CN116635390A - 作为血清素1b受体调节剂的强效和选择性化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的式(I)化合物:其作为血清素受体1B(5‑HTR1B)调节剂,血清素受体1B又称为5‑羟色胺受体1B(5‑HT1B)。所述化合物可用于治疗由1B型血清素受体(5‑HTR1B)介导的疾病和病状,例如癌症,包括血癌和实体瘤,呼吸道疾病和肝病。
Description
技术领域
本发明涉及新的作为血清素受体1B(5-HTR1B)调节剂的强效和选择性化合物,血清素受体1B也称为5-羟色胺受体1B(5-HT1B)。所述化合物可用于治疗由1B型血清素受体(5-HTR1B)介导的疾病和病状,例如癌症,包括血癌和实体瘤,以及呼吸道疾病和肝病。本发明还涉及这类化合物作为药物的用途、含有所述化合物的药物组合物以及产生所述化合物的合成途径。
背景技术
血清素(5-羟色胺,5-HT)是一种生物源单胺,其充当中枢神经***(centralnervous system,CNS)中的神经递质、肠道中的局部介体和血液中的血管活性剂。它通过两步通路从必需氨基酸色氨酸合成。身体的大部分血清素位于外周中(Sarrouilhe D.等人,《血清素和癌症:联系是什么?(Serotonin and Cancer:What Is the Link?)》,《当今分子医学(Current Molecular Medicine)》2015,15,62-77)。
血清素与多种CNS功能相关,例如脑部发育、昼夜节律、温度调节、认知、疼痛、食欲、性冲动、恐惧、情绪、暴力行为、运动功能和神经内分泌的分泌。此外,血清素牵涉于许多CNS和精神病症中:帕金森病(Parkinson’s disease)、抑郁症、幻觉、精神***症、贪食症、焦虑症、成瘾、慢性应激。因此,血清素能***是包括抗抑郁剂、抗精神病药和***在内的大量精神活性化合物的目标(Marin P.等人,《5-HT受体相关蛋白网络:精神病药物发现的新目标?(5-HT Receptor-Associated Protein Networks:New Targets for DrugDiscovery in Psychiatric Disorders?)》,《当代药物目标(Current Drug Targets)》,2012,13,28-52)。
哺乳动物采用5-HT作为中枢神经***和外周神经***内的神经递质,并且还作为许多其它组织中的局部激素,包括胃肠道、心血管***和免疫细胞。这种功能的多样性使5-HT卷入大量的生理和病理过程中。因此,这些过多的作用促进开发具有治疗价值的多种化合物,包括各种抗抑郁剂、抗精神病药和止吐药(Barnes N.M.等人,《神经元5-HT受体和SERT(Neuronal 5-HT Receptors and SERT)》,《托克里斯科学评论系列(TocrisScientific Review Series)》,https://www.tocris.com/literature/scientific-reviews/5-ht-receptors)。
5-HT介导各种作用的能力一部分起因于数目壮观的5-HT受体,这些受体被划分成7个家族,除一个以外其余都是G-蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor,GPCR)超家族的成员。例外是5-HT3受体,一种Cysloop配体门控离子通道。
具体地说,5-HT1受体家族由五个单独的基因产物组成:5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E和5-HT1F受体。每一个由单一无内含子阅读框编码,并且具有相当大的序列同源性。所有这些受体都偶联到Gi/o以抑制腺苷酸环化酶并降低cAMP水平,但也描述了额外的信号转导机制。这些受体中的数种受体作为调节血清素神经元的兴奋性和血清素释放的自身受体而众所周知,而且它们还在非血清素能神经元中表达,在这些神经元中它们可对其它神经递质具有类似的作用。
在5-HT1B受体的情况下,它广泛分布于CNS中的血清素能和非血清素能神经元中。已发现这种自身受体减少血清素的合成和释放并增强经由血清素转运体的再吸收。并且,它抑制一系列不同的神经递质的释放,这取决于表达它的神经元类型。5-HT1B受体激动剂的全身施用具有数种行为影响,包括增加运动、改变脑部奖励机制和减少攻击,而选择性拮抗剂可具有一些促进认知的潜能。这种受体在不同并且可能竞争性的神经元集合中的表达可能影响其作为临床目标的效用,但数种5-HT1B/D受体激动剂可有效地作为抗偏头痛治疗。已经广泛地测试了5-HT1B受体敲除小鼠,其具有特征在于攻击增加的独特表现型,并且在大多数情况下,易有成瘾样行为(Barnes N.M.等人,《神经元5-HT受体和SERT》,《托克里斯科学评论系列》,https://www.tocris.com/literature/scientific-reviews/5-ht-receptors)。
另一方面,有一项研究聚焦于5-HT1B受体在子宫平滑肌瘤(uterine leiomyomas,UL)中的作用,子宫平滑肌瘤引起了多种疾病,如异常子宫出血和生育问题。这项研究证实在UL情况下5-HT1B受体的表达与细胞增殖/死亡之间的关系。总的来说,5-HT1B受体参与UL细胞的增殖和存活。需要在临床前研究中体内测试5-HT1B受体拮抗剂的功效以更好地了解其在肿瘤生长中的作用和用于开发管理UL的医学疗法的潜在治疗目标。(Gurbuz,N等人,《选择性血清素5-HT1B受体抑制可遏制细胞增殖和克隆形成并诱导人子宫平滑肌瘤中的细胞凋亡(A selective Serotonin 5-HT1B receptor inhibition suppresses cellsproliferation and clonocenicty,and induces of apoptosis in human uterineleiomyoma)》,《欧洲妇产科与生殖生物学杂志(Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.)》2016年11月;206:114-119)。
其它研究已表明,血清素与肺动脉高血压(pulmonary arterial hypertension,PAH)的发病机理有关并且已被认为是有效的天然存在的肺血管收缩剂和平滑肌细胞有丝***原。血清素经由5-HT1B受体和血清素转运体(SERT)促进肺动脉(pulmonary artery,PA)重塑和人PA平滑肌细胞(hPAMC)的增殖。血清素可诱导细胞Src相关激酶调节的Nox1诱导的ROS和Nrf-2失调,促进蛋白质的翻译后氧化修饰和hPASMC中的氧化还原敏感性信号传导通路的活化,引起促有丝***反应。5-HT1B受体通过诱导肺ROS产生而促成实验性肺高血压。这一结果表明5-HT1B受体依赖性细胞Src相关激酶-Nox1-通路促成PAH中的血管重塑。(Hood,KY.等人,《肺动脉高血压中通过5-HT1B受体和NADPH氧化酶1的血清素信号传导(SerotoninSignaling Through the 5-HT1B Receptor and NADPH Oxidase 1in PulmonaryArterial Hypertension)》,《动脉硬化、血栓形成与血管生物学(Arterioscler ThrombVasc Biol.)》2017;37:1361-1370)。
另外,最近研究证实血清素对数种类型的癌瘤、类癌和其它肿瘤细胞表现出生长刺激作用。相比之下,关于血清素参与癌细胞迁移和转移过程的数据很少。发现血清的血清素水平适合于对膀胱中的尿道上皮癌、***的腺癌和肾细胞癌进行预后评估。(Sarrouilhe D.等人,《血清素和癌症:联系是什么?》,《当今分子医学》2015,15,62-77)。
其它研究已证实血清素受体1B和2B在肝细胞癌患者中表达。两种受体都引起增殖指数增加,并且受体1B与肿瘤大小相关。受体1B和2B的血清素拮抗剂一致地降低Huh7和HepG2细胞系的活力和增殖。(Soll C.等人,《血清素受体在人肝细胞癌中的表达(Expression of Serotonin Receptors in Human Hepatocellular Cancer)》,《临床癌症研究(Clin Cancer Res)》;18(21)2012年11月1日)。
另外,已证实5-HTR1B选择性拮抗剂减少HepG2细胞中血清素介导的细胞脂肪变性。此外,已证实,血清素通过诱导自我吞噬和活化Notch信号传导来积极地调节肝癌细胞中的细胞增殖/存活和细胞脂肪变性。(Niture S.等人,《血清素诱导的肝脂肪变性与自我吞噬和notch信号传导通路的调节相关(Serotonin induced hepatic steatosis isassociated with modulation of autophagy and notch signaling pathway)》,《细胞通信与信号(Cell Communication and Signaling)》(2018)16:78)。
5-HT参与生长因子的自分泌环,促进侵袭性肿瘤中的细胞增殖,但数个研究显示,血清素还可经由抑制血管生成发挥抗肿瘤作用。进行计算机模拟筛选以搜索诱导终末分化的小分子,并鉴别阿朴***(apomorphine),一种HTR1/2拮抗剂。在免疫缺陷小鼠中进行一项研究,这些小鼠移植人急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)细胞,并留置7天以建立白血病。然后,小鼠用阿朴***(5mg/kg体重)或甲替平(methiothepin)(0.1mg/kg体重)每2天进行处理,历时14天。与媒剂处理的小鼠相比,两种HTR1拮抗剂均使骨髓(bonemarrow,BM)中的AML负荷显著降低。类似地,两种处理的小鼠中移植的AML细胞的克隆形成能力减弱,强调了HTR抑制对AML细胞的自我更新能力的影响。结果表明,AML细胞表达HTR1A和HTR1B并且其抑制诱导终末分化和细胞死亡。有趣的是,与更成熟的AML胚细胞相比,白血病干细胞(leukemia stem cell,LSC)对HTR1拮抗剂更敏感。因此,HTR1A和HTR1B可构成AML疗法的关注目标。这项研究证实HTR1牵涉于癌症干细胞中,并且结果突出显示HTR1对白血病维持的生物作用,表明了HTR1信号传导涉及AML胚细胞的存活和LSC的功能性。(Etxabe,A.等人,《急性髓系白血病中1型血清素受体的抑制削弱白血病干细胞的功能性:一种有前景的新颖治疗目标(Inhibition of serotonin receptor type 1in acute myeloidleukemia impairs leukemia stem-cell functionality:A promising noveltherapeutic target)》,《白血病(Leukemia)》,2017,1-15)。
其它研究已确定血清素是一种经由多种受体介导各种生理作用的众所周知的有丝***原,其中已在***癌(prostate cancer,PC)细胞系中鉴别出受体亚型1B(5-HT1B)。最近,已发现5-HT显示促生长活性并且在功能上与致癌基因有关。(Dizeyi N.等人,《血清素受体的表达和血清素在人***癌组织和细胞系中的作用(Expression of SerotoninReceptors and Role of Serotoninin Human Prostate Cancer Tissue and CellLines)》,《***(The Prostate)》,59:328-336,2004)。
另一方面,已在中枢神经***(central nervous system,CNS)和外周两者中鉴别5-HT2A受体亚型。已经在CNS的许多部分中发现5-HT2A受体,包括大脑皮层、基底神经节、海马体、丘脑、小脑和下丘脑。在外周,5-HT2A受***于血小板、血管平滑肌和子宫平滑肌中。5-HT2A受体卷入各种过程中,如血管平滑肌收缩、血管外平滑肌收缩(包括子宫收缩)和血小板凝集(Nagatomo T等人,《5-HT2A受体和其拮抗剂在心血管***中的功能(Functions of 5-HT2A receptor and its antagonists in the cardiovascular system)》,《药理学和治疗学(Pharmacology&Therapeutics)》104(2004)59-81)。
关于专利文献,公开了作为5-HT1B受体调节剂、激动剂或拮抗剂的化合物的数个专利申请是针对CNS病症,尤其如偏头痛、抑郁症、焦虑症、精神***症、应激和疼痛。参见例如WO 2007/057742 A2。
专利申请WO 2018/130685 A1公开了一种用于治疗癌症,尤其是急性髓系白血病(AML)的组合疗法,其包含抗肿瘤剂和1型血清素受体(HTR1/5-HT1)调节剂,例如HTR1拮抗剂,确切地说,描述了阿朴***、甲替平和作为血清素受体拮抗剂的SB-224289(SB9)。所有这些都容易越过血脑屏障,对中枢神经***(CNS)起作用,并且在阿朴***和甲替平的情况下,它们是非选择性5-HT1B受体调节剂。
专利申请WO 95/15954A1公开了联苯酰胺化合物作为5-HT1D拮抗剂以用于治疗各种CNS、内分泌和胃肠道病症。
因此,非常需要关于5-HT1受体,尤其是5-HT1B受体的新颖治疗选择,其可用于治疗与所述受体相关的外周疾病。这类疾病选自癌症,包括血癌和实体瘤,以及呼吸道疾病。为了对CNS产生最少的副作用,希望开发对脑屏障低渗透并且具有优于其它5-HT受体的良好选择性,尤其是优于5-HT2A受体的良好选择性的新化合物。
本发明待解决的问题是提供新颖、更具选择性并且安全的5-HT1B受体调节剂,与现有技术的化合物相比,其具有改进的极性和较少的脑渗透。
发明内容
在其一个方面(方面1)中,本发明涉及新的式(I)化合物:
其中:
-G表示选自以下的基团:
a)-C(O)NH,
b)-NHC(O),
-X1、X2、X3和X4表示N原子或C-R5基团,
-R1和R2独立地选自由以下组成的群组:
a)氢原子,
b)任选地被1个、2个或3个选自-N(R6)R7和-OR6、卤素原子和C3-C6环烷基的取代基取代的直链或支链C1-C6烷基,
c)C3-C6环烷基,
-或R1和R2连同其所连接的氮原子一起形成四至六元杂环基,所述四至六元杂环基另外包含选自N和O的第二个杂原子;
-R3表示选自以下的基团:
a)氰基基团,和
b)卤素原子,
-R4表示选自以下的基团:
a)卤素原子,
b)C3-C4环烷基基团,
c)C1-C3烷氧基基团,
d)C1-C3卤代烷基基团,
e)氰基基团,
-R5表示选自以下的基团:
a)氢原子,
b)C1-C3烷基,
c)卤素原子,
-R6和R7独立地表示选自以下的基团:
a)C1-C3烷基,
b)氢原子,
限制条件是所述X1、X2、X3和X4中的至少一者表示N原子,
和其药学上可接受的盐。
下文描述了本发明的其它方面。
在第二方面中,本发明涉及用于制备第一方面中所定义的化合物的方法。
在第三方面中,本发明涉及包含有效量的第一方面中所定义的化合物的药物组合物。
在第四方面中,本发明涉及一种组合产物,其包含如第一方面中所定义的化合物和另一种治疗剂,所述另一种治疗剂选自用于治疗癌症、呼吸道疾病和肝病的药剂。癌症选自血癌、例如急性髓系白血病(AML)和实体瘤,呼吸道疾病可尤其是肺动脉高血压,并且肝病可尤其是非酒精性脂肪性肝炎。
在第五方面中,本发明涉及第一方面的化合物的用途,其用于制造尤其供治疗可以通过1型血清素受体(HTR1)的拮抗作用、特别是通过5-HTR1B的拮抗作用改善的疾病用的药物;其中容易通过血清素受体5-HTR1B的拮抗作用改善的疾病或病理性病状可选自癌症、呼吸道疾病和肝病。癌症选自血癌、例如急性髓系白血病(AML)和实体瘤,呼吸道疾病可尤其是肺动脉高血压,并且肝病可尤其是非酒精性脂肪性肝炎。
在第六方面中,本发明涉及用于治疗可通过血清素受体5-HTR1B的拮抗作用改善的疾病的方法,所述方法通过向需要所述治疗的受试者施用第一方面中所定义的化合物或第三方面的药物组合物或第四方面的组合产物。
在第七方面中,本发明涉及如第一方面中所定义的化合物、如第三方面中所定义的药物组合物或如第四方面中所定义的组合产物,其用作药物。
在第八方面中,本发明涉及如第一方面中所定义的化合物、如第三方面中所定义的药物组合物或如第四方面中所定义的组合产物,其用于治疗选自由癌症、呼吸道疾病和肝病组成的群组的疾病或病理性病状。癌症选自血癌、例如急性髓系白血病(AML)和实体瘤,呼吸道疾病可尤其是肺动脉高血压,并且肝病可尤其是非酒精性脂肪性肝炎。
附图说明
图1示出了表示数种化合物对白血病细胞的选择性的流式细胞术直方图。
具体实施方式
如之前所提到,本发明的化合物适用于治疗或预防已知容易通过用1型血清素受体(HTR1)调节剂/拮抗剂、特别是5-HTR1B受体调节剂/拮抗剂治疗改善的疾病。这类疾病为例如癌症、呼吸道疾病和肝病。癌症选自血癌、例如急性髓系白血病(AML)和实体瘤,呼吸道疾病可尤其是肺动脉高血压,并且肝病可尤其是非酒精性脂肪性肝炎。
因此,本发明的衍生物和其药学上可接受的盐以及包含这类化合物和/或其盐的药物组合物可用于治疗人体的病理性病状或疾病的方法中,所述方法包含向需要所述治疗的受试者施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
如本文所用,术语卤素原子用于表示选自由氯、氟、溴或碘原子组成的群组的原子,优选地是溴、氟或氯原子。
如本文所用,术语烷基用于表示直链或支链烃基(CnH2n+1)。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基-丁基、2-甲基-丁基、异戊基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基。因此,术语Cn-Cm烷基应理解为表示包含n至m个碳原子的烷基。
如本文所用,术语Cn-Cm烷氧基用于表示含有连接到氧原子的直链或支链Cn-Cm烷基的基团。优选的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
如本文所用,术语Cn-Cm环烷基用于表示具有n至m个碳原子的烃环基(CnH2n-1)。这类环烷基基团包括例如单环结构,如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用,术语卤代烷基用于表示一个或多个氢原子已经被卤素原子置换的烷基。优选的卤代烷基基团包括氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
如本文所用,术语四至六元杂环基用于表示具有包含碳和选自N和O的第二个杂原子作为环的一部分的四至六个成员的饱和环。杂环基包括例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。
如本文所用,在本发明的一般结构中存在的一些原子、基团、链或环是“任选地取代”的。这意味着这些原子、基团、链或环可以未被取代,或在任何位置上被一个或多个,例如1个、2个或3个取代基取代,由此结合到未被取代的原子、基团、链或环的氢原子被化学上可接受的原子、基团、链或环置换。当存在两个或更多个取代基时,每个取代基可相同或不同。
如本文所用,术语药学上可接受的盐用于表示用药学上可接受的酸或碱形成的盐。药学上可接受的酸包括无机酸,例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸,以及有机酸,例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、杏仁酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)、碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物和有机碱,例如烷基胺、苯基烷基胺和杂环胺。
根据本发明的其它优选的盐为季铵化合物,其中等量的阴离子(X-n)与N原子的正电荷缔合,其中“-n”指示阴离子的负电荷并且通常为-1、-2或-3。X-n可以是各种矿物酸的阴离子,例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根,或有机酸的阴离子,例如乙酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、杏仁酸根、三氟乙酸根、甲烷磺酸根和对甲苯磺酸根。X-n优选地为选自以下的阴离子:氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、马来酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根。更优选地,X-为氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲烷磺酸根。
根据本发明的一个实施例,在式(I)化合物中,R1和R2是直链或支链C1-C3烷基。在一个优选的实施例中,R1和R2是甲基基团。
根据本发明的一个实施例,在式(I)化合物中,G表示-C(O)NH-,其中羰基基团连接到包含X3和X4的环并且氨基连接到包含X1和X2的环。
根据本发明的一个实施例,在式(I)化合物中,R3是氰基基团。
根据本发明的一个实施例,在式(I)化合物中,R4选自卤素原子和C3-C4环烷基基团。在一个优选的实施例中,R4选自氯原子、氟原子和环丙基基团。
根据本发明的一个实施例,在式(I)化合物中,核心:
选自:
在一个优选的实施例中,核心:
是:
在另一优选的实施例中,核心:
是:
在另一优选的实施例中,核心:
是:
根据本发明的一个实施例,式(I)化合物具有以下式(Ia)、(Ib)和(Ic)中的一者:
其中R4表示选自卤素原子和环丙基基团的基团。
本发明的各个化合物包括:
N-(4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)烟酰胺
N-(4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-甲氧基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-氰基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-N-(4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)烟酰胺
N-(4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)烟酰胺
N-(4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-甲氧基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-氰基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
N-(4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-环丙基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-氟-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-氯-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-甲氧基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-氰基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-环丙基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-氟-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
2'-氯-N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-甲氧基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
2'-氰基-N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-溴-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-环丙基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-溴-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-氟-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-溴-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-氯-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-环丙基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-氟-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
2'-氯-N-(5-氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-2'-环丙基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-2'-氟-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-2'-氯-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-2'-环丙基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-2'-氟-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
2'-氯-N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)烟酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-甲氧基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-氰基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-N-(5-氰基-4-(2(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)烟酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)烟酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-甲氧基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-氰基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-溴-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-溴-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-溴-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-N-(5-氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)烟酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)烟酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
4-溴-N-(6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酰胺
4-溴-N-(6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酰胺
4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(6-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(6-(2-甲氧基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
4-溴-N-(6-(2-氰基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酰胺
4-氰基-N-(6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酰胺
4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
N-(6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)-4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酰胺
4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(6-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(6-(2-甲氧基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
4-氰基-N-(6-(2-氰基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酰胺。
根据本发明的一个实施例,优选的化合物选自:
N-(4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-N-(4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)烟酰胺
N-(4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-环丙基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
2'-氯-N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-环丙基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-氟-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
2'-氯-N-(5-氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-2'-环丙基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-N-(5-氰基-4-(2(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)烟酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-甲氧基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-N-(5-氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)烟酰胺
6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)烟酰胺
4-氰基-N-(6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酰胺
4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(6-(2-甲氧基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)苯甲酰胺。
在本发明的一个更优选的实施例中,化合物选自:
N-(4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-环丙基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
2'-氯-N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-2'-环丙基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-N-(5-氰基-4-(2(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)烟酰胺。
当本发明的化合物与其它治疗剂组合时,所述其它治疗剂选自由以下组成的群组:选自长春新碱(Vincristine)、道诺霉素(Daunorubicin)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、强的松(Prednisone)、***(Dexamethasone)、奈拉滨(Nelarabine)的化学治疗药物和选自由抗PD1抗体、抗PDL1抗体和抗CTLA4抗体组成的群组的免疫治疗剂。具体而言,免疫治疗剂选自由伊匹单抗(ipilimumab)、曲美木单抗(tremelimumab)、纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、CT-011、AMP-224、MPDL3280A、MEDI4736和MDX-1105组成的群组。
本发明的化合物可以通过使用下文在方案和实例中描述的程序或通过本领域中已知的方法来制备。起始材料和中间体可以从商业来源获得,由市售化合物制备或使用众所周知的合成方法来制备。为了便于描述这些程序,已使用具体的实例,但这些实例并不以任何方式限制本发明的范围。
方案1
试剂和条件:a)DCM、0℃、3小时;b)Cs2CO3、二噁烷、回流、16小时;c)Zn;NH4Cl、EtOH、80℃、16小时。
方案1示出了产生式(VI)化合物的一条合成路线,式(VI)化合物是式(I)化合物合成中的中间体。从2-氨基乙-1-醇的衍生物(II)开始,与甲烷磺酰氯的反应形成甲烷磺酸2-氨基乙酯(III),其与杂芳基醇或苯酚(IV)反应,形成化合物(V)的醚。在例如用锌粉和氯化铵氢化之后,得到式(VI)的中间体。
方案2
试剂和条件:d)N-卤代琥珀酰亚胺、AcOH、室温;e)Zn(CN)2、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、1,1'-二茂铁二基-双(二苯基膦)(dppf)、DMF、120℃、12小时;f)1M双(三甲基硅烷基)氨基钾的THF溶液、室温、12小时。
在X2表示氮原子的中间体(VI)的特定情况下,合成开始于在室温下在乙酸中用N-卤代琥珀酰亚胺卤化6-氟吡啶-2-胺,得到式(VIIa)的中间体。
为了合成R3是氰基基团的本发明的化合物,通过钯络合物使化合物6-氟-5-碘吡啶-2-胺与Zn(CN)2反应,得到式(VIIb)的中间体。最后,根据方案2,在室温下在例如双(三甲基硅烷基)氨基钾的碱存在下使中间体(VIIa)或(VIIb)与二取代的氨基乙醇在THF中反应,形成氨基醚(VIa)。
方案3
试剂和条件:g)N-卤代琥珀酰亚胺、DMF、室温;h)Zn(CN)2、(Pd2(dba)3)、(dppf)、DMF、120℃、12小时;i)1M双(三甲基硅烷基)氨基钾的THF溶液、室温、12小时。
另一方面,应用与方案2中所描述类似的反应获得式(VIb)的中间体。在这种情况下,在室温下在DMF中将4-氯嘧啶-2-胺用N-卤代琥珀酰亚胺卤化,获得式(VIIa)的中间体。为了合成R3是氰基基团的本发明的化合物,通过钯络合物催化所述基团的引入,得到中间体(VIIIb),通过在室温下在例如双(三甲基硅烷基)氨基钾的碱存在下与二取代的氨基乙醇在THF中反应,转化成中间体(VIb),如方案3中所描述。
方案4
试剂和条件:j)N-卤代琥珀酰亚胺、乙腈、室温;k)二碳酸二叔丁酯、TEA、DMAP、THF、40℃、3小时;l)Zn(CN)2、(Pd2(dba)3)、(dppf)、DMF、120℃、12小时;m)HO-CH2-CH2-NR1R2、NaH、DMF、80℃、6小时;n)三氟乙酸、DCM、室温。
在室温下在乙酸中将4-氟吡啶-2-胺用N-卤代琥珀酰亚胺卤化,产生式(VIIc)的中间体。通过形成式(VIId)的中间体,保护氨基基团。如先前所描述将氰基引入R3基团,产生前体(XII)。根据方案4,在例如氢化钠的碱存在下在DMF中与HO-CH2-CH2-NR1R2反应,形成中间体(XIII),所述中间体(XIII)在DCM中用三氟乙酸脱除保护基之后,产生中间体(VId)。
方案5
试剂和条件:o)[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2·DCM)、KOAc、二噁烷/H2O、100℃、8小时;p)或q)Pd(dppf)Cl2·DCM、Cs2CO3、二噁烷/H2O、100℃、12小时。
在方案5中,当通式(I)的化合物的基团G表示酰胺(-C(O)NH)时,描绘了合成式(XVII)的羧酸的两条路线。苯基或杂芳基溴前体(XIV)可在钯催化剂存在下与双(频哪醇)二硼反应,得到中间体(XV)。应用铃木反应(Suzuki reaction),这些中间体可通过与溴化物前体(XVI)的反应转化成式(XVIII)的酸。通过在钯催化条件下前体(XVIII)与硼酸(XIX)的偶合反应,可以进行替代路线。
方案6
试剂和条件:
r)通用程序A:HATU、DIPEA、DCM、室温、过夜;
r)通用程序B:羧酸(XVII)转化成酰基氯,然后使用TEA、DCM、室温、过夜,与胺(VI)反应。
通过式(VI)的胺与对应的羧酸(XVII)在例如HATU的偶合剂和碱存在下在室温下反应来进行式(Id)的酰胺的合成,如方案6中所描述。
替代性地,式(XVII)的羧酸可使用标准程序转化成对应的酰基氯。前体(XVII)的对应酰基氯与式(VI)的胺前体在例如三乙胺的碱存在下反应,还获得式(Id)的衍生物。
方案7a
/>
方案7b
试剂和条件:s)Cs2CO3、二噁烷、回流、12小时;t)NaOH、MeOH、室温、3小时;u)或;v)Pd(dppf)Cl2·DCM、Cs2CO3、二噁烷/H2O、100℃、12小时;w)HATU、DIPEA、DCM、室温、过夜。
在方案7中描述了获得通式(I)化合物的部分G中的反酰胺(-NHC(O))(Ie)的路线,通式(I)化合物也是本专利的目标。前体(XX)与甲烷磺酸2-氨基乙酯(III)形成醚,产生前体(XXI),所述前体(XXI)在水解之后产生式(XXII)的酸。另一方面,胺前体(XXV)可通过使用钯催化剂使硼酸或硼酸酯衍生物(XXIII)与前体(XXIV)进行铃木型偶合反应来合成。还可能通过在钯催化的条件下在类似反应中改变中间体的官能团,这取决于产物是商购的还是不通过这种方式,如前体(XXVI)与硼酸或硼酸酯衍生物(XXVII)的反应中所示。通过式(XXV)的胺前体与对应的羧酸(XXII)在例如HATU的偶合剂和碱存在下在室温下反应来进行式(Ie)的反酰胺的合成。
以下实例说明了本发明化合物的合成,包括中间体的制备,所述实例不以任何方式限制本发明的范围。
缩写
在本申请中使用以下缩写,具有对应定义:
ACN:乙腈
CN:氰基基团
RT:室温
卤基:卤素原子
HATU:六氟磷酸N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-***并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲烷铵N-氧化物
EDTA:乙二胺四乙酸
DIPEA:N,N-二异丙基乙胺
DME:二甲氧基乙醇
DMF:二甲基甲酰胺
DCM:二氯甲烷
NBS:N-溴代琥珀酰亚胺
TEA:三乙胺
TFA:三氟乙酸
THF:四氢呋喃
DMSO:二甲亚砜
药理学活性
测定人血清素受体处的结合
人5-HT1B受体中的竞争结合:
在聚丙烯96孔板中进行血清素5-HT1B受体竞争结合实验。在每个孔中,培育来自实验室中制备的Hela-5-HT1B细胞系的5μg膜(批号:A001/14-11-2011,蛋白质浓度=3179μg/ml)、1.5nM[3H]-GR125743(77.3Ci/mmol、0.1mCi/ml,Perkin Elmer NET1172100UC)和所研究的化合物和标准品。在10μM GR55562(TOCRIS 1054)存在下确定非特异性结合。将反应混合物(Vt:250微升/孔)在25℃下培育90分钟,将200μL转移到用0.5%PEI预处理的GF/C 96孔板(Millipore,Madrid,Spain),并用结合缓冲液(Tris-HCl 50mM、EDTA 1mM、MgCl210mM,pH=7.4)处理,之后过滤,且用250μl洗涤缓冲液(Tris-HCl50mM,pH=7.4)洗涤四次,然后在微量板式β闪烁计数器(Microbeta Trilux,PerkinElmer,Madrid,Spain)中测量。使用GraphPad Prism软件,将原始放射性数据调整到4参数的逻辑回归(logisticregression),从特定接合点获得IC50值。根据下式,由IC50计算Ki:
其中:
-IC50:抑制浓度,
-D:放射性配体的实际浓度,以及
-Kd:解离常数(放射性配体对受体的亲和力)。
人5-HT2A受体中的竞争结合:
在聚丙烯96孔板中进行血清素5-HT2A受体竞争结合实验。在每个孔中,培育来自实验室中制备的CHO-5-HT2A细胞系的80μg膜(蛋白质浓度=4337μg/ml)、1nM[3H]-酮色林(47.3Ci/mmol、1mCi/ml,Perkin Elmer NET791250UC)和所研究的化合物和标准品。在1μM二甲麦角新碱(Sigma M137)存在下测定非特异性结合。将反应混合物(Vt:250微升/孔)在37℃下培育30分钟,将200μL转移到用0.5% PEI预处理的GF/B96孔板(Millipore,Madrid,Spain),并用结合缓冲液(Tris-HCl 50mM,pH=7.4)处理,之后过滤,且用250μl洗涤缓冲液(Tris-HCl 50mM,pH=6.6)洗涤六次,然后在微量板式β闪烁计数器(Microbeta Trilux,PerkinElmer,Madrid,Spain)中测量。
使用GraphPad Prism软件,将原始放射性数据调整到4参数的逻辑回归,从特定接合点获得IC50值。根据下式,由IC50计算Ki:
其中:
-IC50:抑制浓度,
-D:放射性配体的实际浓度,以及
-Kd:解离常数(放射性配体对受体的亲和力)。
细胞活力分析
在补充有10%胎牛血清(Fetal bovine serum,FBS)的完全RPMI培养基中培养每毫升0.15×106个AML细胞系(HL-60或MonoMac-1)。以所指示的浓度(0.1、1和10μM)将化合物添加到培养基中,同时用同等浓度的媒剂(DMSO)处理对照物。在72小时处理之后分析初步验证筛选,在48小时处理后确定EC50。将细胞用活-死辨别染料7-氨基放线菌素D(7-AAD)和Hoechst 33342染色并在流式细胞仪中获取,用体积计数。基于离散FSC-SSC剖析、7-AAD阴性和对Hoechst 33342的弱阳性辨别活细胞。使用Prism GraphPad软件计算EC50。
针对白血病细胞的选择性研究
来自诊断时的外周血的原发AML患者样品经菲科尔法(ficolled)纯化以获得单核细胞(mononuclear cell,MNC)。将分离的MNC在补充有3%热灭活胎牛血清、1×BIT(StemCell Technologies)、5ng/mL人IL3、2mM NaPyr和5×10-5Mβ-巯基乙醇的IMDM培养基中培养。在37℃和5% CO2下用媒剂对照物(DMSO)和10μM所选择的化合物(示例化合物或参考化合物)处理细胞72小时。在处理之后,细胞针对泛造血标志物CD45和活-死辨别剂7-AAD进行染色并在流式细胞术中获取。在活门(离散FSC-SSC剖析、7-AAD弱群体)内部进行分析。直方图显示活细胞门内CD45染色(X轴)和SSC(Y轴)的强度。在每个直方图中指示胚细胞门(右上方)和淋巴细胞门(左下方)。对AML胚细胞的选择性由AML胚细胞对淋巴细胞的相对频率的降低表示。
健康血细胞-活力分析
在补充有10% FBS的完全RPMI培养基中培养每毫升0.5×106个外周血-单核血细胞。以0.5/1/5/10/50μM将化合物添加到培养基中,而用同等浓度的媒剂(DMSO)处理对照物。在48小时处理后,细胞用活-死辨别染料7-AAD和Hoechst 33342,针对泛造血表面标志物CD45进行染色,并在流式细胞仪中获取细胞,用体积计数。基于离散FSC-SSC剖析、7-AAD阴性、对Hoechst 33342的弱阳性和CD45阳性辨别活细胞。使用Prism GraphPad软件计算EC50。
脑渗透的估计
数种化合物的tPSA值理论上通过Perkin Elmer Informatics公司使用ChemDrawProfessional程序17.0.0.206(121)版确定。PSA已用作血脑屏障(BBB)渗透的预测因子(参见例如Lenz GR。得到的结果中的技术问题。《从数据到药物:受益于新药物发现技术的策略(strategies for benefiting from the new drug discovery technologies)》(FengMR,《血脑屏障渗透的评估:计算机模拟、体外和体内(Assessment of blood-brainbarrier penetration:in silico,in vitro and in vivo)》;《当代药物代谢(Curr DrugMetab)》.2002年12月;3(6):647-57)。
结果
确定在人血清素受体h5-HT1B和h5-HT2A 处的结合
表1展示了本发明的一些化合物在血清素受体处的结合。
表1
SB41=SB-216641(CAS No.193611-67-5)N-[3-[3-(二甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-2'-甲基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺盐酸盐。
SB9=SB-224289-HCl(CAS No.180084-26-8)1'-甲基-5-[[2'-甲基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]羰基]-2,3,6,7-四氢螺[呋喃并[2,3-f]吲哚-3,4'-哌啶盐酸盐。
细胞活力分析结果
表2展示了本发明的一些化合物对AML细胞系的细胞毒性能力。
表2
/>
SB41=SB-216641(CAS No.193611-67-5)N-[3-[3-(二甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-2'-甲基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺盐酸盐。
SB9=SB-224289-HCl(CAS No.180084-26-8)1'-甲基-5-[[2'-甲基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]羰基]-2,3,6,7-四氢螺[呋喃并[2,3-f]吲哚-3,4'-哌啶盐酸盐。
针对白血病细胞的选择性研究
如图1中所示,基于胚细胞群体的消除和非致癌淋巴细胞群体的存活,数种化合物对AML胚细胞具有高度选择性。然而,在用常规HTR1B拮抗剂SB-224289处理之后,每个群体的频率类似于媒剂对照物DMSO。
健康血细胞-活力分析
表3展示了本发明的一些化合物对健康细胞系的细胞毒性能力。
表3
实例 | EC50(uM) |
7 | 50 |
21 | >50 |
23 | >50 |
36 | 25 |
38 | 50 |
39 | 50 |
45 | >50 |
47 | 25 |
SB41 | 12.5 |
SB41=SB-216641(CAS No.193611-67-5)N-[3-[3-(二甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-2'-甲基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺盐酸盐。
tPSA值
下表4展示了一些示范性化合物的估计tPSA值。
表4
从上文所描述的结果可以看出,本发明的化合物是强效的5-HT1B受体调节剂,相对于其它血清素受体,并且更确切地说,相对于5-HT2A受体,其具有良好选择性。
另外,相比于所报告的5-HT1B受体调节剂,本发明的化合物展示增强的针对AML细胞的细胞毒性活性、显著较低的针对健康细胞系的细胞毒性和较低的脑渗透可能性。
本发明的衍生物适用于治疗或预防已知容易通过用5-HT1B血清素受体调节剂治疗改善的疾病。这类疾病为例如选自血癌、如急性髓系白血病(AML)和实体瘤的癌症,和呼吸道疾病,如肺动脉高血压。
因此,本发明的衍生物和其药学上可接受的盐以及包含这类化合物和/或其盐的药物组合物可用于治疗人体病症的方法中,所述方法包含向需要这类治疗的受试者施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了药物组合物,其包含作为活性成分的至少式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及如上文提及的其它治疗剂,以及药学上可接受的赋形剂,例如载体或稀释剂。取决于制剂的性质和在施加之前是否进行进一步稀释,活性成分可占组合物的0.001重量%至99重量%,优选地0.01重量%至90重量%。优选地,组合物以适合于口服、体表、经鼻、经直肠、经皮或可注射施用的形式来制备。
与活性化合物或这类化合物的盐混合以形成本发明的组合物的药学上可接受的赋形剂本身是众所周知的,并且所使用的实际赋形剂尤其取决于期望的施用组合物的方法。
本发明的组合物优选适用于可注射和口服(经口)施用。在这种情况下,用于口服施用的组合物可以呈片剂、持续释放片剂、舌下片剂、胶囊、吸入气雾剂、吸入溶液、干粉吸入剂或液体制剂的形式,例如混合物、酏剂、糖浆或悬浮液,均含有本发明化合物;这类制剂可以通过本领域中众所周知的方法制备。
必要时,可以用于制备组合物的稀释剂包括与活性成分相容的那些液体和固体稀释剂以及着色剂或调味剂。片剂或胶囊宜含有2mg至500mg的活性成分或其同等量的盐。
适于口服使用的液体组合物可以呈溶液或悬浮液形式。溶液可以是与例如蔗糖结合以形成糖浆的活性化合物的可溶盐或其它衍生物的水溶液。悬浮液可包含与水结合的本发明的不溶性活性化合物或其药学上可接受的盐以及悬浮剂或调味剂。
用于肠胃外注射的组合物可以由可溶盐制备,所述可溶盐可以是冷冻干燥的,并且可以溶解于无热原水性介质或其它适当的肠胃外注射流体中。
有效剂量通常在每天2-2000mg活性成分范围内。可以通过每天一次或多次治疗,优选地1至4次治疗施用日剂量。
将通过以下实例进一步说明本发明。以下实例以说明方式给出,且不以任何方式限制本发明的范围。以下实例说明了本发明化合物的合成,包括中间体的制备,所述实例不以任何方式限制本发明的范围。
实例
总则
从商业来源获取试剂、溶剂和起始产品。术语“浓度”是指使用Büchi旋转蒸发仪进行真空蒸发。当指示时,通过用指定溶剂***在硅胶(40-63μm)上进行“快速”色谱法来纯化反应产物。在Varian Mercury 400光谱仪中测量光谱数据。在Büchi 535仪器中测量熔点。在Gilson仪器上进行HPLC-MS,所述仪器配备有Gilson 321活塞泵、Gilson864真空除气器、Gilson 189注射模块、1/1000Gilson分离器、Gilson 307泵、Gilson 170检测器和Thermoquest Fennigan aQa检测器。
中间体的制备
通用程序
中间体1:甲烷磺酸2-(二甲基氨基)乙酯
在0℃下向2-(二甲基氨基)乙-1-醇(2000mg,22.44mmol)于40mL无水DCM中的溶液中逐滴添加甲烷磺酰氯(2.083mL,26.92mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌4小时并且在真空下去除溶剂到干燥,获得白色固体(3600mg,96%),其未经进一步纯化即用于下一步。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=4.59(t,2H),3.48(t,2H),3.32(s,3H),2.80(s,3H),2.78(s,3H)。
中间体2:2-(2-溴-5-硝基苯氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺
向2-溴-5-硝基苯酚(500mg,2.29mmol)和碳酸铯(1120.9mg,3.44mmol)于10.0mL无水1,4-二噁烷中的溶液中添加甲烷磺酸2-(二甲基氨基)乙酯(767.1mg,4.59mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在真空下去除二噁烷并添加饱和NaHCO3。将混合物用二氯甲烷萃取并干燥有机层,浓缩并通过CombiFlash色谱柱(DCM:MeOH)来纯化,得到306.1mg(46.2%)2-(2-溴-5-硝基苯氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.90(d,1H),7.87(d,1H),7.75(dd,1H),4.29(t,2H),2.70(t,2H),2.25(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.580m/z 289.0(MH+)。
以下中间体使用针对中间体2所述的程序来合成。
中间体3:2-(2-氯-5-硝基苯氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺
如使用中间体2中所描述的程序但使用2-氯-5-硝基苯酚获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.93(d,1H),7.83(dd,1H),7.74(d,1H),4.30(t,2H),2.70(t,2H),2.24(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.54m/z:245.1(MH+)。
中间体4:2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-硝基苯甲腈
向2-羟基-4-硝基苯甲腈(500mg,3.05mmol)和碳酸铯(1489mg,4.57mmol)于15mL无水1,4-二噁烷中的溶液中添加甲烷磺酸2-(二甲基氨基)乙酯(1019mg,6.09mmol)。将悬浮液在密封管中在60℃下搅拌16小时。蒸发反应混合物,并且残余物分配于二氯甲烷与饱和NaHCO3之间。有机相经Na2SO4干燥并蒸发到干燥。残余物通过正相色谱法来纯化,获得呈黄色固体状的2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-硝基苯甲腈(452mg,63%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.07(d,1H),8.02(d,1H),7.90(dd,1H),4.39(t,2H),2.73(s,2H),2.27(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 1.64m/z 206.1(MH+)。
中间体5:4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺
在室温下将2-(2-溴-5-硝基苯氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺(405mg,1.40mmol)和锌粉(412.1mg,6.30mmol)于16.2mL甲醇和4mL饱和氯化铵水溶液中的溶液搅拌30分钟。将反应混合物过滤并真空浓缩。残余物分配于二氯甲烷与饱和NaHCO3之间并用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩,得到胺中间体(317.7mg,87.6%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.09(d,1H),6.31(d,1H),6.09(dd,1H),5.26(s,2H),3.98(t,2H),2.63(t,2H),2.24(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.06m/z 259.0(MH+)。
中间体6:4-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺
如使用中间体5中所描述的程序但使用中间体3作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=6.96(d,1H),6.32(d,1H),6.12(dd,1H),5.22(s,2H),3.98(t,2H),2.63(t,2H),2.23(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 1.96m/z 215.1(MH+)。
中间体7:4-氨基-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲腈
如使用中间体6中所描述的程序但使用中间体4作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.23(d,1H),6.24(d,1H),6.17(dd,1H),6.15(s,2H),4.04(t,2H),2.65(t,2H),2.23(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 1.64m/z 206.1(MH+)。
中间体8:6-氟-5-碘吡啶-2-胺
在0℃下向6-氟吡啶-2-胺(500mg,4.46mmol)于6mL乙酸中的溶液中逐渐添加N-碘代琥珀酰亚胺(1003.4mg,4.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应物真空干燥并用饱和NaHCO3溶液中和。将水相用乙酸乙酯萃取两次。有机层经Na2SO4干燥并浓缩到干燥。粗物质通过CombiFlash色谱柱(己烷/乙酸乙酯)来纯化以获得期望中间体(698.9mg,65.8%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.74(t,1H),6.54(s,2H),6.19(dd,1H)。
HPLC-MS:Rt 2.09m/z 438.9(MH+)。
中间体9:4-氟-5-碘吡啶-2-胺
使4-氟吡啶-2-胺(1000mg,8.92mmol)溶于10mL无水乙腈中。在0℃下缓慢添加N-碘代琥珀酰亚胺(2207.5mg,9.81mmol)和0.34mL三氟乙酸。将反应混合物在室温下搅拌3小时。混合物分配于乙酸乙酯与水之间。有机层经Na2SO4干燥并浓缩到干燥。残余物通过CombiFlash色谱柱(己烷/乙酸乙酯)来纯化。将固体用***洗涤,获得期望中间体(1550mg,73%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.18(d,1H),6.71(bs,2H),6.40(d,1H)。
HPLC-MS:Rt 1.94m/z 238.9(MH+)。
中间体10:4-氯-5-碘嘧啶-2-胺
在室温下向4-氯嘧啶-2-胺(1000mg,7.72mmol)于10mL无水DMF中的溶液中逐渐添加N-碘代琥珀酰亚胺(3473mg,15.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应物倾倒到冷水(50mL)上并将所获得的沉淀过滤,用水、戊烷洗涤并真空干燥。固体通过正相色谱法来纯化以获得期望中间体(1235mg,62%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.46(s,1H),7.26(s,2H)。
HPLC-MS:Rt 1.93m/z 256.0(MH+)。
中间体11使用上述程序,但使用N-溴代琥珀酰亚胺来合成。
中间体11:5-溴-4-氯嘧啶-2-胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.41(s,1H),7.34(s,2H)。
HPLC-MS:Rt 1.87m/z 209.8(MH+)。
中间体12:2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈
向2,4-二氯嘧啶-5-甲腈(500mg,2.87mmol)于5mL乙醇中的溶液中添加2M氨的乙醇溶液(5mL,10.06mmol)。将反应物在室温下搅拌30分钟。将形成的沉淀过滤并用乙醇洗涤,获得320mg 360mg(72%)呈白色固体状的2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.68(s,1H),8.24(s,2H)。
HPLC-MS:Rt 1.41m/z:154.9(MH+)。
中间体13:2-氨基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-5-甲腈
向2-(二甲基氨基)乙-1-醇(0.486ml,4.85mmol)于8mL无水THF中的溶液中添加1M双(三甲基硅烷基)氨基钾的THF溶液(6.47mL,6.47mmol)和溶于无水THF(5mL)中的2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈(500mg,3.23mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。混合物分配于乙酸乙酯与水之间并用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩到干燥,获得360mg(53%)呈黄色固体状的2-氨基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-5-甲腈。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.44(s,1H),7.68(d,2H),4.43(t,2H),2.61(t,2H),2.20(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 1.43m/z:208.1(MH+)。
中间体14:N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氟-5-碘吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在具有含4-氟-5-碘吡啶-2-胺(1500mg,6.30mmol)的15mL THF的圆底烧瓶中,添加三乙胺(2.6mL,18.91mmol)、DMAP(84.7mg,0.69mmol)和二碳酸二叔丁酯(3438.8mg,15.76mmol)。将混合物在40℃下搅拌三小时。混合物分配于乙酸乙酯与饱和NaHCO3溶液之间。有机相经Na2SO4干燥并浓缩到干燥。残余物通过CombiFlash色谱柱(己烷/乙酸乙酯)来纯化。将固体用***洗涤,获得期望中间体(1400mg,50%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.79(d,1H),7.57(d,1H),1.40(s,18H)。
HPLC-MS:Rt 3.39m/z 439.1(MH+)。
中间体15:6-氨基-4-氟烟腈
将含5-溴-4-氟吡啶-2-胺(400mg,2.10mmol)、氰化锌(257mg,2.19mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(96mg,0.105mmol)和1,1′-二茂铁二基-双(二苯基膦)(dppf)(116mg,0.21mmol)的无水DMF(8mL)脱气。将混合物在120℃下搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释,用EtOAc萃取(4次),合并的EtOAc层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法使用己烷/EtOAc(3/1)作为洗脱液来纯化,得到6-氨基-4-氟烟腈(192mg,67%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.39(d,1H),7.40(s,2H),6.31(d,1H)。
HPLC-MS:Rt 1.39m/z 138.0(MH+)。
中间体16使用上述程序,但使用5-溴-6-氟吡啶-2-胺来合成。
中间体16:6-氨基-2-氟烟腈
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.82(t,1H),7.54(s,2H),6.38(dd,1H)。
HPLC-MS:Rt 1.51m/z 138.0(MH+)。
中间体17:6-氨基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)烟腈
在室温下将1M双(三甲基硅烷基)氨基钾的THF溶液(4.00ml,4.00mmol)添加到2-(二甲基氨基)乙-1-醇(0.20ml,2.00mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中。2分钟后,添加6-氨基-4-氟烟腈(250mg,1.82mmol)并在室温下搅拌反应混合物16小时。混合物分配于饱和NH4Cl水溶液与EtOAc之间,用EtOAc萃取(3次),合并的EtOAc层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法使用DCM/MeOH(93/7)作为洗脱液来纯化,得到6-氨基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)烟腈(211.3mg,56.3%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.13(s,1H),6.90(s,2H),6.04(s,1H),4.11(t,2H),2.65(t,2H),2.22(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 1.48m/z 207.1(MH+)。
中间体18使用上述程序,但使用6-氨基-2-氟烟腈来合成。
中间体18:6-氨基-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)烟腈
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.59(d,1H),7.04(s,2H),6.05(d,1H),4.35(t,2H),2.59(t,2H),2.20(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 1.58m/z 207.1(MH+)。
中间体19:5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-胺
在室温下将1M双(三甲基硅烷基)氨基钾的THF溶液(6.33ml,6.33mmol)添加到2-(二甲基氨基)乙-1-醇(0.32ml,3.15mmol)于无水THF(12mL)中的溶液中。2分钟后,添加5-溴-4-氯嘧啶-2-胺(600mg,2.87mmol)并在室温下搅拌反应混合物16小时。混合物分配于饱和NH4Cl水溶液与EtOAc之间,用EtOAc萃取(3次),合并的EtOAc层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法使用DCM/MeOH(93/7)作为洗脱液来纯化,得到5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-胺(533mg,71%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.09(s,1H),6.79(s,2H),4.36(t,2H),2.60(t,2H),2.21(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 1.78m/z 262.9(MH+)。
中间体20:4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯
将含2-溴苯酚-5-甲酸甲酯(1000mg,4.33mmol)、碳酸铯(2115.2mg,6.49mmol)和甲烷磺酸2-(二甲基氨基)乙酯(1457.4mg,4.33mmol)的30mL无水1,4-二噁烷在90℃下搅拌过夜。在真空下去除二噁烷并添加饱和NaHCO3。将混合物用二氯甲烷萃取并且将有机相干燥,浓缩并通过CombiFlash色谱柱(DCM/MeOH)来纯化,得到958.5mg(73.3%)4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.74(d,1H),7.55(d,1H),7.46(dd,1H),4.20(t,2H),3.86(s,3H),2.69(t,2H),2.25(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.63m/z 304.1(MH+)。
中间体21:4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酸
使4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯(405mg,1.34mmol)溶于10mL THF中并添加8mL甲醇和6.7mL(6.7mmol)1M NaOH。将反应物在室温下搅拌三小时。在减压下去除溶剂,并将水相用1M HCl酸化到pH=4。水层浓缩到干燥。使残余物悬浮于DCM/MeOH 20%中并过滤。真空浓缩滤液,获得酸衍生物(366.9mg,95.02%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.71(d,1H),7.57(d,1H),7.47(dd,1H),4.38(t,2H),3.15(t,2H),2.59(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 1.39m/z 288.1(MH+)。
中间体22:4-氰基-3-羟基苯甲酸甲酯
在密封管中使4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(200mg,0.87mmol)、氰化锌(112mg,0.95mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(42mg,0.05mmol)悬浮于无水二甲基甲酰胺(2mL)中。用氮气使反应混合物脱气并在120℃下搅拌16小时。反应物经硅藻土过滤,用乙酸乙酯洗脱并将滤液用H2O和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥并蒸发到干燥。所获得的固体通过正相色谱法来纯化,得到呈浅棕色固体状的4-氰基-3-羟基苯甲酸甲酯(120mg,78%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.58(s,1H),7.77(d,1H),7.56(s,1H),7.45(d,1H),3.86(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 1.26m/z 178.0(MH+)。
中间体23:4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯
向4-氰基-3-羟基苯甲酸甲酯(200mg,1.13mmol)和碳酸铯(551mg,1.69mmol)于7mL无水1,4-二噁烷中的溶液中添加甲烷磺酸2-(二甲基氨基)乙酯(377mg,2.26mmol)。在密封管中将悬浮液在100℃下搅拌5小时。蒸发反应混合物,并且残余物分配于二氯甲烷与饱和NaHCO3之间。有机相经Na2SO4干燥并蒸发到干燥。残余物通过正相色谱法来纯化,获得呈浅黄色固体状的4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯(260mg,93%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.89(d,1H),7.68(d,1H),7.62(dd,1H),4.30(t,2H),3.89(s,3H),2.69(t,2H),2.24(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.19m/z 249.2(MH+)。
中间体24:4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酸
向4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯(1020mg,4.11mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(12.32mL,12.32mmol)。将溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物用0.1M NaOH水溶液(5mL)稀释并蒸发四氢呋喃。水相的pH值调到3并蒸发到干燥。使残余物悬浮于二氯甲烷-MeOH(8:2)中并过滤。滤液蒸发到干燥并将所获得的固体用***-甲醇(4:1)洗涤,得到呈白色固体状的4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酸(860mg,88%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.86(d,1H),7.68(s,1H),7.63(d,1H),4.52(t,2H),3.28(t,2H),2.67(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 1.16m/z 235.1(MH+)。
中间体25:4-氨基-3-溴苯甲腈
向4-氨基苯甲腈(1500mg,12.70mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加NBS(2757mg,15.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤,经硫酸钠干燥,并真空浓缩。通过正相色谱法纯化残余物,得到4-氨基-3-溴苯甲腈(1726mg,69%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.82(d,1H),7.45(dd,1H),6.81(d,1H),6.36(s,2H)。
HPLC-MS:Rt 2.08m/z:198.94(MH+)。
中间体26:4-氨基-3-氯苯甲腈
如使用中间体25中所描述的程序但使用N-氯代琥珀酰亚胺在ACN中在90℃下3小时获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.69(d,1H),7.41(dd,1H),6.82(d,1H),6.42(s,2H)。
HPLC-MS:2.01m/z 152.9Rt(MH+)。
中间体27:4-氨基-3-环丙基苯甲腈
用N2使600mg(3.05mmol)4-氨基-3-溴苯甲腈、环丙基硼酸(523mg,6.09mmol)、乙酸钯(II)(68.4mg,0.3mmol)、三环己基膦(170.8mg,0.61mmol)和磷酸钾(1939mg,9.14mmol)于17mL甲苯和1.7mL H2O中的溶液脱气并在90℃下搅拌16小时。反应混合物经硅藻土过滤,用EtOAc洗脱并将滤液用1M NaOH、饱和NaHCO3和盐水洗涤。收集有机层,经硫酸钠干燥并在减压下去除溶剂。粗物质通过正相色谱柱(己烷/乙酸乙酯)来纯化,获得4-氨基-3-环丙基苯甲腈(350mg,72%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.27(dd,1H),7.14(d,1H),6.65(d,1H),6.04(s,2H),1.62(m,1H),0.86(m,2H),0.52(m,2H)。
HPLC-MS:Rt 2.19m/z:159.06(MH+)。
中间体28:4-溴-3-环丙基苯甲腈
在0℃下向4-氨基-3-环丙基苯甲腈(350mg,2.21mmol)于无水乙腈(10mL)中的溶液中逐滴添加亚硝酸异戊酯(0.414mL,3.10mmol)。将反应混合物搅拌10分钟并添加溴化铜(II)(622mg,2.79mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。混合物分配在EtOAc与HCl(1M)之间。将有机层收集,经硫酸钠干燥并在减压下去除溶剂。粗物质通过正相色谱法(己烷/EtOAc)来纯化,获得4-溴-3-环丙基苯甲腈(410mg,82%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.81(d,1H),7.55(m,1H),7.49(d,1H),2.13(m,1H),1.04(m,2H),0.82(m,2H)。
HPLC-MS:Rt 3.01m/z:222.10(MH+)。
中间体29:4-溴-3-氯苯甲腈
在0℃下向4-氨基-3-氯苯甲腈(750mg,4.92mmol)于无水乙腈(25mL)中的溶液中逐滴添加亚硝酸异戊酯(0.92mL,6.88mmol)。将反应混合物搅拌10分钟并添加溴化铜(II)(1383mg,6.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。混合物分配在EtOAc与HCl(1M)之间。将有机层收集,经硫酸钠干燥并在减压下去除溶剂。粗物质通过正相色谱法(己烷/EtOAc)来纯化,获得4-溴-3-氯苯甲腈(800mg,75%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.26(d,1H),8.01(d,1H),7.77(dd,1H)。
中间体30:4-溴-3-环丙基-N-羟基苯甲脒
向具有含4-溴-3-环丙基苯甲腈(850.6mg,3.83mmol)、盐酸羟胺(478mg,6.89mmol)的15mL乙醇的密封管添加三乙胺(0.959mL,6.89mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物在水中湿磨30分钟。过滤所获得的固体并干燥,获得白色固体(764.6mg,92%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=9.69(s,1H),7.56(d,1H),7.40(dd,1H),7.24(d,1H),5.88(s,1H),2.11(m,1H),1.01(m,2H),0.74(m,2H)。
HPLC-MS:Rt 2.26m/z:255.02(MH+)。
中间体31:(Z)-4-溴-3-氟-N'-羟基苯甲脒
如使用中间体30中所描述的程序但使用4-溴-3-氟苯甲腈作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=9.89(s,1H),7.71(t,1H),7.61(dd,1H),7.49(dd,1H),5.97(s,2H)。
HPLC-MS:Rt 1.88m/z 232.9(MH+)。
中间体32:4-溴-3-氯-N-羟基苯甲脒
如使用中间体30中所描述的程序但使用4-溴-3-氯苯甲腈作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=9.90(s,1H),7.87(d,1H),7.77(d,1H),7.57(dd,1H),5.98(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 2.08m/z 250.9(MH+)。
中间体33:4-溴-N-羟基-3-(三氟甲基)苯甲脒
如使用中间体30中所描述的程序但使用4-溴-3-(三氟甲基)苯甲腈作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=9.97(s,1H),8.09(d,1H),7.91(d,1H),7.86(dd,1H),6.08(s,2H)。
HPLC-MS:Rt 2.24m/z 282.9(MH+)。
中间体34:(Z)-4-溴-N'-羟基-3-甲氧基苯甲脒
如使用中间体30中所描述的程序但使用4-溴-3-甲氧基苯甲腈作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=9.75(s,1H),7.56(d,1H),7.36(d,1H),7.21(dd,1H),5.95(s,2H),3.87(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 1.83m/z 246.9(MH+)。
中间体35:4-氨基-3-溴-N-羟基苯甲脒
将含4-氨基-3-溴苯甲腈(1000mg,5.08mmol)和碳酸钠(349mg,3.3mmol)的乙醇/水(4.5mL/1.6mL)加热到60℃。然后,在60℃下逐滴缓慢添加溶于1.6mL水中的盐酸羟胺(423mg,6.09mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。使混合物冷却并浓缩到干燥。反应粗物质分配在EtOAc/H2O之间并将有机层收集,经硫酸钠干燥并在减压下去除溶剂。粗物质在冷Et2O中湿磨,获得4-氨基-3-溴-N-羟基苯甲脒(500mg,43%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=9.36(s,1H),7.64(d,1H),7.38(dd,1H),6.74(d,1H),5.66(s,2H),5.51(s,2H)。
HPLC-MS:Rt 1.23m/z:229.9(MH+)。
中间体36:3-(4-溴-3-环丙基苯基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑
将500mg(2mmol)4-溴-3-环丙基-N-羟基苯甲脒于1.4mL乙酸酐中的溶液在80℃下搅拌16小时。将反应混合物倾倒在冷水上并过滤。粗物质通过CombiFlash色谱柱(己烷/乙酸乙酯)来纯化,得到期望中间体(336.5mg,61.5%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.78(d,1H),7.70(dd,1H),7.53(m,1H),2.66(s,3H),2.16(m,1H),1.08(m,2H),0.74(m,2H)。
HPLC-MS:Rt 3.24m/z:279.03(MH+)。
中间体37:3-(4-溴-3-氟苯基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑
如使用中间体36中所描述的程序但使用4-溴-3-氟-N-羟基苯甲脒作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.92(m,1H),7.86(dd,1H),7.76(dd,1H),2.68(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 2.89m/z 256.9(MH+)。
中间体38:3-(4-溴-3-氯苯基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑
如使用中间体36中所描述的程序但使用4-溴-3-氯-N-羟基苯甲脒作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.11(d,1H),7.98(d,1H),7.85(dd,1H),2.68(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 3.13m/z 274.9(MH+)。
中间体39:3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑
如使用中间体36中所描述的程序但使用4-溴-N-羟基-3-(三氟甲基)苯甲脒作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.27(d,1H),8.16(dd,1H),8.11(d,1H),2.70(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 3.14m/z 306.9(MH+)。
中间体40:3-(4-溴-3-甲氧基苯基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑
如使用中间体36中所描述的程序但使用4-溴-N-羟基-3-甲氧基苯甲脒作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.78(d,1H),7.59(d,1H),7.51(dd,1H),3.94(s,3H),2.68(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 2.76m/z 269.0(MH+)。
中间体41:2-溴-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺
向4-氨基-3-溴-N-羟基苯甲脒(490mg,2.13mmol)于无水二甲亚砜(3mL)中的溶液中添加乙酸乙酯(0.312mL,3.19mmol)和粉末状NaOH(127mg,3.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物添加到冷水(30mL)并滤去所得沉淀,用水洗涤并干燥。粗物质通过正相色谱法(己烷/EtOAc)来纯化,获得2-溴-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(362mg,67%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.90(d,1H),7.67(dd,1H),6.88(d,1H),5.99(s,2H),2.60(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 2.31m/z 255.9(MH+)。
中间体42:2-氨基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲腈
在密封管中使2-溴-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(950mg,3.74mmol)、氰化锌(307mg,2.62mmol)、Pd2(dba)3(171mg,0.19mmol)、锌粉(171mg,3.74mmol)、dppf(207mg,0.37mmol)悬浮于无水乙腈(15mL)中。用氮气使反应混合物脱气并在85℃下搅拌24小时。反应物经硅藻土过滤,用EtOAc洗脱并将滤液用NH4OH(水溶液)/NH4Cl(饱和)(1:1)和盐水洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥并蒸发到干燥。所获得的固体通过正相色谱法来纯化,得到呈浅棕色固体状的2-氨基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲腈(320mg,42%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.92(d,1H),7.86(dd,1H),6.90(d,1H),6.73(s,2H),2.61(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 1.93m/z 201.0(MH+)。
中间体43:2-溴-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲腈
在0℃下向2-氨基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲腈(936mg,4.68mmol)于无水乙腈(30mL)中的溶液中逐滴添加亚硝酸异戊酯(0.875mL,6.55mmol)。将反应混合物搅拌10分钟并添加溴化铜(II)(1315mg,5.89mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。混合物分配在EtOAc与HCl(1M)之间。将有机层收集,经硫酸钠干燥并在减压下去除溶剂。粗物质通过正相色谱法(己烷/EtOAc)来纯化,获得2-溴-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲腈(710mg,57%)。
如使用中间体36中所描述的程序但使用4-溴-3-氰基-N-羟基苯甲脒作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.42(d,1H),8.17(dd,1H),8.08(d,1H),2.69(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 2.59m/z 265.9(MH+)。
中间体44:3-(3-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑
用N2使3-(4-溴-3-环丙基苯基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑(553mg,1.98mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(602.0mg,2.37mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(80.7mg,0.10mmol)和乙酸钾(581.6mg,5.93mmol)于二噁烷(7mL)中的溶液脱气。将反应混合物在90℃下搅拌8小时后,其经硅藻土过滤并用乙酸乙酯萃取。将有机相用H2O洗涤两次。其经无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到残余物,通过快速色谱法(己烷:乙酸乙酯)来纯化并蒸发,得到呈黄色固体状的产物(540.2mg,83.6%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.75(s,2H),7.39(s,1H),2.65(s,3H),1.33(s,12H),1.16(d,1H),1.02(q,2H),0.69(q,2H)。
HPLC-MS:Rt 3.46m/z 327.1(MH+)。
中间体45:3-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑
如使用中间体44中所描述的程序但使用前体37作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.84(m,2H),7.67(d,1H),2.68(s,3H),1.32(s,12H)。
HPLC-MS:Rt 1.13m/z 223.1(MH+)。
中间体46:3-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑
如使用中间体44中所描述的程序但使用前体38作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.96(d,1H),7.94(s,1H),7.82(d,1H),2.68(s,3H),1.33(s,12H)。
HPLC-MS:Rt 3.19m/z 321.1(MH+)。
中间体47:5-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑
如使用中间体44中所描述的程序但使用前体39作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.27(d,1H),8.24(s,1H),7.93(d,1H),2.70(s,3H),1.33(s,12H)。
HPLC-MS:Rt 3.41m/z 355.0(MH+)。
中间体48:3-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑
如使用中间体44中所描述的程序但使用前体40作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.69(s,1H),7.57(d,1H),7.49(s,1H),3.83(s,3H),2.67(s,3H),1.29(s,12H)。
HPLC-MS:Rt 1.83m/z 235.0(MH+)。
中间体49:5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈
如使用中间体44中所描述的程序但使用前体43作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.32(s,1H),8.28(dd,1H),8.01(d,1H),2.70(s,3H),1.34(s,12H)。
中间体50:2'-环丙基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸
在密封管中将3-(4-溴-3-环丙基苯基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑(441mg,1.58mmol)、4-二羟硼基苯甲酸(262.2mg,1.58mmol)、碳酸钠(703.4mg,6.63mmol)和1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(27.4mg,0.02mmol)混合于6mL DME和1mLH2O中。用氮气使反应混合物脱气并在100℃下搅拌8小时。将混合物用HCl 1M淬灭到pH=2-3。将溶液用乙酸乙酯萃取两次。将有机层收集,经Na2SO4干燥并在真空下去除乙酸乙酯。所获得的固体通过CombiFlash色谱柱(DCM/MeOH)来纯化,得到期望化合物(315.8mg,62.4%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=13.05(s,1H),8.04(d,2H),7.87(dd,1H),7.61(d,2H),7.58(d,1H),7.42(d,1H),2.68(s,3H),1.88(m,1H),0.91(m,2H),0.71(m,2H)。
HPLC-MS:Rt 1.83m/z 321.17(MH+)。
中间体51:2'-氟-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸
如使用中间体50中所描述的程序但使用前体37作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=13.12(s,1H),8.06(d,2H),7.94(dd,1H),7.86(dd,1H),7.79(t,1H),7.74(d,2H),2.69(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 1.68m/z 299.0(MH+)。
中间体52:2'-氯-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸
如使用中间体50中所描述的程序但使用前体38作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=13.13(s,1H),8.12(d,1H),8.05(m,3H),7.64(m,3H),2.70(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 1.76m/z 315.0(MH+)。
中间体53:4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸
如使用中间体50中所描述的程序但使用前体39作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=13.15(s,1H),8.35(s,1H),8.33(d,1H),8.04(d,2H),7.66(d,1H),7.51(d,2H),2.72(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 1.86m/z 349.0(MH+)。
中间体54:2'-甲氧基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸
如使用中间体50中所描述的程序但使用前体40作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=12.91(s,1H),8.00(d,2H),7.70(dd,1H),7.66(m,3H),7.53(d,1H),3.88(s,3H),2.69(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 1.63m/z 311.0(MH+)。
中间体55:2'-氰基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸
如使用中间体50中所描述的程序但使用前体43作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=13.22(s,1H),8.48(s,1H),8.37(dd,1H),8.11(d,2H),7.88(d,1H),7.79(d,2H),2.72(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 1.61m/z 306.0(MH+)。
中间体56:6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酸甲酯
向3-(3-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑(544.7mg,1.67mmol)、6-溴烟酸甲酯(431.8mg,2.00mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(81.6mg,0.10mmol)于12.5mL二噁烷中的溶液中添加2MCs2CO3(2.5mL,5.00mmol)。用N2使混合物脱气并在90℃下搅拌过夜。反应结束后,将其用乙酸乙酯萃取并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到残余物,其通过快速色谱法(己烷:乙酸乙酯)来纯化并蒸发,得到呈白色固体状的期望产物(407.2mg,72.7%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=9.21(d,1H),8.40(dd,1H),7.91(dd,1H),7.86(d,1H),7.67–7.59(m,2H),3.93(s,3H),2.68(s,3H),2.19–2.09(m,1H),0.94–0.87(m,2H),0.66(q,2H)。
HPLC-MS:Rt 2.84m/z 336.1(MH+)。
中间体57:6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酸甲酯
如使用中间体56中所描述的程序但使用前体45作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=9.24(d,1H),8.45(dd,1H),8.24(t,1H),8.06(d,1H),8.01(dd,1H),7.92(d,1H),3.93(s,3H),2.70(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 2.81m/z 314.0(MH+)。
中间体58:6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酸甲酯
如使用中间体56中所描述的程序但使用前体46作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=9.22(s,1H),8.44(d,1H),8.14(s,1H),8.10(d,1H),7.94(d,1H),7.85(d,1H),3.94(s,3H),2.71(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 2.81m/z 330.0(MH+)。
中间体59:6-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)烟酸甲酯
如使用中间体56中所描述的程序但使用前体47作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=9.17(d,1H),8.44(dd,1H),8.39(m,2H),7.82(d,1H),7.78(d,1H),3.93(s,3H),2.72(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 2.88m/z 364.0(MH+)。
中间体60:6-(2-甲氧基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酸甲酯
如使用中间体56中所描述的程序但使用前体48作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=9.18(d,1H),8.34(dd,1H),8.12(d,1H),8.02(d,1H),7.74(m,1H),7.71(s,1H),3.96(s,3H),3.91(s,3H),2.70(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 2.66m/z 326.0(MH+)。
中间体61:6-(2-氰基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酸甲酯
如使用中间体56中所描述的程序但使用前体49作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=9.25(dd,1H),8.53(d,1H),8.50(dd,1H),8.42(dd,1H),8.18(d,1H),8.14(dd,1H),3.94(s,3H),2.72(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 2.53m/z 321.0(MH+)。
中间体62:2-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯
在密封管中将541.5mg(1.66mmol)3-(3-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(404.1mg,2.16mmol)和1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(81.6mg,0.09mmol)、磷酸钾(1060.7mg,4.99mmol)混合于15mL无水DME和3mL H2O中。将混合物在90℃下搅拌过夜。反应混合物经硅藻土过滤,用EtOAc洗脱并将滤液用饱和NaHCO3洗涤。有机层经硫酸钠干燥并在减压下去除溶剂。粗物质通过快速色谱柱(己烷/乙酸乙酯)来纯化,获得2-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯(278.6mg,47.9%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=9.38(s,1H),7.94(dd,1H),7.89(d,1H),7.66(s,1H),4.41(q,2H),2.69(s,3H),2.60(ddd,1H),1.37(t,3H),0.96–0.87(m,2H),0.64(q,2H)。
HPLC-MS:Rt 3.01m/z 351.1(MH+)。
中间体63:6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酸
向中间体56 6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酸甲酯(325.3mg,0.97mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加1M NaOH(4.8mL,4.80mmol)并将混合物在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂,并通过添加1M HCl将pH值调到2.0。将固体过滤并用水和戊烷洗涤(284.6mg,91.3%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=13.49(s,1H),9.19(s,1H),8.37(dd,1H),7.90(d,1H),7.83(d,1H),7.66–7.58(m,2H),2.68(s,3H),2.14(ddd,1H),0.95–0.87(m,2H),0.67(q,2H)。
HPLC-MS:Rt 1.63m/z 322.1(MH+)。
中间体64:2-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)嘧啶-5-甲酸
向2-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯(276.8mg,0.79mmol)于6mL THF和2mL MeOH中的溶液中添加4mL(3.99mmol)1M NaOH。将混合物在室温下搅拌过夜。在真空下去除溶剂。将水相用HCl 4M中和并用1M HCl酸化到pH=2。将所获得的固体过滤并用水和戊烷洗涤(218mg,85.6%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=13.88(s,1H),9.36(s,2H),7.93(d,1H),7.89(d,1H),7.66(s,1H),2.69(s,3H),2.60(ddd,1H),0.95–0.87(m,2H),0.64(q,2H)。
HPLC-MS:Rt 1.54m/z:323.0(MH+)。
中间体65:6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酸
如使用中间体63中所描述的程序但使用前体57作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=13.56(s,1H),9.20(d,1H),8.40(dd,1H),8.21(t,1H),7.99(m,2H),7.88(d,1H),2.70(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 1.53m/z 300.0(MH+)。
中间体66:6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酸
如使用中间体63中所描述的程序但使用前体58作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=13.59(s,1H),9.19(d,1H),8.40(dd,1H),8.13(d,1H),8.09(dd,1H),7.91(d,1H),7.84(d,1H),2.70(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 1.56m/z 316.0(MH+)。
中间体67:6-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)烟酸
如使用中间体63中所描述的程序但使用前体59作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=13.60(s,1H),9.15(d,1H),8.40(m,3H),7.81(d,1H),7.74(d,1H),2.72(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 1.68m/z 350.0(MH+)。
中间体68:6-(2-甲氧基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酸
如使用中间体63中所描述的程序但使用前体60作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=13.43(s,1H),9.16(d,1H),8.31(dd,1H),8.09(d,1H),8.01(d,1H),7.73(d,1H),7.71(s,1H),3.96(s,3H),2.70(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 1.48m/z 312.0(MH+)。
中间体69:6-(2-氰基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酸
如使用中间体63中所描述的程序但使用前体61作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=9.21(dd,1H),8.48(m,2H),8.41(dd,1H),8.17(d,1H),8.10(d,1H),2.72(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 1.46m/z 307.0(MH+)。
中间体70:6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰氯
使中间体63 6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酸(385.6mg,1.12mmol)悬浮于2.6mL(35.64mmol)亚硫酰氯中并将反应混合物在回流下搅拌三小时。使反应物冷却到室温并在真空下去除溶剂。固体未经进一步纯化即用于下一反应步骤中。
中间体71:2-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)嘧啶-5-羰基氯
如使用中间体70中所描述的程序但前体64作为起始化合物获得。固体未经进一步纯化即用于下一反应步骤中。
中间体72:2'-氟-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-羰基氯
如使用中间体70中所描述的程序但前体51作为起始化合物获得。固体未经进一步纯化即用于下一反应步骤中。
中间体73:2'-氯-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-羰基氯
如使用中间体70中所描述的程序但前体52作为起始化合物获得。固体未经进一步纯化即用于下一反应步骤中。
中间体74:4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-羰基氯
如使用中间体70中所描述的程序但前体53作为起始化合物获得。固体未经进一步纯化即用于下一反应步骤中。
中间体75:2'-甲氧基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-羰基氯
如使用中间体70中所描述的程序但前体54作为起始化合物获得。固体未经进一步纯化即用于下一反应步骤中。
中间体76:2'-氰基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-羰基氯
如使用中间体70中所描述的程序但前体55作为起始化合物获得。固体未经进一步纯化即用于下一反应步骤中。
中间体77:6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰氯
如使用中间体70中所描述的程序但前体65作为起始化合物获得。固体未经进一步纯化即用于下一反应步骤中。
中间体78:6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰氯
获得如使用中间体70中所描述的程序但前体66作为起始化合物。固体未经进一步纯化即用于下一反应步骤中。
中间体79:6-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)烟酰氯
如使用中间体70中所描述的程序但前体67作为起始化合物获得。固体未经进一步纯化即用于下一反应步骤中。
中间体80:6-(2-甲氧基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰氯
如使用中间体70中所描述的程序但前体68作为起始化合物获得。固体未经进一步纯化即用于下一反应步骤中。
中间体81:6-(2-氰基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰氯
如使用中间体70中所描述的程序但前体69作为起始化合物获得。固体未经进一步纯化即用于下一反应步骤中。
中间体82:6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-胺
将541.49mg(1.66mmol)3-(3-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑、6-溴吡啶-3-胺(288.2mg,1.66mmol)、1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(81.6mg,0.09mmol)和磷酸钾(707.2,3.33mmol)于15mLDME和2.5mL H2O中的溶液在90℃下搅拌16小时。反应混合物经硅藻土过滤并将滤液用饱和NaHCO3洗涤两次。将有机层收集,经硫酸钠干燥并在减压下去除溶剂。粗物质通过快速色谱柱(己烷/乙酸乙酯)来纯化,获得胺中间体(279.5mg,57.6%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.05(d,1H),7.80(dd,1H),7.53(d,1H),7.50(d,1H),7.36(d,1H),7.01(dd,1H),5.48(s,2H),2.66(s,3H),2.22(tt,1H),0.95–0.87(m,2H),0.68–0.61(m,2H)。
HPLC-MS:Rt 2.24m/z 293.1(MH+)。
中间体83:6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-胺
如使用中间体82中所描述的程序但前体45作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.11(dd,2H),7.87(dd,1H),7.76(dd,1H),7.60(m,1H),7.01(dd,1H),5.73(s,2H),2.68(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 2.81m/z 499.1(MH+)。
中间体84:6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-胺
如使用中间体82中所描述的程序但前体46作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.06(d,1H),8.03(d,1H),7.98(dd,1H),7.76(d,1H),7.48(d,1H),7.01(dd,1H),5.65(s,2H),2.68(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 2.23m/z 287.0(MH+)。
中间体85:6-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺
如使用中间体82中所描述的程序但前体47作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.30(s,1H),8.27(d,1H),8.01(d,1H),7.72(d,1H),7.25(d,1H),7.01(dd,1H),5.62(s,2H),2.70(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 2.38m/z 321.1(MH+)。
中间体86:6-(2-甲氧基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-胺
如使用中间体82中所描述的程序但前体48作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.05(d,1H),7.93(d,1H),7.70(d,1H),7.64(d,1H),7.61(s,1H),6.96(dd,1H),5.56(s,2H),3.91(s,3H),2.68(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 2.04m/z 283.0(MH+)。
中间体87:2-(5-氨基吡啶-2-基)-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲腈
如使用中间体82中所描述的程序但前体49作为起始化合物获得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.32(d,1H),8.26(dd,1H),8.10(d,1H),8.01(d,1H),7.68(d,1H),7.06(dd,1H),5.87(s,2H),2.70(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 2.06m/z 278.0(MH+)。
实例
实例1:N-(4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
(根据方案6的通用程序A的实例)
向中间体63 6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酸(109.3mg,0.34mmol)于无水DMF(1.7mL)中的溶液中添加HATU(141.6mg,0.37mmol)和DIPEA(0.13mL,0.75mmol)。在室温下在N2下搅拌反应物15分钟后,添加4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺(105.3mg,0.41mmol)并在室温下搅拌反应物过夜。将混合物用饱和NaHCO3和乙酸乙酯萃取两次。将有机相用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩,得到残余物,其通过快速色谱法(二氯甲烷:甲醇10%)来纯化,得到呈白色固体状的产物(95.4mg,49.9%)。
根据方案6的通用程序B
向4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺(64.8mg,0.25mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(1.5mg,0.01mmol)于无水CH3CN中的溶液中添加三乙胺(104.1μL,0.75mmol)。在室温下在N2下搅拌反应物15分钟后,在0℃下逐滴添加6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰氯(84.6mg,0.25mmol),并在室温下搅拌反应物过夜。将混合物用饱和NaHCO3和乙酸乙酯萃取两次。将有机相用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩,得到残余物,其通过快速色谱法(二氯甲烷:甲醇10%)来纯化,得到呈白色固体状的产物(84.5mg,60.3%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.61(s,1H),9.23(d,1H),8.42(dd,1H),7.94–7.90(m,1H),7.87(d,1H),7.68(d,1H),7.67–7.61(m,2H),7.56(d,1H),7.40(dd,1H),4.14(t,2H),2.77(t,2H),2.69(s,3H),2.31(s,6H),2.18(ddd,1H),0.97–0.87(m,2H),0.69(q,2H)。
HPLC-MS:Rt 2.99m/z 563.1(MH+)。
以下实例2-6根据针对实例1所描述的通用程序A使用对应的羧酸和芳酰胺来合成。
实例2:N-(4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.62(s,1H),9.26(d,1H),8.44(dd,1H),8.23(t,1H),8.03(dd,2H),7.91(d,1H),7.67(d,1H),7.56(d,1H),7.38(dd,1H),4.12(t,2H),2.72(d,2H),2.70(s,3H),2.27(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.96m/z 541.9(MH+)。
实例3:N-(4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.65(s,1H),9.23(s,1H),8.43(d,1H),8.15(s,1H),8.11(d,1H),7.95(d,1H),7.86(d,1H),7.68(s,1H),7.57(d,1H),7.39(d,1H),4.14(t,2H),2.75(t,2H),2.71(s,3H),2.30(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.98m/z 557.9(MH+)。
实例4:N-(4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.65(s,1H),9.20(d,1H),8.44(dd,1H),8.39(m,2H),7.84(d,1H),7.80(d,1H),7.67(d,1H),7.56(d,1H),7.40(dd,1H),4.13(t,2H),2.72(m,5H),2.27(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 3.04m/z 591.9(MH+)。
实例5:N-(4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-甲氧基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.58(s,1H),9.20(d,1H),8.35(dd,1H),8.10(d,1H),8.02(d,1H),7.76(m,1H),7.72(s,1H),7.69(d,1H),7.56(d,1H),7.38(dd,1H),4.14(t,2H),3.97(s,3H),2.76(t,2H),2.70(s,3H),2.30(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.86m/z 554.0(MH+)。
实例6:N-(4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-氰基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.67(s,1H),9.29(dd,1H),8.52(dd,1H),8.49(d,1H),8.42(dd,1H),8.20(d,1H),8.15(d,1H),7.68(d,1H),7.57(d,1H),7.40(dd,1H),4.14(t,2H),2.75(t,2H),2.72(s,3H),2.29(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.81m/z 549.0(MH+)。
以下实例7-64根据针对实例1所述的通用程序B使用对应的羧酰氯和芳酰胺来合成。
实例7:N-(4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.86(s,1H),9.24(s,1H),8.43(d,1H),7.96–7.85(m,2H),7.80(s,1H),7.73(d,1H),7.68–7.60(m,2H),7.55(d,1H),4.21(t,2H),2.74(t,2H),2.69(s,3H),2.28(s,6H),2.17(dd,1H),0.92(d,2H),0.69(d,2H)。
HPLC-MS:Rt 2.76m/z 509.1(MH+)。
实例8:N-(4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.85(s,1H),9.25(d,1H),8.44(dd,1H),8.22(t,1H),8.06(d,1H),8.00(dd,1H),7.91(d,1H),7.79(d,1H),7.72(d,1H),7.52(dd,1H),4.20(t,2H),2.73(d,2H),2.70(s,3H),2.27(s,6H)。
HPLC-MS:Rt m/z 2.73m/z 487.0(MH+)。
实例9:6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-N-(4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.93(s,1H),9.24(d,1H),8.45(dd,1H),8.15(s,1H),8.11(d,1H),7.96(d,1H),7.86(d,1H),7.83(s,1H),7.74(d,1H),7.54(d,1H),4.27(t,2H),2.91(t,2H),2.71(s,3H),2.40(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.74m/z 503.0(MH+)。
实例10:N-(4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.93(s,1H),9.20(d,1H),8.44(dd,1H),8.35(m,2H),7.85(d,1H),7.82(d,1H),7.80(s,1H),7.68(d,1H),7.58(d,1H),4.20(t,2H),2.75(t,2H),2.71(s,3H),2.30(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.83m/z 537.0(MH+)。
实例11:N-(4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-甲氧基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.81(s,1H),9.21(s,1H),8.36(dd,1H),8.06(m,2H),7.80(d,1H),7.72(d,3H),7.53(dd,1H),4.21(t,2H),3.97(s,3H),2.72(m,5H),2.27(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.61m/z 499.0(MH+)。
实例12:N-(4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-氰基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.90(s,1H),9.29(d,1H),8.52(dd,1H),8.49(d,1H),8.42(dd,1H),8.20(d,1H),8.17(d,1H),7.80(s,1H),7.73(d,1H),7.54(dd,1H),4.22(t,2H),2.75(t,2H),2.73(s,3H),2.28(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.51m/z 494.1(MH+)。
实例13:N-(4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.84(d,2H),2.69(s,3H),2.65–2.59(m,1H),2.35(s,6H),0.98–0.89(m,2H),0.67(q,2H).10.74(s,1H),9.42(s,2H),7.95(dd,1H),7.91(d,1H),7.70–7.65(m,2H),7.59(d,1H),7.37(dd,1H),4.16(t,2H),2.82(t,2H),2.69(s,3H),2.65–2.60(m,1H),2.35(s,6H),0.95–0.91(m,2H),0.67(q,2H)。
HPLC-MS:Rt 2.89m/z 564.0(MH+)。
实例14:N-(4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.00(s,1H),9.43(s,2H),7.93(dd,2H),7.79(s,1H),7.75(d,1H),7.68(s,1H),7.52(d,1H),4.25(t,2H),2.84(t,2H),2.69(s,3H),2.65–2.59(m,1H),2.35(s,6H),0.98–0.89(m,2H),0.67(q,2H)。
HPLC-MS:Rt 2.74m/z 510.0(MH+)。
实例15:N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-环丙基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.02(s,1H),8.39(s,1H),8.14(m,2H),8.08(s,1H),7.87(dd,1H),7.61(m,3H),7.43(d,1H),4.27(t,2H),2.74(t,2H),2.68(s,3H),2.27(s,6H),1.91(td,1H),0.87(m,2H),0.73(m,2H)。
HPLC-MS:Rt 3.29m/z 564.0(MH+)。
实例16:N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-氟-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.06(s,1H),8.39(s,1H),8.15(d,2H),8.07(d,1H),7.95(d,1H),7.88(d,1H),7.83(d,1H),7.77(d,2H),4.28(t,2H),2.76(t,2H),2.70(s,3H),2.29(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 3.11m/z 540.0(MH+)。
实例17:N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-氯-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.06(s,1H),8.39(s,1H),8.14(d,2H),8.06(m,2H),7.66(m,3H),4.28(t,2H),2.76(t,2H),2.70(s,3H),2.29(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 3.24m/z 557.9(MH+)。
实例18:N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.07(s,1H),8.37(d,2H),8.34(d,1H),8.13(d,2H),8.07(s,1H),7.67(d,1H),7.53(d,2H),4.27(t,2H),2.73(m,5H),2.27(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 3.28m/z 592.0(MH+)。
实例19:N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-甲氧基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.99(s,1H),8.39(s,1H),8.09(m,3H),7.70(dd,4H),7.55(d,1H),4.28(t,2H),3.89(s,3H),2.77(t,2H),2.70(s,3H),2.29(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 3.04m/z 554.0(MH+)。
实例20:N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-氰基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.12(s,1H),8.48(s,1H),8.40(s,1H),8.38(d,1H),8.19(d,2H),8.08(s,1H),7.90(d,1H),7.81(d,2H),4.27(t,2H),2.75(t,2H),2.72(s,3H),2.27(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.93m/z 549.0(MH+)。
实例21:N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-环丙基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.34(s,1H),8.67(s,1H),8.14(m,3H),7.87(d,1H),7.64(d,2H),7.59(s,1H),7.43(d,1H),4.35(s,2H),2.79(s,2H),2.68(s,3H),2.30(s,6H),1.91(m,1H),0.92(m,2H),0.73(m,2H)。
HPLC-MS:Rt 3.04m/z 509.3(MH+)。
实例22:N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-氟-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.37(s,1H),8.67(s,1H),8.15(d,3H),7.91(dd,2H),7.81(t,1H),7.77(d,2H),4.33(t,2H),2.74(t,2H),2.70(s,3H),2.27(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.88m/z 487.1(MH+)。
实例23:2'-氯-N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.38(s,1H),8.67(s,1H),8.14(d,4H),8.05(d,1H),7.66(m,3H),4.34(t,2H),2.75(t,2H),2.70(s,3H),2.27(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.99m/z 503.0(MH+)。
实例24:N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.41(s,1H),8.68(s,1H),8.36(s,1H),8.34(d,1H),8.14(s,1H),8.13(d,2H),7.67(d,1H),7.54(d,2H),4.39(t,2H),2.88(t,2H),2.72(s,3H),2.36(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 3.04m/z 537.1(MH+)。
实例25:N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-甲氧基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.31(s,1H),8.66(s,1H),8.15(s,1H),8.09(d,2H),7.69(dd,4H),7.55(d,1H),4.33(t,2H),3.89(s,3H),2.74(t,2H),2.70(s,3H),2.26(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.81m/z 499.1(MH+)。
实例26:2'-氰基-N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.45(s,1H),8.68(s,1H),8.48(s,1H),8.38(d,1H),8.18(m,3H),7.90(d,1H),7.83(d,2H),4.35(t,2H),2.76(t,2H),2.72(s,3H),2.28(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.71m/z 494.0(MH+)。
实例27:N-(5-溴-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-环丙基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.72(s,1H),8.09(d,2H),8.02(d,1H),7.88(dd,1H),7.75(d,1H),7.64(d,2H),7.60(s,1H),7.44(d,1H),4.47(t,2H),2.68(s,3H),2.67(m,2H),2.24(s,6H),1.92(ddd,1H),0.93(m,2H),0.73(q,2H)。
HPLC-MS:Rt 3.51m/z 563.9(MH+)。
实例28:N-(5-溴-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-氟-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.75(s,1H),8.11(d,2H),8.02(d,1H),7.96(d,1H),7.89(d,1H),7.82(t,1H),7.78(d,2H),7.75(d,1H),4.47(t,2H),2.70(s,3H),2.66(t,2H),2.24(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 3.31m/z 541.9(MH+)。
实例29:N-(5-溴-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-氯-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.77(s,1H),8.10(m,3H),8.03(m,2H),7.75(d,1H),7.67(m,3H),4.47(t,2H),2.71(s,3H),2.68(t,2H),2.25(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 3.44m/z 557.8(MH+)。
实例30:N-(5-氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-环丙基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.10(s,1H),8.25(d,1H),8.10(d,2H),7.93(d,1H),7.88(dd,1H),7.66(d,2H),7.60(s,1H),7.44(d,1H),4.61(t,2H),2.92(s,2H),2.68(s,3H),2.41(s,6H),1.91(ddd,1H),0.92(m,2H),0.74(q,2H)。
HPLC-MS:Rt 3.21m/z 509.0(MH+)。
实例31:N-(5-氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-氟-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.09(s,1H),8.23(d,1H),8.11(d,2H),7.96(d,1H),7.91(d,1H),7.85(d,1H),7.80(t,3H),4.54(t,2H),2.70(s,3H),2.67(d,2H),2.24(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 3.03m/z 487.0(MH+)。
实例32:2'-氯-N-(5-氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.12(s,1H),8.23(d,1H),8.09(m,4H),7.92(d,1H),7.67(d,3H),4.54(t,2H),2.70(s,3H),2.69(t,2H),2.24(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 3.14m/z 503.0(MH+)。
实例33:N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-2'-环丙基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.12(s,1H),8.64(s,1H),8.04(d,2H),7.88(dd,1H),7.61(m,3H),7.44(d,1H),4.51(t,2H),2.68(s,3H),2.66(t,2H),2.21(s,6H),1.91(td,1H),0.92(m,2H),0.73(m,2H)。
HPLC-MS:Rt 2.99m/z 565.0(MH+)。
实例34:N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-2'-氟-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.15(s,1H),8.64(s,1H),8.05(m,2H),7.96(dd,1H),7.88(dd,1H),7.82(t,1H),7.76(m,2H),4.48(t,2H),2.70(s,3H),2.66(t,2H),2.21(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.81m/z 542.9(MH+)。
实例35:N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-2'-氯-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.18(s,1H),8.65(s,1H),8.13(s,1H),8.04(m,3H),7.66(m,3H),4.51(t,2H),2.74(t,2H),2.71(s,3H),2.27(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.94m/z 558.8(MH+)。
实例36:N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-2'-环丙基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.56(s,1H),8.99(s,1H),8.06(d,2H),7.88(d,1H),7.64(d,2H),7.60(s,1H),7.43(d,1H),4.72(s,2H),3.19(s,2H),2.68(s,3H),2.58(s,3H),1.91(m,1H),0.92(m,2H),0.74(m,2H)。
HPLC-MS:Rt 2.83m/z 510.3(MH+)。
实例37:N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-2'-氟-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.56(s,1H),8.91(s,1H),8.05(d,2H),7.96(dd,1H),7.88(dd,1H),7.82(t,1H),7.75(m,2H),4.52(t,2H),2.70(s,3H),2.65(t,2H),2.20(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.68m/z 488.0(MH+)。
实例38:2'-氯-N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.97(s,1H),8.19(d,1H),8.13(s,1H),8.05(m,3H),7.67(m,3H),4.61(t,2H),2.88(t,2H),2.71(s,3H),2.37(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.78m/z 504.0(MH+)。
实例39:N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.29(s,1H),9.27(d,1H),8.47(dd,1H),8.41(s,1H),8.08(s,1H),7.91(dd,1H),7.85(d,1H),7.67–7.61(m,2H),4.28(t,2H),2.75(t,2H),2.69(s,3H),2.27(s,6H),2.18(td,1H),0.96–0.89(m,2H),0.68(q,2H)。
HPLC-MS:Rt 2.91m/z 564.1(MH+)。
实例40:N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.31(s,1H),9.28(s,1H),8.49(d,1H),8.40(s,1H),8.23(t,1H),8.07(s,1H),8.00(t,2H),7.90(d,1H),4.27(t,2H),2.75(t,2H),2.70(s,3H),2.28(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.88m/z 542.8(MH+)。
实例41:N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.33(s,1H),9.27(s,1H),8.49(dd,1H),8.41(s,1H),8.14(s,1H),8.09(m,2H),7.93(d,1H),7.86(d,1H),4.28(t,2H),2.76(t,2H),2.71(s,3H),2.29(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.89m/z 558.9(MH+)。
实例42:N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.34(s,1H),9.23(d,1H),8.50(dd,1H),8.39(m,3H),8.07(s,1H),7.83(d,1H),7.76(d,1H),4.28(t,2H),2.76(t,2H),2.73(s,3H),2.28(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.98m/z 593.0(MH+)。
实例43:N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-甲氧基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.25(s,1H),9.24(d,1H),8.40(m,2H),8.09(d,2H),8.03(d,1H),7.74(d,1H),7.71(s,1H),4.28(t,2H),3.97(s,3H),2.77(t,2H),2.70(s,3H),2.29(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.76m/z 554.9(MH+)。
实例44:N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-氰基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.41(s,1H),9.30(d,1H),8.57(dd,1H),8.49(s,1H),8.45(s,1H),8.42(dd,1H),8.19(d,1H),8.13(d,1H),8.09(s,1H),4.46(t,2H),3.21(t,2H),2.73(s,3H),2.62(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.71m/z 549.9(MH+)。
实例45:N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.60(s,1H),9.26(d,1H),8.69(s,1H),8.47(dd,1H),8.14(s,1H),7.91(d,1H),7.86(d,1H),7.67–7.61(m,2H),4.35(t,2H),2.76(t,2H),2.69(s,3H),2.28(s,6H),2.18(ddd,1H),0.97–0.88(m,2H),0.69(q,2H)。
HPLC-MS:Rt 2.70m/z 510.1(MH+)。
实例46:N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.62(s,1H),9.28(d,1H),8.68(s,1H),8.49(dd,1H),8.22(d,1H),8.13(s,2H),8.00(m,2H),7.90(d,1H),4.34(t,2H),2.75(t,2H),2.70(s,3H),2.27(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.64m/z 488.0(MH+)。
实例47:6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-N-(5-氰基-4-(2(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.64(s,1H),9.27(d,1H),8.69(s,1H),8.49(dd,1H),8.14(s,2H),8.10(dd,1H),7.94(d,1H),7.86(d,1H),4.35(t,2H),2.75(t,2H),2.71(s,3H),2.27(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.69m/z 504.0(MH+)。
实例48:N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.65(s,1H),9.22(d,1H),8.69(s,1H),8.50(dd,1H),8.39(m,2H),8.13(s,1H),7.83(d,1H),7.77(d,1H),4.34(t,2H),2.75(t,2H),2.73(s,3H),2.26(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.74m/z 538.1(MH+)。
实例49:N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-甲氧基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.55(s,1H),9.23(d,1H),8.68(s,1H),8.40(dd,1H),8.14(s,1H),8.09(d,1H),8.03(d,1H),7.74(d,1H),7.71(s,1H),4.34(t,2H),3.97(s,3H),2.75(t,2H),2.70(s,3H),2.27(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.56m/z 500.0(MH+)。
实例50:N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-氰基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.70(s,1H),9.30(s,1H),8.71(s,1H),8.57(d,1H),8.49(s,1H),8.42(d,1H),8.19(d,1H),8.14(d,2H),4.46(t,2H),3.05(t,2H),2.73(s,3H),2.45(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.49m/z 495.0(MH+)。
实例51:N-(5-溴-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.99(s,1H),9.22(s,1H),8.42(dd,1H),8.05(d,1H),7.92(d,1H),7.85(d,1H),7.76(d,1H),7.63(m,2H),4.50(t,2H),2.79(s,2H),2.69(s,3H),2.33(s,6H),2.18(m,1H),0.92(d,2H),0.69(d,2H)。
HPLC-MS:Rt 3.18m/z 564.9(MH+)。
实例52:N-(5-溴-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.00(s,1H),9.24(d,1H),8.46(dd,1H),8.23(t,1H),8.03(dd,3H),7.92(d,1H),7.75(d,1H),4.47(t,2H),2.71(s,3H),2.68(d,2H),2.25(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 3.13m/z 542.9(MH+)。
实例53:N-(5-溴-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.03(s,1H),9.21(d,1H),8.44(dd,1H),8.14(s,1H),8.10(d,1H),8.04(d,1H),7.92(d,1H),7.85(d,1H),7.75(d,1H),4.46(t,2H),2.71(s,3H),2.66(t,2H),2.24(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 3.16m/z 558.8(MH+)。
实例54:N-(5-氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.31(s,1H),9.22(s,1H),8.43(d,1H),8.26(d,1H),7.92(d,2H),7.86(d,1H),7.63(m,2H),4.55(s,2H),2.69(s,5H),2.26(s,6H),2.18(s,1H),0.92(d,2H),0.69(d,2H)。
HPLC-MS:Rt 2.88m/z 510.0(MH+)。
实例55:N-(5-氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.32(s,1H),9.24(d,1H),8.45(dd,1H),8.23(dd,2H),8.02(dd,2H),7.91(d,2H),4.54(t,2H),2.71(s,3H),2.68(d,2H),2.24(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.83m/z 488.0(MH+)。
实例56:6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-N-(5-氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.36(s,2H),9.21(d,1H),8.44(dd,1H),8.26(d,1H),8.14(d,1H),8.10(dd,1H),7.92(t,2H),7.85(d,1H),4.54(t,2H),2.71(s,3H),2.70(t,2H),2.25(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.84m/z 504.0(MH+)。
实例57:N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.36(s,1H),9.18(s,1H),8.66(s,1H),8.38(d,1H),7.92(d,1H),7.84(d,1H),7.67–7.61(m,2H),4.51(t,2H),2.75–2.64(m,[5H(2H+3H)]),2.24(s,1H),2.17(dd,1H),0.92(d,2H),0.69(d,2H)。
HPLC-MS:Rt 2.66m/z 565.9(MH+)。
实例58:N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.38(s,1H),9.19(d,1H),8.65(s,1H),8.40(dd,1H),8.23(t,1H),8.01(ddd,2H),7.91(dd,1H),4.47(t,2H),2.70(s,3H),2.66(t,2H),2.20(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.61m/z 543.9(MH+)。
实例59:N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.38(s,1H),9.17(d,1H),8.65(s,1H),8.39(dd,1H),8.14(d,1H),8.10(dd,1H),7.91(d,1H),7.85(d,1H),4.48(t,2H),2.71(s,3H),2.67(t,2H),2.22(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.64m/z 559.8(MH+)。
实例60:N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.74(s,1H),9.17(d,1H),8.95(s,1H),8.38(dd,1H),7.92(dd,1H),7.85(d,1H),7.65(d,1H),7.63(d,1H),4.55(t,2H),2.71–2.65(m,5H(2H+3H)),2.22(s,6H),2.17(ddd,1H),0.96–0.89(m,2H),0.72–0.66(m,2H)。
HPLC-MS:Rt 2.46m/z 511.1(MH+)。
实例61:N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.67(s,1H),9.20(d,1H),8.97(s,1H),8.41(dd,1H),8.23(t,1H),8.02(td,2H),7.92(m,1H),4.55(t,2H),2.75(t,2H),2.71(s,3H),2.27(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.39m/z 489.0(MH+)。
实例62:6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)烟酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.73(s,1H),9.18(d,1H),8.96(s,1H),8.40(dd,1H),8.15(d,1H),8.13–8.07(m,1H),7.92(d,1H),7.86(d,1H),4.53(t,2H),2.71(s,3H),2.67(t,2H),2.22(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.43m/z 505.0(MH+)。
实例63:N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.49(s,1H),9.43(s,2H),8.43(s,1H),8.07(s,1H),7.92(q,2H),7.67(s,1H),4.28(t,2H),2.75(t,2H),2.69(s,3H),2.63(td,1H),2.28(s,6H),0.98–0.88(m,2H),0.66(q,2H)。
HPLC-MS:Rt 2.89m/z 565.0(MH+)。
实例64:N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.78(s,1H),9.44(s,2H),8.71(s,1H),8.13(s,1H),7.92(q,2H),7.67(s,1H),4.35(t,2H),2.75(t,2H),2.69(s,3H),2.63(td,1H),2.27(s,6H),0.98–0.89(m,2H),0.66(q,2H)。
HPLC-MS:Rt 2.67m/z 511.0(MH+)。
实例65:4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
(根据方案7b的通用程序的实例)
向4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酸(80mg,0.29mmol)、HATU(124.1mg,0.32mmol)和DIPEA(0.11mL,0.65mmol)于0.5mL无水DMF中的溶液中逐滴添加含6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-胺(85.3mg,0.29mmol)的1.0mL无水DMF。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3洗涤两次。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗物质通过CombiFlash色谱柱(DCM/MeOH)来纯化,得到4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)苯甲酰胺(91.4mg,57.1%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.82(s,1H),9.15(d,1H),8.38(dd,1H),8.20(t,1H),7.96(t,2H),7.86(dd,2H),7.77(d,1H),7.64(dd,1H),4.59(m,2H),3.63(d,2H),2.95(d,6H),2.70(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 2.98m/z 542.0(MH+)。
如实例65中所示,从对应的羧酸和胺开始,获得实例66至76。
实例66:4-溴-N-(6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.62(s,1H),9.06(s,1H),8.31(d,1H),7.88(d,1H),7.83(d,1H),7.73(d,1H),7.68(s,1H),7.64–7.57(m,3H),4.45–4.39(m,2H),2.68(s,5H),2.65(s,6H),2.24–2.15(m,1H),0.92(d,2H),0.67(d,2H)。
HPLC-MS:Rt 2.99m/z 564.0(MH+)。
实例67:4-溴-N-(6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.72(s,1H),9.09(d,1H),8.34(dd,1H),8.12(d,1H),8.07(dd,1H),7.87(d,1H),7.83(d,2H),7.71(s,1H),7.65(dd,1H),4.55(t,2H),3.63(t,2H),2.96(s,6H),2.71(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 3.01m/z:557.9(MH+)。
实例68:4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(6-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.76(s,1H),9.06(s,1H),8.36(m,3H),7.84(d,1H),7.81(d,1H),7.74(s,1H),7.63(t,2H),4.52(t,2H),3.44(t,2H),2.81(s,6H),2.72(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 3.06m/z:592.0(MH+)。
实例69:4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(6-(2-甲氧基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.62(s,1H),9.05(m,1H),8.25(dd,1H),8.00(dd,2H),7.84(d,1H),7.71(m,3H),7.62(dd,1H),4.49(s,2H),3.96(s,3H),2.83(s,5H),2.70(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 2.84m/z 553.9(MH+)。
实例70:4-溴-N-(6-(2-氰基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.75(s,1H),9.12(d,1H),8.45(d,1H),8.42(dd,1H),8.38(dd,1H),8.13(d,1H),8.03(d,1H),7.86(d,1H),7.70(d,1H),7.63(dd,1H),4.48(t,2H),3.54(t,2H),2.79(s,6H),2.72(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 2.84m/z:548.9(MH+)。
实例71:4-氰基-N-(6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.75(s,1H),9.05(d,1H),8.31(dd,1H),7.96(d,1H),7.88(d,1H),7.79–7.72(m,2H),7.68(d,1H),7.64–7.57(m,2H),4.38(t,2H),2.84(s,2H),2.68(s,3H),2.35(s,6H),2.25–2.16(m,1H),0.92(q,2H),0.72–0.63(m,2H)。
HPLC-MS:Rt 2.74m/z 509.1(MH+)。
实例72:4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.15(s,1H),9.21(d,1H),8.43(dd,1H),8.19(t,1H),8.00(d,1H),7.96(t,3H),7.87(d,1H),7.78(d,1H),4.73(m,2H),3.64(d,2H),2.92(d,6H),2.70(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 2.71m/z 487.1(MH+)。
实例73:N-(6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)-4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=11.11(s,1H),9.17(d,1H),8.42(dd,1H),8.12(d,1H),8.07(dd,1H),8.02(d,1H),7.94(s,1H),7.85(d,1H),7.83(d,1H),7.79(d,1H),4.72(t,2H),3.65(t,2H),2.93(d,6H),2.70(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 2.74m/z:503.1(MH+)。
实例74:4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(6-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.82(s,1H),9.02(d,1H),8.36(m,2H),8.33(d,1H),7.99(d,2H),7.81(d,1H),7.78(s,1H),7.71(d,1H),7.65(d,1H),4.46(t,2H),3.09(t,2H),2.72(s,3H),2.53(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.81m/z:537.1(MH+)。
实例75:4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(6-(2-甲氧基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.73(s,1H),9.04(d,1H),8.25(dd,1H),7.99(m,3H),7.77(d,1H),7.72(dd,1H),7.69(m,2H),4.41(t,2H),3.96(m,3H),2.91(s,2H),2.70(s,3H),2.40(s,6H)。
HPLC-MS:Rt 2.59m/z 499.0(MH+)。
实例76:4-氰基-N-(6-(2-氰基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酰胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.89(s,1H),9.12(d,1H),8.45(d,1H),8.42(dd,1H),8.38(dd,1H),8.13(d,1H),8.03(t,2H),7.79(d,1H),7.75(dd,1H),4.56(t,2H),3.39(t,2H),2.76(s,6H),2.72(s,3H)。
HPLC-MS:Rt 2.56m/z 494.0(MH+)。
Claims (23)
1.一种式(I)化合物:
其中:
-G表示选自以下的基团:
a)-C(O)NH-,
b)--NHC(O)-,
-X1、X2、X3和X4表示N原子或C-R5基团,
-R1和R2独立地选自由以下组成的群组:
a)氢原子,
b)任选地被1个、2个或3个选自-N(R6)R7、-OR6、卤素原子和C3-C6环烷基的取代基取代的直链或支链C1-C6烷基,
c)C3-C6环烷基,
-或R1和R2连同其所连接的氮原子一起形成四至六元杂环基,所述四至六元杂环基另外包含选自N和O的第二个杂原子;
-R3表示选自以下的基团:
a)氰基基团,和
b)卤素原子,
-R4表示选自以下的基团:
a)卤素原子,
b)C3-C4环烷基基团,
c)C1-C3烷氧基基团,
d)C1-C3卤代烷基基团,
e)氰基基团,
-R5表示选自以下的基团:
a)氢原子,
b)C1-C3烷基,
c)卤素原子,
-R6和R7独立地表示选自以下的基团:
a)C1-C3烷基,
b)氢原子,
限制条件是所述X1、X2、X3和X4中的至少一者表示N原子,
和其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中R1和R2是甲基基团。
3.根据权利要求1至2中任一权利要求所述的化合物,其中G表示-C(O)NH,其中羰基基团连接到包含X3和X4的环并且氨基连接到包含X1和X2的环。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物,其中R3是氰基基团。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物,其中R4选自卤素原子和C3-C4环烷基基团。
6.根据权利要求5所述的化合物,其中R4选自氯原子、氟原子和环丙基基团。
7.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物,其中核心:
选自:
其中X3是N并且X1、X2、X4和G如权利要求1和3中的任一权利要求中所定义,
其中X1是N并且X2、X3、X4和G如权利要求1和3中的任一权利要求中所定义;和
其中X1和X3是N并且X2、X4和G如权利要求1和3中的任一权利要求中所定义。
8.根据权利要求7所述的化合物,其中所述核心:
是:
其中G如权利要求1和3中的任一权利要求中所定义。
9.根据权利要求7所述的化合物,其中所述核心:
是:
其中G如权利要求1和3中的任一权利要求中所定义。
10.根据权利要求1所述的化合物,其具有以下式(Ia)、(Ib)和(Ic)中的一者:
其中R4表示选自卤素原子和环丙基基团的基团。
11.根据权利要求1所述的化合物,其选自由以下组成的群组:
N-(4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)烟酰胺
N-(4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-甲氧基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-氰基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-N-(4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)烟酰胺
N-(4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)烟酰胺
N-(4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-甲氧基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-(2-氰基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
N-(4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-环丙基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-氟-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-氯-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-甲氧基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-氰基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-环丙基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-氟-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
2'-氯-N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-甲氧基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
2'-氰基-N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-溴-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-环丙基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-溴-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-氟-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-溴-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-氯-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-环丙基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2'-氟-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
2'-氯-N-(5-氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-2'-环丙基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-2'-氟-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-2'-氯-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-2'-环丙基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-2'-氟-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
2'-氯-N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)烟酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-甲氧基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-氰基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-N-(5-氰基-4-(2(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)烟酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)烟酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-甲氧基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-氰基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-溴-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-溴-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-溴-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-N-(5-氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)烟酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)-6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)烟酰胺
6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-2-基)烟酰胺
N-(5-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-2-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
4-溴-N-(6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酰胺
4-溴-N-(6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酰胺
4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(6-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(6-(2-甲氧基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
4-溴-N-(6-(2-氰基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酰胺
4-氰基-N-(6-(2-环丙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酰胺
4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(6-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
N-(6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)-4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酰胺
4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(6-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
4-氰基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(6-(2-甲氧基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
4-氰基-N-(6-(2-氰基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡啶-3-基)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酰胺。
12.一种药物组合物,其包含如权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体。
13.一种组合产物,其包含如权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物和选自以下的治疗剂:选自长春新碱(Vincristine)、道诺霉素(Daunorubicin)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、强的松(Prednisone)、***(Dexamethasone)、奈拉滨(Nelarabine)的化学治疗药物和选自由抗PD1抗体、抗PDL1抗体和抗CTLA4抗体组成的群组的一种或多种免疫治疗剂,例如伊匹单抗(ipilimumab)、曲美木单抗(tremelimumab)、纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、CT-011、AMP-224、MPDL3280A、MEDI4736和MDX-1105。
14.如权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物、根据权利要求12所述的药物组合物或根据权利要求13所述的组合产物,其用作药物。
15.如权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物、根据权利要求12所述的药物组合物或根据权利要求13所述的组合产物,其用于治疗容易通过5-HT1B受体的拮抗作用改善的选自癌症、呼吸道疾病和肝病的疾病或病理性病状。
16.根据权利要求15所述的化合物、药物组合物或组合产物,其中所述容易通过5-HT1B受体的拮抗作用改善的疾病或病理性病状选自血癌和实体瘤。
17.根据权利要求16所述的化合物、药物组合物或组合产物,其中所述血癌是急性髓系白血病。
18.一种如权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物、根据权利要求12所述的药物组合物或根据权利要求13所述的组合产物的用途,其用于制造供治疗容易通过5-HT1B受体的拮抗作用改善的选自癌症、呼吸道疾病和肝病的疾病或病理性病状用的药物。
19.根据权利要求18所述的用途,其中所述容易通过5-HT1B受体的拮抗作用改善的疾病或病理性病状选自血癌和实体瘤。
20.根据权利要求19所述的用途,其中所述血癌是急性髓系白血病。
21.一种治疗容易通过5-HT1B受体的拮抗作用改善的选自癌症、呼吸道疾病和肝病的疾病或病理性病状的方法,其通过向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物、根据权利要求12所述的药物组合物或根据权利要求13所述的组合产物。
22.根据权利要求21所述的方法,其中所述容易通过5-HT1B受体的拮抗作用改善的疾病或病理性病状选自血癌和实体瘤。
23.根据权利要求22所述的方法,其中所述血癌是急性髓系白血病。
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