TW202304908A - 四氫吡啶并嘧啶化合物 - Google Patents

四氫吡啶并嘧啶化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW202304908A
TW202304908A TW111113796A TW111113796A TW202304908A TW 202304908 A TW202304908 A TW 202304908A TW 111113796 A TW111113796 A TW 111113796A TW 111113796 A TW111113796 A TW 111113796A TW 202304908 A TW202304908 A TW 202304908A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
oxy
fluorophenyl
tetrahydropyrimidine
pyrimidin
tetrahydropyrido
Prior art date
Application number
TW111113796A
Other languages
English (en)
Inventor
井上諭
村井則夫
山根義伸
東宏
永尾聰
塚本俊太郎
Original Assignee
日商衛材R&D企管股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日商衛材R&D企管股份有限公司 filed Critical 日商衛材R&D企管股份有限公司
Publication of TW202304908A publication Critical patent/TW202304908A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

本發明提供一種具有Axl抑制作用、且與Mer相比而選擇性地抑制Axl之化合物。

Description

四氫吡啶并嘧啶化合物
本發明係關於一種具有Axl抑制作用之四氫吡啶并嘧啶化合物或其藥學上容許之鹽及其醫藥用途。
本說明書中所引用之文獻係以參照之形式將其內容併入本說明書中。
Axl係屬於TAM（Tyro3-Axl-Mer）家族之受體型酪胺酸激酶，作為配體，已知有Gas6（growth arrest-specific protein 6，生長休止特異蛋白6）。Axl對細胞增殖、細胞生存、細胞趨化、免疫反應、自噬作用、血管新生、EMT（上皮間葉轉化，epithelial-mesenchymal transition）等多種生理功能進行製禦（非專利文獻1）。藉由與Gas6結合而活化之Axl主要經由MAPK（mitogen-activated protein kinase，***原活化蛋白激酶）路徑、PI3K（phosphatidylinositol 3-kinase，磷脂醯肌醇3-激酶）/Akt路徑、及JAK/STAT（Janus kinase-signal transducer and activator of transcription，Janus激酶-信號轉導及轉錄激活因子）路徑傳遞細胞內信號，因此Axl信號異常與癌或免疫疾病等病情有關（非專利文獻1）。
進而，據報告，Axl之表現於乳癌（非專利文獻2）、非小細胞肺癌（非專利文獻3）、頭頸部鱗狀上皮細胞癌（非專利文獻4）、食道癌（非專利文獻5）、卵巢癌（非專利文獻9）、胰腺癌（非專利文獻10）、急性骨髓性白血病（非專利文獻6）、慢性骨髓性白血病（非專利文獻7）、惡性黑色素瘤（非專利文獻8）等中與對抗癌劑之耐性有關，又，作為放射治療之耐性因子而發揮作用（非專利文獻11）。
另一方面，關於與Axl同屬於TAM家族之Mer，已知Mer基因剔除小鼠會引起視網膜中之異常（非專利文獻12）。又，於利用具有Mer抑制活性之化合物投與進行之小鼠長期投與試驗中，提示會引起認為是基於Mer抑制之不可逆之視網膜光受體改性（專利文獻5）。
因此，對於Axl抑制劑，於伴隨Axl信號異常之癌、或依賴於Axl信號之癌中期待增殖之抑制作用、對利用抗癌劑之治療及放射治療的耐性之解除及敏感性之增強、進而治療效果之增強。又，對於相對於Mer而選擇性地抑制Axl之Axl抑制劑，除了治療效果之增強以外，還期待能夠避免上述對視網膜之副作用。
作為具有Axl抑制活性之化合物，報告有具有喹啉環之化合物（專利文獻1、2）、具有吡啶環或三𠯤環之化合物（專利文獻3、10）、具有二胺基雜環羧醯胺之化合物（專利文獻9）、具有***環之化合物（專利文獻6、7、8）等，但並未揭示對Mer之抑制活性或對視網膜之影響。
另一方面，專利文獻5中報告有一種對Axl之抑制特異性較高、對Mer之抑制活性較低之具有吡啶酮環之化合物。然而，於專利文獻5中並未揭示本發明之化合物。 [現有技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2015/012298號 [專利文獻2]國際公開第2013/074633號 [專利文獻3]國際公開第2016/097918號 [專利文獻4]國際公開第2013/115280號 [專利文獻5]國際公開第2016/006706號 [專利文獻6]國際公開第2008/083367號 [專利文獻7]國際公開第2010/005876號 [專利文獻8]國際公開第2010/083465號 [專利文獻9]國際公開第2015/119122號 [專利文獻10]國際公開第2012/135800號 [非專利文獻]
[非專利文獻1] Carl M. Gay et al., Br J Cancer 2017;116:415-423 [非專利文獻2] Catherine Wilson et al., Cancer Res. 2014;74(20):5878-5890 [非專利文獻3] Zhenfeng Zhang et al., Nat. Genet. 2012;44(8):852-860 [非專利文獻4] Keith M Giles et al., Mol. Cancer Therapeutics 2013;12(11):2541-2558 [非專利文獻5] Jun Hong et al., Cancer Res. 2013;73(1):331-340 [非專利文獻6] Chih-Chen Hong, et al., Cancer letters 2008;268(2):314-324 [非專利文獻7] Maeva Dufies et al., Oncotarget 2011;2(11):874-885 [非專利文獻8] William D Tap et al., Neoplasia 2010;12(8):637-649 [非專利文獻9] Mihalis S Kariolis et al., J. Clin. Invest. 2017;127(1):183-198 [非專利文獻10] Ozhan Ocal et al., Dis. Model Mech. 2015;8:1201-1211 [非專利文獻11] Toni M Brabd et al., Clin. Cancer Res. 2015;21(11):2601-2612 [非專利文獻12] Heather M. Seitz et al, J Immunol 2007;178(9):5635-5642
[發明所欲解決之問題]
本發明之課題在於提供一種具有Axl抑制作用、且相對於Mer而選擇性地抑制Axl之新穎之化合物或其藥學上容許之鹽、及含有該等之醫藥組合物。 [解決問題之技術手段]
即，本發明係關於以下之[1]至[16]。 [1]一種化合物或其藥學上容許之鹽，該化合物係選自下述化合物群中之一種： （1）1-環戊基-N-(3-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （2）N-(3-氟-4-((7-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （3）N-(3-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （4）N-(3-氟-4-((7-((1-甲基四氫吖唉-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （5）1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （6）1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-(1-甲基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （7）N-(5-((7-(四氫吖唉-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （8）N-(4-((7-(四氫吖唉-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-1-異丙基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （9）1-環戊基-N-(3-氟-4-((7-(1-甲基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （10）N-(3-氟-4-((7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （11）N-(4-((7-(2-(四氫吖唉-1-基)-2-側氧乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （12）N-(3-氟-4-((7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （13）1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （14）1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （15）1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （16）N-(4-((7-(2-(四氫吖唉-1-基)-2-側氧乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （17）N-(4-((7-(1-乙基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （18）1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （19）3-(4-氟苯基)-1-異丙基-N-(4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （20）1-(環丙基甲基)-N-(2-氟-4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （21）1-環戊基-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （22）N-(3-氟-4-((7-(3-(吡咯啶-1-基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （23）(S)-N-(3-氟-4-((7-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （24）N-(3-氟-4-((7-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （25）N-(3-氟-4-((7-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （26）N-(4-((7-(環戊基羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （27）N-(4-((7-(2-環丙基乙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （28）N-(4-((7-(3,3-二氟環丁基羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （29）N-(4-((7-(2,2-二氟環丙基羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （30）N-(3-氟-4-((7-(1-甲基哌啶-4-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （31）N-(4-((7-(環丁基羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （32）N-(3-氟-4-((7-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （33）N-(3-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （34）N-(4-((7-(環丙基羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2-氟乙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （35）N-(3-氟-4-((7-(2-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-2-側氧乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （36）N-(3-氟-4-((7-(3-(1-甲基哌啶-4-基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （37）N-(4-((7-(環丙基羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-環丙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （38）N-(3-氟-4-((7-(氧雜環丁烷-3-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （39）N-環丙基-4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲醯胺、 （40）N-(4-((7-環丁基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （41）N-(3-氟-4-((7-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （42）N-(2,5-二氟-4-((7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （43）N-(2-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （44）N-(4-((7-(環丙基羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （45）N-(2,5-二氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （46）1-環戊基-N-(3-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （47）3-(4-氟苯基)-1-異丙基-N-(4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （48）1-(環丙基甲基)-N-(2-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （49）1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （50）3-(4-氟苯基)-1-異丙基-N-(4-((7-((1-甲基四氫吖唉-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （51）1-環戊基-N-(2-氟-4-((7-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （52）N-(4-((7-(2-(四氫吖唉-1-基)-2-側氧乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-氧基)-2-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （53）1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （54）N-(4-((7-(四氫吖唉-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-異丙基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （55）N-4-((7-(環丙基羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-異丙基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （56）N-4-((7-(2-(1-乙基哌啶-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （57）N-環丙基-4-((6-(1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)吡啶-3-基)氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲醯胺、 （58）1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(5-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （59）3-(4-氟苯基)-1-異丙基-N-(4-((7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （60）1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （61）1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-((1-甲基四氫吖唉-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （62）1-環戊基-N-(3-氟-4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （63）1-環戊基-N-(3-氟-4-((7-((1-甲基四氫吖唉-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （64）1-環戊基-N-(2-氟-4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （65）1-環戊基-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （66）1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （67）N-(4-((7-(環丙基羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1-(環丙基甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （68）1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （69）1-環戊基-N-(3-氟-4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （70）1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （71）N-(4-((7-(四氫吖唉-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （72）1-(環丙基甲基)-N-(4-((7-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （73）1-(環丁基甲基)-N-(3-氟-4-((7-((1-甲基四氫吖唉-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （74）N-(3-氟-4-((7-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （75）1-環戊基-N-(2,5-二氟-4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、及 （76）1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺。 [2]一種化合物或其藥學上容許之鹽，該化合物係選自下述化合物群中之一種： （1）1-環戊基-N-(3-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （2）N-(3-氟-4-((7-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （3）N-(3-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （4）N-(3-氟-4-((7-((1-甲基四氫吖唉-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （5）1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （6）1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-(1-甲基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （7）N-(5-((7-(四氫吖唉-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （8）N-(4-((7-(四氫吖唉-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-1-異丙基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （9）1-環戊基-N-(3-氟-4-((7-(1-甲基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （10）N-(3-氟-4-((7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （11）N-(4-((7-(2-(四氫吖唉-1-基)-2-側氧乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （12）N-(3-氟-4-((7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （13）1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （14）1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （15）1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （16）N-(4-((7-(2-(四氫吖唉-1-基)-2-側氧乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （17）N-(4-((7-(1-乙基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （18）1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、及 （19）3-(4-氟苯基)-1-異丙基-N-(4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺。 [2]一種化合物或其藥學上容許之鹽，該化合物係以下述式表示之1-環戊基-N-(3-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺： [化1]
Figure 02_image001
。 [4]一種化合物或其藥學上容許之鹽，該化合物係以下述式表示之N-(3-氟-4-((7-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺： [化2]
Figure 02_image003
。 [5]一種化合物或其藥學上容許之鹽，該化合物係以下述式表示之N-(3-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺： [化3]
Figure 02_image005
。 [6]一種化合物或其藥學上容許之鹽，該化合物係以下述式表示之N-(3-氟-4-((7-((1-甲基四氫吖唉-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺： [化4]
Figure 02_image007
。 [7]一種化合物或其藥學上容許之鹽，該化合物係以下述式表示之1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺： [化5]
Figure 02_image009
。 [8]一種化合物或其藥學上容許之鹽，該化合物係以下述式表示之1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-(1-甲基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺： [化6]
Figure 02_image011
。 [9]一種醫藥組合物，其包含如上述[1]至上述[8]中任一項所記載之化合物或其藥學上容許之鹽。 [10]一種Axl抑制劑，其含有如上述[1]至上述[8]中任一項所記載之化合物或其藥學上容許之鹽。 [11]如上述[10]所記載之Axl抑制劑，其為抗腫瘤劑。 [12]一種哺乳動物中之腫瘤之預防或治療方法，其包括將如上述[1]至上述[8]中任一項所記載之化合物或其藥學上容許之鹽之有效量投與至該哺乳動物。 [13]一種哺乳動物中之Axl之阻礙化方法，其包括將如上述[1]至上述[8]中任一項所記載之化合物或其藥學上容許之鹽之有效量投與至該哺乳動物。 [14]一種腫瘤之預防或治療方法，其包括將如上述[1]至上述[8]中任一項所記載之化合物或其藥學上容許之鹽投與至對象。 [15]一種如上述[1]至上述[8]中任一項所記載之化合物或其藥學上容許之鹽之用途，其係用於製造用以預防或治療腫瘤之醫藥組合物。 [16]如上述[1]至上述[8]中任一項所記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其係用於腫瘤之預防或治療。 [發明之效果]
根據本發明，可提供一種具有Axl抑制作用、且與Mer相比而選擇性地抑制Axl之化合物。即，本發明之化合物具有作為Axl抑制劑之可利用性。
以下，對本發明之內容進行詳細說明。
本發明之化合物對於明確規定了立體結構之部分，示出如明示般之結構，對於除此以外之未明確規定立體結構之部分，可包含立體異構物，可為其一異構物，亦可為混合物。另一方面，亦有存在多晶型之情況，並不僅限定於特定之晶型，可為任一晶型之單一物質，亦可為混合物，又，本發明之化合物中亦包含非晶質體，又，亦包含無水物、水合物等溶劑合物。
本說明書中之「藥學上容許之鹽」只要與本發明之化合物形成鹽、且為藥學上所容許者，則無特別限定，例如可列舉：無機酸鹽、有機酸鹽、無機鹼鹽、有機鹼鹽、酸性或鹼性胺基酸鹽等。
作為無機酸鹽之較佳例，可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等，作為有機酸鹽之較佳例，可列舉：乙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、硬脂酸鹽、苯甲酸鹽、苦杏仁酸鹽等羧酸鹽；甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽等磺酸鹽。
作為無機鹼鹽之較佳例，可列舉：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；鋁鹽、銨鹽等，作為有機鹼鹽之較佳例，可列舉：二乙基胺鹽、二乙醇胺鹽、葡甲胺鹽、N,N'-二苄基乙二胺鹽等。
作為酸性胺基酸鹽之較佳例，可列舉：天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等，作為鹼性胺基酸鹽之較佳例，可列舉：精胺酸鹽、離胺酸鹽、鳥胺酸鹽等。
本發明之化合物之製造中的原料化合物及各種試劑可形成鹽或如水合物之溶劑合物，均可根據起始原料、所使用之溶劑等而變更，又，只要不阻礙反應，則無特別限定。所使用之溶劑亦依起始原料、試劑等而異，又，只要不阻礙反應，以某種程度溶解起始物質，則無特別限定。於以游離體之形式獲得本發明之化合物之情形時，可依照常規方法轉換為本發明之化合物所可形成之鹽或該等之溶劑合物。
於以鹽或溶劑合物之形式獲得本發明之化合物之情形時，可依照常規方法轉換為本發明之化合物之游離體。
又，關於本發明之化合物或其中間物所獲得之各種異構物（例如幾何異構物、光學異構物、旋轉異構物、立體異構物、互變異構物等）可藉由使用通常之分離方法，例如晶析、非鏡像異構物鹽法、酶分割法、各種層析法（例如薄層層析法、管柱層析法、氣相層析法等）進行純化而單離。
本發明之醫藥組合物可藉由將藥學上容許之添加物與本發明之化合物或其藥學上容許之鹽混合而製造。本發明之醫藥組合物例如可依照日本藥典第十六修訂版之製劑總則中記載之方法等已知之方法而製造。
本發明之醫藥組合物可根據其劑型而適當地投與至患者。
本發明之醫藥之投與量通常依症狀、年齡、性別、體重等而異，為對於發揮所需之效果而言充分之量即可。例如，於成人之情形時，將每天約0.1～5000 mg（較佳為0.5～1000 mg）以每天或多天之間1次或每天分2～6次之方式使用。
本發明之化合物亦包括本發明之化合物經同位素標記而成之化合物，其除了1個或1個以上原子經具有與自然界通常發現之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數之原子取代以外，與本發明之化合物相同。可摻入本發明之化合物中之同位素例如為氫、碳、氮、氧、磷、氟、碘或氯之同位素，包括 2H、 3H、 11C、 14C、 18F、 35S、 123I及 125I等。
包含上述同位素及/或其他同位素之本發明之化合物或其藥學上可容許之衍生物（例如鹽）包含於本發明之化合物中。本發明之同位素標記化合物、例如摻入有 3H、 14C等放射性同位素之化合物可用於醫藥或基質之組織分佈分析。認為同位素 3H及 14C由於該等之製備及檢測之容易性而有用。認為同位素 11C及 18F可用於PET（Positron Emission Tomography，正電子放射斷層攝影），認為同位素 125I可用於SPECT（single photon emission computed tomography，單光子發射電腦斷層攝影），且認為全部可用於腦成像。利用 2H等更重之同位素進行之取代會產生藉由更高之代謝穩定性增加生物體內半衰期或減少所需劑量等某種治療上之優點，因此，認為於某種狀況下有用。本發明之化合物之同位素標記化合物可藉由使用能夠容易地利用之經同位素標識之試劑代替未經同位素標識之試劑，進行以下實施例所揭示之步序，而同樣地製備。
本發明之化合物可製成用以捕捉生理活性低分子化合物之靶蛋白之化學探針。即，本發明之化合物可藉由利用J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol. 51, No.5 2003, p492-498或國際公開第2007/139149號等中記載之方法，對與該化合物之活性表現所必需之結構部分不同之部分導入標記基、連接基等而轉換為親和層析、光親和探針等。
用於化學探針之標記基、連接基等例如可列舉由以下之（1）至（5）所組成之群所示之基。 （1）光親和性標記基（例如苯甲醯基、二苯甲酮基、疊氮基、羰基疊氮基、二氮丙啶基、烯酮基、重氮基及硝基等）及化學親和性基（例如α碳原子經鹵素原子取代之酮基、胺甲醯基、酯基、烷硫基、麥可受體（例如α,β-不飽和酮基、α,β-不飽和酯基）、及環氧乙烷基等）等蛋白質標記基； （2）-S-S-、-O-Si-O-、單糖（葡萄糖基、半乳糖基等）或二糖（乳糖等）等可斷鍵之連接基、及可藉由酶反應而斷鍵之寡肽連接基； （3）生物素、3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮雜-4-硼雜-s-苯并二茚-3-基)丙醯基等採捕標籤（fishing tag）基； （4） 125I、 32P、 3H、 14C等放射性標記基；螢光黃（fluorescein）、若丹明、丹磺醯基、傘形酮、7-硝基呋吖基、3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮雜-4-硼雜-s-苯并二茚-3-基)丙醯基等螢光標記基；螢光素、發光胺等化學發光基；鑭系金屬離子、鐳離子等重金屬離子等能夠檢測之標記物；或 （5）與玻璃珠、玻璃床、微量滴定盤、瓊脂糖珠、瓊脂糖床、聚苯乙烯珠、聚苯乙烯床、尼龍珠、尼龍床等固相載體結合之基等。
依照上述文獻所記載之方法等將選自由上述（1）～（5）所組成之群中之標記基等導入至本發明之化合物中而製備之探針可用化學探針，用於鑑定對新藥物開發目標之探索等而言有用之標記蛋白。 [實施例]
本發明之化合物例如可藉由以下之製造例及實施例所記載之方法而製造。但該等僅為例示性者，本發明之化合物於任意情形時均不限定於以下具體例。
於製造例及實施例中，於無特別記載之情形時，作為矽膠管柱層析法所使用之純化用矽膠，使用YMC GEL SILICA（YMC Co., Ltd，目錄碼：SL06I52W）、Silica gel 60（Kanto Chemicals）、Silica gel 球狀（Fuji Silysia Chemical LTD.，目錄碼：PSQ60B）、Silica gel 60（Merck KGaA，目錄碼：1.07734）、CHROMATOREX BW（Fuji Silysia Chemical LTD.，目錄碼：BW-300）、Hi-Flash Column（YAMAZEN CORPORATION）或Presep Silica Gel（WAKO），NH矽膠管柱層析法所使用之純化用矽膠係使用NH矽膠（Fuji Silysia Chemical LTD.，目錄碼：NH-DM2035）、Hi-Flash Column Amino（YAMAZEN CORPORATION）或Presep NH2 HC（WAKO）。又，矽膠薄層層析法所使用之純化用TLC（Thin Layer Chromatography，薄層層析）板係使用TLC Silica gel 60F 254（Merck KGaA，目錄碼：1.05715或1.05744），NH矽膠薄層層析法所使用之純化用PLC板係使用CHROMATOREX NH-PLC05板（Fuji Silysia Chemical LTD.，目錄碼：NH-PLC05）。又，固相萃取管柱使用Presep（和光純藥工業，矽藻土，顆粒狀）。
質子核磁共振譜之測定使用Varian Mercury 400、Varian Mercury Plus 400、JEOL 400或JEOL 500。質子核磁共振譜之化學位移以相對於四甲基矽烷之δ單位（ppm）記錄，偶合常數以赫茲（Hz）記錄。***模式之縮寫如下所示。s：單峰、d：雙峰、t：三重峰、q：四重峰、quin：五重峰、spt：七重峰、m：多重峰、brs：寬單峰。
質譜之測定使用Waters UPLC TM。離子化方法使用電灑游離（ESI：Electrospray ionization）進行測定。
於製造例及實施例中，市售之化合物適當使用市售品。
所記載之縮寫意指下述。 HATU：N,N,N',N'-四甲基-O-(7-偶氮苯并***-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽 n-庚烷：正庚烷 CDCl 3：氘氯仿 DMSO-d 6：氘代二甲基亞碸 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 THF：四氫呋喃
[實施例1] 1-環戊基-N-(3-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化7]
Figure 02_image001
於室溫下向製造例1-11所記載之4-((4-(4-(1-環戊基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（33 mg）之二氯甲烷（2 mL）溶液中添加三氟乙酸（2 mL），於室溫下攪拌20分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。於室溫下向殘渣之THF（2 mL）溶液中添加35～37%甲醛水溶液（35.5 mg），於室溫下攪拌10分鐘。於室溫下向反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（18.5 mg、0.087 mmol），於室溫下攪拌20分鐘。於室溫下向反應混合物中添加碳酸氫鈉及水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥、過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法（乙酸乙酯～乙酸乙酯 : 甲醇 = 4 : 1）將所獲得之殘渣純化，而獲得標題化合物（18 mg）。 1H-NMR光譜 (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.20-1.50 (2H, m), 1.50-2.00 (11H, m), 2.05-2.60 (10H, m), 2.70-2.80 (2H, m), 2.85-3.15 (4H, m), 3.61 (2H, s), 4.90-5.05 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.20-7.35 (2H, m), 7.70-7.85 (2H, m), 8.46 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.64 (1H, s), 10.84 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 669.54 [M＋H] +。
[製造例1-1] 7-苄基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮 [化8]
Figure 02_image014
於室溫下向N-苄基-3-側氧基-4-哌啶-甲酸乙酯鹽酸鹽（28.8 g、96.8 mmol）之乙醇（300 mL）溶液中添加甲脒乙酸鹽（20.2 g、194 mmol）、約20%乙醇鈉-乙醇溶液（171 mL），於氮氣環境下在加熱回流下攪拌76小時40分鐘。將反應混合物冷卻為室溫後，使用矽藻土進行過濾，利用乙酸乙酯及甲醇將其洗淨。將濾液於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析法（乙酸乙酯～乙酸乙酯 : 甲醇 = 7 : 3）將殘渣純化，而獲得標題化合物（26.3 g）。 1H-NMR光譜 (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 2.25-2.65 (4H, m), 3.22 (2H, brs), 3.60 (2H, s), 7.15-7.35 (5H, m), 7.92 (1H, s), 12.30 (1H, brs)。
[製造例1-2] 4-側氧基-3,4,5,6-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯 [化9]
Figure 02_image016
於室溫下向製造例1-1所記載之7-苄基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮（23.4 g）之甲醇（500 mL）及THF（200 mL）溶液中添加10%鈀-碳（50%含水品）（10.3 g），於氫氣環境下在常壓、室溫下攪拌7小時10分鐘。將反應混合物設為氮氣環境下後，使用矽藻土進行過濾，將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法（乙酸乙酯～乙酸乙酯 : 甲醇 = 4 : 1）將殘渣純化，而獲得標題化合物（17.2 g）。 1H-NMR光譜 (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.48 (9H, s), 2.55-2.68 (2H, m), 3.55-3.70 (2H, m), 4.35-4.48 (2H, m), 8.01 (1H, s), 11.38 (1H, brs)。 ESI-MS (m/z): 252.02 [M＋H] +。
[製造例1-3] 4-氯-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯 [化10]
Figure 02_image018
將製造例1-2所記載之4-側氧基-3,4,5,6-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（13.3 g、52.9 mmol）、三苯基膦（27.8 g、106 mmol）、四氯化碳（20.6 mL、212 mmol）之1,2-二氯乙烷（200 mL）溶液於50°C攪拌4小時。將反應溶液恢復為室溫，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（11.2 g）。 1H-NMR光譜 (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.48 (9H, s), 2.86 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.73 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.63 (2H, s), 8.77 (1H, s)。
[製造例1-4] 4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯 [化11]
Figure 02_image020
於室溫下向製造例1-3所記載之4-氯-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（6.2 g、23.0 mmol）、4-胺基-2-氟苯酚（3.51 g、27.6 mmol）之DMF（100 mL）溶液中添加碳酸鉀（6.35 g、46.0 mmol），於60°C攪拌4小時。將反應混合物恢復為室溫，添加水，利用乙酸乙酯萃取2次。利用飽和食鹽水洗淨合併之有機層。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥、過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1）將殘渣純化，而獲得標題化合物（7.25 g）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.49 (9H, s), 2.82-2.94 (2H, m), 3.71-3.78 (4H, m), 4.60 (2H, s), 6.39-6.54 (2H, m), 6.94 (1H, t, J = 8.6 Hz), 8.52 (1H, s)。
[製造例1-5] N-(5-甲基吡啶-2-基)胺基甲酸苯酯及N-(5-甲基吡啶-2-基)-N-(苯氧基羰基)胺基甲酸苯酯之混合物 [化12]
Figure 02_image022
於0°C向2-胺基-5-甲基吡啶（20 g、185 mmol）之THF（400 mL）與N,N-二異丙基乙基胺（64.6 mL、370 mmol）溶液中添加氯甲酸苯酯（35.0 mL、277 mmol），於室溫下攪拌1小時15分鐘。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗淨有機層。濾取有機層之析出物，藉此獲得N-(5-甲基吡啶-2-基)胺基甲酸苯酯之粗產物（3.2 g）。將濾液於減壓下濃縮。於所獲得之殘渣中添加乙酸乙酯，濾取析出物，利用二***將其洗淨，藉此獲得N-(5-甲基吡啶-2-基)胺基甲酸苯酯與N-(5-甲基吡啶-2-基)-N-(苯氧基羰基)胺基甲酸苯酯之混合物（32.0 g）。 N-(5-甲基吡啶-2-基)胺基甲酸苯酯： 1H-NMR光譜 (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 2.29 (3H, s), 7.15-7.30 (3H, m), 7.35-7.44 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.76 (1H, brs), 7.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.08-8.13 (1H, m)。 N-(5-甲基吡啶-2-基)胺基甲酸苯酯與N-(5-甲基吡啶-2-基)-N-(苯氧基羰基)胺基甲酸苯酯之混合物：ESI-MS (m/z): 228.95 [M＋H] +, 349.11 [M＋H] +
[製造例1-6] 3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯 [化13]
Figure 02_image024
於製造例1-5所記載之N-(5-甲基吡啶-2-基)胺基甲酸苯酯與N-(5-甲基吡啶-2-基)-N-(苯氧基羰基)胺基甲酸苯酯之混合物（19.6 g）中添加2當量濃度氨-乙醇溶液（129 mL、258 mmol），於80°C攪拌1小時20分鐘。於反應混合物中添加1,4-二㗁烷（130 mL），於80°C攪拌2小時。將反應混合物設為室溫後，於減壓下濃縮。於殘渣中添加乙醇（400 mL）、2-(乙氧基亞甲基)丙二酸1,3-二乙酯（26.1 mL、129 mmol）、約20%乙醇鈉-乙醇溶液（67.4 mL），於70°C攪拌2小時。將反應混合物設為室溫後，添加2當量濃度氯化氫-乙醇溶液（86～90 mL）而將pH值設為6，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法（乙酸乙酯～乙酸乙酯 : 甲醇 = 9 : 1）將殘渣純化後，利用二氯甲烷（約20 mL）洗淨所獲得之固體，並進行濾取，藉此獲得標題化合物（14.4 g）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.23-1.38 (3H, m), 2.40 (3H, s), 4.20-4.38 (2H, m), 7.13-7.23 (1H, m), 7.64-7.73 (1H, m), 8.18-8.32 (1H, m), 8.43-8.53 (1H, m), 10.26 (1H, brs)。 ESI-MS (m/z): 276.02 [M＋H] +。
[製造例1-7] 1-環戊基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯 [化14]
Figure 02_image026
於室溫下向製造例1-6所記載之3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯（1.5 g、5.45 mmol）與DMF（10 mL）之混合物中添加碘代環戊烷（2.99 g、15.3 mmol）及碳酸鉀（2.11 g、15.3 mmol），於70°C攪拌24小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用二氯甲烷萃取3次。利用硫酸鈉將合併之有機層加以乾燥並過濾。將溶劑蒸餾去除，藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1～1 : 4）將殘渣純化，而獲得標題化合物（840 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.67-1.78 (4H, m), 1.83-1.94 (2H, m), 2.12-2.23 (2H, m), 2.39 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.84-5.00 (1H, m), 7.14-7.20 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J = 8.0, 2.5 Hz), 8.34 (1H, s), 8.44-8.47 (1H, m)。
[製造例1-8] 1-環戊基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸 [化15]
Figure 02_image028
於室溫下向製造例1-7所記載之1-環戊基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯（840 mg、2.45 mmol）與4 M氯化氫-1,4-二㗁烷溶液（4.53 mL）之混合物中添加水（705 μL），於70°C攪拌13小時。於相同溫度下添加4 M氯化氫-1,4-二㗁烷溶液（2 mL）及水（350 μL），攪拌6小時30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下濃縮。於殘渣中添加水，利用二氯甲烷萃取6次。利用硫酸鈉將合併之有機層加以乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，而獲得標題化合物（480 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 1.51-1.63 (2H, m), 1.72-1.88 (4H, m), 1.94-2.07 (2H, m), 2.33 (3H, s), 4.66-4.82 (1H, m), 7.30-7.34 (1H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 8.36-8.39 (1H, m), 8.47 (1H, s), 12.57 (1H, brs)。
[製造例1-9] 4-(4-(1-環戊基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯 [化16]
Figure 02_image030
於室溫下向製造例1-4所記載之4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（100 mg、0.277 mmol）與製造例1-8所記載之1-環戊基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸（96 mg、0.305 mmol）之DMF（3 mL）溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺（97 μL、0.555 mmol）及HATU（158 mg、0.416 mmol），於60°C攪拌2小時30分鐘。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水洗淨有機層。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥、過濾。將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 3 : 2～乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純化，而獲得標題化合物（165 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.49 (9H, s), 1.70-1.85 (4H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.15-2.27 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.85-2.93 (2H, m), 3.68-3.78 (2H, m), 4.55-4.65 (2H, m), 4.93-5.03 (1H, m), 7.08-7.15 (1H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 7.80-7.85 (1H, m), 8.50-8.55 (2H, m), 8.64 (1H, s), 10.85 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 658.62 [M＋H] +。
[製造例1-10] 1-環戊基-N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化17]
Figure 02_image032
於室溫下向製造例1-9所記載之4-(4-(1-環戊基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（165 mg、0.251 mmol）之二氯甲烷（3 mL）溶液中添加三氟乙酸（3 mL），於室溫下攪拌40分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。於殘渣中添加碳酸氫鈉及水，利用二氯甲烷進行萃取。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥、過濾。將濾液於減壓下濃縮，而獲得標題化合物（132 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.65-1.85 (4H, m), 1.85-1.98 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.80-2.88 (2H, m), 3.18-3.27 (2H, m), 4.03-4.08 (2H, m), 4.95-5.03 (1H, m), 7.10-7.17 (1H, m), 7.23-7.38 (2H, m), 7.73-7.78 (1H, m), 7.78-7.85 (1H, m), 8.48 (1H, s), 8.50-8.55 (1H, m), 8.64 (1H, s), 10.84 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 558.41 [M＋H] +。
[製造例1-11] 4-((4-(4-(1-環戊基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 [化18]
Figure 02_image034
於室溫下向製造例1-10所記載之1-環戊基-N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（20 mg、0.036 mmol）之THF（2 mL）與乙酸（0.1 mL）溶液中添加4-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯（15.3 mg、0.072 mmol），於室溫下攪拌13小時10分鐘。於室溫下向反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（15.2 mg、0.072 mmol），於室溫下攪拌4小時35分鐘。於反應混合物中添加碳酸氫鈉及水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥、過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 3 : 2～1 : 4）將殘渣純化，而定量獲得標題化合物。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.05-1.18 (2H, m), 1.18-1.35 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.58-1.85 (6H, m), 1.85-1.98 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.35-2.45 (5H, m), 2.60-2.83 (4H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 3.58-3.68 (2H, m), 3.98-4.23 (2H, m), 4.93-5.03 (1H, m), 7.08-7.15 (1H, m), 7.20-7.32 (2H, m), 7.72-7.77 (1H, m), 7.78-7.84 (1H, m), 8.44-8.48 (1H, m), 8.50-8.56 (1H, m), 8.64 (1H, s), 10.84 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 755.71 [M＋H] +。
[實施例2] N-(3-氟-4-((7-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化19]
Figure 02_image003
於製造例2-2所記載之N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（200 mg）之THF（7 mL）溶液中添加35～37%甲醛水溶液（0.276 mL）及三乙醯氧基硼氫化鈉（238 mg、1.12 mmol），於室溫下攪拌3小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（171 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.48 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.50 (3H, s), 2.73-2.83 (2H, m), 2.89-3.00 (2H, m), 3.60 (2H, s), 4.90-5.00 (1H, m), 7.12-7.19 (1H, m), 7.20-7.28 (5H, m), 7.82 (1H, dd, J = 12.2, 2.5 Hz), 8.48 (1H, s), 8.66 (1H, s), 10.88 (1H, brs)。
[製造例2-1] 4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯 [化20]
Figure 02_image037
於室溫下將製造例1-4所記載之4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（419 mg、1.16 mmol）、WO 2013074633 A1所記載之3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸（408 mg、1.40 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（0.395 mL、2.33 mmol）、HATU（575 mg、1.51 mmol）之DMF（5 mL）溶液進行整夜攪拌。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨2次，其後利用飽和食鹽水洗淨，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 5 : 1～3 : 1～2 : 1～1 : 1）將殘渣純化，而獲得標題化合物（583 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.45-1.53 (15H, m), 2.85-2.92 (2H, m), 3.75 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.62 (2H, s), 4.90-5.00 (1H, m), 7.09-7.18 (1H, m), 7.22-7.29 (5H, m), 7.83 (1H, dd, J = 12.2, 2.5 Hz), 8.51 (1H, s), 8.67 (1H, s), 10.90 (1H, brs)。
[製造例2-2] N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化21]
Figure 02_image039
於室溫下向製造例2-1所記載之4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（583 mg、0.919 mmol）之二氯甲烷（3 mL）溶液中添加三氟乙酸（2 mL），於室溫下攪拌45分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，而定量獲得標題化合物。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.49 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.98 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.35 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.15 (2H, s), 4.90-5.00 (1H, m), 7.11-7.18 (1H, m), 7.22-7.27 (5H, m), 7.84 (1H, dd, J = 12.2, 2.5 Hz), 8.51 (1H, s), 8.67 (1H, s), 10.90 (1H, brs)。
[實施例3] N-(3-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化22]
Figure 02_image005
於製造例2-2所記載之N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（1.5 g、2.81 mmol）與THF（25 mL）之混合物中添加4-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯（1.2 g、5.63 mmol）及三乙醯氧基硼氫化鈉（1.78 g、8.42 mmol），於室溫下攪拌4小時20分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取2次。利用硫酸鎂將合併之有機層加以乾燥、過濾，將溶劑蒸餾去除。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 9 : 1～1 : 1）將殘渣純化，而獲得粗產物。於所獲得之粗產物與二氯甲烷（40 mL）之混合物中添加三氟乙酸（13 mL），於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加甲苯（40 mL），於減壓下將溶劑蒸餾去除。於所獲得之殘渣中添加甲苯（40 mL），於減壓下將溶劑蒸餾去除。於所獲得之殘渣中依次添加THF（40 mL）、35～37%甲醛水溶液（2.1 mL）及三乙醯氧基硼氫化鈉（1.85 g、8.73 mmol），於室溫下攪拌1小時35分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，利用乙酸乙酯萃取2次。利用硫酸鎂將合併之有機層加以乾燥、過濾，將溶劑蒸餾去除。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 4～0 : 1）將殘渣純化。於所獲得之殘渣中添加二***，進行超音波粉碎，並濾取固體，而獲得標題化合物（903 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.30 (2H, qd, J = 12.2, 3.7 Hz), 1.51 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.53-1.67 (1H, m), 1.80 (2H, dd, J = 12.2, 1.2 Hz), 1.89-2.00 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.43 (2H, d, J = 6.7 Hz), 2.73-2.83 (2H, m), 2.83-2.96 (4H, m), 3.63 (2H, s), 4.89-5.07 (1H, m), 7.14 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.23-7.29 (5H, m), 7.84 (1H, dd, J = 12.2, 2.5 Hz), 8.49 (1H, s), 8.68 (1H, s), 10.90 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 646.49 [M＋H] +。
[實施例4] N-(3-氟-4-((7-((1-甲基四氫吖唉-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化23]
Figure 02_image007
於室溫下向製造例4-1所記載之3-((4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)甲基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（2.08 g、2.95 mmol）之二氯甲烷（10 mL）溶液中添加三氟乙酸（10 mL），於室溫下攪拌80分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。於室溫下向殘渣中添加THF（20 mL）、35～37%甲醛水溶液（2.39 g）、三乙醯氧基硼氫化鈉（1.25 g、5.90 mmol），於室溫下攪拌3小時30分鐘。於反應混合物中添加碳酸氫鈉及水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥、過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法（乙酸乙酯～乙酸乙酯 : 甲醇 = 4 : 1）將殘渣純化，而獲得標題化合物（1.21 g）。 1H-NMR光譜 (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.48 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.30 (3H, s), 2.68-2.83 (5H, m), 2.83-2.98 (4H, m), 3.40-3.53 (2H, m), 3.53-3.67 (2H, m), 4.90-5.03 (1H, m), 7.08-7.15 (1H, m), 7.18-7.33 (5H, m), 7.78-7.87 (1H, m), 8.46 (1H, s), 8.66 (1H, s), 10.88 (1H, brs)。 ESI-MS (m/z): 618.49 [M＋H] +。
[製造例4-1] 3-((4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)甲基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 [化24]
Figure 02_image043
於室溫下向製造例2-2所記載之N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（1.85 g、3.46 mmol）之THF（20 mL）及乙酸（2 mL）溶液中添加3-甲醯基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（1.28 g、6.92 mmol），攪拌10分鐘。於室溫下向反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（2.20 g、10.4 mmol），攪拌2小時25分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。於殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥、過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化2次，而獲得標題化合物（2.08 g）。 1H-NMR光譜 (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.43 (9H, s), 1.49 (6H, d, J = 4.0 Hz), 2.75-2.93 (7H, m), 3.58-3.70 (4H, m), 4.00-4.08 (2H, m), 4.93-5.00 (1H, m), 7.08-7.15 (1H, m), 7.18-7.33 (5H, m), 7.78-7.85 (1H, m), 8.47 (1H, s), 8.66 (1H, s), 10.89 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 704.55 [M＋H] +。
[實施例5] 1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化25]
Figure 02_image009
於製造例5-2所記載之1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（4.31 g、7.89 mmol）與二氯甲烷（100 mL）之混合物中添加3-側氧基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（2.70 g、15.8 mmol），攪拌2小時。於反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（3.35 g、15.8 mmol），攪拌6小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取。利用硫酸鈉將有機層加以乾燥並過濾後，將濾液於減壓下濃縮。於殘渣中添加乙酸乙酯與正庚烷之混合物，濾取固體，而獲得粗產物。於所獲得之粗產物與二氯甲烷（80 mL）之混合物中添加三氟乙酸（18.2 mL），攪拌3小時30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮，利用二氯甲烷進行稀釋，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取。將有機層於減壓下濃縮，而獲得粗產物。於所獲得之粗產物與THF（200 mL）之混合物中添加35～37%甲醛水溶液（1.60 g）及三乙醯氧基硼氫化鈉（4.18 g、19.7 mmol），攪拌2小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，利用硫酸鈉加以乾燥，於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 5～0 : 1）將所獲得之殘渣純化，而獲得標題化合物（3.75 g）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 0.36-0.44 (2H, m), 0.49-0.56 (2H, m), 1.17-1.27 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 5.0 Hz), 2.76 (2H, t, J = 5.0 Hz), 2.80 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.06 (1H, quin, J =5.0 Hz), 3.39-3.46 (4H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.25-7.35 (3H, m), 7.37-7.44 (3H, m), 7.84-7.89 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.87 (1H, s), 10.95 (1H, s)。
[製造例5-1] 4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯 [化26]
Figure 02_image046
於室溫下向製造例1-4所記載之4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（60 mg、0.166 mmol）之DMF（2 mL）溶液中添加WO 2013074633 A1所記載之1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸（55.7 mg、0.183 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（0.058 mL、0.333 mmol）、HATU（82 mg、0.216 mmol），於室溫下攪拌63小時40分鐘。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水洗淨有機層。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥並過濾後，將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 4 : 1～乙酸乙酯）將殘渣純化，而獲得標題化合物（108 mg）。 1H-NMR光譜 (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.42-0.49 (2H, m), 0.69-0.77 (2H, m), 1.15-1.33 (1H, m), 1.49 (9H, s), 2.86-2.93 (2H, m), 3.71-3.78 (2H, m), 3.81 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.59-4.64 (2H, m), 7.09-7.16 (1H, m), 7.19-7.30 (5H, m), 7.79-7.88 (1H, m), 8.51 (1H, s), 8.71 (1H, s), 10.88 (1H, brs)。 ESI-MS (m/z): 647.49 [M＋H] +。
[製造例5-2] 1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化27]
Figure 02_image048
於製造例5-1所記載之4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（108 mg、0.167 mmol）之二氯甲烷（2 mL）溶液中添加三氟乙酸（2 mL），於室溫下攪拌40分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。於殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥並過濾後，將濾液於減壓下濃縮，而獲得標題化合物（78 mg）。 ESI-MS (m/z): 547.28 [M＋H] +。
[實施例6] 1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-(1-甲基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化28]
Figure 02_image011
於製造例6-3所記載之1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-N-(4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（2.3 g、4.35 mmol）與二氯甲烷（30 mL）之混合物中添加4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯（1.30 g、6.53 mmol），於室溫下攪拌2小時。於該混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（1.38 g、6.53 mmol），於室溫下進行整夜攪拌。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，利用硫酸鎂加以乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮。於殘渣中添加二氯甲烷並冷卻為0°C後，添加正庚烷。於0°C將懸濁液攪拌20分鐘。濾取固體，而獲得粗產物。於所獲得之粗產物與二氯甲烷（18 mL）之混合物中添加三氟乙酸（6 mL），於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥、過濾。將濾液於減壓下濃縮，而獲得粗產物。於所獲得之粗產物中添加THF（45 mL）、35～37%甲醛水溶液（0.956 mL）及三乙醯氧基硼氫化鈉（1.30 g、6.13 mmol），於室溫下攪拌20分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，利用硫酸鎂加以乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（1.87 g）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.44-0.48 (2H, m), 0.69-0.77 (2H, m), 1.21-1.31 (1H, m), 1.66-1.77 (2H, m), 1.84-1.90 (2H, m), 1.96-2.04 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.46-2.54 (1H, m), 2.83-2.93 (4H, m), 2.93-2.99 (2H, m), 3.72-3.86 (4H, m), 7.06-7.10 (2H, m), 7.20-7.30 (4H, m), 7.67-7.72 (2H, m), 8.47 (1H, s), 8.71 (1H, s), 10.79 (1H, brs)。 ESI-MS (m/z): 626.59 [M＋H] +。
[製造例6-1] 4-(4-胺基苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯 [化29]
Figure 02_image051
於0°C向4-胺基苯酚（1.11 g、10.2 mmol）與DMF（30 mL）之混合物中添加50-72%氫化鈉油狀（250 mg），於0°C攪拌10分鐘。於該反應液中添加製造例1-3所記載之4-氯-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（2.5 g、9.27 mmol），於0°C攪拌30分鐘。於反應液中添加水，升溫至室溫。於反應液中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水洗淨有機層，利用硫酸鎂加以乾燥、過濾，將溶劑蒸餾去除。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 4 : 1～1 : 1）將殘渣純化，而獲得標題化合物（1.54 g）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.50 (9H, s), 2.87 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.58-3.83 (4H, m), 4.61 (2H, s), 6.68-6.76 (2H, m), 6.85-6.96 (2H, m), 8.53 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 343.36 [M＋H] +。
[製造例6-2] 4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯 [化30]
Figure 02_image053
於室溫下向製造例6-1所記載之4-(4-胺基苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（500 mg、1.46 mmol）、WO 2013074633 A1所記載之1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸（533 mg、1.75 mmol）、HATU（833 mg、2.19 mmol）及DMF（20 mL）之混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺（0.497 mL，2.92 mmol），於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加水，利用乙酸乙酯萃取3次。利用水及飽和食鹽水洗淨合併之有機層，利用硫酸鎂加以乾燥、過濾，將溶劑蒸餾去除。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 7 : 3～3 : 7）將殘渣純化，而獲得標題化合物（880 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.43-0.54 (2H, m), 0.68-0.81 (2H, m), 1.22-1.36 (1H, m), 1.50 (9H, s), 2.85-2.90 (2H, m), 3.76 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.82 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.62 (2H, s), 7.07-7.17 (2H, m), 7.19-7.34 (4H, m), 7.66-7.79 (2H, m), 8.53 (1H, s), 8.73 (1H, s), 10.82 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 629.48 [M＋H] +。
[製造例6-3] 1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-N-(4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化31]
Figure 02_image055
於製造例6-2所記載之4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（880 mg、1.40 mmol）與二氯甲烷（15 mL）之混合物中添加三氟乙酸（5 mL），於室溫下攪拌1小時5分鐘。於反應液中添加甲苯（15 mL），於減壓下將溶劑蒸餾去除。於所獲得之殘渣中添加二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液，將pH值調整為8～9。於混合物中添加水，利用二氯甲烷進行萃取。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥、過濾，於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得標題化合物（692 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 0.40-0.47 (2H, m), 0.51-0.63 (2H, m), 1.15-1.32 (1H, m), 2.65-2.71 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.81 (2H, s), 3.86 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.12-7.23 (2H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.41-7.50 (2H, m), 7.67-7.80 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.89 (1H, s), 10.88 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 529.44 [M＋H] +。
[實施例7] N-(5-((7-(四氫吖唉-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化32]
Figure 02_image057
於室溫下向製造例7-3所記載之1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-N-(5-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（29.6 mg、0.056 mmol）之二氯甲烷（1.0 mL）溶液中添加吡啶（18 μL、0.223 mmol）及氯甲酸4-硝基苯酯（26.2 mg、0.13 mmol），於室溫下進行整夜攪拌。於反應混合物中添加乙酸乙酯及水並進行分配。利用飽和食鹽水洗淨有機層後，利用硫酸鈉加以乾燥，使用NH矽膠進行短墊過濾。將溶劑於減壓下蒸餾去除，而獲得粗產物。於室溫下向所獲得之粗產物之DMF（1.0 mL）溶液中添加四氫吖唉（15.0 mg、0.263 mmol），並攪拌2小時。利用二氯甲烷稀釋反應混合物，藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 4 : 1～1 : 1～1 : 4）將其純化，而獲得標題化合物（14.4 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.47 (2H, q, J = 5.5 Hz), 0.75 (2H, q, J = 8.0 Hz), 1.24-1.33 (1H, m), 2.29 (2H, quin, J = 7.6 Hz), 2.90 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.67 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.82 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.09 (4H, t, J = 7.6 Hz), 4.50 (2H, brs), 7.20-7.28 (4H, m), 7.54 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.35 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.51 (1H, s), 8.72 (1H, s), 11.29 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 613 [M＋H] +。
[製造例7-1] 4-((6-胺基吡啶-3-基)氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯 [化33]
Figure 02_image059
於0°C向2-胺基-5-羥基吡啶鹽酸鹽（818 mg、5.58 mmol）之DMF（30 mL）溶液中添加三級丁醇鉀（1.50 g、13.4 mmol）及製造例1-3所記載之4-氯-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（1.00 g、3.71 mmol），於氮氣環境下在相同溫度下攪拌40分鐘。添加乙酸乙酯及水進行分配，利用乙酸乙酯將所獲得之水層進行再萃取。利用水、飽和食鹽水洗淨合併之有機層，利用硫酸鈉加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 7 : 3～1 : 9）將所獲得之殘渣純化，而獲得標題化合物（963 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.50 (9H, s), 2.84-2.94 (2H, m), 3.76 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.44 (2H, brs), 4.62 (2H, brs), 6.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.53 (1H, s)。
[製造例7-2] 4-((6-(1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)吡啶-3-基)氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯 [化34]
Figure 02_image061
將製造例7-1所記載之4-((6-胺基吡啶-3-基)氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（180 mg、0.524 mmol）、WO 2013074633 A1所記載之1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸（175 mg、0.577 mmol）、HATU（301 mg、0.792 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（178 μL、1.05 mmol）、DMF（6.0 mL）之混合溶液於氮氣環境下在60°C攪拌3小時。冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及水進行分配。利用水、飽和食鹽水洗淨所獲得之有機層，利用硫酸鈉加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下進行蒸餾去除，藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 4 : 1～3 : 7）將所獲得之殘渣純化，而獲得標題化合物（276 mg）。 ESI-MS (m/z): 630 [M＋H] +
[製造例7-3] 1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-N-(5-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化35]
Figure 02_image063
於0°C向製造例7-2所記載之4-((6-(1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)吡啶-3-基)氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（276 mg、0.438 mmol）之二氯甲烷（6.0 mL）溶液中添加三氟乙酸（1.5 mL），於室溫下攪拌2小時。利用甲苯稀釋反應混合物，於減壓下進行蒸餾去除。利用乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液、水將殘渣稀釋後進行分配。利用飽和食鹽水洗淨所獲得之有機層，利用硫酸鈉加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下進行蒸餾去除，而獲得標題化合物（210 mg）。 1H-NMR光譜 (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.47 (2H, q, J = 4.9 Hz), 0.72-0.78 (2H, m), 1.23-1.33 (1H, m), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.22 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.82 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.04 (2H, s), 7.18-7.31 (4H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.3, 2.9 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.49 (1H, s), 8.72 (1H, s), 11.29 (1H, brs)。
[實施例8] N-(4-((7-(四氫吖唉-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-1-異丙基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化36]
Figure 02_image065
於製造例8-6所記載之4-(2,5-二氟-4-(1-異丙基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸4-硝基苯酯（28.7 mg、0.04 mmol）與DMF（2 mL）之混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺（0.015 mL，0.086 mmol）及四氫吖唉（0.005 mL，0.074 mmol），於室溫下攪拌67小時50分鐘。於反應液中添加水，利用乙酸乙酯萃取2次。使用Presep過濾合併之有機層，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 7 : 3～1 : 9）將殘渣純化，而獲得粗產物。於所獲得之粗產物中添加二***，進行超音波粉碎，並濾取固體，而獲得標題化合物（11.9 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.46-1.52 (6H, m), 2.18-2.34 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.85-2.94 (2H, m), 3.67 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.03-4.11 (4H, m), 4.51 (2H, s), 4.85-5.08 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J = 10.4, 6.7 Hz), 7.22-7.32 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 8.0, 2.5 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 11.9, 7.0 Hz), 8.51-8.57 (2H, m), 8.65 (1H, s), 11.08 (1H, d, J = 1.8 Hz)。 ESI-MS (m/z): 633.83 [M＋H] +。
[製造例8-1] 4-胺基-2,5-二氟苯酚甲磺酸酯 [化37]
Figure 02_image067
於1-(苄基氧基)-2,5-二氟-4-硝基苯（11.1 g、41.9 mmol）之甲醇（250 mL）溶液中添加甲磺酸（2.72 mL、41.9 mmol）、10%鈀-碳（50%含水品）（1.36 g），於氫氣環境下在常壓、室溫下攪拌5.5小時。將反應混合物設為氮氣環境下後，使用矽藻土進行過濾，將濾液於減壓下濃縮。於殘渣中添加三級丁基甲醚，濾取析出物，而獲得標題化合物（9.89 g）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 2.33 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 11.7, 7.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 11.2, 7.8 Hz), 9.67-10.60 (1H, m)。
[製造例8-2] 4-(4-胺基-2,5-二氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯 [化38]
Figure 02_image069
於室溫下向製造例1-3所記載之4-氯-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（500 mg、1.85 mmol）、製造例8-1所記載之4-胺基-2,5-二氟苯酚甲磺酸酯（447 mg、1.85 mmol）之二甲基亞碸（15 mL）溶液中添加三級丁醇鉀（458 mg、4.08 mmol），並攪拌30分鐘。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用二氯甲烷對水層進行萃取，利用水洗淨合併之有機層。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥、過濾，將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（458 mg）。 1H-NMR光譜 (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.49 (9H, s), 2.87 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.70-3.83 (4H, m), 4.61 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J = 11.0, 8.1 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 10.7, 6.8 Hz), 8.53 (1H, s)。
[製造例8-3] 1-異丙基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯 [化39]
Figure 02_image071
於製造例1-6所記載之3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯（238 mg、0.864 mmol）與DMF（1 mL）之混合物中添加2-碘丙烷（242 μL、2.42 mmol）及碳酸鉀（334 mg、2.42 mmol），於70°C攪拌14小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用二氯甲烷萃取3次。利用硫酸鈉將合併之有機層加以乾燥並過濾。將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1～1 : 4）將殘渣純化，而獲得標題化合物（207 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 1.21 (3H, t, J = 5.0 Hz), 1.34 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.33 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 5.0 Hz), 4.58-4.71 (1H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.71-7.78 (1H, m), 8.33-8.37 (1H, m), 8.43 (1H, s)。
[製造例8-4] 1-異丙基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸 [化40]
Figure 02_image073
於製造例8-3所記載之1-異丙基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯（207 mg、0.653 mmol）與4 M氯化氫-1,4-二㗁烷溶液（1.2 mL、4.80 mmol）之混合物中添加水（190 μL、10.5 mmol），於70°C攪拌19小時30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，將溶劑蒸餾去除。於所獲得之粗產物中添加三級丁基甲醚，濾取析出物，而獲得標題化合物（142 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 1.35 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.33 (3H, s), 4.60-4.74 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 10 Hz), 7.74-7.81 (1H, m), 8.34-8.40 (1H, m), 8.54 (1H, s), 12.55 (1H, brs)。
[製造例8-5] 4-(2,5-二氟-4-(1-異丙基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯 [化41]
Figure 02_image075
於製造例8-2所記載之4-(4-胺基-2,5-二氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（75 mg、0.198 mmol）、製造例8-4所記載之1-異丙基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸（168 mg、0.436 mmol）、HATU（188 mg、0.496 mmol）及DMF（2 mL）之混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺（0.104 mL，0.595 mmol），於室溫下攪拌16小時30分鐘。將反應液於60°C攪拌1小時。將反應液於70°C攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯萃取2次。使用Presep過濾合併之有機層，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 4 : 1～2 : 3）將殘渣純化，而獲得標題化合物（52 mg）。 ESI-MS (m/z): 650.49 [M＋H] +。
[製造例8-6] 4-(2,5-二氟-4-(1-異丙基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸4-硝基苯酯 [化42]
Figure 02_image077
於製造例8-5所記載之4-(2,5-二氟-4-(1-異丙基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（52 mg、0.08 mmol）與二氯甲烷（3 mL）之混合物中添加三氟乙酸（1 mL），於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加甲苯（2 mL），於減壓下將溶劑蒸餾去除。於所獲得之殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥後進行過濾。於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得粗產物（45.7 mg）。於所獲得之粗產物之一部分（28 mg）與二氯甲烷（2 mL）之混合物中依次添加氯甲酸4-硝基苯酯（15.4 mg、0.076 mmol）及吡啶（0.012 mL，0.153 mmol），於室溫下攪拌14小時10分鐘。於反應液中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥後過濾，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 7 : 3～1 : 4）將殘渣純化，而獲得標題化合物（28.7 mg）。 ESI-MS (m/z): 715.45 [M＋H] +。
[實施例9] 1-環戊基-N-(3-氟-4-((7-(1-甲基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化43]
Figure 02_image079
於製造例9-1所記載之1-環戊基-N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（40 mg、0.071 mmol）、4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯（28.4 mg、0.143 mmol）及THF（3 mL）之混合物中泰你家三乙醯氧基硼氫化鈉（30.2 mg、0.143 mmol），攪拌21小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，利用硫酸鈉加以乾燥、過濾後，於減壓下將溶劑濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純化，藉此獲得粗產物。於所獲得之粗產物與二氯甲烷（2 mL）之混合物中添加三氟乙酸（550 μL），並攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，於殘渣中添加甲苯，進行共沸。於所獲得之殘渣與THF（1 mL）之混合物中添加35～37%甲醛水溶液（11.6 mg）及三乙醯氧基硼氫化鈉（30.2 mg、0.143 mmol），並攪拌3小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨所獲得之有機層，利用硫酸鈉加以乾燥、過濾後，於減壓下將溶劑濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1～0 : 1）將所獲得之殘渣純化，於所獲得之固體中添加乙酸乙酯及正庚烷之混合物，濾取析出物，而獲得標題化合物（17.5 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.64-2.06 (12H, m), 2.17-2.25 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.46-2.56 (1H, m), 2.84-3.00 (6H, m), 3.80 (2H, s), 4.93-5.02 (1H, m), 7.11 (1H, t, J = 10.0 Hz), 7.22-7.25 (5H, m), 7.77-7.85 (1H, m), 8.46 (1H, s), 8.65 (1H, s), 10.87 (1H, s)。
[製造例9-1] 1-環戊基-N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化44]
Figure 02_image081
於WO 2013074633 A1所記載之1-環戊基-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸（74.2 mg、0.233 mmol）、製造例1-4所記載之4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（70 mg、0.194 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（68 μL、0.388 mmol）及DMF（5 mL）之混合物中添加HATU（148 mg、0.388 mmol），並攪拌6小時。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水、繼而飽和食鹽水洗淨有機層。利用硫酸鈉將有機層加以乾燥並過濾後，將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純化，而獲得粗產物。於所獲得之粗產物與二氯甲烷（4 mL）之混合物中添加三氟乙酸（2 mL），攪拌2小時。將反應混合物於減壓下濃縮，利用二氯甲烷進行稀釋，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取。利用硫酸鈉將所獲得之有機層加以乾燥並過濾後，將濾液於減壓下濃縮。於殘渣中添加乙酸乙酯與正庚烷之混合物，濾取析出物，而獲得標題化合物（90.5 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 1.52-1.66 (2H, m), 1.72-1.90 (4H, m), 1.93-2.09 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 5.0 Hz), 2.98 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.78 (2H, s), 4.74-4.87 (1H, m), 7.23-7.36 (3H, m), 7.36-7.44 (3H, m), 7.82-7.90 (1H, m), 8.39 (1H, s), 8.58 (1H, s), 10.94 (1H, s)。
[實施例10] N-(3-氟-4-((7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化45]
Figure 02_image083
於0°C向製造例10-1所記載之4-(2-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-側氧乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（52.9 mg、0.07 mmol）之二氯甲烷（2 mL）溶液中添加三氟乙酸（2 mL），於室溫下攪拌1.5小時。將反應液進行減壓濃縮。於殘渣與THF（2 mL）之溶液中添加35～37%甲醛水溶液（0.037 mL）及三乙醯氧基硼氫化鈉（21.2 mg、0.10 mmol），於室溫下進行整夜攪拌。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（14.7 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.26-1.40 (2H, m), 1.49 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.77 (2H, t, J = 14.7 Hz), 1.81-1.90 (1H, m), 1.91-2.00 (2H, m), 2.25 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.35 (2H, dd, J = 12.8, 6.7 Hz), 2.82 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.89 (1H, t, J = 5.8 Hz), 2.94 (1H, t, J = 5.8 Hz), 3.79 (1H, t, J = 5.8 Hz), 3.94 (1H, t, J = 6.1 Hz), 4.64 (1H, s), 4.80 (1H, s), 4.89-5.03 (1H, m), 7.08-7.18 (1H, m), 7.21-7.30 (5H, m), 7.84 (1H, dd, J = 12.2, 2.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.67 (1H, s), 10.91 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 674.55 [M＋H] +。
[製造例10-1] 4-(2-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-側氧乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 [化46]
Figure 02_image085
將製造例2-2所記載之N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（50 mg、0.094 mmol）、2-(1-((三級丁氧基)羰基)哌啶-4-基)乙酸（29.6 mg、0.122 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（0.032 mL、0.187 mmol）、HATU（53.4 mg、0.14 mmol）之DMF（3 mL）溶液於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨2次，其後利用飽和食鹽水洗淨，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（52.9 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.08-1.22 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.48 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.74 (2H, t, J = 14.4 Hz), 1.98-2.11 (1H, m), 2.30-2.39 (2H, m), 2.66-2.77 (2H, m), 2.91 (1H, t, J = 5.8 Hz), 2.93-2.98 (1H, m), 3.79 (1H, t, J = 5.8 Hz), 3.94 (1H, t, J = 5.8 Hz), 3.97-4.20 (2H, m), 4.64 (1H, s), 4.80 (1H, s), 4.90-5.05 (1H, m), 7.13 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.21-7.31 (5H, m), 7.84 (1H, dd, J = 12.2, 2.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.66 (1H, s), 10.91 (1H, s)。
[實施例11] N-(4-((7-(2-(四氫吖唉-1-基)-2-側氧乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化47]
Figure 02_image087
於0°C向製造例11-1所記載之2-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酸三級丁酯（55.6 mg、0.086 mmol）之二氯甲烷（3 mL）溶液中添加三氟乙酸（2 mL），於室溫下進行整夜攪拌。將反應溶液於減壓下濃縮，而獲得殘渣（60 mg）。將殘渣之一部分（25 mg）、四氫吖唉（4.27 μL、0.063 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（0.022 mL、0.127 mmol）、HATU（24.1 mg、0.063 mmol）之DMF（2 mL）溶液於室溫下進行整夜攪拌。添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水、飽和食鹽水洗淨有機層，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（20.5 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.48 (6H, d, J = 7.3 Hz), 2.29 (2H, quin, J = 7.6 Hz), 2.88-2.96 (4H, m), 3.25 (2H, s), 3.74 (2H, s), 4.02-4.09 (2H, m), 4.24 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.90-5.00 (1H, m), 7.10-7.17 (1H, m), 7.22-7.29 (5H, m), 7.82 (1H, dd, J = 12.2, 2.5 Hz), 8.47 (1H, s), 8.66 (1H, s), 10.88 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 632.49 [M＋H] +。
[製造例11-1] 2-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酸三級丁酯 [化48]
Figure 02_image089
將製造例2-2所記載之N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（100 mg、0.187 mmol）、溴乙酸三級丁酯（0.032 mL、0.215 mmol）之DMF（3 mL）溶液於室溫下進行整夜攪拌。添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（55.6 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.43-1.52 (15H, m), 2.89-3.04 (4H, m), 3.38 (2H, s), 3.84 (2H, s), 4.90-5.01 (1H, m), 7.13 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.22-7.30 (5H, m), 7.82 (1H, dd, J = 11.9, 2.1 Hz), 8.47 (1H, s), 8.67 (1H, s), 10.88 (1H, brs)。
[實施例12] N-(3-氟-4-((7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化49]
Figure 02_image091
於製造例12-1所記載之4-(2-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（948 mg、1.27 mmol）之二氯甲烷（9 mL）溶液中添加三氟乙酸（3 mL）。其後，於室溫下攪拌4小時。於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取。利用水洗淨有機層後，利用硫酸鎂加以乾燥、過濾。將濾液於減壓下濃縮。於殘渣之THF（20 mL）溶液中添加35～37%甲醛水溶液（0.938 mL）及三乙醯氧基硼氫化鈉（404 mg、1.91 mmol），於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（353 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.28-1.38 (3H, m), 1.48 (6H, d, J = 7.3 Hz), 1.52-1.58 (2H, m), 1.66-1.71 (2H, m), 1.90 (2H, t, J = 10.7 Hz), 2.25 (3H, s), 2.56-2.62 (2H, m), 2.77-2.86 (4H, m), 2.88-2.94 (2H, m), 3.64 (2H, s), 4.92-5.00 (1H, m), 7.12 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.17-7.29 (5H, m), 7.82 (1H, dd, J = 11.6, 2.5 Hz), 8.47 (1H, s), 8.66 (1H, s), 10.88 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 660.45 [M＋H] +。
[製造例12-1] 4-(2-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 [化50]
Figure 02_image093
將製造例2-2所記載之N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（700 mg、1.31 mmol）、4-(2-側氧乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（400 mg、1.76 mmol）、三乙醯氧基硼氫化鈉（555 mg、2.62 mmol）之THF（20 mL）溶液於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（948 mg）。 ESI-MS (m/z): 746.52 [M＋H] +。
[實施例13] 1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化51]
Figure 02_image095
於製造例13-1所記載之4-((4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（1.19 g、1.64 mmol）與二氯甲烷（25 mL）之混合物中添加三氟乙酸（8 mL），於室溫下攪拌15分鐘。於反應液中添加甲苯（25 mL），於減壓下將溶劑蒸餾去除。於所獲得之殘渣中添加甲苯（25 mL），於減壓下將溶劑蒸餾去除。於所獲得之殘渣與THF（25 mL）之混合物中依次添加35～37%甲醛水溶液（0.452 mL）及三乙醯氧基硼氫化鈉（1.04 g、4.91 mmol），於室溫下攪拌28分鐘。於反應液中添加35～37%甲醛水溶液（0.770 mL），於室溫下攪拌25分鐘。於反應液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（0.340 g、1.60 mmol），於室溫下攪拌25分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取2次。利用硫酸鎂將合併之有機層加以乾燥、過濾，將溶劑蒸餾去除。藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（870 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.47 (2H, d, J = 4.3 Hz), 0.74 (2H, d, J = 8.0 Hz), 1.16-1.44 (3H, m), 1.52-2.09 (5H, m), 2.28 (3H, s), 2.42 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.78 (2H, d, J = 5.5 Hz), 2.87 (4H, d, J = 6.1 Hz), 3.61 (2H, s), 3.81 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (4H, brs), 7.71 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.49 (1H, s), 8.73 (1H, s), 10.81 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 640.53 [M＋H] +。
[製造例13-1] 4-((4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 [化52]
Figure 02_image097
將製造例6-3所記載之1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-N-(4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（972 mg、1.84 mmol）與THF（30 mL）之混合物進行超音波粉碎，添加4-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯（784 mg、3.68 mmol）及三乙醯氧基硼氫化鈉（1.17 g、5.52 mmol），於室溫下攪拌25分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取2次。利用硫酸鎂將合併之有機層加以乾燥、過濾，將溶劑蒸餾去除。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 4 : 1～0 : 1）將殘渣純化，而獲得標題化合物（1.19 g）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.40-0.54 (2H, m), 0.69-0.79 (2H, m), 1.04-1.22 (2H, m), 1.23-1.37 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.73-1.83 (3H, m), 2.42 (2H, d, J = 6.7 Hz), 2.60-2.76 (2H, m), 2.76-2.82 (2H, m), 2.82-2.92 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.81 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.93-4.40 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.20-7.32 (4H, m), 7.66-7.76 (2H, m), 8.49 (1H, s), 8.73 (1H, s), 10.81 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 726.67 [M＋H] +。
[實施例14] 1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化53]
Figure 02_image099
於製造例5-2所記載之1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（10 mg、0.018 mmol）之THF（2 mL）及乙酸（0.1 mL）溶液中添加35～37%甲醛水溶液（14.9 mg）及三乙醯氧基硼氫化鈉（5.82 mg、0.027 mmol），於室溫下攪拌4小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥並過濾後，將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（乙酸乙酯）將殘渣純化，而獲得標題化合物（9 mg）。 1H-NMR光譜 (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.43-0.50 (2H, m), 0.68-0.78 (2H, m), 1.23-1.35 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.74-2.81 (2H, m), 2.90-2.96 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.81 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.08-7.19 (1H, m), 7.20-7.29 (5H, m), 7.77-7.89 (1H, m), 8.47 (1H, s), 8.71 (1H, s), 10.87 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 561.36 [M＋H] +。
[實施例15] 1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化54]
Figure 02_image101
於室溫下向製造例15-1所記載之4-((4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（20 mg、0.027 mmol）之二氯甲烷（2 mL）溶液中添加三氟乙酸（2 mL），於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。於殘渣中添加THF（2 mL）、35～37%甲醛水溶液（21.8 mg）、三乙醯氧基硼氫化鈉（11.4 mg、0.054 mmol），於室溫下攪拌1小時5分鐘。於反應混合物中添加碳酸氫鈉及水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥並過濾後，將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（乙酸乙酯～乙酸乙酯 : 甲醇 = 4 : 1）將殘渣純化，而獲得標題化合物（12 mg）。 1H-NMR光譜 (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.41-0.51 (2H, m), 0.68-0.79 (2H, m), 1.20-1.35 (4H, m), 1.74-1.83 (2H, m), 1.87-1.99 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.38-2.45 (2H, m), 2.73-2.81 (2H, m), 2.83-2.94 (4H, m), 3.61 (2H, s), 3.77-3.84 (2H, m), 7.08-7.18 (1H, m), 7.18-7.33 (5H, m), 7.79-7.86 (1H, m), 8.46 (1H, s), 8.71 (1H, s), 10.87 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 658.58 [M＋H] +。
[製造例15-1] 4-((4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 [化55]
Figure 02_image103
於製造例5-2所記載之1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（15 mg、0.027 mmol）之THF（2 mL）及乙酸（0.1 mL）溶液中添加4-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯（7.61 mg、0.036 mmol）及三乙醯氧基硼氫化鈉（8.73 mg、0.041 mmol），於室溫下攪拌21小時20分鐘。於反應混合物中添加碳酸氫鈉及水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥並過濾後，將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（乙酸乙酯）將殘渣純化，而獲得標題化合物（20 mg）。 ESI-MS (m/z): 744.58 [M＋H] +。
[實施例16] N-(4-((7-(2-(四氫吖唉-1-基)-2-側氧乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化56]
Figure 02_image105
於室溫下向製造例16-1所記載之2-(4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酸三級丁酯（11 mg、0.017 mmol）之二氯甲烷（2 mL）溶液中添加三氟乙酸（2 mL），於室溫下攪拌6小時50分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。於殘渣中添加DMF（2 mL）、N,N-二異丙基乙基胺（0.029 mL、0.166 mmol）、四氫吖唉（1.90 mg、0.033 mmol）、HATU（8.23 mg、0.022 mmol），於室溫下攪拌15小時15分鐘。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水洗淨有機層。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥並過濾後，將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（乙酸乙酯～乙酸乙酯 : 甲醇 = 4 : 1）將殘渣純化，而獲得標題化合物（6 mg）。 1H-NMR光譜 (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.42-0.49 (2H, m), 0.69-0.77 (2H, m), 1.23-1.33 (1H, m), 2.23-2.35 (2H, m), 2.86-2.98 (4H, m), 3.25 (2H, s), 3.75 (2H, s), 3.81 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.04-4.11 (2H, m), 4.21-4.30 (2H, m), 7.08-7.16 (1H, m), 7.23-7.26 (5H, m), 7.78-7.88 (1H, m), 8.47 (1H, s), 8.71 (1H, s), 10.87 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 644.34 [M＋H] +。
[製造例16-1] 2-(4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酸三級丁酯 [化57]
Figure 02_image107
於製造例5-2所記載之1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（15 mg、0.027 mmol）之DMF（2 mL）溶液中添加溴乙酸三級丁酯（6.96 mg、0.036 mmol），於室溫下攪拌47小時45分鐘。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥並過濾後，將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（乙酸乙酯）將殘渣純化，而獲得標題化合物（11 mg）。 1H-NMR光譜 (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.42-0.50 (2H, m), 0.69-0.78 (2H, m), 1.18-1.33 (1H, m), 1.49 (9H, s), 2.90-3.03 (4H, m), 3.38 (2H, s), 3.78-3.89 (4H, m), 7.09-7.18 (1H, m), 7.18-7.35 (5H, m), 7.76-7.87 (1H, m), 8.47 (1H, s), 8.71 (1H, s), 10.87 (1H, brs)。 ESI-MS (m/z): 661.51 [M＋H] +。
[實施例17] N-(4-((7-(1-乙基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化58]
Figure 02_image109
於製造例17-1所記載之N-(4-((7-(四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（883 mg、1.50 mmol）與THF（50 mL）之混合物中添加乙醛（155 mg、3.00 mmol）及三乙醯氧基硼氫化鈉（793 mg、3.74 mmol），攪拌1小時30分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，利用硫酸鈉加以乾燥，於減壓下將溶劑濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1～3 : 7）將所獲得之殘渣純化，藉此獲得粗產物。於所獲得之粗產物中添加乙酸乙酯與正庚烷之混合物，濾取析出物，而獲得標題化合物（538 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.67 (2H, t, J = 5.0 Hz), 2.86-2.93 (4H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.52 (2H, s), 3.62 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.90-5.00 (1H, m), 7.11 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.22-7.26 (5H, m), 7.79-7.85 (1H, m), 8.47 (1H, s), 8.66 (1H, s), 10.89 (1H, s)。
[製造例17-1] N-(4-((7-(四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化59]
Figure 02_image111
於製造例2-2所記載之N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（428 mg、0.80 mmol）與二氯甲烷（30 mL）之混合物中添加3-側氧基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（274 mg、1.60 mmol），並攪拌1小時。於反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（509 mg、2.40 mmol），於室溫下攪拌15小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取。利用硫酸鈉將有機層加以乾燥、過濾後，於減壓下將溶劑濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1～0 : 1）將所獲得之殘渣純化，而獲得粗產物。於所獲得之粗產物與二氯甲烷（20 mL）之混合物中添加三氟乙酸（5 mL），攪拌6小時30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮，利用二氯甲烷進行稀釋，添加飽和碳酸氫鈉水溶液。利用二氯甲烷對反應混合物進行萃取，於減壓下濃縮。於所獲得之粗產物中添加乙酸乙酯與正庚烷之混合物，濾取析出物，而獲得標題化合物（422 mg）。 ESI-MS (m/z): 590.45 [M＋H] +。
[實施例18] 1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化60]
Figure 02_image113
於製造例18-1所記載之3-(4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（15 mg、0.022 mmol）之二氯甲烷（4.5 mL）溶液中添加三氟乙酸（1.5 mL），於室溫下攪拌1小時。於反應溶液中添加甲苯進行稀釋，於減壓下濃縮。於殘渣中添加THF（3 mL）、35～37%甲醛水溶液（0.017 mL）、三乙醯氧基硼氫化鈉（6.97 mg、0.033 mmol），於室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（3.54 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.42-0.48 (2H, m), 0.69-0.76 (2H, m), 1.23-1.32 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.88 (2H, t, J =  5.8 Hz), 2.92-2.98 (2H, m), 3.13-3.21 (1H, m), 3.50 (2H, s), 3.60-3.65 (2H, m), 3.80 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.08 (2H, d, J =  9.2 Hz), 7.20-7.31 (4H, m), 7.70 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.48 (1H, s), 8.71 (1H, s), 10.80 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 598.40 [M＋H] +。
[製造例18-1] 3-(4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 [化61]
Figure 02_image115
將製造例6-3所記載之1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-N-(4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（1.26 g、2.38 mmol）、3-側氧基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（612 mg、3.58 mmol）之二氯甲烷（20 mL）溶液於室溫下攪拌2小時。其後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（758 mg、3.58 mmol），將反應溶液於室溫下攪拌1.5小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 4 : 1～1 : 1～1 : 2）將殘渣純化，而定量獲得標題化合物。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.42-0.48 (2H, m), 0.69-0.76 (2H, m), 1.24-1.32 (1H, m), 1.43 (9H, s), 2.72 (2H, brs), 2.90 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.30-3.38 (1H, m), 3.56 (2H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.90 (2H, dd, J = 8.9, 5.2 Hz), 4.03 (2H, dd, J = 8.6, 7.3 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.22-7.29 (4H, m), 7.70 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.49 (1H, s), 8.72 (1H, s), 10.80 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 684.60 [M＋H] +。
[實施例19] 3-(4-氟苯基)-1-異丙基-N-(4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化62]
Figure 02_image117
於製造例19-3所記載之3-(4-(4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（1.64 g、2.44 mmol）之二氯甲烷（12 mL）溶液中添加三氟乙酸（4.5 mL）。其後，於室溫下攪拌1小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取，其後，利用硫酸鎂加以乾燥。過濾後，將濾液於減壓下濃縮。於殘渣中添加THF（20 mL），繼而添加35～37%甲醛水溶液（0.571 mL）及三乙醯氧基硼氫化鈉（776 mg、3.66 mmol），於室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1～1 : 5～0 : 1～甲醇 : 乙酸乙酯 = 1 : 10）將殘渣純化，而獲得標題化合物（831 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.48 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.37 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.88 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.12-3.22 (1H, m), 3.50 (2H, s), 3.60-3.67 (2H, m), 4.95 (1H, sep, J = 6.7 Hz), 7.04-7.12 (2H, m), 7.21-7.29 (4H, m), 7.65-7.72 (2H, m), 8.48 (1H, s), 8.67 (1H, s), 10.81 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 586.49 [M＋H] +。
[製造例19-1] 4-(4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯 [化63]
Figure 02_image119
將製造例6-1所記載之4-(4-胺基苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（3 g、8.76 mmol）、WO 2013074633 A1所記載之3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸（2.94 g、10.1 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（2.24 mL、13.1 mmol）、HATU（4.00 g、10.5 mmol）之DMF（50 mL）溶液於70°C攪拌40分鐘。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水、飽和食鹽水洗淨有機層，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 10 : 1～3 : 1～1 : 1）將殘渣純化，而獲得標題化合物（5.3 g）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.46-1.51 (15H, m), 2.81-2.91 (2H, m), 3.74 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.60 (2H, s), 4.89-5.01 (1H, m), 7.07-7.12 (2H, m), 7.22-7.27 (4H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.52 (1H, s), 8.67 (1H, s), 10.82 (1H, s)。
[製造例19-2] 3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-N-(4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化64]
Figure 02_image121
於製造例19-1所記載之4-(4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（5.3 g、8.60 mmol）之二氯甲烷（15 mL）溶液中添加三氟乙酸（9 mL）。其後，於室溫下攪拌1.5小時。於反應混合物中添加甲苯（15 mL），並進行濃縮。於殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥、過濾後，將濾液於減壓下濃縮，而獲得標題化合物（4.4 g）。 ESI-MS (m/z): 517.47 [M＋H] +。
[製造例19-3] 3-(4-(4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 [化65]
Figure 02_image123
將製造例19-2所記載之3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-N-(4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（1.3 g、2.52 mmol）、3-側氧基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（646 mg、3.78 mmol）之二氯甲烷（15 mL）溶液於室溫下攪拌1小時。其後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（800 mg、3.78 mmol），將反應溶液於室溫下攪拌1.5小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 5 : 1～1 : 1～1 : 2）將殘渣純化，而獲得標題化合物（1.64 g）。 1H-NMR光譜 (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.40-1.44 (9H, m), 1.47-1.52 (6H, m), 2.64-2.78 (2H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 3.28-3.39 (1H, m), 3.56 (2H, s), 3.90 (2H, dd, J = 8.8, 5.4 Hz), 4.03 (2H, dd, J = 8.8, 7.3 Hz), 4.89-5.00 (1H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18-7.26  (4H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.49 (1H, s), 8.67 (1H, s), 10.82 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 672.55 [M＋H] +。
[實施例20] 1-(環丙基甲基)-N-(2-氟-4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化66]
Figure 02_image125
於製造例20-5所記載之3-(4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-3-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（13.1 mg、0.019 mmol）與二氯甲烷（2.5 mL）之混合物中添加三氟乙酸（800 μL），於室溫下攪拌3小時45分鐘。於反應液中添加甲苯（2 mL），於減壓下將溶劑蒸餾去除。於所獲得之殘渣與THF（2 mL）之混合物中依次添加35～37%甲醛水溶液（5.16 μL）及三乙醯氧基硼氫化鈉（5.96 mg、0.028 mmol），於室溫下攪拌2小時40分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，利用乙酸乙酯萃取2次。使用Presep過濾合併之有機層，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1～0 : 1～甲醇 : 乙酸乙酯 = 1 : 9）將殘渣純化，於所獲得之殘渣中添加二***，進行超音波粉碎，並濾取固體，而獲得標題化合物（5.01 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.42-0.54 (2H, m), 0.68-0.80 (2H, m), 1.21-1.37 (1H, m), 2.43 (6H, d, J = 9.8 Hz), 2.67 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.88 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.23 (1H, quin, J = 6.4 Hz), 3.47-3.59 (2H, m), 3.71 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.75-3.88 (2H, m), 6.87-7.02 (2H, m), 7.21-7.32 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 8.0, 2.5 Hz), 8.44-8.61 (3H, m), 8.71 (1H, s), 10.96 (1H, d, J = 2.5 Hz)。 ESI-MS (m/z): 613.49 [M＋H] +。
[製造例20-1] 1-(環丙基甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯 [化67]
Figure 02_image127
於製造例1-6所記載之3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯（1.5 g、5.45 mmol）、碳酸鉀（1.88 g、13.6 mmol）及DMF（15 mL）之混合物中添加溴甲基環丙烷（1.4 mL，14.4 mmol），於70°C攪拌24小時。將反應液冷卻為室溫後進行過濾，利用乙酸乙酯洗淨固體，於減壓下將濾液之溶劑蒸餾去除。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 4 : 1～2 : 1～1 : 1）將殘渣純化，而獲得標題化合物（1.15 g）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.42 (2H, d, J = 4.9 Hz), 0.65-0.78 (2H, m), 1.13-1.30 (1H, m), 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.40 (3H, s), 3.63-3.83 (2H, m), 4.34 (2H, q, J = 6.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62-7.74 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.47 (1H, s)。
[製造例20-2] 1-(環丙基甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸 [化68]
Figure 02_image129
將製造例20-1所記載之1-(環丙基甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯（1.15 g、3.49 mmol）、4 M氯化氫-1,4-二㗁烷溶液（5 mL）及水（1 mL）之混合物於70°C攪拌14小時50分鐘。於反應液中添加4 M氯化氫-1,4-二㗁烷溶液（1 mL），於70°C攪拌30分鐘。將反應液進行空氣冷卻後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。於殘渣中添加水，利用二氯甲烷萃取4次。利用硫酸鎂將合併之有機層加以乾燥、過濾，於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得標題化合物之產物（1.33 g）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 0.35-0.44 (2H, m), 0.47-0.63 (2H, m), 1.13-1.33 (1H, m), 2.37 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.33-7.40 (1H, m), 7.74-7.87 (1H, m), 8.34-8.48 (1H, m), 8.82 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 302.20 [M＋H] +。
[製造例20-3] 4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯 [化69]
Figure 02_image131
於4-胺基-3-氟苯酚（4.5 g、35.4 mmol）與DMF（150 mL）之混合物中添加三級丁醇鉀（7 g、62.4 mmol），冷卻為0°C。於該混合物中添加製造例1-3所記載之4-氯-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（8 g、29.7 mmol），於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加水，利用乙酸乙酯萃取3次。利用5%食鹽水洗淨合併之有機層，利用硫酸鎂加以乾燥、過濾，將溶劑蒸餾去除。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 4 : 1～2 : 1）將殘渣純化，而獲得標題化合物（4.26 g）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.50 (9H, s), 2.79-2.91 (2H, m), 3.68-3.78 (4H, m), 4.61 (2H, s), 6.73-6.88 (3H, m), 8.54 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 361.24 [M＋H] +。
[製造例20-4] 4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-3-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯 [化70]
Figure 02_image133
於製造例20-3所記載之4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（50 mg、0.139 mmol）、製造例20-2所記載之1-(環丙基甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸（62.7 mg、0.166 mmol）、HATU（68.6 mg、0.18 mmol）及DMF（1 mL）之混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺（0.073 mL，0.416 mmol），於室溫下攪拌51小時10分鐘。於反應液中添加水，利用乙酸乙酯萃取2次。使用Presep過濾合併之有機層，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 7 : 3～1 : 4）將殘渣純化，而獲得標題化合物（89.4 mg）。 ESI-MS (m/z): 644.46 [M＋H] +。
[製造例20-5] 3-(4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-3-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 [化71]
Figure 02_image135
於製造例20-4所記載之4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-3-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（89.4 mg、0.139 mmol）與二氯甲烷（2 mL）之混合物中添加三氟乙酸（0.660 mL），於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加甲苯（2 mL），於減壓下將溶劑蒸餾去除。於所獲得之殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥、過濾，於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得粗產物（80 mg）。於所獲得之粗產物之一部分（10 mg）與二氯甲烷（2 mL）之混合物中依次添加3-側氧基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（15.8 mg、0.092 mmol）及乙酸（5 μL），於室溫下攪拌14小時。於該混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（5.85 mg、0.028 mmol），於室溫下攪拌1小時15分鐘。於該混合物中添加3-側氧基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（15.8 mg、0.092 mmol），於室溫下攪拌1小時15分鐘。於該混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（5.85 mg、0.028 mmol），於室溫下攪拌3小時45分鐘。於室溫下歷經15分鐘於該混合物中持續添加三乙醯氧基硼氫化鈉，直至藉由TLC確認原料消失為止。於該混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥、過濾，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（13.1 mg）。 ESI-MS (m/z): 699.71 [M＋H] +。
[實施例21] 1-環戊基-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化72]
Figure 02_image137
於製造例21-1所記載之1-環戊基-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-N-(4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（40 mg、0.074 mmol）、3-側氧基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（25.2 mg、0.147 mmol）及二氯甲烷（4 mL）之混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（31.3 mg、0.147 mmol），並攪拌3小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，利用硫酸鈉加以乾燥、過濾後，將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純化，而獲得粗產物。於所獲得之粗產物與二氯甲烷（5 mL）之混合物中添加三氟乙酸（1 mL），並攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮，於殘渣中添加甲苯，進行共沸。於所獲得之殘渣與THF（5 mL）之混合物中添加35～37%甲醛水溶液（12.0 mg）及三乙醯氧基硼氫化鈉（31.3 mg、0.147 mmol），於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，利用硫酸鈉加以乾燥、過濾後，將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1～0 : 1）將所獲得之殘渣純化，而獲得標題化合物（12.6 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.71-1.86 (4H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.17-2.30 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.88 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.17 (1H, quin, J = 5.0 Hz), 3.50 (2H, s), 3.63 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.93-5.04 (1H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.22-7.26 (4H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.48 (1H, s), 8.66 (1H, s), 10.81 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 612.44 [M＋H] +。
[製造例21-1] 1-環戊基-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-N-(4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化73]
Figure 02_image139
於WO 2013074633 A1所記載之1-環戊基-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸（223 mg、0.701 mmol）、製造例6-1所記載之4-(4-胺基苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（200 mg、0.584 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（204 μL、1.17 mmol）及DMF（10 mL）之混合物中添加HATU（444 mg、1.17 mmol），並攪拌2小時30分鐘。於反應液中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水、繼而飽和食鹽水洗淨有機層。利用硫酸鈉將有機層加以乾燥並過濾後，將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（乙酸乙酯）將殘渣純化，而獲得粗產物。於所獲得之粗產物與二氯甲烷（10 mL）之混合物中添加三氟乙酸（3 mL），並攪拌2小時30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮，利用二氯甲烷進行稀釋，添加飽和碳酸氫鈉水溶液。利用二氯甲烷對反應混合物進行萃取，利用硫酸鈉將有機層加以乾燥並過濾後，將濾液於減壓下濃縮。於殘渣中添加三級丁基甲醚，濾取析出物，而獲得標題化合物（304 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 1.57-1.66 (2H, m), 1.72-1.88 (4H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 5.0 Hz), 2.96 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.76 (2H, s), 4.77-4.86 (1H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.36-7.42 (2H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.37 (1H, s), 8.57 (1H, s), 10.83 (1H, s)。
[實施例22] N-(3-氟-4-((7-(3-(吡咯啶-1-基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化74]
Figure 02_image141
將製造例2-2所記載之N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（30 mg、0.056 mmol）、3-吡咯啶-1-基-丙酸（12.1 mg、0.084 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（0.019 mL、0.112 mmol）、HATU（32.0 mg、0.084 mmol）之DMF（2 mL）溶液於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨2次，其後利用飽和食鹽水洗淨，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（25.8 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.48 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.70-1.83 (4H, m), 2.48-2.61 (4H, m), 2.63-2.74 (2H, m), 2.78-2.91 (3H, m), 2.95 (1H, t, J = 5.2 Hz), 3.80 (1H, t, J = 5.8 Hz), 3.93 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.66 (1H, s), 4.79 (1H, s), 4.90-5.00 (1H, m), 7.09-7.16 (1H, m), 7.22-7.30 (5H, m), 7.83 (1H, dd, J = 11.6, 2.5 Hz), 8.52 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.66 (1H, s), 10.90 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 660.53 [M＋H] +。
[實施例23] (S)-N-(3-氟-4-((7-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化75]
Figure 02_image143
將製造例2-2所記載之N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（20 mg、0.037 mmol）、2-((2S）-1-甲基吡咯啶-2-基)乙酸（6.96 mg、0.049 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（0.013 mL、0.075 mmol）、HATU（21.3 mg、0.056 mmol）之DMF（2 mL）溶液於室溫下進行整夜攪拌。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨2次，其後利用飽和食鹽水洗淨，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（4.41 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.41-1.56 (8H, m), 2.12-2.31 (2H, m), 2.32-2.48 (5H, m), 2.66-2.86 (2H, m), 2.87-2.98 (2H, m), 3.00-3.13 (1H, m), 3.74-4.03 (2H, m), 4.63-4.87 (2H, m), 4.89-5.02 (1H, m), 7.13 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.21-7.27 (5H, m), 7.84 (1H, dd, J = 12.2, 2.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.67 (1H, s), 10.90 (1H, s)。
[實施例24] N-(3-氟-4-((7-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化76]
Figure 02_image145
將製造例2-2所記載之N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（20 mg、0.037 mmol）、四氫吡喃基-4-乙酸（7.01 mg、0.049 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（0.013 mL、0.075 mmol）、HATU（21.3 mg、0.056 mmol）之DMF（2 mL）溶液於室溫下攪拌3天。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨2次，其後利用飽和食鹽水洗淨，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（20.0 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.28-1.41 (2H, m), 1.48 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.61-1.77 (2H, m), 2.06-2.21 (1H, m), 2.30-2.40 (2H, m), 2.85-2.97 (2H, m), 3.35-3.48 (2H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 3.88-3.98 (3H, m), 4.65 (1H, s), 4.79 (1H, s), 4.90-5.00 (1H, m), 7.13 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.20-7.29 (5H, m), 7.83 (1H, dd, J = 12.2, 2.5 Hz), 8.52 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.66 (1H, s), 10.91 (1H, s)。
[實施例25] N-(3-氟-4-((7-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化77]
Figure 02_image147
於0°C向製造例11-1所記載之2-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酸三級丁酯（19.6 mg、0.03 mmol）之二氯甲烷（2 mL）溶液中添加三氟乙酸（1 mL），於室溫下進行整夜攪拌。將反應溶液於減壓下濃縮。將殘渣溶解於DMF（2 mL）中，添加1-甲基哌𠯤（0.018 mL、0.151 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（0.051 mL、0.302 mmol）、HATU（57.4 mg、0.151 mmol）。將反應溶液於室溫下進行整夜攪拌。於反應溶液中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水、飽和食鹽水洗淨有機層，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（6.68 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.48 (6H, d, J = 7.3 Hz), 2.29 (3H, s), 2.38 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.91 (4H, s), 3.43 (2H, s), 3.59-3.68 (4H, m), 3.74 (2H, s), 4.87-5.03 (1H, m), 7.08-7.17 (1H, m), 7.23-7.31 (5H, m), 7.83 (1H, dd, J = 12.2, 2.5 Hz), 8.48 (1H, s), 8.66 (1H, s), 10.89 (1H, s)。
[實施例26] N-(4-((7-(環戊基羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化78]
Figure 02_image149
將製造例2-2所記載之N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（20 mg、0.037 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（9.54 μL、0.056 mmol）、環戊基甲醯氯（5.86 μL、0.049 mmol）之二氯甲烷（2 mL）溶液於室溫下進行整夜攪拌。將反應液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（20.0 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.49 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.53-1.65 (2H, m), 1.68-1.80 (2H, m), 1.81-1.95 (4H, m), 2.85-3.05 (3H, m), 3.80-3.89 (1H, m), 3.91-3.99 (1H, m), 4.70 (1H, s), 4.81 (1H, s), 4.89-5.01 (1H, m), 7.10-7.17 (1H, m), 7.21-7.28 (5H, m), 7.84 (1H, dd, J = 12.2, 2.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.67 (1H, s), 10.90 (1H, s)。
[實施例27] N-(4-((7-(2-環丙基乙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化79]
Figure 02_image151
將製造例2-2所記載之N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（15 mg、0.028 mmol）、環丙基乙酸（3.13 μL、0.034 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（9.54 μL、0.056 mmol）、HATU（16.0 mg、0.042 mmol）之DMF（1 mL）溶液於室溫下進行整夜攪拌。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨2次，其後利用飽和食鹽水洗淨，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（12.0 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.13-0.25 (2H, m), 0.50-0.67 (2H, m), 1.01-1.15 (1H, m), 1.48 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.39 (2H, dd, J = 14.1, 6.7 Hz), 2.87-2.98 (2H, m), 3.72-3.83 (1H, m), 3.87-4.01 (1H, m), 4.63 (1H, s), 4.82 (1H, s), 4.89-5.02 (1H, m), 7.13 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.20-7.30 (5H, m), 7.84 (1H, dd, J = 12.2, 2.5 Hz), 8.52 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.66 (1H, s), 10.90 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 617.41 [M＋H] +。
[實施例28] N-(4-((7-(3,3-二氟環丁基羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化80]
Figure 02_image153
將製造例2-2所記載之N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（15 mg、0.028 mmol）、3,3-二氟環丁烷甲酸（4.58 mg、0.034 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（9.54 μL、0.056 mmol）、HATU（16.0 mg、0.042 mmol）之DMF（1 mL）溶液於室溫下進行整夜攪拌。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨2次，其後利用飽和食鹽水洗淨，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（13.9 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.49 (6H, d, J = 6.7Hz), 2.72-2.85 (2H, m), 2.87-3.06 (4H, m), 3.09-3.24 (1H, m), 3.73 (1H, t, J = 5.8 Hz), 3.96 (1H, t, J = 6.1 Hz), 4.56 (1H, s), 4.81 (1H, s), 4.95 (1H, sep, J = 6.8 Hz), 7.13 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.23-7.30 (5H, m), 7.84 (1H, dd, J = 12.2, 2.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 11.6 Hz), 8.67 (1H, s), 10.91 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 653.40 [M＋H] +。
[實施例29] N-(4-((7-(2,2-二氟環丙基羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化81]
Figure 02_image155
將製造例2-2所記載之N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（15 mg、0.028 mmol）、2,2-二氟環丙烷甲酸（4.11 mg、0.034 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（9.54 μL、0.056 mmol）、HATU（16.0 mg、0.042 mmol）之DMF（1 mL）溶液於室溫下進行整夜攪拌。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨2次，其後利用飽和食鹽水洗淨，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（12.2 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.49 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.66-1.81 (1H, m), 2.14-2.27 (1H, m), 2.55-69 (1H, m), 2.88-2.96 (1H, m), 2.99-3.05 (1H, m), 3.83-4.17 (2H, m), 4.75-5.01 (3H, m), 7.14 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.21-7.29 (5H, m), 7.84 (1H, dd, J = 12.2, 2.5 Hz), 8.55 (1H, s), 8.67 (1H, s), 10.91 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 639.40 [M＋H] +。
[實施例30] N-(3-氟-4-((7-(1-甲基哌啶-4-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化82]
Figure 02_image157
將製造例2-2所記載之N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（15 mg、0.028 mmol）、1-甲基-哌啶-4-甲酸鹽酸鹽（6.05 mg、0.034 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（0.014 mL、0.084 mmol）、HATU（16.0 mg、0.042 mmol）之DMF（1 mL）溶液於室溫下進行整夜攪拌。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨2次，其後利用飽和食鹽水洗淨，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（10.8 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.48 (6H, d, J = 6.7Hz), 1.69-1.80 (2H, m), 1.83-2.05 (4H, m), 2.22-2.32 (3H, m), 2.45-2.60 (1H, m), 2.84-3.01 (4H, m), 3.78-3.86 (1H, m), 3.88-3.98 (1H, m), 4.68 (1H, brs), 4.79 (1H, brs), 4.95 (1H, sep, J = 6.8 Hz), 7.13 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.21-7.28 (5H, m), 7.84 (1H, dd, J = 12.2, 2.5 Hz), 8.52 (1H, s), 8.66 (1H, s), 10.91 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 660.45 [M＋H] +。
[實施例31] N-(4-((7-(環丁基羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化83]
Figure 02_image159
將製造例2-2所記載之N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（15 mg、0.028 mmol）、環丁烷甲酸（3.18 μL、0.034 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（0.014 mL、0.084 mmol）、HATU（16.0 mg、0.042 mmol）之DMF（2 mL）溶液於室溫下進行整夜攪拌。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨2次，其後利用飽和食鹽水洗淨，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（9.76 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.48 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.83-1.93 (1H, m), 1.94-2.05 (1H, m), 2.14-2.26 (2H, m), 2.28-2.47 (2H, m), 2.84-2.96 (2H, m), 3.26-3.43 (1H, m), 3.67 (1H, t, J = 5.8 Hz), 3.92 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.52 (1H, s), 4.78 (1H, s), 4.95 (1H, sep, J = 6.7 Hz), 7.13 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.21-7.29 (5H, m), 7.83 (1H, dd, J = 12.2, 2.5 Hz), 8.52 (1H, d, J = 10.4 Hz), 8.66 (1H, s), 10.90 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 617.41 [M＋H] +。
[實施例32] N-(3-氟-4-((7-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化84]
Figure 02_image161
於製造例32-1所記載之4-(2-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-側氧乙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯（1.38 g、1.81 mmol）之二氯甲烷（15 mL）溶液中添加三氟乙酸（4 mL），於室溫下攪拌1.5小時。於反應混合物中添加甲苯，於減壓下濃縮。於殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，利用二氯甲烷進行萃取。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥後，於減壓下濃縮。於殘渣中添加THF（30 mL）、35～37%甲醛水溶液（1.34 mL）、三乙醯氧基硼氫化鈉（1.15 g、5.44 mmol），於室溫下攪拌2.5小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（610 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.49 (6H, d, J = 7.3 Hz), 2.22-2.32 (3H, m), 2.34-2.68 (8H, m), 2.84-3.03 (2H, m), 3.22-3.33 (2H, m), 3.86-3.97 (2H, m), 4.76 (1H, s), 4.85 (1H, s), 4.91-5.02 (1H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.22-7.29 (5H, m), 7.80-7.88 (1H, m), 8.54 (1H, s), 8.67 (1H, s), 10.91 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 675.45 [M＋H] +。
[製造例32-1] 4-(2-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-側氧乙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 [化85]
Figure 02_image163
將製造例2-2所記載之N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（1 g、1.87 mmol）、2-(4-((三級丁氧基)羰基)哌𠯤-1-基)乙酸二水合物（604 mg、2.16 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（0.636 mL、3.74 mmol）、HATU（925 mg、2.43 mmol）之DMF（20 mL）溶液於室溫下進行整夜攪拌。於反應混合物中添加水，利用二氯甲烷進行萃取。利用水將有機層洗淨2次，其後利用飽和食鹽水洗淨，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（1.39 g）。 1H-NMR光譜 (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.41-1.46 (9H, m), 1.48 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.38-2.54 (4H, m), 2.84-3.01 (2H, m), 3.24-3.32 (2H, m), 3.34-3.50 (4H, m), 3.84-3.98 (2H, m), 4.72-4.84 (2H, m), 4.87-5.04 (1H, m), 7.09-7.19 (1H, m), 7.09-7.19 (5H, m), 7.84 (1H, dd, J = 12.2, 2.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.66 (1H, s), 10.91 (1H, s)。
[實施例33] N-(3-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化86]
Figure 02_image165
將製造例2-2所記載之N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（30 mg、0.056 mmol）、3-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯（23.9 mg、0.112 mmol）、三乙醯氧基硼氫化鈉（35.7 mg、0.168 mmol）之THF（2 mL）溶液於室溫下攪拌3小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥、過濾。將濾液於減壓下濃縮，而獲得粗產物（50 mg）。將粗產物溶解於二氯甲烷（4 mL）中，添加三氟乙酸（1 mL）。其後，於室溫下攪拌1.5小時。於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨2次，其後利用飽和食鹽水洗淨。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥後過濾，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣溶解於THF（2 mL）中，添加35～37%甲醛水溶液（0.015 mL）及三乙醯氧基硼氫化鈉（35.6 mg、0.168 mmol），於室溫下攪拌1.5小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（8.97 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.48 (6H, d, J = 7.3 Hz), 1.55-1.72 (4H, m), 1.73-1.79 (1H, m), 1.84-1.92 (1H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.39 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.63-2.71 (1H, m), 2.77 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.83-2.92 (3H, m), 2.93-2.99 (1H, m), 3.62 (2H, s), 4.90-5.01 (1H, m), 7.12 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.18-7.27 (5H, m), 7.82 (1H, dd, J = 12.2, 2.5 Hz), 8.47 (1H, s), 8.66 (1H, s), 10.88 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 646.45 [M＋H] +。
[實施例34] N-(4-((7-(環丙基羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2-氟乙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化87]
Figure 02_image167
於製造例34-3所記載之4-(2-氟-4-(1-(2-氟乙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（33.9 mg、0.053 mmol）與二氯甲烷（1.5 mL）之混合物中添加三氟乙酸（0.500 mL），於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取2次。使用Presep過濾合併之有機層，於減壓下將溶劑蒸餾去除。於所獲得之殘渣與二氯甲烷（2 mL）之混合物中依次添加N,N-二異丙基乙基胺（13.9 μL、0.08 mmol）及環丙基甲醯氯（6.27 μL、0.069 mmol），於室溫下攪拌40分鐘。於減壓下將反應液之溶劑蒸餾去除。藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化。於所獲得之殘渣中添加二***，進行超音波粉碎，並濾取固體，而獲得標題化合物（27.4 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.78-0.94 (2H, m), 1.06 (2H, brs), 1.76-1.97 (1H, m), 2.82-3.15 (2H, m), 3.89-4.08 (2H, m), 4.21-4.36 (2H, m), 4.64-4.96 (4H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.22-7.32 (5H, m), 7.84 (1H, dd, J = 12.2, 2.5 Hz), 8.54 (1H, s), 8.64 (1H, s), 10.82 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 607.38 [M＋H] +。
[製造例34-1] 1-(2-氟乙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯 [化88]
Figure 02_image169
於WO 2013074633 A1所記載之3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯（100 mg、0.359 mmol）與DMF（2 mL）之混合物中依次添加1-氟-2-碘乙烷（188 mg、1.08 mmol）及碳酸鉀（149 mg、1.08 mmol），於60°C攪拌21小時。將反應液進行空氣冷卻後，添加水，利用乙酸乙酯萃取4次。使用Presep過濾合併之有機層，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 4 : 1～1 : 4）將殘渣純化，而獲得標題化合物（105 mg）。 ESI-MS (m/z): 325.18 [M＋H] +。
[製造例34-2] 1-(2-氟乙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸 [化89]
Figure 02_image171
將製造例34-1所記載之1-(2-氟乙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯（105 mg、0.322 mmol）、4 M氯化氫-1,4-二㗁烷溶液（2 mL）及水（0.4 mL）之混合物於70°C攪拌3小時10分鐘。將反應液進行空氣冷卻後，添加冰浴冷卻水，進行超音波粉碎。濾取析出物，利用冰浴冷卻水將其洗淨並加以乾燥，而獲得標題化合物（80.1 mg）。 ESI-MS (m/z): 297.15 [M＋H] +。
[製造例34-3] 4-(2-氟-4-(1-(2-氟乙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯 [化90]
Figure 02_image173
於製造例1-4所記載之4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（20 mg、0.055 mmol）、製造例34-2所記載之1-(2-氟乙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸（19.7 mg、0.067 mmol）、HATU（27.4 mg、0.072 mmol）及DMF（2 mL）之混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺（0.019 mL，0.111 mmol），於室溫下攪拌14小時30分鐘。於反應液中添加水，利用乙酸乙酯萃取2次。利用水洗淨合併之有機層，使用Presep進行過濾，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 7 : 3～1 : 9）將殘渣純化、而獲得標題化合物（33.9 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.50 (9H, s), 2.80-2.91 (2H, m), 3.76 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.21-4.33 (2H, m), 4.57-4.83 (4H, m), 7.09-7.17 (1H, m), 7.23-7.32 (5H, m), 7.84 (1H, dd, J = 12.2, 2.5 Hz), 8.52 (1H, s), 8.64 (1H, s), 10.81 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 639.36 [M＋H] +。
[實施例35] N-(3-氟-4-((7-(2-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-2-側氧乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化91]
Figure 02_image175
於製造例11-1所記載之2-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酸三級丁酯（65 mg、0.10 mmol）之二氯甲烷（3 mL）溶液中添加三氟乙酸（2 mL），於室溫下攪拌5小時。將反應混合物於減壓下濃縮，獲得粗產物。於所獲得之粗產物之一部分（13 mg）之DMF（1 mL）溶液中添加4-胺基-1-甲基-哌啶（2.21 μL、0.018 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（5.96 μL、0.035 mmol）、HATU（7.99 mg、0.021 mmol），於室溫下進行整夜攪拌。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨2次，其後利用飽和食鹽水洗淨，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（5.70 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.41-1.56 (8H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 2.05-2.16 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.68-2.79 (2H, m), 2.85-2.96 (4H, m), 3.22 (2H, s), 3.75 (2H, s), 3.76-3.88 (1H, m), 4.92-5.00 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.21-7.28 (5H, m), 7.84 (1H, dd, J = 12.2, 2.5 Hz), 8.50 (1H, s), 8.67 (1H, s), 10.90 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 689.42 [M＋H] +。
[實施例36] N-(3-氟-4-((7-(3-(1-甲基哌啶-4-基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化92]
Figure 02_image177
將製造例36-1所記載之4-(3-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-3-側氧基丙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（44 mg、0.057 mmol）溶解於二氯甲烷（3 mL）中，添加三氟乙酸（1 mL），於室溫下攪拌1.5小時。將反應溶液於減壓下濃縮。將殘渣溶解於THF（2 mL）中，添加35～37%甲醛水溶液（0.042 mL）及三乙醯氧基硼氫化鈉（36.2 mg、0.171 mmol），於室溫下進行整夜攪拌。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（28.3 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.23-1.37 (2H, m), 1.48 (6H, d, J = 7.3 Hz), 1.58-1.76 (4H, m), 1.80-1.94 (3H, m), 2.23 (3H, d, J = 4.3 Hz), 2.39-2.49 (2H, m), 2.78-2.85 (2H, m), 2.88 (1H, t, J = 5.8 Hz), 2.94 (1H, t, J = 5.2 Hz), 3.74-3.82 (1H, m), 3.93 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.63 (1H, s), 4.78 (1H, s), 4.90-5.00 (1H, m), 7.05-7.17 (1H, m), 7.21-7.31 (5H, m), 7.83 (1H, dd, J = 12.2, 2.5 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.66 (1H, s), 10.90 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 688.45 [M＋H] +。
[製造例36-1] 4-(3-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-3-側氧基丙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 [化93]
Figure 02_image179
將製造例2-2所記載之N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（40 mg、0.06 mmol）、3-(1-((三級丁氧基)羰基)哌啶-4-基)丙酸（18.5 mg、0.072 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（0.020 mL、0.12 mmol）、HATU（29.6 mg、0.078 mmol）之DMF（2 mL）溶液於室溫下進行整夜攪拌。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨2次，其後利用飽和食鹽水洗淨，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（44 mg）。 ESI-MS (m/z): 774.49 [M＋H] +。
[實施例37] N-(4-((7-(環丙基羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-環丙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化94]
Figure 02_image181
於製造例37-3所記載之4-(4-(1-環丙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（88 mg、0.139 mmol）與二氯甲烷（3.00 mL）之混合物中添加三氟乙酸（1.00 mL），於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取2次。利用硫酸鎂將合併之有機層加以乾燥、過濾，於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得粗產物（84.4 mg）。於所獲得之粗產物之一部分（15 mg）與二氯甲烷（1.00 mL）之混合物中依次添加N,N-二異丙基乙基胺（7.38 μL、0.042 mmol）及環丙基甲醯氯（3.33 μL、0.037 mmol），於室溫下攪拌4小時。將反應液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 7 : 3～3 : 7）將殘渣純化。於所獲得之殘渣中添加二***，進行超音波粉碎，並濾取固體，而獲得標題化合物（6.53 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.81-0.90 (2H, m), 1.00-1.11 (4H, m), 1.14-1.25 (2H, m), 1.78-1.97 (1H, m), 2.85-3.11 (2H, m), 3.33 (1H, tt, J = 7.3, 3.7 Hz), 3.86-4.11 (2H, m), 4.74-4.95 (2H, m), 7.14 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.22-7.33 (5H, m), 7.84 (1H, dd, J = 12.2, 2.5 Hz), 8.54 (1H, s), 8.66 (1H, s), 10.87 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 601.48 [M＋H] +。
[製造例37-1] 1-環丙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯 [化95]
Figure 02_image183
於0°C歷經8分鐘向環丙基胺（6.09 mL，88.0 mmol）與THF（200 mL）之混合物中滴加1-氟-4-異氰酸基苯（10 mL、88.0 mmol）。去除冰浴，並攪拌30分鐘。於減壓下將反應液之溶劑蒸餾去除。於所獲得之殘渣中依次添加乙醇（300 mL）、2-(乙氧基亞甲基)丙二酸1,3-二乙酯（18.0 mL，89.1 mmol）及約20%乙醇鈉-乙醇溶液（50.0 mL），於50°C攪拌2小時5分鐘。使用冰浴將反應液冷卻，添加4 M氯化氫-乙酸乙酯溶液（35 mL）。於該混合液中添加水及2當量濃度鹽酸而將pH值調整為6後，利用乙酸乙酯萃取4次。利用硫酸鎂將合併之有機層加以乾燥、過濾，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 2 : 1～1 : 1）將所獲得之殘渣純化，而獲得標題化合物（10.5 g）。 ESI-MS (m/z): 319.29 [M＋H] +。
[製造例37-2] 1-環丙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸 [化96]
Figure 02_image185
將製造例37-1所記載之1-環丙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯（10.5 g、33.0 mmol）、4 M氯化氫-1,4-二㗁烷溶液（50 mL）及水（10 mL）之混合物於70°C攪拌2小時20分鐘。將反應液進行空氣冷卻後，添加水（50 mL），於0°C攪拌1小時。濾取析出物，利用冰浴冷卻水將其洗淨並加以乾燥，而獲得標題化合物（7.28 g）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 0.91-1.07 (4H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 7.33 (4H, d, J = 6.7 Hz), 8.40 (1H, s), 12.63 (1H, brs)。 ESI-MS (m/z): 291.21 [M＋H] +。
[製造例37-3] 4-(4-(1-環丙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯 [化97]
Figure 02_image187
於製造例1-4所記載之4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（50 mg、0.139 mmol）、製造例37-2所記載之1-環丙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸（48.3 mg、0.166 mmol）、HATU（68.6 mg、0.18 mmol）及DMF（3 mL）之混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺（0.050 mL，0.286 mmol），於室溫下攪拌17小時30分鐘。於反應液中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水洗淨有機層，使用Presep進行過濾，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 7 : 3～1 : 9）將殘渣純化、而獲得標題化合物（88.2 mg）。 ESI-MS (m/z): 633.35 [M＋H] +。
[實施例38] N-(3-氟-4-((7-(氧雜環丁烷-3-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化98]
Figure 02_image189
將製造例2-2所記載之N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（25 mg、0.036 mmol、78%純度）、氧雜環丁烷-3-甲酸（4.84 mg、0.047 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（0.019 mL、0.109 mmol）、HATU（20.8 mg、0.055 mmol）之DMF（1 mL）溶液於室溫下進行整夜攪拌。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨2次，其後利用飽和食鹽水洗淨，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（6.31 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.49 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.88-2.94 (2H, m), 3.51 (1H, t, J = 5.8 Hz), 3.91-4.01 (1H, m), 4.04-4.16 (1H, m), 4.34 (1H, s), 4.81-4.87 (3H, m), 4.90-5.04 (3H, m), 7.13 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.21-7.31 (5H, m), 7.84 (1H, dd, J = 12.2, 2.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 18.3 Hz), 8.67 (1H, s), 10.91 (1H, brs)。
[實施例39] N-環丙基-4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲醯胺 [化99]
Figure 02_image191
將製造例2-2所記載之N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（25 mg、0.047 mmol）、異氰酸基環丙烷（4.89 μL、0.07 mmol）之二氯甲烷（2 mL）溶液於室溫下攪拌10分鐘。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（23.2 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.47-0.52 (2H, m), 0.74 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 1.48 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.66-2.73 (1H, m), 2.90 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.74 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.48 (2H, s), 4.86 (1H, s), 4.90-5.03 (1H, m), 7.12 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.21-7.27 (5H, m), 7.83 (1H, dd, J = 12.2, 2.5 Hz), 8.50 (1H, s), 8.66 (1H, s), 10.90 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 618.34[M＋H] +。
[實施例40] N-(4-((7-環丁基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化100]
Figure 02_image193
將製造例2-2所記載之N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（20 mg、0.037 mmol）、環丁酮（0.014 mL、0.187 mmol）、三乙醯氧基硼氫化鈉（23.8 mg、0.112 mmol）之THF（2 mL）溶液於室溫下攪拌3小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（13.4 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.48 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.69-1.83 (2H, m), 1.91-2.01 (2H, m), 2.10-2.21 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.90 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.93-3.00 (1H, m), 3.54 (2H, s), 4.95 (1H, sep, J = 6.7 Hz), 7.11 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.20-7.29 (5H, m), 7.82 (1H, dd, J = 11.6, 2.5 Hz), 8.47 (1H, s), 8.66 (1H, s), 10.88 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 589.38 [M＋H] +。
[實施例41] N-(3-氟-4-((7-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化101]
Figure 02_image195
將製造例41-1所記載之4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸4-硝基苯酯（20 mg、0.029 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（9.72 μL、0.057 mmol）、1-甲基-4-(哌啶-4-基)-哌𠯤（6.29 mg、0.034 mmol）之DMF（2 mL）溶液於室溫下進行整夜攪拌。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（10.5 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.43-1.57 (8H, m), 1.86 (2H, d, J = 11.0 Hz), 2.27 (3H, s), 2.35-2.69 (9H, m), 2.82 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.95 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.57 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.80 (2H, d, J = 12.8 Hz), 4.44 (2H, s), 4.95 (1H, sep, J = 6.9 Hz), 7.11 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.21-7.30 (5H, m), 7.83 (1H, dd, J = 12.2, 2.5 Hz), 8.50 (1H, s), 8.66 (1H, s), 10.89 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 744.45 [M＋H] +。
[製造例41-1] 4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸4-硝基苯酯 [化102]
Figure 02_image197
將製造例2-2所記載之N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（200 mg、0.292 mmol、78%純度）、吡啶（0.071 mL、0.876 mmol）、氯甲酸4-硝基苯酯（76 mg、0.379 mmol）之二氯甲烷（5 mL）溶液於室溫下進行整夜攪拌。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水、飽和食鹽水洗淨有機層，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（152 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.49 (6H, d, J = 7.3 Hz), 3.00-3.09 (2H, m), 3.88-4.06 (2H, m), 4.77 (1H, s), 4.87 (1H, s), 4.96 (1H, sep, J = 6.7 Hz), 7.10-7.18 (1H, m), 7.22-7.30 (5H, m), 7.34 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 11.6, 2.5 Hz), 8.24-8.33 (2H, m), 8.56 (1H, s), 8.67 (1H, s), 10.92 (1H, brs)。
[實施例42] N-(2,5-二氟-4-((7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化103]
Figure 02_image199
將製造例42-2所記載之N-(2,5-二氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（15 mg、0.027 mmol）、1-甲基-4-哌啶乙酸（5.12 mg、0.033 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（9.23 μL、0.054 mmol）、HATU（13.4 mg、0.035 mmol）之DMF（1.5 mL）溶液於室溫下進行整夜攪拌。於反應混合物中添加水，利用二氯甲烷進行萃取。利用水洗淨有機層。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（5.12 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.28-1.39 (2H, m), 1.49 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.73-2.02 (5H, m), 2.25 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.30-2.39 (2H, m), 2.77-2.97 (4H, m), 3.79 (1H, t, J = 5.8 Hz), 3.93 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.65 (1H, s), 4.80 (1H, s), 4.95 (1H, sep, J = 6.9 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 9.8, 6.7 Hz), 7.19-7.28 (4H, m), 8.47 (1H, dd, J = 11.9, 7.0 Hz), 8.54 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.65 (1H, s), 11.12 (1H, brs)。 ESI-MS (m/z): 692.42 [M＋H] +。
[製造例42-1] 4-(2,5-二氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯 [化104]
Figure 02_image201
將製造例8-2所記載之4-(4-胺基-2,5-二氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（48 mg、0.127 mmol）、WO 2013074633 A1所記載之3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸（44.5 mg、0.152 mmmol）、N,N-二異丙基乙基胺（86 μL、0.507 mmol）、HATU（96 mg、0.254 mmol）之DMF（2 mL）溶液於70°C攪拌6小時。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨2次，其後利用飽和食鹽水洗淨。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（65.7 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.45-1.52 (15H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 3.70-3.81 (2H, m), 4.62 (2H, brs), 4.92-5.02 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J = 10.0, 6.6 Hz), 7.18-7.27 (4H, m), 8.46 (1H, dd, J = 11.7, 7.2 Hz), 8.52 (1H, s), 8.65 (1H, s), 11.11 (1H, brs)。
[製造例42-2] N-(2,5-二氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化105]
Figure 02_image203
於製造例42-1所記載之4-(2,5-二氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（100 mg、0.153 mmol）之二氯甲烷（4 mL）溶液中添加三氟乙酸（1 mL），於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（57.8 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.49 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.18-3.24 (2H, m), 4.00-4.06 (2H, m), 4.89-5.01 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J = 10.4, 7.3 Hz), 7.19-7.29 (4H, m), 8.42-8.54 (2H, m), 8.66 (1H, s), 11.10 (1H, brs)。
[實施例43] N-(2-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化106]
Figure 02_image205
將製造例43-3所記載之4-((4-(3-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（35.8 mg、0.049 mmol）之4 M氯化氫-1,4-二㗁烷溶液（3 mL）於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。於殘渣中添加THF（5 mL），並添加35～37%甲醛水溶液（0.013 mL）、三乙醯氧基硼氫化鈉（31.1 mg、0.147 mmol），於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（14.0 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.22-1.34 (2H, m), 1.48 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.53-1.64 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 11.0 Hz), 1.90 (2H, td, J = 11.6, 1.8 Hz), 2.26 (3H, s), 2.40 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.70-2.79 (2H, m), 2.81-2.90 (4H, m), 3.60 (2H, s), 4.95 (1H, sep, J = 6.7 Hz), 6.88-7.00 (2H, m), 7.18-7.29 (4H, m), 8.42-8.52 (2H, m), 8.66 (1H, s), 10.99 (1H, d, J = 2.5 Hz)。 ESI-MS (m/z): 646.41 [M＋H] +。
[製造例43-1] 4-(3-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯 [化107]
Figure 02_image207
將製造例20-3所記載之4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（66 mg、0.183 mmol）、WO 2013074633 A1所記載之3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸（58.9 mg、0.201 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（0.062 mL、0.366 mmol）、HATU（84 mg、0.22 mmol）之DMF（3 mL）溶液於室溫下進行整夜攪拌。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨2次，其後利用飽和食鹽水洗淨。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（106 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.47-1.51 (15H, m), 2.86 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.74 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.61 (2H, brs), 4.89-5.04 (1H, m), 6.92-6.99 (2H, m), 7.18-7.27 (4H, m), 8.44-8.55 (2H, m), 8.66 (1H, s), 11.00 (1H, d, J = 2.5 Hz)。
[製造例43-2] N-(2-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化108]
Figure 02_image209
於製造例43-1所記載之4-(3-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（106 mg、0.167 mmol）之二氯甲烷（4 mL）溶液中添加三氟乙酸（1 mL），於室溫下攪拌1.5小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨2次，其後利用飽和食鹽水洗淨，利用硫酸鎂加以乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，而定量獲得標題化合物。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.48 (6H, d, J = 6.7 Hz), 3.09 (2H, brs), 3.47 (2H, brs), 4.26 (2H, brs), 4.91-5.00 (1H, m), 6.93-7.04 (2H, m), 7.20-7.29 (4H, m), 8.45-8.55 (1H, m), 8.57 (1H, s), 8.66 (1H, s), 11.02 (1H, brs)。
[製造例43-3] 4-((4-(3-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 [化109]
Figure 02_image211
將製造例43-2所記載之N-(2-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（27 mg、0.051 mmol）、4-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯（21.6 mg、0.101 mmol）、三乙醯氧基硼氫化鈉（32.1 mg、0.152 mmol）之THF（4 mL）、二氯甲烷（1 mL）溶液於室溫下進行整夜攪拌。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（35.8 mg）。 ESI-MS (m/z): 732.45[M＋H] +。
[實施例44] N-(4-((7-(環丙基羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化110]
Figure 02_image213
將製造例19-2所記載之3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-N-(4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（15 mg、0.029 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（0.025 mL、0.145 mmol）、環丙基甲醯氯（7.92 μL、0.087 mmol）之二氯甲烷（2 mL）溶液於室溫下攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（14.9 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.80-0.87 (2H, m), 1.04 (2H, brs), 1.48 (6H, d, J = 8.6 Hz), 1.76-1.90 (1H, m), 2.81-3.02 (2H, m), 3.88-4.05 (2H, m), 4.75-4.91 (2H, m), 4.92-5.02 (1H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21-7.28 (4H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.54 (1H, s), 8.68 (1H, s), 10.83 (1H, brs)。 ESI-MS (m/z): 585.37 [M＋H] +。
[實施例45] N-(2,5-二氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化111]
Figure 02_image215
將製造例42-2所記載之N-(2,5-二氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（29 mg、0.052 mmol）、4-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯（22.4 mg、0.105 mmol）、三乙醯氧基硼氫化鈉（33.4 mg、0.157 mmol）之THF（3 mL）溶液於室溫下進行整夜攪拌。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮。將殘渣溶解於二氯甲烷（4 mL）中，添加4 M氯化氫-1,4-二㗁烷溶液（0.013 mL、0.052 mmol），於室溫下攪拌2小時，於減壓下濃縮。於殘渣中添加THF（3 mL），並添加35～37%甲醛水溶液（0.014 mL）及三乙醯氧基硼氫化鈉（22.1 mg、0.104 mmol），於室溫下進行整夜攪拌。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（1.84 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.23-1.34 (2H, m), 1.49 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.53-1.65 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 12.2 Hz), 1.87-1.95 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.41 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.75-2.81 (2H, m), 2.82-2.92 (4H, m), 3.62 (2H, s), 4.85-5.02 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J = 10.1, 7.0 Hz), 7.17-7.33 (4H, m), 8.40-8.51 (2H, m), 8.65 (1H, s), 11.09 (1H, brs)。 ESI-MS (m/z): 664.42[M＋H] +。
[實施例46] 1-環戊基-N-(3-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化112]
Figure 02_image217
於製造例9-1所記載之1-環戊基-N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（90.5 mg、0.161 mmol）、4-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯（68.9 mg、0.323 mmol）及THF（15 mL）之混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（68.4 mg、0.323 mmol），並攪拌2小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，利用硫酸鈉加以乾燥。將混合物過濾後，將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純化，而獲得粗產物。於所獲得之粗產物與二氯甲烷（5 mL）之混合物中添加三氟乙酸（1 mL），並攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，於殘渣中添加甲苯，進行共沸。於所獲得之殘渣與THF（5 mL）之混合物中添加35～37%甲醛水溶液（35.9 mg）及三乙醯氧基硼氫化鈉（68.4 mg、0.323 mmol），並攪拌2小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，利用硫酸鈉加以乾燥。將混合物過濾後，將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1～0 : 1）將所獲得之殘渣純化。於所獲得之固體中添加乙酸乙酯及正庚烷之混合物，濾取析出物，而獲得標題化合物（47.2 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 1.04-1.15 (2H, m), 1.46-1.68 (5H, m), 1.73-1.88 (6H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.32 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.65-2.73 (4H, m), 2.73-2.80 (2H, m), 3.51 (2H, s), 4.77-4.85 (1H, m), 7.25-7.34 (3H, m), 7.34-7.43 (3H, m), 7.83-7.90 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.58 (1H, s), 10.94 (1H, s)。
[實施例47] 3-(4-氟苯基)-1-異丙基-N-(4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化113]
Figure 02_image219
將製造例19-2所記載之3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-N-(4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（25 mg、0.048 mmol）、4-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯（20.7 mg、0.097 mmol）、三乙醯氧基硼氫化鈉（15.4 mg、0.073 mmol）之THF（3 mL）溶液於室溫下進行整夜攪拌。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化。將粗產物溶解於二氯甲烷（3 mL）中，添加三氟乙酸（1 mL），於室溫下攪拌1小時。利用甲苯稀釋反應混合物，於減壓下濃縮。於殘渣中添加THF（3 mL），並添加35～37%甲醛水溶液（0.036 mL）及三乙醯氧基硼氫化鈉（25.6 mg、0.121 mmol），於室溫下進行整夜攪拌。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（16.0 mg）。 1H-NMR光譜 (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.22-1.34 (2H, m), 1.47 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.53-1.66 (1H, m), 1.71-1.96 (4H, m), 2.26 (3H, s), 2.40 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.71-2.78 (2H, m), 2.81-2.90 (4H, m), 3.60 (2H, s), 4.86-5.02 (1H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.27 (4H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, s), 8.67 (1H, s), 10.81 (1H, brs)。 ESI-MS (m/z): 628.44[M＋H] +。
[實施例48] 1-(環丙基甲基)-N-(2-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化114]
Figure 02_image221
於室溫下向製造例48-3所記載之4-((4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-3-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（15 mg、0.02 mmol）之二氯甲烷（2 mL）溶液中添加三氟乙酸（2 mL），於室溫下攪拌1小時15分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。於殘渣中添加THF（2 mL）、35～37%甲醛水溶液（16.4 mg）、三乙醯氧基硼氫化鈉（8.55 mg、0.04 mmol），於室溫下攪拌35分鐘。於反應混合物中添加碳酸氫鈉及水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥並過濾後，將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（乙酸乙酯～乙酸乙酯 : 甲醇 = 4 : 1）將殘渣純化，而獲得標題化合物（8 mg）。 1H-NMR光譜 (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.41-0.50 (2H, m), 0.68-0.79 (2H, m), 1.19-1.38 (3H, m), 1.51-1.79 (3H, m), 1.88-2.02 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.41 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2,74-2.80 (2H, m), 2.83-2.93 (4H, m), 3.58-3.67 (2H, m), 3.80 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.90-7.00 (2H, m), 7.19-7.33 (4H, m), 8.43-8.52 (2H, m), 8.71 (1H, s), 10.98 (1H, brs)。 ESI-MS (m/z): 658.58 [M＋H] +。
[製造例48-1] 4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-3-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯 [化115]
Figure 02_image223
於製造例20-3所記載之4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（50 mg、0.139 mmol）之DMF（3 mL）溶液中添加WO 2013074633 A1所記載之1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸（46.4 mg、0.153 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（48 μL、0.277 mmol）、HATU（68.6 mg、0.18 mmol），於室溫下攪拌2小時。將反應混合物於60°C進一步攪拌14小時。冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水洗淨有機層。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥後過濾，將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 4 : 1～乙酸乙酯）將殘渣純化，而獲得標題化合物（90 mg）。 1H-NMR光譜 (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.40-0.50 (2H, m), 0.68-0.77 (2H, m), 1.18-1.33 (1H, m), 1.49 (9H, s), 2.83-2.90 (2H, m), 3.70-3.78 (2H, m), 3.80 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.58-4.65 (2H, m), 6.93-7.00 (2H, m), 7.15-7.33 (4H, m), 8.45-8.52 (1H, m), 8.53 (1H, s), 8.71 (1H, s), 10.99 (1H, brs)。 ESI-MS (m/z): 647.53 [M＋H] +。
[製造例48-2] 1-(環丙基甲基)-N-(2-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化116]
Figure 02_image225
於製造例48-1所記載之4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-3-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（90 mg、0.139 mmol）之二氯甲烷（2 mL）溶液中添加三氟乙酸（2 mL），於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。於殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷萃取2次。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥、過濾。將濾液於減壓下濃縮，而獲得標題化合物（75 mg）。 ESI-MS (m/z): 547.22 [M＋H] +。
[製造例48-3] 4-((4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-3-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 [化117]
Figure 02_image227
於製造例48-2所記載之1-(環丙基甲基)-N-(2-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（20 mg、0.037 mmol）之THF（2 mL）與乙酸（0.1 mL）溶液中添加4-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯（11.7 mg、0.055 mmol）及三乙醯氧基硼氫化鈉（15.5 mg、0.073 mmol），於室溫下攪拌3小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥並過濾後，將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（乙酸乙酯）將殘渣純化，而定量獲得標題化合物。 ESI-MS (m/z): 744.50 [M＋H] +。
[實施例49] 1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化118]
Figure 02_image229
將製造例6-3所記載之1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-N-(4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（13 mg、0.025 mmol）、35～37%甲醛水溶液（0.018 mL）、三乙醯氧基硼氫化鈉（15.6 mg、0.074 mmol）之THF（3 mL）溶液於室溫下攪拌3小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（8.27 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.41-0.49 (2H, m), 0.66-0.79 (2H, m), 1.20-1.32 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.73-2.81 (2H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.03-7.13 (2H, m), 7.21-7.30 (4H, m), 7.68-7.73 (2H, m), 8.48 (1H, s), 8.71 (1H, s), 10.79 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 543.33 [M＋H] +。
[實施例50] 3-(4-氟苯基)-1-異丙基-N-(4-((7-((1-甲基四氫吖唉-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化119]
Figure 02_image231
將製造例19-2所記載之3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-N-(4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（30 mg、0.058 mmol）、3-甲醯基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（21.5 mg、0.116 mmol）、三乙醯氧基硼氫化鈉（36.9 mg、0.174 mmol）之THF（3 mL）溶液於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化。將粗產物溶解於二氯甲烷（4.5 mL）中，添加三氟乙酸（1.5 mL），於室溫下攪拌1.5小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮。於殘渣中添加THF（3 mL），添加35～37%甲醛水溶液（0.039 mL）及三乙醯氧基硼氫化鈉（17.0 mg、0.08 mmol），於室溫下進行整夜攪拌。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（17.5 mg）。 1H-NMR光譜 (396 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.47 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.86 (1H, brs), 2.29 (2H, s), 2.65-2.97 (9H, m), 3.38-3.53 (2H, m), 3.58 (2H, s), 4.87-5.04 (1H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17-7.29 (4H, m), 7.69 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.47 (1H, s), 8.67 (1H, s), 10.81 (1H, brs)。 ESI-MS (m/z): 600.41[M＋H] +。
[實施例51] 1-環戊基-N-(2-氟-4-((7-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化120]
Figure 02_image233
於製造例51-1所記載之1-環戊基-N-(2-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（15 mg、0.027 mmol）與THF（2 mL）之混合物中添加35～37%甲醛水溶液（6.51 mg）及三乙醯氧基硼氫化鈉（11.3 mg、0.054 mmol），並攪拌2小時40分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨所獲得之有機層，利用硫酸鈉加以乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1～1 : 4）將所獲得之殘渣純化。於粗產物中添加乙酸乙酯與正庚烷之混合物，濾取所析出之固體，而獲得標題化合物（6.9 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.72-1.85 (4H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.15-2.29 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.76 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.88 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.60 (2H, s), 4.93-5.02 (1H, m), 6.92-7.00 (2H, m), 7.20-7.28 (4H, m), 8.47 (1H, t, J = 10.0 Hz), 8.50 (1H, s), 8.65 (1H, s), 10.99 (1H, brs)。 ESI-MS (m/z): 575.31 [M＋H] +。
[製造例51-1] 1-環戊基-N-(2-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化121]
Figure 02_image235
於WO 2013074633 A1所記載之1-環戊基-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸（81 mg、0.255 mmol）、製造例20-3所記載之4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（80 mg、0.222 mmol）與DMF（2 mL）之混合物中添加HATU（169 mg、0.444 mmol）及N,N-二異丙基乙基胺（116 μL、0.666 mmol），攪拌16小時30分鐘。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水、飽和食鹽水洗淨有機層。利用硫酸鈉將有機層加以乾燥並過濾後，將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純化，而獲得粗產物。於所獲得之粗產物與二氯甲烷（2 mL）之混合物中添加三氟乙酸（855 μL），並攪拌2小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷萃取3次。利用硫酸鈉將所獲得之有機層加以乾燥並過濾後，將濾液於減壓下濃縮。於所獲得之殘渣中添加乙酸乙酯與正庚烷之混合物，濾取析出物，而獲得標題化合物（120 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 1.56-1.67 (2H, m), 1.71-1.88 (4H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 5.0 Hz), 2.96 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.77 (2H, s), 4.77-4.87 (1H, m), 7.02-7.07 (1H, m), 7.25-7.35 (3H, m), 7.36-7.42 (2H, m), 8.35 (1H, t, J = 10.0 Hz), 8.41 (1H, s), 8.59 (1H, s), 11.08 (1H, s)。
[實施例52] N-(4-((7-(2-(四氫吖唉-1-基)-2-側氧乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-氧基)-2-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化122]
Figure 02_image237
於室溫下向製造例52-1所記載之2-(4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-3-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酸三級丁酯（35 mg、0.053 mmol）之二氯甲烷（2 mL）溶液中添加三氟乙酸（2 mL），於室溫下攪拌4小時5分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。於室溫下向殘渣之DMF（2 mL）及N,N-二異丙基乙基胺（93 μL、0.53 mmol）溶液中添加四氫吖唉（6.05 mg、0.106 mmol）及HATU（26.2 mg、0.069 mmol），於室溫下攪拌23小時45分鐘。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水洗淨有機層。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥並過濾後，將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 4 : 1～乙酸乙酯）將殘渣純化，而獲得標題化合物（27 mg）。 1H-NMR光譜 (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.40-0.49 (2H, m), 0.67-0.77 (2H, m), 1.20-1.33 (1H, m), 2.22-2.34 (2H, m), 2.85-2.96 (4H, m), 3.25 (2H, s), 3.75 (2H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.02-4.13 (2H, m), 4.19-4.29 (2H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.16-7.31 (4H, m), 8.43-8.54 (2H, m), 8.71 (1H, s), 10.98 (1H, brs)。 ESI-MS (m/z): 644.41 [M＋H] +。
[製造例52-1] 2-(4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-3-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酸三級丁酯 [化123]
Figure 02_image239
於製造例48-2所記載之1-(環丙基甲基)-N-(2-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（45 mg、0.082 mmol）之DMF（2 mL）溶液中添加溴乙酸三級丁酯（14 μL、0.095 mmol），於室溫下攪拌114小時。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水洗淨有機層。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥並過濾後，將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 4 : 1～乙酸乙酯）將殘渣純化，而獲得標題化合物（35 mg）。 1H-NMR光譜 (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.40-0.48 (2H, m), 0.68-0.76 (2H, m), 1.18-1.34 (1H, m), 1.48 (9H, s), 2.85-2.93 (2H, m), 2.94-3.03 (2H, m), 3.38 (2H, s), 3.77-3.88 (4H, m), 6.90-6.99 (2H, m), 7.15-7.33 (4H, m), 8.44-8.52 (2H, m), 8.71 (1H, s), 10.97 (1H, brs)。 ESI-MS (m/z): 661.39 [M＋H] +。
[實施例53] 1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化124]
Figure 02_image241
於室溫下向製造例53-1所記載之4-(2-(4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（20 mg、0.026 mmol）之二氯甲烷（2 mL）溶液中添加三氟乙酸（2 mL），於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。於室溫下向殘渣之THF（2 mL）溶液中添加35～37%甲醛水溶液（21.4 mg）、三乙醯氧基硼氫化鈉（11.2 mg、0.053 mmol），於室溫下攪拌16小時5分鐘。於室溫下向反應混合物中添加碳酸氫鈉及水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥並過濾後，將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（乙酸乙酯～乙酸乙酯 : 甲醇 = 4 : 1）將殘渣純化，而獲得標題化合物（10 mg）。 1H-NMR光譜 (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.41-0.49 (2H, m), 0.68-0.78 (2H, m), 1.20-1.38 (4H, m), 1.47-1.77 (4H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.54-2.63 (2H, m), 2.73-2.96 (6H, m), 3.64 (2H, s), 3.81 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.07-7.16 (1H, m), 7.19-7.32 (5H, m), 7.78-7.87 (1H, m), 8.46 (1H, s), 8.71 (1H, s), 10.87 (1H, brs)。 ESI-MS (m/z): 672.52 [M＋H] +。
[製造例53-1] 4-(2-(4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 [化125]
Figure 02_image243
於製造例5-2所記載之1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（15 mg、0.027 mmol）之THF（2 mL）及乙酸（0.1 mL）溶液中添加4-(2-側氧乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（8.11 mg、0.036 mmol）、三乙醯氧基硼氫化鈉（8.73 mg、0.041 mmol），於室溫下攪拌45小時30分鐘。於反應混合物中添加碳酸氫鈉及水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥並過濾後，將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（乙酸乙酯）將殘渣純化，而獲得標題化合物（20 mg）。 ESI-MS (m/z): 758.56 [M＋H] +。
[實施例54] N-(4-((7-(四氫吖唉-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-異丙基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化126]
Figure 02_image245
將製造例54-1所記載之4-(2-氟-4-(1-異丙基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸4-硝基苯酯（23.8 mg、0.034 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（0.012 mL、0.068 mmol）、四氫吖唉（4.61 μL、0.068 mmol）之DMF（3 mL）溶液於室溫下攪拌3小時。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（17.2 mg）。 1H-NMR光譜 (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.47 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.26 (2H, quin, J = 7.7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.89 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.65 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.00-4.17 (4H, m), 4.48 (2H, s), 4.89-5.01 (1H, m), 7.07-7.15 (1H, m), 7.21-7.30 (2H, m), 7.72-7.77 (1H, m), 7.78-7.84 (1H, m), 8.48-8.54 (2H, m), 8.64 (1H, s), 10.85 (1H, brs)。 ESI-MS (m/z): 615.41 [M＋H] +。
[製造例54-1] 4-(2-氟-4-(1-異丙基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸4-硝基苯酯 [化127]
Figure 02_image247
將製造例1-4所記載之4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（150 mg、0.416 mmol）、製造例8-4所記載之1-異丙基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸（353 mg、0.916 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（0.218 mL、1.25 mmol）、HATU（396 mg、1.04 mmol）之DMF（3 mL）溶液於室溫下攪拌1.5小時。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨2次，其後利用飽和食鹽水洗淨，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得粗產物（208 mg）。將所獲得之粗產物溶解於二氯甲烷（4 mL）中，添加三氟乙酸（1 mL），於室溫下攪拌1.5小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥、過濾後，將濾液於減壓下濃縮，而獲得粗產物（157 mg）。將所獲得之粗產物之一部分（25 mg）、吡啶（0.011 mL、0.141 mmol）、氯甲酸4-硝基苯酯（14.2 mg、0.071 mmol）之二氯甲烷（3 mL）溶液於室溫下進行整夜攪拌。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水、飽和食鹽水洗淨有機層，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（23.8 mg）。 ESI-MS (m/z): 697.36 [M＋H] +。
[實施例55] N-4-((7-(環丙基羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-異丙基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化128]
Figure 02_image249
將製造例1-4所記載之4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（150 mg、0.416 mmol）、製造例8-4所記載之1-異丙基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶甲酸（353 mg、0.916 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（0.218 mL、1.25 mmol）、HATU（396 mg、1.04 mmol）之DMF（3 mL）溶液於室溫下攪拌1.5小時。於反應液中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨2次，其後利用飽和食鹽水洗淨，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得粗產物（208 mg）。於所獲得之粗產物（208 mg）之二氯甲烷（4 mL）溶液中添加三氟乙酸（1 mL），於室溫下攪拌1.5小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥並過濾後，將濾液進行減壓濃縮，而獲得粗產物（157 mg）。將所獲得之粗產物之一部分（15 mg）、N,N-二異丙基乙基胺（9.60 μL、0.056 mmol）、環丙基甲醯氯（3.85 μL、0.042 mmol）之二氯甲烷（2 mL）溶液於室溫下攪拌1.5小時。將反應液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（10.6 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.80-0.87 (2H, m), 1.04 (2H, brs), 1.47 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.72-1.90 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.90 (1H, brs), 3.00 (1H, brs), 3.88-4.04 (2H, m),  4.81 (1H, brs), 4.87 (1H, brs), 4.90-5.01 (1H, m), 7.09-7.16 (1H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7.72-7.78 (1H, m), 7.82 (1H, dd, J = 12.2, 2.5 Hz), 8.53 (2H, brs), 8.65 (1H, s), 10.87 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 600.37 [M＋H] +。
[實施例56] N-4-((7-(2-(1-乙基哌啶-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化129]
Figure 02_image251
於製造例12-1所記載之4-(2-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（948 mg、1.27 mmol）之二氯甲烷（9 mL）溶液中添加三氟乙酸（3 mL），於室溫下攪拌4小時。於室溫下向反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取。利用水洗淨有機層後，利用硫酸鎂加以乾燥、過濾。將濾液於減壓下濃縮，而獲得粗產物。將所獲得之粗產物之一部分（15 mg）、三乙醯氧基硼氫化鈉（9.85 mg、0.046 mmol）、乙醛（0.013 mL、0.232 mmol）之THF（3 mL）溶液於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（6.80 mg）。 1H-NMR光譜 (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.01-1.12 (3H, m), 1.27-1.40 (3H, m), 1.48 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.50-1.78 (4H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.32-2.42 (2H, m), 2.59 (2H, dd, J = 8.5, 6.6 Hz), 2.75-2.84 (2H, m), 2.85-2.98 (4H, m), 3.64 (2H, s), 4.90-5.01 (1H, m), 7.06-7.17 (1H, m), 7.22-7.30 (5H, m), 7.78-7.92 (1H, m), 8.47 (1H, s), 8.66 (1H, s), 10.88 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 674.49[M＋H] +。
[實施例57] N-環丙基-4-((6-(1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)吡啶-3-基)氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲醯胺 [化130]
Figure 02_image253
將製造例7-3所記載之1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-N-(5-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（12 mg、0.023 mmol）、異氰酸基環丙烷（2.37 μL、0.034 mmol）之二氯甲烷（2 mL）溶液於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（9.96 mg）。 1H-NMR光譜 (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.43-0.54 (4H, m), 0.70-0.78 (4H, m), 1.25-1.33 (1H, m), 2.69 (1H, ddd, J = 5.2, 3.4, 1.8 Hz), 2.89 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.74 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.80 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.48 (2H, s), 4.83 (1H, s), 7.16-7.31 (4H, m), 7.53 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.50 (1H, s), 8.71 (1H, s), 11.28 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 613.37[M＋H] +。
[實施例58] 1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(5-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化131]
Figure 02_image255
將製造例7-3所記載之1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-N-(5-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（25 mg、0.047 mmol）、4-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯（15.1 mg、0.071 mmol）、三乙醯氧基硼氫化鈉（20.0 mg、0.094 mmol）之THF（3 mL）溶液於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得粗產物。將所獲得之粗產物溶解於二氯甲烷（4 mL）中，並添加三氟乙酸（1 mL）。將反應液於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加甲苯，於減壓下濃縮。於殘渣中添加THF（3 mL），並添加35～37%甲醛水溶液（0.033 mL）及三乙醯氧基硼氫化鈉（18.0 mg、0.085 mmol），於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（14.1 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.42-0.48 (2H, m), 0.68-0.76 (2H, m), 1.20-1.33 (2H, m), 1.53-1.64 (1H, m), 1.74-1.82 (3H, m), 1.87-1.94 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.40 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.73-2.80 (2H, m), 2.81-2.91 (4H, m), 3.61 (2H, s), 3.79 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.18-7.30 (4H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.46 (1H, s), 8.70 (1H, s), 11.26 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 641.47 [M＋H] +。
[實施例59] 3-(4-氟苯基)-1-異丙基-N-(4-((7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化132]
Figure 02_image257
將製造例19-2所記載之3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-N-(4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（25 mg、0.048 mmol）、4-(2-側氧乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（16.5 mg、0.073 mmol）、三乙醯氧基硼氫化鈉（20.5 mg、0.097 mmol）之THF（3 mL）溶液於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得粗產物。將所獲得之粗產物溶解於二氯甲烷（4 mL）中，添加三氟乙酸（1 mL）。將反應液於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加甲苯，於減壓下濃縮。於殘渣中添加THF（3 mL），並添加35～37%甲醛水溶液（0.025 mL）及三乙醯氧基硼氫化鈉（14.0 mg、0.066 mmol），於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（15.7 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.28-1.35 (3H, m), 1.47 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.50-1.59 (2H, m), 1.66-1.73 (1H, m), 1.78 (1H, brs), 1.85-1.94 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.54-2.62 (2H, m), 2.74-2.84 (4H, m), 2.85-2.90 (2H, m), 3.62 (2H, s), 4.90-4.99 (1H, m), 7.08 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.20-7.29 (4H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, s), 8.67 (1H, s), 10.81 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 642.44 [M＋H] +。
[實施例60] 1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化133]
Figure 02_image259
將製造例6-3所記載之1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-N-(4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（25 mg、0.047 mmol）、4-(2-側氧乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（16.1 mg、0.071 mmol）、三乙醯氧基硼氫化鈉（20.1 mg、0.095 mmol）之THF（3 mL）溶液於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得粗產物。將所獲得之粗產物溶解於二氯甲烷（4 mL）中，添加三氟乙酸（1 mL）。將反應液於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加甲苯，於減壓下濃縮。於殘渣中添加THF（3 mL），並添加35～37%甲醛水溶液（0.024 mL）及三乙醯氧基硼氫化鈉（9.88 mg、0.047 mmol），於室溫下進行整夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法及NH矽膠薄層層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（2.66 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.42-0.47 (2H, m), 0.64-0.77 (2H, m), 1.22-1.40 (3H, m), 1.52-1.79 (5H, m), 1.87-1.99 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.55-2.62 (2H, m), 2.76-2.92 (6H, m), 3.63 (2H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22-7.30 (4H, m), 7.70 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.48 (1H, s), 8.72 (1H, s), 10.79 (1H, brs)。 ESI-MS (m/z): 654.44 [M＋H] +。
[實施例61] 1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-((1-甲基四氫吖唉-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化134]
Figure 02_image261
將製造例5-2所記載之1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（30 mg、0.055 mmol）、3-甲醯基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（20.3 mg、0.11 mmol）、三乙醯氧基硼氫化鈉（17.5 mg、0.082 mmol）之THF（3 mL）溶液於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得粗產物。將所獲得之粗產物溶解於二氯甲烷（4 mL）中，添加三氟乙酸（1 mL）。將反應液於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加甲苯，於減壓下濃縮。於殘渣中添加THF（3 mL），並添加35～37%甲醛水溶液（0.042 mL）及三乙醯氧基硼氫化鈉（17.3 mg、0.082 mmol），於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（14.7 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.43-0.47 (2H, m), 0.70-0.75 (2H, m), 1.20-1.32 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.68-2.82 (5H, m), 2.84-2.93 (4H, m), 3.46 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.60 (2H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.11 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.19-7.30 (5H, m), 7.82 (1H, dd, J = 11.6, 2.5 Hz), 8.46 (1H, s), 8.71 (1H, s), 10.86 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 630.37 [M＋H] +。
[實施例62] 1-環戊基-N-(3-氟-4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化135]
Figure 02_image263
於製造例9-1所記載之1-環戊基-N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（40 mg、0.071 mmol）、3-側氧基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（24.4 mg、0.143 mmol）及THF（3 mL）之混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（30.2 mg、0.143 mmol），並攪拌2小時。於室溫下向反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，利用硫酸鈉加以乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由NH矽膠管柱層析法（乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純化，而獲得粗產物。於所獲得之粗產物與二氯甲烷（2 mL）之混合物中添加三氟乙酸（550 μL），並攪拌3小時。將反應混合物於減壓下濃縮，於殘渣中添加甲苯，進行共沸。於所獲得之殘渣與THF（1 mL）之混合物中添加35～37%甲醛水溶液（15.9 mg）及三乙醯氧基硼氫化鈉（30.2 mg、0.143 mmol），並攪拌2小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，利用硫酸鈉加以乾燥、過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1～0 : 1）將所獲得之殘渣純化，而獲得粗產物。於所獲得之粗產物中添加乙酸乙酯與正庚烷之混合物，濾取析出物，而獲得標題化合物（19.5 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.71-1.86 (4H, m), 1.87-1.99 (2H, m), 2.17-2.27 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.91 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.17 (1H, quin, J = 5.0 Hz), 3.51 (2H, s), 3.60-3.66 (2H, m), 4.94-5.02 (1H, m), 7.11 (1H, t, J = 10.0 Hz), 7.21-7.27 (5H, m), 7.79-7.85 (1H, m), 8.47 (1H, s), 8.66 (1H, s), 10.88 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 630.44 [M＋H] +。
[實施例63] 1-環戊基-N-(3-氟-4-((7-((1-甲基四氫吖唉-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化136]
Figure 02_image265
於製造例9-1所記載之1-環戊基-N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（40 mg、0.071 mmol）、3-甲醯基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（26.4 mg、0.143 mmol）及THF（3 mL）之混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（30.2 mg、0.143 mmol），並攪拌2小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，利用硫酸鈉加以乾燥、過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由NH矽膠管柱層析法（乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純化，而獲得粗產物。於所獲得之粗產物與二氯甲烷（2 mL）之混合物中添加三氟乙酸（550 μL），並攪拌2小時30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮，於殘渣中添加甲苯，進行共沸。於所獲得之殘渣與THF（1 mL）之混合物中添加35～37%甲醛水溶液（15.9 mg）及三乙醯氧基硼氫化鈉（30.2 mg、0.143 mmol），並攪拌2小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨所獲得之有機層，利用硫酸鈉加以乾燥、過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1～0 : 1）將所獲得之殘渣純化，而獲得粗產物。於所獲得之粗產物中添加乙酸乙酯與正庚烷之混合物，濾取析出物，而獲得標題化合物（12.4 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.72-1.86 (4H, m), 1.87-1.99 (2H, m), 2.17-2.27 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.70-2.82 (5H, m), 2.85-2.95 (4H, m), 3.46 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.60 (2H, s), 4.94-5.02 (1H, m), 7.11 (1H, t, J = 10.0 Hz), 7.21-7.28 (5H, m), 7.79-7.85 (1H, m), 8.46 (1H, s), 8.65 (1H, s), 10.88 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 644.48 [M＋H] +。
[實施例64] 1-環戊基-N-(2-氟-4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化137]
Figure 02_image267
於室溫下向製造例64-1所記載之3-(4-(4-(1-環戊基-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-3-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（22 mg、0.031 mmol）之二氯甲烷（2 mL）溶液中添加三氟乙酸（2 mL），於室溫下攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮。於室溫下向殘渣之THF（2 mL）溶液中添加35～37%甲醛水溶液（26.4 mg）、三乙醯氧基硼氫化鈉（13.0 mg、0.061 mmol），於室溫下攪拌3小時50分鐘。於反應混合物中添加碳酸氫鈉及水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥並過濾後，將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（乙酸乙酯～乙酸乙酯 : 甲醇 = 4 : 1）將殘渣純化，而獲得標題化合物（9 mg）。 1H-NMR光譜 (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.68-1.88 (4H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 2.15-2.30 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.63-2.73 (2H, m), 2.83-2.93 (2H, m), 2.98-3.09 (2H, m), 3.17-3.27 (1H, m), 3.51 (2H, s), 3.63-3.80 (2H, m), 4.92-5.05 (1H, m), 6.87-7.00 (2H, m), 7.16-7.33 (4H, m), 8.41-8.56 (2H, m), 8.65 (1H, s), 10.99 (1H, brs)。 ESI-MS (m/z): 630.41 [M＋H] +。
[製造例64-1] 3-(4-(4-(1-環戊基-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-3-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 [化138]
Figure 02_image269
於製造例51-1所記載之1-環戊基-N-(2-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（30 mg、0.054 mmol）之THF（3 mL）及乙酸（0.1 mL）溶液中添加3-側氧基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（18.3 mg、0.107 mmol）、三乙醯氧基硼氫化鈉（22.7 mg、0.107 mmol），於室溫下攪拌6小時。於反應混合物中添加碳酸氫鈉及水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥並過濾後，將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 1～乙酸乙酯 : 甲醇 = 9 : 1）將殘渣純化，而獲得標題化合物（22 mg）。 1H-NMR光譜 (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.43 (9H, s), 1.70-1.86 (4H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 2.13-2.28 (2H, m), 2.65-2.77 (2H, m), 2.85-2.94 (2H, m), 3.29-3.40 (1H, m), 3.53-3.62 (2H, m), 3.86-3.95 (2H, m), 3.98-4.08 (2H, m), 4.92-5.03 (1H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.18-7.33 (4H, m), 8.44-8.54 (2H, m), 8.65 (1H, s), 10.99 (1H, brs)。 ESI-MS (m/z): 716.44 [M＋H] +。
[實施例65] 1-環戊基-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化139]
Figure 02_image271
將製造例21-1所記載之1-環戊基-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-N-(4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（15 mg、0.028 mmol）、35～37%甲醛水溶液（0.022 mL）、三乙醯氧基硼氫化鈉（11.7 mg、0.055 mmol）之THF（3 mL）溶液於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（10.6 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.69-1.84 (4H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.13-2.28 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.73-2.78 (2H, m), 2.85-2.94 (2H, m), 3.59 (2H, s), 4.94-5.02 (1H, m), 7.09 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.20-7.28 (4H, m), 7.69 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.49 (1H, s), 8.66 (1H, s), 10.80 (1H, brs)。 ESI-MS (m/z): 557.37 [M＋H] +。
[實施例66] 1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化140]
Figure 02_image273
將製造例66-1所記載之4-(2-(4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-側氧乙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯（42 mg、0.054 mmol）溶解於二氯甲烷（4.5 mL）中，添加三氟乙酸（1.5 mL）。其後，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加甲苯，於減壓下濃縮。於殘渣中添加THF（3 mL），並添加35～37%甲醛水溶液（0.042 mL）及三乙醯氧基硼氫化鈉（23.0 mg、0.109 mmol），於室溫下攪拌1.5小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（15.9 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.43-0.51 (2H, m), 0.65-0.76 (2H, m), 1.25-1.32 (1H, m), 2.22-2.64 (11H, m), 2.89 (1H, t, J = 5.8 Hz), 2.98 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.25-3.31 (2H, m), 3.81 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.87-3.96 (2H, m), 4.75-4.87 (2H, m), 7.07-7.17 (1H, m), 7.21-7.31 (5H, m), 7.84 (1H, d, J = 12.2 Hz), 8.53 (1H, s), 8.71 (1H, s), 10.89 (1H, brs)。 ESI-MS (m/z): 687.48 [M＋H] +。
[製造例66-1] 4-(2-(4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-側氧乙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 [化141]
Figure 02_image275
將製造例5-2所記載之1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（30 mg、0.055 mmol）、2-(4-((三級丁氧基)羰基)哌𠯤-1-基)乙酸（20.1 mg、0.082 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（0.019 mL、0.11 mmol）、HATU（35.5 mg、0.093 mmol）之DMF（3 mL）溶液於室溫下進行整夜攪拌。於反應液中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨2次，其後利用飽和食鹽水洗淨，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（42 mg）。 ESI-MS (m/z): 773.45 [M＋H] +。
[實施例67] N-(4-((7-(環丙基羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1-(環丙基甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化142]
Figure 02_image277
於製造例67-1所記載之4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（141 mg）之二氯甲烷（6 mL）溶液中添加三氟乙酸（1.5 mL），於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取，利用硫酸鎂加以乾燥。過濾後，將濾液於減壓下濃縮，而獲得粗產物（95.2 mg）。將所獲得之粗產物之一部分（15 mg）、環丙基甲醯氯（3.89 μL、0.043 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（9.71 μL、0.057 mmol）之二氯甲烷（3 mL）溶液於室溫下進行整夜攪拌。將反應溶液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（14.3 mg）。 1H-NMR光譜 (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.37-0.49 (2H, m), 0.64-0.77 (2H, m), 0.80-0.91 (2H, m), 1.01-1.07 (2H, m), 1.20-1.34 (1H, m), 1.76-1.89 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.82-3.03 (2H, m), 3.79 (2H, brs), 3.88-4.04 (2H, m), 4.75-4.90 (2H, m), 7.03-7.12 (2H, m), 7.21-7.27 (1H, m), 7.65-7.80 (3H, m), 8.50-8.56 (2H, m), 8.70 (1H, s), 10.77 (1H, s)。
[製造例67-1] 4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯 [化143]
Figure 02_image279
將製造例20-2所記載之1-(環丙基甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸（79 mg、0.263 mmol）、製造例6-1所記載之4-(4-胺基苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（75 mg、0.219 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（0.115 mL、0.657 mmol）、HATU（108 mg、0.285 mmol）之DMF（3 mL）溶液於室溫下進行整夜攪拌。於反應液中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨2次，其後利用飽和食鹽水洗淨，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而定量獲得標題化合物。 ESI-MS (m/z): 626.55 [M＋H] +。
[實施例68] 1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化144]
Figure 02_image281
於製造例68-2所記載之4-((4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（29.9 mg、0.04 mmol）之二氯甲烷（6 mL）溶液中添加三氟乙酸（1.5 mL），於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加甲苯，於減壓下濃縮。於殘渣中添加THF（3 mL），並添加35～37%甲醛水溶液（0.031 mL）及三乙醯氧基硼氫化鈉（17.1 mg、0.081 mmol），於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（14.9 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.40-0.47 (2H, m), 0.67-0.75 (2H, m), 1.20-1.34 (3H, m), 1.54-1.63 (1H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.40 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.43 (3H, s), 2.74-2.79 (2H, m), 2.82-2.91 (4H, m), 3.60 (2H, s), 3.79 (2H, brs), 7.10 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.21-7.30 (2H, m), 7.71-7.88 (2H, m), 8.46 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.69 (1H, s), 10.83 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 655.51 [M＋H] +。
[製造例68-1] 4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯 [化145]
Figure 02_image283
將製造例20-2所記載之1-(環丙基甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸（141 mg、0.468 mmol）、製造例1-4所記載之4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（100 mg、0.277 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（0.145 mL、0.832 mmol）、HATU（137 mg、0.361 mmol）之DMF（3 mL）溶液於室溫下進行整夜攪拌。於反應液中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨2次，其後利用飽和食鹽水洗淨，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而定量獲得標題化合物。 ESI-MS (m/z): 644.54 [M＋H] +。
[製造例68-2] 4-((4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 [化146]
Figure 02_image285
於製造例68-1所記載之4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（179 mg、0.278 mmol）之二氯甲烷（6 mL）溶液中添加三氟乙酸（1.5 mL），於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取，利用硫酸鎂加以乾燥。過濾後，將濾液於減壓下濃縮，而獲得粗產物（132 mg）。將所獲得之粗產物之一部分（25 mg）、4-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯（14.7 mg、0.069 mmol）、三乙醯氧基硼氫化鈉（19.5 mg、0.092 mmol）之THF（3 mL）溶液於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（29.9 mg）。 ESI-MS (m/z): 741.52 [M＋H] +。
[實施例69] 1-環戊基-N-(3-氟-4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化147]
Figure 02_image287
於室溫下向製造例69-1所記載之3-(4-(4-(1-環戊基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（20 mg、0.028 mmol）之二氯甲烷（2 mL）溶液中添加三氟乙酸（2 mL），於室溫下攪拌20分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。於室溫下向殘渣之THF（2 mL）溶液中添加35～37%甲醛水溶物（22.8 mg），並攪拌10分鐘。於室溫下向反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（11.9 mg、0.056 mmol），並於室溫下攪拌14小時20分鐘。於反應混合物中添加碳酸氫鈉及水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥並過濾後，將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（乙酸乙酯～乙酸乙酯 : 甲醇 = 4 : 1）將殘渣純化，而獲得標題化合物（7 mg）。 1H-NMR光譜 (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.68-1.83 (4H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.17-2.24 (2H, m), 2.42-2.48 (6H, m), 2.63-2.70 (2H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 3.02-3.15 (2H, m), 3.17-3.28 (1H, m), 3.48-3.54 (2H, m), 3.70-3.81 (2H, m), 4.94-5.03 (1H, m), 7.06-7.14 (1H, m), 7.18-7.30 (2H, m), 7.72-7.84 (2H, m), 8.47 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.64 (1H, s), 10.85 (1H, brs)。 ESI-MS (m/z): 627.58 [M＋H] +。
[製造例69-1] 3-(4-(4-(1-環戊基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 [化148]
Figure 02_image289
於室溫下向製造例1-10所記載之1-環戊基-N-(3-氟-4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（20 mg、0.036 mmol）之THF（2 mL）及乙酸（0.1 mL）溶液中添加3-側氧基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（12.3 mg、0.072 mmol），並於室溫下攪拌13小時10分鐘。於室溫下向反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（15.2 mg、0.072 mmol），於室溫下攪拌4小時35分鐘。於反應混合物中添加碳酸氫鈉及水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥並過濾後，將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 3 : 2～1 : 4）將殘渣純化，而獲得標題化合物（20 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.43 (9H, s), 1.69-1.85 (4H, m), 1.86-1.98 (2H, m), 2.39-2.47 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.64-2.81 (2H, m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.28-3.39 (1H, m), 3.52-3.63 (2H, m), 3.85-3.94 (2H, m), 3.99-4.08 (2H, m), 4.92-5.03 (1H, m), 7.07-7.15 (1H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.71-7.77 (1H, m), 7.78-7.85 (1H, m), 8.48 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.64 (1H, s), 10.85 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 713.65 [M＋H] +。
[實施例70] 1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化149]
Figure 02_image291
於製造例68-1所記載之4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（179 mg、0.278 mmol）之二氯甲烷（6 mL）溶液中添加三氟乙酸（1.5 mL），於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取，利用硫酸鎂將有機層加以乾燥。過濾後，將濾液於減壓下濃縮，而獲得粗產物（132 mg）。將所獲得之粗產物之一部分（30 mg）、3-側氧基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（37.8 mg、0.221 mmol）、三乙醯氧基硼氫化鈉（46.8 mg、0.221 mmol）之THF（3 mL）溶液於室溫下進行整夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得粗產物。於所獲得之粗產物之二氯甲烷（4 mL）溶液中添加三氟乙酸（1 mL），於室溫下進行整夜攪拌。於反應液中添加甲苯，於減壓下濃縮。於殘渣中添加THF（3 mL），並添加35～37%甲醛水溶液（0.042 mL）及三乙醯氧基硼氫化鈉（17.3 mg、0.082 mmol），於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（13.5 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.36-0.50 (2H, m), 0.65-0.78 (2H, m), 1.25-1.33 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.61-2.70 (2H, m), 2.86-2.99 (4H, m), 3.12-3.22 (1H, m), 3.50 (2H, s), 3.58-3.69 (2H, m), 3.79 (2H, brs), 7.10 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.19-7.28 (2H, m), 7.70-7.86 (2H, m), 8.46 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.69 (1H, s), 10.83 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 613.45 [M＋H] +。
[實施例71] N-(4-((7-(四氫吖唉-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化150]
Figure 02_image293
於製造例71-1所記載之4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸4-硝基苯酯（29.5 mg、0.042 mmol）與DMF（2 mL）之混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺（14.5 μL，0.083 mmol）及四氫吖唉（5 μL，0.074 mmol），於室溫下攪拌16小時20分鐘。於反應液中添加水，利用乙酸乙酯萃取2次。使用Presep過濾合併之有機層，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 7 : 3～1 : 9）將殘渣純化、獲得粗產物。於所獲得之粗產物中添加二***，進行超音波粉碎，濾取固體，而獲得標題化合物（18.6 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.39-0.51 (2H, m), 0.69-0.80 (2H, m), 1.19-1.37 (1H, m), 2.22-2.36 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.91 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.67 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.81 (2H, brs), 4.02-4.17 (4H, m), 4.50 (2H, s), 7.13 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.22-7.30 (2H, m), 7.76 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 12.2, 2.5 Hz), 8.51 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.71 (1H, s), 10.85 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 627.51 [M＋H] +。
[製造例71-1] 4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸4-硝基苯酯 [化151]
Figure 02_image295
於製造例1-4所記載之4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（20 mg、0.055 mmol）、製造例20-2所記載之1-(環丙基甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸（25.1 mg、0.067 mmol）、HATU（27.4 mg、0.072 mmol）及DMF（1 mL）之混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺（0.030 mL，0.172 mmol），於室溫下攪拌66小時20分鐘。於反應液中添加水，利用乙酸乙酯萃取2次。使用Presep過濾合併之有機層，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 7 : 3～1 : 4）將殘渣純化，而獲得粗產物。於所獲得之粗產物與二氯甲烷（3 mL）之混合物中添加三氟乙酸（1 mL），於室溫下攪拌60分鐘。於反應液中添加甲苯（3 mL），於減壓下將溶劑蒸餾去除。於所獲得之殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取。將有機層於減壓下濃縮。於所獲得之殘渣與二氯甲烷（3 mL）之混合物中依次添加氯甲酸4-硝基苯酯（16.7 mg、0.083 mmol）及吡啶（0.013 mL，0.166 mmol），於室溫下攪拌39小時30分鐘。於反應液中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥、過濾，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 7 : 3～1 : 4）將殘渣純化，而獲得標題化合物（29.5 mg）。 ESI-MS (m/z): 709.42 [M＋H] +。
[實施例72] 1-(環丙基甲基)-N-(4-((7-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化152]
Figure 02_image297
於室溫下向製造例15-1所記載之4-((4-(4-(1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（42 mg、0.056 mmol）之二氯甲烷（2 mL）溶液中添加三氟乙酸（2 mL），於室溫下攪拌20分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。於室溫下向殘渣之THF（2 mL）溶液中添加90%乙醛（35 μL、0.565 mmol），於室溫下攪拌10分鐘。於室溫下向反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（23.9 mg、0.113 mmol），於室溫下攪拌20分鐘。於反應混合物中添加碳酸氫鈉及水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥並過濾後，將濾液於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（乙酸乙酯～乙酸乙酯 : 甲醇 = 4 : 1）將殘渣純化後，藉由NH矽膠薄層層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 2）進行純化，而獲得標題化合物（25 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.41-0.52 (2H, m), 0.68-0.78 (2H, m), 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.18-1.45 (4H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 2.35-2.51 (4H, m), 2.73-2.82 (2H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 2.94-3.07 (2H, m), 3.57-3.66 (2H, m), 3.81 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.08-7.16 (1H, m), 7.19-7.32 (5H, m), 7.79-7.88 (1H, m), 8.46 (1H, s), 8.71 (1H, s), 10.87 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 672.58 [M＋H] +。
[實施例73] 1-(環丁基甲基)-N-(3-氟-4-((7-((1-甲基四氫吖唉-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化153]
Figure 02_image299
於製造例73-2所記載之4-(4-(1-(環丁基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（185 mg）之二氯甲烷（4 mL）溶液中添加三氟乙酸（1 mL），於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取，利用硫酸鎂加以乾燥。過濾後，將濾液於減壓下濃縮，而獲得粗產物（131 mg）。將所獲得之粗產物之一部分（25 mg）、3-甲醯基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（16.5 mg、0.089 mmol）、三乙醯氧基硼氫化鈉（28.4 mg、0.134 mmol）之THF（3 mL）溶液於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得粗產物。於所獲得之粗產物之二氯甲烷（4.5 mL）溶液中添加三氟乙酸（0.500 mL），於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加甲苯，於減壓下濃縮。於殘渣中添加THF（3 mL），並添加35～37%甲醛水溶液（0.029 mL）及三乙醯氧基硼氫化鈉（15.8 mg、0.075 mmol），於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（14.3 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.74-1.88 (2H, m), 1.91-2.00 (2H, m), 2.07-2.19 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.70-2.81 (6H, m), 2.85-2.96 (4H, m), 3.46 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.60 (2H, s), 3.95 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.11 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.18-7.30 (5H, m), 7.81 (1H, dd, J = 12.2, 2.5 Hz), 8.45 (1H, s), 8.55 (1H, s), 10.84 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 644.50 [M＋H] +。
[製造例73-1] 1-(環丁基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯 [化154]
Figure 02_image301
於60°C將WO 2013074633 A1所記載之3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯（500 mg、1.80 mmol）、(溴甲基)環丁烷（0.606 mL、5.39 mmol）、碳酸鉀（745 mg、5.39 mmol）之DMF（10 mL）溶液整進行夜攪拌。於反應液中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨2次，其後利用飽和食鹽水洗淨，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（500 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.34 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.75-1.85 (2H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 2.07-2.17 (2H, m), 2.68-2.82 (1H, m), 3.89 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.33 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.12-7.18 (4H, m), 8.25 (1H, s)。
[製造例73-2] 4-(4-(1-(環丁基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯 [化155]
Figure 02_image303
將製造例73-1所記載之1-(環丁基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯（500 mg、1.44 mmol）、水（2 mL）、4 M氯化氫-1,4-二㗁烷溶液（10 mL、40.0 mmol）於70°C攪拌4小時。於反應液中添加水（約20 mL），於0°C攪拌30分鐘。濾取析出物，而獲得粗產物（377 mg）。將所獲得之粗產物之一部分（106 mg）、製造例1-4所記載之4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（100 mg、0.277 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（0.097 mL、0.555 mmol）、HATU（137 mg、0.361 mmol）之DMF（3 mL）溶液於室溫下進行整夜攪拌。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨2次，其後利用飽和食鹽水洗淨，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而定量獲得標題化合物。 ESI-MS (m/z): 661.50 [M＋H] +。
[實施例74] N-(3-氟-4-((7-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化156]
Figure 02_image305
於製造例74-1所記載之6-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯（23.2 mg、0.031 mmol）之二氯甲烷（3 mL）溶液中添加三氟乙酸（0.500 mL），於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加甲苯，於減壓下濃縮。於殘渣中添加THF（3 mL），繼而添加35～37%甲醛水溶液（0.024 mL）及三乙醯氧基硼氫化鈉（13.0 mg、0.061 mmol），於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（12.4 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.48 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.27 (3H, s), 2.89 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.31 (4H, s), 3.64 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.10 (4H, s), 4.47 (2H, s), 4.90-5.00 (1H, m), 7.12 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.19-7.29 (5H, m), 7.83 (1H, dd, J = 12.2, 2.5 Hz), 8.49 (1H, s), 8.66 (1H, s), 10.89 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 673.47 [M＋H] +。
[製造例74-1] 6-(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 [化157]
Figure 02_image307
將製造例41-1所記載之4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸4-硝基苯酯（30 mg、0.043 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（0.022 mL、0.129 mmol）、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯草酸鹽（41.7 mg、0.086 mmol）之DMF（3 mL）溶液於室溫下進行整夜攪拌。將反應液於70°C攪拌8小時。於反應液中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（23.2 mg）。 ESI-MS (m/z): 759.52 [M＋H] +。
[實施例75] 1-環戊基-N-(2,5-二氟-4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化158]
Figure 02_image309
於製造例75-2所記載之3-(4-(4-(1-環戊基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2,5-二氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（13.1 mg、0.018 mmol）與二氯甲烷（2.5 mL）之混合物中添加三氟乙酸（0.800 mL），於室溫下攪拌3小時45分鐘。於反應液中添加甲苯（2 mL），於減壓下將溶劑蒸餾去除。於所獲得之殘渣與THF（2 mL）之混合物中依次添加35～37%甲醛水溶液（4.94 μL）及三乙醯氧基硼氫化鈉（5.70 mg、0.027 mmol），於室溫下攪拌2小時30分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，利用乙酸乙酯萃取2次。使用Presep過濾合併之有機層，將溶劑蒸餾去除。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 4～乙酸乙酯 : 甲醇 = 9 : 1）將殘渣純化，而獲得粗產物。於所獲得之粗產物中添加二***，進行超音波粉碎，濾取固體，而獲得標題化合物（6.80 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1.66-2.11 (6H, m), 2.16-2.33 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.65-2.75 (2H, m), 2.91 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.20 (1H, quin, J = 6.4 Hz), 3.53 (2H, s), 3.67 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.99 (1H, quin, J = 7.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 10.4, 6.7 Hz), 7.21-7.30 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.41-8.51 (2H, m), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.64 (1H, s), 11.07 (1H, d, J = 1.8 Hz)。 ESI-MS (m/z): 645.59 [M＋H] +。
[製造例75-1] 4-(4-(1-環戊基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2,5-二氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯 [化159]
Figure 02_image311
於製造例8-2所記載之4-(4-胺基-2,5-二氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（75 mg、0.198 mmol）、製造例1-8所記載之1-環戊基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸（75 mg、0.238 mmol）、HATU（98 mg、0.258 mmol）及DMF（1.00 mL）之混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺（0.104 mL，0.595 mmol），於室溫下攪拌15小時30分鐘。將該混合物於60°C攪拌1小時。於反應液中添加水，利用乙酸乙酯萃取2次。使用Presep過濾合併之有機層，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由NH矽膠管柱層析法（正庚烷 : 乙酸乙酯 = 4 : 1～2 : 3）將殘渣純化，而獲得標題化合物（113 mg）。 ESI-MS (m/z): 676.52 [M＋H] +。
[製造例75-2] 3-(4-(4-(1-環戊基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2,5-二氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 [化160]
Figure 02_image313
於製造例75-1所記載之4-(4-(1-環戊基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)-2,5-二氟苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯（113 mg、0.167 mmol）與二氯甲烷（3 mL）之混合物中添加三氟乙酸（1 mL），於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加甲苯（2 mL），於減壓下將溶劑蒸餾去除。於所獲得之殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥、過濾。將濾液於減壓下濃縮，而獲得粗產物（96 mg）。於所獲得之粗產物之一部分（14 mg）與二氯甲烷（2.19 mL）之混合物中依次添加3-側氧基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（20.8 mg、0.122 mmol）及乙酸（5.47 μL、0.096 mmol），於室溫下攪拌16小時。於混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（7.73 mg、0.036 mmol），於室溫下攪拌1小時15分鐘。於混合物中添加3-側氧基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（20.8 mg、0.122 mmol），於室溫下攪拌1小時15分鐘。於混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（7.73 mg、0.036 mmol），於室溫下攪拌3小時45分鐘。於室溫下歷經15分鐘於混合物中持續添加三乙醯氧基硼氫化鈉，直至藉由TLC確認原料消失為止。於混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用硫酸鎂將有機層加以乾燥、過濾，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（13.1 mg）。 ESI-MS (m/z): 731.90 [M＋H] +。
[實施例76] 1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 [化161]
Figure 02_image315
將製造例6-3所記載之1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-N-(4-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺（150 mg、0.284 mmol）、吡啶（0.069 mL、0.851 mmol）、氯甲酸4-硝基苯酯（86 mg、0.426 mmol）之二氯甲烷（4.5 mL）溶液於室溫下進行整夜攪拌。於反應液中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水、飽和食鹽水洗淨有機層，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得粗產物（173 mg）。將所獲得之粗產物之一部分（50 mg）、N,N-二異丙基乙基胺（0.025 mL、0.144 mmol）、1-甲基-4-(哌啶-4-基)-哌𠯤（15.9 mg、0.087 mmol）之DMF（3 mL）溶液於室溫下攪拌2小時。其後，將反應液於70°C進行整夜攪拌。於反應液中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，利用硫酸鎂加以乾燥後進行過濾。將濾液於減壓下濃縮，藉由NH矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得標題化合物（25.7 mg）。 1H-NMR光譜 (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 0.43-0.48 (2H, m), 0.70-0.76 (2H, m), 1.22-1.32 (1H, m), 1.45-1.61 (2H, m), 1.82-1.90 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.35-2.69 (9H, m), 2.82 (2H, t, J = 11.9 Hz), 2.92 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.56 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.77-3.83 (4H, m), 4.43 (2H, s), 7.03-7.13 (2H, m), 7.21-7.30 (4H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, s), 8.71 (1H, s), 10.80 (1H, s)。 ESI-MS (m/z): 738.55 [M＋H] +。
[藥理試驗例] 1. Axl激酶分析 該分析係測定受驗物質對Axl蛋白之酪胺酸激酶活性之抑制活性。
於平底384孔白盤（CORNING 3572）中添加利用分析緩衝液（20 mM HEPES-NaOH、0.01% TritonX-100、2 mM DTT、5 mM MgCl2）稀釋為0.947 μg/mL之Axl蛋白（Carna Biosciences公司之08-107）溶液5 μL、包含最終濃度1000 nM之CSK-tide substrate（AnaSpec Inc 63843）及最終濃度6.7 μM之ATP（adenosine triphosphate，三磷酸腺苷）（promega V9102）之分析緩衝液溶液5 μL、經分析緩衝液稀釋之受驗物質5 μL，於室溫下反應1小時。激酶活性測定使用ADP-GloTM Kinase Assay（promega V9102）。於反應後之盤中以各孔15 μL之方式添加ADP-Glo試劑，於室溫下反應40分鐘，停止激酶反應，消耗完殘存ATP。進而添加激酶檢測試劑30 μL，於室溫下反應40分鐘，進行ADP（adenosine diphosphate，二磷酸腺苷）向ATP之轉換、螢光素酶/螢光素偶合反應及利用ATP之發光反應。藉由Envision TM（PerkinElmer股份有限公司）測定各孔之發光量，對酶活性進行評價。將未添加受驗物質而添加有激酶蛋白質之情形時之發光量設為100%，將未添加受驗物質及激酶蛋白質之情形時之發光量設為0%，求出受驗物質存在下之發光量率。根據該發光量率算出將激酶活性抑制50%所需之受驗物質之濃度（IC 50值），並示於表1中。
2. Mer激酶分析 該分析係測定受驗物質對Mer蛋白之酪胺酸激酶活性之抑制活性。
於激酶活性測定時，藉由QSS Assist TMMer（MerTK）_TR-FRET分析套組（Carna Biosciences公司之08-108TX），依照隨附之說明書實施。於平底384孔黑盤（Corning 3573）中添加利用1×分析緩衝液（15 mM Tris-HCl（pH值為7.5）、0.01%Tween20、2 mM DTT）稀釋為4000倍之×4000Mer蛋白溶液10 μL、利用1×分析緩衝液稀釋為5倍之5×ATP/基質/Metal溶液5 μL、經分析緩衝液稀釋之受驗物質5 μL，於室溫下反應1小時（作為磷酸化反應時溶液組成，基質濃度為250 nM、ATP濃度為3 μM、金屬離子濃度為10 mM）。於反應後之盤中添加利用檢測用緩衝液（15 mM Tris-HCl（pH值為7.5）、0.01% Tween20、20 mM EDTA）稀釋為0.53 nM之Eu標記抗磷酸化抗體（PerkinElmer股份有限公司之AD0068）、及稀釋為33 nM之受體螢光分子試劑（PerkinElmer股份有限公司之CR130-100）60 μL，於暗處在室溫下反應30分鐘。利用Envision TM（PerkinElmer股份有限公司）測定各孔之照射激發光340 nm時之620 nm及665 nm之螢光強度。將各孔之655 nm下之螢光強度相對於620 nm下之螢光強度之比設為TR-FRET比，將未添加受驗物質而添加有激酶蛋白質之情形時之TR-FRET比設為100%，將未添加受驗物質及激酶蛋白質之情形時之TR-FRET比設為0%，求出受驗物質存在下之TR-FRET比率。根據該TR-FRET比率，算出將激酶活性抑制50%所需之受驗物質之濃度（IC 50值），並示於表1中。
[表1]
＜Axl及Mer無細胞激酶抑制作用資料＞
實施例編號 Axl IC50（nM） Mer IC50（nM） 實施例編號 Axl IC50（nM） Mer IC50（nM）
實施例1 5.2 190 實施例39 5.3 55
實施例2 6.6 530 實施例40 7.4 100
實施例3 3.7 74 實施例41 2.7 44
實施例4 6.3 77 實施例42 3.7 53
實施例5 2.5 32 實施例43 5.9 130
實施例6 4.0 59 實施例44 4.0 65
實施例7 3.5 39 實施例45 2.4 60
實施例8 5.4 130 實施例46 2.7 51
實施例9 2.5 94 實施例47 5.9 290
實施例10 4.3 88 實施例48 2.6 78
實施例11 14 200 實施例49 14 ＞ 1000
實施例12 3.4 120 實施例50 14 430
實施例13 4.0 210 實施例51 8.5 190
實施例14 5.0 170 實施例52 5.4 120
實施例15 1.9 62 實施例53 2.5 100
實施例16 5.0 96 實施例54 9.4 520
實施例17 4.4 64 實施例55 6.7 200
實施例18 4.6 56 實施例56 3.1 90
實施例19 9.9 150 實施例57 5.2 92
實施例20 6.7 120 實施例58 4.3 80
實施例21 3.8 47 實施例59 6.0 300
實施例22 7.8 240 實施例60 2.9 180
實施例23 8.9 120 實施例61 2.8 86
實施例24 7.4 130 實施例62 2.6 62
實施例25 9.5 210 實施例63 2.6 39
實施例26 13 660 實施例64 3.2 61
實施例27 7.5 290 實施例65 9.7 290
實施例28 16 ＞ 1000 實施例66 3.7 150
實施例29 6.0 110 實施例67 7.9 300
實施例30 12 500 實施例68 5.3 270
實施例31 5.3 ＞ 1000 實施例69 4.2 120
實施例32 9.5 490 實施例70 3.7 170
實施例33 4.8 100 實施例71 2.1 190
實施例34 2.9 30 實施例72 2.5 45
實施例35 5.5 260 實施例73 3.1 130
實施例36 3.9 210 實施例74 4.2 160
實施例37 4.1 61 實施例75 3.8 48
實施例38 13 200 實施例76 1.8 82
3. Axl表現Ba/F3細胞增殖抑制分析 該分析係測定Axl活性依賴性地增殖之Axl表現Ba/F3細胞中之受驗物質之增殖抑制活性。
使用含有10% FBS（Fetal Bovine Serum，胎牛血清）、青黴素/鏈黴素（WAKO 168-23191）之RPMI-1640（WAKO 187-02021）培養基，於5% CO 2保溫箱中（37°C）對導入有人類Axl之Ba/F3細胞（Carna Biosciences）進行培養維持。以每孔20 μL之方式於384孔盤（Greiner之781080）之各孔中添加使用含有10% FBS之RPMI-1640培養基製備為2.5 × 10 4cells/mL之Ba/F3之細胞懸濁液。繼而，以每孔20 μL之方式添加經含有10% FBS之RPMI-1640培養基稀釋之受驗物質，於5% CO 2保溫箱中（37°C）培養2天。於各孔中添加CellTiter-Glo TM2.0（Promega之G9243）19.5 μL，於室溫下培養45分鐘。藉由ViewLux TM（PerkinElmer）或ENVISION TM（PerkinElmer）測定發光。將未添加受驗物質之情形時之發光量設為100%，將不存在細胞之孔之發光量設為0%，求出受驗物質存在下之發光量率。求出將細胞增殖抑制50%所需之受驗物質之濃度（IC 50值），並示於表2中。
4. Mer表現Ba/F3細胞增殖抑制分析 該分析係測定Mer活性依賴性地增殖之Mer表現Ba/F3細胞中之受驗物質之增殖抑制活性。
使用含有10% FBS、青黴素/鏈黴素（WAKO 168-23191）之RPMI-1640（WAKO 187-02021）培養基，於5% CO 2保溫箱中（37°C）對導入有人類MerTK之Ba/F3細胞（Carna Biosciences）進行培養維持。以每孔20 μL之方式於384孔盤（Greiner之781080）之各孔添加使用含有10% FBS之RPMI-1640培養基製備為2.5 × 10 4cells/mL之Ba/F3之細胞懸濁液。繼而，以每孔20 μL之方式添加經含有10% FBS之RPMI-1640培養基稀釋之受驗物質，於5% CO 2保溫箱中（37°C）培養2天。於各孔中添加CellTiter-Glo TM2.0（Promega之G9243）19.5 μL，於室溫下培養45分鐘。藉由ViewLux TM（PerkinElmer）或ENVISION TM（PerkinElmer）測定發光。將未添加受驗物質之情形時之發光量設為100%，將不存在細胞之孔之發光量設為0%，求出受驗物質存在下之發光量率。求出將細胞增殖抑制50%所需之受驗物質之濃度（IC 50值），並示於表2中。
[表2]
＜Axl及Mer表現Ba/F3細胞增殖抑制分析資料＞
實施例編號 Axl IC50（nM） Mer IC50（nM） 實施例編號 Axl IC50（nM） Mer IC50（nM）
實施例1 28 180 實施例39 37 300
實施例2 110 570 實施例40 57 240
實施例3 15 78 實施例41 8.1 67
實施例4 22 92 實施例42 17 71
實施例5 3.6 23 實施例43 34 110
實施例6 15 83 實施例44 18 230
實施例7 18 89 實施例45 9.0 32
實施例8 41 270 實施例46 7.9 34
實施例9 5.3 26 實施例47 44 190
實施例10 29 150 實施例48 17 82
實施例11 66 370 實施例49 67 730
實施例12 20 140 實施例50 72 450
實施例13 27 220 實施例51 41 190
實施例14 29 230 實施例52 38 250
實施例15 8.4 51 實施例53 6.2 61
實施例16 26 200 實施例54 91 1400
實施例17 10 45 實施例55 41 320
實施例18 17 130 實施例56 10 64
實施例19 23 130 實施例57 35 230
實施例20 31 120 實施例58 27 87
實施例21 9.9 63 實施例59 25 210
實施例22 74 290 實施例60 15 140
實施例23 58 270 實施例61 10 55
實施例24 110 490 實施例62 3.1 19
實施例25 78 370 實施例63 8.0 34
實施例26 92 690 實施例64 6.5 26
實施例27 78 320 實施例65 55 390
實施例28 160 800 實施例66 22 230
實施例29 48 240 實施例67 100 1300
實施例30 120 630 實施例68 34 210
實施例31 100 440 實施例69 13 92
實施例32 45 330 實施例70 19 130
實施例33 31 100 實施例71 48 710
實施例34 21 130 實施例72 12 59
實施例35 47 290 實施例73 19 150
實施例36 21 140 實施例74 32 250
實施例37 31 210 實施例75 6.1 26
實施例38 71 430 實施例76 11 140
5. Axl表現HeLa細胞皮下移植模型中之磷酸化Axl抑制效果 將人類Axl基因轉殖於HeLa細胞（大日本住友製藥）中，獲得過度表現株。利用D-PBS（-）（和光純藥之045-29795）將於含有10% FBS、青黴素/鏈黴素之D-MEM（和光純藥之044-29765）培養液中培養之Axl表現HeLa細胞製備為2 × 10 8cells/mL濃度，以1 : 1與MATRIGEL（Corning International之Cat# 354234）混合，製備1 × 10 8cells/mL之細胞懸濁液。以100 μL之體積移植於6週齡之裸小鼠（BALB/cAJcl-nu/nu、雌性，CLEA Japan股份有限公司）之右側腹皮下部。自移植起14天後，除了所形成之腫瘤較小之個體以外進行分組。將受驗物質溶解於DMSO中，添加Tween80，製備5倍濃度之溶液，並冷藏保存。於將要投與之前添加5%葡萄糖溶液，製成最終投與溶液（DMSO : Tween80 : 5% glucose溶液 = 7% : 13% : 80%）。評價檢體係以10 mL/kg之投與體積經口投與。實驗係以1組3隻進行。於投與4小時後摘除腫瘤，利用液態氮急速冷凍。對於經冷凍之腫瘤，添加已添加了1 mM PMSF之細胞裂解緩衝液（Cell Signaling Technology Cat#9803），利用均質機進行破碎。以將該細胞懸濁液離心所得之上清液作為蛋白質萃取液。蛋白質萃取液中之總蛋白量係使用Pierce TMBCA蛋白質分析（Thermo Fisher Scientific Cat#23225）進行定量。磷酸化Axl量係使用PathScan phospho-Axl（panTyr） Sandwich ELISA Kit（Cell Signaling Technology Cat#7042），於各孔中添加製備為400 μg之蛋白質萃取液，藉由ELISA法進行測定。總Axl量係使用人類總Axl Duoset IC ELISA（R＆D Systems Cat#DYC1643-2），添加製備為2 μg之蛋白質萃取液，藉由ELISA法進行測定。對於各腫瘤，算出根據總Axl量修正之磷酸化Axl量，關於受驗物質投與組之磷酸化Axl量，算出相對於對照組之磷酸化Axl量之比率（T/C）（%），並示於表3中。
[表3]
＜Axl表現HeLa細胞皮下移植模型中之磷酸化Axl抑制效果評價資料＞
實施例編號 劑量（mg/kg） T/C（%）
實施例1 1.56 44
3.13 37
6.25 29
12.5 18
25 20
50 13
6.小鼠Ba/F3-Axl皮下移植模型中之抗腫瘤效果 利用Hanks'均衡鹽溶液（和光純藥之Cat#084-08965）將於含有10% FBS、青黴素/鏈黴素、最終濃度0.5 μg/mL之嘌呤黴素之RPMI-1640培養液中培養之小鼠骨髓系細胞株Ba/F3-Axl（Carna Biosciences）製備為2 × 10 7cells/mL之濃度。以100 μL之體積移植於5週齡之小鼠（C3H/HeNcrl、雌性，日本Charles River股份有限公司）之右側腹皮下部。於移植起6天後使用電子數位游標卡尺（數位式TM卡尺，Mitutoyo股份有限公司）計測腫瘤之短徑、長徑，藉由以下之計算式算出腫瘤體積。 腫瘤體積（mm 3） = 長徑（mm）× 短徑（mm）× 短徑（mm）/2 基於投與初日（第1天）之腫瘤體積，以腫瘤體積之平均值大致相等之方式進行分組。將受驗物質溶解於DMSO中，添加Tween80，製備5倍濃度之溶液，並冷藏保存。於將要投與之前添加5%葡萄糖溶液，製成最終投與溶液（DMSO : Tween80 : 5% glucose溶液 = 7% : 13% : 80%）。評價檢體係以10 mL/kg之投與體積，以1天1次之方式連續經口投與4天。再者，實驗係以1組5隻進行。 對於對照組、受驗物質投與組各組，算出最終日之體重相對於初日之體重之比（relative body weight，RBW），將受驗物質投與組之RBW/對照組之RBW為0.8以上之受驗物質投與組判定為能夠安全地投與之組。對於符合該判定之受驗物質投與組，算出最終日之受驗物質投與後之腫瘤體積相對於對照之腫瘤體積之比率（T/C）（%），並示於表4中。
[表4]
＜小鼠Ba/F3-Axl皮下移植模型中之抗腫瘤效果評價資料＞
實施例編號 劑量（mg/kg） T/C（%）
實施例1 3 73
10 53
7.眼之病理組織學檢查 將受驗物質溶解於DMSO中，添加Tween80，製備5倍濃度之溶液，並冷藏保存，於將要投與之前添加5%葡萄糖溶液，製成最終投與溶液（DMSO : Tween80 : 5% glucose溶液 = 7% : 13% : 80%）。對於7週齡之小鼠（BALB/cAjcl、雌性，CLEA Japan股份有限公司），以20 mL/kg之投與體積，以1天1次之方式連續經口投與14天之評價檢體。於最終投與日之第二天，藉由頸椎脫臼使其安樂死後取出眼球，利用戊二醛-福馬林溶液（25%戊二醛 : 甲醛 : 磷酸緩衝液 = 12.5 : 2.5 : 85（v/v/v））加以固定後，製作經石蠟包埋及蘇木精-伊紅染色之病理標本，實施病理學檢查。再者，實驗係以1組5隻進行。 對於對照組、受驗物質投與組各組，算出最終日之體重相對於初日之體重之比（relative body weight，RBW），將受驗物質投與組之RBW/對照組之RBW為0.8以上之受驗物質投與組判定為能夠安全地投與之組。
於實施例1：投與量100 mg/kg投與組中未觀察到視網膜中之組織學變化。
8.小鼠HCC1806皮下移植模型中之與埃立布林之併用效果 利用Hanks'均衡鹽溶液（和光純藥之Cat#084-08965）將於含有10% FBS、青黴素/鏈黴素之RPMI-1640培養液中培養之人類乳癌細胞株HCC1806製備為9 × 10 7cells/mL濃度，以1 : 1與MATRIGEL（Corning International股份有限公司之Cat# 354234）混合，製備4.5 × 10 7cells/ml之細胞懸濁液。以100 μL之體積移植於6週齡之裸小鼠（CAnN. Cg-Foxnlnu/CrlCrlj、雌性，日本Charles River股份有限公司）之右側腹皮下部。於移植起7天後使用電子數位游標卡尺（數位式TM卡尺，Mitutoyo股份有限公司）計測腫瘤之短徑、長徑，藉由以下之計算式算出腫瘤體積。 腫瘤體積（mm 3）= 長徑（mm）× 短徑（mm）× 短徑（mm）/2 基於投與初日（第1天）之腫瘤體積，以腫瘤體積之平均值大致相等之方式進行分組。將受驗物質溶解於DMSO中，添加Tween80，製備5倍濃度之溶液，並冷藏保存。於將要投與之前添加5%葡萄糖溶液，製成最終投與溶液（DMSO : Tween80 : 5% glucose溶液 = 7% : 13% : 80%）。評價檢體以20 mL/kg之投與體積，以1天1次之方式連續經口投與28天，並且於第1天及第8天以10 mL/kg之投與體積尾靜脈注射0.15 mg/mL埃立布林溶液。對於對照組，於第1天及第8天以10 mL/kg之投與體積尾靜脈注射0.15 mg/mL埃立布林溶液。再者，實驗係以1組5隻進行。 對於對照組、受驗物質投與組各組，算出最終日之體重相對於初日之體重之比（relative body weight，RBW）。將受驗物質投與組之RBW/對照組之RBW為0.8以上之受驗物質投與組判定為能夠安全地投與之組。對於符合該判定之受驗物質投與組，算出最終日之受驗物質投與後之腫瘤體積相對於對照之腫瘤體積之比率（T/C）（%），並示於表5。
[表5]
＜小鼠HCC1806皮下移植模型中之與埃立布林之併用效果＞
實施例編號 劑量（mg/kg） T/C（%）
實施例1 25 47
50 24
100 15

Claims (11)

  1. 一種化合物或其藥學上容許之鹽，該化合物係選自下述化合物群中之一種： （1）1-環戊基-N-(3-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （2）N-(3-氟-4-((7-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （3）N-(3-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （4）N-(3-氟-4-((7-((1-甲基四氫吖唉-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （5）1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （6）1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-(1-甲基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （7）N-(5-((7-(四氫吖唉-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （8）N-(4-((7-(四氫吖唉-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-1-異丙基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （9）1-環戊基-N-(3-氟-4-((7-(1-甲基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （10）N-(3-氟-4-((7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （11）N-(4-((7-(2-(四氫吖唉-1-基)-2-側氧乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （12）N-(3-氟-4-((7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （13）1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （14）1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （15）1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （16）N-(4-((7-(2-(四氫吖唉-1-基)-2-側氧乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （17）N-(4-((7-(1-乙基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （18）1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （19）3-(4-氟苯基)-1-異丙基-N-(4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （20）1-(環丙基甲基)-N-(2-氟-4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （21）1-環戊基-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （22）N-(3-氟-4-((7-(3-(吡咯啶-1-基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （23）(S)-N-(3-氟-4-((7-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （24）N-(3-氟-4-((7-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （25）N-(3-氟-4-((7-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （26）N-(4-((7-(環戊基羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （27）N-(4-((7-(2-環丙基乙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （28）N-(4-((7-(3,3-二氟環丁基羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （29）N-(4-((7-(2,2-二氟環丙基羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （30）N-(3-氟-4-((7-(1-甲基哌啶-4-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （31）N-(4-((7-(環丁基羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （32）N-(3-氟-4-((7-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （33）N-(3-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （34）N-(4-((7-(環丙基羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2-氟乙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （35）N-(3-氟-4-((7-(2-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-2-側氧乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （36）N-(3-氟-4-((7-(3-(1-甲基哌啶-4-基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （37）N-(4-((7-(環丙基羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-環丙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （38）N-(3-氟-4-((7-(氧雜環丁烷-3-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （39）N-環丙基-4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)苯氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲醯胺、 （40）N-(4-((7-環丁基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （41）N-(3-氟-4-((7-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （42）N-(2,5-二氟-4-((7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （43）N-(2-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （44）N-(4-((7-(環丙基羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （45）N-(2,5-二氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （46）1-環戊基-N-(3-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （47）3-(4-氟苯基)-1-異丙基-N-(4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （48）1-(環丙基甲基)-N-(2-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （49）1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （50）3-(4-氟苯基)-1-異丙基-N-(4-((7-((1-甲基四氫吖唉-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （51）1-環戊基-N-(2-氟-4-((7-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （52）N-(4-((7-(2-(四氫吖唉-1-基)-2-側氧乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-氧基)-2-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （53）1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （54）N-(4-((7-(四氫吖唉-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-異丙基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （55）N-4-((7-(環丙基羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-異丙基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （56）N-4-((7-(2-(1-乙基哌啶-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （57）N-環丙基-4-((6-(1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)吡啶-3-基)氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲醯胺、 （58）1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(5-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （59）3-(4-氟苯基)-1-異丙基-N-(4-((7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （60）1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （61）1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-((1-甲基四氫吖唉-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （62）1-環戊基-N-(3-氟-4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （63）1-環戊基-N-(3-氟-4-((7-((1-甲基四氫吖唉-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （64）1-環戊基-N-(2-氟-4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （65）1-環戊基-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （66）1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （67）N-(4-((7-(環丙基羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1-(環丙基甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （68）1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （69）1-環戊基-N-(3-氟-4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （70）1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （71）N-(4-((7-(四氫吖唉-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （72）1-(環丙基甲基)-N-(4-((7-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （73）1-(環丁基甲基)-N-(3-氟-4-((7-((1-甲基四氫吖唉-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （74）N-(3-氟-4-((7-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （75）1-環戊基-N-(2,5-二氟-4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、及 （76）1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺。
  2. 一種化合物或其藥學上容許之鹽，該化合物係選自下述化合物群中之一種： （1）1-環戊基-N-(3-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （2）N-(3-氟-4-((7-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （3）N-(3-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （4）N-(3-氟-4-((7-((1-甲基四氫吖唉-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （5）1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （6）1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-(1-甲基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （7）N-(5-((7-(四氫吖唉-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （8）N-(4-((7-(四氫吖唉-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-1-異丙基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （9）1-環戊基-N-(3-氟-4-((7-(1-甲基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （10）N-(3-氟-4-((7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （11）N-(4-((7-(2-(四氫吖唉-1-基)-2-側氧乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （12）N-(3-氟-4-((7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （13）1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （14）1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （15）1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （16）N-(4-((7-(2-(四氫吖唉-1-基)-2-側氧乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （17）N-(4-((7-(1-乙基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、 （18）1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺、及 （19）3-(4-氟苯基)-1-異丙基-N-(4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺。
  3. 一種化合物或其藥學上容許之鹽，該化合物係以下述式表示之1-環戊基-N-(3-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺： [化1]
    Figure 03_image001
    。
  4. 一種化合物或其藥學上容許之鹽，該化合物係以下述式表示之N-(3-氟-4-((7-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺： [化2]
    Figure 03_image003
    。
  5. 一種化合物或其藥學上容許之鹽，該化合物係以下述式表示之N-(3-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺： [化3]
    Figure 03_image005
    。
  6. 一種化合物或其藥學上容許之鹽，該化合物係以下述式表示之N-(3-氟-4-((7-((1-甲基四氫吖唉-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺： [化4]
    Figure 03_image007
    。
  7. 一種化合物或其藥學上容許之鹽，該化合物係以下述式表示之1-(環丙基甲基)-N-(3-氟-4-((7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺： [化5]
    Figure 03_image009
    。
  8. 一種化合物或其藥學上容許之鹽，該化合物係以下述式表示之1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-N-(4-((7-(1-甲基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺： [化6]
    Figure 03_image011
    。
  9. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項所述之化合物或其藥學上容許之鹽。
  10. 一種Axl抑制劑，其含有如請求項1至8中任一項所述之化合物或其藥學上容許之鹽。
  11. 如請求項10所述之Axl抑制劑，其為抗腫瘤劑。
TW111113796A 2021-04-14 2022-04-12 四氫吡啶并嘧啶化合物 TW202304908A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021-068414 2021-04-14
JP2021068414 2021-04-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202304908A true TW202304908A (zh) 2023-02-01

Family

ID=83640095

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111113796A TW202304908A (zh) 2021-04-14 2022-04-12 四氫吡啶并嘧啶化合物

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JPWO2022220227A1 (zh)
TW (1) TW202304908A (zh)
WO (1) WO2022220227A1 (zh)

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS53281B (en) * 2006-12-29 2014-08-29 Rigel Pharmaceuticals Inc. POLYCYCLIC HETEROaryl SUBSTITUTED TRIAZOLES USED AS AXL INHIBITORS
ES2537480T3 (es) * 2008-07-09 2015-06-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazoles sustituidos con heteroarilo policíclicos útiles como inhibidores de Axl
BRPI1007046B1 (pt) * 2009-01-16 2019-07-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Inibidores axl para uso em terapia de combinação para evitar, tratar ou controlar o câncer metastático.
HUE046988T2 (hu) * 2011-04-01 2020-04-28 Univ Utah Res Found Szubsztituált N-fenilpirimidin-2-amin analógok mint AXL kináz inhibitorok
CN108047201A (zh) * 2011-11-14 2018-05-18 亚尼塔公司 作为AXL和c-MET激酶抑制剂的尿嘧啶衍生物
KR102078530B1 (ko) * 2012-01-31 2020-02-18 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 피리돈 유도체들
TWI649308B (zh) * 2013-07-24 2019-02-01 小野藥品工業股份有限公司 喹啉衍生物
US11045468B2 (en) * 2014-02-04 2021-06-29 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition comprising diamino heterocyclic carboxamide compound as active ingredient
TWI723572B (zh) * 2014-07-07 2021-04-01 日商第一三共股份有限公司 具有四氫吡喃基甲基之吡啶酮衍生物及其用途
ES2746839T3 (es) * 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2022220227A1 (zh) 2022-10-20
WO2022220227A1 (ja) 2022-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6416339B2 (ja) 選択的ｐｉ３ｋデルタ阻害剤
TWI704152B (zh) 作為ｊａｋ激酶抑制劑之萘啶化合物
CN109963842B (zh) 苯并咪唑类化合物激酶抑制剂及其制备方法和应用
EP3024827B1 (en) Substituted quinazolin-4-one derivatives
TWI543981B (zh) 作為ｃ－ｋｉｔ激酶抑制劑之化合物及組合物
CA3004372C (en) Pyrimidine derivative and use thereof
TW201837045A (zh) 胺基-***并吡啶化合物及其在治療癌症中之用途
TW201815799A (zh) 巨環激酶抑制劑
AU2012310168B2 (en) 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
TW201313717A (zh) 作為ｃ－Ｋｉｔ激酶抑制劑之化合物及組合物
HUE028723T2 (en) Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK-1 inhibitors
TWI580679B (zh) 雜芳基並嘧啶類衍生物、其製備方法和用途
TW202237585A (zh) Ｃｄｋ抑制劑
US20140350050A1 (en) Pyridine compounds as inhibitors of kinase
TW202241871A (zh) Ｃｄｋ抑制劑
RU2669696C2 (ru) КОНФОРМАЦИОННО ОГРАНИЧЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ PI3K И mTOR
TW202340209A (zh) 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物
EP3334717B1 (en) Aryl-substituted dihydroquinolinones, their preparation and their use as pharmaceuticals
US20230095530A1 (en) Compound used as ret kinase inhibitor and application thereof
US20130324526A1 (en) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
KR20060127947A (ko) 증식성 질환의 치료에 유용한 피롤로 피리미딘 유도체
TW202304908A (zh) 四氫吡啶并嘧啶化合物
EP4139296A1 (en) Compounds and methods for cd73 modulation and indications therefor
WO2023045816A1 (zh) 作为axl抑制剂的苯并环庚烷类化合物
CN115703760A (zh) 2,4-二取代嘧啶类细胞周期蛋白依赖性激酶酶抑制剂及其制备方法和应用