KR101794695B1 - 항염 효과가 우수한 기능성 식품 조성물 - Google Patents

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KR101794695B1
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장병하
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한국바이오팜 주식회사
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Abstract

본 발명은 항염 효과가 우수하여, 다양한 염증성 질환을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 조성물에 관한 것이다.
상세하게, 본 발명의 화합물은 염증성 매개 물질인 일산화질소(NO)의 생성을 억제하고, 다양한 염증성 사이토카인인 인터루킨-6(IL-6), TNF-α 및 인터페론-감마(IFN-gamma)의 발현 또한 억제하여 염증성 질환을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있으며, 인체에 투여하여도 부작용이 없고 안전하다.

Description

항염 효과가 우수한 기능성 식품 조성물{Functional food composition having anti-inflammatory effect}
본 발명은 항염 효과가 우수하여, 다양한 염증성 질환을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 조성물에 관한 것이다.
염증은 외부로부터 박테리아나 바이러스와 같은 외부 항원이 체내로 침입하거나 세포나 조직이 어떠한 원인에 의하여 손상 받았을 때 그 손상에 대한 조직 반응을 일컫는다. 염증세포는 종양의 개시, 증진에서 DNA 손상을 야기하는 활성 질소 및 산소종과 같은 다양한 염증전 매개인자를 방출한다. 염증은 크게 급성염증(acute inflammatory)과 만성염증(chronic inflammatory)으로 나뉘며, 만성적으로 염증반응이 일어날 경우 염증전 사이토카인과 케모카인이 과도하게 방출되어 주변 조직 손상과 더불어 종양세포의 내습, 전이, 이전 그리고 혈관신생을 증진시켜 종양의 성장을 돕는다.
이렇듯 최근 분자생물학의 발달과 더불어 염증성 질환을 사이토카인 등의 분자 수준에서 이해하고자 하는 시도가 이루어지고 있으며, 이러한 질환에 영향을 주는 인자들도 하나씩 규명되고 있다. 이러한 인자 중에서, 질소산화물(NO; nitric oxide)은 염증 매개인자로서 병원성 DNA를 손상시키는 방어 작용을 함으로써 항상성을 유지하는 역할을 한다(Kou and Schroder, Ann Sur 221, 220-235, 1995). NO는 질소산화물 합성 효소(NOS)의 이성질체인, nNOS(neuronal NOS), eNOS(endothelial NOS) 및 iNOS(inducible NOS)의 3가지 주요 NOS에 의해 L-아르기닌(L-arginine)으로부터 생성된다. 이 중 iNOS에 의해 과다 생성된 NO는, 초산화물(superoxide)과 반응하여 퍼옥시니트라이트(peroxynitrite)를 형성하고, 이는 강력한 산화제로 작용하여 세포에 손상을 입힘으로써 염증성 자극에 의해 대식세포를 활성화시킨다. 다양한 자극과 염증 매개 인자에 의해 활성화된 대식세포는 tumor necrosis factor-alpha(TNF-α), interleukin-1β(IL-1β), prostaglandin E2(PGE2) 등의 다른 염증 관련 인자를 생성하고 다른 면역세포들을 염증 부위로 유도하고, 또한 NF-κB를 활성화시켜 염증 반응, 암, 동맥경화 등 만성 질환에 관여하는 것으로 알려져 있다(Lawrence et al., Nat Med., 7, 1291-1297, 2001).
상술한 염증 반응에 관여하는 인자의 세포 내 수준을 조절하여 염증성 질환을 치료하려는 연구가 활발히 진행되고 있는데, 초기 치료제는 상기 인자들의 세포 내 수준을 조절하고자 하였으나, 부작용이 심하다는 단점이 있어, 최근에는 부작용이 없으며 상기 인자들의 세포내 수준을 조절하려는 연구가 활발히 진행되고 있다.
본 발명의 일 목적은 항염 효과가 뛰어나 염증성 질환을 효과적으로 예방 또는 개선할 수 있는 식품 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 다른 목적은 항염 효과가 뛰어나 염증성 질환을 효과적으로 예방 또는 개선할 수 있는 화장료 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 항염 효과가 뛰어나 염증성 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112017015784962-pat00001
상기 화학식 1에서,
L1은 직접 결합이거나 C1-6 알킬렌기이고;
R1은 수소 또는 C1- 6알킬기이며;
R2는 -SO2NR3R4이며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1- 6알킬기 또는 C3- 6사이클로알킬기이며;
상기 R1, R3 및 R4의 알킬기와, 상기 R3 및 R4의 사이클로알킬기는 각각 독립적으로 1종 이상의 C1- 6알킬기의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우, 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명에서 상기 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 것이 항염 효과가 뛰어나 바람직하지만, 이에 제한되는 것은 아니다:
[화학식 2]
Figure 112017015784962-pat00002
상기 화학식 2에서,
L1, R1, R3 및 R4 각각은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
본 발명에서 상기 L1은 C1- 6알킬렌기인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 C1-3알킬렌기일 수 있으며, 가장 바람직하게는 메틸렌기일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 R1은 C1- 6알킬기인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 C1- 3알킬기일 수 있으며, 가장 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬기인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 C1- 6알킬기일 수 있으며, 가장 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 N,N-디메틸-2-(2-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤젠설폰아마이드(N,N-dimethyl-2-(2-((4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzenesulfonamide)인 것이 항염 효과가 매우 뛰어나 가장 바람직하지만, 이에 제한되는 것은 아니다:
[화학식 3]
Figure 112017015784962-pat00003
일반적으로 염증반응의 유도물질들 중에서 리포폴리사카라이드(LPS, lipopolysaccharide)는 백혈구와 같은 면역세포와 상호작용을 하며, 단핵세포의 대식세포들에 있어서 iNOS 이소 형태의 활성화에 의한 산화질소 농도의 증대에 의한 염증 반응에 있어서 중요한 역할을 하고 있다(Korhonen R. et al., Curr Drug Targets Inflamm Allergy., 4, pp471-79, 2005). LPS는 그람 음성 세균의 외막(outer membrane)에 존재하는 엔도톡신(endotoxin)이며, TLR4(toll-like receptor 4)와의 결합은 인터루킨-6(IL-6) 및 케모카인(chemokines) 등 많은 사이토카인 유전자의 활성화를 이끄는 신호전달을 개시하고, 이는 그 부분의 염증을 유도한다(Dobrovolskaia MA, et al., J Immunol., 170, pp508-19, 2003; Ji Y, et al., Cell Physiol Biochem., 25, pp631-640, 2010). 체내 염증과정에서는 과량의 NO가 NOS (NO synthase)에 의해 형성된다. 일반적인 NO의 형성은 박테리아를 죽이거나 종양을 제거시키는 중요한 역할을 하지만 (Weis, Z. A., Biochem J., 316, p209, 1996), 염증상태에서 iNOS (inducible NO synthase)에 의해 생성된 NO는 혈관 투과성, 부종 등의 염증반응을 촉진시킬 뿐만 아니라 염증매개체의 생합성을 촉진하여 염증을 심화시키는 것으로 알려져 있다 (Mu, M. M., J. Endotoxin Res.7, p431, 2001).
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 LPS로 염증을 유도한 대식 세포에서 염증성 매개 물질인 일산화질소(NO)과, 다양한 염증성 사이토카인인 인터루킨-6(IL-6), TNF-α 및 인터페론-gamma(IFN-gamma)의 생성을 매우 유의적으로 저해하여 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료 효과가 현저히 우수하다.
본 발명에서 예방 또는 개선의 대상이 되는 염증성 질환으로는 부종, 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 간직성 척추염, 류마티스 염, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome) 및 다발성 경화증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 염증성 질환을 억제하거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 "치료" 및 "개선"은 본 발명의 조성물의 투여로 염증성 질환의 증상이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 식품 조성물은 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 과자, 떡, 빵 등의 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 독성 및 부작용이 거의 없는 식물추출물로 구성된 것이므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물이 식품 조성물에 포함될 때 그 양은 전체 중량의 0.1 내지 50%의 비율로 첨가할 수 있다.
여기서, 상기 식품 조성물이 음료 형태로 제조되는 경우 지시된 비율로 상기 식품 조성물을 함유하는 것 외에 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 즉, 천연 탄수화물로서 포도당 등의 모노사카라이드, 과당 등의 디사카라이드, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜 등을 포함할 수 있다. 상기 향미제로서는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등) 등을 들 수 있다.
그 외 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 약 50 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112017015784962-pat00004
상기 화학식 1에서,
L1은 직접 결합이거나 C1- 6알킬렌기이고;
R1은 수소 또는 C1- 6알킬기이며;
R2는 -SO2NR3R4이며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1- 6알킬기 또는 C3- 6사이클로알킬기이며;
상기 R1, R3 및 R4의 알킬기와, 상기 R3 및 R4의 사이클로알킬기는 각각 독립적으로 1종 이상의 C1- 6알킬기의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우, 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물에서 상기 화합물은 앞서 기재된 바와 중복되어, 명세서 기재의 과도한 복잡성을 피하기 위해 이하의 기재를 생략한다.
다만, 본 발명의 화장료 조성물에서 예방 또는 개선의 대상이 되는 염증성 질환의 종류는 부종, 피부염, 알레르기 또는 아토피일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 화장료 조성물은 화장수, 영양로션, 영양에센스, 마사지 크림, 미용목욕물첨가제, 바디로션, 바디밀크, 배스오일, 베이비오일, 베이비파우더, 샤워겔, 샤워크림, 선스크린로션, 선스크린크림, 선탠크림, 스킨로션, 스킨크림, 자외선차단용 화장품, 크렌징밀크, 탈모제{화장용}, 페이스 및 바디로션, 페이스 및 바디크림, 피부미백크림, 핸드로션, 헤어로션, 화장용크림, 쟈스민오일, 목욕비누, 물비누, 미용비누, 샴푸, 손세정제(핸드클리너), 약용비누{비의료용}, 크림비누, 페이셜 워시, 전신 세정제, 두피 세정제, 헤어린스, 화장비누, 치아미백용 겔, 치약 등의 형태로 제조될 수 있다. 이를 위해 본 발명의 조성물은 화장료 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 용매나, 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물 내에 더 추가될 수 있는 용매의 종류는 특별히 한정하지 않으나, 예를 들어, 물, 식염수, DMSO 또는 이들의 조합을 사용할 수 있고, 담체, 부형제 또는 희석제로는 정제수, 오일, 왁스, 지방산, 지방산 알콜, 지방산 에스테르, 계면활성제, 흡습제(humectant), 증점제, 항산화제, 점도 안정화제, 킬레이팅제, 완충제, 저급 알콜 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 필요에 따라 미백제, 보습제, 비타민, 자외선 차단제, 향수, 염료, 항생제, 항박테리아제, 항진균제를 포함할 수 있다.
상기 오일로서는 수소화 식물성유, 피마자유, 면실유, 올리브유, 야자인유, 호호바유, 아보카도유가 이용될 수 있으며, 왁스로는 밀랍, 경랍, 카르나우바, 칸델릴라, 몬탄, 세레신, 액체 파라핀, 라놀린이 이용될 수 있다.
지방산으로는 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 올레산이 이용될 수 있고, 지방산 알콜로는 세틸 알콜, 옥틸 도데칸올, 올레일 알콜, 판텐올, 라놀린 알콜, 스테아릴 알콜, 헥사데칸올이 이용될 수 있으며 지방산 에스테르로는 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트가 이용될 수 있다. 계면 활성제로는 당업계에 알려진 양이온 계면활성제, 음이온 계면활성제 및 비이온성 계면활성제가 사용가능하며 가능한 한 천연물 유래의 계면활성제가 바람직하다.
그 외에도 화장품 분야에서 널리 알려진 흡습제, 증점제, 항산화제 등을 포함할 수 있으며, 이들의 종류와 양은 당업계에 공지된 바에 따른다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112017015784962-pat00005
상기 화학식 1에서,
L1은 직접 결합이거나 C1- 6알킬렌기이고;
R1은 수소 또는 C1- 6알킬기이며;
R2는 -SO2NR3R4이며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1- 6알킬기 또는 C3- 6사이클로알킬기이며;
상기 R1, R3 및 R4의 알킬기와, 상기 R3 및 R4의 사이클로알킬기는 각각 독립적으로 1종 이상의 C1- 6알킬기의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우, 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서 상기 화합물은 앞서 기재된 바와 중복되어, 명세서 기재의 과도한 복잡성을 피하기 위해 이하의 기재를 생략한다.
본 발명에서 예방 또는 치료의 대상이 되는 염증성 질환으로는 부종, 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 간직성 척추염, 류마티스 염, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome) 및 다발성 경화증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 약제적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 골수 내, 경막 내, 심장 내, 경피, 피하, 복강 내, 비강 내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다.
본 발명에서, "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여 시간, 투여 경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학적 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50mg/kg 또는 0.001 내지 50mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.
본 발명의 조성물은 단독으로, 혹은 종전의 염증성 질환의 치료제와 혼합하여 사용할 수 있고, 혹은 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 염증성 매개 물질인 일산화질소(NO)의 생성을 억제하고, 다양한 염증성 사이토카인인 인터루킨-6(IL-6), TNF-α 및 인터페론-감마(IFN-gamma)의 발현 또한 억제하여 염증성 질환을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있으며, 인체에 투여하여도 부작용이 없고 안전하다.
도 1은 실시예 1에서 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물(U02-A015)의 처리에 따른 질소산화물 생성 억제 효과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 2에서 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물(U02-A015)의 처리에 따른 인터루킨-6(IL-6)의 발현 억제 효과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 2에서 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물(U02-A015)의 처리에 따른 TNF-α의 발현 억제 효과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 3에서 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물(U02-A015)의 처리에 따른 인터페론-감마(IFN-gamma)의 발현 억제 효과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 4에서 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물(U02-A015)의 처리에 따른 세포 독성 평가 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
[ 합성예 1] N,N -디메틸-2-(2-((4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤젠설폰아마이드의 제조
단계 1) 2-(2-클로로피리미딘-4-일)-N,N-디메칠벤젠설폰아마이드의 제조
Figure 112017015784962-pat00006
톨루엔 수용액 (3 ㎖)에 2,4-디클로로피리미딘 (100 ㎎, 0.671 밀리몰), (2-(N,N-디메칠설파모일)페닐)보론 산 화합물 14 (184 ㎎, 0.805 밀리몰)의 혼합물에 K2CO3 (185 ㎎, 1.34 밀리몰) 및 Pd(PPh3)4 (77.6 ㎎, 0.067 밀리몰)를 EtOH (1 mL) 및 H2O (1 mL)를 밤새 60에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하고, 실온으로 냉각시켰다. 유기층을 합하여 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 뒤 진공에서 농축시켰다. 잔류화합물을 SiO2 상에서 플래시컬럼 크로마토그래피 (1:4의 EtOAc=헥산)로 정제하여 담황색 고체로서 2-(2-클로로피리미딘-4-일)-N,N-디메칠벤젠설폰아마이드 (153 ㎎, 77%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.66 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65-7.69 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 2.65 (6H, s).
단계 2) N,N-디메틸-2-(2-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤젠설폰아마이드(U2-A015)의 제조
Figure 112017015784962-pat00007
상기 단계 1에서 제조된 2-(2-클로로피리미딘-4-일)-N,N-디메칠벤젠설폰아마이드 (145 ㎎, 0.487 밀리몰)와, 4-((4-메칠피페라진-1-일)메칠)아닐린 (100 ㎎, 0.487 밀리몰)의 혼합물을 K2CO3 (100 ㎎, 0.731 밀리몰), 잔트포스 (Xantphos) (14.1 ㎎, 0.024 밀리몰) 및 Pd (dba)3 (22.3 ㎎, 중 0.024 mmol)을 t-BuOH의 현탁액 (5 mL)에서 하룻밤 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3X10 mL)로 추출하고, 실온으로 냉각시켰다. 유기층을 합하여 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 뒤 진공에서 농축시켰다. 잔류 화합물을 Prep-TLC 그래피 (10:1의 CH2Cl2=메탄올)을 담황색 고체로서 N,N-디메틸-2-(2-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤젠설폰아마이드 (71 ㎎, 31%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3,400MHz): δ 8.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.57-7.687 (4H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.24-7.28 (2H, m), 7.19 (1H, brs), 6.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.46 (2H, s), 2.58 (6H, s), 2.30-2.56 (8H, m), 2.28 (3H, s).
[ 실시예 1] 질소산화물(NO) 생성 억제 효과
생쥐의 대식세포인 Raw264.7 세포에서 리포폴리사카라이드(LPS)로 유도된 질소산화물(Nitric oxide; NO)의 생성 억제율을 측정하였다.
구체적으로, 페놀레드(phenol-Red) 무함유 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium, Gibco사) 배지에 소태아혈청(Fetal Bovine Serum)을 5% 첨가하고, Raw264.7 세포를 4 X 105 cells/㎖ 농도로 현탁한 후, 24-웰 플레이트 (24-well plate)에 접종하였다. 1일이 경과한 후에 상기 합성예 1에서 제조된 화합물(U02-A015)을 0, 10, 25, 50 μM의 농도로 처리하여 1시간 동안 처리하였다. 1시간이 경과한 후 1 ㎍/㎖의 LPS를 처리하여 24시간 동안 추가 배양하였다. 그 후, 배양액을 4℃에서 2,000rpm으로 5분 동안 원심 분리하였다. 그 후, 상층액 200 ㎕를 회수하여 새로운 24-웰 플레이트에 분주하고, 그리스 시약(Griess reagent, Sigma사)을 동량 첨가하여 상온에서 10분간 반응시킨 후, 마이크로플레이트 측정기(microplate reader, Bio-Rad사)로 540 nm 파장에서 흡광도를 측정하였다. 아질산나트륨(sodium nitrite)을 이용하여 검량선을 작성하고, 이를 기준으로 배양액 내 질소산화물의 생성량을 계산하였으며, LPS를 처리한 군의 질소산화물의 생성량을 100%로 하여 각 시료의 저해율을 계산하여 그 결과를 도 1에 나타내었다. 단, 음성 대조군으로는 DMSO를 처리하였고, 양성 대조군으로는 상기 합성예 1의 화합물 대신에 레스베라트롤(Resveratrol, Res)를 5μM의 농도로 처리하였다.
도 1에서 보는 바와 같이, LPS만 처리한 세포에서는 질소산화물(NO)의 생성량이 급격히 증가한 반면, 본 발명에 따른 화합물(U02-A015)을 처리한 경우 질소산화물(NO)의 생성량이 현저히 감소하였으며, 상기 화합물을 50μM의 농도로 처리한 경우 대략 50% 정도의 NO 생성 억제 효과를 확인할 수 있었다. 반면, 양성 대조군으로 처리한 레스베라트롤은 억제 효과가 거의 없는 것을 확인할 수 있었다.
이를 통하여 본 발명에 따른 화합물은 염증 반응의 매개 인자로 작용하는 질소 산화물의 생성을 효과적으로 억제함을 알 수 있었다.
[ 실시예 2] IL-6 및 TNF -α의 생성 억제 효과
Raw264.7 세포(4×105cell/ml)를 24웰 플레이트에 접종하고, 1일이 경과한 후에 상기 합성예 1에서 제조된 화합물(U02-A015)을 0, 10, 25, 50 μM의 농도로 처리하여 1시간 동안 처리하였다. 1시간이 경과한 후 일부에 대하여 1 ㎍/㎖의 LPS를 처리하여 24시간 동안 추가 배양하였다. 그 후, 배양액을 4℃에서 2,000rpm으로 5분 동안 원심 분리하여 상층액 200 ㎕만을 따로 회수하였다. 효소면역정량법(ELISA, Enzyme Linked Immunosorbent assay)을 통해 상기 상층액 내 IL-6 및 TNF-α의 분비 양상을 확인하였다. LPS를 처리한 군에서의 IL-6 및 TNF-α의 발현 수준을 100%로 하여 각 시료에서의 저해율을 계산하여 그 결과를 도 2 및 3에 나타내었다.
도 2 및 3에서 보는 바와 같이, LPS를 처리하자 세포에서 염증성 사이토카인인 IL-6 및 TNF-α의 발현 수준이 급격히 증가하였으나, 본 발명에 따른 화합물(U02-A015)을 처리하자 IL-6 및 TNF-α의 발현 수준이 농도 의존적으로 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
이를 통하여 본 발명에 따른 화합물은 염증성 사이토카인의 발현을 억제함을 알 수 있었다.
[ 실시예 3] IFN -gamma의 생성 억제 효과
Raw264.7 세포(4×105cell/ml)를 24웰 플레이트에 접종하고, 1일이 경과한 후에 상기 합성예 1에서 제조된 화합물(U02-A015)을 0, 50 μM의 농도로 처리하여 1시간 동안 처리하였다. 1시간이 경과한 후 일부에 대하여 1 ㎍/㎖의 LPS를 처리하여 24시간 동안 추가 배양하였다. 그 후, 배양액을 4℃에서 2,000rpm으로 5분 동안 원심 분리하여 상층액 200 ㎕만을 따로 회수하였다. 효소면역정량법(ELISA, Enzyme Linked Immunosorbent assay)을 통해 상기 상층액 내 IFN-gamma의 발현 농도를 확인하여 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에서 보는 바와 같이, LPS를 처리하자 세포에서 염증성 사이토카인인 IFN-gamma의 발현 수준이 급격히 증가하였으나, 본 발명에 따른 화합물(U02-A015)을 처리하자 IFN-gamma의 발현 수준이 현저히 감소한 것을 확인할 수 있었다.
이를 통하여 본 발명에 따른 화합물은 염증성 사이토카인의 발현을 억제함을 알 수 있었다.
[ 실시예 4] 세포 독성 평가
Raw264.7 세포를 소태아혈청(FBS)이 10% 첨가된 DMEM 배지에 3 X 104cells/mL의 농도로 현탁하여 200㎕씩 24 웰 플레이트(24-well plate)에 접종하여 부착하였다. 그 후에 LPS를 1㎍/ml, 상기 합성예 1에서 제조된 화합물(U02-A015)(10, 15, 50 μM) 또는 LPS와 상기 합성예 1의 화합물을 각각 처리하고 20시간 배양하였다. 5mg/㎖의 MTT 용액을 웰당 20㎕씩 첨가한 후 4시간을 더 배양하였다. 상등액을 제거한 후, DMSO를 100㎕씩 첨가한 다음, 570nm에서 흡광도를 측정하였다. 세포 생존률은 PBS를 처리한 음성 대조군을 100%로 하여 하기 식에 따라 계산하였다. 결과를 도 5에 나타내었다.
세포 생존율(%)=(추출물 처리군 흡광도 값/음성 대조군 흡광도 값) X 100
도 5에서 보는 바와 같이, LPS 처리 시 세포 생존율이 감소하였으나, 본 발명의 화합물(U02-A015)은 Raw264.7 세포에 대하여 독성이 없는 것을 확인할 수 있었다.
이를 통하여 본 발명에 따른 화합물은 부작용이 없이 안전함을 알 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (11)

  1. N,N-디메틸-2-(2-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤젠설폰아마이드(N,N-dimethyl-2-(2-((4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzenesulfonamide)를 유효 성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서,
    상기 염증성 질환은 부종, 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 간직성 척추염, 류마티스 염, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome) 및 다발성 경화증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환인, 식품 조성물.
  8. N,N-디메틸-2-(2-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤젠설폰아마이드(N,N-dimethyl-2-(2-((4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzenesulfonamide)를 유효 성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 염증성 질환은 부종, 피부염, 알레르기 또는 아토피인, 화장료 조성물.
  10. N,N-디메틸-2-(2-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤젠설폰아마이드(N,N-dimethyl-2-(2-((4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzenesulfonamide)를 유효 성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 염증성 질환은 부종, 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 간직성 척추염, 류마티스 염, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome) 및 다발성 경화증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환인, 약학적 조성물.
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