JP2013522286A - スピロ環化合物ならびに治療薬及び診断プローブとしてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式(I):
[式中、
Gは、CH又はNであり、Qは、CH又はNであり、そして、Uは、CH又はNであり、但し、G、Q及びUの少なくとも2つは、Nであるか、又はG及びUの一方は、R2と一緒になって、R3でさらに置換されている環状ピリジン環を形成し、そして、G及びUの他方は、Nであり、そして、Qは、Nであり;
E1及びE2は、互いに独立して、CR4又はNであり;
X1及びX2は、互いに独立して、CHR4、CH2CH2、NR4、NR4→O、又はOであり;
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、場合により置換されているC3−C12−カルボシクリル、場合により置換されているC6−C20−アリール、場合により置換されているC2−C19−ヘテロシクリル、場合により置換されているC1−C19−ヘテロアリール、C1−C6−アルキルスルホニル、ハロ−C1−C6−アルキルスルホニル、場合により置換されているC6−C20−アリールスルホニル、場合により置換されているアミノスルホニル、反応性基、反応性基及び/もしくはタグを有するリンカー、又は
であり;
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、場合により置換されているC3−C12−カルボシクリル、場合により置換されているC6−C20−アリール、場合により置換されているC2−C19−ヘテロシクリル、場合により置換されているC1−C19−ヘテロアリール、C1−C6−アルキルスルホニル、ハロ−C1−C6−アルキルスルホニル、場合により置換されているC6−C20−アリールスルホニル、場合により置換されているアミノスルホニル、反応性基、又は反応性基及び/もしくはタグを有するリンカーであり;
R3は、場合により置換されているアミノ、場合により置換されているC6−C20−アリール、又は場合により置換されているC1−C19−ヘテロアリールであり;
R4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アシル、C1−C6−アシルアミノ−C1−C6−アルキル、反応性基、又は反応性基及び/もしくはタグを有するリンカーである]
で表される化合物ならびにその互変異性体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩に関する。
ここで、本発明の特定の実施態様について詳細に言及するが、その実施例は、付随する構造式及び化学式で例証する。本発明は、列挙する実施態様と併せて記載されるが、それらが本発明をこれらの実施態様に制限することを意図するものではないことが理解されるであろう。これに対して、本発明は、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内に含まれうる全ての代替、改変及び等価物を包含することが意図される。当業者であれば、本発明の実施で使用される本明細書に記載されるものと類似及び等価な多くの方法及び材料を理解するであろう。本発明は、本明細書に記載の方法及び材料に限定されるものでは決してない。
[式中、
Gは、CH又はNであり、Qは、CH又はNであり、そして、Uは、CH又はNであり、但し、G、Q及びUの少なくとも2つは、Nであるか、又はG及びUの一方は、R2と一緒になって、R3でさらに置換されている環状ピリジン環を形成し、そして、G及びUの他方は、Nであり、そして、Qは、Nであり;
E1及びE2は、互いに独立して、CR4又はNであり;
X1及びX2は、互いに独立して、CHR4、CH2CH2、NR4、NR4→O、又はOであり;
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、場合により置換されているC3−C12−カルボシクリル、場合により置換されているC6−C20−アリール、場合により置換されているC2−C19−ヘテロシクリル、場合により置換されているC1−C19−ヘテロアリール、C1−C6−アルキルスルホニル、ハロ−C1−C6−アルキルスルホニル、場合により置換されているC6−C20−アリールスルホニル、場合により置換されているアミノスルホニル、反応性基、反応性基及び/もしくはタグを有するリンカー、又は
であり;
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、場合により置換されているC3−C12−カルボシクリル、場合により置換されているC6−C20−アリール、場合により置換されているC2−C19−ヘテロシクリル、場合により置換されているC1−C19−ヘテロアリール、C1−C6−アルキルスルホニル、ハロ−C1−C6−アルキルスルホニル、場合により置換されているC6−C20−アリールスルホニル、場合により置換されているアミノスルホニル、反応性基、又は反応性基及び/もしくはタグを有するリンカーであり;
R3は、場合により置換されているアミノ、場合により置換されているC6−C20−アリール、又は場合により置換されているC1−C19−ヘテロアリールであり;
R4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アシル、C1−C6−アシルアミノ−C1−C6−アルキル、反応性基、又は反応性基及び/もしくはタグを有するリンカーである]
で表される化合物ならびにその互変異性体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩に関する。
を有する。しかしながら、置換基R3は、環状ピリジンの窒素原子に対してメタ又はパラ位に位置してもよく、式(II)及び(III)に示されるように好ましいオルト位に位置しないこともある。
である。
[式中、R5x、R5y、R5z及びR5pは、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニルであるか、あるいはR5x、R5y、R5z及びR5pの1つ又は2つは2つのジェミナル置換基メチルであり、そして、他のものは水素であるか、あるいはR5x及びR5y、又はR5z及びR5pは、一緒になって、環状の5又は6員カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環を形成するか、又はR5x及びR5pは、一緒になって、架橋エチレンを形成するか、又はR5y及びR5pは、一緒になって、架橋エチレンを形成し、そして、E2及びX2は、指定の意味を有する]
である。
[式中、
Gは、CH又はNであり、Qは、CH又はNであり、そして、Uは、CH又はNであり、但し、G、Q及びUの少なくとも2つは、Nであり;
E1及びE2は、互いに独立して、CR4又はNであり;
X1及びX2は、互いに独立して、CHR4、CH2CH2、NR4、NR4→O、又はOであり;
R1は、上記の好ましい、より好ましい、最も好ましい、又はさらにより好ましい意味の1つを有し;
R2は、上記の好ましい、より好ましい、又は特定の意味の1つを有し;そして
R4は、上記の好ましい、より好ましい、又は特定の意味の1つを有する]
で表される化合物ならびにその互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩である。
Gが、CH又はNであり、Qが、CH又はNであり、そして、Uが、CH又はNであり、但し、G、Q及びUの少なくとも2つが、Nであり;
E1及びE2が、Nであり;
X1及びX2が、互いに独立して、NR4又はOであり;
R1が、上記の好ましい、より好ましい、最も好ましい、又はさらにより好ましい意味の1つを有し;
R2が、上記の好ましい、より好ましい又は特定の意味の1つを有し;そして
R4が、上記の好ましい、より好ましい又は特定の意味の1つを有する、式(I)で表される化合物ならびにその互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩である。
[式中、
E1及びE2は、Nであり;
X1及びX2は、互いに独立して、NR4又はOであり;
R1は、上記の好ましい、より好ましい、最も好ましい、又はさらにより好ましい意味の1つを有し;
R3は、上記の好ましい、より好ましい又は特定の意味の1つを有し;そして
R4は、上記の好ましい、より好ましい又は特定の意味の1つを有する]
で表される化合物ならびにその互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩である。
[式中、
Gは、CH又はNであり、Qは、CH又はNであり、そして、Uは、CH又はNであり、但し、G、Q及びUの少なくとも2つは、Nであるか、又はG及びUの一方は、R2と一緒になって、R3でさらに置換されている環状ピリジン環を形成し、そして、G及びUの他方は、Nであり、そして、Qは、Nであり;
E1及びE2は、互いに独立して、CR4又はNであり;
X1及びX2は、互いに独立して、CHR4、CH2CH2、NR4、NR4→O、又はOであり;
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、場合により置換されているC3−C12−カルボシクリル、場合により置換されているC6−C20−アリール、場合により置換されているC2−C19−ヘテロシクリル、場合により置換されているC1−C19−ヘテロアリール、C1−C6−アルキルスルホニル、ハロ−C1−C6−アルキルスルホニル、場合により置換されているC6−C20−アリールスルホニル、場合により置換されているアミノスルホニル、反応性基、又は反応性基及び/もしくはタグを有するリンカーであり;
R3は、場合により置換されているアミノ、場合により置換されているC6−C20−アリール、又は場合により置換されているC1−C19−ヘテロアリールであり;
R4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アシル、C1−C6−アシルアミノ−C1−C6−アルキル、反応性基、又は反応性基及び/もしくはタグを有するリンカーである]
で表される化合物ならびにその互変異性体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩である。
Gが、CH又はNであり、Qが、CH又はNであり、そして、Uが、CH又はNであり、但し、G、Q及びUの少なくとも2つが、Nであり;
E1及びE2が、互いに独立して、CR4又はNであり;
X1及びX2が、互いに独立して、CHR4、CH2CH2、NR4、NR4→O、又はOであり;
R2が、上記の好ましい、より好ましい又は特定の意味の1つを有し;そして
R4が、上記の好ましい、より好ましい又は特定の意味の1つを有する、式(IV)で表される化合物ならびにその互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩である。
E1及びE2が、Nであり;そして
X1及びX2が、互いに独立して、NR4又はOであり;好ましくは、Oである、式(IV)で表される化合物である。
[式中、
Gは、CH又はNであり、Qは、CH又はNであり、そして、Uは、CH又はNであり、但し、G、Q及びUの少なくとも2つは、Nであるか、又はG及びUの一方は、R2と一緒になって、R3でさらに置換されている環状ピリジン環を形成し、そして、G及びUの他方は、Nであり、そして、Qは、Nであり;
E1及びE2は、互いに独立して、CR4又はNであり;
X1及びX2は、互いに独立して、CHR4、CH2CH2、NR4、NR4→O、又はOであり;
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、場合により置換されているC3−C12−カルボシクリル、場合により置換されているC6−C20−アリール、場合により置換されているC2−C19−ヘテロシクリル、場合により置換されているC1−C19−ヘテロアリール、C1−C6−アルキルスルホニル、ハロ−C1−C6−アルキルスルホニル、場合により置換されているC6−C20−アリールスルホニル、場合により置換されているアミノスルホニル、反応性基、又は反応性基及び/もしくはタグを有するリンカーであり;
R3は、場合により置換されているアミノ、場合により置換されているC6−C20−アリール、又は場合により置換されているC1−C19−ヘテロアリールであり;
R4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アシル、C1−C6−アシルアミノ−C1−C6−アルキル、反応性基、又は反応性基及び/もしくはタグを有するリンカーであり;
R5x、R5y、R5z及びR5pは、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニルであるか、あるいはR5x、R5y、R5z及びR5pの1つ又は2つは2つのジェミナル置換基メチルであり、そして、他のものは水素であるか、あるいはR5x及びR5y、又はR5z及びR5pは、一緒になって、環状の5又は6員カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環を形成するか、又はR5x及びR5pは、一緒になって、架橋エチレンを形成するか、又はR5y及びR5pは、一緒になって、架橋エチレンを形成する]
で表される化合物ならびにその互変異性体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩である。
Gが、CH又はNであり、Qが、CH又はNであり、そして、Uが、CH又はNであり、但し、G、Q及びUの少なくとも2つが、Nであり;
E1及びE2が、互いに独立して、CR4又はNであり;
X1及びX2が、互いに独立して、CHR4、CH2CH2、NR4、NR4→O、又はOであり;
R2が、上記の好ましい、より好ましい又は特定の意味の1つを有し;
R4が、上記の好ましい、より好ましい又は特定の意味の1つを有し;そして
R5x、R5y、R5z及びR5pが、指定の意味を有する、式(V)で表される化合物ならびにその互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩である。
E1及びE2が、Nであり;そして
X1及びX2が、互いに独立して、NR4又はOであり;好ましくは、Oである、式(V)で表される化合物である。
)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)スルホニル)−N,N−ジメチルプロパ−2−エン−1−アミン(367);(E)−1−(6−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(368);N−((E)−3−((6−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)スルホニル)アリル)−5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド(369);N−((E)−4−(6−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4−オキソブタ−2−エン−1−イル)−5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド(370);(E)−3−(4−(2−((6−(6−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−オキソヘキシル)アミノ)−2−オキソエトキシ)スチリル)−5,5−ジフルオロ−7−(チオフェン−2−イル)−5H−ジピロロ[1,2−c:2’,1’−f][1,3,2]ジアザボリニン−4−イウム−5−ウイド(371);(5−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−メトキシフェニル)メタノール(372);(5−(4−((3R,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ)−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−メトキシフェニル)メタノール(374);及び(2−メトキシ−5−(4−モルホリノ−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル)メタノール(375)からなる群より選択される。
スキーム1は、2,4,6−トリハロ−1,3,5−トリアジン試薬(1)からトリアジン中間体2を調製する一般的な方法を示す。式中、Halは、Cl、Br又はIであり;G=Q=Uは、Nであり、そして、E1及びX1は、式(I)又はその前駆体で定義されるとおりである。
スキーム2は、2,4,6−トリハロ−1,3,5−トリアジン試薬(1)からトリアジン中間体3を調製する一般的な方法を示す。式中、Halは、Cl、Br又はIであり;G=Q=Uは、Nであり、そして、E1、E2、X1及びX2は、式(I)又はその前駆体で定義されるとおりである。
スキーム3は、有機溶媒中、ビス−ハロトリアジン中間体2から、ハロゲン化物をモルホリン、モルホリン誘導体又はピペラジン誘導体で選択的に置換して、モルホリノ−又はピペラジノ−トリアジン中間体化合物4を調製する一般的な方法を示す。式中、Halは、Cl、Br又はIであり;G=Q=Uは、Nであり、E2は、Nであり、そして、E1、X1、X2、R5x、R5y、R5z及びR5pは、式(I)又はその前駆体で定義されるとおりである。
スキーム4は、有機溶媒中、中間体5から、ハロゲン化物をヘテロアリール第二級アミンR2Hで選択的に置換して、中間体化合物6を調製する一般的な方法を示す。式中、Halは、Cl、Br又はIであり;G=Q=Uは、Nであり、E2、X2、R2、R5x、R5y、R5z及びR5pは、式(I)又はその前駆体で定義されるとおりである。
スキーム5は、有機溶媒中、中間体6から、ハロゲン化物を特定のスピロ環基で選択的に置換して、中間体化合物7を調製する一般的な方法を示す。式中、Halは、Cl、Br又はIであり;E1は、Nであり、そして、E2、X1、X2、R2、R5x、R5y、R5z及びR5pは、式(I)又はその前駆体もしくはプロドラッグで定義されるとおりである。
スキーム6は、ハロトリアジン中間体3とヘテロアリールボロン酸(R6=H)又はヘテロアリールボロン酸エステル(R6=アルキル又はR6/R6=アルキレン)試薬8とでSuzuki型カップリングを行って、ヘテロアリール化合物9を調製する一般的な方法を示す。式中、Halは、Cl、Br又はIであり、R2は、ヘテロアリールHyであり、そして、E1、E2、X1及びX2は、式(I)又はその前駆体もしくはプロドラッグで定義されるとおりである。Suzuki反応の概説については、Miyaura et al., Chem. Rev. 95:2457-2483 (1995); Suzuki, A., J. Organomet. Chem. 576:147-168 (1999); Suzuki, A. in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Diederich, F., Stang, P. J., Eds., VCH, Weinheim, DE (1998), pp 49-97を参照されたい。パラジウム触媒は、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)−DCM又はPd2(dba)3/Pt−Bu)3などのSuzuki型クロスカップリングに典型的に使用される任意のものでよい。
スキーム7は、ハロモルホリノ−又はピペリジノ−トリアジン型中間体4とヘテロアリールボロン酸又はエステル試薬8とでSuzuki型カップリングを行って、ヘテロアリール化合物7を調製する類似方法を示す。式中、Halは、Cl、Br又はIであり、R2は、ヘテロアリールHyであり、そして、E1、E2、X1、X2、R5x、R5y、R5z及びR5pは、式(I)又はその前駆体もしくはプロドラッグで定義されるとおりである。
本発明の化合物を調製する方法において、反応生成物を互いに及び/又は出発物質から分離することが有利でありうる。それぞれの工程又は一連の工程の所望の生成物を、当技術分野で共通の技術により、所望の均一性度に分離及び/又は精製(本明細書で以下、分離)する。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒又は溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーを包含する。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相;サイズ排除;イオン交換;高、中及び低圧力液体クロマトグラフィー法及び装置;小スケール分析;疑似移動床(SMB)及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、ならびに小スケール薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む、あらゆる方法を包含する。別の種類の分離方法は、混合物を活性炭、モレキュラーシーブス、イオン交換媒体などより選択される試薬で処理することを含む。
本発明の化合物は、処置される状態に適する任意の経路により投与することができる。適切な経路には、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む)、経皮、直腸、経鼻、局所(口腔及び舌下を含む)、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が挙げられる。局所免疫抑制処置のために、本化合物を、潅流又はそうでなければ移植前に移植片を阻害剤と接触させることを含む、病巣内投与により投与することができる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態により変更可能であることが明らかであろう。本化合物が経口投与される場合、薬学的に許容しうる担体又は賦形剤と共に丸剤、カプセル剤、錠剤などに製剤化してもよい。本化合物が非経口投与される場合、後述されるように、薬学的に許容しうる非経口ビヒクルと共に単位用量の注射剤形態で製剤化してもよい。
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置(予防的処置を含む)のための本発明の化合物の使用のために、通常、標準的な薬務に従い医薬組成物として製剤化される。本発明のこの態様によれば、本発明の化合物を薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と併せて含む医薬組成物が提供される。
本発明の化合物は、過剰増殖性障害(例えば、癌)などの本明細書に記載の疾患又は障害の処置のために、単独で、又は他の治療薬と組み合わせて用いることができる。特定の実施態様においては、本発明の化合物は、医薬の組み合わせ製剤又は併用療法としての投与計画において、抗過剰増殖特性を有するか、又は過剰増殖性障害(例えば、癌)を処置するために有用な第二の化合物と組み合わされる。医薬の組み合わせ製剤又は投与計画の第二の化合物は、好ましくは、互いに有害な効果を及ぼさないように本発明の化合物に相補的な活性を有する。そのような化合物は、意図する目的に有効な量で組み合わされて存在することが適切である。一実施態様においては、本発明の組成物は、本発明の化合物を、本明細書において記載されるような化学療法薬との組み合わせで含む。
また、本発明の範囲内に包含されるのは、本明細書に記載の本発明の化合物のin vivo代謝産物である。そのような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、エステル分解、酵素開裂などから生じうる。従って、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物が得られるのに十分な期間、哺乳動物と接触させることを含むプロセスにより生成される化合物を含む、本発明の化合物の代謝物を含む。
本発明の化合物に加えて、本発明は、また、そのような化合物の薬学的に許容しうるプロドラッグを含む。プロドラッグは、アミノ酸残基、又は2個以上(例えば、2、3又は4個)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は20個の天然アミノ酸を含み、そして、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン(demosine)、イソデモシン(isodemosine)、γ−カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール−2−カルボン酸、スタチン(statine)、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチルアラニン、パラベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びtert−ブチルグリシンを含む。
式(I)で表される化合物のPI3K/PI3K関連キナーゼ(PIKK)を標的とする潜在性の決定は、多くの直接的又は間接的な検出方法により可能である。本明細書に記載の特定の例示化合物について、そのホスホ−PKB遮断作用及び腫瘍細胞に対するそのin vitro活性をアッセイした。ホスホ−PKB活性の範囲は、1nM(ナノモル)未満〜約10μM(マイクロモル)であった。本発明の他の例示化合物は、10nM未満のIC50値のホスホ−PKB遮断作用を有していた。本発明の特定の化合物は、100nM未満のIC50値の腫瘍細胞ベース活性を有していた。
実施例において記載される化学反応は、本発明の多くの他の脂質キナーゼ阻害剤を調製するために容易に適合することができ、そして、本発明の化合物を調製するための代替方法は本発明の範囲内であると見なされる。例えば、本発明の非例示化合物の合成は、当業者に明らかである改変、例えば、妨害する基を適切に保護することにより、記載のもの以外の当技術分野で公知の他の適切な試薬を利用することにより、かつ/又は反応条件の通常の改変を行うことにより首尾よく実施することができる。あるいは、本明細書に開示又は当技術分野で公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製する適用性を有するものとして認識される。
出発物質10(2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジン又は2,4,6−トリクロロピリミジン、1.0当量)をDCMに懸濁した。モルホリン(1.0当量)を−50℃で20分間の間にゆっくり加えた。反応混合物を−50℃で25分間撹拌した後、水(60mL)に注いだ。層を分離し、水層をDCM及びEtOAcで2回洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で処理し、濾過して乾燥させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(グラジエント、0%〜50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、一般式11を有する所望の化合物を得た。
窒素雰囲気下、オーブン乾燥させた丸底フラスコに、脱水THF中の水素化ナトリウム(60%鉱油分散物、2.0当量)を入れた。溶液を0℃に冷却して、2−オキサ−アザスピロ[3.3.]ヘプタン(1.0当量)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次に、10(1.0当量)を固体で加え、反応混合物を室温まで放置し、一晩撹拌した。反応混合物をH2Oでクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(2% MeOH/DCM)により精製して、一般式12で表される所望の化合物を得た。
Suzuki型カップリング反応は、トリアジン若しくはピリジン環の6位、又はピリミジン環の4若しくは6位にヘテロアリール置換基を結合させるのに有用である。一般的に、中間体13及び16を、1,2−ジメトキシエタン及び2M Na2CO3(3:1)中、ボロン酸ピナコールエステル14(4.0当量)と15分間混合した。触媒量のパラジウム試薬ジクロロ−1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)(0.025当量)を加えて、混合物を含有する高圧ガラス容器をアルゴンガスでバブリングして密閉した。次に、反応混合物を90℃で15時間以上加熱し、冷却して、EtOAcで希釈した。有機溶液を、水:Na2CO3(飽和):NH4OH(濃NH4OH 32%水溶液)=5:4:1の混合物、NH4Cl(飽和)及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー、又は必要があれば、逆相HPLCにより精製した。
工程a)及びb)を、Georg, W., et al., Angew. Chem. Int. Ed. 47:4512-4515 (2008)の手順に従って達成した。
一般手順A−2に従って、2−オキサ−アザスピロ[3.3.]ヘプタン(50.0mg、173μmol、1.0当量)を水素化ナトリウムで脱プロトン化して、塩化シアヌル(32.0mg、173μmol、1.0当量)と反応させて、標記化合物を白色の固体(37.0mg、86%)として得た。RF:0.85(DCM/MeOH、9:1 v/v);1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.83 (s, 4H), 4.39 (s, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.4, 163.9, 80.5, 59.6, 39.0; EI-MS (70 eV, C8H8Cl2N4O):計算値247.02(M+)、実測値248.00
窒素雰囲気下、オーブン乾燥させた丸底フラスコに、脱水DMF(2mL)中の化合物21(73.0mg、295μmol、1.0当量)を入れた。溶液を0℃に冷却し、炭酸カリウム(59.1mg、425μmol、1.4当量)及び2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール(69.5mg、414μmol、1.4当量)を加えた。反応混合物を0℃で30分間、次に、室温で2時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残った残渣をそのままにフラッシュカラムクロマトグラフィー(1% MeOH/DCM)により精製して、標記化合物を白色の固体(53.7mg、48%)として得た。RF:0.48(DCM/MeOH、95:5 v/v);1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 4.90 (s, 4H), 4.49 (d, J = 9.6 Hz, 4H)
窒素雰囲気下、オーブン乾燥させた丸底フラスコに、脱水DMF(3mL)中の化合物22(35.0mg、92.4μmol、1.0当量)を入れた。炭酸カリウム(40.9mg、296μmol、3.2当量)及び1−メチルピペラジン(12.3μL、111μmol、1.2当量)を加え、得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残った残渣をそのままフラッシュカラムクロマトグラフィー(2% MeOH/DCM)により精製して、標記化合物を白色の固体(39.4mg、96%)として得た。RF:0.15(塩化メチレン/メタノール、95:5 v/v);1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 52.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 4.33 (d, J = 35.6 Hz), 3.79 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 2.39 (sbr, 4H), 2.22 (s, 3H); ESI-MS(C21H24F2N8O):計算値443.21(M+)、実測値443.3
工程a): 4−(4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)モルホリン(24)
一般手順A−1に従って、塩化シアヌル(10.0g、54.2mmol、1.0当量)を、モルホリン(4.70ml、54.2mmol、1.0当量)と反応させた。反応混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(70%ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、標記化合物を無色の固体(3.60g、28%)として得た。RF:0.72(ヘキサン/EtOAc 1:1 v/v);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.88 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 170.85, 164.50, 66.79, 44.87; ESI-MS (C7H8Cl2N4O):計算値258.0(M+Na)+、実測値258.6
化合物24(425μmol、1.0当量)をDMF(2mL)に溶解させ、−5℃に冷却して、無水炭酸カリウム(1.44当量)及び2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(1.4当量)で処理し、30分間撹拌して、室温で4時間さらに撹拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾過して少量の水で洗浄した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
窒素雰囲気下、オーブン乾燥させた丸底フラスコに、脱水DMF(3mL)中の化合物25(50.0mg、136μmol、1.0当量)を入れた。炭酸カリウム(60.3mg、436μmol、3.20当量)及び2−オキサ−アザスピロ[3.3.]ヘプタン(23.6mg、81.8μmol、0.6当量)を加え、得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残った残渣をそのままフラッシュカラムクロマトグラフィー(1% MeOH/DCM)により精製して、標記化合物を白色の固体(41.4mg、71%)として得た。RF:0.21(DCM/MeOH、95:5 v/v);1H NMR (CDCl3,400 MHz): δ 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 4.85 (s, 4H), 4.32 (d, J = 24.4 Hz, 4H), 3.85 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.78-3.76 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 165.3, 164.9, 162.0, 142.1, 133.8, 126.0, 124.6, 121.4, 116.5, 108.7, 81.0, 66.8, 59.1, 44.1, 39.1; ESI-MS (C20H21F2N7O2):計算値430.17(M+)、実測値430.10
窒素雰囲気下、オーブン乾燥させた丸底フラスコに、脱水DMF(3mL)中の6−(4−クロロ−6−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン22(47.0mg、124μmol、1.0当量)を入れた。炭酸カリウム(54.9mg、397μmol、3.2当量)及び2−オキサ−アザスピロ[3.3.]ヘプタン(21.5mg、74.5μmol、0.6当量)を加え、得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残った残渣をそのままフラッシュカラムクロマトグラフィー(2% MeOH/DCM)により精製して、標記化合物を白色の固体(49.3mg、90%)として得た。RF:0.22(DCM/MeOH 95:5 v/v);1H NMR (CDCl3,400 MHz): δ 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.72-7.36 (m, 3H), 4.86 (s, 8H), 4.33 (d, J = 20.0 Hz, 8H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz,): δ 165.4, 161.9, 146.8, 142.3, 134.0, 126.2, 124.9, 121.6, 117.1, 109.0, 81.2, 59.4, 39.3; ESI-MS (C21H21F2N7O2):計算値480.14(M+K)+、実測値480.20
工程a): 1−(4,6−ジクロロピリミジン−2−イル)−2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(28)
窒素雰囲気下、オーブン乾燥させた丸底フラスコに、脱水DMF(2mL)中の2,4,6−トリクロロピリミジン(31.0μL、273μmol、1.0当量)を入れた。溶液を−5℃に冷却し、炭酸カリウム(65.6mg、474μmol、1.74当量)及び2−ジフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール(41.3mg、245μmol、0.9当量)を加えた。反応混合物を−5℃で30分間、次に、室温で18時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残った残渣をそのままフラッシュカラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物を白色の固体(60.0mg、70%)として得た。RF:0.44(ヘキサン/EtOAc、4:1 v/v);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.37 (s, 1H); 19F-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ -119.1 (d, J = 56.8 Hz, 2F); ESI-MS (C12H6Cl2F2N4):計算値314.99(M+)、実測値315.90
窒素雰囲気下、オーブン乾燥させた丸底フラスコに、脱水DMF(2mL)中の化合物28(56.0mg、178μmol、1.0当量)を入れた。溶液を−5℃に冷却し、炭酸カリウム(68.8mg、498μmol、2.80当量)及び2−オキサ−6−アザスピロ[3.3.]ヘプタン(25.6mg、88.9μmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を−5℃で30分間、次に、室温で18時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残った残渣をそのままフラッシュカラムクロマトグラフィー(グラジエント、0%〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、一置換ピリミジン誘導体30を白色の固体(27.3mg、41%)として、そして、二置換ピリミジン誘導体29を白色の固体(14.9mg、19%)として得た。化合物30:RF:0.38(ヘキサン/EtOAc 1:2 v/v);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.89 (s, 4H), 4.36 (sbr, 4H); 19F-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ -118.3 (d, J = 57.2 Hz, 2F); ESI-MS (C17H14ClF2N5O):計算値378.09(M+)、実測値378.20。化合物29:RF:0.06(ヘキサン/EtOAc 1:2 v/v);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 4.86 (s, 8H), 4.81 (s, 1H), 4.23 (s, 8H); 19F-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ -117.9 (d, J = 57.2 Hz, 2F); ESI-MS (C22H22F2N6O2):計算値441.18(M+)、実測値441.30
窒素雰囲気下、オーブン乾燥させた丸底フラスコに、過剰のモルホリン(300μL、3.47mmol、130当量)に溶解させた一置換ピリミジン誘導体30(10.0mg、26.5μmol、1.0当量)を入れた。反応混合物を80℃に加熱して、この温度で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放置して、(5mL)に注いで、酢酸エチル(5mL)で抽出した。有機相をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(グラジエント、50%〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物を白色の固体(7.30mg、45%)として得た。RF:0.22(ヘキサン/EtOAc 1:1 v/v);1H-NMR (CDCl3,400 MHz): δ 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.88 (s, 4H), 4.28 (s, 4H), 3.83 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.61 (t, J=4.8 Hz, 4H); 19F-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ -117.6 (d, J=57.2 Hz, 2F)。ESI-MS (C21H22F2N6O2):計算値467.28(M+K)+、実測値467.20
4−(4−クロロ−6−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)モルホリン25(30.0mg、81.8μmol、1.0当量)をDMF(3mL)に溶解させた。炭酸カリウム(36.2mg、262μmol、3.2当量)及び2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチル(23.6mg、49.1μmol、0.6当量)を加え、得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残った残渣をそのままフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、グラジエント、0%〜1% MeOH−DCM)により精製して、標記化合物を無色の固体(41.0mg、77.6μmol、95%)として得た。RF:0.44(DCM/MeOH 95:5 v/v);1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 4.28 (d, J = 32.0 Hz, 4H), 4.13 (s, 4H); 3.85 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.76 (sbr, 4H), 1.44 (s, 9H); 19F-NMR (CDCl3, 376 MHz): δ -117.9 (d, J = 53.4 Hz, 2F); ESI-MS (C25H30F2N8O3):計算値551.23[M+Na]+、実測値551.30
6−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチル33(40.0mg、75.7μmol、1.0当量)を、DCM(0.6mL)及びトリフルオロ酢酸(0.3mL)の混合物に溶解させた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル(5mL)に溶解させ、飽和NaHCO3溶液(2×5mL)で2回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を帯褐色の固体(25.9mg、80%)として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 53.0 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 4.35 (d, J = 42.4 Hz, 4H), 4.20 (s, 4H); 3.80 (sbr, 4H), 3.69 (sbr, 4H); 19F-NMR (CDCl3, 376 MHz): δ -116.4 (d, J = 53.0 Hz, 2F); ESI-MS (C20H22F2N8O):計算値429.19[M+H]+、実測値429.20
化合物303(20mg、46.7μmol、1.0当量)をDCM(2mL)に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン(8.7μL、51.3μmol、1.1当量)及びアクリル酸無水物(5.4μL、46.7μmol、1.0当量)を加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、グラジエント、0%〜2% MeOH−DCM)により精製して、標記化合物を無色の固体(15.3mg、68%)として得た。RF:0.60(DCM/MeOH 95:5 v/v);1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.41 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 6.37 (dd, J = 17.0, 1.6 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H ), 5.72 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.8 Hz, 4H), 4.29 (sbr, 4H); 3.87 (sbr, 4H), 3.78 (sbr, 4H); 19F-NMR (CDCl3, 376 MHz): δ -116.7 (d, J = 53.0 Hz, 2F); ESI-MS (C23H24F2N8O2):計算値505.19[M+H]+、実測値505.40
一般手順Bに従って、6−(4−クロロ−6−モルホリノピリミジン−2−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(35.0mg、118μmol、1.0当量)を2−アミノピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(104mg、472μmol、4.0当量)と20時間加熱した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、グラジエント、1%トリエチルアミン含有の50%〜100% EtOAc−ヘキサン)で精製して、標記化合物をわずかに黄色の固体(7.5mg、18%)として得た。RF:0.24(EtOAc/トリエチルアミン 100:1 v/v);1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.25 (sbr, 2H), 4.84 (s, 4H), 4.26 (s, 4H), 3.78 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 4H); ESI-MS (C17H21N7O2):計算値356.18[M+H]+、実測値356.30
一般手順Bに従って、6−(2−クロロ−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(35.0mg、118μmol、1.0当量)を2−アミノピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(104mg、472μmol、4.0当量)と17時間加熱した。残渣をフラッシュカラムカラムクロマトグラフィー(SiO2、グラジエント、1%トリエチルアミン含有の50%〜100% EtOAc−ヘキサン)で精製して、標記化合物をベージュ色の固体(5.2mg、12%)として得た。RF:0.24(EtOAc/トリエチルアミン 100:1 v/v);1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.18 (s, 2H), 5.21 (sbr, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.22 (s, 4H), 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.60 (t, J = 4.8 Hz, 4H); ESI-MS (C17H21N7O2):計算値356.18[M+H]+、実測値356.30
一般手順Bに従って、6−(6−クロロ−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(35.0mg、118μmol、1.0当量)を2−アミノピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(104mg、472μmol、4.0当量)と17時間加熱した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、グラジエント、1%トリエチルアミン含有の50%〜100% EtOAc−ヘキサン)で精製して、標記化合物をベージュ色の固体(3.7mg、10.4μmol、9%)として得た。RF:0.22(EtOAc/トリエチルアミン 100:1 v/v);1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (s, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.23 (sbr, 2H), 4.85 (s, 4H), 4.23 (s, 4H), 3.82 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H); ESI-MS (C17H21N7O2):計算値356.18[M+H]+、実測値356.30
本発明の化合物の阻害効果は、下記プロトコールを用いた細胞アッセイにより測定した:
黒色96ウェルビュープレート(Packard)に1ウェルあたり80,000個の細胞を入れ、顕微鏡下で均一性をチェックして、細胞を24時間インキュベートした。培地を廃棄して、100μlの新たな培地に交換した。本発明の100×濃縮化合物又はDMSO(コントロールとして)1μlを培地に加え(それぞれの試料を2連で)、37℃で3時間インキュベートした。パラホルムアルデヒド(10%)60μlを加え、最終濃度を4%にし、室温で20分間インキュベートして細胞を固定した。PBS/0.1% Triton/X−100 200μlで5分間の洗浄を3回行った後、プレートをPBS 100μl中の10%ヤギ血清で1時間ブロッキングした。振とう器上で、pPKB Ser473(Cell Signalling)及びPKB(E.Hirsch、Torinoから得た)又はpS6 Ser 235/236(Cell Signalling)に対してPBSで1:500に希釈した抗体50μlを4℃で一晩インキュベートした。PBSで5分間の洗浄を3回行った後、PBS中の二次抗体の抗ウサギIRDye800(LI-COR、1:800)及び抗マウスIRDye680(LI-COR、1:500)50μlを、室温下、暗所で1時間かけてアプライした。プレートをPBSで5分間、3回洗浄して、Odysseyリーダーでスキャンした。よりリン酸化されたPKBをOdyssey scanで測定し、pPKB/PKB値が高いほど、即ち、シグナル伝達の阻害の強さは低かった。いくつかの例示化合物について得られた結果をまとめて表3に記載する。
Claims (14)
- 式(I):
[式中、
Gは、CH又はNであり、Qは、CH又はNであり、そして、Uは、CH又はNであり、但し、G、Q及びUの少なくとも2つは、Nであるか、又はG及びUの一方は、R2と一緒になって、R3でさらに置換されている環状ピリジン環を形成し、そして、G及びUの他方は、Nであり、そして、Qは、Nであり;
E1及びE2は、互いに独立して、CR4、N、N+R4、又はN→Oであり;
X1及びX2は、互いに独立して、CHR4、CH2CH2、NR4、NR4→O、又はOであり;
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、場合により置換されているC3−C12−カルボシクリル、場合により置換されているC6−C20−アリール、場合により置換されているC2−C19−ヘテロシクリル、場合により置換されているC1−C19−ヘテロアリール、C1−C6−アルキルスルホニル、ハロ−C1−C6−アルキルスルホニル、場合により置換されているC6−C20−アリールスルホニル、場合により置換されているアミノスルホニル、反応性基、反応性基及び/もしくはタグを有するリンカー、又は
であり、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、場合により置換されているC3−C12−カルボシクリル、場合により置換されているC6−C20−アリール、場合により置換されているC2−C19−ヘテロシクリル、場合により置換されているC1−C19−ヘテロアリール、C1−C6−アルキルスルホニル、ハロ−C1−C6−アルキルスルホニル、場合により置換されているC6−C20−アリールスルホニル、場合により置換されているアミノスルホニル、反応性基、又は反応性基及び/もしくはタグを有するリンカーであり;
R3は、場合により置換されているアミノ、場合により置換されているC6−C20−アリール、又は場合により置換されているC1−C19−ヘテロアリールであり;
R4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アシル、C1−C6−アシルアミノ−C1−C6−アルキル、反応性基、又は反応性基及び/もしくはタグを有するリンカーである]
で表される化合物ならびにその互変異性体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩。 - Gが、CH又はNであり、Qが、CH又はNであり、そして、Uが、CH又はNであり、但し、G、Q及びUの少なくとも2つが、Nであり;
E1及びE2が、互いに独立して、CR4、N、N+R4、又はN→Oであり;
X1及びX2が、互いに独立して、CHR4、CH2CH2、NR4、NR4→O、又はOであり;
R1が、場合により置換されているC3−C12−カルボシクリル、場合により置換されているC6−C20−アリール、場合により置換されているC2−C19−ヘテロシクリル、場合により置換されているC1−C19−ヘテロアリール、又は
であり、
R2が、場合により置換されているC6−C20アリール、又は場合により置換されているC1−C20ヘテロアリールであり;そして
R4が、水素、メチル、反応性基(アクリロイル、メタクリロイル、4−ジメチルアミノ−ブタ−2−エノイル、4−(ジメチルアミノ)−2,3−エポキシ−ブタノイル、3−アミノ−1−プロペン−1−スルホニル、3−(ジメチルアミノ)−1−プロペン−1−スルホニル、フルオロ−、クロロ−、ブロモ−もしくはヨードアセチル、クロロ−もしくはブロモメタンスルホニル、2,2−ジクロロアセチル、2,2,2−トリクロロアセチル、メチルスルホニルオキシアセチル、2−クロロプロピオニル、2,3−エポキシプロピオニル、(フェニルチオ)チオカルボニル、2−ニトロフェノキシカルボニル、4−フルオロフェノキシカルボニル及び4−(3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン−3−イル)ベンズアミドより選択される)、X1、X2、E1もしくはE2に直接連結しているか又は反応性基に連結している1〜20個の場合により置換されているメチレン基鎖、あるいは1つ以上のメチレン基が、酸素、カルボニルオキシ基、場合により置換されている窒素、カルボキサミド基、尿素基、硫黄、ジスルフィド基、又はそれらの組み合わせに置き換えられており、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、蛍光マーカー、天然アミノ酸及び固相より選択される1つ又は2つのタグ、そして、場合により、アクリロイル、メタクリロイル、4−アミノ−ブタ−2−エノイル、4−ジメチルアミノ−ブタ−2−エノイル、4−(ジメチルアミノ)−2,3−エポキシ−ブタノイル、3−アミノ−1−プロペン−1−スルホニル、3−(ジメチルアミノ)−1−プロペン−1−スルホニル、フルオロ−、クロロ−、ブロモ−もしくはヨードアセチル、クロロ−もしくはブロモメタンスルホニル、2,2−ジクロロアセチル、2,2,2−トリクロロアセチル、メチルスルホニルオキシアセチル、2−クロロプロピオニル、2,3−エポキシプロピオニル、(フェニルチオ)チオカルボニル、2−ニトロフェノキシカルボニル及び4−フルオロフェノキシカルボニルより選択される反応性基を有する上記の鎖である、請求項1に記載の式(I)で表される化合物ならびにその互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩。 - Gが、CH又はNであり、Qが、CH又はNであり、そして、Uが、CH又はNであり、但し、G、Q及びUの少なくとも2つが、Nであり;
E1及びE2が、互いに独立して、N又はN+R4であり;
X1及びX2が、互いに独立して、NR4又はOであり;
R1が、場合により置換されている
(式中、R5x、R5y、R5z及びR5pは、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているC1-C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニルであるか、あるいはR5x、R5y、R5z及びR5pの1つ又は2つは2つのジェミナル置換基メチルであり、そして、他のものは水素であるか、あるいはR5x及びR5y、又はR5z及びR5pは、一緒になって、環状の5又は6員カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環を形成するか、又はR5x及びR5pは、一緒になって、架橋エチレンを形成するか、又はR5y及びR5pは、一緒になって、架橋エチレンを形成する)であり;
R2が、1つ以上の基ハロゲン、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、場合によりC1−C6−アルキル化もしくはC1−C20−アシル化されているアミノにより場合により置換されているフェニル、又はピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルより選択される場合により置換されているヘテロアリールであり、ここで、考えられる置換基が、1つ以上の基ハロゲン、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、場合によりC1−C6−アルキル化もしくはC1−C20−アシル化されているアミノ、ピリジル、アミノピリジル又は場合により置換されているフェニルであり;そして
R4が、水素;メチル;反応性基(アクリロイル、メタクリロイル、4−アミノ−ブタ−2−エノイル、4−ジメチルアミノ−ブタ−2−エノイル、4−(ジメチルアミノ)−2,3−エポキシ−ブタノイル、3−アミノ−1−プロペン−1−スルホニル及び3−(ジメチルアミノ)−1−プロペン−1−スルホニルより選択される)、X1、X2、E1もしくはE2に直接連結しているか又は反応性基に連結している1〜20個のメチレン基鎖;オキソ、C1−C6アルキル、さらなる1〜6個のメチレン基鎖、フェニル、フェニレンもしくは天然のアミノ酸残基により置換されている上記の鎖;あるいは1つ以上のメチレン基が、酸素、カルボニルオキシ基、場合により置換されている窒素、カルボキサミド基、尿素基、硫黄、ジスルフィド基、又はそれらの組み合わせに置き換えられており、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、蛍光マーカー、天然アミノ酸及び固相より選択される1つ又は2つのタグ、そして、場合により、アクリロイル、メタクリロイル、4−ジメチルアミノ−ブタ−2−エノイル及び4−(ジメチルアミノ)−2,3−エポキシ−ブタノイルより選択される1つのさらなる反応性基を有する上記の場合により置換されている鎖である、請求項1に記載の式(I)で表される化合物ならびにその互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩。 - 式(II)又は(III):
[式中、
E1及びE2は、互いに独立して、N又はN+R4であり;
X1及びX2は、互いに独立して、NR4又はOであり;
R1は、(S)−2−メチルモルホリノ;(R)−2−メチルモルホリノ;2−(アミノカルボニルメチル)モルホリノ;2−(ベンズアミドメチル)モルホリノ;(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ;(2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ;(R)−3−メチルモルホリノ;(S)−3−メチルモルホリノ;(2R,3R)−2,3−ジメチルモルホリノ;(2S,5S)−2,5−ジメチルモルホリノ;(3S,5R)−3,5−ジメチルモルホリノ;(3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ;オクタヒドロシクロペンタ[b][1,4]オキサジン−4−イル;オクタヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4−イル;3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4−イル;3−メトキシカルボニルメチル−2−メチルモルホリノ;2−(メトキシカルボニルメチル)モルホリノ;3−(メトキシカルボニルメチル)モルホリノ;2−ビニルモルホリノ;2−(メトキシカルボニルメチル)−5−メチルモルホリノ;3−(アミノメチル)モルホリノ;2−(アミノメチル)モルホリノ;2−シアノモルホリノ;2−(カルボキシメチル)モルホリノ;3−(ヒドロキシメチル)モルホリノ;2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ;2−(アセトアミドメチル)モルホリノ;2−(ピロリジノカルボニルメチル)モルホリノ;2−(アミノカルボニル)モルホリノ;3−(アミノカルボニル)モルホリノ;3−シアノモルホリノ;2,2,6,6−テトラメチルモルホリノ;2,2,6−トリメチルモルホリノ;8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル;(1S,5R)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル;(1R,5S)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル;ピペリジノ、ピペラジノ、4−メチルピペラジノ;4−(メトキシカルボニル)ピペラジノ、4−(メチルスルホニル)ピペラジノ;又は
であり、
R3は、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、ヒドロキシ−C1−C6−アルキルアミノ、ジ(ヒドロキシ−C1−C6−アルキル)アミノ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルアミノ、ジ(C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル)アミノ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルアミノ、オキソ−C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6−アルキルアミノ、ジ(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキルアミノ、ヒドロキシ−C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6−アルキルアミノ、ジ(ヒドロキシ−C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキルアミノ、フェニル−C1−C6−アルキルアミノ、C2−C6−アルケニルアミノ、フェニルアミノ、ピリジルアミノ、ピリミジニルアミノ、ピロリルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、メチルピペラジノ、モルホリノ、ジメチルモルホリノ;1つ以上の基ハロゲン、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、オキソ−C1−C6−アルキル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシカルボニル−C1−C6−アルキル、アミノカルボニル−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルアミノカルボニル−C1−C6−アルキル、アミノ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニルカルボニルアミノ−C1−C6−アルキル、フェニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルコキシ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、ヒドロキシ−C1−C6−アルキルアミノ、ジ(ヒドロキシ−C1−C6−アルキル)アミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、ハロ−C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C2−C6−アルケニルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルオキシカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニルアミノ、ピリジニルカルボニルアミノ、アミノピリジニルカルボニルアミノ、アミノ−トリフルオロメチル−ピリジニルカルボニルアミノ、ハロ−C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルボキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル又はアミノカルボニルにより場合により置換されている、フェニル又はナフチル;ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、フリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル又はインダゾリルより選択される場合により置換されているヘテロアリール(ここで、置換基は、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、アミノ又はC1−C8−アシルアミノより選択され、ここで、C1−C8−アシルは、カルボニル、オキシカルボニル又はアミノカルボニルに連結している、C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、エポキシ−C1−C7−アルキル、C2−C7−アルケニル、ピリジル又はアミノピリジル基である);及びそれらの組み合わせであり;そして
R4は、水素、メチル、反応性基(アクリロイル、メタクリロイル、4−ジメチルアミノ−ブタ−2−エノイル、4−(ジメチルアミノ)−2,3−エポキシ−ブタノイル、3−アミノ−1−プロペン−1−スルホニル、3−(ジメチルアミノ)−1−プロペン−1−スルホニル、フルオロ−、クロロ−、ブロモ−もしくはヨードアセチル、クロロ−もしくはブロモメタンスルホニル、2,2−ジクロロアセチル、2,2,2−トリクロロアセチル、メチルスルホニルオキシアセチル、2−クロロプロピオニル、2,3−エポキシプロピオニル、(フェニルチオ)チオカルボニル、2−ニトロフェノキシカルボニル、4−フルオロフェノキシカルボニル及び4−(3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン−3−イル)ベンズアミドより選択される)、X1、X2、E1もしくはE2に直接連結しているか又は反応性基に連結している1〜20個の場合により置換されているメチレン基鎖、あるいは1つ以上のメチレン基が、酸素、カルボニルオキシ基、場合により置換されている窒素、カルボキサミド基、尿素基、硫黄、ジスルフィド基、又はそれらの組み合わせに置き換えられており、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、蛍光マーカー、天然アミノ酸及び固相より選択される1つ又は2つのタグ、そして、場合により、アクリロイル、メタクリロイル、4−アミノ−ブタ−2−エノイル、4−ジメチルアミノ−ブタ−2−エノイル、4−(ジメチルアミノ)−2,3−エポキシ−ブタノイル、3−アミノ−1−プロペン−1−スルホニル、3−(ジメチルアミノ)−1−プロペン−1−スルホニル、フルオロ−、クロロ−、ブロモ−もしくはヨードアセチル、クロロ−もしくはブロモメタンスルホニル、2,2−ジクロロアセチル、2,2,2−トリクロロアセチル、メチルスルホニルオキシアセチル、2−クロロプロピオニル、2,3−エポキシプロピオニル、(フェニルチオ)チオカルボニル、2−ニトロフェノキシカルボニル及び4−フルオロフェノキシカルボニルより選択される反応性基を有する上記の鎖である]
で表される請求項1に記載の化合物ならびにその互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩。 - 式:
[式中、
Gは、CH又はNであり、Qは、CH又はNであり、そして、Uは、CH又はNであり、但し、G、Q及びUの少なくとも2つは、Nであるか、又はG及びUの一方は、R2と一緒になって、R3でさらに置換されている環状ピリジン環を形成し、そして、G及びUの他方は、Nであり、そして、Qは、Nであり;
E1及びE2は、互いに独立して、CR4、N、N+R4、又はN→Oであり;
X1及びX2は、互いに独立して、CHR4、CH2CH2、NR4、NR4→O、又はOであり;
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、場合により置換されているC3−C12−カルボシクリル、場合により置換されているC6−C20−アリール、場合により置換されているC2−C19−ヘテロシクリル、場合により置換されているC1−C19−ヘテロアリール、C1−C6−アルキルスルホニル、ハロ−C1−C6−アルキルスルホニル、場合により置換されているC6−C20−アリールスルホニル、場合により置換されているアミノスルホニル、反応性基、又は反応性基及び/もしくはタグを有するリンカーであり;
R3は、場合により置換されているアミノ、場合により置換されているC6−C20−アリール、又は場合により置換されているC1−C19−ヘテロアリールであり;
R4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アシル、C1−C6−アシルアミノ−C1−C6−アルキル、反応性基、又は反応性基及び/もしくはタグを有するリンカーである]
で表される請求項1に記載の化合物ならびにその互変異性体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩。 - Gが、CH又はNであり、Qが、CH又はNであり、そして、Uが、CH又はNであり、但し、G、Q及びUの少なくとも2つが、Nであり;
E1及びE2が、互いに独立して、N又はN+R4であり;
X1及びX2が、互いに独立して、NR4又はOであり;
R2が、メタもしくはパラ置換フェニル又は2,4−、3,4−もしくは3,5−二置換フェニル(ここで、置換基は、ハロゲン、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、場合によりC1−C6−アルキル化もしくはC1−C20−アシル化されているアミノより選択される);又はピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、フリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルより選択される場合により置換されているヘテロアリール(ここで、置換基は、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、ジメトキシヒドロキシフェニル、ピリジル、アミノピリジル、アミノ又はC1−C8−アシルアミノより選択され、ここで、C1−C8−アシルは、カルボニル、オキシカルボニル又はアミノカルボニルに連結している、C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、エポキシ−C1−C7−アルキル、C2−C7−アルケニル、ピリジル又はアミノピリジル基である);及びそれらの組み合わせであり;そして
R4が、水素;メチル;反応性基(アクリロイル、メタクリロイル、4−アミノ−ブタ−2−エノイル、4−ジメチルアミノ−ブタ−2−エノイル、4−(ジメチルアミノ)−2,3−エポキシ−ブタノイル、3−アミノ−1−プロペン−1−スルホニル及び3−(ジメチルアミノ)−1−プロペン−1−スルホニルより選択される)、X1、X2、E1もしくはE2に直接連結しているか又は反応性基に連結している1〜20個のメチレン基鎖;オキソ、C1−C6アルキル、さらなる1〜6個のメチレン基鎖、フェニル、フェニレンもしくは天然のアミノ酸残基により置換されている上記の鎖;あるいは1つ以上のメチレン基が、酸素、カルボニルオキシ基、場合により置換されている窒素、カルボキサミド基、尿素基、硫黄、ジスルフィド基、又はそれらの組み合わせに置き換えられており、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、蛍光マーカー、天然アミノ酸及び固相より選択される1つ又は2つのタグ、そして、場合により、アクリロイル、メタクリロイル、4−ジメチルアミノ−ブタ−2−エノイル及び4−(ジメチルアミノ)−2,3−エポキシ−ブタノイルより選択される1つのさらなる反応性基を有する上記の場合により置換されている鎖である、請求項5に記載の式(IV)で表される化合物ならびにその互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩。 - 式:
[式中、
Gは、CH又はNであり、Qは、CH又はNであり、そして、Uは、CH又はNであり、但し、G、Q及びUの少なくとも2つは、Nであるか、又はG及びUの一方は、R2と一緒になって、R3でさらに置換されている環状ピリジン環を形成し、そして、G及びUの他方は、Nであり、そして、Qは、Nであり;
E1及びE2は、互いに独立して、CR4、N、N+R4、又はN→Oであり;
X1及びX2は、互いに独立して、CHR4、CH2CH2、NR4、NR4→O、又はOであり;
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、場合により置換されているC3−C12−カルボシクリル、場合により置換されているC6−C20−アリール、場合により置換されているC2−C19−ヘテロシクリル、場合により置換されているC1−C19−ヘテロアリール、C1−C6−アルキルスルホニル、ハロ−C1−C6−アルキルスルホニル、場合により置換されているC6−C20−アリールスルホニル、場合により置換されているアミノスルホニル、反応性基、又は反応性基及び/もしくはタグを有するリンカーであり;
R3は、場合により置換されているアミノ、場合により置換されているC6−C20−アリール、又は場合により置換されているC1−C19−ヘテロアリールであり;
R4は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アシル、C1−C6−アシルアミノ−C1−C6−アルキル、反応性基、又は反応性基及び/もしくはタグを有するリンカーであり;
R5x、R5y、R5z及びR5pは、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニルであるか、あるいはR5x、R5y、R5z及びR5pの1つ又は2つは2つのジェミナル置換基メチルであり、そして、他のものは水素であるか、あるいはR5x及びR5y、又はR5z及びR5pは、一緒になって、環状の5又は6員カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環を形成するか、又はR5x及びR5pは、一緒になって、架橋エチレンを形成するか、又はR5y及びR5pは、一緒になって、架橋エチレンを形成する]
で表される請求項1に記載の化合物ならびにその互変異性体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩。 - 6−アミノ−N−(3−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)ニコチンアミド(実施例111);N−(3−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)ニコチンアミド(125);(4−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)カルバミン酸メチル(131);(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)カルバミン酸メチル(132);1−メチル−3−(4−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)尿素(141);1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)−3−メチル尿素(146);1−エチル−3−(4−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)尿素(151);1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)−3−エチル尿素(155);1−エチル−3−(5−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリジン−2−イル)尿素(160);1−(5−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−3−エチル尿素(164);1−エチル−3−(5−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)尿素(169);1−(5−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)−3−エチル尿素(173);1−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−3−(4−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)尿素(196);1−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−3−(5−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリジン−2−イル)尿素(200);1−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−3−(5−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)尿素(204);5−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリジン−2−アミン(215);4−メチル−5−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリジン−2−アミン(220);5−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルピリジン−2−アミン(221);5−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(225);5−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(227);5−(6−モルホリノ−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(228);5−(2−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(229);5−(4−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(231);5−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(251);5−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(252);4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−[2,5’−ビピリミジン]−2’−アミン(253);6−モルホリノ−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−[4,5’−ビピリミジン]−2’−アミン(254);2−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−[4,5’−ビピリミジン]−2’−アミン(255);5−(4−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(257);1−(6−(4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)プロパ−2−エン−1−オン(259);1−(6−(4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−2−クロロエタノン(261);4−メチル−5−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(268);5−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルピリミジン−2−アミン(269);5−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(273);4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−4’−(トリフルオロメチル)−[2,5’−ビピリミジン]−2’−アミン(276);6−モルホリノ−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−2’−アミン(277);2−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−2’−アミン(278);6−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(299);6−(2−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(300);6−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノピリミジン−2−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(301);6−(6−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(302);4−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)モルホリン(303);4−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)モルホリン(304);3−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(308);N−(2−(6−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)エチル)アクリルアミド(312);2−クロロ−N−(2−(6−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)エチル)アセトアミド(316);1−(6−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)プロパ−2−エン−1−オン(317);2−クロロ−1−(6−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)エタノン(323);2,6−ジメトキシ−4−(1−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェノール(345);4−(1−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−2,6−ジメトキシフェノール(346);2,6−ジメトキシ−4−(5−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フラン−2−イル)フェノール(351);4−(5−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フラン−2−イル)−2,6−ジメトキシフェノール(352);(E)−3−((6−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)スルホニル)プロパ−2−エン−1−アミン(366);(E)−3−((6−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾー
ル−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)スルホニル)−N,N−ジメチルプロパ−2−エン−1−アミン(367);(E)−1−(6−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(368);N−((E)−3−((6−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)スルホニル)アリル)−5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド(369);N−((E)−4−(6−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4−オキソブタ−2−エン−1−イル)−5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド(370);(E)−3−(4−(2−((6−(6−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−オキソヘキシル)アミノ)−2−オキソエトキシ)スチリル)−5,5−ジフルオロ−7−(チオフェン−2−イル)−5H−ジピロロ[1,2−c:2’,1’−f][1,3,2]ジアザボリニン−4−イウム−5−ウイド(371);(5−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−メトキシフェニル)メタノール(372);(5−(4−((3R,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ)−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−メトキシフェニル)メタノール(374);及び(2−メトキシ−5−(4−モルホリノ−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル)メタノール(375)からなる群より選択される化合物。 - (4−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)カルバミン酸メチル(131);(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)カルバミン酸メチル(132);1−メチル−3−(4−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)尿素(141);1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)−3−メチル尿素(146);5−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリジン−2−アミン(215);4−メチル−5−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリジン−2−アミン(220);4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−[2,5’−ビピリミジン]−2’−アミン(253);6−モルホリノ−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−[4,5’−ビピリミジン]−2’−アミン(254);2−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−[4,5’−ビピリミジン]−2’−アミン(255);5−(4−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(257);1−(6−(4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)プロパ−2−エン−1−オン(259);1−(6−(4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−2−クロロエタノン(261);4−メチル−5−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(268);4−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)モルホリン(304);2,6−ジメトキシ−4−(5−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フラン−2−イル)フェノール(351);(E)−3−((6−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)スルホニル)−N,N−ジメチルプロパ−2−エン−1−アミン(367);(5−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−メトキシフェニル)メタノール(372);(5−(4−((3R,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ)−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−メトキシフェニル)メタノール(374);及び(2−メトキシ−5−(4−モルホリノ−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル)メタノール(375)からなる群より選択される化合物。
- 1−エチル−3−(4−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)尿素(151);1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)−3−エチル尿素(155);1−エチル−3−(5−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリジン−2−イル)尿素(160);1−(5−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−3−エチル尿素(164);1−エチル−3−(5−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)尿素(169);1−(5−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)−3−エチル尿素(173);1−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−3−(4−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)尿素(196);1−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−3−(5−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリジン−2−イル)尿素(200);1−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−3−(5−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)尿素(204);5−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(225);5−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(227);5−(6−モルホリノ−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(228);5−(2−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(229);5−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(251);5−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(252);5−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(273);4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−4’−(トリフルオロメチル)−[2,5’−ビピリミジン]−2’−アミン(276);6−モルホリノ−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−2’−アミン(277);2−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−2’−アミン(278);6−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(299);6−(2−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(300);6−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノピリミジン−2−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(301);6−(6−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(302);4−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)モルホリン(303);N−(2−(6−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)エチル)アクリルアミド(312);2−クロロ−N−(2−(6−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)エチル)アセトアミド(316);1−(6−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)プロパ−2−エン−1−オン(317);2−クロロ−1−(6−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)エタノン(323);4−(5−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フラン−2−イル)−2,6−ジメトキシフェノール(352);(E)−1−(6−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(368);及び(E)−3−(4−(2−((6−(6−(4−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−オキソヘキシル)アミノ)−2−オキソエトキシ)スチリル)−5,5−ジフルオロ−7−(チオフェン−2−イル)−5H−ジピロロ[1,2−c:2’,1’−f][1,3,2]ジアザボリニン−4−イウム−5−ウイド(371)からなる群より選択される化合物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載される式(I)で表される化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
- PI3キナーゼを有効阻害量の請求項1〜10のいずれか一項に記載される式(I)で表される化合物と接触させることを含む、PI3キナーゼ活性を阻害する方法。
- PI3キナーゼ及び/又はmTORにより調節される疾患又は障害を予防又は治療する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載される式(I)で表される化合物を投与することを含む、方法。
- 過剰増殖性障害を予防又は治療する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載される式(I)で表される化合物を単独で、又は抗過剰増殖特性を有する1つ以上の追加化合物と組み合わせて投与することを含む、方法。
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