CN1655788A - 治疗蛋白激酶依赖性疾病的1H－咪唑并[4,5－c]喹啉衍生物 - Google Patents

治疗蛋白激酶依赖性疾病的1H－咪唑并[4,5－c]喹啉衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1655788A
CN1655788A CNA038117053A CN03811705A CN1655788A CN 1655788 A CN1655788 A CN 1655788A CN A038117053 A CNA038117053 A CN A038117053A CN 03811705 A CN03811705 A CN 03811705A CN 1655788 A CN1655788 A CN 1655788A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
quinoline
chloro
imidazo
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA038117053A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100475207C (zh
Inventor
C·加西亚-埃切夫-埃里亚
H-G·卡普拉罗
P·菲雷
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN1655788A publication Critical patent/CN1655788A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100475207C publication Critical patent/CN100475207C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及咪唑并喹啉化合物和其盐在治疗蛋白激酶依赖性疾病中的用途或在生产用于治疗所述疾病的药物制剂中的用途，用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的咪唑并喹啉化合物，治疗所述疾病的方法，包括向温血动物，特别是人给药咪唑并喹啉化合物，包含咪唑并喹啉化合物的药物制剂，特别是用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物制剂，新的咪唑并喹啉化合物，和新的咪唑并喹啉化合物的制备方法。

Description

治疗蛋白激酶依赖性疾病的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉衍生物
发明概述
本发明涉及咪唑并喹啉化合物及其盐用于治疗蛋白激酶依赖性疾病和制备治疗该疾病的药物制剂的用途；用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的咪唑并喹啉化合物；治疗该疾病的方法，所述方法包括给温血动物，特别是人施用咪唑并喹啉化合物；包含咪唑并喹啉化合物、特别是用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物制剂；新的咪唑并喹啉化合物；并用于制备该新的咪唑并喹啉化合物的方法。
发明背景
最近，使用特别设计的抗异常活性蛋白激酶的药物治疗增殖性疾病的概念已在CML(慢性骨髓性白血病)的治疗中得到明确证明，其中第一种产品已被批准用于成功的治疗：临床研究表明药物(N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，特别是以商品名Gleevec销售的称为STI571的甲磺酸盐(一甲磺酸盐)，具有抗慢性CML的抑制活性。CML的特点是特征性t(9；22)转移定位，它使bcr基因的5’末端与abl基因的3’末端并列，导致具有构成活性的独特的210kDa融合蛋白p210bcr/abl。其结果是最终导致CML的p210bcr/abl-诱导的转化。STI571是一种可逆的抑制剂，它占据p210bcr/abl的ATP结合袋，并稳定非活性构象的激酶。这种抑制作用似乎是其抗CML作用的基础。
蛋白激酶的过度表达或构成性表达(活性)似乎是转化的基本原理，该转化最终导致细胞增殖性生长，从而导致癌症、牛皮癣或其它增殖性疾病。
已在许多人类癌症病例中观察到了肝细胞生长因子受体c-Met的过度表达或构成性活化(参见Fujita OS，Sugano K：c-met原癌基因在原发性结肠直肠癌和肝转移瘤中的表达。Jpn.J.Clin.Oncol.1997；27：378-383；和Liu C，Tsao M-S：转化生长因子-α和酪氨酸激酶在人非小细胞肺癌中的体外和体内表达。Am.J.Pathol.1993；142：1155-1162)。MET受体在特定的组织型肿瘤，包括甲状腺和胰腺癌中过度表达，或者通过自分泌机制激活。而且，MET基因在结肠直肠癌的肝转移中扩增。MET原癌基因的受体激活引起称为“分支形态发生”的独特的分化过程，它包括促进细胞生长、保护凋亡和控制细胞解离和迁移进入细胞外基质。因此c-Met已被选择作为癌症治疗的靶点。
已将c-met基因亚克隆形成包含整个蛋白的细胞质部分的蛋白片断(Chan AM-L，King HWS，Tempest PR，Deakin EA，Cooper CS，Brookes P.met蛋白酪氨酸激酶结构域的一级结构。Oncogene 1987；12：229-233)。这种构造，在钩至GST标记之后，被克隆至杆状病毒，并在Sf9细胞中表达。该表达的蛋白由646个氨基酸组成，其中的C-末端422个氨基酸包含激酶结构域和c-Met蛋白的C-末端，而N-末端224个氨基酸源自GST和二个蛋白的融合。用GST琼脂糖进行亲合色谱处理将蛋白部分纯化，得到＞90％的纯度的制品(SDS-PAGE)。
参与由营养因子介导的信号传递的多种其它蛋白激酶可能参与增殖性(如肿瘤)生长。作为蛋白酪氨酸激酶的代表性实例，可以提及abl激酶，特别是v-abl或c-abl激酶、来自src激酶家族的激酶，特别是c-src激酶、Ick、fyn；表皮生长因子(EGF)受体激酶或EGF家族的其它激酶，例如c-erbB2激酶(HER-2)、c-erbB3激酶、c-erbB4激酶；源自血小板的生长因子(PDGF)受体或酪氨酸蛋白激酶的家族成员，例如PDGF-受体激酶、CSF-1受体激酶、Kit-受体激酶、血管内皮生长因子(VEGF)受体激酶(如KDR和Flt-1)和成纤维细胞生长因子(FGF)受体激酶；胰岛素类生长因子I受体(IGF-IR)激酶；和/或丝氨酸/苏氨酸激酶，例如蛋白激酶C(PK-C)、PK-B、EK-B或细胞周期蛋白依赖性激酶，如CDK1，所有这些在哺乳动物细胞，包括人细胞的生长调节和转化中起作用。
从增殖性疾病的可能的治疗来看，希望拥有大量的化合物种类，它们均针对特定的蛋白激酶或蛋白激酶种类，因而允许进行特异性的治疗。因此，非常需要发现允许这些特异性抑制作用的新的化合物种类。
发明概述
已令人惊奇地发现这里所述的咪唑并喹啉化合物种类，特别是落入此类的新化合物具有药学上优越的性能，允许抑制特定种类或类别或小组的蛋白激酶，特别是c-Met、CDK1、KDR、c-abl(“Abl”)或PKB/Akt或者这些蛋白激酶的二种或更多种的组合。
除了这种确定的活性之外，咪唑并喹啉化合物的优点是它们的骨架还允许多种取代模式，这为实现对激酶ATP结合位点的特异性相互作用的精细调节提供了更大的可能性，从而开创了一种崭新的前景，并提供多种特异性程度的激酶抑制剂。
发明详述
本发明具体涉及咪唑并喹啉化合物，特别是式I化合物或它的(特别是可药用的)盐用于治疗蛋白激酶依赖性疾病或制备治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物制剂的用途
Figure A0381170500161
其中
x和y彼此独立地为0或1，
R1为可与氮连接的有机基团，
X为C＝O或C＝S，条件是连接X和N的虚线不存在，因此X与相邻的N通过单键连接，并且条件是y为1而R为氢或可连接至氮的有机基团；
或X为(CR7)，其中R7为氢或有机或无机基团，条件是，连接X与N的虚线为键，从而X通过双键与相邻的N连接，并且，条件是，y为0或y为1而-R为→O；
R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地为有机基团或氢或无机基团；
用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的式I的咪唑并喹啉化合物；
治疗所述疾病的方法，包括给温血动物，特别是人施用式I的咪唑并喹啉化合物；
包含式I的咪唑啉化合物的药物制剂，特别是用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物制剂；
新的式I的咪唑并喹啉化合物；
一种用于制备新的式I的咪唑并喹啉化合物的方法；和
用于它们的制备的原料和中间产物。
若无另外说明，上文和下文所用的一般术语在本说明书上下文中优选具有以下含义：
前缀“低级”是指一个基团含有最多7个(包括7个)，特别是最多4个(包括4个)碳原子，所述基团可以是直链的或带有一个或多个支链。例如，低级烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基或正庚基。
对于化合物、盐、药物制剂、疾病等所用的复数形式同样指单一的化合物、盐等。
考虑到新化合物的游离形式和它们的盐形式(包括可以在例如纯化或鉴定新化合物中用作中间产物的盐)之间、互变异构体或互变异构混合物和它们的盐之间的密切关系，如果合适和恰当或无另外说明的话，上下文中对式I化合物的任何引用均应理解为还指代式I化合物或它们的N-氧化物的相应的互变异构体、式I化合物或它们的N-氧化物的互变异构混合物，或者任何这些物质的盐。例如，互变异构体可以存在的情况是，具有至少一个结合的氢的氨基或羟基与通过双键和相邻原子结合的碳原子连接(例如酮-烯醇或亚胺-烯胺互变异构)。
任何不对称碳原子均可以(R)-、(S)-或(R，S)构型，优选(R)-或(S)-构型存在。双键或环上的取代基可以顺式(＝Z-)或反式(＝E-)存在。因此该化合物可以作为异构体混合物或优选作为纯异构体存在，优选作为对映异构体纯的非对映异构体或纯对映异构体存在。
本发明还涉及式I化合物的前药，其在体内转化成式I化合物本身。因此如果合适和恰当的话，任何对式I化合物的引用均应被理解为还指代式I化合物的相应的前药。
可以与氮结合的有机基团优选是未取代或取代的烷基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的环烯基。
有机基团优选为未取代或取代的烷基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的环烯基、未取代或取代的芳基羰基氨基、被一个或两个选自以下的基团取代的氨基：低级烷基、取代的低级烷基基团、芳基、环烷基和巯基-低级烷基、烷氧基或氰基。
对一个基团所用的“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子，特别是最多5个、更特别是1-3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代，这些取代基优选独立地选自低级烷基，例如甲基、乙基或丙基；卤代低级烷基、例如三氟甲基；C6-C16-芳基，特别是苯基或萘基(其中C6-C16-芳基，特别是苯基或萘基是未取代的或被一个或多个，特别是至多3个选自以下的基团取代：卤素、羧基、低级烷氧基羰基、羟基、低级烷氧基(特别是甲氧基)、苯基-低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级烷酰基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-苯基-低级烷基氨基、N，N-双(苯基-低级烷基)-氨基、低级烷酰基氨基、卤素、卤代低级烷基如三氟甲基、磺基、氰基、氰基-低级烷基和硝基)；C3-C10-环烷基，特别是环丙基或环己基；羟基-C3-C8-环烷基，如羟基-环己基；具有5或6个环原子和1-3个选自O、N和S的杂原子的杂芳基，特别是呋喃基；羟基；低级烷氧基如甲氧基；苯基-低级烷氧基；低级烷酰氧基；羟基-低级烷基如羟基甲基或2-羟基乙基；氨基；N-低级烷基氨基；N，N-二-低级烷基氨基；N-苯基-低级烷基氨基；N，N-双(苯基-低级烷基)-氨基；低级烷酰基氨基；苯甲酰基氨基；氨基甲酰基-低级烷氧基；N-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基；脒基；N-羟基-脒基；胍基；氨基-低级烷基如氨基甲基或2-氨基乙基；脒基-低级烷基如2-脒基乙基；N-羟基脒基-低级烷基如N-羟基-脒基-甲基或-2-乙基；卤素如氟、氯、溴或碘；羧基；低级烷氧基羰基；苯基-、萘基-或芴基-低级烷氧基羰基，如苄氧基羰基；低级烷酰基；磺基；低级链烷磺酰基如甲磺酰基(CH3-S(O)2-)；膦酰基(-P(＝O)(OH)2)；羟基-低级烷氧基磷酰基或二-低级烷氧基磷酰基；氨基甲酰基；一-或二-低级烷基氨基甲酰基；氨磺酰基；一-或二-低级烷基氨基磺酰基；硝基；氰基-低级烷基，如氰基甲基和氰基。不言而喻，取代基仅处在它们的化学上可能的位置，本领域技术人员能够在不用付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能和不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基如果与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
卤代或卤素优选为氟、氯、溴或碘，最优选氟、氯或溴。
烷基优选具有至多20个，更优选至多12个碳原子，并且是直链的或者分枝一次或多次；优选为低级烷基，特别是C1-C4-烷基。烷基未被取代或者被一个或多个独立地选自以上根据“取代的”所提及的取代基的取代基取代。未取代的烷基、优选低级烷基或者羟基烷基，特别是羟基-低级烷基，例如2-羟基乙基，特别优选作为与氮结合的有机基团。
对应于取代的烷基的部分还优选未取代或取代的芳基-低级烷基(特别优选)、杂环基-低级烷基或环烷基-低级烷基。
芳基-低级烷基优选为被以下定义的未取代或取代的芳基取代(优选在末端或1位)的低级烷基，特别是苯基-低级烷基，如苄基或苯基乙基，特别是1-苯基乙基。
杂环基-低级烷基优选为被以下定义的未取代或取代的杂环基取代(优选在末端)的低级烷基。
环烷基-低级烷基优选为被以下定义的未取代或取代的环烷基取代(优选在末端)的低级烷基。
链烯基优选为具有一个或多个双键的基团，并优选具有2-20个，更优选至多12个碳原子；它是直链的或分枝一次或多次(只要根据碳原子数是可能的)。优选C2-C7-链烯基，特别是C3-C4-链烯基，如烯丙基或巴豆基。链烯基可以是未取代或取代的，特别是被一个或多个，更特别是被至多3个以上根据“取代的”提及的取代基取代。取代基如氨基或羟基(具有游离的可解离氢)优选不和参与双键的碳原子结合，并优选排除其它不足够稳定的取代基。优选未取代的链烯基，特别是C2-C7-链烯基。
炔基优选为具有一个或多个叁键，并优选具有2-20个，更优选至多12个碳原子的基团；它是直链的或者分枝一次或多次(只要根据碳原子数是可能的)。优选C2-C7-炔基，特别是C3-C4-炔基，如乙炔基或丙炔-2-基。炔基可以是未取代或取代的，特别是被一个或多个，更特别是被至多3个以上根据“取代的”提及的取代基取代。取代基如氨基或羟基(具有游离的可解离氢)优选不和参与叁键的碳原子结合，并优选排除其它不足够稳定的取代基。优选未取代的炔基，特别是C2-C7-炔基。
芳基优选具有一个不大于20个碳原子，特别是不大于16个碳原子环，优选为单环、二环或三环，且未被取代或优选被以上根据“取代基”的定义被取代。例如芳基选自苯基、萘基、茚基、薁基和蒽基，并优选在每种情况下是未取代的或被以下基团取代的苯基或(特别是1-或2-)萘基：卤素(特别是氟、氯、溴或碘)、卤代低级烷基(特别是三氟甲基)、羟基、氨基、低级烷氧基(特别是甲氧基)、羟基-低级烷基(特别是羟基甲基或2-羟基乙基)、氨基-低级烷基(特别是氨基甲基或2-氨基乙基)、低级烷基(特别是甲基或乙基)、氰基、氰基-低级烷基(特别是2-氰基乙基)、脒基、N-羟基脒基、脒基-低级烷基(特别是2-脒基-乙基)或N-羟基脒基-低级烷基(特别是2-(N-羟基脒基)-乙基)。未取代或取代的芳基、优选苯基、羟基苯基如4-羟基苯基，或者甲氧基苯基如2-、3-或4-甲氧基苯基；或者低级烷基，特别是甲基或乙基；特别优选作为可以与氮结合的有机基团或作为有机基团R2-R7。
在芳基羰基氨基中，芳基优选为上一段落定义的芳基，特别是苯甲酰基氨基。
杂环基优选为在结合环上是不饱和、饱和或部分饱和的杂环基，并优选为一环，或者在本发明更宽的方面为二环或三环；具有3-24个，更优选4-16个环原子；其中至少在与式I的分子的基团结合的环上有一个或多个，优选1-4个，特别是1或2个碳原子被选自氮、氧和硫的杂原子取代，该结合环优选具有4-12个，特别是5-7个环原子；杂芳基未被取代或被一个或多个，特别是1-3个取代基取代，该取代基独立地选自以上根据“取代的”定义的取代基；特别是选自以下的杂芳基：环氧乙烷基、吖丙啶基、1，2-氧硫杂环戊烷基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、硫代吡喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、吡喃基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆基、吲唑基、***基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、异色满基和色满基，这些基团均是未取代的或被一至两个选自以下的基团取代：低级烷基，特别是甲基或叔丁基、低级烷氧基，特别是甲氧基和卤素，特别是溴或氯。优选未取代的杂环基。
环烷基优选为C3-C10-环烷基，特别是环丙基、二甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，环烷基是未取代的或被1个或多个，特别是1-3个取代基取代，该取代基独立地选自以上根据“取代的”定义的取代基。
环烯基优选为C5-C10-环烯基，特别是环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，环烯基是未取代的或被1个或多个，特别是1-3个取代基取代，该取代基独立地选自以上根据“取代的”定义的取代基。
无机基团R2-R7优选为卤素，特别是氟、氯、溴或碘，羟基、氨基，或者硝基。
有机基团R2-R7选自以上关于可以与氮结合的有机基团(例如R1)所述的有机基团，或者选自未取代或取代的烷氧基，特别是低级烷氧基或苯基-低级烷氧基如甲氧基，或者低级烷酰氧基如乙酸基，被一个或两个选自以下的基团取代的氨基：低级烷基如甲基或正丁基、羟基-低级烷基如2-羟基乙基、巯基-低级烷基如2-巯基乙基、以上定义的未取代或取代的芳基，特别是苯基、以上定义的环烷基，特别是C3-C6-环烷基、低级烷酰基(优选作为单一的氨基取代基或与另一个刚提及的非酰基基团组合)和苯甲酰基或苯基-低级烷酰基(优选作为单一的氨基取代基或与另一个刚提及的非酰基基团组合)，氰基、氰基-低级烷基如氰基甲基、脒基、N-羟基脒基、脒基-低级烷基如-甲基，或者N-羟基脒基-低级烷基如-甲基。
优选R2、R3、R4、R5、R6和R7中至多2个，更优选至多1个是氢以外的基团(即无机或有机基团)。
一组非常优选的式I化合物是R3为一个非氢有机基团，特别是以上提及的优选的基团。
盐优选为式I化合物的可药用盐，如果它们携带成盐基团的话。
式I化合物中的成盐基团是碱性或酸性基团或原子团。具有至少一个碱性基团或至少一个碱性原子团，例如氨基、未形成肽键的仲氨基或吡啶基的化合物可以与诸如以下的物质形成酸加成盐：无机酸，例如盐酸、硫酸或磷酸；或者适宜的有机羧酸或磺酸，例如脂肪族一-或二-羧酸，如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或草酸，或者氨基酸如精氨酸或赖氨酸，芳香羧酸如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酸基-苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸，芳香族-脂肪族羧酸如扁桃酸或肉桂酸，杂芳族羧酸如烟酸或异烟酸，脂肪族磺酸如甲磺酸、乙磺酸或2-羟基乙磺酸，或者芳香磺酸如苯磺酸、对甲苯磺酸或萘-2-磺酸。当存在多个碱性基团时，可以形成一或多元酸加成盐。
具有酸性基团、羧基或酚羟基的式I化合物可以形成金属或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或诸如叔单胺，如三乙基胺或三(2-羟基乙基)-胺的适宜的有机胺，或者杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪形成铵盐。也可以是盐的混合物。
同时具有酸性和碱性基团的式I化合物可以形成内盐。
为分离或纯化目的，以及在化合物还用作中间产物的情况下，还可以使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐。但仅可药用的、无毒盐可以用于治疗目的，因此优选那些盐。
由于游离形式和它们的盐形式，包括可以用作中间产物的盐，例如用于纯化新化合物或对其进行鉴定的盐形式的新化合物之间的密切关系，如果合适和恰当的话，上下文对游离化合物的任何引用应该理解为包括相应的盐。
式I化合物具有有价值的药理学性能，可用于治疗蛋白激酶依赖性疾病，例如作为治疗增殖性疾病的药物。
式I化合物，例如如已在介绍中提及，能够抑制c-Met激酶。使用Chan等人公开的序列(参见Chan.AM-L.King HWS.Tempest PR.DeakinEA.Cooper CS.Brookes P.met蛋白酪氨酸激酶结构域的一级结构。Oncogene 1987；12：229-233)，可以在钩至GST标记之后将具有此序列的构造克隆至杆状病毒，并在Sf9细胞中表达。在通过GST琼脂糖进行亲合色谱处理将蛋白部分纯化之后，得到＞90％纯度的制品(SDS-PAGE)，这种构造的激酶活性用于使用式I化合物的抑制试验。纯化的激酶制品的质量是高度可重现的：9批c-Met提供的平均比活性为32.3±5.7nmol/mg·分。
关于抑制研究，使用以下实验方案：
溶液，原料：
3×激酶缓冲液      60mM Tris·HCl pH7.6，30μM Na3VO4，3mM
                   DTT
3×底物缓冲液      10mM MnCl2，30mM MgCl2
H3PO4           0.5％，在H2O中
未标记的ATP         0.3mM，在H2O中，pH7，以等分试样在-70℃
                    下储存
ATP(γ-33P-标记)   Amersham AH9968，10mCi/ml，3Ci/μMol，
                    0.1μCi/孔
抑制剂              1mM，在DMSO中(＝储备液)，用H2O稀释1∶33，
                    再用3％DMSO/H2O稀释
截留膜              ImmobilonP(Millipore)，切成96-孔平板尺寸
多孔过滤器          与室内真空(大约800mbar)相连的可逆多孔过
                    滤器(Gibco)
微量滴定板          96孔Microtec 96K-V(PE-LD)
闪烁计数器          Canberra-Packard TopCount
酶                  c-Met胞质域(氨基酸969至C末端)
                    纯化蛋白具有表观分子量80,000。蛋白带可根
                    据Western印迹法用抗磷酸酪氨酸(4G10，Tom
                    Roberts，DFCI，Boston，MA)和抗Met抗体
                    (Santa Cruz sc-161兔多克隆)检测。纯化的酶蛋
                    白以大约1mg蛋白/ml等分试样于-70℃储藏
                    (25mM Tris·HCl pH8，1mM EDTA，1mM
                    DTT，10％甘油，1mM PMSF，10μg/ml亮肽素，
                    10μg/ml抑胃肽，1μg/ml抑肽酶)。即将使用前
                    用3×激酶缓冲液将c-Met稀释至0.3-10ng/μl。
底物                聚(EY)，10mg/ml以等分试样于-70℃下储藏
试验混合物          3×浓度(3μg/ml聚(EY)，3μM ATP，0.1μCi/10
                    μl在3×底物缓冲液中的33P-ATP的混合物)
激酶试验：
体外蛋白激酶试验在96孔平板中进行。调节用于激酶试验的酶的数量和激酶反应的温育时间以消耗大约25％(在常规实验中＜10％)的底物AT。
首先将式I的受试化合物以1-10mM的浓度溶于DMSO(储备液)，然后再根据需要用水/3％DMSO稀释，以使该试验中最终的DMSO浓度为1％。
将试验组分按以下顺序混合：
10μl 3×化合物(在3％DMSO中)
10μl 3×试验混合物(MgCl2/MnCl2/ATP/33P-ATP/聚(EY))
10μl 3×酶稀释液
试验物在室温下温育15分钟(在特殊情况下至多60分钟)，加入10μl0.25M EDTA pH7来终止反应，然后将20μl转移至Millipore ImmobilonP膜(先前用甲醇浸泡5分钟，用水冲洗，然后用0.5％H3PO4浸泡5分钟，并安装在多头抽真空装置)，并断开真空源。在点滴所有样品之后，连接真空，并用200μl 0.5％H3PO4冲洗各孔。移出膜，并在振荡器上用0.5％H3PO4洗涤4次，用甲醇洗涤一次。在室温下干燥，安装在Packard TopCount 96孔框中，并加入10μl/孔的闪烁剂MicroscintTM(Packard)之后对膜进行计数。
IC50计算
输入               Immobilon膜上3×4μl终止试验物，未洗涤
背景(3孔)          用H2O代替酶试验
阳性对照(4孔)      3％DMSO代替化合物
浴对照(1孔)        无反应混合物
IC50值通过对4种浓度(通常3或10倍稀释系列，起始于10μM)的每种化合物的抑制百分率进行对数回归分析来计算。在各实验中，参照化合物的实际抑制作用被用来将IC50值根据参照抑制剂的平均值进行标准化：
标准化的IC50＝测定的IC50·平均参照IC50/测定的参照IC50
实例：实验中的参照抑制剂0.4μM，平均0.3μM
         实验中的受试化合物1.0μM，标准化：
            1.0·0.3/0.4＝0.75μM
例如，星形孢菌素或合成星形孢菌素衍生物用作参照化合物
使用此方案，发现式I化合物表现出c-Met抑制作用的IC50值的范围为0.001-20μM，优选范围为0.01-2μM。
此外，式I化合物还表现出CDK1-抑制活性。具体而言，酶p34cdc2/细胞周期蛋白Bcdc13激酶的抑制作用可以通过以下实验证明。
将海星***用10μM 1-甲基-腺嘌呤诱导到M期，在液氮中冷冻并在-80℃保存。按需将***均化并离心，如D.Arion等人，Cell 55，371-378(1988)和V.Rialet和L.Meijer，Anticancer Res.11，1581-1590(1991)所述。为纯化p34cdc2/细胞周期蛋白Bcdc13激酶，将***的上清液引至通过重组人蛋白p9CKShs而产生的p9CKShs琼脂糖颗粒上，如L.Azzi等人，Eur.J.Biochem.203，353-360(1992)所述。在4℃和持续旋转下30分钟后，将颗粒充分洗涤，并用游离蛋白p9CKShs(3mg/ml)洗脱活性p34cdc2/细胞周期蛋白Bcdc13激酶。洗脱的激酶如L.Meijer等人，EMBO J.8，2275-2282(1989)和EMBO J.10，1545-1554(1991)所述进行试验，使用组蛋白H1作为底物。在此试验中，式I化合物和它们的可药用盐的抑制浓度IC50[μmol/l]为0.01至10，通常为0.05-1。
已可以根据上述酶p34cdc2/细胞周期蛋白Bcdc13激酶的抑制作用预期，式I化合物和它们的可药用盐具有抗增殖性能，这可以在如下的另一试验中直接证明：这里测定式I化合物对人T24膀胱癌细胞的生长的抑制作用。这些细胞在加入5％(v/v)胎牛血清的“Eagle最低基础培养基”中，在潮湿的培养箱中于37℃下和空气中有5％体积的CO2的条件下培养。将癌细胞(1000-1500)接种到96孔微量滴定板，并在上述条件下培养过夜。在第1天加入一系列稀释的试验物质。将此平板在上述条件下培养5天。在此期间，使对照培养物经过至少4次细胞分化。在培养之后，用3.3％(W/V)戊二醛水溶液固定细胞，用水洗涤，并用0.05％(重量/体积)亚甲基蓝水溶液染色。在洗涤之后，用3％(W/V)盐酸洗脱染料。然后用光度计(Titertekmultiskan)在665nm下测定与细胞数直接成比例的每孔的光密度(OD)。利用计算机***，使用下式计算IC50值：
IC50值定义为在培养末期每孔细胞数仅为对照培养中的细胞数之50％时的活性化合物的浓度。发现式I化合物的IC50值在微摩尔范围内。
本发明化合物作为c-abl蛋白酪氨酸激酶活性抑制剂的效力可以如下证明。
体外酶试验在96孔平板中进行，它是Geissler等人在Cancer Res.1992；52：4492-4498所述的过滤器结合试验，并进行如下的修改。将c-Abl的His-标记的激酶域克隆并在杆状病毒/Sf9***中表达，如Bhat等人在J.Biol.Chem.1997；272：16170-16175中所述。通过两步法用钴金属螯合柱纯化37kD的蛋白(c-Abl激酶)，然后用阴离子交换柱纯化，得到1-2mg/L的Sf9细胞(Bhat等人，所述参考文献)。如在库马西兰染色之后通过SDS-PAGE测定，c-Abl激酶的纯度＞90％。试验物包含(总体积为30μL)：c-Abl激酶(50ng)，20mM Tris·HCl，pH7.5，10mM MgCl2，10μM Na3VO4，1mM DTT和0.06μCi/试验[γ33P]-ATP(5μM ATP)，使用30μg/mL聚-Ala，Glu，Lys，Tyr-6:2:5:1(Poly-AEKY，Sigma P1152)，在1％DMSO存在下。反应通过加入10μL 250mM EDTA来终止，并将30μL反应混合物转移到Immobilon PVDF膜(Millipore，Bedford，MA，USA)，该膜先前用甲醇浸泡5分钟，用水冲洗，然后用0.5％H3PO4浸泡5分钟，安装在多头抽真空装置上并断开真空源。在点滴所有样品之后，连接真空，并用200μl0.5％H3PO4冲洗各孔。移出膜，在振荡器上用0.5％H3PO4进行洗涤(4次)，并用乙醇洗涤一次。在室温下干燥，安装在Packard TopCount 96孔框中并加入10μl/孔的闪烁剂MicroscintTM(Packard)之后对膜进行计数。
利用此试验***，式I化合物表现的抑制作用的IC50值范围为0.005-50μM，通常为0.05-5μM。
KDR蛋白酪氨酸激酶的酶活性抑制作用可以如下测定：用杆状病毒***将KDR的激酶域表达为GST-融合蛋白。体外激酶试验在96孔平板上用在杆状病毒中表达的重组GST-融合激酶域进行，并用谷胱甘肽-琼脂糖纯化。33P-ATP(Amersham)用作磷酸盐供体，并将polyGluTyr(4:1)肽(Sigma)用作受体。缓冲液组成如下：29mM Tris-HCl，pH7.5；10mM MgCl2，1mM MnCl2，8μM ATP，0.2μCi 33P-ATP，8μg/ml polyGluTyr。反应在30μl体积中于室温下，在1％DMSO或在1％DMSO中的所需浓度的式I的受试化合物存在下，或者在1％DMSO中的所需浓度的式I化合物存在下进行。反应通过加入乙二胺四乙酸至最终浓度60mM来终止。然后将试验混合物转移到Immobilon PVF膜(Millipore)，然后用0.05％H3PO4洗涤4次，并用乙醇洗涤1次。在干燥之后，加入10μl/孔的Microscint Cocktail(Packard)，并进行闪烁计数(Hewlett-Packard Top Count)。IC50值通过对三种不同浓度(通常范围为0.005-100μM，优选0.01-10μM)下一式二份的每种受试化合物的抑制百分率进行线性回归分析来计算。
VEGF诱导的KDR-受体自磷酸化的抑制作用可以用其它体外细胞实验证明：将永久表达人VEGF受体(KDR)的转染的CHO细胞接种在6孔细胞培养板的完全培养基(含10％胎牛血清＝FCS)，并在37℃和5％CO2下培养直至它们显示大约80％的融合。
然后用培养基(不含FCS，含0.1％牛血清白蛋白)稀释待试验的化合物，并将其加到细胞中。(对照组包括不含受试化合物的培养基)。在37℃下培养2小时后，加入重组VEGF；最终VEGF浓度为20ng/ml)。在37℃下再培养5分钟后，用冰冷的PBS(磷酸盐缓冲盐水)将细胞洗涤二次，并立即在每孔100μl溶解缓冲液中溶解。然后将溶解产物离心以除去细胞核，并用商业蛋白试验(BIORAD)测定上清液的蛋白浓度。然后可以直接使用溶解产物，或者如果需要的话于-20℃下保存。
进行夹心ELISA以测定KDR-受体磷酸化：将KDR的单克隆抗体(例如Mab 1495.12.14；H.Towbin制备)固定在黑色ELISA平板(OptiPlateTMHTRF-96，购自Packard)。然后洗涤平板，并用在PBS中的1％BSA饱和剩余的游离蛋白结合位点。然后在这些平板中将细胞溶解产物(20μg蛋白每孔)于4℃下和与碱性磷酸酶(PY20：AP，购自Transduction Laboratories)偶合的抗磷酸酪氨酸抗体一起培养。再次洗涤平板，然后用发光AP底物(CDP-Star，备用，含Emerald II；TROPIX)证明抗磷酸酪氨酸抗体与捕获的磷酸化受体的结合。用Packard Top Count Microplate闪烁计数器(TopCount)测定发光。阳性对照(用VEGF刺激)和阴性对照(未用VEGF刺激)的信号之间的差别对应于VEGF诱导的KDR-受体磷酸化(＝100％)。受试物质的活性计算为％VEGF诱导的KDR-受体磷酸化的抑制作用，其中导致半数最大抑制作用的物质的浓度定义为ED50(50％抑制的有效剂量)。这里式I化合物显示的ED50范围为0.005-50μM，通常为0.05-5μM。
作为PKB抑制剂的活性可以如下测定：
为完全激活PKB，使酶与催化量的PDK1接触。将GST-PKB(100ng，比活性：0.2nmol/mg/分)于室温(rt)下与纯化的重组GST-PDK1(1ng，SA：2nmol/分钟/mg)一起培养30分钟。如下完成激活：将0.1μg GST-PDK1(0.05μl)和10μg GST-PKB(0.45μl)以包含15μM ATP、3mM MgCl2、20mMHepes(pH7.6)的0.75μl的总体积于室温下混合30分钟。然后通过加入0.25μl 30％甘油(w/w)和0.06μl 500mM EDTA终止反应。将100-500ng(0.01-0.05μl)激活的GST-PKB在含10μM的LRRPRTRSFS肽，10mM乙酸镁、50mM MOPS(PH7.5)、1mM DTT和300μg/ml BSA、20μMATP(0.1μCi γ-33P-ATP)的30μl最终体积中温育。该反应在室温下在1％DMSO或在1％DMSO中的所需浓度的本文的式I化合物存在下进行30分钟。通过加入20μl 125mM EDTA终止反应。将30μl各样品点滴于P81Whatman，并如Ferrari，S.和Thomas，g.(1991)Meth.Enzymol.200，159-169所述处理纸方形。通过对一式两份的各化合物的抑制百分率进行线性回归分析来计算IC50值。式I化合物的IC50值的范围为0.005-100μM，而优选化合物的IC50值为0.01-5μM。
除了或者代替抑制上述的蛋白激酶，式I化合物还抑制在由营养因子介导的信号传送中涉及的其它酪氨酸蛋白激酶，例如src激酶家族的激酶，例如特别是c-src激酶、Ick和fyn；EGF家族的激酶，例如c-erbB2激酶(HER-2)、c-erbB3激酶、c-erbB4激酶；PDGF酪氨酸蛋白激酶家族成员，例如PDGF受体、CSF-1、c-Kit、VEGF-R和FGF-R；和***I受体(IGF-IR)激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶，例如蛋白激酶C，所有这些在哺乳动物细胞，包括人细胞的生长调节和转变中起作用。
c-erbB2酪氨酸激酶(HER-2)的抑制可以例如类似于用于EGF-R-PTK的方法(参见C.House等人，Europ.J.Biochem.140，363-367(1984))来测定。c-erbB2激酶可以根据目前已知的方案，例如根据T.Akiyama等人，Science 232，1644(1986)分离并测定其活性。
因此，抑制所述的蛋白激活性，特别是上述的酪氨酸和/或丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性的式I化合物可以用于治疗蛋白激酶依赖性疾病，特别是依赖c-MET、CDK-1、KDR、c-abl或PKB或所述激酶的任意两种或多种的组合的疾病。蛋白激酶依赖性疾病特别是增殖性疾病，优选良性，或者特别是恶性肿瘤，更优选脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、***癌、胃(特别是胃肿瘤)癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、***癌、胰腺癌、肺癌、***癌、甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，特别结肠癌或结肠直肠腺瘤，或者颈和头部肿瘤、表皮过度增殖，特别是牛皮癣、***增生、瘤形成，特别是上皮特征的瘤形成，优选乳癌，或者白血病，特别是涉及c-Met的白血病。它们能够导致肿瘤缩小，并防止肿瘤转移的形成和(微)转移瘤的生长。此外，它们可以用于表皮过度增殖(如牛皮癣)、***增生，用于治疗瘤形成，特别是上皮特征的瘤形成，例如乳癌和白血病。还可以将式I化合物用于治疗免疫***疾病，只要涉及某些，或者特别是个别酪氨酸蛋白激酶和/或(其它)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；而且式I化合物还可以用于治疗涉及至少一种酪氨酸蛋白激酶和/或(其它)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶导致的信号传导的中枢或外周神经***疾病。
具体而言，表现c-Met抑制作用的式I化合物可用于治疗结肠癌，包括转移瘤，例如用于肝和非小细胞肺癌。
式I化合物还可以用于治疗遗传性***状肾癌(Schmidt，L.等人，Nat.Genet.16，68-73，1997)和其它增殖性疾病，其中c-MET通过突变(Jeffers，M.和Vande Woude，G.Oncogene 18，5120-5125，1999；及其引述的参考文献)或染色体重排而过度表达或组成激活(例如TPR-MET；Cooper，C.S.等人，Nature 311，29-33，1984；Park，M.等人，Cell 45，895-904，1986)。
还存在证明式I化合物的体内抗肿瘤活性的实验：
皮下移植人***T24的雌性Balb/c无毛小鼠可以用于测定抗肿瘤活性。在第0天，在经口预先麻醉动物的情况下，将大约25mg实体瘤置于动物左侧皮肤下方并通过缝合夹关闭小的切开伤口。在移植后第6天，在室温下将小鼠分成6只动物的小组，并开始治疗。该治疗通过每天(或更小频率)经口、静脉内或腹膜内施用多种剂量的在二甲亚砜/Tween80/氯化钠溶液中的式I化合物而进行15天。每周用卡尺测定两次肿瘤，并计算肿瘤的体积。
作为对细胞系A-431的可替代的选择，还可以相同的方法使用其它细胞系，例如：
-MDA-MB 468乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB 132；还参见In Vitro 14，911-15[1978])；
-MDA-MB 231乳癌细胞系(ATCC No.HTB-26；还参见In Vitro 12，331[1976])；
-Colo 205结肠癌细胞系(ATCC No.CCL 222；还参见Cancer Res.38，1345-55[1978])；
-DU145***癌细胞系DU 145(ATCC No.HTB 81；还参见Cancer Res.37，4049-58[1978])；和
-PC-3***癌细胞系PC-3(特别优选；ATCC No.CRL 1435；还参见Cancer Res.40，524-34[1980]).
-A549人肺腺癌(ATCC No.CCL 185；还参见Int.J.Cancer 17，62-70[1976])，
-NCI-H596细胞系(ATCC No.HTB 178；还参见Science 246，491-4[1989])；
-胰癌细胞系SUIT-2(参见Tomioka等人，Cancer Res.61，7518-24[2001])。
式I化合物可以根据本领域中基本已知的方法制备。
优选它们通过使式II的化合物进行如下反应来制备：
Figure A0381170500321
其中x、y、R1、R2、R3、R5、R5和R6如关于式I化合物所述，而y和R分别如以下根据a)、b)或c)定义，
a)关于如下式I化合物的制备：其中X为C＝O且不存在将X结合到N上的虚线，y为1而R为氢或可以与氮结合的有机基团，使式II的化合物与式III的化合物的活性衍生物反应：
                A-X-A            (III)
其中X为C＝O，且各个A彼此独立地为羰基激活基团；
b)关于如下式I化合物的制备：其中X为C＝S且不存在将X结合到N上的虚线，y为1而R为氢或可以与氮结合的有机基团，使式II的化合物与CS2或Cl-C(＝S)-Cl反应；或者
c)关于如下式I化合物的制备：其中X为(CR7)，R7为氢或有机或无机基团，条件是将X结合到N上的虚线是键，从而使X与相邻的N通过双键结合，条件是y为0，或者y为1而-R为→O，使式II的化合物与式IV的化合物的活性衍生物反应：
           R7-COOH                        (IV)
其中R7为氢或有机或无机基团；
其中如果需要的话，在方法a)至c)的原料化合物中存在且不欲参与反应的官能团以受保护的形式存在，并将存在的保护基裂解，其中该原料化合物还可以盐形式存在，条件是存在一种成盐基团，且盐形式的反应是可能的；且如果需要的话，将可获得的式I化合物转化成不同的式I化合物，将可获得的式I化合物的盐转化成游离的化合物或不同的盐，或者将可获得的游离的式I化合物转化成盐；和/或将可获得的式I化合物的异构体混合物分离成单独的异构体。
在以下关于优选的处理条件的更详细的描述中，x、y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Cact和R具有关于式I化合物所给出的含义，如果没有另外指的话。
优选反应条件详述
根据(a)所述的反应优选在本领域中已知的条件下进行，特别是在适宜的溶剂，如卤代低级烷烃，例如二氯甲烷，或者低级烷基腈，例如乙腈中，在高温下，优选在40℃至反应混合物的回流温度下，特别是在回流下进行。在式III的化合物中，各个A彼此独立地优选为卤素、三氯甲基、琥珀酰亚胺基或1-咪唑基。例如，如果式III的化合物为三氯甲基氯甲酸酯，则反应优选在无水条件下，在适宜的非质子溶剂，例如卤代烃，如二氯甲烷中，在优选的0-50℃的温度下，例如室温下进行。
根据(b)所述的与CS2或Cl-C(＝S)-Cl的反应优选在碱，特别叔胺，例如三低级烷基胺，优选三乙基胺，或者吡啶，碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸氢钠，或者金属氢氧化物，特别是碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在极性有机溶剂，特别是醇中，在10℃至回流温度下，更优选在20℃至100℃下进行。
根据(c)所述的反应优选在式IV的化合物的活性衍生物(Cact＝活性COOH；或CHO)作为溶剂或其它适宜溶剂或溶剂混合物存在下，在30℃至反应混合物的回流温度的优选温度下，更优选在回流下进行。式IV化合物的活性衍生物具体是式IV的碳酸的三低级烷基原酸酯，特别是三乙基衍生物，例如原甲酸三乙酯(R7＝H)，或者琥珀酰亚胺(R7＝琥珀酰亚胺基)或咪唑化合物(R7＝1-咪唑基)。作为可替代的选择，式IV的酸的各活性衍生物可就地形成，例如在多磷酸(还作为溶剂)存在下，在高温下，例如大约100-140℃下形成。
可以将式I化合物转化成不同的式I化合物。
具体来说，以下转化是有用的：
在R1携带氰基或氰基-低级烷基取代基的式I化合物中，可以通过氢化，例如用氢在适宜催化剂如Raney催化剂，特别是阮内镍存在下，在适宜溶剂，例如醇，特别是甲醇或乙醇，或者环醚如四氢呋喃，或者它们的混合物中，在氨存在下，优选在0℃至50℃的温度下，例如室温下进行氢化，将此取代基分别转化成氨基甲基或氨基甲基低级烷基。
在R1携带氰基或氰基-低级烷基取代基或者R7为这些取代基中的任何一个的式I化合物中，可以通过与有机或无机酸的羟基胺盐，例如羟基胺卤化物，在极性溶剂，例如二-低级烷基低级烷酰基酰胺，特别是二甲基甲酰胺中，在水存在下，在10-100℃的温度下，例如在20-75℃下，在碱，特别是碱金属碳酸盐如碳酸钠存在下反应，将此取代基分别转化成N-羟基脒基或N-羟基脒基-低级烷基。
在R1为2-卤代芳基，例如2-氯苯基的式I化合物中，卤素可以通过用氢在适宜的溶剂中，例如在醇如甲醇，或者N，N-二-低级烷基低级烷酰基酰胺，如二甲基甲酰胺，或者它们的混合物和催化剂如负载在载体材料上的贵重金属如负载在炭上的钯(Pd-C)中，在0-50℃的优选温度下，例如在室温下氢化成相应的R1为芳基，例如苯基的化合物而除去卤素。
在存在羟基脒基取代基(如在最后段落中所述)的式I化合物中，可以通过在酸如盐酸和催化剂，优选Raney金属催化剂，例如阮内镍存在下，优选在高温，例如30-70℃下，例如在50℃下氢化而将此取代基转化成相应的脒基取代基。
x和y或它们之一为0的式I化合物可以通过在过氧化物，特别是过氧苯甲酸衍生物如3-氯过氧苯甲酸存在下，在碱，例如碱金属碳酸盐，如碳酸钠存在下，并在适宜的溶剂，例如卤代烃，如氯仿或二氯甲烷中氧化而转化成相应的N-氧化物化合物(x、y或二者＝1，R＝→O)。
x为1而R6为氢的式I的化合物可以通过与相应的芳基异氰酸酯，特别是苯甲酰基异氰酸酯，在适宜的溶剂，例如卤代烃，如二氯甲烷或氯仿中，优选在高温下，例如在回流下反应而转化成相应的x为0而R6为芳基羰基氨基的化合物。
R6为芳基羰基氨基的式I化合物可以通过与在相应的醇中的碱金属醇化物，例如在甲醇中的甲醇钠，在高温下，例如在回流下反应而转化成相应的R6为氨基的式I化合物。
x为1而R6为氢的式I的化合物可以通过与金属氰化物，例如碱金属氰化物，特别是***，在碱，例如叔氮碱，如三低级烷基胺，如三乙基胺存在下，在极性溶剂，例如二-低级烷基烷酰基酰胺，如二甲基甲酰胺中，在高温度下，例如在80-120℃，如100-110℃下反应而转化成相应的x为0而R6为氰基的化合物。
x为1而R6为氢的式I化合物可以通过与无机卤化物，如POCl3，在适宜的溶剂，如二-低级烷基烷酰基酰胺，如二甲基甲酰胺和芳香烃，如甲苯的混合物中，在高温，例如50-90℃下反应而转化成相应的x为0而R6为氢的式I化合物。
R6为卤素的式I化合物可以通过分别与相应的伯或仲胺，在适宜的溶剂，例如醇，特别是甲醇或2-乙氧基乙醇中，在100-130℃的温度下(如果需要的话在密闭反应容器，例如密闭管中)反应而转化成R6为被一个或多个选自低级烷基、取代的低级烷基部分、芳基、环烷基和巯基-低级烷基取代的氨基的式I化合物。
X为(CR7)而R7为卤素的式I化合物可以由相应的R7为氢的化合物，通过与相应的卤代琥珀酰亚胺，特别是N-溴琥珀酰亚胺，在相应的卤化铁(III)，特别是FeBr3存在下，在不存在或存在适宜的溶剂的情况下，在高温下，优选在回流下反应而获得。
X为(CR7)而R7为氰基的式I化合物可以由相应的R7为-CONH2的化合物，通过与无机酸卤化物，特别是POCl3，在适宜的叔胺，特别是吡啶中，优选在高温下，更优选在25-28℃下反应而获得。作为可替代的选择，该化合物可以由R7为溴的式I化合物(可在最后段落中获得)，通过在CuCN和催化剂，特别是三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物和1，1’-双(联苯膦基)二茂铁存在下，和在四乙基铵氰化物存在下，在适宜的溶剂，例如环醚，如二噁烷中，在100-150℃的优选温度(如果需要的话，在密闭管中)下，例如在140℃下反应而获得。
X为C＝O，y为1而R为未取代或取代的烷基，特别是低级烷基的式I化合物可以通过将相应的R为H的式I化合物与卤化物，特别是碘化物，如低级烷基碘化物，在强碱，特别是碱金属氢化物，例如氢化钠存在下，在适宜的质子惰性溶剂，例如N，N-二-低级烷基-低级烷酰基酰胺中，在0-50℃的优选温度下，例如在室温下转化成该化合物而获得。
X为C＝O，y为1而R为芳基，特别是苯基的式I化合物可以通过将相应的R为H的式I化合物与芳基硼酸，特别是苯基硼酸，在无水乙酸铜和叔胺，例如三低级烷基胺，如三乙基胺存在下，在适宜的质子惰性溶剂，特别是卤代烃，如二氯甲烷中，在0-50℃的优选温度下，例如在室温下转化成该化合物而获得。
具有至少一个成盐基团的式I化合物的盐可以由目前的方式制备。例如具有酸基团的式I化合物的盐可以通过用金属化合物，例如适宜的有机羧酸的碱金属盐，如2-乙基己酸的钠盐，用有机碱金属或碱土金属化合物，例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢氧化(钠或钾)、碳酸(钠或钾)或碳酸氢(钠或钾)，用相应的钙化合物，或者用氨或适宜的有机胺处理化合物而形成，优选使用化学计量的或仅少量过量的成盐试剂。式I化合物的酸加成盐以常规的方式获得，例如通过用酸或适宜的阴离子交换试剂处理化合物来获得。包含酸和碱盐形成基团的，例如游离羧基和游离氨基的式I化合物的内盐可以例如通过用弱碱将盐，例如酸加成盐中和至等电位点，或者通过用离子交换剂处理来形成。
盐可以常规方式转化成游离化合物；金属和铵盐可以例如通过用适宜的酸和酸加成盐处理，例如通过用适宜的碱性试剂处理而转化。
根据本发明可获得的异构体的混合物可以目前已知的方式分离成单独的异构体；非对映异构体可以例如通过用多相溶剂混合物分配、重结晶和/或硅胶色谱分离或者反相柱中等压力液相色谱处理而得以分离；而外消旋体可以例如通过与光学纯成盐试剂形成盐并分离如此得到的非对映异构体的混合物而得以分离，例如通过分级结晶法或者通过光学活性柱材料色谱法分离。
中间产物和最终产物可以根据标准方法回收和/或纯化，例如使用色谱法、分配法、(重)结晶法等。
原料
式II、III和IV的原料是已知的，可商购得到的和/或可以根据本领域中已知的方法制备。
R为氢而y为1的式II的化合物优选通过将式V的化合物氢化来制备：
Figure A0381170500371
其中取代基和符号如关于式I化合物(x优选为0)定义，该反应在适宜的催化剂，例如基于骨架的催化剂，如阮内镍存在下，使用氢在适宜的溶剂中，例如醇，如甲醇，在0-50℃的优选温度下，例如在室温下进行。
R为可以与氮结合的有机基团，特别是碳结合基团的相应的式II的化合物可以通过R为氢而y为1的式II的化合物(参见前面段落)与式VI的化合物反应来制备
                  R-L              (VI)
其中R为通过碳原子与L结合的有机基团，而L为离去基团，特别是卤素，如氯、溴或碘，或者芳基磺酰基，如甲苯磺酰基。该反应在适宜的溶剂中，优选在叔氮碱，如吡啶或三乙基胺存在下进行。作为可替代的选择，可以使R为氢而y为1的式II的化合物与式VI*的醛反应
                  R*-CHO           (VI*)
其中R*为通过碳原子与-CHO结合的有机基团，然后用适宜的还原剂，例如复合氢化物，例如碱金属氰基硼氢化物，如氰基硼氢化钠，例如在相同的溶剂和-10至40℃的温度下，例如在10℃下进行还原得到烯胺，总的反应概括为还原氨基化。
式V的化合物优选通过使式VII的化合物与式VIII的化合物反应来制备
其中Hal为卤素，特别是氯，而其它基团和符号具有关于式I化合物所示的含义(x优选为0)
                  R1-NH2           (VIII)
其中R1如关于式I化合物的定义。该反应在在适宜的溶剂中，优选在低级烷基羧酸，如乙酸中，在10℃至反应混合物的回流温度，例如20-140℃下进行。
式VII的化合物可以通过式IX的化合物与无机酸卤化物，特别是POCl3(优选不含溶剂)，在高温下，例如在100-150℃下或回流下反应来制备：
Figure A0381170500391
其中的基团和符号具有关于式I化合物指代的含义(x优选为0)。
式IX的化合物在本领域中是已知的，可以根据本领域中已知的方法合成和/或可商购得到。例如，它可以通过使式X的化合物与硝酸(含水)在50-100℃的优选温度下，例如在85℃下反应来合成：
Figure A0381170500392
其中的基团和符号具有关于式I化合物指代的含义(x优选为0)。
式IX的化合物，特别是如下式IX的化合物：其中R3具有除氢之外关于式I化合物给出的一种含义，特别是氟，烷氧基、尤其是低级烷氧基、取代或优选未取代的芳基，特别是苯基，或者取代或优选未取代的烷基，特别是低级烷基，而其它基团和符号如关于式I化合物的定义，但x为0，该化合物可通过式XI的化合物与碳酸酐，特别是乙酸酐，优选在羧酸的碱金属盐，例如乙酸钾的存在下，在50-150℃的优选温度下，例如在大约100-140℃下反应来合成
Figure A0381170500393
其中的基团和符号具有关于式I化合物所指代的含义。
R3为取代或优选未取代的烷基而其它符号具有关于式XI的化合物所指代的含义的式XI的化合物可以例如通过以下方法得到：使式XII的化合物与氯醛水合物在碱金属硫酸盐，例如硫酸钠存在下，在含水溶剂中反应，然后加入羟基胺盐，例如盐酸盐，并用浓硫酸处理
Figure A0381170500401
其中R2、R4和R5如关于式I化合物指示，特别是各自为氢，而R3为未取代或优选取代的烷基。结果得到式XIII的化合物
Figure A0381170500402
其中的基团具有关于式XII的化合物所指代的含义。然后使此化合物与过氧化物，优选过氧化氢，在碱，例如碱金属氢氧化物存在下，在含水介质中反应，以得到式XIV的化合物
Figure A0381170500403
其中的符号具有关于式XII的化合物所指代的含义。然后通过以下方法使式XIV的化合物反应得到相应的式XI的化合物：使硝基甲烷在碱金属氢氧化物，特别是氢氧化钠存在下，在大约0-30℃的优选温度，例如0℃至室温的温度下反应，然后在冷却至大约0℃的条件下将产物倾入浓HCl，并加入式XIV的化合物，再加入浓HCl，然后在0℃至室温的优选温度下进一步反应。
R3为未取代或取代的芳基，特别是苯基，而其它部分具有根据式XI给出的含义的式XI的化合物，可以例如通过使R3为未取代或取代的芳基的上述式XIV的化合物反应来合成。这类式XIV的化合物是已知的，或者可以根据本领域中已知的方法制备。例如，R3为苯基的式XIV的化合物可以通过以下方法制备：使式XV的化合物在适宜的溶剂，例如二-低级烷基-低级烷酰基酰胺，特别是二甲基甲酰胺中，在惰性气体，例如氩气中，在碱，例如碱金属碳酸盐，优选碳酸钾存在下，与四-三苯基膦钯，在50-100℃，例如大约80℃的优选温度下反应
Figure A0381170500411
其中Hal为卤素，特别是溴，而其它符号具有关于式I化合物的给出的含义。
R3为烷氧基，特别是低级烷氧基的式XI的化合物可以通过以下方法制备：使式XVI的化合物与氢氧化物碱，例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠，在水介质中，在高温下，例如在回流下反应得到相应的存在羟基而不是“Hal”的化合物
Figure A0381170500412
其中Hal为卤素，优选氯，而其它符号具有关于式I化合物所指代的含义。然后通过与烷基卤化物或烷基芳基磺酸酯，例如烷基碘，在适宜的溶剂，例如二-低级烷基-低级烷酰基酰胺，如二甲基甲酰胺中，在碱，例如碱金属碳酸盐存在下，在40-90℃的优选温度下，例如在大约75℃下反应，而将此羟基化合物转化成式XVII的化合物
其中Alk为烷基、而R2、R4和R5如关于式I化合物定义。然后通过与碱，例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠，在适宜的溶剂，例如醇，如乙醇中，在0-50℃的优选温度下，例如在室温下反应而将式XVII的化合物水解成游离碳酸(COOH，而不是式XVII中的COO-Alk)。然后将所得羧酸中的硝基还原成氨基，该还原优选采用在基于载体的催化剂，例如负载在碳上的Pd存在下，在适宜的溶剂，例如醇，如乙醇中，在0-50℃的优选温度下，例如在室温下进行氢化，结果得到R3为烷氧基而其它部分如式I化合物定义的上述式XIV的化合物。然后可以通过以类似于式XIV的化合物反应得到式XI的化合物所述的方法与硝基甲烷等反应而将此化合物转化成相应的式XI的化合物。
R3为卤素，特别是氟，而其它符号具有关于式XI的化合物所指代的含义的式XI的化合物可以例如通过以下方法得到：通过以类似于关于使式XIV的化合物反应得到相应的式XI的化合物所述的方法与硝基甲烷等反应，以得到相应的式XI的化合物。
其它原料在本领域中是已知的，可以根据本领域中已知的方法，例如以类似于上文和实施例中所述的方法制备，和/或可商购得到。
本发明还涉及新的原料和/或中间产物和它们的制备方法。所用的原料和所选择的反应条件优选形成所述的优选的化合物。
附加方法步骤
在如上述完成的附加方法步骤中，不应该参与反应的原料化合物的官能团可以未受保护的形式存在，或者可以受保护，例如被一个或多个保护基保护。然后根据一种已知的方法完全或部分除去保护基。
保护基和它们引入和除去的方式如“Protectivegroups in OrganicChemistry”，Plenum Press，London，New York 1973和“Methoden derorganischen Chemie”，Houben-Weyl，第4版，Vol.15/1，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart 1974和Theodora W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley & Sons，New York1981所述。保护基的特征是它们可以容易地除去，即不伴随不期望的次要反应，例如通过溶剂分解、还原、光分解或可选择地在生理条件下除去。
但是式I的终产物还可以包含同样可以用作制备其它式I的终产物的原料的保护基的取代基。因此，在本文的范围内，除非上下文另外说明，仅将容易除去而不是特定的式I的目标终产物的组成的基团称为“保护基”。
一般方法条件
以下一般适用于上文和下文所述的所有方法，但优选以上和或以下特别提及的反应条件：
所有上述方法步骤可以在目前已知的反应条件，优选特别指出的条件下，在不存在或一般存在溶剂或稀释剂，优选对所用的试剂惰性的溶剂或稀释剂的情况下完成，并在不存在或存在催化剂、缩合或中和试剂，例如离子交换剂如阳离子交换剂，如H+形式的阳离子交换剂(取决于反应和/或反应物的性质)的情况下，在低温、常温或高温下，例如在大约-100℃至大约190℃，优选大约-80℃至大约150℃，例如-80至-60℃下，在室温下，-20℃或40℃下或者在回流温度下，在大气压力下或在密封容器中，如果合适的话在压力下，和/或在惰性气氛，例如在氩气或氮气氛下将它们溶解。
在所有的反应步骤，可以将形成的异构体的混合物分离成单独的异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或者分离成任何期望的异构体混合物，例如外消旋体或非对映异构体混合物，例如该分离类似于“附加处理步骤”所述的方法。
来自可以选择适于任何特定反应的溶剂的溶剂包括特别指出的溶剂，或者例如水，酯，如低级烷基-低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯，醚，如脂肪族醚，例如二***，或者环醚，例如四氢呋喃或二恶烷，液体芳香烃，如苯或甲苯，醇，如甲醇，乙醇或1-或2-丙醇，腈，如乙腈，卤代烃，如二氯甲烷或氯仿，酸酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，碱，如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮，羧酸酐，如低级链烷酸酐，例如乙酸酐，环、直链或支链烃，如环己烷，己烷或异戊烷，或者那些溶剂的混合物，例如水溶液，除非在此方法的说明中另外指出。这些溶剂混合物还可以用于后处理，例如通过色谱法或分配法后处理。
所述化合物，包括它们的盐，还可以水合物或它们的结晶的形式获得，例如可以包括用于结晶的溶剂。可以存在不同的结晶形式。
本发明涉及以下形式的方法：其中可作为任何方法步骤中的中间产物获得的化合物用作原料并完成剩余的方法步骤，或者其中的原料在反应条件下形成或者用于形成衍生物，例如受保护形式或盐形式的衍生物，或者可通过根据本发明的方法获得的化合物在方法条件下产生并进一步就地处理。在本发明的方法中，优选使用形成在开始所述的特别有价值的式I的新化合物的原料。特别优选类似于实施例所述的反应条件。
本发明的优选实施方案
本发明具体涉及式I化合物或它的可药用盐用于治疗蛋白激酶依赖性疾病或制备治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物制剂的用途
其中
x和y彼此独立地为0或1，
R1为可与氮连接的有机基团，
X为C＝O(特别优选)或C＝S，条件是连接X和N的虚线不存在，因此X与相邻的N通过单键连接，并且条件是y为1而R为氢或可连接至氮的有机基团；
或X为(CR7)，其中R7为氢或有机或无机基团，条件是，连接X与N的虚线为键，从而X通过双键与相邻的N连接，并且，条件是，y为0或y为1而-R为→O；
R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地为有机基团或氢或无机基团；
或者涉及一种针对该疾病的治疗方法，所述方法包括给需要治疗的温血动物，特别是人施用式I化合物。酪氨酸激酶依赖性疾病优选为依赖于(特别是异常高度表达的)c-MET-、CDK1-、KDR-、Abl-的疾病或PKB/Akt(＝PKB)-依赖性疾病或依赖任何两种或更多种刚刚提及的激酶的疾病。
更优选根据前述段落的用途或方法，其中在式I化合物或其可药用盐中，
x和y彼此独立地为0或1，
R1为苯基或苯基-低级烷基，其中，在苯基部分是未取代的或被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，特别是氟、氯、溴或碘，低级烷基，特别是甲基或乙基、卤代低级烷基，特别是三氟甲基、羟基、低级烷氧基，特别是甲氧基、C6-C14-芳基，特别是苯基、羟基-低级烷基，特别是2-羟基乙基或羟基甲基、氨基、氨基-低级烷基，特别是氨基甲基或2-氨基乙基、脒基、N-羟基-脒基、脒基-低级烷基，如2-脒基乙基、N-羟基脒基-低级烷基，特别是N-羟基-脒基-甲基或-2-乙基、氰基-低级烷基，特别是氰基甲基和氰基；
或者为C3-C8-环烷基，特别是环己基，或者羟基-C3-C8-环烷基，特别是羟基-环己基；
X为C＝O或C＝S，条件是，连接X与N的虚线不存在，从而X与相邻的N经单键连接，并且，条件是，y为1而R为氢；低级烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2，2-二甲基丙基或2-乙基-正丁基；一-或二-羟基-低级烷基，特别是2，3-二羟基-丙基或3-羟基-2，2-二甲基丙基；C6-C14-芳基，其被1-3个取代基取代或未取代，取代基选自：低级烷基，特别是甲基或乙基、卤代低级烷基，特别是三氟甲基、卤素，特别是氯，氨基、低级烷酰基氨基、低级烷氧基，特别是甲氧基和硝基；C3-C8环烷基，特别是环丙基甲基或环己基甲基；或呋喃基-低级烷基，特别是3-呋喃基-甲基；
或X为(CR7)，其中，R7为氢或与氮连接的有机或无机基团，条件是，连接X与N的虚线为键，从而X通过双键与相邻的N连接，并且，条件是，y为0，或者y为1而-R为→O；
R2为氢，
R3为氢，低级烷基，特别是乙基、卤素，特别是氟、氯或溴，低级烷氧基，特别是甲氧基，或者取代或未取代C6-C14-芳基，特别是苯基、羟基苯基或甲氧基苯基；
R4为氢或卤素，特别是氯，
R5为氢或低级烷氧基，特别是正低级己氧基，和
R6为氢，卤素，特别是氯，C6-C14-芳基，特别是苯基、C3-C8-环烷基，特别是环丙基、氨基、低级烷基-氨基，特别是甲基氨基或正丁基氨基、羟基-低级烷基氨基，特别是2-羟基乙基-氨基或C6-C14-芳基羰基氨基，特别是苯甲酰基氨基。
还优选用于治疗蛋白激酶依赖性疾病，依赖于(特别是异常高度表达的)c-MET-、CDK1-、KDR-、Abl-的疾病或PKB/Akt(＝PKB)-依赖性疾病或依赖于任何二种或更多种刚才提及的激酶的疾病的如前面二个段落所述的式I化合物或其可药用盐。
特别优选用于诊断或治疗温血动物，特别是人的式I化合物或其可药用盐，其中X为C＝O，而其它部分根据式I定义。
更优选如下式I化合物或其可药用盐，其中x和y彼此独立地为0或1，
R1为苯基或苯基-低级烷基，其中，在苯基部分是未取代的或被至多三个取代基取代，取代基独立地选自：卤代低级烷基，特别是三氟甲基、羟基、C6-C14-芳基，特别是苯基、氨基、氨基-低级烷基，特别是氨基甲基或2-氨基乙基、脒基、N-羟基-脒基、脒基-低级烷基，如2-脒基乙基、N-羟基脒基-低级烷基，特别是N-羟基-脒基-甲基或-2-乙基、氰基-低级烷基，特别是氰基甲基和氰基；
或者为C3-C8-环烷基，特别是环己基，或者羟基-C3-C8-环烷基，特别是羟基-环己基；
X为C＝O或C＝S，条件是，连接X与N的虚线不存在，从而X与相邻的N经单键连接，并且，条件是，y为1而R为氢；低级烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2，2-二甲基丙基或2-乙基-正丁基；一-或二-羟基-低级烷基，特别是2，3-二羟基-丙基或3-羟基-2，2-二甲基丙基；C6-C14-芳基，其被1-3个取代基取代或未取代，取代基选自：低级烷基，特别是甲基或乙基、卤代低级烷基，特别是三氟甲基、卤素，特别是氯，氨基、低级烷酰基氨基、低级烷氧基，特别是甲氧基和硝基；C3-C8环烷基，特别是环丙基甲基或环己基甲基；或呋喃基-低级烷基，特别是3-呋喃基-甲基；
或X为(CR7)，其中，R7为氢或可与氮连接的有机或无机基团，条件是，连接X与N的虚线为键，从而X通过双键与相邻的N连接，并且，条件是，y为0，或者y为1而-R为→O；
R2为氢，
R3为氢，低级烷基，特别是乙基、卤素，特别是氟，氯或溴，低级烷氧基，特别是甲氧基，或者取代或未取代C6-C14-芳基，特别是苯基、羟基苯基或甲氧基苯基；
R4为氢或卤素，特别是氯，
R5为氢或低级烷氧基，特别是正低级己氧基，和
R6为氢，卤素，特别是氯，C6-C14-芳基，特别是苯基、C3-C8-环烷基，特别是环丙基、氨基、低级烷基-氨基，特别是甲基氨基或正丁基氨基、羟基-低级烷基氨基，特别是2-羟基乙基-氨基或C6-C14-芳基羰基氨基，特别是苯甲酰基氨基；
该化合物自身或者特别用于诊断或治疗温血动物，特别是人。
还更优选如下用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的式I化合物或其可药用盐，其中
x和y彼此独立地为0或1，
R1为苯基或苯基-低级烷基，其中，在苯基部分是未取代的或被至多三个取代基取代，取代基独立地选自卤素，特别是氟、氯、溴或碘，低级烷基，特别是甲基或乙基、卤代低级烷基，特别是三氟甲基、羟基、低级烷氧基，特别是甲氧基、C6-C14-芳基，特别是苯基、羟基-低级烷基，特别是2-羟基乙基或羟基甲基、氨基、氨基-低级烷基，特别是氨基甲基或2-氨基乙基、脒基、N-羟基-脒基、脒基-低级烷基，如2-脒基乙基、N-羟基脒基-低级烷基，特别是N-羟基-脒基-甲基或-2-乙基、氰基-低级烷基，特别是氰基甲基、和氰基；
或者为C3-C8-环烷基，特别是环己基，或者羟基-C3-C8-环烷基，特别是羟基-环己基；
X为C＝O或C＝S，条件是，连接X与N的虚线不存在，从而X与相邻的N经单键连接，并且，条件是，y为1而R为氢；低级烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2，2-二甲基丙基或2-乙基-正丁基；一-或二-羟基-低级烷基，特别是2，3-二羟基-丙基或3-羟基-2，2-二甲基丙基；C6-C14-芳基，其被1-3个取代基取代或未取代，取代基选自：低级烷基，特别是甲基或乙基、卤代低级烷基，特别是三氟甲基、卤素，特别是氯，氨基、低级烷酰基氨基、低级烷氧基，特别是甲氧基和硝基；C3-C8环烷基，特别是环丙基甲基或环己基甲基；或呋喃基-低级烷基，特别是3-呋喃基-甲基；
或X为(CR7)，其中，R7为氢或与氮连接的有机或无机基团，条件是，连接X与N的虚线为键，从而X通过双键与相邻的N连接，并且，条件是，y为0，或者y为1而-R为→O；
R2为氢，
R3为氢，低级烷基，特别是乙基、卤素，特别是氟、氯或溴，低级烷氧基，特别是甲氧基，或者取代或未取代C6-C14-芳基，特别是苯基、羟基苯基或甲氧基苯基；
R4为氢或卤素，特别是氯，
R5为氢或低级烷氧基，特别是正低级己氧基，和
R6为氢，卤素，特别是氯，C6-C14-芳基，特别是苯基、C3-C8-环烷基，特别是环丙基、氨基、低级烷基-氨基，特别是甲基氨基或正丁基氨基、羟基-低级烷基氨基，特别是2-羟基乙基-氨基或C6-C14-芳基羰基氨基，特别是苯甲酰基氨基。
非常优选如下式I化合物，或者它的(特别是可药用的)盐，其中
X为C＝O，而其它基团和符号x、y、R、R1-R6如根据式I的定义。
非常优选根据“本发明的优选实施方案”下第一或第二段的用途，或者根据“本发明的优选实施方案”的第3和第4段或者前面三个段落中任一段的化合物，其中待治疗的疾病为增殖性疾病，优选良性或者特别是恶性肿瘤，更优选脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌(特别是胃肿瘤)、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、***癌、胰腺癌、肺癌、***癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，特别是结肠癌或结肠直肠腺癌，或者颈和头部肿瘤，表皮过度增殖，特别是牛皮癣、***增生、瘤形成，特别是上皮特征的，优选乳腺癌，或者白血病，特别特别是涉及c-Met。
最优选根据本发明关于式I化合物或其可药用盐的用途，其在以下“实施例”中例举。
特别优选用于治疗或诊断温血动物，特别是人的式I的新化合物或其可药用盐；或者这些式I的新化合物或其可药用盐用于治疗蛋白激酶依赖性疾病或者用于制备治疗该疾病的药物制剂的用途。
还特别优选选自1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉和1-正丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的式I化合物或其可药用盐用于制备治疗蛋白激酶依赖性疾病，特别是增殖性疾病的药物组合物的用途。
最特别优选以下实施例所示的式I化合物或它的盐，特别是可药用盐。
药物组合物
本发明还涉及包含式I化合物的药物组合物，它们在治疗(在本发明更广义的方面还涉及预防)中用途，或者用于治疗蛋白激酶依赖性疾病，特别是优选的上述疾病的方法，用于该用途的化合物和特别用于该疾病的药物制剂的制备方法。
本发明的可药用的化合物可以例如用于制备包含式I化合物或其可药用盐作为活性成分并组合或混合大量的一种或多种无机或有机、固体或液体可药用载体的药物组合物。
本发明还涉及一种适于对温血动物，特别是人(或对来自温血动物，特别是人的细胞或细胞系，例如淋巴细胞)给药，用于治疗，或者预防(本发明更广义的方面)对蛋白激酶活性的抑制作用有反应的疾病的药物组合物，该组合物包含一定量的可有效地产生所述抑制作用的式I化合物或其可药用盐，特别是同时含有至少一种可药用载体。
根据本发明的药物组合物是用于对温血动物(特别是人)进行肠，例如鼻、直肠或口，或者肠胃外，例如肌内或静脉内给药的药物组合物，该组合物包含有效量的单独或与大量可药用载体一起存在的药理学活性成分。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体症状、个体药代动力学数据、待治疗的疾病和给药方式。
本发明还涉及一种治疗对蛋白激酶抑制作用有反应的疾病的方法，该方法包括给由于所述疾病的原因而需要治疗的温血动物，例如人施用(抗所述疾病)预防或者特别是治疗有效量的根据本发明的式I化合物。
对温血动物，例如大约70kg体重的人进行给药的式I化合物或其可药用盐的剂量优选为大约3mg至大约10g，更优选大约10mg至大约1.5g，最优选大约100mg至大约1000mg每人每天，优选分成1-3次例如可以是相同大小的单独剂量。通常儿童接受成人一半的剂量。
该药物组合物包含大约1％至大约95％，优选大约20％至大约90％活性成分。根据本发明的药物组合物可以例如为单元剂型，如安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂或胶囊剂型。
本发明的药物组合物以目前已知的方式制备，例如通过常规的溶解、冻干、混合、制粒或调制方法制备。
优选使用活性成分的溶液和悬浮液，特别是等渗水溶液或悬浮液，在例如包含活性成分本身或活性成分和载体，例如甘露醇的冻干组合物的情况下，可以在临使用前配制溶液或悬浮液。该药物组合物可以是无菌的和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、助溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并如目前已知的方式制备，例如通过常规的溶解或冻干方法制备。该溶液或悬浮液可以包含粘性增强物质，例如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
在油中的悬浮液包含作为油组分的常用于注射目的的植物、合成或半合成油。可以具体提及的是如下的液体脂肪酸：它包含作为酸组分的具有8-22个，特别是12-22个碳原子的长链脂肪酸，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、二十二酸，或者相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、brasidic酸或亚油酸，如果需要的话加入抗氧剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯。脂肪酸酯的醇组分具有最多6个碳原子，并且是一或多羟基，例如一、二或三羟基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或它们的异构体，特别是乙二醇和甘油。因此提及以下脂肪酸酯的实例：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、″Labrafil M 2375″(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefossé，巴黎)、″Miglyol 812″(链长度为C8-C12的饱和脂肪酸的甘油三酸酯，Hüls AG，德国)，特别是植物油，例如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油，更特别是花生油。
注射组合物以常规方式在无菌条件下制备；它还用于将组合物引入安瓿或小瓶，并将容器密封。
用于口服的药物组合物可以通过以下方法得到：将活性成分与固体载体混合，如果需要的话将所得的混合物造粒，如果需要或可能的话在将适宜的赋形剂加到片剂、糖衣丸核心或胶囊之后加工混合物。可以将它们结合到塑料载体上，从而使活性成分以测定量扩散或释放。
适宜的载体具体是填充剂，如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨糖醇、纤维素制品和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；和粘合剂，如淀粉糊，它使用例如玉米、小麦、大米或马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；和/或可能需要的的崩解剂，如上述的淀粉和/或羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠。赋形剂具体是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙、和/或聚乙二醇。糖衣丸核心带有适宜的、任选肠溶的包衣，可以使用浓缩的糖溶液，它可以包含***胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛；或者包衣溶液，其在适宜的有机溶剂中，或者用于制备肠溶包衣；适宜的纤维素制品溶液，例如乙基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。该胶囊是由明胶制成的干燥填充的胶囊和由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。干燥填充的胶囊可以包含活性成分的颗粒，和例如填充剂，如乳糖、粘合剂，如淀粉和/或助流剂，如滑石或硬脂酸镁，以及可能需要的稳定剂。在软胶囊中，优选将活性成分溶解或悬浮在适宜的油性赋形剂，例如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇中，还可以加入稳定剂和/或抗菌剂。可以将染料或色素加到片剂或糖衣丸包衣或胶囊外壳，例如用于鉴定目的或者用于说明活性成的不同剂量。
式I化合物还可以有利地用于与其它抗增殖试剂组合。这些抗增殖试剂包括但不限于芳香酶抑制剂、抗原、拓朴异构酶I抑制剂、拓朴异构酶II抑制剂、微管活化试剂、烷化剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、法呢基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤抗代谢物、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物、促性激素释放素激动剂、抗雄激素、bengamides、二膦酸酯、抗增殖抗体和替莫唑胺(TEMODAL)。
这里使用的术语“芳香酶抑制剂”涉及能抑制***生成，即将雄甾烯二酮和睾酮底物分别转化为雌酮和***的化合物。该术语包括但不局限于甾类，尤其是依西美坦和福美坦，和特别是非甾类，尤其是氨鲁米特、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑，特别是来曲唑。依西美坦可以如市售形式如商标为AROMASINTM的形式给药。福美坦可以如市售形式如商标为LENTARONTM的形式给药。法倔唑可以如市售形式如商标为AFEMATM的形式给药。阿那曲唑可以如市售形式如商标为ARIMIDEXTM的形式给药。来曲唑可以如市售形式如商标为FEMARATM或FEMARTM的形式给药。氨鲁米特可以如市售形式如商标为ORIMETENTM的形式给药。本发明中含芳香酶抑制药化疗剂的联合给药对治疗激素受体阳性肿瘤如乳瘤特别有效。
包含作为芳香抑制剂的抗肿瘤剂的本发明的组合物具体用于治疗激素受体阳性乳癌。
这里所用的术语“抗***”涉及对抗***受体水平的***作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、fulvestrant、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其根据商标NOLVADEXTM销售的形式给药。雷洛昔芬可以例如以其根据商标EVISTATM销售的形式给药。Fulvestrant可以如US 4,659,516所公开的制剂，或者可以例如以其根据商标FASLODEXTM销售的形式给药。
这里使用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不局限于托泊替康、伊立替康、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱轭合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如市售形式如商标为CAMPTOSARTM的形式给药。托泊替康可以如市售形式如商标为HYCAMTINTM的形式给药。
这里使用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不局限于蒽环霉素类如阿霉素(包括脂质体剂型，例如CAELYXTM)、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌米托蒽醌和洛索蒽醌，和鬼臼脂素类依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如市售形式如商标为ETOPOPHOSTM的形式给药。替尼泊苷以如市售形式如商标为VM 26-BRISTOLTM的形式给药。阿霉素以如市售形式如商标为ADRIBLASTINTM的形式给药。表柔比星以如市售形式如商标为FARMORUBICINTM的形式给药。伊达比星以如市售形式如商标为ZAVEDOSTM的形式给药。米托蒽醌以如市售形式如商标为NOVANTRONTM的形式给药。
这里使用的术语“微管活化剂”涉及微管稳定药和微管去稳定药，包括但不局限于紫杉烷类如紫杉醇和多西他赛，长春生物碱如长春花碱，特别是硫酸长春花碱、长春新碱，特别是硫酸长春新碱、和长春瑞滨、海绵内酯(discodermolide)和埃博霉素及其衍生物，如埃博霉素B和D。多西他赛以如市售形式如商标为TAXOTERETM的形式给药。硫酸长春花碱以例如市售形式如商标为VINBLASTIN R.P.TM的形式给药。硫酸长春新碱以例如市售形式如商标为FARMISTINTM的形式给药。海绵内酯可如US5,010,099公开的内容中得到。
这里使用的术语“烷化剂”包括但不局限于环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥。环磷酰胺以例如市售形式如商标为CYCLOSTINTM的形式给药。异环磷酰胺以例如市售形式如商标为HOLOXANTM的形式给药。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶并具有抗增殖活性的化合物。
术语“法呢基转移酶抑制剂”涉及抑制法呢基转移酶并具有抗增殖活性的化合物。
术语“COX-2抑制剂”涉及抑制II型环加氧酶(COX-2)并具有抗增殖活性的化合物，例如赛来昔布(Celebrex)，罗非考昔(Vioxx)和lumiracoxib(COX189)。
术语“MMP抑制剂”涉及抑制基质金属蛋白酶(MMP)并具有抗增殖活性的化合物。
术语“mTOR抑制剂”涉及抑制雷帕霉素(mTOR)的哺乳动物靶体，并具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司(Rapamune)，everolimus(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
术语“抗肿瘤抗代谢药物”包括但不局限于5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖孢苷、磷酸氟达拉滨、氟尿苷、吉西他滨、6-巯基嘌呤、羟基脲、甲氨蝶呤、依达曲沙和这些化合物的盐，以及ZD 1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)和OGT719。
这里所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以例如以其根据商标CARBOPLATTM销售的形式给药。奥沙利铂可以例如以其根据商标ELOXATINTM销售的形式给药。
这里所用的术语“降低蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物”包括但不限于降低诸如以下试剂的活性的化合物：血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、c-Src、蛋白激酶C、源自血小板的生长因子(PDGF)、Bcr-Abl、c-Kit、Flt-3、***I受体(IGF-IR)和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)，和具有除降低蛋白激酶活性之外的其它作用机理的抗血管生成化合物；
降低VEGF活性的化合物具体是抑制VEGF受体，特别是VEGF受体的酪氨酸激酶活性的化合物，和与VEGF结合的化合物，特别是在WO98/35958(描述式I化合物)、WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899和EP 0 769 947一般性和具体公开的化合物、蛋白和单克隆抗体；M.Prewett等人在Cancer Research 59(1999)5209-5218中；F.Yuan等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA；93卷；14765-14770页；1996年12月中；Z.Zhu等人在CancerRes.58；1998；3209-3214中和J.Mordenti等人在Toxicologic Pathology；27卷；no.1；14-21页；1999中；在WO 00/37502和WO 94/10202中公开的化合物；M.S.O’Reilly等人，Cell 79，1994，315-328所述的AngiostatinTM；和M.S.O’Reilly等人，Cell 88，1997，277-285所述的EndostatinTM；
降低EGF活性的化合物具体是抑制EGF受体，特别是EGF受体的酪氨酸激酶活性的化合物，和与EGF结合的化合物，尤其是在WO97/02266(描述式IV的化合物)、EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983，特别是WO 96/33980中一般性和具体公开的化合物；
降低c-Src的活性的化合物包括但不限于以下定义的抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和SH2相互作用抑制剂，例如在WO97/07131和WO97/08193中公开的化合物；
抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物包括但不限于属于吡咯并嘧啶类结构的化合物，特别是吡咯并[2，3-d]嘧啶、嘌呤、吡唑并嘧啶，特别是吡唑并[3，4-d]嘧啶、吡唑并嘧啶，特别是吡唑并[3，4-d]嘧啶和吡啶并嘧啶，特别是吡啶并[2，3-d]嘧啶。优选该术语涉及在WO 96/10028、WO97/28161、WO97/32879和WO97/49706中公开的化合物；
降低蛋白激酶C活性的化合的具体是EP0296110(药物制剂公开于WO 00/48571)公开的星形孢菌素衍生物，该化合物是蛋白激酶C抑制剂；
降低蛋白激酶活性并可以与本发明化合物联合使用的其它特定的化合物为Imatinib(Gleevec/Glivec)、PKC412、IressaTM(ZD1839)、PKI166、PTK787、ZD6474、GW2016、CHIR-200131、CEP-7055/CEP-5214、CP-547632、KRN-633和SU5416；
具有除降低蛋白激酶活性之外的其它作用机理的抗血管生成化合物包括但不限于，例如沙立度胺(THALOMID)、赛来昔布(Celebrex)和ZD6126。
这里所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于abarelix、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开在US 4,100,274中，它可以例如以其根据商标ZOLADEXTM销售的形式给药。Abarelix可以如US 5,843,901所公开制剂。
这里所用的术语“抗雄激素”包括但不限于比卡鲁胺(CASODEXTM)，它可如US 4,636,505公开制剂。
术语“bengamide”涉及具有抗增殖性能的bengamide及其衍生物。
这里所用的术语“双膦酸酯”包括但不限于依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”以例如市售形式如商标为DIDRONELTM的形式给药。“氯膦酸”以例如市售形式如商标为BONEFOSTM的形式给药。“替鲁膦酸”以例如市售形式如商标为SKELIDTM的形式给药。“帕米膦酸”以例如市售形式如商标为AREDIATM的形式给药。“阿仑膦酸”以例如市售形式如商标为FOSAMAXTM的形式给药。“伊班膦酸”以例如市售形式如商标为BONDRANATTM的形式给药。“利塞膦酸”以例如市售形式如商标为ACTONELTM的形式给药。“唑来膦酸”以例如市售形式如商标为ZOMETATM的形式给药。
这时所用的术语“抗增殖抗体”包括但不限于trastuzumab(HerceptinTM)、Trastuzumab-DM1、erlotinib(TarcevaTM)、bevacizumab(AvastinTM)、rituximab(Rituxan)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。
关于急性骨髓性白血病(AML)的治疗，将式I化合物与标准白血病治疗剂联合使用，特别是与用于治疗AML的治疗剂联合使用。具体而言，可以将式I化合物与法呢基转移酶抑制剂和/或用于治疗AML的其它药物，例如柔红霉素、多柔比星、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412联合使用。
由符号、通用名称或商品名称确定的活性成分的结构可以得自标准提纲“The Merck Index”的现行版本或得自数据库，例如国际专利(例如IMS世界出版物)。
上述用于与式I化合物组合使用的化合物可按照如上所述文献中现有技术的描述制备和给药。
式I化合物也可有利地用于与公知的治疗方法组合使用，例如，给药激素或放疗。式I化合物特别适用于作为放射增敏剂，特别是用于治疗那些显示出对放疗敏感性较差的肿瘤。
实施例
下述实施例用于说明本发明，但并非对本发明范围的限制：
缩写
conc.    浓缩(浓的)
dec.     分解
DMF      二甲基甲酰胺
ES-MS    电子喷雾质谱
h        小时
l        升
min      分钟
mp       熔点℃
MS       质谱
rt       室温
tret    HPLC保留时间，单位分钟
TFA      三氟乙酸
THF      四氢呋喃
tlc      薄层色谱
当未给出温度时，反应在室温下进行。
溶剂(例如在洗脱或溶剂混合物中)的比例为体积比(v/v)。
Avicel为微晶纤维素(FMC，Philadelphia，USA)。
PVPPXL为聚乙烯基聚吡咯烷酮，交联(BASF，德国)。
Aerosil为二氧化硅(Degussa，德国)。
梯度1  20％B→13分钟100％B+5分钟100％B
梯度2  线性梯度，7分钟内乙腈/0.09 TFA由1∶49至1∶0和1∶0下3分钟，流速2.0ml/分钟。
梯度3  5％B→7.5分钟40％B+7分钟40％B
溶剂A：水+0.1％TFA
溶剂B：乙腈+0.1％TFA
除非另有说明，在两种情形下的检测均在215nm，流速1.0ml/分钟下进行。柱：Nucleosil C18反相柱(250×4.6nm，5μm，100；Macherey &Nagel，Düren，FRG)。
实施例1：1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
Figure A0381170500591
将20ml原甲酸三乙酯中的0.5g(1.97mmol)N-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3，4-二胺(实施例1d)加热回流3h。蒸出溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯并用木炭处理一次。经HyfloSuper Cel硅藻土过滤除去木炭，将溶液真空浓缩。在向上述溶液中加入***-己烷后，用冰水冷却，从溶液中分离出标题化合物，为结晶状固体。mp：161-162℃；MS：264(M++1)；HPLC：tret＝6.83分钟(梯度1)。
实施例1a：3-硝基-喹啉-4-醇
Figure A0381170500592
分批将5g(34mmol)4-羟基喹啉加至加热至85℃的硝酸(66％)中。将反应混合物在该温度下搅拌50分钟。将150ml水加热至100℃并将反应混合物通过滴液漏斗缓慢地加至沸水中。将形成的黄色沉淀过滤并用热和冷水和丙酮洗涤变成几乎无色。将标题化合物在60℃真空下干燥。mp：357-358℃；MS：191(M++1)；HPLC：tret＝8.73分钟(梯度3)。
实施例1b：4-氯-3-硝基-喹啉
Figure A0381170500601
将25ml POCl3中的5.5g(29mmol)3-硝基-喹啉-4-醇(实施例1a)在130℃下加热2小时。将混合物冷却至室温然后倒入冰-水中。滤出沉淀物，用冰-冷水洗涤，然后溶解于CH2Cl2。将有机相用冷0.1N NaOH(1x)和冷水(2x)洗涤。用硫酸镁干燥后，蒸发溶剂至干。将残余物在己烷中搅拌。分离出粉末状标题化合物，在60℃真空下干燥。mp：121-122℃；NMR(CDCl3)：9.26/s(1H)，8.44/d和8.21/d(2H)，7.95/t和7.82/t(2H)；HPLC：tret＝11.64分钟(梯度1)。
实施例1c：(4-氟-苯基)-(3-硝基-喹啉-4-基)-胺
在室温下，一次性向8ml乙酸中的0.48g(4.8mmol)4-氟苯胺(Fluka)中加入1g(4.8mmol)4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1b)。将混合物在130°(回流)加热并搅拌10分钟。向该混合物中，在室温下加入约30ml水(搅拌下)。将形成的黄色沉淀过滤。将滤液用水稀释，从反应混合物中分离出大部分标题化合物。将沉淀合并，溶解于CH2Cl2，将有机相用5％NaHCO3(1x)和水(3x)洗涤。在用硫酸镁干燥后，部分蒸出溶剂，向溶液中加入己烷。分离出标题化合物沉淀，为黄色结晶。mp：153-154℃，MS：284(M++1)；HPLC：tret＝7.94分钟(梯度1)。
实施例1d：N-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3，4-二胺
将0.12g(0.42mmol)(4-氟-苯基)-(3-硝基-喹啉-4-基)-胺(实施例1c)和0.1g阮内镍于10ml甲醇中在室温及和1.013巴下氢化约1h。滤出催化剂并用甲醇洗涤。经旋转蒸发器蒸出溶剂并溶解于丙酮。加入***-己烷混合物，用冰-冷水冷却标题化合物沉淀。滤出结晶，用己烷洗涤并在70℃真空下干燥。mp：193-194℃，MS：254(M++1)；HPLC：tret＝7.47分钟(梯度1)。
与实施例1类似，采用共同的中间体4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1b)，合成下述化合物：
表1
  实施例 化合物名称 M/eo  tret  mp[℃]
  2 1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉 314  7.993  183-184
  3 4-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基-苯酚 262  5.573  n.d.
  4 1-(3，4-二甲氧基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉 306  6.523  201-202
  5 1-(4-碘-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉 372  8.423  215-216
  6 1-联苯-4-基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉 322  9.623  212-213
  7 2-(4-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基-苯基)-乙醇 290  5.583  278-279
  8 (4-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基-苯基)-乙腈 285  6.403  163-164
  9 2-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基-乙醇1，2 214  6.914  287-288
    10 4-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基-环己醇(顺式化合物)1，2 268  9.194  273-274
    11 1-正丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉 226  6.403  n.d.
    12 4-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基-环己醇(顺/反混合物)2 268  8.154  298-299
    13 4-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基-苯基胺1) 261  8.254  310-311
1)采用0.5ml浓盐酸处理主要反应产物的CH2Cl2溶液获得标题化合物
2)以盐酸盐分离
3)梯度1
4)梯度3
实施例14：2-(4-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基-苯基)-乙基胺
将1.3g(4.6mmol)(4-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基-苯基)-乙腈(实施例8)和0.7g阮内镍在220ml 10％NH3和甲醇/THF 1∶1中在45℃和1.012巴下氢化6h。滤出催化剂并用甲醇洗涤。蒸出部分溶剂并加入***。滤出沉淀出的物质并弃去。将母液浓缩至干分离出标题化合物，为无色结晶。MS：289(M++1)；HPLC：tret＝7.57分钟(梯度3)。
实施例15：7-氯-1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
Figure A0381170500622
将0.72g(2.5mmol)7-氯-N4-(4-氟-苯基)-喹啉-3，4-二胺(实施例15d)在25ml原甲酸三乙酯中加热回流3.5h。将反应混合物用冰-水冷却30分钟。将形成的结晶过滤，用己烷洗涤，高真空及70℃下干燥16小时。mp：273-274℃，MS：298(M++1)；HPLC：tret＝8.46分钟(梯度1)。
实施例15a：7-氯-3-硝基-喹啉-4-醇
将20g(0.111mol)7-氯-喹啉-4-醇(Aldrich)在5分钟内加至加热至85-90℃的200ml硝酸(66％)中。4.5h后，标题化合物开始沉淀，为一种结晶状固体。将反应混合物搅拌总共5.5h。将混合物过滤，将剩余物先用浓硝酸洗涤，再用沸水洗涤，再用丙酮洗涤。从母液中可分离出额外的物质。将固体物质合并，在沸腾的甲醇中加热3h以溶解未反应的原料物质。将不溶性的标题化合物过滤，在70℃(高真空)下干燥16h。mp：＞300℃，MS：225(M++1)；HPLC：tret＝7.30分钟(梯度1)。
实施例15b：4，7-二氯-3-硝基-喹啉
在回流下，在80ml POCl3中，将8.5g 7-氯-3-硝基-喹啉-4-醇(实施例15a)加热7h。在搅拌过夜后，形成浅黄色针状物，将其过滤并用水洗涤。将POCl3-滤液倒入1L冰-水中；额外的化合物沉淀出来，对其过滤。将固体物质溶解于300ml CH2Cl2中，先用氢氧化钠水溶液(300ml水和30ml 2NNaOH)洗涤，然后用纯水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并蒸发。形成无色针状物，将其过滤，用己烷洗涤，在60℃(高真空)下干燥16h。mp：165-167℃；MS：244(M++1)；HPLC：tret＝12.88分钟(梯度1)。
实施例15c：(7-氯-3-硝基-喹啉-4-基)-(4-氟-苯基)-胺
Figure A0381170500641
将1.3g(5.3mmol)4，7-二氯-3-硝基-喹啉(实施例15b)和0.525g(5.3mmol)4-氟苯胺在室温下搅拌1h。将反应混合物倒入150ml水中，将形成的结晶过滤。用水洗涤后，将固体溶解于约170ml乙醇中，然后浓缩至约30ml。将溶液在冰-水中冷却。将沉淀出的结晶过滤并在70℃(高真空)下过夜干燥。mp：198-200℃；MS：318(M++1)；HPLC：tret＝10.92分钟(梯度1)。
实施例15d：7-氯-N4-(4-氟-苯基)-喹啉-3，4-二胺
Figure A0381170500642
将1.3g(4.09mmol)(7-氯-3-硝基-喹啉-4-基)-(4-氟-苯基)-胺(实施例15c)在60ml THF/MeOH 2∶1和0.6g阮内镍中在室温下氢化2h。将反应溶液在HyfloSuper Cel硅藻土上过滤，蒸发至干。将粗产物溶解于30ml乙酸乙酯，加入约400ml己烷。过滤收集沉淀出来的标题化合物。随后在65℃下过夜干燥。mp：198-200℃；MS：288(M++1)；HPLC：tret＝8.38分钟(梯度1)。
与实施例15类似，合成下述7-氯-咪唑并喹啉衍生物：
表2
 实施例 化合物名称   M/eo   tret mp[℃]
 16 7-氯-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉   348   9.70(梯度1) 202-203
 17 4-(7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯酚   296   6.79(梯度1) 308-310
 18 7-氯-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉   340   7.95(梯度1) 226-227
实施例19：8-氟-1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
Figure A0381170500651
将200mg(0.74mmol)6-氟-N4-(2-氟-苯基)-喹啉-3，4-二胺(实施例19e)在8ml原甲酸三乙酯中在160℃下加热3h。将***液蒸发至干，将残余物溶解于热乙酸乙酯中。向该溶液中加入己烷，标题化合物沉淀出来。将该化合物过滤并在60℃(高真空)下过夜干燥。mp：162-163℃；MS：282(M++1)；HPLC：tret＝7.26分钟(梯度1)。
实施例19a：5-氟-2-[2-硝基-亚乙基氨基]-苯甲酸
实施例19a和19b按照下述文献所述方法制备，该文献引入本文作为参考：J.Med.Chem.，1989，32，2474页。具体的讲：0℃下，向8.58g碎冰中的4g(100mmol)氢氧化钠中滴加3.78ml(70.9mmol)硝基甲烷并进行搅拌。加完硝基甲烷后，除去冷却浴，将温度升至室温，再搅拌30分钟。将紫色溶液倒入浓盐酸(11ml)和碎冰(11g)中，并加入277ml水中的5g(32.3mmol)5-氟-2-氨基苯甲酸(Aldrich)和83ml浓盐酸。10分钟后，溶液变成黄色。继续搅拌过夜。将形成的黄色沉淀过滤，用水洗涤并干燥。mp：212℃。产物5-氟-2-[2-硝基-亚乙基氨基]-苯甲酸不经纯化直接用于下一步骤。MS：225(M+-1)；HPLC：tret＝8.56分钟(梯度1)。
实施例19b：6-氟-3-硝基-喹啉-4-醇
将4g(17.6mmol)5-氟-2-[2-硝基-亚乙基氨基]-苯甲酸(实施例19a)在35ml乙酸酐中加热(约100℃)直到获得澄清溶液。加入2g(21.2mmol)乙酸钾，继续搅拌30分钟(tlc-控制)。将反应混合物冷却至室温，将形成的结晶过滤并用乙酸和水洗涤几次。mp：313℃；MS：207(M+-1)；HPLC：tret＝9.94分钟(梯度3)。
实施例19c：4-氯-6-氟-3-硝基-喹啉
Figure A0381170500662
将2.3g(11mmol)6-氟-3-硝基-喹啉-4-醇(实施例19b)在12ml POCl3中在130℃下加热4h。将反应混合物冷却至0℃并倒入冰-水中。形成沉淀，将其过滤并用水洗涤。固体物质溶解于CH2Cl2并用0.1N NaOH和水洗涤。用硫酸镁干燥有机相，将蒸发溶剂至干。将残余物溶解于数ml CH2Cl2中，加入己烷。将标题化合物沉淀并过滤。在60℃(高真空)下过夜干燥。NMR(DMSO-d6)：9.38/s(1H)，8.32/dxd(1H)，8.18/dxd(1H)和8.02/dxt(1H)；HPLC：tret＝11.82分钟(梯度1)。
实施例19d：(6-氟-3-硝基-喹啉-4-基)-(2-氟-苯基)-胺
在室温下，将0.4g(1.8mmol)4-氯-6-氟-3-硝基-喹啉(实施例19c)和0.17ml(1.98mmol)2-氟苯胺在5ml乙酸中搅拌过夜。形成结晶。将混合物倒入水中，将固体物质过滤并用水洗涤。将残余物溶解于CH2Cl2并用水洗涤两次。将有机相用硫酸镁干燥并蒸出大部分溶剂。通过加入己烷，由此溶液获得标题化合物，为黄色结晶。将该化合物过滤，用己烷洗涤并干燥(70℃，高真空)。mp：161-162℃；MS：302(M++1)；HPLC：tret＝10.24分钟(梯度1)。
实施例19e：6-氟-N4-(2-氟-苯基)-喹啉-3，4-二胺
在室温下，将0.38g(1.3mmol)(6-氟-3-硝基-喹啉-4-基)-(2-氟-苯基)-胺(实施例19d)在40ml甲醇-四氢呋喃2∶1和0.2g阮内镍中氢化1h。反应完成后，滤出催化剂并蒸出溶剂。将残余物溶解于CH2Cl2，加入己烷。收集分离出的结晶并在60℃(高真空)下干燥。mp：152-153℃；MS：272(M++1)；HPLC：tret＝7.71分钟(梯度1)。
与实施例19类似，合成下述8-氟-咪唑并喹啉衍生物：
表3
  实施例 化合物名称   M/eo   tret mp[℃]
  20 1-(2-氯-苯基)-8-氟-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉   298   7.74(梯度1) 150-151
    21 8-氟-1-(2-碘-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉   390   8.28(梯度1)   190-191
    22 [2-(8-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈   303   6.83(梯度1)   172-173
实施例23：8-氯-1-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
将0.3g(1.11mmol)6-氯-N4-苯基-喹啉-3，4-二胺(实施例23e)在9ml原甲酸三乙酯中加热回流4.5h。将溶剂蒸发至2ml并向混合物中加入己烷。将所需的标题化合物沉淀并过滤。将该化合物在60℃(高真空)下干燥16h。mp：240-242℃；MS：280(M++1)；HPLC：tret＝8.08分钟(梯度1)。
实施例23a：5-氯-2-[2-硝基-亚乙基氨基]-苯甲酸
实施例23a和23b按照类似实施例19a和19b的方法制备，采用下述文献所述方法，该文献引入本文作为参考：J.Med.Chem.，1989，32，2474页。将50g(0.29mol)2-氨基-5-氯-苯甲酸(Fluka)溶解于2.5L水和750ml浓盐酸中。滤出不溶性物质(溶液A)。第二种溶液B按照下述方法制备：向38.5g(0.96mol)NaOH和80g碎冰中缓慢地加入34.3ml(0.638mol)硝基甲烷(50分钟)同时用冰水冷却。在加入硝基甲烷的过程中，使温度不超过15℃。形成无色乳液。由于反应为放热反应，小心监视混合物温度升高，使温度不超过30℃。当达到室温时，将溶液再搅拌30分钟。此后，将其缓慢地倒至100ml浓盐酸和100g碎冰(使用冷却浴)的混合物中。将溶液B和溶液A合并，10分钟后，开始沉淀出黄色结晶。搅拌过夜后，将混合物过滤并将残余物用水洗涤。将固体在90℃下经蓝色指示硅胶进行干燥。mp：227-229℃。MS：243(M++1)；HPLC：tret＝9.30分钟(梯度1)。
实施例23b：6-氯-3-硝基-喹啉-4-醇
Figure A0381170500691
将26.5g(0.109mol)5-氯-2-[2-硝基-亚乙基氨基]-苯甲酸(实施例23a)在116ml乙酸酐中加热和保持在110℃。在2分钟内加入12.92g(0.131mol)乙酸钾并在130-135℃继续加热40分钟。10分钟后，标题化合物开始结晶。将反应容器冷却至室温，将固体过滤并用乙酸和水洗涤。随后在95℃下干燥16h(高真空)。mp：341-342℃(dec.)。MS：225(M++1)；HPLC：tret＝7.33分钟(梯度1)。
实施例23c：4，6-二氯-3-硝基-喹啉
将11g(48.97mmol)6-氯-3-硝基-喹啉-4-醇(实施例23b)在80ml POCl3中加热回流5h(tlc-控制)。将冷的反应混合物缓慢地倒入1.5L冰-水中。分离出标题化合物，为一种固体。将混合物搅拌15分钟，使温度不超过0-5℃。将固体过滤，用水洗涤并溶解于200ml乙酸乙酯中。将有机相用200ml水和38ml 2N氢氧化钠溶液的混合物洗涤并再用水洗涤。在用硫酸镁干燥后，将溶剂蒸发至基本上干燥；向残余物中加入己烷并过滤分离出产物，为一种暗灰色粉末。该物质不经纯化即可用于下一步骤。mp：118-120℃；NMR(DMSO-d6)：9.43/s(1H)；8.43/d(1H)，8.25/d(1H)，8.10/dxd(1H)；HPLC：tret＝12.84分钟(梯度1)。
实施例23d：(6-氯-3-硝基-喹啉-4-基)-苯基-胺
Figure A0381170500701
将0.6g(2.46mmol)4，6-二氯-3-硝基-喹啉(实施例23c)和0.247ml(2.71mmol)苯胺在4ml乙酸中在室温下搅拌4h(tlc-控制)。形成沉淀。将反应混合物倒入150ml水中。将固体过滤并用水和己烷洗涤。将滤液溶解于约50ml***，滤出不溶性物质，蒸出溶剂。将残余物黄色结晶在60℃下干燥过夜。mp：174-175℃。MS：300(M++1)；HPLC：tret＝10.53分钟(梯度1)。
实施例23e：6-氯-N4-苯基-喹啉-3，4-二胺
Figure A0381170500702
将530mg(1.7mmol)(6-氯-3-硝基-喹啉-4-基)-苯基-胺(实施例23d)在50ml甲醇和0.3g阮内镍中在室温下氢化30分钟。将反应溶液经HyfloSuper Cel硅藻土过滤，蒸发至干。将残余物溶解在15ml丙酮中，加入己烷。分离出标题化合物，为一种结晶状固体，过滤并在60℃过夜(高真空)干燥。mp：198-199℃。MS：270(M++1)；HPLC：tret＝8.25分钟(梯度1)。
与实施例23类似，合成下述8-氯-咪唑并喹啉衍生物：
表4
  实施例 化合物名称   M/eo(M++1)   tret  mp[℃]
  24 8-氯-1-邻甲苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉   294   8.80(梯度1)  170-171
    25 8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉   314   9.09(梯度1) 187-188
    26 1-(2-溴-苯基)-8-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉   358(M+)   8.91(梯度1) 194-195
    27 8-氯-1-(2-碘-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉   406   9.20(梯度1) 190-192
    28 2-(8-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯甲腈   305   7.59(梯度1) 193-195
    29 8-氯-1-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉   310   8.22(梯度1) 152-154
    30 8-氯-1-(2-乙基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉   308   9.54(梯度1) 108-109
    31[1] [2-(8-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈   319   7.62(梯度1) 176-178
    32 [3-(8-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-苯基]-甲醇   324   6.49(梯度1) 243-245
    33 8-氯-1-((S)-1-苯基-乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉   308   8.62(梯度1) 187-188
    34 8-氯-1-((R)-1-苯基-乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉   308   8.73(梯度1) 187-188
    35 3-(8-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯甲腈   305   7.80(梯度1) 247-248
    36 3-(8-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基胺   295   6.33(梯度1) 264-265
    37[1] 2-[4-(8-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙醇   324   6.43(梯度1) 194-195
    38[1] [4-(8-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲醇   310   6.05(梯度1) 239-240
39 [4-(8-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈 319 7.36(梯度1) 224-226
    40[1] [3-(8-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲醇     310   6.26(梯度1) 205-506
    41 8-氯-1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉     298   8.09(梯度1) 176-177
[1]作为带有羟基官能团的所有化合物形成的副反应，可观察到在羟基基团上形成一定量的原酯。用几滴浓盐酸在CH2Cl2中处理原料，可获得所需的标题化合物。
实施例42：3-(8-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苄基胺
Figure A0381170500721
将300mg(0.98mmol)3-(8-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯甲腈(实施例35)在20ml甲醇/NH3 10％和250mg阮内镍中在室温下氢化5h。将反应溶液经HyfloSuper Cel硅藻土过滤，蒸发至干。由乙酸乙酯-己烷结晶出标题化合物，获得一种灰色粉末。在60℃(高真空)下干燥16h。mp：148-149℃；MS：309(M++1)；HPLC：tret＝8.87分钟(梯度3)。
实施例43：2-[4-(8-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺
Figure A0381170500722
与实施例42类似，由400mg(1.25mmol)[4-(8-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例39)在65ml甲醇/HN3 10％水溶液和250mg阮内镍中制备标题化合物。mp：140-141℃；MS：323(M++1)；HPLC：tret＝8.98分钟(梯度3)。
实施例44：1-(2-氯-苯基)-8-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
Figure A0381170500731
将0.2g(0.66mmol)N4-(2-氯-苯基)-6-甲氧基-喹啉-3，4-二胺(实施例44i)在6ml原甲酸三乙酯中加热回流4h。将溶剂蒸发至几乎干燥，将黑色的残余物溶解于约1ml乙酸乙酯中并通过加入30ml己烷沉淀出化合物。对所需的标题化合物过滤，在60℃(高真空)下干燥16h。mp：202-205℃；MS：310(M++1)；HPLC：tret＝7.56分钟(梯度1)。
实施例44a：5-羟基-2-硝基-苯甲酸
在氢氧化钠水溶液[197.8g(4.94mol)NaOH在1.23L水中]中，将124.6g(0.618mol)5-氯-2-硝基-苯甲酸(Fluka Buchs，Switzerl和)加热回流18h。将冷反应混合物用***-乙酸乙酯萃取几次，用盐酸洗涤并用硫酸钠干燥。用异丙基醚-己烷结晶出原料。将结晶过滤并在50℃(高真空)下干燥。mp：167-171℃；MS：182(M+-1)；HPLC：tret＝6.315分钟(梯度1)。
实施例44b：5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲酯
在163ml DMF中，将20g(0.109mol)5-羟基-2-硝基-苯甲酸(实施例44a)和32.7g(0.247mol)碳酸钾搅拌15分钟。加入23.8ml(0.383mol)甲基碘并将反应混合物在75℃搅拌4h。将冷反应混合物用水稀释并用***萃取。将有机相用硫酸钠干燥，蒸发溶剂至干。残余物黄色油不经纯化直接用于下一步骤。HPLC：tret＝10.07分钟(梯度1)；NMR(DMSO-d6)：8.15/d(1H)，7.29/s(1H)，7.26/dxd(1H)，3.92/s(3H)和3.85/s(3H)。
实施例44c：5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸
将来自实施例44b(23.3g)的粗产物溶解于110ml乙醇和44ml 4NNaOH中。将混合物在室温下搅拌18h。此后，蒸出乙醇。向残余物中加入水并将混合物用二氯甲烷洗涤两次。向水相中加入浓盐酸直到pH＝1。用***萃取，获得标题化合物。用乙酸乙酯-己烷结晶进行纯化。mp：131-134℃；MS：196(M+-1)；HPLC：tret＝7.90分钟(梯度1)。
实施例44d：2-氨基-5-甲氧基-苯甲酸
在室温下，在0.85g Pd-C 10％上，将17g(86mmol)5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸(实施例44c)在170ml乙醇中氢化(1.013巴)8h。滤出催化剂并加入约50ml 1N HCl。通过蒸出溶剂，结晶开始沉淀。用乙醇-***进行结晶。过滤收集化合物并在50℃(高真空)下干燥。mp：143-148℃；MS：166(M+-1)；HPLC：tret＝7.42分钟(梯度3)。
实施例44e：5-甲氧基-2-[2-硝基-亚乙基氨基]-苯甲酸
与实施例19a类似，合成标题化合物：将2-氨基-5-甲氧基-苯甲酸(8.8g；52.6mmol；实施例44d)溶解于700ml水和135ml浓盐酸中(溶液A)。制备第二种溶液B：将6.4ml(0.115mol)硝基甲烷加至溶解于15g冰(冰-水冷却，T≤15℃)中的6.95g(0.173mol)NaOH中。除去冰浴，继续搅拌1h。反应为放热反应，附加的冷却可能是必要的(T≤30℃)。将溶液B倒入在19g冰中的18.5ml浓盐酸中，得到溶液C。将溶液A和C合并。10分钟后，黄色结晶开始分离。继续搅拌约23/4h，最后30分钟用冰水冷却。结晶过滤，用水和己烷洗涤，和在85℃下干燥16h(高真空)。mp：194-196℃；MS：239(M++1)；HPLC：tret＝8.37分钟(梯度1)。
实施例44f：6-甲氧基-3-硝基-喹啉-4-醇
Figure A0381170500751
以与实施例19b类似的方法制备标题化合物，采用7.15g(0.029mol)5-甲氧基-2-[2-硝基-亚乙基氨基]-苯甲酸(实施例44e)、32ml乙酸酐和3.52g(0.035mol)乙酸钾。将由溶液沉淀出来的标题化合物过滤，用乙酸洗涤，在85℃下干燥过夜。mp：278-281℃；MS：221(M++1)；HPLC：tret＝10.23分钟(梯度1)。
实施例44g：4-氯-6-甲氧基-3-硝基-喹啉
以与实施例19c类似的方法制备标题化合物，采用3.5g(15.89mmol)6-甲氧基-3-硝基-喹啉-4-醇(实施例44f)和24ml POCl3。mp：281-283℃；MS：239(M++1)；HPLC：tret＝12.29分钟(梯度1)。
实施例44h：(2-氯-苯基)-(6-甲氧基-3-硝基-喹啉-4-基)-胺
以与实施例19d类似的方法制备标题化合物，采用0.7g(2.93mmol)4-氯-6-甲氧基-3-硝基-喹啉(实施例44g)、0.34ml(3.23mmol)2-氯苯胺和3ml乙酸。mp：163-165℃；MS：330(M++1)；HPLC：tret＝9.73分钟(梯度1)。
实施例44i：N4-(2-氯-苯基)-6-甲氧基-喹啉-3，4-二胺
以与实施例19e类似的方法制备标题化合物，采用0.8g(2.4mmol)(2-氯-苯基)-(6-甲氧基-3-硝基-喹啉-4-基)-胺(实施例44h)和在30ml甲醇中的0.4g阮内镍。氢化时间：室温下1h。产物用乙酸乙酯-己烷结晶。mp：120-123℃；MS：300(M++1)；HPLC：tret＝8.41分钟(梯度1)。
与实施例44类似，采用共同的中间体4-氯-6-甲氧基-3-硝基-喹啉(实施例44g)，合成下述化合物：
表5
  实施例 化合物名称   M/eo(M++1)   tret mp[℃]
  45 1-(2-氟-苯基)-8-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉   294   7.17(梯度1) 180-182
  46 8-甲氧基-1-邻甲苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉   290   7.69(梯度1) 179-180
  47 3-(8-甲氧基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基胺1)2)   291   5.87(梯度1) 222-223
1)由44g)和3-硝基-苯胺制备。
2)作为带有羟基官能团的所有化合物形成的副反应，可观察到在羟基基团上形成一定量的烯醇醚。用几滴浓盐酸在CH2Cl2中处理原料，可获得所需的标题化合物。
实施例48：8-甲氧基-1-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
通过在MeOH/DMF(2∶1，v/v)和Pd-C 10％中氢化1-(2-氯-苯基)-8-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(实施例44)获得标题化合物。MS：276.1；HPLC：tr＝5.22分钟。
实施例49：1-(2-氯-苯基)-8-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
Figure A0381170500772
以与实施例19e类似的方法制备标题化合物，采用200mg(0.671mol)N-4-(2-氯-苯基)-6-乙基-喹啉-3，4-二胺(实施例49g)和6ml原甲酸三乙酯。mp：156-158℃；MS：308(M++1)；HPLC：tret＝8.51分钟(梯度1)。
实施例49a：5-乙基-1H-吲哚-2，3-二酮
由30g(0.248mol)对乙基苯胺(Fluka，Buchs，瑞士)、54g(0.326mol)水合氯醛和750g硫酸钠的800ml水溶液制备标题化合物，随后加入在水中的60g(0.863mol)NH2OH·HCl。用浓硫酸处理中间体，获得最后的产物(该过程参见，Ng.Ph.Buu-Hoi等，J.Chem.Soc.，4867(1952))。粗产物无需纯化可直接用于下一步骤。仅少量样品用甲醇结晶以用于进行分析目的。mp：135-137℃(Lit.：135℃)；MS：174(M+-+1)；HPLC：tret＝8.74分钟(梯度1)。
实施例49b：2-氨基-5-乙基-苯甲酸
如果如下方式制备标题化合物：在226ml 5％氢氧化钠溶液中，用40ml30％H2O2处理24.7g(0.141mol)5-乙基-1H-吲哚-2，3-二酮(实施例49a)，然后采用下述文献所述的方法A.Baruffini等，II Farmaco，Ed.Sc.，23，3(1968)。mp：128-129℃(Lit.：126℃)；MS：166(M++1)；HPLC：tret＝7.00分钟(梯度1)。
实施例49c：5-乙基-2-((E)-2-硝基-乙烯基氨基)-苯甲酸
以与实施例19a类似的方法制备标题化合物，采用9.7g(58.71mmol)2-氨基-5-乙基-苯甲酸(实施例49b)和7.12ml硝基甲烷。mp：190-191℃；MS：237(M++1)；HPLC：tret＝9.90分钟(梯度1)。
实施例49d：6-乙基-3-硝基-喹啉-4-醇
Figure A0381170500782
以与实施例19b类似的方法制备标题化合物，在50ml乙酸酐中，采用11.2g(47.4mmol)5-乙基-2-((E)-2-硝基-乙烯基氨基)-苯甲酸(实施例49c)和5.58g(56.8mmol)乙酸钾。mp：308-310℃(dec.)；MS：219(M++1)；HPLC：tret＝12.48分钟(梯度3)。
实施例49e：4-氯-6-乙基-3-硝基-喹啉
Figure A0381170500783
以与实施例19c类似的方法制备标题化合物，采用3.6g(16.49mmol)6-乙基-3-硝基-喹啉-4-醇(实施例49d)和24ml POCl3。mp：290-295℃；MS：237(M++1)；HPLC：tret＝13.72分钟(梯度1)。
实施例49f：(2-氯-苯基)-(6-乙基-3-硝基-喹啉-4-基)-胺
Figure A0381170500791
以与实施例19d类似的方法制备标题化合物，在3ml乙酸中，采用0.7g(2.957mmol)4-氯-6-乙基-3-硝基-喹啉(实施例49e)和0.37g(3.55mmol)2-氯苯胺。用乙酸乙酯-己烷进行结晶。mp：134-136℃；MS：328(M++1)；HPLC：tret＝10.61分钟(梯度1)。
实施例49g：N-4-(2-氯-苯基)-6-乙基-喹啉-3，4-二胺
Figure A0381170500792
通过与实施例19e类似的方式氢化制备标题化合物，在30ml甲醇中，采用720mg(2.4mmol)(2-氯-苯基)-(6-乙基-3-硝基-喹啉-4-基)-胺(实施例49f)和400mg阮内镍。mp：105-108℃；MS：298(M++1)；HPLC：tret＝9.34分钟(梯度1)。
与实施例49类似，采用共同的中间体4-氯-6-乙基-3-硝基-喹啉(实施例49e)，合成下述化合物：
表6
  实施例 化合物名称     M/eo(M++1) tret   mp[℃]
  50 8-乙基-1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉     292 8.01(梯度1)   151-152
  51 8-乙基-1-邻甲苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉     288 8.62(梯度1)   136-137
  52 3-(8-乙基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基胺1)     289 6.71(梯度1)   225-227
1)参见表5中的脚注1和2。
实施例53：1-(2-溴-苯基)-8-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
以与实施例19类似的方法制备标题化合物和表7中的化合物，分别使喹啉3，4-二胺衍生物(例如实施例53f)在原甲酸三乙酯中沸腾。反应由tlc控制。在蒸出溶剂后直接结晶原料物质实现对产物的纯化，或者通过硅胶色谱法以及随后的结晶进行纯化。mp：128-129℃；MS：400(M++1)；HPLC：tret＝9.76分钟(梯度1)。
实施例53a：4-氨基-联苯-3-甲酸
将1g(4.62mmol)5-溴邻氨基苯甲酸(Fluka Buchs，瑞士)和6.94ml 1MK2CO3在10ml DMF中搅拌。通过溶液鼓入氩气。加入50mg四-三苯膦钯(Fluka)和846mg(6.94mmol)苯基硼酸(Fluka，Buchs，瑞士)。将反应混合物在80℃下搅拌15h(tlc-控制)。蒸出溶剂，向残余物中加入50ml 4NNaOH。水相用乙酸乙酯洗涤三次。向水相中加入盐酸直到pH＝7，水相用乙酸乙酯萃取四次。将有机相用硫酸镁干燥干燥后，蒸出溶剂并将残余物用CH2Cl2-甲醇-己烷结晶。mp：245℃(dec.)；MS：214(M++1)；HPLC：tret＝9.74分钟(梯度1)。
实施例53b：4-((E)-2-硝基-乙烯基氨基)-联苯-3-甲酸
以与实施例19a类似的方法制备标题化合物，采用5g(22.6mmol)4-氨基-联苯-3-甲酸(实施例53a)、2.73ml(49.72mmol)硝基甲烷和3.01g(74.59mmol)NaOH。从反应混合物中沉淀出标题化合物并过滤。粗产物不经纯化即可用于下一步骤。mp：150℃(dec.)；MS：285(M++1)；HPLC：tret＝10.97分钟(梯度1)。
实施例53c：3-硝基-6-苯基-喹啉-4-醇
以与实施例19b类似的方法制备标题化合物，采用1g(3.518mmol)4-((E)-2-硝基-乙烯基氨基)-联苯-3-甲酸(实施例53b)、0.418g(4.25mmol)乙酸钾和7.8ml乙酸酐。mp：298℃(dec.)；MS：265(M+-1)；HPLC：tret＝8.97分钟(梯度1)。
实施例53d：4-氯-3-硝基-6-苯基-喹啉
以与实施例19e类似的方法制备标题化合物，在10ml POCl3中，采用900mg(3.38mmol)3-硝基-6-苯基-喹啉-4-醇(实施例53c)。将该化合物用乙酸乙酯-己烷结晶。mp：144-145℃；MS：284(M++1)；HPLC：tret＝14.51分钟(梯度1)。
实施例53e：(2-溴-苯基)-(3-硝基-6-苯基-喹啉-4-基)-胺
Figure A0381170500821
以与实施例19d类似的方法制备标题化合物，在3ml乙酸中，采用0.5g(1.756mmol)4-氯-3-硝基-6-苯基-喹啉(实施例53d)和0.339g(1.932mmol)2-溴苯胺。mp：198-204℃；MS：420(M++1)；HPLC：tret＝12.17分钟(梯度1)。
实施例53f：N4-(2-溴-苯基)-6-苯基-喹啉-3，4-二胺
以与实施例19e类似的方法制备标题化合物，在0℃下氢化86分钟，在25ml甲醇-THF 2∶1中，采用0.697g(1.502mmol)(2-溴-苯基)-(3-硝基-6-苯基-喹啉-4-基)-胺(实施例53e)和0.25g阮内镍。采用硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯-己烷1∶1)。mp：174-177℃；MS：390(M++1)；HPLC：tret＝10.50分钟(梯度1)。
与实施例53类似，采用共同的中间体4-氯-3-硝基-6-苯基-喹啉(实施例53d)，合成下述化合物：
表7
  实施例 化合物名称 M/eo   tret[分]   mp[℃]
  54 1-(2-氟-苯基)-8-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉 340(M++1)   9.48(梯度1)   139
  55 1-(2-甲氧基-苯基)-8-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉 352(M++1)   9.49(梯度1)   115-116
  56 8-苯基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉 390(M++1)   10.32(梯度1)   181-184
  57 8-苯基-1-邻甲苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉 336(M++1)   9.92(梯度1)   149-150
  58 3-(8-苯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基胺1) 337(M++1)   8.44(梯度1)   210-220
  59 1-(2-乙基-苯基)-8-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉 350(M++1)   10.47(梯度1)   114-115
  60 1，8-二苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉 322(M++1)   9.64(梯度1)   215
  61 1-(2-氯-4-甲基-苯基)-8-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉 370(M++1)   10.70(梯度1)   184
  62 [3-(8-苯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲醇 352(M++1)   7.90(梯度1)   237
  63 2-(8-苯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯甲腈 347(M++1)   8.78(梯度1)   190-192
  64 [2-(8-苯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈 359(M+-1)   8.97(梯度1)   165-166
1)由53d和3-硝基苯胺制备
实施例65：2-(8-苯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苄基胺
Figure A0381170500841
向2ml THF中的100mg(0.288mmol)2-(8-苯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯甲腈(实施例63)和6ml 10％氨的甲醇溶液中加入在乙醇中的约50mg阮内镍。将溶液在室温下氢化6h。滤出催化剂并将粗产物用硅胶色谱纯化(CH2Cl2-甲醇9∶1)和结晶(乙酸乙酯-己烷)。mp：163-165℃；MS：351(M++1)；HPLC：tret＝6.42分钟(梯度1)。
实施例66：2-[2-(8-苯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺
以与实施例65类似的方法制备标题化合物，采用100mg[2-(8-苯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例64)。标题化合物为无定形粉末。MS：365(M++1)；HPLC：tret＝6.690分钟(梯度1)。
实施例67：N-羟基-2-(8-苯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯甲脒
在3分钟内，通过注射器向在7ml DMF中的300mg(0.832mmol)2-(8-苯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯甲腈(实施例63)和360mg(5.19mmol)羟基胺盐酸盐中，加入在2.6ml水中的490mg(4.61mmol)碳酸钠。几分钟后，沉淀开始出现。继续在70℃下搅拌4h(tlc-控制)。将反应混合物冷却至0℃并倒入100ml冰-水中。将该化合物过滤，用水和己烷洗涤，在65℃下干燥16h(高真空)。mp：249-251℃。MS：380(M+1)；HPLC：tret＝6.91分钟(梯度1)。
实施例68：N-羟基-2-[2-(8-苯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙脒
以与实施例67类似的方法制备标题化合物，采用300mg(0.832mmol)[2-(8-苯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例64)、在7ml DMF中的346mg(0.499mmol)羟基胺盐酸盐和在2.5ml水中的465mg碳酸钠。将化合物分离，为无色粉末。mp：253-254℃；MS：394(M+1)；HPLC：tret＝6.57分钟(梯度1)。
实施例69：2-(8-苯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯甲脒
在4ml 0.5N盐酸和总共100mg阮内镍(分两批加入)中，将200mg(0.52mmol)N-羟基-2-(8-苯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯甲脒(实施例67)在50℃下氢化44h。过滤催化剂，将残余物用快速硅胶色谱进行纯化(THF-H2O-1N HCl 90∶10∶0.25)。将该化合物用THF-乙酸乙酯结晶。mp：284-285℃；MS：364(M++1)；HPLC：tret＝6.18分钟(梯度1)。
实施例70：2-[2-(8-苯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙脒
Figure A0381170500861
以与实施例69类似的方法制备标题化合物，采用220mg(0.559mmol)N-羟基-2-[2-(8-苯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙脒(实施例68)和120mg阮内镍在6ml 0.5N HCl中在50℃下进行9h。将该化合物进行色谱纯化(THF-H2O-1N HCl 90∶10∶0.25)并用乙酸乙酯沉淀。mp：261-263℃；MS：378(M++1)；HPLC：tret＝6.66分钟(梯度1)。
实施例71：8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉5-氧化物
将3.01g(9.508mmol)8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(实施例25)、1.22g(11.4mmol)碳酸钠和2.6g(10.45mmol)3-氯过苯甲酸在75ml氯仿中在室温下搅拌5h。此后，再加入254mg碳酸钠、472mg 3-氯过苯甲酸和50ml氯仿，在50℃下继续搅拌2h。将***液用饱和碳酸氢钠溶液(2x)，0.1N硫代硫酸钠(2x)和盐水(2x)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并蒸出溶剂。采用色谱法纯化标题化合物(CH2Cl2-甲醇95∶5→90∶10)并结晶(乙酸乙酯-己烷)。mp：247-250℃；MS：330(M++1)；HPLC：tret＝11.25分钟(梯度1)。
实施例72：N-[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基]-苯甲酰胺
Figure A0381170500863
将0.644g(3.939mmol)苯甲酰基异氰酸酯在10ml CH2Cl2中的溶液在10分钟内加至在10ml CH2Cl2中的1g(3.029mmol)8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉5-氧化物(实施例71)中。将反应混合物加热保持回流7h。蒸出溶剂，将残余物进行色谱纯化(CH2Cl2-甲醇97.5∶2.5)。将该化合物用乙酸乙酯-己烷结晶。mp：255-258℃；MS：433(M++1)；HPLC：tret＝10.91分钟(梯度1)。
实施例73：8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基胺
Figure A0381170500871
将50μl NaOCH3-的甲醇溶液5.4M(Fluka)加至在30ml甲醇(无水)中的1.15g(2.654mmol)N-[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基]-苯甲酰胺(实施例72)中。将反应混合物加热回流23/4h。将溶液冷却至0-5℃并加入约20ml二异丙基醚。形成结晶状沉淀。继续搅拌1h。结晶过滤并用冷的二异丙基醚洗涤。从母液中分离出额外的物质。进一步通过甲醇-二异丙基醚结晶进行纯化。mp：262-263℃；MS：329(M++1)；HPLC：tret＝8.68分钟(梯度1)。
实施例74：8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-甲腈
将在6ml无水DMF中的38.1mg(0.5679mmol)***和239μl(1.704mmol)三乙胺(无水；Fluka)、182μl三甲基氯硅烷(Fluka)在10分钟内加至100mg(0.30mmol)8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉5-氧化物(实施例71)的溶液中。将反应混合物在约100-110℃浴温下搅拌48h。将***液过滤，蒸出溶剂。将残余物进行硅胶色谱纯化(CH2Cl2-甲醇9∶1)。从CH2Cl2-己烷中可结晶出化合物。mp：248-250℃；MS：339(M++1)；HPLC：tret＝13.19分钟(梯度1)。
实施例75：4，8-二氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
Figure A0381170500881
将100mg(0.30mmol)8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉5-氧化物(实施例71)、50μl无水DMF和86μl POCl3在2ml甲苯中于70℃浴温下搅拌3h。首先，向冷反应混合物中加入冰，然后加入水和乙酸乙酯。进行相分离，水相用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机相用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，将残余物用乙酸乙酯-己烷结晶。mp：194-200℃；MS：348(M++1)；HPLC：tret＝13.54分钟(梯度1)。
实施例76：[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基]-甲基-胺
Figure A0381170500882
在密封管中，将90mg(0.24mmol)4，8-二氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(实施例75)在2ml 33％甲基胺-甲醇溶液(Fluka)中在120℃下加热约4h。蒸出溶剂后，将残余物溶解于热甲醇中。在冷却甲醇溶液后获得第一批结晶。将母液蒸发并将残余物进行硅胶色谱纯化(CH2Cl2-甲醇97.5∶2.5)。通过异丙醇-己烷结晶获得额外的物质。mp：210-212℃；MS：343(M++1)；HPLC：tret＝8.88分钟(梯度1)。
与实施例76类似，采用共同的中间体4，8-二氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(实施例75)，合成下述化合物(反应温度和时间见脚注；在各种情况下的溶剂为2-乙氧基乙醇；温度指浴温)：
表8
  实施例 化合物名称 M/eo   tret[分] mp[℃]
  77 丁基-[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基]-胺1) 385(M++1)   10.72(梯度1) 178-180
  78 2-[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基氨基]-乙醇2) 373(M++1)   8.64(梯度1) 193-195
  79 [8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基]-苯基-胺3) 405(M++1)   10.49(梯度1) 205-206
  80 [8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基]-环丙基-胺4) 369(M++1)   9.50(梯度1) 202-206
  81 2-[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基氨基]-乙硫醇5) 389(M++1)   9.74(梯度1) 180-186
1)150℃下20h
2)120℃下20h
3)120℃下13h，然后再在150℃下21h
4)150℃下12h
5)120℃下12h。
实施例82：2-溴-8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
在50ml CHCl3中，将2g(6.36mmol)8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(实施例25)、6.6g(37mmol)N-溴琥珀酰亚胺和1.32g(4.45mmol)FeBr3(98％；Aldrich)加热回流2h。将***液倒至约300ml冰-水上，形成沉淀。水相用CH2Cl2萃取，粗产物用硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯1∶1)，得到所需的标题化合物。mp：183-192℃；MS：392(M++1)；HPLC：tret＝12.44分钟(梯度1)。
实施例83：8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-甲酰胺
将1g(3.287mmol)6-氯-N4-(2-氯-苯基)-喹啉-3，4-二胺和0.6g(0.73mmol)草氨酸在5g多磷酸(83％，Fluka)中加热并保持在125℃5h。冷却后，在搅拌下小心地将50ml 25％氨溶液加至冷反应介质中。部分沉淀出标题化合物，过滤，用水和***洗涤，在60℃下干燥16h。mp：194-195℃；MS：357(M++1)；HPLC：tret＝8.96分钟(梯度1)。通过用乙酸乙酯对无机相萃取而获得额外的物质，用色谱纯化(乙酸乙酯-己烷4∶1)。
原料物质按照下述方法制备：
a)6-氯-N4-(2-氯-苯基)-喹啉-3，4-二胺为合成实施例25的中间体，其可按照与实施例23e类似的方法由4，6-二氯-3-硝基-喹啉(实施例23c)和2-氯苯胺制备然后进行氢化。
实施例84：8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-甲腈
向冰冷的546mg(1.526mmol)8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-甲酰胺(实施例83)的18ml无水吡啶溶液中通过注射器在3分钟内加入1ml POCl3。除去冷却浴，将反应混合物在70℃下加热55分钟。将溶液冷却至0℃，倒入冰-水中并搅拌15分钟。将沉淀出的固体物质过滤并用水和冷乙醇洗涤，在高真空下干燥(在65℃下16h)。mp：242-244℃；MS：339(M++1)；HPLC：tret＝13.00分钟(梯度1)。
在另一种方式中，标题化合物由下述物质2-溴-8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(50mg，0.13mmol；实施例82)、CuCN(68mg，0.76mmol；Fluka，Buchs，瑞士)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物(Pd2(dba)3.CHCl3；20mg，0.02mmol；Aldrich)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF；45mg，0.08mmol；Aldrich)和四乙基氰化铵(40mg，0.25mmol；Fluka，Buchs，瑞士)在5ml 1，4-二噁烷中制备，将反应混合物在密封管中在140℃下加热5h。
实施例85：[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]-乙腈
将3g(9.89mmol)6-氯-N4-(2-氯-苯基)-喹啉-3，4-二胺(实施例83a))和2.6ml氰基乙酸乙酯(Fluka)在约180℃下加热5h。Tlc-控制显示不完全反应。向反应混合物中加入1ml氰基乙酸乙酯并在180℃下继续搅拌过夜。将冷反应混合物进行色谱纯化(乙酸乙酯-己烷2∶1)。MS：353(M++1)；HPLC：tret＝10.06分钟(梯度1)。
实施例86：8-氯-1-(2-氯-苯基)-N-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-甲脒
Figure A0381170500912
向300mg(0.884mmol)8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-甲腈(实施例84)和245mg(3.537mmol)羟基胺盐酸盐在7.5ml DMF中的混合物中通过注射器在2分钟内加入326mg(3.08mmol)碳酸钠在1.8ml水中的溶液。将反应混合物在70℃下加热4h。将***液倒在冰-水上并搅拌1h。将形成的沉淀过滤并用水和乙醇洗涤。将该化合物在60℃(高真空)下干燥过夜。mp：265-267℃；MS：372(M++1)；HPLC：tret＝8.43分钟(梯度1)。
实施例87：2-[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]-N-羟基-乙脒
Figure A0381170500921
以与实施例86类似的方法制备标题化合物，采用在2.8ml水和11.5mlDMF中的500mg(1.415mmol)[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]-乙腈(实施例85)、590mg(8.5mmol)羟基胺盐酸盐、495mg(4.67mmol)碳酸钠。mp：114℃；MS：386(M++1)；HPLC：tret＝7.40分钟(梯度1)。
实施例88：2-[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]-乙脒
Figure A0381170500922
在约190mg阮内镍存在下，使352mg(0.91mmol)2-[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]-N-羟基-乙脒(实施例87)、0.91ml 1N HCl在7.1ml水中于室温下氢化(tlc-控制)。滤出催化剂并用甲醇洗涤。蒸发出溶剂，将残余物溶解于CH2Cl2-水-甲醇中。使两相分离并蒸发。从水相中分离出黄色油。将油溶解于热甲醇中，加入***。在0-5℃下搅拌，分离出一种固体。将该固体、即标题化合物过滤并在50℃下干燥6h。MS：370(M++1)；HPLC：tret＝7.38分钟(梯度1)。
实施例89：在下面的表中给出的实施例92、93、95、104、113、114、108、128、133和100中的化合物的描述和合成：
A)实施例92化合物的合成：
8-氯-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(实施例92)按照下述过程合成：0℃下，向搅拌中的1.2g(3.95mmol)6-氯-N-4-苯基-喹啉-3，4-二胺(步骤e)和0.68ml(4.85mmol)三乙胺在50ml无水二氯甲烷的溶液中，滴加包含0.53ml(4.42mmol)氯甲酸三氯甲基酯(Fluka，Buchs，瑞士)的50ml无水二氯甲烷。将溶液在室温下搅拌4h。此后，将溶液蒸发至干并将残余物溶解于150ml乙酸乙酯。将有机相用0.1N HCl和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并蒸发至干。将粗化合物用快速色谱纯化(二氯甲烷，含2％甲醇)，获得在该段开始时提及的实施例92的化合物。分析HPLC：tret＝6.34分钟(梯度2)；ES-MS：m/e0＝330.0，332.0。
该原料物质的制备如下：
(步骤a)和b)中的化合物按照与下述文献类似的过程制备：J.Med.Chem.32，2474(1989)，该文献引入本文)。
步骤a)5-氯-2-[2-硝基-亚乙基氨基]-苯甲酸：
将50g(0.29mol)2-氨基-5-氯-苯甲酸(Fluka，Buchs，瑞士)溶解于2.5L水和750ml浓盐酸中。滤出不溶性物质(溶液A)。第二种溶液(溶液B)按照下述方法制备：向38.5g(0.96mol)NaOH和80g碎冰中，在冰水冷却下，缓慢地(50分钟)加入34.3ml(0.64mol)硝基甲烷。在加入硝基甲烷的过程中，使温度不超过15℃。形成无色将溶液。反应为放热反应，小心地监测混合物的升温，使温度不超过30℃。当达到室温时，将溶液再搅拌30分钟，并且将其缓慢地倒至100ml浓盐酸和100g碎冰(使用冷却浴)的混合物中。将溶液A和B合并，10分钟后，黄色结晶开始分离出来。在搅拌过夜后，将混合物过滤并将残余物用水洗涤。将固体(标题化合物)在90℃下于蓝色指示硅胶上进行干燥。mp：227-229℃；ES-MS：m/e0＝243。
步骤b)6-氯-3-硝基-喹啉-4-醇：
将26.5g(0.109mol)5-氯-2-[2-硝基-亚乙基氨基]-苯甲酸(步骤a))于116ml乙酸酐中在110℃下加热。在2分钟内加入12.92g(0.131mol)乙酸钾并继续在130-135℃加热40分钟。10分钟后，标题化合物开始结晶。将反应容器冷却至室温，将固体过滤并用乙酸和水洗涤。在95℃下干燥16h(高真空)。mp：341-342℃(dec.)。ES-MS：m/e0＝225。
步骤c)4，6-二氯-3-硝基-喹啉：
将11g(48.97mmol)6-氯3-硝基-喹啉-4-醇(步骤b)在80ml POCl3中加热回流5h(tlc-控制)。将冷的反应混合物缓慢地倒入1.5L冰水中。分离出标题化合物，为一种固体。将混合物搅拌15分钟，使温度不超过0-5℃。将固体过滤，用水洗涤并溶解于200ml乙酸乙酯中。将有机相用200ml水和38ml 2N氢氧化钠溶液的混合物洗涤，然后用水洗涤。在用硫酸镁干燥后，将溶剂蒸发至几乎干燥；加入己烷至残余物中，通过过滤分离出标题化合物，为一种暗灰色粉末。该物质不经纯化即可用于下一步骤。
步骤d)(6-氯-3-硝基-喹啉-4-基)-苯基-胺：
将0.6g(2.46mmol)4，6-二氯-3-硝基-喹啉(步骤c))和0.247ml(2.71mmol)苯胺在4ml乙酸中于室温下搅拌4h(tlc-控制)。形成沉淀。将反应混合物倒入150ml水中。将固体过滤并用水和己烷洗涤。将滤液溶解于约50ml***中，滤出不溶性物质，蒸出溶剂。将残余物(标题化合物，黄色结晶)在60℃下干燥过夜。mp：174-175℃；ES-MS：m/e0＝300。
步骤e)6-氯-N-4-苯基-喹啉-3，4-二胺：
将530mg(1.7mmol)(6-氯-3-硝基-喹啉-4-基)-苯基-胺(步骤d))在50ml甲醇和0.3g阮内镍中于室温下氢化30分钟。将反应溶液用HyfloSuperCel硅藻土过滤，蒸发至干。将残余物溶解于15ml丙酮中，加入己烷。分离出标题化合物，为一种结晶状固体，过滤并在60℃下干燥过夜(高真空)，得到标题化合物。mp：198-199℃；ES-MS：m/e0＝270。
B)实施例93的合成：
8-溴-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮：
如实施例92所述获得标题化合物[参见上述A]]，采用6-溴-N-4-(2-氯-苯基)-喹啉-3，4-二胺(如实施例92步骤a)-e)所述获得)和2-氨基-5-溴-苯甲酸(Fluka，Buchs，瑞士)作为原料物质。标题化合物：分析HPLC：tret＝6.18分钟(梯度2)；ES-MS：m/e0＝374.0，376.0。
C)实施例95的合成：
1-(2-氯-苯基)-8-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮：
如实施例92所述获得标题化合物，采用N-4-(2-氯-苯基)-6-甲基-喹啉-3，4-二胺(如实施例92步骤a)-e)所述获得)和2-氨基-5-甲基-苯甲酸(Fluka，Buchs，瑞士)作为原料物质。标题化合物：分析HPLC：tret＝5.80分钟(梯度2)；ES-MS：m/e0＝310.1，312.1。
D)实施例104的合成：
8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮：
将300mg(0.8mmol)8-溴-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮[参见B]]溶解于5ml无水N，N-二甲基甲酰胺中并分批加入35mg(0.8mmol)NaH。将悬浮液在室温下搅拌90分钟并加入溶解于3ml N，N-二甲基甲酰胺中的113mg(0.8mmol)甲基碘。在室温下搅拌18h后，将溶液在0℃下冷却并向搅拌中的悬浮液中缓慢地加入20ml水。将悬浮液用乙酸乙酯萃取，弃去水相。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发至干。将粗化合物用快速色谱纯化(二氯甲烷，含2％甲醇)，获得标题化合物：分析HPLC：tret＝7.64分钟(梯度2)；ES-MS：m/e0＝388.0，390.0。
E)实施例113的合成：
8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-乙基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮：
如上述D)所述获得标题化合物，采用乙基碘。标题化合物：分析HPLC：tret＝7.21分钟(梯度2)；ES-MS：m/e0＝402.0，404.0。
F)实施例114的合成：
8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-异丙基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮：
如上述D)所述获得标题化合物，采用异丙基碘。标题化合物：分析HPLC：tret＝7.94分钟(梯度2)；ES-MS：m/e0＝416.0，418.0。
G)合成实施例108：
8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-乙基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮：
如实施例92所述获得标题化合物，采用6-氯-N-4-(2-氯-苯基)-N-3-乙基-喹啉-3，4-二胺。标题化合物：分析HPLC：tret＝6.80分钟(梯度2)；ES-MS：m/e0＝358.0，360.0。
原料物质按照下述方法制备：
步骤a)6-氯-N-4-(2-氯-苯基)-N-3-乙基-喹啉-3，4-二胺：
向搅拌中的200mg(0.66mol)6-氯-N-4-(2-氯-苯基)-喹啉-3，4-二胺(如实施例23所述获得)在3ml二氯甲烷中的溶液中，加入87mg(1.98mmol)乙醛(Fluka，Buchs，瑞士)和25μl(0.44mmol)乙酸。在将溶液于室温下搅拌5h后，将溶液在10℃下冷却并加入146mg(2.32mmol)氰基氢硼化钠。将溶液在室温下搅拌16h并加入25ml二氯甲烷。将溶液用5％NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发至干。将粗化合物用快速色谱纯化(二氯甲烷)获得标题化合物：分析HPLC：tret＝7.96分钟(梯度2)；ES-MS：m/e0＝332.1，334.1。
H)实施例128的合成：
8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-环丙基甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮：
如G)所述获得标题化合物，采用环丙烷甲醛(Aldrich，Buch，瑞士)。分析HPLC：tret＝6.86分钟(梯度2)；ES-MS：m/e0＝384.0，386.0。
I)实施例133的合成：
8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-呋喃-3-基甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮：
如G)所述获得标题化合物，采用3-糠醛(Fluka，Buchs，瑞士)。分析HPLC：tret＝6.88分钟(梯度2)；ES-MS：m/e0＝410.0，412.0。
J)实施例100的合成：
8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-苯基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮：
将50mg(0.13mmol)8-溴-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮[参见B]]、48.8mg(0.40mmol)苯基硼酸(Fluka，Buchs，瑞士)、53mg(0.27mmol)无水乙酸铜(Fluka，Buchs，瑞士)和56μl(0.4mmol)三乙胺溶解于1ml无水二氯甲烷中，将悬浮液在室温下搅拌16h。此后，再加入苯基硼酸(24mg)、无水乙酸铜(27mg)和三乙胺(28μl)，再将悬浮液于室温下搅拌24h。将悬浮液蒸发至干并将粗化合物进行快速色谱纯化(二氯甲烷，含0.5％甲醇)，获得标题化合物：分析HPLC：tret＝8.22分钟(梯度2)；ES-MS：m/e0＝449.9，451.9。
如实施例89所述或类似的方法，由适宜的原料和中间体合成下述化合物：
表9
  实施例   化合物名称
  90   1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  91   1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(HCl-盐)
  92   8-氯-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  93   8-溴-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  94   1-(2-氟-苯基)-8-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(HCl盐)
  95   1-(2-氯-苯基)-8-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  96   8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-苯基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  97   8-氯-1-(2-氟-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(HCl盐)
  98   8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(3-氯-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  99   1-(2-氯-苯基)-8-甲基-3-苯基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  100   8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-苯基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  101   1-(2-氯-苯基)-8-甲基-3-(3-氯-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  102   8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-(3-氯-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  103   3-(3-氨基苯基)-8-氯-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  104   8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  105   8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  106   3-(3-氨基-苯基)-1-(2-氯-苯基)-8-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  107   3-(氨基-苯基)-8-溴-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  108   8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-乙基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  109   8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  110   1-(2-氯-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-8-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  111   1-(2-氯-苯基)-8-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  112   8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  113   8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-乙基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  114   8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-异丙基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  115   8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(3-硝基苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  116   8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  117   8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(2-甲基-丙基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  118   1-环己基-6-(正己基)氧基-8-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  119   8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(2，2-二甲基-丙基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  120   3-(3-乙酰基氨基-苯基)-8-氯-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  121   3-(正丁基)-8-氯-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  122   8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(3-硝基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  123   8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(正(2-乙基)-丁基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  124   8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-(3-硝基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  125   8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(3-羟基-2，2-二甲基)丙基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  126   3-(3-乙酰基氨基-苯基)-1-(2-氯-苯基)-8-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  127   1-环己基-6-(正己基)氧基-3-异丙基-8-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  128   8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(环丙基-甲基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  129   3-(3-乙酰基氨基-苯基)-8-溴-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  130   8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(正庚基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  131   8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(环己基-甲基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  132   8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(2，3-二羟基-丙基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  133   8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(3-呋喃基-甲基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
  134   1-环己基-6-(正己基)氧基-8-甲基-3-(正丙基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
实施例135：8-溴-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
如实施例1所述获得标题化合物，采用6-溴-N-4-(2-氯-苯基)-喹啉-3，4-二胺作为原料物质。如实施例1a-1d所述获得6-溴-N-4-(2-氯-苯基)-喹啉-3，4-二胺，采用2-氨基-5-溴-苯甲酸(Fluka，Buchs，瑞士)作为原料物质。MS：360.0；HPLC：tR＝7.06分钟(梯度2)。
实施例136：8-氯-1-(2-氯-苯基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
如实施例85所述获得标题化合物，在120℃下，采用6-氯-N4-(2-氯-苯基)-喹啉-3，4-二胺(实施例83a)和在4N HCl中的丙酰胺酸。mp：177.5℃。MS：328.1，330.1
实施例137：1-(2-氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
如实施例142所述获得标题化合物，采用4-甲氧基苯基硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士)。MS：386.0；HPLC：tR＝7.04分钟(梯度2)。
实施例138：4-[1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-苯酚
如实施例140所述获得标题化合物，采用4-羟基苯硼酸(Lancaster，Lancachire，UK)和8-溴-1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，其如实施例19所述获得，采用6-溴-N4-(2-氟-苯基)-喹啉-3，4-二胺作为原料物质。MS：356.4；HPLC：tR＝6.67分钟(梯度2)。
实施例139：1，8-二苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
在MeOH/DMF(1∶1，v/v)和Pd/C 10％中通过氢化1-(2-氯-苯基)-8-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉获得标题化合物。如实施例53所述获得1-(2-氯-苯基)-8-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。MS：322.2；HPLC：tR＝6.86分钟(梯度2)。
实施例140：1-(2-氯-苯基)-8-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
向8-溴-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(100mg，如实施例1获得，采用2-氨基-5-溴-苯甲酸)的DMF(2ml)溶液中加入3-甲氧基苯基硼酸(60mg；Aldrich，Buchs，瑞士)、PdCl2(PPh3)(10mg)和1M碳酸钾(0.7ml)。反应物在100℃下搅拌1h。此后，加入乙酸乙酯(50ml)并将溶液用水萃取。有机相用硫酸镁干燥后，蒸发溶剂至干并将残余物进行硅胶色谱纯化(DCM/MeOH 2％)，获得标题化合物(83mg)。MS：386.0；HPLC：tR＝7.05分钟(梯度2)。
实施例141：8-乙基-1-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
在MeOH/DMF(2∶1，v/v)和Pd/C 10％中氢化1-(2-氯-苯基)-8-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(实施例49)获得标题化合物。MS：274.2；HPLC：tR＝5.63分钟(梯度2)。
实施例142：1-(2-氯-苯基)-8-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
如实施例140所述获得标题化合物，采用2-甲氧基苯基硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士)。MS：386.0；HPLC：tR＝6.84分钟。
在下述实施例143-147中，提供了前述实施例的活性测定，以下的字母表示IC50值(仅表示具有具体测量结果的实施例)：
字母     IC50范围
A        ≤0.5μM
B        超过0.5μM至最高1μM
C        超过1μM至最高2μM。
实施例143：本发明化合物对c-Met的抑制
采用上述实验***，用如下式I的实验化合物获得如下抑制c-Met的IC50值：
实施例的化合物                IC50范围
25                            A
50                            A
84                            A
87                            B
88                            A
92                            B
93                            A
104                           A
113                           A
114                           B
108                           B
133                           A
102                           C
实施例144：本发明化合物对CDK1的抑制
采用上述实验***，用如下式I的实验化合物获得如下体外抑制CDK1的IC50值：
实施例的化合物                IC50范围
49                            A
50                            A
104                           C
113                           C
114                           A
108                           A
128                           B
实施例145：本发明化合物对Kdr的抑制
采用上述实验***，用如下式I的实验化合物获得如下在体外抑制Kdr的IC50值：
实施例的化合物                IC50范围
48                            C
58                            A
62                            A
140                           A
93                            B
113                           C
114                           A
108                           A
实施例146：本发明化合物对Abl的抑制
采用上述实验***，用如下式I的实验化合物获得如下在体外抑制Abl的IC50值：
实施例的化合物                IC50范围
58                            A
62                            A
140                           A
142                           A
实施例147：本发明化合物对PKB/Akt的抑制
采用上述实验***，用如下式I的实验化合物获得如下在体外抑制PKB/Akt的IC50值：
实施例的化合物                IC50范围
54                            C
137                           C
实施例148：包含式I化合物的片剂
采用常规方法制备具有下述组成的包含作为活性成分的50mg任一种前述实施例1-142中提及的式I化合物的片剂：
组成：
            活性成分                50mg
            小麦淀粉                60mg
            乳糖                    50mg
            胶态二氧化硅            5mg
            滑石                    9mg
            硬脂酸镁                1mg
                                    -----------------
                                    175mg
生产：将活性成分与部分小麦淀粉、乳糖和胶态二氧化硅混合，将混合物压过滤网。将剩余的小麦淀粉与5倍量的水在水浴中混合，形成糊状，将前面制得的混合物用该糊涅合，直到形成弱塑性物料。
将干颗粒压过目径为3mm的滤网，与其余的玉米淀粉、硬脂酸镁和滑石的预筛分(1mm筛)的混合物混合，压制而形成两面稍凸的片剂。
实施例149：包含式I化合物的片剂2
采用常规方法制备具有下述组成的包含作为活性成分的100mg任一种前述实施例1-142中提及的式I化合物的片剂：
组成：
            活性成分                  100mg
            结晶乳糖                  240mg
            Avicel                    80mg
            PVPPXL                    20mg
            高分散性硅胶(Aerosil)     2mg
            硬脂酸镁                  5mg
                                      -----------------
                                      447mg
生产：将活性成分与载体物质混合，采用压片机(Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10mm)压制。
实施例150：胶囊
采用常规方法制备具有下述组成的包含作为活性成分的100mg任一种前述实施例1-142中提及的式I化合物的胶囊：
组成：
            活性成分                  100mg
            Avicel                    200mg
            PVPPXL                    15mg
            高分散性硅胶(Aerosil)     2mg
            硬脂酸镁                  1.5mg
                                      -----------------
                                      318.5mg
生产过程：将各组分混合，然后填充入1号硬明胶胶囊中。

Claims (15)

1.式I化合物或其可药用盐在治疗蛋白激酶依赖性疾病，在生产用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物中的用途，或针对所述疾病的治疗方法，包括向需要治疗的温血动物，特别是人类给药式I化合物
其中
x和y彼此独立地为0或1，
R1为可与氮相连的有机基团，
X为C＝O或C＝S，条件是，连接X与N的虚线不存在，从而，X经单键与相邻的N连接，并且条件是，y为1而R为氢或可连接至氮的有机基团；
或X为(CR7)，其中，R7为氢或有机或无机基团，条件是，连接X与N的虚线为键，从而X通过双键与相邻的N连接，并且，条件是，y为0或y为1而-R为→O；
R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地为有机基团或氢或无机基团。
2.根据权利要求1的用途或方法，其中，在式I化合物或其可药用盐中，
x和y彼此独立地为0或1，
R1为苯基或苯基-低级烷基，其中，在苯基部分是未取代的或被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，特别是氟、氯、溴或碘、低级烷基，特别是甲基或乙基、卤代低级烷基，特别是三氟甲基、羟基、低级烷氧基，特别是甲氧基、C6-C14-芳基，特别是苯基、羟基-低级烷基，特别是2-羟基乙基或羟基甲基、氨基、氨基-低级烷基，特别是氨基甲基或2-氨基乙基、脒基、N-羟基-脒基、脒基-低级烷基，如2-脒基乙基、N-羟基脒基-低级烷基，特别是N-羟基-脒基-甲基或-2-乙基、氰基-低级烷基，特别是氰基甲基和氰基；
或者为C3-C8-环烷基，特别是环己基，或者羟基-C3-C8-环烷基，特别是羟基-环己基；
X为C＝O或C＝S，条件是，连接X与N的虚线不存在，从而X与相邻的N经单键连接，并且，条件是，y为1而R为氢；低级烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2，2-二甲基丙基或2-乙基-正丁基；单或二-羟基-低级烷基，特别是2，3-二羟基-丙基或3-羟基-2，2-二甲基丙基；C6-C14-芳基，其被1-3个取代基取代或未取代，取代基选自：低级烷基，特别是甲基或乙基、卤代低级烷基，特别是三氟甲基、卤素，特别是氯，氨基、低级烷酰基氨基、低级烷氧基，特别是甲氧基和硝基；C3-C8环烷基，特别是环丙基甲基或环己基甲基；或呋喃基-低级烷基，特别是3-呋喃基-甲基；
或X为(CR7)，其中，R7为氢或与氮连接的有机或无机基团，条件是，连接X与N的虚线为键，从而X通过双键与相邻的N连接，并且，条件是，y为0，或者y为1而-R为→O；
R2为氢，
R3为氢、低级烷基，特别是乙基、卤素，特别是氟、氯或溴、低级烷氧基，特别是甲氧基，或者取代或未取代的C6-C14-芳基，特别是苯基、羟基苯基或甲氧基苯基；
R4为氢或卤素，特别是氯，
R5为氢或低级烷氧基，特别是正低级己氧基，和
R6为氢、卤素，特别是氯、C6-C14-芳基，特别是苯基、C3-C8-环烷基，特别是环丙基、氨基、低级烷基-氨基，特别是甲基氨基或正丁基氨基、羟基-低级烷基氨基，特别是2-羟基乙基-氨基或C6-C14-芳基羰基氨基，特别是苯甲酰基氨基。
3.用于诊断或治疗温血动物，特别是人类的权利要求1所示式I化合物或其可药用盐，其中，X为C＝O，其它基团如权利要求1所定义。
4.自身，或者用于诊断或治疗温血动物，特别是人类的权利要求1所示的式I化合物或其可药用盐，其中
x和y彼此独立地为0或1，
R1为苯基或苯基-低级烷基，其中，在苯基部分是未取代的或被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤代低级烷基，特别是三氟甲基、羟基、C6-C14-芳基，特别是苯基、氨基、氨基-低级烷基，特别是氨基甲基或2-氨基乙基、脒基、N-羟基-脒基、脒基-低级烷基，如2-脒基乙基、N-羟基脒基-低级烷基，特别是N-羟基-脒基-甲基或-2-乙基、氰基-低级烷基，特别是氰基甲基和氰基；
或者为C3-C8-环烷基，特别是环己基，或者羟基-C3-C8-环烷基，特别是羟基-环己基；
X为C＝O或C＝S，条件是，连接X与N的虚线不存在，从而X与相邻的N经单键连接，并且，条件是，y为1而R为氢；低级烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2，2-二甲基丙基或2-乙基-正丁基；单或二-羟基-低级烷基、特别是2，3-二羟基-丙基或3-羟基-2，2-二甲基丙基；C6-C14-芳基，其被1-3个取代基取代或未取代，所述取代基选自：低级烷基，特别是甲基或乙基、卤代低级烷基，特别是三氟甲基、卤素，特别是氯、氨基、低级烷酰基氨基、低级烷氧基，特别是甲氧基和硝基；C3-C8环烷基，特别是环丙基甲基或环己基甲基；或呋喃基-低级烷基，特别是3-呋喃基-甲基；
或X为(CR7)，其中，R7为氢或可与氮连接的有机或无机基团，条件是，连接X与N的虚线为键，从而X通过双键与相邻的N连接，并且，条件是，y为0，或者y为1而-R为→O；
R2为氢，
R3为氢，低级烷基，特别是乙基、卤素，特别是氟、氯或溴、低级烷氧基，特别是甲氧基，或者取代或未取代的C6-C14-芳基，特别是苯基、羟基苯基或甲氧基苯基；
R4为氢或卤素，特别是氯，
R5为氢或低级烷氧基，特别是正低级己氧基，和
R6为氢、卤素，特别是氯、C6-C14-芳基，特别是苯基、C3-C8-环烷基，特别是环丙基、氨基、低级烷基-氨基，特别是甲基氨基或正丁基氨基、羟基-低级烷基氨基，特别是2-羟基乙基-氨基或C6-C14-芳基羰基氨基，特别是苯甲酰基氨基。
5.用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的权利要求1所示的式I化合物或其可药用盐，其中
x和y彼此独立地为0或1，
R1为苯基或苯基-低级烷基，其中，在苯基部分是未取代的或被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，特别是氟、氯、溴或碘、低级烷基，特别是甲基或乙基、卤代低级烷基，特别是三氟甲基、羟基、低级烷氧基，特别是甲氧基、C6-C14-芳基，特别是苯基、羟基-低级烷基，特别是2-羟基乙基或羟基甲基、氨基、氨基-低级烷基，特别是氨基甲基或2-氨基乙基、脒基、N-羟基-脒基、脒基-低级烷基，如2-脒基乙基、N-羟基脒基-低级烷基，特别是N-羟基-脒基-甲基或-2-乙基、氰基-低级烷基，特别是氰基甲基和氰基；
或者为C3-C8-环烷基，特别是环己基，或者羟基-C3-C8-环烷基，特别是羟基-环己基；
X为C＝O或C＝S，条件是，连接X与N的虚线不存在，从而X与相邻的N经单键连接，并且，条件是，y为1而R为氢；低级烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2，2-二甲基丙基或2-乙基-正丁基；单或二-羟基-低级烷基，特别是2，3-二羟基-丙基或3-羟基-2，2-二甲基丙基；C6-C14-芳基，其被1-3个取代基取代或未取代，取代基选自：低级烷基，特别是甲基或乙基、卤代低级烷基，特别是三氟甲基、卤素，特别是氯，氨基、低级烷酰基氨基、低级烷氧基，特别是甲氧基和硝基；C3-C8环烷基，特别是环丙基甲基或环己基甲基；或呋喃基-低级烷基，特别是3-呋喃基-甲基；
或X为(CR7)，其中，R7为氢或与氮连接的有机或无机基团，条件是，连接X与N的虚线为键，从而X通过双键与相邻的N连接，并且，条件是，y为0，或者y为1而-R为→O；
R2为氢，
R3为氢、低级烷基，特别是乙基、卤素，特别是氟、氯或溴、低级烷氧基，特别是甲氧基，或者取代或未取代的C6-C14-芳基，特别是苯基、羟基苯基或甲氧基苯基；
R4为氢或卤素，特别是氯，
R5为氢或低级烷氧基，特别是正低级己氧基，和
R6为氢、卤素，特别是氯、C6-C14-芳基，特别是苯基、C3-C8-环烷基，特别是环丙基、氨基、低级烷基-氨基，特别是甲基氨基或正丁基氨基、羟基-低级烷基氨基，特别是2-羟基乙基-氨基或C6-C14-芳基羰基氨基，特别是苯甲酰基氨基。
6.权利要求1所示的式I化合物或其可药用盐，其中，X为C＝O，其余基团和符号x、y、R和R1-R6如权利要求1所定义。
7.权利要求1或2的用途或权利要求3-5任一项的化合物，其中，所治疗的疾病为增殖性疾病，优选良性或者特别是恶性肿瘤，更优选脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌(特别是胃肿瘤)、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、***癌、胰腺癌、肺癌、***癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，特别是结肠癌或结肠直肠腺癌，或者颈和头部肿瘤、表皮过度增殖，特别是牛皮癣、***增生、瘤形成，特别是上皮特征的，优选乳腺癌，或者白血病，特别是涉及c-Met。
8.权利要求1所述的式I化合物，其选自：
1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
4-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基-苯酚，
1-(3，4-二甲氧基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
1-(4-碘-苯基)-1 H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
1-联苯-4-基-1 H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
2-(4-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基-苯基)-乙醇，
(4-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基-苯基)-乙腈，
2-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基-乙醇，
4-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基-环己醇(顺式化合物或顺/反混合物)，
4-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基-苯基胺，
2-(4-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基-苯基)-乙基胺，
7-氯-1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
7-氯-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
4-(7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯酚，
7-氯-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
8-氟-1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
1-(2-氯-苯基)-8-氟-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
8-氟-1-(2-碘-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
[2-(8-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，
8-氯-1-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
8-氯-1-邻甲苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
1-(2-溴-苯基)-8-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
8-氯-1-(2-碘-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
2-(8-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯甲腈，
8-氯-1-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
8-氯-1-(2-乙基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
[2-(8-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，
[3-(8-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-苯基]-甲醇，
8-氯-1-((S)-1-苯基-乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
8-氯-1-((R)-1-苯基-乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
3-(8-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯甲腈，
3-(8-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基胺，
2-[4-(8-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙醇，
[4-(8-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲醇，
[4-(8-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，
[3-(8-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲醇，
8-氯-1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
3-(8-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苄基胺，
2-[4-(8-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺，
1-2-氯-苯基)-8-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
1-(2-氟-苯基)-8-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
8-甲氧基-1-邻甲苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
3-(8-甲氧基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基胺，
8-甲氧基-1-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
1-2-氯-苯基)-8-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
8-乙基-1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
8-乙基-1-邻甲苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
3-(8-乙基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基胺，
1-2-溴-苯基)-8-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
1-2-氟-苯基)-8-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
1-2-甲氧基-苯基)-8-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
8-苯基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
8-苯基-1-邻甲苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
3-(8-苯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基胺，
1-(2-乙基-苯基)-8-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
1，8-二苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
1-(2-氯-4-甲基-苯基)-8-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
[3-(8-苯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲醇，
2-(8-苯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯甲腈，
[2-(8-苯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，
2-(8-苯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苄基胺，
2-[2-(8-苯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺，
N-羟基-2-(8-苯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯甲脒，
N-羟基-2-[2-(8-苯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙脒，
2-(8-苯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯甲脒，
2-[2-(8-苯基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙脒，
8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉5-氧化物，
N-[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基]-苯甲酰胺，
8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基胺，
8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-甲腈，
4，8-二氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基]-甲基-胺，
丁基-[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基]-胺，
2-[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基氨基]-乙醇，
[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1 H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基]-苯基-胺，
[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基]-环丙基-胺，
2-[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基氨基]-乙硫醇，
2-溴-8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-甲酰胺，
8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-甲腈，
[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]-乙腈，
8-氯-1-(2-氯-苯基)-N-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-甲脒，
2-[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]-N-羟基-乙脒，
2-[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]-乙脒，
8-溴-1-(2-氯苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
8-氯-1-(2-氯苯基)-2-甲基-1 H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
1，8-二苯基1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
1-(2-氯苯基)-8-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
8-乙基-1-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
1-(2-氯苯基)-8-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，
1-(2-氯苯基)-8-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，和
4-[1-(2-氟苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-苯酚，或者其(特别是可药用)盐。
9.权利要求6的式I化合物，其选自：
1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
8-氯-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
8-溴-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
1-(2-氟-苯基)-8-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
1-(2-氯-苯基)-8-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-苯基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
8-氯-1-(2-氟-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(3-氯-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
1-(2-氯-苯基)-8-甲基-3-苯基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-苯基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
1-(2-氯-苯基)-8-甲基-3-(3-氯-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-(3-氯-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
3-(3-氨基苯基)-8-氯-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
3-(3-氨基-苯基)-1-(2-氯-苯基)-8-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
3-(氨基-苯基)-8-溴-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-乙基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
1-(2-氯-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-8-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
1-(2-氯-苯基)-8-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-乙基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-异丙基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(3-硝基苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(2-甲基-丙基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
1-环己基-6-(正己基)氧基-8-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(2，2-二甲基-丙基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
3-(3-乙酰基氨基-苯基)-8-氯-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
3-(正丁基)-8-氯-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(3-硝基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(正(2-乙基)-丁基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-(3-硝基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(3-羟基-2，2-二甲基)丙基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
3-(3-乙酰基氨基-苯基)-1-(2-氯-苯基)-8-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
1-环己基-6-(正己基)氧基-3-异丙基-8-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(环丙基-甲基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
3-(3-乙酰基氨基-苯基)-8-溴-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(正庚基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(环己基-甲基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(2，3-二羟基-丙基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，
8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(3-呋喃基-甲基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，和
1-环己基-6-(正己基)氧基-8-甲基-3-(正丙基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，或者其(特别是可药用)盐。
10.用于治疗或诊断温血动物、特别是人的权利要求6、8或9任一项所述的式I化合物或其可药用盐。
11.一种药物制剂，其包含权利要求6、8或9任一项所述的式I化合物或其可药用盐和可药用载体材料。
12.权利要求6、8或9任一项所述的式I化合物或其可药用盐在治疗蛋白激酶依赖性疾病或在生产用于治疗所述疾病的药物制剂中的用途。
13.选自1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉和1-正丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉或其可药用盐的权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物组合物中的用途。
14.权利要求13的用途，其中，被治疗的疾病为增殖性疾病。
15.权利要求4或6的式I化合物或其可药用盐的制备方法，其特征在于，
将式II化合物
Figure A038117050013C1
其中x、y、R和R1-R6如权利要求4或6所定义，分别进行下述反应，
a)为生产其中X为C＝O的权利要求4或6所述的式I化合物，使式II化合物与式III化合物的活性衍生物反应
                    A-X-A        (III)
其中X为C＝O且各A彼此独立地为羰基活化基团；
b)为生产其中X为C＝S的权利要求4所述的式I化合物，使式II化合物与CS2或Cl-C(＝S)-Cl反应；或者
c)为生产其中X为(CR7)的权利要求4所述的式I化合物，其中，R7如权利要求4所定义，使式II化合物与式IV化合物的活化衍生物反应
                    R7-COOH      (IV)
其中R7如权利要求4定义；
其中如果需要的话，在方法a)至c)的原料化合物中存在且不欲参与反应的官能团以受保护的形式存在，并将存在的保护基裂解，其中该原料化合物还可以盐形式存在，条件是存在一种成盐基团，且盐形式的反应是可能的；且如果需要的话，将可获得的式I化合物转化成不同的式I化合物，将可获得的式I化合物的盐转化成游离的化合物或不同的盐，或者将可获得的游离的式I化合物转化成盐；和/或将可获得的式I化合物的异构体混合物分离成单独的异构体。
CNB038117053A 2002-05-21 2003-05-20 治疗蛋白激酶依赖性疾病的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉衍生物 Expired - Fee Related CN100475207C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0211649.9 2002-05-21
GBGB0211649.9A GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-05-21 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1655788A true CN1655788A (zh) 2005-08-17
CN100475207C CN100475207C (zh) 2009-04-08

Family

ID=9937093

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038117053A Expired - Fee Related CN100475207C (zh) 2002-05-21 2003-05-20 治疗蛋白激酶依赖性疾病的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉衍生物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7998972B2 (zh)
EP (1) EP1509521B8 (zh)
JP (1) JP4707389B2 (zh)
CN (1) CN100475207C (zh)
AT (1) ATE405564T1 (zh)
AU (1) AU2003240680A1 (zh)
BR (1) BR0311221A (zh)
CA (1) CA2485012A1 (zh)
DE (1) DE60323090D1 (zh)
DK (1) DK1509521T3 (zh)
ES (1) ES2312783T3 (zh)
GB (1) GB0211649D0 (zh)
HK (1) HK1074837A1 (zh)
PT (1) PT1509521E (zh)
SI (1) SI1509521T1 (zh)
WO (1) WO2003097641A2 (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102372711A (zh) * 2010-08-18 2012-03-14 山东轩竹医药科技有限公司 咪唑并喹啉类PI3K和mTOR双重抑制剂
CN102796099A (zh) * 2005-05-20 2012-11-28 诺瓦提斯公司 作为脂激酶抑制剂的咪唑并喹啉类化合物
CN103068803A (zh) * 2010-08-28 2013-04-24 默克专利股份公司 作为DNA-PK抑制剂的咪唑并[4,5-c]喹啉类化合物
CN103402520A (zh) * 2010-12-06 2013-11-20 皮拉马尔企业有限公司 具有取代基的咪唑并喹啉衍生物
CN106496036A (zh) * 2016-09-29 2017-03-15 福建天富生物科技发展有限公司 一种抗凝血药物中间体5‑甲氧基‑2‑硝基苯甲酸的制备方法
CN109970735A (zh) * 2006-11-20 2019-07-05 诺华公司 化合物的盐和晶型
CN110606850A (zh) * 2019-09-11 2019-12-24 中山大学 一种3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物及其制备方法和应用

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
UA75622C2 (en) 2000-12-08 2006-05-15 3M Innovative Properties Co Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
CA2488801A1 (en) 2002-06-07 2003-12-18 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
AU2003254221A1 (en) * 2002-07-26 2004-02-16 Biogal Gyogyszergyar Rt. Preparation of 1h-imidazo (4,5-c) quinolin-4-amines via novel 1h-imidazo (4,5-c) quinolin-4-cyano and 1h-imidazo (4,5-c) quinolin-4-carboxamide intermediates
US7091214B2 (en) 2002-12-20 2006-08-15 3M Innovative Properties Co. Aryl substituted Imidazoquinolines
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
US6943255B2 (en) 2003-06-06 2005-09-13 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
US20050070460A1 (en) 2003-08-05 2005-03-31 3M Innovative Properties Company Infection prophylaxis using immune response modifier compounds
JP2007502293A (ja) * 2003-08-12 2007-02-08 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ヒドロキシルアミン置換イミダゾ含有化合物
EP2939693A1 (en) * 2003-08-14 2015-11-04 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
JP2007503268A (ja) 2003-08-25 2007-02-22 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答修飾化合物の送達
RU2006105101A (ru) 2003-08-27 2007-10-10 3М Инновейтив Пропертиз Компани (US) Арилокси и арилалкиленокси замещенные имидазохинолины
CA2537763A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
AU2004278014B2 (en) 2003-10-03 2011-04-28 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
MY146124A (en) 2003-10-03 2012-06-29 3M Innovative Properties Co Pyrazolopyridines and analogs thereof
JP2007511527A (ja) * 2003-11-14 2007-05-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー オキシム置換イミダゾ環化合物
US8598192B2 (en) 2003-11-14 2013-12-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazoquinolines
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
WO2005051317A2 (en) 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
CA2547085A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US8940755B2 (en) 2003-12-02 2015-01-27 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
JP2007513170A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー スルホン置換イミダゾ環エーテル
AU2004312510A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
WO2005066170A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
CA2551399A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
US8697873B2 (en) 2004-03-24 2014-04-15 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2005123079A2 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
JP5128940B2 (ja) * 2004-06-18 2013-01-23 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換イミダゾキノリン、イミダゾピリジン、およびイミダゾナフチリジン
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
ES2384390T3 (es) * 2004-09-02 2012-07-04 3M Innovative Properties Company Sistemas cíclicos 1-alcoxi-1H-imidazo y métodos asociados
WO2006029115A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1h imidazo ring systems and methods
US7678912B2 (en) * 2004-12-27 2010-03-16 Usv, Ltd. Process for preparation of 4-amino-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-C]-quinoline (Imiquimod)
JP5543068B2 (ja) 2004-12-30 2014-07-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
JP5313502B2 (ja) 2004-12-30 2013-10-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
CA2592897A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate
PT1830876E (pt) 2004-12-30 2015-07-13 Meda Ab Utilização de imiquimod para o tratamento de metástases cutâneas derivadas de um tumor cancerígeno da mama
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
EP1830880A4 (en) * 2004-12-30 2008-03-26 Coley Pharm Group Inc MULTI-CHANNEL ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFIER COMPOUNDS
JP2008530022A (ja) 2005-02-04 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 免疫反応調節物質を含む水性ゲル処方物
EP1846419B1 (en) 2005-02-09 2014-04-16 3M Innovative Properties Company Alkoxy-substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
JP2008530252A (ja) 2005-02-09 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシルアミンで置換されたチアゾロ［４，５−ｃ］環化合物ならびに方法
AU2006216997A1 (en) 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
AU2006213746A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods
JP2008531568A (ja) 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキルで置換されたイミダゾナフチリジン
CA2598656A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
JP2008538203A (ja) 2005-02-23 2008-10-16 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド インターフェロンの生合成を優先的に誘導する方法
AU2006223634A1 (en) 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
AU2006232375A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
WO2006107853A2 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
ITMI20051292A1 (it) * 2005-07-08 2007-01-09 Dipharma Spa Procedimento per la purificazione di imiquimod
CA2621831A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Amide and carbamate derivatives of n-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
KR20080083270A (ko) 2005-11-04 2008-09-17 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법
EP1956008B1 (en) * 2005-11-30 2012-03-28 Mitsubishi Chemical Corporation Organic compound, charge-transporting material, composition for charge-transporting material and organic electroluminescent device
EP3085373A1 (en) 2006-02-22 2016-10-26 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
BRPI0708615A2 (pt) 2006-03-07 2011-06-07 Array Biopharma Inc compostos de pirazol heterobicìclicos e métodos de uso
US8329721B2 (en) 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
ATE539079T1 (de) 2006-03-23 2012-01-15 Novartis Ag Imidazochinoxalinverbindungen als immunmodulatoren
TW200813021A (en) * 2006-07-10 2008-03-16 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors
WO2008008432A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
CN101115224B (zh) * 2006-07-28 2010-06-16 华为技术有限公司 用于ims网络的短信分叉方法及***
EP2057164A1 (en) 2006-08-07 2009-05-13 Incyte Corporation Triazolotriazines as kinase inhibitors
US8178539B2 (en) 2006-09-06 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods
ME01507B (me) 2006-11-22 2014-04-20 Incyte Holdings Corp Imidazotriazini i imidazopirimidini kao inhibitori kinaze
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
US9370508B2 (en) * 2007-02-20 2016-06-21 Novartis Ag Imidazoquinolines as dual lipid kinase and mTOR inhibitors
AU2009228797B2 (en) * 2008-03-26 2012-07-19 Novartis Ag 5imidazoquinolines and pyrimidine derivatives as potent modulators of VEGF-driven angiogenic processes
BRPI0912882A2 (pt) 2008-05-21 2017-05-16 Incyte Corp sais de 2-flúor-n-metil-4-[7-(quinolin-6-il-metil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida e processos relacionados à preparação dos mesmos
WO2010076884A1 (ja) 2008-12-29 2010-07-08 武田薬品工業株式会社 新規縮合環化合物およびその用途
EA020715B1 (ru) * 2009-06-04 2015-01-30 Новартис Аг ПРОИЗВОДНЫЕ 1H-ИМИДАЗО[4,5-c]ХИНОЛИНОНА
CA2766967A1 (en) * 2009-06-30 2011-01-06 Piramal Life Sciences Limited Imidazo [4,5-c]quinoline derivatives and their use in the treatment of tumors and/or inflammation
US8563543B2 (en) 2009-10-08 2013-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2011044184A1 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
EP2485920B1 (en) 2009-10-08 2016-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
US8487096B2 (en) 2010-02-03 2013-07-16 Incyte Corporation Imidazo[1,2-B][1,2,4]triazines as C-MET inhibitors
JP5863058B2 (ja) 2010-05-17 2016-02-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
DE102010025786A1 (de) * 2010-07-01 2012-01-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolochinoline
ES2617451T3 (es) 2010-08-17 2017-06-19 3M Innovative Properties Company Composiciones lipidadas de compuestos modificadores de la respuesta inmunitaria, formulaciones, y métodos
AU2011336478A1 (en) * 2010-12-03 2013-06-06 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
JO3003B1 (ar) 2011-01-14 2016-09-05 Lilly Co Eli مركب أيميدازو [4، 5 -c ] كينولين-2- واحد واستخدامه كمثبط كيناز PI3/mtor
EP3366311B1 (en) 2011-06-03 2020-02-26 3M Innovative Properties Co. Hydrazino-1h-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom
WO2012167088A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
WO2013007768A1 (en) * 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
GB201114103D0 (en) 2011-08-17 2011-09-28 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
US20140309257A1 (en) * 2011-11-11 2014-10-16 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Topoisomerase inhibitors and methods of making and use as therapeutic agents
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
RU2705095C2 (ru) * 2012-08-16 2019-11-05 Новартис Аг Комбинация ингибитора pik3 и ингибитора с-мет
WO2014177915A1 (en) 2013-05-01 2014-11-06 Piramal Enterprises Limited Cancer combination therapy using imidazo[4,5-c]quinoline derivatives
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015073804A2 (en) * 2013-11-15 2015-05-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Method of blocking transmission of malarial parasite
BR112016021383A2 (pt) 2014-03-24 2017-10-03 Genentech Inc Método para identificar um paciente com câncer que é susceptível ou menos susceptível a responder ao tratamento com um antagonista de cmet, método para identificar um paciente apresentando câncer previamente tratado, método para determinar a expressão do biomarcador hgf, antagonista anti-c-met e seu uso, kit de diagnóstico e seu método de preparo
NO2714752T3 (zh) * 2014-05-08 2018-04-21
CN105722840B (zh) * 2014-07-14 2018-01-05 杭州爱德程医药科技有限公司 作为PI3K、mTOR抑制剂的稠合喹啉化合物
DE102014226656A1 (de) 2014-12-19 2016-06-23 Robert Bosch Gmbh Verfahren zum Betreiben eines Abgasnachbehandlungssystems für eine Brennkraftmaschine
ES2880626T3 (es) 2015-04-02 2021-11-25 Merck Patent Gmbh Imidazolonilquinolinas
AU2016293841B2 (en) * 2015-07-11 2020-10-08 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Fused quinoline compunds as pi3k/mTor inhibitors
GB201516504D0 (en) 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
WO2017091757A1 (en) 2015-11-24 2017-06-01 Portola Pharmaceuticals, Inc. Isotopically enriched betrixaban
EP3526220A1 (en) 2016-10-13 2019-08-21 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Compounds and method for blocking transmission of malarial parasite
JP7197244B2 (ja) 2017-12-20 2022-12-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤として使用するための分岐鎖連結基を有するアミド置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
CA1271477A (en) * 1983-11-18 1990-07-10 John F. Gerster 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
GB8717644D0 (en) 1987-07-24 1987-09-03 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
ES2094141T3 (es) * 1989-02-27 1997-01-16 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminas como antivirales.
US4994468A (en) 1989-03-07 1991-02-19 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Imidazoquinolone derivatives
US5037986A (en) * 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4929624A (en) * 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
GB8928281D0 (en) 1989-12-14 1990-02-21 Smith Kline French Lab Compounds
US5389640A (en) * 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
CZ285050B6 (cs) * 1991-03-01 1999-05-12 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-Substituované, 2-substituované-1H-imidazo/4,5-c /chinolin-4-aminy
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
JPH05213754A (ja) * 1992-02-03 1993-08-24 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗潰瘍剤
IL105325A (en) * 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
JP4101302B2 (ja) * 1997-01-09 2008-06-18 テルモ株式会社 新規アミド誘導体および合成中間体
KR100251522B1 (ko) 1997-08-13 2000-08-01 김충섭 할로알콕시기를 함유하는 피롤[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염
JPH1180156A (ja) * 1997-09-04 1999-03-26 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １−（置換アリール）アルキル−１ｈ−イミダゾピリジン−４−アミン誘導体
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
DE19911039A1 (de) 1999-03-12 2000-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) * 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
AU2220801A (en) * 1999-12-22 2001-07-03 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Tricyclic compounds and addition salts thereof
EP1256582A1 (en) 2000-02-09 2002-11-13 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. 1h-imidazopyridine derivatives
AU2001270081A1 (en) 2000-06-22 2002-01-02 3M Innovative Properties Company Systems and methods for treating a mucosal surface
UA75622C2 (en) * 2000-12-08 2006-05-15 3M Innovative Properties Co Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon
JP2005513021A (ja) * 2001-11-16 2005-05-12 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物およびトール様受容体経路に関する方法および組成物
JP4374222B2 (ja) * 2003-09-01 2009-12-02 Ｈｏｙａ株式会社 変倍光学系

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102796099A (zh) * 2005-05-20 2012-11-28 诺瓦提斯公司 作为脂激酶抑制剂的咪唑并喹啉类化合物
CN109970735A (zh) * 2006-11-20 2019-07-05 诺华公司 化合物的盐和晶型
CN102372711A (zh) * 2010-08-18 2012-03-14 山东轩竹医药科技有限公司 咪唑并喹啉类PI3K和mTOR双重抑制剂
CN102372711B (zh) * 2010-08-18 2014-09-17 山东轩竹医药科技有限公司 咪唑并喹啉类PI3K和mTOR双重抑制剂
CN103068803A (zh) * 2010-08-28 2013-04-24 默克专利股份公司 作为DNA-PK抑制剂的咪唑并[4,5-c]喹啉类化合物
CN103068803B (zh) * 2010-08-28 2016-01-20 默克专利股份公司 作为DNA-PK抑制剂的咪唑并[4,5-c]喹啉类化合物
CN103402520A (zh) * 2010-12-06 2013-11-20 皮拉马尔企业有限公司 具有取代基的咪唑并喹啉衍生物
CN106496036A (zh) * 2016-09-29 2017-03-15 福建天富生物科技发展有限公司 一种抗凝血药物中间体5‑甲氧基‑2‑硝基苯甲酸的制备方法
CN110606850A (zh) * 2019-09-11 2019-12-24 中山大学 一种3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005534636A (ja) 2005-11-17
DE60323090D1 (de) 2008-10-02
US20050245562A1 (en) 2005-11-03
EP1509521A2 (en) 2005-03-02
BR0311221A (pt) 2005-03-01
SI1509521T1 (sl) 2009-02-28
EP1509521B8 (en) 2009-02-18
WO2003097641A2 (en) 2003-11-27
GB0211649D0 (en) 2002-07-03
PT1509521E (pt) 2008-11-25
CA2485012A1 (en) 2003-11-27
WO2003097641A3 (en) 2004-05-06
HK1074837A1 (en) 2005-11-25
AU2003240680A8 (en) 2003-12-02
DK1509521T3 (da) 2008-12-15
CN100475207C (zh) 2009-04-08
US7998972B2 (en) 2011-08-16
ATE405564T1 (de) 2008-09-15
JP4707389B2 (ja) 2011-06-22
ES2312783T3 (es) 2009-03-01
EP1509521B1 (en) 2008-08-20
AU2003240680A1 (en) 2003-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1655788A (zh) 治疗蛋白激酶依赖性疾病的1H－咪唑并[4,5－c]喹啉衍生物
CN1083452C (zh) 抑制蛋白质酪氨酸激酶介导的细胞增殖的吡啶并[2,3－d]嘧啶
CN1538847A (zh) 4-氨基-6-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物
CN1902200A (zh) 用做蛋白激酶抑制剂的1h－咪唑并喹啉类衍生物
CN1140269C (zh) 能够抑制表皮生长因子受体族酪氨酸激酶的双环化合物
CN101039914A (zh) 作为激酶抑制剂的三氟甲基取代的苯甲酰胺化合物
CN101031560A (zh) 用作酪氨酸激酶抑制剂的环状二芳基脲
CN1656073A (zh) 可用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的二芳基脲衍生物
CN1909908A (zh) 用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的吡唑并[1,5－a]嘧啶－7－基－胺衍生物
JP4917109B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのヘテロ二環式カルボキサミド
CN1882586A (zh) 用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的1h－咪唑并[4,5－c]喹啉衍生物
CN1278794A (zh) 用作蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的取代的2－羟基吲哚衍生物
CN101065016A (zh) 蛋白激酶的抑制剂咪唑并[4,5－b]吡嗪酮
CN1627944A (zh) 取代的喹唑啉－4－基胺类似物作为辣椒辣素调节剂
CN1922171A (zh) 嘧啶衍生物
CN1863774A (zh) 用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CN1701074A (zh) 用作依赖细胞周期蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶
CN1770980A (zh) 吡唑及其制备和使用方法
CN1950371A (zh) 用作组胺h3受体配体的四氢萘啶衍生物
CN102083828A (zh) 作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的杂环化合物和组合物
CN1668610A (zh) 苯基－[4－(3－苯基－1h－吡唑－4－基)－嘧啶－2－基]－胺衍生物
CN1615306A (zh) C－5修饰的吲唑基吡咯并三嗪类化合物
JP2010508324A (ja) プロテインキナーゼモジュレーターとしての３−アミノカルボニル置換縮合ピラゾロ誘導体
CN1714092A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的噻吩并[3,2－b]吡啶－6－腈和噻吩并[2,3－b]吡啶－5－腈
JP2009525978A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としての化合物および組成物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: NOVARTIS CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: NOVARTIS AG

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Basel

Patentee after: Novartis Ag

Address before: Basel

Patentee before: Novartis AG

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090408

Termination date: 20160520