CN111960983A - 一种n-甲基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙-1-胺及其合成方法 - Google Patents

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朱金丽
陆麟霞
王敏敏
孙同明
王金
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    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical

Abstract

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种N‑甲基‑3‑(1‑甲基吡咯烷‑3‑基)丙‑1‑胺及其合成方法。本发明提供的化合物可作为重要的医药中间体，合成方法为：以氰基甲基膦酸二乙酯和3‑甲酰基吡咯烷‑1‑羧酸叔丁酯为原料，通过烯烃、催化加氢、还原、取代和还原反应五步反应制备了N‑甲基‑3‑(1‑甲基吡咯烷‑3‑基)丙‑1‑胺，合成路径简单，成本低、效率高。

Description

一种N-甲基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙-1-胺及其合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，一种N-甲基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙-1-胺及其合成方法。
背景技术
吡咯衍生物是一类重要的氮杂环化合物，作为一类重要的生物碱，广泛地存在于整个自然界，其中大量衍生物具有良好的生理和药理活性。正因如此，吡咯衍生物作为重要的医药中间体，广泛用于许多药物的合成设计。此外，吡咯衍生物也是一类重要的精细化工产品中间体，在农药、等领域用途广泛。因此，吡咯类衍生物的合成具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种该化合物为N-甲基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙-1-胺的合成方法，该化合物可以作为医药中间体的化合物，同时该合成方法简单，收率高。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种化合物，所述化合物为N-甲基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙-1-胺，分子结构如式1所示：
Figure BDA0002658510660000011
本发明还提供了一种上述化合物的合成方法，以氰基甲基膦酸二乙酯和3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为原料，经烯烃、催化加氢、还原、取代和还原反应五步合成化合物，合成路线如下式所示：
Figure BDA0002658510660000012
所述合成方法包括：
S1.将氰基甲基膦酸二乙酯和3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯溶于四氢呋喃中，得到混合溶液，待所述混合溶液澄清后降低温度到0℃，分批加入叔丁醇钾，缓慢升温至室温，搅拌反应12h，得E-3-(1-丙烯腈基)吡咯-1-甲酸叔丁酯；
S2.将步骤S1得到的E-3-(1-丙烯腈基)吡咯-1-甲酸叔丁酯溶于甲醇中，在氮气保护下，加入催化剂Pd/C，充入氢气，室温下搅拌反应12h，得E-3-(1-丙腈基)吡咯-1-甲酸叔丁酯；
S3.将氢化铝锂加入到反应瓶中，再缓慢滴加四氢呋喃，控制反应温度为60～70℃，缓慢滴加步骤S2得到的E-3-(1-丙腈基)吡咯-1-甲酸叔丁酯的四氢呋喃溶液，反应12h，得(3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙-1-胺；
S4.将步骤S3得到的3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙-1-胺加入反应瓶，加入三乙胺和碳酸氢钠，再加入含有Boc2O的二氯甲烷溶液，室温搅拌反应12h，得3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙基氨基甲酸叔丁酯；
S5.在反应瓶中加入氢化铝锂，滴加DMF，升温至60～70℃，缓慢滴加含有3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙基氨基甲酸叔丁酯的四氢呋喃溶液，反应12h，得N-甲基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙-1-胺。
优选的，所述步骤S1中，氰基甲基膦酸二乙酯、3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和叔丁醇钾的摩尔比为1:1.1:1.2；
优选的，所述步骤S3中，E-3-(1-丙腈基)吡咯-1-甲酸叔丁酯和氢化铝锂的摩尔比为1:4。
优选的，所述步骤S4中，3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙-1-胺和Boc2O的摩尔比为1:2。
与现有技术相比，本发明提供了一种新的医药中间体，且本发明提供的合成方法合成路径简单，成本低，效率高。
具体实施方法
下面具体实施方式，对本发明的具体实施方案做详细的阐述。这些具体实施方式仅供叙述并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的保护范围以权利要求为准，包括在此基础上所作出的显而易见的变化或变动等。
实施例1
S1、E-3-(1-丙烯腈基)吡咯-1-甲酸叔丁酯的合成：
在500mL的四口烧瓶中，将17.7g氰基甲基膦酸二乙酯和21.92g 3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯溶于150mL的四氢呋喃，得到混合溶液，待混合溶液澄清后，降温至0℃，分5批加入13.4g的叔丁醇钾，缓慢升温至室温，反应12h，通过薄层色谱分析反应完全后，加入200mL饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，过柱，得E-3-(1-丙烯腈基)吡咯-1-甲酸叔丁酯20.15g，收率为85％。
S2、E-3-(1-丙腈基)吡咯-1-甲酸叔丁酯的合成：
在500mL的加氢瓶中，取20g步骤S1得到的E-3-(1-丙腈基)吡咯-1-甲酸叔丁酯溶于160mL的甲醇中，氮气保护下，加入2g催化剂Pd/C，充入氢气，室温下搅拌，反应12h，通过液相质谱和薄层色谱分析反应完全后，将反应液过滤并将过滤得到的滤液浓缩，得E-3-(1-丙腈基)吡咯-1-甲酸叔丁酯18.12g，收率为91％。
S3、(3-(1-甲基吡咯烷)-1-丙胺的合成：
在500mL的反应瓶中加入11.4g氢化铝锂，滴加200mL DMF，升温至60℃，缓慢滴加含有18.12g E-3-(1-丙腈基)吡咯-1-甲酸叔丁酯的20mL四氢呋喃溶液，反应12h，通过薄层色谱分析原料反应完全后，将反应液冷却至室温，加入6mL 2M的氢氧化钠溶液和12mL水，机械搅拌30min至有大量固体产生，过滤，将过滤得到的滤液浓缩至干，得粗产物，进一步蒸馏，得(3-(1-甲基吡咯烷)-1-丙胺5.46g，产率为51％。
S4、3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙基氨基甲酸叔丁酯的合成：
在250mL的反应瓶中加5.46g(3-(1-甲基吡咯烷)-1-丙胺，加入3.7g三乙胺和2.4mL碳酸氢钠，再加入含有7.98g Boc2O的二氯甲烷溶液48mL，室温搅拌反应12h。通过薄层色谱分析原料反应完全，反应液分层，取水层，二氯甲烷萃取3次(3×500mL)，柠檬酸洗涤3次(3×500mL)，饱和食盐水洗涤3次(3×500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得粗产物，过柱，得到4.5g 3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙基氨基甲酸叔丁酯，产率为76.8％。
S5、N-甲基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙-1-胺的合成：
在250mL的反应瓶中加入2.9g氢化铝锂，滴加70mL DMF，升温至60℃，缓慢滴加含有4.5g 3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙基氨基甲酸叔丁酯的10mL四氢呋喃溶液，反应12h，通过薄层色谱分析原料反应完全后，将反应液冷却至室温，加入6mL 2M的氢氧化钠溶液和12mL水，机械搅拌30min，有大量固体产生，过滤，将过滤得到的滤液浓缩至干，得粗产物，进一步蒸馏，得2.16g N-甲基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙-1-胺，产率为51％。
实施例2
S1、E-3-(1-丙烯腈基)吡咯-1-甲酸叔丁酯的合成：
在500mL的四口烧瓶中，将17.7g氰基甲基膦酸二乙酯和21.92g 3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯溶于150mL的四氢呋喃，得到混合溶液，待混合溶液澄清后，降温至0℃，分5批加入13.4g的叔丁醇钾，缓慢升温至室温，反应12h，通过薄层色谱分析反应完全后，加入200mL饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，过柱，得E-3-(1-丙烯腈基)吡咯-1-甲酸叔丁酯20.41g，收率为86.1％。
S2、E-3-(1-丙腈基)吡咯-1-甲酸叔丁酯的合成：
在500mL的加氢瓶中，取20g步骤S1得到的E-3-(1-丙腈基)吡咯-1-甲酸叔丁酯溶于160mL的甲醇中，氮气保护下，加入2g催化剂Pd/C，充入氢气，室温下搅拌，反应12h，通过液相质谱和薄层色谱分析反应完全后，将反应液过滤并将过滤得到的滤液浓缩，得E-3-(1-丙腈基)吡咯-1-甲酸叔丁酯18.12g，收率为91％。
S3、(3-(1-甲基吡咯烷)-1-丙胺的合成：
在500mL的反应瓶中加入11.4g氢化铝锂，滴加200mL DMF，升温至66℃，缓慢滴加含有18.12g E-3-(1-丙腈基)吡咯-1-甲酸叔丁酯的20mL四氢呋喃溶液，反应12h，通过薄层色谱分析原料反应完全后，将反应液冷却至室温，加入6mL 2M的氢氧化钠溶液和12mL水，机械搅拌30min，有大量固体产生，过滤，将过滤得到的滤液浓缩至干，得粗产物，进一步蒸馏，得(3-(1-甲基吡咯烷)-1-丙胺5.6g，产率为52.3％。
S4、3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙基氨基甲酸叔丁酯的合成：
在250mL的反应瓶中加5.46g(3-(1-甲基吡咯烷)-1-丙胺，加入3.7g三乙胺和2.4mL碳酸氢钠，再加入含有7.98g Boc2O的二氯甲烷溶液48mL，室温搅拌反应12h。通过薄层色谱分析原料反应完全，反应液分层，取水层，二氯甲烷萃取3次(3×500mL)，柠檬酸洗涤3次(3×500mL)，饱和食盐水洗涤3次(3×500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得粗产物，过柱，得到4.5g 3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙基氨基甲酸叔丁酯，产率为76.8％。
S5、N-甲基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙-1-胺的合成：
在250mL的反应瓶中加入2.9g氢化铝锂，滴加70mL DMF，升温至66℃，缓慢滴加含有4.5g 3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙基氨基甲酸叔丁酯的10mL四氢呋喃溶液，反应12h，通过薄层色谱分析原料反应完全后，将反应液冷却至室温，加入6mL 2M的氢氧化钠溶液和12mL水，机械搅拌30min至有大量固体产生，过滤，将过滤得到的滤液浓缩至干，得粗产物，进一步蒸馏，得2.24g N-甲基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙-1-胺，产率为53％。
实施例3
S1、E-3-(1-丙烯腈基)吡咯-1-甲酸叔丁酯的合成：
在500mL的四口烧瓶中，将17.7g氰基甲基膦酸二乙酯和21.92g 3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯溶于150mL的四氢呋喃，得到混合溶液，待混合溶液澄清后，降温至0℃，分5批加入13.4g的叔丁醇钾，缓慢升温至室温，反应12h，通过薄层色谱分析反应完全后，加入200mL饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，过柱，得E-3-(1-丙烯腈基)吡咯-1-甲酸叔丁酯19.98g，收率为84.3％。
S2、E-3-(1-丙腈基)吡咯-1-甲酸叔丁酯的合成：
在500mL的加氢瓶中，取20g步骤S1得到的E-3-(1-丙腈基)吡咯-1-甲酸叔丁酯溶于160mL的甲醇中，氮气保护下，加入2g催化剂Pd/C，充入氢气，室温下搅拌，反应12h，通过液相质谱和薄层色谱分析反应完全后，将反应液过滤并将过滤得到的滤液浓缩，得E-3-(1-丙腈基)吡咯-1-甲酸叔丁酯18.12g，收率为91％。
S3、(3-(1-甲基吡咯烷)-1-丙胺的合成：
在500mL的反应瓶中加入11.4g氢化铝锂，滴加200mL DMF，升温至70℃，缓慢滴加含有18.12g E-3-(1-丙腈基)吡咯-1-甲酸叔丁酯的20mL四氢呋喃溶液，反应12h，通过薄层色谱分析原料反应完全后，将反应液冷却至室温，加入6mL 2M的氢氧化钠溶液和12mL水，机械搅拌30min，有大量固体产生，过滤，将过滤得到的滤液浓缩至干，得粗产物，进一步蒸馏，得(3-(1-甲基吡咯烷)-1-丙胺5.56g，产率为51.9％。
S4、3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙基氨基甲酸叔丁酯的合成：
在250mL的反应瓶中加5.46g(3-(1-甲基吡咯烷)-1-丙胺，加入3.7g三乙胺和2.4mL碳酸氢钠，再加入含有7.98g Boc2O的二氯甲烷溶液48mL，室温搅拌反应12h。通过薄层色谱分析原料反应完全，反应液分层，取水层，二氯甲烷萃取3次(3×500mL)，柠檬酸洗涤3次(3×500mL)，饱和食盐水洗涤3次(3×500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得粗产物，过柱，得到4.5g 3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙基氨基甲酸叔丁酯，产率为76.8％。
S5、N-甲基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙-1-胺的合成：
在250mL的反应瓶中加入2.9g氢化铝锂，滴加70mL DMF，升温至70℃，缓慢滴加含有4.5g 3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙基氨基甲酸叔丁酯的10mL四氢呋喃溶液，反应12h，通过薄层色谱分析原料反应完全后，将反应液冷却至室温，加入6mL 2M的氢氧化钠溶液和12mL水，机械搅拌30min，有大量固体产生，过滤，将过滤得到的滤液浓缩至干，得粗产物，进一步蒸馏，得2.22g N-甲基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙-1-胺，产率为52.3％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点，对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (5)

1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为N-甲基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙-1-胺，分子结构如式Ⅰ所示：
Figure FDA0002658510650000011
2.如权利要求1所述的化合物的合成方法，其特征在于，以氰基甲基膦酸二乙酯和3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为原料，经烯烃、催化加氢、还原、取代和还原反应合成化合物，合成路线如下式所示：
Figure FDA0002658510650000012
所述合成方法包括：
S1.将氰基甲基膦酸二乙酯和3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯溶于四氢呋喃中，得到混合溶液，待所述混合溶液澄清后降低温度到0℃，分批加入叔丁醇钾，缓慢升温至室温，搅拌反应12h，得E-3-(1-丙烯腈基)吡咯-1-甲酸叔丁酯；
S2.将步骤S1得到的E-3-(1-丙烯腈基)吡咯-1-甲酸叔丁酯溶于甲醇中，在氮气保护下，加入催化剂Pd/C，充入氢气，室温下搅拌反应12h，得E-3-(1-丙腈基)吡咯-1-甲酸叔丁酯；
S3.将氢化铝锂加入到反应瓶中，再缓慢滴加四氢呋喃，控制反应温度为60～70℃，缓慢滴加步骤S2得到的E-3-(1-丙腈基)吡咯-1-甲酸叔丁酯的四氢呋喃溶液，反应12h，得(3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙-1-胺；
S4.将步骤S3得到的3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙-1-胺加入反应瓶，加入三乙胺和碳酸氢钠，再加入含有Boc2O的二氯甲烷溶液，室温搅拌反应12h，得3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙基氨基甲酸叔丁酯；
S5.在反应瓶中加入氢化铝锂，滴加DMF，升温至60～70℃，缓慢滴加含有3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙基氨基甲酸叔丁酯的四氢呋喃溶液，反应12h，得N-甲基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙-1-胺。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，氰基甲基膦酸二乙酯、3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和叔丁醇钾的摩尔比为1:1.1:1.2。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中，E-3-(1-丙腈基)吡咯-1-甲酸叔丁酯和氢化铝锂的摩尔比为1:4。
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S4中，3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙-1-胺和Boc2O的摩尔比为1:2。
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CHEMICAL ABSTRACT SERVICE: "RN: 1554043-49-0", 《CA网络版STN REGISTRY数据库》 *
黄宪: "《新编有机合成化学》", 31 January 2003 *

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