
附图说明
图1A、图1B、图1C、图1D和图1E示出了相对于未处理的细胞，在用12、48、89、103和121的代表性化合物处理的细胞中测量的IFN-β的增加％。
发明内容
在一个方面，提供了式(A)的化合物：
Figure BDA0003548439580000021
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中每个变量是如本文详述的。
本文还公开了式(I)-(VI)的化合物：
Figure BDA0003548439580000022
Figure BDA0003548439580000031
Figure BDA0003548439580000041
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中每个变量是如本文详述的。
在一些实施方案中，式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药具有如本文详述的式(I)-(VI)。
在另一个方面，提供了一种治疗或预防与ENPP1相关的不受控制的细胞增殖的障碍、骨骼和软组织矿化相关障碍、与ENPP1基因变化相关的障碍、病毒感染和/或癌症的方法。
在一些实施方案中，提供了一种治疗障碍或疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(A)的化合物(包括式(I)-(VI)的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物。
还提供了包含以下的药物组合物：(A)本文详述的化合物，如式(A)的化合物，包括式(I)-(VI)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；和(B)药学上可接受的载体或赋形剂。还提供了包含本文详述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药以及任选地使用说明书的试剂盒。
提供了如本文详述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药用作药剂。还提供了如本文详述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药用于制造用于治疗或预防与ENPP1相关的不受控制的细胞增殖的障碍(例如癌症)的药剂。
具体实施方式
定义
对于本文的使用，除非另有明确指示，否则术语“一个”、“一种”等的使用是指一个/种或多个/种。
本文对“约”某一值或参数的提及包括(并且描述)针对该值或参数本身的实施方案。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。
除非另有说明，否则如本文所用的“烷基”是指并且包括饱和直链(即，无支链)或支链单价烃链或其组合，具有指定的碳原子数(即，C1-C10意指一至十个碳原子)。具体的烷基是具有1至20个碳原子(“C1-C20烷基”)、具有1至10个碳原子(“C1-C10烷基”)、具有6至10个碳原子(“C6-C10烷基”)、具有1至6个碳原子(“C1-C6烷基”)、具有2至6个碳原子(“C2-C6烷基”)或具有1至4个碳原子(“C1-C4烷基”)的那些。烷基的例子包括但不限于如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等基团。
除非另有说明，否则如本文所用的“环烷基”是指并且包括饱和环状单价烃结构，其具有指定的碳原子数(即，C3-C10意指三至十个碳原子)。环烷基可以由一个环(如环己基)或多个环(如金刚烷基)组成。包含多于一个环的环烷基可以是稠合的、螺环的或桥连的、或其组合。具体的环烷基是具有从3至12个环碳原子的那些。优选的环烷基是具有从3至8个环碳原子(“C3-C8环烷基”)、具有3至6个碳原子(“C3-C6环烷基”)、或具有从3至4个环碳原子(“C3-C4环烷基”)的环烃。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基等。
如本文所用的“杂芳基”是指具有从1至14个环碳原子和至少一个环杂原子(包括但不限于杂原子，如氮、氧和硫)的不饱和芳族环状基团。杂芳基可以具有单环(例如，吡啶基、呋喃基)或多个稠环(例如，吲嗪基、苯并噻吩基)，所述稠环可以是或不是芳族的。具体的杂芳基是具有1至12个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5至14元环，具有1至8个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5至10元环，或具有1至5个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5、6或7元环。在一个变型中，具体的杂芳基是具有从1至6个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的单环芳族5、6或7元环。在另一个变型中，具体的杂芳基是具有从1至12个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的多环芳族环。具有多于一个环的杂芳基可以在芳族环位置或非芳族环位置连接至母体结构，其中至少一个环是非芳族的。在一个变型中，具有多于一个环的杂芳基在芳族环位置连接至母体结构，其中至少一个环是非芳族的。杂芳基可以在环碳原子或环杂原子处连接至母体结构。
如本文所用的“杂环”、“杂环的”或“杂环基”是指具有单环或多个稠环并且具有从1至14个环碳原子和从1至6个环杂原子(如氮、硫或氧)的饱和或不饱和非芳族环状基团等。包含多于一个环的杂环可以是稠合的、桥接的或螺环的或其任何组合，但是不包括杂芳基。杂环基可以任选地独立地被本文所述的一个或多个取代基取代。具体的杂环基是具有1至13个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的3至14元环，具有1至11个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元环，具有1至9个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至10元环，具有1至7个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至8元环，或具有1至5个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至6元环。在一个变型中，杂环基包括具有从1至2、1至3、1至4、1至5或1至6个环碳原子和1至2、1至3或1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的单环3、4、5、6或7元环。在另一个变型中，杂环基包括具有从1至12个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的多环非芳族环。
“卤基”或“卤素”是指具有9至85的原子序数的17族系列元素。优选的卤基包括氟、氯、溴和碘的基团。当残基被多于一个卤素取代时，它可以通过使用对应于所附接的卤素部分的数量的前缀来指代，例如，二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤基取代的芳基和烷基，所述卤基可以是但不一定是相同的卤素；因此4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围内。其中每个氢被卤基替代的烷基被称为“全卤代烷基”。优选的全卤代烷基是三氟甲基(-CF3)。
“氧代基”是指部分＝O。
除非另有规定，否则“任选经取代的”意指基团可以是未经取代的或被针对该基团列出的取代基中的一个或多个(例如，1、2、3、4或5个)取代，其中所述取代基可以相同或不同。在一个实施方案中，任选经取代的基团具有一个取代基。在另一个实施方案中，任选经取代的基团具有二个取代基。在另一个实施方案中，任选经取代的基团具有三个取代基。在另一个实施方案中，任选经取代的基团具有四个取代基。在一些实施方案中，任选经取代的基团具有1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4或2至5个取代基。在一些实施方案中，任选经取代的基团是未经取代的。
“药学上可接受的盐”是保留游离(非盐)化合物的至少一些生物活性并且可以作为药品(drug)或药物(pharmaceutical)施用于个体的那些盐。此类盐例如包括：(1)与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成或与有机酸如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸等形成的酸加成盐，(2)当母体化合物中存在的酸质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替代或与有机碱配位而形成的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。可用于制备盐的可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。药学上可接受的盐可以在制造过程中原位制备，或者通过使呈其游离酸或碱形式的纯化的本发明化合物分别与合适的有机或无机碱或酸分别地反应，并且在随后的纯化过程中分离由此形成的盐来制备。
“药学上可接受的载体”是指药物配制品中除了活性成分以外的对受试者无毒的成分。药学上可接受的载体包括但不限于缓冲液、赋形剂、稳定剂或防腐剂。
如本文所用的术语“赋形剂”意指可以用于生产药物或药品(如含有本发明化合物作为活性成分的片剂)的惰性或无活性物质。术语赋形剂可以包括各种物质，包括但不限于用作粘合剂、崩解剂、包衣、压缩/包囊助剂、乳膏或洗剂、润滑剂、用于肠胃外施用的溶液、用于咀嚼片的材料、甜味剂或调味剂、助悬剂/胶凝剂或湿法制粒剂的任何物质。粘合剂包括例如卡波姆、聚维酮、黄原胶等；包衣包括例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、结冷胶、麦芽糊精、肠溶衣等；压缩/包囊助剂包括例如碳酸钙、右旋糖、果糖dc(dc＝“可直接压缩的”)、蜂蜜dc、乳糖(无水物或一水合物；任选地与阿斯巴甜、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包括例如交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、羟基乙酸淀粉钠等；乳膏或洗剂包括例如麦芽糖糊精、角叉菜胶等；润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠等；用于咀嚼片的材料包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(一水合物，任选与阿斯巴甜或纤维素组合)等；助悬剂/胶凝剂包括例如角叉菜胶、羟基乙酸淀粉钠、黄原胶等；甜味剂包括例如阿斯巴甜、右旋糖、果糖、山梨糖醇、蔗糖dc等；并且湿法制粒剂包括碳酸钙、麦芽糊精、微晶纤维素等。
如本文所用，“治疗”(“treatment”或“treating”)是用于获得有益或所希望的结果(包括临床结果)的方法。例如，有益或所希望的结果包括但不限于以下一种或多种：减少由疾病引起的症状、提高患有疾病的患者的生活质量、减少治疗疾病所需的其他药物的剂量、延迟疾病的进展和/或延长个体的生存。在一些实施方案中，障碍的“治疗”不包括障碍的预防，并且“预防”被理解为是指预防性施用药物以显著降低障碍或其生物学表现的可能性或严重性，或延缓此类障碍或其生物学表现的发作。
如本文所用，化合物或其盐或药物组合物的“有效剂量”或“有效量”是足以实现有益或所希望的结果的量。对于预防性使用，有益或所希望的结果包括如以下的结果：消除或降低风险、减轻严重程度或延迟所述疾病的发作，所述疾病包括所述疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症和在所述疾病发展期间呈现出的中间病理表型。对于治疗性用途，有益或所希望的结果包括以下的结果：改善、缓解、减轻、延迟或减少由疾病引起的一种或多种症状；提高患有所述疾病的那些的生活质量；减少治疗所述疾病所需的其他药物的剂量；如经由靶向、延迟疾病的进展和/或延长生存来增强另一种药物的作用。在一些实施方案中，有效量是足以延迟发展的量。在一些实施方案中，有效量是足以预防或延迟复发的量。可以在一次或多次施用中施用有效剂量。出于本公开文本的目的，化合物或其盐或药物组合物的有效剂量是足以直接或间接地完成预防性或治疗性治疗的量。预期并且理解的是，有效剂量的化合物或其盐或药物组合物可以实现或不实现与另一种药物、化合物或药物组合物的结合。因此，可以在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑“有效剂量”，并且如果与一种或多种其他药剂结合可以实现或实现所希望的结果，则可以考虑以有效量给予单一药剂。
如本文所用，术语“受试者”是哺乳动物，包括人。受试者包括但不限于人、牛、马、猫、犬、啮齿动物或灵长类动物。在一些实施方案中，所述受试者是人(包括成人和儿童)。
除非另有说明，否则“基本上纯的”是指含有不多于10％杂质的组合物，如包含小于约9％、7％、5％、3％、1％、0.5％杂质的组合物。
应理解，本文所述的方面和变型还包括“由方面和变型组成”和/或“基本上由方面和变型组成”。
将全文中的所有参考文献，如出版物、专利、专利申请和公开的专利申请，均通过引用以其整体并入本文。
化合物
在一个方面，本发明提供了一种式(A)的化合物：
Figure BDA0003548439580000071
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中：
L1是键、O、CR1R2、NR3或*CR1R2NR3，其中*表示与环A附接的点；
L2是键、CR1R2或C(＝O)；
Q1、Q2、Q3、Q4和Q5独立地是N、C或C-E，
A2、A3、A4和A5独立地是N或CR4；
X是S、O、CR1R2、C-E、N或NR3；
Z是SO2NHR5、SO2R5、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NHOR5、P(O)(OR5)2或B(OH)2；
E在每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、氧代基、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、N(C1-C6烷基)2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、3-8元杂环基、-C(O)-C1-C4烷氧基、-C(O)-NH2和-S(O)2-C1-C6烷基；
R1和R2独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基和C3-C8环烷基，其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基，或者R1和R2一起形成C3-C6环烷基；
R3和R3’独立地选自氢、C1-C6烷基、3-6元环烷基和3-8元杂环基，其中所述C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；
R4选自氢、氘、卤素、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；
R5在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基和-C(＝O)-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基独立任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；并且
环A是C3-C8环烷基、3至12元杂环基、C6-C14芳基或5至10元杂芳基，其中所述环A的C3-C8环烷基、3至12元杂环基、C6-C14芳基和5至10元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基和C1-C4烷氧基，其中所述C1-C3烷基和C1-C4烷氧基独立任选地被一个或多个卤素取代；并且
Figure BDA0003548439580000081
指示环B是完全不饱和或部分不饱和的。
在一些实施方案中，本文提供了一种式(A)的化合物，其中Q2是C，Q3是C-E，其中E是氧代基，Q4是N并且Q5是C，使得所述式(A)的化合物是式(I)的化合物：
Figure BDA0003548439580000082
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中：
L1是键、O、CR1R2、NR3或*CR1R2NR3，其中*表示与环A附接的点；
L2是键、CR1R2或C(＝O)；
Q1是N或C-E；
A2、A3、A4和A5独立地是N或CR4；
X是S、O、CR1R2或NR3；
Z是SO2NHR5、SO2R5、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NHOR5、P(O)(OR5)2或B(OH)2；
E选自氢、氘、卤素、氧代基、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、N(C1-C6烷基)2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、3-8元杂环基、-C(O)-C1-C4烷氧基、-C(O)-NH2和-S(O)2-C1-C6烷基；
R1和R2独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基和C3-C8环烷基，其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基，或者R1和R2一起形成C3-C6环烷基；
R3和R3’独立地选自氢、C1-C6烷基、3-6元环烷基和3-8元杂环基，其中所述C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；
R4选自氢、氘、卤素、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；
R5在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基和-C(＝O)-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基独立任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；并且
环A是C3-C8环烷基、3至12元杂环基、C6-C14芳基或5至10元杂芳基，其中所述环A的C3-C8环烷基、3至12元杂环基、C6-C14芳基和5至10元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基和C1-C4烷氧基，其中所述C1-C3烷基和C1-C4烷氧基独立任选地被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，本文提供了一种式(A)的化合物，其中Q2是C，Q3是C-E，Q4是N，Q5是C并且X是N，使得所述式(A)的化合物是式(II)的化合物：
Figure BDA0003548439580000091
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中：
L1是键、O、CR1R2、NR3或*CR1R2NR3，其中*表示与环A附接的点；
L2是键、CR1R2或C(＝O)；
Q1是N或C-E；
A2、A3、A4和A5独立地是N或CR4；
Z是SO2NHR5、SO2R5、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NHOR5、P(O)(OR5)2或B(OH)2；
E在每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、氧代基、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、N(C1-C6烷基)2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、3-8元杂环基、-C(O)-C1-C4烷氧基、-C(O)-NH2和-S(O)2-C1-C6烷基；
R1和R2独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基和C3-C8环烷基，其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基，或者R1和R2一起形成C3-C6环烷基；
R3和R3’独立地选自氢、C1-C6烷基、3-6元环烷基和3-8元杂环基，其中所述C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；
R4选自氢、氘、卤素、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；
R5在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基和-C(＝O)-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基独立任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；并且
环A是C3-C8环烷基、3至12元杂环基、C6-C14芳基或5至10元杂芳基，其中所述环A的C3-C8环烷基、3至12元杂环基、C6-C14芳基和5至10元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基和C1-C4烷氧基，其中所述C1-C3烷基和C1-C4烷氧基独立任选地被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，提供了一种式(A)的化合物，其中Q2是C，Q4是N，Q5是C并且X是C-E，使得所述式(A)的化合物式(III)的化合物：
Figure BDA0003548439580000101
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中：
L1是键、O、CR1R2、NR3或*CR1R2NR3，其中*表示与环A附接的点；
L2是键、CR1R2或C(＝O)；
Q1是N或C-E；
Q3是N或C-E；
A2、A3、A4和A5独立地是N或CR4；
Z是SO2NHR5、SO2R5、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NHOR5、P(O)(OR5)2或B(OH)2；
E在每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、氧代基、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、N(C1-C6烷基)2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、3-8元杂环基、-C(O)-C1-C4烷氧基、-C(O)-NH2和-S(O)2-C1-C6烷基；
R1和R2独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基和C3-C8环烷基，其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基，或者R1和R2一起形成C3-C6环烷基；
R3和R3’独立地选自氢、C1-C6烷基、3-6元环烷基和3-8元杂环基，其中所述C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；
R4选自氢、氘、卤素、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；
R5在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基和-C(＝O)-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基独立任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；并且
环A是C3-C8环烷基、3至12元杂环基、C6-C14芳基或5至10元杂芳基，其中所述环A的C3-C8环烷基、3至12元杂环基、C6-C14芳基和5至10元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基和C1-C4烷氧基，其中所述C1-C3烷基和C1-C4烷氧基独立任选地被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，提供了一种式(A)的化合物，其中Q2是C，Q3是N，Q4是N，Q5是C并且X是N，使得所述式(A)的化合物是式(IV)的化合物：
Figure BDA0003548439580000111
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中：
L1是键、O、CR1R2、NR3或*CR1R2NR3，其中*表示与环A附接的点；
L2是键、CR1R2或C(＝O)；
Q1是N或C-E；
A2、A3、A4和A5独立地是N或CR4；
Z是SO2NHR5、SO2R5、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NHOR5、P(O)(OR5)2或B(OH)2；
E选自氢、氘、卤素、氧代基、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、N(C1-C6烷基)2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、3-8元杂环基、-C(O)-C1-C4烷氧基、-C(O)-NH2和-S(O)2-C1-C6烷基；
R1和R2独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基和C3-C8环烷基，其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基，或者R1和R2一起形成C3-C6环烷基；
R3和R3’独立地选自氢、C1-C6烷基、3-6元环烷基和3-8元杂环基，其中所述C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；
R4选自氢、氘、卤素、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；
R5在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基和-C(＝O)-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基独立任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；并且
环A是C3-C8环烷基、3至12元杂环基、C6-C14芳基或5至10元杂芳基，其中所述环A的C3-C8环烷基、3至12元杂环基、C6-C14芳基和5至10元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基和C1-C4烷氧基，其中所述C1-C3烷基和C1-C4烷氧基独立任选地被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，提供了一种式(A)的化合物，其中Q2是C，Q3是N，Q4是C并且Q5是N，使得所述式(A)的化合物是式(V)的化合物：
Figure BDA0003548439580000121
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中：
L1是键、O、CR1R2、NR3或*CR1R2NR3，其中*表示与环A附接的点；
L2是键、CR1R2或C(＝O)；
Q1和X独立地是N或C-E；
A2、A3、A4和A5独立地是N或CR4；
Z是SO2NHR5、SO2R5、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NHOR5、P(O)(OR5)2或B(OH)2；
E选自氢、氘、卤素、氧代基、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、N(C1-C6烷基)2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、3-8元杂环基、-C(O)-C1-C4烷氧基、-C(O)-NH2和-S(O)2-C1-C6烷基；
R1和R2独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基和C3-C8环烷基，其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基，或者R1和R2一起形成C3-C6环烷基；
R3和R3’独立地选自氢、C1-C6烷基、3-6元环烷基和3-8元杂环基，其中所述C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；
R4选自氢、氘、卤素、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；
R5在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基和-C(＝O)-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基独立任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；并且
环A是C3-C8环烷基、3至12元杂环基、C6-C14芳基或5至10元杂芳基，其中所述环A的C3-C8环烷基、3至12元杂环基、C6-C14芳基和5至10元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基和C1-C4烷氧基，其中所述C1-C3烷基和C1-C4烷氧基独立任选地被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，提供了一种式(A)的化合物，其中Q2是N，Q4是C并且Q5是C，使得所述式(A)的化合物是式(VI)的化合物：
Figure BDA0003548439580000131
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中：
L1是键、O、CR1R2、NR3或*CR1R2NR3，其中*表示与环A附接的点；
L2是键、CR1R2或C(＝O)；
Q1、Q3和X独立地是N或C-E；
A2、A3、A4和A5独立地是N或CR4；
Z是SO2NHR5、SO2R5、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NHOR5、P(O)(OR5)2或B(OH)2；
E在每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、氧代基、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、N(C1-C6烷基)2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、3-8元杂环基、-C(O)-C1-C4烷氧基、-C(O)-NH2和-S(O)2-C1-C6烷基；
R1和R2独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基和C3-C8环烷基，其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基，或者R1和R2一起形成C3-C6环烷基；
R3和R3’独立地选自氢、C1-C6烷基、3-6元环烷基和3-8元杂环基，其中所述C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；
R4选自氢、氘、卤素、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；
R5在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基和-C(＝O)-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基独立任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；并且
环A是C3-C8环烷基、3至12元杂环基、C6-C14芳基或5至10元杂芳基，其中所述环A的C3-C8环烷基、3至12元杂环基、C6-C14芳基和5至10元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基和C1-C4烷氧基，其中所述C1-C3烷基和C1-C4烷氧基独立任选地被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，本文提供了一种式(A)的化合物(如式(I)-(VI)的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中环是完全不饱和的。在其他实施方案中，环B是部分不饱和的。在一些实施方案中，环B是5元芳基或5元杂芳基。在其他实施方案中，环B是5元杂环基或5元环烷基。
在一些实施方案中，本文提供了一种式(A)的化合物(如式(I)-(VI)的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中A2、A3、A4和A5各自独立地是N或CR4，其中R4在每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基。在一些实施方案中，A2、A3、A4和A5各自独立地是CR4，其中R4彼此独立地并且在每次出现时独立地是H、C1-C4烷氧基或CN。在一些实施方案中，A2是CH，A3是C-C1-C4烷氧基，A4是C-C1-C4烷氧基并且A5是CH。在一些实施方案中，A2是CH，A3是C-OMe，A4是C-OMe并且A5是CH。在一些实施方案中，A2是CH，A3是C-C1-C4烷氧基，A4是CH并且A5是CH。在一些实施方案中，A2是CH，A3是C-OMe，A4是CH并且A5是CH。在一些实施方案中，A2是CH，A3是CH，A4是C-C1-C4烷氧基并且A5是CH。在一些实施方案中，A2是CH，A3是CH，A4是C-OMe并且A5是CH。在一些实施方案中，A2是CH，A3是C-C1-C4烷氧基，A4是CN并且A5是CH。在一些实施方案中，A2是CH，A3是C-OMe，A4是CN并且A5是CH。在一些实施方案中，A2是CH，A3是C-C1-C4烷氧基，A4是N并且A5是CH。在一些实施方案中，A2是CH，A3是C-OMe，A4是N并且A5是CH。在一些实施方案中，A2是N，A3是C-C1-C4烷氧基，A4是CH并且A5是CH。在一些实施方案中，A2是N，A3是C-OMe，A4是CH并且A5是CH。在一些实施方案中，A2是CH，A3是C-C1-C4烷氧基，A4是CH并且A5是N。在一些实施方案中，A2是CH，A3是C-OMe，A4是CH并且A5是N。在一些实施方案中，A2是CH，A3是C-C1-C4烷氧基，A4是N并且A5是CH。在一些实施方案中，A2是CH，A3是C-OMe，A4是N并且A5是CH。在一些实施方案中，A2是N，A3是C-C1-C4烷氧基，A4是C-卤素并且A5是CH。在一些实施方案中，A2是N，A3是C-OMe，A4是C-Cl并且A5是CH。
在一些实施方案中，本文提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中A2是CH，A3是C-C1-C4烷氧基，A4是C-C1-C4烷氧基并且A5是CH。在一些实施方案中，本文提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中A2是CH，A3是C-OMe，A4是C-OMe并且A5是CH。在一些实施方案中，本文提供了一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中A2是CH，A3是C-C1-C4烷氧基，A4是C-C1-C4烷氧基并且A5是CH。在一些实施方案中，本文提供了一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中A2是，A3是C-OMe，A4是C-OMe并且A5是CH。在一些实施方案中，本文提供了一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中A2是N，A3是C-C1-C4烷氧基，A4是CH并且A5是CH。在一些实施方案中，本文提供了一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中A2是N，A3是C-OMe，A4是CH并且A5是CH。
在一些实施方案中，本文提供了一种式(A)的化合物(如式(I)-(VI)的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中环A是C3-C8环烷基、3至12元杂环基、C6-C14芳基或5至10元杂芳基，其中所述环A的C3-C8环烷基、3至12元杂环基、C6-C14芳基和5至10元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基和C1-C4烷氧基，其中所述C1-C3烷基和C1-C4烷氧基独立任选地被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，本文提供了一种式(A)的化合物(如式(I)-(VI)的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中环A是C3-C8环烷基，其中所述环A的C3-C8环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基和C1-C4烷氧基，其中所述C1-C3烷基和C1-C4烷氧基独立任选地被一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，环A是环丁基。
在一些实施方案中，本文提供了一种式(A)的化合物(如式(I)-(VI)的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中环A是3至12元杂环基，其中所述环A的3至12元杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基和C1-C4烷氧基，其中所述C1-C3烷基和C1-C4烷氧基独立任选地被一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，环A是4至8元杂环基。在一些实施方案中，环A是5或6元杂环基。在一些实施方案中，环A是哌嗪基。在一些实施方案中，环A是氮杂环丁烷基。在某些实施方案中，环A是哌啶基。在其他实施方案中，环A是吡咯烷基。
在一些实施方案中，本文提供了一种式(A)的化合物(如式(I)-(VI)的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中环A是C6-C14芳基，其中所述环A的C6-C14芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基和C1-C4烷氧基，其中所述C1-C3烷基和C1-C4烷氧基独立任选地被一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，环A是C6-C10芳基。在一些实施方案中，环A是苯基。在一些实施方案中，环A是苯基，其中所述环A的苯基任选地被一个或多个卤素、CN、C1-C3烷基或C1-C4烷氧基取代，其中所述C1-C3烷基和C1-C4烷氧基独立任选地被一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，所述卤素是F。
在一些实施方案中，本文提供了一种式(A)的化合物(如式(I)-(VI)的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中环A是5至10元杂芳基，其中所述环A的5至10元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基和C1-C4烷氧基，其中所述C1-C3烷基和C1-C4烷氧基独立任选地被一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，环A是5或6元杂芳基。在一些实施方案中，环A是6元杂芳基。在一些实施方案中，环A是吡啶基。在其他实施方案中，环A是嘧啶基。在一些实施方案中，环A是吡啶基或嘧啶基，其中所述环A的吡啶基或嘧啶基任选地被一个或多个卤素、CN、C1-C3烷基或C1-C4烷氧基取代，其中所述C1-C3烷基和C1-C4烷氧基独立任选地被一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，所述卤素是F。在一些实施方案中，环A是二氢异喹啉基。
在一些实施方案中，本文提供了一种式(A)的化合物(如式(I)-(VI)的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中L1是键、O、CR1R2、NR3或*CR1R2NR3，其中*表示与环A附接的点。在一些实施方案中，L1是键。在其他实施方案中，L1是O、CR1R2、NR3或*CR1R2NR3，其中*表示与环A附接的点。在一些实施方案中，L1是O。在某些实施方案中，L1是CR1R2。在一些实施方案中，L1是CR1R2，其中R1和R2独立地选自H和C1-C6烷基。在一些实施方案中，L1是CR1R2，其中R1和R2独立地选自H和甲基。在一些实施方案中，L1是CR1R2，其中R1和R2均是H。在一些实施方案中，L1是CR1R2，其中R1和R2中的一个是H并且R1和R2中的另一个是C1-C6烷基。在一些实施方案中，L1是CR1R2，其中R1和R2中的一个是H并且R1和R2中的另一个是甲基。在其他实施方案中，L1是NR3。在一些实施方案中，L1是NR3，其中R3是H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，L1是NR3，其中R3是H。在其他实施方案中，L1是NR3，其中R3是甲基。在一些实施方案中，L1是*CR1R2NR3，其中*表示与环A附接的点。在某些实施方案中，L1是*CR1R2NR3，其中*表示与环A附接的点，其中R1和R2均是H。
在一些实施方案中，本文提供了一种式(A)的化合物(如式(I)-(VI)的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中L1是键、O、CR1R2、NR3或*CR1R2NR3，其中*表示与环A附接的点，并且环A是C6-C14芳基，其中所述环A的C6-C14芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基和C1-C4烷氧基，其中所述C1-C3烷基和C1-C4烷氧基独立任选地被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，L1是键并且环A是C6-C14芳基，其中所述环A的C6-C14芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基和C1-C4烷氧基，其中所述C1-C3烷基和C1-C4烷氧基独立任选地被一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，L1是键并且环A是苯基，其中所述环A的苯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基和C1-C4烷氧基，其中所述C1-C3烷基和C1-C4烷氧基独立任选地被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，L1是CR1R2，其中R1和R2独立地选自H和C1-C6烷基，并且环A是C6-C14芳基，其中所述环A的C6-C14芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基和C1-C4烷氧基，其中所述C1-C3烷基和C1-C4烷氧基独立任选地被一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，L1是CR1R2，其中R1和R2独立地选自H和C1-C6烷基，并且环A是苯基，其中所述环A的苯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基和C1-C4烷氧基，其中所述C1-C3烷基和C1-C4烷氧基独立任选地被一个或多个卤素取代。在某些实施方案中，L1是*CR1R2NR3，其中*表示与环A附接的点，其中R1、R2和R3各自是H，并且环A是苯基，其中所述环A的苯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基和C1-C4烷氧基，其中所述C1-C3烷基和C1-C4烷氧基独立任选地被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，L1是键并且环A是5至10元杂芳基，其中所述环A的5至10元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基和C1-C4烷氧基，其中所述C1-C3烷基和C1-C4烷氧基独立任选地被一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，L1是键并且环A是6元杂芳基，其中所述环A的6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基和C1-C4烷氧基，其中所述C1-C3烷基和C1-C4烷氧基独立任选地被一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，L1是键并且环A是吡啶基或嘧啶基，其中所述环A的吡啶基或嘧啶基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基和C1-C4烷氧基，其中所述C1-C3烷基和C1-C4烷氧基独立任选地被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，L1是CR1R2，其中R1和R2独立地选自H和C1-C6烷基，并且环A是5至10元杂芳基，其中所述环A的5至10元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基和C1-C4烷氧基，其中所述C1-C3烷基和C1-C4烷氧基独立任选地被一个或多个卤素取代。L1是CR1R2，其中R1和R2独立地选自H和C1-C6烷基，并且环A是6元杂芳基，其中所述环A的6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基和C1-C4烷氧基，其中所述C1-C3烷基和C1-C4烷氧基独立任选地被一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，L1是CR1R2，其中R1和R2独立地选自H和C1-C6烷基，并且环A是吡啶基或嘧啶基，其中所述环A的吡啶基或嘧啶基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基和C1-C4烷氧基，其中所述C1-C3烷基和C1-C4烷氧基独立任选地被一个或多个卤素取代。在某些实施方案中，L1是*CR1R2NR3，其中*表示与环A附接的点，其中R1、R2和R3各自是H，并且环A是吡啶基或嘧啶基，其中所述环A的吡啶基或嘧啶基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基和C1-C4烷氧基，其中所述C1-C3烷基和C1-C4烷氧基独立任选地被一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，本文提供了一种式(A)的化合物(如式(I)-(VI)的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中L2是键、CR1R2或C(＝O)。在一些实施方案中，L2是键。在一些实施方案中，L2是O。在某些实施方案中，L2是CR1R2。在一些实施方案中，L2是CR1R2，其中R1和R2独立地选自H和C1-C6烷基。在一些实施方案中，L2是CR1R2，其中R1和R2独立地选自H和甲基。在一些实施方案中，L2是CR1R2，其中R1和R2均是H。在一些实施方案中，L2是CR1R2，其中R1和R2中的一个是H并且R1和R2中的另一个是C1-C6烷基。在一些实施方案中，L2是CR1R2，其中R1和R2中的一个是H并且R1和R2中的另一个是甲基。在一些实施方案中，L2是C(＝O)。
在一些实施方案中，本文提供了一种式(A)的化合物(如式(I)-(VI)的化合物，视情况而定)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中X是S、O、CR1R2、C-E、N或NR3。在一些实施方案中，X是O、CR1R2、C-E、N或NR3。在一些实施方案中，X是O。在某些实施方案中，X是N。在一些实施方案中，X是NR3。在其他实施方案中，X是NR3，其中R3是H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，X是C-E。在一些实施方案中，X是C-E，其中E是H或C1-C6烷基，其中所述E的C1-C6烷基任选地被一个或多个OH、卤素、C1-C4烷氧基或3-8元杂环基取代。在一些实施方案中，X是N或C-E。
在一些实施方案中，本文提供了一种式(A)的化合物(如式(I)-(VI)的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中Z是SO2NHR5、SO2R5、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NHOR5、P(O)(OR5)2或B(OH)2。在一些实施方案中，Z是SO2NHR5，其中R5是H、C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基。在一些实施方案中，Z是SO2NHR5，其中R5是H。在一些实施方案中，Z是SO2R5。在某些实施方案中，Z是C(O)OH、C(O)NHR5或C(O)NHOR5。在某些实施方案中，Z是C(O)OH。在一些实施方案中，Z是C(O)NHOR5，其中R5是H。在一些实施方案中，Z是C(O)NHR5，其中R5是H。在一些实施方案中，Z是B(OH)2。在一些实施方案中，Z是P(O)(OR5)2，其中每个R5独立地是H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，Z是P(O)(OR5)2，其中每个R5独立地是H。
代表性化合物列于表1中。在一些实施方案中，本文提供了一种式(A)的化合物(如式(I)-(VI)的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中L1是键并且Z是SO2NHR5，其中R5是H、C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基。在一些实施方案中，L1是键并且Z是SO2NHR5，其中R5是H。在其他实施方案中，L1是键并且Z是SO2NHR5，其中R5是C1-C6烷基。L1是NR3，其中R3是H，并且Z是SO2NHR5，其中R5是H、C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基。在一些实施方案中，L1是NR3，其中R3是H，并且Z是SO2NHR5，其中R5是H。在一些实施方案中，L1是CR1R2，其中R1和R2独立地选自H和C1-C6烷基，并且Z是SO2NHR5，其中R5是H、C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基。在一些实施方案中，L1是CR1R2，其中R1和R2独立地选自H和C1-C6烷基，并且Z是SO2NHR5，其中R5是H。在一些实施方案中，L1是键并且Z是P(O)(OR5)2，其中每个R5独立地是H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，L1是键并且Z是B(OH)2。在一些实施方案中，L1是键并且Z是C(O)OH、C(O)NHR5或C(O)NHOR5。在一些实施方案中，L1是键并且Z是C(O)OH、C(O)NHR5或C(O)NHOR5，其中每个R5独立地是H。
代表性化合物列于表1中。
表1
Figure BDA0003548439580000171
Figure BDA0003548439580000181
Figure BDA0003548439580000191
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Figure BDA0003548439580000451
Figure BDA0003548439580000461
Figure BDA0003548439580000471
在一些实施方案中，式(A)的化合物或式(I)-(VI)的化合物不是以下类似物：
Figure BDA0003548439580000472
Figure BDA0003548439580000481
Figure BDA0003548439580000482
或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物。
在一些实施方案中，式(A)的化合物或式(I)-(VI)的化合物不是以下类似物：
Figure BDA0003548439580000483
Figure BDA0003548439580000491
Figure BDA0003548439580000492
或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物。
在一些实施方案中，本文提供了表1中所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，本文描述的化合物以其药学上可接受的盐的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐作为药物组合物来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文描述的化合物具有酸性或碱性基团，并且因此与许多无机或有机碱以及无机和有机酸中的任何一种反应以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐是在最终分离和纯化本文公开的化合物的过程中原位制备的，或者是通过将呈其游离形式的纯化的化合物与合适的酸或碱单独反应并且分离由此形成的盐而制备的。
药学上可接受的盐的例子包括通过使本文描述的化合物与矿物、有机酸或无机碱反应而制备的那些盐，此类盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-l,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-l,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、g-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐偏磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸十一烷酸盐(tosylateundeconate)和二甲苯磺酸盐。
此外，本文描述的化合物可以制备为药学上可接受的盐，其通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应来形成，所述药学上可接受的无机或有机酸包括但不限于无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸偏磷酸等；和有机酸，如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、l,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-l-甲酸、葡萄糖庚酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-l-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。
在一些实施方案中，本文描述的包含游离酸基团的那些化合物与药学上可接受的金属阳离子的合适的碱(如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐)，与氨，或与药学上可接受的有机伯、仲、叔或季胺反应。代表性盐包括碱金属或碱土金属盐，像锂、钠、钾、钙和镁以及铝盐等。碱的说明性例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N+(CI-4烷基)4等。
可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应当理解，本文描述的化合物还包括它们所含的任何碱性含氮基团的季铵化。在一些实施方案中，可以通过此类季铵化获得水溶性或油溶性或可分散的产物。
在一些实施方案中，本文描述的化合物以几何异构体的形式存在。在一些实施方案中，本文描述的化合物具有一个或多个双键。本文呈现的化合物包括所有顺式、反式、同义、反义、异侧(E)和同侧(Z)异构体及其对应的混合物。在某些情况下，本文描述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以R构型或S构型存在。本文描述的化合物包括所有非对映异构体的、对映异构体的、和差向异构体的形式以及其对应的混合物。在本文提供的化合物和方法的另外的实施方案中，通过单个制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文描述的应用。在一些实施方案中，通过以下方式将本文描述的化合物制备成其单独的立体异构体：使所述化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构体化合物，将所述非对映异构体分离，并且回收光学纯的对映异构体。在一些实施方案中，可离解的复合物是优选的。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理特性(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)，并且通过利用这些差异性来分离。在一些实施方案中，非对映异构体通过手性色谱法或优选地通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离。在一些实施方案中，然后回收光学纯的对映异构体以及拆分剂。
在一些实施方案中，本文描述的化合物以溶剂化物的形式存在。本发明提供了通过施用此类溶剂化物治疗疾病的方法。本发明进一步提供了通过施用此类溶剂化物作为药物组合物来治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且在一些实施方案中，在用药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的结晶过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。本文描述的化合物的溶剂化物可以在本文描述方法的过程中方便地制备或形成。仅举例来说，本文所述的化合物的水合物可以使用包括但不限于二噁烷、四氢呋喃或甲醇的有机溶剂通过从水/有机溶剂混合物中重结晶来方便地制备。此外，本文提供的化合物可以以非溶剂化以及溶剂化形式存在。通常，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
还提供了本文所述的化合物的前药。在一些实施方案中，当施用至受试者时，例如所述前药的代谢加工后，所述前药可以转化为式(A)或式(I)-(VI)的化合物。
以下前药是使用化合物40用于说明目的的实例。在一些实施方案中，相似的类似物可以使用磺酰胺作为手柄(handle)制造。
Figure BDA0003548439580000511
药物组合物和配制品
本公开文本涵盖任一种本文详述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药的药物组合物。因此，本公开文本包括包含如本文中详述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在一方面，所述药学上可接受的盐是酸加成盐，如与无机酸或有机酸形成的盐。药物组合物可以被配制用于具体的施用途径，如口服施用、肠胃外施用和局部施用等。在一些实施方案中，药物组合物可以采用适合于口服、经颊、肠胃外、鼻、局部或直肠施用的形式或适于提供吸入施用的形式。
如本文详述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药在一方面可以呈纯化形式，并且本文详述了包含呈纯化形式的化合物的组合物的。提供了包含如本文详述的化合物或其盐的组合物，如基本上纯的化合物的组合物。在一些实施方案中，含有如本文详述的化合物或其盐的组合物呈基本上纯的形式。
在一个变型中，本文的化合物是制备用于向个体施用的合成化合物。在另一个变型中，提供了含有呈基本上纯的形式的化合物的组合物。在其他变型中，本公开文本涵盖本文中详述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一种变型中，提供了施用化合物的方法。纯化的形式、药物组合物和施用所述化合物的方法适用于本文详述的任何化合物或其形式。
本文详述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药可以配制用于任何可用的递送途径，包括口服、粘膜(例如，鼻、舌下、***、经颊或直肠)、肠胃外(例如，肌内、皮下或静脉内)、局部或经皮递送形式。可以将化合物或其盐与合适的载体一起配制以提供递送形式，所述递送形式包括但不限于片剂、囊片、胶囊(如硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊)、扁囊剂、糖锭、锭剂、胶姆剂、分散体、栓剂、软膏剂、泥罨剂(膏状)、糊剂、散剂、敷料、乳膏、溶液、贴剂、气雾剂(例如，鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶、混悬剂(例如，水性液体混悬剂或非水性液体混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂。
本文所述的一种或几种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药可以用于通过将作为活性成分的一种或多种化合物或其盐与药学上可接受的载体(如以上提到的那些)组合制备配制品，如药物配制品。取决于***的治疗形式(例如，透皮贴剂与口服片剂)，载体可以是各种形式的。此外，药物配制品可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再润湿剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。包含所述化合物的配制品还可以含有具有有价值的治疗特性的其他物质。药物配制品可以通过已知的药学方法制备。合适的配制品可以例如在Remington’s PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Company,宾夕法尼亚州费城,第20版.(2000)中找到，将其通过引用并入本文。
用于口服用途的组合物根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备，并且可以制备成片剂、丸剂、散剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆剂和胶囊的形式。口服组合物可以含有与适于制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。片剂是未包衣的或通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且从而提供更长时间的持续作用。用于口服用途的配制品可以以硬明胶胶囊形式呈现，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或以软明胶胶囊形式呈现，其中将活性成分与水或油性介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
某些可注射组合物是等渗水溶液或混悬剂，并且栓剂有利地由脂肪乳液或悬浮液制备。
用于透皮应用的合适的组合物包括有效量的本发明的化合物与合适的载体。适于透皮递送的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，以帮助透过宿主的皮肤。例如，透皮装置呈绷带的形式，所述绷带包括背衬构件、含有所述化合物和任选的载体的储器、任选的速率控制屏障(以用于在延长的时间段内以受控和预定速率将所述化合物递送至宿主的皮肤)以及将装置固定至皮肤上的工具。
用于局部应用(例如应用至皮肤和眼)的合适的组合物包括水溶液、混悬剂、软膏剂、乳膏、凝胶或喷雾剂配制品(例如用于通过气雾剂等递送)。此类局部递送***将特别适于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌症，例如用于防晒霜、洗剂、喷雾剂等的预防用途。
如本文所用，局部应用也可以涉及吸入或鼻内应用。它们可以以干粉形式(单独、作为混合物(例如与乳糖的干混物)或混合的组分颗粒(例如与磷脂))从干粉吸入器或以气雾剂喷雾器呈现的形式从加压容器、泵、喷雾器、雾化器(atomizer)或雾化器(nebulizer)(使用或不使用合适的推进剂)方便地递送。
本发明进一步提供了这样的药物组合物和剂型，其包含一种或多种降低本发明化合物作为活性成分的分解速率的药剂。此类药剂在本文中称为“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
方法和治疗用途
除了如本文公开的化合物、它们的药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物和包含这些化合物的组合物和组合之外，本发明包括使用它们的方法，如本文进一步描述的。
式(A)或式(I)-(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物可用于治疗STING通路介导的疾病或障碍。在一些实施方案中，本文提供了使用式(A)或式(I)-(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药抑制ENPP1活性的方法。在一些实施方案中，式(A)或式(I)-(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药具有所希望的物理化学特性，例如在水中的溶解度。
外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族由七个成员(ENNP1-7)组成，它们是具有活性位点的膜结合糖蛋白或外酶或作为体液中的可溶性蛋白。ENPP1参与许多不同的生物过程。在动物模型中，据报道，过表达的ENPP1抑制外周组织中的胰岛素受体酪氨酸激酶活性，外周组织是胰岛素作用的主要靶标(Abate,N.等人Nature Clin.Pract.Endocrinol.Metab.2006,2,694-701)。ENPP1也在成骨细胞和软骨细胞的细胞外膜上表达，并且它对骨矿化有很大的影响。(Terkeltaub,R等人Purinergic Signalling 2006,2,371-377；Vaingankar,S.M.等人Cell Physiol.2004,286,C1177-C1187)。
最近，ENPP1显示在癌症免疫疗法和自身免疫性疾病中发挥重要作用。ENPP1水解2'3'-环鸟苷一磷酸-腺苷一磷酸(2'3'-cGAMP)，将其分解为5’-AMP和5’-GMP。cGAMP激活干扰素基因刺激因子(STING)通路，导致产生I型干扰素(IFN)和其他触发免疫反应的细胞因子。(Manas Sharma等人Int J cell Sci&Mol Biol.,2018,5,555655)。因此，阻断cGAMP水解并且诱导sting活性的ENPP1抑制剂可以潜在地用于增加免疫反应。与检查点抑制剂(如抗PD-1或PD-L1，这些抑制剂有望成为各种癌症的免疫治疗药)类似，在癌症免疫疗法中这些抑制剂对STING通路的激活对肿瘤控制变得更加关键。
此外，Lau WM和Kominsky SL[2013,PLoS ONE 8(7)]发现“与非转移性和正常乳腺上皮细胞系相比，在动物模型中已知会产生骨转移的人类乳腺癌细胞系中Enpp1的表达升高”。他们进一步证明，在临床试样中，在人原发性乳腺肿瘤相对于正常乳腺上皮中ENPP1的水平显著升高，并且在***-骨转移中观察到的水平最高。
在一个方面，本发明提供了一种治疗由不适当的ENPP1活性介导的障碍的方法，所述方法包括施用安全且有效剂量的式(A)或式(I)-(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，ENPP1介导的疾病或障碍选自与骨骼和软组织矿化相关的疾病、T2D、心血管疾病、癌症、自身免疫性疾病和骨关节炎。
在一些实施方案中，ENPP1介导的疾病或障碍是自身免疫性疾病如哮喘、I型糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和狼疮。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可用于治疗由不适当的ENPP1活性介导的癌症。在某些实施方案中，所述疾病是血液***恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述疾病是实体瘤。在一些实施方案中，指示治疗具有异常ENPP1表达的实体瘤，如星形胶质细胞脑瘤与胶质母细胞瘤干细胞样细胞以及乳腺癌的转移。
可以通过确定每种化合物抑制活性至预定程度的浓度并且然后比较结果来确立化合物作为酶活性(或其他生物学活性)抑制剂的效力。可以通过在生物化学测定中抑制50％或90％活性的浓度来确定抑制剂的“IC50”或“IC90”，这可以使用本领域已知的常规技术(包括以下实施例中描述的技术)来完成。如本文所用，“ENPP1活性的抑制”或变型是指相对于在不存在式(A)或式(I)-(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药的情况下的ENPP1的活性，作为对式(A)或式(I)-(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药的存在的直接或间接反应的ENPP1活性降低。
在一些实施方案中，式(A)或式(I)-(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药可以与一种或多种另外的治疗剂组合使用以治疗癌症或炎性障碍。所述一种或多种另外的治疗剂可以是化学治疗剂、放射疗法、靶向疗法、免疫治疗剂或任何当前的最佳护理治疗，以小分子或生物性质。
化学治疗剂可以按其作用机制分类为：烷基化剂、抗代谢剂、抗微管剂、拓扑异构酶抑制剂和细胞毒性剂。式(A)或式(I)-(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药可以与化学治疗剂组合使用以敏化或改善某些化学治疗剂的功效以治疗血液肿瘤或实体瘤。
可以适用于与式(A)或式(I)-(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药组合使用的免疫治疗剂包括但不限于适用于治疗患者的治疗抗体、小分子和疫苗；如IDO1和TDO2抑制剂、A2A受体抑制剂、精氨酸酶抑制剂、toll样受体激动剂、趋化因子(包括CCR和CXCR家族)调节剂、STING激动剂、检查点阻断抗体如调控PD-1、PD-L1、CTLA-4、OX40-OX40配体、LAG3、TIM3或其任何组合的抗体。
放射疗法是控制或杀伤恶性细胞的癌症治疗的一部分，并且由于其控制细胞生长的能力而通常应用于癌性肿瘤。式(A)或式(I)-(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药可以与放射疗法组合使用以改善放射疗法治疗血液肿瘤或实体瘤的功效，或与手术、化学疗法、免疫疗法及四者的组合组合使用。
可以适用于组合疗法的靶向疗法包括但不限于以下的抑制剂：PI3K、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)(如CDK1、CDK2、CDK4/6、CDK7和CDK9)、Janus激酶(JAK)(如JAK1、JAK2和/或JAK3)、脾酪氨酸激酶(SYK)、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)、丝裂原激活蛋白激酶(MEK)(如MEK1和MEK2)、含布罗莫结构域的蛋白抑制剂(BRD)(如BRD4)、异柠檬酸脱氢酶(IDH)(如IDH1)、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)或其任何组合。
在一些实施方案中，式(A)或式(I)-(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药可以与一种或多种另外的治疗剂组合使用以治疗对至少一种化学疗法治疗基本难治或用化学疗法治疗后复发的患者。
药物组合物或组合的剂量取决于体重、年龄和个体病症、正在治疗的障碍或疾病或其严重程度。有效剂量由医师或临床医师确定以预防、治疗或抑制障碍或疾病的进展。在一些实施方案中，安全且有效的剂量是足以治疗患者的病症但是又足够低以避免严重副作用的量。安全且有效的剂量可能随以下因素变化：所选的特定化合物(例如，考虑所述化合物的效力、功效和半衰期)；所选的施用途径；正在治疗的障碍；正在治疗的障碍的严重程度；正在治疗的患者的年龄、体型、体重和身体状况；接受待治疗的患者的病史；治疗的持续时间；并行疗法的性质；所希望的治疗效果；和类似的因素。
在本发明的方法的实践中，治疗有效量的任一种本发明化合物或任何本发明化合物的组合或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药是经由本领域已知的任何常用且可接受的方法单独或组合施用的。因此，化合物或组合物可以口服(例如，经颊腔)、舌下、肠胃外(例如，肌内、静脉内或皮下)、直肠(例如，通过栓剂或洗液)、经皮(例如，皮肤电穿孔)或通过吸入(例如，通过气雾剂)以及以固体、液体或气体剂型的形式(包括片剂和混悬剂)施用。施用可以以连续疗法的单一单位剂型进行或以单剂量疗法随意进行。治疗组合物也可以呈与亲脂性盐(如扑酸)结合的油乳剂或分散体的形式，或者呈可生物降解的缓释组合物的形式用于皮下或肌内施用。
所述药物组合物可以以单剂量或多剂量施用。可以配制式(A)或式(I)-(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，以提供基于治疗性治疗目的的所希望的活性成分释放时间表。
药物组合物优选制成含有特定量的活性成分的剂量单位的形式，呈片剂、丸剂、散剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆剂和胶囊的形式。例如，这些可以含有从约0.1至1000mg、优选从约0.1至500mg的量的活性成分。根据患者的病症和其他因素，对于人或其他哺乳动物的合适的日剂量可能有很大差异，但是可以再一次使用常规方法确定。日剂量可以以每天一至四剂施用。出于治疗目的，本发明的活性化合物通常与适用于施用至眼、耳或鼻的一种或多种适合于所指示的施用滴剂的途径的佐剂组合。本发明化合物的活性成分的合适的局部剂量是0.1mg至150mg，每天施用一至四次，优选一或二次。对于局部施用，活性成分可以包含从0.001％至10％w/w，例如配制品重量的从1％至2％，优选不多于5％w/w，并且更优选配制品重量的从0.1％至1％。
可以根据有效给药方案向个体施用本发明的化合物或组合物，持续所希望的时间段或持续时间，如至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、或至少约12个月或更长时间，这在一些变型中可能持续个体的生命的持续时间。在一个变型中，所述化合物以每天或间歇时间表施用。所述化合物可以在一段时间内连续(例如，每天至少一次)向个体施用。给药频率也可以少于每天一次，例如，约每周一次给药。给药频率可以多于每天一次，例如每天两次或三次。给药频率也可以是间歇性的，包括“禁药期”(例如，每天一次给药持续7天，然后不给药持续7天，重复任何14天的时间段，如约2个月、约4个月、约6个月或更长时间)。任何给药频率可以采用本文所述的任何化合物以及本文所述的任何剂量。
在某些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用约0.1至500mg的式(A)或式(I)-(VI)的化合物的初始日剂量，并且以增量增加剂量直至实现临床功效。可以使用约5、10、25、50或100mg的增量来增加剂量。可以每日、每隔一天、每周两次或每周一次增加剂量。
制品和试剂盒
本公开文本进一步提供了制品，所述制品在合适包装中包含本文所述的本公开文本化合物或其盐、组合物和单位剂量。在某些实施方案中，所述制品用于本文所述的任何方法中。合适的包装是本领域已知的并且包括例如小瓶、器皿、安瓿、瓶、罐、柔性包装等。制品可以进一步是灭菌的和/或密封的。
本公开文本进一步提供了用于实施本公开文本的方法的试剂盒，所述试剂盒包含本文所述的一种或多种化合物或包含本文所述的化合物的组合物。所述试剂盒可以采用本文公开的任何化合物。在一个变型中，所述试剂盒采用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药。所述试剂盒可以用于本文所述的任何一种或多种用途，并且相应地可以含有用于治疗本文所述的疾病的说明书。
试剂盒通常包括合适的包装。试剂盒可以包含含有本文所述的任何化合物的一个或多个容器。每种组分(如果存在多于一种组分)可以被包装在单独的容器中，或一些组分可以在交叉反应性和保质期允许的情况下组合在一个容器中。
所述试剂盒可以是单位剂型、大包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可以提供含有足够剂量的如本文公开的化合物和/或可用于本文详述的疾病(例如，高血压)的第二药学活性化合物的试剂盒，以提供个体的有效治疗持续延长的时间段，如一周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长时间中的任一个。试剂盒还可以包括多个单位剂量的化合物和使用说明书，并且以足以在药房(例如，医院药房和复合药房)中储存和使用的量包装。
试剂盒可以任选地包括涉及本发明方法的一种或多种组分的使用的一组说明书，通常是书面说明书，尽管含有说明书的电子存储介质(例如，磁碟或光盘)也是可接受的。试剂盒中包括的说明书通常包括关于组分及其对个体的施用的信息。
通过参考以下实施例可以进一步理解本发明，所述实施例是通过说明的方式提供的并且不旨在限制。
实施例
合成实施例
以下使用的试剂和溶剂可以从商业来源获得。在Bruker 400和600MHz NMR波谱仪上记录1H-NMR波谱。显著的峰按以下顺序列出：多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽单峰)，以赫兹(Hz)为单位的耦合常数和质子数量。质谱结果报告为质荷比，然后是每种离子的相对丰度(在括号中)。电喷雾电离(ESI)质谱分析在Agilent1100LC/MSD电喷雾质谱仪上进行。
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与其相关描述的反应条件下惰性的溶剂(包括例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、乙酸乙酯(EA或EtOAc)、二氯甲烷(DCM)、***、甲醇、吡啶等)。除非有相反的指定，否则在本发明的反应中使用的溶剂是惰性有机溶剂，并且反应在惰性气体，优选氮气和氩气下进行。
可以使用本文公开的方法及其常规修饰来制备式(I)-(VI)的化合物，鉴于本文的公开文本和本领域熟知的方法，所述常规修饰将是显而易见的。除了本文的教导之外，还可以使用常规的和熟知的合成方法。本文所述的代表性化合物的合成可以如以下实施例中所述完成。如果可用，则试剂可以商购，例如从Sigma Aldrich或其他化学供应商。
通用程序：
实施例1
4-((7,8-二甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯磺酰胺(1)
Figure BDA0003548439580000571
步骤1：4-氯-6,7-二甲氧基喹啉-3-甲腈的合成
将4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉-3-甲腈(550mg，2.39mmol)和10mL的POCl3的搅拌混合物在回流下加热3h。在约70℃下在真空下去除挥发性材料。将残余物在0℃下与二氯甲烷和H2O一起搅拌，小心添加固体K2CO3直到pH为8-9。在25℃下搅拌30min后，将有机层分离，用H2O洗涤，通过硅藻土干燥并且浓缩以得到粗产物。将残余物通过快速柱色谱法(在PE中的0至30％EA)纯化以得到呈浅黄色固体的4-氯-6,7-二甲氧基喹啉-3-甲腈2的产物(600mg，95％产率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝249。
步骤2：4-(((3-氰基-6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氨基]甲基)-苯磺酰胺的合成
向4-氯-6,7-二甲氧基喹啉-3-甲腈(550mg，2.21mmol)、4-(氨基甲基)苯磺酰胺盐酸盐(591mg，2.65mmol)和碳酸钾(1.528g，11.06mmol)在DMF(15ml)中的溶液。将反应混合物在70℃下搅拌16h，通过LCMS监测。过滤后，将有机层在真空中浓缩，将残余物通过从DCM/MeOH(10:1)重结晶纯化以得到呈黄色固体的4-(((3-氰基-6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺的产物(800mg，72.6％产率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝399。
步骤3：6,7-二甲氧基-4-(((4-氨磺酰基苯基)甲基)氨基)喹啉-3-甲酸的合成
向4-(((3-氰基-6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺(500mg，1.255mmol)在EtOH(5ml)中的溶液中添加KOH(1734mg，12.55mmol，溶解于5ml水中)。将反应混合物加热至回流持续16h。将溶液在真空中浓缩，将粗产物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的6,7-二甲氧基-4-(((4-氨磺酰基苯基)甲基)氨基)喹啉-3-甲酸的产物(90mg，16％产率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝418。
步骤4：4-((7,8-二甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯-磺酰胺的合成
向6,7-二甲氧基-4-(((4-氨磺酰基苯基)甲基)氨基)喹啉-3-甲酸(20mg，0.048mmol)在t-BuOH(2ml)中的溶液中添加三乙胺(5.8mg，0.057mmol)和DPPA(15.8mg，0.057mmol)。将反应混合物在氮气下在100℃下搅拌16h。将溶液浓缩至干，通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的4-((7,8-二甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯-磺酰胺(1)的产物(5mg，21％产率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝415；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.58(br,1H),8.51(s,1H),8.17(s,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.31(s,2H),6.95(s,1H),5.63(s,2H),3.84(s,3H),3.59(s,3H)。
实施例2
2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基的制备(通用程序1)
Figure BDA0003548439580000581
相似的合成方法(W,Huang等人,Eur.J.Org.Chem.2018,1572-1580)适合于从已知起始材料(4-氯-6,7-二甲氧基喹啉-3-胺，根据文献程序制成，Fuchss,Thomas等人,PCT国际申请2012028233)提供标题类似物。
2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基的制备(通用程序2)
Figure BDA0003548439580000582
1H-咪唑并[4,5-c]喹啉的制备(通用程序3)
Figure BDA0003548439580000583
1H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉的制备(通用程序4)
Figure BDA0003548439580000584
相似的合成方法(A.Boullilot,WO 2011/054846Al)适合于从已知起始材料(4-氯-3-硝基-6,7-二甲氧基喹啉，根据文献程序制成，Fuchss,Thomas等人,PCT国际申请2012028233)提供标题类似物(通用程序2、3和4)。
1H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉的制备(通用程序5)
Figure BDA0003548439580000585
相似的合成方法(A Gopalsamy等人,Journal of Medicinal Chemistry 2007,50,5547-5549)适合于从4-氯-6,7-二甲氧基喹啉-3-甲醛提供标题类似物。
1H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉的制备(通用程序6)
Figure BDA0003548439580000591
相似的合成方法(由A.Jeffrey S.等人,PCT国际申请2014152029)适合于从3,4-二甲氧基苯胺提供标题类似物。
实施例3
4-((7,8-二甲氧基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯磺酰胺(2)
Figure BDA0003548439580000592
相似的合成方法(W,Huang等人,Eur.J.Org.Chem.2018,1572-1580)适合于从已知起始材料(4-氯-6,7-二甲氧基喹啉-3-胺，根据文献程序制成，Fuchss,Thomas等人,PCT国际申请2012028233)提供标题类似物2。LCMS(ESI)[M+H]+＝428；1H NMR(400MHz,DMSO)δLCMS[M+H]+＝429；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.62(d,J＝4.03Hz,6H)3.86-3.93(m,3H)5.76(s,2H)7.04(s,1H)7.33(s,2H)7.41(s,1H)7.50(d,J＝8.44Hz,2H)7.78-7.81(m,2H)8.95(br s,1H)。
实施例4
(R)-4-(1-(7,8-二甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基)苯磺酰胺(3a)和(S)-4-(1-(7,8-二甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基)苯磺酰胺(3b)
根据通用程序2从已知化合物(R)-4-(1-氨基乙基)苯磺酰胺和(S)-4-(1-氨基乙基)苯磺酰胺(Canales等人,PCT国际申请2010002998)制备(R)-4-(1-(7,8-二甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基)苯磺酰胺(3a)和(S)-4-(1-(7,8-二甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基)苯磺酰胺(3b)。
实施例5
4-((7,8-二甲氧基-2-氧代噁唑并[5,4-c]喹啉-1(2H)-基)甲基)苯磺酰胺(4)
根据通用程序6制备4-((7,8-二甲氧基-2-氧代噁唑并[5,4-c]喹啉-1(2H)-基)甲基)苯磺酰胺。
实施例6
6-((7,8-二甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(5)
根据通用程序2从已知化合物6-(氨基甲基)吡啶-3-磺酰胺(J.Bakonyi等人,美国专利申请公开20150291607)制备6-((7,8-二甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺。
实施例7
5-((7,8-二甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)吡啶-2-磺酰胺(6)
根据通用程序2从已知化合物5-(氨基甲基)吡啶-2-磺酰胺(A.Macleod等人,PCT国际申请2009024585)制备5-((7,8-二甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)吡啶-2-磺酰胺。
实施例8
3-((7,8-二甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯磺酰胺(7)
根据通用程序2从3-(氨基甲基)苯磺酰胺制备3-((7,8-二甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1基)甲基)-苯磺酰胺。
实施例9
(R)-4-(1-(7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基)苯-磺酰胺(8)
以与化合物1相似的方式制备(R)-4-(1-(7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基)苯-磺酰胺。LCMS(ESI)[M+H]+＝399；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.98(br d,J＝6.97Hz,4H)3.85(s,3H)6.28(q,J＝7.21Hz,1H)7.01(br s,1H)7.33-7.39(m,3H)7.54(d,J＝8.07Hz,2H)7.78-7.83(m,2H)8.66(s,1H)11.62(br s,1H)。
实施例10
4-((7,8-二甲氧基-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯磺酰胺(9)
根据通用程序3使用原乙酸三乙酯制备4-((7,8-二甲氧基-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯磺酰胺。
实施例11
5-((7,8-二甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)吡啶-2-磺酰胺(10)
根据通用程序3制备5-((7,8-二甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)吡啶-2-磺酰胺。LCMS(ESI)[M+H]+＝400；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.70-3.76(m,4H)3.94(s,3H)6.31(s,2H)7.25(s,1H)7.47(s,2H)7.61(s,1H)7.72(dd,J＝8.44,2.20Hz,1H)7.87(d,J＝8.07Hz,1H)8.71(d,J＝1.83Hz,1H)8.84(s,1H)9.53(br s,1H)。
实施例12
(R)-4-(1-(7,8-二甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基)苯磺酰胺(11a)和(S)-4-(1-(7,8-二甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基)苯磺酰胺(11b)
根据通用程序3制备(R)-4-(1-(7,8-二甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基)苯磺酰胺(11a)和(S)-4-(1-(7,8-二甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基)苯磺酰胺(11b)。11a:LCMS(ESI)[M+H]+＝413；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.15(d,J＝6.60Hz,3H)3.77-3.84(m,4H)3.90-3.97(m,4H)6.73-6.81(m,1H)7.34(s,2H)7.40(br d,J＝8.44Hz,3H)7.64(br s,1H)7.79(d,J＝8.80Hz,2H)9.16(br s,1H)9.67(br s,1H)。11b:LCMS(ESI)[M+H]+＝413。
实施例13
6-((7,8-二甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(12)
根据通用程序3制备6-((7,8-二甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(12)。LCMS[M+H]+＝400；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(s,1H)2.09(s,1H)3.77(s,3H)3.94(s,3H)6.33(s,2H)7.39(s,1H)7.58(s,3H)8.21(dd,J＝8.44,2.20Hz,1H)8.80(br s,1H)8.84(d,J＝1.83Hz,1H)。
实施例14
4-((7,8-二甲氧基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯磺酰胺(13)
根据通用程序4制备化合物13。LCMS[M+H]+＝400；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm3.78(s,3H)3.93(s,3H)6.56(s,2H)7.33(d,J＝12.10Hz,3H)7.37(d,J＝8.80Hz,2H)7.64(s,1H)7.80(d,J＝8.44Hz,2H)9.43(s,1H)11.69(s,1H)。
实施例15
根据通用程序4制备化合物14a、14b、15和16。
实施例16
根据通用程序5制备化合物17、18、19a、19b、20和21。
实施例17
4-((7,8-二甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-氟苯磺酰胺(22)
根据通用程序2从4-(氨基甲基)-2-氟苯磺酰胺(根据S.Yamamoto等人,PCT国际申请2018030550制备)制备4-((7,8-二甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-氟苯磺酰胺(22)。
实施例18
3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺、3-(氨基甲基)吡咯烷-1-磺酰胺和4-(氨基甲基)哌啶-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0003548439580000611
步骤1.将Boc二胺(0.8mmol，1当量)溶解于DCM(4.4mL，0.2M)中，随后添加(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4H)-基)磺酰基)酰胺(262mg，1当量)。将混合物在室温下搅拌18h。完成后，将混合物在真空中浓缩。将粗品使用Hex/THF(100％/0％至60％/40％)通过FCC纯化得到产物。
步骤2.将上述产物(1当量)溶解于DCM(5mL，0.1M)中，然后冷却至0℃。将TFA(5mL，0.1M)添加至混合物中然后去除冷水浴。将混合物在室温下搅拌2h。完成后，将混合物在真空中浓缩并且通过NaHCO3中和并且用DCM萃取。将粗品不经进一步纯化用于下一步骤。
实施例19
4-((7,8-二甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)哌啶-1-磺酰胺(32)
根据通用程序3从中间体4-(氨基甲基)哌啶-1-磺酰胺制备4-((7,8-二甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)哌啶-1-磺酰胺。LCMS(ESI)[M+H]+＝406；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.22-1.28(m,2H)1.41-1.50(m,2H)1.65(br d,J＝11.37Hz,2H)2.01-2.10(m,1H)2.41-2.48(m,2H)3.40-3.52(m,6H)3.99(s,3H)4.01-4.07(m,3H)4.72(brd,J＝6.97Hz,2H)6.63-6.69(m,2H)7.60(s,1H)7.66(s,1H)8.53(br s,1H)。
实施例20
根据通用程序2-6从上述中间体制备化合物23-31。
实施例21
4-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,6]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(33)。
Figure BDA0003548439580000621
从4-氯-7-甲氧基-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯以与制备化合物1相似的方式制备4-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,6]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺。
实施例22
4-((8-氰基-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯磺酰胺(34)
从4-氯-6-氰基-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯以与制备化合物1相似的方式制备4-((8-氰基-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯磺酰胺。
实施例23
4-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-苯磺酰胺(35)
根据通用程序2制备4-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-苯磺酰胺。LCMS(ESI)[M+H]+＝385；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.85(s,3H)5.59(s,2H)7.10(dd,J＝9.35,2.75Hz,1H)7.31(s,2H)7.37(d,J＝2.57Hz,1H)7.42(d,J＝8.80Hz,2H)7.77(d,J＝7.91Hz,2H)7.82(d,J＝9.54Hz,1H)8.66(s,1H)11.63(s,1H)。
实施例24
4-((8-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯磺酰胺(36)
根据通用程序3制备4-((8-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)[M+H]+＝369；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.71(s,4H)6.20(s,2H)7.28(d,J＝2.57Hz,1H)7.32-7.38(m,5H)7.79(d,J＝7.76Hz,2H)8.08(d,J＝9.17Hz,1H)8.75(s,1H)9.33(br s,1H)。
实施例25
3-((7,8-二甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯磺酰胺(37)
根据通用程序3制备3-((7,8-二甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)[M+H]+＝399；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.83-0.90(m,3H)0.99-1.09(m,2H)1.15(d,J＝5.87Hz,3H)1.18-1.23(m,5H)1.23-1.36(m,4H)1.39-1.50(m,2H)1.79(dd,J＝13.94,2.93Hz,1H)3.38-3.44(m,19H)3.44-3.56(m,7H)3.69-3.74(m,3H)3.89-3.94(m,3H)6.20(s,2H)7.28(s,1H)7.35(d,J＝8.07Hz,1H)7.38(s,2H)7.54-7.59(m,2H)7.74(s,1H)7.77(d,J＝7.70Hz,1H)。
实施例26
4-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯-磺酰胺(38)
Figure BDA0003548439580000631
步骤1.将6-甲氧基吡啶-2-胺(9.8g，78.9mmol，1.1当量)溶解于乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(15.5g，71.8mmol，1当量)中。在真空下将混合物加热至95℃持续1h。完成后，将混合物冷却至45℃并且添加己烷。将混合物通过干冰进一步冷却以诱导沉淀。将所得的沉淀物过滤并且干燥(14.8g，70％)。将粗产物不经进一步纯化使用。
步骤2.在260℃下将2-(((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(14.8g，50.3mmol)添加至二苯醚(125mL，0.4M)的溶液中。添加后，将混合物在回流下加热另外的45min。完成后，将混合物冷却至85℃并且添加己烷。一旦冷却至室温，将固体过滤并且通过FCC纯化得到产物。
步骤3.将4-羟基-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(130mg，0.52mmol，1当量)溶解于DCM(2.6mL，0.2M)中随后添加草酰氯(53μL，0.63mmol，1.2当量)和DMF(1滴)。将混合物加热至回流持续5min。完成后，将混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。将粗品无需进一步纯化使用。
步骤4.将4-氯-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(0.26mmol，1当量)和4-(氨基甲基)苯磺酰胺HCl(75mg，0.34mmol，1.3当量)溶解于DMF(2.6mL，0.1M)中，然后添加DIEA(226μL，1.3mmol，5当量)。将混合物加热至60℃。完成后，将混合物冷却至室温，然后添加至水中。将所得的沉淀物过滤并且干燥(21mg，19％)。
步骤5.将7-甲氧基-4-((4-氨磺酰基苄基)氨基)-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(21mg，0.05mmol，1当量)溶解于THF/MeOH(1mL/0.3mL)中，然后冷却至0℃。将LiOH水溶液(1M，0.5mmol，10当量)添加至混合物中。将所得的混合物加热至50℃。完成后，将混合物冷却至室温并且用水稀释。将水层用EtOAc洗涤，然后将水层用2N HCl酸化至pH 4。将所得的沉淀物过滤并且干燥(14mg，74％)。
步骤6.将7-甲氧基-4-((4-氨磺酰基苄基)氨基)-1,8-萘啶-3-甲酸(14mg，0.04mmol，1当量)溶解于DMF(2mL)中，随后添加DPPA(9.3μL，0.043mmol，1.2当量)。将所得的混合物加热至110℃。完成后，将混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。将粗品通过FCC纯化得到产物(8.8mg，44％)。LCMS[M+H]+＝386；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 4.00(s,3H)5.63(s,2H)7.00-7.06(m,1H)7.06-7.11(m,1H)7.13-7.18(m,1H)7.25-7.31(m,1H)7.34(s,2H)7.43(d,J＝8.44Hz,2H)7.77(d,J＝8.44Hz,2H)8.29(br d,J＝9.35Hz,1H)8.74(s,1H)。
实施例27
5-氯-2-甲氧基-6-硝基-1,8-萘啶(中间体B)的合成：
Figure BDA0003548439580000641
步骤1.将麦氏酸(Meldrum’s acid)(13.36g，92.6mmol)和原甲酸三乙酯(35.8g，3.0当量)的混合物在92℃下加热90min，然后在70℃下经5min分批添加6-甲氧基吡啶-2-胺(10g，80.6mmol)。然后将反应混合物搅拌20min，冷却并且过滤以得到呈灰色固体的5-(((6-甲氧基吡啶-2-基)亚氨基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(19.27g，75％)。
步骤2.在260℃下将上述固体(19.2g，69mmol)分批添加至加热的二苯醚(30mL)，然后在260℃下将混合物搅拌40min，然后冷却至室温。添加己烷(100mL)，并且将固体过滤，用己烷洗涤并且干燥(11.25g，93％)。
步骤3.将在CH3CH2CO2H(35mL)中的上述固体(1.0g，5.7mmol)逐滴用发烟HNO3(0.59mL)处理并且然后搅拌2h。将所得的固体过滤，洗涤并且干燥(725mg，58％)。
步骤4.将在DCM(20mL)中的上述固体(725mg，3.3mmol)用SOCl2(0.60mL)处理，然后用2滴DMF处理。6h后，将反应混合物浓缩并且通过combiflash(DCM/EtOAc)纯化以得到白色固体(578mg，74％)。
实施例28
4-((7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(39)
Figure BDA0003548439580000651
步骤1.将中间体B(90mg，0.38mmol)、4-(氨基甲基)苯磺酰胺HCl盐(100mg，1.2当量)、hunig碱(0.33mL，5.0当量)和MeCN(4mL)加热至80℃持续4h。冷却至室温后，将反应混合物浓缩并且用水(5mL)处理。将所得的固体过滤，用水洗涤并且干燥(107mg，73％)。LCMS[M+H]+＝390。
步骤2.将在MeOH(5mL)和EtOAc(5mL)中的上述固体(107mg，0.28mmol)加热至65℃并且然后添加Pd/C(10％，10mg)。将反应混合物在H2气球下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物过滤，浓缩并且通过combiflash(DCM/MeOH)纯化以得到黄色固体(49mg，49％)。LCMS[M+H]+＝360。
步骤3.将上述固体(49mg，0.17mmol)添加至DMF(1.1mL)和原甲酸三乙酯(2.2mL)的混合物中并且然后加热至120℃持续8h。冷却至室温后，将反应混合物浓缩并且通过combiflash(DCM/MeOH)纯化以得到黄色固体(41mg，65％)。LCMS[M+H]+＝370；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.98(s,3H)6.08(s,2H)7.18(d,J＝9.00Hz,1H)7.24(d,J＝8.39Hz,2H)7.28(s,2H)7.69(d,J＝8.39Hz,2H)8.44(d,J＝9.16Hz,1H)8.76(s,1H)9.51(s,1H)。
实施例29
6-((7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(40)
从中间体B和6-(氨基甲基)吡啶-3-磺酰胺HCl盐以与制备化合物39相似的方式制备6-((7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺。LCMS[M+H]+＝371；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 4.02-4.09(m,3H)6.27(s,2H)7.26(m,J＝9.16Hz,1H)7.59(s,2H)7.64(d,J＝8.24Hz,1H)8.20(dd,J＝8.32,2.36Hz,1H)8.58(m,J＝9.00Hz,1H)8.75(d,J＝2.14Hz,1H)8.81(s,1H)9.57(s,1H)。
实施例30
5-((7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)吡啶-2-磺酰胺(41)
从中间体B和5-(氨基甲基)吡啶-2-磺酰胺HCl盐以与制备化合物39相似的方式制备5-((7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)吡啶-2-磺酰胺。LCMS[M+H]+＝371；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.99(s,4H)6.15(s,2H)7.21(d,J＝9.16Hz,1H)7.40(s,2H)7.60(dd,J＝8.16,2.21Hz,1H)7.76(d,J＝8.09Hz,1H)8.54(d,J＝9.16Hz,1H)8.61(d,J＝1.83Hz,1H)8.77(s,1H)9.52(s,1H)。
实施例31
4-((8,9-二甲氧基吡唑并[1,5-c]喹唑啉-1-基)甲基)苯磺酰胺(42)
Figure BDA0003548439580000661
通过还原试剂(如LiBH4)将8,9-二甲氧基吡唑并[1,5-c]喹唑啉-1-甲酸乙酯(根据通过Feng,H.,RSC Adv.,2016,6,95774已知的程序制备)转化为相应的醇。通过将醇用PBr3处理制备溴类似物。在钯催化剂下与(4-氨磺酰基苯基)硼酸偶联提供4-((8,9-二甲氧基吡唑并[1,5-c]喹唑啉-1-基)甲基)苯磺酰胺(42)。
实施例32
(R)-6-(1-(7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)乙基)吡啶-3-磺酰胺(43)
从中间体B和(R)-6-(1-(-氨基乙基)吡啶-3-磺酰胺HCl盐以与制备化合物39相似的方式制备(R)-6-(1-(7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)乙基)吡啶-3-磺酰胺。LCMS[M+H]+＝385；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:2.08(d,J＝6.97Hz,3H)3.99(s,4H)6.67(q,J＝6.91Hz,1H)7.24(d,J＝9.17Hz,1H)7.51(s,2H)7.68(d,J＝8.25Hz,1H)8.13(dd,J＝8.25,2.38Hz,1H)8.68(br d,J＝8.80Hz,1H)8.74(d,J＝2.38Hz,1H)9.02(s,1H)9.55(s,1H)。
实施例33
4-((7,8-二甲氧基-2λ2,10λ4-[1,2,4]***并[4,3-a]喹喔啉-1-基)甲基)苯磺酰胺(44)
Figure BDA0003548439580000671
步骤1.将2-氯-6,7-二甲氧基喹喔啉(0.28g，1.24mmol，1当量)溶解于试剂醇(6.2mL，0.2M)中，随后添加一水合肼(6.2mL，0.2M)。将混合物加热至80℃持续2h。完成后，将混合物冷却至室温然后添加至水中。将所得的沉淀物过滤并且干燥(206mg，75％)。
步骤2.将2-肼基-6,7-二甲氧基喹喔啉(50mg，0.22mmol，1当量)和2-(4-溴苯基)乙醛(53mg，0.264mmol，1.2当量)溶解于试剂醇(2.2mL，0.1M)中。将混合物加热至回流持续1h。完成后，将混合物冷却至室温，然后添加至水中。将所得的沉淀物过滤并且干燥(88mg，99％)。
步骤3.将2-(2-(2-(4-溴苯基)亚乙基)肼基)-6,7-二甲氧基喹喔啉(88mg，0.22mmol，1当量)溶解于DCM(4.4mL，0.05M)中，随后添加二乙酸碘苯(78mg，0.24mmol，1.1当量)。将混合物在室温下搅拌3h。完成后，将混合物在真空中浓缩。将所得的油状物与己烷一起研磨，然后不经进一步纯化使用。
步骤4.将1-(4-溴苄基)-7,8-二甲氧基-2λ2,10λ4-[1,2,4]***并[4,3-a]喹喔啉(0.22mmol，1当量)、Pd(dba)2(13mg，0.022mmol，0.1当量)和XantPhos(13mg，0.022mmol，0.1当量)溶解于二噁烷中，然后添加DIEA(153μL，0.44mmol，2当量)。将混合物用氮气吹扫1min，随后添加苄基硫醇(28μL，0.24mmol，1.1当量)。将混合物加热至100℃持续4h。完成后，将混合物冷却至室温并且添加至水中。将水层用EtOAc(3x2mL)萃取。将合并的有机层干燥并且在真空中浓缩。将粗品通过FCC纯化得到产物(97mg，99％)。
步骤5.将1-(4-(苄基硫代)苄基)-7,8-二甲氧基-2λ2,10λ4-[1,2,4]***并[4,3-a]喹喔啉(97mg，0.22mmol，1当量)溶解于MeCN(2.27mL，0.1M)中，随后添加AcOH(86μL，2.57M)和水(56μL，3.9M)。将混合物冷却至0℃，随后添加1,3-二氯-5,5-二甲基海因(52mg，0.264mmol，1.2当量)。将混合物在0℃下搅拌。完成后，将混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3碱化。将水层用EtOAc(2x2mL)萃取。将合并的有机层冷却至0℃，随后添加NH4OH(2mL)。将混合物在0℃下搅拌1h。完成后，将混合物用2N HCl酸化至pH 2。分离各层并且将水溶液用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥并且在真空中浓缩。将粗品与Et2O一起研磨以产出产物44(18mg，20％)。LCMS[M+H]+＝400；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.70(s,3H)3.90(s,3H)5.17(s,2H)7.32(d,J＝7.15Hz,3H)7.39(d,J＝8.44Hz,2H)7.59(s,1H)7.76-7.79(m,2H)9.25(s,1H)。
实施例34
4-((7-甲氧基-2λ2,10λ4-咪唑并[3,4-a]喹喔啉-1-基)甲基)苯磺酰胺(45)
Figure BDA0003548439580000681
通过乙二胺的处理将2-(4-溴苯基)乙腈转化为2-(4-溴苄基)-1H-咪唑。使此材料与1-氟-4-甲氧基-2-硝基苯反应并且然后将所得的产物环化以得到1-(4-溴苄基)-7-甲氧基-2λ2,10λ4-咪唑并[3,4-a]喹喔啉。将与44相似的转化用于将溴转化为磺酰胺。
实施例35
4-((7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯基硫酰胺(46)
Figure BDA0003548439580000682
从中间体B和4-(氨基甲基)苯胺HCl盐以与制备化合物39相似的方式制备4-((7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯胺。将4-((7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯胺(41mg，0.13mmol)溶解于MeCN(2mL)中并且然后用4-硝基苯基氨基磺酸酯(44mg，1.5当量)处理，随后用hunig碱(0.046mL，2.0当量)处理。在室温下过夜后，将反应混合物进行后处理并且通过反相HPLC(MeCN/H2O/0.1％TFA)纯化以得到白色固体(1.5mg)。LCMS[M+H]+＝385。
实施例36
4-((7-甲氧基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(47)
Figure BDA0003548439580000691
将在甲苯(1mL)和吡啶(1mL)中的4-(((3-氨基-7-甲氧基-1,8-萘啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺(18mg，0.05mmol)用三氟乙酸酐(0.0081mL，1.15当量)处理并且然后加热至140℃过夜。将反应混合物浓缩并且通过反相HPLC(MeCN/H2O/0.1％TFA)纯化以得到白色固体(5.5mg)。LCMS[M+H]+＝438；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm3.99-4.05(m,3H)4.46(d,J＝5.80Hz,1H)6.18(s,2H)7.13(d,J＝9.00Hz,1H)7.27(d,J＝8.39Hz,2H)7.32-7.36(m,3H)7.76(d,J＝8.39Hz,2H)8.36(d,J＝9.16Hz,1H)9.50(s,1H)。
实施例37
4-((7-甲氧基-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯-磺酰胺(48)
Figure BDA0003548439580000692
从4-(((3-氨基-7-甲氧基-1,8-萘啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺和原乙酸三乙酯以与制备化合物39相似的方式制备4-((7-甲氧基-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯-磺酰胺。LCMS[M+H]+＝384；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.66-2.72(m,3H)4.06(s,3H)6.10(s,2H)7.26(br d,J＝8.24Hz,3H)7.36(s,2H)7.77(br d,J＝7.42Hz,2H)8.55(br d,J＝8.70Hz,1H)9.50(br s,1H)。
实施例38
4-((7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(49)
Figure BDA0003548439580000701
从5-甲氧基吡啶-3-胺以与制备中间体B相似的方式制备4-氯-7-甲氧基-3-硝基-1,5-萘啶；然后从4-氯-7-甲氧基-3-硝基-1,5-萘啶和4-(氨基甲基)苯磺酰胺以与制备化合物39相似的方式制备4-((7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(49)。LCMS[M+H]+＝371；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.97-4.00(m,3H)6.19(s,2H)7.28(s,2H)7.49(m,J＝8.25Hz,2H)7.74(m,J＝8.25Hz,2H)7.97(d,J＝2.75Hz,1H)8.65(s,1H)8.75(d,J＝2.75Hz,1H)9.29(s,1H)。
实施例39
4-((7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,6]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(50)
Figure BDA0003548439580000702
从已知化合物8-溴-7-甲氧基-1,6-萘啶-4-醇(Morgentin,Remy等人,Tetrahedron,2008,64,2772-2782)以与制备化合物39相似的方式制备4-((7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,6]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺。LCMS[M+H]+＝371；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.94(s,3H)6.16(s,2H)7.30-7.37(m,5H)7.79(d,J＝8.39Hz,2H)8.66(s,1H)9.10-9.17(m,1H)9.43(s,1H)。
实施例40
4-(7,8-二甲氧基-[1,2,4]***并[4,3-a]喹喔啉-1-基)苄基硫酰胺(51)
Figure BDA0003548439580000711
步骤1.将2-肼基-6,7-二甲氧基喹喔啉(50mg，0.22mmol，1当量)和(4-甲酰基苄基)氨基甲酸叔丁酯(57mg，0.24mmol，1.1当量)溶解于试剂醇(2.2mL，0.1M)中。将混合物加热至回流持续1h。完成后，将混合物冷却至室温，然后添加至水中。将所得的沉淀物过滤并且干燥(96mg，99％)。
步骤2.将(4-((2-(6,7-二甲氧基喹喔啉-2-基)亚肼基)甲基)-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(96mg，0.22mmol，1当量)溶解于DCM(4.4mL，0.05M)中，随后添加二乙酸碘苯(78mg，0.24mmol，1.1当量)。将混合物在室温下搅拌3h。完成后，将混合物在真空中浓缩。将所得的油状物与己烷一起研磨，然后不经进一步纯化使用。
步骤3.将(4-(7,8-二甲氧基-[1,2,4]***并[4,3-a]喹喔啉-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(96mg，0.22mmol，1当量)溶解于DCM(0.55mL，0.4M)中然后冷却至0℃。将TFA(0.55mL，0.4M)添加至混合物中。将混合物温热至室温并且搅拌1h。完成后，将混合物在真空中浓缩。将粗品溶解于DCM/DMF(1:1，8mL)中，随后添加Et3N(276μL，1.98mmol，9当量)和氨磺酰化试剂(73mg，0.242mmol，1.1当量)。将混合物加热至60℃持续1h。完成后，将混合物在真空中浓缩。将粗品推过二氧化硅塞，然后不经进一步纯化使用。
步骤4.将(N-(4-(7,8-二甲氧基-[1,2,4]***并[4,3-a]喹喔啉-1-基)苄基)氨磺酰基)-氨基甲酸叔丁酯(0.22mmol，1当量)溶解于DCM(1mL)中然后冷却至0℃。将TFA(1mL)添加至混合物中。将混合物温热至室温并且搅拌0.5h。完成后，将混合物在真空中浓缩。将粗品通过FCC纯化得到产物(11mg，10％)。LCMS[M+H]+＝415；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm3.38-3.40(m,3H)3.91(s,3H)4.25(d,J＝6.24Hz,2H)6.71(s,2H)6.86(s,1H)7.28(br t,J＝6.42Hz,1H)7.61(s,1H)7.68(m,J＝8.07Hz,2H)7.77(m,J＝8.07Hz,2H)9.31(s,1H)。
实施例41
3-((7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(52)
从中间体B和3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺以与制备化合物39相似的方式制备3-((7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺。LCMS[M+H]+＝349；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.08-3.17(m,2H)3.59(br dd,J＝8.34,5.59Hz,8H)3.78-3.84(m,3H)4.12(s,3H)4.97(d,J＝7.34Hz,2H)6.90(s,2H)7.43(d,J＝8.99Hz,1H)8.83(s,1H)8.95(d,J＝9.17Hz,1H)9.60(s,1H)。
实施例42
7-(7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-磺酰胺(53)
从中间体B和7-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-磺酰胺以与制备化合物39相似的方式制备7-(7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-磺酰胺。LCMS[M+H]+＝411；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.10(br s,2H)4.06(s,3H)4.31(brs,2H)7.01(s,2H)7.19(d,J＝8.99Hz,1H)7.51-7.56(m,1H)7.56-7.59(m,1H)7.65(s,1H)7.78(d,J＝9.17Hz,1H)8.72(s,1H)9.58(s,1H)。
实施例43
(R)-4-(1-(7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)乙基)苯磺酰胺(54)
从中间体B和(R)-4-(1-氨基乙基)苯磺酰胺以与制备化合物39相似的方式制备(R)-4-(1-(7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)乙基)苯磺酰胺。LCMS[M+H]+＝384；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.12(d,J＝6.97Hz,3H)4.05(s,3H)6.64(q,J＝6.91Hz,1H)7.28(d,J＝9.17Hz,1H)7.34(s,2H)7.40(d,J＝8.44Hz,2H)7.75-7.79(m,2H)8.65(d,J＝9.17Hz,1H)9.07(s,1H)9.62(s,1H)。
实施例44
(4-((7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯基)硼酸(55)
Figure BDA0003548439580000721
从中间体B和4-溴苄基胺以与制备化合物39相似的方式制备1-(4-溴苄基)-7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶。将在二噁烷/DMF(0.5/0.5mL)的混合物中的1-(4-溴苄基)-7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶(10mg，0.027mmol)用双(频哪醇合)二硼(10mg，1.5当量)、Pd(dppf)2Cl2(2.2mg，10％)和KOAc(8mg，3.0当量)处理并且将反应混合物用N2吹扫2min并且然后加热至100℃持续2h。冷却至室温后，将反应混合物用NaIO4(17mg，3.0当量)、NH4OAc(6mg，3.0当量)和水(1mL)处理1h。后处理并且将残余物通过反相HPLC(MeCN/H2O/0.1％TFA)纯化以得到白色固体的(4-((7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯基)硼酸。LCMS[M+H]+＝335。
实施例45
4-(8,9-二甲氧基吡唑并[1,5-c]喹唑啉-1-羰基)哌嗪-1-磺酰胺(58)
Figure BDA0003548439580000722
通过用在THF中的LiOH溶液皂化将8,9-二甲氧基吡唑并[1,5-c]喹唑啉-1-甲酸乙酯(根据通过Feng,H.,RSC Adv.,2016,6,95774已知的程序制备)转化为相应的酸。在HATU的情况下与哌嗪-1-磺酰胺的偶联提供4-(8,9-二甲氧基吡唑并[1,5-c]喹唑啉-1-羰基)哌嗪-1-磺酰胺(58)。
实施例46
4-(7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,6]萘啶-1-基)苄基硫酰胺(59)
以与化合物43的制备相似的方式制备4-(7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,6]萘啶-1-基)苄基硫酰胺(59)。
实施例47
中间体的合成：
4-溴-2-(三氟甲基)苯磺酰胺
Figure BDA0003548439580000731
将4-溴-2-(三氟甲基)苯磺酰氯(2.5g，7.73mmol，1当量)溶解于THF(40mL，0.2M)中并且在-20℃下逐滴添加至NH4OH的搅拌溶液中，在添加期间保持内部温度低于-10℃。添加后，将反应混合物在-10℃下搅拌另外的10min。完成后，在0℃下将混合物倒入2M HCl(250mL)和EtOAc(100mL)中。分离各层并且将水层用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩产出产物(2.3g，98％)。
以与4-溴-2(三氟甲基)-苯磺酰胺相同的方式制备以下中间体：
4-溴-2,3-二氟苯磺酰胺
4-溴-3,5-二氟苯磺酰胺
4-溴-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
4-溴-3-(三氟甲基)苯磺酰胺
4-(氨基甲基)-2,6-二氟苯磺酰胺HCl
Figure BDA0003548439580000732
步骤1.在0℃下向含有水(45mL，2.3M)的烧瓶中逐滴添加亚硫酰氯(7.5mL，103.2mmol，4.3当量)。将反应混合物在22℃下搅拌18h。在0℃下将4-溴-2,6-二氟苯胺(5g，24mmol，1当量)添加浓HCl(24mL，1M)并且将所得的混合物加热至50℃持续1h，然后冷却至-5℃(内部温度)。将NaNO2(1.77g，25.7mmol，1.07当量)溶解于水(7mL)中的溶液添加至反应混合物中。添加期间，将内部温度保持低于0℃。添加后，在-5℃下将混合物搅拌另外的10min。将水性亚硫酰氯混合物冷却至-5℃(内部温度)并且添加CuCl(24mg，0.24mmol，0.01当量)。将新鲜形成的重氮混合物缓慢添加至水性亚硫酰氯混合物中同时保持内部温度低于0℃。添加后，将混合物在-5℃下搅拌另外的20min。将所得的沉淀物过滤并且溶解于THF(100mL)中。在-10℃(内部温度)下，将在THF中的磺酰氯缓慢添加至NH4OH(82mL)的搅拌混合物中。添加期间，将内部温度保持低于-5℃。添加后，将混合物倒入2M HCl(600mL)中。在pH 2下，将水层用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩产出产物(5.34g，82％)。
步骤2.将4-溴-2,6-二氟苯磺酰胺(2g，7.35mmol，1当量)、Zn(CN)2(518mg，4.41mmol，0.6当量)和Pd(PPh3)4(424mg，0.37mmol，0.05当量)悬浮于DMF(37mL，0.2M)中。将混合物用氮气吹扫1min并且加热至100℃持续5h。完成后，将混合物冷却至22℃并且倒入水中。将所得的配体沉淀物过滤。将滤液用2M HCl酸化至pH 2并且用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩产出产物(1.4g，88％)。步骤3.将4-氰基-2,6-二氟苯磺酰胺(844mg，3.87mmol，1当量)溶解于MeOH(39mL，0.1M)中，然后在氮气气氛下添加至含有10％Pd/C(844mg)的烧瓶中。添加浓HCl(355μL，4.3mmol，1.1当量)并且将混合物用氢气吹扫(3个循环)。将反应混合物在22℃下搅拌1h。完成后，将混合物经硅藻土垫过滤。将滤液浓缩。将残余物与EtOAc一起研磨数次产出产物(903mg，90％)。LCMS[M+H]+＝223。
以与4-(氨基甲基)-2,6-二氟苯磺酰胺HCl相同的方式制备以下中间体：
4-(氨基甲基)-2,5-二氟苯磺酰胺HCl
4-(氨基甲基)-2,3-二氟苯磺酰胺HCl
4-(氨基甲基)-3,5-二氟苯磺酰胺HCl
4-(氨基甲基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺HCl
4-(氨基甲基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺HCl
4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺HCl
(4-溴-2,6-二氟苯基)甲胺
Figure BDA0003548439580000741
步骤1.在22℃下向4-溴-2,6-二氟-苯甲醛(2.5g，11.31mmol，1当量)在乙醇(40mL)中的混合物中一次性添加盐酸羟胺(1.10g，15.84mmol，1.40当量)和乙酸钾(1.30g，13.24mmol，1.17当量)持续1h。完成后，在0℃下将水(40mL)添加至反应混合物中并且搅拌1h。将所得的沉淀物过滤并且通过冷1:1EtOH/水洗涤产出产物(2.5g，94％)。
步骤2.将(E)-4-溴-2,6-二氟-苯甲醛肟(2.5g，10.59mmol，1当量)溶解于AcOH(60mL)中。在65℃下一次性添加Zn(5.54g，84.74mmol，8当量)。将混合物在65℃下搅拌2h。完成后，将反应混合物过滤并且将滤液浓缩。将残余物溶解于水(50ml)中并且用二***(3x50mL)洗涤。将合并的有机层用水(2x50mL，具有2滴AcOH)反萃取，将两个水层合并，通过NaHCO3中和。将碱性水层用EtOAc(3x50mL)萃取。将EtOAc层合并并且经Na2SO4干燥。浓缩后，将不经进一步纯化获得产物(1.46g，62％)。LCMS[M+H]+＝222。
步骤3.按照(4-溴-2,6-二氟苯基)-甲胺的程序制备产物。LCMS[M+H]+＝240。
(R)-6-(1-氨基乙基)吡啶-3-磺酰胺HCl
Figure BDA0003548439580000742
步骤1.将6-氰基吡啶-3-磺酰胺(1.4g，7.65mmol，1当量)溶解于THF(60mL)中，然后冷却至0℃。将MeMgCl(3.0M，7.6mL，22.95mmol，3当量)添加至反应混合物中。添加后，将混合物在22℃下搅拌2h。完成后，将混合物用饱和NH4Cl淬灭。分离各层并且将水溶液用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将粗品通过FCC纯化，得到产物(1.14g，76％)。
步骤2.将6-乙酰基吡啶-3-磺酰胺(1.14g，5.69mmol，1当量)溶解于THF(14mL，0.4M)中，随后添加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(828mg，6.83mmol，1.2当量)。将Ti(OEt)4(1.72mL，11.38mmol，2当量)添加至混合物中并且将混合物加热至回流持续18h。完成后，将混合物冷却至0℃并且用水淬灭。添加EtOAc并且分离各层。将水层用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将粗品使用DCM/THF梯度通过FCC纯化产出产物(0.97g，56％)。
步骤3.将(E)-6-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)吡啶-3-磺酰胺(0.97g，3.2mmol，1当量)溶解于THF(11mL，0.3M)中，然后冷却至0℃。将9-BBN(0.5M，8.3mL，4.2mmol，1.3当量)添加至混合物中。将混合物在0℃下搅拌2h。完成后，将混合物用MeOH(11mL)淬灭并且添加在EtOH中的HCl(1.25M，11mL)。将混合物在0℃下搅拌另外的30min，然后浓缩。将所得的残余物与EtOAc一起研磨数次产出产物(613mg，81％)。LCMS[M+H]+＝202。
以与化合物39的制备相似的方式从胺中间体制备化合物60-69和129。
实施例48
制备16mg(R)-6-(1-(7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)乙基)吡啶-3-磺酰胺(60)。LCMS[M+H]+＝385；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.08(d,J＝6.97Hz,3H)3.99(s,4H)6.67(q,J＝6.91Hz,1H)7.24(d,J＝9.17Hz,1H)7.51(s,2H)7.68(d,J＝8.25Hz,1H)8.13(dd,J＝8.25,2.38Hz,1H)8.68(br d,J＝8.80Hz,1H)8.74(d,J＝2.38Hz,1H)9.02(s,1H)9.55(s,1H)。
实施例49
制备15mg 2-氟-4-((7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯-磺酰胺(61)。LCMS[M+H]+＝388。
实施例50
制备24.2mg 3-氟-4-((7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯-磺酰胺(62)。LCMS[M+H]+＝388。
实施例51
制备0.5mg 2-氰基-6-((7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(63)。LCMS[M+H]+＝396；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.08(s,6H)2.02(s,1H)3.98(s,3H)6.22(s,2H)7.16(br d,J＝9.17Hz,1H)7.60-7.75(m,1H)8.44(d,J＝8.07Hz,1H)8.54(br d,J＝8.99Hz,2H)8.73(br s,1H)9.04(br s,1H)9.39-9.51(m,1H)。
实施例52
制备4.1mg 2-甲氧基-4-((7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯-磺酰胺(64)。LCMS[M+H]+＝400；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.93(s,3H)5.68(s,1H)6.19(s,2H)7.17(dd,J＝3.30,1.65Hz,1H)7.28(s,2H)7.45(d,J＝8.99Hz,1H)7.52(d,J＝8.62Hz,2H)7.68-7.74(m,2H)7.97(dd,J＝3.30,2.20Hz,1H)8.94(d,J＝8.99Hz,1H)9.93(s,1H)13.70(br s,1H)。
实施例53
制备7.6mg 4-((7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(65)。LCMS[M+H]+＝438；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 4.06(s,3H)6.23(s,2H)7.25(d,J＝9.17Hz,1H)7.39(d,J＝8.44Hz,1H)7.70(s,2H)7.94(s,1H)8.03(d,J＝8.25Hz,1H)8.56(d,J＝9.17Hz,1H)8.81(s,1H)9.58(s,1H)。
实施例54
制备3.7mg 4-((7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)-2-(三氟甲氧基)-苯-磺酰胺(66)。LCMS[M+H]+＝454。
实施例55
制备3.1mg 4-((7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)-苯磺酰胺(67)。LCMS[M+H]+＝438。
实施例56
制备214mg 3-溴-4-((7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯-磺酰胺(68)。LCMS[M+H]+＝449；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 4.03(s,3H)6.08(s,2H)6.61-6.68(m,1H)7.15-7.24(m,1H)7.48(s,2H)7.56-7.60(m,1H)8.15(s,1H)8.18(d,J＝8.79Hz,1H)8.64(s,1H)9.47-9.54(m,1H)。
实施例57
制备6.7mg 3-氰基-4-((7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯-磺酰胺(69)。LCMS[M+H]+＝395；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 4.05(s,3H)6.36(s,2H)6.90(d,J＝8.21Hz,1H)7.20(d,J＝9.38Hz,1H)7.58(s,2H)7.85(dd,J＝8.21,2.34Hz,1H)8.32(d,J＝1.76Hz,1H)8.44(d,J＝8.79Hz,1H)8.71(s,1H)9.58(s,1H)。
实施例58
制备29.4mg 3,5-二氟-4-((7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(129)。LCMS[M+H]+＝406；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.04(s,3H)6.16(s,2H)7.34(d,J＝9.00Hz,1H)7.52(s,1H)7.54(s,1H)7.65(s,2H)8.64(s,1H)8.83(d,J＝9.00Hz,1H)9.47(s,1H)。
在最后的步骤中使用原乙酸三乙酯替代原甲酸三乙酯，以与化合物39的制备相似的方式从胺中间体制备化合物70-73和130。
实施例59
制备3.7mg 2,5-二氟-4-((7-甲氧基-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(70)。LCMS[M+H]+＝420。
实施例60
制备2.3mg 2-氟-4-((7-甲氧基-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(71)。LCMS[M+H]+＝402；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.69(s,3H)4.06(s,3H)6.09(s,2H)6.98(d,J＝7.62Hz,1H)7.17-7.34(m,2H)7.64-7.76(m,3H)8.54(d,J＝9.38Hz,1H)9.54(s,1H)。
实施例61
制备3.4mg 6-((7-甲氧基-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(72)。LCMS[M+H]+＝385；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.69(s,3H)4.04(s,3H)6.15-6.21(m,2H)7.16-7.30(m,1H)7.55(s,2H)7.70(d,J＝8.79Hz,1H)8.17-8.24(m,1H)8.57-8.67(m,1H)8.71-8.74(m,1H)9.40-9.42(m,1H)。
实施例62
制备6mg 5-((7-甲氧基-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)吡啶-2-磺酰胺(73)。LCMS[M+H]+＝385。
实施例63
制备14mg 3,5-二氟-4-((7-甲氧基-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(130)。LCMS[M+H]+＝420。
实施例64
6-((2-环丙基-7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(74)
Figure BDA0003548439580000771
步骤1.在22℃下向环丙烷甲酸(6.21mg，72.14μmol，5.70μL，1.3当量)在DMF(0.3mL)中的混合物中一次性添加HATU(27.43mg，72.14umol，1.3当量)和DIEA(27.97mg，216.43umol，37.70μL，3.9当量)。将混合物在22℃下搅拌1h。然后将6-(((3-氨基-7-甲氧基-1,8-萘啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(20mg，55.50μmol，1当量)添加至反应混合物中并且然后在22℃下搅拌18h。完成后，将水添加至反应混合物中并且通过EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将粗产物不经进一步纯化用于下一步骤中。
步骤2.在22℃下向在EtOH/水＝4:1(1mL)中的6-((2-环丙基-7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺中添加K2CO3(23.01mg，166.49μmol，3当量)。将反应在65℃下搅拌18h.完成后，将混合物浓缩。将粗品使用水/MeCN(0.1％TFA)梯度通过制备型HPLC纯化产出产物(2.5mg，9％)。LCMS[M+H]+＝411。
实施例65
以与化合物74的制备相似的方式，制备1.0mg 6-((7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(75)。LCMS[M+H]+＝455。
实施例66
在化合物71的制备的最后步骤中分离作为副产物的N-((2-氟-4-((7-甲氧基-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)-苯基)磺酰基)乙酰胺(76)。LCMS[M+H]+＝444；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.92(s,3H)2.70(s,3H)4.08(s,3H)6.10-6.17(m,2H)7.10(d,J＝8.21Hz,1H)7.25(d,J＝11.14Hz,1H)7.33(d,J＝8.79Hz,1H)7.83(t,J＝7.91Hz,1H)8.55-8.61(m,1H)9.59-9.62(m,1H)。
实施例67
在化合物72的制备的最后步骤中分离作为副产物的N-((6-((7-甲氧基-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-磺酰基)乙酰胺(77)。LCMS[M+H]+＝427；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.89(s,3H)2.71(s,3H)4.07(s,3H)6.25(s,2H)7.27(br d,J＝4.10Hz,1H)7.85(s,1H)8.30-8.40(m,1H)8.69(d,J＝9.38Hz,1H)8.77(d,J＝2.34Hz,1H)9.53(s,1H)。
实施例68
按照与化合物39的制备相似的方式，在最后的步骤中使用原碳酸四乙酯制备9.7mg 4-((2,7-二甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)-2-氟苯磺酰胺(78)。LCMS[M+H]+＝418；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 4.06(s,3H)4.27(s,3H)5.88(s,2H)7.11(d,J＝8.21Hz,1H)7.30-7.35(m,1H)7.64(s,2H)7.71(br t,J＝7.62Hz,2H)8.50(d,J＝8.79Hz,1H)9.39(s,1H)。
实施例69
2-氟-4-((7-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)-苯磺酰胺(79)
Figure BDA0003548439580000781
步骤1.将4-(((3-氨基-7-甲氧基-1,8-萘啶-4-基)氨基)甲基)-2-氟苯磺酰胺(70mg，0.185mmol，1当量)溶解于DMF(1.85mL，0.1M)中，随后添加氯乙酸酐(35mg，0.204mmol，1.1当量)。将混合物在22℃下搅拌4天。完成后，将混合物在水与EtOAc之间分配。分离各层并且将水层用EtOAc(3x3mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且不经进一步纯化浓缩产出4-((2-(氯甲基)-7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)-2-氟苯磺酰胺(47.4mg，59％)。
步骤2.将4-((2-(氯甲基)-7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)-2-氟苯磺酰胺(17mg，0.039mmol，1当量)溶解于MeOH(0.4mL，0.1M)中，随后添加25wt％NaOMe(286μL)。将混合物在22℃下搅拌1h。完成后。将混合物用饱和NH4Cl淬灭并且浓缩。将粗品使用水/MeCN(0.1％TFA)梯度通过制备型HPLC纯化产出产物(10mg，59％)。LCMS[M+H]+＝432；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 4.03(s,3H)4.84(s,2H)6.09(s,2H)6.88-6.99(m,1H)7.15-7.23(m,2H)7.61(s,2H)7.67(t,J＝7.62Hz,1H)8.34-8.45(m,1H)9.47-9.56(m,1H)。
实施例70
2-氟-4-((7-甲氧基-2-(吗啉代甲基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)-苯磺酰胺(80)
Figure BDA0003548439580000782
将4-((2-(氯甲基)-7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)-2-氟苯磺酰胺(10mg，0.023mmol，1当量)溶解于DMF(0.46mL，0.05M)中，随后添加吗啉(10μL，0.115mmol，5当量)。将混合物在22℃下搅拌1h。完成后，将混合物使用水/MeCN(0.1％TFA)梯度通过制备型HPLC纯化产出产物(4mg)。LCMS[M+H]+＝487；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.58-2.74(m,4H)3.78(br s,2H)4.04(s,3H)4.13-4.24(m,2H)6.14(s,2H)6.92(s,1H)7.13-7.21(m,1H)7.24(d,J＝8.79Hz,1H)7.65(s,2H)7.68-7.71(m,1H)8.43(d,J＝9.38Hz,1H)9.53(s,1H)。
实施例71
2-氟-4-((7-甲氧基-2-((甲基磺酰基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)-甲基)苯磺酰胺(81)
Figure BDA0003548439580000791
步骤1.将4-((2-(氯甲基)-7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)-2-氟苯磺酰胺(17.7mg，0.041mmol，1当量)溶解于EtOH(0.82mL，0.05M)中，随后添加NaSMe(9mg，0.123mmol，3当量)。将混合物在22℃下搅拌3h。完成后，将混合物浓缩产出产物。将粗产物不经进一步纯化用于下一步骤中。
步骤2.将2-氟-4-((7-甲氧基-2-((甲硫基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺溶解于THF(0.18mL)中，然后添加至oxone(11mg，0.018mmol，1当量)在水(0.18mL)中的溶液中。将混合物在22℃下搅拌3h。完成后，将混合物使用水/MeCN(0.1％TFA)梯度通过制备型HPLC纯化产出产物(5.3mg，31％)。LCMS[M+H]+＝480；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.26(s,3H)4.02(s,3H)5.26(s,2H)6.21(s,2H)6.93(d,J＝7.86Hz,1H)7.10(d,J＝11.14Hz,1H)7.18(d,J＝8.79Hz,1H)7.61(s,2H)7.67(t,J＝7.91Hz,1H)8.37(d,J＝9.38Hz,1H)9.53(s,1H)。
实施例72
4-((2-(氰基甲基)-7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)-2-氟苯-磺酰胺(82)
Figure BDA0003548439580000792
将4-((2-(氯甲基)-7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)-2-氟苯磺酰胺(11.3mg，0.026mmol，1当量)溶解于DMSO(0.26mL，0.1M)中，随后添加NaCN(2.5mg，0.052mmol，2当量)。将混合物加热至80℃持续10min。完成后，将混合物使用水/MeCN(0.1％TFA)梯度通过制备型HPLC纯化产出产物(2.6mg，24％)。LCMS[M+H]+＝427。
实施例73
2-(1-(3-氟-4-氨磺酰基苄基)-7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-2-基)-乙酸甲酯(83)
Figure BDA0003548439580000801
将4-(((3-氨基-7-甲氧基-1,8-萘啶-4-基)氨基)甲基)-2-氟苯磺酰胺(80mg，0.212mmol，1当量)溶解于DMF(4.24mL，0.05M)中，随后添加Et3N(35μL，0.254mmol，1.2当量)。将混合物冷却至0℃并且添加甲基丙二酰氯(24μL，0.223mmol，1.05当量)。将混合物在0℃下搅拌1h，然后加热至100℃持续3h。完成后，将混合物在水与EtOAc之间分配。分离各层并且将水溶液用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将粗品使用DCM/THF通过FCC纯化产出产物(26mg，27％)。LCMS[M+H]+＝460。
实施例74
2-(1-(3-氟-4-氨磺酰基苄基)-7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-2-基)乙酰胺(84)
Figure BDA0003548439580000802
将2-(1-(3-氟-4-氨磺酰基苄基)-7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-2-基)乙酸甲酯(10mg，0.022mmol，1当量)溶解于在MeOH中的2N胺(0.21mL)中。将混合物加热至65℃持续2h。添加另外的在MeOH中的2N氨(0.42mL)并且加热至65℃持续3h。完成后，将混合物浓缩。将粗品使用水/MeCN(0.1％TFA)梯度通过制备型HPLC纯化产出产物(3.8mg，39％)。LCMS[M+H]+＝445；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 4.03(s,3H)6.11(s,2H)7.01(s,1H)7.11-7.18(m,1H)7.18-7.24(m,2H)7.60(s,2H)7.65-7.70(m,1H)7.75(br s,1H)8.38-8.43(m,1H)9.48(s,1H)。
实施例75
4-((2-(氮杂环丁-3-基)-7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)-2-氟苯-磺酰胺(85)
Figure BDA0003548439580000811
将按照用于合成化合物74(43mg，79.25μmol，1当量)的程序获得的3-(1-((3-氟-4-氨磺酰基-苯基)甲基)-7-甲氧基-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯溶解于DCM(1mL)中，然后冷却至0℃，随后添加TFA(308.00mg，2.70mmol，0.2mL，34.08当量)。移除冷却浴并且将混合物在22℃下搅拌1h。完成后，将混合物浓缩产出产物TFA盐(44mg，99％)。LCMS[M+H]+＝443；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 4.02(s,3H)4.29-4.43(m,4H)4.45-4.57(m,1H)5.95(s,2H)6.95(d,J＝8.21Hz,1H)7.15-7.22(m,2H)7.64(s,2H)7.70(t,J＝7.91Hz,1H)8.42(d,J＝8.79Hz,1H)8.98-9.15(m,1H)9.51(s,1H)。
实施例76
2-氟-4-((7-甲氧基-2-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(86)
Figure BDA0003548439580000812
将4-[[2-(氮杂环丁-3-基)-7-甲氧基-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基]甲基]-2-氟-苯磺酰胺(19.1mg，34.32μmol，1当量，TFA)溶解于DMF(0.34mL)中，然后冷却至0℃。将Et3N(2M，17.16μL，1当量)添加至混合物中，随后添加MsCl(2M，17.16μL，1当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5h。将混合物温热至22℃并搅拌1.5h。冷却至0℃，添加另外的Et3N(2M，17.16μL，1当量)和MsCl(2M，17.16μL，1当量)并且在0℃下搅拌30min。将混合物经18小时搅拌至22℃。完成后，将混合物浓缩。将粗品使用水/MeCN(0.1％TFA)梯度通过制备型HPLC纯化产出产物(1.7mg，10％)。LCMS[M+H]+＝521。
实施例77
中间体4-氯-7-甲氧基-2-甲基-3-硝基-1,8-萘啶的合成
Figure BDA0003548439580000813
步骤1.向6-甲氧基-2-氨基-吡啶(5g，40.3mmol，1当量)和乙酰乙酸甲酯(43mL，400.3mmol，10当量)中添加PPA(13g)。将混合物加热至190℃持续3h。完成后，将混合物冷却至22℃，用水稀释然后用EtOAc(2x50mL)洗涤以去除过量的乙酰乙酸甲酯。将水层添加EtOAc(100mL)并且在搅拌的情况下用2M NaOH将pH调节至8。将所得的ppt过滤并且干燥产出产物(2.7g，35％)。
步骤2.将7-甲氧基-2-甲基-1,8-萘啶-4-醇(1g，5.26mmol，1当量)溶解于硫酸(50mL)中，然后冷却至0℃。在0℃下将发烟硝酸(3.70g，58.72mmol，2.5mL，11.17当量)逐滴缓慢地添加至混合物中。将混合物在0℃下搅拌0.5h。移除冷却浴并且将混合物在22℃下搅拌18h。将混合物加热至60℃持续5h。完成后，将混合物冷却至22℃，然后倒入搅拌的冰水中。将所得的ppt过滤并且干燥产出产物(432mg，34％)。
步骤3.将7-甲氧基-2-甲基-3-硝基-1,8-萘啶-4-醇(423mg，1.80mmol，1当量)悬浮在POCl3(5.94g，38.74mmol，3.6mL，21.54当量)中并且加热至80℃持续1.5h。完成后，将混合物浓缩并且溶解于DCM中。将有机层用饱和NaHCO3(3x10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩产出产物(447mg，98％)。
从中间体4-氯-7-甲氧基-2-甲基-3-硝基-1,8-萘啶以与制备化合物39相似的方式制造化合物87和88。
实施例78
制备11.9mg 6-((7-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(87)。LCMS[M+H]+＝385；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.86(s,3H)3.94(s,3H)6.14(s,2H)6.94(d,J＝8.79Hz,1H)7.43(d,J＝8.21Hz,1H)7.48-7.60(m,2H)8.10-8.15(m,1H)8.31(d,J＝8.79Hz,1H)8.50(s,1H)8.79(d,J＝2.34Hz,1H)。
实施例79
制备7mg 2-氟-4-((7-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(88)。LCMS[M+H]+＝370；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.94(s,3H)6.16(s,2H)7.30-7.37(m,5H)7.79(d,J＝8.39Hz,2H)8.66(s,1H)9.10-9.17(m,1H)。
从中间体4-氯-7-甲氧基-2-甲基-3-硝基-1,8-萘啶使用原乙酸三乙酯以与制备化合物39相似的方式制造化合物89和90。
实施例80
制备1.4mg 6-((7-甲氧基-2,4-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(89)。LCMS[M+H]+＝399；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.69(s,3H)4.06(s,3H)6.19(s,2H)7.17-7.29(m,1H)7.57(s,2H)7.68-7.78(m,1H)8.17-8.26(m,1H)8.58-8.67(m,1H)8.70(d,J＝2.34Hz,1H)。
实施例81
制备12.1mg 2,5-二氟-4-((7-甲氧基-2,4-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)-苯磺酰胺(90)。LCMS[M+H]+＝434；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.68(s,3H)3.04(s,3H)4.08(s,3H)6.08(s,2H)6.85-6.95(m,1H)7.28(d,J＝8.79Hz,1H)7.66(dd,J＝9.08,5.57Hz,1H)7.80(s,2H)8.56(d,J＝8.79Hz,1H)。
实施例82
2-((7-甲氧基-2,4-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)嘧啶-5-磺酰胺(91a)和2-((6-氯-7-甲氧基-2,4-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)嘧啶-5-磺酰胺(91b)
Figure BDA0003548439580000831
步骤1.将4-氯-7-甲氧基-2-甲基-3-硝基-1,8-萘啶(200mg，788.51μmol，1当量)溶解于在MeOH中的NH3(2M，8mL，20.29当量)中并且在22℃下搅拌3天。完成后，将混合物浓缩并且将所得的沉淀物与水一起研磨。将所得的沉淀物过滤并且干燥产出产物(184mg，99％)。
步骤2.将7-甲氧基-2-甲基-3-硝基-1,8-萘啶-4-胺(184mg，785.62μmol，1当量)悬浮在MeOH(8mL)中，随后添加10％钯碳(184mg，172.84μmol，0.22当量)和HCl(12M，65.47μL，1当量)。将混合物用氢气吹扫(3个循环)并且在22℃下在氢气球下搅拌3h。完成后，将混合物通过硅藻土垫过滤。将饼用MeOH/Et3N(90％/10％)洗涤并且将滤液浓缩产出产物(160mg，99％)。
步骤3.将7-甲氧基-2-甲基-1,8-萘啶-3,4-二胺(157mg，768.75μmol，1当量)溶解于DMF(8mL)中，随后添加原乙酸三乙酯(3.47g，21.41mmol，3.92mL，27.85当量)和乙酸(55.40mg，922.50μmol，52.76μL，1.2当量)。将小瓶密封并且加热至80℃持续8h。完成后，将混合物浓缩。将所得的残余物与饱和NaHCO3一起研磨并且将棕色沉淀物过滤。允许将水层在22℃下放置2h并且开始形成浅黄色固体。将浅黄色沉淀物过滤并且干燥产出产物(48mg，27％)。
步骤4.将7-甲氧基-2,4-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶(44mg，192.77μmol，1当量)和5-溴-2-(溴甲基)嘧啶(58.27mg，231.33μmol，1.2当量)溶解于DMF(1mL)中。将小瓶密封并且加热至50℃持续4h。添加另外的5-溴-2-(溴甲基)嘧啶(58.27mg，231.33umol，1.2当量)并且加热至50℃持续2h。添加另外的5-溴-2-(溴甲基)嘧啶(58.27mg，231.33μmol，1.2当量)并且在50℃下搅拌2h。完成后，向混合物中添加3滴TFA。将混合物使用水/MeCN(0.1％TFA)梯度通过Biotage C18Duo 12g柱纯化。将产物级分合并并且用饱和NaHCO3碱化。将水层用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩产出产物(33mg，43％)。
步骤5.将1-((5-溴嘧啶-2-基)甲基)-7-甲氧基-2,4-二甲基-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶(33mg，82.66μmol，1当量)、Pd(dba)2(4.75mg，8.27μmol，0.1当量)、Xantphos(4.78mg，8.27μmol，0.1当量)和DIEA(32.05mg，247.97μmol，43.19μL，3当量)溶解于二噁烷(0.8mL)中。将混合物用氮气吹扫20秒并且密封。加热至80℃持续30秒，然后冷却至22℃。将苄基硫醇(11.29mg，90.92μmol，10.65μL，1.1当量)添加至混合物中并且将混合物用氮气吹扫20秒。将小瓶密封并且加热至80℃持续1h。完成后，将混合物用水稀释并且用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将粗品使用DCM/MeOH(100％/0％至80％/20％)梯度使用Biotage Sfar 5g二氧化硅柱通过FCC纯化产出产物(21.3mg，58％)。
步骤6.将1-((5-苄基硫烷基嘧啶-2-基)甲基)-7-甲氧基-2,4-二甲基-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶(21.3mg，48.13μmol，1当量)溶解于MeCN(0.5mL)中，随后添加H2O(12.14mg，673.85μmol，12.14μL，14当量)和AcOH(20.23mg，336.92μmol，19.27μL，7当量)，然后冷却至0℃。添加1,3-二氯-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(13.28mg，67.38μmol，1.4当量)并且在0℃下搅拌1h。添加另外的1,3-二氯-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(13.28mg，67.38μmol，1.4当量)并且在0℃下搅拌10min。在0℃下将混合物添加至NH4OH(0.5mL)并且搅拌10min。将所得的混合物pH使用2M HCl调节至8。将混合物浓缩。将粗品使用水/MeCN(0.1％TFA)梯度通过制备型HPLC纯化产出91a(3.3mg，13％)。LCMS[M+H]+＝400；91b,LCMS[M+H]+＝434；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.78(s,3H)3.39(br s,3H)3.70(s,3H)5.77(s,2H)6.59(br s,2H)7.53(d,J＝9.00Hz,1H)7.78(s,2H)。
以与化合物94的制备相似的方式制备化合物92-93。
实施例83
制备23.1mg 4-((2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)-2,5-二氟苯磺酰胺(92)。LCMS[M+H]+＝477；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.93(br s,6H)3.03-3.05(m,3H)4.04(s,3H)4.81(br s,2H)6.10(s,2H)6.85(dd,J＝9.67,5.57Hz,1H)7.20(d,J＝9.38Hz,1H)7.67(dd,J＝9.38,5.86Hz,1H)7.82(s,2H)8.39(d,J＝9.38Hz,1H)。
实施例84
制备18.8mg 2,5-二氟-4-((7-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(93)。LCMS[M+H]+＝478；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.06(s,3H)3.14(s,3H)3.76-3.80(m,2H)4.08(s,3H)6.13(s,2H)6.72-6.84(m,1H)7.28(d,J＝9.38Hz,1H)7.62-7.72(m,1H)7.80(s,2H)8.51(d,J＝8.79Hz,1H)。
实施例85
2,5-二氟-4-((2-(羟基甲基)-7-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(94)
Figure BDA0003548439580000841
步骤1.将4-[[(3-氨基-7-甲氧基-2-甲基-1,8-萘啶-4-基)氨基]甲基]-2,5-二氟-苯磺酰胺(25mg，61.06μmol，1当量)溶解于DMF(0.6mL)中，然后冷却至0℃，随后添加(2-氯-2-氧代-乙基)乙酸酯(8.34mg，61.06μmol，6.56μL，1当量)。将混合物在0℃下搅拌1h。完成后，在0℃下将混合物用水淬灭并且添加饱和NaHCO3。将水层用EtOAc(3x2mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩产出产物。将粗产物不经进一步纯化用于下一步骤中。
步骤2.将(2-((4-((2,5-二氟-4-氨磺酰基-苯基)甲基氨基)-7-甲氧基-2-甲基-1,8-萘啶-3-基)氨基)-2-氧代-乙基)乙酸酯(31mg，60.85μmol，1当量)溶解于EtOH(1.2mL)中，随后添加NaOH(2M，45.63μL，1.5当量)。将小瓶密封并且加热至60℃持续1.5h。完成后，将混合物冷却至22℃并且用2M HCl(46μL)中和。将混合物浓缩。将粗品使用水/MeCN(0.1％TFA)梯度通过制备型HPLC纯化产出产物(19.5mg，57％)。LCMS[M+H]+＝450；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.06-3.07(m,3H)4.08(s,3H)4.88(s,2H)6.16(s,2H)6.69(dd,J＝9.96,5.86Hz,1H)7.28(d,J＝8.79Hz,1H)7.66(dd,J＝9.08,5.57Hz,1H)7.79(s,2H)8.44(d,J＝9.38Hz,1H)。
根据化合物38的合成制备以下化合物。
实施例86
制备16.1mg 2,3-二氟-4-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)-苯磺酰胺(95)。LCMS[M+H]+＝422。
实施例87
制备0.8mg 5-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)吡啶-2-磺酰胺(96)。LCMS[M+H]+＝387。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.93(s,3H)5.54(s,2H)6.99(d,J＝9.00Hz,1H)7.11-7.21(m,2H)7.60(dd,J＝9.39,5.48Hz,1H)7.78(s,2H)8.19(d,J＝9.00Hz,1H)8.63(s,1H)11.72(s,1H)。
实施例88
制备34.5mg 2-氟-4-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)-苯磺酰胺(98)。LCMS[M+H]+＝404。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.88-3.94(m,3H)5.54(s,2H)6.95(d,J＝9.00Hz,1H)7.08(dd,J＝8.02,1.37Hz,1H)7.34(d,J＝11.04Hz,1H)7.61(s,2H)7.68(t,J＝8.02Hz,1H)8.14(d,J＝9.39Hz,1H)8.63(s,1H)11.73(br s,1H)。
实施例89
制备26mg 6-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(99)。LCMS[M+H]+＝387。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.95(s,3H)5.69(s,2H)7.02(d,J＝9.39Hz,1H)7.55(s,2H)7.62(d,J＝8.22Hz,1H)8.14(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)8.32(d,J＝9.00Hz,1H)8.67(s,1H)8.74(d,J＝2.35Hz,1H)11.95(br s,1H)。
实施例90
制备37.3mg 2,6-二氟-4-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)-苯磺酰胺(100)。LCMS[M+H]+＝422；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.92(s,3H)5.51(s,2H)6.99(d,J＝9.00Hz,1H)7.16-7.21(m,2H)7.95(s,2H)8.13(d,J＝9.00Hz,1H)8.64(s,1H)。
实施例91
制备58mg(R)-4-(1-(7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)乙基)苯-磺酰胺(101)。LCMS[M+H]+＝400；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.84-1.87(m,3H)3.87-3.88(m,3H)6.19-6.25(m,1H)6.56-6.69(m,1H)7.07-7.15(m,1H)7.16-7.23(m,1H)7.43-7.45(m,2H)7.74-7.77(m,2H)8.43-8.51(m,1H)。
实施例92
3-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)环丁基氨基磺酸酯(97)
Figure BDA0003548439580000861
在0℃下将甲酸(4.90mg，106.56μmol，4.02μL，2当量)逐滴添加至异氰酸氯磺酰酯(15.08mg，106.56μmol，9.25μL，2当量)。将所得的混合物搅拌18h以产生氨磺酰氯。在0℃下向1-((3-羟基环丁基)甲基)-7-甲氧基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c][1,8]-萘啶-2-酮(16mg，0.053mmol，1当量，按照化合物38的制备获得)在DMA(0.5mL)中的混合物中逐滴添加氨磺酰氯。将反应混合物缓慢温热至22℃并且搅拌3h。完成后，使用水/MeCN(0.1％TFA)使溶液经受制备型HPLC产出产物(1.9mg，9％)。LCMS[M+H]+＝380。
实施例93
制备32.7mg 3-氟-4-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)-苯磺酰胺(102)。LCMS[M+H]+＝404。
实施例94
制备8.4mg 3,5-二氟-4-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(103)。LCMS[M+H]+＝422；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.93(s,3H)5.58(s,2H)6.99(d,J＝9.00Hz,1H)7.43(d,J＝6.95Hz,2H)8.54-8.57(m,2H)。
实施例95
制备21.9mg 2,3,5-三氟-4-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)-苯磺酰胺(112)。LCMS[M+H]+＝440；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm4.06(s,3H)5.70(s,2H)7.23-7.31(m,1H)7.39-7.50(m,1H)8.01(s,2H)8.67-8.77(m,1H)8.82-8.87(m,1H)。
实施例96
制备12.4mg 3,5-二氟-4-((7-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(113)。LCMS[M+H]+＝436；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.61(s,3H)3.91-3.98(m,3H)5.56-5.68(m,2H)6.92-7.08(m,1H)7.43-7.56(m,2H)7.56-7.64(m,2H)8.47-8.62(m,1H)。
实施例97
乙酰基((3,5-二氟-4-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯基)磺酰基)酰胺钠(104)
Figure BDA0003548439580000871
步骤1.将3,5-二氟-4-((7-甲氧基-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(50mg，118.66μmol，1当量)溶解于DMF(0.6mL)中，随后添加Et3N(30.02mg，296.65μmol，41.29μL，2.5当量)、DMAP(1.45mg，11.87μmol，0.1当量)和乙酸酐(30.28mg，296.65μmol，27.78μL，2.5当量)。将混合物在22℃下搅拌1h。将混合物浓缩并且溶解在MeOH中。添加2M NaOH(5当量)并且搅拌5min。使用2M HCl将混合物的pH调节至4。将所得的沉淀物过滤。将粗品使用水/MeCN(0.1％TFA)梯度通过制备型HPLC纯化。将产物级分合并并且将pH调节至4，然后用EtOH/CHCl3(3:1)萃取。将合并的有机层浓缩产出产物(31mg，56％)。
步骤2.将N-(3,5-二氟-4-((7-甲氧基-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯基)磺酰基乙酰胺(30mg，64.74μmol，1当量)悬浮于MeOH(1mL)中，随后添加NaOH(0.2M，323.68μL，1当量)。混合物变得均匀并且在22℃下搅拌5min。完成后，将混合物浓缩产出产物(30.6mg，97％)。LCMS[M+H]+＝464；LCMS[M+H]+＝422；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.62-1.67(m,3H)3.96(s,3H)5.56(s,2H)6.97-7.09(m,1H)7.32(d,J＝8.21Hz,2H)8.56-8.62(m,2H)11.51-11.62(m,1H)。
实施例98
按照合成化合物104的程序，制备16.6mg((3,5-二氟-4-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯基)磺酰基)(丙酰基)酰胺钠(105)。LCMS[M+H]+＝478；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.80(t,J＝7.62Hz,3H)1.88(q,J＝7.62Hz,2H)3.95(s,3H)5.54(s,2H)6.95-7.07(m,1H)7.28(d,J＝8.21Hz,2H)8.53-8.60(m,2H)。
实施例99
按照合成化合物104的程序，制备25.6mg丁酰基((3,5-二氟-4-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯基)磺酰基)酰胺钠(106)。LCMS[M+H]+＝492；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.70(t,J＝7.33Hz,3H)1.25-1.39(m,2H)1.81-1.87(m,2H)3.94(s,3H)5.53(s,2H)6.92-7.02(m,1H)7.25-7.30(m,2H)8.49-8.56(m,2H)。
实施例100
按照化合物38的制备，制备2mg 3,5-二氟-4-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺(107)。LCMS[M+H]+＝436；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.76(s,3H)3.75-3.81(m,3H)6.48-6.58(m,2H)7.43-7.50(m,1H)7.72-7.81(m,2H)8.77-8.86(m,1H)9.02-9.09(m,2H)。
实施例101
3,5-二氟-4-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯甲酸(108)
Figure BDA0003548439580000881
步骤1.在22℃下向1-(4-溴-2,6-二氟苄基)-7-甲氧基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-2-酮(84mg，198μmol，1当量)在MeOH(1mL)中的混合物中一次性添加Et3N(60.23mg，595.23μmol，82.85μL，3当量)和Pd(dppf)Cl2(14.52mg，19.84μmol，0.1当量)。将混合物通过CO气球脱气并且在65℃下搅拌1小时。完成后，将混合物浓缩。将粗品使用水/MeCN(0.1％TFA)梯度使用Biotage C18Duo 12g柱通过FCC纯化产出产物(62mg，78％)。LCMS[M+H]+＝401。
步骤2.在22℃下向3,5-二氟-4-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(62mg，155μmol，1当量)在THF/MeOH(2mL)中的混合物中一次性添加LiOH(1M，1.62mL，10当量)。将混合物在55℃下搅拌1小时。完成后，将混合物浓缩。将粗品使用水/MeCN(0.1％TFA)梯度使用Biotage C18 Duo 12g柱通过FCC纯化产出化合物108(2.4mg，4％)。LCMS[M+H]+＝387。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 4.04(s,3H)5.69(s,2H)7.24(d,J＝9.38Hz,1H)7.51-7.58(m,2H)8.71(s,1H)8.77(d,J＝9.38Hz,1H)12.15(br s,1H)。
实施例102
3,5-二氟-4-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)-苯甲酰胺(109)
Figure BDA0003548439580000882
将3,5-二氟-4-((7-甲氧基-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(50mg，124.90μmol，1当量)溶解于在MeOH中的NH3(2M，2.50mL，40当量)中。将小瓶密封并且加热至65℃持续2h。添加另外的在MeOH中的NH3(2M，2.50mL，40当量)并且加热至65℃持续18h。完成后，将混合物浓缩。将所得的沉淀物与饱和NaHCO3一起研磨。将沉淀物过滤。将粗品使用水/MeCN(0.1％TFA)梯度通过制备型HPLC纯化产出化合物109(9.3mg，15％)。LCMS[M+H]+＝386；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 4.05(s,3H)5.68(s,2H)7.27(d,J＝9.38Hz,1H)7.54(d,J＝8.79Hz,2H)7.63(br s,1H)8.07(br s,1H)8.72(s,1H)8.80(d,J＝9.38Hz,1H)12.23(br s,1H)。
实施例103
3,5-二氟-N-羟基-4-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯甲酰胺(110)
Figure BDA0003548439580000891
将3,5-二氟-4-((7-甲氧基-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(50mg，124.90μmol，1当量)溶解于MeOH(2.5mL)中，随后添加盐酸羟胺(86.79mg，1.25mmol，10当量)。将混合物超声直到羟胺溶解，然后冷却至0℃。将NaOMe(4.4M，369.01μL，13当量)一次性添加至混合物中。允许将混合物在22°下搅拌2h。完成后，将混合物在-20℃下储存18h。将混合物经硅藻土垫过滤并且将滤液浓缩。将粗品与饱和NaHCO3一起研磨并且将所得的沉淀物过滤。将粗品使用水/MeCN(0.1％TFA)梯度通过制备型HPLC纯化产出化合物110(29.4mg，46％)。LCMS[M+H]+＝402；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 4.04(s,3H)5.66(s,2H)7.22-7.26(m,1H)7.43(d,J＝8.79Hz,2H)8.71(s,1H)8.77(br d,J＝8.79Hz,1H)11.24-11.50(m,1H)12.02-12.28(m,1H)。LCMS[M+H]+＝387。
实施例104
(3,5-二氟-4-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯基)硼酸(111)
Figure BDA0003548439580000892
步骤1.将1-((4-溴-2,6-二氟-苯基)甲基)-7-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-2-酮(400mg，949.68μmol，1当量)溶解于DMF(2.5mL)中，随后添加Boc2O(298.46mg，1.37mmol，314.17μL，1.44当量)和Cs2CO3(464.13mg，1.42mmol，1.5当量)。将混合物在22℃下搅拌2h。完成后，将混合物添加至水中并且将所得的沉淀物过滤并且干燥产出产物(463mg，94％)。
步骤2.将1-((4-溴-2,6-二氟-苯基)甲基)-7-甲氧基-2-氧代-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-3-甲酸叔丁酯(260mg，498.74μmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(151.98mg，598.49μmol，1.2当量)、KOAc(146.84mg，1.50mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2DCM复合物(40.73mg，49.87μmol，0.1当量)悬浮于二噁烷(2.5mL)中。将混合物用氮气吹扫30秒并且密封。将混合物加热至80℃持续2h。完成后，将混合物冷却至22℃并且用水稀释。将混合物用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将粗品使用DCM/MeOH(100％/0％至80％/20％)梯度使用Biotage Sfar 5g二氧化硅柱通过FCC纯化产出产物(198mg，70％)。
步骤3.将1-((2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲基)-7-甲氧基-2-氧代-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-3-甲酸叔丁酯(50mg，87.97μmol，1当量)溶解于丙酮(1.35mL)和H2O(0.9mL)中，随后添加NaIO4(56.45mg，263.91μmol，14.62μL，3当量)和NH4OAc(20.34mg，263.91μmol，3当量)。将混合物在22℃下搅拌4h。完成后，将混合物通过硅藻土垫过滤并且浓缩。将残余物悬浮于1:1DCM:TFA(2mL)中并且在22℃下搅拌10min。将混合物浓缩。将粗品使用水/MeCN(0.1％TFA)梯度通过制备型HPLC纯化产出化合物111(23.6mg，54％)。LCMS[M+H]+＝387；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 4.04(s,3H)5.65(s,2H)7.25(d,J＝8.79Hz,1H)7.35(d,J＝8.79Hz,2H)8.41(br s,1H)8.71-8.76(m,2H)12.21(br s,1H)。
实施例105
3,5-二氟-4-((7-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(114)
Figure BDA0003548439580000901
步骤1.在0℃下向1-((4-溴-2,6-二氟-苯基)甲基)-7-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-2-酮(110mg，261.16μmol，1当量)在DMF(2.5mL)中的混合物中一次性添加MeI(44.48mg，313.39μmol，19.51μL，1.2当量)和NaH(12.54mg，313.39μmol，60％纯度，1.2当量)。将混合物在0℃下搅拌1h。完成后，将水(10mL)添加至反应混合物中。将水层通过EtOH/CHCl3＝1:3萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将粗品使用DCM/EtOAc通过BiotageSfar 10g二氧化硅柱纯化产出产物(28mg，25％)。
步骤2.在N2下在22℃下向1-((4-溴-2,6-二氟-苯基)甲基)-7-甲氧基-3-甲基-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-2-酮(70mg，160.84μmol，1当量)在DMF(2mL)中的混合物中一次性添加DIEA(74.83mg，579.02μmol，100.85μL，3.6当量)、XantPhos(9.31mg，16.08μmol，0.1当量)和Pd(dba)2(9.25mg，16.08μmol，0.1当量)。将混合物在80℃下搅拌10min。将苄基硫醇(23.97mg，193.01μmol，22.61μL，1.2当量)添加至反应中并且然后加热至80℃持续2h。完成后，将混合物浓缩。将粗品使用DCM/MeOH通过Biotage Sfar 5g二氧化硅柱纯化产出产物(60mg，78％)。
步骤3.在0℃下向1-((4-苄基硫烷基-2,6-二氟-苯基)甲基)-7-甲氧基-3-甲基-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-2-酮(30mg，62.69μmol，1当量)在THF(2mL)和MeCN(1mL)中的混合物中一次性添加AcOH(26.35mg，438.86μmol，25.10μL，7当量)和H2O(15.82mg，877.72μmol，15.82μL，14当量)。然后在0℃下将1,3-二氯-5,5-二甲基海因(17.29mg，87.77μmol，1.4当量)添加至反应混合物中。将混合物在0℃下搅拌2h。将NH4OH(659.15mg，18.81mmol，724.34μL，300当量)冷却至0℃。将反应混合物逐滴添加至NH4OH(659.15mg，18.81mmol，724.34μL，300当量)中并且在0℃下搅拌1h。完成后，将混合物酸化至pH＝1并且浓缩。将粗品使用水/MeCN(0.1％TFA)通过Biotage C18Duo 12g柱纯化产出产物(28.6mg，83％)。LCMS[M+H]+＝436；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.51(br s,3H)4.08(s,3H)5.72(s,2H)7.31(d,J＝9.38Hz,1H)7.45-7.54(m,2H)7.63(s,2H)8.93(d,J＝9.38Hz,1H)9.05(s,1H)。
根据化合物114的制备，制备以下化合物。
实施例106
按照合成化合物114的程序，制备9.9mg 3,5-二氟-4-((3-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(115)。LCMS[M+H]+＝466。
实施例107
按照合成化合物114的程序，制备29.5mg 3,5-二氟-4-((7-甲氧基-2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(131)。LCMS[M+H]+＝504；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.99(s,3H)5.00(d,J＝9.00Hz,2H)5.71(s,2H)7.17-7.20(m,1H)7.46(d,J＝7.43Hz,2H)7.61(s,2H)8.74(d,J＝9.00Hz,1H)9.04(s,1H)。
实施例108
按照合成化合物114的程序，制备30mg 3,5-二氟-4-((7-甲氧基-3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(132)。LCMS[M+H]+＝480；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 3.21-3.22(m,3H)3.63-3.67(m,2H)4.02-4.10(m,3H)4.18-4.24(m,2H)5.69-5.77(m,2H)7.23-7.33(m,1H)7.46-7.53(m,2H)7.61-7.68(m,2H)8.82-8.90(m,1H)8.99-9.05(m,1H)。
实施例109
按照合成化合物114的程序，制备29.5mg 3,5-二氟-4-((3-(3-羟基丙基)-7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(133)。LCMS[M+H]+＝480；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.82(t,J＝6.85Hz,2H)3.41-3.42(m,2H)4.02-4.07(m,5H)5.69-5.73(m,2H)7.20-7.28(m,1H)7.47(d,J＝7.43Hz,2H)7.62(s,2H)8.76-8.85(m,1H)9.01(s,1H)。
实施例110
按照合成化合物114的程序，制备6.6mg 3,5-二氟-4-((7-甲氧基-3-(氧杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(139)。LCMS[M+H]+＝478。
实施例111
4-((7-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(116)
Figure BDA0003548439580000911
步骤1.将4-氯-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(276mg，1.03mmol，1当量)溶解于DCM(10mL，0.1M)中，然后冷却至-78℃。将在环己烷中的1M DIBAL(2.4mL，2.4mmol，2.4当量)添加至混合物中。完成后，将混合物温热至0℃并且用饱和NH4Cl淬灭。将水层用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2.将来自前述步骤的(4-氯-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-基)甲醇溶解于DCM(10mL)中，随后添加MnO2(870mg，10mmol，10当量)。将混合物在22℃下搅拌2h。完成后，将混合物经硅藻土垫过滤并且将滤液浓缩产出产物(132mg，经2个步骤59％)。
步骤3.将4-氯-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-甲醛(122mg，0.55mmol，1当量)溶解于MeOH(11mL，0.05M)中，随后添加一水合肼(32μL，0.66mmol，1.2当量)。将小瓶密封并且加热至90℃持续24h。完成后，将混合物冷却至22℃并且浓缩。将粗品溶解于EtOAc中并且用饱和NaHCO3洗涤。将水层用EtOAc(2x20mL)反萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩产出产物(100mg，91％)。
步骤4.将7-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c][1,8]萘啶(20mg，0.1mmol，1当量)溶解于DMF(1mL，0.1M)中，随后添加60％NaH(5mg，0.12mmol，1.2当量)和4-(溴甲基)苯磺酰胺(30mg，0.12mmol，1.2当量)。将混合物在22℃下搅拌3h，然后在40℃下搅拌1h。将混合物使用水/MeCN(0.1％TFA)通过制备型HPLC纯化产出产物(7.3mg，20％)。LCMS[M+H]+＝370；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.98(s,3H)6.26(s,2H)7.34(s,2H)7.61(d,J＝8.79Hz,3H)7.75-7.79(m,3H)7.99-8.11(m,1H)8.90(d,J＝8.79Hz,1H)10.29(s,1H)。
实施例112
2-氟-4-((7-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(122a)和2-氟-4-((7-甲氧基-2H-吡唑并[4,3-c][1,8]萘啶-2-基)甲基)苯磺酰胺(122b)：按照合成4-((7-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺的程序，分别制备66mg和10mg的两种产物，35％产率。122a:LCMS[M+H]+＝388；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm4.06(s,3H)5.93(s,2H)7.29(br d,J＝8.79Hz,1H)7.33(br d,J＝8.21Hz,1H)7.43(br d,J＝11.14Hz,1H)7.65(s,2H)7.77-7.83(m,1H)8.74(d,J＝8.79Hz,1H)9.33(s,1H)9.70(s,1H)；122b:LCMS[M+H]+＝388；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.95(s,3H)6.25(s,2H)7.58(d,J＝8.79Hz,1H)7.75(t,J＝7.91Hz,1H)7.84-7.93(m,1H)7.93-7.98(m,2H)8.07-8.13(m,1H)8.67-8.72(m,1H)8.91(d,J＝8.79Hz,1H)10.26(s,1H)。
实施例113
6-((7-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(135a)和6-((7-甲氧基-2H-吡唑并[4,3-c][1,8]萘啶-2-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(135b)：按照合成4-((7-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺的程序，分别制备4.8mg和2.6mg的产物。135a：LCMS[M+H]+＝371；135b：LCMS[M+H]+＝371。
实施例114
4-((7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(117)
Figure BDA0003548439580000921
步骤1.将5-氯-2-甲氧基-1,8-萘啶(527mg，2.7mmol，1当量)、氨基甲酸叔丁酯(380mg，3.25mmol，1.2当量)、Pd(dba)2(78mg，0.135mmol，0.05当量)、XPhos(129mg，0.27mmol，0.1当量)和Cs2CO3(1.76g，5.4mmol，2当量)悬浮于二噁烷(14mL，0.2M)中。将混合物用氮气吹扫1min，然后在氮气气氛下加热至100℃持续5h。完成后，将混合物冷却至22℃并且倒入水中。将所得的沉淀物过滤并且干燥。将粗产物不经进一步纯化用于下一步骤中。
步骤2.将来自前述步骤的(7-甲氧基-1,8-萘啶-4-基)氨基甲酸酯悬浮于DCM(5.4mL，0.5M)中，然后冷却至0℃，随后添加在二噁烷中的4M HCl(2.7mL)。将混合物在22℃下搅拌直到所有的起始材料消耗。完成后，将混合物浓缩产出产物。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤3.将7-甲氧基-1,8-萘啶-4-胺HCl溶解于AcOH(14mL，0.2M)中，然后冷却至0℃。将溴(153μL，2.97mmol，1.1当量)添加到混合物中。将混合物在22℃下搅拌，直到在LCMS上不再观察到起始材料。完成后，将混合物倒入水中。将所得的沉淀物过滤并且干燥产出产物(459mg，经3个步骤67％)。
步骤4.将3-溴-7-甲氧基-1,8-萘啶-4-胺(455mg，1.79mmol，1当量)、(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(709mg，3.58mmol，2当量)、Pd(OAc)2(12mg，0.05mmol，0.03当量)、SPhos(55mg，0.133，0.075当量)和K3PO4(760mg，3.58mmol，2当量)溶解于4:1MeCN/H2O(10mL，0.18M)中。将混合物用氮气吹扫1min，然后加热至110℃。完成后，将混合物冷却至22℃并且倒入饱和NH4Cl中。将水层用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将粗品使用DCM/MeOH通过FCC纯化产出产物(280mg，64％)。
步骤5.将(E)-3-(2-乙氧基乙烯基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-4-胺(280mg，1.14mmol，1当量)溶解于在EtOH中的1.25M HCl(14mL)中。将混合物加热至75℃。完成后，将混合物冷却至22℃并且浓缩产出产物(259mg，97％)。
步骤6.将7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c][1,8]萘啶HCl(50mg，0.212mmol，1当量)溶解于DMF(3mL)中，随后添加4-(溴甲基)苯磺酰胺(64mg，0.255mmol，1.2当量)和K2CO3(88mg，0.64mmol，3当量)。将混合物加热至60℃。完成后，将混合物冷却至22℃并且浓缩。将粗品使用水/MeCN(0.1％TFA)通过制备型HPLC纯化产出产物(22.7mg，22％)。LCMS[M+H]+＝369；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.99(s,3H)6.08(s,2H)6.93-6.97(m,1H)7.21(br d,J＝9.35Hz,2H)7.59(s,2H)7.65(t,J＝7.89Hz,1H)8.43(d,J＝9.17Hz,1H)8.75(s,1H)9.52(s,1H)。
实施例115
2-氟-4-((7-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]噌啉-1-基)甲基)苯磺酰胺(118)
Figure BDA0003548439580000931
步骤1.在-78℃下向4-氯-7-甲氧基-噌啉-3-甲酸乙酯(300mg，1.12mmol，1当量)在THF(10mL)中的混合物中逐滴添加DIBAL(1M，3.37mL，3当量)。将混合物在-78℃下搅拌3小时。完成后，在-78℃下将饱和NaHCO3、酒石酸钾钠、EtOAc添加至反应混合物中并且在22℃下搅拌18h。将水层通过EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层合并并且经Na2SO4干燥并且浓缩。将粗残余物溶解于DCM(10mL)中。在22℃下将MnO2(978.03mg，11.25mmol，10当量)添加至反应混合物中。将反应在22℃下搅拌3小时。完成后，将反应通过硅藻土垫过滤并且浓缩。将粗品通过FCC纯化产出产物(156mg，63％)。
步骤2.在22℃下向4-氯-7-甲氧基-噌啉-3-甲醛(156mg，700.72μmol，1当量)在MeOH(15mL)中的混合物中一次性添加肼(40.42mg，1.26mmol，45.63μL，1.8当量)。将混合物在65℃下搅拌18h。完成后，将混合物浓缩。将粗品通过FCC纯化产出产物(87mg，62％)。
步骤3.在22℃下向7-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]噌啉(35mg，174.83μmol，1当量)在DMF(1mL)中的混合物中一次性添加NaH(8.39mg，209.79μmol，60％纯度，1.2当量)。将混合物在22℃下搅拌5min。将4-(溴甲基)-2-氟-苯磺酰胺(56.25μg，0.21μmol，1.20e-3当量)添加至反应混合物中，并且搅拌2小时。完成后，将反应通过1N HCl(2mL)淬灭。将固体从溶液中分解。将沉淀物过滤。将滤液使用水/MeCN(0.1％TFA)梯度通过制备型HPLC纯化产出产物(3.8mg，5.6％)。LCMS[M+H]+＝388；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.96(s,3H)6.25(s,2H)7.41-7.53(m,2H)7.58(br d,J＝7.62Hz,1H)7.63(s,2H)7.75(br t,J＝7.91Hz,1H)7.93(br s,1H)8.91(d,J＝8.79Hz,1H)10.25(s,1H)。
实施例116
6-((7-甲氧基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(119)
Figure BDA0003548439580000941
将NaNO2(4.82mg，69.92μmol，1.2当量)溶解于水(0.1mL)中。在0℃下向6-(((3-氨基-7-甲氧基-1,8-萘啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(21mg，58.27μmol，1当量)在HCl(2M，291.35μL，10当量)中的混合物中一次性添加NaNO2(4.82mg，69.92μmol，1.2当量)溶液。将混合物在0℃下搅拌30min。完成后使用水/MeCN(0.1％TFA)使溶液经受制备型HPLC产出产物(6.2mg，29％)。LCMS[M+H]+＝372；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 4.02(s,3H)6.60(s,2H)7.19(d,J＝8.79Hz,1H)7.53(s,2H)7.64(d,J＝8.21Hz,1H)8.19(dd,J＝8.21,2.34Hz,1H)8.61(d,J＝8.79Hz,1H)8.71(d,J＝2.34Hz,1H)9.66(s,1H)。
实施例117
按照化合物119的合成，制备3.9mg 2-氟-4-((7-甲氧基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(120)。LCMS[M+H]+＝389；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.00(s,3H)6.46(s,2H)6.97(dd,J＝8.22,1.57Hz,1H)7.22(d,J＝8.61Hz,1H)7.32(d,J＝10.62Hz,1H)7.64(s,2H)7.68(t,J＝8.02Hz,1H)8.58(d,J＝9.00Hz,1H)9.67(s,1H)。
实施例118
按照化合物119的合成，制备3.2mg 6-((7-甲氧基-4-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(136)。LCMS[M+H]+＝386；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.00(s,3H)4.00(s,3H)6.57(s,2H)7.09(d,J＝8.79Hz,1H)7.53(s,2H)7.61(d,J＝8.21Hz,1H)8.18(d,J＝8.21Hz,1H)8.50-8.56(m,1H)8.71-8.75(m,1H)。
实施例119
(2-氟-4-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯基)膦酸(121)
Figure BDA0003548439580000951
步骤1.在N2下在22℃下向1-乙氧基膦酰基氧基乙烷(82.20mg，595.23umol，76.82μL，6当量)和1-((4-溴-3-氟-苯基)甲基)-7-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-2-酮(40mg，99.21μmol，1当量)在DMF(1.2mL)中的混合物中一次性添加Et3N(30.12mg，297.62μmol，41.42μL，3当量)和Pd(dppf)Cl2(7.26mg，9.92μmol，0.1当量)。将混合物在80℃下搅拌3小时。完成后，将混合物浓缩。将粗品使用DCM/MeOH通过Biotage Sfar 5g二氧化硅柱纯化产出产物(44mg，96％)。
步骤2.在22℃下向1-((4-二乙氧基磷酰基-3-氟-苯基)甲基)-7-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-2-酮(96mg，208.52μmol，1当量)在DCM(10mL)中的混合物中一次性添加2,6-二甲基吡啶(379.82mg，3.54mmol，412.85μL，17当量)。将混合物冷却至0℃，将TMSBr(1.60g，10.43mmol，1.35mL，50当量)逐滴添加至反应混合物中。然后将反应混合物在22℃下搅拌5h。完成后，将MeOH(20mL)添加至反应混合物中并且搅拌30min。将混合物浓缩并且将粗品使用水/MeCN(0.1％TFA)梯度通过制备型HPLC纯化产出产物(30mg，36％)。LCMS[M+H]+＝405；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.92(s,3H)5.51(s,2H)6.93-7.04(m,2H)7.08-7.18(m,1H)7.51-7.63(m,1H)8.12-8.21(m,1H)8.61-8.68(m,1H)。
根据化合物121的制备，制备化合物124-127。
实施例120
根据合成化合物121的程序，制备9.1mg(3,5-二氟-4-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)-苯基)膦酸(124)。LCMS[M+H]+＝423。
实施例121
(2,5-二氟-4-((7-甲氧基-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯基)膦酸(125)：LCMS[M+H]+＝421。
实施例122
(6-((7-甲氧基-2,4-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)膦酸(126)：LCMS[M+H]+＝400。
实施例123
根据合成化合物121的程序，制备8.1mg氢(2-氟-4-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯基)膦酸甲酯(127)。LCMS[M+H]+＝419。
实施例124
根据化合物38的制备，制备14.6mg 3-氟-4-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]噌啉-1-基)甲基)苯磺酰胺(123)。LCMS[M+H]+＝404；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.95-3.97(m,3H)5.62(s,2H)7.37(d,J＝1.76Hz,1H)7.40(d,J＝2.34Hz,1H)7.49(s,2H)7.51(br d,J＝1.76Hz,2H)7.67(dd,J＝9.96,1.76Hz,1H)7.96(d,J＝9.38Hz,1H)。
实施例125
4-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]噌啉-1-基)甲基)苯-磺酰胺(128)
Figure BDA0003548439580000961
步骤1.在22℃下向4-氯-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(77mg，288.74μmol，1当量)和(4-(氨基甲基)苯基)甲烷磺酰胺(109.36mg，461.98μmol，1.6当量，HCl)在MeCN(5mL)中的混合物中一次性添加DIEA(373.16mg，2.89mmol，502.91μL，10当量)。将混合物在65℃下搅拌1小时。完成后，将混合物浓缩。将所得的残余物与EtOAc一起研磨产出产物(112mg，90％)。
步骤2.在22℃下向7-甲氧基-4-[[4-(氨磺酰基甲基)苯基]甲基氨基]-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(112mg，260.18μmol，1当量)在EtOH/THF(2.6mL)中的混合物中一次性添加LiOH(1M，2.60mL，10当量)。将混合物在50℃下搅拌1小时。完成后，将有机溶剂在真空下去除并且然后酸化至pH＝4。将水层通过EtOH/CHCl3＝1:3萃取。水层和有机层二者均含有产物。将所有的溶剂合并并且然后浓缩。将所得的白色固体用EtOH萃取并且过滤。将滤液浓缩产出粗产物。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤3.在22℃下向此产物在DMF(3mL)中的混合物中一次性添加DPPA(171.84mg，624.42μmol，135.31μL，2.4当量)、Et3N(263.27mg，2.60mmol，362.13μL，10当量)。将混合物在80℃下搅拌3h。完成后，将混合物浓缩。将粗品通过DCM/MeOH纯化产出产物(17mg，16％)。LCMS[M+H]+＝400；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm4.01(s,3H)4.19(s,2H)5.56(s,2H)6.79(s,2H)7.17(d,J＝9.00Hz,1H)7.22-7.25(m,2H)7.27-7.30(m,2H)8.40(d,J＝9.00Hz,1H)8.76(s,1H)12.16-12.50(m,1H)。
实施例126
根据化合物38的制备，制备16.8mg 3-氯-5-氟-4-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(134)。LCMS[M+H]+＝438。
实施例127
根据化合物38的制备，从4-羟基-7-甲氧基噌啉-3-甲酸乙酯制备11mg 4-((7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]噌啉-1-基)甲基)苯-磺酰胺(137)。LCMS[M+H]+＝386；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.93-3.96(m,3H)5.62(s,2H)7.32(s,2H)7.36(dd,J＝9.67,2.64Hz,1H)7.45(d,J＝2.34Hz,1H)7.50(d,J＝8.21Hz,2H)7.75(d,J＝8.21Hz,2H)7.91(d,J＝9.38Hz,1H)。
实施例128
3,5-二氟-4-(7-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)甲基)苯硫酰胺(138)
Figure BDA0003548439580000962
步骤1.将1-((4-溴-2,6-二氟-苯基)甲基)-7-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-2-酮(400mg，949.68μmol，1当量)溶解于DMF(2.5mL)中，随后添加Boc2O(298.46mg，1.37mmol，314.17μL，1.44当量)和Cs2CO3(464.13mg，1.42mmol，1.5当量)。将混合物在22℃下搅拌2h。完成后，将混合物添加至水中并且将所得的沉淀物过滤并且干燥产出产物(463mg，94％)。
步骤2.将1-((4-溴-2,6-二氟-苯基)甲基)-7-甲氧基-2-氧代-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-3-甲酸叔丁酯(60mg，115.09μmol，1当量)、Pd(OAc)2(1.29mg，5.75μmol，0.05当量)、Xantphos(3.33mg，5.75μmol，0.05当量)、Cs2CO3(112.50mg，345.28μmol，3当量)和氨基甲酸叔丁酯(26.97mg，230.19μmol，2当量)溶解于二噁烷(0.8mL)中。将混合物用氮气吹扫30秒并且密封。将混合物加热至100℃持续1h。完成后，将混合物冷却至22℃并且用水稀释。将所得的沉淀物过滤并且干燥产出产物(55.5mg，60％)。
步骤3.将1-((4-(叔丁氧羰基氨基)-2,6-二氟-苯基)甲基)-7-甲氧基-2-氧代-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-3-甲酸叔丁酯(108mg，193.71μmol，1当量)溶解于DCM(0.5mL)中，随后添加TFA(770.00mg，6.75mmol，0.5mL，34.86当量)。将混合物在22℃下搅拌1.5h。完成后，将混合物浓缩然后溶解于DCM中。将粗品使用饱和NaHCO3游离碱化并且用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥并且浓缩。将粗品使用水/MeCN(0.1％TFA)梯度通过Biotage C18 Duo 12g柱纯化产出产物(24mg，35％)。
步骤4.将1-((4-氨基-2,6-二氟-苯基)甲基)-7-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-2-酮(24mg，67.17μmol，1当量)溶解于DMA(0.7mL)中，随后添加氨磺酰氯(77.61mg，671.68μmol，10当量)。将混合物在22℃下搅拌2h。添加Et3N(135.93mg，1.34mmol，186.98μL，20当量)并且在22℃下搅拌18h。完成后，将混合物使用水/MeCN(0.1％TFA)梯度通过制备型HPLC纯化产出产物(28.1mg，76％)。LCMS[M+H]+＝437。
生物学实施例
实施例B1：使用对硝基苯基-5’-TMP作为底物的ENPP1活性测定。
ENPP1是一种跨膜糖蛋白，其水解核苷酸和核苷酸衍生物，形成核苷酸-5'-一磷酸。ENPP1将人工磷酸酯胸苷5'一磷酸对硝基苯酯(TMP-pNP)水解为核苷酸-5'-一磷酸和对硝基苯酚(这是一种显色产物)。形成的对硝基苯酚产物的量是使用其在405nm下的吸光度测量的，所述吸光度与酶活性成正比。
为了确定IC50值，以1000nM开始用含有250mM NaCl的50mM Tris缓冲液(pH 9.5)，用最终测定浓度制备每种抑制剂的8个不同浓度点。将20ng的人可溶性ENPP1装入50μL的孔中，并且在室温下与25μL抑制剂溶液(4X最终浓度)孵育30min。然后，将25μL 2mM TMP溶液(2X最终浓度)添加至孔中，在室温下孵育1小时。通过读取在405nm下的OD值来测量释放的对硝基苯酚盐的量。
如下计算每种化合物的抑制百分比：抑制％＝(ODMAX-OD化合物)/(ODMAX-ODMIN)*100。(MAX：不存在ENPP1抑制剂对照，MIN：空白对照)。
通过使用在GraphPad
Figure BDA0003548439580000971
8中的四参数可变斜率模型拟合抑制曲线来确定对于抑制百分比与化合物浓度的关系的IC50值。将确定的IC50值列于表2中。
实施例B2：使用对硝基苯基-5’-AMP作为底物的ENPP1活性测定。
在一些情况下，ENPP-1的抑制剂能够选择性地阻断2'3'-cGAMP的水解，同时仅最低限度地抑制ATP的水解。因此，已经证明ATP类似物对硝基苯基5'-腺苷一磷酸酯(AMP-pNP)准确反映天然ATP被不同类别的ENPPl抑制剂的水解。AMP-pNP可以用作ENPP-1的底物。其水解产物是核苷酸-5'-一磷酸和对硝基苯酚(这也是一种显色产物)。形成的对硝基苯酚产物的量是使用其在405nm下的吸光度测量的，所述吸光度与酶活性成正比。
为了确定IC50值，以9000nM开始用含有250mM NaCl的50mM Tris缓冲液(pH 9.5)连续稀释3X，用最终测定浓度制备每种抑制剂的不同浓度的12个点。将35ng的人可溶性ENPP1装入50μL的孔中，并且在室温下与25μL抑制剂溶液(4X最终浓度)孵育30min，然后将25μL3mM AMP溶液(2X最终浓度)添加至孔中，在室温下孵育1小时。通过读取在405nm下的OD值来测量释放的对硝基苯酚盐的量。
如下计算每种化合物的抑制百分比：抑制％＝(ODMAX-OD化合物)/(ODMAX-ODMIN)*100。(MAX：不存在ENPP1抑制剂对照，MIN：空白对照)。
通过使用在GraphPad
Figure BDA0003548439580000981
8中的四参数可变斜率模型拟合抑制曲线来确定对于抑制百分比与化合物浓度的关系的IC50值。将确定的IC50值列于表2中。
表2
Figure BDA0003548439580000982
Figure BDA0003548439580000991
Figure BDA0003548439580001001
Figure BDA0003548439580001011
*PF-QS1是Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 19(2009)3339-3343,Snahel D.Patel等人中的化合物1；
**MV0000658是WO 2019/046778Al,Gallatin,W.M等人中的代表性化合物。
实施例B3：2'3'-cGAMP水解的定量
当ENPP-1使用2'3'-cGAMP作为底物时，产生5'-GMP和5'-AMP的水解产物。在一些情况下，使用AMP-GloTM测定试剂盒(Promega Corporation)测量用2'3'-cGAMP底物的ENPPl活性以定量5'-AMP的产生。AMP-GloTM测定试剂盒含有两种顺序添加的试剂。试剂I将反应中产生的5'-AMP转化为5'ADP。试剂II将5'-ADP转化为5'ATP，并且使5'-ATP与萤光素酶/荧光素对反应以产生发光信号。
在含有250mM NaCl的50mM Tris缓冲液(pH 9.5)中进行用2'3'-cGAMP底物的ENPPl测定。从9000nM开始3X连续稀释，用最终测定浓度制备每种抑制剂的12个不同浓度点。在每个抑制剂浓度下运行一式两份的孔。在384白色测定板中最终测定体积是18μL/孔，在所述孔中含有9μL抑制剂溶液、4.5μL人重组ENPP-1蛋白(20ng/孔)和4.5μL2',3'-cGAMP，最终浓度为20μM。通过添加底物启动测定，并且在室温下孵育2小时，然后取出5μL与5μL试剂I混合以停止反应。然后添加10μL的试剂II，并且将孔再次在室温下孵育另外的60分钟。然后使用带有发光计的板读取器测量发光信号。
如下计算每种化合物的抑制百分比：抑制％＝(RLUMAX-RLU化合物)/(RLUMAX-RLUMIN)*100。(MAX：不存在ENPP1抑制剂对照，MIN：空白对照)。
实施例B4：使用TMP-pNP作为底物的ENPP-1抑制剂的细胞酶测定
ENPP-1主要在细胞膜表面表达，在细胞膜表面上其水解2'3'-cGAMP以产生5'-GMP和5'-AMP。ENPP-1还具有将人工磷酸酯TMP-pNP水解为核苷酸-5'-一磷酸和对硝基苯酚(这是一种显色产物)的能力。因此，在培养的MDA-MB-231、HEK293和/或Saos-2细胞中，TMP-pNP被用作底物来反映ENPP1的酶活性。培养基中形成的对硝基苯酚产物的量是使用其在405nm下的吸光度测量的，所述吸光度与ENPP1的活性成正比。在405处的OD值越低，ENPP-1抑制剂的效力越高。
从20μM开始，用最终测定浓度制备每种抑制剂的8个不同浓度点。使用不含FBS的DMEM培养基进行3X连续稀释。添加抑制剂之前，将75000个细胞/孔在DMEM中在37℃、5％CO2下孵育24小时。去除上清培养基后，将50μL抑制剂溶液添加至具有培养细胞的每个孔中，并且在37℃、5％CO2下孵育60分钟。然后，在每个孔中将4mM(2X最终浓度)TMP-pNP溶液与抑制剂混合5小时，然后使用板读取器读取在405nm处的OD值。
通过使用在GraphPad
Figure BDA0003548439580001012
8中的四参数可变斜率模型拟合抑制曲线来确定对于抑制百分比与化合物浓度的关系的IC50值。
表3-1 MDA-MB-231
Figure BDA0003548439580001021
Figure BDA0003548439580001031
Figure BDA0003548439580001041
表3-2 HEK 293
Figure BDA0003548439580001042
Figure BDA0003548439580001051
表3-3 Saos-2
化合物ID 相对IC<sub>50</sub>(μM) 抑制％(在20μM下)
PF-QS1 - 50
Mv0000658 - 52
1 - 32
11a 1.2 87
12 1.0 87
35 5.6 76
36 2.0 48
实施例B5：在cGAMP活化的THP-1细胞上的ENPP1抑制剂筛选
将来自大量培养物的THP-1细胞进行计数，并且以5.5x106个细胞/mL的浓度悬浮在RPMI 1640，20％FBS，2.5mM L-丙氨酰-L-谷氨酰胺中。随后将THP-1细胞接种在96孔圆底板中，180μL/孔(1x106个细胞/孔)，在37℃、5％CO2下孵育1小时。
将测试化合物以10μM的最终浓度在THP-1细胞上一式三份地进行筛选。0.2mM的工作溶液。每个孔含有180μL的THP-1细胞悬浮液、10μL(30μM、40μM或50μM)2'3'-cGAMP(InvivoGen，目录号tlrl-nacga23)溶液(600μM、800μM或1000μM)和10μL测试化合物工作溶液。孵育1小时。
媒介物对照孔含有浓度为30μM和50μM的2'3'-cGAMP，不含任何测试化合物。阳性对照，在40μM和80μM(最终浓度)下的2'3'-cGAMP或2',3'-cGAM(PS)2(Rp/Sp)(InvivoGen，目录号tlrl-nacga2srs)。
最终测定体积是200μL/孔，含有：1)THP-1细胞＝180μL，2)测试化合物＝10μL，3)2'3'-cGAMP或2'3'-cGAM(PS)2(Rp/Sp)或媒介物对照＝10μL。
在37℃、5％CO2下孵育24小时后，将上清液以200X g收获10分钟。然后将细胞培养上清液转移至干净的板中并且储存在-80℃下，直到准备好分析IFN-β水平。根据制造商的说明书，通过ELISA试剂盒(PBL Assay Science，目录号41410)确定细胞培养上清液中的IFN-β水平。
测试了相对于未处理细胞的IFN-β，通过测试化合物12、48、89、103和121处理的细胞中的IFN-β而测量的增加％(如图1A-图1E所示)。测试化合物以非常低的浓度有效地增加了IFN-β水平。
实施例B6：肝微粒体稳定性
肝微粒体测定用于评价I-VI的代谢稳定性。在存在NADPH和UDPGA作为辅因子的情况下，将在1μM浓度下的测试物品与0.5mg/mL肝微粒体一起孵育0、15、30、45和60分钟。在37℃、5％CO2和饱和湿度下进行孵育。通过LC/MS/MS监测测试物品的消失。确定消失半衰期(t1/2)、内在清除率和肝提取率。
表4.所选化合物在肝微粒体中的稳定性
Figure BDA0003548439580001061
实施例B6：在小鼠中的药代动力学
在5％DMSO/40％PEG400/55％水中以1.0mg/mL制备测试样品给药溶液，并且经由1mg/kg的静脉内(IV)推注和5mg/kg的口服灌饲(PO)施用至雄性CD-1小鼠(4-6周龄，20-30克，3只动物/组)。在静脉施用给药后0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时和口服灌饲施用给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时时，将血液样品(每个时间点约0.03mL)经由颈静脉收集至含有肝素钠作为抗凝剂的试管中。然后在4℃下将血液样品在冷冻的离心机中离心5分钟。将所得的血浆样品使用LC/MS/MS分析以确定测试样品的浓度。使用具有WinNonlin(PhoenixTM，8.0版)软件的非房室模型来计算药代动力学(PK)参数。PK结果列于表5中。与化合物12的喹啉类似物相比，大多数萘啶类似物在清除率、AUC、半衰期和口服生物利用度方面显示出显著的改善。
表5.雄性CD-1小鼠中的药代动力学参数(1mg/kg，静脉内)
Figure BDA0003548439580001062
Figure BDA0003548439580001071
*NT：未测试
应当理解，本发明不限于上述本公开文本的具体实施方案和方面，因为可以对具体实施方案和方面进行变化，并且所述变化仍然落入所附权利要求书的范围内。本文引用或依赖的所有文件均通过引用明确并入。

Claims (44)

1.一种式(A)的化合物：
Figure FDA0003548439570000011
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中：
L1是键、O、CR1R2、NR3或*CR1R2NR3，其中*表示与环A附接的点；
L2是键、CR1R2或C(＝O)；
Q1、Q2、Q3、Q4和Q5独立地是N、C或C-E；
A2、A3、A4和A5独立地是N或CR4；
X是S、O、CR1R2、C-E、N或NR3；
Z是SO2NHR5、SO2R5、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NHOR5、P(O)(OR5)2或B(OH)2；
E在每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、氧代基、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、N(C1-C6烷基)2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、3-8元杂环基、-C(O)-C1-C4烷氧基、-C(O)-NH2和-S(O)2-C1-C6烷基；
R1和R2独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基和C3-C8环烷基，其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基，或者R1和R2一起形成C3-C6环烷基；
R3和R3’独立地选自氢、C1-C6烷基、3-6元环烷基和3-8元杂环基，其中所述C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；
R4选自氢、氘、卤素、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；
R5在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基和-C(＝O)-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和3-8元杂环基独立任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；
环A是C3-C8环烷基、3至12元杂环基、C6-C14芳基或5至10元杂芳基，其中所述环A的C3-C8环烷基、3至12元杂环基、C6-C14芳基和5至10元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基和C1-C4烷氧基，其中所述C1-C3烷基和C1-C4烷氧基独立任选地被一个或多个卤素取代；并且
Figure FDA0003548439570000021
指示环B是完全不饱和或部分不饱和的，
条件是所述化合物不是以下化合物：
Figure FDA0003548439570000022
Figure FDA0003548439570000031
或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中所述化合物具有式(I)：
Figure FDA0003548439570000032
条件是所述化合物不是以下化合物：
Figure FDA0003548439570000033
或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中所述化合物具有式(II)：
Figure FDA0003548439570000034
条件是所述化合物不是以下化合物：
Figure FDA0003548439570000041
Figure FDA0003548439570000042
或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中所述化合物具有式(III)：
Figure FDA0003548439570000051
其中Q3是N或CH，
条件是所述化合物不是以下化合物：
Figure FDA0003548439570000052
或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中所述化合物具有式(IV)：
Figure FDA0003548439570000053
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中所述化合物具有式(V)：
Figure FDA0003548439570000061
其中X是N或C-E。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中所述化合物具有式(VI)：
Figure FDA0003548439570000062
其中X是N或C-E。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中L1是键并且L2是CR1R2。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中L1是NR3并且L2是键或CR1R2。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中L1是CR1R2，其中R1是H或甲基并且R2是H或甲基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中Q1是N或CH。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中环A是3至12元杂环基、C6-C14芳基或5至10元杂芳基，其中所述环A的3至12元杂环基、C6-C14芳基、和5至10元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、NH2和C1-C3烷基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中每个E独立地是H、氘、卤素、CN、甲基或-NR3R3’。
14.根据权利要求13所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物，其中，当E是-NR3R3’时，R3和R3’均是氢。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中A2、A3、A4和A5独立地是N或CR4，并且R4是氢、氘、卤素、-CN、-OR3或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个卤素取代。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
A2和A5独立地是CH或N，
A3和A4独立地是N或CR4，其中R4是氢、氘、F、Cl、Br、CN、OMe或CF3，并且Z是SO2NH2。
17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中所述化合物选自表1所列的那些。
18.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003548439570000071
Figure FDA0003548439570000081
Figure FDA0003548439570000091
Figure FDA0003548439570000092
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药。
19.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003548439570000101
Figure FDA0003548439570000111
Figure FDA0003548439570000121
Figure FDA0003548439570000131
Figure FDA0003548439570000132
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药。
20.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003548439570000133
Figure FDA0003548439570000141
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药。
21.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003548439570000142
Figure FDA0003548439570000143
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药。
22.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003548439570000151
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药。
23.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中所述化合物是：
Figure FDA0003548439570000152
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体。
25.一种治疗与ENPP1相关的不受控制的细胞增殖的障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，或根据权利要求24所述的药物组合物。
26.一种治疗骨骼和软组织矿化相关障碍的方法，所述方法包括以下步骤：向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，或根据权利要求24所述的药物组合物。
27.一种治疗与ENPP1基因变化相关的障碍的方法，所述方法包括科尔病、婴儿全身性动脉钙化和低磷酸盐血症性佝偻病，所述方法包括以下步骤：向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，或根据权利要求24所述的药物组合物。
28.一种治疗患有病毒感染的受试者的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，或根据权利要求24所述的药物组合物。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述病毒感染是由RNA病毒引起的。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述病毒感染是由DNA病毒引起的。
31.根据权利要求28所述的方法，其中所述病毒感染是由逆转录病毒引起的。
32.一种治疗患有细菌感染的受试者的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，或根据权利要求24所述的药物组合物。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述细菌感染是由***引起的。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述细菌感染是由革兰氏阴性细菌引起的。
35.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，或根据权利要求24所述的药物组合物。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述癌症是血液***恶性肿瘤。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述血液***恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述血液***恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。
39.根据权利要求37所述的方法，其中所述血液***恶性肿瘤是T细胞恶性肿瘤。
40.根据权利要求37所述的方法，其中所述血液***恶性肿瘤是多发性骨髓瘤。
41.根据权利要求35所述的方法，其中所述癌症是受试者体内的实体瘤。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述实体瘤是乳腺癌、肺癌、黑素瘤、胰腺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌、头颈癌或肉瘤。
43.根据权利要求35所述的方法，其中所述癌症是复发性或难治性癌症。
44.根据权利要求35所述的方法，其中所述癌症是转移性癌症。
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