TW201718546A - 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物 - Google Patents

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Abstract

本申請案係關於雜環化合物，該等雜環化合物抑制Pim激酶之活性且適用於治療與Pim激酶活性有關之疾病，包括例如癌症及其他疾病。

Description

適用作PIM激酶抑制劑之雜環化合物
本申請案係關於醫藥學活性化合物。本揭示內容提供化合物以及其組成物及使用方法。該等化合物抑制Pim激酶之活性且適用於治療與Pim激酶活性有關之疾病，包括例如癌症及其他疾病。
蛋白質激酶調節不同的生物過程，尤其包括細胞生長、存活、分化、器官形成、形態發生、新血管形成、組織修復及再生。蛋白激酶亦在諸多人類疾病(包括癌症)中起獨特作用。作為蛋白激酶家族之一個實例的Pim激酶家族的三個成員最初被鑑別為小鼠癌症模型中之莫洛尼氏白血病病毒優先整合位點。雖然單獨便具有適度但可量測之致癌活性，但其可強化促增殖及促存活致癌基因，例如，導致Myc轉殖基因或Bcl2轉殖基因小鼠中之淋巴瘤生成顯著加速。Mikkers等人，Nature Genet.,2002,32,153-159；Shinto等人，Oncogene,1995,11,1729-35。
三種非受體絲胺酸/蘇胺酸激酶Pim1、Pim2及Pim3藉由影響基因轉錄及蛋白質轉譯來調節細胞增殖及存活。Zippo等人，Nature Cell Biol.,2007,9,932-44；Schatz等人，J.Exp.Med.,2011,208,1799-1807。與需要藉由磷酸化進行活化之許多其他蛋白激酶相反，Pim激酶被組成性活化且家族成員具有重疊受質靶及生物功能，家族成員之間的差異部分由其變化之組織分佈決定。Pim激酶之表現由細胞因子及生長因子誘導。活化Pim激酶表現之細胞因子為經由JAK/STAT途徑進行信號傳導之細胞因子。Pim激酶與PI3K/AKT途徑並行起作用，且其共用若干磷酸化標靶(例如pBAD、p4EBP1)。Pim激酶抑制劑可因此強化包括JAK途徑或PI3K/AKT途徑抑制劑之方案。
在多種血液學癌症及實體癌症中偵測到Pim激酶過度表現。已在多發性骨髓瘤、AML、胰臟癌及肝細胞癌中注意到不同的家族成員的過度表現。Claudio等人，Blood,2002,100,2175-86；Amson等人，Proc.Nat.Acad.Sci.,USA,1989,86,8857-61；Mizuki等人，Blood,2003,101,3164-73；Li等人，Canc.Res.,2006,66,6741-7；Fujii等人，Int.J.Canc.,2005,114,209-18。Pim1過度表現與套細胞淋巴瘤、食道癌及頭頸癌中之不良預後相關。Hsi等人，Leuk.Lymph.,2008,49,2081-90；Liu等人，J.Surg.Oncol.,2010,102,683-88；Peltola等人，Neoplasia,2009,11,629-36。Pim2過度表現與DLBCL患者子組中之侵襲性臨床過程相關。Gomez-Abad等人，Blood,2011,118,5517-27。過度表現通常見於Myc過度表現之情況下且Pim激酶可傳遞對傳統化學治療劑及輻射之抗性。Chen等人，Blood,2009,114,4150-57；Isaac等人，Drug Resis.Updates,2011,14,203-11；Hsu等人，Cancer Lett.,2012,319,214；Peltola等人，Neoplasia,2009,11,629-36。
因而，此等資料指示抑制Pim激酶將適用於在癌症患者中提供治療益處。
得自於缺乏一或多個Pim激酶家族成員之小鼠的資料表明pan-Pim抑制劑將具有良好毒性輪廓。三重基因敲除小鼠為活的，但稍小於其野生型同窩出生者。Mikkers等人，Mol.Cell.Biol.,2004,24.6104-15。因為Pim激酶亦涉及多種免疫學及炎性反應且此等適應症需要具有較少副作用之藥劑，故預期Pim激酶抑制劑適用於治療患有結腸炎(Shen等人，Dig.Dis.Sci.,2012,57,1822-31)、花生過敏症(Wang等人，J.All.Clin.Immunol.,2012,130,932-44)、多發性硬化及狼瘡(Davis等人，「Small Molecule Dual Antagonist of Pim 1 and 3 Kinases Ameliorate Experimental Autoimmune Encephalomyelitis」，第26屆歐洲多發性硬化治療研究委員會議，2010年10月13-16日，Gothenburg,Sweden,Poster P436；Robinson等人，J.Immunol.,2012,188,119.9)以及變形性關節炎(Yang等人，Immunol.2010,131,174-182)及其他免疫學及炎性病症之患者。
因此已將Pim激酶鑑定為藥物開發工作之適用標靶。Swords等人，Curr.Drug Targets,2011,12(14),2059-66；Merkel等人，Exp.Opin. Investig.Drugs,2012,21,425-38；Morwick等人，Exp.Opin.Ther.Patents,2010,20(2),193-212。
因此，需要可抑制Pim激酶之新化合物。本申請案描述適用於治療與一或多種Pim激酶之表現或活性相關之疾病(例如癌症及其他疾病)的新Pim激酶抑制劑。
本發明尤其提供式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中組成變數定義於本文中。
本發明進一步提供醫藥組成物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
本發明進一步提供抑制Pim激酶之方法，其包括使Pim激酶與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體接觸。
本發明進一步提供在患者中治療疾病之方法，其包括向該患者投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
I. 化合物
本發明提供Pim激酶抑制化合物，諸如式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中：R1係選自H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra及S(O)2NRaRa，其中R1之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3或4個Rb取代基取代；各Rb取代基獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc及S(O)2NRcRc；其中Rb之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、 C1-4鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1至3個獨立選擇之Rd取代基取代；或R1之該C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基或4員至10員雜環烷基環上之兩個相鄰Rb取代基與其所連接之原子一起形成稠合苯基環、稠合5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環或稠合C5-6環烷基環，其中該稠合5員或6員雜環烷基環及稠合5員或6員雜芳基環各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且其中該稠合苯基環、稠合5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環及稠合C5-6環烷基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rr取代基取代；各Ra獨立地選自H、CN、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Ra之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個Rd取代基取代；各Rd獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe及S(O)2NReRe，其中Rd之該C1-4烷基、C3-10環烷基及4員至10員雜環烷基各自進一步視情況經1至3個獨立選擇之Rr取代基取代；各Rc獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員 至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rc之該C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之Rf取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、鹵基、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg及S(O)2NRgRg；其中Rf之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之Rn取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、CN、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(=NRo)NRoRo、NRoC(=NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo及S(O)2NRoRo；各Rg獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rg之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1至3個獨立選擇之Rp取代基取代；或任兩個Ra取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之Rh取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員 或10員雜環烷基：C1-6烷基、C3-10環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵基、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi及S(O)2NRiRi，其中Rh之該C1-6烷基、C3-10環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10芳基及5員至6員雜芳基各自進一步視情況經1、2或3個獨立地選自以下之Rj取代基取代：C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk及S(O)2NRkRk；或與該4員至10員雜環烷基之同一碳原子連接之兩個Rh基團與其所連接之該碳原子一起形成C3-6環烷基或具有1至2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的4員至6員雜環烷基；或任兩個Rc取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Re取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Rg取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Ri取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Rk取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Ro取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；且各Re、Ri、Rk、Ro或Rp獨立地選自H、C1-4烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中Re、Ri、 Rk、Ro或Rp之該C1-4烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、C2-4烯基及C2-4炔基各自視情況經1、2或3個Rr取代基取代；各Rr獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-6環烷基、NHR9、NR9R9及C1-4鹵烷氧基，其中Rr之該C1-4烷基視情況經OH、CN、NH2、C1-4烷氧基、C3-10環烷基及4員至10員雜環烷基取代，其中各R9獨立地為H或C1-6烷基；R2為H、OH、ORa、NHRa或NRaRa；R3為H、鹵基或CN；各R4獨立地選自H、鹵基、CN、OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-2鹵烷基、C1-2鹵烷氧基、乙烯基、C2-4炔基及環丙基，其中該C1-4烷基及C1-4烷氧基各自視情況經CN或CH3O-取代；各R5獨立地選自H、鹵基、CN、OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-2鹵烷基、C1-2鹵烷氧基、乙烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C6-10芳基及5員或6員雜芳基，其中該C1-4烷基及C1-4烷氧基各自視情況經CN或CH3O-取代；各R6獨立地選自H、鹵基、CN、OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-2鹵烷基、C1-2鹵烷氧基、乙烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C6-10芳基及5員或6員雜芳基，其中該C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C6-10芳基及5員或6員雜芳基各自視情況經OH、CN或CH3O-取代；或與同一碳原子連接之任兩個R6取代基與其所連接之該碳原子一起形成C3-10環烷基或者4員、5員或6員雜環烷基，其中該C3-10環烷基及4員、5員或6員雜環烷基各自視情況經1至3個獨立選擇之Rp取代基取代；R8為H、C1-4烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基-，其中該C1-4烷基、C3-6環烷基及C3-6環烷基-C1-4烷基-各自視情況經OH、CN或CH3O-取代；X為N或CR7，其中R7為H、鹵基、NH2、C1-4烷氧基、C1-4烷基-NH-或(C1-4烷基)2N-；下標m為整數1或2； 下標n為整數1、2或3；且下標p為整數1、2或3。
在一些實施例中，本發明提供一種化合物，其具有式(II)： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R10為鹵基、CN、OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-2鹵烷基、C1-2鹵烷氧基、乙烯基、C2-4炔基或C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基，其中C1-4烷基及C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基各自視情況經OH、CN或CH3O-取代。
在一些實施例中，本發明提供一種化合物，其具有式(III)： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在一些實施例中，本發明提供一種化合物，其具有式(IV)：
在一些實施例中，本發明提供一種化合物，其具有式(V)：
在一些實施例中，本發明提供一種化合物，其具有式(V)：
在一些實施例中，R1為H、鹵基、C1-6烷基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-6環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、ORa、NHRa、NRaRa，其中R1之該C1-6烷基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個Rb取代基取代； 或R1之該C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基或4員至10員雜環烷基環上之兩個相鄰Rb取代基與其所連接之原子一起形成稠合苯基環、稠合5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環或稠合C5-6環烷基環，其中該稠合5員或6員雜環烷基環及稠合5員或6員雜芳基環各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且其中該稠合苯基環、稠合5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環及稠合C5-6環烷基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rr取代基取代。
在一些實施例中，R1為H、鹵基、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、ORa、NHRa、NRaRa，其中R1之該C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個Rb取代基取代；或R1之該C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基或4員至10員雜環烷基環上之兩個相鄰Rb取代基與其所連接之原子一起形成稠合苯基環、稠合5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環或稠合C5-6環烷基環，其中該稠合5員或6員雜環烷基環及稠合5員或6員雜芳基環各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且其中該稠合苯基環、稠合5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環及稠合C5-6環烷基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rr取代基取代。
在一些實施例中，R1選自C1-6烷基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、NHRa及NRaRa，其中R1之該C1-6烷基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個Rb取代基取代。
在一些實施例中，R1選自乙基、乙炔基、苯基、環丙基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吲哚啉基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、2-側氧基-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、6-側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、2.5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、NHRa、NRaRa、四氫哌喃基、4-側氧基二氫-1H-吡啶并[1,2-a]哌嗪-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-基)、氧氮雜環庚基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基、1,2-噁嗪烷-2-基、二氫 -1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H,6H,6aH)-基、6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基、二氮雜環庚基、4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基、1,1-二氧離子基-1,2,6-噻二嗪烷-2-基、1,2,3,4-四氫喹啉基、5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基、1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基、3-側氧基哌嗪-1-基、2-側氧基吡咯啶-1-基、6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2(1H)-基、5-側氧基哌嗪-1-基及3-側氧基-1,4-二氮雜環庚-1-基，其中R1之該乙基、乙炔基、苯基、環丙基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吲哚啉基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、2-側氧基-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、6-側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、2.5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、NHRa、NRaRa、四氫哌喃基、4-側氧基二氫-1H-吡啶并[1,2-a]哌嗪-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-基)、氧氮雜環庚基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基、1,2-噁嗪烷-2-基、二氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H,6H,6aH)-基、6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基、二氮雜環庚基、4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基、1,1-二氧離子基-1,2,6-噻二嗪烷-2-基、1,2,3,4-四氫喹啉基、5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基、1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基、3-側氧基哌嗪-1-基、2-側氧基吡咯啶-1-基、6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2(1H)-基、5-側氧基哌嗪-1-基及3-側氧基-1,4-二氮雜環庚-1-基各自視情況經1、2、3或4個Rb取代基取代。
在一些實施例中，R1選自乙基、乙炔基、苯基、環丙基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吲哚啉基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、2-側氧基-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、6-側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、2.5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、NHRa及NRaRa，其中R1之該乙基、乙炔基、苯基、環丙基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吲哚啉基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、2-側氧基-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、6-側氧基-3- 氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、2.5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基各自視情況經1、2、3或4個Rb取代基取代。
在一些實施例中，R1選自2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、5-側氧基哌嗪-1-基、(R)-4-側氧基二氫-1H-吡啶并[1,2-a]哌嗪-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-基、氮雜環庚-1-基、1,4-氧氮雜環庚-4-基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、哌啶-1-基、3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基、四氫-2H-1,2-噁嗪-2-基(亦稱為1,2-噁嗪烷-2-基)、二氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H,6H,6aH)-基、氮雜環丁-1-基、3-側氧基哌嗪-1-基、6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基、1,4-二氮雜環庚-1-基、4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基、1,1-二氧離子基-1,2,6-噻二嗪烷-2-基、3,4-二氫-2H-喹啉-4-基、4-嗎啉基、3-側氧基哌嗪-1-基、5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基、3-側氧基-1,4-二氮雜環庚-1-基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基、1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡咯啶-1-基、1,4-哌嗪-4-基、NHRa及NRaRa，其中R1之該2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、5-側氧基哌嗪-1-基、(R)-4-側氧基二氫-1H-吡啶并[1,2-a]哌嗪-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-基、氮雜環庚-1-基、1,4-氧氮雜環庚-4-基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、哌啶-1-基、3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基、四氫-2H-1,2-噁嗪-2-基(亦稱為1,2-噁嗪烷-2-基)、二氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H,6H,6aH)-基、氮雜環丁-1-基、3-側氧基哌嗪-1-基、6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基、1,4-二氮雜環庚-1-基、4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基、1,1-二氧離子基-1,2,6-噻二嗪烷-2-基、3,4-二氫-2H-喹啉-4-基、4-嗎啉基、3-側氧基哌嗪-1-基、5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基、3-側氧基-1,4-二氮雜環庚-1-基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基、1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡咯啶-1-基、1,4-哌嗪-4-基各自視情況經1、2、3或4個Rb取代基取代。
在一些實施例中，各Rb取代基獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-10環烷基、CN、OH、ORc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、S(O)2Rc及S(O)2NRcRc；其中Rb之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基及C3-10環烷基各自視情 況經1至3個獨立選擇之Rd取代基取代；或R1之該C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基或4員至10員雜環烷基環上之兩個相鄰Rb取代基與其所連接之原子一起形成稠合苯基環、稠合5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環或稠合C5-6環烷基環，其中該稠合5員或6員雜環烷基環及稠合5員或6員雜芳基環各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且其中該稠合苯基環、稠合5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環及稠合C5-6環烷基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rr取代基取代。
在一些實施例中，R1選自乙基、異丙基、3-甲氧基丙基、Br、I、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2-氟苯基、苯基、3,5-二氟苯基、2-氰基苯基、2-氰基-6-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2,6-二氟-4-羥基苯基、2,6-二氟-4-甲氧基苯基、2,6-二氟-4-二甲基胺基甲基苯基、2,6-二氟-4-羥基甲基苯基、2-甲基磺醯基苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-胺甲醯基-6-甲氧基苯基、3-氟-4-甲基胺甲醯基苯基、3-氟-2-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、3-氟吡啶基、1-吡咯啶基、1-氮雜環丁基、3-氟吡咯啶-1-基、3-氰基吡咯啶-1-基、3-氟氮雜環丁-1-基、嗎啉-4-基、3-甲氧基-哌啶-1-基、3-環丙基-乙炔基、乙基(甲基)胺基、環丙基(甲基)胺基、甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基、2-氟乙基(甲基)胺基、甲基(四氫呋喃-3-基)胺基、環丁基(甲基)胺基、二甲基胺基、2-氟乙基胺基、2,2-二氟乙基胺基、3,3-二氟哌啶-1-基、3-氟-4-羥基哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、四氫-2H-哌喃-4-基、3-甲基嗎啉基、2-甲基嗎啉基、2-甲基吡咯啶-1-基、2,5-二甲基嗎啉基、2,5-二甲基吡咯啶-1-基、2,6-二甲基嗎啉基、4,4-二氟哌啶-1-基、4-羥基-4-甲基哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、4-羥基哌啶-1-基、4-氰基哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、3-甲氧基吡咯啶-1-基、(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基、2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基、1-環丙基乙基胺基、3-甲基丁-2-基胺基、甲基(丙基)胺基、異丙基(甲基)胺基、2-乙基哌啶-1-基、2-二氟甲基哌啶-1-基、6-氟喹啉-8-基、5-氟喹啉-8-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、1-乙基-1-H-吡唑-4-基、1,3-二甲基-1-H-吡唑-4-基、1-甲基-1-H-吡唑-4-基、3-甲基-1-H-吡唑-4-基、1-H-吡唑-4-基、2,2-二氟乙基(甲基)胺基、硫代嗎啉基、4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基、4-甲基-3- 側氧基哌嗪-1-基、氮雜環庚-1-基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、2-側氧基-吡咯啶-1-基、吲哚啉-1-基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基、(甲基)(苯基)胺基、6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2(1H)-基、2-甲基-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基、2-甲基-4-(甲基羧基)哌嗪-1-基、2-(甲基羧基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、(2-氟苯基)(甲基)胺基、3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、(R)-2,4-二甲基-5-側氧基哌嗪-1-基、(R)-4-側氧基二氫-1H-吡啶并[1,2-a]哌嗪-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-基、4-甲氧基氮雜環庚-1-基、1,4-氧氮雜環庚-4-基、6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、4-羥基氮雜環庚-1-基、(R)-3-甲基哌啶-1-基、3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、四氫-2H-1,2-噁嗪-2-基(亦稱為1,2-噁嗪烷-2-基)、二氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H,6H,6aH)-基、3-甲基氮雜環丁-1-基、(S)-2,4-二甲基-3-側氧基哌嗪-1-基、(S)-3-甲基哌啶-1-基、4-環丙基-3-側氧基哌嗪-1-基、4-異丙基-3-側氧基哌嗪-1-基、3,3-二甲基氮雜環丁-1-基、4-異丁基-3-側氧基哌嗪-1-基、3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基、2-甲基-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基、5-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基、3-乙氧基氮雜環丁-1-基、(S)-2-(羥基甲基)氮雜環丁-1-基、4-(甲基磺醯基)-1,4-二氮雜環庚-1-基、2-氟苯基胺基、1-甲氧羰基-1,4-二氮雜環庚-4-基、1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基、6-甲基-1,1-二氧離子基-1,2,6-噻二嗪烷-2-基、2-氰基苯基胺基、3,4-二氫-2H-喹啉-4-基、4-甲氧基哌啶-1-基、2-(羥基甲基)嗎啉基、4-(2-甲氧基乙基)-3-側氧基哌嗪-1-基、5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基、4-甲基-3-側氧基-1,4-二氮雜環庚-1-基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基、8-氟-3,4-二氫-2H-喹啉-4-基、1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基、(3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)(甲基)胺基、(2-氰基環戊基)(甲基)胺基、(2,6-二甲基吡啶-3-基)(甲基)胺基、(3-氟吡啶-2-基)(甲基)胺基、(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)胺基、(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)(甲基)胺基、(3-氟吡啶-4-基)(甲基)胺基、(4-甲基吡啶-3-基)(甲基)胺基、(2-甲基環丁基)(甲基)胺基、(4-甲氧基苯基)(甲基)胺基、(3-甲基哌嗪-2-基)(甲基)胺基、(4-甲氧基吡啶-3-基)(甲基)胺基、(甲基)(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基、(2-甲氧基苯 基)(甲基)胺基、(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)(甲基)胺基、(甲基)((R)-四氫呋喃-3-基)胺基、(2S,4R)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶-1-基、(2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶-1-基、(2S,4S)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶-1-基、(2R,4S)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶-1-基、(2R,4S)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基、(2S,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基、(2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基、(3R,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基、(3S,4S)-3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基、(2R,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基、(2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基、(S)-2-甲基氮雜環丁-1-基、(R)-2-甲基氮雜環丁-1-基、1-乙氧羰基-1,4-哌嗪-4-基、(R)-2-甲基哌啶-1-基及(S)-2-甲基哌啶-1-基。
在一些實施例中，R1選自乙基、異丙基、3-甲氧基丙基、Br、I、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2-氟苯基、苯基、3,5-二氟苯基、2-氰基苯基、2-氰基-6-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2,6-二氟-4-羥基苯基、2,6-二氟-4-甲氧基苯基、2,6-二氟-4-二甲基胺基甲基苯基、2,6-二氟-4-羥基甲基苯基、2-甲基磺醯基苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-胺甲醯基-6-甲氧基苯基、3-氟-4-甲基胺甲醯基苯基、3-氟-2-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、3-氟吡啶基、1-吡咯啶基、1-氮雜環丁基、3-氟吡咯啶-1-基、3-氰基吡咯啶-1-基、3-氟氮雜環丁-1-基、嗎啉-4-基、3-甲氧基-哌啶-1-基、3-環丙基-乙炔基、乙基(甲基)胺基、環丙基(甲基)胺基、甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基、2-氟乙基(甲基)胺基、甲基(四氫呋喃-3-基)胺基、環丁基(甲基)胺基、二甲基胺基、2-氟乙基胺基、2,2-二氟乙基胺基、3,3-二氟哌啶-1-基、3-氟-4-羥基哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、四氫-2H-哌喃-4-基、3-甲基嗎啉基、2-甲基嗎啉基、2-甲基吡咯啶-1-基、2,5-二甲基嗎啉基、2,5-二甲基吡咯啶-1-基、2,6-二甲基嗎啉基、4,4-二氟哌啶-1-基、4-羥基-4-甲基哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、4-羥基哌啶-1-基、4-氰基哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、3-甲氧基吡咯啶-1-基、(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基、2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基、1-環丙基乙基胺基、3-甲基丁-2-基胺基、甲基(丙基)胺基、異丙基(甲基)胺基、2-乙基哌啶-1-基、2-二氟甲基哌啶-1-基、6-氟喹啉-8-基、5-氟喹啉-8-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、1-乙基-1-H-吡唑-4-基、1,3-二甲基-1-H-吡唑-4-基、1-甲基-1-H-吡唑-4-基、3-甲基-1-H-吡唑-4-基、1-H-吡唑-4-基、2,2-二 氟乙基(甲基)胺基、硫代嗎啉基、4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基、4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基、氮雜環庚-1-基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、2-側氧基-吡咯啶-1-基、吲哚啉-1-基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基、(甲基)(苯基)胺基、6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2(1H)-基、2-甲基-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基、2-甲基-4-(甲基羧基)哌嗪-1-基及2-(甲基羧基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基或其立體異構體。
在一些實施例中，R1選自2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、(2-氟苯基)(甲基)胺基、3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、(R)-2,4-二甲基-5-側氧基哌嗪-1-基、(R)-4-側氧基二氫-1H-吡啶并[1,2-a]哌嗪-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-基、4-甲氧基氮雜環庚-1-基、1,4-氧氮雜環庚-4-基、6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、4-羥基氮雜環庚-1-基、(R)-3-甲基哌啶-1-基、3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、3-氟-4-羥基哌啶-1-基、四氫-2H-1,2-噁嗪-2-基(亦稱為1,2-噁嗪烷-2-基)、二氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H,6H,6aH)-基、3-甲基氮雜環丁-1-基、(S)-2,4-二甲基-3-側氧基哌嗪-1-基、(S)-3-甲基哌啶-1-基、4-環丙基-3-側氧基哌嗪-1-基、4-異丙基-3-側氧基哌嗪-1-基、3,3-二甲基氮雜環丁-1-基、4-異丁基-3-側氧基哌嗪-1-基、3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基、2-甲基-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基、5-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基、3-乙氧基氮雜環丁-1-基、(S)-2-(羥基甲基)氮雜環丁-1-基、4-(甲基磺醯基)-1,4-二氮雜環庚-1-基、2-氟苯基胺基、1-甲氧羰基-1,4-二氮雜環庚-4-基、1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基、6-甲基-1,1-二氧離子基-1,2,6-噻二嗪烷-2-基、2-氰基苯基胺基、3,4-二氫-2H-喹啉-4-基、4-甲氧基哌啶-1-基、2-(羥基甲基)嗎啉基、4-嗎啉基、4-(2-甲氧基乙基)-3-側氧基哌嗪-1-基、5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基、4-甲基-3-側氧基-1,4-二氮雜環庚-1-基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基、8-氟-3,4-二氫-2H-喹啉-4-基、1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基、(3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)(甲基)胺基、(2-氰基環戊基)(甲基)胺基、(2,6-二甲基吡啶-3-基)(甲基)胺基、(3-氟吡啶-2-基)(甲基)胺基、(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)胺基、(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)(甲基) 胺基、(3-氟吡啶-4-基)(甲基)胺基、(4-甲基吡啶-3-基)(甲基)胺基、(2-甲基環丁基)(甲基)胺基、(4-甲氧基苯基)(甲基)胺基、(3-甲基哌嗪-2-基)(甲基)胺基、(4-甲氧基吡啶-3-基)(甲基)胺基、(甲基)(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基、(2-甲氧基苯基)(甲基)胺基、(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)(甲基)胺基、(甲基)((R)-四氫呋喃-3-基)胺基、(2S,4R)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶-1-基、(2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶-1-基、(2S,4S)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶-1-基、(2R,4S)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶-1-基、(2R,4S)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基、(2S,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基、(2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基、(3R,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基、(3S,4S)-3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基、(2R,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基、(2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基、(S)-2-甲基氮雜環丁-1-基、(R)-2-甲基氮雜環丁-1-基、1-乙氧羰基-1,4-哌嗪-4-基、(R)-2-甲基哌啶-1-基及(S)-2-甲基哌啶-1-基。
在一些實施例中，各Ra獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基及C3-10環烷基-C1-4烷基-，其中Ra之該C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個Rd取代基取代。
在一些實施例中，各Ra獨立地選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2OCH3、環丙基、環丁基、四氫呋喃基(例如(R)-四氫呋喃-3-基)、苯基、1-環丙基乙基、3-甲基丁-2-基、2-氟苯基、3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基、2-氰基環戊基、2,6-二甲基吡啶-3-基、3-氟吡啶-2-基、4-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基、3-氟吡啶-4-基、4-甲基吡啶-3-基、2-甲基環丁基、4-甲氧基苯基、3-甲基哌嗪-2-基、4-甲氧基吡啶-3-基、四氫哌喃基(例如四氫-2H-哌喃-3-基)、2-甲氧基苯基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、環丙基甲基、2-甲氧基乙基、2-氰基苯基及(2-氰基環戊基)甲基。
在一些實施例中，各Ra獨立地選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2OCH3、環丙基、環丁基、四氫呋喃基、苯基、1-環丙基乙基、3-甲基丁-2-基、環丙基甲基及2-甲氧基乙基。
在一些實施例中，各Ra獨立地選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2OCH3、環丙基、環丁基、四氫呋喃基、苯基、1-環丙基乙基及3-甲基丁-2-基。
在一些實施例中，各Ra獨立地選自H、甲基、2-氟苯基、3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基、2-氰基環戊基、2,6-二甲基吡啶-3-基、3-氟吡啶-2-基、4-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基、3-氟吡啶-4-基、4-甲基吡啶-3-基、2-甲基環丁基、4-甲氧基苯基、3-甲基哌嗪-2-基、4-甲氧基吡啶-3-基、四氫-2H-哌喃-3-基、2-甲氧基苯基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、(R)-四氫呋喃-3-基、2-氰基苯基及(2-氰基環戊基)甲基。
在一些實施例中，各Ra獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2OCH3、環丙基、環丁基、四氫呋喃基、苯基、1-環丙基乙基及3-甲基丁-2-基。
在一些實施例中，R2為H、OH、ORa、NHRa或NRaRa。
在一些實施例中，R2為H、OH、ORa或NHRa。
在一些實施例中，R2為H。
在一些實施例中，R2為甲氧基、2,5-二氟苯氧基、2-氟苯氧基、丙基胺基、異丙基胺基、2,2-二氟胺基、2-甲氧基乙基胺基、羥基、2,2,2-三氟乙基胺基、環丙基胺基、環丙基甲基胺基、3-甲氧基丙基胺基、2,5-二氟苯基胺基、環丁基甲基胺基、3-氟環丁基胺基、甲基胺基、噁唑-4-基甲基胺基、2-丁基胺基、氰基甲基胺基、乙基(甲基)胺基、甲基(2-甲氧基乙基)胺基、2-氟乙基(甲基)胺基、環丙基(甲基)胺基或二甲基胺基。
在一些實施例中，R3為H、F、NH2、-N(C1-4烷基)2或-OC1-6烷基。
在一些實施例中，R3為H或鹵基。
在一些實施例中，R3為H或F。
在一些實施例中，R4為H、F、NH2、-N(C1-4烷基)2或-OC1-6烷基。
在一些實施例中，R4為H、F、NH2、-N(CH3)2或-C1-4烷氧基。
在一些實施例中，R4為H。
在一些實施例中，R5為H、F、NH2、-N(CH3)2或-C1-4烷氧基。
在一些實施例中，R5為H。
在一些實施例中，R6為H。
在一些實施例中，X為N或CH。
在一些實施例中，X為CR7。
在一些實施例中，CR7為CH。
在一些實施例中，R7為H或異丙基胺基。
在一些實施例中，X為N。
在一些實施例中，R8為H。
在一些實施例中，本揭示內容提供適用於合成如本文中所描述之化合物的中間物，其中該中間物具有式(VII)： P1為胺基保護基。R11為鹵基。式(VII)中之其他變數R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、m及n如本文中所定義。
在式(VII)化合物之一些實施例中，X為N或CR7，其中R7為H、鹵基、NH2、C1-4烷氧基、C1-4烷基-NH-或(C1-4烷基)2N-；R6為H、鹵基、CN、OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-2鹵烷基、C1-2鹵烷氧基、乙烯基、C2-4炔基或C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基，其中C1-4烷基及C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基各自視情況經OH、CN或CH3O-取代；R11為鹵基；R2為H、OH、ORp、NHRp或NRpRp，其中各Rp獨立地選自H、C1-4烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基及 C2-4炔基，其中Rp之該C1-4烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、C2-4烯基及C2-4炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-6環烷基、NHR9、NR9R9及C1-4鹵烷氧基之Rr取代基取代，其中Rr之該C1-4烷基視情況經OH、CN、NH2、C1-4烷氧基、C3-10環烷基及4員至10員雜環烷基取代且各R9獨立地為H或C1-6烷基；R3為H、鹵基或CN；R4為H、鹵基、CN、OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-2鹵烷基、C1-2鹵烷氧基、乙烯基、C2-4炔基或環丙基，其中C1-4烷基及C1-4烷氧基各自視情況CN或CH3O-取代；R5為H、鹵基、CN、OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-2鹵烷基、C1-2鹵烷氧基、乙烯基、C2-4炔基或C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基，其中C1-4烷基及C1-4烷氧基各自視情況經CN或CH3O-取代；下標m為整數1或2；且下標n為整數1、2或3。
在一些實施例中，本揭示內容提供具有式(VIII)之中間物： 其中式(VII)中之其他變數R2、R3、R4、R5、R6、R7、R11、P1、X、m及n如本文中所定義。
在式(VII)或式(VIII)化合物之一些實施例中，P1為第三丁氧基羰基。R2為H。R4為H。R5為H。
在式(VII)或式(VIII)化合物之一些實施例中，R6為甲基。
在式(VII)或式(VIII)化合物之一些實施例中，R3為F。
應進一步瞭解，個別實施例之內容中出於清楚性之目的而描 述之某些本發明特徵亦可組合提供於單一實施例中(同時該等實施例意欲組合，如同以多重依賴性形式書寫)。相反，單一實施例之內容中出於簡便性目的而描述之各種本發明特徵亦可各別地或以任何適合之子組合形式提供。因而，預期描述為式(I)化合物之實施例的特徵可組合於任何適合之組合中。
在本說明書之不同位置，該等化合物之某些特徵揭示於群組或範圍中。尤其意欲此種揭示內容包括此種群組及範圍之成員的各個及每個單獨子組合。舉例而言，術語「C1-6烷基」尤其意欲單獨地揭示(但不限於)甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基及C6烷基。
術語「n員」(其中n為整數)典型地描述成環原子數為n之部分中的成環原子數。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之一實例，吡唑基為5員雜芳基環之一實例，吡啶基為6員雜芳基環之一實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之一實例。
在本說明書之不同位置，可描述定義二價連接基團之變數。尤其意欲各連接取代基包括該連接取代基之正向及反向形式。舉例而言，-NR(CR'R")n-包括-NR(CR'R")n-及-(CR'R")nNR-，且意欲單獨地揭示各形式。在結構需要連接基團時，針對該基團所列出之Markush變數應理解為連接基團。舉例而言，若結構需要連接基團且針對該變數之Markush基團定義列出「烷基」或「芳基」，則應理解該「烷基」或「芳基」分別表示連接伸烷基或伸芳基。
術語「經取代」意謂在形式上將氫置換為與另一基團連接之「取代基」的原子或原子團。除非另外指示，否則術語「經取代」係指任何取代水準，例如單取代、二取代、三取代、四取代或五取代，其中允許此種取代。取代基係獨立地選擇，且取代可在任何化學上可及之位置上進行。應理解，指定原子上之取代受原子價限制。應理解，指定原子上之取代產生化學上穩定之分子。片語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。術語「經取代」意謂移除氫原子且用取代基置換。單一二價取代基，例如側氧基，可置換兩個氫原子。
術語「Cn-m」指示包括終點在內之範圍，其中n及m為整數 且指示碳之數目。實例包括C1-4、C1-6及類似物。
單獨或與其他術語組合使用之術語烷基係指可為直鏈或分支鏈飽和烴基。術語「Cn-m烷基」係指具有n至m個碳原子之烷基。烷基在形式上對應於一個C-H鍵置換為烷基與化合物其餘部分之連接點的烷烴。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。烷基部分之實例包括但不限於化學基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基；高級同系物，諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及其類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烯基」係指對應於具有一或多個碳-碳雙鍵之烷基的直鏈或分支鏈烴基。烯基在形式上對應於一個C-H鍵置換為烯基與化合物其餘部分之連接點的烯烴。術語「Cn-m烯基」係指具有n至m個碳之烯基。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。實例烯基包括但不限於乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及其類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「炔基」係指對應於具有一或多個碳-碳三鍵之烷基的直鏈或分支鏈烴基。炔基在形式上對應於一個C-H鍵置換為烷基與化合物其餘部分之連接點的炔烴。術語「Cn-m炔基」係指具有n至m個碳之炔基。實例炔基包括但不限於乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及其類似基團。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。
單獨或與其他術語組合使用之術語「伸烷基」係指二價烷基連接基團。伸烷基在形式上對應於兩個C-H鍵置換為伸烷基與化合物其餘部分之連接點的烷烴。術語「Cn-m伸烷基」係指具有n至m個碳原子之伸烷基。伸烷基之實例包括但不限於乙-1,2-二基、乙-1,1-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基及其類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中該烷基如以上所定義。術語「Cn-m烷氧基」係指烷氧基，其 烷基具有n至m個碳。實例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、第三丁氧基及其類似基團。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
術語「胺基」係指式-NH2之基團。
術語「胺甲醯基」係指式-C(O)NH2之基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「羰基」係指-C(=O)-基團，其亦可寫作C(O)。
術語「氰基」或「腈」係指式-C≡N之基團，其亦可寫作-CN。
單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵基」或「鹵素」係指氟基、氯基、溴基及碘基。在一些實施例中，「鹵基」係指選自F、Cl或Br之鹵素原子。在一些實施例中，鹵基為F。
如本文中所使用之術語「鹵烷基」係指烷基，其中一或多個氫原子已由鹵素原子置換。術語「Cn-m鹵烷基」係指具有n至m個碳原子及至少一個直至{2(n至m)+1}個可相同或不同的鹵素原子的Cn-m烷基。在一些實施例中，鹵素原子為氟原子。在一些實施例中，鹵烷基具有1至6個或1至4個碳原子。實例鹵烷基包括CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CCl3、CHCl2、C2Cl5及其類似基團。在一些實施例中，鹵烷基為氟烷基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵烷氧基」係指式-O-鹵烷基之基團，其中鹵烷基如以上所定義。術語「Cn-m鹵烷氧基」係指鹵烷氧基，其鹵烷基具有n至m個碳。實例鹵烷氧基包括三氟甲氧基及其類似基團。在一些實施例中，鹵烷氧基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
術語「側氧基」係指作為二價取代基，從而當與碳連接時形成羰基或當與雜原子連接時形成亞碸或碸基或N-氧化物基團之氧原子。在一些實施例中，雜環基團可視情況經1或2個側氧基(=O)取代基取代。
術語「硫離子基」係指作為二價取代基，從而當與碳連接時形成硫羰基(C=S)之硫原子。
術語「芳族」係指具有一或多個具芳族特徵(亦即，具有(4n+2)個非定域π(pi)電子，其中n為整數)之多不飽和環的碳環或雜環。
單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指芳族烴基，其可為單環或多環(例如具有2個稠合環)。術語「Cn-m芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。芳基包括例如苯基、萘基及其類似基團。在一些實施例中，芳基具有6至約10個碳原子。在一些實施例中，芳基具有6個碳原子。在一些實施例中，芳基具有10個碳原子。在一些實施例中，芳基為苯基。在一些實施例中，芳基為萘基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」或「雜芳族」係指具有至少一個選自硫、氧及氮之雜原子環成員的單環或多環芳族雜環。在一些實施例中，雜芳基環具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N均可為N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基具有5至14個環原子，包括碳原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5至10個環原子，包括碳原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5至6個環原子，包括碳原子及1或2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基為五員或六員雜芳基環。在其他實施例中，雜芳基為八員、九員或十員稠合雙環雜芳基環。實例雜芳基包括但不限於吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吡咯基、吡唑基、唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基(包括1,2-萘啶、1,3-萘啶、1,4-萘啶、1,5-萘啶、1,6-萘啶、1,7-萘啶、1,8-萘啶、2,3-萘啶及2,6-萘啶)、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基、咪唑并吡啶基及其類似基團。
五員雜芳基環為具有五個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。例示性五員環雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-***基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-***基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-***基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。
六員雜芳基環為具有六個環原子之雜芳基，其中一或多個 (例如1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。例示性六員環雜芳基為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基及嗒嗪基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷基」係指非芳族烴環系統(單環、雙環或多環)，包括環化烷基及烯基。術語「Cn-m環烷基」係指具有n至m個環成員碳原子之環烷基。環烷基可包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)基團及螺環。環烷基可具有3、4、5、6或7個成環碳(C3-7)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環成員、3至5個環成員或3至4個環成員。在一些實施例中，環烷基為單環。在一些實施例中，環烷基為單環或雙環。在一些實施例中，環烷基為C3-6單環環烷基。環烷基之成環碳原子可視情況氧化以形成側氧基或硫離子基。環烷基亦包括亞環烷基。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。環烷基之定義中亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(亦即，與其共用一個鍵)之芳族環的部分，例如環戊烷、環己烷及其類似物之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之環烷基可經由任何成環原子，包括稠合芳族環之成環原子而連接。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環已二烯基、環庚三烯基、降莰基、降蒎基、降蒈基、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.1.1]己烷基及其類似基團。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指非芳族環或環系統，其可視情況含有一或多個伸烯基作為環結構之一部分，其具有至少一個獨立地選自氮、硫、氧及磷之雜原子環成員，且其具有4至10個環成員、4至7個環成員或4至6個環成員。術語「雜環烷基」內包括單環4員、5員、6員及7員雜環烷基。雜環烷基可包括單環或雙環(例如具有兩個稠合或橋接環)環系統。在一些實施例中，雜環烷基為具有1、2或3個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子的單環基團。雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況氧化以形成側氧基或硫離子基或其他氧化鍵聯(例如C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2、N-氧化物等)或氮原子可四級銨化。雜環烷基可經由成環碳原子或成環雜原子而連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。雜環烷基之 定義中亦包括具有一或多個與雜環烷基環稠合(亦即，與其共用一個鍵)之芳族環的部分，例如哌啶、嗎啉、氮雜環庚三烯等之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之雜環烷基可經由任何成環原子，包括稠合芳族環之成環原子而連接。雜環烷基之實例包括氮雜環丁基、氮雜環庚基、二氫苯并呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、嗎啉基、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-側氧基-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、6-側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2.5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、氧氮雜環庚基、哌啶基、哌嗪基、側氧基哌嗪基、哌喃基、吡咯啶基、喹啉啶基、吲哚啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、4-側氧基二氫-1H-吡啶并[1,2-a]哌嗪-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷基、噁嗪烷基、二氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H,6H,6aH)-基、二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基、氧氮雜螺[3.5]壬烷基、二氮雜環庚基、二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基、二氧離子基-1,2,6-噻二嗪烷基、二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、二氧離子基異噻唑啶基、側氧基吡咯啶基、側氧基六氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2(1H)-基、側氧基二氮雜環庚基、莨菪烷基及硫代嗎啉基。
在某些位置，該等定義或實施例係指特定環(例如氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另外指示，否則此等環可與任何環成員連接，其限制條件為不超過該原子之原子價。舉例而言，氮雜環丁烷環可連接於環之任何位置，而氮雜環丁-3-基環連接於3位。
本文中所描述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立體中心)。除非另外指示，否則意指所有立體異構體，諸如對映異構體及非對映異構體。含有經不對稱取代之碳原子的本發明化合物可呈光學活性或外消旋形式加以分離。關於如何由非光學活性起始物質製備光學活性形式之方法此項技術中為已知的，諸如藉由拆分外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構體亦可存在於本文中所描述之化合物中，且所有該等穩定異構體均涵蓋於本發明中。已描述本發明化合物之順式及反式幾何異構體且其可作為異構體混合物或作為分離 異構形式加以分離。
對化合物之外消旋混合物之解析可藉由此項技術中已知的許多方法中之任一種來進行。一種方法包括使用手性拆解酸之分步再結晶，該酸為光學活性成鹽有機酸。適用於分步再結晶方法之拆解劑為例如光學活性酸，諸如D及L形式之酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸(諸如β-樟腦磺酸)。適用於分步結晶方法之其他拆解劑包括α-甲基苯甲胺(例如S及R形式，或非對映異構純形式)、2-苯基乙醇胺、降麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物之立體異構純形式。
外消旋混合物之拆解亦可藉由在填充有光學活性拆解劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶離來進行。適合之溶離溶劑組成可由熟習此項技術者來確定。
在一些實施例中，本發明化合物具有(R)-構形。在其他實施例中，本發明化合物具有(S)-構形。除非另外指示，否則在具有多於一個手性中心之化合物中，化合物中之各手性中心可獨立地為(R)或(S)。
本發明化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由交換單鍵與相鄰之雙鍵加之伴隨質子遷移而產生。互變異構形式包括作為具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態的質子移變互變異構體。例示性質子移變互變異構體包括酮-烯醇配對、醯胺-亞胺酸配對、內醯胺-內醯亞胺配對、烯胺-亞胺配對及質子可佔據雜環系統中兩個或更多個位置之環形形式，例如1H-咪唑及3H-咪唑、1H-1,2,4-***、2H-1,2,4-***及4H-1,2,4-***、1H-異吲哚及2H-異吲哚，以及1H-吡唑及2H-吡唑。互變異構形式可處於平衡狀態，或藉由適當取代而在空間上鎖定成一種形式。
本發明化合物亦可包括中間物或最終化合物中所存在之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但不同質量數之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。本發明化合物亦可包括中間物或最終化合物中所存在之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但不同質量數之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。本發明化合物之一或多個組成原子可經呈天然或非天然豐度之原子的同位素置換或 取代。在一些實施例中，該化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本發明化合物中之一或多個氫原子可由氘原子置換或取代。在一些實施例中，該化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，該化合物包括1、2、3、4、5、6、7或8個氘原子。用於將同位素包括至有機化合物中之合成方法在此項技術中為已知的。
用較重同位素(諸如氘)進行取代由於具有更大代謝穩定性而可提供某些治療優勢，例如，增加活體內半衰期或減少劑量需求，且因此在一些情況下可能較佳。(A.Kerekes等人，J.Med.Chem. 2011,54,201-210；R.Xu等人，J.Label Compd.Radiopharm. 2015,58,308-312)。
如本文中所使用之術語「化合物」意欲包括所描繪之結構的所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。
可發現與其他物質，諸如水及溶劑(例如水合物及溶劑合物)在一起之所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽，或可加以分離。當呈固態時，本文中所描述之化合物及其鹽可呈不同的形式存在，且可例如呈溶劑合物(包括水合物)形式。該等化合物可呈固態形式，諸如多晶型物或溶劑合物，因此除非另外清楚指示，否則本說明書中提及化合物及其鹽應理解為涵蓋該化合物之任何固態形式。
在一些實施例中，本發明化合物或其鹽實質上經分離。「實質上經分離」意謂化合物至少部分或實質上已與形成或偵測到其之環境分離。部分分離可包括例如富含本發明化合物之組成物。實質性分離可包括以重量計含有至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%之本發明化合物或其鹽的組成物。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且與合理效益/風險比相稱的彼等化合物、物質、組成物及/或劑型。
此項技術中應理解如本文中所使用之表述「環境溫度」及「室溫」且其大體上係指約為進行反應之室內溫度的溫度，例如反應溫度，例 如約20℃至約30℃之溫度。
術語「保護基」係指當與分子中之反應性基團連接時可遮蔽、降低或防止反應性之原子群組。保護基之實例可見於以下文獻中：T.W.Greene及P.G.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,(Wiley，第4版，2006),Beaucage及Iyer,Tetrahedron 48：2223-2311(1992)；以及Harrison及Harrison等人，Compendium of Synthetic Organic Methods，第1-8卷(John Wiley and Sons.1971-1996)。代表性胺基保護基包括甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲氧基羰基(CBZ)、第三丁氧基羰基(Boc)、三甲基矽烷基(TMS)、2-三甲基甲矽烷乙磺醯基(SES)、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基(FMOC)、硝基藜蘆氧基羰基(NVOC)、三異丙基矽烷基(TIPS)、苯基磺醯基及其類似基團(亦參見Boyle,A.L.(編))、胺基甲酸酯、醯胺、N-磺醯基衍生物、式-C(O)OR之基團(其中R為例如甲基、乙基、第三丁基、苯甲基、苯乙基、CH2=CHCH2-及其類似基團)、式-C(O)R'之基團(其中R'為例如甲基、苯基、三氟甲基及其類似基團)、式-SO2R"之基團(其中R"為例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8-五甲基色滿-6-基、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯基及其類似基團)及含矽烷基之基團，諸如2-三甲基矽烷基乙氧基甲基、第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基及其類似基團。
本發明亦包括本文中所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中藉由將現存酸或鹼部分轉化成其鹽形式來對母體化合物進行改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於諸如胺之鹼性殘基的無機酸鹽或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘基的鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括母體化合物之例如由無毒無機酸或有機酸形成之無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之遊離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質較佳，如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)。適合之鹽的清單見於以下文獻中：Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，(Mack Publishing Company,Easton,1985)，第1418頁；Berge等人，J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19；及Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use,(Wiley,2002)。在一些實施例中，本文中所描述之化合物包括N-氧化物形式。
II. 合成
本發明化合物，包括其鹽，可使用已知有機合成技術來製備且可根據許多可能合成途徑(諸如以下流程中所描述之彼等)中之任一種來合成。
用於製備本發明化合物之反應可在適合之溶劑中進行，該等溶劑可由熟習有機合成技術者容易地選擇。適合之溶劑在進行反應之溫度，例如可在溶劑之冰點溫度至溶劑之沸點溫度範圍內的溫度下與起始物質(反應物)、中間物或產物可能實質上不具反應性。指定反應可在一種溶劑或多於一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，可由熟習此項技術者選擇適用於特定反應步驟之溶劑。
本發明化合物之製備可包括對各種化學基團之保護及去保護。對保護及去保護之需要及適當保護基之選擇可由熟習此項技術者容易地決定。保護基之化學性質描述於例如以下文獻中：Kocienski,Protecting Groups,(Thieme,2007)；Robertson,Protecting Group Chemistry,(Oxford University Press,2000)；Smith等人，March's Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure，第6版(Wiley,2007)；Peturssion等人，「Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry」,J.Chem.Educ.,1997,74(11),1297；及Wuts等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，(Wiley,2006)。
可根據此項技術中已知的任何適合之方法來監測反應。舉例而言，可藉由光譜手段來監測產物形成，諸如核磁共振光譜法(例如1H或13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如紫外-可見光)或質譜法；或藉由層析法，諸如高效液相層析法(HPLC)或薄層層析法(TLC)。
以下諸流程提供與製備本發明化合物有關之一般指導。熟習此項技術者應理解，該等流程中所示之製備可使用一般有機化學知識加以 修改或最佳化以製備各種本發明化合物。
可例如使用如流程1中所說明之方法來製備式(I)化合物。在流程1中所描述之方法中，使式1-1之適合芳族胺與式1-2之酸在適用於形成醯胺鍵之條件下反應，以獲得式1-3之化合物。可根據PCT公開案WO 2012/120428中所描述之方案來製備式1-1之化合物，該案出於所有目的以引用之方式併入本文中。適用於形成醯胺鍵之組合包括例如用於在肽中形成醯胺鍵之方法，例如，如以下文獻中所描述：Jones,Amino Acid and Peptide Synthesis，第2版，Oxford University Press,2002；及Jones,The Chemical Synthesis of Peptides(International Series of Monographs on Chemistry)(Oxford University Press,1994)。適合之偶合劑的一個實例為HATU/DIPEA。可經由諸多不同的交叉偶合反應，包括鈴木、薗頭、根岸、布赫瓦爾德-哈特維希胺化及其他反應，將式1-3化合物中之鹵素取代基轉化成R1，以得到式(I)之所要化合物。
例如，可如流程2中所示來製備式1-2化合物(或其合成等效物)。可經由鈀催化之羰基化反應將通式2-1之經取代溴喹啉轉化成式2-2之酯喹啉。可用鹵化劑之一對此等化合物進行進一步鹵化，以形成式2-3之化合物。最後，鹼性條件下之酯水解形成式1-2之化合物。
流程2
本文中未描述其合成之起始物質、試劑及中間物可購自市面，在文獻中獲知，或可藉由熟習此項技術者已知的方法來製備。
熟習此項技術者應瞭解，所描述之方法並非可合成本發明化合物之專用手段，且許多種合成有機反應可用於合成本發明化合物。熟習此項技術者知曉如何選擇及實施適當的合成途徑。起始物質、中間物及產物之適合合成方法可藉由參考文獻來鑑別，包括諸如以下之參考源：Advances in Heterocyclic Chemistry，第1-107卷(Elsevier,1963-2012)；Journal of Heterocyclic Chemistry第1-49卷(Journal of Heterocyclic Chemistry,1964-2012)；Carreira等人(編)Science of Synthesis，第1-48卷(2001-2010)及Knowledge Updates KU2010/1-4；2011/1-4；2012/1-2(Thieme,2001-2012)；Katritzky等人(編)Comprehensive Organic Functional Group Transformations,(Pergamon Press,1996)；Katritzky等人(編)；Comprehensive Organic Functional Group Transformations II(Elsevier，第2版，2004)；Katritzky等人(編)，Comprehensive Heterocyclic Chemistry(Pergamon Press,1984)；Katritzky等人，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,(Pergamon Press,1996)；Smith等人，March's Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure，第6版(Wiley,2007)；Trost等人(編)，Comprehensive Organic Synthesis(Pergamon Press,1991)。
III. 化合物之用途
本發明化合物可抑制Pim激酶家族之一或多個成員的活性且因而適用於治療與Pim激酶活性相關之疾病及病症。對於本文中所描述之用途，可使用本發明化合物中之任一種，包括其任何實施例。
本發明化合物可抑制Pim1、Pim2及Pim3中之一或多者。在一些實施例中，該等化合物對一種Pim激酶之選擇性超過另一種。「選擇性」意謂與參考酶(諸如另一Pim激酶)相比，化合物分別以更大親和力或效 力結合或抑制Pim激酶。舉例而言，該等化合物可能對Pim1之選擇性超過Pim2及Pim3、對Pim2之選擇性超過Pim1及Pim3或對Pim3之選擇性超過Pim1及Pim2。在一些實施例中，該等化合物抑制所有Pim家族成員(例如Pim1、Pim2及Pim3)。在一些實施例中，該等化合物可能對Pim之選擇性超過其他激酶，諸如受體及非受體Ser/Thr激酶，諸如Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK及mTOR；受體Tyr激酶，諸如EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2；及非受體Tyr激酶，諸如Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK或ABL。一般而言，選擇性可為至少約5倍、至少約10倍、至少約20倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約200倍、至少約500倍或至少約1000倍。抑制Pim1、Pim2或Pim3激酶之方法包括使適當酶與本發明化合物或其任何實施例或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
因而，本發明提供在個體(例如患者)中治療Pim激酶相關疾病或病症之方法，該方法係藉由向需要此種治療之個體投與治療有效量或劑量之本發明化合物或其任何實施例或其醫藥組成物。本發明亦提供一種本發明化合物或其任何實施例或其醫藥組成物，以用於治療Pim激酶相關疾病或病症。亦提供本發明化合物或其任何實施例或其醫藥組成物之用途，其係用於製造用以治療Pim激酶相關疾病或病症之藥劑。
Pim激酶相關疾病可包括直接或間接與Pim激酶之表現或活性，包括過度表現及/或異常活性水準相關聯之任何疾病、病症或病狀。可藉由比較正常健康組織或細胞中之活性水準與患病細胞中之活性水準來確定異常活性水準。Pim激酶相關疾病亦可包括可藉由調節Pim激酶活性加以預防、改善、抑制或治癒之任何疾病、病症或病狀。在一些實施例中，該疾病之特徵在於Pim1、Pim2及Pim3中一或多者之異常活性或表現(例如過度表現)。在一些實施例中，該疾病之特徵在於突變Pim1、Pim2或Pim3。Pim激酶相關疾病亦可指任何疾病、病症或病狀，其中調節一或多種Pim 激酶之表現或活性為有益的。
可使用本發明化合物治療之Pim激酶相關疾病包括癌症，特定言之包括Pim激酶上調或致癌基因(例如Myc或Bcl2)得以活化之癌症。Pim激酶相關疾病包括實體腫瘤，例如***癌、結腸癌、食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭部或頸部癌症、甲狀腺癌、膠質母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌等。Pim激酶相關疾病亦包括血液學癌症，例如淋巴瘤；白血病，諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括復發性非霍奇金氏淋巴瘤、難治性非霍奇金氏淋巴瘤及復發性濾泡性非霍奇金氏淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤及多發性骨髓瘤。
可使用本發明化合物治療之Pim激酶相關疾病亦包括骨髓增生性病症，諸如真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)、慢性骨髓性白血病(CML)及其類似病症。骨髓增生性病症可為骨髓纖維化，諸如原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症/原發性血小板增多症後骨髓纖維化(Post-PV/ET MF)、原發性血小板增多症後骨髓纖維化(Post-ET MF)或真性紅血球增多症後骨髓纖維化(Post-PV MF)。
可用根據本發明之化合物治療的Pim激酶相關疾病亦包括免疫病症，諸如自體免疫疾病。免疫病症包括多發性硬化、變形性關節炎、過敏症、食物過敏、哮喘、狼瘡、炎性腸病及潰瘍性結腸炎。
可用根據本發明之化合物治療的Pim激酶相關疾病亦包括動脈粥樣硬化。
本發明化合物亦可用於抑制涉及Pim激酶之疾病過程，包括血管生成及腫瘤轉移。
由於Pim激酶受JAK/STAT途徑調節，故本發明化合物適用於治療受益於調節JAK/STAT信號傳導之疾病。因而，可使用本發明化合物治療之其他疾病包括克羅恩氏病、腸激躁症候群、胰臟炎、憩室病、葛雷氏病、青少年風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬關節炎、關節黏連性脊 椎炎、重症肌無力、血管炎、自體免疫甲狀腺炎、皮炎、牛皮癬、硬皮病、系統性硬化、白癲風、移植物對抗宿主疾病、休格倫氏症候群、腎小球性腎炎及糖尿病(I型)。
可互換使用之術語「個體」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
片語「治療有效量」係指可在組織、系統、動物、個體或人類中引發研究人員、獸醫、醫學醫生或其他臨床醫師正尋求之生物學或醫學反應的活性化合物或藥劑用量。
如本文中所使用，術語「治療」係指以下各項中之一或多項：(1)抑制疾病，例如，在正經歷或呈現疾病、病狀或病症之病理學或症狀學之個體中抑制疾病、病狀或病症(亦即，阻遏病理學及/或症狀學之進一步發展)；及(2)改善疾病，例如在正經歷或呈現疾病、病狀或病症之病理學或症狀學之個體中改善疾病、病狀或病症(亦即，逆轉病理學及/或症狀學)，諸如降低疾病之嚴重程度。
在一些實施例中，本發明化合物適用於治療或降低發展本文中所提及之任何疾病的風險；例如，在可能傾向於疾病、病狀或病症但尚未經歷或顯示疾病之病理學或症狀學的個體中預防或降低發展疾病、病狀或病症之風險。
組合療法
可藉由多個信號傳導途徑來影響癌細胞生長及存活。因而，組合在其調節活性之激酶中展現不同偏好的不同激酶抑制劑以治療此種病狀。靶向多於一個信號傳導途徑(或多於一個涉及指定信號傳導途徑之生物分子)可降低在細胞群體中產生抗藥性之可能性及/或降低治療之毒性。
因此，本發明之Pim抑制劑可與一或多種其他激酶抑制劑組合用於治療受多個信號傳導途徑影響之疾病，諸如癌症。舉例而言，本發明化合物可與以下激酶之一或多種抑制劑組合用於治療癌症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、 IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。另外，本發明之Pim抑制劑可與諸如PI3K、Akt(包括Akt1、Akt2及Akt3)及mTOR激酶之跟PIK3/Akt/mTOR信號傳導途徑相關之激酶的抑制劑組合。
在一些實施例中，本發明之Pim抑制劑可與JAK1及/或JAK2選擇性抑制劑(例如盧梭替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、莫羅替尼(momelotinib)、非戈替尼(filgotinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、INCB039110、INCB052793、INCB054707、CYT387、ABT494、AZD1480、XL019、CEP-33779、AZ 960、TG101209及甘多替尼(gandotinib))組合。在一些實施例中，本發明之Pim抑制劑可與JAK1選擇性抑制劑(例如INCB039110、INCB052793、INCB054707及ABT494)組合，諸如例如WO 2010/135650、WO 2011/028685、WO 2011/112662、WO 2012/068450、WO 2012/068440、WO 2012/177606、WO 2013/036611、WO 2013/026025、WO 2014/138168、WO 2013/173720、WO 2015/021153、WO 2014/071031、WO 2014/106706、WO 2015/131031、WO 2015/168246及WO 2015/184305中所揭示之彼等。在一些實施例中，本發明之Pim抑制劑可與JAK2選擇性抑制劑(例如帕瑞替尼、AZD1480、XL019、CEP-33779、AZ 960、TG101209及甘多替尼)組合。
在一些實施例中，本發明之Pim抑制劑可與PI3Kδ選擇性抑制劑(例如艾德拉利斯(idelalisib)、INCB040093、INCB050465及TGR 1202)組合，諸如例如WO 2011/0008487、WO 2011/075643、WO 2011/075630、WO 2011/163195、WO 2011/130342、WO 2012/087881、WO 2012/125629、WO 2012/135009、WO 2013/033569、WO2013/151930、WO 2014/134426、WO 2015/191677及WO 2015/157257中所描述之彼等。
本發明之Pim抑制劑可進一步與治療癌症之其他方法(例如藉由化學療法、照射或手術)組合使用。該等化合物可與一或多種抗癌藥物， 諸如化學治療劑組合投與。實例化學治療劑包括以下各項中之任一項：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐必(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、靜脈內白消安、口服白消安、二甲睪酮、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、達替肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-2(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依庫珠單抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌氮芥(estramustine)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依託泊苷(etoposide)、依西斯坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟脲苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α-2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋四咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、胺甲蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾非莫單抗 (nofetumomab)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、培門冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎吖因(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗(rituximab)、盧梭替尼、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲黴素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、馬來酸舒尼替尼、他莫西芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪內酯(testolactone)、沙立度胺(thalidomide)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)及唑來膦酸鹽(zoledronate)。
在一些實施例中，本發明之Pim抑制劑可與阿糖胞苷組合。
其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如曲妥珠單抗(赫賽汀(Herceptin))、針對諸如CTLA-4、4-1BB、PD-1及PD-L1之共刺激分子的抗體或針對細胞因子(IL-10、TGF-β等)的抗體。
本發明之Pim抑制劑可進一步與一或多種消炎劑、類固醇、免疫抑制劑或治療抗體組合使用。
本發明之Pim抑制劑可與一或多種免疫檢測點抑制劑組合使用。例示性免疫檢查點抑制劑包括針對諸如CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK(例如JAK1及/或JAK2)、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精胺酸酶、CD137(亦稱為4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2之免疫檢查點分子的抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137之刺激性檢查點分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3及VISTA之抑制性檢查點分子。在一些實施例中，本文中所提供之化合物可與選自KIR抑制劑、 TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFRβ抑制劑之一或多種藥劑組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑包括針對諸如JAK1及/或JAK2之免疫檢查點分子的抑制劑。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑包括針對諸如CD96之免疫檢查點分子的抑制劑。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1之抑制劑，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為尼魯單抗(nivolumab)、噴羅珠單抗(pembrolizumab)(亦稱為MK-3475)、皮地珠單抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001或AMP-224。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為尼魯單抗或噴羅珠單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體為噴羅珠單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-L1之抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(亦稱為RG7446)或MSB0010718C。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為MPDL3280A或MEDI4736。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CTLA-4之抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗(ipilimumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為LAG3之抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體為BMS-986016或LAG525。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為GITR之抑制劑，例如抗GITR抗體。在一些實施例中，抗GITR抗體為TRX518或MK-4166。在一些實施例中，抗GITR抗體為INCAGN01876。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為OX40之抑制劑，例如抗OX40抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗 體為MEDI0562。在一些實施例中，OX40L融合蛋白為MEDI6383。在一些實施例中，抗OX40抗體為INCAGN01949。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIM3之抑制劑，例如抗TIM3抗體。
在一些實施例中，本發明之Pim抑制劑可與TIGIT抑制劑組合。
本發明之Pim抑制劑可與一或多種其他抗癌劑組合使用，包括BET抑制劑(例如INCB054329、OTX015及CPI-0610)、LSD1抑制劑(例如GSK2979552及INCB059872)、HDAC抑制劑(例如帕比諾他(panobinostat)、伏立諾他及恩替諾他(entinostat))、DNA甲基轉移酶抑制劑(例如阿紮胞苷及地西他濱)及其他表觀遺傳調節劑。
在一些實施例中，本發明之Pim抑制劑可與BET抑制劑組合。在一些實施例中，本發明之Pim抑制劑可與LSD1抑制劑組合。在一些實施例中，本發明之Pim抑制劑可與HDAC抑制劑組合。在一些實施例中，本發明之Pim抑制劑可與DNA甲基轉移酶抑制劑組合。
本發明之Pim抑制劑可與一或多種用於治療諸如癌症之疾病的藥劑組合使用。在一些實施例中，該藥劑為烷基化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷基化劑之實例包括環磷醯胺(CY)、美法侖(MEL)及苯達莫司汀(bendamustine)。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑為卡非佐米(carfilzomib)。在一些實施例中，皮質類固醇為***(DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑為來那度胺(LEN)或泊馬度胺(POM)。
當向患者投與多於一種醫藥劑時，其可同時、相繼或組合(例如，多於兩種藥劑時)投與。
IV. 調配物、劑型及投藥
當用作藥物時，本發明化合物可呈醫藥組成物形式投與。因而，本發明提供一種組成物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其任何實施例及至少一種醫藥學上可接受之載劑。此等組成物可用醫藥技術中眾所周知的方式製備，且可藉由多種途徑投與，視需要局部治療或是系統治療及欲治療之區域而定。投藥可為局部(包括經皮、經表皮、經眼 及經黏膜，包括經鼻內、經***及經直腸遞送)、經肺(例如藉由吸入或吹入粉劑或氣霧劑，包括藉由噴霧器；經氣管內或經鼻內)、經口或非經腸。非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內或注射或輸注；或顱內(例如鞘內)或心室內投藥。非經腸投藥可呈單次團注劑量形式，或可例如藉由連續灌注幫浦。用於局部施用之醫藥組成物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧、液體及粉劑。習知醫藥載劑、水溶液、粉劑或油性基質、增稠劑及其類似物可為必需的或合乎需要的。
本發明亦包括醫藥組成物，其含有作為活性成分之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)的組合。在一些實施例中，該組成物適合於局部投與。在製造本發明之組成物時，典型地將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或囊封於呈例如膠囊、香囊、紙張或其他容器形式之載體內。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因而，該等組成物可呈錠劑、丸劑、粉劑、糖錠、香囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或處於液體介質中)、含有例如多達10重量%活性化合物之軟膏、軟膠囊及硬膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉劑之形式。
在製備調配物時，可研磨活性化合物以提供適當粒度，隨後與其他成分組合。若活性化合物實質上不可溶，則其可研磨至小於200目之粒度。若活性化合物實質上可溶於水，則可藉由研磨以便在調配物中提供實質上均勻分佈來調節粒度，例如約40目。
本發明化合物可使用已知研磨程序進行研磨，諸如濕磨，以獲得適合於錠劑形成且適合於其他調配物類型之粒度。本發明化合物之精細分散(奈米粒子)製劑可藉由此項技術中已知的方法來製備，例如，參見WO 2002/000196。
適合之賦形劑的一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、***樹膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃芪膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。該等調 配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。可調配本發明之組成物以便在藉由使用此項技術中已知的程序投與患者之後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。
在一些實施例中，醫藥組成物包含矽化微晶纖維素(SMCC)及至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，矽化微晶纖維素包含約98%微晶纖維素及約2%二氧化矽w/w。
在一些實施例中，該組成物為至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑的持續釋放組成物。在一些實施例中，該組成物包含至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種選自微晶纖維素、乳糖單水合物、羥丙基甲基纖維素及聚環氧乙烷之組分。在一些實施例中，該組成物包含至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及微晶纖維素、乳糖單水合物及羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，該組成物包含至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及微晶纖維素、乳糖單水合物及聚環氧乙烷。在一些實施例中，該組成物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，該微晶纖維素為Avicel PH102TM。在一些實施例中，該乳糖單水合物為Fast-flo 316TM。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2208 K4M(例如Methocel K4 M PremierTM)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV(例如Methocel K00LVTM)。在一些實施例中，聚環氧乙烷為聚環氧乙烷WSR 1105(例如Polyox WSR 1105TM)。
在一些實施例中，使用濕式粒化法來產生該組成物。在一些實施例中，使用乾式粒化法來產生該組成物。
該組成物可經調配而呈單位劑量形式，各劑量含有約5至約1,000mg(1g)，更通常含有約100mg至約500mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約10mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約50mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約25mg活性成分。術語「單位劑量形式」係指適合作為用於人類個體及其他哺乳動物之單位劑量的物理離散單元，各單元含有經計算能產生所要治療效應且與適合之醫藥賦形劑 締合的預定量之活性物質。
用於調配醫藥組成物之組分具有高純度且實質上不含可能有害之污染物(例如，至少為國家食品等級，一般至少為分析等級，且更典型地至少為醫藥等級)。特定言之，對於人類服用，該組成物較佳根據如美國食品與藥物管理局之適用法規中所限定之優良製造規範標準來製造或調配。舉例而言，適合之調配物可為無菌的及/或實質上等張的及/或完全遵照美國食品與藥物管理局之所有優良製造規範。
活性化合物可在較寬劑量範圍內有效且一般以治療有效量投與。然而，應理解，實際投與之化合物之量通常將由醫師根據相關情形決定，包括欲治療之病狀、所選投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及類似因素。
本發明化合物之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、投與化合物之方式、患者之健康狀況及病狀以及處方醫師之判斷而變化。本發明化合物在醫藥組成物中之比例或濃度可視許多因素而變化，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投藥途徑。舉例而言，本發明化合物可以含有約0.1%至約10% w/v化合物之水性生理學緩衝溶液形式提供以用於非經腸投藥。一些典型劑量範圍為每日約1μg/kg至約1g/kg體重。在一些實施例中，劑量範圍為每日約0.01mg/kg至約100mg/kg體重。劑量有可能視諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物學效力、賦形劑之配方及其投藥途徑之變數而定。有效劑量可由得自於生體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推。
為了製備諸如錠劑之固體組成物，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均質混合物的固體預調配組成物。當提及此等預調配組成物為均質時，活性成分典型地均勻分散於整個組成物中，使得該組成物可容易地再分成同樣有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊劑。隨後將此固體預調配物再分成含有例如約0.1至約1000mg本發明活性成分的上述類型的單位劑型。
本發明之錠劑或丸劑可經塗佈或以其他方式混配以提供能獲得延長作用時間優勢之劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及 外部劑量組分，後者呈處於前者上之封套形式。該兩種組分可由腸衣層隔開，該腸衣層用於在胃中抵抗崩解且允許內部組分完整地進入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用於此種腸衣層或包衣層，此種材料包括許多聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及醋酸纖維素之材料的混合物。
可併入本發明之化合物及組成物以便經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、適當調味之糖漿、水或油懸浮液及含諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油之可食用油以及酏劑及類似醫藥媒劑之調味乳液。
用於吸入或吹入之組成物包括處於醫藥學上可接受之水性溶劑或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液及粉末。液體或固體組成物可含有如上文所描述之適合之醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，該等組成物係藉由經口或經鼻呼吸途徑投與以達成局部或全身效應。組成物可利用惰性氣體進行霧化。霧化之溶液可由霧化裝置直接呼吸，或霧化裝置可連接於面罩幕、帳幕或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉劑組成物可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。
局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及其類似物之疏水性載劑。乳膏之載劑組成物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及鯨蠟基硬脂醇)之組合。凝膠可使用適當地與諸如例如甘油、羥乙基纖維素及其類似物之其他組分組合的異丙醇及水來調配。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.1、至少約0.25、至少約0.5、至少約1、至少約2或至少約5wt%之本發明化合物。局部調配物可適當地封裝於管中，例如，100g，其視情況關聯有關於治療所選適應症(例如牛皮癬或其他皮膚病狀)之說明書。
投與患者之化合物或組成物之量將視投與何物、投與目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投與方式及其類似因素而定。在治療性應用中，可投與已罹患疾病之患者的組成物的量足以治癒或至少部分阻遏該疾病及其併發症之症狀。有效劑量將視所治療之疾病病狀以及由護理醫師視諸如疾病嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況及其類似因素之因素而作出之判斷而定。
投與患者之組成物可呈上述醫藥組成物形式。此等組成物可藉由習知滅菌技術進行滅菌，或可進行無菌過濾。水溶液可經封裝以供依原樣使用，或經凍乾，凍乾製劑可在投藥前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值典型地將介於3與11之間，更佳為5至9且最佳為7至8。應理解，使用某些前述賦形劑、載劑或穩定劑將形成醫藥鹽。
本發明化合物之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、投與化合物之方式、患者之健康狀況及病狀以及處方醫師之判斷而變化。本發明化合物在醫藥組成物中之比例或濃度可視許多因素而變化，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投藥途徑。舉例而言，本發明化合物可以含有約0.1%至約10% w/v化合物之水性生理學緩衝溶液形式提供以用於非經腸投藥。一些典型劑量範圍為每日約1μg/kg至約1g/kg體重。在一些實施例中，劑量範圍為每日約0.01mg/kg至約100mg/kg體重。劑量有可能視諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物學效力、賦形劑之配方及其投藥途徑之變數而定。有效劑量可由得自於生體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推。
V. 經標記之化合物及分析方法
本發明化合物可進一步適用於研究正常及異常組織中之生物過程，包括激酶信號傳導。因而，本發明之另一態樣係關於經標記之本發明化合物(放射性標記、螢光標記等)，其將不僅適用於成像技術，而且適用於生體外及生體內分析、用於對組織樣品(包括人類)中之Pim激酶進行定位及定量及用於藉由抑制經標記化合物之結合來鑑別Pim激酶配位體。因此，本發明包括含有該等經標記化合物之Pim激酶分析法。
本發明進一步包括經同位素取代之本發明化合物。「經同位素取代」之化合物為一或多個原子由原子質量或質量數與自然界中典型地發現(亦即，天然存在)之原子質量或質量數不同的原子置換或取代的本發明化合物。應理解，「經放射性標記」為已併入至少一種放射性同位素(例如放射性核素)之化合物。可併入本發明化合物中之適合放射性核素包括但不限於3H(氚亦寫作T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I及131I。併入本發明之經放射性 標記化合物中之放射性核素將視該經放射性標記化合物之特定應用而定。舉例而言，對於生體外Pim激酶標記及競爭分析，併入3H、14C、82Br、125I、131I或35S之化合物一般將最適用。對於放射成像應用，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br一般將最適用。在一些實施例中，放射性核素係選自由3H、14C、125I、35S及82Br組成之群。用於將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法在此項技術中為已知的。
特定言之，經標記之本發明化合物可用於篩選分析以鑑別及/或評估化合物。舉例而言，可藉由追蹤標記以監測經標記之新合成或所鑑別化合物(亦即，測試化合物)與Pim激酶接觸時之濃度變化來評估其結合Pim激酶之能力。舉例而言，可評估測試化合物(經標記)減少已知可結合Pim激酶之另一化合物(即，標準化合物)之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合Pim激酶之能力直接與其結合親合力相關。相反，在一些其他篩選分析中，標準化合物經標記而測試化合物未經標記。因此，監測經標記之標準化合物之濃度以評估標準化合物與測試化合物之間的競爭，且由此確定測試化合物之相對結合親和力。
VI. 套組
本發明亦包括適用於例如治療或預防Pim激酶相關疾病或病症(諸如癌症)之醫藥套組，其包括一或多個含有包含治療有效量之式(I)化合物或其任何實施例之醫藥組成物的容器。如熟習此項技術者應顯而易見，該等套組可進一步包括多種習知醫藥套組組件中之一或多種，諸如例如含一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、額外容器等。套組中亦可包括呈插頁形式或呈標籤形式之說明書，其指示欲投與之組分之量、關於投藥之指導及/或關於混合組分之指導。
將藉由特定實例更詳細地描述本發明。以下實例係出於說明之目的而提供，且不欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者應容易地識別可加以變化或修改以產生基本上相同之結果的多個非重要參數。根據至少一種本文中所描述之分析法，已發現實例化合物為Pim激酶抑制劑。
實例
以下提供本發明化合物之實驗程序。在Waters質量指導分 餾系統上對所製備之一些化合物進行公開取用製備型LCMS純化。文獻中已詳細描述用於操作此等系統之基本設備設置、方案及控制軟體。參見例如Blom,「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」,K.Blom,J.Combi.Chem.,2002,4,295-301；Blom等人，「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」,J.Combi.Chem.,2003,5,670-83；及Blom等人，「Preparative LC-MS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」,J.Combi.Chem.,2004,6,874-883。
中間物1.
(1S,3R,5S)-3-(3-(5-氟-3-碘喹啉-8-甲醯胺基)吡啶-4-基)-5-甲基環己基胺基甲酸第三丁酯
步驟1. 三氟甲磺酸5-甲基-3-側氧基環己-1-烯-1-基酯
向5-甲基環己烷-1,3-二酮(50.1g，397mmol)於二氯甲烷(DCM)(700mL)中之溶液中添加碳酸鈉(46.3g，437mmol)且將所得混合物冷卻至0℃。在0℃下經1h將三氟甲磺酸酐(66.8mL，397mmol)於DCM(600mL)中之溶液逐滴添加至反應燒瓶中。在室溫下將反應混合物攪拌2h。過濾溶液且藉由小心地添加飽和NaHCO3(水溶液)直至達到pH=7來淬滅濾液。用水、鹽水洗滌有機層，接著經Na2SO4乾燥並濃縮，得到呈淡黃色油狀之產物，其不經純化便用於下一步驟。LCMS計算值C8H10F3O4S(M+H)+：m/z=259.0；實驗值；259.1。
步驟2. 5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)環己-2-烯-1- 酮
在N2下將4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊環基](77.6g，306mmol)、乙酸鉀(77.1g，785mmol)及[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]-二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1：1)(8.6g，10.0mmol)的混合物與三氟甲磺酸5-甲基-3-側氧基環己-1-烯-1-基酯(67.6g，262mmol)於1,4-二噁烷(420mL)中之溶液組合。用氮氣將反應混合物脫氣且在80℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫之後，使混合物通過矽藻土襯墊過濾(用EtOAc溶離)。在真空中濃縮濾液，且殘餘物不經純化便用於下一步驟。
步驟3. 5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)環己-2-烯-1-酮
向5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)環己-2-烯-1-酮(20.0g，84.7mmol)於1,4-二噁烷(120mL)中之溶液中添加4-氯-3-硝基吡啶(10.0g，63.1mmol)、2.0M碳酸鈉水溶液(63.1mL，126mmol)及[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1：1)(2.58g，3.15mmol)。使混合物在氮氣氛圍下回流1h。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物，接著通過矽藻土襯墊過濾且用EtOAc洗滌。用EtOAc(2×)萃取分離之水層。用水、鹽水洗滌所合併之有機相，且經Na2SO4乾燥。藉由急驟層析法(用梯度0-60%乙酸乙酯/己烷溶離)來純化粗物質，得到呈橙色油狀之所要產物(6.6g，45%)。LCMS計算值C12H13N2O3(M+H)+：m/z=233.1；實驗值：233.1。
步驟4. 順式-(+/-)-5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)環己-2-烯-1-醇
向5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)環己-2-烯-1-酮(6.5g，28mmol)於乙醇(93mL)中之溶液中添加七水合氯化鈰(III)(12.7g，34.1mmol)。將所得混合物冷卻至0℃且逐份添加四氫硼酸鈉(1.29g，34.1mmol)。在0℃下攪拌1h之後，用水淬滅反應物，濃縮以移除大部分乙醇。用乙酸乙酯萃取殘餘物。用鹽水洗滌分離之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析法(用梯度20-90%乙酸乙酯/己烷溶離)來純化粗物質，得到呈外消旋混合物形式之所要產物(6.4g，96%)。LCMS計算值C12H15N2O3(M+H)+：m/z=235.1；實驗值：235.1。
步驟5. 4-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-5-甲基環己-1-烯基)-3-硝基吡啶
將順式(+/-)-5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)環己-2-烯-1-醇(6.4g，27mmol)於DMF(51mL)中之溶液與1H-咪唑(3.7g，55mmol)及第三丁基二甲基氯矽烷(5.8g，38mmol)組合。在室溫下將混合物攪拌隔夜。用水稀釋反應溶液且用乙酸乙酯萃取。用水(2×)、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮，得到呈橙色油狀之粗產物。LCMS計算值C18H29N2O3Si(M+H)+：m/z=349.2；實驗值：349.2。
步驟6. 4-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-5-甲基環己-1-烯基)吡啶-3-胺
在室溫下將4-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-5-甲基環己-1-烯基)-3-硝基吡啶(9.3g，27mmol)、鐵粉(8.9g，160mmol)及乙酸(67mL) 之混合物攪拌2h。使反應混合物通過矽藻土襯墊過濾。用甲醇沖洗襯墊。濃縮所合併之濾液。將所得殘餘物溶解於EtOAc中，用飽和Na2CO3(水溶液)及鹽水洗滌。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈橙色油狀之所要產物(7.7g，90%)。LCMS計算值C18H31N2OSi(M+H)+：m/z=319.2；實驗值：319.2。
步驟7. 4-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-5-甲基環己基)吡啶-3-胺
在N2下向4-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-5-甲基環己-1-烯基)吡啶-3-胺(7.7g，24mmol)於甲醇(203mL)中之懸浮液中添加10%鈀/碳(2.64g，2.48mmol)。用H2吹掃混合物且在H2氣球下攪拌3h。使混合物通過矽藻土襯墊過濾，用MeOH進一步溶離。濃縮濾液，得到呈灰白色發泡固體狀之粗產物(7.3g，93%)，其不經進一步純化便直接用於下一步驟。LCMS計算值C18H33N2OSi(M+H)+：m/z=321.2；實驗值：321.3。
步驟8. 順式-(+/-)-4-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-5-甲基環己基)吡啶-3-基胺基甲酸苯甲酯
向4-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-5-甲基環己基)吡啶-3-胺(7.3g，23mmol)於二氯甲烷(DCM，50mL)中之溶液中添加N-(苯甲氧基羰氧基)琥珀醯亞胺(6.5g，26mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.14g，1.2mmol)。在室溫下將混合物攪拌16h。接著依序添加另一份N-(苯甲氧基羰氧基)琥珀醯亞胺(3.1g，12mmol)及4-二甲基胺基吡啶。將反應混合物再攪拌16h。使反應溶液分配在乙酸乙酯與飽和Na2CO3(水)溶液之間。用飽和Na2CO3溶液及鹽水洗滌分離之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析法(用0-40%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離)來純化殘餘物，得到呈棕色油狀之 所要產物。LCMS計算值C26H39N2O3Si(M+H)+：m/z=455.3；實驗值：455.2。
步驟9. 順式-(+/-)-4-(3-羥基-5-甲基環己基)吡啶-3-基胺基甲酸苯甲酯
向順式(+/-)-4-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-5-甲基環己基)吡啶-3-基胺基甲酸苯甲酯(7.0g，15mmol)於甲醇(100mL)中之溶液中添加6.0M氯化氫水溶液(50.0mL，300.mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌6h。接著藉由添加6N NaOH將pH值調節至pH=7，且在真空中移除揮發性物質。用EtOAc萃取所得水性物質且用鹽水洗滌有機物，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，不進行進一步純化便用於下一步驟(4.8g，92%)。LCMS計算值C20H25N2O3(M+H)+：m/z=341.2；實驗值：341.1。
步驟10. 順式-(+/-)-4-(3-甲基-5-側氧基環己基)吡啶-3-基胺基甲酸苯甲酯
將順式-(+/-)-4-(3-羥基-5-甲基環己基)吡啶-3-基胺基甲酸苯甲酯(4.8g，14mmol)於DCM(90.mL)中之溶液添加戴斯-馬丁過碘烷(8.97g，21.2mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2h。用醚及飽和NaHCO3(水)溶液稀釋反應混合物且攪拌30min。分離有機層且用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析法(用0-50%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離)來純化粗物質，得到所要產物(2.5g，52%)。LCMS計算值C20H23N2O3(M+H)+：m/z=339.2；實驗值：339.1。
步驟11. 順式-(+/-)-4-(3-(苯甲基胺基)-5-甲基環己基)吡啶-3-基胺基甲酸苯甲酯
向順式-(+/-)-4-(3-甲基-5-側氧基環己基)吡啶-3-基胺基甲酸苯甲酯(2.50g，7.39mmol)於甲醇(30.mL)中之溶液中添加苯甲胺(2.42mL，22.2mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2h。冷卻至-78℃之後，用2.0M四氫硼酸鋰THF溶液(4.1mL，8.1mmol)處理反應物。允許混合物升溫至室溫並且攪拌隔夜。使該溶液分配在EtOAc與飽和NaHCO3(水溶液)之間。分離有機層，用飽和NaHCO3(水溶液)及鹽水進一步洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。粗物質不經進一步純化便用於下一步驟(3.1g，98%)。LCMS計算值C27H32N3O2(M+H)+：m/z=430.2；實驗值：430.2。
步驟12. [(1S,3R,5S)-3-(3-胺基吡啶-4-基)-5-甲基環己基]胺基甲酸第三丁酯(峰2)及[(1R,3S,5R)-3-(3-胺基吡啶-4-基)-5-甲基環己基]胺基甲酸第三丁酯(峰1)
向順式-(+/-)-4-(3-(苯甲基胺基)-5-甲基環己基)吡啶-3-基胺基甲酸苯甲酯(3.10g，7.22mmol)於甲醇(100mL)中之溶液中添加20%氫氧化鈀(1.0g，1.4mmol)。將所得非均質溶液置於氫氣氛圍下且攪拌14h。此時用N2吹掃反應物，接著添加二碳酸二第三丁酯(1.6g，7.2mmol)並且將溶液攪拌7h。再添加二碳酸二第三丁酯(1.6g，7.2mmol)並且將溶液攪拌隔夜。在真空中移除溶劑且用急驟層析法(用20-100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離)來純化殘餘物，得到外消旋產物。藉由手性管柱(CHIRALPAK IA Col，15%乙醇/85%己烷，12mL/min)分離外消旋混合物，得到兩個峰。峰1：RT 8.2-9.5min；峰2：RT 10.6-12.4min。LCMS計算值C17H28N3O2(M+H)+：m/z =306.2；實驗值：306.2。
步驟13. 5-氟喹啉-8-甲酸甲酯
將8-溴-5-氟喹啉(6.0g，26mmol，Combi-Blocks)與[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)跟二氯甲烷之複合物(1：1)(2.2g，2.6mmol，Combi-Blocks)的混合物置於具有隔膜之燒瓶中。接著將燒瓶排空且用氮氣回填三次。添加甲醇(100mL)及三乙胺(7.4mL，53mmol)之後將燒瓶排空且用一氧化碳氣體回填三次。接著將含一氧化碳氣體之氣球與反應燒瓶連接且在85℃下將反應混合物加熱隔夜。冷卻降至室溫之後，使反應混合物通過矽藻土過濾且在減壓下濃縮。藉由Biotage IsoleraTM(急驟純化系統，己烷/乙酸乙酯之比率為0至100%)來純化粗物質，得到所要產物(4.64g，87%)。LCMS計算值C11H9FNO2(M+H)+ m/z=206.1；實驗值：206.0。
步驟14. 5-氟-3-碘喹啉-8-甲酸甲酯
在室溫下將N-碘琥珀醯亞胺(3.0g，13mmol)緩慢添加至5-氟喹啉-8-甲酸酯(1.3g，6.3mmol)於乙酸(8.0mL)中之溶液中。在50℃下攪拌隔夜之後，在減壓下濃縮反應物並且將粗產物再溶解於乙酸乙酯中。接著藉由添加碳酸氫鈉飽和溶液將pH值調節至8。用乙酸乙酯萃取產物。用鹽水及硫代硫酸鈉飽和溶液洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發溶劑。藉由Biotage IsoleraTM(急驟純化系統，己烷/乙酸乙酯之比率為0至100%)來純化粗物質，得到所要化合物(1.92g，92%)。LCMS計算值C11H8FINO2(M+H)+ m/z=332.0；實驗值：332.0。
步驟15. 5-氟-3-碘喹啉-8-甲酸
將1M氫氧化鈉水溶液(10mL，10mmol)添加至5-氟-3-碘喹啉-8-甲酸甲酯(1.5g，4.5mmol)於四氫呋喃(10mL)及甲醇(6mL)中之溶液中。在室溫下攪拌2h之後，藉由添加1M HCl溶液將pH值調節至5。接著用乙酸乙酯萃取產物且用鹽水洗滌有機相。使有機相經硫酸鈉脫水且在減壓下蒸發溶劑。所獲得之固體產物不經進一步純化便用於下一步驟(1.35g，95%)。LCMS計算值C10H6FINO2(M+H)+ m/z=317.9；實驗值：317.9。
步驟16. (1S,3R,5S)-3-(3-(5-氟-3-碘喹啉-8-甲醯胺基)吡啶-4-基)-5-甲基環己基胺基甲酸第三丁酯
向(1S,3R,5S)-3-(3-胺基吡啶-4-基)-5-甲基環己基胺基甲酸第三丁酯(400mg，1.3mmol；步驟12之峰2)及5-氟-3-碘喹啉-8-甲酸(494mg，1.56mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(480μL，2.7mmol)及六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并***-1-基)脲鎓(780mg，2.1mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時之後，藉由添加水將其淬滅。藉由過濾收集沈澱物且用水洗滌兩次。接著將其再溶解於乙酸乙酯中，得到溶液，用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在蒸發溶劑之後，藉由Biotage IsoleraTM(急驟純化系統，己烷/乙酸乙酯之比率為0至100%)來純化粗產物，得到所要化合物(595mg，76%)。LCMS計算值C27H31FIN4O3(M+H)+ m/z=605.1；實驗值：605.1。
中間物2.
[(1S,3R,5S)-3-(3-{[(3-溴喹啉-8-基)羰基]胺基}吡啶-4-基)-5-甲基環己基]胺基甲酸第三丁酯
向(1S,3R,5S)-3-(3-胺基吡啶-4-基)-5-甲基環己基胺基甲酸第三丁酯(200mg，0.65mmol)及3-溴喹啉-8-甲酸(200mg，0.79mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(240μL，1.35mmol)及六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并***-1-基)脲鎓(390mg，1.05mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時之後，藉由添加水將其淬滅。藉由過濾收集沈澱物且用水洗滌兩次。接著將其再溶解於乙酸乙酯中，得到溶液，用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在蒸發溶劑之後，藉由Biotage IsoleraTM(急驟純化系統，己烷/乙酸乙酯之比率為0至100%)來純化粗產物，得到所要化合物(290mg，83%)。LCMS計算值C27H32BrN4O3(M+H)+ m/z=539.2；實驗值：539.1。
實例1.
N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-乙基-5-氟喹啉-8-甲醯胺
步驟1. 5-氟喹啉-8-甲酸甲酯
對8-溴-5-氟喹啉(8.00g，35.4mmol)(得自於Combi-Block)、[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1：1)(2.9g，3.5mmol)及三乙胺(9.9mL，71mmol)於甲醇(100mL)中之混合物進 行脫氣，用CO鼓泡1分鐘，且在CO氣球下回流2h。使反應混合物通過矽藻土襯墊過濾，用EtOAc進一步沖洗。濃縮濾液且藉由急驟層析法(用0-50% EtOAc/己烷之梯度溶離)來純化殘餘物，得到呈棕色油狀之所要產物(7.0g，96%)。LCMS計算值C11H9FNO2(M+H)+：m/z=206.1；實驗值：206.1.C11H8FNO2。
步驟2. 3-溴-5-氟喹啉-8-甲酸甲酯
向5-氟喹啉-8-甲酸甲酯(11.0g，53.6mmol)於乙酸(60mL)中之混合物中添加N-溴琥珀醯亞胺(10.0g，56.3mmol)。在室溫下將反應物攪拌1h。在真空中移除溶劑，且用乙酸乙酯及飽和NaHCO3溶液稀釋殘餘物。用EtOAc(2×)萃取所分離之水層且用水、鹽水洗滌所合併之有機相，經Na2SO4乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由急驟層析法(用0-30% EtOAc/己烷之梯度溶離)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所要產物(4.3g，28%)。LCMS計算值C11H8BrFNO2(M+H)+：m/z=284.0,286.0；實驗值：284.0,286.0。
步驟3. 3-溴-5-氟喹啉-8-甲酸
在室溫下將3-溴-5-氟喹啉-8-甲酸甲酯(450mg，1.6mmol)、THF(9mL)及1.0M氫氧化鈉水溶液(9.5mL，9.5mmol)之混合物攪拌1h。用1M HCl(水)溶液將該溶液之pH值調節至3。用乙酸乙酯(2×)萃取水層。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈白色固體狀之所要產物(410mg，96%)。LCMS計算值C10H6BrFNO2(M+H)+：m/z=270.0,272.0；實驗值：270.0,272.0。
步驟4. [(1S,3R,5S)-3-(3-{[(3-溴-5-氟喹啉-8-基)羰基]胺基}吡啶-4-基)-5-甲基環己基]胺基甲酸第三丁酯
向3-溴-5-氟喹啉-8-甲酸(196mg，0.726mmol)及[(1S,3R,5S)-3-(3-胺基吡啶-4-基)-5-甲基環己基]胺基甲酸第三丁酯(185mg，0.605mmol，中間物1，步驟12)於DMF(1mL)中之溶液中添加六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并***-1-基)脲鎓(335mg，0.880mmol)及N,N-二異丙基乙胺(320μL，1.8mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。用DCM及水稀釋反應混合物，且用DCM將分離之水層萃取一次。用水、鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。用急驟層析法(用0-100% EtOAc/己烷之梯度溶離)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所要產物(285mg，85%)。LCMS計算值C27H31BrFN4O3(M+H)+：m/z=557.2,559.2；實驗值：557.1,559.1。
步驟5. [(1S,3R,5S)-3-(3-{[(5-氟-3-乙烯基喹啉-8-基)羰基]胺基}吡啶-4-基)-5-甲基環己基]胺基甲酸第三丁酯
將微波小瓶中裝入[(1S,3R,5S)-3-(3-{[(3-溴-5-氟喹啉-8-基)羰基]胺基}吡啶-4-基)-5-甲基環己基]胺基甲酸第三丁酯(27.8mg，0.0499mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(3.4mg，0.0044mmol)及水合磷酸三鉀(25.3mg，0.110mmol)。密封小瓶且在高真空下排空並且用氮氣回填(重複三次)。添加1,4-二噁烷(0.54mL)及水(0.18mL)，隨後添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(12.3mg，0.0798mmol)。在70℃下將混合物攪拌1h。冷卻至室溫之後，用水及DCM稀釋混合物。濃縮有機層且用急驟層析法(用0-100% EtOAc/己烷之梯度溶離)加以純化，得到呈黃色油狀之所要產物(13mg，52%)。LCMS計算值 C29H34FN4O3(M+H)+：m/z=505.3；實驗值：505.3。
步驟6. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-乙基-5-氟喹啉-8-甲醯胺
向[(1S,3R,5S)-3-(3-{[(5-氟-3-乙烯基喹啉-8-基)羰基]胺基}吡啶-4-基)-5-甲基環己基]胺基甲酸第三丁酯(13mg，0.026mmol)於甲醇(1mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(3mg)。在H2氣球下將所得混合物攪拌2h。過濾混合物且濃縮濾液。用1：1 DCM/TFA(2mL)將殘餘物處理1h。在真空中移除揮發性物質且將殘餘物溶解於甲醇中並且藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1%氫氧化銨之水之梯度以60mL/min之流速溶離)加以純化，得到呈白色固體狀之所要產物(6.5mg，50%)。LCMS計算值C24H28FN4O(M+H)+：m/z=407.2；實驗值：407.2。
實例2. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[(3,R)-3-氟哌啶-1-基]喹啉-8-甲醯胺
步驟1. ((1S,3R,5S)-3-{3-[({5-氟-3-[(3R)-3-氟哌啶-1-基]喹啉-8-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-甲基環己基)胺基甲酸第三丁酯
將小瓶中裝入[(1S,3R,5S)-3-(3-{[(3-溴-5-氟喹啉-8-基)羰基]胺基}吡啶-4-基)-5-甲基環己基]胺基甲酸第三丁酯(30.0mg，0.0538mmol)、(3R)-3-氟哌啶鹽酸鹽(16.5mg，0.118mmol)、二環己基-(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(6.3mg，0.0081mmol)及碳酸銫 (71.9mg，0.221mmol)。用特弗隆旋蓋密封小瓶，排空且用氮氣回填(此過程總計重複三次)。添加無水第三丁醇(0.4mL)。將混合物加熱至90℃後維持5h。用水及DCM稀釋反應混合物，分離有機層並濃縮。用急驟層析法(用0-100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離)來純化粗物質，得到呈黃色發泡體狀之所要產物。LCMS計算值C32H40F2N5O3(M+H)+：m/z=580.3；實驗值：580.3。
步驟2. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[(3R)-3-氟哌啶-1-基]喹啉-8-甲醯胺
用1：1 DCM/TFA(2mL)將得自於以上步驟之產物處理1h。在真空中移除揮發性物質且將殘餘物溶解於甲醇中並且藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1%氫氧化銨之水之梯度以60mL/min之流速溶離)加以純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(6.6mg，26%(兩個步驟))。LCMS計算值C27H32F2N5O(M+H)+：m/z=480.3；實驗值：480.2。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 13.10(d,J=3.9Hz,1H),9.24(d,J=7.8Hz,1H),9.06(m,1H),8.54(d,J=5.4Hz,1H),8.43(dd,J=8.3,6.2Hz,1H),8.02(s,2H),7.76(d,J=3.0Hz,1H),7.59(m,1H),7.54(m,1H),4.95(m,1H),3.85(m,1H),3.72-3.57(m,2H),3.40-3.33(m,1H),3.26-3.19(m,2H),2.13(m,1H),1.99(m,2H),1.92(m,3H),1.74(m,1H),1.67(m,1H),1.55(q,J=12.0Hz,1H),1.14(m,1H),1.08(m,1H),1.00(t,J=6.4Hz,3H)ppm。
實例3. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-吡咯啶-1-基喹啉-8-甲醯胺
根據實例2中所描述之程序，使用吡咯啶替代(3R)-3-氟哌啶鹽酸鹽作為起始物質來製備此化合物。LCMS計算值C26H31FN5O(M+H)+：m/z=448.2；實驗值：448.3。
實例4. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-氮雜環丁-1-基-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例2中所描述之程序，使用氮雜環丁烷替代(3R)-3-氟哌啶鹽酸鹽作為起始物質來製備此化合物。LCMS計算值C25H29FN5O(M+H)+：m/z=434.2；實驗值：434.3。
實例5. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]喹啉-8-甲醯胺
根據實例2中所描述之程序，使用(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽替代(3R)-3-氟哌啶鹽酸鹽作為起始物質來製備此化合物。LCMS計算值C26H30F2N5O(M+H)+：m/z=466.2；實驗值：466.3。
實例6. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]喹啉-8-甲醯胺
根據實例2中所描述之程序，使用(3R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽替代(3R)-3-氟哌啶鹽酸鹽作為起始物質來製備此化合物。LCMS計算值C26H30F2N5O(M+H)+：m/z=466.2；實驗值：466.3。
實例7. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-[(3S)-3-氰基吡咯啶-1-基]-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例2中所描述之程序，使用(3S)-吡咯啶-3-甲腈鹽酸鹽替代(3R)-3-氟哌啶鹽酸鹽作為起始物質來製備此化合物。LCMS計算值C27H30FN6O(M+H)+：m/z=473.2；實驗值：473.3。
實例8. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-[(3R)-3-氰基吡咯啶-1-基]-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例2中所描述之程序，使用(3R)-吡咯啶-3-甲腈鹽酸鹽替代(3R)-3-氟哌啶鹽酸鹽作為起始物質來製備此化合物。LCMS計算值C27H30FN6O(M+H)+：m/z=473.2；實驗值：473.3。
實例9. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-(3-氟氮雜環丁-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例2中所描述之程序，使用3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽替代(3R)-3-氟哌啶鹽酸鹽作為起始物質來製備此化合物。LCMS計算值C25H28F2N5O(M+H)+：m/z=452.2；實驗值：452.3。
實例10. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-嗎啉-4-基喹啉-8-甲醯胺
根據實例2中所描述之程序，使用嗎啉替代(3R)-3-氟哌啶鹽酸鹽作為起始物質來製備此化合物。LCMS計算值C26H31FN5O2(M+H)+：m/z=464.2；實驗值：464.3。
實例11. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]喹啉-8-甲醯胺
根據實例2中所描述之程序，使用(3S)-3-甲氧基哌啶鹽酸鹽替代(3R)-3-氟哌啶鹽酸鹽作為起始物質來製備此化合物。LCMS計算值C28H35FN5O2(M+H)+：m/z=492.3；實驗值：492.3。
實例12. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]喹啉-8-甲醯胺
根據實例2中所描述之程序，使用(3R)-3-甲氧基哌啶鹽酸鹽替代(3R)-3-氟哌啶鹽酸鹽作為起始物質來製備此化合物。LCMS計算值C28H35FN5O2(M+H)+：m/z=492.3；實驗值：492.3。
實例13. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-環丙基-5-氟喹啉-8-甲醯胺
步驟1. [(1S,3R,5S)-3-(3-{[(3-環丙基-5-氟喹啉-8-基)羰基]胺基}吡啶-4-基)-5-甲基環己基]胺基甲酸第三丁酯
向微波小瓶中添加[(1S,3R,5S)-3-(3-{[(3-溴-5-氟喹啉-8-基)羰基]胺基}吡啶-4-基)-5-甲基環己基]胺基甲酸第三丁酯(30.3mg，0.0544mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(9.6mg，0.065mmol)、碳酸銫(53.1mg，0.163mmol)、乙酸鈀(1.2mg，0.0054mmol)及二-1-金剛烷基(丁基)膦(2.9mg，0.0082mmol)。密封小瓶且排空，接著用N2回填(將此程序重複三次)，接著添加甲苯(0.25mL)及水(0.025mL)。在100℃下將反應混合物加熱16h。冷卻至室溫之後，用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取水層一次。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。用急驟層析法(用0-100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離)來純化殘餘物，得到呈黃色發泡體狀之所要產物。LCMS計算值C30H36FN4O3(M+H)+：m/z=519.3；實驗值：519.2。
步驟2. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-環丙基-5-氟喹啉-8-甲醯胺
用1：1 DCM/TFA(2mL)將得自於先前步驟之產物處理1h。在真空中移除揮發性物質且將殘餘物溶解於甲醇中並且藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1%氫氧化銨之水之梯度以60mL/min之流速溶離)加以純化，得到呈白色固體狀之所要產物(8.6mg，38%(兩個步驟))。LCMS計算值C25H28FN4O(M+H)+：m/z=419.2；實驗值：419.2。
實例14. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-(環丙基乙炔基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
步驟1. {(1S,3R,5S)-3-[3-({[3-(環丙基乙炔基)-5-氟喹啉-8-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-5-甲基環己基}胺基甲酸第三丁酯
將微波小瓶裝入[(1S,3R,5S)-3-(3-{[(3-溴-5-氟喹啉-8-基)羰基]胺基}吡啶-4-基)-5-甲基環己基]胺基甲酸第三丁酯(32.5mg，0.0583mmol)、碘化銅(I)(1.38mg，0.00723mmol)及二氯[雙(三苯膦)]鈀(3.37mg，0.00481mmol)。密封小瓶且排空，接著用N2回填(將此程序重複三次)，接著添加DMF(0.50mL)及三乙胺(24.4μL，0.175mmol)，隨後添加乙炔基環丙烷(14.8μL，0.175mmol)。在60℃下將反應混合物攪拌3h。冷卻至室溫之後，用水淬滅反應混合物且用EtOAc萃取水層，用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液且用急驟層析法(用0-100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離)來純化殘餘物，得到呈黃色發泡體狀之所要產物。LCMS計算值C32H36FN4O3(M+H)+：m/z=543.3；實驗值：543.2。
步驟2. 叁(三氟乙酸)N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-(環丙基乙炔基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
用1：1 DCM/TFA(2mL)將得自於先前步驟之產物處理1h。在真空中移除揮發性物質且將殘餘物溶解於甲醇中並且藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含0.05% TFA之水之梯度以60mL/min之流速溶離)加以純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之所要產物(白色固體，12.5mg，27%(兩個步驟))。LCMS計算值C27H28FN4O(M+H)+：m/z=443.2；實驗值： 443.1。
實例15. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-(2-氰基-6-氟苯基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
步驟1. ((1S,3R,5S)-3-{3-[({3-[2-(胺基羰基)-6-氟苯基]-5-氟喹啉-8-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-甲基環己基)胺基甲酸第三丁酯
向微波小瓶中添加[(1S,3R,5S)-3-(3-{[(3-溴-5-氟喹啉-8-基)羰基]胺基}吡啶-4-基)-5-甲基環己基]胺基甲酸第三丁酯(33.4mg，0.0599mmol)、(2-氰基-6-氟苯基)硼酸(15.8mg，0.0958mmol)、二環己基-(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(3.4mg，0.0044mmol)及水合磷酸三鉀(25.3mg，0.110mmol)。密封小瓶且在高真空下排空並且用氮氣回填(重複三次)。添加1,4-二噁烷(0.54mL)及水(0.18mL)。在70℃下將混合物攪拌1h。冷卻至室溫之後，用水及DCM稀釋混合物。濃縮有機層且用急驟層析法(用0-100% EtOAc/己烷之梯度溶離)加以純化，得到呈黃色油狀之所要產物(26mg，70%)。LCMS計算值C34H36F2N5O4(M+H)+：m/z=616.3；實驗值：616.3。
步驟2. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-(2-氰基-6-氟苯基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
向((1S,3R,5S)-3-{3-[({3-[2-(胺基羰基)-6-氟苯基]-5-氟喹啉-8-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-甲基環己基)胺基甲酸第三丁酯(26mg，0.042 mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加三氯乙醯氯(13μl，0.12mmol)及吡啶(14.5μl，0.18mmol)。在室溫下攪拌2h之後，在真空中移除揮發性物質。用1：1 DCM/TFA(2mL)將殘餘物處理1h。在真空中移除揮發性物質且將殘餘物溶解於甲醇中並且藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1%氫氧化銨之水之梯度以60mL/min之流速溶離)加以純化，得到呈白色固體狀之所要產物(16mg，46%)。LCMS計算值C29H26F2N5O(M+H)+：m/z=498.2；實驗值：498.1。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 12.57(s,1H),9.37(m,1H),9.08(m,2H),8.81(dd,J=8.4,6.3Hz,1H),8.39(d,J=5.1Hz,1H),8.01(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),7.89(m,1H),7.81(m,2H),7.38(d,J=5.1Hz,1H),3.16(m,,1H),2.95(m,,1H),2.04(d,J=11.9Hz,1H),1.84(m,2H),1.67(m,1H),1.30(q,J=12.0Hz,1H),1.12(q,J=12.1Hz,1H),1.00(d,J=6.3Hz,3H),0.92(m,1H)ppm。
實例16. {(1S,3R,5S)-3-[3-({[3-(2,6-二氟苯基)-5-氟喹啉-8-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-5-甲基環己基}胺基甲酸第三丁酯
步驟1. {(1S,3R,5S)-3-[3-({[3-(2,6-二氟苯基)-5-氟喹啉-8-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-5-甲基環己基}胺基甲酸第三丁酯
根據實例1步驟5中所描述之程序，使用2-(2,6-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環替代4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環作為起始物質來製備此化合物。LCMS計算值C33H34F3N4O3 (M+H)+：m/z=591.3；實驗值：591.3。
步驟2. {(1S,3R,5S)-3-[3-({[3-(2,6-二氟苯基)-5-氟喹啉-8-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-5-甲基環己基}胺基甲酸第三丁酯
用1：1 DCM/TFA(2mL)將得自於先前步驟之產物處理1h。在真空中移除揮發性物質且將殘餘物溶解於甲醇中並且藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1%氫氧化銨之水之梯度以60mL/min之流速溶離)加以純化，得到呈白色固體狀之所要產物。LCMS計算值C28H26F3N4O(M+H)+：m/z=491.2；實驗值：491.2。
實例17. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-(2-氰基苯基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例16中所描述之程序，使用(2-氰基苯基)硼酸替代2-(2,6-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環作為起始物質來製備此化合物。LCMS計算值C29H27FN5O(M+H)+：m/z=480.2；實驗值：480.2。
實例18. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-(2,6-二氟-4-羥基苯基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例16中所描述之程序，使用(2,6-二氟-4-羥基苯基)硼酸替代2-(2,6-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環作為起始物質來製備此化合物。LCMS計算值C28H26F3N4O2(M+H)+：m/z=507.2；實驗值：507.2。
實例19. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-[(環丙基甲基)(甲基)胺基]-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例2中所描述之程序，使用1-環丙基-N-甲基甲胺鹽酸鹽替代(3R)-3-氟哌啶鹽酸鹽作為起始物質來製備此化合物。LCMS計算值C27H33FN5O(M+H)+：m/z=462.3；實驗值：462.3。
實例20. N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(乙基(甲基)胺基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例2中所描述之程序，使用N-甲基-乙胺替代(3R)-3-氟哌啶鹽酸鹽作為起始物質來製備此化合物。LCMS計算值C25H31FN5O(M+H)+：m/z=436.2；實驗值：436.2。
實例21. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基]喹啉-8-甲醯胺
根據實例2中所描述之程序，使用2,2,2-三氟-N-甲基乙胺鹽酸鹽替代(3R)-3-氟哌啶鹽酸鹽作為起始物質來製備此化合物。LCMS計算值C25H28F4N5O(M+H)+：m/z=490.2；實驗值：490.2。
實例22. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[(2-氟乙基)(甲基)胺基]喹啉-8-甲醯胺
根據實例2中所描述之程序，使用2-氟-N-甲基乙胺鹽酸鹽替代(3R)-3-氟哌啶鹽酸鹽作為起始物質來製備此化合物。LCMS計算值C25H30F2N5O(M+H)+：m/z=454.2；實驗值：454.3。
實例23. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[甲基(四氫呋喃-3-基)胺基]喹啉-8-甲醯胺
根據實例2中所描述之程序，使用N-甲基四氫呋喃-3-胺替代(3R)-3-氟哌啶鹽酸鹽作為起始物質來製備此化合物。LCMS計算值C27H33FN5O2(M+H)+：m/z=478.3；實驗值：478.3。
實例24. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-[環丁基(甲基)胺基]-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例2中所描述之程序，使用N-甲基環丁胺替代(3R)-3-氟哌啶鹽酸鹽作為起始物質來製備此化合物。LCMS計算值C27H33FN5O(M+H)+：m/z=462.3；實驗值：462.3。
實例25. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-(二甲基胺基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例2中所描述之程序，使用二甲胺鹽酸鹽替代(3R)-3-氟哌啶鹽酸鹽作為起始物質來製備此化合物。LCMS計算值C24H29FN5O(M+H)+：m/z=422.2；實驗值：422.3。
實例26. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[(2-氟乙基)胺基]喹啉-8-甲醯胺
步驟1. ((1S,3R,5S)-3-{3-[({5-氟-3-[(2-氟乙基)胺基]喹啉-8-基}羰基)胺基]吡啶-4-基}-5-甲基環己基)胺基甲酸第三丁酯
向小瓶中添加[(1S,3R,5S)-3-(3-{[(3-溴-5-氟喹啉-8-基)羰基]胺基}吡啶-4-基)-5-甲基環己基]胺基甲酸第三丁酯(34.6mg，0.0621mmol)、二環己基-(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀(1：1)(7.4mg，0.0093mmol)、2-氟乙胺鹽酸鹽及碳酸銫(82.9mg，0.254mmol)。用特弗隆旋蓋密封小瓶，排空且用氮氣回填(此過程總計重複三次)。向反應小瓶中添加無水第三丁醇(0.44mL)。在90℃下將所得混合物加熱5h。冷卻至室溫之後，用水及DCM稀釋反應混合物，分離有機層並濃縮。用急驟層析法(用0-100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離)來純化粗物質，得到呈黃色發泡體狀之所要產物。LCMS計算值C29H36F2N5O3(M+H)+：m/z=540.3；實驗值：540.3。
步驟2. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[(2-氟乙基)胺基]喹啉-8-甲醯胺
用1：1 DCM/TFA(2mL)將得自於先前步驟之產物處理1h。在真空中移除揮發性物質且將殘餘物溶解於甲醇中並且藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1%氫氧化銨之水之梯度以60mL/min之流速溶離)加以純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(7.5mg，30%(兩個步驟))。LCMS計算值C24H28F2N5O(M+H)+：m/z=440.3；實驗值：440.3。
實例27. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-[(2,2-二氟乙基)胺基]-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例26中所描述之程序，使用2,2-二氟乙胺替代2-氟乙胺鹽酸鹽作為起始物質來製備此化合物。LCMS計算值C24H27F3N5O(M+H)+：m/z=458.2；實驗值：458.3。
實例28. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-(3,3-二氟哌啶-1-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例2中所描述之程序，使用3,3-二氟哌啶鹽酸鹽替代(3R)-3-氟哌啶鹽酸鹽作為起始物質來製備此化合物。LCMS計算值C27H31F3N5O(M+H)+：m/z=498.2；實驗值：498.2。
實例29. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[(3S,4S)-3-氟-4-羥基哌啶-1-基]喹啉-8-甲醯胺
根據實例2中所描述之程序，使用(3S,4S)-3-氟哌啶-4-醇鹽酸鹽替代(3R)-3-氟哌啶鹽酸鹽作為起始物質來製備此化合物。LCMS計算值C27H32F2N5O2(M+H)+：m/z=496.2；實驗值：496.3。
實例30. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例2中所描述之程序，使用1-甲基-哌嗪替代(3R)-3-氟哌啶鹽酸鹽作為起始物質來製備此化合物。LCMS計算值C27H34FN6O(M+H)+：m/z=477.3；實驗值：477.3。
實例31. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-8-甲醯胺
步驟1. 3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-5-氟喹啉-8-甲酸甲酯
向微波小瓶中添加3-溴-5-氟喹啉-8-甲酸甲酯(0.300g，1.06mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃(0.288g，1.37mmol)、K3PO4(0.448g，2.11mmol)及二環己基-(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(0.083g，0.10mmol)。用特弗隆旋蓋密封小瓶，排空且用氮氣回填(此過程總計重複三次)。向小瓶中1,4-二噁烷(4mL)及水(0.9mL)，且在75℃下將混合物加熱6h。冷卻至室溫之後，使反應混合物通過矽藻土襯墊過濾，用EtOAc進一步沖洗。用EtOAc(2×)萃取水層。用水、鹽水洗滌所合併之有機相且經Na2SO4乾燥，接著過濾。濃縮濾液，且藉由急驟層析法(用0-40% EtOAc/己烷之梯度溶離)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所要產物(0.29g，97%)。LCMS計算值C16H15FNO3(M+H)+：m/z=288.1；實驗值：288.1。
步驟2. 5-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-8-甲酸甲酯
在H2氣球下將3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-5-氟喹啉-8-甲酸甲酯(290.0mg，1.009mmol)及10%鈀/碳(50mg，0.023mmol)於乙酸乙酯(10mL)中之混合物攪拌3h。使反應混合物通過矽藻土襯墊過濾，且用EtOAc沖洗。濃縮濾液，得到呈淡綠色油狀之所要產物(0.265g，91%)。LCMS計算值C16H17FNO3(M+H)+：m/z=290.1；實驗值：290.1。
步驟3. 5-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-8-甲酸
在室溫下將5-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-8-甲酸甲酯(265.0mg，0.9160mmol)、氫氧化鋰(180mg，7.3mmol)、THF(4mL)、甲醇(4mL)及水(4mL)之混合物攪拌1h。在真空中移除揮發性物質，用1N HCl溶液將殘餘物中和至pH 4-5。過濾所得沈澱物，用水沖洗，且在真空下乾燥，得到呈褐色固體狀之所要產物(203mg，81%)。LCMS計算值 C15H15FNO3(M+H)+：m/z=276.1；實驗值：276.0。
步驟4. {(1S,3R,5S)-3-[3-({[5-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-8-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-5-甲基環己基}胺基甲酸第三丁酯
向5-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-8-甲酸(16.2mg，0.0589mmol)及[(1S,3R,5S)-3-(3-胺基吡啶-4-基)-5-甲基環己基]胺基甲酸第三丁酯(15.0mg，0.0491mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并***-1-基)脲鎓(26.1mg，0.0688mmol)及N,N-二異丙基乙胺(29μL，0.17mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。用水及DCM稀釋反應混合物，且用DCM將水層萃取一次。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含0.05% TFA之水之梯度以60mL/min之流速溶離)來純化殘餘物，得到所要產物。LCMS計算值C32H40FN4O4(M+H)+：m/z=563.3；實驗值：563.3。
步驟5. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-8-甲醯胺
用1：1 DCM/TFA(2mL)將得自於先前步驟之產物處理1h。在真空中移除揮發性物質且將殘餘物溶解於甲醇中並且藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1%氫氧化銨之水之梯度以60mL/min之流速溶離)加以純化，得到呈白色固體狀之所要產物(5.6mg，25%(兩個步驟))。LCMS計算值C27H32FN4O2(M+H)+：m/z=463.2；實驗值：463.2。
實例32. N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((R)-3-甲基嗎啉基)喹啉-8-甲醯胺
將(1S,3R,5S)-3-(3-(5-氟-3-碘喹啉-8-甲醯胺基)吡啶-4-基)-5-甲基環己基胺基甲酸第三丁酯(20mg，0.03mmol，中間物1)、碳酸銫(29mg，0.09mmol)、RuPhos Pd G2(5mg，0.006mmol，Sigma-Aldrich)及磁棒置於小瓶中，接著排空且用氮氣回填三次。接著添加第三丁醇(2mL)及(R)-3-甲基嗎啉(6μL，0.06mmol)。在65℃下將反應物攪拌隔夜。在此時間之後藉由添加水來淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取產物。用鹽水洗滌所合併之有機部分，經硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液。用三氟乙酸(1mL)及二氯甲烷(1mL)處理所得殘餘物。在室溫下攪拌1h之後，用乙腈稀釋反應混合物且用氨溶液中和。藉由RP-HPLC(water XBridge C18管柱，30mm×100mm，5μm粒度，用乙腈/含0.1% NH4OH之水之梯度以60mL/min之流速溶離)來純化混合物，得到所要產物。LCMS計算值C27H33FN5O2(M+H)+ m/z=478.3；實驗值：478.2。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 13.03(s,1H),9.17(s,1H),9.03(d,J=3.0Hz,1H),8.52(d,J=5.4Hz,1H),8.44(dd,J=8.3,6.2Hz,1H),7.93(br,2H),7.70(d,J=3.0Hz,1H),7.64-7.53(m,2H),4.34-4.25(m,1H),4.04(dd,J=11.5,2.9Hz,1H),3.82(d,J=1.9Hz,2H),3.67(td,J=11.6,3.1Hz,1H),3.56(d,J=12.3Hz,1H),3.28-3.14(m,3H),2.11(d,J=12.1Hz,1H),1.97(d,J=12.4Hz,1H),1.92(d,J=13.1Hz,1H),1.79-1.66(m,1H),1.52(q,J=12.1Hz,1H),1.19(d,J=12.4Hz,1H),1.16(d,J=6.7Hz,3H),1.08(q,J=12.1Hz,1H),1.01(d,J=6.6Hz,3H)ppm。
實例33.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((S)-3-甲基嗎啉基)喹啉-8-甲醯胺
如實例32中所描述，使用(S)-3-甲基嗎啉來合成此化合物。LCMS計算值C27H33FN5O2(M+H)+ m/z=478.3；實驗值：478.3。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 13.02(s,1H),9.19(s,1H),9.07(d,J=3.0Hz,1H),8.50(d,J=5.3Hz,1H),8.44(dd,J=8.3,6.2Hz,1H),7.93(br,2H),7.70(d,J=3.0Hz,1H),7.59(dd,J=9.5,8.4Hz,1H),7.53(d,J=5.3Hz,1H),4.34-4.27(m,1H),4.05(dd,J=11.4,3.2Hz,1H),3.82(s,2H),3.67(td,J=11.6,3.1Hz,1H),3.55(d,J=12.2Hz,1H),3.23(tt,J=14.5,8.0Hz,3H),2.13(d,J=11.8Hz,1H),1.98(d,J=11.8Hz,1H),1.91(d,J=12.7Hz,1H),1.72(br,1H),1.62-1.47(m,1H),1.20-1.16(m,1H),1.15(d,J=6.7Hz,3H),1.08(q,J=12.1Hz,1H),0.97(d,J=6.6Hz,3H)ppm。
實例34.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((R)-2-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用(R)-2-甲基吡咯啶來合成此化合物。LCMS計算值C27H33FN5O(M+H)+ m/z=462.3；實驗值：462.2。
實例35.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(2,5-二甲基嗎啉基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用2,5-二甲基嗎啉來合成此化合物。LCMS計算值C28H35FN5O2(M+H)+ m/z=492.3；實驗值：492.2。
實例36.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(2,5-二甲基吡咯啶-1-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用2,5-二甲基吡咯啶來合成此化合物。LCMS計算值C28H35FN5O(M+H)+ m/z=476.3；實驗值：476.3。
實例37.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用2,6-二甲基嗎啉來合成此化合物。LCMS計算值C28H35FN5O2(M+H)+ m/z=492.3；實驗值：492.3。
實例38.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((S)-2-甲基嗎啉基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用(S)-2-甲基嗎啉來合成此化合物。LCMS計算值C27H33FN5O2(M+H)+ m/z=478.3；實驗值：478.3。
實例39.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用(S)-2-甲基吡咯啶來合成此化合物。LCMS計算值C27H33FN5O(M+H)+ m/z=462.3；實驗值：462.2。
實例40.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用4,4-二氟哌啶來合成此化合物。 LCMS計算值C27H31F3N5O(M+H)+ m/z=498.2；實驗值：498.2。
實例41.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用4-甲基哌啶-4-醇來合成此化合物。LCMS計算值C28H35FN5O2(M+H)+ m/z=492.3；實驗值：492.3。
實例42.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用2,2-二氟-N-甲基乙胺來合成此化合物。LCMS計算值C25H29F3N5O(M+H)+ m/z=472.2；實驗值：472.2。
實例43.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(2-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用2-甲基哌啶來合成此化合物。LCMS計算值C28H35FN5O(M+H)+ m/z=476.3；實驗值：476.3。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 13.10(s,1H),9.18(s,1H),9.03(d,J=3.0Hz,1H),8.52(d,J=5.4Hz,1H),8.41(dd,J=8.3,6.2Hz,1H),7.92(br,2H),7.66(d,J=3.0Hz,1H),7.60-7.52(m,2H),4.53-4.43(m,1H),3.73-3.64(m,1H),3.26-3.16(m,1H),3.08(td,J=12.2,3.0Hz,1H),2.10(d,J=11.8Hz,1H),1.95(dd,J=22.9,12.7Hz,2H),1.91-1.82(m,2H),1.77-1.65(m,3H),1.66-1.58(m,2H),1.54(q,J=12.0Hz,1H),1.18(q,J=12.2Hz,1H),1.13(d,J=6.7Hz,3H),1.11-1.05(m,1H),1.01(d,J=6.6Hz,3H)ppm。
實例44.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(4-羥基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用哌啶-4-醇來合成此化合物。LCMS計算值C27H33FN5O2(M+H)+ m/z=478.3；實驗值：478.3。
實例45.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(4-氰基哌啶-1-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用哌啶-4-甲腈來合成此化合物。LCMS計算值C28H32FN6O(M+H)+ m/z=487.3；實驗值：487.2。
實例46.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(4-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用4-甲基哌啶來合成此化合物。LCMS計算值C28H35FN5O(M+H)+ m/z=476.3；實驗值：476.3。
實例47.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶來合成此化合物。LCMS計算值C28H35FN5O2(M+H)+ m/z=492.3；實驗值：492.3。
實例48.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((S)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶來合成此化合物。LCMS計算值C28H35FN5O2(M+H)+ m/z=492.3；實驗值：492.2。
實例49.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用(R)-3-甲氧基吡咯啶來合成此化合物。LCMS計算值C27H33FN5O2(M+H)+ m/z=478.3；實驗值：478.2。
實例50.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用(S)-3-甲氧基吡咯啶來合成此化合 物。LCMS計算值C27H33FN5O2(M+H)+ m/z=478.3；實驗值：478.2。
實例51.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用2-甲氧基-N-甲基乙胺來合成此化合物。LCMS計算值C26H33FN5O2(M+H)+ m/z=466.3；實驗值：466.2。
實例52.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-((S)-1-環丙基乙基胺基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用(S)-1-環丙基乙胺來合成此化合物。LCMS計算值C27H33FN5O(M+H)+ m/z=462.3；實驗值：462.2。
實例53.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((S)-3-甲基丁-2-基胺基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用(S)-3-甲基丁-2-胺來合成此化合 物。LCMS計算值C27H35FN5O(M+H)+ m/z=464.3；實驗值：464.3。
實例54.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((R)-3-甲基丁-2-基胺基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用(R)-3-甲基丁-2-胺來合成此化合物。LCMS計算值C27H35FN5O(M+H)+ m/z=464.3；實驗值：464.3。
實例55.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(甲基(丙基)胺基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用N-甲基丙-1-胺來合成此化合物。LCMS計算值C26H33FN5O(M+H)+ m/z=450.3；實驗值：450.3。
實例56.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(異丙基(甲基)胺基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用N-甲基丙-2-胺來合成此化合物。 LCMS計算值C26H33FN5O(M+H)+ m/z=450.3；實驗值：450.3。
實例57.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(2-乙基哌啶-1-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用2-乙基哌啶來合成此化合物。LCMS計算值C29H37FN5O(M+H)+ m/z=490.3；實驗值：490.3。
實例58.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(2-(二氟甲基)哌啶-1-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用2-(二氟甲基)哌啶來合成此化合物。LCMS計算值C28H33F3N5O(M+H)+ m/z=512.3；實驗值：512.2。
實例59. N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5,6'-二氟-3,8'-聯喹啉-8-甲醯胺
將(1S,3R,5S)-3-(3-(5-氟-3-碘喹啉-8-甲醯胺基)吡啶-4-基)-5- 甲基環己基胺基甲酸第三丁酯(20mg，0.03mmol，中間物1)、6-氟喹啉-8-基硼酸(9.4mg，0.049mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(Pd XPhos G2)(2.5mg，0.0032mmol)、磷酸鉀(20mg，0.096mmol)及磁棒置於具有隔膜之小瓶中，接著排空且用氮氣回填三次。添加1,4-二噁烷(2.5mL)及脫氣之水(0.3mL)，且在65℃下將反應混合物攪拌1h。接著用乙酸乙酯稀釋反應物。用鹽水洗滌所得溶液，經硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑。向所獲得之粗產物中添加三氟乙酸(1mL)及二氯甲烷(1mL)且在室溫下將反應混合物攪拌1h。在用乙腈稀釋且藉由添加氨溶液進行中和之後，藉由RP-HPLC(water XBridge C18管柱，30mm×100mm，5μm粒度，用乙腈/含0.1% NH4OH之水之梯度以60mL/min之流速溶離)來純化所要產物。LCMS計算值C31H28F2N5O(M+H)+ m/z=524.2；實驗值：524.1。
實例60.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5,5'-二氟-3,8'-聯喹啉-8-甲醯胺
根據實例59之程序，使用5-氟喹啉-8-基硼酸來合成此化合物。LCMS計算值C31H28F2N5O(M+H)+ m/z=524.2；實驗值：524.1。
實例61.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例59之程序，使用6-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸來合成此化合物。LCMS計算值C28H26F4N5O(M+H)+ m/z=524.2；實驗值：524.1。
實例62.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例59之程序，使用1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑來合成此化合物。LCMS計算值C27H30FN6O(M+H)+ m/z=473.2；實驗值：473.2。
實例63.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例59之程序，使用1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑來合成此化合物。LCMS計算值C27H30FN6O(M+H)+ m/z=473.2；實驗值：473.2。
實例64.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例59之程序，使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑來合成此化合物。LCMS計算值C26H28FN6O(M+H)+ m/z=459.2；實驗值：459.2。
實例65.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例59之程序，使用5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯來合成此化合物。LCMS計算值C26H28FN6O(M+H)+ m/z=459.2；實驗值：459.2。
實例66.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(1H-吡唑-4-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例59之程序，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯來合成此化合物。LCMS計算值C25H26FN6O(M+H)+ m/z=445.2；實驗值：445.2。
實例67. N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-((R)-3-甲基嗎啉基)喹啉-8-甲醯胺
將(1S,3R,5S)-3-(3-(3-溴喹啉-8-甲醯胺基)吡啶-4-基)-5-甲基環己基胺基甲酸第三丁酯(16mg，0.03mmol，中間物2)、碳酸銫(29mg，0.09mmol)、RuPhos Pd G2(5mg，0.006mmol，Sigma-Aldrich)及磁棒置於小瓶中，接著排空且用氮氣回填三次。接著添加第三丁醇(2mL)及(R)-3-甲基嗎啉(6μL，0.06mmol)。在65℃下將反應混合物攪拌隔夜。在此時間之後藉由添加水來淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取產物。用鹽水洗滌所合併之有機部分，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發溶劑。向所獲得之粗產物中添加三氟乙酸(1mL)及二氯甲烷(1mL)且在室溫下將反應混合物攪拌1h。在用乙腈稀釋且藉由添加氨溶液進行中和之後，藉由RP-HPLC(water XBridge C18管柱，30mm×100mm，5μm粒度，用乙腈/含0.1% NH4OH之水之梯度以60mL/min之流速溶離)來純化所要產物。LCMS計算值C27H34N5O2(M+H)+ m/z=460.3；實驗值：460.2。
實例68.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-((R)-2-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例67之程序，使用(R)-2-甲基吡咯啶來合成此化合物。LCMS計算值C27H34N5O(M+H)+ m/z=444.3；實驗值：444.2。
實例69.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例67之程序，使用(S)-2-甲基吡咯啶來合成此化合物。LCMS計算值C27H34N5O(M+H)+ m/z=444.3；實驗值：444.3。
實例70.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例67之程序，使用2-甲基哌啶來合成此化合物。LCMS計算值C28H36N5O(M+H)+ m/z=458.3；實驗值：458.2。
實例71.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(2-(二氟甲基)哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例67之程序，使用2-(二氟甲基)哌啶來合成此化合物。LCMS計算值C28H34F2N5O(M+H)+ m/z=494.3；實驗值：494.3。
實例72.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例67之程序，使用2,2-二氟-N-甲基乙胺來合成此化合物。LCMS計算值C25H30F2N5O(M+H)+ m/z=454.2；實驗值：454.2。
實例73.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-硫代嗎啉基喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用硫代嗎啉來合成此化合物。LCMS計算值C26H31FN5OS(M+H)+ m/z=480.2；實驗值：480.2。
實例74.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用N,N-二甲基哌嗪-1-磺醯胺來合成此化合物。LCMS計算值C28H37FN7O3S(M+H)+ m/z=570.3；實驗值：570.2。
實例75.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用1-甲基哌嗪-2-酮來合成此化合物。LCMS計算值C27H32FN6O2(M+H)+ m/z=491.3；實驗值：491.2。
實例76.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(氮雜環庚-1-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用氮雜環庚烷來合成此化合物。LCMS計算值C28H35FN5O(M+H)+ m/z=476.3；實驗值：476.2。
實例77.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷來合成此化合物。LCMS計算值C28H33FN5O2(M+H)+ m/z=490.3；實驗值：490.2。
實例78.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用吡咯啶-2-酮來合成此化合物。LCMS計算值C26H29FN5O2(M+H)+ m/z=462.2；實驗值：462.2。
實例79.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(吲哚啉-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用吲哚啉來合成此化合物。LCMS計算值C30H31FN5O(M+H)+ m/z=496.2；實驗值：496.2。
實例80.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷來合成此化合物。LCMS計算值C27H31FN5O2(M+H)+ m/z=476.2；實驗值：476.2。
實例81.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷來合成此化合物。LCMS計算值C27H31FN5O2(M+H)+ m/z=476.2；實驗值：476.2。
實例82.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(4-(二甲基胺甲醯基)哌嗪-1-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用N,N-二甲基哌嗪-1-甲醯胺來合成此化合物。LCMS計算值C29H37FN7O2(M+H)+ m/z=534.3；實驗值：534.2。
實例83.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(甲基(苯基)胺基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用N-甲基苯胺來合成此化合物。LCMS計算值C29H31FN5O(M+H)+ m/z=484.2；實驗值：484.2。
實例84.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2(1H)-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用六氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-6(7H)-酮來合成此化合物。LCMS計算值C29H34FN6O2(M+H)+ m/z=517.3：實驗值：517.3。
中間物3. (S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌嗪(HCl鹽)
在0℃下將甲磺醯氯(232μL，3.00mmol)緩慢添加至(2S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(300mg，1.5mmol)及三乙胺(835μL，6mmol)於二氯甲烷(6mL)中之溶液中。在室溫下攪拌1h之後，藉由添加水來小心地淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取所要產物。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由Biotage IsoleraTM(急驟純化系統，己烷/乙酸乙酯之比率為0至100%)來純化所得殘餘物，得到(2S)-2-甲基-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(404mg，97%)。LCMS計算值C6H15N2O2S(M+H-Boc)+ m/z=179.1；實驗值：179.1。
將氯化氫於二噁烷中之4.0M溶液(4mL，16mmol)添加至(2S)-2-甲基-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(404mg，1.45mmol)中。在室溫下攪拌1h之後，在減壓下蒸發溶劑且將所得產物在真空下乾燥1h。LCMS計算值C6H15N2O2S(M+H)+ m/z=179.1；實驗值：179.1。
實例85.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((S)-2-甲基-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用中間物3來合成此化合物。LCMS計算值C28H36FN6O3S(M+H)+ m/z=555.3；實驗值：555.2。
中間物4. (R)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌嗪(HCl鹽)
藉由與中間物3相同之方式，使用(2R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯來合成此化合物。LCMS計算值C6H15N2O2S(M+H)+ m/z=179.1；實驗值：179.1。
實例86.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((R)-2-甲基-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用中間物4來合成此化合物。LCMS計算值C28H36FN6O3S(M+H)+ m/z=555.3；實驗值：555.2。
中間物5. (1R,4R)-2-((甲基磺醯基))-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷(HCl鹽)
根據中間物3之程序，使用(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯來合成此化合物。LCMS計算值C6H13N2O2S(M+H)+ m/z=177.1；實驗值：177.1。
實例87.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((1R,4R)-5-(甲基磺醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例32之程序，使用中間物5來合成此化合物。LCMS計算值C28H34FN6O3S(M+H)+ m/z=553.2；實驗值：553.2。
中間物6. (S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸甲酯(HCl鹽)
在0℃下將氯甲酸甲酯(230μL，3mmol)緩慢添加至(2S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(300mg，1.5mmol)及三乙胺(835μL，6mmol)於二氯甲烷(6mL)中之溶液中。在室溫下攪拌1h之後，藉由添加水來小心地淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取所要產物。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發溶劑。藉由Biotage IsoleraTM純化粗物質，得到(S)-2-甲基哌嗪-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-甲酯(378mg，97%)。LCMS計算值C7H15N2O2(M+H-Boc)+ m/z=159.1；實驗值：159.1。
將氯化氫於二噁烷中之4.0M溶液(4mL，16mmol)添加至 (S)-2-甲基哌嗪-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-甲酯(378mg，1.45mmol)中。在室溫下攪拌1h之後，在減壓下蒸發溶劑且將產物在真空下乾燥1h。LCMS計算值C7H15N2O2(M+H)+ m/z=159.1；實驗值：159.1。
實例88.
(S)-4-(8-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基胺甲醯基)-5-氟喹啉-3-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸甲酯
根據實例32之程序，使用中間物6來合成此化合物。LCMS計算值C29H36FN6O3(M+H)+ m/z=535.3；實驗值：535.2。
中間物7. (R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸甲酯(HCl鹽)
根據中間物6之程序，使用(2R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯來合成此化合物。LCMS計算值C7H15N2O2(M+H)+ m/z=159.1；實驗值：159.1。
實例89.
(R)-4-(8-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基胺甲醯基)-5-氟喹啉-3-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸甲酯
根據實例32之程序，使用中間物7來合成此化合物。LCMS計算值C29H36FN6O3(M+H)+ m/z=535.3；實驗值：535.2。
中間物8. (1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯(HCl鹽)
根據中間物6之程序，使用(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯來合成此化合物。LCMS計算值C7H13N2O2(M+H)+ m/z=157.1；實驗值：157.1。
實例90.
(1R,4R)-5-(8-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基胺甲醯基)-5-氟喹啉-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯
根據實例32之程序，使用中間物8來合成此化合物。LCMS計算值C29H34FN6O3(M+H)+ m/z=533.3；實驗值：533.2。
實例91.
N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-(2,6-二氟苯基)-5-氟 啉-8-甲醯胺
步驟1. 1-(2-溴-3-氟苯基)-3,3-二乙基三氮-1-烯
用鹽/冰浴將2-溴-3-氟苯胺(24.2g，127mmol)於THF(122mL)、乙腈(122mL)及水(141mL)中之溶液冷卻至-5℃。接著添加12.0M氯化氫水溶液(84.9mL，1020mmol)，隨後逐滴添加亞硝酸鈉(17.6g，255mmol)於水(95mL)及乙腈(32mL)中之溶液。在-5℃下將反應混合物攪拌30min。接著經由導管將該黃色懸浮液轉移至N-乙基乙胺(263.5mL，2547mmol)於水(765mL)及乙腈(765mL)中之冷卻至0℃之攪拌溶液中。在0℃下將混合物攪拌30min。用300mL飽和NaHCO3稀釋混合物且用EtOAc(500ml)萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。用急驟層析法(用0-15% DCM/己烷之梯度溶離)來純化粗產物，獲得呈紅色油狀之所要產物(33.9g，97%)。LCMS計算值C10H14BrFN3(M+H)+：m/z=274.0,276.0；實驗值：274.0,276.0。
步驟2. 3,3-二乙基-1-{3-氟-2-[(三甲基矽烷基)乙炔基]苯基}三氮-1-烯
向圓底燒瓶中添加肆(三苯膦)鈀(0)(7.1g，6.2mmol)。密封燒瓶且在真空下排空並且藉由N2再填充。(將此過程重複三次)。依序添加吡咯啶(270mL，3200mmol)及1-(2-溴-3-氟苯基)-3,3-二乙基三氮-1-烯(33.9g，124mmol)。在95℃下使用注射幫浦經48h添加(三甲基矽烷基)炔烴(28.0 mL，198mmol)。冷卻至室溫之後，在真空中蒸發溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc中且用水稀釋。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。用急驟層析法(用0-15% DCM/己烷之梯度溶離)來純化粗產物，得到呈紅色油狀之所要產物(28.0g，78%)。LCMS計算值C15H23FN3Si(M+H)+：m/z=292.2；實驗值：292.2。
步驟3. 3,3-二乙基-1-(2-乙炔基-3-氟苯基)三氮-1-烯
向3,3-二乙基-1-{3-氟-2-[(三甲基矽烷基)乙炔基]苯基}三氮-1-烯(23.6g，81.0mmol)於THF(650mL)中之溶液中添加含1.0M四正丁基氟化銨之THF(85.0mL，85.0mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1h。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取水層一次。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。用急驟層析法(用0-10%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離)來純化粗產物，得到呈紅色油狀之所要產物(15.2g，86%)。LCMS計算值C12H15FN3(M+H)+：m/z=220.1；實驗值：220.1。
步驟4. 5-氟 啉
將3,3-二乙基-1-(2-乙炔基-3-氟苯基)三氮-1-烯(1.4g，6.2mmol)於1,2-二氯苯(14mL，120mmol)中之溶液置於微波小瓶中並密封。在微波中在220℃下將混合物加熱55min。將粗產物溶解於DCM中且在50g管柱(用0-50%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離)上純化，得到呈固體形式之所要產物(0.52g，56%)。LCMS計算值C8H6FN2(M+H)+：m/z=149.0；實驗值：149.1。
步驟5. 5-氟-8-碘 啉及5-氟-3,8-二碘 啉
在室溫下向燒瓶中添加5-氟啉(4.9g，33mmol)、四氫呋喃(130mL)及1.9M二氯化鋅之2-甲基四氫呋喃溶液(17.4mL，33.1mmol)，隨後即刻添加1.0M氯化鋰-氯(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)鎂(1：1)之THF溶液(66.2mL，66.2mmol)。接著在50℃下將反應混合物加熱3h。接著將反應混合物冷卻至0℃且導入碘(16.8g，66.2mmol)於THF(65mL)中之預冷卻至0℃之溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌30min，接著在室溫下攪拌1h。用Na2S2O3飽和水溶液(200mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(3×)萃取，並且經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析法(用0-30%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離)來純化粗產物，得到呈黃色固體狀之5-氟-8-碘啉(3.8g，42%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.51(d,J=5.9Hz,1H),8.41(dd,J=8.1,5.5Hz,1H),8.03(d,J=5.9Hz,1H),7.25(m,1H)；LCMS計算值C8H5FIN2(M+H)+：m/z=274.9；實驗值：275.0。5-氟-3,8-二碘啉分離為棕色固體(1.5g，12%)。LCMS計算值C8H4FI2N2(M+H)+：m/z=400.8；實驗值：400.8。
步驟6. 5-氟-8-乙烯基 啉
將裝有5-氟-8-碘啉(3.80g，13.9mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(3.53mL，20.8mmol)、二環己基-(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(710mg，0.90mmol)及水合磷酸三鉀(7.03g，30.5mmol)之燒瓶排空且用氮氣再填充(將此過程重複三次)。向燒瓶中添加1,4-二噁烷(76mL)及水(25mL)。在70℃下將所得混合物攪拌1h。冷卻至室溫之後，用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。用急驟層析法(用0-30%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離)來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所要產物(1.9g，78%)。LCMS計算值C10H8FN2(M+H)+：m/z=175.1；實驗值：175.1。
步驟7. 5-氟-3-碘-8-乙烯基 啉
在0℃下向5-氟-8-乙烯基啉(358mg，2.06mmol)於THF(5.4mL)中之溶液中逐滴添加三氟化硼醚合物(286μL，2.26mmol)。攪拌15min之後，將溶液冷卻至-78℃且逐滴添加0.5M雙(2,2,6,6-四甲基哌啶基)鎂．氯化鋰(TMP2Mg．2LiCl)之THF溶液(4.52mL，2.26mmol)。在-78℃下將反應混合物攪拌10min，接著導入碘(1.04g，4.11mmol)於THF(3.2mL)中之-78℃溶液中。允許反應混合物升溫至室溫並且攪拌隔夜。接著用Na2S2O3水溶液淬滅反應混合物，用乙酸乙酯(2×)萃取且經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。用急驟層析法(用0-80%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離)來純化粗物質，得到呈黃色固體狀之所要產物(0.26g，41%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),8.10(m,1H),7.97(m,1H),7.44(t,J=8.5Hz,1H),,6.09(d,J=17.7Hz,1H),5.65(d,J=11.1Hz,1H)。LCMS計算值C10H7FIN2(M+H)+：m/z=301.0；實驗值：301.0。
步驟8. 5-氟-3-碘 啉-8-甲醛
向5-氟-3-碘-8-乙烯基啉(255mg，0.850mmol)於THF(10mL)及水(0.8mL)中之溶液中添加0.16M四氧化鋨水溶液(110μL，0.017mmol)及偏過碘酸鈉(0.73g，3.4mmol)。在60℃下將所得混合物攪拌1h。使混合物通過矽藻土襯墊過濾，且用THF沖洗。在真空中濃縮有機層。用急驟層析法(用0-30%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離)來純化殘餘物，得到呈黃色粉末狀之所要化合物(143mg，56%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.56(s,1H),8.63(s,1H),8.48(dd,J=8.1,5.8Hz,1H),7.60(t,J=8.3Hz,1H)。LCMS計算值C9H5FIN2O(M+H)+：m/z=302.9；實驗值：302.9。
步驟9. 5-氟-3-碘 啉-8-甲酸
在冰浴中冷卻5-氟-3-碘啉-8-甲醛(142mg，0.470mmol) 及二氫磷酸鈉(20.6mg，0.172mmol)於乙腈(2.5mL)及水(0.50mL)中之溶液。依序添加過氧化氫(59μL，1.9mmol)及固體亞氯酸鈉(110mg，0.96mmol)，並且將混合物攪拌3h。在真空中移除溶劑。使殘餘物分配在乙酸乙酯與水之間。接著添加1M HCl溶液以便將pH值調節至1。用DCM(3×)萃取水層，且使所合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈紅色固體狀之產物(110mg，74%)。LCMS計算值C9H5FIN2O2(M+H)+：m/z=318.9；實驗值：318.9。
步驟10. [(1S,3R,5S)-3-(3-{[(5-氟-3-碘 啉-8-基)羰基]胺基}吡啶-4-基)-5-甲基環己基]胺基甲酸第三丁酯
向5-氟-3-碘啉-8-甲酸(120mg，0.377mmol)及[(1S,3R,5S)-3-(3-胺基吡啶-4-基)-5-甲基環己基]胺基甲酸第三丁酯(96.0mg，0.314mmol)於DMF(1.0mL)中之溶液添加六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并***-1-基)脲鎓(174mg，0.458mmol)及N,N-二異丙基乙胺(160μL，0.94mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。用水淬滅反應物，且用DCM將水層萃取一次。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析法(用0-100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離)來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所要產物(160mg，84%)。LCMS計算值C26H30FIN5O3(M+H)+：m/z=606.1；實驗值：606.1。
步驟11. {(1S,3R,5S)-3-[3-({[3-(2,6-二氟苯基)-5-氟 啉-8-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-5-甲基環己基}胺基甲酸第三丁酯
將微波小瓶中裝入[(1S,3R,5S)-3-(3-{[(5-氟-3-碘啉-8-基)羰基]胺基}吡啶-4-基)-5-甲基環己基]胺基甲酸第三丁酯(20.2mg，0.0334mmol)、2-(2,6-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(12.8mg，0.0534mmol)、二環己基-(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(2.3mg，0.0029mmol)及水合磷酸三鉀(16.9mg，0.0735mmol)。密封小瓶且在真空下排空並且用氮氣再填充(將此過程重複三次)，添加1,4-二噁烷(0.36mL)及水(0.12mL)。在70℃下將所得混合物攪拌1h。冷卻至室溫之後，用水及DCM稀釋反應混合物。濃縮有機層且用急驟層析法(用0-100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離)加以純化，得到呈黃色油狀之所要產物(10.2mg，52%)。LCMS計算值C32H33F3N5O3(M+H)+：m/z=592.3；實驗值：592.3。
步驟12. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-(2,6-二氟苯基)-5-氟 啉-8-甲醯胺
用1：1 DCM/TFA(2mL)將得自於先前步驟之化合物處理1h。在真空中移除揮發性物質且將殘餘物溶解於甲醇中並且藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1%氫氧化銨之水之梯度以60mL/min之流速溶離)加以純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(6.2mg，73%)。LCMS計算值C27H25F3N5O(M+H)+：m/z=492.2；實驗值：492.2。
實例92.
N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-乙基-5-氟 啉-8-甲醯胺
步驟1. [(1S,3R,5S)-3-(3-{[(5-氟-3-乙烯基 啉-8-基)羰基]胺基}吡啶-4-基)-5-甲基環己基]胺基甲酸第三丁酯
將裝有[(1S,3R,5S)-3-(3-{[(5-氟-3-碘啉-8-基)羰基]胺基}吡啶-4-基)-5-甲基環己基]胺基甲酸第三丁酯(25.1mg，0.0414mmol)、二環己基-(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(2.9mg，0.0036mmol)及水合磷酸三鉀(21.0mg，0.0913mmol)之微波小瓶密封，排空，且用氮氣再填充(將此過程重複三次)。向該小瓶中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(11.2μL，0.0663mmol)、1,4-二噁烷(0.45mL)及水(0.15mL)。在70℃下將所得混合物攪拌1h。冷卻至室溫之後，用水及DCM稀釋反應混合物。濃縮有機層且用急驟層析法(用0-100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離)加以純化，得到呈黃色油狀之所要產物(13.2mg，63%)。LCMS計算值C28H33FN5O3(M+H)+：m/z=506.3；實驗值：506.2。
步驟2. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-乙基-5-氟 啉-8-甲醯胺
向[(1S,3R,5S)-3-(3-{[(5-氟-3-乙烯基啉-8-基)羰基]胺基}吡啶-4-基)-5-甲基環己基]胺基甲酸第三丁酯(13.2mg)於甲醇(2mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(5mg)。在H2氣球下將所得懸浮液攪拌2h。過濾並濃縮之後，用1：1 DCM/TFA(2mL)將殘餘物處理1h。在真空中移除揮發性物質且將殘餘物溶解於甲醇中並且藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1%氫氧化銨之水之梯度以60mL/min之流速溶離)加以純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(4.2mg，40%)。LCMS計算值C23H27FN5O(M+H)+：m/z=408.2；實驗值：408.1。
實例93.
N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-(2-甲基哌啶-1-基) 啉-8-甲醯胺
步驟1. {(1S,3R,5S)-3-[3-({[5-氟-3-(2-甲基哌啶-1-基) 啉-8-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-5-甲基環己基}胺基甲酸第三丁酯
向小瓶中裝入[(1S,3R,5S)-3-(3-{[(5-氟-3-碘啉-8-基)羰基]胺基}吡啶-4-基)-5-甲基環己基]胺基甲酸第三丁酯(21.0mg，0.0347mmol)、二環己基-(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(2.7mg，0.0035mmol)及碳酸銫(46.3mg，0.142mmol)。用特弗隆旋蓋密封小瓶，排空且用氮氣回填(此過程總計重複三次)。添加2-甲基哌啶(20.4μL，0.173mmol)於無水二噁烷(0.4mL)中之溶液。在80℃下將混合物加熱隔夜。冷卻至室溫之後，用水及DCM稀釋反應混合物，且分離有機層並濃縮。用急驟層析法(用0-100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離)來純化粗產物，得到呈棕色油狀之所要產物。LCMS計算值C32H42FN6O3(M+H)+：m/z=577.3；實驗值：577.3。
步驟2. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-(2-甲基哌啶-1-基) 啉-8-甲醯胺
用1：1 DCM/TFA(2mL)將得自於先前步驟之化合物處理1h。在真空中移除揮發性物質且將殘餘物溶解於甲醇中並且藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水之梯度以60mL/min之流速溶離)加以純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(1.2mg，7%，經2個步驟)。LCMS計算值C27H34FN6O(M+H)+：m/z=477.3；實驗值：477.3。
實例94.
N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基] 啉-8-甲醯胺
根據實例93中所描述之程序，使用(3R)-3-甲基嗎啉替代2-甲基哌啶作為起始物質來製備此化合物。LCMS計算值C26H32FN6O2(M+H)+：m/z=479.3；實驗值：479.2。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 12.83(s,1H),9.49(s,1H),8.51(d,J=5.4Hz,1H),8.37(dd,J=8.0,5.8Hz,1H),8.00(m,2H),7.66(m,1H),7.62(s,1H),7.58(d,J=5.4Hz,1H),4.70(dd,J=6.7,2.3Hz,1H),4.14-4.05(m,2H),3.87(d,J=11.3Hz,1H),3.79(m,1H),3.64(m,1H),3.39-3.29(m,3H),2.12(d,J=11.7Hz,1H),2.03(m,2H),1.90(d,J=12.6Hz,1H),1.54(m,1H),1.28(d,J=6.7Hz,3H),1.17(m,2H),1.02(d,J=6.4Hz,3H)。
實例95.
N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基] 啉-8-甲醯胺
根據實例93中所描述之程序，使用(2R)-2-甲基吡咯啶替代2-甲基哌啶作為起始物質來製備此化合物。LCMS計算值C26H32FN6O(M+H)+：m/z=463.3；實驗值：463.3。1H NMR(500MHz,dmso)δ13.00(s,1H),9.56(s,1H),8.49(d,J=5.4Hz,1H),8.29(dd,J=8.1,5.9Hz,1H),7.96(s,2H),7.62-7.54(m,2H),7.16(s,1H),4.47-4.40(m,1H),3.70(t,J=8.3Hz, 1H),3.45(m,2H),3.33(t,J=12.1Hz,1H),2.24-2.03(m,7H),1.91-1.80(m,2H),1.51(q,J=12.1Hz,1H),1.28(d,J=6.3Hz,3H),1.16(m,2H),1.01(d,J=6.5Hz,3H)。
實例96.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
將(1S,3R,5S)-3-(3-(5-氟-3-碘喹啉-8-甲醯胺基)吡啶-4-基)-5-甲基環己基胺基甲酸第三丁酯(20mg，0.03mmol，中間物1)、碳酸銫(29mg，0.09mmol)、RuPhos Pd G2(5mg，0.006mmol，Sigma-Aldrich)及磁棒置於小瓶中，接著排空且用氮氣回填三次。接著添加1,4-二噁烷(2mL)及2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(6μL，0.06mmol)。在80℃下將反應物攪拌隔夜。此時藉由添加水來淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取產物。用鹽水洗滌所合併之有機部分，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發溶劑。向所獲得之粗產物中添加三氟乙酸(1mL)及二氯甲烷(1mL)且在室溫下將反應混合物攪拌1h。在用乙腈稀釋且藉由添加氨溶液進行中和之後，藉由RP-HPLC(water XBridge C18管柱，30mm×100mm，5μm粒度，用乙腈/含0.1% NH4OH之水之梯度以60mL/min之流速溶離)來純化所要產物。LCMS計算值C28H33FN5O(M+H)+ m/z=474.2；實驗值：474.2。
實例97.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((2-氟苯基)(甲基)胺基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用2-氟-N-甲基苯胺來合成此化合物。LCMS計算值C29H30F2N5O(M+H)+ m/z=502.2；實驗值：502.2。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 13.10(s,1H),9.35(s,1H),8.51-8.41(m,3H),7.93(br,2H),7.74(d,J=3.0Hz,1H),7.65-7.57(m,2H),7.54-7.45(m,3H),7.44-7.38(m,1H),3.48(s,3H),3.21-3.08(m,1H),3.02-2.88(m,1H),2.01(d,J=12.0Hz,1H),1.89(d,J=12.4Hz,1H),1.80(d,J=12.8Hz,1H),1.47(q,J=12.0Hz,1H),1.36-1.22(m,1H),1.14-1.06(m,1H),1.06-0.99(m,1H),0.80(d,J=6.5Hz,3H)ppm。
實例98.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用內-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇來合成此化合物。LCMS計算值C29H35FN5O2(M+H)+ m/z=504.2；實驗值：504.2。
實例99.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-((R)-2,4-二甲基-5-側氧基哌嗪-1-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用(R)-1,5-二甲基哌嗪-2-酮來合成此化合物。LCMS計算值C28H34FN6O2(M+H)+ m/z=505.2；實驗值：505.2。
實例100.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((R)-4-側氧基二氫-1H-吡啶并[1,2-a]哌嗪-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用(R)-六氫-1H-吡啶并[1,2-a]哌嗪-4(6H)-酮來合成此化合物。LCMS計算值C30H36FN6O2(M+H)+ m/z=531.2；實驗值：531.3。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 13.04(s,1H),9.24(s,1H),9.07(d,J=3.0Hz,1H),8.55(d,J=5.4Hz,1H),8.46(dd,J=8.3,6.2Hz,1H),8.08-7.99(m,2H),7.83(d,J=3.0Hz,1H),7.63(d,J=5.5Hz,1H),7.60(dd,J=9.4,8.5Hz,1H),4.57-4.50(m,1H),4.25(d,J=16.6Hz,1H),4.11(dd,J=13.3,3.4Hz,1H),4.02(d,J=16.7Hz,1H),3.63-3.55(m,1H),3.39(dd,J=13.3,8.1Hz,1H),3.33-3.16(m,2H),2.54(td,J=13.1,2.9Hz,1H),2.14(d,J=11.8Hz,1H),1.99(d,J=12.2Hz,1H),1.93-1.80(m,4H),1.80-1.68(m,1H),1.61-1.47(m,2H),1.39-1.26(m,2H),1.18(q,J=12.2Hz,1H),1.10(q,J=12.1Hz,1H),0.99(d,J=6.6Hz,3H)ppm。
實例101.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(4-甲氧基氮雜環庚-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用4-甲氧基氮雜環庚烷來合成此化合物。LCMS計算值C29H37FN5O2(M+H)+ m/z=506.2；實驗值：506.2。
實例102.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用1,4-氧氮雜環庚烷來合成此化合物。LCMS計算值C27H33FN5O2(M+H)+ m/z=478.2；實驗值：478.2。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 13.18(s,1H),9.27(s,1H),8.88(d,J=3.1Hz,1H),8.52(s,1H),8.36(dd,J=8.3,6.2Hz,1H),8.01(s,2H),7.58(d,J=5.0Hz,1H),7.56-7.49(m,2H),3.86-3.78(m,6H),3.70-3.63(m,2H),3.32-3.14(m,2H),2.12(d,J=11.9Hz,1H),2.03-1.94(m,3H),1.93(d,J=12.9Hz,1H),1.80-1.66(m,1H),1.57(q,J=12.0Hz,1H),1.23-1.06(m,2H),1.00(d,J=6.6Hz,3H)ppm。
實例103.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇來合成此化合物。LCMS計算值C28H33FN5O2(M+H)+ m/z=490.2；實驗值：490.2。
實例104.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(4-羥基氮雜環庚-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用氮雜環庚-4-醇來合成此化合物。LCMS計算值C28H35FN5O2(M+H)+ m/z=492.2；實驗值：492.3。
實例105.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((R)-3-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用(R)-3-甲基哌啶來合成此化合物。LCMS計算值C28H35FN5O(M+H)+ m/z=476.2；實驗值：476.2。
實例106.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷來合成此化合物。LCMS計算值C29H35FN5O2(M+H)+ m/z=504.2；實驗值：504.2。
實例107.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用2-氮雜螺[3.3]庚烷來合成此化合物。LCMS計算值C28H33FN5O(M+H)+ m/z=474.2；實驗值：474.2。
實例108.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((3S,4S)-3-氟-4-羥基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用(3S,4S)-3-氟哌啶-4-醇來合成此化合物。LCMS計算值C27H32F2N5O2(M+H)+ m/z=496.2；實驗值：496.2。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 12.95(s,1H),9.17(d,J=3.0Hz,1H),9.08(s,1H),8.44(dd,J=8.3,6.2Hz,1H),8.35(d,J=5.1Hz,1H),7.77(d,J=3.0Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.38(d,J=5.1Hz,1H),5.40(br,1H),4.61-4.41(m,1H),4.09-3.94(m,1H),3.85-3.68(m,2H),3.49-3.41(m,1H),3.37-3.25(m,1H),2.99(t,J=12.1Hz,1H),2.80-2.65(m,1H),2.13-2.00(m,2H),1.83(d,J=12.7Hz,1H),1.75(d,J=12.5Hz,1H),1.70-1.50(m,2H),1.25-1.09(m,2H),0.94(d,J=6.6Hz,3H),0.81(q,J=11.9Hz,1H)ppm。
實例109.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(1,2-噁嗪烷-2-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用1,2-噁嗪烷來合成此化合物。LCMS計算值C26H31FN5O2(M+H)+ m/z=464.2；實驗值：464.3。
實例110.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(二氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H,6H,6aH)-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯來合成此化合物。LCMS計算值C28H33FN5O2(M+H)+ m/z=490.2；實驗值：490.2。
實例111.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(3-甲基氮雜環丁-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用3-甲基氮雜環丁烷來合成此化合物。LCMS計算值C26H31FN5O(M+H)+ m/z=448.2；實驗值：448.2。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 13.11(s,1H),9.26(s,1H),8.52(d,J=5.1Hz,1H),8.46(d,J=2.9Hz,1H),8.37(dd,J=8.3,6.3Hz,1H),8.08-7.98(m,2H),7.59(d,J=5.4Hz,1H),7.56-7.51(m,1H),7.23(d,J=2.8Hz,1H),4.24(td,J=7.7,2.9Hz,2H),3.74-3.68(m,2H),3.27-3.13(m,2H),2.99-2.89(m,1H),2.12(d,J=11.8Hz,1H),2.01(d,J=12.2Hz,1H),1.89(d,J=12.9Hz,1H),1.79-1.68(m,1H),1.56(q,J=12.1Hz,1H),1.32(d,J=6.9Hz,3H),1.19(q,J=12.2Hz,1H),1.11(q,J=12.1Hz,1H),1.02(d,J=6.6Hz,3H)ppm。
實例112.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-((S)-2,4-二甲基-3- 側氧基哌嗪-1-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用(S)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮來合成此化合物。LCMS計算值C28H34FN6O2(M+H)+ m/z=505.2；實驗值：505.2。
實例113.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((S)-3-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用(S)-3-甲基哌啶來合成此化合物。LCMS計算值C28H35FN5O(M+H)+ m/z=476.2；實驗值：476.2。
實例114.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(4-環丙基-3-側氧基哌嗪-1-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用1-環丙基哌嗪-2-酮來合成此化合 物。LCMS計算值C29H34FN6O2(M+H)+ m/z=517.2；實驗值：517.2。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 13.03(s,1H),9.22(s,1H),9.00(d,J=3.0Hz,1H),8.54(d,J=5.3Hz,1H),8.44(dd,J=8.3,6.2Hz,1H),8.05-7.98(m,2H),7.72(d,J=3.0Hz,1H),7.64-7.55(m,2H),4.12(d,J=1.9Hz,2H),3.81-3.72(m,2H),3.49(t,J=5.4Hz,2H),3.30-3.10(m,2H),2.87-2.73(m,1H),2.13(d,J=11.9Hz,1H),1.99(d,J=12.0Hz,1H),1.90(d,J=12.8Hz,1H),1.81-1.70(m,1H),1.53(q,J=12.1Hz,1H),1.20(q,J=12.2Hz,1H),1.10(q,J=12.1Hz,1H),1.01(d,J=6.6Hz,3H),0.83-0.66(m,5H)ppm。
實例115.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(4-異丙基-3-側氧基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用1-異丙基哌嗪-2-酮來合成此化合物。LCMS計算值C29H36FN6O2(M+H)+ m/z=519.2；實驗值：519.2。
實例116.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(3,3-二甲基氮雜環丁-1-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用3,3-二甲基氮雜環丁烷來合成此化合物。LCMS計算值C27H33FN5O(M+H)+ m/z=462.2；實驗值：462.3。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 13.08(s,1H),9.24(s,1H),8.51(d,J=5.3Hz,1H),8.48(d,J=2.9Hz,1H),8.38(dd,J=8.3,6.3Hz,1H),8.01(br,2H),7.59-7.56(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.25(d,J=2.8Hz,1H),3.84(d,J=1.8Hz,4H),3.29-3.11(m,2H),2.12(d,J=11.9Hz,1H),2.01(d,J=11.9Hz,1H),1.90(d,J=12.7Hz,1H),1.80-1.68(m,1H),1.56(q,J=12.0Hz,1H),1.36(s,6H),1.19(q,J=12.2Hz,1H),1.11(q,J=12.1Hz,1H),1.02(d,J=6.6Hz,3H)ppm。
實例117.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(4-異丁基-3-側氧基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用1-異丁基哌嗪-2-酮來合成此化合物。LCMS計算值C30H38FN6O2(M+H)+ m/z=533.3；實驗值：533.3。
實例118.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷來合成此化合物。LCMS計算值C27H33FN5O2(M+H)+ m/z=478.2；實驗值：478.2。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 13.04(s,1H),9.22(s,1H),8.53(d,J=2.9Hz,1H),8.50(d,J=5.3Hz,1H),8.39(dd,J=8.3,6.3Hz,1H),8.05-7.98(m,2H),7.59-7.52(m,2H),7.33(d,J=2.8Hz,1H),4.06(t,J=8.2Hz,2H),3.99(t,J=8.1Hz,2H),3.26(s,3H),3.24-3.10(m,2H),2.12(d,J=11.9Hz,1H),2.01(d,J=12.2Hz,1H),1.89(d,J=12.7Hz,1H),1.78-1.69(m,1H),1.59-1.49(m,4H),1.20(q,J=12.2Hz,1H),1.10(q,J=12.1Hz,1H),1.02(d,J=6.6Hz,3H)ppm。
實例119.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(2-甲基-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶來合成此化合物。LCMS計算值C29H33FN7O(M+H)+ m/z=514.2；實驗值：514.2。
實例120.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(5-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用5-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪來合成此化合物。LCMS計算值C30H30F2N5O2(M+H)+ m/z=530.2；實驗值：530.3。
實例121.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷來合成此化合物。LCMS計算值C29H35FN5O2(M+H)+ m/z=504.2；實驗值：504.2。
實例122.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用3-乙氧基氮雜環丁烷來合成此化合物。LCMS計算值C27H33FN5O2(M+H)+ m/z=478.2；實驗值：478.2。
實例123.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((S)-2-(羥基甲基)氮雜環丁-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用(S)-氮雜環丁-2-基甲醇來合成此化合物。LCMS計算值C26H31FN5O2(M+H)+ m/z=464.2；實驗值：464.2。
實例124.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(4-(甲基磺醯基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用1-(甲基磺醯基)-1,4-二氮雜環庚烷來合成此化合物。LCMS計算值C28H36FN6O3S(M+H)+ m/z=555.2；實驗值：555.2。
實例125.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(2-氟苯基胺基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用2-氟苯胺來合成此化合物。LCMS計算值C28H28F2N5O(M+H)+ m/z=488.2；實驗值：488.2。
實例126.
4-(8-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基胺甲醯基)-5-氟喹啉-3-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸甲酯
根據實例96之程序，使用1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸甲酯來合成此化合物。LCMS計算值C29H36FN6O3(M+H)+ m/z=535.2；實驗值：535.3。
實例127.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶來合成此化合物。LCMS計算值C29H33FN7O(M+H)+ m/z=514.3；實驗值：514.3。
實例128.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(6-甲基-1,1-二氧離子基-1,2,6-噻二嗪烷-2-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用2-甲基-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物來合成此化合物。LCMS計算值C26H32FN6O3S(M+H)+ m/z=527.2；實驗值：527.2。
實例129.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(2-氰基苯基胺基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用2-胺基苯甲腈來合成此化合物。LCMS計算值C29H28FN6O(M+H)+ m/z=495.2；實驗值：495.2。
實例130.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5'-氟-3,4-二氫-2H-1,3'-聯喹啉-8'-甲醯胺
根據實例96之程序，使用1,2,3,4-四氫喹啉來合成此化合物。LCMS計算值C31H33FN5O(M+H)+ m/z=510.2；實驗值：510.2。
實例131.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用4-甲氧基哌啶來合成此化合物。LCMS計算值C28H35FN5O2(M+H)+ m/z=492.2；實驗值：492.2。
實例132.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(2-(羥基甲基)嗎啉基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用嗎啉-2-基甲醇來合成此化合物。LCMS計算值C27H33FN5O3(M+H)+ m/z=494.2；實驗值：494.2。
實例133.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(4-(2-甲氧基乙基)-3-側氧基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪-2-酮來合成此化合物。LCMS計算值C29H36FN6O3(M+H)+ m/z=535.2；實驗值：535.2。
實例134.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪來合成此化合物。LCMS計算值C27H30FN8O(M+H)+ m/z=501.2；實驗值：501.2。
實例135.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(4-甲基-3-側氧基-1,4-二氮雜環庚-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用1-甲基-1,4-二氮雜環庚-2-酮來合成此化合物。LCMS計算值C28H34FN6O2(M+H)+ m/z=505.2；實驗值：505.2。
實例136.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷來合成此化合物。LCMS計算值C28H33FN5O(M+H)+ m/z=474.2；實驗值：474.2。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 13.06(s,1H),9.24(s,1H),8.99(d,J=2.9Hz,1H),8.53(d,J=5.3Hz,1H),8.43(dd,J=8.3,6.2Hz,1H),8.11-8.00(m,2H),7.86(d,J=2.8Hz,1H),7.64-7.53(m,2H),4.62(s,2H),3.33-3.14(m,2H),2.14(d,J=11.9Hz,1H),2.00(d,J=12.3Hz,1H),1.91(d,J=12.8Hz,1H),1.82-1.69(m,5H),1.60-1.49(m,5H),1.17(q,J=12.2Hz,1H),1.10(q,J=12.1Hz,1H),1.00(d,J=6.6Hz,3H)ppm.
實例137.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5',8-二氟-3,4-二氫-2H-1,3'-聯喹啉-8'-甲醯胺
根據實例96之程序，使用8-氟-1,2,3,4-四氫喹啉來合成此化合物。LCMS計算值C31H32F2N5O(M+H)+ m/z=528.2；實驗值：528.2。
實例138.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用異噻唑啶1,1-二氧化物來合成此化合物。LCMS計算值C25H29FN5O3S(M+H)+ m/z=498.2；實驗值：498.2。
實例139.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-((3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)(甲基)胺基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
步驟1. 3-{[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]胺基}-5-氟喹啉-8-甲酸甲酯
將5-氟-3-碘喹啉-8-甲酸甲酯(200mg，0.6mmol)、碳酸銫(590mg，1.8mmol)、3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(120mg，0.78mmol)、RuPhos Pd G2(70.mg，0.09mmol，Sigma-Aldrich)及磁棒置於小瓶中，接著排空且用氮氣回填三次。接著添加1,4-二噁烷(8mL)。在80℃下將反應混合物攪拌隔夜。此時藉由添加水來淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取產物。用鹽水洗滌所合併之有機部分，經硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，不進行進一步純化便用於下一步驟。LCMS計算值C17H13F3N3O3(M+H)+ m/z=364.1；實驗值：364.1。
步驟2. 3-[[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基](甲基)胺基]-5-氟喹啉-8-甲酸甲酯
將處於礦物油中之NaH(29mg，0.72mmol)緩慢添加至3-{[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]胺基}-5-氟喹啉-8-甲酸甲酯(得自於先前步驟)及碘甲烷(0.11mL，1.8mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.51mL)中之混合物中。在室溫下攪拌1h之後，用水淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機部分，經硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由Biotage IsoleraTM(急驟純化系統，己烷/乙酸乙酯之比率為0至100%)來純化粗物質，得到所要產物(211mg，93%(兩個步驟))。LCMS計算值C18H15F3N3O3(M+H)+ m/z=378.1；實驗值：378.1。
步驟3. 3-[[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基](甲基)胺基]-5-氟喹啉-8-甲酸
將1M氫氧化鈉水溶液(2.2mL，2.2mmol)添加至3-[[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基](甲基)胺基]-5-氟喹啉-8-甲酸甲酯(211mg，0.559mmol)於四氫呋喃(6mL)及甲醇(4mL)中之溶液中。在室溫下攪拌2h之後，藉由添加1M HCl溶液將pH值調節至5。接著用乙酸乙酯萃取產物且用鹽水洗滌有機相。使有機相經硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液。所得粗產物不經進一步純化便直接用於下一步驟(195mg，96%)。LCMS計算值C17H13F3N3O3(M+H)+ m/z=364.1；實驗值：364.1。
步驟4. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-[[3-(二氟甲 氧基)吡啶-2-基](甲基)胺基]-5-氟喹啉-8-甲醯胺
向(1S,3R,5S)-3-(3-胺基吡啶-4-基)-5-甲基環己基胺基甲酸第三丁酯(15mg，0.049mmol)及3-[[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基](甲基)胺基]-5-氟喹啉-8-甲酸(17.8mg，0.0491mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(17μL，0.098mmol)及六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并***-1-基)脲鎓(24mg，0.064mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，用水淬滅反應物。藉由過濾收集沈澱物且用水洗滌兩次。接著將其再溶解於乙酸乙酯中，得到溶液，用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥並過濾。
蒸發溶劑之後，向所獲得之粗產物中添加三氟乙酸(1mL)及二氯甲烷(1mL)，並且在室溫下將反應混合物攪拌1h。在用乙腈稀釋且用氨溶液中和之後，藉由RP-HPLC(water XBridge C18管柱，30mm×100mm，5μm粒度，用乙腈/含0.1% NH4OH之水之梯度以60mL/min之流速溶離)來純化所要產物。LCMS計算值C29H30F3N6O2(M+H)+ m/z=551.2；實驗值：551.3。
實例140.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-((2-氰基環戊基)(甲基)胺基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例139之程序，使用2-胺基環戊烷苯甲腈來合成此化合物。LCMS計算值C29H34FN6O(M+H)+ m/z=501.3；實驗值：501.3。
實例141.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-((2,6-二甲基吡啶-3-基)(甲基)胺基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺
根據實例139之程序，使用2,6-二甲基吡啶-3-胺來合成此化合物。LCMS計算值C30H34FN6O(M+H)+ m/z=513.3；實驗值：513.3。
實例142.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((3-氟吡啶-2-基)(甲基)胺基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例139之程序，使用3-氟吡啶-2-胺來合成此化合物。LCMS計算值C28H29F2N6O(M+H)+ m/z=503.2；實驗值：503.2。
實例143.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(甲基(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例139之程序，使用4-(三氟甲基)吡啶-3-胺來合成此化合物。LCMS計算值C29H29F4N6O(M+H)+ m/z=553.2；實驗值：553.2。
實例144.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)(甲基)胺基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例139之程序，使用6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-胺來合成此化合物。LCMS計算值C30H34FN6O2(M+H)+ m/z=529.3；實驗值：529.2。
實例145.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((3-氟吡啶-4-基)(甲基)胺基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例139之程序，使用3-氟吡啶-4-胺來合成此化合物。LCMS計算值C28H29F2N6O(M+H)+ m/z=503.2；實驗值：503.2。
實例146.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(甲基(4-甲基 吡啶-3-基)胺基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例139之程序，使用4-甲基吡啶-3-胺來合成此化合物。LCMS計算值C29H32FN6O(M+H)+ m/z=499.2；實驗值：499.2。
實例147.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(甲基(2-甲基環丁基)胺基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例139之程序，使用2-甲基環丁胺來合成此化合物。LCMS計算值C28H35FN5O(M+H)+ m/z=476.3；實驗值：476.3。
實例148.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((4-甲氧基苯基)(甲基)胺基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例139之程序，使用4-甲氧基苯胺來合成此化合物。LCMS計算值C30H33FN5O2(M+H)+ m/z=514.3；實驗值：514.3。
實例149.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(甲基(3-甲基哌嗪-2-基)胺基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例139之程序，使用3-甲基哌嗪-2-胺來合成此化合物。LCMS計算值C28H31FN7O(M+H)+ m/z=500.3；實驗值：500.3。
實例150.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((4-甲氧基吡啶-3-基)(甲基)胺基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例139之程序，使用4-甲氧基吡啶-3-胺來合成此化合物。LCMS計算值C29H32FN6O2(M+H)+ m/z=515.3；實驗值：515.3。
實例151.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(甲基(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例139之程序，使用四氫-2H-哌喃-3-胺來合成此化合物。LCMS計算值C28H35FN5O2(M+H)+ m/z=492.3；實驗值：492.3。
實例152.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((2-甲氧基苯基)(甲基)胺基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例139之程序，使用2-甲氧基苯胺來合成此化合物。LCMS計算值C30H33FN5O2(M+H)+ m/z=514.3；實驗值：514.3。
實例153
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基(甲基)胺基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例139之程序，使用咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺來合成此化合物。LCMS計算值C30H31FN7O(M+H)+ m/z=524.3；實驗值：524.2。
實例154.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(甲基((R)-四氫呋喃-3-基)胺基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例139之程序，使用(R)-四氫呋喃-3-胺來合成此化合 物。LCMS計算值C27H33FN5O2(M+H)+ m/z=478.3；實驗值：478.2。
實例155.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[(2S,4R)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶-1-基]喹啉-8-甲醯胺
步驟1. (2S,4R)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將處於礦物油中之NaH(43mg，1.8mmol)緩慢添加至(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，1.5mmol)及碘甲烷(280μL，4.5mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物中。在室溫下攪拌1h之後，用水淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機部分，經硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由Biotage IsoleraTM(急驟純化系統，己烷/乙酸乙酯之比率為0至100%)來純化粗物質，得到所要產物(297mg，92%)。LCMS計算值C7H14NO3(M-tBu+H)+ m/z=160.1；實驗值：160.1。
步驟2. (2S,4R)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶鹽酸鹽
將4.0M氯化氫之二噁烷溶液(3mL，10mmol)添加至(2S,4R)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(297mg，1.4mmol)於甲醇(2mL)中之溶液中。在室溫下攪拌1h之後，在減壓下濃縮反應物，得到所要產物之HCl鹽，不進行進一步純化便直接用於下一步驟。LCMS計算值C6H14NO(M+H)+ m/z=116.1；實驗值：116.1。
步驟3. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[(2S,4R)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶-1-基]喹啉-8-甲醯胺
將(1S,3R,5S)-3-(3-(5-氟-3-碘喹啉-8-甲醯胺基)吡啶-4-基)-5-甲基環己基胺基甲酸第三丁酯(20mg，0.03mmol，中間物1)、(2S,4R)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶鹽酸鹽(10mg，0.06mmol)、碳酸銫(29mg，0.09mmol)、RuPhos Pd G2(5mg，0.006mmol，Sigma-Aldrich)及磁棒置於小瓶中，接著排空且用氮氣回填三次。接著添加1,4-二噁烷(2mL)。在80℃下將反應物攪拌隔夜。冷卻至室溫之後，用水淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機部分，經硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液。向所獲得之粗產物中添加三氟乙酸(1mL)及二氯甲烷(1mL)且在室溫下將反應混合物攪拌1h。在用乙腈稀釋且藉由添加氨溶液進行中和之後，藉由RP-HPLC(water XBridge C18管柱，30mm×100mm，5μm粒度，用乙腈/含0.1% NH4OH之水之梯度以60mL/min之流速溶離)來純化所要產物。LCMS計算值C28H35FN5O2(M+H)+ m/z=492.3；實驗值：492.2。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 13.17(s,1H),9.28(s,1H),8.73(d,J=2.9Hz,1H),8.50(d,J=5.3Hz,1H),8.36(dd,J=8.2,6.2Hz,1H),7.96(br,2H),7.60-7.46(m,2H),7.33(d,J=2.9Hz,1H),4.25(p,J=6.5Hz,1H),4.18(t,J=5.1Hz,1H),3.70(d,J=11.2Hz,1H),3.61(dd,J=11.2,5.1Hz,1H),3.35(s,3H),3.32-3.19(m,2H),2.34-2.25(m,1H),2.12(d,J=11.9Hz,1H),2.06-1.98(m,2H),1.94(d,J=12.7Hz,1H),1.85-1.72(m,1H),1.59(q,J=12.0Hz,1H),1.34(d,J=6.3Hz,3H),1.21-1.13(m,1H),1.13-1.06(m,1H),1.01(d,J=6.6Hz,3H)ppm。
實例156.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例155之程序，使用(2R,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯來合成此化合物。LCMS計算值C28H35FN5O2(M+H)+ m/z=492.3；實驗值：492.3。
實例157.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((2S,4S)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例155之程序，使用(2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯來合成此化合物。LCMS計算值C28H35FN5O2(M+H)+ m/z=492.3；實驗值：492.3。
實例158.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((2R,4S)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例155之程序，使用(2R,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯來合成此化合物。LCMS計算值C28H35FN5O2(M+H)+ m/z=492.3；實驗值：492.3。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 13.25(s,1H),9.32(s,1H),8.67(d,J=3.0Hz,1H),8.58-8.47(m,1H),8.34(dd,J=8.2,6.2Hz,1H),8.02(br,2H),7.61(d,J=5.3Hz,1H),7.51(dd,J=9.6,8.4Hz,1H),7.28(d,J=2.9Hz,1H),4.24(p,J=6.7Hz,1H),4.18(t,J=5.1Hz,1H),3.69(d,J=11.2Hz,1H),3.57(dd,J=11.3,5.1Hz,1H),3.34(s,3H),3.28-3.12(m,2H),2.33-2.25(m,1H),2.11(d,J=11.9Hz,1H),2.04(d,J=13.2Hz,1H),2.00(d,J=12.4Hz,1H),1.94(d,J=12.7Hz,1H),1.83-1.73(m,1H),1.55(q,J=12.0Hz,1H),1.34(d,J=6.3Hz,3H),1.21(q,J=12.1Hz,1H),1.12(q,J=12.1Hz,1H),1.05(d,J=6.5Hz,3H)ppm。
實例159.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((2R,4S)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例155之程序，使用(2R,4S)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯來合成此化合物。LCMS計算值C29H37FN5O2(M+H)+ m/z= 506.3；實驗值：506.3。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 13.17(s,1H),9.25(s,1H),9.05(d,J=3.0Hz,1H),8.55(d,J=5.5Hz,1H),8.40(dd,J=8.3,6.2Hz,1H),8.17-8.07(m,2H),7.70-7.63(m,2H),7.55(dd,J=9.5,8.5Hz,1H),4.67-4.57(m,1H),3.88-3.77(m,1H),3.70-3.56(m,1H),3.30(s,3H),3.26-3.16(m,2H),3.13(td,J=12.8,2.9Hz,1H),2.23-2.17(m,1H),2.14(d,J=11.7Hz,1H),2.07-2.02(m,1H),1.98(d,J=12.4Hz,1H),1.90(d,J=12.8Hz,1H),1.77-1.67(m,1H),1.62(td,J=12.2,5.3Hz,1H),1.56(q,J=12.0Hz,1H),1.41(qd,J=12.4,4.8Hz,1H),1.18(q,J=12.2Hz,1H),1.13(d,J=6.9Hz,3H),1.12-1.06(m,1H),0.99(d,J=6.6Hz,3H)ppm。
實例160.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((2S,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例155之程序，使用(2S,4R)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯來合成此化合物。LCMS計算值C29H37FN5O2(M+H)+ m/z=506.3；實驗值：506.3。
實例161.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例155之程序，使用(2R,4R)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯來合成此化合物。LCMS計算值C29H37FN5O2(M+H)+ m/z=506.3；實驗值：506.3。
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δ 13.23(s,1H),9.32(s,1H),8.97(d,J=2.9Hz,1H),8.58(d,J=5.5Hz,1H),8.42(dd,J=8.3,6.2Hz,1H),8.04(br,2H),7.78-7.66(m,2H),7.55(dd,J=9.5,8.5Hz,1H),4.28-4.17(m,1H),3.58(p,J=4.0Hz,1H),3.51(dt,J=12.5,4.3Hz,2H),3.31(s,3H),3.29-3.12(m,2H),2.12(d,J=12.1Hz,1H),2.03-1.82(m,6H),1.79-1.68(m,1H),1.57(q,J=12.0Hz,1H),1.22(d,J=6.7Hz,3H),1.20-1.15(m,1H),1.11(q,J=12.1Hz,1H),1.00(d,J=6.6Hz,3H)ppm。
實例162.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((3R,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例155之程序，使用(3R,4R)-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯來合成此化合物。LCMS計算值C28H34F2N5O2(M+H)+ m/z=510.3；實驗值：510.2。
實例163.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((3S,4S)-3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例155之程序，使用(3S,4S)-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯及1-碘-2-甲氧基乙烷來合成此化合物。LCMS計算值C30H38F2N5O3(M+H)+ m/z=554.3；實驗值：554.2。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 12.95(s,1H),9.13(s,1H),9.08(d,J=3.0Hz,1H),8.50(d,J=5.3Hz,1H),8.44(dd,J=8.3,6.2Hz,1H),7.89(br,2H),7.82(d,J=3.0Hz,1H),7.63-7.55(m,1H),7.52(d,J=5.4Hz,1H),4.79-4.61(m,1H),4.04-3.94(m,1H),3.78-3.66(m,4H),3.55-3.46(m,3H),3.37-3.30(m,1H),3.28(s,3H),3.25-3.14(m,2H),2.18-2.08(m,2H),1.97(d,J=12.0Hz,1H),1.91(d,J=12.7Hz,1H),1.79-1.65(m,2H),1.51(q,J=12.0Hz,1H),1.18(q,J=12.2Hz,1H),1.08(q,J=12.0Hz,1H),1.01(d,J=6.6Hz,3H)ppm。
實例164.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[(2R,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基]喹啉-8-甲醯胺
步驟1. (3S,5R)-5-甲基吡咯啶-3-醇鹽酸鹽
將4.0M氯化氫之二噁烷溶液(3mL，10mmol)添加至(2R,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.30g，1.5mmol)於甲醇(2mL)中之溶液中。在室溫下攪拌1h之後，在減壓下濃縮反應物，得到所要產物之鹽酸鹽，不進行進一步純化便直接用於下一步驟。LCMS計算值C5H12NO(M+H)+ m/z=102.1；實驗值：102.1。
步驟2. N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[(2R,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基]喹啉-8-甲醯胺
將(1S,3R,5S)-3-(3-(5-氟-3-碘喹啉-8-甲醯胺基)吡啶-4-基)-5-甲基環己基胺基甲酸第三丁酯(20mg，0.03mmol，中間物1)、(3S,5R)-5-甲基吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(8mg，0.06mmol)、碳酸銫(29mg，0.09mmol)、RuPhos Pd G2(5mg，0.006mmol，Sigma-Aldrich)及磁棒置於小瓶中，接著排空且用氮氣回填三次。接著添加1,4-二噁烷(2mL)。在80℃下將反應物攪拌隔夜。冷卻至室溫之後，用水淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機部分，經硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液。向所獲得之粗產物中添加三氟乙酸(1mL)及二氯甲烷(1mL)且在室溫下將反應混合物攪拌1h。在用乙腈稀釋且藉由添加氨溶液進行中和之後，藉由RP-HPLC(water XBridge C18管柱，30mm×100mm，5μm粒度，用乙腈/含0.1% NH4OH之水之梯度以60mL/min之流速溶離)來純化所要產物。LCMS計算值C27H33FN5O2(M+H)+ m/z=478.3；實驗值：478.3。
實例165.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例164之程序，使用(2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯來合成此化合物。LCMS計算值C27H33FN5O2(M+H)+ m/z=478.3；實驗值：478.3。
實例166.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)喹啉-8-甲醯胺
步驟1. (R)-2-((甲基磺醯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在0℃下將甲磺醯氯(1.0mL，13mmol)緩慢添加至(2R)-2-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2.0g，11mmol)及三乙胺(2.1mL，15mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物中。在室溫下攪拌隔夜之後，用碳酸氫鈉飽和溶液淬滅反應物。用DCM萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機部分，經硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由Biotage IsoleraTM(急驟純化系統，己烷/乙酸乙酯之比率為0至100%)來純化所得殘餘物，得到所要產物(2.6g，90%)。LCMS計算值C6H12NO5S(M-tBu+H)+ m/z=210.0；實驗值：210.1。
步驟2. (S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在0℃下將1.0M三乙基硼氫化鋰之THF溶液(37mL，37mmol)逐滴添加至(2R)-2-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2.6g，9.8mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液中。在室溫下攪拌1h之後，用碳酸氫鈉飽和溶液淬滅反應物且用DCM萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機部分，經硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由Biotage IsoleraTM(急驟純化系統，己烷/乙酸乙酯之比率為0至100%)來純化所得殘餘物，得到所要產物(0.8g，48%)。LCMS計算值C5H10NO2(M-tBu+H)+ m/z=116.1；實驗值：116.1。
步驟3. (S)-2-甲基氮雜環丁烷
將4.0M氯化氫之二噁烷溶液(5mL，20mmol)添加至(2S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.80g，4.7mmol)於甲醇(5mL)中之溶液中。在室溫下攪拌1h之後，在減壓下濃縮反應物，得到所要產物之鹽酸鹽，不進行進一步純化便用於下一步驟。LCMS計算值C4H10N(M+H)+ m/z=72.1；實驗值：72.1。
步驟4. N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)喹啉-8-甲醯胺
將(1S,3R,5S)-3-(3-(5-氟-3-碘喹啉-8-甲醯胺基)吡啶-4-基)-5-甲基環己基胺基甲酸第三丁酯(20mg，0.03mmol，中間物1)、(2S)-2-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(7mg，0.06mmol)、碳酸銫(29mg，0.09mmol)、RuPhos Pd G2(5mg，0.006mmol，Sigma-Aldrich)及磁棒置於小瓶中，接著排空且用氮氣回填三次。接著添加1,4-二噁烷(2mL)。在80℃下將反應物攪拌隔夜。冷卻至室溫之後，用水淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水 洗滌所合併之有機部分，經硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液。向所獲得之粗產物中添加三氟乙酸(1mL)及二氯甲烷(1mL)且在室溫下將反應混合物攪拌1h。在用乙腈稀釋且藉由添加氨溶液進行中和之後，藉由RP-HPLC(water XBridge C18管柱，30mm×100mm，5μm粒度，用乙腈/含0.1% NH4OH之水之梯度以60mL/min之流速溶離)來純化所要產物。LCMS計算值C26H31FN5O(M+H)+ m/z=448.2；實驗值：448.2。
實例167.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((R)-2-甲基氮雜環丁-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例166之程序，使用(S)-2-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯來合成此化合物。LCMS計算值C26H31FN5O(M+H)+ m/z=448.2；實驗值：448.2。
實例168.
4-(8-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基胺甲醯基)-5-氟喹啉-3-基)哌嗪-1-甲酸乙酯
根據實例96之程序，使用哌嗪-1-甲酸乙酯來合成此化合物。LCMS計算值C29H36FN6O3(M+H)+ m/z=535.3；實驗值：535.3。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 12.97(s,1H),9.16(s,1H), 9.08(d,J=3.0Hz,1H),8.51(d,J=4.8Hz,1H),8.46(dd,J=8.3,6.2Hz,1H),7.92(br,2H),7.79(d,J=2.9Hz,1H),7.65-7.58(m,1H),7.58-7.54(m,1H),4.10(q,J=7.1Hz,2H),3.68-3.58(m,4H),3.52-3.40(m,4H),3.25-3.12(m,2H),2.13(d,J=12.3Hz,1H),1.98(d,J=12.2Hz,1H),1.89(d,J=12.8Hz,1H),1.79-1.65(m,1H),1.50(q,J=12.1Hz,1H),1.23(t,J=7.1Hz,3H),1.21-1.16(m,1H),1.08(q,J=12.0Hz,1H),1.00(d,J=6.6Hz,3H)ppm。
實例169.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((R)-2-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用(R)-2-甲基哌啶來合成此化合物。LCMS計算值C28H35FN5O(M+H)+ m/z=476.3；實驗值：476.2。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 13.15(s,1H),9.22(s,1H),9.02(d,J=3.0Hz,1H),8.54(d,J=5.4Hz,1H),8.41(dd,J=8.3,6.2Hz,1H),7.99(s,2H),7.65(d,J=3.0Hz,1H),7.61(d,J=5.4Hz,1H),7.56(dd,J=9.5,8.4Hz,1H),4.53-4.40(m,1H),3.72-3.62(m,1H),3.29-3.16(m,2H),3.08(td,J=12.2,3.0Hz,1H),2.11(d,J=11.9Hz,1H),1.98(d,J=12.2Hz,1H),1.93(d,J=12.9Hz,1H),1.90-1.80(m,2H),1.78-1.65(m,3H),1.65-1.50(m,3H),1.18(q,J=12.1Hz,1H),1.13(d,J=6.7Hz,3H),1.10-1.05(m,1H),1.01(d,J=6.6Hz,3H)ppm。
實例170.
N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((S)-2-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺
根據實例96之程序，使用(S)-2-甲基哌啶來合成此化合物。LCMS計算值C28H35FN5O(M+H)+ m/z=476.3；實驗值：476.2。
實例A. Pim酶分析
Pim-1及Pim-3激酶分析：20μL反應在25℃下在點有0.8μL處於含有0.05μM經生物素標記之BAD肽受質(AnaSpec 62269)、1mM ATP及2.5pM(Pim-1，Invitrogen PV3503)或1.25pM(Pim-3，Millipore 14-738)酶之分析緩衝液(50mM Tris pH 7.5、0.01% Tween-20、5mM mgCl2、0.01% BSA、5mM DTT)中的化合物/DMSO的白色384孔聚苯乙烯板中進行1h。藉由添加10μL補充有稀釋666倍之Phospho-Bad(Ser112)抗體(Cell Signaling 9291)以及各15μg/mL之鏈黴親和素供體珠粒(PerkinElmer 6760002)及蛋白A受體珠粒(PerkinElmer 6760137)之終止緩衝液(150mM Tris pH=7.5、150mM NaCl、75mM EDTA、0.01% Tween-20、0.3% BSA)來終止反應。對終止緩衝液補充珠粒及終止反應係在減光下進行。在終止反應之前，在室溫下在暗處將終止緩衝液與珠粒一起預培育1h。在終止反應之後，在室溫下在暗處將諸板培育1h，隨後在減光下在PHERAstar FS板讀取器(BMG Labtech)上讀取。
Pim-2激酶分析：20μL反應在25℃下在點有0.8μL處於含有0.05μM經螢光素標記之CREBtide肽受質(Invitrogen PV3508)、1mM ATP及1nM酶(Invitrogen PV3649)之分析緩衝液(50mM Tris pH 7.5、0.01% Tween-20、5mM mgCl2、0.01% BSA、5mM DTT)中的化合物/DMSO的白色384孔聚苯乙烯板中進行2h。藉由添加10μL含30mM EDTA及1.5nM LanthaScreen Tb-CREB pSer133抗體(Invitrogen PV3566)之TR-FRET稀釋緩衝液(Invitrogen PV3574)來終止反應。在室溫下培育30min之後，在 PHERAstar FS板讀取器(BMG Labtech)上對諸板進行讀取。
當在以上所揭示之分析條件下測試PIM激酶活性時具有2μM或更低之IC50的本發明化合物被視為具有活性。
雖然以上生體外分析在1mM ATP下進行，但亦可利用Km條件來評估化合物對PIM標靶之效力及生體外活性，其中將ATP之濃度設至Km值且該分析對PIM抑制活性更敏感。
使用實例A中所描述之方法針對實例化合物所獲得之資料提供於表1中。
a. IC50 10nM：*；10nM<IC50 50nM：**；50nM<IC50 500nM：***；500nM<IC50 2000nM：****。
b. IC50 100nM：+；100nM<IC50 1000nM：++；1000nM<IC50 10000nM：+++。
實例B. Pim細胞分析
根據以下細胞分析法中之至少一種來測試一或多種本發明化合物之PIM抑制活性。當在以下所揭示之細胞分析條件下測試PIM激酶活性時具有10μM或更低之IC50的本發明化合物將具有且被視為具有活性。
Pim細胞增殖分析
自ATCC(Manassas，VA)購得KG-1A細胞且自NIBIO之JCRB細胞庫(Tokyo，Japan)購得KMS.12.BM細胞，並且分別維持在推薦培養基RPMI 10% FBS及IMDM 20% FBS(Mediatech，Manassas，VA)中。為了量測測試化合物之抗增殖活性，在存在或不存在一定濃度範圍之測試化合物的情況下將兩個細胞系與培養基一起接種(2×103個細胞/孔/200μL)至96孔聚苯乙烯超低結合板(Costar)中。4天之後，接著將[3H]-胸苷以1μCi/10μL/孔(PerkinElmer，Boston，MA)於培養基中添加至細胞培養物中後再維持16h，隨後利用Packard Microplate Harvester藉由與水一起通過0.3% PEI預潤濕之GF/B過濾板(Packard Bioscience/PerkinElmer，Boston，MA)進行過濾來分離所併入之放射性。藉由用TopCount(PerkinElmer)進行液體閃爍計數來量測該板。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體擬合抑制百分比曲線相對於抑制劑濃度對數來進行IC50測定。
Pim細胞增殖分析
自DSMZ(Germany)購得MOLM-16細胞且維持在推薦培養基RPMI 20% FBS中。為了量測測試化合物之抗增殖活性，在存在或不存在一定濃度範圍之測試化合物的情況下將細胞系與RPMI 10% FBS一起接種(1×104個細胞/孔/200μL)至96孔聚苯乙烯超低結合板(Costar)中。4天之後，接著將[3H]-胸苷以1μCi/10μL/孔(PerkinElmer，Boston，MA)於RPMI 10% FBS中添加至細胞培養物中後再維持16h，隨後藉由利用Packard Microplate Harvester與水一起通過0.3% PEI預潤濕之GF/B過濾板(Packard Bioscience/PerkinElmer，Boston，MA)進行過濾來分離所併入之放射性。藉由用TopCount(PerkinElmer)進行液體閃爍計數來量測該板。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體擬合抑制百分比曲線相對於抑制劑濃度對數來進行 IC50測定。
Pim pBAD信號傳導分析
自ATCC(Manassas，VA)購得KG-1A細胞且自NIBIO之JCRB細胞庫(Tokyo，Japan)購得KMS.12.BM細胞，並且分別維持在推薦培養基RPMI 10% FBS及IMDM 20% FBS(Mediatech，Manassas，VA)中。為了量測化合物之pBAD抑制活性，將兩個細胞系與培養基一起接種(對於KG1A，1×106個細胞/孔/100μL；且對於KMS12BM，4×105個細胞/孔/100μL)至96孔V形底聚丙烯板(Matrix，Thermo Fisher，USA)中且在37℃下培育30min以校正來自於處理之細胞信號傳導。以適當濃度範圍添加測試化合物且進一步培育2.5h(對於KMS.12.BM細胞)及4h(對於KG1-A細胞)。以2000RPM將諸板離心10min且吸出上清液。將100μL含蛋白酶抑制劑之溶解緩衝液(Cell Signaling Technologies，Danver，MA，Sigma，St Louis MO，EMD，USA)添加至球粒中，充分混合且安置於冰上30min。在-80℃下將溶解物冷凍隔夜。為了量測pBAD活性，利用細胞信號傳導ELISA套組(Cell Signaling Path Scan phosphor pBAD ELISA)。每個ELISA方案測試50μL溶解物且在SpectrMax5板讀取器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)上藉由軟體進行資料分析。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體擬合抑制百分比曲線相對於抑制劑濃度對數來進行IC50測定。
根據先前描述，除本文中所描述之彼等修改以外的對本發明之各種修改對於熟習此項技術者亦將顯而易見。此種修改亦意欲屬所附申請專利範圍之範疇內。本申請案中所引用之各參考文獻，包括但不限於所有專利、專利申請案及公開案，係以全文引用之方式併入本文中。

Claims (39)

  1. 一種式(I)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中：R1係選自H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra及S(O)2NRaRa，其中R1之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3或4個Rb取代基取代；各Rb取代基獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、 NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc及S(O)2NRcRc；其中Rb之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1至3個獨立選擇之Rd取代基取代；或R1之該C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基或4員至10員雜環烷基環上之兩個相鄰Rb取代基與其所連接之原子一起形成稠合苯基環、稠合5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環或稠合C5-6環烷基環，其中該稠合5員或6員雜環烷基環及稠合5員或6員雜芳基環各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且其中該稠合苯基環、稠合5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環及稠合C5-6環烷基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rr取代基取代；各Ra獨立地選自H、CN、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Ra之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個Rd取代基取代；各Rd獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe及S(O)2NReRe，其中Rd之該C1-4烷基、C3-10環烷基及4員至10員雜環烷基各自進一步視情況經1至3個獨立選擇之Rr取代基取代；各Rc獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基 -及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rc之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之Rf取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、鹵基、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg及S(O)2NRgRg；其中Rf之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之Rn取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、CN、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(=NRo)NRoRo、NRoC(=NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo及S(O)2NRoRo；各Rg獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rg之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1至3個獨立選擇之Rp取代基取代；或任兩個Ra取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個 獨立地選自以下之Rh取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基：C1-6烷基、C3-10環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵基、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、N-HRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi及S(O)2NRiRi，其中Rh之該C1-6烷基、C3-10環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10芳基及5員至6員雜芳基各自進一步視情況經1、2或3個獨立地選自以下之Rj取代基取代：C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk及S(O)2NRkRk；或與該4員至10員雜環烷基之同一碳原子連接之兩個Rh基團與其所連接之該碳原子一起形成C3-6環烷基或具有1至2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的4員至6員雜環烷基；或任兩個Rc取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Re取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Rg取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Ri取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Rk取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Ro取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；且各Re、Ri、Rk、Ro或Rp獨立地選自H、C1-4烷基、C3-6環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中Re、Ri、Rk、Ro或Rp之該C1-4烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、C2-4烯基及C2-4炔基各自視情況經1、2或3個Rr取代基取代；各Rr獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-6環烷基、NHR9、NR9R9及C1-4鹵烷氧基，其中Rr之該C1-4烷基視情況經OH、CN、NH2、C1-4烷氧基、C3-10環烷基及4員至10員雜環烷基取代，其中各R9獨立地為H或C1-6烷基；R2為H、OH、ORa、NHRa或NRaRa；R3為H、鹵基或CN；各R4獨立地選自H、鹵基、CN、OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-2鹵烷基、C1-2鹵烷氧基、乙烯基、C2-4炔基及環丙基，其中該C1-4烷基及C1-4烷氧基各自視情況經CN或CH3O-取代；各R5獨立地選自H、鹵基、CN、OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-2鹵烷基、C1-2鹵烷氧基、乙烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C6-10芳基及5員或6員雜芳基，其中該C1-4烷基及C1-4烷氧基各自視情況經CN或CH3O-取代；各R6獨立地選自H、鹵基、CN、OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-2鹵烷基、C1-2鹵烷氧基、乙烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C6-10芳基及5員或6員雜芳基，其中該C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C6-10芳基及5員或6員雜芳基各自視情況經OH、CN或CH3O-取代；或與同一碳原子連接之任兩個R6取代基與其所連接之該碳原子一起形成C3-10環烷基或者4員、5員或6員雜環烷基，其中該C3-10環烷基及4員、5員或6員雜環烷基各自視情況經1至3個獨立選擇之Rp取代基取代；R8為H、C1-4烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基-，其中該C1-4烷基、C3-6環烷基及C3-6環烷基-C1-4烷基-各自視情況經OH、CN或CH3O-取代；X為N或CR7，其中R7為H、鹵基、NH2、C1-4烷氧基、C1-4烷基-NH-或(C1-4烷基)2N-； 下標m為整數1或2；下標n為整數1、2或3；且下標p為整數1、2或3。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式(II)： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R10為鹵基、CN、OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-2鹵烷基、C1-2鹵烷氧基、乙烯基、C2-4炔基或C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基，其中C1-4烷基及C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基各自視情況經OH、CN或CH3O-取代。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式(III)： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R1為H、鹵基、C1-6烷基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-6環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、ORa、NHRa、NRaRa，其中R1之該C1-6烷基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷 基、5員至14員雜芳基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個Rb取代基取代；或R1之該C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基或4員至10員雜環烷基環上之兩個相鄰Rb取代基與其所連接之原子一起形成稠合苯基環、稠合5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環或稠合C5-6環烷基環，其中該稠合5員或6員雜環烷基環及稠合5員或6員雜芳基環各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且其中該稠合苯基環、稠合5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環及稠合C5-6環烷基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rr取代基取代。
  5. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R1為H、鹵基、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、ORa、NHRa、NRaRa，其中R1之該C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個Rb取代基取代；或R1之該C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基或4員至10員雜環烷基環上之兩個相鄰Rb取代基與其所連接之原子一起形成稠合苯基環、稠合5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環或稠合C5-6環烷基環，其中該稠合5員或6員雜環烷基環及稠合5員或6員雜芳基環各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且其中該稠合苯基環、稠合5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環及稠合C5-6環烷基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rr取代基取代。
  6. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R1選自C1-6烷基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、NHRa及NRaRa，其中R1之該C1-6烷基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個Rb取代基取代。
  7. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R1選自乙基、乙炔基、苯基、環丙基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氮 雜環庚基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吲哚啉基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、2-側氧基-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、6-側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、2.5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、NHRa、NRaRa、四氫哌喃基、4-側氧基二氫-1H-吡啶并[1,2-a]哌嗪-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-基)、氧氮雜環庚基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基、1,2-噁嗪烷-2-基、二氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H,6H,6aH)-基、6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基、二氮雜環庚基、4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基、1,1-二氧離子基-1,2,6-噻二嗪烷-2-基、1,2,3,4-四氫喹啉基、5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基、1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基、3-側氧基哌嗪-1-基、2-側氧基吡咯啶-1-基、6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2(1H)-基、5-側氧基哌嗪-1-基及3-側氧基-1,4-二氮雜環庚-1-基，其中R1之該乙基、乙炔基、苯基、環丙基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吲哚啉基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、2-側氧基-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、6-側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、2.5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、NHRa、NRaRa、四氫哌喃基、4-側氧基二氫-1H-吡啶并[1,2-a]哌嗪-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-基)、氧氮雜環庚基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基、1,2-噁嗪烷-2-基、二氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H,6H,6aH)-基、6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基、二氮雜環庚基、4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基、1,1-二氧離子基-1,2,6-噻二嗪烷-2-基、1,2,3,4-四氫喹啉基、5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基、1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基、3-側氧基哌嗪-1-基、2-側氧基吡咯啶-1-基、6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2(1H)-基、5-側氧基哌嗪-1-基及3-側氧基-1,4-二氮雜環庚-1-基各自視情況經1、2、3或4個Rb取代基取代。
  8. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R1選自乙基、乙炔基、苯基、環丙基、吡 唑基、吡啶基、喹啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吲哚啉基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、2-側氧基-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、6-側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、2.5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、NHRa及NRaRa，其中R1之該乙基、乙炔基、苯基、環丙基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吲哚啉基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、2-側氧基-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、6-側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、2.5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基各自視情況經1、2、3或4個Rb取代基取代。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中各Rb取代基獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-10環烷基、CN、OH、ORc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、S(O)2Rc及S(O)2NRcRc；其中Rb之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基及C3-10環烷基各自視情況經1至3個獨立選擇之Rd取代基取代；或R1之該C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基或4員至10員雜環烷基環上之兩個相鄰Rb取代基與其所連接之原子一起形成稠合苯基環、稠合5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環或稠合C5-6環烷基環，其中該稠合5員或6員雜環烷基環及稠合5員或6員雜芳基環各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且其中該稠合苯基環、稠合5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環及稠合C5-6環烷基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rr取代基取代。
  10. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中各Ra獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基及C3-10環烷基-C1-4烷基-，其中Ra之該C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個Rd取代基取代。
  11. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中各Ra獨立地選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2OCH3、環丙基、環丁基、四氫呋喃基(例如(R)-四氫呋喃-3-基)、苯基、1-環丙基乙基、 3-甲基丁-2-基、2-氟苯基、3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基、2-氰基環戊基、2,6-二甲基吡啶-3-基、3-氟吡啶-2-基、4-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基、3-氟吡啶-4-基、4-甲基吡啶-3-基、2-甲基環丁基、4-甲氧基苯基、3-甲基哌嗪-2-基、4-甲氧基吡啶-3-基、四氫哌喃基(例如四氫-2H-哌喃-3-基)、2-甲氧基苯基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、環丙基甲基、2-甲氧基乙基、2-氰基苯基及(2-氰基環戊基)甲基。
  12. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中各Ra獨立地選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2OCH3、環丙基、環丁基、四氫呋喃基、苯基、1-環丙基乙基及3-甲基丁-2-基。
  13. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R2為H、OH、ORa或NHRa。
  14. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R2為H。
  15. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R3為H或鹵基。
  16. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R3為H或F。
  17. 如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R4為H、F、NH2、-N(CH3)2或-C1-4烷氧基。
  18. 如申請專利範圍第1項至第17項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R4為H。
  19. 如申請專利範圍第1項至第18項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R5為H。
  20. 如申請專利範圍第1項至第19項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R6為H。
  21. 如申請專利範圍第1項至第20項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中X為N或CH。
  22. 如申請專利範圍第1項至第20項中任一項之化合物，或其醫藥學上可 接受之鹽或立體異構體，其中X為CR7。
  23. 如申請專利範圍第1項至第22項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中CR7為CH。
  24. 如申請專利範圍第1項至第21項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中X為N。
  25. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其選自：N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-乙基-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[(3R)-3-氟哌啶-1-基]喹啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-吡咯啶-1-基喹啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-氮雜環丁-1-基-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]喹啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]喹啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-[(3S)-3-氰基吡咯啶-1-基]-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-[(3R)-3-氰基吡咯啶-1-基]-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-(3-氟氮雜環丁-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-嗎啉-4-基喹啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[(3S)-3-甲氧基哌啶-1-基]喹啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[(3S)-3-甲氧 基哌啶-1-基]喹啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-環丙基-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-(環丙基乙炔基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-(2-氰基-6-氟苯基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；{(1S,3R,5S)-3-[3-({[3-(2,6-二氟苯基)-5-氟喹啉-8-基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-5-甲基環己基}胺基甲酸第三丁酯；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-(2-氰基苯基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-(2,6-二氟-4-羥基苯基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-[(環丙基甲基)(甲基)胺基]-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(乙基(甲基)胺基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基]喹啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[(2-氟乙基)(甲基)胺基]喹啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[甲基(四氫呋喃-3-基)胺基]喹啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-[環丁基(甲基)胺基]-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-(二甲基胺基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[(2-氟乙基)胺基]喹啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-[(2,2-二氟乙基)胺 基]-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-(3,3-二氟哌啶-1-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[(3S,4S)-3-氟-4-羥基哌啶-1-基]喹啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((R)-3-甲基嗎啉基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((S)-3-甲基嗎啉基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((R)-2-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(2,5-二甲基嗎啉基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(2,5-二甲基吡咯啶-1-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((S)-2-甲基嗎啉基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-((2,2-二氟乙基)(甲 基)胺基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(2-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(4-羥基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(4-氰基哌啶-1-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(4-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((S)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-((S)-1-環丙基乙基胺基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((S)-3-甲基丁-2-基胺基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((R)-3-甲基丁-2-基胺基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(甲基(丙基)胺基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(異丙基(甲基)胺基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(2-乙基哌啶-1- 基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(2-(二氟甲基)哌啶-1-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5,6'-二氟-3,8'-聯喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5,5'-二氟-3,8'-聯喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(1H-吡唑-4-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-((R)-3-甲基嗎啉基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-((R)-2-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(2-(二氟甲基)哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-((2,2-二氟乙基)(甲 基)胺基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-硫代嗎啉基喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(氮雜環庚-1-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(吲哚啉-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(4-(二甲基胺甲醯基)哌嗪-1-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(甲基(苯基)胺基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2(1H)-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((S)-2-甲基-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((R)-2-甲基-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((1R,4R)-5-(甲 基磺醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)喹啉-8-甲醯胺；(S)-4-(8-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基胺甲醯基)-5-氟喹啉-3-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸甲酯；(R)-4-(8-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基胺甲醯基)-5-氟喹啉-3-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸甲酯；(1R,4R)-5-(8-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基胺甲醯基)-5-氟喹啉-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-(2,6-二氟苯基)-5-氟啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-3-乙基-5-氟啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-(2-甲基哌啶-1-基)啉-8-甲醯胺；N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]啉-8-甲醯胺；及N-{4-[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]啉-8-甲醯胺。
  26. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其選自：N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((2-氟苯基)(甲基)胺基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-((R)-2,4-二甲基-5-側氧基哌嗪-1-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((R)-4-側氧基二氫-1H-吡啶并[1,2-a]哌嗪-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(4-甲氧基氮雜 環庚-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(4-羥基氮雜環庚-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((R)-3-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((3S,4S)-3-氟-4-羥基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(1,2-噁嗪烷-2-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(二氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H,6H,6aH)-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(3-甲基氮雜環丁-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-((S)-2,4-二甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((S)-3-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(4-環丙基-3-側氧基哌嗪-1-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(4-異丙基-3-側氧基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(3,3-二甲基氮雜環 丁-1-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(4-異丁基-3-側氧基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(2-甲基-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(5-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((S)-2-(羥基甲基)氮雜環丁-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(4-(甲基磺醯基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(2-氟苯基胺基)喹啉-8-甲醯胺；4-(8-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基胺甲醯基)-5-氟喹啉-3-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸甲酯；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(6-甲基-1,1-二氧離子基-1,2,6-噻二嗪烷-2-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(2-氰基苯基胺基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5'-氟-3,4-二氫-2H-1,3'-聯喹啉-8'-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(4-甲氧基哌啶 -1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(2-(羥基甲基)嗎啉基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(4-(2-甲氧基乙基)-3-側氧基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(4-甲基-3-側氧基-1,4-二氮雜環庚-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5',8-二氟-3,4-二氫-2H-1,3'-聯喹啉-8'-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-((3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)(甲基)胺基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-((2-氰基環戊基)(甲基)胺基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-3-((2,6-二甲基吡啶-3-基)(甲基)胺基)-5-氟喹啉-8-甲醯胺；-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((3-氟吡啶-2-基)(甲基)胺基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(甲基(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)(甲基)胺基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((3-氟吡啶-4-基)(甲基)胺基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(甲基(4-甲基 吡啶-3-基)胺基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(甲基(2-甲基環丁基)胺基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((4-甲氧基苯基)(甲基)胺基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(甲基(3-甲基哌嗪-2-基)胺基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((4-甲氧基吡啶-3-基)(甲基)胺基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(甲基(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((2-甲氧基苯基)(甲基)胺基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基(甲基)胺基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-(甲基((R)-四氫呋喃-3-基)胺基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[(2S,4R)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶-1-基]喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((2S,4S)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((2R,4S)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((2R,4S)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((2S,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((2R,4R)-4-甲 氧基-2-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((3R,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((3S,4S)-3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基]吡啶-3-基}-5-氟-3-[(2R,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基]喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((S)-2-甲基氮雜環丁-1-基)喹啉-8-甲醯胺；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((R)-2-甲基氮雜環丁-1-基)喹啉-8-甲醯胺；4-(8-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基胺甲醯基)-5-氟喹啉-3-基)哌嗪-1-甲酸乙酯；N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((R)-2-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺；及N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-5-氟-3-((S)-2-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲醯胺。
  27. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  28. 一種抑制Pim激酶之方法，其包括使該Pim激酶與如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體接觸。
  29. 如申請專利範圍第28項之方法，其中該Pim為Pim1激酶。
  30. 如申請專利範圍第28項之方法，其中該Pim為Pim2激酶。
  31. 如申請專利範圍第28項之方法，其中該Pim為Pim3激酶。
  32. 一種治療癌症之方法，其包括向有需要之患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽 或立體異構體。
  33. 如申請專利範圍第32項之方法，其中Pim1、Pim2及Pim3中至少一者之活性在該癌症中發生上調。
  34. 如申請專利範圍第32項之方法，其中該癌症為***癌、結腸癌、食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭部或頸部癌症、甲狀腺癌、膠質母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌、淋巴瘤、白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤或多發性骨髓瘤。
  35. 一種治療骨髓增生性病症之方法，其包括向有需要之患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  36. 一種治療免疫病症之方法，其包括向有需要之患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  37. 如申請專利範圍第36項之方法，其中該免疫病症為自體免疫疾病。
  38. 一種治療動脈粥樣硬化之方法，其包括向有需要之患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  39. 一種減少血管生成或腫瘤轉移之方法，其包括向有需要之患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
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