KR20240009964A - 결절성 양진 치료를 위한 jak1 경로 억제제 - Google Patents

결절성 양진 치료를 위한 jak1 경로 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 JAK1 경로 억제제 및 결절성 양진 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.

Description

결절성 양진 치료를 위한 JAK1 경로 억제제
본 출원은 2021년 5월 3일에 출원된 미국 가출원 번호 63/183,249의 이익을 주장하며, 이 출원은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
2021년 5월 3일에 출원된 미국 가출원 번호 63/183,225 및 상기 미국 가출원 번호 63/183,225를 우선권으로 주장하는 2022년 5월 3일에 출원된 발명의 명칭이 "Ruxolitinib for the Treatment Of Prurigo Nodularis"인 미국 정규출원은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 JAK1 경로 억제제 및 결절성 양진 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.
결절성 양진(prurigo nodularis, PN)은 크기가 수 밀리미터에서 수 센티미터에 이르는 단단하고 돔 형상의 소양증 결절을 특징으로 하는 만성 피부 질환이다. 결절은 흔히 팔과 다리의 신전 표면 및 몸통에 대칭으로 분포된다. PN은 건강 보험에 가입한 사람들을 기준으로 미국에서 100,000명당 72명의 유병률로 추정된다. 남성에 비해 여성에서 더 자주 발생하는지, 남성과 여성에서 동일하게 발생하는지에 여부에 대해 보고가 다양하다. 피부의 색소침착 정도가 더 어둡거나 더 큰 사람들은 피부의 색소침착이 더 밝거나 덜한 환자들에 비해 PN이 발생할 가능성이 실질적으로 더 높다. 특히, 한 연구에서는 아프리카계 미국인 환자가 백인 환자에 비해 PN 발병 가능성이 3.4배 더 높은 것으로 밝혀졌다.
PN은 삶의 질에 실질적으로 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 특히, 삶의 질 문제는 수면 장애, 업무 수행에 미치는 영향 및 사회 활동 기피 등을 포함한다. 또한, 결절성 양진의 전신 동반이환의 부담은 흔히 다른 염증성 피부 장애(예를 들어, 아토피 피부염 또는 건선)의 부담을 초과한다. 결절성 양진은 정신 건강(특히 불안 및 우울), 내분비, 심혈관 및 신장 장애뿐만 아니라 HIV 및 악성종양의 증가된 비율과 관련된다. 모든 PN 환자의 대략 절반이 아토피 피부염의 병력을 보고한다.
취침 시간에 투여되는 1세대 진정 항히스타민제(예를 들어, 하이드록시진, 디펜히드라민)를 사용한 약리학적 치료법은 야간 소양증 조절에 유용할 수 있다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 및 삼환계 항우울제는 모두 만성 소양증을 위해, 특히 우울의 요소가 존재하는 경우에도 이용된다.
초효력 국소 코르티코스테로이드가 1차 치료법으로 간주된다. 질환이 광범위한 환자는 광선요법을 받을 수 있다. 난치성 PN 환자는 전신 면역억제제, 탈리도미드, 레날리도미드 및 항경련제를 포함한 전신 치료를 받을 두 있다. 이러한 치료는 잠재적으로 심각한 독성과 연관되며, 난치성 PN 환자에서의 효능이 확립되지 않았다. 따라서, 결절성 양진의 치료를 위한 새로운 치료법을 개발할 필요가 있다. 이 출원은 이러한 필요와 기타 사항을 해결한다.
요약
대상에게 치료적 유효량의 JAK1 경로 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 결절성 양진 치료 방법이 본원에 제공된다.
이를 필요로 하는 대상의 결절성 양진의 치료를 위한 JAK1 경로 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다.
이를 필요로 하는 대상의 결절성 양진의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 JAK1 경로 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
도 1은 PN 병태생리학의 JAK1 매개 약리학적 억제에 사용되는 피부 펀치 생검의 표현을 나타낸다.
도 2는 JAK1 억제제 화합물 1을 사용하여 PN 병태생리학의 JAK1 매개 약리학적 억제의 그래프 표현을 나타낸다.
도 3은 화합물 1의 효능 및 안전성에 대한 제2상 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 용량 범위 연구의 개요를 나타낸다.
상세한 설명
본 발명은, 특히, 대상에게 치료적 유효량의 JAK1 경로 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 결절성 양진 치료 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, JAK1 경로 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 JAK2, JAK3 및 Tyk2보다 JAK1에 대해 선택적이다.
일부 구체예에서, JAK1 경로 억제제는 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드(화합물 1) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체예에서, JAK1 경로 억제제는 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드 인산 염이다.
일부 구체예에서, JAK1 경로 억제제는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체예에서, JAK1 경로 억제제는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 아디프산 염이다.
일부 구체예에서, JAK1 경로 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 유리 염기 기준으로 약 5 mg 내지 약 95 mg의 1일 용량으로 투여된다.
일부 구체예에서, JAK1 경로 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 유리 염기 기준으로 약 15 mg, 약 45 mg, 약 75 mg 또는 약 90 mg의 1일 용량으로 투여된다.
일부 구체예에서, JAK1 경로 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 유리 염기 기준으로 약 45 mg 또는 약 75 mg의 1일 용량으로 투여된다.
일부 구체예에서, JAK1 경로 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 추가 치료제와 조합으로 투여된다.
일부 구체예에서, 추가 치료제는 뉴로키닌 1 수용체 길항제이다. 일부 구체예에서, 뉴로키닌 1 수용체 길항제는 아프레피탄트이다.
일부 구체예에서, 추가 치료제는 항-IL-4 / IL-13 항체이다. 일부 구체예에서, 항-IL-4 / IL-13 항체는 두필루맙, 레브리키주맙 또는 트랄로키누맙이다.
일부 구체예에서, 추가 치료제는 항-IL-5 항체이다. 일부 구체예에서, 항-IL-5 항체는 벤랄리주맙, 메폴리주맙 또는 레슬리주맙이다.
일부 구체예에서, 추가 치료제는 항-IL-31 항체이다. 일부 구체예에서, 항-IL-31 항체는 네몰리주맙이다.
일부 구체예에서, 투여는 JAK1 경로 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 치료 방법의 효능은 조사자의 종합 평가(Investigator's Global Assessment, IGA)에 기초하여 확립될 수 있다. 일부 구체예에서, IGA-TS(조사자의 종합 평가 치료 성공)는 기저시점으로부터 ≥ 2 등급 개선된 0 또는 1의 IGA 점수로 정의된다. 효능은 지정된 시점(예를 들어 16 주차)에 IGA-TS(2-점 감소된 0 또는 1의 IGA)를 달성하는 대상의 비율을 평가하여 확립될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 치료 방법의 효능은 가려움증 수치 평가 척도(Itch Numerical Rating Scale, Itch NRS)에 기초하여 확립될 수 있다. 일부 구체예에서, 효능은 가려움증 NRS에서 적어도 2 또는 4-점 개선을 (예를 들어 16 주차에) 달성하는 대상의 사전 설정된 비율을 달성함으로써 입증될 수 있다. 일부 구체예에서, 효능은 가려움증 NRS에서 기저시점으로부터 ≥ 2-점 또는 ≥ 4-점 개선까지의 시간을 관찰함으로써 입증될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 JAK1 억제제(예를 들어 화합물 1) 및/또는 사용 방법은 기저시점으로부터 Itch NRS에 대한 대상의 반응 개선을 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 JAK1 억제제, 예를 들어, 화합물 1 및/또는 사용 방법은 기저시점으로부터 Itch NRS에 대한 대상의 반응의 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 95% 개선을 야기한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 치료 방법의 효능은 최대 소양증(Peak Pruritus) NRS에 기초하여 확립될 수 있다. 최대 소양증 수치 평가 척도(Numerical Rating Scale, NRS)는 중등도 내지 중증 AD 환자를 위해 개발 중인 약물의 임상 시험에서 가려움증의 하나의 파라미터 또는 차원을 평가하기 위해 개발되었다. 최대 소양증 NRS는 지난 24 시간 동안 최대 소양증 또는 '최악의' 가려움증을 측정하도록 설계된 환자 보고 결과 테스트이다. 테스트는 예를 들어 다음 질문을 기반으로 한다: "가려움증 없음"을 0으로, "상상할 수 있는 최악의 가려움증"을 10으로 하여 0 내지 10의 척도에서, 지난 24 시간 동안 최악의 순간에 당신의 가려움증을 어떻게 평가할 것인가?' 일부 구체예에서, 효능은 최대 소양증 NRS에서 적어도 2 또는 4-점 개선을 (예를 들어 16 주차에) 달성하는 대상의 사전 설정된 비율을 달성함으로써 입증될 수 있다. 일부 구체예에서, 효능은 최대 소양증 NRS에서 기저시점으로부터 ≥ 2-점 또는 ≥ 4-점 개선까지의 시간을 관찰함으로써 입증될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 JAK1 억제제(예를 들어 화합물 1) 및/또는 사용 방법은 기저시점으로부터 최대 소양증 NRS에 대한 대상의 반응 개선을 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 JAK1 억제제, 예를 들어, 화합물 1 및/또는 사용 방법은 기저시점으로부터 최대 소양증 NRS에 대한 대상의 반응의 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 95% 개선을 야기한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 치료 방법의 효능은 결절 평가에 기초하여 확립될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 JAK1 억제제(예를 들어 화합물 1) 및/또는 사용 방법은 기저시점으로부터 PAS에 대한 대상의 반응 개선을 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 JAK1 억제제(예를 들어 화합물 1) 및/또는 사용 방법은 기저시점으로부터 PAS에 대한 대상의 반응의 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 95% 개선을 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 치료 방법의 효능은 영향을 받은 부위의 사진 촬영에 기초하여 확립될 수 있다. 방문 시 PN으로 영향을 받은 신체 부위의 사진 촬영이 이루어질 것이다. 모든 현장은 PN 결절을 포함하는 신체 부위 사진에 대해 2차원 사진 촬영을 사용할 것이다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 치료 방법의 효능은 환자 보고 결과(patient-reported outcome, PRO)에 기초하여 확립될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 치료 방법의 효능은 피부과 삶의 질 지수(Dermatology Life Quality Index, DLQI)에 기초하여 확립될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 JAK1 억제제(예를 들어 화합물 1) 및/또는 사용 방법은 기저시점으로부터 DLQI에 대한 대상의 반응 개선을 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 JAK1 억제제,예를 들어 화합물 1 및/또는 사용 방법은 기저시점으로부터 DLQI에 대한 대상의 반응의 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 95% 개선을 야기한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 치료 방법의 효능은 환자 전체 인상 변화(Patient Global Impression of Change, PGIC)에 기초하여 확립될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 JAK1 억제제(예를 들어 화합물 1) 및/또는 사용 방법은 기저시점으로부터 PGIC에 대한 대상의 반응 개선을 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 JAK1 억제제, 예를 들어 화합물 1 및/또는 사용 방법은 기저시점으로부터 PGIC에 대한 대상의 반응의 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 95% 개선을 야기한다.
일부 구체예에서, 효능은 대상의 병원 불안 및 우울 척도(Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS)의 개선에 기초하여 평가될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 JAK1 억제제(예를 들어 화합물 1) 및/또는 사용 방법은 기저시점으로부터 HADS에 대한 대상의 반응 개선을 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 JAK1 억제제, 예를 들어 화합물 1 및/또는 사용 방법은 기저시점으로부터 HADS에 대한 대상의 반응의 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 95% 개선을 야기한다.
일부 구체예에서, 효능은 대상의 만성 질환 치료 기능 평가 - 피로 척도(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue Scale) (FACIT-피로 척도)의 개선에 기초하여 평가될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 JAK1 억제제(예를 들어 화합물 1) 및/또는 사용 방법은 기저시점으로부터 FACIT-피로 척도에 대한 대상의 반응 개선을 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 JAK1 억제제, 예를 들어 화합물 1 및/또는 사용 방법은 기저시점으로부터 FACIT-피로 척도에 대한 대상의 반응의 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 95% 개선을 야기한다.
일부 구체예에서, 효능은 대상의 PROMIS 수면 척도의 개선에 기초하여 평가될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 JAK1 억제제(예를 들어 화합물 1) 및/또는 사용 방법은 기저시점으로부터 PROMIS 수면 척도에 대한 대상의 반응 개선을 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 JAK1 억제제, 예를 들어 화합물 1 및/또는 사용 방법은 기저시점으로부터 PROMIS 수면 척도에 대한 대상의 반응의 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 95% 개선을 야기한다.
일부 구체예에서, 효능은 대상의 EQ-5D-5L 설문지의 개선에 기초하여 평가될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 JAK1 억제제, 예를 들어 화합물 1 및/또는 사용 방법은 기저시점으로부터 EQ-5D-5L 설문지에 대한 대상의 반응 개선을 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 JAK1 억제제, 예를 들어 화합물 1 및/또는 사용 방법은 기저시점으로부터 EQ-5D-5L에 대한 대상의 반응의 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 95% 개선을 야기한다.
본원에 기재된 방법은 JAK1 경로 억제제, 특히 JAK1 선택적 억제제를 활용한다. JAK1 선택적 억제제는 다른 야누스 카이네이스보다 JAK1 활성을 우선적으로 억제하는 화합물이다. JAK1은 다수의 사이토카인 및 성장 인자 신호전달 경로에서 중심적인 역할을 하고, 조절장애가 있는 경우, 질환 상태를 야기하거나 이에 기여할 수 있다. 자가면역 질환 및 암에서, JAK1을 활성화하는 염증성 사이토카인의 상승된 전신 수준은 또한 질환 및/또는 관련 증상에 기여할 수 있다. 따라서, 결절성 양진과 같은 자가면역 관련 질환이 있는 환자는 JAK1 억제로부터 혜택을 볼 수 있다. JAK1의 선택적 억제제는 다른 JAK 카이네이스를 억제하는 불필요하고 잠재적으로 바람직하지 않은 효과를 피하면서 효과적일 수 있다. 활성화된 T 세포는 건강한 대조군과 비교하여 PN 환자에서 증가된 IL-22 사이토카인 발현을 보여주었다 (Belzberg, et al., J Invest Dermatol, 141(9):2208-2218.e14(2021)).
일부 구체예에서, JAK1 경로 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 JAK2, JAK3 및 TYK2보다 JAK1에 대해 선택적이다 (즉 JAK1 선택적 억제제). 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 JAK2, JAK3 및 TYK2 중 하나 이상보다 JAK1를 우선적으로 억제한다. 일부 구체예에서, 화합물은 JAK2보다 JAK1을 우선적으로 억제한다 (예를 들어, JAK2/JAK1 IC50 비율 >1을 갖는다). 일부 구체예에서, 화합물 또는 염은 JAK2보다 JAK1에 대해 약 10 배 더 선택적이다. 일부 구체예에서, 화합물 또는 염은 1 mM ATP에서 IC50을 측정하여 계산할 때 JAK2보다 JAK1에 대해 약 3 배, 약 5 배, 약 10 배, 약 15 배 또는 약 20 배 더 선택적이다 (예를 들어, 실시예 A 참조).
일부 구체예에서, JAK1 경로 억제제는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 표 1의 화합물은 선택적 JAK1 억제제이다 (JAK2, JAK3 및 TYK2보다 선택적). 1 mM ATP에서 실시예 A의 방법에 의해 얻은 IC50 값이 표 1에 나타난다.
표 1의 화합물은 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 2011년 3월 9일에 출원된 미국 특허 공개번호 제2011/0224190호, 2014년 5월 16일에 출원된 미국 특허 공개번호 제2014/0343030호, 2013년 10월 31일에 출원된 미국 특허 공개번호 제2014/0121198호, 2010년 5월 21일에 출원된 미국 특허 공개번호 제2010/0298334호, 2010년 8월 31일에 출원된 미국 특허 공개번호 제2011/0059951호, 2011년 11월 18일에 출원된 미국 특허 공개번호 제2012/0149681호, 2011년 11월 18일에 출원된 미국 특허 공개번호 제2012/0149682호, 2012년 6월 19일에 출원된 미국 특허 공개번호 제2013/0018034호, 2012년 8월 17일에 출원된 미국 특허 공개번호 제2013/0045963호, 및 2013년 5월 17일에 출원된 미국 특허 공개번호 제2014/0005166호에 설명된 합성 절차에 의해 제조될 수 있다.
표 1
+는 <10 nM을 의미한다 (분석 조건에 대해 실시예 A 참조)
++는 ≤ 100 nM을 의미한다 (분석 조건에 대해 실시예 A 참조)
+++는 ≤ 300 nM을 의미한다 (분석 조건에 대해 실시예 A 참조)
a거울상이성질체 1에 대한 데이터
b거울상이성질체 2에 대한 데이터
일부 구체예에서, JAK1 경로 억제제는 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드(화합물 1) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체예에서, JAK1 경로 억제제는 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드 인산 염이다. 화합물 1 및 이의 염은 예를 들어, 그 전체가 본원에 참조로 포함되는, 2014년 5월 16일에 출원된 미국 9,382,231에 설명된 절차(예를 들어 실시예 7 참조)에 의해 제조될 수 있다.
일부 구체예에서, JAK1 경로 억제제는 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 2011년 3월 9일에 출원된 미국 특허 공개번호 제2011/0224190호, 2014년 5월 16일에 출원된 미국 특허 공개번호 제2014/0343030호, 2013년 10월 31일에 출원된 미국 특허 공개번호 제2014/0121198호, 2010년 5월 21일에 출원된 미국 특허 공개번호 제2010/0298334호, 2010년 8월 31일에 출원된 미국 특허 공개번호 제2011/0059951호, 2011년 11월 18일에 출원된 미국 특허 공개번호 제2012/0149681호, 2011년 11월 18일에 출원된 미국 특허 공개번호 제2012/0149682호, 2012년 6월 19일에 출원된 미국 특허 공개번호 제2013/0018034호, 2012년 8월 17일에 출원된 미국 특허 공개번호 제2013/0045963호, 및 2013년 5월 17일에 출원된 미국 특허 공개번호 제2014/0005166호에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, JAK1 경로 억제제는 화학식 I의 화합물
I
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서:
X는 N 또는 CH이고;
L은 C(=O) 또는 C(=O)NH이고;
A는 페닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐이고 이들 각각은 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 R1 기로 임의로 치환되고; 그리고
각 R1은, 독립적으로, 플루오로, 또는 트리플루오로메틸이다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-일}-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 [3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-1-(1-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)아제티딘-3-일]아세토니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체예에서, JAK1 경로 억제제는 화학식 II의 화합물
II
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서:
R2는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬은, 플루오로, -CF3, 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
R3은 H 또는 메틸이고;
R4는 H, F, 또는 Cl이고;
R5는 H 또는 F이고;
R6은 H 또는 F이고;
R7은 H 또는 F이고;
R8은 H 또는 메틸이고;
R9는 H 또는 메틸이고;
R10은 H 또는 메틸이고; 그리고
R11은 H 또는 메틸이다.
일부 구체예에서, JAK1 경로 억제제는 화학식 III의 화합물
III,
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서:
Cy4는 테트라하이드로-2H-피란 고리이고, 이는 CN, OH, F, Cl, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, 아미노, C1-3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C1-3 알킬 및 디(C1-3 알킬)아미노는 F, Cl, C1-3 알킬아미노설포닐, 및 C1-3 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 그리고
R12는 -CH2-OH, -CH(CH3)-OH 또는 -CH2-NHSO2CH3이다.
일부 구체예에서, 화학식 III의 화합물은 ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체예에서, JAK1 경로 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 유리 염기 기준으로 약 10 mg 내지 약 100 mg의 1일 양으로 투여된다. 따라서, 일부 구체예에서, 선택적 JAK1 경로 억제제는 유리 염기 기준으로 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg 또는 약 100 mg의 1일 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, JAK1 경로 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 유리 염기 기준으로 약 1 mg 내지 약 100 mg의 1일 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, JAK1 경로 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 유리 염기 기준으로 약 10 mg 내지 약 80 mg의 1일 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, JAK1 경로 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 유리 염기 기준으로 약 90 mg의 1일 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, JAK1 경로 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 유리 염기 기준으로 약 75 mg의 1일 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, JAK1 경로 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 유리 염기 기준으로 약 45 mg의 1일 양으로 투여된다.
용어 "약"은 "대략"(예를 들어, 표시된 값의 대략 10% 플러스 또는 마이너스)을 의미한다.
일부 구체예에서, JAK1 경로 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 각각 JAK1 경로 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 하나 이상의 지속 방출 제형으로 투여된다.
일부 구체예에서, JAK1 경로 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 경구로 투여된다.
본원에 기재된 구체예는 구체예가 다중 종속항인 것과 같이 임의의 적합한 조합으로 조합되도록 의도된다 (예를 들어 선택적 JAK1 경로 억제제 및 이의 용량에 관한 구체예, 본원에 개시된 화합물의 임의의 염 형태에 관한 구체예, 사이토카인 관련 질환 또는 장애의 개별 유형에 관한 구체예 및 조성물 및/또는 투여에 관한 구체예가 임의의 조합으로 조합될 수 있다).
간결함을 위해 모든 가능한 조합이 본원에 별도로 나열되지는 않는다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭(예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 가짐)일 수 있다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 같은 모든 입체이성질체가 달리 지시되지 않는 한 의도된다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 포함하는 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 불활성 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당해 분야에 공지이며, 예컨대 라세미 혼합물의 분할 또는 입체선택적 합성에 의한 것이다. 올레핀의 많은 기하 이성질체, C=N 이중 결합 등이 본원에 기재된 화합물에 또한 존재할 수 있고, 그러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스트랜스 기하 이성질체가 기재되며 이성질체의 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물은 (R)-배열을 갖는다. 일부 구체예에서, 화합물은 (S)-배열을 갖는다.
화합물의 라세미 혼합물의 분할은 당해 분야에 공지인 임의의 다수의 방법에 의해 수행될 수 있다. 예시적인 방법은 광학적으로 활성인 염-형성 유기 산인 카이랄 분할 산을 사용하는 분별 재결정화를 포함한다. 분별 재결정화 방법을 위해 적합한 분할제는, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산 예컨대 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산의 D 및 L 형태 또는 다양한 광학적으로 활성인 캄포설폰산, 예컨대 β-캄포설폰산이다. 분별 재결정화 방법에 적합한 다른 분할제는 입체이성질적으로 순수한 형태의 α-메틸벤질아민(예를 들어, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 시클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노시클로헥산 등을 포함한다.
라세미 혼합물의 분할은 또한 광학적으로 활성인 분할제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글라이신)로 채워진 컬럼에서 용리에 의해 수행될 수 있다. 적합한 용리 용매 조성물은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변이성질체 형태는 양성자의 수반되는 이동과 함께 단일 결합과 인접한 이중 결합의 교환으로부터 기인한다. 호변이성질체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질성 양성자화 상태인 양성자성 호변이성질체를 포함한다. 예시적인 양성자성 호변이성질체는 케톤 - 엔올 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 엔아민 - 이민 쌍, 및 양성자가 헤테로환 시스템의 둘 이상의 위치를 차지할 수 있는 고리형 형태, 예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H- 이소인돌 및 1H- 및 2H-피라졸을 포함한다. 호변이성질체 형태는 평형에 있거나 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 고정될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 본 개시의 동위원소 표지된 화합물을 또한 포함할 수 있다. "동위원소적으로" 또는 "방사성-표지" 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는(즉, 자연적으로 발생하는) 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되거나 치환되는 본 개시의 화합물이다. 본 개시의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사성핵종은 2H(중수소에 대해 D로도 기재됨), 3H(삼중수소에 대해 T로도 기재됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 본 개시의 화합물의 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자에 의해 대체될 수 있다 (예를 들어, -CH3가 -CD3으로 치환된 것과 같이, 화학식 (I), (II), 또는 (III) 또는 표 1의 화합물의 C1-6 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 중수소 원자로 임의로 치환될 수 있다). 본원에서 사용된 용어 "화합물"은 이름이 특정 입체이성질체를 나타내지 않는 한, 묘사된 구조의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체 및 동위원소를 포함함을 의미한다. 하나의 특정한 호변이성질체로서 명칭 또는 구조에 의해 본원에서 식별되는 화합물은 달리 명시되지 않는 한 다른 호변이성질체 형태를 포함하도록 의도된다.
모든 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 물 및 용매와 같은 다른 물질과 함께 발견될 수 있거나 (예를 들어, 수화물 및 용매화물) 단리될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염이 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 화합물이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리됨을 의미한다. 부분 분리는, 예를 들어, 본원에 기재된 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 염의 중량으로 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99%를 포함하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이들의 염 단리 방법은 당해 분야에서 일상적이다.
어구 "약학적으로 허용되는"은, 건전한 의학적 판단 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 따라, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 지칭하도록 본원에서 사용된다.
본원에서 사용된 표현, "주위 온도" 및 "실온" 또는 "rt"는 당업계에서 이해되며, 일반적으로 온도, 예를 들어 대략 반응이 수행되는 실내의 온도인 반응 온도, 예를 들어 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도를 지칭한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 기존의 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환하여 모 화합물이 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조될 수 있고; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴 (ACN)과 같은 비수성 매체가 바람직하다. 적절한 염의 목록이 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)에서 발견되고, 이들 각각은 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 상호교환적으로 사용된 용어 "대상", "개체" 또는 "환자"는 포유동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 동물을 지칭한다. 일부 구체예에서, "대상", "개체" 또는 "환자"는 상기 치료를 필요로 한다.
일부 구체예에서, 억제제는 치료적 유효량으로 투여된다. 본원에서 사용된 어구 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의학 박사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 추구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질환 억제; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개체의 질환, 병태 또는 장애 억제 (즉, 병리 및/또는 증상의 추가적인 발달 저지); (2) 질환 개선; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개체의 질환, 병태 또는 장애 개선 (즉, 병리 및/또는 증상 역전), 예컨대 질환의 중증도 감소 중 하나 이상을 지칭한다.
일부 구체예에서, JAK1 억제제는 질환에 걸리기 쉬울 수 있는 개체의 결절성 양진을 예방할 수 있다. 용어 "예방하는"은 질병에 걸리기 쉬울 수 있지만 질병의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내지 않는 환자에서 질병의 발생을 차단하는 것을 지칭한다.
병용 요법
본원에 기재된 방법은 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 하나 이상의 추가 치료제는 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 하나 이상의 추가 치료제는 상이한 방법을 사용하여 (예를 들어 국소로) 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 추가 치료제는 JAK 억제제로부터 선택된다. 추가 JAK 억제제는 ATI-50002(JAK1/3 선택적)를 포함할 수 있다. 추가 JAK 억제제는 PF-06651600(JAK3 선택적)을 포함할 수 있다. 추가 JAK 억제제는 PF06700841(JAK1/TYK2 선택적)을 포함할 수 있다. 추가 JAK 억제제는 바리시티닙(JAK1/JAK2 선택적)을 포함할 수 있다. 추가 JAK 억제제는 TYK2 선택적 억제제를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 추가 치료제는 항산화제로부터 선택된다. 항산화제는 슈도카탈라제, 비타민 E, 비타민 C, 유비퀴논, 리포산, 폴리포듐 류코토모스, 카탈라제/초과산화물 디스뮤타제 조합 및 징코 빌로바로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 항산화제는 광선요법과 조합으로 추가로 투여될 수 있다. 광선요법 동안 또는 이전에 항산화제의 투여는 UV 방사선 자체에 의해 유발된 산화 스트레스에 대응하여, 광선요법 효과를 증가시키는 것을 목표로 한다.
일부 구체예에서, 추가 치료제는 항히스타민제를 포함한다.
일부 구체예에서, 추가 치료제는 항대사물질이다. 항대사물질은 5-플루오로우라실을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 추가 치료제는 국소 코르티코스테로이드, 면역조절제, 칼시뉴린 억제제 및 광선요법으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 추가 치료법은 전신 스테로이드 또는 면역억제제이다.
일부 구체예에서, 추가 치료제는 전신 스테로이드를 비롯한 스테로이드(예를 들어 경구 투여되는 스테로이드)를 포함한다. 스테로이드 치료는 경구 스테로이드 미니펄스 치료법(예를 들어, 베타메타손 및/또는 덱사메타손을 사용)을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 국소 코르티코스테로이드는 증강된 베타메타손 디프로피오네이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 디플로라손 디아세테이트, 할로베타솔 프로피오네이트 암시노니드, 베타메타손 발레레이트, 데속시메타손, 디플로라손 디아세테이트, 플루오시놀론 아세토니드, 할시노니드 및 트리암시놀론 아세토니드로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 추가 치료제는 면역조절제를 포함한다. 면역조절제는 항-IL15 치료법(예를 들어, AMG 714 단일클론 항체)을 포함할 수 있다. 면역조절제는 항-IL36 치료법(예를 들어, 임시돌리맙 및 스페솔리맙)을 포함할 수 있다. 면역조절제는 항-TNF알파 치료법(예를 들어, 에타네르셉트 및 인플릭시맙)을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 면역조절제는 아프레밀라스트, 크리사보롤, 아파멜라노티드, 미노사이클린, 아연, 토파시티닙, AMG 714 단일클론 항체, 임시돌리맙, 스페솔리맙시클로스포린, 에타네르셉트, 인플릭시맙, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 메토트렉세이트 및 나트륨 옥소-디히드로-아크리디닐아세테이트(ODHAA)로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 칼시뉴린 억제제는 타크롤리무스(FK-506) 및 피메크롤리무스로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 광선요법은 자외선(예를 들어 엑시머 램프 또는 레이저)에 대한 노출을 포함한다.
일부 구체예에서, 추가 치료제는 야누스 카이네이스 억제제이다. 일부 구체예에서, 야누스 카이네이스 억제제는 국소적으로 투여된다.
일부 구체예에서, 추가 치료제는 뉴로키닌 1 수용체 길항제(예를 들어, 아프레피탄트)이다.
일부 구체예에서, 추가 치료제는 항-IL-4 / IL-13 항체를 포함한다. 일부 구체예에서, 항-IL-4 / IL-13 항체는 두필루맙, 레브리키주맙 및 트랄로키누맙으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 추가 치료제는 항-IL-5 항체를 포함한다. 일부 구체예에서, 항-IL-5 항체는 벤랄리주맙, 메폴리주맙 및 레슬리주맙으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 추가 치료제는 항-IL-31 항체를 포함한다. 일부 구체예에서, 항-IL-31 항체는 네몰리주맙을 포함한다.
일부 구체예에서, 추가 치료제는 IL-6 길항제 또는 수용체 길항제이다. 일부 구체예에서, IL-6 수용체 길항제는 토실리주맙이다.
약제학적 제제 및 제형
약제로서 사용되는 경우, JAK1 경로 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적 조성물 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 제약 분야에서 공지인 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 바람직한지 여부 및 치료될 부위에 따라 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소(경피, 표피, 안구 그리고 비강내, 질 및 직장 전달을 포함하여 점막으로), 폐(예를 들어, 분무기(nebulizer)에 의한 것을 포함하여, 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 취입에 의해; 기관내 또는 비강내), 경구 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어, 경막내 또는 뇌실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 투여의 형태일 수 있거나, 예를 들어, 연속 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제제는 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 젤, 점적제, 좌약, 스프레이, 폼, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 기제, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 본원에 기재된 JAK1 경로 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(부형제)와 조합으로 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 조성물 제조에서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 예를 들어, 캡슐, 사쉐(sachet), 종이, 또는 기타 용기의 형태로 그러한 담체 내에 포함된다. 부형제가 희석제 역할을 하는 경우, 이는 활성 성분의 비히클, 담체 또는 매질로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐(cachet), 엘릭서, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에서), 예를 들어, 최대 10중량%의 활성 화합물을 포함하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사 용액 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.
제제 제조에서, 활성 화합물은 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하도록 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이는 200 메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 제제에서 실질적으로 균일한 분포를 제공하도록, 예를 들어, 약 40 메쉬까지의 분쇄에 의해 조정될 수 있다.
JAK1 경로 억제제는 정제 형성 및 다른 제제화 유형에 적절한 입자 크기를 얻기 위해 습식 분쇄와 같은 공지 분쇄 절차를 사용하여 분쇄될 수 있다. JAK1 선택적 억제제의 미분된 (나노미립자) 제제는 당해 분야에서 공지인 공정에 의해 제조될 수 있고, 예를 들어, 국제 출원 번호 WO 2002/000196을 참조하라.
조성물은 단위 제형으로 제제화될 수 있고, 각 투여량은 유리 형태 또는 염 형태로서 정해진 양의 활성 성분을 포함한다. 용어 "단위 제형"은 인간 대상 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께 원하는 치료 효과가 발생하도록 계산된 소정량의 활성 물질을 포함한다.
본 발명의 방법 및 용도에서 본원에 기재된 화합물의 유사한 투여량이 사용될 수 있다.
활성 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나 실제로 투여되는 화합물의 양은 보통 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 연령, 체중, 및 개별 환자의 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 따라 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물 제조를 위해, 주요 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균일 혼합물을 포함하는 고체 예비제제 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형 조성물을 균질한 것으로 언급하는 경우, 활성 성분은 전형적으로 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐와 같이 동등하게 효과적인 단위 제형으로 쉽게 세분될 수 있다. 이 고체 예비제제는 이후 예를 들어, 약 0.1 내지 약 1000 mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 제형으로 다시 나뉜다.
본 발명의 정제 또는 환제는 장기간 작용의 이점을 제공하는 제형을 제공하도록 코팅되거나 달리 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자를 덮는 외피 형태이다. 두 성분은 위장에서 붕해에 저항하는 역할을 하고 내부 성분이 온전히 십이지장으로 전달되거나 방출이 지연되도록 하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 댜앙한 물질이 그러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있고, 그러한 물질은 다수의 고분자 산 및 고분자 산과 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구로 또는 주사에 의해 투여하기 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적절하게 향이 첨가된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛유, 또는 땅콩유와 같은 식용유를 포함하는 향이 첨가된 에멀젼, 그뿐만 아니라 엘릭서 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 약제학적으로 허용되는, 수성 또는 유기 용매, 또는 이의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 전술한 바와 같이 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 가스의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나 분무 장치가 페이스 마스크, 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
국소 제형은 하나 이상의 통상적인 담체를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 연고는 물 및 예를 들어, 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글리콜, 화이트 바셀린, 등으로부터 선택된 하나 이상의 소수성 담체를 포함할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글리세롤 및 하나 이상의 다른 성분, 예를 들어, 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 조합된 물을 기반으로 할 수 있다. 젤은 이소프로필 알코올 및 물을 사용하여, 적합하게는, 예를 들어, 글리세롤, 하이드록시에틸 셀룰로스, 등과 같은 다른 성분과 조합하여 제제화될 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 대상, 예방 또는 치료와 같은 투여의 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료적 적용에서, 조성물은 이미 질환을 앓고 있는 환자에게 질환 및 이의 합병증의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 유효 용량은 치료되는 질환 상태뿐만 아니라 환자의 질환의 중증도, 연령, 체중 및 일반적 상태 등과 같은 요인에 따라 담당 임상의의 판단에 의해 달라질 것이다.
환자에게 투여되는 조성물은 전술한 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나, 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 사용하기 위해 포장되거나, 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균된 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 더욱 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 전술한 부형제, 담체 또는 안정화제의 특정 사용은 약제학적 염의 형성을 야기할 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 치료적 투여량은, 예를 들어, 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물 중의 본원에 기재된 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특징(예를 들어, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 다수의 요인에 따라 달라질 수 있다. 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제제화 및 이의 투여 경로와 같은 그러한 변수에 의존할 수 있다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 테스트 시스템으로부터 유래한 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
본 발명의 조성물은 화학요법제, 스테로이드, 항염증성 화합물, 또는 면역억제제와 같은 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제를 추가로 포함할 수 있고, 이들의 예는 본원에 나열된다.
키트
본 발명은 또한 예를 들어 결절성 양진의 치료 및/또는 예방에 유용한 약제학적 키트를 포함하고, 이는 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 들어 있는 하나 이상의 용기를 포함한다. 그러한 키트는, 바람직한 경우, 당업자에게 명백할 것과 같이 예를 들어, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체가 있는 용기, 추가 용기 등과 같은 하나 이상의 다양한 통상적인 약제학적 키트 구성요소를 추가로 포함할 수 있다. 투여될 성분의 양, 투여 지침, 및/또는 성분 혼합 지침을 나타내는 설명이 삽입물 또는 라벨로서 키트에 또한 포함될 수 있다.
실시예
본 발명은 특정 실시예에 의해 보다 상세히 설명될 것이다. 다음의 실시예는 예시적인 목적으로 제공되며, 임의의 방식으로 본 발명의 제한하도록 의도되지 않는다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 산출하도록 변경 또는 수정될 수 있는 다양한 비필수 파라미터를 쉽게 인식할 것이다. 실시예의 화합물은 본원에 기재된 적어도 하나의 분석에 따라 JAK 억제제인 것으로 밝혀졌다.
실시예 A: 시험관내 JAK 카이네이스 분석
사이토카인 관련 질환 또는 장애의 치료에 사용될 수 있는 JAK1 경로 억제제는 Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104에 설명된 다음 시험관내 분석에 따라 JAK 표적의 억제 활성에 대해 테스트된다. N-말단 His 태그가 있는 인간 JAK1(a.a. 837-1142), JAK2(a.a. 828-1132) 및 JAK3(a.a. 781-1124)의 촉매 도메인은 곤충 세포에서 바큐로바이러스를 사용하여 발현되고 정제된다. JAK1, JAK2, 또는 JAK3의 촉매 활성은 비오티닐화 펩타이드의 인산화 측정에 의해 분석된다. 인산화 펩타이드는 균일 시분해 형광(homogenous time resolved fluorescence, HTRF)에 의해 검출되었다. 화합물의 IC50이 100 mM NaCl, 5 mM DTT, 및 0.1 mg/mL (0.01%) BSA가 있는 50 mM Tris (pH 7.8) 버퍼 중의 효소, ATP 및 500 nM 펩타이드를 포함하는 40 μL 반응에서 각 카이네이스에 대해 측정된다. 1 mM IC50 측정에 대해, 반응의 ATP 농도는 1 mM이다. 반응은 실온에서 1 시간 동안 수행된 다음 분석 버퍼(Perkin Elmer, Boston, MA) 중의 20 μL 45 mM EDTA, 300 nM SA-APC, 6 nM Eu-Py20으로 중지된다. 유로퓸 표지 항체에 대한 결합은 40 분 동안 일어나고 HTRF 신호가 Fusion 플레이트 리더(Perkin Elmer, Boston, MA)에서 측정되었다. 표 1의 화합물이 이 분석에서 테스트되었고 표 1에서 또한 확인되는 IC50 값을 갖는 것으로 나타났다.
실시예 B:
PN 병태생리학의 JAK1 매개 약리학적 억제
활성 질환, 치료되지 않은 결절성 양진의 전체 두께(4 mm) 피부 생검을 얻었다. 각 병변에 대해 둘의 (2) 4mm 펀치 생검을 얻었다 (도 1 참조). 총 넷의 (4) 2-mm 전체 두께 섹션을 위해 생검을 세로로 두 조각으로 나누고, 이를 배양물에 넣었다. 도 1은 PN 병태생리학의 JAK1 매개 약리학적 억제에 사용되는 피부 펀치 생검의 표현을 나타낸다. 이후 생검을 8 일 동안 비히클 대조군(DMSO) 또는 소분자 JAK1 억제제 화합물(이 특정 경우에 화합물 1)의 존재하에 배양했다. 2 일마다 사이토카인/단백질 분석을 위해 상청액을 수집했다. 수집한 상청액을 분석하여 배양 중 피부 외식편에서 분비되는 케모카인, 사이토카인 및 성장 인자를 정량화했다. Procarta Multiplex Immunoassay (Thermo Fisher, Waltham, MA)에 의해 배양 상청액에서 총 51 개의 단백질을 검출하고 정량화했다. 상청액 및 표준물질을 4℃에서 밤새 인큐베이션했다. 분석 플레이트를 Luminex 200 Instrument(Luminex Corporation, Austin, TX)에서 판독했다. 농도를 각 분석물의 항원 표준 곡선으로부터 외삽했다. 억제 퍼센트는 DMSO가 있는 배양물(CD) 대 JAK1 억제제인 화합물 1이 있는 배양물(CJ) 중 단백질 농도의 차이, 또는 (CD - CJ)/CD로 각 분석물에 대해 결정했다. 도 2를 참조하라.
화합물 1은 핵심 질병 경로에 관여하는 핵심 케모카인, 사이토카인 및 성장 인자를 억제하는 것으로 나타났다 (표 2 및 도 2 참조). 이러한 핵심 케모카인, 사이토카인 및 성장 인자는 염증, 소양증(가려움), 또는 PN과 관련될 수 있는 병변 발달에 관여한다. 예를 들어, PN 병변 피부는 비병변 대조 피부와 비교했을 때 CXCL8, CXCL10 및 인터페론-감마의 수준이 증가한 것으로 나타났다 (Tsoi et al, J Allergy Clin Immunol 149, 1329-39 (2022)).
또한, IL-31 및 IL-17과 같은 다른 사이토카인이 또한 PN에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 예를 들어, CD4+ T-세포는 비병변 대조 피부에 비해 병변 PN 피부에 현저하게 침윤하는 것으로 나타났다 (Wong, et al, J Investigative Dermatology, 140(3), 702-706. e2 (2020)). CD4+ T-세포는 인터루킨 31(IL-31)을 발현할 수 있으며, PN의 중요한 증상인 소양증의 매개체인 것으로 나타났다 (Stander, et al, N Engl J Med, 382:706-716 (2020)). 발현된 IL-31은 또한 PN 환자의 소양증 및 피부 병변을 개선시키는 네몰리주맙에 의한 IL-31의 억제로 PN의 발달에서 역할을 하는 것으로 나타났다 (Stander, 상기 참조). PN 피부를 네몰리주맙(IL-31 억제제)과 배양했을 때, 병변 피부에서 IL-17 수준 감소가 관찰되었고, 이는 IL31R 신호전달 억제가 IL-17 발현에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다 (Tsoi, 상기 참조). 또한, IL-17을 발현하는 세포는 대조 피부에 비해 PN 병변 피부의 진피에서 증가한다 (Wong, supra). 또한, IL-2는 침윤 CD4+ T-세포의 발달, 유지 및 기능에 매우 중요하고 (Furtado, J Exp Med, 196(6): 851-7 (2002)) 강한 가려움증 매개체이다 (Xie, et al., J Dermatol, 46(3), 177-185 2019)). 또한, PN 피부의 표피는 IL-5 및 IL-31과 같은 Th2 사이토카인의 마커인 STAT6에 대해 양성인 것으로 나타났다 (Mullins, et al., NLM, StatPearls Publishing, https://www.ncbi.nlm.nih.gov /books/NBK459204), Sep. 14, 2021)). 마지막으로, 각질세포는 특히 소양증 주변의 PN의 발병에 연루되어 있다 (Zhong et al, Acta Dermato-Venereologicavolume 99, 579-5861 May (2019)). 피부에서, 각질세포는 IL-34를 생성한다.
따라서, 화합물 1은 PN 및/또는 기저 염증 및 PN과 관련된 소양증에 관여하는 다수의 핵심 케모카인, 사이토카인 및 성장 인자를 억제하는 것으로 나타났다.
화합물 1로 인한 억제 퍼센트를 보여주는 표 2
** 측정 가능한 억제 없음
실시예 C: 화합물 1의 2상 연구
연구 설계
결절성 양진 환자의 JAK 억제제 화합물 1 치료의 효능 및 안전성의 2상 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 용량 범위 연구가 설명된다. 도 3은 결절성 양진이 있는 참가자를 치료하기 위해 화합물 1을 사용하여 수행된 연구를 나타낸다. 연구는 결절성 양진이 있는 참가자에서 24주간의 이중 맹검 연장 기간을 포함할 수 있다. 참가자는 총 ≥ 20 개의 결절, ≥ 2 군데의 상이한 신체 부위의 결절, IGA ≥ 3 및 중증 소양증을 갖는, 결절성 양진(예를 들어 적어도 3 개월 동안 임상적으로 진단됨)이 있는 사람을 포함할 수 있다. 연구는 18 세 이상의 남성 및 여성을 포함할 것이다.
참가자는 선별검사에 최대 4 주, 치료에 최대 40 주(16 위약 대조 기간 16 주 및 연장 24 주) 및 안전성 추적검사에 4 주를 포함하여 최대 48 주 동안 참가할 것이다. 대략 105 명의 참가자가 3 개의 치료군(용량 A (45 mg (예를 들어, 3 화합물 1 15 mg 정제 및 2 위약 정제)), 용량 B (75 mg (예를 들어, 5 화합물 1 15 mg 정제)) 또는 위약 (예를 들어, 5 위약 정제)) 중 1 개로 1:1:1 무작위 배정될 것이다. 화합물 1 또는 일치하는 위약이 경구로 QD 복용될 것이다. 16 주차의 효능 반응에 기초하여, 참가자는 추가 24 주 동안 활성 연구 약물의 2 가지 용량 중 1 가지를 투여받을 것이다. 예를 들어, 가려움증 NRS 개선 및 IGA-TS(기저시점으로부터 ≥ 2 등급 개선된 0 또는 1의 점수)에서 ≥ 4 점 감소(주간 평균 가려움증 점수 기준)를 달성함으로써 치료에 반응성인 경우 반응자이고 응답자의 정의를 충족하지 않는 경우 반응성이 아니다.
일부 구체예에서, 참가자가 연구에 포함되는 기준은 다음 중 어느 하나를 포함한다: ≥ 18 세 이상의 남성 및 여성; 적어도 3 개월 동안 결절성 양진의 임상 진단; ≥ 20 개의 결절; ≥ 2 군데의 상이한 신체 부위의 결절; IGA ≥ 3; 및 중증 소양증. 중증 소양증은 다음에 의해 정의될 수 있다: 선별검사 전 주 동안 평균 가려움증 NRS 점수 ≥ 5; 및 1 일차 전 주 동안 평균 가려움증 NRS ≥ 5 (비고: 참가자는 평균을 계산하고 무작위 배정되기 위해 기저시점 이전 7 일 중 적어도 4 일의 가려움증 데이터가 있어야 한다). 참가자는 연구 참여 기간 동안 임신이나 아이의 아버지가 되는 것을 피하기 위해 적절하고, 의학적으로 허용되는 피임 조치를 기꺼이 취해야 한다. 또한, 여성 참가자는 선별검사 시 음성 혈청 임신 검사 및 1 일차 무작위 배정 전에 음성 소변 임신 검사를 받아야 한다.
위약 대조 및 연장 기간에 대한 활동 일정의 구체예가 각각 표 3 및 표 4에 제시된다.
표 3
표 4
일부 구체예에서, 연구에서 참가자가 제외되는 기준은 다음 중 어느 하나를 포함한다: 결절성 양진 이외의 병태로 인한 만성 소양증(예를 들어 옴, 벌레 물림, 만성 단순 태선, 건선, 여드름, 모낭염, 습관성 뜯기, 림프종양 구진증, 만성 광선 피부염, 포진성 피부염, 스포로트릭스증, 수포성 질환, 피부뜯기 증후군); 신경병증성 및 심인성 소양증(예를 들어 감각이상성 배통, 상완요골 소양증, 소섬유 신경병증, 피부 뜯기 증후군 또는 기생충 망상증); 및 다른 질환의 동시 병태 및 병력. 다른 질환의 동시 병태 및 병력은 혈소판감소증, 응고병증, 혈소판 기능장애, 또는 혈전증 사건의 병력; 면역손상(예를 들어, 림프종, 후천성 면역결핍 증후군, 비스코트-올드리치 증후군)을 포함할 수 있거나 기저시점 전 5년 이내에 악성 질병의 병력; 기저시점 방문 전 2 주 이내에 전신 항생제, 항바이러스제, 항기생충제, 항원충제 또는 항진균제를 사용한 치료를 필요로 하는 만성 또는 급성 감염; 기저시점 방문 전 1 주 이내에 활성 급성 세균, 진균 또는 바이러스성 피부 감염(예를 들어 단순 포진, 대상 포진, 수두, 임상적으로 감염된 아토피 피부염, 농가진); 조사자의 의견에 따르면 PN 병변 평가 또는 효능 평가를 방해하거나 참가자 안전성을 위태롭게 할 수 있는 임의의 기타 수반되는 피부 장애(예를 들어 네더톤 증후군과 같은 전신 홍피증), 색소침착 또는 광범위한 흉터; 현재 대상 포진 감염, 파종성 단순 포진 병력, 또는 대상 포진 병력; 성공적으로 치료된 비전이성 피부 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 또는 자궁 경부의 국소 암종 이외에 1 일차 전 5 년 이내에 흑색종, 림프종 및 백혈병을 포함한 악성종양의 병력; 및 백색증을 가질 수 있다.
일부 구체예에서, 참가자가 제외되는 기준은 기저시점 방문 전 지시된 휴약 기간 내에 다음 치료 중 임의의 것을 포함한다: 항응고제 또는 혈소판감소증을 유발하는 것으로 알려진 약물의 현재 사용; 4 주 - 전신 코르티코스테로이드 또는 부신피질자극 호르몬 유사체, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 또는 기타 전신 면역억제제 또는 면역조절제(예를 들어 미코페놀레이트 또는 타크롤리무스) (비고: 조사자와 후원자가 수용할 수 있는 것으로 간주하는 경우, 코르티코스테로이드 흡입기 및 비강 스프레이의 사용이 허용되며 비피부 병태(예를 들어 천식 악화, 기관지염)를 위한 경구 코르티코스테로이드의 사용이 7 일 이하로 허용됨); 2 주 - 전신 항생제 및 예방접종; 장기간 안정적 처방이 아닌 한 진정 항히스타민제(비진정 항히스타민제는 허용됨) (비고: 연구 과정 동안 생백신은 권장되지 않음); 1 주 - PN에 대한 임의의 국소 치료제(무자극 연화제 제외), 예컨대 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 억제제, PDE4 억제제, 콜타르(샴푸), 국소 항생제, 항균 클렌징 바디 워시/비누(장기간 안정적 처방이 아닌 경우)의 사용; 임의의 국소 또는 전신 JAK 또는 TYK2 억제제에 대해 < 12 주 또는 5 회 반감기(알려진 경우) 중 더 긴 것; 임의의 조사적 또는 실험적 치료에 대해 < 12 주 또는 5 회 반감기(알려진 경우) 중 더 긴 것; 전신 면역억제제 또는 면역조절 생물학적 약물에 대해 < 12 주 또는 5 회 반감기(알려진 경우) 중 더 긴 것; 생백신에 대해 < 6 주, 또는 연구 과정 동안 또는 연구 약물의 최종 투여 후 6 주 이내에 생백신 접종 계획; 임의의 경구 또는 국소 PDE-4 억제제(예를 들어, 아프레밀라스트, 크리사보롤)에 대해 < 3 주; 강한 및 보통의 전신 CYP3A4 억제제 및 강한 전신 CYP3A4 유도제에 대해 < 2 주 또는 5 회 반감기(알려진 경우) 중 더 긴 것; 및 항혈소판제에 대해 < 1 주, 비고: 저용량 아세틸살리실산(≤ 100 mg QD)이 연구자의 재량에 따라 심혈관 예방 목적으로 허용됨.
일부 구체예에서, 연구에서 참가자가 제외되는 기준은 조사자에 의해 결정된 바와 같이 선별검사 시 조절되지 않은 갑상선 기능을 포함한다 (비고: 참가자가 갑상선 질환의 병력이 있고 치료 중인 경우, 참가자는 1 일차 이전 적어도 3개월 동안 안정적인 갑상선 요법을 받아야 한다). 일부 구체예에서, 연구에서 참가자가 제외되는 기준은 표 5에 정의된 선별검사에서의 실험실 값을 포함한다.
표 5
일부 구체예에서, 연구에서 참가자가 제외되는 기준은 HBV 또는 HCV 감염의 증거 또는 재활성화 위험을 포함한다. 참가자는 B형 간염 표면 항원, 항-B형 간염 핵심 항체, 또는 HCV 항체에 대해 양성일 수 없다; 이러한 반사적 평가가 수행되어야 하는 경우 참가자는 HBV DNA 또는 HCV RNA에 대해 양성일 수 없다 (HBV 예방접종을 받았고 이전 노출의 유일한 증거로서 HBsAg에 대한 양성 항체(B형 간염 표면 항체)를 갖는, HBV 감염의 이전 병력이 없는 참가자가 연구에 참가할 수 있다; 항체 양성이고 > 12 주 전에 성공적으로 치료되었으며, 검출 가능한 HCV RNA가 없는, HCV 감염 병력이 있는 참가자는 연구에 허용된다). 일부 구체예에서, 연구에서 참가자가 제외되는 기준은 알려진 HIV 감염을 포함한다.
일부 구체예에서, 연구에서 참가자가 제외되는 기준은, 1 일차 또는 12 주 이내에 수행된 양성 QFT-GIT 또는 양성 Mantoux/PPD 투베르쿨린 피부 검사는 제외되고; 치료되지 않거나 부적절하게 치료된 잠복성 또는 활동성 TB 감염의 병력에 의해 정의된 바와 같은 활동성 또는 잠복성 또는 부적절하게 치료된 결핵균(즉 TB) 감염의 증거를 포함한다; 참가자가 이전에 잠복성 TB 감염 또는 활동성 TB 감염에 대해 적절한 치료 과정을 받은 경우, QFT-GIT나 Mantoux/PPD 투베르쿨린 피부 검사는 필요하지 않지만, 1 일차의 3 개월 이내에 수행된 흉부 x-선(들) 또는 기타 적절한 진단 이미지가 필요하고; 활동성 TB 감염으로 현재 치료를 받고 있는 참가자는 제외된다.
일부 구체예에서, 연구에서 참가자가 제외되는 기준은 화합물 1 또는 화합물 1의 부형제에 대한 공지된 과민성 또는 심각한 반응을 포함한다. 일부 구체예에서, 연구에서 참가자가 제외되는 기준은 임신 또는 수유 중인 참가자, 또는 임신을 고려하는 참가자를 포함한다. 일부 구체예에서, 연구에서 참가자가 제외되는 기준은 선별검사 전 1 년 이내에 알코올 중독 또는 약물 중독 이력 또는 조사자의 의견으로는, 참가자가 투여 일정 및 연구 평가를 준수할 능력을 방해할 현재 알코올 또는 약물 사용을 포함한다. 일부 구체예에서, 연구에서 참가자가 제외되는 기준은 조사자의 의견으로는 참가자가 용량 일정 및 연구 평가를 준수할 능력이 없거나 가능성이 없는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 치료 방법의 효능은 조사자의 종합 평가(Investigator's Global Assessment, IGA)에 기초하여 확립될 수 있다. IGA는 표 6에 명시된 바와 같이 0 내지 4의 전체 중증도 등급이다. 일부 구체예에서, IGA-TS(조사자의 종합 평가 치료 성공)는 기저시점으로부터 ≥ 2 등급 개선된 0 또는 1의 IGA 점수로 정의된다. 효능은 지정된 시점(예를 들어 16 주차)에 IGA-TS(2-점 감소된 0 또는 1의 IGA)를 달성하는 참가자의 비율을 평가하여 확립될 수 있다.
표 6
일부 구체예에서, 본원에 개시된 치료 방법의 효능은 가려움증 수치 평가 척도(Itch Numerical Rating Scale, Itch NRS)에 기초하여 확립될 수 있다. 참가자에게는 일일 평가를 위해 휴대용 장치(eDiary)가 발급될 수 있다. 참가자는 선별검사 당일에 시작하여 설정된 종료시점(예를 들어, 40주차) 또는 치료 중단까지 각 평가에 필요한 특정 시점 동안의 일기를 작성하도록 지시받을 수 있다. 일부 구체예에서, 효능은 가려움증 NRS에서 적어도 2 또는 4-점 개선을 (예를 들어 16 주차에) 달성하는 참가자의 사전 설정된 비율을 달성함으로써 입증될 수 있다. 일부 구체예에서, 효능은 가려움증 NRS에서 기저시점으로부터 ≥ 2-점 또는 ≥ 4-점 개선까지의 시간을 관찰함으로써 입증될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 1 및/또는 사용 방법은 기저시점으로부터 NRS에 대한 참가자의 반응 개선을 야기한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 치료 방법의 효능은 결절 평가에 기초하여 확립될 수 있다. 일부 구체예에서, 결절의 수는 각 병원 내 방문 시 계수될 것이고 질병 활성도는 PAS를 통해 평가될 것이다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 1 및/또는 사용 방법은 기저시점으로부터 PAS에 대한 참가자의 반응 개선을 야기한다. PAS(소양증 활성 점수(Prurigo Activity Score)는 가장 위에 피부뜯기/딱지(활성 긁힘 반영)가 있는 소양 증 병변의 백분율 측면에서 질병 활성을 평가할 것이고 치유된 소양증 병변의 백분율은 결절성 양진 피부 병변의 변화를 정량화하기 위해 PAS의 하위항목 "활성"으로 측정된다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 치료 방법의 효능은 영향을 받은 부위의 사진 촬영에 기초하여 확립될 수 있다. 방문 시 PN으로 영향을 받은 신체 부위의 사진 촬영이 이루어질 것이다. 모든 현장은 PN 결절을 포함하는 신체 부위 사진에 대해 2차원 사진 촬영을 사용할 것이다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 치료 방법의 효능은 환자 보고 결과(patient-reported outcome, PRO)에 기초하여 확립될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 치료 방법의 효능은 피부과 삶의 질 지수(Dermatology Life Quality Index, DLQI)에 기초하여 확립될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 1 및/또는 사용 방법은 기저시점으로부터 DLQI에 대한 참가자의 반응 개선을 야기한다. DLQI는 SoA에 설명된 바와 같이 지난 7 일 동안 피부 문제가 참가자에게 얼마나 영향을 미쳤는지 측정하기 위한 검증된 설문지(예를 들어 10 개의 질문)이다. 참가자는 설문지에 (1) 매우 많음 (2) 많음 (3) 약간 또는 (4) 전혀 없음으로 답할 것이다. 설문지는 6 가지 주제하에 분석될 수 있다: 증상 및 감정; 일상 활동; 여가; 직장 및 학교; 개인적 관계; 및 치료.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 치료 방법의 효능은 환자 전체 인상 변화(Patient Global Impression of Change, PGIC)에 기초하여 확립될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 1 및/또는 사용 방법은 기저시점으로부터 PGIC에 대한 참가자의 반응 개선을 야기한다. PGIC는 치료 효능에 대한 믿음을 반영하는 참가자의 자체 보고 척도이다. PGIC는 참가자의 전반적인 개선 평가를 나타내는 7점 척도이며 현장 방문 동안 파악될 것이다. 예를 들어, 참가자는 다음과 같이 답할 것이다: "이 연구에서 귀하가 받은 치료 시작 이래로, 연구 약물로 치료된 부위의 PN은 다음과 같습니다: (1) 매우 많이 개선됨, (2) 많이 개선됨, (3) 최소한으로 개선됨, (4) 변화 없음, (5) 최소한으로 악화됨, (6) 많이 악화됨, 및 (7) 매우 많이 악화됨."
일부 구체예에서, 효능은 참가자의 병원 불안 및 우울 척도(Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS)의 개선에 기초하여 평가될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 1 및/또는 사용 방법은 기저시점으로부터 HADS에 대한 참가자의 반응 개선을 야기한다. HADS는 개인이 현재 경험하고 있는 불안 및 우울의 수준을 평가하는 14 개 항목의 설문지이다. 불안을 측정하기 위한 질문 및 우울을 측정하기 위한 질문이 각각 7 개 있으며, 각 질문에 4 개의 가능한 응답이 있다 (응답은 0, 1, 2 또는 3로 채점된다). 불안 및 우울에 대해 별도의 점수가 계산된다.
일부 구체예에서, 효능은 참가자의 만성 질환 치료 기능 평가 - 피로 척도(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue Scale) (FACIT-피로 척도)의 개선에 기초하여 평가될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 1 및/또는 사용 방법은 기저시점으로부터 FACIT-피로 척도에 대한 참가자의 반응 개선을 야기한다. FACIT-피로 척도는, 원래 만성 질환 환자의 피로를 7 일의 회상 기간으로 평가하기 위해 고안된 13 개 항목의 설문지가 있는, 검증된 도구이다. 각 항목은 "4 = 전혀 그렇지 않음" 내지 "0 = 매우 그러함" 범위의 5 점 척도를 사용한다. 총 FACIT-피로 점수는 0(최대 피로) 내지 52(피로 없음) 범위이다. 참가자는 참가자의 반응 편향을 피하기 위해 현장 직원이 임상 평가를 수행하기 전 및 현장 직원과의 상호작용이 발생하기 전에 설문지를 작성해야 한다.
일부 구체예에서, 효능은 참가자의 PROMIS 수면 척도의 개선에 기초하여 평가될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 1 및/또는 사용 방법은 기저시점으로부터 PROMIS 수면 척도에 대한 참가자의 반응 개선을 야기한다. PROMIS 수면 척도를 사용하면 PROMIS: 단축형, 수면 관련 장애 및 수면 장애 중 2 가지를 사용하여 수면이 평가될 것이다. PROMIS 단축형 - 수면 관련 장애 설문지는 평소 깨어 있는 시간 동안 각성도, 졸림 및 피로에 대한 자체 보고 인식 그리고 수면 문제 또는 손상된 각성도와 관련된 각성 중 인지된 기능 장애를 평가한다. 설문지는 8 개의 질문으로 구성되어 있으며 5 점 척도로 평가된다. 점수는 8 내지 40 범위이며, 더 높은 점수는 더 큰 중증도의 수면 관련 장애를 나타낸다. PROMIS 단축형 - 수면 장애 설문지는 수면의 질, 수면 깊이 및 수면과 관련된 회복에 대한 자체 보고 인식을 평가한다. 수면 장애는 특정 수면 장애의 증상에 초점을 맞추지 않으며 수면량(예를 들어, 총 수면량, 잠들기까지의 시간, 수면 중 각성량)의 주관적인 추정치를 제공하지 않는다. 수면 장애 단축형은 질병 특이적이기보다는 일반적이다. 설문지는 8 개의 질문으로 구성되어 있으며 5 점 척도로 평가된다. 점수는 8 내지 40 범위이며, 더 높은 점수는 더 큰 중증도의 수면 장애를 나타낸다.
일부 구체예에서, 효능은 참가자의 EQ-5D-5L 설문지의 개선에 기초하여 평가될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 1 및/또는 사용 방법은 기저시점으로부터 EQ-5D-5L 설문지에 대한 참가자의 반응 개선을 야기한다. EQ-5D-5L 설문지는 건강 결과를 측정하는 데 사용하기 위한 표준화되고 검증된 도구이다. EQ-5D-5L 설문지는 건강 유틸리티 또는 질보정수명(Quality-Adjusted Life Years) (QALY) 개발을 포함하여 경제적 모델 및 분석에서 사용하기 위한 데이터를 제공할 것이다. EQ-5D-5L 설문지는 다음 2 가지 섹션: EQ-5D 설명 시스템 및 EQ VAS로 구성된다. 기술 시스템은 운동성, 자기 관리, 일상 활동, 통증/불편함 및 불안/우울의 5 가지 차원을 포함한다.
각 차원은 5 가지 수준을 갖는다: 수준 1은 "문제 없음", 수준 2는 "약간 문제", 수준 3은 "보통 문제", 수준 4는 "심각한 문제", 수준 5는 "극심한 문제"이다. EQ-5D-5L 설문지의 이 부분은 건강 상태 프로필을 생성하기 위해 사용될 수 있는 설명 프로필을 제공한다. 예를 들어, "건강 상태 12345"의 참가자는 이동성에 문제가 없음, 자기 관리(씻기 또는 옷 입기)에 약간의 문제가 있음, 일상 활동 수행에 중간 정도의 문제가 있음, 심각한 통증 또는 불편이 있음 및 극심한 불안 또는 우울이 있음일 것이다. 각 건강 상태는 건강 상태에 대한 사회적 선호도 가중치를 기반으로 요약 지수 점수가 잠재적으로 할당될 수 있다. 때때로 효용으로 지칭되는 이들 가중치는 건강 경제 분석에 사용하기 위해 QALY를 계산하는 데 흔히 사용된다. 건강 상태 지수 점수는 일반적으로 0 미만(여기서 0은 사망에 해당하는 건강 상태 값; 음수 값은 사망보다 더 나쁜 값을 나타냄) 내지 1(완전 건강 값) 범위이고, 더 높은 점수는 더 높은 건강 효용을 나타낸다. 건강 상태 선호도는 흔히 국가 또는 지역 가치를 나타내므로 국가/지역마다 다를 수 있다. EQ VAS는 참가자의 자체 평가 건강을 수직 시각적 아날로그 척도(0 내지 100)로 기록하고, 여기서 종점은 "상상할 수 있는 최고의 건강"(100 점) 및 "상상할 수 있는 최악의 건강"(0 점)으로 표시된다
여러 집단이 분석될 것이다. 일부 구체예에서, 치료 의향(intent-to-treat, ITT)이 분석될 것이다. ITT 집단은 모든 무작위 참가자를 포함한다. 이 집단에 대한 치료군은 무작위화에서 처리 할당에 따라 정의될 것이다. 일부 구체예에서, 안전성 집단이 분석될 것이다. 안전성 집단은 적어도 1 회 용량의 연구 약물을 투여받은 모든 참가자를 포함하고, 이 집단에 대한 치료군은 참가자가 일차에 받은 실제 치료에 따라 결정될 것이다. 일부 구체예에서, PK/PD 평가 가능 집단이 분석될 것이다. PK/PD 평가 가능 집단은 적어도 1 회 용량의 연구 약물(화합물 1 및/또는 위약)을 투여받고 적어도 1 회의 투여 후 PK/PD 샘플/평가를 제공한 참가자를 포함한다. 연구 약물동력학자는 참가자 투여의 데이터 목록 및 샘플 기록을 검토하여 분석으로부터 제외될 참가자를 식별할 것이다.
통계적 분석
일부 구체예에서, 1차 분석은 ITT 집단을 기반으로 할 것이다. 1차 대안 가설(16 주차에 가려움증 NRS 4 점 개선을 달성한 참가자(반응자)의 비율에 대해 위약군과 비교한 화합물 1 군의 우수성)이 정확한 로지스틱 회귀를 사용하여 테스트될 것이다. 이 모델은 치료군 및 계층화 요인을 포함할 것이다. 각각의 화합물 1 군 대 위약 군 사이의 조정되지 않은 p-값이 사전 지정된 유의 수준과 비교될 것이다. 승산비 및 해당 95% 신뢰 구간이 또한 제공될 것이다. 위약 대조 기간에 모든 무응답자와 기저시점 이후 값이 누락된 모든 참가자는 무응답자 대치 분석에서 무응답자로 정의될 것이다.
일부 구체예에서, 2차 효능 분석은 ITT 집단에 대해 수행될 것이다. 모든 2차 효능 변수는 기술 통계를 사용하여 요약될 것이다. 16 주차에 IGA-TS(2 점 감소된 0 또는 1의 IGA)를 달성한 참가자의 비율인 이원 종점에 대해, 요약 통계는 표본 크기, 빈도 및 백분율을 포함할 것이다. 가려움증 NRS에서 기저시점 대비 ≥ 2 점 개선까지의 시간인 사건 종점까지의 시간에 대해, Kaplan-Meier 곡선이 치료군별로 제시될 것이다. 참가자 수, 사건 수 및 검열 횟수는 치료군별로 요약될 것이다. 평균 시간의 KM 추정치는 95% CI로 제시될 것이다.
일부 구체예에서, 안전성 분석은 안전성 집단에 대해 수행될 것이다. TEAE는 연구 약물의 최종 투여 후 28 일 까지 연구 약물의 최초 투여 후 처음으로 보고되거나 기존 사건의 악화인 임의의 AE이다. AE이 분석은 TEAE로 제한될 것이지만, 데이터 목록은 연구 약물 투여 시기와 관계없이 모든 AE를 포함할 것이다. 이상 사례는 MedDRA 선호 용어 및 기관계 분류에 따라 표로 작성될 것이다. AE의 중증도는 등급 1 내지 5를 사용하는 국립 암 연구소(National Cancer Institute) CTCAE v5.0을 기반으로 할 것이다.
연구자가 연구 약물과 관련이 있다고 간주하는 AE의 하위집합은 치료 관련 AE로 간주될 것이다. 조사자가 AE와 연구 약물의 관계를 명시하지 않는 경우, AE는 시간 관련된 것으로 간주될 것이다. AE 및 치료 관련 AE의 발생률이 표로 작성될 것이다.
임상 실험실 데이터는 요약 통계를 사용하여 분석될 것이고; 공식적인 치료군 비교가 계획되어 있지 않다. 정상 범위를 벗어난 실험실 테스트 값은 임상 참조 실험실에 대한 정상 범위를 기반으로 중증도에 대해 평가될 것이다. 비정상적인 실험실 값의 발생률 및 기저시점에 대한 시프트 테이블이 표로 작성될 것이다. 기술 통계 및 기저시점 대비 평균 변화는 각 평가 시간에 활력 징후(혈압, 맥박, 호흡수 및 체온)에 대해 결정될 것이다. 기술 통계 및 기저시점 대비 평균 변화는 각 평가 시간에 각 ECG 파라미터에 대해 결정될 것이다.
일부 구체예에서, 모든 탐구적 효능 변수는 기술 통계를 사용하여 요약될 것이다. 범주 측정의 경우, 요약 통계는 표본 크기, 빈도 및 백분율을 포함할 것이다. 연속 측정의 경우, 요약 통계는 표본 크기, 평균, 중앙값, 표준 편차, 최솟값 및 최댓값을 포함할 것이다. 연속 측정에 대한 요약 통계가, 해당되는 경우, 기저시점, 각 방문 시 실제 측정값 및 각 방문 시 기저시점 대비 변화 및 백분율에 대해 제공될 것이다. 사건 종점까지의 시간에 대해, 참가자 수, 이벤트 수 및 검열 횟수는 치료군별로 요약될 것이다. 평균 시간의 KM 추정치는 95% CI로 제시될 것이다.
일부 구체예에서, 약동학 분석은 PK 평가 가능 집단에서 수행될 것이다. 화합물 1 혈장 농도 데이터는 집단 PK 모델링 접근법에 의해 분석될 것이다. 이러한 데이터는 건강한 참가자, 화농한선염 참가자 및/또는 백반증 참가자의 집단이 평가되고, 중요한 경우 공변량으로서 모델에 포함될 집단 PK 모델을 개발 또는 개선하기 위해 임상 개발 프로그램의 다른 연구의 데이터와 결합될 수 있다. 이 모델은 화합물 1의 PK에 대한 내인성 및 외인성 공변량의 효과를 평가하고 개별 혈장 노출의 측정값(예컨대 정상 상태 최고, 최저 및/또는 시간 평균 농도)을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 데이터 분석 계획 및 집단 PK 분석의 결과는 별도로 보고될 것이다.
일부 구체예에서, 약동학/약력학 분석은 PK/PD 평가 가능 집단에서 탐구될 것이다. 혈소판 수 등과 같은 임상 반응이 분석될 것이다. 데이터 분석 계획 및 집단 PK/PD 분석의 결과는 별도로 보고될 것이다.
본 발명의 다양한 변형은, 본원에 설명된 것에 더하여, 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 그러한 변형은 또한 첨부된 청구범위의 범위 내에 속하도록 의도된다. 본 출원에 언급된, 모든 특허, 특허 출원, 및 간행물을 포함하는 각각의 참고문헌은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

Claims (18)

  1. 대상의 결절성 양진 치료 방법으로서, 상기 방법은 대상에게 치료적 유효량의 JAK1 경로 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, JAK1 경로 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 JAK2, JAK3 및 Tyk2보다 JAK1에 대해 선택적인 방법.
  3. 제1항에 있어서, JAK1 경로 억제제는 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
  4. 제1항에 있어서, JAK1 경로 억제제는 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드 인산 염인 방법.
  5. 제1항에 있어서, JAK1 경로 억제제는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
  6. 제1항에 있어서, JAK1 경로 억제제는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 아디프산 염인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, JAK1 경로 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 유리 염기 기준으로 약 5 mg 내지 약 95 mg의 1일 용량으로 투여되는 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, JAK1 경로 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 유리 염기 기준으로 약 45 mg 또는 75 mg의 1일 용량으로 투여되는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, JAK1 경로 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 추가 치료제와 조합으로 투여되는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 추가 치료제는 뉴로키닌 1 수용체 길항제인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 뉴로키닌 1 수용체 길항제는 아프레피탄트인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 추가 치료제는 항-IL-4 / IL-13 항체인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 항-IL-4 / IL-13 항체는 두필루맙, 레브리키주맙 또는 트랄로키누맙인 방법.
  14. 제9항에 있어서, 추가 치료제는 항-IL-5 항체인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 항-IL-5 항체는 벤랄리주맙, 메폴리주맙 또는 레슬리주맙인 방법.
  16. 제9항에 있어서, 추가 치료제는 항-IL-31 항체인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 항-IL-31 항체는 네몰리주맙인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 JAK1 경로 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 투여하는 것을 포함하는 방법.
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