CN102458581A - 作为JANUS激酶抑制剂的吡唑-4-基-吡咯并[2,3-d]嘧啶和吡咯-3-基-吡咯并[2,3-d]嘧啶的N-(杂)芳基-吡咯烷衍生物 - Google Patents

作为JANUS激酶抑制剂的吡唑-4-基-吡咯并[2,3-d]嘧啶和吡咯-3-基-吡咯并[2,3-d]嘧啶的N-(杂)芳基-吡咯烷衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I的N-(杂)芳基-吡咯烷衍生物：

Description

作为JANUS激酶抑制剂的吡唑-4-基-吡咯并[2,3-d]嘧啶和吡咯-3-基-吡咯并[2,3-d]嘧啶的N-(杂)芳基-吡咯烷衍生物
技术领域
本发明涉及式I的N-(杂)芳基-吡咯烷衍生物，以及它们的组合物和使用方法，其是诸如选择性JAK1抑制剂的JAK抑制剂，其可用于治疗JAK-相关疾病，包括例如炎症性和自身免疫性疾病、以及癌症。
背景技术
蛋白质激酶(PK)是一组酶，其调节多种重要生物过程，特别包括细胞生长、存活、分化、器官形成和形态发生、新血管形成、组织修复和再生、等等。蛋白激酶通过催化蛋白质(或底物)的磷酸化发挥它们的生理功能，以及从而调节在各种生物环境中底物的细胞活动。除了在正常组织/器官的功能外，一些蛋白质激酶在包括癌症的众多人类疾病中还发挥更加专门的作用。蛋白质激酶的子集(也被称为致癌的蛋白质激酶)，如果失调，能够导致癌症形成和生长，而且进一步促进肿瘤维持和进展。迄今为止，致癌的蛋白质激酶表示对于癌症干预和药物进展的最大和最引人注目的蛋白质靶的组。
Janus激酶(JAK)家族在增殖的细胞因子-依赖性调节中和在免疫应答中参与的细胞的功能起着作用。目前，有四种已知哺乳动物的JAK家族成员：JAK1(也被称为Janus激酶-1)；JAK2(也被称为Janus激酶-2)；JAK3(也被称为Janus激酶、白细胞、JAKL、L-JAK和Janus激酶-3)和TYK2(也被称为蛋白质-酪氨酸激酶2)。JAK蛋白质以尺寸范围为从120至140kDa以及包含七种保守的JAK同源(JH)结构域；这些的一种是功能性催化激酶结构域，以及另一是潜在地用于调节功能和/或用作STAT的停泊位点的假激酶结构域。
在JAK激酶的水平下阻断信号传导给对于仅举几个例子的炎性疾病、自身免疫性疾病、骨髓组织增生性疾病、和人类癌症的发展治疗带来希望。还将JAK激酶的抑制设想为在患有诸如银屑病、和皮肤敏化的皮肤免疫疾病的患者中具有治疗益处。因此，Janus激酶的抑制剂或相关的激酶被广泛地寻找以及几个出版物报道化合物的有效种类。例如，包括吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶的某些JAK抑制剂报道在于2006年12月12日提交的美国专利公开No.2007/0135461中。
因此，为了开发新的和更多的有效药物以治疗癌症和其他的疾病，持续地需要抑制诸如Janus激酶的激酶的新的或改善的药剂。本文所述的组合物和方法涉及哪些需求和其他的结果。
发明概述
本发明特别地提供式I的化合物：
Figure BPA00001498550100021
或其药学上可接受的盐或N-氧化物；其中：
X是氰基或卤素；
Y是CH或N；
Z是氢，C1-4烷基，C1-4氟化烷基或氟；
Ar是C6-14芳基，C1-14杂芳基，C7-14稠合环烷基芳基，C6-14稠合杂环烷基芳基，C2-14稠合环烷基杂芳基或C2-14稠合杂环烷基杂芳基，其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团任选地取代；
各R1独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-14环烷基，C3-14环烷基-C1-4-烷基，C2-14杂环烷基，C2-14杂环烷基-C1-4-烷基，C6-14芳基，C6-14芳基-C1-4-烷基，C1-13杂芳基，C1-13杂芳基-C1-4-烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，-S(＝O)NReRf，-C(＝O)Rb，-C(＝O)ORb，-C(＝O)NReRf，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NReRf，-NReRf，-NRcC(＝O)Rd，-NRcC(＝O)ORd，-NRcC(＝O)NRd，-NRcS(＝O)2Rd和-NRbS(＝O)2NReRf；其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自R1a基团取代；以及其中所述C3-14环烷基，C3-14环烷基-C1-4-烷基，C2-14杂环烷基，C2-14杂环烷基-C1-4-烷基，C6-14芳基，C6-14芳基-C1-4-烷基，C1-13杂芳基和C1-13杂芳基-C1-4-烷基各自任选地被1，2，3或4个各自独立地选自R2a基团取代；
R1a各自独立地选自卤素，氰基，硝基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷基巯基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4-烷基氨基，C1-4烷基羰基，羧基，C1-4烷氧基羰基，C1-4-烷基羰基氨基，二-C1-4-烷基羰基氨基，C1-4-烷氧基羰基氨基，C1-4-烷氧基羰基-(C1-4烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基和二-C1-4-烷基氨基甲酰基；
R2a各自独立地选自卤素，氰基，硝基，羟基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷基巯基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4-烷基氨基，C1-4烷基羰基，羧基，C1-4烷氧基羰基，C1-4-烷基羰基氨基，二-C1-4-烷基羰基氨基，C1-4-烷氧基羰基氨基，C1-4-烷氧基羰基-(C1-4烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基和二-C1-4-烷基氨基甲酰基；
Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf各自独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-7杂环烷基，C2-7杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-7杂芳基和C1-7杂芳基-C1-4-烷基；其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自Rx基团取代；以及其中所述C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-7杂环烷基，C2-7杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-7杂芳基和C1-7杂芳基-C1-4-烷基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自Ry基团取代；
或任何Rc和Rd，与它们附接至的部分一起能够形成3-，4-，5-，6-或7-元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环任选地被1，2，3或4个独立地选自下列的基团取代：羟基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；
或任何Re和Rf，与它们附接至的氮原子一起能够形成3-，4-，5-，6-或7-元杂环烷基环或杂芳基环，其中所述杂环烷基或杂芳基环任选地被1，2，3或4个独立地选自下列的基团取代：羟基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；
Rx各自独立地选自羟基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；以及
Ry各自独立地选自羟基，卤素，氰基，硝基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；
条件是在任选地被取代部分中各原子的化合价未被超出。
本发明进一步提供包含如本文所述的式I的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物、以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供调节JAK1的活性的方法，包括将JAK1与如本文所述的式I的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物接触。
本发明进一步提供在需要其的患者中治疗自身免疫性疾病、癌症、骨髓增生性疾病、炎性疾病、或器官移植排斥的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所述的式I的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
本发明还提供如本文所述的式I的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物在治疗自身免疫性疾病、癌症、骨髓增生性疾病、炎性疾病、或器官移植排斥的方法中的用途。
本发明进一步提供如本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物在调节JAK1的方法中的用途。
本发明还提供如本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物用于制备在调节JAK1的方法中使用的药物的用途。
本申请要求2009年5月22日提交的美国临时专利申请序列No.61/180,622和2009年7月13日提交的序列No.61/225,092的权益，其全部都通过引用方式并入本文中。
本发明的一个或多个实施方案的细节陈述在附件的图片和下述的说明中。从说明书和附图以及从权利要求中本发明的其他特征、目的、和优势将是明显的。
发明详述
在本说明书的多处，本发明的化合物的取代基以基团或以范围公开。其特别地旨在：本发明包括这些基团和范围的成员的各个和每个个别的子组合。例如，术语“C1-6烷基”是具体地旨在个别地公开甲基，乙基，C3烷基，C4烷基，C5烷基和C6烷基。
其进一步旨在：本发明的化合物是稳定的。如本文使用的“稳定的”是指足够稳固的化合物以在从反应混合物中分离下继续存在有用的纯度，以及优选地能够配制成有效的治疗剂。
进一步领会，也能联合单一的实施方案提供用于澄清描述在单独的实施方案的上下文中的本发明的某些特征。相反地，也能单独地或在任何合适的子组合中提供为了简洁描述在单一实施方案的上下文中的本发明的各种特征。
术语“n-元的”(其中n是整数)典型地描述在部分中形成环的原子的数目，其中形成环的原子的数目是n。例如，哌啶基是6-元杂环烷基环的例子以及1，2，3，4-四氢萘是10-元环烷基的例子。
对于其中变量出现多于一次的本发明的化合物，各变量能够是独立地选自定义变量的基团的不同的部分。例如，其中描述结构具有同时存在于相同的化合物中的两个R基团，该两个R基团能够表示独立地选自对于R所定义的基团的不同部分。在另一例子中，当任选地多个取代基指定以下列形式：
Figure BPA00001498550100051
然后应理解，取代基R能够在环上出现p数字的次数，以及R在每次出现下能够是不同的部分。应理解，各R基团可取代附接至环原子的任何氢原子，包括(CH2)n氢原子一者或两者。而且，在上面的例子中，如果将变量Q定义为包括氢，例如当Q所述为CH2，NH等，在上例中诸如R的任何非固定的取代基能够取代Q变量中的氢以及在任何其他的环的非变量组成的氢。
对于其中变量出现多于一次的本发明的化合物，各变量能够是独立地选自定义变量的基团的不同的部分。例如，其中描述结构具有同时存在于相同的化合物中的两个R基团，该两个R基团能够表示独立地选自对于R所定义的基团的不同部分。
如本文使用，措辞“任选地取代的”意思是未被取代的或取代的。如本文使用，术语“取代的”意思是：氢原子被去除和被取代基所取代。如本文使用，措辞“氧代”意思是：两个氢原子从碳原子中被去除和被通过双键至碳原子的氧键取代。应理解，给定原子的取代通过化合价来限制。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“Cn-m烷基”是指具有n至m个碳原子的可以为支链或支链的饱和的烃基团。在一些实施方案中，烷基含有1至12、1至8、1至6、或1至4个碳原子。烷基部分的例子包括但不限于：化学基团，例如甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，叔-丁基，异丁基，仲-丁基，2-甲基-1-丁基，n-戊基，3-戊基，n-己基，1，2，2-三甲基丙基，n-庚基，n-辛基等。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“Cn-m亚烷基”是指具有n至m个碳原子的二价的烷基连接基团。在一些实施方案中，亚烷基部分含有2至6、或2至4个碳原子。亚烷基的例子包括但不限于：乙烷-1，2-二基，丙烷-1，3-二基，丙烷-1，2-二基，丁烷-1，4-二基，丁烷-1，3-二基，丁烷-1，2-二基，2-甲基-丙烷-1，3-二基等。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的“Cn-m烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键和n至m个碳原子的烷基。在一些实施方案中，烯基部分含有2至6、或2至4个碳原子。烯烃的例子包括但不限于：乙烯基，n-丙烯基，异丙烯基，n-丁烯基，仲-丁烯基等。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的“Cn-m亚烯基”是指二价的烯基。在一些实施方案中，亚烯基部分含有2至6、或2至4个碳原子。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的“Cn-m炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键和n至m个碳原子的的烷基。炔基的例子包括但不限于乙炔基，丙炔-1-基，丙炔-2-基等。在一些实施方案中，炔基部分含有2至6或2至4个碳原子。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的“Cn-m亚炔基”是指二价的炔基。在一些实施方案中，亚炔基部分含有2至6、或2至4个碳原子。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“Cn-m烷氧基”是指式-O-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。烷氧基的例子包括：氧基，乙氧基，丙氧基(例如，n-丙氧基和异丙氧基)，t-丁氧基等。在一些实施方案中，烷基具有1至6或1至4个碳原子。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“羧基”是指式-C(＝O)OH的基团。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“Cn-m-烷氧基羰基-(Cn-m烷基)氨基”是指式-N(烷基)-C(＝O)O(烷基)的基团，其中各烷基独立地具有n至m个碳原子。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“Cn-m-烷氧基羰基氨基”是指式-NH-C(＝O)O(烷基)的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“Cn-m烷氧基羰基”是指式-C(＝O)O-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6或1至4个碳原子。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“Cn-m烷基羰基”是指式-C(＝O)-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6或1至4个碳原子。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“Cn-m-烷基羰基氨基”是指式-NHC(＝O)-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6或1至4个碳原子。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“二-Cn-m-烷基羰基氨基”是指式-N(烷基)C(＝O)-烷基的基团，其中各烷基独立地具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，各烷基独立地具有1至6或1至4个碳原子。
如本文使用，术语“氨基”是指式-NH2的基团。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“Cn-m烷基氨基”是指式-NH(烷基)的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“二-Cn-m-烷基氨基”是指式-N(烷基)2的基团，其中各烷基具有各自独立地n至m个碳原子。在一些实施方案中，各烷基独立地具有1至6或1至4个碳原子。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“氨基甲酰基”是指式-C(＝O)NH2的基团。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“Cn-m烷基氨基甲酰基”是指式-C(＝O)-NH(烷基)的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6或1至4个碳原子。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“二-Cn-m-烷基氨基甲酰基”是指式-C(＝O)-N(烷基)2的基团，其中各烷基独立地具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，各烷基独立地具有1至6或1至4个碳原子。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“Cn-m-烷基巯基”是指式-S-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6或1至4个碳原子。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“Cn-m-烷基亚磺酰基”是指式-S(＝O)-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6或1至4个碳原子。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“Cn-m-烷基磺酰基”是指式-S(＝O)2-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6或1至4个碳原子。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“羰基”是指-C(＝O)-基团，其是进一步键合至具有双键的氧原子的二价的一碳部分。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“氰基”是指式-CN的基团，其中碳和氮原子通过三键键合在一起。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“卤代”和“卤素”是指氟代，氯代，溴代和碘代。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的“Cn-m卤代烷氧基”是指式-O-卤代烷基的基团，其中卤代烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6或1至4个碳原子。卤代烷氧基的例子是-OCF3。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“Cn-m卤代烷基”是指具有从n至m个碳原子和从一个卤素原子至2x+1个可以为相同或不同的卤素原子的烷基，其中“x”是在烷基中碳原子的个数。在一些实施方案中，卤素原子是氟原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6或1至4个碳原子。卤代烷基的例子是-CF3。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“Cn-m氟化烷基”是指Cn-m卤代烷基，其中卤素原子选自氟。在一些实施方案中，氟化Cn-m卤代烷基是氟甲基，二氟甲基或三氟甲基。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“Cn-m个环烷基”是指非芳香族环烃部分，其可任选地含有一个或多个亚烯基作为环结构的部分，以及其具有n至m个环成员碳原子。环烷基能够包括单-或多环的(例如，具有2，3或4个稠环、桥环、或螺环)环系。还包括在环烷基的定义中的是具有一个或多个稠合(即，具有共同的键)至环烷基环的芳香族环的部分，例如，环戊烷，环戊烯，环己烷的苯并衍生物等。术语“环烷基”还包括桥头环烷基和螺环烷基。如本文使用，“桥头环烷基”是指含有至少一个桥头碳的非芳香族环烃部分，例如金刚烷-1-基。如本文使用，“螺环烷基”是指含有在单一碳原子稠合的至少两个环的非芳香族烃部分，例如螺[2.5]辛烷等。在一些实施方案中，环烷基具有3至14个环原子数，3至10个环原子数或3至7个环原子数。在一些实施方案中，环烷基是单环或双环。在一些实施方案中，环烷基是单环。在一些实施方案中，环烷基是C3-7单环环烷基。环烷基的一个或多个形成环的碳原子能够被氧化以形成羰基键。环烷基的例子包括：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环戊烯基，环己烯基，环己二烯基，环庚三烯基，降冰片烷基，降蒎烷基(norpinyl)，降蒈烷基(norcarnyl)，金刚烷基等。在一些实施方案中，环烷基是金刚烷-1-基。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“Cn-m环烷基-Co-p烷基”是指式-亚烷基-环烷基的基团，其中环烷基部分具有n至m个碳原子以及亚烷基部分具有0至p个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基部分具有1至4、1至3、1至2、或1个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基部分是亚甲基。在一些实施方案中，环烷基部分具有3至14个环原子数，3至10个环原子数或3至7个环原子数。在一些实施方案中，环烷基是单环或双环。在一些实施方案中，环烷基部分是单环。在一些实施方案中，环烷基部分是C3-7单环环烷基。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“Cn-m杂环烷基”，“Cn-m杂环烷基环”或“Cn-m杂环烷基”是指可任选地含有一个或多个亚烯基作为环结构的部分的非芳香族环或环系，其具有独立地选自氮、硫和氧的至少一个杂原子环原子数，以及其具有n至m个环成员碳原子。杂环烷基能够包括单-或多环(例如，具有2，3或4稠环、桥环、或螺环)环系。在一些实施方案中，杂环烷基是具有1，2，3或4个独立地选自氮，硫和氧的杂原子的单环或双环基团。还包括在杂环烷基的定义中的是具有一个或多个芳香族环稠合(即，具有共同的键)至非芳香族环的部分，例如，1，2，3，4-四氢喹啉等。杂环烷基还能够包括桥头杂环烷基和螺杂环烷基。如本文使用，“桥头杂环烷基”是指含有至少一个桥头原子的杂环烷基部分，例如azadamantan-1-基等。如本文使用，“螺杂环烷基”是指杂环烷基部分，含有在单一原子稠合的至少两个环，例如[1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-N-基]等。在一些实施方案中，杂环烷基具有3至20个形成环的原子，3至10个形成环的原子或约3至8个形成环的原子。在杂环烷基的环中的碳原子或杂原子能够被氧化以形成羰基、或磺酰基(或其他氧化的连接)或氮原子能够被分成四部分。在一些实施方案中，杂环烷基部分是C2-7单环杂环烷基。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“Cn-m杂环烷基-Co-p烷基”是指式-亚烷基-杂环烷基的基团，其中杂环烷基部分具有n至m个碳原子以及亚烷基部分具有0至p个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基部分具有1至4、1至3、1至2、或1个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基部分是亚甲基。在一些实施方案中，杂环烷基部分具有3至14个环原子数，3至10个环原子数或3至7个环原子数。在一些实施方案中，杂环烷基是单环或双环。在一些实施方案中，杂环烷基部分是单环。在一些实施方案中，杂环烷基部分是C2-7单环杂环烷基。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“Cn-m芳基”是指具有n至m个环成员碳原子的单环或多环的(例如，具有2，3或4个稠环)芳香族烃部分，例如但不限于，苯基，1-萘基，2-萘基，蒽基，菲基等。在一些实施方案中，芳基具有从6至14个碳原子，约6至10个碳原子或约6个碳原子。在一些实施方案中，芳基是单环或双环基团。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“Cn-m芳基-Co-p-烷基”是指式-亚烷基-芳基的基团，其中芳基部分具有n至m个环成员碳原子以及亚烷基部分具有0至p个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基部分具有1至4、1至3、1至2、或1个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基部分是亚甲基。在一些实施方案中，芳基部分是苯基。在一些实施方案中，芳基是单环或双环基团。在一些实施方案中，芳烷基是苄基。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“Cn-m杂芳基”，“Cn-m杂芳基环”或“Cn-m杂芳基”是指具有一至多个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员以及具有n至m个环成员碳原子的单环或多环的(例如，具有2，3或4个稠环)芳香族烃部分。在一些实施方案中，杂芳基是具有1，2，3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环或双环基团。杂芳基的例子包括但不限于：吡咯基，唑基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯异噁唑基，咪唑并[1，2-b]噻唑基等。在杂芳基的环中碳原子或杂原子能够被氧化以形成羰基、或磺酰基(或其他的氧化的连接)或氮原子能够被分成四份，条件是保留环的芳香性质。在一些实施方案中，杂芳基具有5至10个碳原子。
如本文使用，单独地或联合其他的术语使用的术语“Cn-m杂芳基-Co-p-烷基”是指式-亚烷基-杂芳基的基团，其中杂芳基部分具有n至m个环成员碳原子以及亚烷基部分具有0至p个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基部分具有1至4、1至3、1至2、或1个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基部分是亚甲基。在一些实施方案中，杂芳基部分是具有1，2，3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环或双环基团。在一些实施方案中，杂芳基部分具有5至10个碳原子。
如本文使用，术语“Cn-m稠合杂环烷基杂芳基”是指具有稠合至杂环烷基的杂芳基的部分，在该部分中具有n至m个环成员碳原子，其中该部分通过杂芳基附接至式I的吡咯烷环的氮原子。在一些实施方案中，Cn-m稠合杂环烷基杂芳基具有2-14，3-14，4-14，5-14，5-12，5-10或6-9个碳原子。在一些实施方案中，Cn-m稠合杂环烷基杂芳基是2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基，2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基等。
如本文使用，术语“Cn-m稠合环烷基杂芳基”是指具有稠合至环烷基的杂芳基的部分，在该部分中具有n至m个环成员碳原子，其中该部分通过杂芳基附接至式I的吡咯烷环的氮原子。在一些实施方案中，Cn-m稠合环烷基杂芳基具有2-14，3-14，4-14，5-14，5-12或5-10个碳原子。在一些实施方案中，Cn-m稠合环烷基杂芳基是6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基等。
如本文使用，术语“Cn-m稠合环烷基芳基”是指具有稠合至环烷基的芳基的部分，在该部分中具有n至m个环成员碳原子，其中该部分通过芳基附接至式I的吡咯烷环的氮原子。在一些实施方案中，Cn-m稠合环烷基芳基具有6-16，6-15，6-14，6-13，6-12或6-10个碳原子。
如本文使用，术语“Cn-m稠合杂环烷基芳基”是指具有稠合至杂环烷基的芳基的部分，在该部分中具有n至m个环成员碳原子，其中该部分通过芳基附接至式I的吡咯烷环的氮原子。在一些实施方案中，Cn-m稠合杂环烷基芳基具有6-16，6-15，6-14，6-13，6-12或6-10个碳原子。
如本文使用，术语“双环”出现在部分的名称前表明：该部分具有两个稠合环。
如本文使用，术语“单环”出现在部分的名称前表明：该部分具有单一环。
除非本文另有说明，取代基的附接点通常在名称的最后部分(例如，芳烷基是通过基团的亚烷基部分附接的)。
如本文使用，其中Ar用“噻唑环”，“吡啶环”，“嘧啶环”等表示，环能够在环的任何位置被附接，条件是在附接点的原子的化合价未被超过。相反，在一些实施方案中，附接的精确点清晰地在名称中表明(例如，“噻唑-2-基”，“吡啶-2-基”，“吡啶-3-基”，“吡啶-4-基”，“嘧啶-2-基”和“嘧啶-4-基”)。例如，对于“噻唑-2-基”的附接点是环的2-位置。
如本文使用，措辞“药学上可接受的”是指在合理医疗判断范围内适于与人类和动物的组织接触、没有过多的毒性、刺激、***反应或其他问题或并发症且具有相称的合理利益/风险比率的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
如本文使用的，表达“周围温度”和“室温”如本文使用是本领域理解的，并且通常是指这样的温度，例如反应温度，其是大约其中进行反应的温度，例如约20℃至约30℃的温度。
如本文使用的，术语“接触”是指使体外***或体内***中的指定部分集合在一起。例如，使JAK与本发明化合物“接触”包括给予具有JAK的个体或患者(例如人)本发明化合物；和例如将本发明化合物加入含有细胞制备物或纯化制备物(含有JAK)的样品中。
如本文使用的，术语“个体”或“患者”可互换使用，指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
如本文使用的，措词“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其他临床人员正在寻找的，引起组织、***、动物、个体或人生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量。
如本文使用的，术语“治疗”(“treating”或“treatment”)是指下列一种或多种：(1)预防疾病，例如预防可能易感染疾病、病症或紊乱，但尚未经历或出现该疾病病理状态或症状的个体的疾病、病症或紊乱；(2)抑制疾病，例如抑制正经历或出现该疾病、病症或紊乱的病理状态或症状的个体的疾病、病症或紊乱(即阻止病理状态和/或症状的进一步发展)；和(3)缓解疾病，例如缓解正经历或出现该疾病、病症或紊乱的病理状态或症状的个体的疾病、病症或紊乱(即逆转病理状态和/或症状)，例如降低疾病严重性。
本发明特别地提供式I的化合物：
Figure BPA00001498550100131
或其药学上可接受的盐或N-氧化物；其中：
X是氰基或卤素；
Y是CH或N；
Z是氢，C1-4烷基，C1-4氟化烷基，或氟；
Ar是C6-14芳基，C1-14杂芳基，C7-14稠合环烷基芳基，C6-14稠合杂环烷基芳基，C2-14稠合环烷基杂芳基或C2-14稠合杂环烷基杂芳基，其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团任选地取代；
各R1独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-14环烷基，C3-14环烷基-C1-4-烷基，C2-14杂环烷基，C2-14杂环烷基-C1-4-烷基，C6-14芳基，C6-14芳基-C1-4-烷基，C1-13杂芳基，C1-13杂芳基-C1-4-烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，-S(＝O)NReRf，-C(＝O)Rb，-C(＝O)ORb，-C(＝O)NReRf，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NReRf，-NReRf，-NRcC(＝O)Rd，-NRcC(＝O)ORd，-NRcC(＝O)NRd，-NRcS(＝O)2Rd，和-NRbS(＝O)2NReRf；其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自R1a基团取代；以及其中所述C3-14环烷基，C3-14环烷基-C1-4-烷基，C2-14杂环烷基，C2-14杂环烷基-C1-4-烷基，C6-14芳基，C6-14芳基-C1-4-烷基，C1-13杂芳基和C1-13杂芳基-C1-4-烷基各自任选地被1，2，3或4个各自独立地选自R2a基团取代；
各R1a独立地选自卤素，氰基，硝基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷基巯基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4-烷基氨基，C1-4烷基羰基，羧基，C1-4烷氧基羰基，C1-4-烷基羰基氨基，二-C1-4-烷基羰基氨基，C1-4-烷氧基羰基氨基，C1-4-烷氧基羰基-(C1-4烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基和二-C1-4-烷基氨基甲酰基；
各R2a独立地选自卤素，氰基，硝基，羟基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷基巯基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4-烷基氨基，C1-4烷基羰基，羧基，C1-4烷氧基羰基，C1-4-烷基羰基氨基，二-C1-4-烷基羰基氨基，C1-4-烷氧基羰基氨基，C1-4-烷氧基羰基-(C1-4烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基和二-C1-4-烷基氨基甲酰基；
各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-7杂环烷基，C2-7杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-7杂芳基和C1-7杂芳基-C1-4-烷基；其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自Rx基团取代；以及其中所述C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-7杂环烷基，C2-7杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-7杂芳基和C1-7杂芳基-C1-4-烷基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自Ry基团取代；
或任何Rc和Rd，与它们附接至的部分一起能够形成3-，4-，5-，6-或7-元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环任选地被1，2，3或4个独立地选自下列的基团取代：羟基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；
或任何Re和Rf与它们附接至的氮原子一起能够形成3-，4-，5-，6-或7-元杂环烷基环，其中所述杂环烷基或杂芳基环任选地被1，2，3或4个独立地选自下列的基团取代：羟基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；
各Rx独立地选自羟基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；以及
各Ry独立地选自羟基，卤素，氰基，硝基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和-二-C1-4-烷基氨基。
应理解，在任选地被取代部分的各原子的化合价未被超出。
在一些实施方案中，Y是N。在一些实施方案中，Y是CH。
在一些实施方案中，X是氰基，氟或氯。在一些实施方案中，X是氰基或氟。在一些实施方案中，X是氰基。在一些实施方案中，X是氯或氟。在一些实施方案中，X是氟。
在一些实施方案中，Z是氢或氟。在一些实施方案中，Z是氢。在一些实施方案中，Z是氟。
在一些实施方案中，Ar选自苯基，C1-6单环杂芳基，C1-9双环杂芳基，双环C7-14稠合环烷基芳基，双环C6-14稠合杂环烷基芳基，双环C2-14稠合环烷基杂芳基和双环C2-14稠合杂环烷基杂芳基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代。在一些实施方案中，Ar选自苯基，C1-6单环杂芳基，C1-9双环杂芳基和双环C2-14稠合杂环烷基杂芳基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代。在一些实施方案中，Ar是苯基，其任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代。在一些实施方案中，Ar是C1-6单环杂芳基，其任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代。在一些实施方案中，Ar是C1-9双环杂芳基，其任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代。在一些实施方案中，Ar是双环C2-14稠合杂环烷基杂芳基，其任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代。在一些实施方案中，Ar是双环C2-14稠合环烷基杂芳基，其任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代。在一些实施方案中，Ar选自苯基，噻唑环，吡啶环，嘧啶环，吡嗪环，苯并[d]噁唑环，噁唑并[4，5-c]吡啶环，噁唑并[5，4-b]吡啶环，噁唑并[5，4-d]嘧啶环，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶环，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，喹唑啉环，喹啉环和喹喔啉环；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代。在一些实施方案中，Ar选自苯基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，苯并[d]噁唑-2-基，噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，喹唑啉-2-基，喹啉-2-基和喹喔啉-2-基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代。在一些实施方案中，Ar选自苯基，噻唑环，吡啶环，嘧啶环，吡嗪环，苯并[d]噁唑环，噁唑并[4，5-c]吡啶环，噁唑并[5，4-b]吡啶环，噁唑并[5，4-d]嘧啶环，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶环，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，喹唑啉环，喹啉环，吡咯并[2，3-b]吡啶环，噁唑并[4，5-b]吡啶环，3-氧代-3，4-二氢吡嗪环和喹喔啉环；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代。在一些实施方案中，Ar选自苯基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，苯并[d]噁唑-2-基，噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，喹唑啉-2-基，喹啉-2-基，吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基，噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基，3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基和喹喔啉-2-基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代。在一些实施方案中，Ar选自苯基，噻唑环，吡啶环，嘧啶环，吡嗪环，苯并[d]噁唑环，噁唑并[4，5-c]吡啶环，噁唑并[5，4-b]吡啶环，噁唑并[5，4-d]嘧啶环，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶环，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，喹唑啉环，喹啉环，吡咯并[2，3-b]吡啶环，噁唑并[4，5-b]吡啶环，3-氧代-3，4-二氢吡嗪环，喹喔啉环，噁唑并[5，4-d]嘧啶环，噻吩并[3，2-b]吡啶环，噻吩并[2，3-c]吡啶环，噻吩环，噻唑并[5，4-d]嘧啶环，噻吩并[2，3-b]吡啶环，2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶环，6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶环，呋喃并[3，2-c]吡啶环，2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶环，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶环，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶环，噻吩并[3，2-c]吡啶环，以及1H-吡咯并[3，2-c]吡啶环；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代。在一些实施方案中，Ar选自苯基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，苯并[d]噁唑-2-基，噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，喹唑啉-2-基，喹啉-2-基，吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基，噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基，3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基，喹喔啉-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，嘧啶-5-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基，噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基，噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基，6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基，呋喃并[3，2-c]吡啶-6-基，2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基和1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代。
在一些实施方案中，各R1独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1 -6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-6杂环烷基，C2-6杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-6杂芳基，C1-6杂芳基-C1-4-烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，-S(＝O)NReRf，-NReRf，-C(＝O)Rb，-C(＝O)ORb，-C(＝O)NReRf，-NRcC(＝O)Rd和-NRcC(＝O)ORd；其中C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自R1a基团取代；其中C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-6杂环烷基，C2-6杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-6杂芳基和C1 -6杂芳基-C1-4-烷基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自R2a基团取代。在一些实施方案中，各R1独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，-S(＝O)NReRf，-NReRf，-C(＝O)Rb，-C(＝O)ORb，-C(＝O)NReRf，和-NRcC(＝O)Rd。在一些实施方案中，各R1独立地选自C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，和-NReRf。在一些实施方案中，各R1独立地选自氟，溴，氯，氰基，羟基，甲基，三氟甲基，甲氧基，异丙基氨基，二甲基氨基，甲基巯基，甲基亚磺酰基和甲基磺酰基。
在一些实施方案中，各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-7杂环烷基，C2-7杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-7杂芳基和C1-7杂芳基-C1-4-烷基。在一些实施方案中，各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C3-7环烷基，C2-7杂环烷基，苯基和C1-7杂芳基。在一些实施方案中，各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地选自H，C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在一些实施方案中，各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地选自H和C1-6烷基。在一些实施方案中，各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地选自H和甲基。
在一些实施方案中：
各R1a独立地选自氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷基巯基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；以及
各R2a独立地选自氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷基巯基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基。
在一些实施方案中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，C1-6单环杂芳基，C1-9双环杂芳基，双环C7-14稠合环烷基芳基，双环C6-14稠合杂环烷基芳基，双环C2-14稠合环烷基杂芳基和双环C2-14稠合杂环烷基杂芳基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-6杂环烷基，C2-6杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-6杂芳基，C1-6杂芳基-C1-4-烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，-S(＝O)NReRf，-NReRf，-C(＝O)Rb，-C(＝O)ORb，-C(＝O)NReRf，-NRcC(＝O)Rd，和-NRcC(＝O)ORd；其中C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自R1a基团取代；其中C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-6杂环烷基，C2-6杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-6杂芳基和C1-6杂芳基-C1-4-烷基各自任选地被1，2，3或4个各自独立地选自R2a基团取代；
各R1a独立地选自氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷基巯基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；
各R2a独立地选自氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷基巯基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；
各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-7杂环烷基，C2-7杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-7杂芳基和C1-7杂芳基-C1-4-烷基；其中C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自Rx基团取代；以及其中C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-7杂环烷基，C2-7杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-7杂芳基和C1-7杂芳基-C1-4-烷基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自Ry基团取代；
各Rx独立地选自羟基，C1-4烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氮基；以及
各Ry独立地选自羟基，卤素，氰基，硝基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基。
在一些实施方案中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，C1-6单环杂芳基，C1-9双环杂芳基，双环C7-14稠合环烷基芳基，双环C6-14稠合杂环烷基芳基，双环C2-14稠合环烷基杂芳基，双环C2-14稠合环烷基杂芳基和双环C2-14稠合杂环烷基杂芳基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-6杂环烷基，C2-6杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-6杂芳基，C1-6杂芳基-C1-4-烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，-S(＝O)NReRf，-NReRf，-C(＝O)Rb，-C(＝O)ORb，-C(＝O)NReRf，-NRcC(＝O)Rd，和-NRcC(＝O)ORd；其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自R1a基团取代；其中所述C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-6杂环烷基，C2-6杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-6杂芳基和C1-6杂芳基-C1-4-烷基各自任选地被1，2，3或4个各自独立地选自R2a基团取代；
各R1a独立地选自氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷基巯基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；
各R2a独立地选自氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷基巯基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；
各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-7杂环烷基，C2-7杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-7杂芳基和C1-7杂芳基-C1-4-烷基；其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自Rx基团取代；以及其中所述C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-7杂环烷基，C2-7杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-7杂芳基和C1-7杂芳基-C1-4-烷基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自Ry基团取代；
各Rx独立地选自羟基，C1-4烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；以及
各Ry独立地选自羟基，卤素，氰基，硝基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基。
在一些实施方案中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，C1-6单环杂芳基，C1-9双环杂芳基和双环C2-14稠合杂环烷基杂芳基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-6杂环烷基，C2-6杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-6杂芳基，C1-6杂芳基-C1-4-烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，-S(＝O)NReRf，-NReRf，-C(＝O)Rb，-C(＝O)ORb，-C(＝O)NReRf，-NRcC(＝O)Rd，和-NRcC(＝O)ORd；其中C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自R1a基团取代；其中C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-6杂环烷基，C2-6杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-6杂芳基和C1-6杂芳基-C1-4-烷基各自任选地被1，2，3或4个各自独立地选自R2a基团取代；
各R1a独立地选自氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷基巯基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；
各R2a独立地选自氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷基巯基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；
各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-7杂环烷基，C2-7杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-7杂芳基和C1-7杂芳基-C1-4-烷基；其中C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自Rx基团取代；以及其中C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-7杂环烷基，C2-7杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-7杂芳基和C1-7杂芳基-C1-4-烷基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自Ry基团取代；
各Rx独立地选自羟基，C1-4烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；以及
各Ry独立地选自羟基，卤素，氰基，硝基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基。
在一些实施方案中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，C1-6单环杂芳基，C1-9双环杂芳基，双环C2-14稠合环烷基杂芳基和双环C2-14稠合杂环烷基杂芳基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，-S(＝O)NReRf，-NReRf，-C(＝O)Rb，-C(＝O)ORb，-C(＝O)NReRf，和-NRcC(＝O)Rd；
各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-7杂环烷基，C2-7杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-7杂芳基和C1-7杂芳基-C1-4-烷基。
在一些实施方案中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，C1-6单环杂芳基，C1-9双环杂芳基和双环C2-14稠合杂环烷基杂芳基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，-S(＝O)NReRf，-NReRf，-C(＝O)Rb，-C(＝O)ORb，-C(＝O)NReRf和-NRcC(＝O)Rd；
各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-7杂环烷基，C2-7杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-7杂芳基和C1-7杂芳基-C1-4-烷基。
在一些实施方案中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，噻唑环，吡啶环，嘧啶环，吡嗪环，苯并[d]噁唑环，噁唑并[4，5-c]吡啶环，噁唑并[5，4-b]吡啶环，噁唑并[5，4-d]嘧啶环，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶环，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，喹唑啉环，喹啉环和喹喔啉环；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，-S(＝O)NReRf，-NReRf，-C(＝O)Rb，-C(＝O)ORb，-C(＝O)NReRf，和-NRcC(＝O)Rd；以及
各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C3-7环烷基，C2-7杂环烷基，苯基和C1-7杂芳基。
在一些实施方案中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，苯并[d]噁唑-2-基，噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，喹唑啉-2-基，喹啉-2-基和喹喔啉-2-基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb和-NReRf；以及
各Ra，Rb，Re和Rf独立地选自H，C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，苯并[d]噁唑-2-基，噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，喹唑啉-2-基，喹啉-2-基和喹喔啉-2-基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb和-NReRf；以及
各Ra，Rb，Re和Rf独立地选自H和C1-6烷基。
在一些实施方案中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，苯并[d]噁唑-2-基，噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，喹唑啉-2-基，喹啉-2-基和喹喔啉-2-基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，和-NReRf；以及
各Ra，Rb，Re和Rf独立地选自H和甲基。
在一些实施方案中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，苯并[d]噁唑-2-基，噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，喹唑啉-2-基，喹啉-2-基和喹喔啉-2-基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；以及
各R1独立地选自氟，溴，氯，氰基，羟基，甲基，三氟甲基，甲氧基，异丙基氨基，二甲基氨基，甲基巯基，甲基亚磺酰基和甲基磺酰基。
在一些实施方案中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，噻唑环，吡啶环，嘧啶环，吡嗪环，苯并[d]噁唑环，噁唑并[4，5-c]吡啶环，噁唑并[5，4-b]吡啶环，噁唑并[5，4-d]嘧啶环，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶环，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，喹唑啉环，喹啉环，吡咯并[2，3-b]吡啶环，噁唑并[4，5-b]吡啶环，3-氧代-3，4-二氢吡嗪环和喹喔啉环；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，-S(＝O)NReRf，-NReRf，-C(＝O)Rb，-C(＝O)ORb，-C(＝O)NReRf，和-NRcC(＝O)Rd；以及
各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C3-7环烷基，C2-7杂环烷基，苯基和C1-7杂芳基。
在一些实施方案中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，苯并[d]噁唑-2-基，噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，喹唑啉-2-基，喹啉-2-基，吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基，噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基，3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基和喹喔啉-2-基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，和-NReRf；以及
各Ra，Rb，Re和Rf独立地选自H，C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，苯并[d]噁唑-2-基，噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，喹唑啉-2-基，吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基，噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基，3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基，喹啉-2-基和喹喔啉-2-基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，和-NReRf；以及
各Ra，Rb，Re和Rf独立地选自H和C1-6烷基。
在一些实施方案中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，苯并[d]噁唑-2-基，噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，喹唑啉-2-基，喹啉-2-基，吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基，噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基，3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基和喹喔啉-2-基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，和-NReRf；以及
各Ra，Rb，Re和Rf独立地选自H和甲基。
在一些实施方案中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，苯并[d]噁唑-2-基，噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，喹唑啉-2-基，喹啉-2-基，吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基，噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基，3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基和喹喔啉-2-基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自氟，溴，氯，氰基，羟基，甲基，三氟甲基，甲氧基，异丙基氨基，二甲基氨基，甲基巯基，甲基亚磺酰基和甲基磺酰基。
在一些实施方案中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，噻唑环，吡啶环，嘧啶环，吡嗪环，苯并[d]噁唑环，噁唑并[4，5-c]吡啶环，噁唑并[5，4-b]吡啶环，噁唑并[5，4-d]嘧啶环，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶环，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，喹唑啉环，喹啉环，吡咯并[2，3-b]吡啶环，噁唑并[4，5-b]吡啶环，3-氧代-3，4-二氢吡嗪环，喹喔啉环，噁唑并[5，4-d]嘧啶环，噻吩并[3，2-b]吡啶环，噻吩并[2，3-c]吡啶环，噻吩环，噻唑并[5，4-d]嘧啶环，噻吩并[2，3-b]吡啶环，2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶环，6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶环，呋喃并[3，2-c]吡啶环，2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶环，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶环，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶环，噻吩并[3，2-c]吡啶环，以及1H-吡咯并[3，2-c]吡啶环；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，-S(＝O)NReRf，-NReRf，-C(＝O)Rb，-C(＝O)ORb，-C(＝O)NReRf，和-NRcC(＝O)Rd；以及
各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C3-7环烷基，C2-7杂环烷基，苯基和C1-7杂芳基。
在一些实施方案中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，苯并[d]噁唑-2-基，噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，喹唑啉-2-基，吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基，噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基，3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基，喹啉-2-基，喹喔啉-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，嘧啶-5-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基，噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基，噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基，6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基，呋喃并[3，2-c]吡啶-6-基，2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基和1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，和-NReRf；以及
各Ra，Rb，Re和Rf独立地选自H，C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，苯并[d]噁唑-2-基，噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，喹唑啉-2-基，吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基，噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基，3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基，喹啉-2-基，喹喔啉-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，嘧啶-5-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基，噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基，噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基，6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基，呋喃并[3，2-c]吡啶-6-基，2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基和1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，和-NReRf；以及
各Ra，Rb，Re和Rf独立地选自H和C1-6烷基。
在一些实施方案中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，苯并[d]噁唑-2-基，噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，喹唑啉-2-基，吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基，噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基，3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基，喹啉-2-基，喹喔啉-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，嘧啶-5-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基，噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基，噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基，6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基，呋喃并[3，2-c]吡啶-6-基，2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基和1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，和-NReRf；以及
各Ra，Rb，Re和Rf独立地选自H和甲基。
在一些实施方案中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，苯并[d]噁唑-2-基，噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，喹唑啉-2-基，喹啉-2-基，吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基，噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基，3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基，喹喔啉-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，嘧啶-5-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基，噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基，噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基，6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基，呋喃并[3，2-c]吡啶-6-基，2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基和1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自氟，溴，氯，氰基，羟基，甲基，三氟甲基，甲氧基，异丙基氨基，二甲基氨基，甲基巯基，甲基亚磺酰基和甲基磺酰基。
在一些实施方案中，化合物是具有式Ia的化合物：
或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
在一些实施方案中，化合物是具有式Ib的化合物：
Figure BPA00001498550100312
或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
在一些实施方案中，化合物是具有式Ic的化合物：
Figure BPA00001498550100321
或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
在一些实施方案中，化合物是具有式Id的化合物：
Figure BPA00001498550100322
或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
在一些实施方案中，化合物是具有式Ie的化合物：
Figure BPA00001498550100323
或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
在一些实施方案中，化合物是具有式If的化合物：
Figure BPA00001498550100324
If
或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
在一些实施方案中，化合物是IIa，IIb，IIc，IId，IIe，IIf，IIg，IIh，IIi，IIj，IIm，IIn或IIo的化合物：
Figure BPA00001498550100331
或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中各n是选自0至5的整数；以及m是选自0至2的整数；条件是在任选地被取代部分中各原子的化合价未被超出。前式中的各种可以表示单独实施方案。在一些前述实施方案中，Z是氢。在一些前述实施方案中，Z是氟。在一些前述实施方案中，X是氰基。在一些前述实施方案中，X是氟。在一些前述实施方案中，Z是氢并且X是氰基。在一些前述实施方案中，Z是氢并且X是氟。在一些前述实施方案中，Z是氟并且X是氰基。
在一些实施方案中，化合物是式IIp，IIq或IIr的化合物：
Figure BPA00001498550100341
或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中各n是选自0至5的整数；条件是在任选地被取代部分中各原子的化合价未被超出。前式中的各种可以表示单独实施方案。在一些前述实施方案中，Z是氢。在一些前述实施方案中，Z是氟。在一些前述实施方案中，X是氰基。在一些前述实施方案中，X是氟。在一些前述实施方案中，Z是氢并且X是氰基。在一些前述实施方案中，Z是氢并且X是氟。在一些前述实施方案中，Z是氟并且X是氰基。
在一些实施方案中，化合物是式IIIa或IIIb的化合物：
Figure BPA00001498550100342
或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中各n是选自0至5的整数；以及m是选自0至2的整数；条件是在任选地被取代部分中各原子的化合价未被超出。前式中的各种可以表示单独实施方案。在一些前述实施方案中，m是1或2。在一些前述实施方案中，Z是氢。在一些前述实施方案中，Z是氟。在一些前述实施方案中，X是氰基。在一些前述实施方案中，X是氟。在一些前述实施方案中，Z是氢并且X是氰基。在一些前述实施方案中，Z是氢并且X是氟。在一些前述实施方案中，Z是氟并且X是氰基。
在一些实施方案中，Ar任选地被1，2，3或4个独立地选自R1基团取代。在一些实施方案中，Ar任选地被1，2或3个独立地选自R1基团取代。在一些实施方案中，Ar任选地被1或2个独立地选自R1基团取代。
在一些实施方案中，化合物选自：
3-[1-(6-氯吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(2-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(4-氯嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-{1-[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-{1-[4-(异丙基氨基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(5-氯-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-(1-[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-(1-[1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-(1-[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(6-甲基[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(6-氟[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]丙腈；
3-[1-(7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-(1-[1，3]噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(5-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(4-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(7-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(5，7-二氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-{1-[2-(甲基巯基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-{1-[2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-{1-[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-{1-[6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-{1-[2-(甲基磺酰基)吡啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(1-环氧-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(1，1-二环氧-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-(3-氟-1-[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-(1-[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈；
3-[1-(1，1-二环氧-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈；
3-[1-(1-环氧-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈；
3-[1-(6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-氯-2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)异烟腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡啶-3，4-二腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(甲基巯基)苄腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)苄腈；
3-[1-(8-氯喹啉-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(3-羟基喹喔啉-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(8-氯喹唑啉-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(6-氯-1-环氧吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(8-氟喹唑啉-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
2-氯-6-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)苄腈；
3-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)邻苯二甲腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)烟腈；
3-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡嗪-2-腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)苄腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-甲基苄腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-氟苄腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-甲氧基苄腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)苄腈；
2-溴-6-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)苄腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-3-氟苄腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)间苯二甲腈；
6-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-2，3-二氟苄腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-3，5，6-三氟苄腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)烟腈；
3-氯-5-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)异烟腈；
3-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-2，5，6-三氟异烟腈；
3-{1-[3-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-[1-(3，5，6-三氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]丙腈；
3-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡啶-2-腈；
2-氯-6-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)烟腈；
2-(3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶；
2-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氟乙基)吡咯烷-1-基)噁唑并[5，4-b]吡啶；以及
3-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈，
或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
在一些实施方案中，化合物选自：
5-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩并[2，3-c]吡啶-4-腈；
5-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-羟基噻吩-3-腈；
4-溴-2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3-腈；
4-氯-2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3-腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3，4-二腈；
2-(3-{(1R)-2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3，4-二腈；
2-(3-{2-氰基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3，4-二腈；
4-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-5-腈；
5-(3-{2-氟-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-腈；
4-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈；
4-(1-{2-氟-1-[1-(5-氟-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4-(1-{2-氟-1-[1-(5-氟-1，1-二环氧-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
3-[1-(5-氟-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(5，6-二氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-{1-[6-氯-3-氟-5-(羟基甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(1-(5-氨基-6-氯-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)丙腈；
N-(2-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)-6-氯-5-氟吡啶-3-基)甲酰胺；
3-{1-[6-(乙基磺酰基)-3-氟吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-5-氟-4-(甲氧基甲基)烟腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(甲氧基甲基)烟腈；
4-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)-6-甲氧基嘧啶-5-腈；
3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(1-(6-(乙基磺酰基)-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)丙腈；
2-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)-4-甲基烟腈；
3-{1-[3，5-二氟-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-[1-[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基吡咯烷-3-基]丙腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(二氟甲基)烟腈；
3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(1-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)丙腈；
3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(1-(3-氨基-6-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)丙腈；
4-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3-腈；
6-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)-5-氟烟腈；
2-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)-5-氟烟腈；
2-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基烟腈；
4-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-腈；
2-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)-6-(二氟甲基)苄腈；
2-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)-6-(甲氧基甲基)苄腈；
4-(3-(1-(3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-]H-吡咯-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3-腈；
2-(3-(1-(3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)烟腈；
3-(3-(1-(3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-腈；
4-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氟乙基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3-腈；
3-(3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡啶-2-腈；
2-(3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)烟腈；
4-(1-{1-[1-(1，1-二环氧-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-2-氟乙基}-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
2-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氟乙基)吡咯烷-1-基)吡啶-3，4-二腈；
3-(3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)邻苯二甲腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-碘代烟腈；
2-氯-4-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)烟腈；
4-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡啶-2，3-二腈；
3-[1-(2，6-二氯吡啶-3-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
5-(3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(甲基巯基)烟腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(甲基磺酰基)烟腈；
3-{1-[3，5-二氟-6-(甲基巯基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-{1-[3，5-二氟-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-(1-{3，5-二氟-6-[(2，2，2-三氟乙基)-磺酰基]吡啶-2-基}吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
4-[1-(1-{1-[3，5-二氟-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶；
3-{1-[3-氟-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-{1-[2，5-二氟-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(1-氟乙基)烟腈；
3-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(二氟甲基)吡嗪-2-腈；
3-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二氟乙基)吡嗪-2-腈；
3-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(羟基甲基)吡嗪-2-腈；
3-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(甲氧基甲基)吡嗪-2-腈；
6-溴-3-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡嗪-2-腈；
3-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-乙炔基吡嗪-2-腈；
3-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-乙基吡嗪-2-腈；
3-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-甲基吡嗪-2-腈；
3-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-甲基吡嗪-2-腈；
3-氟-5-(3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡啶-2-腈；
3-{1-[2-(乙基磺酰基)吡啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈；
5-(3-{2-氰基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-腈；
3-[1-(2-硫基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
N-[4-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基]-N，N-二甲基磺酰胺；
4-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-N-苯基吡啶-2-甲酰胺；
3-[1-(2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-(1-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基吡咯烷-3-基)丙腈；
3-[1-(7，7-二氟-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(7-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈；
3-[1-(7-溴-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-苯并噁唑-7-腈；
3-[1-(7-羟基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(7-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(1-(7-乙氧基苯并[d]噁唑-2-基)吡咯烷-3-基)丙腈；
3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(1-(7-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)吡咯烷-3-基)丙腈；
3-[1-(4-羟基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-{1-[7-(羟基甲基)-1，3-苯并噁唑-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
6-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-7-腈；
6-(3-{2-氰基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-7-腈；
6-(3-{2-氰基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈1，1-二氧化物；
6-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈1，1-二氧化物；
6-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈；
6-(3-{2-氰基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈；
6-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈；
6-(3-{2-氰基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈；
6-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-腈；以及
6-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈1，1-二氧化物，
或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
在一些实施方案中，化合物是6-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)-2-氯-5-氟烟腈或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
在一些实施方案中，化合物是三氟乙酸盐或磷酸盐。
本发明包括本文中所述化合物的药学上可接受的盐和N-氧化物。如本文使用的“药学上可接受的盐”是指本公开化合物的衍生物，其中通过将母体化合物已有的酸或碱部分转化为其盐形式而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱或有机盐等。本发明药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒的盐。可通过常规化学方法，由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明药学上可接受的盐。通常，可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的量的合适碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应，制备此类盐；通常，优选非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈(ACN)。合适的盐的例举可在Remington′sPharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，p.1418和Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)中找至，各自通过引用全文并入本文中。
本文所述化合物可以是非对称的(例如具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，否则涵盖所有立体异构体(例如对映异构体和非对映异构体)。可将含不对称取代的碳原子的本文所述化合物分离为旋光性和外消旋形式。如何由旋光原料制备旋光活性形式的方法在本领域中已知，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择合成。本文所述化合物也可存在多种烯烃几何异构体、C＝N双键等，所有此类稳定的异构体均包括在本发明中。对本发明化合物的顺式和反式几何异构体有描述，且可将它们分离为异构体的混合物或分离的异构体形式。如果能够有立体异构体或几何异构体的化合物以其结构来表示，或者不涉及特定R/S或顺/反构型来命名，则其意指包括所有这些异构体。
可通过本领域中的无数已知方法中的任一种来拆分化合物的外消旋混合物。实例方法包括用作为旋光性成盐的有机酸的手性拆分酸进行分级重结晶。分级重结晶方法的合适拆分试剂是例如旋光性酸，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光樟脑磺酸例如β-樟脑磺酸的D和L形式。合适的分级结晶方法的其他拆分试剂包括α-甲基苄胺(例如S和R式，或纯非对映体)、2-苯基甘氨醇(glycinol)、去甲肾上腺素、麻黄素、N-甲基麻黄素、环己基乙胺、1，2-二氨基环己烷等的纯立体异构体。
也可通过在装有旋光性拆分试剂(例如二硝基苯甲酸基苯甘氨酸)的柱上洗脱，拆分外消旋混合物。本领域技术人员可决定合适的洗脱溶剂组合物。
本文所述化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式由单健与邻近的双键交换同时伴随质子迁移而产生。互变异构体形式包括质子移变互变异构体，其为具有同样经验式和总电荷的异构体的质子化状态。质子移变互变异构体的实例包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺-亚胺对和环形形式，在环形形式中质子可占据杂环***的2个或更多个位置，例如1H-和3H-咪唑、1H-，2H-和4H-1，2，4-***，1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。互变异构体形式可处于平衡状态，或通过合适取代锁定于一种空间形式。
本文所述化合物还可包括它们组成原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。例如，氢同位素包括氚和氘。
除非另有说明，否则本文使用的术语“化合物”是指包括所示结构或提供的化学名的所有立体异构体、互变异构体和同位素。
所有化合物及其药学上可接受的盐可以发现联合其他物质，例如水和溶剂(例如水合物和溶剂化物)，或者可以是分离的。
在一些实施方案中，本发明化合物及其盐是基本上分离的。“基本上分离的”是指化合物至少部分或基本上分离自其形成或检测的环境。部分分离可以包括例如组合物富集本发明化合物。基本上分离可以包括：组合物含有至少约50重量％，至少约60重量％，至少约70重量％，至少约80重量％，至少约90重量％，至少约95重量％，至少约97重量％或至少约99重量％的本发明化合物、或其盐或N-氧化物。
方法
本发明化合物是JAK抑制剂，并且大部分本发明化合物是JAK1选择性抑制剂。JAK1选择性抑制剂是相对于其他Janus激酶优选抑制JAK1活性的化合物。例如，本发明化合物相对于JAK2，JAK3和TYK2中的一种或多种优选抑制JAK1。在一些实施方案中，化合物相对于JAK2优选抑制JAK1(例如，JAK1/JAK2IC50比＞1)。
JAK1在多种细胞因子和生长因子信号传导途径中具有关键作用，当失调时，其可以导致或有助于产生病态。例如，IL-6水平在风湿性关节炎中提高，风湿性关节炎是一种已经表明具有有害效果的疾病(Fonesca，J.E.et al.，Autoimmunity Reviews，8：538-42，2009)。因为IL-6传导信号(至少部分通过JAK1)，通过JAK1抑制直接或间接拮抗IL-6预期会提供临床益处(Guschin，D.，N.，et al Embo J 14：1421，1995；Smolen，J.S.，et al.Lancet371：987，2008)。而且，在一些癌症中，JAK1突变从而导致不期望构成的肿瘤细胞生长和存活(Mullighan CG，Proc Natl Acad Sci U S A.106：9414-8，2009；Flex E.，et al.J Exp Med.205：751-8，2008)。在其他自身免疫性疾病和癌症中，激活JAK1的炎性细胞因子的提高的***水平还可有助于和/或相关症状。因此，患有这些疾病的患者可受益于JAK1抑制。JAK1的选择性抑制剂可是有效的，同时避免抑制其他JAK激酶的不需要和潜在不期望的效果。
相对于其他JAK激酶，JAK1的选择性抑制剂对于较少选择性的抑制剂具有多种治疗益处。就针对JAK2的选择性而言，多种重要的细胞因子和生长因子通过JAK2传导信号，包括例如***(Epo)和促血小板生成素(Tpo)(Parganas E，et al.Cell.93：385-95，1998)。Epo是用于血红细胞产生的关键生长因子；因此缺乏Epo-依赖性信号传导可导致血红细胞水量的减少和贫血症(Kaushansky K，NEJM 354：2034-45，2006)。JAK2-依赖性生长因子的另一种例子Tpo在控制巨核细胞(血小板从该细胞产生)的增殖和成熟中发挥重要作用(Kaushansky K，NEJM 354：2034-45，2006)。这样，减少的Tpo信号传导将减少巨核细胞数量(巨核细胞减少症)，并且降低循环血小板计数(血小板减少症)。这可导致不期望和/或不可控制的出血。其他JAK例如JAK3和Tyk2的抑制降低还可以是期望的，因为缺乏这些激酶的功能版本的人已经显示遭受多种疾病，例如严重联合免疫缺陷或高免疫球蛋白E综合征(Minegishi，Y，et al.Immunity 25：745-55，2006；Macchi P，et al.Nature.377：65-8，1995)。因此，就减少的副作用(包括免疫抑制、贫血症和血小板减少症)而言，对于其他JAK具有降低的亲和性的JAK1抑制剂对于较低选择性的抑制剂具有显著益处。
本发明的另外方面涉及通过向需要这种治疗的个体施用治疗有效量或剂量的本发明化合物、其盐、或其N-氧化物或任何上述的药物组合物来在个体(例如患者)中治疗JAK-相关疾病或疾患的方法。JAK-相关疾病可以包括直接或间接关联JAK的表达或活性(包括过度表达和/或异常活性水平)的任何疾病、疾患或病症。JAK-相关疾病还可以包括可以通过调节JAK活性来预防、改善或治愈的任何疾病、疾患或病症。在一些实施方案中，JAK-相关疾病是JAK1-相关疾病。
JAK-相关疾病的例子包括涉及免疫***的疾病，包括例如器官移植排斥(例如同种异体移植排斥和移植物抗宿主病)。
JAK-相关疾病的另外例子包括自身免疫疾病，例如多发性硬化，风湿性关节炎，青年类风湿性关节炎，银屑病关节炎，I型糖尿病，狼疮，银屑病，炎症性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，重症肌无力，免疫球蛋白肾病，自身免疫性甲状腺类疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)等。在一些实施方案中，自身免疫疾病是自身免疫性大疱性皮肤病，例如寻常天疱疮(PV)或大疱性类天疱疮(BP)。
JAK-相关疾病的另外例子包括过敏病症，例如哮喘，食物过敏，湿疹性皮炎，接触性皮炎，特应性皮炎和鼻炎。JAK-相关疾病的另外例子包括病毒疾病，例如EB病毒(EBV)，肝炎B，肝炎C，HIV，HTLV 1，水痘带状疱疹病毒(VZV)和人***瘤病毒(HPV)。
JAK-相关疾病的另外例子包括软骨转换相关疾病，例如痛风性关节炎，败血或传染性关节炎，反应性关节炎，反射交感性营养不良，痛性营养不良，痛性非化脓性肋软骨肿胀，肋骨关节炎，地方性变形性骨关节炎，Mseleni病，Handigodu病，源自纤维性肌痛的退化，***性红斑狼疮，硬皮病或强直性脊柱炎。
JAK-相关疾病的另外例子包括先天性软骨畸形，包括遗传软骨溶解，软骨发育不全和伪软骨发育不全(例如小耳症，enotia和干骺端软骨发育不良)。
JAK-相关疾病或病症的另外例子包括皮肤病，例如银屑病(例如银屑病病)，特应性皮炎，皮疹，皮肤刺激，皮肤敏化(例如接触性皮炎或过敏性接触性皮炎)。例如某些物质包括一些药品在局部施用时可引起皮肤敏化。在一些实施方案中，共同施用或依次施用至少一种本发明JAK抑制剂并联合引起不需要的敏化的药剂可以有助于治疗不需要的敏化或皮炎。在一些实施方案中，皮肤病通过局部施用至少一种本发明JAK抑制剂来治疗。
在进一步实施方案中，JAK-相关疾病是癌症，包括下列所表征的那些：实体瘤(例如***癌，肾癌，肝癌，胰腺癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，头颈癌，甲状腺癌，恶性胶质瘤，卡波西氏肉瘤，Castleman病，子宫平滑肌肉瘤，黑素瘤等)，血癌(例如淋巴瘤，白血病例如急性淋巴细胞白血病，急性骨髓白血病(AML)或多发性骨髓瘤)和皮肤癌例如皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)和皮肤B-细胞淋巴瘤。CTCL的例子包括Sezary综合征和蕈样肉芽肿病。
在一些实施方案中，本文所述JAK抑制剂以及其他JAK抑制剂(例如U.S.Ser.No.11/637,545中所报道的那些)可以用于治疗炎症相关癌症。在一些实施方案中，癌症相关于炎症性肠病。在一些实施方案中，炎症性肠病是溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，炎症性肠病是克罗恩氏病。在一些实施方案中，炎症相关癌症是结肠炎-相关癌症。在一些实施方案中，炎症相关癌症是结肠癌或结肠直肠癌。在一些实施方案中，癌症是胃癌，胃肠类癌瘤，胃肠间质瘤(GIST)，腺癌，小肠癌或直肠癌。
JAK-相关疾病还可包括变异JAK2的表达所表征的那些，例如在伪-激酶结构域(例如JAK2V617F)中具有至少一种突变的那些。
JAK-相关疾病还可包括骨髓增生性疾病(MPD)，例如真性红细胞增多症(PV)，特发性血小板增多症(ET)，骨髓纤维化伴骨髓化生(MMM)，原发性骨髓纤维化(PMF)，慢性粒细胞白血病(CML)，慢性粒单核细胞白血病(CMML)，高嗜酸性细胞增多综合症(HES)，***性肥大细胞病(SMCD)等。在一些实施方案中，骨髓增生性疾病是原发性骨髓纤维化(PMF)或后真性红细胞增多症/特发性血小板增多症骨髓纤维化(后-PV/ET MF)。
本发明还提供通过施用含有本发明化合物的局部制剂来治疗银屑病或其他皮肤病的方法。
本发明还提供通过施用本发明化合物来治疗其他药品的皮肤副作用的方法。例如，多种药剂导致不需要的过敏反应，其可表示为痤疮样皮疹或相关皮炎。具有这些不期望的副作用的药剂的例子包括抗癌药物，例如吉非替尼，西妥昔单抗，厄洛替尼等。本发明化合物可联合(例如同时或依次)具有不期望的皮肤副作用的药剂全身或局部(例如定位于皮炎周围)施用。在一些实施方案中，本发明化合物可联合一种或多种药品来局部施用，其中当在不存在本发明化合物局部施用时其他药品会引起接触性皮炎，过敏性接触敏化或类似皮肤病。相应地，本发明组合物包括局部制剂，含有本发明化合物和可以引起皮炎，皮肤病或相关副作用的另外药剂。
进一步JAK-相关疾病包括发炎和炎症。炎症例子包括眼睛炎症(例如虹膜炎，葡萄膜炎，巩膜炎，结膜炎或相关疾病)，呼吸道炎症(例如上呼吸道包括鼻子和鼻窦例如鼻炎和鼻窦炎，或下呼吸道包括支气管炎，慢性阻塞性肺病等)，炎性肌病例如心肌炎和其他炎症。
本文所述JAK抑制剂可进一步用于治疗缺血再灌注损伤、或者和炎症缺血事件相关的疾病或病症例如中风或心跳停止。本文所述的JAK抑制剂能够进一步用作治疗内毒素-驱动的病状(例如，旁路手术后的并发症或导致慢性心脏衰竭的慢性内毒素状态)。本文所述JAK抑制剂可进一步用于治疗厌食症，恶病质或疲劳例如源自或相关于癌症的那些。本文所述JAK抑制剂可进一步用于治疗再狭窄，硬皮病或纤维变性。本文所述JAK抑制剂可进一步用于治疗和低氧症或星形胶质细胞聚集有关的病症，例如糖尿病视网膜病，癌症或神经变性。例如参见Dudley，A.C.et al.Biochem.J.2005，390(Pt 2)：427-36和Sriram，K.et al.J.Biol.Chem.2004，279(19)：19936-47.Epub 2004 Mar 2。本文所述JAK抑制剂可用于治疗Alzheimer氏病。
本文所述JAK抑制剂可进一步用于治疗其他炎症例如全身炎症应答综合征(SIRS)和败血症休克。
本文所述JAK抑制剂可进一步用于治疗痛风和增加的***尺寸，例如由于良性***肥大或良性***增生。
在一些实施方案中，本文所述JAK抑制剂可进一步用于治疗干眼症。如本文使用的，“干眼症”旨在包括Dry Eye Workshop(DEWS)的近期官方报告中概述的疾病状态，其将干眼症定义为“导致不安，视觉障碍和潜在损害视角面的泪液膜不稳定的综合征的眼泪和视角面的多因子疾病。其包括泪液膜的增加的渗透性和视角面的炎症。”Lemp，“The Definition andClassification of Dry Eye Disease：Report of the Definition and ClassificationSubcommittee of the International Dry Eye Workshop”，The Ocular Surface，5(2)，75-92April 2007。在一些实施方案中，干眼症选自水液性泪腺分泌不足性干眼(ADDE)或蒸发干眼症或其合适的组合。
在进一步方面，本发明提供在需要其的患者中治疗下列疾病的方法：结膜炎，葡萄膜炎(包括慢性葡萄膜炎)，青光眼，视网膜炎，睫状体炎，巩膜炎，表层巩膜炎或虹膜炎；治疗和角膜移植相关的炎症或疼痛，LASIK(激光辅助的原位屈光性角膜移植术)，准分子激光屈光性角膜切削术或LASEK(激光辅助的表皮下屈光性角膜移植术)；和抑制角膜移植相关的视觉敏锐度的损失，LASIK，准分子激光屈光性角膜切削术或LASEK；或抑制抑制排斥，包括向患者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
另外，本发明化合物以及其他JAK抑制剂(例如U.S.Ser.No.11/637,545中报道的那些)可用于治疗和病毒感染有关的呼吸障碍或不足，例如流感和SARS。
在一些实施方案中，本发明提供在任一实施方案中所述的式I化合物、其药学上可接受的盐或其或N-氧化物在治疗本文所述的疾病或疾患中的任一种的方法中的用途。在一些实施方案中，本发明提供在任一实施方案中所述的式I化合物在制备用于治疗本文所述的疾病或疾患中的任一种的方法的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供本文所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物在调节JAK1的方法中的用途。在一些实施方案中，本发明还提供本文所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物在制备用于调节JAK1的方法的药物中的用途。
联合疗法
一种或多种另外药剂例如化疗剂、抗炎剂、类固醇、免疫抑制剂以及Bcr-Abl、Flt-3、RAF和FAK激酶抑制剂(例如WO 2006/056399中描述的那些或其他药剂)可以与本文所述化合物联合使用以用于治疗JAK相关疾病、疾患或病症。一种或多种另外药剂可以同时或顺序施用至患者。
示例性化疗剂包括蛋白体抑制剂(例如硼替佐米)、沙利度胺、来那度胺和DNA-损伤剂例如苯丙氨酸氮芥、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、表鬼臼毒素、卡氮芥等。
示例性类固醇包括皮质类固醇，例如***或强的松。
示例性Bcr-Abl抑制剂包括美国专利No.5,521,184、WO 04/005281和U.S.Ser.No.60/578,491中公开的属和种的化合物及其药学上可接受的盐。
示例性适合Flt-3抑制剂包括WO 03/037347、WO 03/099771和WO04/046120中公开的化合物及其药学上可接受的盐。
示例性适合RAF抑制剂包括WO 00/09495和WO 05/028444中公开的化合物及其药学上可接受的盐。
示例性适合FAK抑制剂包括WO 04/080980、WO 04/056786、WO03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595和WO 01/014402中公开的化合物及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物可以和一种或多种其他激酶抑制剂包括伊马替尼联合使用，特别是用于治疗对于伊马替尼或其他激酶抑制剂具有耐性的患者。
在一些实施方案中，本发明的一种或多种JAK抑制剂可联用化疗剂来治疗癌症，例如多发性骨髓瘤，并且可改善相对于单独化疗剂的反应的治疗反应，而没有加重其毒性作用。用于治疗多发性骨髓瘤的另外药剂的例子例如可以包括但不限于苯丙氨酸氮芥，苯丙氨酸氮芥和强的松[MP]，阿霉素，***，以及Velcade(硼替佐米)。用于治疗多发性骨髓瘤的进一步另外药剂包括Bcr-Abl，Flt-3，RAF和FAK激酶抑制剂。添加或协同效果是联合本发明JAK抑制剂和另外药剂的期望结果。而且，多发性骨髓瘤细胞对药剂例如***的耐性可以在使用本发明JAK抑制剂治疗时逆转。药剂可以以单或连续剂型的方式来联合本发明的化合物，或者药剂可以作为单独剂型同时或依次施用。
在一些实施方案中，皮质类固醇例如***联合至少一种JAK抑制剂施用至患者，其中***相对于连续而间歇地施用。
在一些进一步实施方案中，本发明的一种或多种JAK抑制剂联合其他治疗剂可以在骨髓移植或干细胞移植之前、过程中和/或之后施用至患者。
在一些实施方案中，另外治疗剂是醋酸氟轻松(Retisert)或利美索龙(AL-2178，Vexol，Alcon)。
在一些实施方案中，另外治疗剂是环孢霉素(Restasis
Figure BPA00001498550100542
)。
在一些实施方案中，另外治疗剂是皮质类固醇。在一些实施方案中，皮质类固醇是去炎松，***，氟轻松，可的松，强的松龙或fiumetholone。
在一些实施方案中，另外治疗剂选自DehydrexTM(Holles Labs)，Civamide(Opko)，玻璃酸钠(Vismed，Lantibio/TRB Chemedia)，环孢霉素(ST-603，Sirion Therapeutics)，ARG101(T)(testosterone，Argentis)，AGR1012(P)(Argentis)，依卡倍特钠(Senju-Ista)，合欢香叶酯(Santen)，15-(s)-羟基二十碳四烯酸(15(S)-HETE)，cevilemine，强力霉素(ALTY-0501，Alacrity)，二甲胺四环素，iDestrinTM(NP50301，Nascent Pharmaceuticals)，环孢霉素A(Nova22007，Novagali)，土霉素(Duramycin，MOLI1901，Lantibio)，CF101(2S，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-5-[6-[(3-碘代苯基)甲基氨基]嘌呤-9-基]-N-甲基-氧杂环戊烷-2-氨基甲酰基，Can-Fite Biopharma)，voclosporin(LX212或LX214，Lux Biosciences)，ARG103(Agentis)，RX-10045(合成resolvin类似物，Resolvyx)，DYN15(Dyanmis Therapeutics)，来格列酮(DE011，DaiichiSanko)，TB4(RegeneRx)，OPH-01(Ophtalmis  Monaco)，PCS101(PericorScience)，REV1-31(Evolutec)，Lacritin(Senju)，瑞巴派特(Otsuka-Novartis)，OT-551(Othera)，PAI-2(University of Pennsylvania and Temple University)，毛果芸香碱，他克莫司，吡美莫司(AMS981，Novartis)，氯替泼诺，利妥昔，地夸索林四钠(INS365，Inspire)，KLS-0611(Kissei Pharmaceuticals)，去氢表雄酮，阿那白滞素，依法利珠单抗，霉酚酸钠，依那西普(Embrel
Figure BPA00001498550100551
)，羟基氯喹，NGX267(TorreyPines Therapeutics)或萨立多胺。
在一些实施方案中，另外治疗剂是抗生血管剂，胆碱能激动剂，TRP-1受体调节剂，钙通道阻断剂，粘蛋白促分泌素，MUC1刺激物，钙调磷酸酶抑制剂，皮质类固醇，P2Y2受体激动剂，蕈毒碱受体激动剂，另外JAK抑制剂，Bcr-Abl激酶抑制剂，Flt-3激酶抑制剂，RAF激酶抑制剂和FAK激酶抑制剂例如WO 2006/056399中所述的那些。在一些实施方案中，另外治疗剂是四环素衍生物(例如二甲胺四环素或强力霉素)。
在一些实施方案中，另外治疗剂是缓和滴眼液(也称为“人工泪液”)，包括但不限于含有聚乙烯醇，羟基丙基甲基纤维素，甘油，聚乙二醇(例如PEG400)或羧基甲基纤维素的组合物。人工泪液可有助于通过弥补泪液膜的降低的润湿性和润滑能力来治疗干眼病。在一些实施方案中，另外治疗剂是溶粘蛋白剂，例如N-乙酰基-半胱氨酸，其可以和粘蛋白类相互作用，因此来降低泪液膜的粘度。
在一些实施方案中，另外治疗剂包括抗菌素、抗病毒剂、抗真菌剂、麻醉剂、消炎剂包括类固醇和非类固醇消炎剂、以及抗过敏剂。合适的药物的例子包括氨基糖苷类，例如氨丁卡霉素，庆大霉素，托普霉素，链霉素，奈替米星，和卡那霉素；氟喹诺酮类，例如环丙沙星，诺氟沙星，氧氟沙星，曲伐沙星，洛美沙星，左氧氟沙星和依诺沙星；萘啶；磺酰胺；多粘菌素；氯霉素；新霉素；paramomycin；粘菌素M；杆菌肽；万古霉素；四环素类；利福平及其衍生物(“利福平类”)；环丝氨酸；β-内酰胺类；头孢菌素类；两性霉素类；氟康唑；氟胞嘧啶；游霉素；霉康唑；甲酮康唑；皮质类固醇；双氯芬酸；氟联苯丙酸；ketorolac；舒洛芬；色甘酸；洛多酰胺；左卡巴司汀；萘唑啉；安塔唑啉；苯吡胺；或大环内酯类抗生素。
药物制剂和剂型
当用作药物时，可按药物组合物的形式给予本发明化合物。可按照药剂领域中熟知的方法制备这些组合物，且可通过多种途径给予它们，这些途径取决于需要局部还是全身治疗和欲治疗的区域。可通过局部(包括透皮、表皮、眼和包括鼻内、***和直肠递药在内的粘膜给药)、肺(例如通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内或鼻内)、口腔或肠胃外给药。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或心室内给药。肠胃外给药可以是单次大剂型，或可通过例如连续输注泵给药。局部给药的药物组合物和制剂可包括透皮贴剂、油膏、洗剂、霜剂、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉末。可必须使用或需要常规药用载体、水、粉末或油基质、增稠剂等。包衣安仝套、手套等也可是有用的。在一些实施方案中，组合物用于口服递送。在进一步的实施方案中，组合物用于局部施用。
本发明还包括药物组合物，该组合物含有用作活性成分的上述本发明的一种或多种化合物和与其混合的一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂)。在本发明的组合物的制备中，通常使活性成分与赋型剂混合，通过赋型剂稀释，或装入例如胶囊、小药囊、纸或其他容器形式的此类载体中。当赋型剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，其作用是作为活性成分的媒介物、载体或介质。因此，所述组合物可以为片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆、气雾剂(固体或在液体介质中)、含例如高达10％重量活性化合物的油膏、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射液和无菌包装粉末。
在制备制剂中，可在与其他成分混合前，将活性化合物粉碎，以提供合适粒径。如果活性化合物基本上不溶，可将它粉碎为粒径小于200目。如果活性化合物基本上溶于水，可通过粉碎调节粒径例如约40目，以提供在制剂中基本上均匀分布。
本发明的化合物可使用已知的粉碎方法(例如湿法粉碎)来粉碎，以获得适用于片剂和其他剂型的粒径。本发明的化合物的细粉(纳米颗粒)制剂可以通过本领域已知的方法来制备，例如参见国际申请No.WO2002/000196。
合适的赋型剂的某些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、***胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可包含：润滑剂例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化和悬浮剂；防腐剂例如苯甲酸甲酯和尼伯金丙酯；甜味剂；和矫味剂。可用本领域中已知方法，配制给予患者后可提供快速、缓慢和延迟释放活性成分的本发明组合物。
可按单位剂型配制组合物，每一剂量含约5至约1000mg(1g)、更通常约100至约500mg的活性成分。术语“单位剂型”是指作为适用于人患者和其他哺乳动物的单元剂量的物理上分离的单位，每一单位含有经计算可产生所需疗效的预定量的活性物质和与其混合的合适的药用赋型剂。
活性化合物可在很大剂量范围中有效，通常按药物有效量给药。但应理解，实际给予化合物的量通常由医师根据相关情况决定，包括所治疗的病症、选择的给药途径、给予的实际化合物、个体患者的年龄、重量和反应、患者症状的严重性等。
对于制备固体组合物例如片剂，使主要的活性成分与药用赋型剂混合，形成含有本发明化合物的均匀混合物的预制剂固体组合物。当这些预制剂组合物被称为均匀时，活性成分通常均匀地分散在整个组合物中，便于可容易地将该组合物细分为同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂细分为含例如约0.1至约1000mg的本发明活性成分的上述类型的单位剂型。
可将本发明的片剂或丸剂包衣或配混，以便得到提供长效作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可含有内层剂量和外层剂量组分，后者以被膜的形式附在前者的表面。这两种组分可被肠溶层隔离，肠溶层用于阻止胃中崩解和让内层组分完整无缺地通过并进入十二指肠，或延迟内层组分释放。多种物质可用作此类肠溶层或包衣剂，此类物质包括多种高分子酸和高分子酸与此类物质例如虫胶、十六醇和醋酸纤维素的混合物。
其中可掺入本发明化合物和组合物用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆、水或油混悬液和用食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳液；酏剂和类似的药用媒介物。
吸入或吹入用组合物包括在药学上可接受的水和有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬液、及粉末。该液体或固体组合物可含有上述合适的药学上可接受的赋型剂。在某些实施方案中，通过可产生全身或局部作用的口服或鼻呼吸途径给予所述组合物。可通过使用惰性气体将组合物雾化。可直接从喷雾装置或可与面罩帐(tent)连接的喷雾装置或间歇式正压呼吸机吸入雾化液。可口服或由按适当方式递送制剂的装置通过鼻腔给予溶液、混悬液或粉末组合物。
给予患者的化合物或组合物的量可不同，它取决于给药的对象、给药的目的例如预防或治疗、患者的状态、给药的方式等。在治疗应用中，可给予已患有疾病的患者足以治愈或至少部分抑制该疾病的症状及其并发症的量的组合物。有效剂量要取决于所治疗的疾病状况；和主治医师根据例如该疾病的严重性、患者的年龄、重量和一般状态等因素所作的判断。
给予患者的组合物可以是上述药物组合物形式。可通过常规消毒技术将这些组合物灭菌或无菌过滤。可将水溶液包装在用于原样使用的包装容器中，或将它冻干，临用前使该冻干制剂与无菌水载体结合。所述化合物制剂的pH通常为3-11，更优选5-9，最优选7-8。应理解，使用某些前述赋型剂、载体或稳定剂可导致形成药用盐。
本发明化合物的治疗剂量可根据例如进行治疗的具体用法、给予化合物的方式、患者的健康和病症、签处方医师判断而定。本发明化合物在药物组合物的比例或浓度可依多种因素而异，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如，可通过含约0.1至约10％w/v的化合物的用于肠胃外给药的生理缓冲水溶液给予本发明化合物。某些典型的剂量范围为约1μg/kg至约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg至约100mg/kg体重/日。该剂量很可能取决于此类变量，如具体患者的疾病或病症的种类和进展的程度、总体健康状况、所选择的化合物的相对生物效力、赋型剂的组成及其给药途径。可由通过体外或动物模型试验***得到的剂量-反应曲线推断有效剂量。
本发明组合物还可包含一种或多种其他药剂，例如上面举例列出的化疗剂、类固醇、消炎化合物或免疫抑制剂。
在一些实施方案中，化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物作为眼用组合物施用。因此，在一些实施方案中，所述方法包括施用化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物、和眼科上可接受的载体。在一些实施方案中，眼用组合物是液体组合物、半固体组合物、***物、薄膜、微粒或纳米颗粒。
在一些实施方案中，眼用组合物是液体组合物。在一些实施方案中，眼用组合物是半固体组合物。在一些实施方案中，眼用组合物是局部组合物。局部组合物包括但不限于液体和半固体组合物。在一些实施方案中，眼用组合物是局部组合物。在一些实施方案中，局部组合物包括水溶液、水性混悬液、油膏或凝胶。在一些实施方案中，眼用组合物局部施加至眼睛前部、上眼睑下面、下眼睑上面、和在死路(cul-de-sac)中。在一些实施方案中，眼用组合物是灭菌的。灭菌可以通过已知技术来实现，例如溶液的无菌过滤或者溶液在待用安瓶加热。本发明的眼用组合物可进一步包含适于制备眼用制剂的药学赋形剂。这些赋形剂的例子是防腐剂、缓冲剂、螯合剂、抗氧化剂、和调节渗透压的盐。
如本文使用，术语“眼科上可接受的载体”是指这样的任何材料，该材料可以含有和释放化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，并且和眼睛相容。在一些实施方案中，眼科上可接受的载体是水、或水溶液或混悬液，但也包括油类，例如用于制备油膏和聚合物基质(例如用于眼***物)的那些。在一些实施方案中，组合物可以是包含化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物的水性混悬液。液体眼用组合物(包括油膏和混悬液)可以具有适于选择的施用途径的粘度。在一些实施方案中，眼用组合物的粘度为约1,000至约30,000厘泊。
在一些实施方案中，眼用组合物可进一步包含下列中的一种或多种：表面活性剂、助剂、缓冲剂、抗氧化剂、张度调节剂、防腐剂(例如EDTA，BAK(苯扎氯铵)，氯化钠，过硼酸钠，聚季铵盐-1)，增稠剂或粘度调节剂(例如，羧基甲基纤维素，羟基甲基纤维素，聚乙烯醇，聚乙二醇，乙二醇400，丙二醇羟基甲基纤维素，羟丙基-瓜尔胶，透明质酸和羟基丙基纤维素)等。制剂中的添加剂可包括但不限于氯化钠，碳酸氢钠，山梨酸，对羟苯甲酸甲酯，对羟苯甲酸丙酯，洗必泰，蓖麻油和过硼酸钠。
水性眼用组合物(溶液或混悬液)通常不含生理或眼科上有害的组分。在一些实施方案中，纯净水或去离子水用于组合物。pH可以通过加入任何生理和眼科上可接受的pH调节用酸、碱或缓冲剂来调节至约5.0至8.5的范围内。酸的眼科上可接受的例子包括乙酸，硼酸，柠檬酸，乳酸，磷酸，盐酸等，碱的例子包括氢氧化钠，磷酸钠，硼酸钠，柠檬酸钠，乙酸钠，乳酸钠，缓血酸胺，三羟基甲基氨基-甲烷等。盐和缓冲剂包括柠檬酸盐/右旋糖，碳酸氢钠，氯化铵以及上述酸和碱的混合物。
在一些实施方案中，方法包括形成或供应治疗剂储库和眼睛外部表面的接触。储库是指治疗剂源，其不容易通过眼泪或其他眼睛清除机理而除去。这允许通过单次施加而在眼睛的外部表面上的流体中存在治疗剂的持续、持久的高浓度。不希望受到任何理论的束缚，据信吸收和渗透可取决于溶解的药物浓度和外部组织与含有药物的流体的接触时间。在药物通过眼流体的清除和/或吸收到眼睛组织中而除去时，从储库提供更多的药物(例如溶解的)到补充的眼流体中。因此，储库的使用可更容易促进更不溶性治疗剂装载到眼组织。在一些实施方案中，储库可保持至多8小时或更多时间。在一些实施方案中，眼用储库形式包括但不限于水性聚合物混悬液、油膏和固体***物。
在一些实施方案中，眼用组合物是油膏或凝胶。在一些实施方案中，眼用组合物是油基递送媒介物。在一些实施方案中，组合物包含其中加入活性成分(通常0.1至2％)的矿脂或羊毛脂基料以及赋形剂。通常基料可包括但不限于矿物油，矿脂及其组合。在一些实施方案中，油膏作为条形物施加至下眼睑。
在一些实施方案中，眼用组合物是眼用***物。在一些实施方案中，眼用***物是生物惰性、软的、生物可蚀性、粘弹性、在暴露于治疗剂后对于灭菌稳定的、耐受来自空中微生物的感染，生物可蚀性，生物相容性，和/或粘弹性。在一些实施方案中，***物包含眼科上可接受的基质，例如聚合物基质。基质典型地是聚合物，并且治疗剂通常分散于其中或者粘合聚合物基质。在一些实施方案中，治疗剂可以通过共价键的解离或水解而从基质缓慢释放。在一些实施方案中，聚合物是生物可蚀性(可溶性)的，并且其溶解速度可以控制其中分散的治疗剂的释放速度。在另外形式中，聚合物基质是生物可降解聚合物，其例如通过水解而断裂，从而释放和其结合或分散于其中的治疗剂。在进一步实施方案中，基质和治疗剂可以被另外聚合物涂层所围绕，以进一步控制释放。在一些实施方案中，***物包含生物可降解聚合物例如聚己酸内酯(PCL)，乙烯/乙酸乙烯基酯共聚物(EVA)，聚烷基氰基丙烯酸酯，聚氨酯，尼龙或聚(dl-丙交酯-co-乙交酯)(PLGA)或这些中任一的共聚物。在一些实施方案中，治疗剂分散到基质材料中，或在聚合之前分散在用于制备基质材料的单体组合物中。在一些实施方案中，治疗剂的量为约0.1至约50％或约2至约20％。在进一步实施方案中，生物可降解或生物可蚀性聚合物基质被使用使得消耗的***物不用被除去。在生物可降解或生物可蚀性聚合物降解或溶解时，治疗剂释放。
在进一步实施方案中，眼用***物包含聚合物，包括但不限于Wagh，etal.，“Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems”，Asian J.Pharm.，pages 12-17(Jan.2008)中所述的那些，其在此通过引用整体并入。在一些实施方案中，***物包含聚合物，选自聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯聚合物或共聚物(例如，来自Rohm或Degussa的聚合物Eudragit
Figure BPA00001498550100611
家族)，羟基甲基纤维素，聚丙烯酸，聚(酰氨基胺)树状聚合物，聚(二甲基硅氧烷)，聚环氧乙烷，聚(丙交酯-co-乙交酯)，聚(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯)，聚(乙烯醇)或聚(富马酸丙二醇酯)。在一些实施方案中，***物包含Gelfoam
Figure BPA00001498550100612
R。在一些实施方案中，***物是450kDa-半胱氨酸的聚丙烯酸缀合物。
在一些实施方案中，眼用组合物是眼用膜。适用于这些膜的聚合物包括但不限于Wagh，et al.，“Polymers used in ocular dosage form and drugdelivery systems”，Asian J.Pharm.，pages 12-17(Jan.2008)中所述的那些，在一些实施方案中，薄膜是软-隐形眼镜，例如由N，N-二乙基丙烯酰胺和与乙二醇二甲基丙烯酸酯交联的甲基丙烯酸的共聚物制备的那种。
在一些实施方案中，眼用组合物包含微球或纳米颗粒。在一些实施方案中，微球包含明胶。在一些实施方案中，微球玻璃质内或视网膜下注射至眼睛的后段，脉络膜空间中，巩膜中。在一些实施方案中，微球或纳米颗粒包含聚合物，包括但不限于Wagh，et al.，“Polymers used in ocular dosageform and drug delivery systems”，Asian J.Pharm.，pages 12-17(Jan.2008)中所述的那些，其在此通过引用整体并入中。在一些实施方案中，聚合物是壳聚糖，聚羧酸例如聚丙烯酸，白蛋白颗粒，透明质酸酯，聚衣康酸，聚(丁基)氰基丙烯酸酯，聚己酸内酯，聚(异丁基)己内酯，聚(乳酸-co-羟基乙酸)或聚(乳酸)。在一些实施方案中，微球或纳米颗粒包含固体脂质颗粒。
在一些实施方案中，眼用组合物包含离子交换树脂。在一些实施方案中，离子交换树脂是无机沸石或合成有机树脂。在一些实施方案中，离子交换树脂包括但不限于Wagh，et al.，“Polymers used in ocular dosage formand drug delivery systems”，Asian J.Pharm.，12-17页(Jan.2008)中所述的那些，其在此通过引用整体并入中。在一些实施方案中，离子交换树脂是部分中和的聚丙烯酸。
在一些实施方案中，眼用组合物是水性聚合物混悬液。在一些实施方案中，治疗剂或聚合物混悬剂混悬在水性介质中。在一些实施方案中，水性聚合物混悬可以配制为使得它们在眼睛中和它们施用至眼睛之前保留相同或基本上相同的粘度。在一些实施方案中，它们可配制为使得在和眼泪流体接触时具有增加的凝胶化。
本发明还提供用于局部皮肤施用的药物制剂，包含治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物制剂包含：
水包油乳剂；和
治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，乳剂包含水、油组分和乳化剂组分。
如本文使用的，在一个方面，术语“乳化剂组分”是指保持元素或颗粒在流体介质中为混悬状态的物质或物质混合物。在一些实施方案中，在联合水时，乳化剂组分允许油相以形成乳剂。在一些实施方案中，乳化剂组分是指一种或多种非离子表面活性剂。
在一些实施方案中，油组分的存在量为制剂的约10％至约40重量％。
在一些实施方案中，油组分包括独立地选自凡士林，脂肪醇，矿物油，甘油三酯和硅油的一种或多种物质。
在一些实施方案中，油组分包括独立地选自白凡士林，十六醇，十八醇，轻质矿物油，中链甘油三酯和二甲基硅油的一种或多种物质。
在一些实施方案中，油组分包括闭塞剂组分。
在一些实施方案中，闭塞剂组分存在量为制剂的约2％至约15重量％。
如本文使用的，术语“闭塞剂组分”是指疏水性试剂或疏水性试剂混合物，其在皮肤上形成闭塞膜，该闭塞膜通过抑制水分从角质层从蒸发而减少透皮水分损失(TEWL)。
在一些实施方案中，闭塞剂组分包括选自脂肪酸(例如羊毛脂酸)，脂肪醇(例如羊毛脂醇)，烃油＆蜡(例如凡士林)，多元醇(例如丙二醇)，硅酮(例如二甲基硅油)，固醇(例如胆固醇)，植物或动物脂肪(例如可可油)，植物蜡(例如巴西棕榈蜡)和蜡酯(例如蜂蜡)的一种或多种物质。
在一些实施方案中，闭塞剂组分包括选自羊毛脂酸脂肪醇，羊毛脂醇，凡士林，丙二醇，二甲基硅油，胆固醇，可可油，巴西棕榈蜡和蜂蜡的一种或多种物质。
在一些实施方案中，闭塞剂组分包括凡士林。
在一些实施方案中，闭塞剂组分包括白凡士林。
在一些实施方案中，油组分包括硬化剂组分。
在一些实施方案中，硬化剂组分存在量为制剂的约2％至约8重量％。
如本文使用的，术语“硬化剂组分”是指增加制剂粘度和/或稠度或改善制剂流变学的物质或物质混合物。
在一些实施方案中，硬化剂组分包括独立选自脂肪醇的一种或多种物质。
在一些实施方案中，硬化剂组分包括独立选自C12-20脂肪醇的一种或多种物质。
在一些实施方案中，硬化剂组分包括独立选自C16-18脂肪醇的一种或多种物质。
在一些实施方案中，硬化剂组分包括独立选自十六醇和十八醇的一种或多种物质。
在一些实施方案中，油组分包括软化剂组分。
在一些实施方案中，软化剂组分存在量为制剂的约5％至约15重量％。
如本文使用的，术语“软化剂组分”指软化或缓和皮肤或缓和刺激的内表面的物质。
在一些实施方案中，软化剂组分包括独立选自矿物油和甘油三酯的一种或多种物质。
在一些实施方案中，软化剂组分包括独立选自轻质矿物油和中链甘油三酯的一种或多种物质。
在一些实施方案中，软化剂组分包括独立选自轻质矿物油、中链甘油三酯和二甲基硅油的一种或多种物质。
在一些实施方案中，水的存在量为直接的约35％至约65重量％。
在一些实施方案中，乳化剂组分存在量为制剂的约1％至约9重量％。
在一些实施方案中，乳化剂组分包括独立选自甘油脂肪酸酯和失水山梨糖醇脂肪酸酯的一种或多种物质。
在一些实施方案中，乳化剂组分包括独立选自硬脂酸甘油酯和聚山梨醇酯20的一种或多种物质。
在一些实施方案中，药物制剂还包含稳定剂组分。
在一些实施方案中，稳定剂组分存在量为制剂约0.05％至约5重量％。
如本文使用的，术语“稳定剂组分”指提高药物制剂稳定剂和/或制剂组分相容性的物质或物质混合物。在一些实施方案中，稳定剂组分防止乳液团聚并稳定水包油乳液中的液滴。
在一些实施方案中，稳定剂组分包括独立选自多糖的一种或多种物质。
在一些实施方案中，稳定剂组分包括黄原胶。
在一些实施方案中，药物制剂还包含溶剂组分。
在一些实施方案中，溶剂组分存在量为直接的约10％至约35重量％。
如本文使用的，术语“溶剂组分”是能够溶解制剂中的本发明化合物或其他物质的液体物质或液体物质混合物。在一些实施方案中，溶剂组分是这样的液体物质或液体物质混合物，其中本发明化合物或其药学上可接受的盐具有合理的溶解度。
在一些实施方案中，溶剂组分包括独立地选自亚烷基二醇和聚亚烷基二醇的一种或多种物质。
在一些实施方案中，溶剂组分包括独立地选自丙二醇和聚乙二醇的一种或多种物质。
在一些实施方案中，基于游离碱，本发明的化合物存在量为制剂的约0.5％至约2.0重量％。
在一些实施方案中，基于游离碱，本发明的化合物存在量为制剂的约0.5重量％。
在一些实施方案中，基于游离碱，本发明的化合物存在量为制剂的约1重量％。
在一些实施方案中，基于游离碱，本发明的化合物存在量为制剂的约1.5重量％。
在一些实施方案中，基于游离碱，本发明的化合物存在量选自为制剂的约0.5，0.6，0.7，0.8，09，1.0，1.1，1.2，1.3，1.4，1.5，1.6，1.7，1.8，1.9和2.0重量％。
在一些实施方案中，药物制剂包含：水；油组分；乳化剂组分；溶剂组分；稳定剂组分；和基于游离碱为制剂的约0.5重量％至约2.0重量％的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物制剂包含：
制剂的约35重量％至约65重量％的水；
制剂的约10重量％至约40重量％的油组分；
制剂的约1重量％至约9重量％的乳化剂组分；
制剂的约10重量％至约35重量％的溶剂组分；
制剂的约0.05重量％至约5重量％的稳定剂组分；以及
基于游离碱制剂的约0.5重量％至约2.0重量％的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中：
油组分包括独立地选自凡士林，脂肪醇，矿物油，甘油三酯和二甲基硅油的一种或多种物质；
乳化剂组分包括独立地选自甘油脂肪酸酯和失水山梨糖醇脂肪酸酯的一种或多种物质；
溶剂组分包括独立地选自亚烷基二醇和聚亚烷基二醇的一种或多种物质；以及
稳定剂组分包括独立地选自多糖的一种或多种物质。
在一些实施方案中：
油组分包括独立地选自白凡士林，十六醇，十八醇，轻质矿物油，中链甘油三酯和二甲基硅油的一种或多种物质；
乳化剂组分包括独立地选自硬脂酸甘油酯和聚山梨醇酯20的一种或多种物质；
溶剂组分包括独立地选自丙二醇和聚乙二醇的一种或多种物质；以及
稳定剂组分包括黄原胶。
在一些实施方案中，药物制剂包含：
制剂的约35重量％至约65重量％的水；
制剂的约2重量％至约15重量％的闭塞剂组分；
制剂的约2重量％至约8重量％的硬化剂组分；
制剂的约5重量％至约15重量％的软化剂组分；
制剂的约1重量％至约9重量％的乳化剂组分；
制剂的约0.05重量％至约5重量％的稳定剂组分；
制剂的约10重量％至约35重量％的溶剂组分；以及
基于游离碱制剂的约0.5重量％至约2.0重量％的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中：
闭塞剂组分包括凡士林；
硬化剂组分包括独立地选自一种或多种脂肪醇的一种或多种物质；
软化剂组分包括独立地选自矿物油和甘油三酯的一种或多种物质；
乳化剂组分包括独立地选自甘油脂肪酸酯和失水山梨糖醇脂肪酸酯的一种或多种物质；
稳定剂组分包括独立地选自多糖的一种或多种物质；以及
溶剂组分包括独立地选自亚烷基二醇和聚亚烷基二醇的一种或多种物质。
在一些实施方案中：
闭塞剂组分包括白凡士林；
硬化剂组分包括独立地选自十六醇和十八醇的一种或多种物质；
软化剂组分包括独立地选自轻质矿物油，中链甘油三酯和二甲基硅油的一种或多种物质；
乳化剂组分包括独立地选自硬脂酸甘油酯和聚山梨醇酯20的一种或多种物质；
稳定剂组分包括黄原胶；以及
溶剂组分包括独立地选自丙二醇和聚乙二醇的一种或多种物质。
在一些实施方案中，药物制剂还包含抗微生物剂组分。
在一些实施方案中，抗微生物剂组分存在量为制剂的约0.05％至约3重量％。
如本文使用的，措词“抗微生物剂组分”抑制制剂中微生物生长的物质或物质混合物。
在一些实施方案中，抗微生物剂组分包括独立地选自对羟基苯甲酸烷基酯和苯氧乙醇的一种或多种物质。
在一些实施方案中，抗微生物剂组分包括独立地选自对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯和苯氧乙醇的一种或多种物质。
在一些实施方案中，药物制剂还包含螯合剂组分。
如本文使用的，措词“螯合剂组分”指有能力强结合金属离子的化合物或化合物混合物。
在一些实施方案中，螯合剂组分包括依地酸二钠。
如本文使用的，“制剂重量％”表示制剂中组分的百分比浓度是基于重量/重量。例如，组分A的1％w/w＝[(组分A质量)/(制剂总质量)]x 100。
如本文使用的，“本发明化合物或其药学上可接受的盐”“基于游离碱的制剂重量％”表示％w/w是基于总制剂中本发明的化合物的游离碱的重量来计算的。
在一些实施方案中，组分以精确固定的范围存在(例如，术语“约”不存在)。在一些实施方案中，“约”表示值±10％。
如将要理解的，本文描述的药物制剂的一些组分可以具有多种功能。例如，给定物质可以用作乳化剂组分和稳定剂。在一些此类情况下，给定组分的功能可以被认为是单一的，即使其性质可以允许多种功能性。在一些实施方案中，制剂的每个组分包括不同物质或物质混合物。
本文使用的术语“组分”可以表示一种物质或物质混合物。
本文使用的术语“脂肪酸”指饱和或不饱和的脂肪族酸。在一些实施方案中，脂肪酸是不同脂肪酸的混合物。在一些实施方案中，脂肪酸具有平均约8至约30个碳。在一些实施方案中，脂肪酸具有平均约12至20、14-20或16-18个碳。适合的脂肪酸包括但不限于鲸蜡酸、硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、芥酸、棕榈酸、棕榈油酸、癸酸、辛酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、羟硬脂酸、12-羟硬脂酸、鲸蜡硬脂酸、异硬脂酸、倍半油酸、倍半-9-十八烷酸、倍半异十八烷酸、山嵛酸、异山嵛酸和花生四烯酸或其混合物。
本文使用的术语“脂肪醇”指饱和或不饱和的脂肪族醇。在一些实施方案中，脂肪醇是不同脂肪醇的混合物。在一些实施方案中，脂肪醇具有平均约12至约20、约14至约20或约16至约18个碳。适合的脂肪醇包括但不限于硬脂醇、月桂醇、棕榈醇、鲸蜡醇、辛醇、辛酰醇、油醇、亚麻醇、花生四烯醇、山嵛醇、异山嵛醇、鲨油醇、鲛肝醇和亚油醇或其混合物。
本文使用的术语“聚亚烷基二醇”单独使用或与其他术语组合使用，指含有氧化烯烃单体单元的聚合物，或者不同氧化烯烃单体单元的共聚物，其中烯烃基团具有2至6、2至4、或2至3个碳原子。本文使用的术语“氧化亚烷基”单独或与其他术语组合使用，指式-O-亚烷基-的基团。在一些实施方案中，聚亚烷基二醇是聚乙二醇。
本文使用的术语“失水山梨糖醇脂肪酯”包括衍生自失水山梨糖醇或山梨糖醇和脂肪酸和任选的聚(乙二醇)单元的产物，包括失水山梨糖醇酯和聚乙氧基化失水山梨糖醇酯。在一些实施方案中，失水山梨糖醇脂肪酯是聚乙氧基化失水山梨糖醇酯。
本文使用的术语“失水山梨糖醇酯”指衍生自山梨糖醇和至少一种脂肪酸的酯化的化合物或化合物的混合物。用于衍生失水山梨糖醇酯的脂肪酸包括但不限于本文描述的那些。适合的失水山梨糖醇酯包括但不限于SpanTM系列(可获自Uniqema)，其包括Span 20(失水山梨糖醇单月桂酸酯)、40(失水山梨糖醇单棕榈酸酯)、60(失水山梨糖醇单硬脂酸酯)、65(失水山梨糖醇三硬脂酸酯)、80(失水山梨糖醇单油酸酯)和85(失水山梨糖醇三油酸酯)。其他适合的失水山梨糖醇酯包括R.C.Rowe and P.J.Shesky，Handbook of pharmaceutical excipients，(2006)，5th ed.中所列那些，在此通过引用整体并入。
本文使用的术语“聚乙氧基化失水山梨糖醇酯”指衍生自失水山梨糖醇酯乙氧基化的化合物或其混合物。化合物的聚氧乙烯部分可以在脂肪酯和失水山梨糖醇部分之间。本文使用的术语“失水山梨糖醇酯”指衍生自山梨糖醇和至少一种脂肪酸的酯化的化合物或化合物的混合物。用于衍生聚乙氧基化失水山梨糖醇酯的脂肪酸包括但不限于本文描述的那些。在一些实施方案中，化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有约2至约200个氧乙烯单元。在一些实施方案中，化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有约2至约100个氧乙烯单元。在一些实施方案中，化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有约4至约80个氧乙烯单元。在一些实施方案中，化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有约4至约40个氧乙烯单元。在一些实施方案中，化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有约4至约20个氧乙烯单元。适合的聚氧乙基化失水山梨糖醇酯包括但不限于TweenTM系列(可获自Uniqema)，其包括Tween 20(POE(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯)、21(POE(4)失水山梨糖醇单月桂酸酯)、40(POE(20)失水山梨糖醇单棕榈酸酯)、60(POE(20)失水山梨糖醇单硬脂酸酯)、60K(POE(20)失水山梨糖醇单硬脂酸酯)、61(POE(4)失水山梨糖醇单硬脂酸酯)、65(POE(20)失水山梨糖醇三硬脂酸酯)、80(POE(20)失水山梨糖醇单油酸酯)、80K(POE(20)失水山梨糖醇单油酸酯)、81(POE(5)失水山梨糖醇单油酸酯)和85(POE(20)失水山梨糖醇三油酸酯)。本文使用的缩写“POE”指聚氧乙烯。POE缩写后的数字指化合物中氧乙烯重复单元数目。其他适合的聚氧乙基化失水山梨糖醇酯包括R.C.Rowe and P.J.Shesky，Handbook of pharmaceutical excipients，(2006)，5th ed.中所列的聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，其在此通过引用整体并入。在一些实施方案中，聚氧乙基化失水山梨糖醇酯是聚山梨酯。在一些实施方案中，聚氧乙基化失水山梨糖醇酯是聚山梨酯20。
本文使用的术语“甘油脂肪酸酯”指脂肪酸甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。甘油脂肪酸酯可以任选地用硫酸基团或其药学上可接受的盐取代。适合衍生脂肪酸的甘油酯的脂肪酸包括但不限于本文描述的那些。在一些实施方案中，甘油脂肪酸酯是具有12至18个碳原子的脂肪酸的单甘油酯。在一些实施方案中，甘油脂肪酸酯是硬脂酸甘油酯。
本文使用的术语“甘油三酯”指脂肪酸的三甘油酯。在一些实施方案中，三甘油酯是中链甘油三酯。
本文使用的术语“亚烷基二醇”指式-O-亚烷基-基团，其中烯烃基团具有2至6、2至4、或2至3个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基二醇是丙二醇(1，2-丙二醇)。
本文使用的术语“聚乙二醇”指含有式-O-CH2-CH2-的乙二醇单体的聚合物。适合的聚乙二醇可以在聚合物分子每个末端具有自由羟基，或者可以具有一个或多个被低级烷基例如甲基醚化的羟基。具有可酯化羧基的聚乙二醇衍生物也是适合的。用于本发明的聚乙二醇可以是具有任何链长或分子量的聚合物，并且可以包括分支。在一些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量是约200至约9000。在一些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量是约200至约5000。在一些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量是约200至约900。在一些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量是约400。合适的聚乙二醇包括但不限于聚乙二醇-200，聚乙二醇-300，聚乙二醇-400，聚乙二醇-600和聚乙二醇-900。名称中短划线后面的数字指聚合物的平均分子量。
水包油霜剂制剂可以使用顶空式混合器和高与低剪切混合浆来进行合成。例如，在一些实施方案中，制剂可以通过下列工序来进行合成：
1.抗微生物剂相可以通过使至少一部分抗微生物剂组分和一部分溶剂组分混合来制备。
2.然后，稳定剂相通过使稳定剂组分混合一部分溶剂组分来制备。
3.然后油相通过混合软化剂组分、乳化剂组分、闭塞剂组分和硬化剂组分来制备。将油相加热至70-80℃以熔融并形成均匀混合物。
4.然后水相通过混合纯净水、剩余溶剂组分和螯合剂组分来制备。将该相加热至70-80℃。
5.将步骤4的水相、步骤1的抗微生物剂相、和本发明的化合物或其药学上可接受的盐联合以形成混合物。
6.然后将步骤2的稳定剂相加入步骤5的混合物中。
7.然后将步骤3的油相和步骤6的混合物在高剪切混合下联合，以形成乳剂。
8.最后，另外抗微生物剂组分可以加入步骤7的乳剂中。继续混合，然后将产物在低剪切混合下冷却。
合成
本发明的化合物，包括其盐和N-氧化物，可以施用已知的有机合成技术来制备，并且可以根据多种可行合成路线中的任一种来合成。
可在适宜的溶剂中进行制备本发明化合物的反应，有机合成领域技术人员可容易地选择此类溶剂。在反应进行的温度下，例如可在溶剂凝固点温度至溶剂沸点温度的范围中，适宜的溶剂可基本上与原料(反应物)、中间体或产物不发生反应。给定的反应可在一种溶剂或一种以上的溶剂的混合物中进行。根据具体的反应步骤，本领域技术人员可以选择具体反应步骤的合适溶剂。
本发明化合物的制备可以包括各种化学基团的保护和脱保护。对于保护和脱保护的需要以及合适保护基团的选择可以由本领域技术人员容易地确定。保护基团化学可以在例如Wuts and Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis，4th ed.，John Wiley & Sons：New Jersey，(2007)中找到，其在此通过引用整体并入。
反应可以根据本领域中任何合适的方法来监控，例如，产物形成可以通过光谱学方式来监控，例如核磁共振光谱学(例如1H或13C)，红外光谱学，分光光度法(例如UV-可见光)，质谱法或通过色谱法，例如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC)。
式I化合物(其中X是氰基)可以通过类似于路线I中所述的路线来制备。因此，式(a)保护的吡唑-4-基-吡咯并[2，3-d]嘧啶或吡咯-3-基-吡咯并[2，3-d]嘧啶和式(b)的保护的烯烃在偶联剂存在下进行Michael加成的反应。保护基团P1和R可以是任何合适的保护基团，包括但不限于Wuts andGreene，Protective Groups in Organic Synthesis，4th ed.，John Wiley & Sons：New Jersey，pages 696-887(特别第872-887页)(2007)中描述的用于胺的保护基团，其在此通过引用整体并入。在一些实施方案中，P1是2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)。在一些实施方案中，R保护基团是可以在P1保护基团存在下选择性除去的那些。在一些实施方案中，R保护基团是t-丁氧基羰基(BOC)或苄氧基羰基(Cbz)。偶联剂可以是用于Michael加成的任何合适的偶联剂，包括但不限于四烷基卤化铵，四烷基氢氧化铵，胍，脒，氢氧化物，醇盐，硅酸盐，碱金属磷酸盐，氧化物，叔胺，碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，碱金属磷酸氢盐，膦或羧酸的碱金属盐。在一些实施方案中，偶联剂是四甲基胍，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，1，5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯，1，4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷，叔-丁基氢氧化铵，氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠，磷酸钾，硅酸钠，氧化钙，三乙胺，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，磷酸氢钾，三苯基膦，三乙基膦，乙酸钾或丙烯酸钾。在一些实施方案中，偶联剂是1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。式(a)和(b)化合物的Michael加成可以在合适溶剂(例如乙腈)中进行。
Figure BPA00001498550100731
Michael加成产物(c)然后可以脱保护以除去R保护基团，从而形成吡咯烷碱(d)。例如，当R是BOC时，保护基团可以通过使用在二噁烷中的HCl处理来除去，而当R是Cbz时，保护基团可以在氢化条件(例如，在10％钯/碳存在下的氢气)下除去。吡咯烷碱(d)然后可以和式Ar-X1的芳族部分反应以形成式(e)的芳基-吡咯烷。对于X1，合适的离去基团包括但不限于氯，溴，氟，-OSO2CF3和巯基(SH)。反应可以在碱(例如叔胺，例如，二异丙基乙胺)存在下在溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二噁烷或乙醇(EtOH))中在高温(例如60至135℃)下进行。式(e)化合物然后可以脱保护以得到式I化合物。
式(a)化合物可以通过类似于路线II中所述的路线来形成。因此，式(f)的保护的4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶(其中R”是氢，烷基或两个R”与氧和硼原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基环例如频哪醇环)和式(g)的保护或未保护的吡咯-3-基或吡唑-4-基硼酸或酯(例如，其中R’是H或保护基团)在钯催化剂(例如四(三苯基膦)合钯(0)或四(三(o-甲苯基膦))钯(0))和碱(例如碳酸钾)存在下进行Suzuki-偶联，从而得到式(a)的期望初始材料(例如参见US 20070135461的实施例65，其在此通过引用整体并入)。吡咯-3-基或吡唑-4-基硼酸酯或硼酸可以被任何合适的保护基团保护。类似地，P1保护基团可以是任何合适的保护基团(例如二乙氧基甲基(DEM)或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM))。
Figure BPA00001498550100741
式(b)的烯烃可以通过下列方式来形成：式(h)的吡咯烷醛和Horner-Wadsworth-Emmons试剂如路线III中所示进行反应。R保护基团可以是上面概述的任何保护基团(例如BOC或Cbz)。
Figure BPA00001498550100742
Ar-X1化合物可以通过本领域已知的方法来形成。化合物(其中Ar是具有S-氧代或S，S-二氧代巯基***部分(v)或(vi)的稠合杂环烷基(杂)芳基)可以通过类似于路线IV中所述的路线来形成。因此，合适的二-氯(杂)芳醛部分(例如式(i)化合物)和Wittig试剂反应以得到β-甲氧基烯基部分(例如式(ii)化合物)，其然后可以水解并还原以得到β-羟基乙烷部分(例如式(iii)化合物)。β-羟基乙烷部分上的羟基然后可以转化为巯基(例如式(iv)化合物)并环化以形成巯基***。巯基***然后可使用合适的氧化剂(例如m-氯过苯甲酸，mCPBA)氧化以得到S-氧代巯基***(例如式(v)化合物)和S，S-二氧代巯基***(例如式(vi)化合物)。
Figure BPA00001498550100751
式Ar-X1的某些化合物(其中Ar是稠合杂芳基或化合物)可以通过类似于路线V中所述的路线来形成。因此，式(i)的1-硝基-2-羟基芳基或杂芳基部分还原以得到式(ii)的1-氨基-2-羟基芳基或杂芳基部分，其可环化以得到式(iii)的苯并[d]噁唑-2(3H)-硫酮化合物。式(iii)的某些化合物然后反应以得到式(iv)的2-氯稠合的噁唑化合物。
Figure BPA00001498550100752
在一些情况下，式(iii)化合物可以通过类似于路线VI中所述的路线直接和路线I的式(d)化合物反应。因此，式(d)化合物在碱例如叔胺(例如，二异丙基乙胺)和溶剂(例如二噁烷)存在下在高温(例如70℃)下和式(iii)化合物反应，接着在氢氧化铵和乙醇存在下使用硝酸银处理，并且脱保护以形成期望化合物。
Figure BPA00001498550100761
或者，式Ar-X1化合物(其中Ar是稠合杂芳基-或芳基-噁唑化合物)可以通过类似于路线VII中所述的方法来形成。因此，式(i)化合物与苯基氯硫代碳酸酯和吡啶反应，接着和式(ii)的吡咯烷核心结构反应以得到式(iii)化合物。式(iii)化合物然后可以环化和脱保护以得到期望式(iv)化合物。
Figure BPA00001498550100762
式I化合物(其中X是氟)可以通过路线VIII中所述的方法来制备。因此，式1的保护的3-羧基吡咯烷(R是保护基团)还原以得到式2的甲基醇衍生物。甲基醇衍生物然后可以通过Swern氧化方法来氧化以得到式3的醛。醛然后可以在二异丙基酰胺锂(LDA)存在下和氟甲基苯基砜反应以得到式4化合物。式4化合物然后可以反应以除去-SO2Ph基团，从而得到式5的羟基化合物。式5的羟基化合物可以转化为甲磺酸酯基团(式6化合物)，其然后可以和保护的吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物反应以得到式7化合物。式7化合物然后可以脱保护以得到式8的吡咯烷碱。式8化合物然后可以取代用于路线I中的式(d)化合物、路线VI中的式(d)化合物、或者路线VII中的式(ii)化合物，以得到期望的式I化合物。或者，路线VIII的式5的羟基化合物可以通过路线IX中所示的方法来形成。
Figure BPA00001498550100771
Figure BPA00001498550100781
式I化合物的其他路线在实施例中阐述。所述实施例旨在更详细地描述本发明。所述实施例仅仅提供用于示意性目的，并且不旨在以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易认识到，多种非关键参数可以改变或修改以阐述实质上相同的结果。
实施例
下列缩略语在整个文本中使用：NMP(N-甲基吡咯烷酮)，EtOH(乙醇)，HOAc(乙酸)，TFA(三氟乙酸)，DCM(亚甲基氯或二氯甲烷)，MeOH(甲醇)，EDA(乙二胺)，DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)，LDA(二异丙基酰胺锂)，MsCl(甲磺酰氯)，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-***[4，5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐)，THF(四氢呋喃)，LCMS(液相色谱-质谱法)，MS(质谱法)，HPLC(高效液相色谱法)，LC(液相色谱法)，TMS(三甲基甲硅烷基)，MeCN或ACN(乙腈)，IPA(异丙醇)，EtOAc(乙酸乙酯)，DMSO(二甲基亚砜)，tBu(叔-丁基)，SEM(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)，h(一小时或多小时)，和min(一分钟或多分钟)。
实施例1.3-[1-(6-氯吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一非对映异构体的外消旋体)
Figure BPA00001498550100791
步骤1.3-{2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-羧酸苯甲基酯
将3-[2-氰基乙烯基]吡咯烷-1-羧酸苯甲基酯(4.3g，0.017mol，如WO2007/070514Ex.742所述制备的E和Z异构体的混合物)溶解在乙腈(270mL)中。将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(5.02mL，0.0336mol)加入，随后为4-(1H-吡唑-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(5.6g，0.017mol，如WO 2007/070514，Ex.65所述制备)。在RT下将混合物搅拌过夜。通过旋转蒸发将溶剂去除，以及将残渣溶解在乙酸乙酯中。将溶液相继用1N HCl、水、饱和碳酸氢、和盐水洗涤，在真空中经硫酸钠干燥和浓缩。将产品通过急骤柱层析法在硅胶上纯化，用己烷中0-100％乙酸乙酯的梯度洗脱以提供非对映异构体1(首先洗脱)(3.5g，36％)和非对映异构体2(随后洗脱)(2.5g，25％)。LCMS(M+H)+：572.2。
步骤2.3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将3-{2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-羧酸苯甲基酯(3.5g，6.1mmol)(来自实施例1，步骤1的非对映异构体)溶解在100mL甲醇中，以及将催化剂量的10％Pd-C加入。在50psi的氢下摇动混合物24h。然后将混合物过滤以及在真空中将溶剂去除。没有进一步纯化的情况下使用产品。LCMS(M+H)+：438.2.
步骤3.3-[1-(6-氯吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将在乙醇(1.2mL)中3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(150mg，0.27mmol)和2，6-二氯吡嗪(49.0mg，0.329mmol)，和N，N-二异丙基乙胺(96μL，0.55mmol)的混合物在密封的小瓶中维持在85℃下的油浴中加热1h。在硅胶上急骤柱层析法，用在乙烷中0-100％乙酸乙酯的梯度洗脱以提供产品(49mg，27％).LCMS(M+H)+：550.0。
步骤4.3-[1-(6-氯吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将3-[1-(6-氯吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(15mg，0.027mmol)溶解在DCM(1mL)中，以及将0.2ml TFA加入。将混合物搅拌2h，然后浓缩。将残渣溶解在MeOH(1mL)，以及将0.2ml EDA加入。通过制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)的纯化提供产品(7mg，61％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.66(s，2H)，8.41(s，1H)，7.77(s，1H)，7.67(s，1H)，7.50(d，1H)，6.93(d，1H)，4.85-4.76(m，1H)，3.86(dd，1H)，3.61-3.54(m，1H)，3.43-3.16(m，4H)，3.11-2.99(m，1H)，1.89-1.81(m，2H)；LCMS(M+H)+：420.0。
实施例2.3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(两个不同的分离的对映异构体)
Figure BPA00001498550100801
步骤1.3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将在NMP(1.6mL)中的3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(150mg，0.27mmol，来自实施例1，步骤2)和2，6-二氯吡啶(48.7mg，0.329mmol)，和N，N-二异丙基乙胺(96microL，0.55mmol)的混合物在微波中135℃加热20min。通过急骤柱层析法在硅胶上纯化，用在己烷中0-80％乙酸乙酯的梯度洗脱以提供标题产品(28mg，18％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.85(s，1H)，8.36(s，1H)，8.36(s，1H)，7.41(d，1H)，7.37(dd，1H)，6.79(d，1H)，6.57(d，1H)，6.22(d，1H)，5.68(s，2H)，4.45(dt，1H)，3.91(dd，1H)，3.57-3.46(m，3H)，3.39-3.29(m，2H)，3.24(dd，1H)，3.13-3.01(m，1H)，3.01(dd，1H)，1.98-1.88(m，1H)，1.82-1.69(m，1H)，0.95-0.88(m，2H)，-0.06(s，9H)；LCMS(M+H)+：549.1。
通过手性HPLC(Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，5μ，30X 250mm，45％EtOH/己烷，20mL/min)将该外消旋的产品从其对映异构体中分离以提供对映异构体1(首先洗脱，保留时间40.7min)和对映异构体2(随后洗脱，保留时间51.6min)，在步骤2中单独地将其脱保护。
步骤2a.3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(对映异构体1)
将3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(从步骤1中的对映异构体1)在含有1∶1TFA/DCM(2mL)的溶液中搅拌2h，然后将其浓缩。将残渣溶解在1mL MeOH，以及将0.2mL EDA加入。通过制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)的纯化提供产品。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.44(br s，1H)，8.84(s，1H)，8.37(s，2H)，7.39(dd，1H)，7.38(dd，1H)，6.79(dd，1H)，6.58(d，1H)，6.22(d，1H)，4.46(dt，1H)，3.92(dd，1H)，3.55-3.48(m，1H)，3.39-3.31(m，2H)，3.25(dd，1H)，3.13-3.02(m，1H)，3.02(dd，1H)，2.00-1.88(m，1H)，1.84-1.71(m，1H)；LCMS(M+H)+：419.1。
步骤2b.3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(对映异构体2)
使用从步骤1中的对映异构体2如步骤2a中进行：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.59(br s，1H)，8.84(s，1H)，8.37(s，2H)，7.40(dd，1H)，7.38(dd，1H)，6.79(dd，1H)，6.58(d，1H)，6.22(d，1H)，4.46(dt，1H)，3.92(dd，1H)，3.55-3.48(m，1H)，3.39-3.31(m，2H)，3.25(dd，1H)，3.14-3.02(m，1H)，3.02(dd，1H)，1.99-1.90(m，1H)，1.83-1.72(m，1H)；LCMS(M+H)+：419.1。
实施例3.3-[1-(2-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(两个不同的分离的对映异构体)
Figure BPA00001498550100821
步骤1.3-[1-(2-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈和3-(1-(4-氯嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
将在1，4-二噁烷(1.1mL)中3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(181mg，0.331mmol，如实施例1，步骤2中制备)和2，4-二氯嘧啶(59mg，0.40mmol)，和N，N-二异丙基乙胺(115microL)的混合物70℃加热110min。将混合物浓缩，然后通过急骤柱层析法在硅胶上纯化，用在DCM中0-5％甲醇洗脱以提供区域异构产品。将反应在相同比例下重复，用乙醇(1.1mL)代替1，4-二噁烷以及将其80℃加热1h。该运行下的产品与之前运行的产品类似地层析以及将其与之前的产品合并。
3-[1-(2-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈：1H NMR(500MHz，d6-DMSO，90℃)：δ8.81(s，1H)，8.76(s，1H)，8.40(s，1H)，8.02(d，1H)，7.71(d，1H)，7.04(d，1H)，6.45(d，1H)，5.65(s，2H)，4.85(dt，1H)，3.80(br s，1H)，3.61-3.57(m，2H)，3.53(br s，1H)，3.42-3.25(m，4H)，3.03-2.90(m，1H)，1.83-1.69(m，2H)，0.89-0.84(m，2H)，-0.07(s，9H)；LCMS(M+H)+：550.1。
通过手性HPLC(Chiral Technologies Chiralpak IA，5μ，20X 250mm，40％EtOH/己烷，10mL/min)将3-[1-(2-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈的分离提供对映异构体1(首先洗脱，保留时间26.5min)，42mg，9％；以及对映异构体2(随后洗脱，保留时间32.7min)，37mg，8％。
通过手性HPLC(Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，5μ，30X 250mm，45％EtOH/己烷，22mL/min)将异构体[3-(1-(4-氯嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈]的分离提供对映异构体1(首先洗脱，保留时间32.6min)，12mg，2.6％；以及对映异构体2(随后洗脱，保留时间39.6min)，12mg，2.6％。
步骤2a.3-[1-(2-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(对映异构体1)
将3-[1-(2-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(42mg，0.076mmol，实施例3，步骤1，对映异构体1)溶解在3mL的20％TFA/DCM中。将混合物搅拌2h，然后将其浓缩。将残渣溶解在MeOH(2mL)，以及将0.3mL EDA加入。在脱保护反应完成后，使用制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)以纯化产品(18mg，56％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.13(br s，1H)，8.87(s，1H)，8.68(s，1H)，8.43(s，1H)，8.08(d，0.5H)，8.02(d，0.5H)，7.61(d，1H)，6.99(d，1H)，6.51-6.45(m，1H)，4.86-4.78(m，1H)，3.90-2.81(m，7H)，1.79-1.58(m，2H)；LCMS(M+H)+：420.0。
步骤2b.3-[1-(2-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(对映异构体2)
将来自实施例3，步骤1的3-[1-(2-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈的对映异构体2(37mg)如步骤2a中所述脱保护和纯化(17mg，60％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.13(br s，1H)，8.87(s，1H)，8.68(s，1H)，8.43(s，1H)，8.08(d，0.5H)，8.02(d，0.5H)，7.61(dd，1H)，6.99(d，1H)，6.48(dd，1H)，4.87-4.78(m，1H)，3.88-2.78(m，7H)，1.79-1.56(m，2H)；LCMS(M+H)+：420.0。
实施例4a.3-[1-(4-氯嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一分离的对映异构体)
Figure BPA00001498550100841
将3-[1-(4-氯嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(12mg，0.022mmol，来自实施例3，步骤1中的对映异构体1)溶解在20％TFA/DCM(2mL)。将混合物搅拌2h，然后将其浓缩。将残渣溶解在MeOH(2mL)，以及将0.3mL EDA加入。在完成反应后，使用制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)以纯化产品(6mg，65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.03(br s，1H)，8.85(s，1H)，8.39(s，1H)，8.38(s，1H)，8.18(d，1H)，7.41(dd，1H)，6.79(dd，1H)，6.56(d，1H)，4.47(dt，1H)，4.00(dd，1H)，3.81-3.73(m，1H)，3.52-3.44(m，1H)，3.38(dd，1H)，3.26(dd，1H)，3.10(dq，1H)，3.00(dd，1H)，1.97-1.89(m，1H)，1.82-1.70(m，1H)；LCMS(M+H)+：420.0。
实施例4b.3-[1-(4-氯嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一分离的对映异构体)
将来自实施例3，步骤1的3-[1-(4-氯嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈的对映异构体2(12mg)以如实施例4a所述的相同的方式脱保护和纯化(8mg，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.24(br s，1H)，8.86(s，1H)，8.39(s，1H)，8.38(s，1H)，8.18(d，1H)，7.45-7.41(m，1H)，6.82-6.78(m，1H)，6.56(d，1H)，4.47(dt，1H)，4.00(dd，1H)，3.82-3.73(m，1H)，3.54-3.44(m，1H)，3.42-3.34(m，1H)，3.26(dd，1H)，3.16-3.05(m，1H)，3.04-2.96(m，1H)，1.98-1.88(m，1H)，1.82-1.70(m，1H)；LCMS(M+H)+：420.0。
实施例5.3-[1-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐
步骤1.3-[1-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将在NMP(0.50mL)中3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(151mg，0.345mmol，来自实施例1，步骤2)和2，4-二溴-1，3-噻唑(126mg，0.518mmol)，和N，N-二异丙基乙胺(0.12mL)的混合物在微波中135℃加热50min。通过在硅胶上急骤柱层析法将产品纯化，用在己烷中0-60％乙酸乙酯的梯度洗脱以提供产品的白色固体(66mg，32％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.85(s，1H)，8.36(s，1H)，8.35(s，1H)，7.42(d，1H)，6.79(d，1H)，6.38(s，1H)，5.68(s，2H)，4.47(dt，1H)，3.89(dd，1H)，3.57-3.52(m，2H)，3.51-3.33(m，1H)，3.22(dd，1H)，3.20-3.10(m，1H)，2.96(dd，1H)，2.04-1.77(m，2H)，0.95-0.90(m，2H)，-0.06(s，9H)；LCMS(M+H)+：599.0，601.0。
步骤2.3-[1-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐
将3-[1-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(10.0mg，0.0167mmol)溶解在20％TFA/DCM中以及将其搅拌2h。将溶剂蒸发，将残渣再溶解在1mL MeOH中，以及将0.2mL的EDA加入。在将反应确定为完成后，使用制备型-HPLC/MS(使用含有0.1％TFA的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)以纯化产品，将其作为三氟乙酸盐(6mg)获得。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.63(br s，1H)，9.00(br s，1H)，8.84(br s，1H)，8.55(br s，1H)，7.91(br s，1H)，7.79(br s，1H)，7.15(br s，1H)，4.96-4.79(m，1H)，4.01-3.94(m，1H)，3.70-3.64(m，1H)，3.54-3.19(m，4H)，3.09-2.90(m，1H)，1.82-1.61(m，2H)；LCMS(M+H)+：469.0，470.9。
实施例6.3-{1-[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
Figure BPA00001498550100861
将3-[1-(4-氯嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(11mg，0.020mmol，外消旋的，来自实施例3，步骤1)与2.0M的二甲基胺在THF(0.10mL)中混合。将混合物70℃加热1.5h以及然后将其浓缩。通过在1∶1TFA/DCM的溶液中搅拌1.5h将粗品脱保护。在真空中去除溶剂后，将残渣溶解在甲醇中，以及将0.2mL的EDA加入。通过制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)将产品纯化。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.72(br s，1H)，8.85(s，1H)，8.38(s，1H)，8.37(s，1H)，7.91(d，1H)，7.39(dd，1H)，6.80(dd，1H)，5.82(d，1H)，4.44(dt，1H)，3.96(dd，1H)，3.74(ddd，1H)，3.45(dddd，1H)，3.39(dd，1H)，3.25(dd，1H)，3.05(s，6H)，2.98(dd，1H)，1.91-1.82(m，1H)，1.74-1.63(m，1H)；LCMS(M+H)+：429.1。
实施例7.3-{1-[4-(异丙基氨基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
Figure BPA00001498550100871
将3-[1-(4-氯嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(7mg，0.01mmol；外消旋的，来自实施例3，步骤1)与2-丙胺(0.011mL，0.127mmol)在0.1mL THF中溶解。将混合物70℃加热超过四天。在去除溶剂后，通过在1∶1TFA/DCM的溶液中搅拌1.5h将产品脱保护，随后为溶剂的蒸发，接着随在甲醇中0.2mL EDA搅拌。使用制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)以纯化产品(1mg，18％)。LCMS(M+H)+：443.2。
实施例9.3-[1-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(两个不同的分离的对映异构体)
Figure BPA00001498550100881
步骤1.3-{2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-羧酸苯甲基酯的非对映异构体1的分离
通过手性HPLC(Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，5μ，30X 250mm，45％EtOH/己烷，20mL/min)将3-{2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-羧酸苯甲基酯(4.2g，7.3mmol，来自实施例1，步骤1，非对映异构体1)从其对映异构体中分离以提供1.6g的对映异构体1(首先洗脱，保留时间46.1min)和1.6g的对映异构体2(随后洗脱，保留时间57.5min)。根据在步骤2中下列的工序将每个单独地脱保护。
步骤2a.3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(对映异构体1)
将3-{2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-羧酸苯甲基酯(1.6g，2.8mmol，对映异构体1，来自步骤1)溶解在甲醇(60mL)中，以及将催化剂量的10％Pd-C加入。将混合物在氢(50psi)下摇动3.5h。将混合物过滤以及通过旋转蒸发将溶剂去除以提供产品(1g，80％)。LCMS(M+H)+：438.2。
步骤2b.3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(对映异构体2)
如步骤2a所述进行3-{2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-羧酸苯甲基酯的对映异构体2(来自步骤1)(1.6g，2.8mmol)的脱保护，除氢化外进行4h。LCMS(M+H)+：438.1。
步骤3a.3-[1-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(对映异构体1)
将3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(10.0mg，0.0228mmol，对映异构体1，来自步骤2a)和2-氯苯并噁唑(4.2mg，0.027mmol)溶解在1，4-二噁烷(0.20mL)中，以及将N，N-二异丙基乙胺(8.0microL，0.046mmol)加入。将混合物70℃加热1.5h。将溶剂在真空中去除以及将残渣连续地随50％TFA/DCM搅拌1.5h，浓缩，并且随在甲醇中0.3mL EDA搅拌30min。通过制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)的纯化提供产品。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.13(br s，1H)，8.89(s，1H)，8.68(s，1H)，8.43(s，1H)，7.61(d，1H)，7.39(d，1H)，7.26(d，1H)，7.13(t，1H)，7.02-6.95(m，2H)，4.86(dt，1H)，3.87(dd，1H)，3.68-3.60(m，1H)，3.53-3.29(m，4H)，3.03-2.91(m，1H)，1.78-1.64(m，2H)；LCMS(M+H)+：425.1。
步骤3b.3-[1-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(对映异构体2)
将3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(10.0mg，0.0228mmol；对映异构体2，来自步骤2b)和2-氯苯并噁唑(4.2mg，0.027mmol)溶解在1，4-二噁烷(0.20mL)中，以及将N，N-二异丙基乙胺(8.0microL，0.046mmol)加入。将混合物70℃加热1.5h.将溶剂在真空中去除以及将残渣连续地随50％TFA/DCM搅拌1.5h，浓缩，并且随在甲醇中0.3mL EDA搅拌30min。通过制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)的纯化提供产品。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ2.13(br s，1H)，8.89(s，1H)，8.68(s，1H)，8.43(s，1H)，7.61(d，1H)，7.39(d，1H)，7.26(dd，1H)，7.13(dt，1H)，7.01-6.96(m，2H)，4.86(dt，1H)，3.87(dd，1H)，3.68-3.61(m，1H)，3.53-3.28(m，4H)，3.03-2.91(m，1H)，1.79-1.64(m，2H)；LCMS(M+H)+：425.0。
实施例10.3-[1-(5-氯-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一分离的对映异构体)
Figure BPA00001498550100901
将亚硫酰氯(0.59mL，8.1mmol)加入5-氯-1，3-苯并噁唑-2-硫醇(0.50g，2.7mmol，Aldrich)的在甲苯(10mL)中的溶液，随后加入一滴DMF。将反应回流加热30min以及将溶剂在真空中去除。将该粗品(17mg)和3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(20.0mg，0.0457mmol；来自实施例9，步骤2b的对映异构体2)的一部分溶解在1，4-二噁烷(0.40mL)中以及将N，N-二异丙基乙胺(16microL，0.091mmol)加入。将混合物70℃加热1.5h。将溶剂在真空中去除以及将残渣连续地随50％TFA/DCM搅拌1.5h，浓缩，然后随在甲醇中0.3mL EDA搅拌30min。通过制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)的纯化提供产品。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.13(br s，1H)，8.88(s，1H)，8.68(s，1H)，8.43(s，1H)，7.60(d，1H)，7.41(d，1H)，7.31(d，1H)，7.02-6.97(m，2H)，4.86(dt，1H)，3.86(dd，1H)，3.68-3.59(m，1H)，3.54-3.28(m，4H)，3.03-2.90(m，1H)，1.77-1.67(m，2H)；LCMS(M+H)+：459.0，461.0。
实施例11.3-(1-[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一分离的对映异构体)
Figure BPA00001498550100911
将3-氨基吡啶-4-醇(0.250g，2.27mmol，Bosche Scientific)和O-乙基二硫代碳酸钾(0.400g，2.50mmol)的在乙醇(1mL)中的溶液回流加热。当将反应确定为完成时，将其在周围环境中冷却以及在1N HCl和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。将该粗品溶解在甲苯(6mL)和亚磺酰氯(0.365mL，5.01mmol)中，随后将DMF(3microL)加入。将混合物回流加热1h，冷却以及将溶剂在真空中去除。将该粗品的一部分与3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(20.0mg，0.0457mmol，来自实施例9，步骤2b的对映异构体2)一起溶解在1，4-二噁烷(0.40mL)中，以及将N，N-二异丙基乙胺(16microL，0.091mmol)加入。将混合物70℃加热1.5h。将溶剂在真空中去除以及将残渣随着50％TFA/DCM连续地搅拌1.5h，浓缩，并且随在甲醇中0.3mL EDA搅拌30min。通过制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)的纯化提供产品。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.89(s，1H)，8.68(s，1H)，8.44(s，1H)，8.11(dd，1H)，7.72(dd，1H)，7.60(d，1H)，6.99(d，1H)，6.96(dd，1H)，4.88(dt，1H)，3.90(dd，1H)，3.71-3.63(m，1H)，3.58-3.30(m，4H)，3.04-2.93(m，1H)，1.80-1.66(m，2H)；LCMS(M+H)+：426.1。
实施例12.3-(1-[1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一分离的对映异构体)
Figure BPA00001498550100921
将2-氨基吡啶-3-醇(0.250g，2.27mmol，Aldrich)和O-乙基二硫代碳酸钾(0.400g，2.50mmol)的在乙醇(1mL)的溶液在微波中120℃加热10min。将反应混合物在1N HCl和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。将该粗品溶解在甲苯(6mL)和亚磺酰氯(0.365mL，5.01mmol)中，随后将DMF(3microL)加入。将混合物回流加热1h，冷却和将溶剂在真空中去除。将该粗品(14mg)的一部分和3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(20.0mg，0.0457mmol；对映异构体2，来自实施例9，步骤2b)溶解在1，4-二噁烷(0.40mL)中，以及将N，N-二异丙基乙胺(16microL，0.091mmol)加入。将混合物70℃加热1.5h。将溶剂在真空中去除以及将残渣连续地随50％TFA/DCM搅拌1.5h，浓缩，并且随在甲醇中0.3mL EDA搅拌30min。通过制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)的纯化提供产品。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.08(br s，1H)，8.89(s，1H)，8.68(s，1H)，8.44(s，1H)，8.11(dd，1H)，7.72(dd，1H)，7.60(d，1H)，6.99(d，1H)，6.96(dd，1H)，4.88(dt，1H)，3.90(dd，1H)，3.72-3.63(m，1H)，3.58-3.31(m，4H)，3.04-2.92(m，1H)，1.80-1.66(m，2H)；LCMS(M+H)+：426.1。
实施例13a.3-(1-[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一分离的对映异构体)
Figure BPA00001498550100931
将硫羰基二咪唑(1.21g，6.81mmol)加入3-氨基吡啶-2-醇(0.500g，4.54mmol，3B Scientific)的在THF(4mL)的溶液。在将反应确定为完成后，将THF在真空中去除。将产品在乙酸乙酯和足够调节pH至4-5的1N HCl之间分配。用乙酸乙酯将水性部分再萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。将以这种方式制备的噁唑并[5，4-b]吡啶-2(1H)-硫酮(0.65g，4.3mmol)的混悬物用亚磺酰氯(0.94mL，12.9mmol)和一滴DMF处理。将反应回流加热1h，以及然后将溶剂通过旋转蒸发去除。将在含有N，N-二异丙基乙胺(32microL，0.183mmol)的1，4-二噁烷(0.2mL)中该粗品(0.018g)和3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(0.020g，0.046mmol，来自实施例9，步骤2b的对映异构体2)70℃加热1.5h。一旦冷却，通过向其施加硅胶塞，首先用乙酸乙酯，然后用甲醇洗脱，将产品纯化。将甲醇洗脱液浓缩以提供具有期望的作为主要成分的约30mg的原材料。通过随在DCM中20％TFA连续地搅拌2h将产品脱保护，将溶剂蒸发，然后随着甲醇中EDA搅拌。通过制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)的纯化提供产品(5mg，25％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ11.97(br s，1H)，8.82(s，1H)，8.61(s，1H)，8.37(s，1H)，7.79(dd，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.12(dd，1H)，6.92(d，1H)，4.80(dt，1H)，3.82(dd，1H)，3.63-3.54(m，1H)，3.50-3.24(m，4H)，2.97-2.85(m，1H)，1.73-1.61(m，2H)；LCMS(M+H)+：426.1。
实施例13b.3-(1-[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一分离的对映异构体)
将硫羰基二咪唑(1.21g，6.81mmol)加入3-氨基吡啶-2-醇(0.500g，4.54mmol，3B Scientific)的在THF(4mL)的溶液。在将反应确定为完成后，将THF在真空中去除。将产品在乙酸乙酯和足够调节pH至4-5的1N HCl之间分配。用乙酸乙酯将水性部分再萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。将以这种方式制备的噁唑并[5，4-b]吡啶-2(1H)-硫酮(0.65g，4.3mmol)的混悬液用亚磺酰氯(0.94mL，12.9mmol)和一滴DMF处理。将反应回流加热1h，以及然后将溶剂通过旋转蒸发去除。将该在含有N，N-二异丙基乙胺(32microL，0.183mmol)的1，4-二噁烷(0.2mL)中粗品(0.018g)和3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(0.020g，0.046mmol，来自实施例9，步骤2a的对映异构体1)70℃加热1.5h以及然后将溶剂蒸发。通过随着20％TFA/DCM搅拌2h来脱保护，随后为蒸发和随着在甲醇中EDA(0.3mL)搅拌1h。通过制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)纯化以提供产品(5mg，25％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.10(br s，1H)，8.89(s，1H)，8.68(s，1H)，8.43(s，1H)，7.85(dd，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.19(dd，1H)，6.99(dd，1H)，4.87(dt，1H)，3.89(dd，1H)，3.69-3.61(m，1H)，3.57-3.30(m，4H)，3.03-2.91(m，1H)，1.78-1.68(m，2H)；LCMS(M+H)+：426.1。
实施例13c.3-(1-[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一分离的对映异构体)
步骤1.3-(1-[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将在1，4-二噁烷(30mL)中噁唑并[5，4-b]吡啶-2(1H)-硫酮(1.17g，7.68mmol，如实施例33，步骤4制备)和3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(2.80g，6.40mmol来自实施例15，步骤3)70℃加热2h。将溶剂在真空中去除。在20h的过程中将粗品在乙醇(40mL)中重新组成以及用硝酸银(3g，15mmol)和水性氢氧化铵(6mL)分批处理。将水、1N NaOH和盐水加入反应。通过过滤去除不溶解物质。将滤液层分离。将水性部分用三部分的乙酸乙酯萃取。将萃取液经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。通过在硅胶上急骤柱层析法将粗品纯化，用10％MeOH/DCM洗脱以提供产品的类白色泡沫(2.84g，80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.83(s，1H)，8.37(s，1H)，8.36(s，1H)，7.92(dd，1H)，7.57(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.13(dd，1H)，6.78(d，1H)，5.67(s，2H)，4.52(dt，1H)，4.05(dd，1H)，3.82(ddd，1H)，3.67-3.44(m，4H)，3.25(dd，1H)，3.24-3.09(m，1H)，2.98(dd，1H)，2.06-1.74(m，2H)，0.97-0.88(m，2H)，-0.06(s，9H)；LCMS(M+H)+：556.1。
步骤2.3-(1-[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将3-(1-[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(5.35g，9.63mmol，通过步骤1的方法制备)在DCM和TFA的2∶1混合物(60mL)中搅拌6h。通过旋转蒸发将溶剂去除。将粗品残渣溶解在含有EDA(5.15mL，77.0mmol)的甲醇(50mL)中并且搅拌过夜。在去除溶剂后，在硅胶上急骤柱层析法将产品纯化，用0-15％MeOH/DCM的梯度洗脱(3.59g，88％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.72(s，1H)，8.40(s，1H)，8.34(s，1H)，7.89(dd，1H)，7.54(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.12(dd，1H)，6.75(d，1H)，4.56(dt，1H)，4.01(dd，1H)，3.80(ddd，1H)，3.60(ddd，1H)，3.48(dd，1H)，3.26(dd，1H)，3.21-3.06(m，1H)，3.02(dd，1H)，2.03-1.76(m，2H)；LCMS(M+H)+：426.1。
实施例14.3-[1-(6-甲基[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一分离的对映异构体)
步骤1.6-甲基[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2(1H)-硫酮
将3-氨基-5-甲基吡啶-2-醇(0.21g，1.7mmol)溶解在THF(5mL)，以及将1，1′-硫羰基二咪唑(0.48g，2.7mmol)加入。在RT下将混合物搅拌20min。用水将反应稀释，用1N HCl处理以调节pH至4-5的范围。然后将产品用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤萃取物，以及经硫酸钠干燥，过滤和浓缩以提供在下列步骤中没有进一步纯化下使用的产品。LCMS(M+H)+：m/z＝167.0。
步骤2.2-氯-6-甲基[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶
将亚磺酰氯(0.36mL，5.0mmol)加入6-甲基[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2(1H)-硫酮(0.23g，1.4mmol)的在甲苯(6.0mL)的溶液，随后为DMF的催化滴加。然后将混合物回流加热1h。将反应混合物冷却以及将溶剂在真空中去除。LCMS(M+H)+：168.9，170.9。
步骤3.3-[1-(6-甲基[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(20.0mg，0.0457mmol，对映异构体2，来自实施例9，步骤2b)和2-氯-6-甲基[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶(15.4mg，0.0914mmol)溶解在1，4-二噁烷(0.40mL)中，以及将N，N-二异丙基乙胺(16microL，0.091mmol)加入。将混合物70℃加热1.5h。将混合物浓缩，然后连续地随着50％TFA/DCM搅拌1.5h，浓缩，以及随在甲醇中0.3mLEDA搅拌30min。通过制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)将产品纯化。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.11(br s，1H)，8.88(s，1H)，8.68(s，1H)，8.43(s，1H)，7.66(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.42(dd，1H)，6.98(d，1H)，4.86(dt，1H)，3.87(dd，1H)，3.67-3.60(m，1H)，3.55-3.30(m，4H)，3.02-2.90(m，1H)，2.30(s，3H)，1.77-1.67(m，2H)；LCMS(M+H)+：440.1。
实施例15.3-[1-(6-氟[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一分离的对映异构体)
Figure BPA00001498550100971
步骤1.3-[2-氰基乙烯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下将氰甲基磷酸二乙酯(30.0mL，0.185mol)的在THF(400mL)的溶液逐滴加入1.00M的叔丁醇钾的在THF(190mL，0.19mol)中的溶液。将浴池去除以及在大约2h的过程中将反应加温至RT。将混合物重新冷却至0℃以及将3-甲酰吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(35.00g，0.1757mol，Adesis)的在TH(300mL)中的溶液逐滴加入。将浴池去除以及允许反应加温至周围环境温度并且搅拌16h。然后将混合物用乙酸乙酯和水稀释，将水性溶液用两另外部分的乙酸乙酯萃取，将合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。在下列步骤中使用没有进一步纯化下的产品(39g，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.65(dd，1H，trans)，6.38(t，1H，cis)，5.41(dd，1H，trans)，5.37(dd，1H，cis)，4.30-2.68(m，10H)，2.21-2.00(m，2H)，1.84-1.65(m，2H)，1.45(s，9H)，1.45(s，9H)。
步骤2.3-{2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(26mL)加入3-[2-氰基乙烯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(39g，180mmol)和4-(1H-吡唑-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(55g，180mmol，如WO2007/070514，Ex.65所述的制备)的在乙腈(500mL)中的溶液以及将反应搅拌三天。在反应混合物在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间的分配之前，通过旋转蒸发将大部分的溶剂蒸发。将产品用另外两部分的乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。使用7.5％异丙醇/25％乙酸乙酯/67.5％己烷作为洗脱剂的急骤柱层析法(在2.5Kg硅胶上)提供27.73g的纯的非对映异构体1(首先洗脱)。用从5％异丙醇/5％乙酸乙酯/90％己烷至10％异丙醇/50％乙酸乙酯/40％己烷的梯度洗脱的混合部分的再过柱提供9.84g另外的产品(非对映异构体1)。通过手性HPLC(Chiral TechnologiesChiralcel OD-H，5μ，30x 250mm，20％EtOH/己烷，22mL/min)将对映异构体分离。收集期望的对映异构体2(随后洗脱，保留时间22.9min)(17.3g，18％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.84(s，1H)，8.34(s，1H)，8.33(s，1H)，7.40(d，1H)，6.78(d，1H)，5.67(s，2H)，4.37(dt，1H)，3.76-2.80(m，9H)，1.85-1.52(m，2H)，1.45(s，9H)，0.95-0.87(m，2H)，-0.07(s，9H)；LCMS(M+H)+：538.1。
步骤3.3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将在1，4-二噁烷(32mL，130mmol)中的4M的氯化氢加入3-{2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(8.9g，16mmol)(来自步骤2，非对映异构体1，对映异构体2)的在1，4-二噁烷(200mL)中的溶液，以及将反应搅拌16h。将溶剂在真空中去除。将残渣在500mL 1N NaOH和乙酸乙酯之间分配。将层分离，以及将水层用乙酸乙酯萃取四次。将合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，倾析和浓缩以提供产品的黄色固体(7.12g，98％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.84(s，1H)，8.34(s，1H)，8.33(s，1H)，7.39(d，1H)，6.79(d，1H)，5.67(s，2H)，4.38(dt，1H)，3.57-3.49(m，2H)，3.26(dd，1H)，3.13(dd，1H)，2.98-2.77(m，4H)，2.73(dd，1H)，1.83-1.70(m，1H)，1.55-1.38(m，1H)，0.95-0.87(m，2H)，-0.07(s，9H)；LCMS(M+H)+：438.1。
步骤4.3-氨基-5-氟吡啶-2-醇
将5-氟-3-硝基吡啶-2-醇(73mg，0.46mmol；根据WO 2006/114706所报道的工序制备)和铁(130mg，2.3mmol)在乙醇(1.0mL)、乙酸(0.76mL)、水(0.38mL)和C.HCl(1滴)中的混合物100℃加热20min。在冷却至RT后，将溶液用水(10mL)稀释，过滤，以及将滤液浓缩。然后将残渣用接近pH 7的饱和碳酸氢钠溶液处理，以及将产品用6X 40mL的20％异丙醇/DCM萃取。将萃取物经经硫酸钠干燥，过滤和浓缩以及在下列步骤中使用没有进一步纯化下的产品。LCMS(M+H)+：129.0。
步骤5.3-[1-(6-氟[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将3-氨基-5-氟吡啶-2-醇(24mg，0.19mmol)溶解在THF(0.66mL)中，以及将硫羰化二氯(21microL，0.28mmol)逐滴加入。将混合物在RT下搅拌2h，然后将溶剂在真空中去除以产生深棕色油。将1，4-二噁烷(0.50mL)和N，N-二异丙基乙胺(98microL，0.56mmol)加入，随后为3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(41mg，0.094mmol，单一对映异构体，来自步骤3)。将混合物在60℃下搅拌16h以制备期望的吡啶基噁唑以及硫脲。将溶剂在真空中去除以及通过连续地在1∶1TFA/DCM中的溶液中搅拌1.5h以及在0.4mL的EDA的1.5mL的甲醇溶液中搅拌30min将混合物脱保护。通过制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)将产品纯化。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.11(br s，1H)，8.88(s，1H)，8.67(s，1H)，8.43(s，1H)，7.81(dd，1H)，7.61-7.57(m，2H)，6.98(d，1H)，4.87(dt，1H)，3.88(dd，1H)，3.67-3.29(m，5H)，3.03-2.91(m，1H)，1.81-1.69(m，2H)；LCMS(M+H)+：444.0。
实施例16.3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]丙腈(单一分离的对映异构体)
Figure BPA00001498550101001
将3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(21mg，0.048mmol来自实施例15，步骤3)和2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(16mg，0.058mmol，如Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，16(22)，5778-5783；2006所报道制备)溶解在NMP(0.1mL)中，以及将N，N-二异丙基乙胺(41microL，0.23mmol)加入。将混合物在微波中135℃加热40min。将混合物浓缩，用1∶1TFA/DCM处理2h，再次浓缩，以及在含有0.2mL EDA的甲醇(1mL)中的溶液中搅拌30min。通过制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)将产品纯化。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.12(brs，1H)，11.32(s，1H)，8.88(s，1H)，8.69(s，1H)，8.57(s，1H)，8.43(s，1H)，7.61(d，1H)，7.04(dd，1H)，7.00(d，1H)，6.30(d，1H)，4.84(dt，1H)，3.86(dd，1H)，3.68-3.60(m，1H)，3.46-3.22(m，4H)，2.97-2.84(m，1H)，1.77-1.58(m，2H)；LCMS(M+H)+：425.1。
实施例17.3-[1-(7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一分离的对映异构体)
Figure BPA00001498550101011
步骤1.2-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将碳酸钾(67mg，0.48mmol)加入2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(27mg，0.16mmol，如Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，16(22)，5778-5783(2006)所报道制备)的在DMF(0.15mL)中的溶液，随后为甲基碘(10microL，0.16mmol)。在RT下将混合物在密封的小瓶中搅拌3h。将反应用DCM和乙腈稀释，过滤和浓缩。使用在己烷中0-50％乙酸乙酯梯度洗脱在硅胶上急骤柱层析法将产品纯化，以提供产品的白色固体(13mg，47％)。LCMS(M+H)+：167.9，169.9。
步骤2.3-[1-(7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(26mg，0.060mmol；来自实施例15，步骤3)和2-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(12.0mg，0.0716mmol)溶解在NMP(0.050mL)中以及将N，N-二异丙基乙胺(42microL，0.24mmol)加入。在微波中将混合物135℃加热60min。在去除溶剂后，将残渣在1∶1TFA/DCM中连续地搅拌1.5h，浓缩，然后在含有0.2mL EDA的1.0mL甲醇中的溶液中30min。通过制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)将产品纯化。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.13(br s，1H)，8.89(s，1H)，8.69(s，1H)，8.55(s，1H)，8.43(s，1H)，7.61(d，1H)，7.08(d，1H)，7.00(d，1H)，6.33(d，1H)，4.84(dt，1H)，3.91(dd，1H)，3.67(dd，1H)，3.62(s，3H)，3.46-3.27(m，4H)，2.96-2.84(m，1H)，1.77-1.59(m，2H)；LCMS(M+H)+：439.1。
实施例18 3-(1-[1，3]噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一分离的对映异构体)
Figure BPA00001498550101021
步骤1.5-氨基嘧啶-4-醇
将10％钯/碳(51mg)加入在乙醇(15.0mL)中5-氨基-6-氯嘧啶-4-醇(227mg，1.56mmol，Matrix)和三乙胺(1.09mL，7.80mmol)的脱气的混合物以及在50psi氢下将混合物摇动2h。将混合物过滤和浓缩以得到产品。LCMS(M+H)+：112.1。
步骤2.3-{2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-N-(4-羟基嘧啶-5-基)吡咯烷-1-硫代酰胺
将5-氯基嘧啶-4-醇(52.4mg，0.203mmol)溶解在吡啶(0.55mL)中以及将硫代氯甲酸苯酯(33microL，0.24mmol)加入。将混合物在RT下搅拌1h。将反应用DCM稀释以及用水和盐水洗涤，将有机相经硫酸钠干燥和浓缩。将残渣溶解在氯仿(1.7mL)中，以及将三乙胺(141microL，1.01mmol)和3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(75mg，0.17mmol；来自实施例15，步骤3)加入。将混合物在70℃下搅拌30min。将溶剂在真空中去除以及将产品通过制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)将产品纯化。LCMS(M+H)+：591.1。
步骤3.3-(1-[1，3]噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将3-{2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-N-(4-羟基嘧啶-5-基)吡咯烷-1-硫代酰胺(15mg，0.025mmol)的在乙醇(0.50mL)中的溶液用硝酸银(17.2mg，0.10mmol)和氢氧化铵溶液(24microL)处理。然后将混合物60℃加热1h。在完成反应后，将混合物用乙腈稀释，过滤和浓缩。将残渣随1∶1TFA/DCM连续地搅拌1.5h，浓缩，然后随含有0.2mL EDA的1.0mL MeOH 30min。通过制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)将产品纯化。LCMS(M+H)+：427.0。
实施例19.3-[1-(5-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一分离的对映异构体)
将2-氨基-4-氟苯酚(24mg，0.19mmol，Matrix)溶解在THF(0.67mL)中，以及将硫羰化二氯(21microL，0.28mmol)加入。将混合物在RT下搅拌2h，然后浓缩以产生深棕色油。将残渣重新溶解在1，4-二噁烷(0.50mL)中以及将N，N-二异丙基乙胺(98microL，0.56mmol)加入，随后为3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(41.0mg，0.0937mmol，来自实施例15，步骤3)。将混合物在70℃下搅拌1.5h，然后在80℃下2.5h。将混合物浓缩。通过在1∶1TFA/DCM的混合物中连续地搅拌1.5h将粗品脱保护，然后浓缩以及在具有0.3mLEDA的1.5mL甲醇中搅拌30min。通过制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)将产品纯化。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.12(br s，1H)，8.88(s，1H)，8.68(s，1H)，8.43(s，1H)，7.61(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.09(dd，1H)，6.99(d，1H)，6.78(ddd，1H)，4.86(dt，1H)，3.86(dd，1H)，3.67-3.59(m，1H)，3.53-3.28(m，4H)，3.02-2.90(m，1H)，1.78-1.66(m，2H)；LCMS(M+H)+：443.0。
实施例20.3-[1-(4-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一分离的对映异构体)
Figure BPA00001498550101041
步骤1.2-氨基-3-氟苯酚
将氯化亚锡二水合物(0.724g，3.18mmol)加入3-氟-2-硝基苯酚(0.100g，0.636mmol，SynQuest)在THF(5.0mL)和水(5.0mL)中的溶液，以及将混合物80℃加热40min。一旦冷却至RT，将反应用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液稀释。然后将混合物过滤以去除不溶解的物质以及将层分离。将水层用乙酸乙酯萃取三次。将萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，倾析和浓缩以提供在没有进一步纯化下使用的产品(65mg，80％)。LCMS(M+H)+：128.0。
步骤2.3-[1-(4-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将2-氨基-3-氟苯酚(24mg，0.19mmol)的在THF(0.67mL)中的溶液用硫羰化二氯(21microL，0.28mmol)处理。将混合物在RT下搅拌2h以及将溶剂在真空中去除。将残渣溶解在1，4-二噁烷(0.50mL)中以及将N，N-二异丙基乙胺(98microL，0.56mmol)加入，随后为3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(41.0mg，0.0937mmol；来自实施例15，步骤3)。将混合物在60℃下搅拌过夜以及然后将其浓缩。将该粗品在1∶1TFA/DCM中的溶液中连续地搅拌1.5h，浓缩，以及在0.3mL EDA的1.5mL的甲醇溶液中30min。通过制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)将产品纯化。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.13(br s，1H)，8.89(s，1H)，8.68(s，1H)，8.43(s，1H)，7.61(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.06-6.95(m，3H)，4.86(dt，1H)，3.88(dd，1H)，3.69-3.61(m，1H)，3.56-3.31(m，4H)，3.03-2.91(m，1H)，1.79-1.66(m，2H)；LCMS(M+H)+：443.1。
实施例21.3-[1-(7-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一分离的对映异构体)
Figure BPA00001498550101051
步骤1.2-氨基-6-氟苯酚
Figure BPA00001498550101052
将二氯化锡(14.6g，76.4mmol)加入在THF(70mL)和水(70mL)中2-氟-6-硝基苯酚(SynQuest)(2.4g，15mmol)。然后将混合物在80℃下加热2h。将THF在真空中去除。将sat′d NaHCO3加入，随后为EtOAc。通过过滤将不溶解的物质去除。将滤液的层分离以及将水性部分用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，通过硅胶塞过滤和浓缩。使用在己烷中0-60％乙酸乙酯洗脱将产品通过硅胶层析法纯化(230mg，12％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.56(ddd，1H)，6.51(ddd，1H)，6.41(ddd，1H)；19F NMR(300MHz，CD3OD)：δ-141.27(dd，1F)；LCMS(M+H)+：128.1。
步骤2.7-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-硫酮
Figure BPA00001498550101061
将硫羰化二氯(6.15mL，80.6mmol)在0℃下逐滴加入2-氨基-6-氟苯酚(8.2g，64mmol)的在THF(100mL)中的溶液。将反应加温至RT以及搅拌16h。将THF在真空中蒸发以及将残渣在水和乙酸乙酯之间分配。将萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。产品直接使用而无需进一步纯化。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ14.1(br s，1H)，7.28(ddd，1H)，7.17(ddd，1H)，7.06(dd，1H)；13C NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ180.12(s)，144.43(d)，134.88(d)，134.17(d)，126.15(d)，110.80(d)，106.85(d)；LCMS(M+H)+：169.9。
步骤3.3-[1-(7-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
Figure BPA00001498550101062
将3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(1.0g，2.3mmol，如实施例15，步骤3所制备)加入7-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-硫酮(0.773g，4.57mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.59mL，9.14mmol)在1，4-二噁烷(12mL)中的混合物。将混合物60℃加热16h，然后80℃加热1.5h。将硝酸银(0.776g，4.57mmol)和氧化铵溶液(29％在水中，1.35mL)加入，以及将混合物搅拌16h。将反应用水和乙酸乙酯稀释以及将其过滤以去除不溶解的物质。将层分离以及将有机的层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。通过急骤柱层析法将产品纯化，首先用0-100％乙酸乙酯/己烷，随后为在乙酸乙酯的0-5％甲醇的梯度洗脱(1.0g，76％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.85(s，1H)，8.37(s，2H)，7.41(d，1H)，7.16-7.05(m，2H)，6.84-6.76(m，2H)，5.68(s，2H)，4.51(dt，1H)，4.10-4.01(m，1H)，3.87-3.78(m，1H)，3.68-3.45(m，4H)，3.32-3.10(m，2H)，2.99(dd，1H)，2.07-1.80(m，2H)，0.97-0.88(m，2H)，-0.06(s，9H)；LCMS(M+H)+：573.1。
步骤4.3-[1-(7-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将3-[1-(7-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(1.0g，1.7mmol)溶解在DCM(33mL)以及将TFA(8.3mL)加入。将混合物在RT下搅拌5h以及将溶剂在真空中去除。将残渣溶解在甲醇(33mL)中，以及将EDA(2.2mL，0.033mol)加入。在搅拌1h后，将混合物真空浓缩。将产品通过急骤柱层析法纯化，用在乙酸乙酯中0-5％甲醇洗脱(500mg，65％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.13(br s，1H)，8.89(s，1H)，8.68(s，1H)，8.43(s，1H)，7.60(d，1H)，7.16-7.09(m，2H)，6.99(d，1H)，6.91(ddd，1H)，4.86(dt，1H)，3.89(dd，1H)，3.70-3.62(m，1H)，3.57-3.30(m，4H)，3.03-2.91(m，1H)，1.79-1.66(m，2H)；LCMS(M+H)+：443.1。
在需要处，能将最终产品进一步通过HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)、冻结和冻干来纯化以提供母体化合物。而且，通过下列工序能将化合物转化为磷酸盐：将游离碱溶解在大约27mg/mL的浓度下回流的3∶1MeOH∶CH2Cl2中。将溶解在少量的IPA中的H3PO4的等价物加入。加热是不连续的以及将混合物冷却至RT，然后通过旋转蒸发将溶剂体积减少直至混合物变得浑浊。然后将混合物在RT下搅拌超过3天。通过过滤将固体分离以及然后将其在50-60℃的真空下干燥过夜。
实施例22.3-[1-(5，7-二氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一分离的对映异构体)
Figure BPA00001498550101081
开始使用2-氨基-4，6-二氟苯酚(Apollo Scientific)根据实施例20，步骤2的方法制备(除了将取代在60℃下过夜，然后在80℃下3h)：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.88(s，1H)，8.67(s，1H)，8.43(s，1H)，7.60(d，1H)，7.00(dd，1H)，6.98(d，1H)，6.93(dt，1H)，4.86(dt，1H)，3.88(dd，1H)，3.68-3.60(m，1H)，3.58-3.30(m，4H)，3.03-2.90(m，1H)，1.80-1.67(m，2H)；LCMS(M+H)+：461.0。
实施例23.3-{1-[2-(甲基巯基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一分离的对映异构体)
Figure BPA00001498550101082
将3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(51mg，0.12mmol；来自实施例15，步骤3)和4-氯-2-(甲基巯基)嘧啶(22.5mg，0.140mmol，Aldrich)在1，4-二噁烷(0，20mL)中及含有N，N-二异丙基乙胺(40microL，0.233mmol)的溶液70℃加热1h。通过在1∶1TFA/DCM中连续地搅拌1.5h，浓缩，然后在0.3mLEDA的1.5mL甲醇中30min将混合物浓缩以及脱保护；通过制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)将产品纯化。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.12(br s，1H)，8.87(s，1H)，8.69(s，1H)，8.43(s，1H)，8.00(br s，1H)，7.61(d，1H)，6.99(d，1H)，6.19(br s，1H)，4.81(dt，1H)，3.94-2.32(10H)，1.74-1.57(m，2H)；LCMS(M+H)+：432.0。
实施例24.3-{1-[2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一分离的对映异构体)
将3-{1-[2-(甲基巯基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(6.1mg，0.014mmol，来自实施例23)溶解在DCM(1.0mL)中以及将其冷却至-10℃。将在DCM中的m-氯过苯甲酸(3.2mg，0.014mmol)逐滴加入。将混合物缓慢地加温至RT超过3h。将产品通过制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)纯化。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.13(br s，1H)，8.87(s，1H)，8.68(s，1H)，8.43(s，1H)，8.30(d，0.5H)，8.24(dd，0.5H)，7.61(d，1H)，6.98(d，1H)，6.54(br t，1H)，4.88-4.80(m，1H)，3.96-2.82(m，7H)，2.80(s，1.5H)，2.73(d，1.5H)，1.8]-1.58(m，2H)；LCMS(M+H)+：448.0。
实施例25.3-{1-[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一分离的对映异构体)
在-5℃下将在DCM(0.6mL)中3-{1-[2-(甲基巯基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(7.5mg，0.017mmol，来自实施例23)逐滴加入m-氯过苯甲酸(8.2mg，0.036mmol)的在DCM(1.2mL)中的溶液。允许混合物缓慢加温至0℃，然后将浴池去除以及将混合物在RT下搅拌50min。通过制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)将产品纯化。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.14(br s，1H)，8.88(d，1H)，8.68(s，1H)，8.43(s，1H)，8.34(d，0.5H)，8.28(d，0.5H)，7.63-7.59(m，1H)，6.99(dd，1H)，6.69(dd，1H)，4.89-4.80(m，1H)，3.96-3.30(6H)，3.32(s，1.5H)，3.25(s，1.5H)，3.02-2.84(m，1H)，1.82-1.59(m，2H)；LCMS(M+H)+：464.0。
实施例26.3-{1-[6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一分离的对映异构体)
Figure BPA00001498550101102
步骤1.2-氯-6-(甲基磺酰基)吡啶
将在DCM(35mL)中m-氯过苯甲酸(326mg，1.46mmol)冷却至-5℃。将在DCM(5.0mL)中2-氯-6-(甲基巯基)吡啶(101mg，0.633mmol，根据J.Org.Chem.，67(1)，234-237；2002所报道的方法制备)逐滴加入。允许混合物缓慢加温至0℃，然后将浴池去除以及使混合物达到RT，并且将其进一步搅拌2h。然后将反应溶液用饱和的NaHCO3，盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩以提供产品(120mg，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.03(dd，1H)，7.94(t，1H)，7.59(dd，1H)，3.26(s，3H)；LCMS(M+H)+：191.9，194.0。
步骤2.3-{1-[6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将在乙醇(0.050mL)中3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(21mg，0.048mmol；来自实施例15，步骤3)和2-氯-6-(甲基磺酰基)吡啶(10mg，0.053mmol)，和N，N-二异丙基乙胺(17microL，0.096mmol)的溶液在密封小瓶中通过保持在120℃下油浴的方式加热4h。将混合物冷却和浓缩。将粗品脱保护，通过在1∶1TFA/DCM中连续地搅拌1.5h，然后浓缩以及随0.2mLEDA在1.5mL甲醇中搅拌30min。通过制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)将产品纯化。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.10(br s，1H)，8.88(s，1H)，8.69(s，1H)，8.44(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.13(d，1H)，6.99(d，1H)，6.74(d，1H)，4.84(dt，1H)，3.83-3.71(m，1H)，3.60-3.48(m，1H)，3.42(dd，1H)，3.38-3.24(m，3H)，3.21(s，3H)，3.00-2.87(m，1H)，1.75-1.61(m，2H)；LCMS(M+H)+：463.0。
实施例27.3-{1-[2-(甲基磺酰基)吡啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一分离的对映异构体)
Figure BPA00001498550101111
使用4-氯-2-(甲基巯基)吡啶(根据在Tetrahedron，62(26)，6166-6171，2006所报道的工序制备)作为在步骤1中的初始材料和对步骤2的改进(取代反应在120℃下进行1h)，根据实施例26的方法制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.11(br s，1H)，8.88(s，1H)，8.69(s，1H)，8.44(s，1H)，8.24(d，1H)，7.61(d，1H)，7.04(br s，1H)，6.98(d，1H)，6.70-6.65(m，1H)，4.87-4.77(m，1H)，3.70-3.61(m，1H)，3.50-3.22(m，5H)，3.19(s，3H)，3.06-2.89(m，1H)，1.77-1.64(m，2H)；LCMS(M+H)+：463.1。
实施例28.3-[1-(1-环氧-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一分离的对映异构体)
步骤1.2，6-二氯-3-[2-甲氧基乙梯基]吡啶
在0℃的氮气氛下将在THF(29.1mL，29.1mmol)中的1.0M的叔丁醇钾加入(甲氧基甲基)(三苯基)氯化磷(9.97g，29.1mmol)的在THF(80mL)中的溶液。在搅拌30min后，将2，6-二氯烟碱醛(3.01g，17.1mmol，Aldrich)的在THF(22mL)中的溶液逐滴加入。将所得的溶液在0℃下搅拌20min，然后在RT下搅拌1h。
通过加入水将反应灭火以及用三部分的乙酸乙酯将产品萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。通过使用在己烷中0-10％乙酸乙酯的梯度洗脱的在硅胶上急骤柱层析法将粗品纯化以提供产品的烯烃异构体的混合物(3.1g，80％)。1H NMR，烯烃异构体1∶1的混合物(300MHz，CDCl3)：δ8.34(d，1H)，7.60(d，1H)，7.19(d，1H)，7.17(d，1H)，7.04(d，1H)，6.36(d，1H)，5.94(d，1H)，5.53(d，1H)，3.83(s，3H)，3.75(s，3H)；LCMS(M+H)+：204.0。
步骤2.2-(2，6-二氯吡啶-3-基)乙醇
将2，6-二氯-3-[2-甲氧基乙烯基]吡啶(3.1g，14mmol)溶解在THF(41
mL)中，以及将在水(12mL)的4.0M的氯化氢加入。将混合物回流加热3h。将反应冷却至RT以及将溶剂在真空中去除。将残渣溶解在乙酸乙酯中，使用饱和的NaHCO3，盐水洗涤，经硫酸钠干燥和浓缩以提供淡黄色油。将粗品溶解在甲醇(51mL)中以及将其冷却至0℃。将硼氢化钠(0.517g，13.7mmol)加入以及将反应在室温下搅拌30min。通过加入饱和的氯化铵将混合物猝灭，将甲醇通过旋转蒸发去除，然后将剩余的水性溶液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物经硫酸钠干燥和浓缩。在使用在己烷中0-50％乙酸乙酯的梯度洗脱的硅胶上急骤柱层析法将产品纯化以提供无色的油(1.47g，56％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：□7.62(d，1H)，7.23(d，1H)，3.92(q，2H)，2.97(t，2H)，1.55(t，1H)；LCMS(M+H)+：192.0。
步骤3.2-(2，6-二氯吡啶-3-基)乙硫醇
在0℃下将偶氮二羧酸二乙酯(615microL，3.90mmol)加入2-(2，6-二氯吡啶-3-基)乙醇(0.500g，2.60mmol)和三苯基膦(1.02g，3.90mmol)的在THF(20mL)中的溶液。在10min后，将巯基乙酸(279microL，3.90mmol)加入。在RT下将混合物搅拌2h。将反应用己烷稀释以及将白色沉淀物滤出。将滤液浓缩以及通过使用在己烷中0-10％乙酸乙酯的梯度洗脱在硅胶上急骤柱层析法将所得的粗品硫代乙酸酯纯化。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.96(d，1H)，7.24(d，1H)，3.13(dd，2H)，2.98(dd，2H)，2.34(s，3H)；LCMS(M+H)+：250.0。
将硫代乙酸酯在乙酰氯(4eq.)的在甲醇(20mL)中的溶液中搅拌过夜。将溶剂在真空中去除以提供产品的粘性油(320mg，59％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.57(d，1H)，7.24(d，1H)，3.01(t，2H)，2.82(q，2H)，1.39(t，1H)；LCMS(M+H)+：208.0。
步骤4.6-氯-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶1-氧化物以及6-氯-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶1，1-二氧化物
将2-(2，6-二氯吡啶-3-基)乙硫醇(0.25g，0.85mmol)溶解在DMF(8.7mL)。通过将氮气流通过溶液将溶液脱气15min。然后将溶液冷却至0℃以及将氢化钠(在矿物油中60％，68mg，1.7mmol)加入，并且将反应在该温度下搅拌1.5h。通过加入水(80mL)将反应猝灭以及使用乙酸乙酯(100mL)将产品萃取。将有机层用水(3x)、盐水(1x)洗涤，经硫酸钠干燥和浓缩。使用在己烷中0-30％乙酸乙酯的梯度洗脱的在硅胶上急骤柱层析法将产品纯化，从而提供产品的淡黄色油(150mg，92％)。LCMS(M+H)+：172.0。
在0℃下将在DCM(5.0mL)中m-氯过苯甲酸(110mg，0.49mmol)加入6-氯-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶(71mg，0.38mmol)的在DCM(21mL)中的溶液。允许澄清溶液达到RT以及将其搅拌1h。用饱和的Na2S2O3溶液将混合物猝灭，随后为饱和的NaHCO3溶液。使用水、盐水将有机层洗涤，经硫酸钠干燥和浓缩。通过使用在己烷中0-100％乙酸乙酯的梯度洗脱的在硅胶上急骤柱层析法将产品纯化，从而提供砜(17mg，22％产率)，随后为将洗脱剂改变为在乙酸乙酯中5％甲醇，从而提供亚砜(29mg，41％产率)。
6-氯-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶1-氧化物：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.80(d，1H)，7.45(d，1H)，3.91-3.76(m，1H)，3.46-3.28(m，3H)；LCMS(M+H)+：188.1。
6-氯-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶1，1-二氧化物：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75(d，1H)，7.53(d，1H)，3.56(t，2H)，3.36(t，2H)；LCMS(M+H)+：204.0。
步骤5.3-[1-(1-环氧-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(21mg，0.048mmol；来自实施例15，步骤3)以及6-氯-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶1-氧化物(10.0mg，0.0533mmol)溶解在乙醇(0.050mL)和N，N-二异丙基乙胺(17microL，0.1mmol)中。在密封的小瓶中通过保持在120℃下的油浴的方式将混合物加热5.5h。将混合物浓缩。将残渣溶解在1∶1TFA/DCM的混合物中，将其搅拌1.5h，然后再次浓缩。将残渣溶解在含有0.2mL EDA的1.5mL甲醇中以及将其搅拌30min。通过制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)将产品纯化。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.04(br s，1H)，8.81(s，1H)，8.62(s，1H)，8.36(s，1H)，7.63(dd，1H)，7.53(d，1H)，6.92(d，1H)，6.56(dd，1H)，4.81-4.76(m，1H)，3.75-3.67(m，1H)，3.49-2.78(10H)，1.72-1.55(m，2H)；LCMS(M+H)+：459.1。
实施例29.3-[1-(2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一分离的对映异构体)
Figure BPA00001498550101151
将铟(21mg，0.18mmol)和2，2-二甲基丙酰氯(45microL，0.37mmol)加入3-[1-(1-环氧-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(36mg，0.061mmol，如实施例28所制备)的在异丙基醇(1.0mL)中的溶液。将混合物在RT下搅拌3h。使用饱和的Na2CO3溶液将反应稀释，使用DCM萃取三次以及将合并的萃取液浓缩至干燥。将残渣溶解在1∶1TFA/DCM的混合物中以及将其搅拌1.5h，以及然后将溶剂在真空中去除。将残渣在1.5mL甲醇和0.2mL EDA的混合物中搅拌30min。通过制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)将产品纯化。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.11(br s，1H)，8.87(s，1H)，8.69(s，1H)，8.42(s，1H)，7.61(d，1H)，7.29(d，1H)，6.99(d，1H)，6.04(d，1H)，4.79(dt，1H)，3.67(dd，1H)，3.44-3.25(m，5H)，3.23-3.14(m，2H)，3.13-3.06(dd，2H)，2.92-2.80(m，1H)，1.75-1.56(m，2H)；LCMS(M+H)+：443.2。
实施例30.3-[1-(1，1-二环氧-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一分离的对映异构体)
Figure BPA00001498550101161
使用在乙醇(0.050mL)和N，N-二异丙基乙胺(17microL，0.1mmol)中3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(21mg，0.048mmol；来自实施例15，步骤3)以及6-氯-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶1，1-二氧化物(10.7mg，0.0528mmol，来自实施例28，步骤4)如实施例28，步骤5制备(除了取代保留时间是2.5h)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.88(s，1H)，8.69(s，1H)，8.43(s，1H)，7.68(d，1H)，7.61(d，1H)，6.99(d，1H)，6.74(d，1H)，4.84(dt，1H)，3.78(dd，1H)，3.58-3.22(m，7H)，3.11(dd，2H)，2.98-2.86(m，1H)，1.78-1.61(m，2H)；LCMS(M+H)+：475.0。
实施例31.3-(3-氟-1-[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(四种分离的立体异构体)
步骤1.3-[2-氰基乙烯基]-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下将氰基甲基膦酸二乙基酯(1.01mL，6.27mmol)的在THF(10mL)中的溶液逐滴加入1.00M的叔丁醇钾的在THF(6.4mL，6.4mmol)中的溶液。将池浴去除以及将反应加温至RT，并且将其搅拌30min。将混合物重新冷却至0℃以及将3-氟-3-甲酰吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.29g，5.94mmol，如US2007/0037853所述制备)的在THF(10mL)中的溶液逐滴加入。将加温至RT的反应搅拌过夜。使用乙酸乙酯和水将反应混合物稀释，使用乙酸乙酯将水性溶液萃取三次，以及将合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。使用在己烷中0-60％乙酸乙酯的梯度洗脱的急骤柱层析法提供在后续步骤中合并和使用的顺式-和反式-烯烃类(950mg，66％)。
1H NMR反式-烯烃(300MHz，CDCl3)：δ6.66(dd，1H)，5.78(d，1H)，3.81-3.30(m，4H)，2.27-1.94(m，2H)，1.43(s，9H)。
19F NMR反式-烯烃(300MHz，CDCl3)：δ-158.3(m，1F)。
1H NMR顺式-烯烃(300MHz，CDCl3)：δ6.45(ddd，1H)，5.56(dd，1H)，3.92-3.34(m，4H)，2.44-2.02(m，2H)，1.44(s，9H)。
19F NMR顺式-烯烃(300MHz，CDCl3)：δ-151.9(m，1F)。
步骤2.3-{2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将在乙腈(10mL)中的3-[2-氰基乙烯基]-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.95g，4.0mmol)(作为烯烃异构体的混合物)和4-(1H-吡唑-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.2g，4.0mmol，如在WO 2007/070514，Ex.65或US2007/135461所述制备)使用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.59mL，4.0mmol)处理，以及将其在RT下搅拌30min。将溶剂在真空中去除以及通过使用5％IPA/5％乙酸乙酯/90％己烷至10％IPA/50％乙酸乙酯/40％己烷的梯度洗脱的在硅胶上的急骤柱层析法将残渣纯化。非对映异构体1(首先洗脱)(0.92g，42％)，和非对映异构体2(随后洗脱)(0.91g，41％)。1H NMR非对映异构体1(400MHz，CDCl3)：δ8.86(s，1H)，8.39(s，1H)，8.34(s，1H)，7.42(d，1H)，6.81-6.78(m，1H)，5.68(s，2H)，4.93-4.81(m，1H)，3.84-3.34(m，7H)，3.08(dt，1H)，2.37-2.13(m，1H)，1.93(dt，1H)，1.45(s，9H)，0.95-0.89(m，2H)，-0.06(s，9H)；19F NMR非对映异构体1(400MHz，CDCl3)：-158.8(m，1F)；LCMS(M+H)+：556.2.1H NMR非对映异构体2(400MHz，CDCl3)：δ8.86(s，0.5H)，8.85(s，0.5H)，8.39(s，0.5H)，8.37(s，0.5H)，8.35(s，0.5H)，8.30(s，0.5H)，7.44-7.40(m，1H)，6.81-6.77(m，1H)，5.68(s，2H)，4.87(ddd，1H)，3.83-3.38(m，6H)，3.34(dd，1H)，3.17(dd，1H)，2.34-2.18(m，1H)，2.07-1.79(m，1H)，1.42(s，9H)，0.96-0.88(m，2H)，-0.06(s，9H)；19F NMR非对映异构体2(400MHz，CDCl3)：δ-157.6(m，1F)；LCMS(M+H)+：556.2。
步骤3a.3-(3-氟吡咯烷-3-基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将在1，4-二噁烷(0.70mL，2.8mmol)中的4.0M的氯化氢加入3-{2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.200g，0.360mmol)(来自步骤2的非对映异构体1)的在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液，以及在RT下搅拌直至反应完全。将溶剂在真空中去除。将残在在1N NaOH和乙酸乙酯之间分配，将层分离以及使用另外的三部分的乙酸乙酯将水性部分萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。产品直接使用而无需进一步纯化。LCMS(M+H)+：456.0。
步骤3b.3-(3-氟吡咯烷-3-基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
使用3-{2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.480g，0.864mmol)(非对映异构体2来自步骤2)进行步骤3a所述的工序。LCMS(M+H)+：456.0。
步骤4a.3-(3-氟-1-[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将噁唑并[5，4-b]吡啶-2(1H)-硫酮(0.042g，0.27mmol，来自实施例33，步骤4)和3-(3-氟吡咯烷-3-基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(0.100g，0.219mmol，来自步骤3a)的含有N，N-二异丙基乙胺(153microL，0.878mmol)的在1，4-二噁烷(2mL)中的溶液70℃加热2h。将冷却的反应混合物在真空中浓缩。将残渣在乙醇(2mL)中重新组成以及使用硝酸银(0.149g，0.878mmol)和水性氢氧化铵(0.5mL)将所得的混悬物处理，并且在RT下将其搅拌过夜。将水和1N NaOH加入反应内，然后将其搅拌15min，随后将其过滤。使用乙酸乙酯将滤液过滤三次以及将合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。通过随着25％TFA/DCM搅拌3h，随后为溶剂的蒸发和将残渣随着在甲醇中过量的EDA搅拌将产品脱保护。当完成脱保护步骤后，通过制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)将产品纯化，从而提供纯化的外消旋体(20mg，20％)，通过手性HPLC(Phenomenex Lux-cellulose-1柱，5μ，20X 250mm，70％EtOH/己烷，8mL/min)将其一部分从其对映异构体中分离，从而提供对映异构体1(首先洗脱，保留时间26.9min)和对映异构体2(随后洗脱，保留时间31.7min)。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ12.11(br s，1H)，8.90(s，1H)，8.70(s，1H)，8.46(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.66(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.02(d，1H)，5.43(ddd，1H)，4.14-3.55(m，5H)，3.50(dd，1H)，2.50-2.25(m，1H)，1.88-1.73(m，1H)；19F NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ-159.6；LCMS(M+H)+：444.0。
步骤4b.3-(3-氟-1-[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
使用步骤3b的产品进行步骤4a所述的工序。产品经过手性HPLC以分离对映异构体(Phenomenex Lux-cellulose-1柱，5μ，20X 250mm，60％EtOH/己烷，10mL/min)，从而提供对映异构体1(首先洗脱，保留时间18.0min)和对映异构体2(随后洗脱，保留时间25.7min)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ12.12(br s，1H)，8.92(s，1H)，8.72(s，1H)，8.49(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.19(dd，1H)，7.03(d，1H)，5.44(ddd，1H)，4.12-3.30(m，6H)，2.54-2.26(m，2H)；19F NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ-160.2；LCMS(M+H)+：444.0。
实施例32.3-(1-[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈(两种对映异构体和单一分离的对映异构体)
Figure BPA00001498550101201
步骤1.3-(2-氰基-1-{3-[7-(二乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-1H-吡咯-1-基}乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将在乙腈(5mL)中3-[2-氰基乙烯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.480g，2.16mmol，如实施例15，步骤1所制备)和7-(二乙氧基甲基)-4-(1H-吡咯-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.72g，2.2mmol，如WO 2007/070514Ex.500所制备)使用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.323mL，2.16mmol)处理以及将其搅拌5天。通过旋转蒸发将溶剂去除和使用在己烷中50-90％乙酸乙酯的梯度洗脱的在硅胶上急骤柱层析法将产品纯化，从而提供分离的非对映异构体。非对映异构体1(首先洗脱)：279mg，25％。非对映异构体2(随后洗脱)：352mg，32％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)非对映异构体1：δ8.78(s，1H)，7.68(t，1H)，7.53(d，1H)，6.98(dd，1H)，6.91(t，1H)，6.83(d，1H)，6.77(s，1H)，4.12-4.03(m，1H)，3.80-3.63(m，3H)，3.60-3.38(m，3H)，3.34-3.20(m，1H)，3.17-3.05(m，1H)，2.89(d，2H)，2.91-2.78(m，1H)，1.89-1.76(m，1H)，1.68-1.52(m，1H)，1.47(s，9H)，1.23(t，6H)；LCMS(M+H)+：509.1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)非对映异构体2：δ8.78(s，1H)，7.65(br s，1H)，7.53(br d，1H)，7.00-6.79(m，3H)，6.77(s，1H)，4.17-4.05(m，1H)，3.79-3.28(m，7H)，3.09-2.80(m，4H)，2.27-2.13(m，1H)，1.79-1.60(m，1H)，1.44-1.34(m，9H)，1.23(t，6H)；LCMS(M+H)+：509.1。
步骤2a.3-(1-[1，3]噁唑并[54-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡啶-1-基]丙腈
将在1，4-二噁烷(0.24mL，0.94mmol)的4.00M的盐酸加入3-(2-氰基-1-{3-[7-(di乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-1H-吡咯-1-基}乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.060g，0.12mmol，来自步骤1的非对映异构体1)的在1，4-二噁烷(2mL)中的溶液。将反应搅拌16h。通过旋转蒸发将溶剂去除以及将全面脱保护的产品，3-吡咯烷-3-基-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈在没有进一步纯化下使用。LCMS(M+H)+：307.1。
将硫光气(1.52mL，20mmol)加入3-氨基吡啶-2-醇(2.00g，18.2mmol，3B Scientific)的在THF(40mL)中的溶液。将水加入以及将pH调节至4-5。使用乙酸乙酯将产品萃取，经硫酸钠干燥和浓缩。使用***将固体材料磨碎过夜，以及将产品滤出和将空气干燥。将以这种方式制备的(6.25g，41.1mmol)的噁唑并[5，4-b]吡啶-2(1H)-硫酮与甲苯(100mL)混合以及将其使用亚磺酰氯(9.0mL，120mmol)和几滴的DMF处理。将反应回流加热1h。一旦冷却至RT以及静置过夜，通过过滤和空气干燥分离的沉淀形成。将在含有N，N-二异丙基乙胺(82microL，0.47mmol)的1，4-二噁烷(0.6mL)中该粗品(23mg)和3-吡咯烷-3-基-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈(0.036g)70℃加热2h。将溶剂在真空中去除。将残渣在乙醇(0.8mL)中重新组成以及使用硝酸银(0.040g，0.23mmol)和氢氧化铵溶液(36microL)将所得的混悬液处理。在搅拌16h后，通过在水和乙酸乙酯之间的分配进行反应。将层分离以及使用乙酸乙酯将水性部分萃取三次。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。通过制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)将产品纯化。通过手性HPLC(Chiral Technologies Chiralpak IA，5μ，20X 250mm，是用45％EtOH/己烷洗脱)将该产品的一部分纯化，从而提供对映异构体1(首先洗脱，保留时间47.0min)和对映异构体2(随后洗脱，保留时间53.4min)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)对映异构体1：δ11.97(br s，1H)，8.61(s，1H)，8.01(dd，1H)，7.87(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.16(dd，1H)，6.96-6.90(m，2H)，4.57(dt，1H)，3.85(dd，1H)，3.71-3.60(m，1H)，3.53-3.23(m，4H)，2.99-2.83(m，1H)，1.76-1.56(m，2H)；LCMS(M+H)+：425.1。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)对映异构体2：δ11.97(br s，1H)，8，61(s，1H)，8.01(dd，1H)，7.87(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.16(dd，1H)，6.97-6.93(m，2H)，4.59(dt，1H)，3.86(dd，1H)，3.73-3.62(m，1H)，3.56-3.24(m，4H)，3.01-2.85(m，1H)，1.75-1.61(m，2H)；LCMS(M+H)+：425.1。
步骤2b.3-(1-[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡啶-1-基]丙腈
使用来自步骤1的非对映异构体2作为初始材料进行步骤2a的工序，从而提供产品的外消旋体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ11.97(br s，1H)，8.61(s，1H)，8.00(dd，1H)，7.81(dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.17-7.13(m，2H)，6.96(dd，1H)，6.93(dd，1H)，4.60(dt，1H)，3.80-3.73(m，1H)，3.65-3.56(m，1H)，3.47(dd，1H)，3.39-3.23(m，3H)，3.05-2.94(m，1H)，2.31-2.20(m，1H)，1.98-1.88(m，1H)；LCMS(M+H)+：425.0。
实施例33.3-(1-[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈磷酸盐(转化成盐形式的一种对映异构体)
Figure BPA00001498550101231
步骤1.4-(1H-吡啶-3-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
通过使用氮气流吹扫20min将在1，2-二甲氧基乙烷(100mL)和水(35mL)中4-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(12.9g，45.4mmol)(如在WO 2007/070514，实施例65所制备)和[1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-基]硼酸(Frontier Scientific)(10.4g，38.9mmol)与碳酸钠(4.36g，41.2mmol)的混合物脱气。然后将四(三苯基膦)合钯(0)(2.25g，1.94mmol)加入以及将反应回流加热9h。当进行偶联反应时，还将TIPS保护基团缓慢地去除。当停止反应时，初始材料几乎消耗，然而TIPS脱保护是不完全的。通过旋转蒸发将溶剂去除以及使用在己烷中10-50％乙酸乙酯的梯度洗脱的在硅胶上急骤柱层析法将产品纯化。除了期望的4-(1H-吡咯-3-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(7g，57％)外，还收集到TIPS保护的材料(3.8g，21％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.93(br s，1H)，8.84(s，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.33(d，1H)，7.04-7.00(m，1H)，6.94(dd，1H)，6.85(d，1H)，5.66(s，2H)，3.55(m，2H)，0.92(m，2H)，-0.06(s，9H).LCMS(M+H)+：315.2。
步骤2 3-{2-氰基-1-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(3.66mL，24.4mmol)加入在乙腈(70mL)中4-(1H-吡咯-3-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(7.69g，24.4mmol)和作为烯烃异构体的混合物的3-[2-氰基乙烯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.70g，25.7mmol，如实施例15，步骤1所制备)的混合物以及将反应搅拌过夜。然后在真空中将其体积减少一半以及将反应60℃加热4.5h。通过旋转蒸发将溶剂去除。使用开始为在A中0-65％B的梯度(A：5％异丙醇/5％乙酸乙酯/90％己烷，B：10％异丙醇/50％乙酸乙酯/40％己烷)洗脱，直至第二非对映异构体开始洗脱，然后迅速地提高至在A中90％B的在硅胶上急骤柱层析法将产品纯化。将待洗脱的第一非对映异构体(非对映异构体1)收集(4.45g，34％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)非对映异构体1：δ8.82(s，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.35(d，1H)，7.00(dd，1H)，6.92(t，1H)，6.84(d，1H)，5.66(s，2H)，4.13-4.04(m，1H)，3.80-3.65(m，1H)，3.57-3.38(m，3H)，3.33-3.20(m，1H)，3.16-3.05(m，1H)，2.93-2.80(m，3H)，1.89-1.78(m，1H)，1.63-1.52(m，1H)，1.47(s，9H)，0.92(m，2H)，-0.06(s，9H)；LCMS(M+H)+：537.3.1H NMR(500MHz，d6-DMSO，90℃)非对映异构体2：δ8.69(s，1H)，7.92(t，1H)，7.62(d，1H)，7.09(t，1H)，6.99(d，1H)，6.94(dd，1H)，5.63(s，2H)，4.47(dt，1H)，3.58(m，2H)，3.43(ddd，1H)，3.30(dd，1H)，3.28-3.22(m，1H)，3.19(dd，1H)，3.11(dd，1H)，2.94(dd，1H)，2.87-2.77(m，1H)，2.13-2.04(m，1H)，1.73(dq，1H)，1.34(s，9H)，0.86(m，2H)，-0.07(s，9H)；LCMS(M+H)+：537.3。
步骤3.3-吡咯烷-3-基-3-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈
将在1，4-二噁烷(31mL)中4M的盐酸加入3-{2-氰基-1-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.45g，8.29mmol)(来自步骤2的非对映异构体1)的在1，4-二噁烷(50mL)中的溶液。将反应搅拌16h。将产品滤出以及使用少量的二噁烷冲洗。将潮湿固体溶解在1N NaOH和乙酸乙酯中以及在1NNaOH和乙酸乙酯之间分配。使用乙酸乙酯将水性部分另外萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，倾析和浓缩(3.6g，99％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.81(s，1H)，7.69(dd，1H)，7.34(d，1H)，6.98(dd，1H)，6.92(dd，1H)，6.85(d，1H)，5.66(s，2H)，4.15-4.03(m，1H)，3.53(m，2H)，3.28(dd，1H)，2.95(t，2H)，2.86(d，2H)，2.82-2.61(m，2H)，1.89-1.73(m，1H)，1.50-1.35(m，1H)，0.91(m，2H)，-0.06(s，9H)；(M+H)+：437.3。
步骤4.噁唑并[5，4-b]吡啶-2(1H)-硫酮
类似于参照J.Org.Chem.1995，60(17)，5721-5725的制备。在0℃的冰浴中将硫羰化二氯(7.71mL，101mmol)逐滴地加入在THF(200mL)中3-氨基吡啶-2-醇(3B Scientific Corporation)(10.12g，91.9mmol)的混合物。将反应在RT下搅拌3h。将水加入以及将pH调节至4-5的范围。通过使用乙酸乙酯萃取来获得产品。将萃取物经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。产品直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ14.08(br s，1H)，8.14(d，1H)，7.67(d，1H)，7.35(dd，1H)；(M+H)+：152.9。
步骤5.3-(1-[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈
将在1，4-二噁烷(20mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.96mL，5.5mmol)中3-吡咯烷-3-基-3-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈(1.2g，2.7mmol，来自步骤3)和噁唑并[5，4-b]吡啶-2(1H)-硫酮(0.50g，3.3mmol)的混合物70℃加热2h。将溶剂蒸发以及用乙醇(20mL)取代，并且将硝酸银(1.4g，8.2mmol)和氢氧化铵溶液(3.8mL)加入。将反应搅拌16h。将水、1N NaOH和乙酸乙酯加入反应中以及使用乙酸乙酯冲洗将固体滤出，并且将滤液层分离。使用另外三部分的乙酸乙酯将水层萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。使用在己烷中0-10％乙酸乙酯的梯度洗脱的在硅胶上急骤柱层析法将产品纯化(930mg，61％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.83(s，1H)，7.96(dd，1H)，7.73(t，1H)，7.60(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.03(dd，1H)，6.96(t，1H)，6.85(d，1H)，5.67(s，2H)，4.27-4.17(m，1H)，4.09(dd，1H)，3.91-3.81(m，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.55(m，2H)，3.52-3.45(m，1H)，3.17-3.04(m，1H)，2.98(d，2H)，2.12-2.00(m，1H)，1.91-1.74(m，1H)，0.92(m，2H)，-0.06(s，9H)；LCMS(M+H)+：555.2。
步骤6.3-(1-[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈磷酸盐
将在DCM(30mL)和TFA(10mL)中外消旋的3-(1-[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈(0.93g，1.7mmol，在步骤5中制备)的溶液搅拌2.5h。使用在甲醇中氢氧化铵溶液将溶剂蒸发以及将残渣搅拌16h。再次将溶剂蒸发。将残渣在CHCl3中的水和10％IPA之间分配。将层分离以及使用在CHCl3中的10％IPA将水性部分另外萃取两次。将萃取物经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。通过手性HPLC(PhenomenexLux-cellulose-1，5μ，20X 250mm，80％乙醇/己烷，10mL/min)将对映异构体分离，从而提供对映异构体1(首先洗脱，保留时间19.3min)，和对映异构体2(随后洗脱，保留时间24.1min)。通过在真空中去除溶剂来获得以314mg的量的对映异构体1。将该产品溶解在热异丙醇中以及将磷酸的等价物加入。有沉淀的立即形成以及允许混合物随着搅拌缓慢冷却至周围环境温度。通过过滤将产品分离以及将其风干，然后在60℃的真空下进一步干燥(289mg，33％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ11.97(s，1H)，8.61(s，1H)，8.01(t，1H)，7.87(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.20(dd，1H)，7.16(t，1H)，6.97-6.92(m，2H)，4.59(dt，1H)，3.87(dd，1H)，3.72-3.62(m，1H)，3.56-3.40(m，3H)，3.30(dd，1H)，3.00-2.85(m，1H)，1.75-1.63(m，2H)；LCMS(M+H)+：425.1。
实施例34.3-[1-(1，1-二环氧-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈(两种分离的对映异构体)
将3-吡咯烷-3-基-3-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈(80mg，0.18mmol，来自实施例33，步骤3)以及6-氯-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶1，1-二氧化物(37mg，0.18mmol，如实施例28，步骤4所制备)溶解在乙醇(190microL)和N，N-二异丙基乙胺(64microL，0.37mmol)中。在密封的小瓶中，将混合物在保持在120℃的油浴中加热3h。然后将混合物在真空中浓缩。通过使用在乙酸乙酯中0-5％甲醇的梯度洗脱的急骤柱层析法将产品纯化，从而提供外消旋的产品。通过手性HPLC(Chiral Technologies Chiralpak AD-H，5μ，20X 250mm，使用80％EtOH/己烷冲洗，8mL/min)将该材料分离，从而提供对映异构体1(首先洗脱，保留时间35.0min)和对映异构体2(随后洗脱，保留时间55.6min)。
在真空下除去溶剂后，通过在1∶1TFA/DCM的混合物中连续地搅拌1h，去除溶剂，然后在含有EDA(0.2mL)的甲醇(1.5mL)中30min将各对映异构体单独地脱保护。使用制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)将产品纯化。
对映异构体1：(6mg，6％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ11.96(br s，1H)，8.61(s，1H)，8.01(t，1H)，7.69(d，1H)，7.51(d，1H)，7.16(dd，1H)，6.96-6.93(m，2H)，6.75(d，1H)，4.56(dt，1H)，3.76(dd，1H)，3.57-3.22(m，7H)，3.15-3.08(m，2H)，2.94-2.81(m，1H)，1.71-1.63(m，2H)；LCMS(M+H)+：474.1。
对映异构体2：(4mg，4％).1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ11.96(br s，1H)，8.61(s，1H)，8.01(t，1H)，7.69(d，1H)，7.51(d，1H)，7.16(dd，1H)，6.96-6.93(m，2H)，6.75(d，1H)，4.56(dt，1H)，3.76(dd，1H)，3.57-3.22(m，7H)，3.15-3.08(m，2H)，2.94-2.81(m，1H)，1.71-1.63(m，2H)；LCMS(M+H)+：474.1。
实施例35.3-[1-(1-环氧-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈
将在乙醇(56microL)和N，N-二异丙基乙胺(19microL)中的3-吡咯烷-3-基-3-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈(26mg，0.053mmol，来自实施例33，步骤3)以及6-氯-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶1-氧化物(10.0mg，0.0533mmol，如实施例28，步骤4所述制备)的混合物在微波中120℃加热1.5h。将混合物真空浓缩。将粗品混合物溶解在1∶1TFA/DCM，将其搅拌1.5h，以及然后再次浓缩。然后将残渣溶解在甲醇(1.5mL)中以及将EDA(0.2mL)加入。在搅拌30min后，使用制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)将产物纯化(3mg，12％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ11.96(br s，1H)，8.61(s，1H)，8.02-8.00(m，1H)，7.71(d，1H)，7.51(d，1H)，7.16(t，1H)，6.96-6.92(m，2H)，6.64(d，1H)，4.56(tt，1H)，3.75(dd，1H)，3.56-2.98(m，9H)，2.94-2.82(m，1H)，1.73-1.61(m，2H)；LCMS(M+H)+：458.1。
实施例36.±3-[1-(6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550101291
步骤1.3，5-二氯-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮
在单颈圆底烧瓶(38.93mL，486.5mmol)中将(甲基氨基)乙腈乙腈盐酸盐(2.55g，23.9mmol)溶解在氯仿中以及将草酰氯(6.07mL，71.8mmol)加入。将反应回流加热过夜以及将其转移至不同的烧瓶中，以及通过旋转蒸发将溶剂去除。使用1∶1EtOAc/己烷将反应在硅胶上层析以得到产品。质谱：[M+1]：179.1H NMR(CDCl3)：7.25(s，1H)，3.60(s，3H)。
步骤2.±3-[1-(6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(50.00mg，0.1142mmol，如在实施例15，步骤1-3所制备，省略在步骤2中进行的手性分离)与3，5-二氯-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(32.00mg，0.1788mmol)混合以及将其溶解在1，4-二噁烷(0.5mL)。将反应100℃加热2h，在此时LCMS分析显示主要的产品。使用EtOAc和5％MeOH/EtOAc在硅胶上将残渣层析以得到产品。质谱：[M+1]：580。
步骤3.±3-[1-(6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐
在单颈圆底烧瓶中将来自步骤2的产品溶解在DCM(0.50mL)中，以及将TFA(0.30mL，3.9mmol)加入。将反应在25℃下搅拌1h，以及通过旋转蒸发将溶剂去除。将残渣溶解在甲醇(2.00mL)中以及将16M的氨水(0.30mL，4.9mmol)加入。将混合物搅拌1h，以及通过旋转蒸发将溶剂去除。使用Waters Fraction-Linx仪器和19mmX 100mm Sunfire C18柱；使用ACN/H2O(0.1％TFA)，30mL/min的梯度洗脱将产品通过制备型HPLC-MS分离。质谱：[M+1]：450.1H NMR(CD3OD)：δ8.95(s，1H)，8.87(s，1H)，8.54(s，1H)，7.83(d，1H)，7.25(d，1H)，6.77(s，1H)，4.83(m，1H)，3.60-4.2(m，4H)，3.35(s，3H)，3.40(m，1H)，3.20(m，1H)，2.94(m，1H)，1.76(m，2H)。
实施例37.±3-[1-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550101301
步骤1.±3-[1-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
在单颈圆底烧瓶中将3-[1-(6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(来自实施例36，27mg，0.046mmol)溶解在具有碳酸氢钠(12mg，0.14mmol)的异丙基醇(1.00mL)和甲醇(1.00mL)中。将10％钯/碳(10∶90，钯∶炭黑，15.0mg，0.0141mmol)加入。将反应在氢气气氛下搅拌过夜，在此时LCMS分析显示初始材料和产品的1∶1混合。将另外的10％钯/碳(10∶90，钯∶炭黑，15.0mg，0.0141mmol)加入反应内以及在氢气气氛下搅拌48h，在此时LCMS分析显示无初始材料存在。将反应过滤，以及通过旋转蒸发将溶剂去除。在没有纯化下将残渣用于下一个反应中。质谱：[M+1]：546。
步骤2.±3-[1-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐
在单颈圆底烧瓶中将来自步骤1的产品溶解在DCM(0.50mL)，以及将TFA(0.30mL，3.9mmol)加入。在25℃下将反应搅拌2h，以及通过旋转蒸发将溶剂去除。将残渣溶解在甲醇(2.00mL)中以及将16M的氨水(0.30mL，4.9mmol)加入，并且将其搅拌2h。然后将溶剂通过旋转蒸发去除。通过使用Waters Fraction-Linx仪器和19mmX 100mm Sunfire C18柱；使用ACN/H2O(0.1％TFA)，30mL/min的梯度洗脱；将检测器设置在m/z415的制备型HPLC-MS将产品分离，从而得到产品的TFA盐。质谱：[M+1]：416；1H NMR(CD3OD)：δ8.94(s，1H)，8.86(s，1H)，8.54(s，1H)，7.82(d，1H)，7.23(d，1H)，6.88(d，1H)，6.68(d，1H)，4.90(m，1H)，3.70-4.5(m，4H)，3.43(s，3H)，3.40(m，1H)，3.20(m，1H)，3.10(m，1H)，1.88(m，2H)。
实施例38.±3-氯-2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)异烟腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550101311
步骤1.2，3-二氯异烟碱醛
在单颈圆底烧瓶中将N，N-二异丙基胺(1.14mL，8.11mmol)溶解在THF(15.00mL，184.9mmol)中。然后将溶液在-78℃下冷却以及将在己烷(4.64mL，7.43mmol)中(4.64mL，7.43mmol)加入。允许反应在0℃下加温及再冷却至-78℃。将在THF(5.00mL，61.6mmol)中2，3-二氯吡啶(1.00g，6.76mmol)加入反应中。然后将反应在-78℃下搅拌2h和将MF(1.046mL，13.51mmol)加入，以及在-78℃下搅拌30min，并且允许加温至0℃。TLC分析(20％EtOAc/己烷)显示无初始材料存在。LCMS分析显示M+1+CH3OH峰。NMR分析显示醛质子，尽管大部分产品已经凝固，但对于非结晶材料的组成NMR是更为指示性。使用25％EtOAc/己烷在硅胶上将反应层析以得到产品。1H NMR(CDCl3)：δ10.49(s，1H)，8.49(d，1H)，7.67(d，1H)。
步骤2.2，3-二氯异烟碱醛肟
在单颈圆底烧瓶中将2，3-二氯异烟碱醛(0.50g，2.8mmol)溶解在具有碳酸氢钾(0.35g，3.5mmol)的甲醇(10.0mL，247mmol)中，以及将羟基胺盐酸盐(0.22g，3.2mmol)加入。在25℃下将反应搅拌2天。LCMS分析显示无初始材料以及两种主要的肟异构体。将反应混合物在EtOAc和水之间分配以及使用盐水将EtOAc萃取物洗涤，将其干燥(MgSO4)以及在真空中将其除去。产品直接用于下步反应而无需进一步纯化.质谱：[M+1]：191；
步骤3.2，3-二氯异烟腈
将2，3-二氯异烟碱醛肟(0.617g，0.00323mol)溶解在吡啶(6.0mL，0.074mol)在单颈圆底烧瓶中。将甲烷磺酰氯(1.0mL，0.013mol)逐滴加入，以及将反应在60℃下加热2h。在冷却后，使用乙酸乙酯将反应萃取以及使用水、0.5N HCl、饱和的NaCl溶液将有机萃取物洗涤，将其干燥的(MgSO4)以及将其真空除去。使用20％EtOAc/己烷在硅胶上将残渣层析以得到产品。1H NMR(CDCl3)：δ8.48(d，1H)，7.53(d，1H)。
步骤4.±3-氯-2-(3-{2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)异烟腈
将3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(100.00mg，0.22851mmol，如在实施例15，步骤1-3所制备，省略在步骤2中进行的手性分离)与2，3-二氯异烟腈(57.99mg，0.3352mmol)混合以及然后将其溶解在NMP(0.60mL，6.2mmol)。在130℃下将反应加热2h，在此时LCMS分析主要地显示产品。使用EtOAc和5％MeOH/EtOAc在硅胶上将残渣层析以得到产品。质谱：[M+1]：574。
步骤5.±3-氯-2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)异烟腈三氟乙酸盐
在单颈圆底烧瓶中将3-氯-2-(3-{2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)异烟腈(25.00g，43.54mmol)溶解在DCM(0.50mL，7.8mmol)，以及将TFA(0.30mL，3.9mmol)加入。将反应在25℃下搅拌1h，以及通过旋转蒸发将溶剂去除。将残渣溶解在甲醇(2.00mL，49.4mmol)和将16M的氨水(0.30mL，4.9mmol)加入。将混合物搅拌1h，以及通过旋转蒸发将溶剂去除。通过使用Waters Fraction-Linx仪器以及19mmX 100mm Sunfire C18柱；使用ACN/H2O(0.1％TFA)，30mL/min梯度洗脱；将检测器设置在m/z443下的制备型HPLC-MS将产品分离，从而得到产品的TFA盐。质谱：[M+1]：444；1H NMR(CD3OD)：δ8.96(s，1H)，8.87(s，1H)，8.54(s，1H)，8.16(d，1H)，7.84(d，1H)，7.25(d，1H)，6.96(d，1H)，4.83(m，1H)，3.70-4.00(m，4H)，3.40(m，1H)，3.20(m，1H)，3.00(m，1H)，1.80(m，2H)。
实施例39.±2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡啶-3，4-二腈三氟乙酸盐
步骤1.±2-(3-{2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡啶-3，4-二腈
在单颈圆底烧瓶中将3-氯-2-(3-{2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)异烟腈(65.0mg，0.113mmol，来自实施例38，步骤4)溶解在NMP(0.8mL，8mmol)，以及将氰化锌(39.9mg，0.340mmol)和锌(22.2mg，0.340mmol)加入。将反应脱气以及将双(三-t-丁基膦)合钯(28.9mg，0.0566mmol)加入，并且在130℃下将反应加热100min，在此时LCMS分析显示它主要是产品和除去氯的初始材料的1∶1混合物。将反应过滤以及通过使用WatersFraction-Linx仪器以及19mmX 100mm Sunfire C18柱；使用ACN/H2O(0.1％TFA)，30mL/min梯度洗脱；将检测器设置在m/z 564的制备型HPLC-MS将产品分离。质谱：[M+1]m/z：565。
步骤2.±2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡啶-3，4-二腈三氟乙酸盐
在单颈圆底烧瓶中将来自步骤1的产品溶解在DCM(0.50mL，7.8mmol)中，以及将TFA(0.30mL，3.9mmol)加入。在25℃下将反应搅拌2h，以及通过旋转蒸发将溶剂去除。将残渣溶解在甲醇(2.00mL，49.4mmol)中以及将16M的氨水(0.30mL，4.9mmol)加入。然后将混合物搅拌2h，以及通过旋转蒸发将溶剂去除。通过prep.将残渣纯化。通过使用WatersFraction-Linx仪器以及19mmX 100mm Sunfire C18柱；使用ACN/H2O(0.1％TFA)，30mL/min梯度洗脱；将检测器设置在m/z 434的制备型HPLC-MS将产品分离，从而得到产品的TFA盐。质谱：[M+1]：435；1HNMR(CD3OD)：δ9.00(s，1H)，8.90(s，1H)，8.56(s，1H)，8.44(d，1H)，7.90(d，1H)，7.29(d，1H)，6.99(d，1H)，4.91(m，1H)，4.11(m，1H)，3.9(m，1H)，3.75(m，2H)，3.40(m，1H)，3.30(m，1H)，3.05(m，1H)，1.89(m，2H)。
实施例40.±2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(甲基巯基)苄腈
Figure BPA00001498550101351
步骤1.2-氟-6-(甲基巯基)苄腈
Figure BPA00001498550101352
将甲硫醇钠(0.13g，1.7mmol)加入在DMF(2mL，20mmol)中2，6-二氟苄腈(0.20g，1.4mmol的0℃溶液。允许反应加温至RT以及将其搅拌过夜。通过LCMS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O在5mL/min下的梯度洗脱的C18柱)然后将其过滤和纯化，从而得到41mg浅黄色固体(17％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.55(1H，m)；7.07(1H，m)；6.96(1H，t)；2.59(3H，s).LCMS(M+1)：168。
步骤2.2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(甲基巯基)苄腈
将在1-丁基-3-甲基-1H-咪唑-3-氟化物/三氟硼烷(1∶1)(0.15g，0.66mmol)中3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(0.075g，0.17mmol，如在实施例15，步骤1-3所制备，省略在步骤2中进行的手性分离)，2-氟-6-(甲基巯基)苄腈(0.040g，0.24mmol)和N，N-二异丙基乙胺(60microL，0.3mmol)在120℃下加热3.2h，然后在150℃下2h。通过LCMS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O在5mL/min下的梯度洗脱的C18柱)将其纯化，从而得到30mg 2-(3-{2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(甲基巯基)苄腈(A，30％产率)。LCMS(M+1)：585。
将5mg A在1mL DCE和1mL TFA中搅拌1h。将其浓缩以及将残渣在50uL EDA和1mL MeOH中搅拌1h。通过LCMS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O在5mL/min下的梯度洗脱的C18柱)将反应纯化得到3.5mg白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.1(1H，br)；8.85(1H，s)；8.65(1H，s)；8.0(1H，s)；7.6(1H，m)；7.18(1H，m)；6.98(1H，m)；6.6(2H，m)；4.81(1H，m)；3.68(1H，m)；3.6-3.2(5H，m)；2.9(1H，m)；2.5(3H，s)；1.62(2H，br).LCMS(M+1)：455。
实施例41.±2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)苄腈
Figure BPA00001498550101362
将在DCM(1mL，20mmol)中15mg A(来自实施例40，步骤2，26mmol)和m-氯过苯甲酸(0.018g，0.080mmol)的溶液搅拌1.5h。将MeOH和DMF加入。通过LCMS将混合物纯化，从而得到5mg白色固体。然后将化合物脱保护以去除SEM基团。将其在1mL DCE和1mL TFA中搅拌1h。将其浓缩以及将残渣在50uL EDA和1mL MeOH中搅拌1h。通过LCMS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O在5mL/min下的梯度洗脱的C18柱)将反应纯化以及反应得到4.1mg白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.13(1H，s)；8.88(1H，s)；8.68(1H，s)；8.41(1H，s)；7.61(1H，m)；7.6(1H，m)；7.35(1H，m)；7.19(1H，m)；6.98(1H，m)；4.82(1H，m)；3.67(1H，m)；3.6-3.2(5H，m)；2.92(1H，m)；2.5(3H，s)；1.63(2H，m).LCMS(M+1)：487。
实施例42±3-[1-(8-氯喹啉-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
Figure BPA00001498550101371
将在乙醇(0.020mL，0.00034mol)和N，N-二异丙基乙胺(20.0microL，0.000115mol)中3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(0.020g，0.000046mol，如在实施例15，步骤1-3所制备，省略在步骤2中进行的手性分离)和2，8-二氯喹啉(0.020g，0.00010mol)的溶液在120℃下加热1.3h。通过LCMS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O在5mL/min下的梯度洗脱的C18柱)将粗品纯化以得到16mg。LCMS(M+1)：599。
然后将化合物脱保护以去除SEM基团。将其在1mL DCE和1mL TFA中搅拌1h。将其浓缩以及将残渣在50μL EDA和1mL MeOH中搅拌1h。通过LCMS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O在5mL/min下的梯度洗脱的C18柱)将反应纯化以得到9.7mg(45％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.1(1H，br)；8.9(1H，s)；8.68(1H，s)；8.42(1H，s)；8.15(1H，d)；7.65(2H，m)；7.6(1H，m)；7.15(1H，t)；7.0(1H，m)；6.95(1H，d)；4.85(1H，m)；3.85(1H，br)；3.75(1H，br)；3.45(2H，m)；3.40-3.26(2H，m)；2.98(1H，m)；1.7(2H，br).LCMS(M+1)：469。
除了对于实施例45，使用的初始材料是通过实施例15，步骤1-3的方法制备的3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈的单一对映异构体外，通过实施例42的通用方法来制备下表中实施例43-46。此外，对于实施例43和44，通过LCMS(使用含有0.1％TFA的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱)将最终的产品纯化，从而提供母体化合物的三氟乙酸盐。
Figure BPA00001498550101381
Figure BPA00001498550101391
实施例47.(3S)-3-[(3S)-1-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550101401
将(3S)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(175mg，0.400mmol；来自实施例15，步骤3)(游离碱)和2，5-二溴-1，3-噻唑(290mg，1.2mmol)在异丙基醇(2.2mL，29mmol)中混合。然后将4-甲基吗啉(130microL，1.2mmol)加入。将混合物在80℃下加热。在16h后，LCMS显示反应，M+H599/601。通过使用Waters Fraction-Linx仪器和30mmX 100mm Sunfire C18柱；37％CH3CN-H2O(0.1％TFA)，0.5min，6min梯度至54％；60mL/min；保留时间5.6min的prep HPLC-MS将中间体分离。然后将化合物冻干，从而得到101mg。然后使用TFA随后为NH4OH将化合物脱保护。通常脱保护包括下列：将化合物在21℃下溶解在DCM(1mL)中，以及将TFA(1mL)加入。然后将反应混合物搅拌1h。将溶液浓缩以去除TFA。将残渣溶解在乙腈或甲醇(1mL)中，以及将在水(0.25mL)中15.0M的氢氧化铵加入。将溶液在21℃下搅拌2-18h。在LCMS显示完成脱保护，通过旋转蒸发将溶液浓缩。通过使用Waters Fraction-Linx仪器以及19mmX 100mmSunfire C18柱；30mL/min；12％CH3CN-H2O(0.1％TFA)，0.5min，在6min下梯度至30％；将检测器设置在m/z 471；保留时间，5.5min(3次运行)的prep HPLCMS将产品分离。然后将化合物冻干，从而得到TFA盐(47mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ12.8(s，1H)；9.03(s，1H)；8.87(s，1H)；8.56(s，1H)；7.84(s，1H)；7.18(s，1H)；7.17(s，1H)；4.88(m，1H)；3.64(m，1H)；3.22-3.42(m，5H)；2.96(m，1H)；1.71(m，2H)；LCMS(M+H)+：469。
实施例48.2-氯-6-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)苄腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550101411
在微波反应器中将(3S)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(92mg，0.21mmol；来自实施例15，步骤3)，NMP(1.5mL，16mmol)，4-甲基吗啉(69microL，0.63mmol)和2-氯-6-氟苄腈(65mg，0.42mmol)的溶液在90℃下加热50min。LCMS显示约80％完成反应，以及显示预期的，[M+H]573。通过使用Waters Fraction-Linx仪器和30mmX 100mm Sunfire C18柱；49％CH3CN-H2O(0.1％TFA)，0.5min，在6min下至67％；60mL/min；保留时间5.3min的制备型HPLCMS将中间体分离。然后将溶剂通过旋转蒸发去除。然后使用TFA随后为NH4OH(参见对于实施例47的通用工序)将化合物脱保护。通过使用Waters Fraction-Linx仪器以及19mmX 100mm SunfireC18柱；30mL/min；29％CH3CN-H2O(0.1％TFA)，0.5min，在6min下梯度至47％；保留时间5.1min的prep LCMS将产品分离。将化合物冻干，从从而得到TFA盐，24mg，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ12.8(s，1H)；8.99(s，1H)；8.82(s，1H)；8.53(s，1H)；7.77(s，1H)；7.37(t，1H)；7.12(s，1H)；6.86(d，1H)；6.74(d，1H)；4.87(m，1H)；3.21-3.74(m，6H)；2.91(m，1H)；1.66(m，2H)；LCMS(M+H)+：443。
实施例49.3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)邻苯二甲腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550101412
将2-溴-6-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)苄腈(20.0mg，0.0324mmol，以类似于实施例48所述的方式制备)在NMP(0.75mL，7.8mmol)中搅拌。然后将氰化锌(57.0mg，0.486mmol)加入。接着将四(三苯基膦)合钯(0)(37.4mg，0.0324mmol)加入，以及使用氮气(表面下)快速冲洗溶液。然后将小瓶密封和在150℃下加热或在微波反应器中加热20min。使用5％NaHCO3和EtOAc进行反应以及将其过滤。通过使用WatersFraction-Linx仪器和30mmX 100mm Sunfire C18柱；46％CH3CN-H2O(0.1％TFA)，0.5min，在6min下至64％；60mL/min；将检测器设置在m/z 564；保留时间5.3min的制备型LCMS将中间体分离。然后将溶剂通过旋转蒸发去除。然后使用TFA随后为NH4OH(对于实施例47的参见通用工序)将化合物脱保护。通过使用Waters Fraction-Linx仪器和19mmX 100mm SunfireC18柱；24％CH3CN-H2O(0.1％TFA)，0.5min，在6min下至42％；30mL/min；保留时间5.5min的prep LCM将产品分离。将其冻干，从而得到白色固体TFA盐。LCMS(M+H)+：434.1.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.4(s，1H)；8.93(s，1H)；8.75(s，1H)；8.48(s，1H)；7.69(s，1H)；7.55(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.10(d，1H)；7.05(s，1H)；4.86(m，1H)；3.2-3.8(m，6H)；2.93(m，1H)；1.69(m，2H)。
实施例50.2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)烟腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550101421
将6-氯-2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)烟腈(7.0mg，0.011mmol，以类似于实施例51所述方式制备)溶解在甲醇(1.0mL，25mmol)中，以及将6mg 10％Pd/C加入。在21℃下搅拌。将含有氢气的气球附接至烧瓶0.5h。LCMS显示期望的[M+H]608、胺副产品、[M+H]612、其它的过度还原副产品、和痕迹量的剩余初始材料。通过使用Waters Fraction-Linx仪器以及19mmX 100mm Sunfire C18柱；51％CH3CN-H2O(0.1％TFA)，在6min下至69％；30mL/min；将检测器设置在m/z 608；保留时间，5.0min的制备型HPLC-MS将产品分离。然后使用TFA随后为NH4OH(对于实施例47的参见通用工序)将化合物脱保护。通过使用Waters Fraction-Linx仪器以及19mmX 100mm Sunfire C18柱；30％CH3CN-H2O(0.1％TFA)，在6min下至48％；30mL/min；保留时间，4.1min的制备型HPLC-MS将产品分离。LCMS(M+H)+：478。
实施例51.3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡嗪-2-腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550101431
将(3S)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(38mg，0.087mmol；来自实施例15，步骤3)溶解在NMP(0.7mL，7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.0E1microL，0.17mmol)中。将3-氯吡嗪-2-腈(18mg，0.13mmol)加入。将溶液在80℃下搅拌20min(或在21℃下16h)。LCMS显示相当完全转化至预期的中间体，以及显示[M+H]：541。通过使用Waters Fraction-Linx仪器和30mmX 100mm Sunfire C18柱；44％CH3CN-H2O(0.1％TFA)，0.5min；6min梯度至62％；60mL/min；保留时间，4.9min的制备型HPLC-MS将中间体分离。然后将溶剂通过旋转蒸发去除。然后使用TFA随后为NH4OH(对于实施例47的参见通用工序)将化合物脱保护。通过使用WatersFraction-Linx仪器以及19mmx 100mm Sunfire C18柱；30mL/min；20％CH3CN-H2O(0.1％TFA)，0.5min，在6min下梯度至38％的prep LCMS将产品分离。将其冻干，从而得到黄色固体TFA盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.7(s，1H)；9.01(s，1H)；8.83(s，1H)；8.54(s，1H)；8.36(d，1H)；7.95(d，1H)；7.79(s，1H)；7.14(s，1H)；4.89(m，1H)；3.92(m，1H)；3.80(m，1H)；3.61(m，2H)；3.40(m，1H)；3.29(m，1H)；2.91(m，1H)；1.71(m，2H)；LCMS(M+H)+：411。
实施例52-69.
通过类似于用于制备实施例47-51的那些工序来制备下表的实施例。
Figure BPA00001498550101441
Figure BPA00001498550101451
Figure BPA00001498550101461
Figure BPA00001498550101471
Figure BPA00001498550101481
Figure BPA00001498550101491
实施例70.2-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶磷酸盐
Figure BPA00001498550101492
步骤1.(3S)3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(3S)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸(Chem-Impex；2.5g，12mmol)的在THF(54mL)中的溶液冷却至0℃以及将在THF(14mL，14mmol)中1.0M的BH3缓慢地加入。允许反应加温至周围环境温度以及将其搅拌4h，在此时LCMS分析显示完全还原至醇。将溶液冷却至0℃以及通过小心加入1N HCl来猝灭。将EtOAc加入以及将相分离，使用另外的EtOAc将水相萃取。使用sat′d NaHCO3、然后sat′d NaCl将合并的有机相洗涤，将其干燥MgSO4以及将其在真空中还原，从而留下粗品的无色油，2.15g。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ3.7-3.2(m，5H)，3.1(m，1H)，2.4(m，1H)，1.95(m，1H)，1.7(s，2H)，1.45(s，9H).MS(EI)：146.0(M-tBu+2H)，128.1(M-OtBu)。
步骤2：(3S)-3-甲酰吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将草酰氯(1.4mL，16mmol)溶解在DCM(28mL)中以及将该溶液冷却值-78℃，然后将DMSO(1.8mL，26mmol)加入。然后将(3S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.15g，10.7mmol)的在DCM(28mL)中的溶液加入该溶液中，随后为在20min中加入4-甲基吗啉(5.9mL，53mmol)。将反应保持在-78℃下20min，然后用1h将其加温至0℃，在此时TLC分析显示完全氧化至醛。通过加入水和CHCl3将反应猝灭，将相分离以及使用另外的CHCl3将水相萃取。使用水、然后1N HCl、然后sat′d NaHCO3、sat′d NaCl将合并的有机相洗涤，经MgSO4干燥以及在真空中还原，从而留下没有进一步纯化下使用的粗品，2.1g。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.68(s，1H)，3.68(m，1H)，3.50(m，1H)，3.37(m，2H)，3.0(m，1H)，2.13(m，2H)，1.42(s，9H).MS(EI)：144.1(M-tBu+2H)，126.0(M-OtBu)。
步骤3：(3S)-3-[2-氟-1-羟基-2-(苯基磺酰基)乙基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将N，N-二异丙基胺(1.62mL，11.59mmol)加入THF(9.89mL)以及将该溶液冷却至-78℃，然后将在己烷(6.59mL，10.54mmol)中1.60M的n-丁基锂加入。将反应维持在-78℃下5min，然后用15min加温至0℃，然后重新冷却至-78℃。将氟甲基苯基砜(2.02g，11.59mol)的在THF(14mL)中的溶液加入该溶液，将反应维持20min，然后将(3S)-3-甲酰吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.1g，10.0mmol)的在THF(14mL)中的溶液加入。将反应维持在-78℃下1.5h，在此时LCMS分析表明完成反应。通过加入sat’d NH4Cl溶液将反应在-78℃下猝灭，以及将其萃取至EtOAc。使用水、然后sat′d NaCl将相分离以及将有机相洗涤，经MgSO4干燥。将溶剂在真空中去除以及将残渣纯化(120g充填的SiO2滤芯，85mL/min，梯度从0-65％EtOAc/己烷超过25min)，从而获得期望的产品，2.96g。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.91(m，2H)，7.75(m，1H)，7.66(m，2H)，5.06(m，0.5H)，4.91(m，0.5H)，4.31(m，1H)，3.51(m，2H)，3.24(m，2H)，2.99(m，1H)，2.54(m，1H)，1.92(m，2H)，1.42(s，9H).MS(EI)：318.1(M-tBu+2H)，300.0(M-OtBu)，274.1(M-BOC+H)。
步骤4：(3S)-3-(2-氟-1-羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(3S)-3-[2-氟-1-羟基-2-(苯基磺酰基)乙基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.96g，7.93mmol)溶解在CH3OH(290mL)中，以及将Na2HPO4(6.8g，48mmol)加入，将反应冷却至-5℃以及将钠汞齐(10％Na)(11g，48mmol)加入。将反应维持在-5℃下1至3h，在此时LCMS分析表明完成反应。继续搅拌以及允许固体沉淀。将上清液甲醇相倾析以及使用甲醇将固体残渣冲洗，将合并的甲醇相保持在0℃下。通过小心加入1N HCl将pH调节至中和，然后保持温度低于15℃将溶液在真空中还原。将残渣在sat’d NaCl和EtOAc之间分配，将相分离以及再次使用EtOAc将水相萃取。在MgSO4上将合并的EtOAc相干燥以及将其还原，从而得到粗品，1.8g，在没有进一步纯化下将其继续进行。MS(EI)：178.0(M-tBu+2H)，160.0(M-OtBu)。
步骤5：(3S)-3-{2-氟-1-[(甲基磺酰基)氧基]乙基}吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将(3S)-3-(2-氟-1-羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.80g，7.72mmol)在DCM(35mL)中的溶液冷却至0℃以及将甲烷磺酰氯(657microL，8.49mmol)加入，随后加入Et3N(2.15mL，15.4mmol)，将反应维持在0℃下1h，在此时LCMS分析表明完成反应。将反应混合物在水和CHCl3之间分配，将相分离以及使用另外的CHCl3将水相萃取。使用1N HCl，sat′d NaHCO3，水，然后sat′d NaCl将合并的有机相洗涤，经MgSO4干燥以及将其在真空中还原，从而留下为纯化的粗品(120g充填的SiO2滤芯，85mL/min，2min的己烷，然后在12min内梯度从0-70％EtOAc/己烷，保持在70％EtOAc/己烷10min，将产品在tlc板上可视为具有KMnO4斑点)以得到期望的产品，1.6g。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.9-4.4(m，3H)，3.50(m，2H)，3.22(m，2H)，3.09(s，3H)，2.50(m，1H)，2.2-1.7(m，2H)，1.43(s，9H).19F NMR(300MHz，CDCl3)：δ-226.39(td，J＝49.5，17.4Hz)，-227.34(td，J＝47.3，19.0Hz)，-227.59(td，J＝47.3，19.5Hz).MS(EI)：256.0(M-tBu+2H)，238.0(M-OtBu)。
步骤6：(3S)-3-{2-氟-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将氢化钠(在矿物油中60％，60％，247mg，6.17mmol)加入4-(1H-吡唑-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.71g，5.41mmol，在WO 2007/070514所述制备)，随后加入DMF(4.1mL)。在气体逸出停止后，将在DMF(17.1mL)中(3S)-3-{2-氟-1-[(甲基磺酰基)氧基]乙基}吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.6g，5.1mmol)的溶液加入以及用16至36h将反应加热至60℃。将反应冷却至周围环境温度以及在水和EtOAc之间分配，将相分离以及使用另外的EtOAc将水相萃取。使用水，然后sat′d NaCl将合并的有机相洗涤，经MgSO4干燥以及将其在真空中还原，从而留下粗品。将混合物分离(120g充填的SiO2滤芯，85mL/min，溶剂A＝92/5/3己烷/EtOAc/IPA，溶剂B＝49/45/6己烷/EtOAc/IPA)。在20min内使用从0-40％B的梯度洗脱，以及保持在40％B下10min。通过相同方式将混合的部分重新结合和纯化，从而得到期望(首先洗脱)异构体，0.8g。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.91(s，1H)，8.374(s，1H)，8.367(s，1H)，7.46(d，1H，J＝3.68Hz)，6.86(d，1H，J＝3.78Hz)，5.74(s，2H)，5.0-4.6(m，2H)，4.4(m，1H)，4.1(m，1H)，3.76(m，1H)，3.60(m，2H)，3.54(m，1H)，3.25(m，2H)，2.92(m，1H)，1.9-1.6(m，1H)，1.52(s，9H)，0.97(m，2H).19F NMR(300MHz，CDCl3)：δ-225.12(td，J＝49.5，19.0Hz)，-225.52(td，J＝49.5，19.8Hz).MS(EI)：531.2(M+H)。
步骤7：4-(1-{2-氟-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将(3S)-3-{2-氟-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(800.0mg，1.507mmol)溶解在THF(12mL)中，然后将12.0M HCl(1.40mL，16.7mmol)加入。允许反应在周围环境温度下搅拌16h，在此时LCMS分析表明完成BOC脱保护。通过加入sat′d NaHCO3，随后加入固体NaHCO3直至pH为碱性来中和反应。使用EtOAc将反应溶液萃取，将相分离以及使用另外的EtOAc将水相洗涤。使用水，然后sat′d NaCl将合并的有机相洗涤，经MgSO4干燥以及将其在真空中还原，从而留下粗品。MS(EI)：431.2(M+H)。
步骤8：2-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶
将[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2(1H)-硫酮(233mg，1.53mmol，prepared asin实施例33，步骤4)和4-(1-{2-氟-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(550mg，1.3mmol)在1，4-二噁烷(6.0mL)中混合以及将反应70℃加热2h，在此时LCMS分析表明完成反应至中间体羟基吡啶基硫脲。将反应冷却至周围环境温度以及将其在真空中浓缩，然后将EtOH(7.4mL)加入以及将混合物搅拌均匀直至硫脲游离地混悬在溶剂中。然后将混合物使用AgNO3(434mg，2.55mmol)和NH4OH(790microL，11.5mmol)处理，以及在周围环境温度下将反应搅拌16h，在此时LCMS分析表明完成转化至期望的产品。将反应过滤，通过在烧结玻璃漏斗上的Celite的塞将反应过滤以及使用二噁烷(20mL)和EtOAc(20mL)将其冲洗。将滤液在真空中还原以及将残渣在水和EtOAc之间分配，将相分离和使用另外的EtOAc将水相萃取。使用水，然后sat′d NaCl将合并的有机相洗涤，经MgSO4干燥以及将其在真空中还原，从而留下粗品，将其纯化(40g充填的SiO2滤芯，40mL/min，DCM的3min，然后使用5％MeOH/DCM无梯度洗脱15min)以回收产品，592mg。MS(EI)：549.2(M+H)。
步骤9：2-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶三氟乙酸盐
将DCM(5.0mL)和TFA(5.0mL)加入2-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶(592mg，1.07mmol)。在周围环境温度下将反应搅拌1h，然后将溶剂在真空中去除以及将甲醇(5.0mL)和NH4OH(5.0mL)加入。在30min后，LCMS分析表明完成SEM基团的去除。将溶剂在真空中去除以及通过使用质量引导分馏法(柱子WatersSunFire C18，5μM粒子尺寸，30x100mm，流动相A：水(0.1％TFA)，B：乙腈(0.1％TFA)，在5min内梯度17-37％B，流速60mL/min)在WatersFractionLynx体系上反相制备型LCMS将剩余材料纯化，将产品分离作为三-TFA盐，455mg。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.97(s，1H)，8.90(s，1H)，8.55(s，1H)，7.88(d，1H，J＝3.88Hz)，7.86(dd，1H，J＝5.40，1.45Hz)，7.58(dd，1H，J＝7.64，1.38Hz)，7.31(d，1H，J＝3.58Hz)，7.20(dd，1H，J＝7.83，4.90Hz)，5.09(m，1H)，5.0-4.8(m，2H)，4.02(m，1H)，3.76(m，1H)，3.61(m，2H)，3.15(m，1H)，1.96(m，2H).MS(EI)：419.1(M+H)。
步骤10：2-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶磷酸盐
将2-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶三-三氟乙酸盐(455mg，0.60mmol)在sat′d NaHCO3和3∶1CHCl3/IPA之间分配，将相分离和使用另外的溶剂将水相萃取。使用sat′d NaCl将合并的有机相洗涤，经MgSO4干燥以及将其在真空中还原，从而留下游离碱。将IPA(10mL)和EtOH(3mL)加入该材料，以及将反应在回流冷凝器下加热至90℃，直至发生完全的溶解。然后将在200microL IPA中H3PO4(61mg，0.63mmol)的溶液加入，以及将反应从油浴中移开并且允许静置和冷却。一旦冷却将固体沉淀，以及通过过滤将该固体收集。将固体在真空中干燥，干燥从而得到产品的磷酸盐，204mg。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.1(bs，1H)，8.80(s，1H)，8.65(s，1H)，8.38(s，1H)，7.84(dd，1H，J＝5.22，1.32Hz)，7.58(m，2H)，7.17(dd，1H，J＝7.63，5.15Hz)，6.96(m，1H)，5.00(m，1H)，4.81(m，2H)，3.88(m，1H)，3.65(m，1H)，3.47(m，2H)，2.95(m，1H)，1.72(m，2H).19F NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ-223.176(td，J＝46.1，15.9Hz).MS(EI)：419.1(M+H)。
方案1.通过硼烷的作用将羧酸1还原至醇2，其随后通过Swem氧化被氧化至相应的醛3。将氟甲基苯基砜的阴离子加入3，从而得到中间体4，将其使用钠汞齐在还原性条件下去磺酰化，从而得到氟醇5。然后将该化合物转化至甲磺酸盐6，将其加入吡唑核心的阴离子，通过硅胶层析法将所得的非对映异构体分离，从而得到期望的N-BOC吡咯烷衍生物7的单一异构体。在酸性条件下将其完全地脱保护，从而得到高级中间体8，将其经过与指定的噁唑并吡啶-2-硫醇在两步骤工序中的反应，随后通过两步骤脱保护工序，从而得到以良好的产率和高的非对映异构体过量的最终产品9。
实施例71.2-((3R)-3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶磷酸盐
将步骤1中(3R)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸代替(S)异构体，通过用于实施例70的下列步骤1-10能制备该样品。类似地进行所有下列步骤。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.1(bs，1H)，8.80(s，1H)，8.65(s，1H)，8.38(s，1H)，7.84(dd，1H，J＝5.22，1.32Hz)，7.58(m，2H)，7.17(dd，1H，J＝7.63，5.15Hz)，6.96(m，1H)，5.00(m，1H)，4.81(m，2H)，3.88(m，1H)，3.65(m，1H)，3.47(m，2H)，2.95(m，1H)，1.72(m，2H).19F NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ-223.176(td，J＝46.1，15.9Hz).MS(EI)：419.1(M+H)。
实施例72.2-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氟乙基)吡咯烷-1-基)噁唑并[5，4-b]吡啶三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550101561
利用步骤1中的外消旋的1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸，通过对于实施例70的下列步骤1-9能制备上面的外消旋的产品。或者，可使用下列顺序以接近(access)外消旋的产品。
步骤1：3-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将DMF(26mL)加入1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸(1.0g，4.6mmol)，随后加入N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)脲六氟磷酸盐(2.6g，7.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.9mL，22mmol)。然后将N，O-二甲基羟基胺HCl(910mg，9.3mmol)加入以及将反应在周围环境温度下搅拌16h，在此时LCMS和tlc表明完全转化至Weinreb酰胺。将反应混合物在水和EtOAc之间分配，将相分离以及使用另外的EtOAc将水相萃取。使用水，然后sat′d NaCl将合并的有机相洗涤，经MgSO4干燥以及将其在真空中还原，从而留下粗品，然后通过柱层析法(40g充填的SiO2滤芯，在20min内40mL/min，梯度从0-90％EtOAc/己烷)将其纯化，从而得到期望的产品，1.05g。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.71(s，3H)，3.7-3.3(m，5H)，3.20(s，3H)，2.1(m，2H)，1.45(s，9H).MS(EI)：203.1(M-tBu+2H)，185.1(M-OtBu)。
步骤2：3-乙酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将3-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.00g，3.87mmol)在THF(11mL)中的溶液冷却至-78℃，然后将在***(3.87mL，11.6mmol)中3.0M CH3MgBr加入。将反应维持在-78℃下1.5h，然后0℃加温1h，在此时薄层层析法分析显示完全转化至酮。使用sat′d NH4Cl将反应猝灭以及使用EtOAc来萃取。将相分离和使用另外的EtOAc将水相萃取。使用sat′d NaCl将合并的有机相洗涤，经MgSO4干燥将合并的有机相洗涤，将其直接使用在下一反应中。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.6-3.4(m，3H)，3.33(s，1H)，3.12(m，1H)，2.20(s，3H)，2.06(m，2H)，1.45(s，9H).MS(EI)：158.1(M-tBu+2H)，140.1(M-OtBu)。
步骤3：3-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将N，N-二异丙基胺(631microL，4.50mmol)加入THF(4.2mL)以及将该溶液冷却至-78℃，然后将在己烷(2.81mL，4.50mmol)中1.60M n-丁基锂加入。将反应维持在-78℃下5min，然后将其0℃加温15min，然后重新冷却至-78℃。将3-乙酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(800mg，3.75mmol)在THF(10mL)的溶液加入该溶液中。将其保持在-40℃下20min，然后将TMSCl(714microL，5.63mmol)加入。在1.5h内将反应-40℃至-10℃从加温，然后将反应重新冷却至-40℃，通过加入sat′d NaHCO3将其猝灭以及将其萃取至EtOAc内。相分离和使用另外的EtOAc将水相萃取。使用水将合并的有机相洗涤，随后通过0.1N HCl溶液，直至水性洗涤的pH是酸性。然后使用水，然后sat′d NaCl将有机相洗涤两次，经MgSO4干燥以及将其在真空中还原，从而留下粗品，1.01g。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.95(s，1H)，3.91(s，1H)，3.40(m，2H)，3.20(m，2H)，2.72(m，1H)，1.90(m，2H)，1.30(s，9H)，0.05(m，9H).MS(EI)：230.1(M-tBu+2H)。
步骤4：3-(氟乙酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将SelectFluor
Figure BPA00001498550101571
(1.38g，3.88mmol)加入3-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(847mg，2.97mmol)在CH3CN(26mL)中的溶液中。将混合物在周围环境温度下搅拌1.5h，在此时LCMS分析表明转化至氟甲基酮。将反应混合物在sat′d NaHCO3和EtOAc之间分配，将相分离以及使用另外的EtOAc将水相萃取。使用水，然后sat′d NaCl将合并的有机相洗涤，经MgSO4干燥以及将其在真空中还原，从而留下粗品。将产品纯化(40g充填的SiO2滤芯，40mL/min，在20min内梯度从0-80％EtOAc/己烷)，从而回收氟甲基酮，351mg。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.89(d，2H，J＝47.4Hz)，3.35-3.15(m，5H)，2.10(m，2H)，1.45(s，9H).MS(EI)：176.0(M-tBu+2H)，158.1(M-OtBu)。
步骤5：3-(2-氟-1-羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将3-(氟乙酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(245mg，1.06mmol)在CH3OH(0.61mL)中的溶液冷却至0℃，以及将NaBH4(28mg，0.74mmol)加入。在0℃下将反应搅拌30min，然后将样品取出以及在0.1N HCl/EtOAc内将其猝灭，并且后续TLC分析表明酮的完全还原。通过加入0.1N HCl和EtOAc将反应猝灭，将相分离以及使用另外的将相分离将水相萃取。使用sat′d NaHCO3，然后sat′d NaCl将合并的有机相洗涤，经MgSO4干燥及将其在真空中还原，从而留下粗品，240mg，将在没有纯化下其向前进行。MS(EI)：178.0(M-tBu+2H)，160.0(M-OtBu)。
通过实施例70所示剩下的步骤来完成合成。
方案2.将羧酸1转化至Weinreb酰胺2，然后将其使用甲基Grignard处理，从而得到良好产率的甲基酮3。将酮转化至甲硅烷基烯醇醚4，然后将其与Selectfluor
Figure BPA00001498550101581
反应，从而得到氟甲基酮5。使用硼氢化钠的5的还原得到氟醇6，通过方案1所图示工序随后将其使用以形成外消旋的氟甲基吡咯烷化合物。
Figure BPA00001498550101591
实施例73.3-(1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550101592
步骤1：3-(1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
将1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-氧化物半水合物(31mg，0.22mmol，Sigma-Aldrich)混悬在CH3CN(0.4mL)中以及将硫酸二甲酯(25microL，0.27mmol)加入。将反应加热至55℃，在此时溶液变得均匀。将反应维持在55℃下16h。然后将3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(98mg，0.22mmol，如在实施例15，步骤1-3所制备，省略在步骤2中进行的手性分离)和2，2，6，6-四甲基哌啶(75microL，0.45mmol)加入溶液中。然后将反应50℃加热4h，在此时LCMS分析表明完成反应。将反应冷却至周围环境温度以及将其在水和EtOAc之间分配，将相分离和使用另外的EtOA将水相萃取。使用水，然后sat′d NaCl将合并的有机相洗涤，经MgSO4干燥以及将其在真空中还原，从而留下粗品。将其纯化(4g充填的SiO2滤芯，20mL/min，在16min内梯度从0-100％EtOAc/己烷)，从而回收产品，31mg。MS(EI)：554.2(M+H)。
步骤2：3-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐
将3-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(31mg，0.056mmol)加入DCM(500microL)和TFA(500microL)中。在周围环境温度下将反应搅拌1h，然后将溶剂去除以及将甲醇(500microL)和NH4OH(500microL)加入。在30min后，LCMS分析表明SEM基团的完全去除。将溶剂在真空中去除以及通过使用质量引导分馏法(柱子WatersSunFire C18，5microM粒子尺寸，19X 100mm，流动相A：水(0.1％TFA)，B：乙腈(0.1％TFA)，流速30mL/min)在Waters FractionLynx体系上反相制备型LCMS将剩余材料纯化，从而提供产品的TFA盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.61(bs，1H)，11.10(bs，1H)，8.97(s，1H)，8.78(s，1H)，8.50(s，1H)，7.79(d，1H，J＝8.2Hz)，7.73(m，1H)，7.10(m，1H)，6.97(m，1H)，6.31(d，1H，J＝8.8Hz)，6.24(m，1H)，4.84(m，1H)，3.72(m，1H)，3.48(m，1H)，3.4-3.2(m，4H)，2.90(m，1H)，1.67(m，2H).MS(EI)：424.0(M+H)。
方案3.将吡咯并吡啶1使用硫酸二甲酯处理，从而形成中间体7-甲氧基吡咯并吡啶2，其不是分离的，但将其直接与吡咯烷核心3反应，从而得到高级中间体4。在两步骤工序中将SEM保护基团去除，从而得到期望的靶5。
Figure BPA00001498550101611
实施例74.5-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩并[2，3-c]吡啶-4-腈
Figure BPA00001498550101612
步骤1.5-氯噻吩并[2，3-c]吡啶-4-腈
将DMF(2.2mL，28mmol)加入3-噻吩基乙腈(1.16g，9.42mmol)、磷酰氯(10.1g，65.9mmol)的混合物。将所得的混合物在100℃下加热2.5h。将羟基胺盐酸盐(1.28g，18.4mmol)分批地加入以及另外搅拌20min。将反应溶液冷却至RT以及将所得的沉淀物过滤以及将其使用丙酮洗涤，从而得到期望的产品的白色固体(26％产率)。LCMS(M+H)+：194.9。
步骤2.5-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩并[2，3-c]吡啶-4-腈
将(3S)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(来自实施例15，步骤3；18mg，0.041mmol)，5-氯噻吩并[2，3-c]吡啶-4-腈(18mg，0.095mmol)和DIPEA(20□L，0.1mmol)在乙醇(0.09mL)中的混合物回流加热2.5h。通过使用含有0.1％TFA的乙腈/水在流速30mL/min下的梯度洗脱的LCMS(Sunfire C18柱19×100mm)将其纯化，以得到7mg浅黄色固体(30％产率)。LCMS(M+1)：596.0。
将上面的浅黄色固体(7mg)在0.5mL DCM和0.5mL TFA中搅拌1h。将混合物浓缩以及将残渣在50μL EDA和1mLMeOH中搅拌1h。通过使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O在30mL/min下梯度洗脱的LCMS(C18柱19×100mm)将反应溶液纯化，从而得到期望的产品的白色固体(1.6mg，8％产率)。LCMS(M+H)+：466.1。
实施例75.5-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
步骤1.3-乙酰基噻吩肟
将N-羟基胺盐酸盐(1.96g，28.2mmol)和乙酸钠(2.32g，28.3mmol)依次加入1-(3-噻吩基)乙酮(1.49g，11.8mmol)在乙醇(43mL)和水(13mL)中的溶液。将所得的溶液回流1h，然后将100mL冷水加入以及将所得的沉淀收集，从而产生期望的产品的白色粉末(816mg，49％)。LCMS(M+H)+：142.0。
步骤2.5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
在10℃下20min内将磷酰氯(5.2mL，56mmol)逐滴加入3-乙酰基噻吩肟(0.816g，5.78mmol)在***(20mL)中的溶液。将所得的混合物在10℃下搅拌2h。然后将DMF(1.1mL，14.5mmol)逐滴加入以及将混合物加热，从而蒸发***。继续加热直至已经去除所有***以及反应混合物的温度达到110℃。将反应混合物在110℃下加热1h。在15min内将羟基胺盐酸盐(0.800g，11.5mmol)逐部分地加入以及将其另外搅拌20min。将反应溶液冷却至RT以及将所得的混合物随着搅拌倒入40g的冰和60g的水的混合物中。通过过滤将其形成的黄色沉淀收集以及将其干燥以得到期望的产品(449mg，40％)。LCMS(M+H)+：195.0。
步骤3.5-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将(3S)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(18mg，0.041mmol；来自实施例15，步骤3)，5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(18mg，0.095mmol)和DIPEA(20μL，0.1mmol)在乙醇(0.1mL)中的混合物回流加热2.5h。通过使用含有0.1％TFA的乙腈/水在流速30mL/min下梯度洗脱的LCMS(SunfireC18柱19×100mm)将其纯化，从而得到7mg黄色固体(30％产率)。LCMS(M+1)：596.2。
将黄色固体(7mg)在1mL DCM和1mL TFA中搅拌1h。将其浓缩以及将残渣在50μL EDA和1mL MeOH中搅拌1h。通过使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O在30mL/min下梯度洗脱的LCMS(C18柱19×100mm)将反应溶液纯化，从而得到期望的产品的白色固体(2.0mg，10％产率)。LCMS(M+H)+：466.0。
实施例76.2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-羟基噻吩-3-腈
Figure BPA00001498550101641
步骤1.2，4-二溴-3-甲基噻吩
使在乙酸(5.20mL，91.4mmol)，水(14.0mL)和THF(2.0mL)中的锌(1.94g，29.7mmol)的混悬物进行温和的回流，以及然后将加热去除。然后将在THF中2，3，5-三溴4-甲基噻吩(来自TCI；10.0g，29.9mmol)在这种速度逐滴加入，使得反应混合物保持回流。在完成加入后，将混合物回流过夜，以及然后将其冷却至RT并且用乙酸乙酯萃取。使用水、饱和NaHCO3，和盐水将有机萃取物洗涤，经Na2SO4干燥和浓缩。在高真空下粗品的蒸馏得到期望的产品的无色液体(4g，52％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.22(s，1H)，2.20(s，3H)。
步骤2.2，4-二溴-3-(溴甲基)噻吩
将2，4-二溴-3-甲基噻吩(1.89g，7.38mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(1.42g，7.98mmol)和2，2′-偶氮双(异丁腈)(来自Aldrich 10.3mg，0.0626mmol)in四氯化碳(15.4mL)在四氯化碳(15.4mL)的混悬液80℃加热2h。将反应混悬物冷却至RT。将沉淀物过滤以及使用少量的DCM洗涤。将滤液浓缩，从而得到固体。将原材料在没有纯化下使用于在下一步骤中。
步骤3.(2，4-二溴-3-噻吩基)乙酸甲酯
将乙酸钠(3.02g，36.9mmol)加入2，4-二溴-3-(溴甲基)噻吩(2.47g，7.38mmol)在DMF(20mL)中的溶液。将混合物在110℃下加热3h。将反应溶液冷却至RT以及使用乙酸乙酯和水将其稀释。使用乙酸乙酯将水层萃取一次。使用水、盐水将使用水、盐水洗涤以及经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。通过硅胶柱(0％至10％乙酸乙酯/己烷)将残渣纯化，从而得到期望的产品的清油(1.89g，81％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.57(□s，1H)，5.06(s，2H)，2.05(s，3H)；LCMS(M+Na)+：336.7。
步骤4.(2，4-二溴-3-噻吩基)甲醇
将在水(50∶50，水∶氢氧化钠，0.651mL，18.0mmol)中50％NaOH加入在乙腈(10mL)和水(10mL)中(2，4-二溴-3-噻吩基)乙酸甲酯(1.89g，6.02mmol)的溶液。将所得的溶液在RT下搅拌过夜。将反应溶液使用2N H2SO4和乙酸乙酯稀释。将水层使用乙酸乙酯萃取一次。使用盐水将合并的有机萃取物洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将残渣在硅胶柱(0％至15％乙酸乙酯/己烷)上纯化，从而得到期望的产品的白色固体(1.46g，89％)。LCMS(M+H-H2O)+：254.9。
步骤5.2，4-二溴噻吩-3-甲醛
将戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(2.5g，5.9mmol)加入在DCM(50mL)中(2，4-二溴-3-噻吩基)在甲醇(1.46g，5.37mmol)中的溶液。将反应溶液在RT下搅拌2h。使用***和饱和的NaHCO3将反应溶液稀释。在搅拌1h后，通过Celite的垫将反应混合物过滤。使用乙酸乙酯将水层萃取一次。使用盐水将合并的有机萃取物洗涤，将Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，从而得到期望的产品(1.45g，100％)。在没有进一步纯化下在下一步骤中使用粗品。
步骤6.2，4-二溴噻吩-3-甲醛肟
将N-羟基胺盐酸盐(0.410g，5.91mmol)和乙酸钠(0.617g，7.52mmol)依次地加入2，4-二溴噻吩-3-甲醛(1.45g，5.37mmol)在乙醇(19.5mL)和水(5.9mL)中的溶液中。将所得的溶液回流1h。将有机溶剂在真空中去除以及将溶液用水稀释。将所得的沉淀收集以及在真空下干燥，从而得到期望的产品的白色固体(1.38g，90％)。LCMS(M+H)+：285.8。
步骤7.2，4-二溴噻吩-3-腈
将甲烷磺酰氯(1.5mL，19mmol)加入在吡啶(15mL)中2，4-二溴噻吩-3-甲醛肟(1.37g，4.81mmol)的溶液。将它在60℃下加热2h。使用乙酸乙酯和饱和的CuSO4溶液将反应稀释。使用CuSO4将有机层洗涤两次，随后通过1N HCl溶液和盐水冲洗，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。通过硅胶柱(0-10％乙酸乙酯/己烷)将残渣纯化，从而得到期望的产品的白色固体(1.18g，92％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.73(□s，1H)。
步骤8.4-溴-2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3-腈
将(3S)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(122mg，0.279mmol；来自实施例15，步骤3)，2，4-二溴噻吩-3-腈(83.0mg，0.311mmol)和DIPEA(53.4μL，0.307mmol)在1-丁基-3-甲基-1H-咪唑-3-
Figure BPA00001498550101661
四氟硼酸盐(315mg)中的混合物在120℃下加热2h。将反应溶液冷却至RT以及使用乙酸乙酯和水稀释。使用乙酸乙酯将水层萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。使用硅胶柱将残渣纯化，从而得到期望的产品的黄色固体(88mg，50％)。LCMS(M+H)+：623.0，625.1。
步骤9.2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-羟基噻吩-3-腈
将TFA(0.50mL)加入在DCM(0.50mL)中4-溴-2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3-腈(16.1mg，0.0258mmol)的溶液。将反应溶液在RT下搅拌2h以及将溶剂在真空中去除。将残渣溶解在甲醇(1mL)中以及使用(100μL，1.50mmol)处理。将反应溶液搅拌1h以及使用EDA甲醇稀释，并且通过使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O在30mL/min下梯度洗脱的LCMS(C18柱19×100mm)将反应溶液纯化，从而得到期望的产品的白色固体(5.7mg，51％)。LCMS(M+H)+：431.1。
实施例77.4-溴-2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3-腈
Figure BPA00001498550101671
在RT下将醚合三氟化硼(12.3μL，0.097mmol)加入4-溴-2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3-腈(来自实施例76，步骤8；24.2mg，0.039mmol)在乙腈(0.2mL)中的搅拌的混悬液。将所得的清晰的棕色溶液搅拌2h。使用甲醇(0.5mL)稀释反应溶液以及使用EDA(50μL，0.75mmol)处理。将反应溶液搅拌1h以及使用甲醇稀释，并且通过制备型-HPLC/MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O在30mL/min下的梯度洗脱的C18柱)将其纯化以得到期望的产品(5.3mg，27％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ12.1(s，1H)；8.86(s，1H)；8.67(s，1H)；8.42(s，1H)；7.59(d，1H)；6.97(d，1H)；6.75(s，1H)；4.84(m，1H)；3.72-3.20(m，6H)；2.96(m，1H)；1.74(m，2H)；LCMS(M+H)+：493.0，495.0。
实施例78.4-氯-2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3-腈
Figure BPA00001498550101672
步骤1.4-氯-2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3-腈
将氯化亚酮(16.7mg，0.168mmol)加入4-溴-2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3-腈(来自实施例76，步骤8；21mg，0.034mmol)在吡啶(100μL)的溶液。将所得的混合物在120℃下加热过夜。使用甲醇将反应溶液稀释以及使用制备型LCMS(使用含有0.1％TFA的ACN/H2O在30mL/min下的梯度洗脱的Sunfire C18柱19×100mm)将其纯化以得到期望的产品(3.2mg，16％)。LCMS(M+H)+：579.2。
步骤2.4-氯-2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3-腈
使用4-氯-2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3-腈作为初始材料，根据实施例77的工序来制备该化合物。LCMS(M+H)+：449.1。
实施例79.2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3，4-二腈
Figure BPA00001498550101681
步骤1.2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3，4-二腈
将氰化锌(28.2mg，0.240mmol).四(三苯基膦)合钯(0)(13.9mg，0.012mmol)加入4-溴-2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3-腈(来自实施例76，步骤8；30.0mg，0.0481mmol)在NMP(0.4mL)中的溶液以及将溶液使用氮气快速冲洗。在150℃下将溶液在微波反应器中加热15min。使用甲醇将反应溶液稀释以及通过制备型LCMS(使用含有0.1％TFA的ACN/H2O在30mL/min下梯度洗脱的Sunfire C18柱19×100mm)将其纯化以得到期望的产品(8.3mg，30％)。LCMS(M+H)+：570.2。
步骤2.2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3，4-二腈
使用2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3，4-二腈作为初始材料，根据实施例77的工序来制备该化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ12.06(s，1H)；8.81(s，1H)；8.62(s，1H)；8.36(s，1H)；7.59(s，1H)；7.54(d，1H)；6.92(d，1H)；4.80(m，1H)；3.69-3.16(m，6H)；2.96(m，1H)；1.72(m，2H)；LCMS(M+H)+：440.1。
实施例80.2-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3，4-二腈
Figure BPA00001498550101691
步骤1.4-溴-2-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3-腈
根据实施例76，步骤8的工序来制备该化合物，使用4-(1-{2-氟-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(来自实施例70，步骤7)和2，4-二溴噻吩-3-腈作为初始材料。LCMS(M+H)+：616.2，618.2。
步骤2.2-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3，4-二腈
使用4-溴-2-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3-腈作为初始材料，根据实施例79，步骤1的工序来制备该化合物。LCMS(M+H)+：563.2。
步骤3.2-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3，4-二腈
使用2-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3，4-二腈作为初始材料，根据实施例77的工序来制备该化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ8.73(s，1H)；8.61(s，1H)；8.33(s，1H)；7.61(s，1H)；7.53(d，1H)；6.91(d，1H)；4.97-4.69(m，3H)；3.73(m，1H)；3.55(m，1H)，3.45(m，2H)，2.94(m，1H)；1.72(m，2H)LCMS(M+H)+：433.1。
实施例81.2-(3-{2-氰基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3，4-二腈(两种分离的对映异构体)
Figure BPA00001498550101711
步骤1.4-溴-2-(3-{2-氰基-1-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3-腈
使用3-吡咯烷-3-基-3-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈(来自实施例33，步骤3)和2，4-二溴噻吩-3-腈作为初始材料，根据实施例76，步骤8的工序来制备该化合物。LCMS计算C28H33BrN7OSSi(M+H)+：m/z＝622.1，624.1。
步骤2.2-(3-{2-氰基-1-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3，4-二腈
使用4-溴-2-(3-{2-氰基-1-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3-腈作为初始材料，根据实施例79，步骤1的工序来制备该化合物。通过手性HPLC(Chiral Technologies Chiralpak AD-H，5μ，20X 250mm，使用80％EtOH/己烷冲洗，8mL/min)将该材料分离，从而提供对映异构体1(首先洗脱)和对映异构体2(随后洗脱)。LCMS(M+H)+：569.2。
步骤3.2-(3-{2-氰基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3，4-二腈(两种分离的对映异构体)
通过连续地在1∶1TFA/DCM的混合物中搅拌1h，去除溶剂，然后在含有EDA(0.2mL)的甲醇(1.5mL)中搅拌30min，将来自最后步骤的各对映异构体脱保护。将使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的制备型-HPLC/MS(C18柱(19×100mm)用于纯化产品。
对映异构体1LCMS(M+H)+：439.0；对映异构体2LCMS(M+H)+：439.1。
实施例82.4-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-5-腈
Figure BPA00001498550101721
步骤1.2，4-二氯-1，3-噻唑-5-甲醛
在0℃下将DMF(7.3mL，94mmol)逐滴加入2，4-噻唑烷二酮(10.0g，85.4mmol)在磷酰氯(48.0mL，515mmol)的混悬液中。允许反应混合物加温至周围环境温度以及将其搅拌1h。然后在115℃下搅拌3.5h之前，将混合物在85℃下加热1h。在冷却至周围环境温度后，仔细地将混合物随着缓慢搅拌倒在冰上。使用DCM将水层萃取三次。使用饱和的NaHCO3，水，将合并的有机萃取物洗涤，将MgSO4干燥，过滤，和浓缩。通过硅胶柱(0％至20％乙酸乙酯/己烷)将残渣纯化，从而得到期望的产品的类白色固体(8.1g，52％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.92(s，1H)；LCMS(M+H-CO)+：153.9。
步骤2.2，4-二氯-5-(1，3-二氧戊环-2-基)-1，3-噻唑
将p-甲苯磺酸一水合物(0.31g，1.6mmol)加入在无水甲苯(50mL)中2，4-二氯-1，3-噻唑-5-甲醛(4.0g，22mmol)和1，2-乙二醇(3.6mL，64mmol)的混合物。将烧瓶安装有Dean-Stark存水弯以及将混合物回流加热3.5h。在冷却至周围环境温度后，使用10％Na2CO3溶液将反应猝灭。使用乙酸乙酯将水层萃取三次。将合并的萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，和浓缩。通过硅胶柱(0％至30％乙酸乙酯/己烷)将残渣纯化，从而得到期望的产品的黄色油(4.17g，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6，03(s，1H)；4.10(m，4H)；LCMS(M+H)+：225.9。
步骤3.4-氯-5-(1，3-二氧戊环-2-基)-1，3-噻唑
在-78℃下将在己烷(2.28mL，5.69mmol)中2.5M的n-丁基锂逐滴加入在THF(20mL)中2，4-二氯-5-(1，3-二氧戊环-2-基)-1，3-噻唑(1.0g，4.4mmol)的溶液。将所得的深色溶液在-78℃下搅拌75min。使用水以及然后倒入盐水将反应猝灭。使用乙酸乙酯将水层萃取三次。将合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤，和浓缩。通过硅胶柱(0％至30％乙酸乙酯/己烷)将残渣纯化，从而得到期望的产品的黄色油(770mg，91％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.74(s，1H)，6.18(s，1H)；4.10(m，4H)；LCMS(M+H)+：191.9。
步骤4.4-氯-1，3-噻唑-5-甲醛
将在水(2mL，10mmol)中5.0M的HCl溶液加入在THF(10mL)中4-氯-5-(1，3-二氧戊环-2-基)-1，3-噻唑(0.75g，3.9mmol)的溶液。将所得的混合物在周围环境温度下搅拌2h。将反应溶液倒入盐水中以及使用乙酸乙酯萃取三次。使用饱和碳酸氢钠，盐水将合并的萃取物洗涤，经MgSO4干燥，过滤，和浓缩，从而得到期望的产品的类白色固体(0.53g，92％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ10.16(s，1H)，9.03(s，1H)。
步骤5.4-氯-1，3-噻唑-5-甲醛肟
将羟基胺盐酸盐(0.14g，2.0mmol)分批加入在水(6.4mL)中碳酸氢钠(0.17g，2.0mmol)的搅拌的溶液。将在乙醇(2.0mL)中4-氯-1，3-噻唑-5-甲醛(0.30g，2.0mmol)的溶液加入混合物。将混合物在周围环境温度下搅拌1h。使用水将反应溶液稀释。将所得的沉淀收集以及在真空下干燥，从而得到期望的产品的白色固体(0.25g，76％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ9.02(s，1H)，7.83(s，1H)；LCMS(M+H)+：162.9。
步骤6.4-氯-1，3-噻唑-5-腈
将4-氯-1，3-噻唑-5-甲醛肟(0.24g，1.5mmol)和乙酸酐(1.2mL，13mmol)的混合物在140℃下加热3h。将混合物真空浓缩，从而得到棕色固体(65mg，30％)。在没有进一步纯化下在另一步骤中使用原材料。
步骤7.4-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-5-腈(单一对映异构体)
使用(3S)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(来自实施例15，步骤3)和4-氯-1，3-噻唑-5-腈作为初始材料，根据实施例74，步骤2的工序来制备该化合物。LCMS(M+H)+：416.1。
实施例83.5-(3-{2-氟-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-腈(单一对映异构体)
Figure BPA00001498550101741
步骤1.3-[(E)-2-氟-2-(苯基磺酰基)乙烯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将甲烷磺酰氯(132μL，1.70mmol)在0℃下加入在DCM(7.0mL)中3-[2-氟-1-羟基-2-(苯基磺酰基)乙基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(使用3-甲酰吡咯烷-1-羧酸叔丁酯作为初始材料，根据实施例70步骤3的工序合成的，0.53g，1.4mmol)和三乙胺(0.80mL，5.7mmol)的混合物。将混合物在0℃下搅拌1h，然后将其加温至周围环境温度。在4h后，将三乙胺(2.0eq)的另一部分加入以及搅拌过夜。使用盐水将反应溶液稀释以及使用DCM将水层萃取三次。将合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤和浓缩。通过硅胶柱(0％至40％乙酸乙酯/己烷)将残渣纯化，从而得到期望的产品(350mg，69％)。LCMS(M+Na)+：378.1。
步骤2 3-{2-氟-2-(苯基磺酰基)-1-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(180μL，1.2mmol)加入在乙腈(6.0mL)中4-(1H-吡咯-3-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(来自实施例33，步骤1；0.33g，1.0mmol)和3-[(E)-2-氟-2-(苯基磺酰基)乙烯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.35g，0.98mmol)的混合物以及将反应溶液在65℃下搅拌36h。将溶剂在真空中去除以及通过硅胶柱(0％至50％乙酸乙酯/己烷)将残渣纯化，从而得到期望的产品的1∶1两种非对映异构体(134mg，20％)。LCMS(M+H)+：670.3。
步骤3.3-{2-氟-1-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
使用3-{2-氟-2-(苯基磺酰基)-1-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯作为初始材料，根据实施例70，步骤4的工序来制备该化合物。使用硅胶柱(使用5-60％乙酸乙酯/己烷洗脱)将两种非对映体分离。LCMS(M+H)+：530.1。
步骤4.4-[1-(2-氟-1-吡咯烷-3-基乙基)-1H-吡咯-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将在1，4-二噁烷(0.5mL，2.0mmol)中4.0M的盐酸加入在DCM(0.5mL)中3-{2-氟-1-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(104mg，0.196mmol；)的溶液。将反应溶液在RT下搅拌90min。将溶剂在真空中去除和将残渣溶解在乙酸乙酯。使用1.0N NaOH溶液将有机层洗涤。使用乙酸乙酯萃取水性层。将合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤，和浓缩，从而得到期望的产品的棕色粘胶(86mg，100％)。LCMS(M+H)+：430.1。
步骤5.5-(3-{2-氟-1-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-腈
将1-丁基-3-甲基-1H-咪唑-3-
Figure BPA00001498550101761
四氟硼酸盐(0.2mL)和DIPEA(32.4□L，0.186mmol)加入4-[1-(2-氟-1-吡咯烷-3-基乙基)-1H-吡咯-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(来自步骤3非对映异构体2)(54mg，0.12mmol)和5-溴-1，3-噻唑-4-腈(29.5mg，0.156mmol)的混合物。将所得的混合物在120℃下搅拌3h，然后冷却至周围环境温度。使用乙酸乙酯将反应溶液稀释以及使用水将其洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，和浓缩。使用甲醇将残渣稀释以及通过制备型LCMS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱(19×100mm))将其纯化，从而得到期望的产品(20mg，28％)。通过手性HPLC(Chiral Technologies ChiralcelOD-H，5μ，20X 250mm，20％EtOH/己烷，12mL/min)将对映异构体分离将期望的对映异构体1(首先洗脱)收集(12.7mg，18％)。LCMS(M+H)+：538.2。将另一对映异构体2(随后洗脱)收集(6.2mg，9％)。LCMS(M+H)+：538.2。
步骤6.5-(3-{2-氟-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-腈(单一对映异构体)
使用1∶1TFA/DCM将期望的对映异构体1(来自步骤5)处理1h，再次浓缩，以及在含有0.2mL EDA的甲醇(1mL)的溶液中搅拌30min。通过制备型LCMS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱的C18柱(19×100mm))将产品纯化，从而得到期望的产品。LCMS(M+H)+：408.1。
实施例84.4-((S)-3-((S)-1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550101762
步骤1：(3S)-3-[(3S)-1-(5-碘代嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将(3S)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(60.0mg，0.1371mmol；来自实施例15，步骤3)与4-氯-5-碘代嘧啶(WO 2008/079965；48.35mg，0.2011mmol)和DIPEA(36.0TL，0.2067mmol)混合以及将其溶解在NMP(0.40mL)中。将反应在130℃下加热2h，在此时LCMS分析主要地显示产品。在制备型LC上将残渣纯化以得到产品。将其在EtOAc和饱和的NaHCO3之间分配，以及使用盐水将EtOAc萃取物洗涤，经(MgSO4)干燥，以及在真空中将其除去，并且进入下一反应。MS(EI)：642(M+H)。
步骤2：4-((S)-3-((S)-2-氰基-1-(4-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈
在单颈圆底烧瓶内，将3-[1-(5-碘代嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(32.0mg，0.0499mmol)溶解在DMF(0.3mL)中，以及将氰化锌(17.6mg，0.150mmol)加入。将反应脱气，将四(三苯基膦)合钯(0)(11.5mg，0.00998mmol)加入并且在100℃下加热4h，在此时LCMS分析显示主要为产品。将反应过滤以及通过制备型LC将产品纯化。MS(EI)：541(M+H)。
步骤3：4-((S)-3-((S)-1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈三氟乙酸盐
将来自步骤2的产品如实施例1的脱保护(CH2Cl2/TFA；MeOH/NH4OH)，以及通过LC(如实施例5的ACN/water/TFA方法将产品纯化。MS(EI)：411(M+H)。
实施例85.4-(1-{2-氟-1-[(3S)-1-(5-氟-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶双(三氟乙酸盐)
Figure BPA00001498550101781
步骤1：3-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-2，5，6-三氟吡啶
在单颈圆底烧瓶内，将3-氯-2，5，6-三氟吡啶(来自Lancaster SynthesisInc.；1.0g，5.97mmol)溶解在具有(2-乙氧基乙烯基)三-n-丁基锡(来自Synthonix Corporation；2.01g，5.57mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(348.0mg，0.3012mmol)的甲苯(6.7mL)中，以及将其脱气。将反应回流加热4h，在此后TLC分析显示已经消耗大部分初始材料。使用3％EtOAc/己烷将反应混合物层析，从而得到被一些丁基锡氯化物污染的3-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-2，5，6-三氟吡啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.41(m，1H)，6.40(dd，1H0，5.35(dd，1H)，4.10(q，2H)，1.30(t，3H)。
步骤2：1-乙氧基-2-(2，5，6-三氟吡啶-3-基)乙醇
将来自步骤1的在THF(26.6mL)中3-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-2，5，6-三氟吡啶和在水(17mL，83mmol)中5.0M的HCl加入以及在25℃下搅拌20h，在此时制备的样品(EtOAc/NaHCO3)的TLC分析显示没有初始材料。使用NaHCO3将反应中和以及将其在***和水之间分配，并且使用盐水将***萃取物洗涤，将(MgSO4)干燥，以及在真空中将其取出。NMR分析显示无醛峰以及与乙基半缩醛1-乙氧基-2-(2，5，6-三氟吡啶-3-基)乙醇相一致。通过使用30％***/己烷在硅胶上层析法将产品纯化，从而得到产品(0.75g，两个步骤的61％)。HPLC分析显示无峰。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.72(m，1H)，5.42(m，1H)，5.02(m，1H)，4.38(m，1H)，3.70-3.85(m，2H)，2.90(m，2H)，1.35(m，2H)，1.22(m，3H)。
步骤3：2-(2，5，6-三氟吡啶-3-基)乙醇
在10mL密封的小管内，将1-乙氧基-2-(2，5，6-三氟吡啶-3-基)乙醇(250.0mg，1.130mmol)溶解在THF(10.0mL)中以及将在水(5.0mL，5.0mmol)中的1.0M的HCl加入。将反应在75℃下加热90min。以及使用NaHCO3将其中和以及使用***将其萃取。将反应混合物蒸发至干以及粗品的NMR分析表明它是醛水合物2-(2，5，6-三氟吡啶-3-基)乙烷-1，1-二醇。
在10mL密封的小管内，将粗品2-(2，5，6-三氟吡啶-3-基)乙烷-1，1-二醇(138.0mg，0.7146mmol)溶解在异丙基醇(6.0mL)中以及将四氢硼酸钠(16.22mg，0.4287mmol)加入。将反应在0℃下搅拌2h以及使用NH4Cl·猝灭，并且施用***萃取。通过硅胶层析法将产品纯化，从而得到2-(2，5，6-三氟吡啶-3-基)乙醇(80mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.90(m，1H)，3.75(m，2H)，2.80(m，2H)。
步骤4：S-[2-(2，5，6-三氟吡啶-3-基)乙基]硫代乙酸酯
在单颈圆底烧瓶内，将2-(2，5，6-三氟吡啶-3-基)乙醇(0.520g，2.94mmol)溶解在具有三苯基膦(0.770g，2.94mmol)的THF(13.0mL)中。在0℃下将溶液冷却，将偶氮二羧酸二异丙酯(0.578mL，2.94mmol)加入，以及在10min后，将巯基乙酸(0.210mL，2.94mmol)加入。将混合物在0℃下搅拌60min。TLC，LC和LCMS显示～50％转化至产品。使用饱和的NaHCO3将反应猝灭以及在EtOAc和水之间分配，并且使用盐水将EtOAc萃取物洗涤，经(MgSO4)干燥，以及在真空中除去。使用2％EtOAc/己烷在硅胶上将反应层析，从而得到被少量的杂质(0.30g)污染的产品。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.60(m，1H)，3.10(m，2H)，2.85(m，2H)，2.30(s，3H)。
步骤5：5，6-二氟-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶
在单颈圆底烧瓶内，将S-[2-(2，5，6-三氟吡啶-3-基)乙基]硫代乙酸酯(190.0mg，0.80773mmol)溶解在THF(30.0mL)和水(30.0mL)中以及将其脱气。将在水(7.0mL)中1.0M的氢氧化钠加入反应中以及在25℃下搅拌1h，在此时LCMS分析主要地显示二硫化物，和一些产品。将反应混合物在***和水之间分配，以及使用盐水将***萃取物洗涤，经(MgSO4)干燥，并且将其在真空中除去。然后使用3％EtOAc/己烷将其层析在硅胶上，从而得到产品(13mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29(m，1H)，3.50(m，2H)，3.25(m，2H)。
步骤6：4-(1-{2-氟-1-[(3S)-1-(5-氟-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将4-(1-{2-氟-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(来自实施例70，步骤7；31.58mg，0.073332mmol)与5，6-二氟-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶(12.7mg，0.0733mmol)和DIPEA(21.88TL，0.1256mmol)混合以及将其溶解在NMP(0.24mL)。将反应在130℃下加热5h，在此时LCMS分析显示一些产品存在。通过LC(如实施例5的ACN/TFA/水方法)将产品纯化，从而得到纯化的材料。MS(EI)：584(M+H)。
步骤7：4-(1-{2-氟-1-[(3S)-1-(5-氟-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶双(三氟乙酸盐)
将4-(1-{2-氟-1-[(3S)-1-(5-氟-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]如实施例1脱保护(TFA/CH2Cl2；MeOH/NH4OH)，以及将脱保护的化合物在制备型LC(如实施例5的ACN/TFA方法)上纯化，从而得到产品。MS(EI)：454(M+H).1H NMR(CD3OD)：δ8.92(m，1H)，8.86(m，1H)，8.55(m，1H)，7.85(m，1H)，7.30(m，1H)，7.10(m，1H)，5.05(m，1H)，4.80(m，2H)，3.85(m，1H)，3.62(m，1H)，3.50(m，2H)，3.35(m，2H)，3.10(m，2H)，2.95(m，1H)，1.80(m，2H)。
实施例86.4-(1-{2-氟-1-[(3S)-1-(5-氟-1，1-二环氧-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶四(三氟乙酸盐)
在单颈圆底烧瓶内，将4-(1-{2-氟-1-[(3S)-1-(5-氟-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶双(三氟乙酸盐)(来自实施例85；3.0mg，0.0044mmol)溶解在甲醇(1.0mL)中以及将水(0.30mL)加入。将Oxone(5.4mg，0.0088mmol)加入反应中以及在25℃将其搅拌过夜，在此时LCMS分析主要地显示砜和过氧化的砜。将反应过滤以及通过制备型LC(如实施例5的ACN/TFA方法)将产品纯化，从而得到4-(1-{2-氟-1-[(3S)-1-(5-氟-1，1-二环氧-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶四(三氟乙酸盐)。MS(EI)486(M+1).1H NMR(DMSO-d6)：δ12.2(brs，1H)，δ8.82(s，1H)，8.70(s，1H)，8.40(s，1H)，7.60(m，2H)，7.00(m，1H)，5.00(m，1H)，4.90(m，2H)，4.80(m，2H)，3.90(m，1H)，3.70(m，1H)，3.50(m，2H)，3.10(m，2H)，2.9(m，1H)，1.65(m，2H)。
实施例87.(3S)-3-[(3S)-1-(5-氟-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈双(三氟乙酸盐)
Figure BPA00001498550101813
步骤1：丁-3-炔-1-基甲磺酸酯
在单颈圆底烧瓶中，将3-丁炔-1-醇(0.50mL，6.6mmol)溶解在DCM(7.0mL)中以及将DIPEA(1.6mL，9.2mmol)加入，并且在0℃下冷却。将烷磺酰氯(0.61mL，7.9mmol)加入反应中以及将其在0℃下搅拌1h，在此时TLC分析显示没有初始材料。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，以及使用水、1N HCl、NaHCO3、盐水EtOAc萃取物洗涤，并且将其在真空中去除。将所得的丁-3-炔-1-基甲磺酸酯在没有纯化下用于下一反应中。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.52(m，2H)，3.10(s，3H)，2.65(m，2H)，2.05(M，1H)。
步骤2：S-丁-3-炔-1-基硫代乙酸酯
在单颈圆底烧瓶内，将碳酸铯(0.57g，1.8mmol)溶解在甲醇(5.0mL，123mmol)中以及将巯基乙酸(0.241mL，3.37mmol)加入。将反应搅拌30min。以及将在甲醇(4.0mL)中丁-3-炔-1-基甲磺酸酯(0.50g，3.4mmol)加入，并且在25℃下搅拌过夜，在此时TLC分析显示初始材料和产品。将反应蒸发至干以及将DMF(5.0mL)加入，并且在25℃下搅拌过夜，在此时TLC分析显示无初始材料。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，以及使用水、盐水将EtOAc萃取物洗涤，将(MgSO4)干燥，并且在真空中将去除去。在没有纯化下将其使用在下一反应中。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.01(m，2H)，2.45(s，3H)，2.35(m，2H)，2.02(M，1H)。
步骤2a：2-氯-5-氟-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]嘧啶
在单颈圆底烧瓶内，将2，4-二氯-5-氟嘧啶(来自Frontier Scientific，Inc.；0.80g，4.8mmol)与氢化钠(在矿物油中60％，0.23g，5.7mmol)混合以及将其干燥。将反应在0℃下冷却以及将THF(9.0mL)加入，随后为4-甲氧基苯甲醇(0.60mL，4.8mmol)。将反应在25℃下搅拌过夜。然后将其在EtOAc和水之间分配，并且使用盐水将EtOAc萃取物洗涤，经(MgSO4)干燥，并且在真空中除去。使用5％EtOAc/己烷在硅胶上将残渣层析，从而得到产品(1.2g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.20(s，1H)，7.42(d，2H)，6.91(d，2H)，5.42(s，2H)，3.80(s，3H)。
步骤3：2-(丁-3-炔-1-基巯基)-5-氟嘧啶-4-醇
在单颈圆底烧瓶内，将S-丁-3-炔-1-基硫代乙酸酯(0.69g，5.4mmol)溶解在具有2-氯-5-氟-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]嘧啶(1.4g，5.4mmol)and氢氧化锂(0.259g，10.8mmol)的DMF(4.0mL)中，以及将水(0.5mL)加入，并且在60℃下搅拌过夜，在此时HPLC分析和LCMS分析显示去苄基化的产品和初始材料。没有许多变化地继续反应24小时。然后将其在EtOAc和水之间分配，并且使用盐水将EtOAc萃取物洗涤，经(MgSO4)干燥，并且在真空中除去。有机萃取物不含任何产品。将水层蒸发至干以及使用甲醇洗涤，以及将其萃取。将甲醇洗涤蒸发，以及使用1∶1EtOAc/己烷和EtOAc作为洗脱液将其层析，从而得到产品2-(丁-3-炔-1-基巯基)-5-氟嘧啶-4-醇(0.2g)。1H NMR(300MHz，DMSO D6)：δ7.90(m，1H)，3.30(m，2H)，2.60(m，2H)，2.35(m，1H)。
步骤4：5-氟-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-醇
在10mL密封的小管内，将2-(丁-3-炔-1-基巯基)-5-氟嘧啶-4-醇(185mg，0.931mmol)溶解在NMP(1.0mL)中，以及在200℃下加热3h，在此时LCMS分析主要地显示产品。通过制备型LC将反应混合物纯化，从而得到5-氟-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-醇(81mg)。LCMS：172(M+1).1HNMR(300MHz，DMSO D6)：δ7.36(d，1H)，3.55(m，2H)，3.16(m，2H)。
步骤5：5-氟-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基三氟甲烷磺酸酯
将5-氟-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-醇(40.0mg，0.234mmol)溶解在DCM(1.72mL)中以及将三乙胺(48.85TL，0.3505mmol)加入，将溶液冷却至0℃，并且将N-苯基双(三氟甲烷-磺酰亚胺)(0.1043g，0.2921mmol)加入。将反应搅拌在25℃下48h，在此时LCMS分析显示没有初始材料。使用20％EtOAc/己烷的硅胶上将反应层析，从而得到被少量的试剂的产品5-氟-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基三氟甲烷磺酸酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.55(m，1H)，3.50(m，2H)，3.30(m，2H)。
步骤6：(3S)-3-[(3S)-1-(5-氟-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
在10mL密封的小管内，将(3S)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(0.08246g，0.1884mmol；来自实施例15，步骤3)与在具有DIPEA(21.88TL，0.1256mmol)的NMP(0.24mL)中5-氟-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基三氟甲烷磺酸酯(0.067g，0.22mmol)混合以及将其在130℃下加热2h，在此时LCMS分析主要地显示产品。通过LC(如实施例5的ACN/TFA/水方法)将产品纯化，从而得到(3S)-3-[(3S)-1-(5-氟-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈。MS(EI)：591(M+1)。
步骤7：(3S)-3-[(3S)-1-(5-氟-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈双(三氟乙酸盐)
将(3S)-3-[(3S)-1-(5-氟-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈如在实施例1中脱保护(TFA/CH2Cl2；MeOH/NH4OH)，以及通过制备型LC(如实施例5的ACN/TFA/水方法)将脱保护的化合物纯化，从而得到产品(3S)-3-[(3S)-1-(5-氟-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈双(三氟乙酸盐)。质谱(EI)：461(M+1).1H NMR(400MHz CD3OD)：δ9.00(s，1H)，8.90(m，1H)，8.55(m，1H)，7.85(d，1H)，7.26(d，1H)，7.08(d，1H)，4.85(m，1H)，3.85(m，1H)，3.40-3.60(m，2H)，3.20-3.40(m，4H)，3.10(m，2H)，2.95(m，1H)，1.80(m，2H)。
实施例88.(3S)-3-[(3S)-1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈双(三氟乙酸盐)以及
实施例89.(3S)-3-[(3S)-1-(5，6-二氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐
步骤1：2，3-二氟-6-肼基吡啶
在单颈圆底烧瓶内，将2，3，6-三氟吡啶(来自Alfa Aesar；0.40mL，4.5mmol)溶解在THF(5.0mL)中以及将水合肼(0.44mL，9.012mmol)加入，并且在25℃下搅拌过夜和回流加热2h。将反应混合物蒸发至干，从而提供在没有纯化下在下一反应中使用的2，3-二氟-6-肼基吡啶。
步骤2：6-溴-2，3-二氟吡啶
在单颈圆底烧瓶内，将2，3-二氟-6-肼基吡啶(0.65g，4.5mmol)混悬在氯仿(5.0mL)中然后将溴(0.46mL，9.0mmol)逐滴加入。在酸捕获同时将反应回流加热3h，以及使用NaHSO3将其猝灭，并且使用NaHCO3将其中和。然后将其在***和水之间分配，然后使用盐水将***萃取物洗涤，经(MgSO4)干燥，并且在真空中将其除去。粗品混合物的NMR分析显示它由6-溴-2，3-二氟吡啶和2，3-二溴-5，6-二氟吡啶的2∶1混合物组成。使用5％***/己烷在硅胶上将反应混合物层析以得到产品。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.55(m，1H)，6.90(m，1H)。
步骤3：(3S)-3-[(3S)-1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐以及
(3S)-3-[(3S)-1-(56-二氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐
将(3S)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(100.0mg，0.22851mmol；来自实施例15，步骤3)与6-溴-2，3-二氟吡啶(53.2mg，0.27421mmol)和DIPEA(50.0TL，0.2870mmol)混合，并且将其溶解在NMP(0.62mL)中。将反应在130℃下加热2h，在此时LCMS分析主要显示两种产品(3S)-3-[(3S)-1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈。通过制备型LC(如实施例5的ACN/TFA/水方法)将反应混合物纯化，从而得到两种化合物：(3S)-3-[(3S)-1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈和(3S)-3-[(3S)-1-(5，6-二氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈，将其如实施例1中脱保护(TFA/CH2Cl2；MeOH/NH4OH)，然后将脱保护的化合物在制备型LC(如实施例5的ACN/TFA方法)上纯化，从而得到(3S)-3-[(3S)-1-(5，6-二氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈的TFA盐{m/z：421(M+1)。1H NMR(400MHzCD3OD)：δ8.95(s，1H)，8.85(s，1H)，8.55(s，1H)，7.80(d，1H)，7.35(m，1H)，7.20(d，1H)，6.04(m，1H)，4.85(m，1H)，3.93(m，1H)，3.70(m，1H)，3.51(m，2H)，3.40(m，1H)，2.95(m，1H)，1.80(m，2H)}和(3S)-3-[(3S)-1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈的双TFA盐{m/z：482，484(M+1)。1H NMR(400MHz CD3OD)：δ9.00(s，1H)，8.90(s，1H)，8.55(s，1H)，7.85(d，1H)，7.35(m，1H)，7.25(d，1H)，6.39(m，1H)，4.85(m，1H)，3.80(m，1H)，3.20-3.50(m，5H)，3.04(m，1H)，1.85(m，2H)}。
实施例90.(3S)-3-{(3S)-1-[6-氯-3-氟-5-(羟基甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐
步骤1：(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-基)甲醇
将2，6-二氯-5-氟烟酸(来自Aldrich；0.50g，2.4mmol)的THF(10.0mL)溶液冷却至0℃，并且将在THF(2.8mL)中1.0M的甲硼烷缓慢地加入，允许反应在25℃下加温，然后将其搅拌过夜。反应混合物的LCMS分析显示初始材料存在，然后将在THF(1.50mL)中1.0M的甲硼烷加入，并且在25℃下搅拌过夜，在此时LCMS分析主要地显示产品。使用水和1N HCl将反应猝灭，然后将其在EtOAc和水之间分配，并且使用盐水将EtOAc萃取物洗涤，经(MgSO4)干燥，以及在真空中将其除去，从而得到(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-基)甲醇。将其在没有纯化下在下一反应中使用。m/z197(M+1)。
步骤2：(3S)-3-{(3S)-1-[6-氯-3-氟-5-(羟基甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将(3S)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(52.0mg，0.1188mmol；来自实施例15，步骤3)与(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-基)甲醇(62.0mg，0.316mmol)和DIPEA(25.0TL，0.1435mmol)混合，然后将其溶解在NMP(0.31mL)。将反应在130℃下加热2h，在此时LCMS分析显示一些产品。通过LC(如实施例5的ACN/TFA/水方法)将其纯化，以得到产品(3S)-3-{(3S)-1-[6-氯-3-氟-5-(羟基甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈。
步骤3：(3S)-3-{(3S)-1-[6-氯-3-氟-5-(羟基甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐
将(3S)-3-{(3S)-1-[6-氯-3-氟-5-(羟基甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈如实施例1脱保护(TFA/CH2Cl2；MeOH/NH4OH)，然后将脱保护的化合物在制备型LC(如实施例5的ACN/TFA方法)上纯化，从而得到(3S)-3-{(3S)-1-[6-氯-3-氟-5-(羟基甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐。MS(EI)：466(M+1).1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.95(s，1H)，8.85(s，1H)，8.55(s，1H)，7.80(d，1H)，7.40(m，1H)，7.20(d，1H)，4.85(m，1H)，4.46(s，2H)，2.90-4.00(m，7H)，1.80(m，2H)。
实施例91.(S)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-((S)-1-(5-氨基-6-氯-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)丙腈双(三氟乙酸盐)
Figure BPA00001498550101881
步骤1：2-氯-6-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-5-氟烟酸三氟乙酸盐
将(3S)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(250.0mg，0.57128mmol；来自实施例15，步骤3)与2，6-二氯-5-氟烟酸(167.95mg，0.79979mmol)和DIPEA(125.0TL，0.7176mmol)混合，并且将其溶解在NMP(1.5mL)中。将反应在130℃下加热3h，在此时LCMS分析主要地显示产品，在～5∶1区域异构体混合物。如在实施例5中通过制备型LC将其纯化，从而得到产品2-氯-6-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-5-氟烟酸三氟乙酸盐(248mg)。
步骤2：(3S)-3-[(3S)-1-(5-氨基-6-氯-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
在单颈圆底烧瓶内，将2-氯-6-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-5-氟烟酸(50.0mg，0.08181mmol)溶解在THF(1.0mL)中，然后将三乙胺(30.0TL，0.2152mmol)加入，随后加入叠氮磷酸二苯酯(19.39TL，0.090mmol)。将反应在25℃下搅拌3h，在此时LCMS分析主要地显示异氰酸盐中间体：(3S)-3-[(3S)-1-(6-氯-3-氟-5-异氰酸基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈。将水(150.0TL，8.3263mmol)加入反应混合物中，然后将其回流加热2h，在此时LCMS分析主要地显示胺(3S)-3-[(3S)-1-(5-氨基-6-氯-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈。通过制备型LC(如实施例5的ACN/TFA/水方法)将产品纯化，然后将其运送至脱保护步骤。MS(EI)：582(M+1)。
步骤3：3-[(3S)-1-(5-氨基-6-氯-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈双(三氟乙酸盐).
将(3S)-3-[(3S)-1-(5-氨基-6-氯-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈如实施例1脱保护(TFA/CH2Cl2；MeOH/NH4OH)，然后通过制备型LC(如实施例5的ACN/TFA方法)将脱保护的化合物纯化，从而得到产品3-[(3S)-1-(5-氨基-6-氯-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈双(三氟乙酸盐)MS(EI)：452(M+1).1H NMR(300MHz CD3OD)：δ9.00(s，1H)，8.90(s，1H)，8.55(s，1H)，7.85(m，1H)，7.30(m，1H)，7.00(m，1H)，4.85(m，1H)，3.90(m，1H)，3.20-3.50(m，5H)，3.00(m，1H)，1.85(m，2H)。
还将同分异构的胺(3S)-3-[(3S)-1-(3-氨基-6-氯-5-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈双(三氟乙酸盐)分离MS(EI)：452(M+1)。
实施例92.N-(2-((S)-3-((S)-1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)-6-氯-5-氟吡啶-3-基)甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550101901
在单颈圆底烧瓶内，将2-氯-6-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-5-氟烟酸(来自实施例91，步骤1；200.0mg，0.32726mmol)溶解在THF(4.5mL)中，然后将三乙胺(120.0TL，0.8610mmol)加入，随后加入叠氮磷酸二苯酯(77.58TL，0.36mmol)。将反应在25℃下搅拌3h，此时LCMS分析主要地显示异氰酸盐中间体。
将反应在氢气气氛(1atm)下氢化30min。在此时LCMS分析主要地显示甲酰胺和一些除去氯的副产品。通过LC(如实施例5的ACN/TFA/水方法)将其纯化，然后如实施例1脱保护，并且通过制备型LC(如实施例5的ACN/TFA/水方法)将其纯化，从而都得到酰胺的两个区域异构体。
N-[2-氯-6-((3S)-3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]甲酰胺三氟乙酸盐MS(EI)：481(M+1)，1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.95(s，1H)，8.85(s，1H)，8.55(s，1H)，7.80(d，1H)，7.58(d，1H)，7.20(d，1H)，4.85(m，1H)，4.46(s，2H)，2.90-4.00(m，7H)，1.80(m，2H)；以及N-[6-氯-2-((3S)-3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]甲酰胺三氟乙酸盐MS(EI)：481(M+1)。
实施例93.(3S)-3-{(3S)-1-[6-(乙基磺酰基)-3-氟吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550101911
步骤1：6-(乙基磺酰基)-2，3-二氟吡啶
在小瓶内，将2，3，6-三氟吡啶(0.1mL，1.13mmol)溶解在THF(2.0mL)，然后将氢化钠(在矿物油中60％，0.050g，1.2mmol)加入，并且在0℃下冷却。将乙硫醇(0.077g，1.2mmol)加入，然后将其在25℃下搅拌16h，并且将其蒸发至干，从而得到6-(乙基巯基)-2，3-二氟吡啶。
将其溶解在甲醇(10.0mL)和水(5.0mL)中，然后将Oxone
Figure BPA00001498550101912
(1.38g，2.25mmol)加入，并且在25℃下搅拌16h。然后将反应混合物在EtOAc和水之间分配，然后使用盐水将EtOAc萃取物洗涤，经(MgSO4)干燥，并且在真空中将其除去。LCMS分析主要地显示产品MS(EI)：207(M+1)。
步骤2：(3S)-3-{(3S)-1-[6-(乙基磺酰基)-3-氟吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐
将(3S)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(50.0mg，0.1142mmol；来自实施例15，步骤3)与6-(乙基磺酰基)-2，3-二氟吡啶(33.143mg，0.15996mmol)和DIPEA(25.0TL，0.1435mmol)混合，然后将其溶解在NMP(0.3mL)中。将反应在130℃下加热2h，在此时LCMS分析主要地显示产品。如实施例5通过制备型LC将其纯化，从而得到(3S)-3-{(3S)-1-[6-(乙基磺酰基)-3-氟吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈。如实施例1将SEM基团***，然后通过制备型LC(如实施例5的ACN/TFA/水方法)将其纯化，从而得到被～10％的区域异构体污染的(3S)-3-{(3S)-1-[6-(乙基磺酰基)-3-氟吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐。MS(EI)：495(M+1)，1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.95(s，1H)，8.85(s，1H)，8.55(s，1H)，7.82(d，1H)，7.58(m，1H)，7.20(d，1H)，6.75(dd，1H)，4.85(m，1H)，4.46(s，2H)，2.90-4.00(m，9H)，1.90(m，2H)，1.30(t，3H)。
实施例94.(3S)-3-[(3S)-1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550101921
在单颈圆底烧瓶内，将(3S)-3-[(3S)-1-(5-氨基-6-氯-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈双三氟乙酸盐(实施例91；60.02mg，0.08621mmol)溶解在THF(2.0mL)中，然后将叔丁基亚硝酸盐(15.0TL，0.1135mmol)加入。将反应回流加热3h，在此时LCMS分析显示(3S)-3-[(3S)-1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈产品以及无初始材料。通过制备型LC(如实施例5的ACN/TFA/水方法)将产品纯化，然后如实施例1将其脱保护，并且如实施例5将其纯化，从而得到(3S)-3-[(3S)-1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐。MS(EI)：437(M+1)。
实施例95.2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-5-氟-4-(甲氧基甲基)烟腈双(三氟乙酸盐)
Figure BPA00001498550101931
步骤1：2，3-二溴-5-氟-4-(甲氧基甲基)吡啶
在单颈圆底烧瓶内，将N，N-二异丙基胺(0.09898mL，0.7062mmol)溶解在THF(2.14mL)中，然后在-78℃下将其冷却。将在己烷(0.3825mL，0.6120mmol)中1.6M的n-丁基锂加入反应中，然后将其在-78℃下搅拌30min。并且将在THF(2.0mL)中2，3-二溴-5-氟吡啶(来自Matrix Scientific；120.0mg，0.4708mmol)的溶液加入，然后将其在-78℃下搅拌2h，以及将溴甲基甲基醚(0.079mL，0.96mmol)加入和将其在-78℃下搅拌1h。使用饱和的NH4Cl将反应猝灭，然后将其在EtOAc和水之间分配，并且使用盐水将EtOAc萃取物洗涤，经(MgSO4)干燥，以及在真空中将其除去。NMR分析主要地显示产品2，3-二溴-5-氟-4-(甲氧基甲基)吡啶。在没有纯化下将其在下一反应中使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.24(s，1H)，4.65(d，2H)，3.02(s，3H)。
步骤2：(3S)-3-{(3S)-1-[3-溴-5-氟-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将(3S)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(80.0mg，0.1828mmol；来自实施例15，步骤3)与2，3-二溴-5-氟-4-(甲氧基甲基)吡啶(100.0mg，0.3345mmol)和DIPEA(60.0TL，0.3445mmol)混合，然后将其溶解在NMP(0.40mL)。将反应在130℃下加热3h。通过制备型LC(如实施例5的ACN/TFA/水方法将残渣纯化，从而得到产品(3S)-3-{(3S)-1-[3-溴-5-氟-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈。将其蒸发，然后将其在EtOAc和饱和的NaHCO3之间分配，并且使用盐水将EtOAc萃取物洗涤，经(MgSO4)干燥，并且将其在真空中除去。LCMS(EI)：656(M+1)。
步骤3：2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-5-氟-4-(甲氧基甲基)烟腈
在单颈圆底烧瓶内，将(3S)-3-{(3S)-1-[3-溴-5-氟-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(33.0mg，0.0503mmol)溶解在NMP(0.4mL)中，然后将锌粉(9.87mg，0.151mmol)加入。锌粉(9.87mg，0.151mmol)和将双(三-t-丁基膦)合钯(12.9mg，0.0252mmol)加入，脱气和在130℃下加热100min。在此时LCMS分析显示它主要由产品组成。将反应过滤，然后通过制备型LC(如实施例5的ACN/TFA/水方法)将产品纯化，从而得到2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-5-氟-4-(甲氧基甲基)烟腈。MS(EI)：602(M+1)。
步骤3：2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-5-氟-4-(甲氧基甲基)烟腈双(三氟乙酸盐)
将2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-5-氟-4-(甲氧基甲基)烟腈如实施例1脱保护。通过LC(如实施例5的ACN/TFA/水方法)将脱保护的产品纯化，从而得到标题产品。MS(EI)：472(M+1).1HNMR(400MHz CD3OD)：δ8.95(s，1H)，8.86(s，1H)，8.55(s，1H)，8.22(d，1H)，7.83(d，1H)，7.23(d，1H)，4.85(m，1H)，4.52(s，2H)，4.00(m，1H)，3.70-3.80(m，3H)，3.40(s，3H)，3.00-3.40(m，5H)。
实施例96.2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(甲氧基甲基)烟腈三(三氟乙酸盐)
Figure BPA00001498550101951
步骤1：2，3-二溴-4-(甲氧基甲基)吡啶
在单颈圆底烧瓶内，将N，N-二异丙基胺(3.550mL，25.33mmol)溶解在THF(60.0mL)中，然后将其在-78℃下冷却，并且在己烷(14.51mL，23.22mmol)中将1.6M的n-丁基锂加入，并且将其搅拌30min。将在THF(33mL)中2，3-二溴吡啶(5.0g，21.1mmol)加入反应中，然后将其在-78℃下搅拌1h，并且将溴甲基甲基醚(1.895mL，23.22mmol)加入，然后将其在-78℃下搅拌30min。LCMS分析显示2，3-二溴-4-(甲氧基甲基)吡啶和2，4-二溴-3-(甲氧基甲基)吡啶的～3∶1混合物。使用饱和的NH4Cl将反应猝灭，然后将其在EtOAc和水之间分配，并且使用盐水将EtOAc萃取物洗涤，经(MgSO4)干燥，然后在真空中除去。使用5％EtOAc/己烷在硅胶上将残渣层析，从而得到产品2，3-二溴-4-(甲氧基甲基)吡啶。MS：282(M+1).1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.36(d，1H)，7.00(d，1H)，4.48(s，2H)，3.50(s，3H)。
步骤2：(3S)-3-{(3S)-1-[3-溴-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将3S)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(600.0mg，1.371mmol；来自实施例15，步骤3)与2，3-二溴-4-(甲氧基甲基)吡啶(610.0mg，2.17mmol)和DIPEA(235TL，1.35mmol)混合，然后将其溶解在NMP(1.6mL)中。将反应在140℃下加热3h，在此时LCMS分析主要地显示产品。通过层析法将残渣纯化，从而得到产品(3S)-3-{(3S)-1-[3-溴-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈，(391mg)。MS(EI)：637，639(M+1)。
步骤3：2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(甲氧基甲基)烟腈
在单颈圆底烧瓶内，将(3S)-3-{(3S)-1-[3-溴-4-(甲氧基甲基)-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(390.0mg，0.6116mmol)溶解在NMP(4.0mL)中，然后将氰化锌(215mg，1.83mmol)和锌粉(120mg，1.83mmol)加入。将反应脱气和将双(三-t-丁基膦)合钯(50.0mg，0.09784mmol)加入，然后在130℃下将其加热100min。在此时LCMS分析显示它主要是以～3∶1比率的初始材料和一些产品。将双(三-t-丁基膦)合钯(80.0mg，0.156mmol)加入反应中，然后将其在130℃下加热100min。在此时LCMS分析主要地显示产品。将混合物过滤，然后将其通过层析法纯化，从而得到产品(190mg)。MS(EI)：584(M+1)。
步骤4：2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(甲氧基甲基)烟腈三(三氟乙酸盐)
在单颈圆底烧瓶内，将2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(甲氧基甲基)烟腈(0.380g，0.651mmol)溶解在DCM(2.0mL)中，然后将TFA(1.0mL，13.0mmol)加入。将反应在25℃下搅拌2h，在此时LCMS分析显示～3∶1产品和初始材料。然后将另外量的TFA(1.0mL，13.0mmol)加入，并且将其搅拌1h，在此时LCMS分析显示只有产品。将反应混合物蒸发至干，然后将其溶解在甲醇(4.0mL)中，并且将甲醇(4.0mL)加入，以及将其在25℃下搅拌1h，在此时LCMS分析主要地显示产品。将反应混合物蒸发，然后如实施例5通过制备型LCMS将其纯化，从而得到产品。MS(EI)：454(M+1).1H NMR(400MHz CD3OD)：δ9.00(s，1H)，8.90(s，1H)，8.57(s，1H)，8.22(d，1H)，7.85(d，1H)，7.25(d，1H)，6.80(d，1H)，4.90(m，1H)，4.50(s，2H)，4.02(m，1H)，3.82(m，1H)，3.75(m，2H)，3.42(s，3H)，3.40(m，1H)，3.22(m，1H)，3.03(m，1H)，1.86(m，2H)。
通过类似于用于制备实施例84-96的那些工序来制备将下表中例子。
Figure BPA00001498550101971
实施例102.(3S)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-[(3S)-1-[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基吡咯烷-3-基]丙腈双(三氟乙酸盐)
步骤1.5-氨基-2-氯嘧啶-4-硫醇
在N2下将硫氢化钠(1.0g，18mmol)加入2，4-二氯嘧啶-5-胺(1g，6mmol)在乙醇(40mL)中的溶液。将其在60℃下搅拌2h。LCMS显示几乎完成反应，并且显示预期的产品(M+H：162)，然后还显示一些二硫化物(M+H：321)。将反应混合物蒸发，加入水，随后加入乙酸(5mL，90mmol)，以调节至pH 3。将混合物搅拌2天，过滤，使用水冲洗，风干，然后在高真空下干燥。分离的产品(0.6g，60％产率)可能含有一些硫。LCMS计算C4H5ClN3S(M+H)+：m/z＝161.989。
步骤2.5-氯[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶
在21℃下将5-氨基-2-氯嘧啶-4-硫醇(0.3g，2mmol)在原甲酸乙酯(3mL，20mmol)中搅拌2h。LCMS显示几乎完成(非常弱M+H 172)。将M+H 172蒸发至干。使用ACN将残渣萃取，然后将其过滤，从而去除硫等。通过使用Waters Fraction-Lynx仪器和30mm×100mmXbridge C18柱；5％CH3OH-H2O(0.1％TFA)，0.6min；6min梯度至45％；60mL/min；将检测器设置在220nm；保留时间3.7min的制备型HPLC将产品分离。将收集的部分蒸发至干，从而得到以5％产率的黄色固体。HPLC显示产品UVmax220nm。LCMS计算C5H3ClN3S(M+H)+：m/z＝171.974。
步骤3.(3S)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-[(3S)-1-[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基吡咯烷-3-基]丙腈双(三氟乙酸盐)
将(3S)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(38mg，0.087mmol；来自实施例15，步骤3)溶解NMP(0.41mL)和4-甲基吗啉(24μL，0.22mmol)。将5-氯[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶(15mg，0.087mmol)加入。将其在120℃的微波反应器中搅拌10min。LCMS显示几乎完成反应至预期的中间体(M+H，573)。通过使用Waters Fraction-Lynx仪器和30mm×100mm Sunfire C18柱；30％ACN-H2O(0.1％TFA)，2.0min；10min梯度至60％；60mL/min；保留时间10.9min的制备型HPLC/MS将产品分离。将产品部分冻干，从而得到20mg(TFA盐)。
脱保护：在21℃下将上面残渣溶解在CH2Cl2(0.4mL)，然后将TFA(0.34mL，4.4mmol)加入以及搅拌1.2h。将溶液浓缩以去除TFA。将残渣溶解在乙腈(0.8mL)中，然后将在水(0.20mL，2.9mmol)中15.0M的氢氧化铵加入。将溶液在21℃下搅拌3h。LCMS显示反应将完成。将反应混合物浓缩。通过使用Waters Fraction-Lynx仪器以及19mm×100mmSunfire C18柱；9％ACN-H2O(0.1％TFA)，2.5min；10min梯度至35％；30mL/min；保留时间11.8min的制备型HPLC/MS将产品分离。将收集的部分冻干，从而得到白色固体(11mg；假定的双-TFA盐)。HPLC显示在228，268，288，和330nm下的UVmax。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ12.5(s，1H)；8.98(s，1H)；8.95(s，2H)；8.77(s，1H)；8.48(s，1H)；7.72(s，1H)；7.08(s，1H)；4.84(m，1H)；3.86(m，1H)；3.61(m，1H)；3.35(m，4H)；2.88(m，1H)；1.64(m，2H)；LCMS计算C21H19N10S(M+H)+：m/z＝443.151；测定值443。
实施例103.2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(二氟甲基)烟腈双(三氟乙酸盐)
Figure BPA00001498550101991
步骤1.2，3-二氯-4-(二氟甲基)吡啶
在21℃下将2，3-二氯异烟碱醛(146mg，0.830mmol)在2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-λ(4)-硫烷基)乙胺(Aldrich；0.30mL，1.6mmol)中搅拌。将乙醇(10μL，0.2mmol)加入以提供HF催化剂。在1.5h后，LCMS显示完全转化至产品(未离子化)。通过倒入5％NaHCO3溶液将反应猝灭，随后使用EtOAc萃取。使用5％柠檬酸将EtOAc层摇动，从而去除双(甲氧基乙基)胺。将有机萃取物蒸发至干，从而得到130mg油，将其缓慢地结晶。产品足够清澈以在没有纯化下使用。HPLC显示UVmax216&280nm。FMR显示在-118.9ppm下对于CHF2的双峰。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.46(d，J＝4.9Hz，1H)；7.53(d，J＝4.9Hz，1H)；6.90(t，J＝53.8Hz，1H)；LCMS计算C6H4Cl2F2N(M+H)+：m/z＝197.969。
步骤2.(3S)-3-{(3S)-1-[3-氯-4-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将(3S)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(68mg，0.16mmol；来自实施例15，步骤3)，NMP(0.75mL)；4-甲基吗啉(34μL，0.31mmol)，和2，3-二氯-4-(二氟甲基)吡啶(46mg，0.23mmol)加入小瓶内。在微波反应器中将其在150℃下搅拌15min。LCMS & HPLC显示具有约60％转化至产品(M+H 599)的80％反应。通过使用Waters Fraction-Lynx仪器和30mm×100mmXbridge C18柱；67％CH3OH-H2O(0.1％TFA)，0.5min；then 5min梯度至85％；60mL/min；将检测器设置在254nm；保留时间5.6min的制备型HPLC将产品分离。将收集的洗脱液蒸发至干，从而得到40mg(36％产率，可能为TFA盐)。HPLC得到UVmax 208，226，260，& 314nm。LCMS计算C28H34ClF2N8OSi(M+H)+：m/z＝599.228。
步骤3.2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(二氟甲基)烟腈双(三氟乙酸盐)
将(3S)-3-{(3S)-1-[3-氯-4-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(34mg，0.057mmol；40mg TFA盐)在NMP(1.0mL)中搅拌。将氰化锌(21mg，0.18mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(14mg，0.012mmol)加入，然后使用氮气(表面下)将溶液快速冲洗。将小瓶密封。将溶液在180℃的微波反应器中下加热15min。LCMS显示约50％反应，从而得到M+H 590。使用MeOH将反应混合物稀释，然后将其过滤。通过使用Waters Fraction-Lynx仪器和30mm×100mm  Sunfire C18柱；40％ACN-H2O(0.1％TFA)，2.0min；10min梯度至65％；60mL/min；将检测器设置在m/z 590&599；保留时间，10.5&11.8min的制备型LCMS将产品分离。将收集的部分蒸发至干。
脱保护：将上面溶解在DCM(0.35mL)和TFA(0.35mL，4.5mmol)中，并且将其搅拌1.1h。将溶液浓缩以去除TFA。将在水(0.21mL，3.2mmol)中乙腈(0.8mL)和15.0M的氢氧化铵加入残渣。将反应在20℃下搅拌2h。LCMS显示反应将完成。将反应混合物浓缩。通过使用Waters Fraction-Lynx仪器和30mm×100mm Sunfire C18柱；18％ACN-H2O(0.1％TFA)，2.5min；10min梯度至44％；60mL/min；将检测器设置在m/z 460；保留时间11.8min的制备型HPLC/MS将产品分离。将产品部分收集和冻干，从而得到6mg白色固体。HPLC：UVmax 220，266，292，和330nm。FMR显示产品为二-TFA盐，以及显示对于CHF2(在-116.8ppm下)的来自两个旋转异构体的双峰。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ12.5(s，1H)；8.98(s，1H)；8.81(s，1H)；8.52(s，1H)；8.46(d，J＝5.0Hz，1H)；7.75(s，1H)；7.13(t，J＝53.8Hz，1H)；7.11(s，1H)；6.93(d，J＝5.0Hz，1H)；4.90(m，1H)；3.95(m，1H)；3.81(m，1H)；3.66(m，2H)；3.35(m，2H)；2.90(m，1H)；1.72(m，2H)；LCMS  计算C23H20F2N9(M+H)+：m/z＝460.181；found 460。
实施例104-116.
通过类似于用于制备实施例47-50的那些工序来制备将下表中例子。
Figure BPA00001498550102021
Figure BPA00001498550102031
Figure BPA00001498550102051
  Ex.   1H NMR
  116   n/a
实施例117.3-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡啶-2-腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550102061
将4-(1-{2-氟-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(来自实施例70，步骤7；37mg，0.087mmol)，和DIPEA(30.0μL，0.17mmol)在具有3-氟吡啶-2-腈(来自Alfa Aesar；16mg，0.13mmol)的NMP(0.7mL)中的溶液130℃加热2h。LCMS显示转化至预期的中间体。将反应混合物在水和EtOA之间分配，使用EtOAc将将水相另外萃取2×。使用盐水将合并的有机相洗涤，经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。使用少量的水将粗品将残渣溶解在5mL的MeOH/ACN，然后如实施例5通过制备型LCMS在pH 2下将其纯化，从而回收产品。将纯化的产品在真空中浓缩以及进行脱保护。
将DCM(0.5mL)和TFA(0.5mL)加入残渣，将反应在周围环境温度下搅拌1h，蒸发至干，然后将甲醇(0.5mL)和氢氧化铵(0.5mL)加入，在45min后LCMS显示完全脱保护。将溶剂去除，然后将残渣溶解在MeOH/ACN/水中，并且如实施例5通过制备型LCMS在pH 2下将其纯化，将产品管合并以及将其冻干，从而得到产品的TFA盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ12.8(s，1H)；8.9(s，1H)；8.8(s，1H)；8.5(s，1H)；7.9(m，1H)；7.8(s，1H)；7.4(m，1H)；7.25(m，1H)；7.2(s，1H)；4.8(m，3H)；3.7(m，1H)；3.5(m，3H)；2.9(m，1H)；1.7(m，2H).LCMS计算C21H20FN8(M+H)+：m/z＝403.179，测定值403.2。
实施例118.2-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)烟腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550102071
通过将4-(1-{2-氟-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(来自实施例70，步骤7；37mg，0.087mmol)溶解来制备溶液，然后将在具有2-氟烟腈(来自AlfaAesar；16mg，0.13mmol)的NMP(0.7mL)中DIPEA(30μL，0.17mmol)130℃加热2h。将反应混合物在水和EtOAc之间分配，使用EtOAc将水相萃取另外2×。使用盐水将合并的有机相洗涤，经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩，然后如实施例5通过制备型LCMS在pH 2下将其纯化，从而回收产品。将其在真空中浓缩，然后如实施例1将SEM基团去除。将溶剂蒸发，然后将残渣溶解在MeOH/ACN/水中，并且如实施例5通过制备型LCMS在pH 2下将其纯化，将产品管合并以及将其冻干，从而得到产品的TFA盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ12.8(s，1H)；8.95(s，1H)；8.85(s，1H)；8.5(s，1H)；8.3(m，1H)；7.9(m，1H)；7.8(s，1H)；7.2(s，1H)；6.7(m，1H)；4.9(m，3H)；3.9(m，1H)；3.8(m，1H)；3.6(m，2H)；2.9(m，1H)；1.7(m，2H).LCMS计算C21H20FN8(M+H)+：m/z＝403.179，observed 403.1。
实施例119.4-(1-{1-[(3S)-1-(1，1-二环氧-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-2-氟乙基}-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550102081
通过将4-(1-{2-氟-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(来自实施例70，步骤7；25mg，0.058mmol)和DIPEA(2.0E1μL，0.12mmol)溶解在NMP(0.2mL)中来制备溶液。将6-氯-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶1，1-二氧化物(来自实施例28，步骤4；18mg，0.087mmol)加入该溶液中，然后将反应100℃加热2h，在此时LCMS分析显示转化至期望的产品。将反应冷却至周围环境温度以及将其在水和EtOAc之间分配。将相分离和使用另外的EtOAc将水相洗涤。使用盐水将合并的有机相洗涤，经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩以得到粗品，然后将其溶解在ACN/MeOH，并且通过制备型LCMS在pH 2MeOH/水方法下将其纯化，从而回收产品。使用DCM(0.4mL)和TFA(0.4mL)将产品管合并以及将残渣处理30min。将溶剂去除以及将氢氧化铵(0.4mL)和甲醇(0.4mL)加入，将反应在周围环境温度下搅拌45min。将溶剂蒸发至干，将残渣溶解在MeOH/ACN/水中，并且如实施例5通过制备型LCMS在pH 2下将其纯化。将产品管合并以及将其冻干，从而得到产品的TFA盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ12.5(s，1H)；8.95(s，1H)；8.75(s，1H)；8.4(s，1H)；7.5(s，1H)；7.4(d，1H)；7.1(s，1H)；6.7(d，1H)；4.95(m，1H)；4.8(m，2H)；3.75(m，1H)；3.5(m，1H)；3.45(t，2H)；3.25(m，2H)；3.05(t，2H)；2.85(m，1H)；1.65(m，2H).LCMS计算C22H23FN7O2S(M+H)+：m/z＝468.162，测定值468.15。
实施例120.2-((3S)-3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氟乙基)吡咯烷-1-基)吡啶-3，4-二腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550102091
步骤1.3-氯-2-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)异烟腈
通过将4-(1-{2-氟-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(来自实施例70，步骤7；60mg，0.1mmol)和DIPEA(48μL，0.28mmol)溶于NMP(0.5mL)来制备溶液。向该溶液中加入2，3-二氯异烟腈(36mg，0.21mmol)，并且将反应加热至130C 1.5h。LCMS示出明确转化至期望产物(m/z＝567/569)。反应冷却至周围温度并在水和EtOAc之间分配，相分离，并且水相使用另外EtOAc萃取。合并的有机相使用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩以得到粗品。LCMS计算为C27H33ClFN8OSi(M+H)+：m/z＝567.222，测定值567.15.
步骤2.2-(3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡啶-3，4-二腈三氟乙酸盐
在1-颈圆底烧瓶中将3-氯-2-(3-{2-氟-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)异烟腈(35.7mg，0.0629mmol)溶于NMP(0.4mL)，并且添加氰化锌(22.2mg，0.189mmol)和锌(12.3mg，0.189mmol)。反应真空/N2脱气，然后添加双(三-t-丁基膦)合钯(16.1mg，0.0315mmol)。将反应再次脱气，然后加热至130℃3h。反应冷却至周围温度并在水和EtOAc之间分配，相分离，水相使用另外EtOAc萃取。合并的有机相使用水、然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩以得到粗品，其溶于MeOH/CAN，并且如实施例5中那样通过制备型LCMS纯化。洗脱物真空浓缩，用DCM(0.5mL)和TFA(0.2mL)处理，将反应在周围温度搅拌1h，蒸发至干，然后添加甲醇(0.5mL)和氢氧化铵(0.5mL)并搅拌1h。将溶剂蒸发，残渣溶于MeOH/ACN/水，并且如实施例5中那样在pH 2通过制备型LCMS纯化。将产物管冻干以得到产物的TFA盐。LCMS计算为C22H18FN9(M+H)+：m/z＝428.175，测定值428.10.
实施例121.3-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)邻苯二甲腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550102101
步骤1.2-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-碘代苄腈
通过将4-(1-{2-氟-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(来自实施例70，步骤7；45mg，0.10mmol)和DIPEA(36μL，0.21mmol)溶于NMP(0.4mL)来制备溶液。向该溶液中添加2-氟-6-碘代苄腈(39mg，0.16mmol)，将溶液加热至100℃2h。反应冷却至周围温度，在水和EtOAc之间分配，相分离并且水相使用另外EtOAc洗涤。合并的有机相使用水、然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩以得到粗品，其通过硅胶色谱法(使用己烷--＞5％MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化。LCMS计算为C28H34FIN7OSi(M+H)+：m/z＝658.68，测定值658.15.
步骤2.3-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)邻苯二甲腈
向2-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-碘代苄腈(22mg，0.033mmol)在NMP(0.764mL)的溶液中加入氰化锌(58.1mg，0.495mmol)。使用两个真空/N2循环使混合物脱气，然后添加四(三苯基膦)合钯(0)(38.1mg，0.0330mmol)，使用两个真空/N2循环再次使反应脱气。将溶液加热至130℃2h，然后LCMS显示形成期望产物。反应冷却至周围温度并过滤以除去固体，然后在水和EtOAc之间分配，相分离，水相使用另外EtOAc萃取。合并的有机相使用水、然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩以得到粗品。粗品如实施例5那样通过制备型LCMS纯化，产物管蒸发至干以得到3-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)邻苯二甲腈。LCMS计算为C29H34FN8OSi(M+H)+：m/z＝557.261，测定值557.25.
步骤3.3-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)邻苯二甲腈三氟乙酸盐
向来自步骤3的残渣中加入DCM(0.5mL)和TFA(0.5mL)，反应在周围温度下搅拌1h，蒸发至干，然后添加甲醇(0.5mL)和氢氧化铵(0.5mL)。在30min后，LCMS显示完全脱保护。除去溶剂，残渣溶于MeOH/ACN/水并且如实施例5中那样在pH 2通过制备型LCMS纯化。产物管合并，并且冻干以得到产物3-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)邻苯二甲腈的TFA盐。LCMS计算为C23H20FN8(M+H)+：m/z＝427.179，测定值427.05.
实施例122.2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-碘代烟腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550102121
步骤1.2-氯-4-碘代烟腈
向溶于THF(11mL)的2-氯-4-碘代烟碱醛(1.0g，3.7mmol)中加入氢氧化铵(11mL，280mmol)，然后加入碘(1040mg，4.11mmol)，反应在周围温度下保持3.5h，颜色可见变浅作为反应进程直到结束，此时接近无色。LCMS指示反应完成。反应通过加入饱和NaHSO3猝灭，萃取到EtOAc中。有机相使用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩以得到粗品，926mg。溶于CHCl3/MeOH并施加至120g硅胶柱，产物馏分真空浓缩以得到728mg产物。纯化的材料直接用于后续步骤。
步骤2.2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-碘代烟腈和2-氯-4-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)烟腈
向2-氯-4-碘代烟腈(50.8mg，0.192mmol)在NMP(0.112mL)的溶液中加入(3S)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(56.0mg，0.128mmol；来自实施例15，步骤3)，接着加入DIPEA(31.9μL，0.183mmol)，反应封盖并且在加热段中加热至100℃3h。LCMS显示形成源自碘代产物(主要)和来自氯代的次要产物。反应冷却至周围温度，使用ACN/MeOH稀释，产物如实施例5中那样通过制备型LCMS分离以回收两种产物2-氯-4-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)烟腈(LCMS计算为C28H33IN9OSi(M+H)+：m/z＝666.162，测定值666.20)；和2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-碘代烟腈(LCMS计算为C28H33ClN9OSi(M+H)+：m/z＝574.227，测定值574.20).
步骤3.2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-碘代烟腈三氟乙酸盐
将2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-碘代烟腈溶于DCM(400μL)和TFA(400μL)。在1h后，LCMS显示完全反应，蒸发溶剂，添加甲醇(800μL)和氢氧化铵(400μL)，LCMS显示完全脱保护。蒸发溶剂，使残渣在MeOH/ACN中，如实施例5中那样通过制备型LCMS纯化(ACN/水，pH 2)，以得到产物的TFA盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.6(s，1H)；9.0(s，1H)；8.8(s，1H)；8.5(s，1H)；7.9(d，1H)；7.75(s，1H)；7.25(d，1H)；7.1(s，1H)；4.9(m，1H)；3.9(m，1H)；3.7(m，1H)；3.6(m，2H)；3.3(m，2H)；2.9(m，1H)；1.7(m，2H)；LCMS计算为C22H19IN9(M+H)+：m/z＝536.081，测定值535.85.
实施例123.2-氯-4-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)烟腈三氟乙酸盐
2-氯-4-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)烟腈(来自实施例122，步骤2)如实施例122，步骤3那样脱保护和纯化，以得到产物的TFA盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.5(s，1H)；8.95(s，1H)；8.8(s，1H)；8.5(s，1H)；8.0(d，1H)；7.75(s，1H)；7.1(s，1H)；6.65(d，1H)；4.9(m，1H)；3.8(m，1H)；3.7(m，1H)；3.6(m，2H)；3.3(m，2H)；2.9(m，1H)；1.7(m，1H)；1.6(m，1H)；LCMS计算为C22H19ClN9(M+H)+：m/z＝444.15，测定值443.90.
实施例124.4-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡啶-2，3-二腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550102141
向2-氯-4-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)烟腈(实施例123；32mg，0.056mmol)在NMP(1.00mL)的溶液中加入氰化锌(26.2mg，0.223mmol)。使用两个真空/N2循环使混合物脱气，然后添加四(三苯基膦)合钯(0)(51.5mg，0.0446mmol)，使用两个真空/N2循环再次使反应脱气。反应加热至120℃16h。LCMS显示几乎完全转化为产物。反应冷却至周围温度并在水和EtOAc之间分配，相分离，水相用EtOAc萃取。合并的有机相使用水、然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩以得到粗品。如实施例5中那样通过制备型LCMS纯化粗品。产物管蒸发至干。产物溶于DCM(800μL)和TFA(800μL)；在蒸发至干后添加甲醇(800μL)和氢氧化铵(800μL)。在45min后，LCMS显示完全脱保护。将溶剂蒸发，产物如实施例5中那样在pH 2通过制备型LCMS纯化。产物管合并，并且冻干以得到(4-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡啶-2，3-二腈的TFA盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ12.5(s，1H)；8.9(s，1H)；8.8(s，1H)；8.5(s，1H)；8.3(d，1H)；7.75(s，1H)；7.1(s，1H)；6.9(d，1H)；4.85(m，1H)；3.8(m，1H)；3.7(m，1H)；3.6(m，2H)；3.3(m，2H)；2.95(m，1H)；1.75(m，1H)；1.6(m，1H)；LCMS计算为C23H19N10(M+H)+：m/z＝435.179，测定值434.90.
实施例125.(3S)-3-[(3S)-1-(2，6-二氯吡啶-3-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐
步骤1.(3S)-3-[(3S)-1-(2，6-二氯吡啶-3-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
向(3S)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(18.4mg，0.0422mmol；来自实施例15，步骤3)和DIPEA(11.0μL，0.0633mmol)在NMP(0.1mL)的溶液中加入2，6-二氯-3-氟吡啶(1当量)，使反应加热至100℃24h。将反应用MeOH/ACN/水稀释，如实施例5中那样通过制备型LCMS纯化以分离两种产物(3S)-3-[(3S)-1-(6-氯-5-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈和(3S)-3-[(3S)-1-(2，6-二氯吡啶-3-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈。馏分汇集并且蒸发至干以得到二-氯产物。LCMS计算为C27H33Cl2N8OSi(M+H)+：m/z＝583.192，测定值583.05.
步骤2.(3S)-3-[(3S)-1-(2，6-二氯吡啶-3-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐
向(3S)-3-[(3S)-1-(2，6-二氯吡啶-3-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈中加入DCM(300μL)和TFA(200μL)，反应在周围温度下搅拌1h，蒸发至干，然后添加甲醇(300μL)和氢氧化铵(300μL)。在45min后，LCMS显示完全脱保护。将溶剂蒸发，残渣溶于MeOH/ACN/水，如实施例5中那样在pH2通过制备型LCMS纯化。产物管合并，并且冻干以得到产物的TFA盐。LCMS计算为C22H19ClN9(M+H)+：m/z＝453.111，测定值453.00.
实施例126.5-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550102161
步骤1.5-溴-1，3-噻唑-4-腈
在0℃下向5-溴-1，3-噻唑-4-甲酰胺(根据WO2008/057336中所述的方法从得自SynChem的5-溴-1，3-噻唑-4-羧酸制备；714mg，3.45mmol))和三乙胺(7.21mL，51.7mmol)在DCM(10mL)的混合物中滴加三氯乙酸酐(6.30mL，34.5mmol)。混合物在0℃下搅拌1h。反应使用饱和NaHCO3水溶液猝灭，使用DCM萃取，经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。粗品溶于CHCl3并施加至120g硅胶柱，洗脱以回收593mg产物.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.82(s，1H).
步骤2.5-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-腈
将4-(1-{2-氟-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(来自实施例70，步骤7；84.8mg，0.000197mol)，5-溴-1，3-噻唑-4-腈(66mg，0.00035mol)和DIPEA(62μL，0.00035mol)在1-丁基-3-甲基-1H-咪唑-3-
Figure BPA00001498550102171
四氟硼酸盐(350μL，0.0019mol)中的混合物在120℃下加热3h。冷却至周围温度，在水和EtOAc之间分配，相分离，水相使用EtOAc萃取。合并的有机相使用水、然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩以得到粗品。其溶于CHCl3/己烷并施加至4g硅胶柱；回收29.5mg的5-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-腈。LCMS计算为C25H32FN8OSSi(M+H)+：m/z＝539.217，测定值539.05.
步骤3.5-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-腈三氟乙酸盐
向层析的5-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-腈中加入DCM(0.50mL)和TFA(0.50mL)，反应在周围温度下搅拌2h，蒸发至干；然后添加甲醇(1mL)和氢氧化铵(1mL)。使搅拌过夜。将溶剂蒸发，残渣溶于MeOH/ACN/水，如实施例129中那样在pH 2通过制备型LCMS纯化(MeOH/水/TFA)。产物管合并，并且冻干以得到5-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-腈的双-TFA盐(19F NMR).1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ12.7(s，1H)；8.95(s，1H)；8.85(s，1H)；8.55(s，1H)；8.15(s，1H)；7.8(s，1H)；7.2(s，1H)；4.9(m，3H)；3.75(m，1H)；3.6(m，1H)；3.5(m，2H)；3.0(m，1H)；1.75(m，2H)；LCMS计算为C19H18FN8S(M+H)+：m/z＝409.136，测定值409.00.
实施例127.2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(甲基巯基)烟腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550102181
步骤1.2-氯-4-(甲基巯基)烟腈
将2-氯-4-碘代烟腈(来自实施例122，步骤1；209.5mg，0.7922mmol)溶于1，4-二噁烷(1.85mL)，并添加甲基硫醇钠(61.0mg，0.871mmol)。反应在周围温度下搅拌，在40h后，反应混合物在水和EtOAc之间分配，相分离，水相用EtOAc萃取。合并的有机相使用水、然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩以得到180mg的粗品。溶于CHCl3/己烷并施加至40g硅胶柱；回收的产物：52mg。LCMS计算为C7H6ClN2S(M+H)+：m/z＝184.994，测定值184.90。
步骤2.2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(甲基巯基)烟腈三氟乙酸盐
向(3S)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(62mg，0.14mmol；来自实施例15，步骤3)在NMP(0.23mL)的溶液中加入2-氯-4-(甲基巯基)烟腈(52mg，0.28mmol)，接着加入DIPEA(35.1μL，0.202mmol)，反应封端，并且在油浴中加热至130℃3h。LCMS显示几乎完全反应至期望产物。通过制备型LCMS丙酮/水/pH 2方法(Waters Fraction-Lynx仪器，20X 100mmC18柱，丙酮/水(0.1％TFA)，30mL/min)分离。产物管蒸发至接近干燥。添加NaHCO3然后使用EtOAc萃取。有机相使用水、然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩以得到2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(甲基巯基)烟腈。
向残渣中加入DCM(400μL)和TFA(400μL)，反应在周围温度下搅拌1h，蒸发至干，然后添加甲醇(600μL)和氢氧化铵(600μL)，使搅拌过夜。LCMS显示完全脱保护。将溶剂蒸发并且残渣溶于MeOH/ACN/水，如实施例129中那样在pH 2通过制备型LCMS纯化，产物管合并，并且冻干以得到产物2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(甲基巯基)烟腈的TFA盐。LCMS计算为C23H22N9S(M+H)+：m/z＝456.172，测定值456.00.
实施例128.2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(甲基磺酰基)烟腈
Figure BPA00001498550102191
2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(甲基巯基)烟腈(来自实施例127；30.0mg，0.0658mmol)溶于甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)。添加oxone
Figure BPA00001498550102192
(81.0mg，0.132mmol)，溶液在周围温度下搅拌4h。LCMS显示几乎完全氧化至砜(一些亚砜残留)，并且没有过度氧化的证据。反应真空浓缩，残渣溶于DMSO/MeOH；不溶物通过过滤除去，然后滤液如实施例5中那样在pH 2通过制备型LCMS纯化(ACN/水)，以回收2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(甲基磺酰基)烟腈.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.5(s，1H)；8.95(s，1H)；8.8(s，1H)；8.55(d，1H)；8.5(s，1H)；7.7(s，1H)；7.2(d，1H)；7.1(s，1H)；4.9(m，1H)；4.0(m，1H)；3.8(m，1H)；3.7(m，2H)；3.4(m，1H)；3.35(s，3H)；3.3(m，1H)；2.9(m，1H)；1.7(m，2H)；LCMS计算为C23H22N9O2S(M+H)+：m/z＝488.162，测定值487.90.
实施例129.(3S)-3-{(3S)-1-[3，5-二氟-6-(甲基巯基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550102201
步骤1.2，3，5-三氟-6-(甲基巯基)吡啶
将2，3，5，6-四氟吡啶(310μL，3.0mmol)溶于THF(2.0mL)并冷却至0℃。向该溶液中逐渐加入在MeOH(1mL)中的甲基硫醇钠(227.8mg，3.25mmol)。将反应在0℃下保持70min，此时HPLC分析指示完全反应。反应混合物在水合Et2O之间分配，相分离，水相使用另外Et2O洗涤。合并的有机相使用水、然后使用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥和真空浓缩以得到粗品，424mg。该材料直接用于后续步骤。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.29(m，1H)，2.53(s，3H).
步骤2.(3S)-3-{(3S)-1-[3，5-二氟-6-(甲基巯基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
向(3S)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(86mg，0.20mmol；来自实施例15，步骤3)在NMP(0.32mL)的溶液中加入2，3，5-三氟-6-(甲基巯基)吡啶(70.1mg，0.391mmol)，接着加入DIPEA(48.8μL，0.280mmol)，反应封端，并且在油浴中加热至100℃3.5h，此时LCMS分析指示完全反应。反应冷却至周围温度，使用甲醇和乙腈(溶剂总共添加2mL)稀释，通过反相制备型LCMS在Waters Fraction-Lynx***上使用质量引导的分馏(柱Waters SunFire C18，5Tm粒径，30×100mm，流动相A：水(0.1％TFA)，B：甲醇(0.1％TFA)，流速60mL/min)，产物分离为TFA盐，43mg。LCMS计算为C28H35F2N8OSSi(M+H)+：m/z＝597.239，测定值597.30.
步骤3.(3S)-3-{(3S)-1-[3，5-二氟-6-(甲基巯基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐
向(3S)-3-{(3S)-1-[3，5-二氟-6-(甲基巯基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(43mg，0.072mmol)中加入DCM(0.5mL)和TFA(0.5mL)。反应在周围温度下搅拌1h，然后真空除去溶剂，加入甲醇(0.5mL)和NH4OH(0.5mL)。在30min后，LCMS分析指示完全除去SEM基团。除去溶剂，并且残留材料通过反相制备型LCMS在Waters Fraction-Lynx***上使用质量引导的分馏(柱Waters SunFire C18，5Tm粒径，30×100mm，流动相A：水(0.1％TFA)，B：甲醇(0.1％TFA)，流速60mL/min)纯化，产物分离为TFA盐，18.9mg.1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ12.58(bs，1H)，8.92(s，1H)，8.75(s，1H)，8.47(s，1H)，7.71(s，1H)，7.58(m，1H)，7.08(m，1H)，4.77(m，1H)，3.75(m，1H)，3.50(m，1H)，3.40(m，3H)，3.31(m，2H)，2.82(m，1H)，2.42(s，3H)，1.57(m，2H)；LCMS计算为C22H21F2N8S(M+H)+：m/z＝467.158，测定值466.95.
实施例130.(3S)-3-{(3S)-1-[3，5-二氟-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550102211
将(3S)-3-{(3S)-1-[3，5-二氟-6-(甲基巯基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(来自实施例129；45mg，0.096mmol)溶于水(0.3mL)，并且添加oxone
Figure BPA00001498550102212
(119mg，0.193mmol)，溶液在周围温度下搅拌3.5h，此时LCMS分析显示存在亚砜，并且砜过度氧化为N-氧化物。反应混合物在水和3∶1CHCl3/IPA之间分配。有机相真空浓缩，并且残渣溶于MeOH和DMSO(总共～4mL)。混合物过滤以除去不溶性固体，并且滤液通过反相制备型HPLC纯化以回收产物。产物溶于EtOH(3.0mL)并添加10％Pd/C(15mg)，反应在Parr振摇器上在20psi H2氢化1h，此时LCMS分析指示N-氧化物的还原。反应过滤和真空浓缩以得到粗品，其通过反相制备型LCMS在Waters Fraction-Lynx***上使用质量引导的分馏(柱Waters SunFire C18，5Tm粒径，30×100mm，流动相A：水(0.1％TFA)，B：甲醇(0.1％TFA)，流速60mL/min)纯化，以回收砜产物的TFA盐，2.0mg。LCMS计算为C22H21F2N8O2S(M+H)+：m/z＝499.147，测定值499.
实施例131-133.
下表中的实施例通过使用和制备实施例130类似的方法来制备。
Figure BPA00001498550102221
实施例134.(3S)-3-{(3S)-1-[2，5-二氟-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550102231
步骤1.2，3，5-三氟-6-(甲基磺酰基)吡啶
将2，3，5-三氟-6-(甲基巯基)吡啶(74mg，0.42mmol)溶于DCM(5mL)并添加m-氯过苯甲酸(208mg，0.904mmol)。溶液在周围温度下搅拌4h，此时HPLC分析指示完全反应。反应混合物在水和Et2O之间分配，相分离，水相使用另外Et2O洗涤。合并的有机相使用饱和NaHSO3，饱和NaHCO3，水，然后盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩以得到粗品的白色固体，80mg。产物直接用于后续步骤而无需进一步纯化。
步骤2.(S)-3-((S)-1-(2，5-二氟-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
向(3S)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(26mg，0.059mmol；来自实施例15，步骤3)在NMP(0.096mL)的溶液中加入2，3，5-三氟-6-(甲基磺酰基)吡啶(25.1mg，0.119mmol)，接着加入DIPEA(14.8μL，0.0851mmol)。反应封端，并且在油浴中加热至100℃1.5h，此时LCMS分析指示完全反应。反应冷却至周围温度，使用甲醇和乙腈稀释(溶剂总共添加：2mL)，通过反相制备型LCMS在Waters Fraction-Lynx***上使用质量引导的分馏(柱Waters SunFire C18，5Tm粒径，30×100mm，流动相A：水(0.1％TFA)，B：甲醇(0.1％TFA)，流速60mL/min)纯化以得到产物。LCMS计算为C28H35F2N8O3SSi(M+H)+：m/z＝629.229，测定值629.00.
步骤3.(3S)-3-{(3S)-1-[2，5-二氟-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐
向(S)-3-((S)-1-(2，5-二氟-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈中加入DCM(0.5mL)和TFA(0.5mL)。反应在周围温度下搅拌1h，然后真空除去溶剂，添加甲醇(0.5mL)和NH4OH(0.5mL)。在30min后，LCMS分析指示完全除去SEM基团。除去溶剂，残留材料通过反相制备型LCMS在Waters Fraction-Lynx***上使用质量引导的分馏(柱Waters SunFire C18，5Tm粒径，30×100mm，流动相A：水(0.1％TFA)，B：甲醇(0.1％TFA)，流速60mL/min)纯化，产物分离为TFA盐，14mg.1HNMR(300MHz，DMSO-D6)：δ12.60(bs，1H)，8.98(s，1H)，8.80(s，1H)，8.52(s，1H)，7.74(s，1H)，7.11(s，1H)，7.05(m，1H)，4.82(m，1H)，3.75(m，1H)，3.56(m，1H)，3.20(m，4H)，3.19(s，3H)，2.90(m，1H)，1.65(m，2H)；LCMS计算为C22H21F2N8O2S(M+H)+：m/z＝499.148，测定值498.95.
实施例136.2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(1-氟乙基)烟腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550102241
步骤1.2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)烟腈
使2-氯-4-碘代烟腈(来自实施例122，步骤1；240.0mg，0.9075mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(398.58μL，1.1798mmol)在甲苯(3.2mL)中的溶液脱气，添加四(三苯基膦)合钯(0)(104.9mg，0.09075mmol)。反应再次脱气，并加热至100℃16h。反应混合物在水和EtOAc之间分配，相分离，水相使用另外EtOAc洗涤。合并的有机相使用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩以得到粗品，195.6mg。粗品在40g柱上进行色谱法，回收143mg产物。1H NMR(300MHz CDCl3)：δ8.51(d，1H)，7.44(d，1H)，4.85(d，1H)，4.60(d，1H)，3.97(q，2H)，1.42(t，3H).
步骤2.4-乙酰基-2-氯烟腈
将2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)烟腈(143mg，0.685mmol)溶于THF(9.1mL)，并且加入在水(5.7mL，17mmol)中的3.0M的氯化氢，反应在25℃下搅拌20h，此时LCMS分析显示水解进行但未完全。反应混合物在水和EtOAc之间分配，水相使用另外EtOAc萃取。合并的有机相使用水、然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩以得到粗品。然后其溶于CHCl3/己烷并施加于12g ISCO柱进行色谱法以得到纯化产物，95.6mg。1HNMR(300MHz CDCl3)：δ8.76(d，1H)，2.71(s，3H).
步骤3.4-乙酰基-2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)烟腈
向4-乙酰基-2-氯烟腈(95mg，0.53mmol)在NMP(0.85mL)的溶液中加入(3S)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(230mg，0.53mmol；来自实施例15，步骤3)，然后加入DIPEA(131μL，0.754mmol)，反应封端，并且在油浴中加热至100℃2h。反应冷却至周围温度，在水和EtOAc之间分配，相分离，水相使用另外EtOAc洗涤。合并的有机相使用水、然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩以得到粗品，320mg。粗品溶于CHCl3/己烷并施加于40g ISCO柱进行色谱法以得到产物(98.5mg)4-乙酰基-2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)烟腈。MS(EI)：582(M+1).
步骤4.2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(1-氟乙基)烟腈
向在甲醇(0.5mL)中冷却至0℃的4-乙酰基-2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)烟腈(50.0mg，0.0859mmol)中加入硼氢化钠(6.50mg，0.172mmol)，搅拌10min。反应使用1N HCl猝灭至酸性pH(大部分脱气)，然后使用固体NaHCO3中和pH 8，使用EtOAc萃取2×。EtOAc相使用盐水洗涤，经MgSO4干燥和过滤。EtOAc相蒸发至干以留下粗醇MS(EI)：584(M+1)。向2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(1-羟基乙基)烟腈在DCM(0.89mL)的混合物中加入2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-λ(4)-硫烷基)乙胺(47.5μL，0.258mmol)，接着加入一滴乙醇(9.4μL，0.16mmol)。反应在室温下搅拌5.5h并在水和EtOAc之间分配，相分离，水相使用另外EtOAc洗涤。合并的有机相使用水、然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩以得到粗品，41.3mg。粗品溶于MeOH/CAN，并如实施例129中那样通过制备型LCMS纯化以得到26.6mg纯化的氟化物。
步骤5.2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(1-氟乙基)烟腈三氟乙酸盐
向纯化的2-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(1-氟乙基)烟腈中加入DCM(1.0mL)和TFA(1.0mL，0.02mol)，1h后除去溶剂，并且加入甲醇(1.0mL)和氢氧化铵(1.0，0.03mol)，搅拌20min，将除去溶剂后的残渣溶于ACN/MeOH，通过制备型LCMS纯化以回收产物的TFA盐。MS(EI)：456M+1).1H NMR(300MHz DMSO-D6)：δ12.5(brs，1H)，9.02(s，1H)，8.83(s，1H)，8.55(s，1H)，8.35(dd，1H)，7.82(m，1H)，7.18(m，1H)，6.80(dd，1H)，5.88(m，1H)，4.80(m，1H)，3.2.00-4.00(m，6H)，2.90(m，1H)，1.70(m，2H)，1.60(m，3H).
实施例138.3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(二氟甲基)吡嗪-2-腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550102271
步骤1.3-氨基-6-溴吡嗪-2-腈
使NaCN(140mg，2.85mmol)和氰化铜(I)(255mg，2.85mmol)在无水DMF(13mL)中的混合物在120℃下在N2气氛中搅拌20min。向所得透明溶液中滴加3，5-二溴吡嗪-2-胺(来自Aldrich；800mg，3.16mmol)在DMF(4.8mL)中的溶液，在120℃下持续搅拌。将反应在120℃下保持40h，此时LCMS分析指示完全转化。反应冷却至周围温度，在水和EtOAc之间分配，相分离，水相使用另外EtOAc洗涤。合并的有机相使用水、然后使用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，真空浓缩以得到粗品，597.1mg，其直接使用而无需进一步纯化。
步骤2.6-溴-3-氯吡嗪-2-腈
向3-氨基-6-溴吡嗪-2-腈(587mg，2.95mmol)在乙腈(29.4mL)的溶液中加入氯化铜(II)(470mg，3.5mmol)。将反应加热至60℃10min，然后滴加亚硝酸叔丁酯(510μL，4.3mmol)。将反应在60℃下保持16h，此时LCMS指示完全反应。反应冷却至周围温度并在1N HCl和EtOAc之间分配，相分离。有机相使用水、接着使用盐水洗涤2×，然后经MgSO4干燥，真空浓缩以得到粗品，其在静置时结晶。产物纯化(120g充填的SiO2滤芯，85mL/min，0-20％EtOAc/己烷梯度，12min内)以回收期望产物442mg。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.68(s，1H).
步骤3.3-氯-6-[(E)-2-乙氧基乙烯基]吡嗪-2-腈
使用N2将6-溴-3-氯吡嗪-2-腈(220mg，1.01mmol)和(2-乙氧基乙烯基)三-n-丁基锡(434μL，1.31mmol)在甲苯(1.8mL)中的溶液脱气，并且添加四(三苯基膦)合钯(0)(67.8mg，0.0587mmol)。反应再次脱气，并加热至100℃16h，此时LCMS指示完全转换至期望产物。反应冷却至周围温度，在水和EtOAc之间分配，相分离，水相使用另外EtOAc洗涤。合并的有机相使用水、然后使用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，真空浓缩以得到粗品。其纯化(40g充填的SiO2滤芯，40mL/min，0-50％EtOAc/己烷梯度，20min内)以回收产物134mg.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.19(s，1H)，6.69(d，1H)，5.52(d，1H)，4.14(m，2H)，1.41(t，3H)；LCMS计算为C9H9ClN3O(M+H)+：m/z＝210.043，测定值209.9.
步骤4.3-氯-6-甲酰基吡嗪-2-腈
向3-氯-6-[(E)-2-乙氧基乙烯基]吡嗪-2-腈(70.5mg，0.303mmol)中加入1，4-二噁烷(8.8mL)，水(2.2mL)和高碘酸钠(190mg，0.91mmol)，然后加入在水(66.7μL，0.0105mmol)中4％的四氧化锇溶液。反应在周围温度下搅拌16h，此时TLC分析指示完全反应。反应混合物在水和EtOAc之间分配，相分离，水相使用另外EtOAc洗涤。合并的有机相使用水、然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩以得到粗品。其纯化(12g充填的SiO2滤芯，30mL/min，0-50％EtOAc/己烷梯度，16min内)以回收产物的结晶性固体，43.2mg。1H NMR(300MHz，CDCl3).δ10.12(s，1H)，9.11(s，1H).
步骤5.3-氯-6-(二氟甲基)吡嗪-2-腈
向DCM(1.9mL)中的3-氯-6-甲酰基吡嗪-2-腈(31.0mg，0.185mmol)中加入2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-λ(4)-硫烷基)乙胺(100μL，0.55mmol)，然后加入一滴乙醇。将产物在周围温度下保持16h，此时TLC分析(3∶1己烷∶EtOAc)指示完全反应。反应混合物在水和CHCl3之间分配。相分离，水相使用另外CHCl3洗涤。合并的有机相使用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩以得到产物43mg。产物直接使用而无需进一步纯化.1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.92(s，1H)，6.73(t，1H).
步骤6.3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(二氟甲基)吡嗪-2-腈
向3-氯-6-(二氟甲基)吡嗪-2-腈(30.0mg，0.158mmol)在NMP(257μL)的溶液中加入(3S)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(69mg，0.16mmol；来自实施例15，步骤3)，然后加入DIPEA(39.5μL，0.227mmol)。反应密封并且加热至100℃1h，此时LCMS分析指示完全反应。反应冷却至周围温度，在水和EtOAc之间分配，相分离，水相使用另外EtOAc洗涤。合并的有机相使用水、然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩以得到粗品。其纯化(4g充填的SiO2滤芯，20mL/min，10-90％EtOAc/己烷梯度，16min内)以回收产物49mg。LCMS计算为C28H33F2N10OSi(M+H)+：m/z＝591.257，测定值591.05.
步骤7.3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(二氟甲基)吡嗪-2-腈三氟乙酸盐
向3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(二氟甲基)吡嗪-2-腈(49mg，0.083mmol)中加入DCM(0.5mL)和TFA(0.5mL)。反应在周围温度下搅拌1h，然后真空除去溶剂，加入甲醇(0.5mL)和NH4OH(0.5mL)。在30min后LCMS分析指示完全除去SEM基团。除去溶剂，残留材料通过反相制备型LCMS在Waters Fraction-Lynx***上使用质量引导的分馏(柱Waters SunFire C18，5Tm粒径，30×100mm，流动相A：水(0.1％TFA)，B：甲醇(0.1％TFA)，流速60mL/min)纯化，产物分离为TFA盐34mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.00(s，1H)，8.89(s，1H)，8.57(s，1H)，8.51(s，1H)，7.86(d，1H)，7.28(d，1H)，6.63(t，1H)，4.90(m，2H)，4.15(m，1H)，3.97(m，1H)，3.75(m，2H)，3.22(m，1H)，3.12(m，1H)，3.09(m，1H)，1.91(m，2H).LCMS计算为C22H19F2N10(M+H)+：m/z＝461.18，测定值460.90.
实施例139.3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二氟乙基)吡嗪-2-腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550102301
步骤1.3-氯-6-(2-氧代乙基)吡嗪-2-腈
将3-氯-6-[(E)-2-乙氧基乙烯基]吡嗪-2-腈(来自实施例138，步骤3；395mg，1.88mmol)溶于THF(25mL)，加入3.0M HCl(16mL，47mmol)。将反应加热至60℃3.5h，此时LCMS指示完全反应。反应混合物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配，相分离，水相使用另外EtOAc洗涤。合并的有机相使用水、然后使用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，真空浓缩以得到粗品417mg。该材料直接用于后续反应，因为发现其在静置时分解。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.91(s，1H)，8.53(s，1H)，4.08(s，2H).
步骤2.3-氯-6-(2，2-二氟乙基)吡嗪-2-腈
添加新鲜制备的3-氯-6-(2-氧代乙基)吡嗪-2-腈(90.0mg，0.496mmol；溶于DCM(5.1mL)和2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-λ(4)-硫烷基)乙胺(274μL，1.49mmol)，然后加入一滴乙醇。反应在周围温度下搅拌16h，此时TLC和LCMS分析指示完全反应。反应混合物在水和CHCl3之前分配，相分离，水相使用另外CHCl3洗涤。合并的有机相使用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩以得到粗品109mg。该材料直接用于后续步骤。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.49(s，1H)，6.12(tt，1H)，3.38(m，2H).
步骤3.3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二氟乙基)吡嗪-2-腈三氟乙酸盐
向3-氯-6-(2，2-二氟乙基)吡嗪-2-腈(100mg，0.49mmol)在NMP(400μL)的溶液中加入(3S)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(110mg，0.24mmol；来自实施例15，步骤3)，然后加入DIPEA(61.3μL，0.352mmol)。反应封端，并且在油浴中加热至100℃1.5h，此时LCMS分析指示完全反应。反应冷却至周围温度，使用甲醇和乙腈稀释(总共添加溶剂：2mL)，通过反相制备型LCMS在Waters Fraction-Lynx***上使用质量引导的分馏(柱Waters SunFire C18，5Tm粒径，30×100mm，流动相A：水(0.1％TFA)，B：甲醇(0.1％TFA)，流速60mL/min)纯化，产物分离为TFA盐19mg.。LCMS计算为C29H35F2N10OSi(M+H)+：m/z＝605.273，测定值605.00.
实施例140.3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(羟基甲基)吡嗪-2-腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550102311
步骤1.氯-6-(羟基甲基)吡嗪-2-腈
向3-氯-6-甲酰基吡嗪-2-腈(来自实施例138，步骤4；20.0mg，0.12mmol)中加入***(0.79mL)。混合物冷却至-78℃，加入在THF(140μL，0.14mmol)中1.0M的硼烷。反应在-78℃下保持1.5h，然后通过在-78℃下加入0.1N HCl来猝灭。使溶液加热并且加入EtOAc。相分离，水相使用NaHCO3中和，并且使用另外EtOAc洗涤。合并的有机相使用水、然后使用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，真空浓缩以得到粗品20mg。该材料直接用于后续反应。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.78(s，1H)，4.77(s，2H).
步骤2.3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(羟基甲基)吡嗪-2-腈
向3-氯-6-(羟基甲基)吡嗪-2-腈(20.0mg，0.106mmol)在NMP(172μL)的溶液中加入(3S)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(46mg，0.11mmol；来自实施例15，步骤3)，然后加入DIPEA(26.5μL，0.152mmol)，反应封端，并且在油浴中加热至100℃1h，此时LCMS分析指示完全反应。粗反应溶液使用MeOH/ACN(总共添加溶剂2mL)稀释，通过反相制备型LCMS在Waters Fraction-Lynx***上使用质量引导的分馏(柱WatersSunFire C18，5Tm粒径，30×100mm，流动相A：水(0.1％TFA)，B：甲醇(0.1％TFA)，流速60mL/min)纯化。纯化产物冻干以回收产物的TFA盐34mg。LCMS计算为C28H32N10O2Si(M+H)+：m/z＝571.271，测定值571.00.
步骤3.3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(羟基甲基)吡嗪-2-腈三氟乙酸盐
向3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二氟乙基)吡嗪-2-腈(12mg，0.02mmol)中加入DCM(0.5mL)和TFA(0.5mL)。反应在周围温度下搅拌1h，然后真空除去溶剂，加入甲醇(0.5mL)和NH4OH(0.5mL)。在30min后，LCMS分析指示完全除去SEM基团。除去溶剂，残留材料通过反相制备型LCMS在Waters Fraction-Lynx***上使用质量引导的分馏(柱Waters SunFire C18，5Tm粒径，30×100mm，流动相A：水(0.1％TFA)，B：甲醇(0.1％TFA)，流速60mL/min)纯化，产物分离为TFA盐4.9mg。LCMS计算为C22H21N10O(M+H)+：m/z＝441.190，测定值441.00.
实施例141.3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(甲氧基甲基)吡嗪-2-腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550102331
使3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(羟基甲基)吡嗪-2-腈(实施例140；24.3mg，0.0426mmol)合并THF(0.2mL)中的氧化银(II)(52.7mg，0.426mmol)和碘代甲烷(53.0μL，0.852mmol)。反应在密封容器中加热3.5h，此时LCMS分析指示完全反应。反应冷却至周围温度，通过0.45μm Teflon过滤器过滤。将过滤器使用甲醇冲洗，并且所得有机滤液真空浓缩以得到粗品。向粗品中加入DCM(0.5mL)和TFA(0.5mL)。反应在周围温度下搅拌1h，然后真空除去溶剂，加入甲醇(0.5mL)和NH4OH(0.5mL)。在30min后，LCMS分析指示完全除去SEM基团。除去溶剂，残留材料通过反相制备型LCMS在Waters Fraction-Lynx***上使用质量引导的分馏(柱Waters SunFire C18，5Tm粒径，30×100mm，流动相A：水(0.1％TFA)，B：甲醇(0.1％TFA)，流速60mL/min)纯化，产物分离为TFA盐5.5mg。LCMS计算为C23H23N10O(M+H)+：m/z＝455.206，测定值455.0.
实施例142.6-溴-3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡嗪-2-腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550102341
步骤1.6-溴-3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡嗪-2-腈
向6-溴-3-氯吡嗪-2-腈(实施例138步骤2；29mg，0.13mmol)在NMP(216μL)的溶液中加入(3S)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(58mg，0.13mmol；来自实施例15，步骤3)，接着加入DIPEA(33.1μL，0.190mmol)。反应封端，并且在油浴中加热至100℃1h，此时LCMS分析指示完全反应。反应冷却至周围温度并在水和EtOAc之间分配，相分离and the水相使用另外EtOAc洗涤。合并的有机相使用水、然后使用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，真空浓缩以得到粗品。产物纯化(4g充填的SiO2滤芯，20mL/min，0-75％EtOAc/己烷梯度，20min内)以回收期望产物51mg。LCMS计算为C27H32BrN10OSi(M+H)+：m/z＝619.17，测定值618.90.
步骤2.6-溴-3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡嗪-2-腈三氟乙酸盐
向6-溴-3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡嗪-2-腈(51mg，0.08mmol)中加入DCM(0.5mL)和TFA(0.5mL)。反应在周围温度下搅拌1h，然后真空除去溶剂，加入甲醇(0.5mL)和NH4OH(0.5mL)。在30min后，LCMS分析指示完全除去SEM基团。除去溶剂，残留材料通过反相制备型LCMS在Waters Fraction-Lynx***上使用质量引导的分馏(柱Waters SunFire C18，5Tm粒径，30×100mm，流动相A：水(0.1％TFA)，B：甲醇(0.1％TFA)，流速60mL/min)纯化，产物分离为TFA盐34mg。LCMS计算为C21H18BrN10(M+H)+：m/z＝489.090，测定值489.10.
实施例143.3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-乙炔基吡嗪-2-腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550102351
步骤1.3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡嗪-2-腈
将6-溴-3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡嗪-2-腈(实施例142；40.0mg，0.0646mmol)溶于DMF(0.323mL)，加入CuI(0.969mg，0.00509mmol)。反应混合物使用三个真空/N2泵循环脱气，然后加入Et3N(13.34μL，0.09568mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(18.2μL，0.129mmol)，接着加入双(三苯基膦)合钯(II)氯化物(1.93mg，0.00276mmol)。反应在周围温度下保持1.5h，此时LCMS分析指示完全反应。将反应使用***和9∶1饱和NH4Cl/NH4OH水溶液来处理，相分离。水相使用另外***萃取，将合并的***溶液使用H2O、然后使用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，真空浓缩以得到粗品。产物纯化(4g充填的SiO2滤芯，20mL/min，0-75％EtOAc/己烷梯度，18min内)以回收期望产物41mg。LCMS计算为C32H41N10OSi2(M+H)+：m/z＝637.300，测定值637.10.
步骤2.3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-乙炔基吡嗪-2-腈
将3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡嗪-2-腈(41mg，0.064mmol)溶于THF(51.0μL)，使该溶液冷却至0℃，加入水(3.4μL)，接着滴加在THF(75μL，0.075mmol)中的1.0M的TBAF。使反应在1h内从0℃加热至15℃，此时LCMS分析指示完全反应。反应混合物在水和EtOAc之间分配，相分离，水相使用另外EtOAc洗涤。合并的有机相使用水洗涤3×，接着使用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，真空浓缩以得到粗品44mg。LCMS计算为C29H33N10OSi(M+H)+：m/z＝565.261，测定值565.00.
步骤3.3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-乙炔基吡嗪-2-腈三氟乙酸盐
向3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-乙炔基吡嗪-2-腈(10.8mg，0.0191mmol)中加入DCM(0.5mL)和TFA(0.5mL)，反应在周围温度下搅拌3h。反应蒸发至干，然后加入甲醇(0.5mL)和NH4OH(0.5mL)。反应搅拌30min。此时LCMS指示完全脱保护。除去溶剂，残留材料通过反相制备型LCMS在Waters Fraction-Lynx***上使用质量引导的分馏(柱Waters SunFire C18，5Tm粒径，30×100mm，流动相A：水(0.1％TFA)，B：甲醇(0.1％TFA)，流速60mL/min)纯化，产物分离为TFA盐4.8mg。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ12.40(bs，1H)，8.90(s，1H)，8.73(s，1H)，8.43(m，2H)，7.70(s，1H)，7.03(s，1H)，4.82(m，1H)，3.89(m，1H)，3.78(m，1H)，3.60(m，2H)，3.29(m，3H)，2.85(m，1H)，1.68(m，2H)；LCMS计算为C23H19N10(M+H)+：m/z＝435.179，测定值434.95.
实施例144.3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-乙基吡嗪-2-腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550102371
将3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-乙炔基吡嗪-2-腈(实施例143；33mg，0.058mmol)溶于EtOH(2.3mL)，加入10％Pd/C(8.7mg，0.0082mmol)。混合物在Parr振摇器上在29psi H2氢化3h，此时LCMS分析指示完全还原。反应物通过0.45Tm Teflon过滤器过滤，将滤液用MeOH冲洗。滤液真空浓缩以得到产物。向残渣中加入DCM(0.5mL)和TFA(0.5mL)。反应在周围温度下搅拌1h，然后真空除去溶剂，加入甲醇(0.5mL)和NH4OH(0.5mL)。在30min后，LCMS分析指示完全除去SEM基团。除去溶剂，残留材料通过反相制备型LCMS在WatersFraction-Lynx***上使用质量引导的分馏(柱Waters SunFire C18，5Tm粒径，30×100mm，流动相A：水(0.1％TFA)，B：甲醇(0.1％TFA)，流速60mL/min)纯化，产物分离为TFA盐9.8mg。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ12.62(bs，1H)，8.99(s，1H)，8.82(s，1H)，8.53(s，1H)，8.29(s，1H)，7.76(s，1H)，7.12(s，1H)，4.90(m，1H)，3.90(m，1H)，3.74(m，1H)，3.59(m，2H)，3.36(m，3H)，2.90(m，1H)，2.61(m，2H)，1.70(m，2H)，1.11(m，3H)；LCMS计算为C23H23N10(M+H)+：m/z＝439.211，测定值438.95.
实施例145.3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-甲基吡嗪-2-腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550102381
步骤1.3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-甲基吡嗪-2-腈
将6-溴-3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡嗪-2-腈(实施例142；55.8mg，0.09mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(4.16mg，0.00360mmol)溶于THF(0.28mL)，滴加在甲苯(90.0μL，0.180mmol)中2.0M的三甲基铝。反应加热至70℃3.5h，此时LCMS分析指示完全反应。反应冷却至周围温度，使用甲苯(0.28mL)稀释，滴加MeOH(71μL)直达反应性消失。然后使反应重新加热至70℃10min，然后加入2mL的饱和NH4Cl水溶液，持续在70℃下加热10min。反应冷却至周围温度并在水和EtOAc之间分配，相分离，水相使用另外EtOAc洗涤。合并的有机相使用水、然后使用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，真空浓缩以得到粗品。产物纯化(4g充填的SiO2滤芯，20mL/min，0-90％EtOAc/己烷梯度，20min内)以回收期望产物44mg。LCMS计算为C28H35N10OSi(M+H)+：m/z＝555.276，测定值555.05.
步骤2.3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-甲基吡嗪-2-腈三氟乙酸盐
向3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-甲基吡嗪-2-腈(44mg，0.08mmol)中加入DCM(0.5mL)和TFA(0.5mL)。反应在周围温度下搅拌1h，然后真空除去溶剂，加入甲醇(0.5mL)和NH4OH(0.5mL)。在30min后LCMS分析指示完全除去SEM基团。除去溶剂，残留材料通过反相制备型LCMS在Waters Fraction-Lynx***上使用质量引导的分馏(柱Waters SunFire C18，5Tm粒径，30×100mm，流动相A：水(0.1％TFA)，B：甲醇(0.1％TFA)，流速60mL/min)纯化，产物分离为TFA盐25.8mg。LCMS计算为C22H21N10(M+H)+：m/z＝425.195，测定值425.20.
实施例146.3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-甲基吡嗪-2-腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550102391
步骤1.3-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)吡嗪-2-腈
将6-溴-3-氯吡嗪-2-腈(实施例138步骤2；39.4mg，0.18mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(79.2μL，0.23mmol)在甲苯(0.64mL)中的溶液使用三个真空/N2循环脱气，加入四(三苯基膦)合钯(0)(20.84mg，0.01804mmol)。反应再次脱气并加热至100℃3h，此时LCMS分析指示完全反应。反应冷却至周围温度，在水和EtOAc之间分配，相分离，水相使用另外EtOAc洗涤。合并的有机相使用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩以得到粗品119.4mg。产物纯化(4g充填的SiO2滤芯，20mL/min，0-20％EtOAc/己烷梯度，10min内)以回收期望产物19mg。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.87(s，1H)，5.54(d，1H)，4.59(d，1H)，4.01(m，2H)，1.48(t，3H)；LCMS计算为C9H9ClN3O(M+H)+：m/z＝209.85；测定值209.85.
步骤2.6-乙酰基-3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡嗪-2-腈
向3-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)吡嗪-2-腈(9.0mg，0.043mmol)在NMP(0.0806mL)的溶液中加入(3S)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(22mg，0.050mmol；来自实施例15，步骤3)，然后加入DIPEA(12.4μL，0.0710mmol)。反应封端，并且在油浴中加热至100℃2h，此时LCMS分析指示完全反应。反应冷却至周围温度，在水和EtOAc之间分配，相分离，水相使用另外EtOAc洗涤。合并的有机相使用水、然后使用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，真空浓缩以得到粗品32.8mg。产物纯化(4g充填的SiO2滤芯，20mL/min，0-90％EtOAc/己烷梯度，14min内)以回收期望产物22mg。LCMS计算为C29H35N10O2Si(M+H)+：m/z＝583.271，测定值583.05.
步骤3.3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(1-羟基乙基)吡嗪-2-腈三氟乙酸盐
将6-乙酰基-3-((3S)-3-{(1S)-2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡嗪-2-腈(22mg，0.038mmol)在MeOH(219.6μL)中的溶液冷却至0℃，加入硼氢化钠(2.86mg，0.0755mmol)。使反应在0℃下保持10min。此时TLC分析指示酮的完全还原。滴加1N HCl使pH～3来使反应猝灭，然后通过逐渐滴加固体NaHCO3至pH 8来使反应中和。将反应使用EtOAc萃取2×，所得有机溶液使用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩以得到粗品。LCMS计算为C29H37N10O2Si(M+H)+：m/z＝585.287，测定值585.05。向该产物中加入DCM(0.5mL)和TFA(0.5mL)。反应在周围温度下搅拌1h，然后真空除去溶剂，加入甲醇(0.5mL)和NH4OH(0.5mL)。在30min后，LCMS分析指示完全除去SEM基团。除去溶剂，残留材料通过反相制备型LCMS在Waters Fraction-Lynx***上使用质量引导的分馏(柱Waters SunFire C18，5Tm粒径，30×100mm，流动相A：水(0.1％TFA)，B：甲醇(0.1％TFA)，流速60mL/min)纯化，产物分离为TFA盐5.2mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δNMR(300MHz，CD3OD)：δ8.98(s，1H)，8.89(s，1H)，8.57(s，1H)，8.42(s，1H)，7.85(d，1H)，7.26(d，1H)，4.77(m，2H)，4.08(m，1H)，3.90(m，1H)，3.71(m，2H)，3.40(m，1H)，3.22(m，2H)，3.08(m，1H)，1.90(m，2H)，1.42(m，3H)；LCMS计算为C23H23N10O(M+H)+：m/z＝455.206，测定值454.95.
实施例147.3-氟-5-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡啶-2-腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001498550102411
向4-(1-{2-氟-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(来自实施例70，步骤7；37mg，0.087mmol)和DIPEA(3.0E1μL，0.17mmol)在NMP(0.7mL)中的溶液中加入3-氯吡嗪-2-腈，使反应加热至130℃2h，此时LCMS分析指示完全反应。反应混合物在水和EtOAc之间分配，水相使用EtOAc萃取另外2×。合并的有机相使用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩以得到粗品。LCMS计算为C26H33FN9OSi(M+H)+：m/z＝534.256，测定值534.15。粗品使用DCM(0.5mL)和TFA(0.5mL)处理。反应在周围温度下搅拌1h，然后真空除去溶剂，加入甲醇(0.5mL)和NH4OH(0.5mL)。在30min后，LCMS分析指示完全除去SEM基团。除去溶剂，残留材料通过反相制备型LCMS在Waters Fraction-Lynx***上使用质量引导的分馏(柱Waters SunFireC18，5Tm粒径，30×100mm，流动相A：水(0.1％TFA)，B：甲醇(0.1％TFA)，流速60mL/min)纯化，产物分离为TFA盐13.4mg。LCMS计算为C21H20FN8(M+H)+：m/z＝403.179，测定值404.10.
实施例148.3-{1-[2-(乙基磺酰基)吡啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈(外消旋体)
步骤1.4-氯-2-(乙基磺酰基)吡啶
向2，4-二氯吡啶(0.20mL，1.8mmol)和乙基硫醇(0.14mL，1.8mmol)在1，4-二噁烷(1mL)中的溶液中一批加入氢化钠(在矿物油中60％，0.074g，1.8mmol)。混合物在室温下搅拌3天。将水加入反应并且产物使用二乙基醚萃取。萃取物经硫酸钠干燥，倾析，通过旋转蒸发除去溶剂。急骤柱层析法(使用在己烷中0-10％乙酸乙酯梯度洗脱)用于产物的部分纯化。将产物溶于DCM(10mL)，并且使用m-氯过苯甲酸(0.28g，1.1mmol)处理，搅拌2h。将混合物使用NaHCO3溶液洗涤，并且DCM层经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。通过急骤柱层析法(使用在己烷中0-50％乙酸乙酯梯度洗脱)纯化以得到产物(48mg，12％).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65(d，1H)，8.11(d，1H)，7.56(dd，1H)，3.44(q，2H)，1.32(t，3H)；LCMS(M+H)+：206.0.
步骤2.3-{1-[2-(乙基磺酰基)吡啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈
将4-氯-2-(乙基磺酰基)吡啶(15mg，0.073mmol)和3-吡咯烷-3-基-3-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈(32mg，0.073mmol，来自实施例33，步骤3)在NMP(0.20mL)和4-甲基吗啉(16TL)中的溶液在微波中加热至120℃15min。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分层，并且水层使用乙酸乙酯总共萃取三次。萃取物经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。粗品通过下列方式脱保护：在50％TFA/DCM中搅拌1h，蒸发然后和在甲醇中过量EDA一起搅拌。产物通过制备型HPLC-MS(含有0.15％NH4OH的ACN和H2O梯度洗脱)纯化，冷冻，冻干以得到产物的游离碱(11mg，31％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.96(br s，1H)，8.61(s，1H)，8.25(d，1H)，8.01(t，1H)，7.52(d，1H)，7.16(t，1H)，7.06(br s，1H)，6.95(dd，1H)，6.94(d，1H)，6.68(dd，1H)，4.54(td，1H)，3.63(dd，1H)，3.52-3.22(m，7H)，2.97-2.85(m，1H)，1.76-1.59(m，2H)，1.10(t，3H)；LCMS(M+H)+：476.1.
实施例149.5-(3-{2-氰基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-腈(外消旋体和单一分离的对映异构体)
Figure BPA00001498550102431
步骤1.5-溴-1，3-噻唑-4-腈
在0℃下向在DCM(50mL)的5-溴-1，3-噻唑-4-甲酰胺(根据WO2008/057336中记录的方法，从得自SynChem的5-溴-1，3-噻唑-4-羧酸制备；2.75g，13.3mmol)和三乙胺(9.26mL，66.4mmol)中滴加三氯乙酸酐(7.28mL，39.8mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。通过加入饱和NaHCO3水溶液来使反应猝灭，使用DCM萃取，经MgSO4干燥，浓缩并在硅胶(从0-20％EtOAc/己烷进行梯度洗脱)上纯化以得到(2.19g，87％)。LCMS(M+H)+：190.9/188.9.
步骤2.5-(3-{2-氰基-1-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-腈
使5-溴-1，3-噻唑-4-腈(24mg，0.13mmol)和3-吡咯烷-3-基-3-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈(51mg，0.12mmol，来自实施例33，步骤3)与1-丁基-3-甲基-1H-咪唑-3-
Figure BPA00001498550102432
四氟硼酸盐(0.15g，0.66mmol)混合，加入4-甲基吗啉(14TL，0.13mmol)。将混合物在120℃下加热2h，然后冷却至RT，在EtOAc和盐水之间分配，盐水层使用EtOAc萃取三次。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥和浓缩。进行急骤柱层析法(使用在己烷中0-100％乙酸乙酯进行梯度洗脱)以得到产物(27mg，42％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.82(s，1H)，7.91(s，1H)，7.72(s，1H)，7.36(d，1H)，7.04-6.99(m，1H)，6.94(t，1H)，6.84(d，1H)，5.66(s，2H)，4.28-4.16(m，1H)，3.96(dd，1H)，3.68-3.41(m，5H)，3.20-3.02(m，1H)，2.97(m，2H)，2.09-1.73(m，2H)，0.99-0.85(m，2H)，-0.06(s，9H)；LCMS(M+H)+：545.2.
使一部分该材料脱保护以得到下列方法步骤3中的外消旋体。
通过手性色谱法(Chiral Technologies ChiralCel OD-H：30×250mm，5μm，45％EtOH/55％己烷，15mL/min；对映异构体1：保留时间41.8min；对映异构体2：保留时间47.4min)使一部分(20mg)的该SEM-保护的产物分离为其对映异构体。各对映异构体蒸发，并且根据下列步骤4和步骤5中的方法来分别脱保护。
步骤3.5-(3-{2-氰基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-腈(外消旋体)
将外消旋5-(3-{2-氰基-1-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-腈(7.0mg，0.013mmol)溶于1∶1DCM/TFA的混合物，搅拌1h并浓缩。将残渣溶于MeOH(1mL)，加入0.2mL EDA，使反应搅拌15min。进行制备型HPLC-MS(含有0.15％NH4OH的ACN和H2O梯度洗脱)，然后冻干以得到产物的游离碱(3.5mg，66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.97(br s，1H)，8.61(s，1H)，8.20(s，1H)，7.99(t，1H)，7.52(d，1H)，7.14(t，1H)，6.96-6.92(m，2H)，4.58(td，1H)，3.68(dd，1H)，3.66-3.59(m，1H)，3.54-3.37(m，3H)，3.22(dd，1H)，3.02-2.91(m，1H)，1.80-1.63，(m，2H)；LCMS(M+H)+：m/z＝415.0.
步骤4.5-(3-{2-氰基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-腈(单一对映异构体1)
将5-(3-{2-氰基-1-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-腈(6.0mg，0.011mmol；峰1来自步骤2)溶于1∶1DCM/TFA的混合物，使混合物搅拌1h，然后浓缩。将残渣重新溶于1mL MeOH并加入0.2mL EDA。进行制备型HPLC-MS(含有0.15％NH4OH的ACN/H2O梯度洗脱)，然后冻干以得到产物的游离碱(2.5mg，54％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.97(brs，1H)，8.61(s，1H)，8.19(s，1H)，7.99(t，1H)，7.52(dd，1H)，7.14(dd，1H)，6.96-6.93(m，2H)，4.58(td，1H)，3.68(dd，1H)，3.66-3.59(m，1H)，3.54-3.36(m，3H)，3.22(dd，1H)，3.03-2.90(m，1H)，1.80-1.64(m，2H)；LCMS(M+H)+：415.0.
步骤5.5-(3-{2-氰基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-腈(单一对映异构体2)
将5-(3-{2-氰基-1-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-腈(6.0mg，0.011mmol；峰2来自步骤2)溶于1∶1DCM/TFA的混合物，将混合物搅拌1h，然后浓缩。将残渣重新溶于1mL MeOH，加入0.2mL EDA。进行制备型HPLC-MS(含有0.15％NH4OH的ACN和H2O梯度洗脱)，然后冻干以得到产物的游离碱(2.5mg，54％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.97(br s，1H)，8.61(s，1H)，8.19(s，1H)，7.99(t，1H)，7.52(dd，1H)，7.14(t，1H)，6.96-6.93(m，2H)，4.58(td，1H)，3.68(dd，1H)，3.66-3.60(m，1H)，3.54-3.38(m，3H)，3.22(dd，1H)，3.02-2.90(m，1H)，1.81-1.62(m，2H)；LCMS(M+H)+：415.0.
实施例150.3-[1-(2-硫基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一对映异构体)
Figure BPA00001498550102461
步骤1.3-[1-(2-硫基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(150mg，0.34mmol；来自实施例15，步骤3)和2，4-二氯嘧啶(61mg，0.41mmol)溶于1，4-二噁烷(0.30mL)，加入DIPEA(119TL，0.686mmol)。使溶液加热至100℃30min。将混合物浓缩，加入乙醇(1.0mL)，然后加入硫氢化钠二水合物(82mg，0.9mmol)。然后使混悬液在室温下搅拌24h。加入另外硫氢化钠二水合物(31mg，0.34mmol)，在室温下搅拌另外3天。使混合物用乙腈稀释并过滤。制备型HPLC-MS(含有0.15％NH4OH的ACN和H2O梯度洗脱)，接着冻干以得到产物的游离碱75mg。LCMS(M+H)+：548.1.
步骤2.3-[1-(2-硫基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将3-[1-(2-硫基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(19mg，0.024mmol)溶于TFA/DCM的1∶1混合物，在室温下搅拌1h，然后浓缩。将残渣溶于1mL甲醇，加入0.2mL EDA，使反应搅拌30min。进行制备型HPLC-MS(含有0.15％NH4OH的ACN和H2O梯度洗脱)，然后冻干以得到产物的游离碱。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.87(s，1H)，8.69(s，1H)，8.43(s，1H)，7.61(d，1H)，7.50(br d，1H)，6.99(d，1H)，6.01(br d，1H)，4.82(br m，1H)，4.00-2.73(m，7H)，1.79-1.47(m，2H)；LCMS(M+H)+：418.0.
实施例151.N-[4-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基]-N，N-二甲基磺酰胺(单一对映异构体)
Figure BPA00001498550102471
步骤1：3-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(0.100g，0.228mmol，来自实施例15，步骤3)和4-氯嘧啶-2-胺(0.031g，0.24mmol，SynChem)在乙醇(0.1mL)和DIPEA(0.1mL，0.6mmol)中的溶液加热至120℃1.5h。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，水相萃取三次。萃取物经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。在下列步骤中使用没有进一步纯化下的产物(120mg，99％)。LCMS(M+H)+：531.2.
步骤2.N-[4-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基]-N，N-二甲基磺酰胺
将3-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(20mg，0.04mmol)溶于DCM(0.20mL)，加入DIPEA(13TL，0.075mmol)，接着加入二甲基磺酰氯(4.0TL，0.038mmol)。使反应搅拌16h。加入另外二甲基磺酰氯(2.0TL，0.019mmol)，搅拌数小时，然后浓缩。使残渣和50％TFA/DCM搅拌1h，浓缩，然后重新溶于甲醇并用过量EDA处理。进行制备型HPLC-MS(含有0.15％NH4OH的ACN和H2O梯度洗脱)，然后冻干以得到产物的游离碱。1H NMR(500MHz，CD3OD)(旋转异构体)：δ8.82(s，1H)，8.77(s，1H)，8.49-8.45(m，1H)，7.68(d，1H)，7.67和7.54(均为d，总共＝1H)，7.10(d，1H)，6.21和6.03(均为d，总共＝1H)，4.86(td，1H)，4.04-2.95(m，7H)，2.81-2.77(br单峰，总共6H)，2.00-1.77(m，2H)；LCMS(M+H)+：508.1.
实施例152.4-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(单一对映异构体)
步骤1.4-(3-{2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡啶-2-羧酸
使3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(250mg，0.57mmol；来自实施例15，步骤3)和4-氯吡啶-2-羧酸(135mg，0.857mmol)合并在乙醇(1.2mL)和DIPEA(0.20mL，1.14mmol)中，并且在密封小瓶中加热至120℃2h，在1h后加入另外的4-氯吡啶-2-羧酸(0.135g，0.857mmol)以驱使反应完成。制备型HPLC-MS(使用含有0.15％NH4OH的MeOH/H2O进行梯度洗脱)用于纯化产物。洗脱的馏分蒸发以得到产物的羧酸铵盐(150mg，47％)。LCMS(M+H)+：559.2.
步骤2.4-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
将4-(3-{2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡啶-2-羧酸(20mg，0.036mmol)溶于DCM(1mL)。加入DIPEA(20TL，0.1mmol)，然后加入N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)脲六氟磷酸盐(0.020g，0.054mmol)，搅拌1h。然后加入在THF(36TL，0.072mmol)中的2M甲基胺。反应持续16h。将溶剂在真空中去除。粗品通过下列方式来脱保护：在2∶1DCM/TFA的混合物中搅拌3h，蒸发，然后在甲醇(1.4mL)和EDA(0.1mL)的混合物中搅拌。制备型HPLC-MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O进行梯度洗脱)用于纯化产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.10(br s，1H)，8.88(s，1H)，8.69(s，1H)，8.66-8.59(m，1H)，8.44(s，1H)，8.14(d，1H)，7.61(d，1H)，7.17-7.14(m，1H)，6.99(d，1H)，6.58(dd，1H)，4.88-4.76(m，1H)，3.68-3.57(m，1H)，3.48-3.19(m，5H)，3.01-2.87(m，1H)，2.79(d，3H)，1.75-1.63(m，2H)；LCMS(M+H)+：442.0.
实施例153.4-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺(单一对映异构体)
Figure BPA00001498550102491
如实施例152，步骤2中那样制备，使用在THF(36TL，0.072mmol)中2M二甲基胺代替甲基胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.05(br s，1H)，8.80(s，1H)，8.62(s，1H)，8.36(s，1H)，8.10-7.98(m，1H)，7.54(d，1H)，6.92(d，1H)，6.54-6.46(m，1H)，6.42(dd，1H)，4.79-4.69(m，1H)，3.61-2.78(m，7H)，2.89(s，3H)，2.82(s，3H)，1.67-1.56(m，2H)；LCMS(M+H)+：456.0.
实施例154.4-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-N-苯基吡啶-2-甲酰胺(单一对映异构体)
Figure BPA00001498550102501
如实施例152，步骤2中那样制备，使用苯胺(6.5TL，0.072mmol)代替甲基胺。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.68(s，1H)，8.66(s，1H)，8.42(s，1H)，8.19(d，1H)，7.80-7.72(m，2H)，7.50(d，1H)，7.42-7.30(m，3H)，7.18-7.10(m，1H)，6.94(d，1H)，6.62(dd，1H)，4.89-4.76(m，1H)，3.73(dd，1H)，3.55-3.17(m，5H)，3.16-3.01(m，1H)，1.92-1.80(m，2H)；LCMS(M+H)+：504.1.
实施例155.3-[1-(2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一对映异构体)
Figure BPA00001498550102502
步骤1.3-[1-(2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
使3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(86.6mg，0.198mmol，来自实施例15，步骤3)混合NMP(0.20mL，2.1mmol)，加入DIPEA(53.0TL，0.305mmol)和2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基三氟甲烷磺酸酯(如Org.Lett.2006，8(17)，3777-3779中所述那样制备；50.0mg，0.152mmol)。将混合物中在微波中在130℃下加热1h。将反应混合物使用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥和浓缩。产物通过急骤柱层析法(在己烷中0-100％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化以提供纯化产物(16mg，17％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.85(s，1H)，8.36(s，2H)，7.40(d，1H)，7.28(d，1H)，6.80(d，1H)，5.81(d，1H)，5.68(s，2H)，4.57(t，2H)，4.43(td，1H)，3.88(dd，1H)，3.55(dd，2H)，3.55-3.38(m，1H)，3.38-3.26(m，2H)，3.22(dd，1H)，3.12(t，2H)，3.09-2.99(m，1H)，2.97(dd，1H)，1.98-1.85(m，1H)，1.82-1.64(m，1H)，0.92(dd，2H)，-0.06(s，9H)；LCMS(M+H)+：557.2.
步骤2.3-[1-(2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将3-[1-(2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(8mg，0.01mmol)溶于DCM∶TFA的1∶1混合物，在室温下搅拌1h，然后浓缩。将残渣溶于1.5mL MeOH，加入0.2mL EDA。使混合物在室温下搅拌30min，然后制备型HPLC-MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O进行梯度洗脱)用于纯化产物(3mg，49％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.08(br s，1H)，8.86(s，1H)，8.68(s，1H)，8.42(s，1H)，7.60(d，1H)，7.35(d，1H)，6.98(d，1H)，5.85(d，1H)，4.79(td，1H)，4.46(t，2H)，3.64(dd，1H)，3.43-3.12(m，5H)，3.04(t，2H)，2.93-2.81(m，1H)，1.74-1.56(m，2H)；LCMS(M+H)+：427.2.
实施例156.3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-(1-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基吡咯烷-3-基)丙腈(单一对映异构体)
Figure BPA00001498550102511
步骤1.3-[1-(1-环氧-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(0.140g，0.320mmol；来自实施例15，步骤3)和6-氯-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-1-氧化物(50.0mg，0.266mmol，来自实施例28，步骤4)溶于乙醇(0.20mL)，然后加入DIPEA(83.6TL，0.480mmol)。将混合物在微波中在125℃下加热100min。LCMS显示超过60％转化为期望产物。将混合物浓缩，通过急骤柱层析法(首先使用在己烷中0-100％乙酸乙酯，然后使用在乙酸乙酯中5％MeOH进行梯度洗脱)纯化以得到产物的浅黄色固体(46mg，29％)。LCMS(M+H)+：589.2.
步骤2.3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-(1-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基吡咯烷-3-基)丙腈
使3-[1-(1-环氧-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(15.0mg，0.0255mmol)在乙酸酐(0.50mL，5.3mmol)中加热至140℃3h。将混合物浓缩，将残渣溶于1∶1TFA/DCM的混合物，在室温下搅拌1h，再次浓缩。然后将残渣和在1.0mLMeOH中的0.2mL的EDA一起搅拌。制备型HPLC-MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O进行梯度洗脱)用于纯化产物(3mg，26％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.16(br s，1H)，8.84(s，1H)，8.38(s，2H)，7.81(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.06(s，1H)，6.79(dd，1H)，6.44(d，1H)，4.49(td，1H)，4.01(dd，1H)，3.66-3.54(m，1H)，3.51-3.38(m，2H)，3.27(dd，1H)，3.18-3.03(m，1H)，3.04(dd，1H)，2.05-1.91(m，1H)，1.88-1.72(m，1H)；LCMS(M+H)+：441.1.
实施例157.3-[1-(7，7-二氟-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈双(三氟乙酸盐)(单一对映异构体)
Figure BPA00001498550102531
步骤1.2-氯-5，6-二氢-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-酮
将戴斯-马丁氧化剂(0.550g，1.30mmol)加入2-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇(如WO2006/103511中所述那样制备；0.200g，1.18mmol)在DCM(5mL)的溶液中。将溶液搅拌2h，然后使用1N NaOH洗涤，经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。产物直接使用而无需进一步纯化(180mg，91％).1HNMR(400MHz，在CDCl3和CD3OD中)：δ7.64(d，1H)，7.39(d，1H)，3.06-2.96(m，2H)，2.74-2.58(m，2H)；LCMS(M+H)+：168.1.
步骤2.2-氯-7，7-二氟-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶
将2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-λ(4)-硫烷基)乙胺(0.3mL，1.5mmol)加入2-氯-5，6-二氢-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-酮(0.071g，0.42Hmol)在DCM(0.8mL)和乙醇(4TL)的溶液中，将反应搅拌4天。加入乙酸乙酯和水，分层，水相使用另外两部分的乙酸乙酯萃取。合并的萃取物经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。急骤柱层析法(使用在己烷中10-50％乙酸乙酯进行梯度洗脱)得到产物的无色结晶性固体(26mg，32％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.64(d，1H)，7.39(d，1H)，3.05-2.96(m，2H)，2.74-2.58(m，2H)；19FNMR(300MHz，CDCl3)：δ-92.88(t)；LCMS(M+H)+：190.1/192.0.
步骤3.3-[1-(7，7-二氟-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈双(三氟乙酸盐)
使3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(0.050g，0.11mmol，来自实施例15，步骤3)和2-氯-7，7-二氟-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶(0.026g，0.14mmol)在含有4-甲基吗啉(0.038mL，0.34mmol)的1-丁基-3-甲基-1H-咪唑-3-
Figure BPA00001498550102541
四氟硼酸盐(0.3mL)中的溶液加热至120℃总共15h。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，水相总共萃取3次。萃取物经硫酸钠干燥和浓缩。残渣和1∶1TFA∶DCM一起搅拌2h，然后浓缩。将混合物重构于甲醇，加入过量的EDA。在搅拌16h后，使反应混合物中存在的固体滤掉，并且将滤液通过制备型HPLC-MS(使用含有0.1％TFA的ACN和H2O进行梯度洗脱)纯化以得到产物的三氟乙酸盐(2mg，2％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.69(br s，1H)，9.03(s，1H)，8.86(s，1H)，8.56(s，1H)，7.81(br s，1H)，7.56(d，1H)，7.17(br s，1H)，6.60(d，1H)，4.88(td，1H)，3.77(dd，1H)，3.54-3.23(m，6H)，2.91(dd，1H)，2.85-2.77(m，2H)，2.59-2.49(m，1H)，1.78-1.60(m，2H)；LCMS(M+H)+：461.2.
实施例158.3-[1-(7-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈(单一分离的对映异构体)
使7-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-硫酮(0.076g，0.45mmol，如实施例21中那样制备)，3-吡咯烷-3-基-3-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈(0.150g，0.240mmol，来自实施例33，步骤3)和DIPEA(250TL，1.4mmol)在1，4-二噁烷(1mL)中的混合物加热至80℃3h。真空除去二噁烷并使用乙醇(1mL)代替。加入硝酸银(0.0817g，0.481mmol)和氢氧化铵溶液(0.2mL)。在搅拌过夜后，使混合物过滤并且使用甲醇冲洗。在蒸发后，残渣通过急骤柱层析法(使用0-10％MeOH/DCM洗脱)纯化。在蒸发含有产物的馏分后，将残渣溶于乙酸乙酯，并且使用1N NaOH洗涤，经硫酸钠干燥，再次蒸发。产物通过下列方式脱保护：在25％TFA/DCM中搅拌3h，然后蒸发并且和在甲醇中过量的EDA搅拌过夜。制备型HPLC-MS(含有NH4OH的MeOH和H2O梯度洗脱)用于得到产物的游离碱。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.37(br s，1H)，8.81(s，1H)，7.75(t，1H)，7.34(d，1H)，7.18-7.07(m，2H)，7.03(dd，1H)，6.97(t，1H)，6.84(d，1H)，6.82(dd，1H)，4.22(td，1H)，4.09(dd，1H)，3.85(ddd，1H)，3.65(ddd，1H)，3.49(dd，1H)，3.16-3.04(m，1H)，2.98(app d，2H)，2.13-1.99(m，1H)，1.91-1.74(m，1H)；LCMS(M+H)+：442.2.手性HPLC(Phenomenex Luxcellulose-1柱，21.2×250mm，5μm，使用45％EtOH/55％己烷以20mL/min的速度进行洗脱)用于将外消旋体混合物分离为单一对映异构体(对映异构体1保留时间：17.8min；对映异构体2保留时间：20.1min)。在除去溶剂后，单一对映异构体产物分别重构于ACN/H2O并且冻干。峰1(首先洗脱)：1HNMR(500MHz，DMSO-d6，90℃)：δ11.71(br s，1H)，8.61(s，1H)，7.94(t，1H)，7.45(dd，1H)，7.17-7.09(m，3H)，6.94(dd，1H)，6.91-6.86(m，2H)，4.59(td，1H)，3.91(dd，1H)，3.69(ddd，1H)，3.57-3.49(m，2H)，3.40(dd，1H)，3.26(dd，1H)，3.03-2.94(m，1H)，1.84-1.69(m，2H)；LCMS(M+H)+：442.2.峰2(随后洗脱)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.96(br s，1H)，8.61(s，1H)，8.01(t，1H)，7.51(dd，1H)，7.18-7.10(m，3H)，6.96-6.89(m，3H)，4.58(td，1H)，3.86(dd，1H)，3.71-3.63(m，1H)，3.54-3.10(m，4H)，2.99-2.87(m，1H)，1.73-1.63(m，2H)；LCMS(M+H)+：442.2.
实施例159.3-[1-(7-溴-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐(单一对映异构体)
Figure BPA00001498550102561
步骤1.2-氨基-6-溴苯酚
将2-溴-6-硝基苯酚(Aldrich，0.25g，1.1mmol)溶于THF(6.4mL)，水(6.4mL)，加入氯化亚锡二水合物(1.3g，5.7mmol)。将混合物加热至80℃1h。在冷却至室温后，加入sat′d碳酸氢钠，接着加入乙酸乙酯。将不溶性材料滤掉。分层并且将水相使用另外两部分乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物使用盐水洗涤，经硫酸钠干燥和浓缩以得到期望产物的浅白色结晶性固体，直接使用而无需进一步纯化(200mg，93％)。LCMS(M+H)+：188.0/190.0.
步骤2.7-溴苯并[d]噁唑-2(3H)-硫酮
在0℃下将硫光气(0.122mL，1.60mmol)滴加至2-氨基-6-溴苯酚(0.20g，1.1mmol)在THF(2.8mL)中的溶液。使混合物加热至室温，并且搅拌2h。将溶剂在真空中去除，粗固体用于后续步骤而无需进一步纯化。LCMS(M+H)+：m/z＝229.9/231.9.
步骤3.3-[1-(7-溴-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
使7-溴苯并[d]噁唑-2(3H)-硫酮(0.105g，0.457mmol)，DIPEA(0.159mL，0.914mmol)和3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(0.10g，0.23mmol；来自实施例15，步骤3)在1，4-二噁烷(0.20mL)中的混合物在80℃下搅拌3h。然后使混合物浓缩。急骤柱层析法(在己烷中0-100％乙酸乙酯的梯度洗脱)得到产物的浅黄色固体(47mg，32％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.86(s，1H)，8.46(s，1H)，8.36(s，1H)，7.43(d，1H)，7.26(dd，1H)，7.14(dd，1H)，7.04(t，1H)，6.81(d，1H)，5.68(s，2H)，4.55(td，1H)，4.05(dd，1H)，3.88-3.78(m，1H)，3.69-3.45(m，4H)，3.27(dd，1H)，3.25-3.09(m，1H)，3.00(dd，1H)，2.07-1.77(m，2H)，0.92(dd，2H)，-0.06(s，9H)；LCMS(M+H)+：633.1/635.1.
步骤4.3-[1-(7-溴-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐
使3-[1-(7-溴-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(10mg，0.016mmol)在1∶1TFA/DCM中的溶液在室温下搅拌1h，浓缩，然后在含有0.2mL EDA的1mL MeOH中搅拌，直到完成脱保护。进行制备型HPLC-MS(使用含有0.1％TFA的ACN/H2O进行梯度洗脱)，接着冻干以得到产物的三氟乙酸盐(5.8mg，59％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.45(br s，1H)，8.98(s，1H)，8.78(s，1H)，8.51(s，1H)，7.77-7.68(m，1H)，7.24(dd，1H)，7.17(dd，1H)，7.13-7.04(m，2H)，4.90(td，1H)，3.89(dd，1H)，3.70-2.86(m，6H)，1.81-1.63(m，2H)；LCMS(M+H)+：m/z＝503.0/505.1.
实施例160.2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-苯并噁唑-7-腈(单一对映异构体)
使3-[1-(7-溴-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(22mg，0.035mmol，来自实施例159，步骤3)，氰化锌(8.2mg，0.069mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(8.0mg，0.0069mmol)在DMF(0.3mL)中的混合物在微波中加热至120℃60min。加入另外部分的四(三苯基膦)合钯(0)(24mg，0.020mmol)，并且在油浴中加热至120℃2h。然后将混合物使用EtOAc稀释，使用水，盐水洗涤，经硫酸钠干燥和浓缩。粗品和1∶1TFA/DCM搅拌1h，浓缩，然后在含有0.2mL EDA的1mL MeOH中搅拌15min。制备型HPLC-MS(含有0.15％NH4OH的ACN/H2O梯度洗脱)得到产物的游离碱(9mg，57％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.89(s，1H)，8.67(s，1H)，8.43(s，1H)，7.60(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.28(t，1H)，6.98(d，1H)，4.87(td，1H)，3.91(dd，1H)，3.73-3.62(m，1H)，3.61-3.26(m，4H)，3.06-2.89(m，1H)，1.82-1.66(m，2H)；LCMS(M+H)+：450.1.
实施例161.3-[1-(7-羟基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一对映异构体)
Figure BPA00001498550102581
步骤1.7-羟基苯并[d]噁唑-2(3H)-硫酮
使3-氨基苯-1，2-二醇(如WO2007/071434中那样制备；0.5g，4mmol)和O-乙基二硫代碳酸钾(0.80g，5.0mmol)在乙醇(5.2mL)中的混合物回流加热1.5h，然后室温下加热3天。将稀HCl加入反应，将产物用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。急骤柱层析法(从0-100％乙酸乙酯进行梯度洗脱)用于纯化产物(80mg，12％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.04(t，1H)，6.69(dd，1H)，6.64(dd，1H)；LCMS(M+H)+：167.9.
步骤2.3-[1-(7-羟基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
使在1，4-二噁烷(1mL，10mmol)中的7-羟基苯并[d]噁唑-2(3H)-硫酮(0.080g，0.48mmol)和3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(0.17g，0.38mmol，来自实施例15，步骤3)加热至80℃数小时，直到初始材料消耗掉。将溶剂在真空中去除并使用乙醇(1mL)代替。加入硝酸银(0.065g，0.38mmol)和氢氧化铵溶液(0.12mL)，使反应持续16h。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分层，并且水相使用乙酸乙酯总共萃取三次。使萃取物过滤以除去不溶性残渣，经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。制备型HPLC-MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O进行梯度洗脱)用于纯化粗品，之后进行脱保护步骤。使用1∶1TFA∶DCM进行脱保护步骤2h，接着蒸发，然后和在甲醇中过量EDA一起搅拌1h。进行制备型HPLC-MS(含有0.15％NH4OH的ACN/H2O梯度洗脱)得到产物的游离碱(12mg，7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.89(s，1H)，8.69(s，1H)，8.43(s，1H)，7.61(d，1H)，6.99(d，1H)，6.90(t，1H)，6.71(dd，1H)，6.50(dd，1H)，4.86(td，1H)，3.85(dd，1H)，3.67-3.60(m，1H)，3.51-3.19(m，4H)，3.02-2.91(m，1H)，1.79-1.63(m，2H)；LCMS(M+H)+：441.0.
实施例162.3-[1-(7-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一对映异构体)
Figure BPA00001498550102591
步骤1.7-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-硫酮
使2-氨基-6-甲氧基苯酚(如EP333176中所述那样制备；1.2g，8.6mmol)和O-乙基二硫代碳酸钾(1.7g，11mmol)在乙醇(11mL)中的混合物回流加热3h，然后冷却至室温，接着在冰浴中冷却。将稀HCl加入反应，通过过滤分离白色沉淀并使用水洗涤。所得粘性固体和苯(700mg，45％)共沸。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.86(br s，1H)，7.22(t，1H)，6.93(dd，1H)，6.82(dd，1H)，3.93(s，3H)；LCMS(M+H)+：182.0.
步骤2.3-[1-(7-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
使3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(0.050g，0.11mmol；来自实施例15，步骤3)和4-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-硫酮(0.031g，0.17mmol)在1，4-二噁烷(0.6mL，8mmol)中的混合物加热至80℃3h。将溶剂在真空中去除并使用乙醇(0.6mL)代替。加入硝酸银(0.019g，0.11mmol)和氢氧化铵溶液(0.036mL)，使反应搅拌4h。使混合物通过PTFE过滤注射器过滤，使用甲醇冲洗。真空除去甲醇。残渣在乙酸乙酯和水之间分配，分层，水相进一步萃取两次。合并的萃取物经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。产物通过制备型HPLC-MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O进行梯度洗脱)纯化。该产物通过下列步骤进行脱保护：和1∶1TFA/DCM一起搅拌1h，接着除去溶剂，然后和在甲醇中过量EDA一起搅拌，直到脱保护完成。通过制备型HPLC-MS(含有0.15％NH4OH的ACN/H2O梯度洗脱)纯化得到产物的游离碱(10mg，19％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.89(s，1H)，8.68(s，1H)，8.43(s，1H)，7.60(d，1H)，7.06(t，1H)，6.99(d，1H)，6.88(dd，1H)，6.69(dd，1H)，4.85(td，1H)，3.89(s，3H)，3.86(dd，1H)，3.67-3.59(m，1H)，3.52-3.29(m，4H)，3.02-2.90(m，1H)，1.79-1.63(m，2H)；LCMS(M+H)+：455.1.
实施例163.3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(1-(7-乙氧基苯并[d]噁唑-2-基)吡咯烷-3-基)丙腈(单一对映异构体)
Figure BPA00001498550102601
步骤1.2-乙氧基-6-硝基苯酚
将硝酸(3.89mL，60mmol)滴加至在水(20mL)和二乙基醚(49mL)中的2-乙氧基-苯酚(Aldrich，5.00mL，39.4mmol)。所得混合物变热至醚的回流点，然后使其冷却至室温并搅拌3h。将反应混合物倾倒入水中，并且使用二乙基醚萃取三次。萃取物经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。将残渣溶于少量DCM和己烷中，并且不溶材料排除加载到用于快速层析法的硅胶柱。使用在己烷中20-50％氯仿梯度洗脱产物，以得到产物的橙色固体(1.36g，19％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.73(br s，1H)，7.68(dd，1H)，7.12(dd，1H)，6.88(dd，1H)，4.14(q，2H)，1.50(t，3H)；LCMS(M+H)+：183.9.
步骤2.2-氨基-6-乙氧基苯酚
向2-乙氧基-6-硝基苯酚(1.36g，7.42mmol)在水(30mL)和甲醇(30mL)的混悬液中加入亚硫酸氢钠(～85％，9.58g，46.8mmol)。将反应加热至60℃30min，直到其变为无色。在冷却至室温后，加入盐水，并且将产物使用乙酸乙酯萃取。萃取物经硫酸钠干燥，倾析和浓缩(1.01g，89％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ6.58(t，1H)，6.40(dd，1H)，6.38(dd，1H)，4.04(q，2H)，1.39(t，3H)；LCMS(M+H)+：154.1.
步骤3.7-乙氧基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-硫酮
通过实施例162，步骤1的方法从2-氨基-6-乙氧基苯酚(1.01g，6.59mmol)制备(1g，77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.86(br s，1H)，7.21(t，1H)，6.93(dd，1H)，6.81(dd，1H)，4.21(q，2H)，1.38(t，3H)；LCMS(M+H)+：196.1.
步骤4.3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(1-(7-乙氧基苯并[d]噁唑-2-基)吡咯烷-3-基)丙腈
向在1，4-二噁烷(1mL)中的3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(0.070g，0.16mmol，来自实施例15，步骤3)中加入7-乙氧基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-硫酮，将溶液加热至80℃3.5h。将溶剂在真空中去除并且使用乙醇(1mL)代替。加入硝酸银(0.014g，0.080mmol)和氢氧化铵溶液(50TL)，并且将反应搅拌16h。另外，加入硝酸银(0.019g，0.11mmol)和氢氧化铵溶液(50TL)，使反应持续另外7h。将1N NaOH加入反应，接着加入乙酸乙酯。使双相混合物过滤，并且分层。水相使用另外两部分乙酸乙酯萃取。合并的萃取物经硫酸钠干燥，通过硅胶短垫来过滤，然后浓缩。产物通过下列方式来脱保护：和1∶1TFA/DCM一起搅拌1h，接着蒸发并和在少量MeOH中的EDA(0.1mL)一起搅拌。通过制备型HPLC-MS纯化(含有0.15％NH4OH的ACN/H2O梯度洗脱)得到产物的游离碱。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.68(s，1H)，8.64(d，1H)，8.41(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.03(dt，1H)，6.93(dd，1H)，6.83(d，1H)，6.64(d，1H)，4.91-4.79(m，1H)，4.18(q，2H)，3.96(dd，1H)，3.74-3.64(m，1H)，3.60-3.03(m，5H)，1.97-1.84(m，2H)，1.41(t，3H)；LCMS(M+H)+：469.2.
实施例164.3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(1-(7-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)吡咯烷-3-基)丙腈(单一对映异构体)
Figure BPA00001498550102621
步骤1.2-(二氟甲氧基)-6-硝基苯酚
在0℃下向2-(二氟甲氧基)苯酚(如US Pat.4，512，984中所述那样制备；0.90g，5.6mmol)在乙酸(1mL)的溶液中滴加白色硝酸(65％，0.43mL，6.7mmol)。然后将反应混合物倾倒入水中，并用二乙基醚萃取三次。将合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。进行急骤柱层析法(使用在己烷中20-50％CHCl3进行梯度洗脱)，得到产物的黄色浆料(250mg，22％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.77(s，1H)，8.03(dd，1H)，7.56-7.51(m，1H)，6.99(t，1H)，6.67(t，1H).
步骤2.2-氨基-6-(二氟甲氧基)苯酚
通过实施例163，步骤2所述的方法从2-(二氟甲氧基)-6-硝基苯酚(0.25g，1.2mmol)制备(170mg，79％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ6.67(t，1H)，6.63-6.60(m，2H)，6.50-6.47(m，1H)；19F NMR(400MHz，CD3OD)：δ-83.03(d)；LCMS(M+H)+：176.1.
步骤3.7-(二氟甲氧基)-1，3-苯并噁唑-2(3H)-硫酮
通过实施例162，步骤1所述的方法从2-氨基-6-(二氟甲氧基)苯酚(0.17g，0.97mmol)制备(120mg，57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.14(br s，1H)，7.38(t，1H)，7.32(t，1H)，7.16-7.11(m，2H)；19F NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ-82.65(d)；LCMS(M+H)+：218.0.
步骤4.3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(1-(7-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)吡咯烷-3-基)丙腈
通过实施例163，步骤4所述的方法从7-(二氟甲氧基)-1，3-苯并噁唑-2(3H)-硫酮(来自步骤3)制备。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.88(s，1H)，8.69(s，1H)，8.43(s，1H)，7.59(d，1H)，7.30(t，1H)，7.15-7.11(m，2H)6.99(d，1H)，6.85(t，1H)，4.86(td，1H)，3.89(dd，1H)，3.71-3.60(m，1H)，3.57-3.26(m，4H)，3.04-2.91(m，1H)，1.80-1.66(m，2H)；LCMS(M+H)+：491.2.
实施例165.3-[1-(4-羟基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一对映异构体)
步骤1.2-氨基苯-1，3-二醇
在-45℃下在氮气中，将在DCM(12mL，12mmol)中的1.0M的三溴化硼缓慢滴加至2，6-二甲氧基苯胺(Alfa Aesar，0.5g，3mmol)在DCM(5mL)中的溶液。在加热至室温的同时使混合物搅拌3天。使混合物在冰浴中冷却，并且滴加水。加入饱和碳酸氢钠溶液以调节pH至5-6，水相使用DCM萃取。含有产物的水层蒸发以得到固体混合物。固体在乙醇中形成浆料，并且滤掉固体。乙醇溶液直接用于后续步骤。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ6.68(t，1H)，6.37(d，2H).
步骤2.4-羟基苯并[d]噁唑-2(3H)-硫酮
将2-氨基苯-1，3-二醇(0.37g，3.0mmol)和O-乙基二硫代碳酸钾(0.59g，3.7mmol)在乙醇(3.8mL)中的溶液回流加热3h，然后冷却至室温。将稀HCl加入反应中，并且将产物使用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。进行急骤柱层析法(使用0-100％乙酸乙酯-己烷进行梯度洗脱)的产物(300mg，60％).1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.04(t，1H)，6.83(dd，1H)，6.70(dd，1H)，4.92(br s，2H)；LCMS(M+H)+：168.0.
步骤3.3-[1-(4-羟基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(0.080g，0.18mmol，来自实施例15，步骤3)和4-羟基苯并[d]噁唑-2(3H)-硫酮(0.046g，0.27mmol)在1，4-二噁烷(1mL，10mmol)和DIPEA(过量)中的混合物加热至100℃3h。将溶剂在真空中去除并且使用乙醇(1mL)代替。加入硝酸银(0.031g，0.18mmol)和氢氧化铵(0.057mL，1.5mmol)，并且使反应搅拌16h。将1N NaOH加入反应，并且混合物通过PVDF过滤注射器(Whatman)过滤，使用甲醇冲洗。溶剂蒸发。残渣在乙酸乙酯和水之间分配，分层，和水相总共萃取三次。合并的萃取物经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。产物通过制备型HPLC-MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O进行梯度洗脱)纯化并且洗脱液蒸发。产物和1∶1TFA/DCM搅拌1h，蒸发，然后和在甲醇中过量EDA一起搅拌，直到脱保护完成。产物通过制备型HPLC-MS(含有0.15％NH4OH的ACN/H2O梯度洗脱)分离，得到产物的游离碱(5mg，6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.89(s，1H)，8.69(s，1H)，8.44(s，1H)，7.61(d，1H)，6.99(d，1H)，6.86(dd，1H)，6.82-6.77(m，1H)，6.58(dd，1H)，4.86(td，1H)，3.85(dd，1H)，3.67-3.60(m，1H)，3.50-3.25(m，4H)，3.02-2.90(m，1H)，1.79-1.62(m，2H)；LCMS(M+H)+：m/z＝441.1.
实施例166.3-{1-[7-(羟基甲基)-1，3-苯并噁唑-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(单一对映异构体)
Figure BPA00001498550102651
步骤1.2-硫代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-7-羧酸甲酯
根据实施例162，步骤1的方法从3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(Apollo，1.0g，6.0mmol)制备(830mg，66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.73(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.40(t，1H)，3.92(s，3H)；LCMS(M+H)+：210.0.
步骤2.7-(羟基甲基)-1，3-苯并噁唑-2(3H)-硫酮
在0℃下将在己烷(4.1mL，4.1mmol)中的1.0M的二异丁基氢化铝加入2-硫代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-7-羧酸甲酯(0.430g，2.06mmol)在THF(8mL)中的溶液中。在2h后，加入另外部分的在己烷(4.1mL，4.1mmol)中的1.0M的二异丁基氢化铝，使反应达到室温。加入Rochelle′s盐的饱和溶液和乙酸乙酯，并搅拌直到分层。水相使用乙酸乙酯另外萃取一次，合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，倾析和浓缩(320mg，86％)。LCMS(M+H)+：182.0.
步骤3.3-{1-[7-(羟基甲基)-1，3-苯并噁唑-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
将7-(羟基甲基)-1，3-苯并噁唑-2(3H)-硫酮(0.32g，1.8mmol)和3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(0.64g，1.5mmol，来自实施例15，步骤3)在1，4-二噁烷(4mL)中的混合物加热至80℃24h。期望的SEM-保护的产物通过制备型HPLC-MS(含有0.1％TFA的ACN/H2O的梯度)分离。含有期望产物的洗脱物使用1N NaOH碱化，并且产物使用乙酸乙酯萃取。产物通过下列方式来脱保护：在1∶1TFA/DCM中搅拌1h，蒸发溶剂，和在MeOH中EDA(0.1mL)一起搅拌，直到完成脱保护。制备型HPLC-MS(含有0.15％NH4OH的ACN/H2O梯度洗脱)用于得到纯化产物的游离碱(10mg，2％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ8.68(s，1H)，8.64(s，1H)，8.42(s，1H)，7.49(d，1H)，7.19-7.08(m，2H)，7.06-7.01(m，1H)，6.93(d，1H)，4.93-4.79(m，1H)，4.77(s，2H)，3.97(dd，1H)，3.77-3.67(m，1H)，3.62-3.49(m，2H)，3.40(dd，1H)，3.22(dd，1H)，3.15-3.04(m，1H)，1.96-1.84(m，2H)；LCMS(M+H)+：455.2.
实施例169.6-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-7-腈(单一对映异构体)
步骤1.5-碘代-4-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈
将N-碘代琥珀酰亚胺(22g，0.10mol)加入4-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈(10.0g，0.0666mol，Ryan Scientific)在1，2-二氯乙烷(200mL)中的溶液中。混合物回流加热过夜。为了完成反应，加入另外N-碘代琥珀酰亚胺(11.2g，0.0500mol)，持续回流5h。将溶剂在真空中去除。残渣使用甲醇粉碎以得到产物的白色粉末(16.4g，89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.29(br s，1H)，8.01(s，1H)，4.28(s，3H)；LCMS(M+H)+：277.0.
步骤2.4-羟基-5-碘代-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈
将碘代三甲基硅烷(2.1mL，14mmol)加入5-碘代-4-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈(2.0g，7.2mmol)在乙腈(80mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1.5h。将溶剂在真空中去除。产物使用DCM粉碎过夜，然后过滤和使用醚洗涤以得到产物(1.69g，89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.56(br s，1H)，7.81(s，1H)；LCMS(M+H)+：262.9.
步骤3.4-羟基-2-氧代-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1，2-二氢吡啶-3-腈
使4-羟基-5-碘代-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈(1.18g，4.50mmol)在乙腈(15mL)中的溶液脱气。加入三乙胺(0.942mL，6.76mmol)，接着加入(三甲基甲硅烷基)乙炔(0.955mL，6.76mmol)，双(三苯基膦)合钯(II)氯化物(0.190g，0.271mmol)和碘化铜(I)(69mg，0.36mmol)。使混合物再次脱气，然后在室温下搅拌1h。使混合物吸附到硅胶上。进行急骤柱层析法(使用在DCM中0-15％甲醇洗脱)以得到产物的三乙胺盐(890mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.01(d，1H)，9.04(br s，1H)，2.95(dd，6H)，1.03(t，9H)，0.14(s，9H)；LCMS(M+H)+：233.1.
步骤4.6-氧代-5，6-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-腈
将甲烷磺酸(0.64mL，9.9mmol)加入4-羟基-2-氧代-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1，2-二氢吡啶-3-腈·TEA(1.32g，来自步骤3)在THF(25mL)中的溶液。使反应在室温下搅拌16h，然后加热至40℃8h，接着在35℃加热16h。将溶剂在真空中去除。通过急骤柱层析法(使用在DCM中0-10％甲醇梯度洗脱)纯化，以得到期望产物(150mg，23％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.77(br s，1H)，8.29(s，1H)，7.89(d，1H)，6.90(d，1H)；LCMS(M+H)+：161.1.
步骤5.7-氰基呋喃并[3，2-c]吡啶-6-基三氟甲烷磺酸酯
将6-氧代-5，6-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-腈(10.0mg，0.062mmol)和N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)(27.9mg，0.078mmol)溶于乙腈(0.35mL)，加入三乙胺(17TL，0.12mmol)。使混合物加热至50℃40min。将溶剂在真空中去除，产物直接用于后续步骤。LCMS(M+H)+：293.0.
步骤6.6-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-7-腈
将3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(40.0mg，0.092mmol，来自实施例15，步骤3)溶于NMP(0.20mL)和4-甲基吗啉(14TL，0.12mmol)，加入粗7-氰基呋喃并[3，2-c]吡啶-6-基三氟甲烷磺酸酯(18mg，0.062mmol，在步骤5中形成)。将反应混合物加热至90℃1h。将溶剂在真空中去除。使残渣进入水和乙酸乙酯中。分层，并且水相使用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。进行急骤柱层析法(在己烷中0-100％乙酸乙酯的梯度洗脱)以得到期望产物。将产物使用1∶1DCM∶TFA处理1.5h，然后浓缩。将残渣溶于1.5mL MeOH，加入0.2mL EDA以完成脱保护步骤。产物通过制备型HPLC-MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O进行梯度洗脱)纯化(5.9mg，21％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.13(brs，1H)，8.88(s，1H)，8.68(s，1H)，8.65(s，1H)，8.43(s，1H)，7.91(d，1H)，7.60(d，1H)，6.99(d，1H)，6.98(d，1H)，4.87(td，1H)，3.98(dd，1H)，3.86-3.79(m，1H)，3.72-3.58(m，2H)，3.42(dd，1H)，3.28(dd，1H)，2.97-2.84(m，1H)，1.79-1.67(m，2H)；LCMS(M+H)+：450.2.
实施例170.6-(3-{2-氰基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-7-腈(外消旋体)
Figure BPA00001498550102691
向3-(2-氰基-1-{3-[7-(二乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-1H-吡咯-1-基}乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.62g，0.98mmol，外消旋非对映异构体1，来自实施例32，步骤1)在1，4-二噁烷(20mL)的溶液中加入在1，4-二噁烷(6.9mL，28mmol)中的4M的HCl，并且使反应搅拌过夜。将溶剂在真空中去除。通过制备型HPLC-MS纯化以得到产物的浅黄色固体(0.17g，56％).LCMS(M+H)+：307.1.将一部分这种产物(28mg，0.092mmol)溶于NMP(0.20mL)和4-甲基吗啉(14TL，0.12mmol)。添加粗7-氰基呋喃并[3，2-c]吡啶-6-基三氟甲烷磺酸酯(18mg，0.062mmol，来自实施例169，步骤5)。将反应加热至60℃1h。通过制备型HPLC-MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O梯度洗脱)纯化得到产物的游离碱(5.5mg，20％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.96(br s，1H)，8.67(s，1H)，8.61(s，1H)，8.00(t，1H)，7.93(d，1H)，7.51(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.01(d，1H)，6.96-6.93(m，2H)，4.59(td，1H)，3.96(dd，1H)，3.89-3.81(m，1H)，3.74-3.65(m，1H)，3.56(dd，1H)，3.47(dd，1H)，3.23(dd，1H)，2.93-2.81(m，1H)，1.79-1.60(m，2H)；LCMS(M+H)+：449.2.
实施例171.6-(3-{2-氰基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈1，1-二氧化物(外消旋体)
步骤1：2-(苄氧基)-5-碘代-4-甲氧基烟腈
将5-碘代-4-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈(3.7g，13mmol，来自实施例169，步骤1)，氧化银(I)(3.4g，15mmol)和苯甲基氯化物(2.00mL，17.4mmol)在甲苯(74mL)中的混合物加热至107℃4.5h。添加另外的苯甲基氯化物(1.54mL，13.4mmol)，并且将反应加热至120℃16h。使混合物冷却至室温并过滤。真空从滤液中除去溶剂，将产物用二乙基醚粉碎，和甲苯共沸，然后在高真空下干燥以得到产物的白色固体(4.30g，87％).1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.43(s，1H)，7.49-7.43(m，2H)，7.42-7.30(m，3H)，5.47(s，2H)，4.35(s，3H)；LCMS(M+H)+：367.0.
步骤2：2-(苄氧基)-5-(2-羟基乙基)-4-甲氧基烟腈
在-78℃下将在己烷(4.85mL，12.1mmol)中2.5M的n-丁基锂滴加至2-(苄氧基)-5-碘代-4-甲氧基烟腈(3.7g，10mmol)在THF(150mL)中的溶液。将反应在-78℃下保持1.5h，此时滴加在THF(5.0mL)中的1，3，2-二氧硫杂戊烷2，2-二氧化物(1.25g，10.1mmol，Aldrich)。使混合物加热至室温，并且搅拌16h。添加Conc.HCl(1.85mL)并且使混合物搅拌30min。添加饱和NaHCO3溶液以调节pH至7。添加一些水，并且将产物使用三部分的EtOAc萃取。将萃取物合并，经硫酸钠干燥和浓缩。进行急骤柱层析法，使用在己烷中0-70％乙酸乙酯梯度洗脱，得到产物的白色固体(1.62g，56％).1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.00(s，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.41-7.30(m，3H)，5.47(s，2H)，4.33(s，3H)，3.77(dd，2H)，2.77(t，2H)；LCMS(M+H)+：285.1.
步骤3.2-[6-(苄氧基)-5-氰基-4-甲氧基吡啶-3-基]乙基4-甲基苯磺酸酯
向2-(苄氧基)-5-(2-羟基乙基)-4-甲氧基烟腈(1.21g，4.26mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入三乙胺(0.652mL，4.68mmol)，接着加入p-甲苯磺酰氯(0.811g，4.26mmol)和4-二甲基氨基吡啶(52mg，0.426mmol)。使反应搅拌8h。为了驱动反应完成，添加另外p-甲苯磺酰氯(0.243g，1.28mmol)，并且使反应持续16h。真空减少溶剂体积，并且产物通过下列方式纯化：进行急骤柱层析法，使用在己烷中0-50％乙酸乙酯梯度洗脱，得到产物的白色固体(1.36g，73％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.86(s，1H)，7.56(d，2H)，7.56-7.48(m，2H)，7.44-7.30(m，3H)，7.14(d，2H)，5.47(s，2H)，4.18(s，3H)，4.15(t，2H)，2.79(t，2H)，2.42(s，3H)；LCMS(M+H)+：438.9.
步骤4.S-{2-[6-(苄氧基)-5-氰基-4-甲氧基吡啶-3-基]乙基}硫代乙酸酯
将2-[6-(苄氧基)-5-氰基-4-甲氧基吡啶-3-基]乙基4-甲基苯磺酸酯(1.36g，3.10mmol)在乙腈(30mL)和DMF(30mL)中的溶液使用硫代乙酸钾(0.50g，4.4mmol)处理，并且搅拌16h。添加水，将产物用三部分的乙酸乙酯萃取。合并的萃取物经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。急骤柱层析法(使用在己烷中0-50％乙酸乙酯梯度洗脱)用于纯化产物(698mg，66％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.93(s，1H)，7.51-7.27(m，5H)，5.46(s，2H)，4.36(s，3H)，3.03(t，2H)，2.75(t，2H)，2.30(s，3H)；LCMS(M+H)+：343.1.
步骤5.6-(苄氧基)-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈
向S-{2-[6-(苄氧基)-5-氰基-4-甲氧基吡啶-3-基]乙基}硫代乙酸酯(0.698g，2.04mmol)在甲醇(90mL)中的溶液中加入氢氧化铵溶液(30mL，400mmol)，并且使反应搅拌8h。将溶剂在真空中去除以得到白色固体。估算理论收率，并且直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.98(s，1H)，7.48-7.25(m，5H)，5.43(s，2H)，3.56(t，2H)，3.36-3.27(m，2H)；LCMS(M+H)+：268.9.
步骤6.6-羟基-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈
使乙酰氯(0.43mL，6.1mmol)在甲醇(90mL)的溶液搅拌1.5h，然后将该溶液加入6-(苄氧基)-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈(0.547g，2.04mmol)。将反应搅拌3天，将溶剂在真空中去除。估算理论收率，产物直接使用而无需进一步纯化.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.37(s，1H)，7.19(s，1H)，3.49(t，2H)，3.18(t，2H)；LCMS(M+H)+：179.1.
步骤7.6-氯-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈
将6-羟基-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈(70mg，0.39mmol)在磷酰氯(2mL，20mmol)中加热至110℃1h。真空除去过量试剂。残渣溶于DCM并且使用0.1N NaOH洗涤。将水相使用乙酸乙酯萃取三次，并且将这些萃取物和DCM层合并。合并的有机物经硫酸钠干燥，倾析和浓缩以得到产物的结晶性固体(34mg，44％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.14(s，1H)，3.59(dd，2H)，3.41(dd，2H)；LCMS(M+H)+：197.0/199.0.
步骤8.6-氯-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈1，1-二氧化物
在0℃下向6-氯-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈(34mg，0.17mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入m-氯过苯甲酸(88mg，0.38mmol)。使反应搅拌并加热至室温过夜。使反应用0.2N NaOH与乙酸乙酯稀释。将固体NaCl加入以有助于分层。水相用乙酸乙酯萃取两次，并且萃取物经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。产物直接用于步骤9而无需进一步纯化。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.78(s，1H)，3.71(dd，2H)，3.47(dd，2H)；LCMS(M+H)+：228.9/230.8.
步骤9.6-(3-{2-氰基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡咯-7-腈1，1-二氧化物(外消旋体)
将3-吡咯烷-3-基-3-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈(66mg，0.11mmol，来自实施例33，步骤3)和6-氯-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈1，1-二氧化物(来自步骤8)溶于DMF(0.5mL)。添加4-甲基吗啉(0.037mL，0.34mmol)，并且使反应加热至80℃1h。在冷却至室温后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。粗品和1∶1TFA/DCM一起搅拌1h，蒸发，然后和在甲醇(4mL)中0.4mL EDA搅拌直到完成脱保护。通过制备型HPLC-MS(含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱)纯化，以得到产物的游离碱(15mg，28％).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.96(br s，1H)，8.61(s，1H)，8.57(s，1H)，7.99(br t，1H)，7.51(d，1H)，7.15(t，1H)，6.97-6.91(m，2H)，4.59(td，1H)，3.95(dd，1H)，3.90-3.79(m，1H)，3.77-3.14(m，8H)，2.93-2.78(m，1H)，1.80-1.57(m，2H)；LCMS(M+H)+：499.2.
实施例172.6-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈1，1-二氧化物(单一对映异构体)
在0℃下将在DCM(0.14mL)中的m-氯过苯甲酸(4.74mg，0.0212mmol)加入6-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈(3.3mg，0.0070mmol，来自实施例173)在DCM(0.60mL)中的溶液。将反应搅拌并加热至室温1.5h，然后将溶剂在真空中去除。通过制备型HPLC-MS(含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱)纯化，以得到产物的游离碱(800μg，22％).1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.09(br s，1H)，8.85(s，1H)，8.68(s，1H)，8.54(s，1H)，8.41(s，1H)，7.59(d，1H)，6.96(d，1H)，4.87(td，1H)，3.98(dd，1H)，3.85-3.79(m，1H)，3.72-3.63(m，4H)，3.41(dd，1H)，3.33-3.23(m，1H)，3.23-3.13(m，2H)，2.95-2.86(m，1H)，1.80-1.67(m，2H)；LCMS(M+H)+：500.0.
实施例173.6-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈(单一对映异构体)
步骤1.2，4-二氯-5-碘代烟酰胺
向在苯(20mL)中的2，4-二氯-5-碘代烟酸(如European Journal ofOrganic Chemistry，(7)，1371-1376；2001中所述那样制备；2.95g，7.33mmol)加入草酰氯(1.24mL，14.6mmol)，接着加入催化量的DMF(10TL)。将混合物在室温下搅拌2h。将溶剂在真空中去除。将残渣溶于THF(34mL)，并且使氨气鼓泡通过混合物5min。使混悬液搅拌，良好密封另外20min。然后真空除去溶剂。将固体溶于DCM(200mL)和水(75mL)。分层并且水相使用另外部分的DCM来萃取。合并的萃取物经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。急骤柱层析法(在己烷中0-100％乙酸乙酯的梯度洗脱)用于纯化产物(1.64g，70％).1H NMR(300MHz，CDCl3和CD3OD)：δ8.67(s，1H)；LCMS(M+H)+：316.9/318.9.
步骤2.2，4-二氯-5-碘代烟腈
在0℃下向2，4-二氯-5-碘代烟酰胺(2.43g，7.67mmol)和DCM(122mL)的混合物中加入三乙胺(10.7mL，76.7mmol)，然后加入三氯乙酸酐(14.0mL，76.7mmol)。在添加后，将溶液在0℃下搅拌20min。在该温度下通过添加水来猝灭混合物，并且搅拌30min，之后使用乙酸乙酯稀释。双相混合物分离。有机层使用饱和NaHCO3，水和盐水连续洗涤，然后经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。急骤柱层析法(在己烷中0-15％乙酸乙酯的梯度洗脱)得到产物的黄色固体(1.94g，84％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.88(s，1H).
步骤3.2，4-二氯-5-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]烟腈
使2，4-二氯-5-碘代烟腈(1.94g，6.49mmol)和(2-乙氧基乙烯基)三-n-丁基锡(2.58g，7.14mmol)在甲苯(16mL)中的混合物脱气。添加四(三苯基膦)合钯(0)(750mg，0.649mmol)，使反应加热至110℃5h。将溶剂在真空中去除。急骤柱层析法(在己烷中0-20％乙酸乙酯的梯度洗脱)用于纯化产物(590mg，37％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.26(s，1H)，6.55(d，1H)，5.47(d，1H)，4.09(q，2H)，1.37(t，3H).
步骤4.2，4-二氯-5-(2-氧代乙基)烟腈
将2，4-二氯-5-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]烟腈(0.670g，2.76mmol)在THF(10.0mL)中的溶液和在水(2.75mL，11.0mmol)中的4.0M的HCl回流加热1.5h。将反应冷却至室温，并且倾入饱和碳酸氢钠溶液，将产物使用DCM萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。急骤柱层析法(在己烷中50-100％乙酸乙酯的梯度洗脱)得到产物的油状物(500mg，84％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.83(br t，1H)，8.39(s，1H)，4.00(s，2H).
步骤5.2，4-二氯-5-(2-羟基乙基)烟腈
在-78℃下在30min内将在DCM(2.4mL，2.4mmol)中的1.0M的二异丁基氢化铝滴加至2，4-二氯-5-(2-氧代乙基)烟腈(500mg，2.4mmol)在DCM(30mL)中的溶液。当通过TLC和LCMS认为反应完全时，在-78℃下通过添加水来猝灭，然后允许加热至室温。添加Rochelle′s盐的饱和溶液，并且将混合物搅拌直到分层。将产物使用DCM萃取三次。萃取物经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。急骤柱层析法(在己烷中50-100％乙酸乙酯的梯度洗脱)用于纯化产物(120mg，23％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.49(s，1H)，3.93(dd，2H)，3.04(t，2H)；LCMS(M+H)+：216.9/218.9.
步骤6.6-氯-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈
使2，4-二氯-5-(2-羟基乙基)烟腈(0.060g，0.28mmol)和三苯基膦(0.109g，0.415mmol)溶于THF(2.12mL)。使溶液在0℃下冷却，并且添加偶氮二羧酸二乙酯(65.3TL，0.415mmol)。在搅拌10min后，添加巯基乙酸(29.6TL，0.415mmol)。使反应混合物在0℃下搅拌2h，然后在室温下搅拌2h。急骤柱层析法(在己烷中0-10％乙酸乙酯的梯度洗脱)用于提供产物的油状物。将该产物在甲醇(1.5mL)中的溶液使用乙酰氯(59TL，0.829mmol)处理，在室温下搅拌7h，然后在冷冻器中保持3天。将溶剂在真空中去除。然后将残渣在甲醇(6.0mL)和氢氧化铵溶液(0.50mL，3.7mmol)中搅拌10min。将溶剂在真空中去除，并且残渣在水和乙酸乙酯之间分配。水层使用另外三部分的乙酸乙酯萃取。萃取物经硫酸钠干燥和浓缩以得到产物的白色固体，直接用于步骤7(11mg，10％).LCMS(M+H)+：196.9/199.0.
步骤7.6-(3-{2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈
将3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(24mg，0.056mmol，来自实施例15，步骤3)和6-氯-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈(11mg，0.028mmol)在NMP(100TL)和DIPEA(9.7TL，0.056mmol)中的混合物在微波中在135℃下加热15min。添加另外3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(18mg，0.042mmol)，并且将反应在该温度下微波另外10min。然将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取四次，萃取物经硫酸钠干燥和浓缩。急骤柱层析法(首先在己烷中0-100％乙酸乙酯的梯度洗脱，然后在乙酸乙酯中0-5％甲醇洗脱)用于纯化产物(10mg，60％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.85(s，1H)，8.36(s，1H)，8.356(s，1H)，7.89(s，1H)，7.41(d，1H)，6.80(d，1H)，5.68(s，2H)，4.45(td，1H)，4.02(dd，1H)，3.92-3.82(m，1H)，3.81-3.68(m，1H)，3.65-1.63(m，12H)，0.92(dd，2H)，-0.06(s，9H)；LCMS(M+H)+：598.2.
步骤8.6-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈
将6-(3-{2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基]吡咯烷-1-基)-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈(10.0mg，0.0167mmol)溶于DCM(1.5mL)，并且添加TFA(0.8mL)。将混合物在室温下搅拌1h，然后真空除去溶剂。将残渣溶于甲醇(1mL)，并且添加EDA(0.2mL)，搅拌30min。通过制备型HPLC-MS(含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度洗脱)纯化以得到产物的游离碱(5.4mg，69％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.42(br s，1H)，8.85(s，1H)，8.38(s，1H)，8.37(s，1H)，7.90(s，1H)，7.39(d，1H)，6.80(d，1H)，4.46(td，1H)，4.02(dd，1H)，3.93-3.84(m，1H)，3.81-3.70(m，1H)，3.61(dd，1H)，3.50-3.41(m，2H)，3.31-3.19(m，3H)，3.14-2.98(m，1H)，2.99(dd，1H)，1.98-1.85(m，1H)，1.82-1.64(m，1H)；LCMS(M+H)+：468.0.
实施例174.6-(3-{2-氰基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈(单一分离的对映异构体)
Figure BPA00001498550102771
步骤1.7-氰基-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基三氟甲烷磺酸酯
使6-羟基-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈(24mg，0.13mmol，来自实施例171，步骤6)和N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)(60mg，0.168mmol)在乙腈(3mL)和三乙胺(0.038mL，0.27mmol)中的溶液加热至50℃3h，然后允许在室温下搅拌过夜。将溶剂在真空中去除，产物直接用于后续步骤而无需进一步纯化。LCMS(M+H)+：311.0.
步骤2.6-(3-{2-氰基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈(单一分离的对映异构体)
将3-吡咯烷-3-基-3-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈(59mg，0.14mmol，来自实施例33，步骤3)加入7-氰基-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基三氟甲烷磺酸酯(40mg，0.13mmol)在4-甲基吗啉(45TL，0.41mmol)和DMF(2mL)中的溶液。将溶液加热至60℃45min。制备型HPLC-MS(含有0.15％NH4OH的ACN/H2O梯度洗脱)用于预纯化SEM-保护的加合物。真空除去洗脱剂。SEM保护基团通过下列方式除去：在DCM中的25％TFA中搅拌，接着蒸发，和在甲醇中过量的EDA一起搅拌。脱保护的产物通过制备型HPLC-MS(含有0.15％NH4OH的ACN/H2O梯度洗脱)纯化。手性HPLC用于将外消旋的产物分离为单一对映异构体(Phenomenex Lux cellulose-121.2×250mm，5μm，以16mL/min使用30％EtOH/70％己烷洗脱)。峰1，(首先洗脱，保留时间17.6min)和峰2(随后洗脱，保留时间37.1min)单独蒸发。峰1：(2.1mg，3％)，峰2：(2.3mg，3％).峰1：1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.59(s，1H)，7.88(br m，1H)，7.86(t，1H)，7.44(d，1H)，7.11(t，1H)，7.01(dd，1H)，6.94(d，1H)，4.50(td，1H)，3.99(dd，1H)，3.81(ddd，1H)，3.69(m，1H)，3.60(dd，1H)，3.49-3.44(m，2H)，3.28-3.23(m，3H)，3.11(dd，1H)，2.97-2.87(m，1H)，1.87(pd，1H)，1.76(dq，1H)；LCMS(M+H)+：467.1.峰2：1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.58(s，1H)，7.88(br m，1H)，7.85(t，1H)，7.42(d，1H)，7.10(dd，1H)，7.01(dd，1H)，6.93(d，1H)，4.49(td，1H)，3.99(dd，1H)，3.80(ddd，1H)，3.69(m，1H)，3.59(dd，1H)，3.49-3.43(m，2H)，3.29-3.21(m，3H)，3.10(dd，1H)，2.97-2.88(m，1H)，1.87(pd，1H)，1.76(dq，1H)；LCMS(M+H)+：467.1.
实施例175.6-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈(单一对映异构体)
Figure BPA00001498550102791
步骤1.6-(3-{2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈
使3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(56mg，0.13mmol，来自实施例15，步骤3)，7-氰基-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基三氟甲烷磺酸酯(40mg，0.13mmol，来自实施例174，步骤1)和4-甲基吗啉(42TL，0.39mmol)在DMF(2mL)中的混合物加热至60℃3h。制备型HPLC-MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O进行梯度洗脱)用于提供纯化的产物(33mg，43％).LCMS(M+H)+：598.2.
步骤2.6-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈
在0℃下将m-氯过苯甲酸(0.017g，0.074mmol)加入6-(3-{2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈(33mg，0.055mmol)在DCM(2mL)中的溶液。将反应在该温度下搅拌2h。将反应使用DCM稀释，并且使用0.1N NaOH洗涤。有机层经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。将粗品溶于乙酸酐(0.5mL，5mmol)，然后加热至140℃24h，至150℃2h，然后在160℃2h，接着在微波中至200℃70min。然后真空除去溶剂。粗反应混合物在0.1N NaOH和乙酸乙酯之间分配。将水性部分使用另外两部分乙酸乙酯萃取。合并的萃取物经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。SEM基团的脱保护通过下列方式来实现：和在DCM中1∶1TFA一起搅拌，接着蒸发，并且和在甲醇中过量EDA一起搅拌。制备型HPLC-MS(含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度)用于提供纯化的产物(6mg，23％).1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.03(br s，1H)，8.81(s，1H)，8.79(s，1H)，8.61(s，1H)，8.37(s，1H)，7.53(d，1H)，7.46(d，1H)，7.37(d，1H)，6.92(d，1H)，4.86-4.76(m，1H)，3.94(dd，1H)，3.85-3.72(m，1H)，3.69-3.52(m，2H)，3.42-3.16(m，2H)，2.93-2.79(m，1H)，1.74-1.60(m，2H)；LCMS(M+H)+：466.2.
实施例176.6-(3-{2-氰基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈(外消旋体)
步骤1.6-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈
在0℃下向6-氯-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈(72mg，0.37mmol，如实施例171，步骤7中制备)在DCM(10mL)的溶液中加入m-氯过苯甲酸(0.11g，0.49mmol)，并且使反应搅拌2h。将反应进一步使用DCM稀释，并且使用0.1N NaOH洗涤。将水相使用三部分的乙酸乙酯反萃取，并将它们与DCM溶液合并。合并的萃取物经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。将粗品溶于乙酸酐(3mL)并且加热至140℃16h。将混合物浓缩，残渣溶于丙酮(2.0mL)，然后添加在水(2.0mL)中的1.0M的碳酸钠。将混合物加热至40℃3.5h。真空除去丙酮，使用3部分的DCM将产物从水相中萃取。萃取物经硫酸钠干燥和浓缩。进行急骤柱层析法，使用在己烷中0-30％乙酸乙酯洗脱，得到产物的白色固体，其用于后续步骤而无需进一步纯化.1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.03(s，1H)，7.68(d，1H)，7.53(d，1H)；LCMS(M+H)+：195.0.
步骤2.6-(3-{2-氰基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈
使3-吡咯烷-3-基-3-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈(26mg，0.059mmol；来自实施例33，步骤3)，6-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈(23mg，0.059mmol)和4-甲基吗啉(0.019mL，0.18mmol)在DMF(0.3mL)中的混合物加热至80℃2h。在冷却至室温后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水层使用另外两部分乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物使用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。产物和1∶1TFA/DCM搅拌1h，蒸发，然后和在甲醇(1.5mL)中的EDA(0.2mL)一起搅拌。当完成脱保护后，产物通过制备型HPLC-MS(含有0.15％NH4OH的ACN/H2O的梯度)(11mg，40％)纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.96(br s，1H)，8.88(s，1H)，8.61(s，1H)，8.01(t，1H)，7.54(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.16(t，1H)，6.97-6.93(m，2H)，4.60(td，1H)，3.99(dd，1H)，3.91-3.83(m，1H)，3.77-3.68(m，1H)，3.60(dd，1H)，3.48(dd，1H)，3.25(dd，1H)，3.95-2.82(m，1H)，1.80-1.60(m，2H)；LCMS(M+H)+：464.9.
实施例177.6-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-腈(单一对映异构体)
Figure BPA00001498550102811
步骤1.5-(2-氨基乙基)-2-(苄氧基)-4-甲氧基烟腈
将叠氮化钠(330mg，5.1mmol)加入2-[6-(苄氧基)-5-氰基-4-甲氧基吡啶-3-基]乙基4-甲基苯磺酸酯(1.5g，3.4mmol，如实施例171，步骤3中制备)在DMF(15mL)中的溶液。将混合物加热至60℃总共85min。在冷却至室温后，反应混合物在EtOAc和水之间分配。有机层使用水洗涤两次，使用饱和NaHCO3洗涤两次，再使用水洗涤一次，使用盐水洗涤，经硫酸钠干燥和浓缩以得到浅黄色油状物。将油状物溶于THF(27mL)和水(3.0mL)的混合物中，添加三苯基膦(0.99g，3.8mmol)。将反应搅拌16h，然后真空除去溶剂。进行急骤柱层析法，使用在含有1％三乙胺的DCM中0-10％甲醇的梯度洗脱，得到产物的浅黄色油状物(780mg，80％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.96(s，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.41-7.27(m，3H)，5.46(s，2H)，4.32(s，3H)，2.86(t，2H)，2.63(t，2H)；LCMS(M+H)+：284.0.
步骤2.6-(苄氧基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-腈
使5-(2-氨基乙基)-2-(苄氧基)-4-甲氧基烟腈(0.78g，2.8mmol)在甲醇(80mL)中的溶液用氢氧化铵溶液(40mL，600mmol)处理，并且在室温下搅拌6天。真空去除溶剂得到产物的白色固体(700mg，100％).LCMS(M+H)+：252.1.
步骤3.6-羟基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-腈
制备乙酰氯(0.50mL，7.0mmol)在甲醇(100mL)中的溶液，并且搅拌3h。使溶液和6-(苄氧基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-腈(0.59g，2.3mmol)混合并且在室温搅拌3天。将溶剂在真空中去除以得到产物的白色粉末，估算理论收率。LCMS(M+H)+：162.1.
步骤4.6-氯-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-腈
将6-羟基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-腈(0.38g，2.4mmol)在磷酰氯(12mL，130mmol)中的溶液加热至110℃2h。使混合物冷却至室温并且倾倒在碎冰上。将固体NaOH缓慢加至冷却的溶液，以实现pH在6至7之间。使溶液用DCM萃取三次。合并的萃取物经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。粗品吸附在硅胶上。进行急骤柱层析法，使用在DCM中0-10％MeOH进行梯度洗脱，得到产物的浅黄色固体(230mg，49％).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.31(br s，1H)，7.76(s，1H)，3.73(t，2H)，3.02(dt，2H)；(M+H)+：180.0/182.1.
步骤5.6-(3-{2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-腈
使3-吡咯烷-3-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(0.14g，0.32mmol，来自实施例15，步骤3)，6-氯-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-腈(0.045g，0.25mmol)和4-甲基吗啉(0.083mL，0.75mmol)合并在NMP(0.10mL)中，并且使反应在90℃下加热15h。在冷却至室温后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水相使用三次另外部分乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物使用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。进行急骤柱层析法，使用己烷∶EtOAc∶MeOH(100∶0∶0)至(0∶98∶2)的梯度混合物进行洗脱，得到期望产物(20mg，14％).LCMS(M+H)+：581.1.
步骤6.6-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-腈
将6-(3-{2-氰基-1-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基]吡咯烷-1-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-腈(12mg，0.021mmol)使用在THF(0.37mL)中的氧化锰(IV)(12mg，0.14mmol)处理。将混合物在室温下搅拌1h，然后在68℃下加热16h。添加另外的氧化锰(IV)(18mg，0.21mmol)，并且在该温度持续加热24h。在冷却后，反应物过滤，用甲醇冲洗。滤液浓缩，残渣和1∶1TFA/DCM搅拌1h。溶剂再次真空下去除，残渣在含有EDA(0.2mL)的MeOH(1mL)中搅拌。制备型HPLC-MS(使用含有0.15％NH4OH的ACN/H2O梯度洗脱)用于提供产物的游离碱(2.2mg，24％).1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.68(d，1H)，8.65(s，1H)，8.45(s，1H)，8.42(s，1H)，7.49(d，1H)，7.08(d，1H)，6.93(d，1H)，6.48(d，1H)，4.87-4.79(m，1H)，4.05(dd，1H)，3.87-3.69(m，3H)，3.39(dd，1H)，3.18(dd，1H)，3.08-2.96(m，1H)，1.89-1.82(m，2H)；LCMS(M+H)+：449.1.
实施例178.6-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈1，1-二氧化物(单一对映异构体)
Figure BPA00001498550102841
将6-氯-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈1，1-二氧化物(来自实施例171，步骤8；0.015g，0.065mmol)和4-(1-{2-氟-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(来自实施例70，步骤7；0.020g，0.046mmol)在含有4-甲基吗啉(15TL，0.14mmol)的DMF(1mL)中的溶液加热至80℃2h。粗反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用三部分乙酸乙酯洗涤。合并的萃取物经硫酸钠干燥，倾析和浓缩。产物通过下列方式来脱保护：在TFA和DCM的溶液(1∶1)中搅拌1小时，接着蒸发和与在甲醇中过量的乙二胺一起搅拌20min。进行制备型HPLC-MS，使用含有0.15％NH4OH的ACN和H2O梯度洗脱，接着冻干得到产物的游离碱。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.01(br s，1H)，8.85(s，1H)，8.38(s，1H)，8.36(s，1H)，8.34(s，1H)，7.42(d，1H)，6.81(d，1H)，5.04-4.69(m，2H)，4.57-4.40(m，1H)，4.15(dd，1H)，4.04-3.94(m，1H)，3.86-3.65(m，2H)，3.56(t，2H)，3.24(t，2H)，3.16-2.98(m，1H)，2.03-1.72(m，2H)；LCMS(M+H)+：493.2.
实施例A：体外JAK激酶测定
根据下列Park et al.，Analytical Biochemistry 1999，269，94-104中所述的体外测定来测试本文化合物的JAK靶点的抑制活性。将具有N-末端His标签的人JAK1(a.a.837-1142)、JAK2(a.a.828-1132)和JAK3(a.a.781-1124)的催化结构域使用杆状病毒在昆虫细胞中表达，然后纯化。JAK1，JAK2或JAK3的催化活性通过测量生物素化肽的磷酸化来测定。磷酸化肽通过均相时间分辨荧光(HTRF)来检测。在40μL反应物中测量对于各种激酶的化合物的IC50，所述反应物含有酶，在具有100mM NaCl，5mM DTT和0.1mg/mL(0.01％)BSA的50mM Tris(pH 7.8)缓冲液中的ATP和500nM肽。对于Km条件，反应物中ATP浓度为90μM(Jak1)，30μM(Jak2)和3μM(Jak3)。为了1mM IC50测量，反应物中ATP浓度为1mM。使反应在室温下进行1小时，然后使用在测定缓冲液(Perkin Elmer，Boston，MA)中20μL 45mM EDTA，300nM SA-APC，6nM Eu-Py20来停止。和铕标记的抗体的结合进行40分钟，并且在Fusion板读取器(Perkin Elmer，Boston，MA)上测量HTRF信号。
根据实施例A的测定法(试验在所示Km或1mM下运行)，测试本文化合物对于JAK1和JAK2靶点的抑制活性。下面表A-E示出数据。符号“+”表示IC50≤50nM；抑制剂y“++”表示IC50＞50并且≤100nM；以及抑制剂y“+++”表示IC50＞100并且≤500nM。
表A
Figure BPA00001498550102851
Figure BPA00001498550102861
Figure BPA00001498550102871
Figure BPA00001498550102881
Figure BPA00001498550102891
Figure BPA00001498550102901
Figure BPA00001498550102911
Figure BPA00001498550102921
Figure BPA00001498550102941
Figure BPA00001498550102951
Figure BPA00001498550102961
Figure BPA00001498550102971
Figure BPA00001498550102981
Figure BPA00001498550102991
表B
Figure BPA00001498550103001
表C
Figure BPA00001498550103002
Figure BPA00001498550103021
Figure BPA00001498550103031
表D
Figure BPA00001498550103032
Figure BPA00001498550103041
表E
Figure BPA00001498550103042
实施例B：细胞测定
癌症细胞系取决于细胞因子，因此用于生长的JAK/STAT信号转导可以以6000细胞/孔(96孔板形式)在RPMI 1640，10％FBS和1ng/mL的合适细胞因子中接种。可以将化合物加入DMSO/培养基中的细胞(最终浓度0.2％DMSO)，并且在37℃，5％CO2下孵育72小时。化合物对于细胞生存力的影响使用CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)、然后TopCount(Perkin Elmer，Boston，MA)定量来评价。化合物的潜在偏离靶点的效果使用具有相同测定读出值的非-JAK驱动的细胞系来平行测量。所有试验典型地进行一式三次。
上述细胞系还可用于检测化合物对于JAK激酶或潜在下游底物例如STAT蛋白Akt，Shp2或Erk的磷酸化的效果。可以根据下列方式进行这些试验：进行过夜细胞因子饥饿，然后使用化合物进行简单前孵育(2小时或更短)，和细胞因子刺激大约1小时或更短。然后将蛋白从细胞中提取，并且通过本领域技术人员熟悉的技术来分析，包括使用可以在磷酸化和全部蛋白之间区别的抗体的Western印迹法或ELISA。这些试验可以使用健康或癌细胞来调查化合物对于肿瘤细胞存活生物学或者炎症调节剂的活性。例如，对于后者，细胞因子例如IL-6，IL-12，IL-23或IFN可用于刺激JAK激活，从而导致STAT蛋白的磷酸化，并潜在地导致转录性能(通过阵列或qPCR技术来评价)或蛋白例如IL-17的产生和/或分泌。化合物抑制这些细胞因子介导的效果的能力可使用本领域通常知道的技术来测量。
本文化合物还可在细胞模型中进行测试，该细胞模型被设计以评价它们针对突变JAK例如骨髓增殖疾病中发现的JAK2V617F突变的效果和活性。这些试验通常使用血统(例如BaF/3)的细胞因子依赖性细胞，其中野生型或突变JAK激酶异位表达(James，C.，et al.Nature 434：1144-1148；Staerk，J.，et al.JBC 280：41893-41899)。最后包括化合物对于细胞存活、增殖和磷酸化JAK，STAT，Akt或Erk蛋白的影响。
本文某些化合物可评价其抑制T-细胞增殖的活性。这种测定可被认为是又一种细胞因子(即JAK)驱动的增殖测定，并且也是免疫抑制或免疫激活抑制的一种简便测定。下面是可如何进行这些试验的简便描述。将外周血单核细胞(PBMC)从人全血样品中使用Ficoll Hypaque分离法制备，并且可将T-细胞(分级2000)通过洗提得自PBMC。可使新鲜分离的人T-细胞在37℃下以2x 106细胞/ml的密度保持在培养基(RPMI 1640，补充10％胎牛血清，100U/ml青霉素，100μg/ml链霉素)中长达2天。对于IL-2刺激的细胞增殖分析，首先将T-细胞用植物血球凝集素(PHA)以最终浓度10μg/mL处理72h。在使用PBS洗涤一次后，将6000细胞/孔接种到96-孔板中，并且在100U/mL人IL-2(ProSpec-Tany TechnoGene；Rehovot，Israel)存在下使用在培养基中不同浓度的化合物来处理。使板在37℃下孵育72h，并且使用CellTiter-Glo Luminescent试剂遵守生产商建议的方案(Promega；Madison，WI)来评价增殖系数。
实施例C：体内抗肿瘤效果
本文化合物可以在免疫妥协小鼠中在人肿瘤异种移植物模型中进行评价。例如，INA-6浆细胞瘤细胞系的发生肿瘤变体可以用于皮下接种SCID小鼠(Burger，R.，et al.Hematol J.2：42-53，2001)。然后可以使带有肿瘤的动物随机分为药物或媒介物治疗组，并且通过通常途径中的任一种来施用不同剂量的化合物，包括口服，i.p.或使用可植入泵来连续输注。使用卡尺测量随着时间的消逝肿瘤生长。另外，在开始如上所述(实施例B)进行处理以用于分析之后的任何时间可以收获肿瘤样品，以评价化合物对于JAK活性和下游信号传导途径的效果。另外，化合物的选择性可以使用异种移植物肿瘤模型来评价，该模型被其他已知激酶(例如Bcr-Abl)例如K562肿瘤模型驱动。
实施例D：鼠皮肤接触延迟型超敏反应试验
本文化合物还可以被测试其在T细胞驱动鼠延迟超敏反应试验模型中的它们效力(抑制JAK靶的效力)。鼠皮肤接触延迟型超敏(DTH)反应被认为是慢性接触性皮炎以及诸如银屑病等其他T淋巴细胞介导的皮肤免疫疾患的有效模型(Immunol Today.1998Jan；19(1)：37-44)。鼠DTH与银屑病共有多种特征，包括免疫侵润、伴随的炎性细胞因子增加和角质形成细胞增殖。而且，临床上有效治疗银屑病的许多类药剂也是小鼠DTH反应的有效抑制剂(Agents Actions.1993 Jan；38(1-2)：116-21)。
在第0天和第1天，用抗原2，4，二硝基-氟苯(DNFB)局部应用至小鼠剃过的腹部来致敏Balb/c小鼠。第5天，使用工程师千分尺测量耳朵厚度。该测量值被记录并用作基线。然后动物耳朵通过局部应用浓度0.2％、总计20μL(10μL在内耳，10μL在外耳)的DNFB来激发。激发后24至72小时，再次测量耳朵。用测试化合物的治疗在致敏和攻击阶段(第1天至第7天)给予或者在攻击阶段之前和攻击阶段(通常在第4天下午至第7天)给予。测试化合物的治疗(以不同浓度)被全身或局部施用(局部施用至耳朵进行治疗)。测试化合物的效力由与无治疗情况相比耳朵肿胀来指示。引起20％或更多减少的化合物被认为是有效的。在一些实验中，小鼠被攻击但未被致敏(阴性对照)。
测试化合物的抑制作用(抑制JAK-STAT途径的激活)可以通过免疫组织化学分析来确认。JAK-STAT途径的激活导致功能转录因子的形成和易位。而且，免疫细胞的内流和增加的角质形成细胞增殖也应该提供耳朵中独特的表达概况变化，这可以被考察并定量。***固定和石蜡包埋的耳朵切片(在DTH模型中攻击阶段之后收集)使用与磷酸化STAT3(克隆58E12，Cell Signaling Technologies)特异性相互作用的抗体进行免疫组织化学分析。在DTH模型中，小鼠耳朵用测试化合物、媒介物或***(临床上有效的银屑病治疗)治疗，或者无任何治疗以比较。测试化合物和***在定性和定量上可以产生类似的转录变化，测试化合物和***可以减少侵润细胞数目。测试化合物的全身和局部施用可以产生抑制作用，即，减少侵润细胞数目和抑制转录变化。
实施例E：体内消炎活性
本文化合物可以在啮齿动物或非啮齿动物模型中进行评价，该模型被设计以复制简单或复杂炎症应答。例如，关节炎的啮齿动物模型可用于评价预防或治疗剂量给予的化合物的治疗潜力。这些模型包括但不限于小鼠或大鼠胶原诱导的关节炎、大鼠佐剂诱导的关节炎、和胶原抗体诱导的关节炎。自身免疫疾病包括但不限于多发性硬化，I型糖尿病，葡萄膜视网膜炎炎，甲状腺炎，重症肌无力，免疫球蛋白肾病，心肌炎，气道敏化(哮喘)，狼疮或结肠炎，也可以用于评价本文所述化合物的治疗潜力。这些模型是研究团体良好建立的，并且为本领域技术人员所熟悉(Current Protocols inImmunology，Vol 3.，Coligan，J.E.et al，Wiley Press.；Methods in MolecularBiology：Vol.225，Inflammation Protocols.，Winyard，P.G.and Willoughby，D.A.，Humana Press，2003.)。
实施例F：治疗干眼、葡萄膜炎和结膜炎的动物模型
药剂可以在一种或多种本领域技术人员已知的干眼的临床前模型中进行评价，包括但不限于兔伴刀豆球蛋白A(ConA)泪腺模型，东莨菪碱小鼠模型(皮下或透皮)，Botulinumn小鼠泪腺模型或者导致眼腺功能紊乱的多种自发啮齿动物自身免疫模型中的任一种(例如NOD-SCID，MRL/lpr或NZB/NZW)(Barabino et al.，Experimental Eye Research 2004，79，613-621和Schrader et al.，Developmental Opthalmology，Karger 2008，41，298-312，其均在此通过引用整体并入)。这些模型中的最后部分可包括眼腺和眼睛(角膜等)的组织病理学以及测量眼泪产生的可能经典Schirmer试验或其改进的版本(Barabino et al.)。活性可通过不同施用途径(例如全身或局部)来给药以进行评价，这可以在可测量的疾病存在之前或之后开始。
药剂可以在本领域技术人员已知的葡萄膜炎的一种或多种临床前模型中评价。这些包括但不限于试验自身免疫性葡萄膜炎(EAU)和内毒素诱导的葡萄膜炎(EIU)的模型。EAU试验可在兔、大鼠或小鼠中进行，并且可包括被动或主动免疫。例如，多种视网膜抗原中的任一种可用于敏化动物至相关免疫原，此后动物可以使用相同抗原对眼睛进行攻击。EIU模型是更急性的，并且包括局部或全身施用次致死剂量的脂多糖。EIU和EAU模型的最后部分可特别包括眼底检查，组织病理学。这些模型由Smith et al.(Immunology and Cell Biology 1998，76，497-512，其在此通过引用整体并入)综述。活性通过多种施用途径(例如全身或局部)来给药以进行评价，这可以在可测量的疾病存在之前或之后开始。上面列出的一些模型也可培育巩膜炎/表层巩膜炎，青光眼，睫状体炎或虹膜炎，并因此用于调查化合物治疗这些疾病的潜在活性。
药剂可以在本领域技术人员已知的结膜炎的一种或多种临床前模型中评价。这些包括但不限于使用豚鼠、大鼠或小鼠的啮齿动物模型。豚鼠模型包括使用抗原(例如卵清蛋白或豚草)的主动或被动免疫和/或免疫攻击方案的那些(Groneberg，D.A.，et al.，Allergy 2003，58，1101-1113中综述，其在此通过引用整体并入)。大鼠和小鼠模型通常类似地和豚鼠那样设计(也由Groneberg综述)。活性通过多种施用途径(例如全身或局部)来给药以进行评价，这可以在可测量的疾病存在之前或之后开始。这些研究的最后部分可包括例如眼组织例如结膜的组织学、免疫学、生物化学或分子分析。
已经描述了本发明的多个实施方案。然而，将理解，在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以进行多种修改。本文所提及的各参考文献，包括所有专利、专利申请和非专利文献均通过引用全文并入本文中。

Claims (78)

1.式I的化合物：
Figure FPA00001498550000011
或其药学上可接受的盐或N-氧化物；其中：
X是氰基或卤素；
Y是CH或N；
Z是氢，C1-4烷基，C1-4氟化烷基或氟；
Ar是C6-14芳基，C1-14杂芳基，C7-14稠合环烷基芳基，C6-14稠合杂环烷基芳基，C2-14稠合环烷基杂芳基或C2-14稠合杂环烷基杂芳基，其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-14环烷基，C3-14环烷基-C1-4-烷基，C2-14杂环烷基，C2-14杂环烷基-C1-4-烷基，C6-14芳基，C6-14芳基-C1-4-烷基，C1-13杂芳基，C1-13杂芳基-C1-4-烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，-S(＝O)NRcRf，-C(＝O)Rb，-C(＝O)ORb，-C(＝O)NReRf，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NReRf，-NReRf，-NRcC(＝O)Rd，-NRcC(＝O)ORd，-NRcC(＝O)NRd，-NRcS(＝O)2Rd和-NRbS(＝O)2NReRf；其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自R1a基团取代；以及其中所述C3-14环烷基，C3-14环烷基-C1-4-烷基，C2-14杂环烷基，C2-14杂环烷基-C1-4-烷基，C6-14芳基，C6-14芳基-C1-4-烷基，C1-13杂芳基和C1-13杂芳基-C1-4-烷基各自任选地被1，2，3或4个各自独立地选自R2a基团取代；
各R1a独立地选自卤素，氰基，硝基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷基巯基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4-烷基氨基，C1-4烷基羰基，羧基，C1-4烷氧基羰基，C1-4-烷基羰基氨基，二-C1-4-烷基羰基氨基，C1-4-烷氧基羰基氨基，C1-4-烷氧基羰基-(C1-4烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基和二-C1-4-烷基氨基甲酰基；
各R2a独立地选自卤素，氰基，硝基，羟基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷基巯基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4-烷基氨基，C1-4烷基羰基，羧基，C1-4烷氧基羰基，C1-4-烷基羰基氨基，二-C1-4-烷基羰基氨基，C1-4-烷氧基羰基氨基，C1-4-烷氧基羰基-(C1-4烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基和二-C1-4-烷基氨基甲酰基；
各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-7杂环烷基，C2-7杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-7杂芳基和C1-7杂芳基-C1-4-烷基；其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自Rx基团取代；以及其中所述C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-7杂环烷基，C2-7杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-7杂芳基和C1-7杂芳基-C1-4-烷基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自Ry基团取代；
或任何Rc和Rd，与它们附接至的部分一起能够形成3-，4-，5-，6-或7-元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环任选地被1，2，3或4个独立地选自下列的基团取代：羟基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；
或任何Re和Rf，与它们附接至的氮原子一起能够形成3-，4-，5-，6-或7-元杂环烷基环或杂芳基环，其中所述杂环烷基或杂芳基环任选地被1，2，3或4个独立地选自下列的基团取代：羟基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；
各Rx独立地选自羟基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；以及
各Ry独立地选自羟基，卤素，氰基，硝基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；
条件是在任选地被取代部分中各原子的化合价未被超出。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中Y是N。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中Y是CH。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中X是氰基。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中X是氯或氟。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中X是氟。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中Z是氢。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中Z是氟。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中Ar选自苯基，C1-6单环杂芳基，C1-9双环杂芳基，双环C7-14稠合环烷基芳基，双环C6-14稠合杂环烷基芳基，双环C2-14稠合环烷基杂芳基和双环C2-14稠合杂环烷基杂芳基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中Ar选自苯基，C1-6单环杂芳基，C1-9双环杂芳基和双环C2-14稠合杂环烷基杂芳基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中Ar是苯基，其任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中Ar是C1-6单环杂芳基，其任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代。
13.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中Ar是C1-9双环杂芳基，其任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代。
14.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中Ar是双环C2-14稠合杂环烷基杂芳基，其任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代。
15.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中Ar是双环C2-14稠合环烷基杂芳基，其任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代。
16.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中Ar选自苯基，噻唑环，吡啶环，嘧啶环，吡嗪环，苯并[d]噁唑环，噁唑并[4，5-c]吡啶环，噁唑并[5，4-b]吡啶环，噁唑并[5，4-d]嘧啶环，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶环，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，喹唑啉环，喹啉环和喹喔啉环；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代。
17.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中Ar选自苯基，噻唑环，吡啶环，嘧啶环，吡嗪环，苯并[d]噁唑环，噁唑并[4，5-c]吡啶环，噁唑并[5，4-b]吡啶环，噁唑并[5，4-d]嘧啶环，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶环，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，喹唑啉环，喹啉环，吡咯并[2，3-b]吡啶环，噁唑并[4，5-b]吡啶环，3-氧代-3，4-二氢吡嗪环和喹喔啉环；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代。
18.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中Ar选自苯基，噻唑环，吡啶环，嘧啶环，吡嗪环，苯并[d]噁唑环，噁唑并[4，5-c]吡啶环，噁唑并[5，4-b]吡啶环，噁唑并[5，4-d]嘧啶环，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶环，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，喹唑啉环，喹啉环，吡咯并[2，3-b]吡啶环，噁唑并[4，5-b]吡啶环，3-氧代-3，4-二氢吡嗪环，喹喔啉环，噁唑并[5，4-d]嘧啶环，噻吩并[3，2-b]吡啶环，噻吩并[2，3-c]吡啶环，噻吩环，噻唑并[5，4-d]嘧啶环，噻吩并[2，3-b]吡啶环，2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶环，6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶环，呋喃并[3，2-c]吡啶环，2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶环，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶环，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶环，噻吩并[3，2-c]吡啶环，以及1H-吡咯并[3，2-c]吡啶环；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代。
19.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中Ar选自苯基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，苯并[d]噁唑-2-基，噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，喹唑啉-2-基，喹啉-2-基和喹喔啉-2-基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代。
20.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中Ar选自苯基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，苯并[d]噁唑-2-基，噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，喹唑啉-2-基，喹啉-2-基，吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基，噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基，3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基和喹喔啉-2-基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代。
21.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中Ar选自苯基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，苯并[d]噁唑-2-基，噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，喹唑啉-2-基，喹啉-2-基，吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基，噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基，3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基，喹喔啉-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，嘧啶-5-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基，噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基，噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基，6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基，呋喃并[3，2-c]吡啶-6-基，2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，以及1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中R1各自独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1 -6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-6杂环烷基，C2-6杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-6杂芳基，C1-6杂芳基-C1-4-烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，-S(＝O)NReRf，-NReRf，-C(＝O)Rb，-C(＝O)ORb，-C(＝O)NReRf，-NRcC(＝O)Rd，以及-NRcC(＝O)ORd；其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自R1a基团取代；其中所述C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-6杂环烷基，C2-6杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-6杂芳基和C1-6杂芳基-C1-4-烷基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自R2a基团取代。
23.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中R1各自独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1 -6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，-S(＝O)NReRf，-NReRf，-C(＝O)Rb，-C(＝O)ORb，-C(＝O)NReRf和-NRcC(＝O)Rd。
24.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中R1各自独立地选自C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb和-NReRf。
25.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中R1各自独立地选自氟，溴，氯，氰基，羟基，甲基，三氟甲基，甲氧基，异丙基氨基，二甲基氨基，甲基巯基，甲基亚磺酰基和甲基磺酰基。
26.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf各自独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-7杂环烷基，C2-7杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-7杂芳基和C1-7杂芳基-C1-4-烷基。
27.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf各自独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C3-7环烷基，C2-7杂环烷基，苯基和C1-7杂芳基。
28.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地选自H，C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
29.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf各自独立地选自H和C1-6烷基。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中R1a各自独立地选自氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷基巯基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；以及
R2a各自独立地选自氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷基巯基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基。
31.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，C1-6单环杂芳基，C1-9双环杂芳基，双环C7-14稠合环烷基芳基，双环C6-14稠合杂环烷基芳基，双环C2-14稠合环烷基杂芳基和双环C2-14稠合杂环烷基杂芳基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-6杂环烷基，C2-6杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-6杂芳基，C1-6杂芳基-C1-4-烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，-S(＝O)NReRf，-NReRf，-C(＝O)Rb，-C(＝O)ORb，-C(＝O)NReRf，-NRcC(＝O)Rd和-NRcC(＝O)ORd；其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自R1a基团取代；其中所述C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-6杂环烷基，C2-6杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-6杂芳基和C1-6杂芳基-C1-4-烷基各自任选地被1，2，3或4个各自独立地选自R2a基团取代；
各R1a独立地选自氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷基巯基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；
各R2a独立地选自氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷基巯基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；
各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-7杂环烷基，C2-7杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-7杂芳基和C1-7杂芳基-C1-4-烷基；其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自Rx基团取代；以及其中所述C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-7杂环烷基，C2-7杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-7杂芳基和C1-7杂芳基-C1-4-烷基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自Ry基团取代；
各Rx独立地选自羟基，C1-4烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；以及
各Ry独立地选自羟基，卤素，氰基，硝基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基。
32.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，C1-6单环杂芳基，C1-9双环杂芳基，双环C7-14稠合环烷基芳基，双环C6-14稠合杂环烷基芳基，双环C2-14稠合环烷基杂芳基，双环C2-14稠合环烷基杂芳基和双环C2-14稠合杂环烷基杂芳基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-6杂环烷基，C2-6杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-6杂芳基，C1-6杂芳基-C1-4-烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，-S(＝O)NReRf，-NReRf，-C(＝O)Rb，-C(＝O)ORb，-C(＝O)NReRf，-NRcC(＝O)Rd，和-NRcC(＝O)ORd；其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自R1a基团取代；其中所述C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-6杂环烷基，C2-6杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-6杂芳基和C1-6杂芳基-C1-4-烷基各自任选地被1，2，3或4个各自独立地选自R2a基团取代；
各R1a独立地选自氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷基巯基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；
各R2a独立地选自氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷基巯基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；
各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-7杂环烷基，C2-7杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-7杂芳基和C1-7杂芳基-C1-4-烷基；其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自Rx基团取代；以及其中所述C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-7杂环烷基，C2-7杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-7杂芳基和C1-7杂芳基-C1-4-烷基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自Ry基团取代；
各Rx独立地选自羟基，C1-4烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；以及
各Ry独立地选自羟基，卤素，氰基，硝基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基。
33.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，C1-6单环杂芳基，C1-9双环杂芳基和双环C2-14稠合杂环烷基杂芳基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-6杂环烷基，C2-6杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-6杂芳基，C1-6杂芳基-C1-4-烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，-S(＝O)NReRf，-NReRf，-C(＝O)Rb，-C(＝O)ORb，-C(＝O)NReRf，-NRcC(＝O)Rd和-NRcC(＝O)ORd；其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自R1a基团取代；其中所述C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-6杂环烷基，C2-6杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-6杂芳基和C1-6杂芳基-C1-4-烷基各自任选地被1，2，3或4个各自独立地选自R2a基团取代；
各R1a独立地选自氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷基巯基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；
各R2a独立地选自氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷基巯基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基；
各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-7杂环烷基，C2-7杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-7杂芳基和C1-7杂芳基-C1-4-烷基；其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自Rx基团取代；以及其中所述C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-7杂环烷基，C2-7杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-7杂芳基和C1-7杂芳基-C1-4-烷基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自Ry基团取代；
各Rx独立地选自羟基，C1-4烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和-C1-4-烷基氨基；以及
各Ry独立地选自羟基，卤素，氰基，硝基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和二-C1-4-烷基氨基。
34.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，C1-6单环杂芳基，C1-9双环杂芳基，双环C2-14稠合环烷基杂芳基和双环C2-14稠合杂环烷基杂芳基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，-S(＝O)NReRf，-NReRf，-C(＝O)Rb，-C(＝O)ORb，-C(＝O)NReRf和-NRcC(＝O)Rd；
各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-7杂环烷基，C2-7杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-7杂芳基和C1-7杂芳基-C1-4-烷基。
35.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，C1-6单环杂芳基，C1-9双环杂芳基和双环C2-14稠合杂环烷基杂芳基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，-S(＝O)NReRf，-NReRf，-C(＝O)Rb，-C(＝O)ORb，-C(＝O)NReRf和-NRcC(＝O)Rd；
各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4-烷基，C2-7杂环烷基，C2-7杂环烷基-C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-烷基，C1-7杂芳基和C1-7杂芳基-C1-4-烷基。
36.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，噻唑环，吡啶环，嘧啶环，吡嗪环，苯并[d]噁唑环，噁唑并[4，5-c]吡啶环，噁唑并[5，4-b]吡啶环，噁唑并[5，4-d]嘧啶环，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶环，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，喹唑啉环，喹啉环和喹喔啉环；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，-S(＝O)NReRf，-NReRf，-C(＝O)Rb，-C(＝O)ORb，-C(＝O)NReRf和-NRcC(＝O)Rd；以及
各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C3-7环烷基，C2-7杂环烷基，苯基和C1-7杂芳基。
37.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，噻唑环，吡啶环，嘧啶环，吡嗪环，苯并[d]噁唑环，噁唑并[4，5-c]吡啶环，噁唑并[5，4-b]吡啶环，噁唑并[5，4-d]嘧啶环，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶环，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，喹唑啉环，喹啉环，吡咯并[2，3-b]吡啶环，噁唑并[4，5-b]吡啶环，3-氧代-3，4-二氢吡嗪环和喹喔啉环；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，-S(＝O)NReRf，-NReRf，-C(＝O)Rb，-C(＝O)ORb，-C(＝O)NReRf和-NRcC(＝O)Rd；以及
各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C3-7环烷基，C2-7杂环烷基，苯基和C1-7杂芳基。
38.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，噻唑环，吡啶环，嘧啶环，吡嗪环，苯并[d]噁唑环，噁唑并[4，5-c]吡啶环，噁唑并[5，4-b]吡啶环，噁唑并[5，4-d]嘧啶环，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶环，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶环，喹唑啉环，喹啉环，吡咯并[2，3-b]吡啶环，噁唑并[4，5-b]吡啶环，3-氧代-3，4-二氢吡嗪环，喹喔啉环，噁唑并[5，4-d]嘧啶环，噻吩并[3，2-b]吡啶环，噻吩并[2，3-c]吡啶环，噻吩环，噻唑并[5，4-d]嘧啶环，噻吩并[2，3-b]吡啶环，2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶环，6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶环，呋喃并[3，2-c]吡啶环，2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶环，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶环，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶环，噻吩并[3，2-c]吡啶环和1H-吡咯并[3，2-c]吡啶环；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb，-S(＝O)NReRf，-NReRf，-C(＝O)Rb，-C(＝O)ORb，-C(＝O)NReRf和-NRcC(＝O)Rd；以及
各Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C3-7环烷基，C2-7杂环烷基，苯基和C1-7杂芳基。
39.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，苯并[d]噁唑-2-基，噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，喹唑啉-2-基，喹啉-2-基和喹喔啉-2-基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb和-NReRf；以及
各Ra，Rb，Re和Rf独立地选自H，C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
40.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，苯并[d]噁唑-2-基，噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，喹唑啉-2-基，喹啉-2-基和喹喔啉-2-基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb和-NReRf；以及
各Ra，Rb，Re和Rf独立地选自H和C1-6烷基。
41.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，苯并[d]噁唑-2-基，噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，喹唑啉-2-基，吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基，噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基，3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基，喹啉-2-基和喹喔啉-2-基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb和-NReRf；以及
各Ra，Rb，Re和Rf独立地选自H和C1-6烷基。
42.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，苯并[d]噁唑-2-基，噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，喹唑啉-2-基，喹啉-2-基和喹喔啉-2-基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb和-NReRf；以及
各Ra，Rb，Re和Rf独立地选自H和甲基。
43.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，苯并[d]噁唑-2-基，噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，喹唑啉-2-基，吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基，噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基，3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基，喹啉-2-基，喹喔啉-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，嘧啶-5-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基，噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基，噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基，6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基，呋喃并[3，2-c]吡啶-6-基，2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基和1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb和-NReRf；以及
各Ra，Rb，Re和Rf独立地选自H，C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
44.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，苯并[d]噁唑-2-基，噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，喹唑啉-2-基，吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基，噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基，3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基，喹啉-2-基，喹喔啉-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，嘧啶-5-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基，噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基，噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基，6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基，呋喃并[3，2-c]吡啶-6-基，2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基和1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-SRa，-S(＝O)Rb，-S(＝O)2Rb和-NReRf；以及
各Ra，Rb，Re和Rf独立地选自H和C1-6烷基。
45.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，苯并[d]噁唑-2-基，噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，喹唑啉-2-基，喹啉-2-基和喹喔啉-2-基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自氟，溴，氯，氰基，羟基，甲基，三氟甲基，甲氧基，异丙基氨基，二甲基氨基，甲基巯基，甲基亚磺酰基和甲基磺酰基。
46.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，苯并[d]噁唑-2-基，噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，喹唑啉-2-基，喹啉-2-基，吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基，噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基，3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基和喹喔啉-2-基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
R1各自独立地选自氟，溴，氯，氰基，羟基，甲基，三氟甲基，甲氧基，异丙基氨基，二甲基氨基，甲基巯基，甲基亚磺酰基和甲基磺酰基。
47.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：
X是氰基或氟；
Y是CH或N；
Z是氢或氟；
Ar选自苯基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，苯并[d]噁唑-2-基，噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基，2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，喹唑啉-2-基，喹啉-2-基，吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基，噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基，3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基，喹喔啉-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，嘧啶-5-基，噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基，噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基，噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基，2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基，6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基，呋喃并[3，2-c]吡啶-6-基，2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，S-氧代-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，S，S-二氧代-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基，噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基和1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基；其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R1基团取代；
各R1独立地选自氟，溴，氯，氰基，羟基，甲基，三氟甲基，甲氧基，异丙基氨基，二甲基氨基，甲基巯基，甲基亚磺酰基和甲基磺酰基。
48.根据权利要求1和9-47中任一项所述的化合物，具有式Ia：
Figure FPA00001498550000201
或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
49.根据权利要求1和9-47中任一项所述的化合物，具有式Ib：
Figure FPA00001498550000202
或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
50.根据权利要求1和9-47中任一项所述的化合物，具有式Ic：
Figure FPA00001498550000211
或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
51.根据权利要求1和9-47中任一项所述的化合物，具有式Id：
或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
52.根据权利要求1和9-47中任一项所述的化合物，具有式Ie：
或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
53.根据权利要求1和9-47中任一项所述的化合物，具有式If：
Figure FPA00001498550000221
或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
54.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中所述Ar任选地被1，2，3或4个独立地选自R1基团取代。
55.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中所述Ar任选地被1，2或3个独立地选自R1基团取代。
56.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中所述Ar任选地被1或2个独立地选自R1基团取代。
57.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
3-[1-(6-氯吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(2-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(4-氯嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-{1-[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-{1-[4-(异丙基氨基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(5-氯-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-(1-[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-(1-[1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-(1-[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(6-甲基[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(6-氟[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]丙腈；
3-[1-(7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-(1-[1，3]噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(5-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(4-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(7-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(5，7-二氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-{1-[2-(甲基巯基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-{1-[2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-{1-[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-{1-[6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-{1-[2-(甲基磺酰基)吡啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(1-环氧-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(1，1-二环氧-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-(3-氟-1-[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-(1-[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈；
3-[1-(1，1-二环氧-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈；
3-[1-(1-环氧-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈；
3-[1-(6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-氯-2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)异烟腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡啶-3，4-二腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(甲基巯基)苄腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)苄腈；
3-[1-(8-氯喹啉-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(3-羟基喹喔啉-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(8-氯喹唑啉-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(6-氯-1-环氧吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(8-氟喹唑啉-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
2-氯-6-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)苄腈；
3-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)邻苯二甲腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)烟腈；
3-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡嗪-2-腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)苄腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-甲基苄腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-氟苄腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-甲氧基苄腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)苄腈；
2-溴-6-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)苄腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-3-氟苄腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)间苯二甲腈；
6-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-2，3-二氟苄腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-3，5，6-三氟苄腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)烟腈；
3-氯-5-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)异烟腈；
3-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-2，5，6-三氟异烟腈；
3-{1-[3-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-[1-(3，5，6-三氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]丙腈；
3-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡啶-2-腈；
2-氯-6-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)烟腈；
2-(3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)[1，3]噁唑并[5，4-b]吡啶；
2-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氟乙基)吡咯烷-1-基)噁唑并[5，4-b]吡啶；以及
3-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈，
或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
58.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
5-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩并[2，3-c]吡啶-4-腈；
5-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基]吡咯烷-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-羟基噻吩-3-腈；
4-溴-2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3-腈；
4-氯-2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3-腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3，4-二腈；
2-(3-{(1R)-2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3，4-二腈；
2-(3-{2-氰基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩-3，4-二腈；
4-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-5-腈；
5-(3-{2-氟-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-腈；
4-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈；
4-(1-{2-氟-1-[1-(5-氟-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4-(1-{2-氟-1-[1-(5-氟-1，1-二环氧-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
3-[1-(5-氟-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(5，6-二氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-{1-[6-氯-3-氟-5-(羟基甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(1-(5-氨基-6-氯-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)丙腈；
N-(2-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)-6-氯-5-氟吡啶-3-基)甲酰胺；
3-{1-[6-(乙基磺酰基)-3-氟吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-5-氟-4-(甲氧基甲基)烟腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(甲氧基甲基)烟腈；
4-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)-6-甲氧基嘧啶-5-腈；
3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(1-(6-(乙基磺酰基)-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)丙腈；
2-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)-4-甲基烟腈；
3-{1-[3，5-二氟-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-[1-[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基吡咯烷-3-基]丙腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(二氟甲基)烟腈；
3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(1-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)丙腈；
3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(1-(3-氨基-6-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)丙腈；
4-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3-腈；
6-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)-5-氟烟腈；
2-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)-5-氟烟腈；
2-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基烟腈；
4-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-腈；
2-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)-6-(二氟甲基)苄腈；
2-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)-6-(甲氧基甲基)苄腈；
4-(3-(1-(3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3-腈；
2-(3-(1-(3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)烟腈；
3-(3-(1-(3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-腈；
4-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氟乙基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3-腈；
3-(3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡啶-2-腈；
2-(3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基]吡咯烷-1-基)烟腈；
4-(1-{1-[1-(1，1-二环氧-2，3-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-2-氟乙基}-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
2-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氟乙基)吡咯烷-1-基)吡啶-3，4-二腈；
3-(3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)邻苯二甲腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-碘代烟腈；
2-氯-4-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)烟腈；
4-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡啶-2，3-二腈；
3-[1-(2，6-二氯吡啶-3-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
5-(3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(甲基巯基)烟腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(甲基磺酰基)烟腈；
3-{1-[3，5-二氟-6-(甲基巯基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-{1-[3，5-二氟-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-(1-{3，5-二氟-6-[(2，2，2-三氟乙基)-磺酰基]吡啶-2-基}吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
4-[1-(1-{1-[3，5-二氟-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶；
3-{1-[3-氟-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-{1-[2，5-二氟-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-4-(1-氟乙基)烟腈；
3-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(二氟甲基)吡嗪-2-腈；
3-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二氟乙基)吡嗪-2-腈；
3-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(羟基甲基)吡嗪-2-腈；
3-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-(甲氧基甲基)吡嗪-2-腈；
6-溴-3-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡嗪-2-腈；
3-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-乙炔基吡嗪-2-腈；
3-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-乙基吡嗪-2-腈；
3-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-甲基吡嗪-2-腈；
3-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-6-甲基吡嗪-2-腈；
3-氟-5-(3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)吡啶-2-腈；
3-{1-[2-(乙基磺酰基)吡啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈；
5-(3-{2-氰基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-腈；
3-[1-(2-硫基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
N-[4-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基]-N，N-二甲基磺酰胺；
4-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-N-苯基吡啶-2-甲酰胺；
3-[1-(2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-(1-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基吡咯烷-3-基)丙腈；
3-[1-(7，7-二氟-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(7-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙腈；
3-[1-(7-溴-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
2-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1，3-苯并噁唑-7-腈；
3-[1-(7-羟基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(7-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(1-(7-乙氧基苯并[d]噁唑-2-基)吡咯烷-3-基)丙腈；
3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(1-(7-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)吡咯烷-3-基)丙腈；
3-[1-(4-羟基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-{1-[7-(羟基甲基)-1，3-苯并噁唑-2-基]吡咯烷-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
6-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-7-腈；
6-(3-{2-氰基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-7-腈；
6-(3-{2-氰基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈1，1-二氧化物；
6-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈1，1-二氧化物；
6-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈；
6-(3-{2-氰基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-2，3-二氢噻吩并[3，2-c ]吡啶-7-腈；
6-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈；
6-(3-{2-氰基-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈；
6-(3-{2-氰基-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-腈；以及
6-((3S)-3-{2-氟-1-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)-2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-腈1，1-二氧化物，
或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
59.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是6-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)-2-氯-5-氟烟腈或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
60.一种根据权利要求57-59中任一项所述的化合物的选自三氟乙酸盐和磷酸盐的盐。
61.一种药物组合物，包含根据权利要求1至60中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物，以及药学上可接受的载体。
62.一种调节JAK1的活性的方法，包括将JAK1与根据权利要求1至60中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物接触。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物对JAK1的选择性超过JAK2。
64.一种在需要其的患者中治疗自身免疫性疾病、癌症、骨髓增生性疾病、炎性疾病、或器官移植排斥的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1至60中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是皮肤病、多发性硬化、风湿性关节炎、银屑病关节炎、青年类风湿性关节炎、I型糖尿病、狼疮、炎症性肠病、克罗恩氏病、重症肌无力、免疫球蛋白肾病、心肌炎或自身免疫性甲状腺类疾病。
66.根据权利要求64所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是风湿性关节炎。
67.根据权利要求64所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是皮肤病。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述皮肤病是特应性皮肤炎、银屑病、皮肤敏化、皮肤刺激、皮疹、接触性皮炎或过敏性接触敏化。
69.根据权利要求64所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
70.根据权利要求64所述的方法，其中所述癌症是***癌、肾癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌、卡波西氏肉瘤、Castleman病或胰腺癌。
71.根据权利要求64所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤、白血病或多发性骨髓瘤。
72.根据权利要求64所述的方法，其中所述骨髓增生性疾病(MPD)是真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、伴有骨髓纤维变性的髓样化生(MMM)、原发性骨髓纤维化(PMF)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、高嗜酸性细胞增多综合症(HES)、原发性骨髓纤维化症(IMF)或***性肥大细胞病(SMCD)。
73.根据权利要求64所述的方法，其中所述骨髓增生性疾病是是骨髓纤维化。
74.根据权利要求64所述的方法，其中所述骨髓增生性疾病是原发性骨髓纤维化(PMF)。
75.根据权利要求1至60中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物在调节JAK1的方法中的用途。
76.根据权利要求1至60中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物在治疗自身免疫性疾病、癌症、骨髓增生性疾病、炎性疾病、或器官移植排斥的方法中的用途。
77.根据权利要求1至60中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物用于制备在调节JAK1的方法中使用的药物的用途。
78.根据权利要求1至60中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物用于制备在治疗自身免疫性疾病、癌症、骨髓增生性疾病、炎性疾病、或器官移植排斥中使用的药物的用途。
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