CN108368060B - 一类嘧啶类衍生物激酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种激酶抑制剂，其包括式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药。本发明还涉及包括该激酶抑制剂的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物来抑制细胞或受试者的野生型FLT3、突变型FLT3‑ITD、PDGFRα和/或PDGFRβ激酶活性、以及在受试者中预防或治疗激酶相关病症的用途和方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型的激酶抑制剂化合物，包括该化合物的药物组合物，以及使用这些化合物或组合物来降低或抑制细胞或受试者的野生型FLT3、突变型 FLT3-ITD、PDGFRα和/或PDGFRβ激酶活性、以及在受试者中预防或治疗激酶相关病症的用途和方法。
背景技术
蛋白激酶是信号转导途径的酶组分，其催化ATP的末端磷酸酯转移到蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基的羟基。在哺乳动物中正常或突变的蛋白激酶的超量表达或不当表达已经成为广泛研究的主题，并且已经证明在许多疾病的发展中起到重要作用，所述疾病包括糖尿病、血管生成、银屑病、再狭窄、眼病、精神***症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、心血管疾病和癌症。总之，蛋白激酶的抑制剂在治疗人类和动物疾病中有特殊的应用。
FLT3(Fms-like tyrosine kinase 3)即FMS样酪氨酸激酶3，与c-Kit、c-FMS 和PDGFR同属于III型受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase III,RTK III)家族成员，其蛋白结构包括5个免疫球蛋白(Ig)样结构域组成的胞外区、1个跨膜区、 1个近膜区(JM)、以及胞内由激酶***区分隔而成的2个酪氨酸激酶(TK)区(S.D. Lyman等,Oncogene,1993,8,815-822)。1996年首先在急性粒细胞白血病(AML) 细胞中发现了FLT3突变，其突变类型是内部串联重复(FLT3/ITD)。近年来，许多研究已经证实FLT3的激活突变在AML的发生及疾病的进展中起到十分重要的病理作用。具有FLT3/ITD激活突变的AML患者通常具有外周血白细胞计数高，临床预后较差，易复发等独特的临床特征，并且由于FLT3激活突变的检测方法简单易行，故越来越多的研究者致力于将FLT3发展成为AML的常规检测手段用来指导AML患者的治疗和预后的判断以及作为微小残留白血病的检测手段，并将其作为白血病患者化疗药物的又一新的靶点。
血液学恶性肿瘤是身体的血液形成和免疫***、骨髓和淋巴组织的癌症。尽管在正常的骨髓中，FLT3表达只限于早期祖细胞，但在血液学恶性肿瘤中，FLT3 以高水平表达或者FLT3突变引起不受控制的FLT3受体和下游分子通道诱导、可能的RAS活化。血液学恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤——例如，急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性粒细胞白血病或急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性嗜中性细胞白血病(CNL)、急性未分化细胞白血病(AUL)、退行发育性大细胞性淋巴瘤(ALCL)、成人T细胞ALL、伴有三谱系(trilineage)脊髓发育不良的AML(AML/TMDS)、混合型谱系白血病(MLL)、脊髓发育不良综合征(MDSs)、骨髓增生异常(MPD)、多发性骨髓瘤(MM)和脊髓肉瘤(Kottaridis,P.D.,R.E.Gale等人,FLT3mutations and leukaemia,British Journal ofHaematology,2003,122(4):523-38；Ansari-Lari,Ali 等人,FLT3mutations in myeloidsarcoma,British Journal of Haematology,2004, 126(6):785-91.)。
现已证实FLT3的激活突变主要有两种：内部串联重复(internal tandemduplication,ITD)和活化环中的点突变(point mutation in the activation loop,TKD点突变)。FLT3的这两种激活突变均能引起FLT3发生自动磷酸化进而导致FLT3 发生配体非依赖性的组成性激活，进一步激活其下游异常的信号转导，从而起到促进增殖和抑制凋亡的作用，使得具有此突变表型的白血病患者临床预后较差。
目前对FLT3及突变型FLT3的靶向抑制成为研究热点，主要为开发小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过与FLT3酪氨酸激酶竞争ATP结合位点而抑制其活性。目前已经上市的FLT3抑制剂有PKC412，但是PKC412除了对FLT3以及FLT3/ITD 有作用外还同时对cKIT有很强的抑制作用，同时抑制cKIT和FLT3会引起较强的骨髓毒性，因此研发一种选择性FLT3-ITD激酶抑制剂尤为重要。本文，我们公开了一个新的激酶抑制剂家族。
发明内容
本发明涉及一种新型的激酶抑制剂，其包括式I的化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
其中A表示苯环或环己基环；
X选自O、S、和NH；
Y和Z各自选自C和N，条件是Y和Z中至少一个是N；
R1选自氨基、C1-6烷基氨基、C3-6环烷基氨基、C2-6酰氨基、-(NR4)-L-R5、C2-6烯基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基、
(R2)n表示在苯环的邻位、间位和对位任选被n个独立的R2取代基所取代，其中n 为0-3的整数，R2独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基、4-甲基咪唑基、羟基、硝基、C1-6烷基磺酰基、和
或者两个相邻的R2一起形成苯环、或二氧杂戊环；
R3选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、和被氨基保护基取代的氨基；
R10选自氢和甲基；
R4选自氢和甲基；
R5选自羟基、硝基、氨基、被氨基保护基取代的氨基、C1-6烷基氨基、氨酰基、 C1-6烷基氨酰基、C2-6酰氨基、C2-6烯基羰基氨基、羧基、酯基、C1-6烷氧基、苯基、吡咯烷基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、和对甲氧基苯基；
R6选自氢、C1-6烷基、和C1-6羟烷基；
R7选自氢、C1-6烷基、氨基保护基、C2-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、和C1-6烷氧基 C1-6烷基；
R8选自氢和C1-6烷基；
R9选自被氨基保护基取代的氨基、吗啉基、和N原子被C1-6烷基或C1-6烷基磺酰基取代的哌嗪基；
L选自C1-4直链或支链亚烷基、C3-6环亚烷基、和亚苯基；
氨基保护基独立地选自新戊酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、苄基、对甲氧苄基、烯丙氧羰基、和三氟乙酰基。
在优选的方面，本发明的激酶抑制剂包括以下式Ia、Ib、Ic和Id的化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
其中X、R1、(R2)n、R3和R10如之前所定义。
进一步优选地，本发明的激酶抑制剂包括式Ia的化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：其中X选自O、S、和NH；R1选自C2-6酰氨基和-(NR4)-L-R5；(R2)n表示在苯环的邻位、间位和对位任选被n个独立的R2取代基所取代，其中n为0-3的整数，R2独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、羟基、和硝基，或者两个相邻的R2一起形成苯环；R3选自氢、羟基、和C1-6烷基；R10为氢；R4为氢；R5选自羟基、和C1-6烷氧基；L选自C1-4直链或支链亚烷基。
另外优选地，本发明的激酶抑制剂包括式Ib的化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：其中X选自O和NH；R1选自C2-6酰氨基和 -(NR4)-L-R5；(R2)n表示在苯环的邻位、间位和对位任选被n个独立的R2取代基所取代，其中n为0-3的整数，R2独立地选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基；R3选自氢、和C1-6烷基；R4为氢；R5选自氨基、C2-6酰氨基和C2-6烯基羰基氨基；L 选自C1-4直链或支链亚烷基。
另外优选地，本发明的激酶抑制剂包括式Ic的化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：其中X为O；R1选自C2-6酰氨基、-(NR4)-L-R5、
(R2)n表示在苯环的间位和对位任选被n个独立的R2取代基所取代，其中n为0-2的整数，R2独立地选自C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、和
R4选自氢和甲基；R5选自羟基、氨基、被氨基保护基取代的氨基、氨酰基、羧基、C1-6烷氧基、苯基、吡咯烷基、和对甲氧基苯基；R6选自氢、C1-6烷基、和C1-6羟烷基；R7选自氢、氨基保护基、和C2-6烷酰基；R8选自氢和C1-6烷基；L选自C1-4直链或支链亚烷基。
另外优选地，本发明的激酶抑制剂包括式Id的化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：其中X为O；R1选自-(NR4)-L-R5；(R2)n表示在苯环的间位和对位任选被n个独立的R2取代基所取代，其中n为0-2的整数， R2独立地选自C1-6烷基、和C1-6卤代烷基；R4为氢；R5选自羟基、氨基、被氨基保护基取代的氨基、和C1-6烷氧基；L选自C1-4直链或支链亚烷基。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包括治疗有效量的至少一种本文提供的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物或前药，以及药学可接受的载体或赋形剂，以及任选的其它治疗剂。
在又一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物或前药在体内或体外降低或抑制野生型FLT3、突变型FLT3/ITD、 PDGFRα、和/或PDGFRβ激酶活性的方法和用途。
在又一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物或前药、或包括式(I)化合物的药物组合物在制备用于治疗野生型FLT3、突变型FLT3/ITD、PDGFRα、和/或PDGFRβ相关病症的药物中的用途。
特别地，所述病症响应于野生型FLT3、突变型FLT3/ITD、PDGFRα、和/或 PDGFRβ激酶抑制。
根据本发明的一个方面，本发明的化合物选择性地抑制野生型FLT3、突变型FLT3/ITD、PDGFRα、和/或PDGFRβ激酶。具体地，本发明的化合物针对野生型 FLT3、突变型FLT3/ITD、PDGFRα、和/或PDGFRβ激酶的抑制活性比针对其它激酶，特别是cKIT的抑制活性更强。换言之，相对于例如cKIT的激酶，本发明的化合物选择性的抑制野生型FLT3、突变型FLT3/ITD、PDGFRα、和/或PDGFRβ激酶，更优选选择性的抑制突变型FLT3/ITD激酶。
附图说明
图1a至1f分别示出化合物5和化合物138在MV4-11、MOLM-13、和MOLM-14 细胞中对FLT3相对密切相关的蛋白及相关信号通路的影响。
图2a至3e示出化合物5和化合物138分别对MV4-11、MOLM-13、和 MOLM-14细胞株的细胞凋亡的影响。
图3a至3b示出化合物5和化合物138在MV4-11细胞肿瘤移植小鼠模型中的肿瘤抑制效果。
具体实施方式
术语
除非另外定义，所有本文使用的科技术语都具有与要求保护的主题所属领域的技术人员一般理解相同的含义。
除非另有说明，本发明采用本领域技术范围内的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学等常规方法。除非提供具体的定义，否则与本文描述的分析化学、合成有机化学、以及医学和药物化学等化学上相关的命名和实验室操作和技术，是本领域技术人员已知的。一般而言，前述技术和步骤可以通过本领域众所周知的和在各种一般文献和更具体文献中描述的常规方法来实施，这些文献在本说明书中被引用和讨论。
术语“烷基”是指脂肪族烃基团，可以是支链或直链的烷基。根据结构，烷基可以是单价基团或双价基团(即亚烷基)。在本发明中，烷基优选是具有1-8个碳原子的烷基，更优选具有1-6个碳原子的“低级烷基”，甚至更优选具有1-4个碳原子的烷基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。应理解，本文提到的“烷基”包括可能存在的所有构型和构象的该烷基，例如本文提到的“丙基”包括正丙基和异丙基，“丁基”包括正丁基、异丁基和叔丁基，“戊基”包括正戊基、异丙基、新戊基、叔戊基、和戊-3-基等。
术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文中定义。典型的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
术语“烷氧基烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的烷氧基取代。
术语“环烷基”是指单环或多环基，其仅含有碳和氢。环烷基包括具有3-12 个环原子的基团。根据结构，环烷基可以是单价基团或双价基团(例如亚环烷基)。在本发明中，环烷基优选是具有3-8个碳原子的环烷基，更优选具有3-6个碳原子的“低级环烷基”。环烷基的例子包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和金刚烷基。
术语“烷基(环烷基)”或“环烷基烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的环烷基取代。非限制性的环烷基烷基包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。
术语“芳香基”是指平面环具有离域的π电子***并且含有4n+2个π电子，其中n是整数。芳香基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳香基可以是任选取代的。术语“芳香基”包括碳环芳基(例如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳香基”)基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共用相邻的碳原子对的环)基团。
本文使用的术语“芳基”是指芳香基环中每一个构成环的原子都是碳原子。芳基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳基可以是任选取代的。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。根据结构，芳基可以是单价基团或双价基团(即亚芳基)。
术语“芳氧基”是指-O-芳基，其中芳基如本文中定义。
术语“杂芳基”是指芳基中包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子。含N“杂芳基”部分是指芳香基中环上至少有一个骨架原子是氮原子。根据结构，杂芳基可以是单价基团或双价基团(即亚杂芳基)。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基等。
术语“烷基(芳基)”或“芳烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的芳基取代。非限制性的烷基(芳基)包括苄基、苯乙基等。
术语“烷基(杂芳基)”或“杂芳基烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的杂芳基取代。
本文使用的术语“杂烷基”是指本文定义的烷基中的一个或多个骨架链原子是杂原子，例如氧、氮、硫、硅、磷或它们的组合。所述杂原子(一个或多个) 可以位于杂烷基内部的任意位置或在杂烷基与分子的其余部分相连的位置。
本文使用的术语“杂环烷基”或“杂环基”是指非芳香基环中一个或多个构成环的原子是选自氮、氧和硫的杂原子。杂环烷基环可以由三、四、五、六、七、八、九或多于九个原子构成。杂环烷基环可以是任选取代的。杂环烷基的实例包括但不限于内酰胺、内酯、环亚胶、环硫代亚胺、环氨基甲酸酯、四氢噻喃、4H- 吡喃、四氢吡喃、哌啶、1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁英、1,4-二噁烷、哌嗪、 1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2- 噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑烷，吡咯烷酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1,3-二氧杂环戊烯、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烯、1,3-二硫杂环戊烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1,3-氧硫杂环戊烷。根据结构，杂环烷基可以是单价基团或双价基团(即亚杂环烷基)。
术语“烷基(杂环烷基)”或“杂环烷基烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的杂环烷基取代。
术语“烷氧基(杂环烷基)”或“杂环烷基烷氧基”是指本文定义的烷氧基被本文定义的杂环烷基取代。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”、“卤代烷氧基”和“卤代杂烷基”包括烷基、、烷氧基或杂烷基的结构，其中至少一个氢被卤原子置换。在某些实施方式中，如果两个或更多氢原子被卤原子置换，所述卤原子彼此相同或不同。
术语“羟基”是指式-OH基团。
术语“氰基”是指式-CN基团。
术语“酯基”是指具有式-COOR的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂环基(通过环碳连接)。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“氨酰基”是指-CO-NH2。
术语“酰胺基”或“酰氨基”是指-NR-CO-R’，其中R和R’各自独立地为氢或烷基。
术语“烷基氨基”是指进一步被一个或两个烷基取代的氨基取代基，具体是指基团-NRR’，其中R和R’各自独立地选自氢或低级烷基，条件是-NRR’不是-NH2。“烷基氨基”包括其中-NH2的氮连接至少一个烷基基团的化合物的基团。烷基氨基基团的例子包括但不限于，甲基氨基、乙基氨基等。“二烷基氨基”包括其中-NH2的氮连接至少两个其它烷基基团的基团。二烷基氨基基团的例子包括但不限于，二甲基氨基、二乙基氨基等。
术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”是指进一步被一个或两个芳基取代的氨基取代基，具体是指基团-NRR’，其中R和R’各自独立地选自氢、低级烷基、或芳基，其中N分别连接至少一个或两个芳基基团。
术语“环烷基氨基”是指进一步被一个或两个本文所定义的环烷基取代的氨基取代基。
术语“杂烷基氨基”是指进一步被一个或两个本文所定义的杂烷基取代的氨基取代基。
本文的术语“芳烷基氨基”是指其中R是低级芳烷基且R’是氢、低级烷基、芳基或低级芳烷基的基团-NRR’。
术语“杂芳基氨基”是指进一步被一个或两个本文所定义的杂芳基取代的氨基取代基。
术语“杂环烷基氨基”是指本文定义的氨基被本文定义的杂环烷基取代。
术语“烷基氨基烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的烷基氨基取代。
术语“氨基烷基”是指进一步被一个或多个氨基取代的烷基取代基。
术语“氨基烷氧基”是指进一步被一个或多个氨基取代的烷氧基取代基。
术语“羟烷基”或“羟基烷基”是指进一步被一个或多个羟基取代的烷基取代基。
术语“氰基烷基”是指进一步被一个或多个氰基取代的烷基取代基。
术语“酰基”是指有机或无机含氧酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通式为 R-M(O)-，其中M通常为C。
术语“羰基”是由碳和氧两种原子通过双键连接而成的有机官能团(C＝O)。
术语“烷酰基”或“烷基羰基”是指进一步被一个烷基取代的羰基。典型的烷酰基包括但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等。
术语“芳基羰基”是指本文定义的羰基被本文定义的芳基取代。
术语“烷氧基羰基”是指进一步被一个烷氧基取代的羰基。
术语“杂环烷基羰基”是指进一步被一个杂环烷基取代的羰基。
术语“烷基氨基羰基”、“环烷基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“芳烷基氨基羰基”、“杂芳基氨基羰基”分别是指本文定义的羰基分别被本文定义的烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、或杂芳基氨基取代。
术语“烷基羰基烷基”或“烷酰基烷基”是指进一步被一个烷基羰基取代的烷基。
术语“烷基羰基烷氧基”或“烷酰基烷氧基”是指进一步被一个烷基羰基取代的烷氧基。
术语“杂环烷基羰基烷基”是指进一步被一个杂环烷基羰基取代的烷基。
术语“砜基”或“磺酰基”是指磺酸失去羟基后的官能团，具体是指-S(＝O)2- 基团。
术语“亚砜基”或“亚磺酰基”是指-S(＝O)-。
术语“氨基砜基”或“氨基磺酰基”是指-S(＝O)2-NH2基团。
术语“烷基亚砜基”或“烷基亚磺酰基”是指烷基-S(＝O)-。
术语“烷基砜基”或“烷基磺酰基”是指-S(＝O)2-R，其中R为烷基。
术语“烷基氨基砜基”是指本文定义的砜基被本文定义的烷基氨基取代。
术语“烷基砜基氨基”或“环烷基砜基氨基”是指本文定义的氨基被本文定义的烷基砜基或环烷基砜基取代。
术语“环烷基砜基”和“环烷基磺酰基”是指-S(＝O)2-R，其中R为环烷基。
术语“烷基磺酰胺基”和“环烷基磺酰胺基”是指-NH-S(＝O)2-R，其中R分别为烷基和环烷基。
术语“季铵基”是指-N+RR’R”，其中R、R’和R”各自独立地选自具有1-8个碳原子的烷基。
术语“任选”指后面描述的一个或多个事件可以或可以不发生，并且包括发生的事件和不发生的事件两者。术语“任选取代的”或“取代的”是指所提及的基团可以被一个或多个额外的基团取代，所述额外的基团各自并且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、氰基、卤素、酰胺基、硝基、卤代烷基、氨基、甲磺酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、氨酰基、氨基保护基等。其中，氨基保护基优选选自新戊酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、苄基、对甲氧苄基、烯丙氧羰基、和三氟乙酰基等。
本文使用的术语激酶的“抑制”、“抑制的”或“抑制剂”，是指磷酸转移酶活性被抑制。
本文公开的化合物的“代谢物”是当该化合物被代谢时形成的化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指当该化合物被代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。本文使用的术语“被代谢”，是指特定物质被生物体改变的过程总和(包括但不限于水解反应和由酶催化的反应，例如氧化反应)。因此，酶可以产生特定的结构转变为化合物。例如，细胞色素P450催化各种氧化和还原反应，同时二磷酸葡萄糖甘酸基转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子至芳香醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游离的巯基的转化。新陈代谢的进一步的信息可以从《ThePharmacological Basis of Therapeutics》，第九版，McGraw-Hill(1996)获得。本文公开的化合物的代谢物可以通过将化合物给予宿主并分析来自该宿主的组织样品、或通过将化合物与肝细胞在体外孵育并且分析所得化合物来鉴别。这两种方法都是本领域已知的。在一些实施方式中，化合物的代谢物是通过氧化过程形成并与相应的含羟基化合物对应。在一些实施方式中，化合物被代谢为药物活性代谢物。本文使用的术语“调节”，是指直接或间接与靶标相互作用，以改变靶标的活性，仅仅举例来说，包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或者延长靶标的活性。
术语“前药”包括具有可以在体内代谢的部分的化合物。通常，前药通过酯酶或通过其它机理在体内代谢成活性药物。前药及其用途的例子在本领域内公知(参见例如Berge等人(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1-19)。可以在化合物最终分离和纯化期间原位制备前药，或者通过单独地使纯化的化合物以其游离酸形式或羟基与合适的酯化剂反应来制备。羟基可以经羧酸处理而转换成酯。前药部分的实例包括取代和未被取代的、支链或无支链的低级烷基酯部分(例如丙酸酯)、低级烯基酯、二-低级烷基-氨基低级烷基酯(例如二甲基氨基乙基酯)、酰基氨基低级烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯)、酰氧基低级烷基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基低级烷基酯(例如苄基酯)、取代的(例如被甲基、卤素或甲氧基取代基取代的)芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二低级烷基酰胺和羟基酰胺。优选的前药部分为丙酸酯和酰基酯。也包括在体内通过其它机理转化成活性形式的前药。在一些方面，本发明的化合物是任意本文通式的前药。
术语“异构体”是指化学组成相同但是原子或基团在空间排列上不同的化合物，意在包括非对映异构体、对映异构体、区域异构体(regioisomers)、结构异构体、旋转异构体、互变异构体等。对于含有一个或多个立体中心(stereogenic center) 的化合物，例如手性化合物，可以使用对映异构富集化合物、外消旋体、或非对映异构体混合物来实施本发明的方法。
本文使用的术语“靶蛋白”是指能被选择性结合化合物所结合的蛋白质分子或部分蛋白质。在某些实施方式中，靶蛋白是FLT3。
本文使用的IC50是指在测量这样的效应的分析中获得最大效应的50％抑制的特定测试化合物的量、浓度或剂量。
本文使用的EC50是指测定化合物的剂量、浓度或量，其引起特定测定化合物诱导、刺激或加强的特定反应的50％的最大表达的剂量依赖反应。
本文使用的GI50是指使50％细胞生长被抑制所需的药物浓度，即药物使50％细胞(如癌细胞)的生长得到抑制或控制时的药物浓度。
本发明新型的激酶抑制剂
本发明提供一种新型激酶抑制剂，其包括式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
其中A表示苯环或环己基环；
X选自O、S、和NH；
Y和Z各自选自C和N，条件是Y和Z中至少一个是N；
R1选自氨基、C1-6烷基氨基、C3-6环烷基氨基、C2-6酰氨基、-(NR4)-L-R5、C2-6烯基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基、
(R2)n表示在苯环的邻位、间位和对位任选被n个独立的R2取代基所取代，其中n 为0-3的整数，R2独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基、4-甲基咪唑基、羟基、硝基、C1-6烷基磺酰基、和
或者两个相邻的R2一起形成苯环、或二氧杂戊环；
R3选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、和被氨基保护基取代的氨基；
R10选自氢和甲基；
R4选自氢和甲基；
R5选自羟基、硝基、氨基、被氨基保护基取代的氨基、C1-6烷基氨基、氨酰基、 C1-6烷基氨酰基、C2-6酰氨基、C2-6烯基羰基氨基、羧基、酯基、C1-6烷氧基、苯基、吡咯烷基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、和对甲氧基苯基；
R6选自氢、C1-6烷基、和C1-6羟烷基；
R7选自氢、C1-6烷基、氨基保护基、C2-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、和C1-6烷氧基 C1-6烷基；
R8选自氢和C1-6烷基；
R9选自被氨基保护基取代的氨基、吗啉基、和N原子被C1-6烷基或C1-6烷基磺酰基取代的哌嗪基；
L选自C1-4直链或支链亚烷基、C3-6环亚烷基、和亚苯基；
氨基保护基独立地选自新戊酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、苄基、对甲氧苄基、烯丙氧羰基、和三氟乙酰基。
在优选的方面，本发明的激酶抑制剂包括以下式Ia、Ib、Ic和Id的化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
其中X、R1、(R2)n、R3和R10如之前所定义。
进一步优选地，本发明的激酶抑制剂包括式Ia的化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，其中
X选自O、S、和NH，更优选为O；
R1选自C2-6酰氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、二甲基乙酰氨基、戊酰氨基、三甲基乙酰氨基、和己酰氨基)、和-(NR4)-L-R5，更优选为C2-6酰氨基；
(R2)n表示在苯环的邻位、间位和对位任选被n个独立的R2取代基所取代，其中n为0-3的整数，R2独立地选自卤素、C1-6烷基(例如甲基、叔丁基、异丁基)、 C1-6卤代烷基(例如三氟甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、苯氧基、羟基、和硝基，或者两个相邻的R2一起形成苯环；
R3选自氢、羟基、和C1-6烷基(例如甲基)，更优选为氢；
R10为氢；
R4为氢；
R5选自羟基、和C1-6烷氧基(例如甲氧基)；
L选自C1-4直链或支链亚烷基(例如亚乙基)。
另外优选地，本发明的激酶抑制剂包括式Ib的化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，其中
X选自O和NH，更优选为O；
R1选自C2-6酰氨基(例如乙酰氨基)和-(NR4)-L-R5，更优选为C2-6酰氨基；
(R2)n表示在苯环的邻位、间位和对位任选被n个独立的R2取代基所取代，其中n为0-3的整数，R2独立地选自卤素、C1-6烷基(例如甲基)、和C1-6卤代烷基 (例如三氟甲基)；
R3选自氢、和C1-6烷基(例如甲基)；
R4为氢；
R5选自氨基、C2-6酰氨基(例如丙酰氨基)和C2-6烯基酰氨基(例如乙烯基酰氨基)；
L选自C1-4直链或支链亚烷基(例如亚乙基)。
另外优选地，本发明的激酶抑制剂包括式Ic的化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，其中
X为O；
R1选自C2-6酰氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基)、-(NR4)-L-R5、
(R2)n表示在苯环的间位和对位任选被n个独立的R2取代基所取代，其中n为 0-2的整数，R2独立地选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6卤代烷基(例如三氟甲基)、
R4选自氢和甲基；
R5选自羟基、氨基、被氨基保护基(例如Boc)取代的氨基、氨酰基、羧基、 C1-6烷氧基(例如甲氧基)、苯基、吡咯烷基、和对甲氧基苯基；
R6选自氢、C1-6烷基(例如甲基、乙基)、和C1-6羟烷基(例如羟基甲基)；
R7选自氢、氨基保护基(例如Boc)、和C2-6烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-叔丁基乙酰基、2,2-二甲基丁酰基)；
R8选自氢和C1-6烷基(例如甲基、乙基)；
L选自C1-4直链或支链亚烷基(例如亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、甲基亚乙基、乙基亚甲基、异丙基亚甲基等)。
另外优选地，本发明的激酶抑制剂包括式Id的化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，其中
X为O；
R1选自-(NR4)-L-R5；
(R2)n表示在苯环的间位和对位任选被n个独立的R2取代基所取代，其中n为 0-2的整数，R2独立地选自C1-6烷基(例如甲基)、和C1-6卤代烷基(例如三氟甲基)；
R4为氢；
R5选自羟基、氨基、被氨基保护基(例如Boc)取代的氨基、和C1-6烷氧基 (例如甲氧基)；
L选自C1-4直链或支链亚烷基(例如亚乙基)。
对于各个变量，上述基团的任意组合也在本文考虑之中。可以理解的是：本文所提供的化合物上的取代基和取代模式可以由本领域技术人员进行选择，以便提供化学上稳定的且可以使用本领域已知的技术以及本文阐述的技术合成的化合物。
本文描述的是新型的激酶抑制剂。本文也描述了此化合物的药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、药物活性代谢物和前药。
在另外的或进一步的实施方式中，将本文描述的化合物给予有需要的生物体后在其体内代谢产生代谢物，所产生的代谢物然后用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
本文描述的化合物可以被制成和/或被用作药学可接受的盐。药学可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，通过将化合物的游离碱形式与药学可接受的无机酸反应形成，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；或与有机酸反应形成，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、4-甲基双环-[2.2.2] 辛-2-烯-1-甲酸、2-萘磺酸、叔丁基乙酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1- 甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、水杨酸、羟基萘酸、硬脂酸、粘康酸等；(2)碱加成盐，其在母体化合物中的酸性质子被金属离子置换时形成，例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子；或与有机碱配位。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡萄糖胺，等等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
药学可接受的盐的相应的平衡离子可以使用各种方法分析和鉴定，所述方法包括但不限于离子交换色谱、离子色谱、毛细管电泳、电感耦合等离子体、原子吸收光谱、质谱或它们的任何组合。
使用以下技术的至少一种回收所述盐：过滤、用非溶剂沉淀接着过滤、溶剂蒸发，或水溶液的情况下使用冻干法。
筛选和表征药学可接受的盐、多晶型和/或溶剂化物可以使用多种技术完成，所述技术包括但不限于热分析、X射线衍射、光谱、显微镜方法、元素分析。使用的各种光谱技术包括但不限于Raman、FTIR、UVIS和NMR(液体和固体状态)。各种显微镜技术包括但不限于IR显微镜检术和拉曼(Raman)显微镜检术。
本发明的药物组合物及其用途
本发明也涉及药物组合物，它们包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物或前药作为活性成分，以及药学可接受的载体或赋形剂，以及任选的其它治疗剂。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物或前药以及包括其的药物组合物在下文中又称为“本发明的物质”。
本发明的物质可用于治疗或预防FLT3和/或PDGFR相关病症，特别是响应于蛋白酪氨酸激酶抑制、尤其野生型FLT3或突变型FLT3/ITD激酶抑制的疾病。本发明的“治疗”可以是治疗性的(如对症治疗)和/或预防性的。本发明的物质优选可治疗或预防与野生型FLT3、突变型FLT3/ITD、PDGFRα、和/或PDGFRI相关的病症，特别优选治疗或预防与突变型FLT3/ITD相关的病症，包括细胞增殖性病症。
具体而言，本发明的物质可用于治疗或预防细胞增殖性病症，例如良性或恶性肿瘤，包括但不限于：实体肿瘤的存在或发展、B细胞淋巴癌、肉瘤、淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、退行发育性大细胞性淋巴瘤(ALCL)、急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性粒细胞白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性嗜中性细胞白血病(CNL)、急性未分化细胞白血病(AUL)、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(
acroglobulinemia)、成人T细胞急性淋巴细胞白血病、伴有三谱系(trilineage)脊髓发育不良的急性髓性白血病 (AML/TMDS)、混合型谱系白血病(MLL)、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、***边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤 (mantle cell lymphoma)、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、白血病、淋巴瘤样肉芽肿病、乳腺导管癌、小叶癌、腺癌、黑色素瘤、B细胞增生性疾病、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、淋巴癌、胃癌、胃肿瘤、食道癌、卵巢癌、结直肠癌、***癌、胰腺癌、肺癌、***癌、膜腺癌、甲状腺癌、颈癌、中枢神经***(CNS)的癌症、恶性胶质瘤、骨髓增生异常(MPD)、脊髓发育不良综合征(MDS)、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤(MM)和脊髓肉瘤、胃肠癌、头颈肿瘤、脑瘤、表皮过度增生、银屑病、***增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、或类似疾病、或其组合。
本发明的物质还可用于治疗或预防野生型FLT3、突变型FLT3/ITD、PDGFRα、和/或PDGFRβ相关病症，尤其是突变型FLT3/ITD相关病症，特别是急性髓性白血病。
优选对温血动物、尤其人类肠内给药如鼻、口腔、直肠或尤其口服给药的组合物和肠胃外给药如静脉内、肌内或皮下给药的组合物。活性成分的剂量依赖于所要治疗的疾病和品种、其年龄、体重与个体条件、个体药动学数据和给药方式。
所述药物组合物可以任选地与已知治疗方法联合使用，例如激素或放射的施用。所述其它治疗剂包括，例如，细胞抑制剂、其他抗增殖剂。
这类抗增殖剂包括但不限于芳构化酶抑制剂、抗***、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂、烷基化剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗瘤形成性抗代谢物、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物与进一步的抗血管生成化合物、***释放因子激动剂、抗雄激素、bengamide、双膦酸类化合物、类固醇、抗增殖性抗体、17-(烯丙胺基)-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)和替莫唑胺 (TMEMODAL)。
本文所用术语“芳构化酶抑制剂”涉及抑制***产生、也就是底物雄烯二酮和雌二酮转化的化合物。该术语包括但不限于类固醇，尤其依西美坦和福美坦，以及特别是非类固醇，尤其氨鲁米特、伏罗唑、法倔唑、阿那曲唑，非常尤其是来曲唑。依西美坦例如可以以其市售形式给药，例如商标为AROMASINTM。福美坦例如可以以其市售形式给药，例如商标为LENTARONTM。法倔唑例如可以以其市售形式给药，例如商标为AFEMATM。氨鲁米特例如可以以其市售形式给药，例如商标为ORIMETENTM。
包含芳构化酶抑制剂作为抗瘤形式剂的本发明组合物特别可用于治疗激素受体阳性乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗***”涉及在***受体水平上拮抗***效应的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、fulvestrant、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬例如可以以其市售形式给药，例如商标为NOLVADEXTM。盐酸雷洛昔芬例如可以以其市售形式给药，例如商标为EVISTATM。Fulvestrant可以如US4659516所述配制，或者例如可以以其市售形式给药，例如商标为FASLODEXTM。
本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、伊立替康、9- 硝基喜树碱缀合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康例如可以以其市售形式给药，例如商标为CAMPTOSARTM。拓扑替康例如可以以其市售形式给药，例如商标为HYCAMTINTM。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环素类(antracycline)阿霉素(包括脂质体制剂，例如CAELYXTM)、表柔比星、伊达比星和奈莫比星 (nemorubin)，蒽醌类米托蒽醌和洛素蒽醌，和鬼臼毒素类依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷例如可以以其市售形式给药，例如商标ETOPOPHOSTM。替尼泊苷例如可以以其市售式给药，例如商标为VM 26-BRISTOLTM。阿霉素例如可以以其市售形式给药，例如商标为ADRIBLASTINTM。伊达比星例如可以以其市售形式给药，例如商标为ZAVEDOSTM。米托蒽醌例如可以以其市售形式给药，例如商标为 NOVANTRONTM。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定化剂，包括但不限于紫杉烷泰素(paclitaxel)和多西他赛(docetaxel)，长春花属生物碱，例如长春碱，尤其硫酸长春碱，海绵内酯(discodermolide)和埃坡霉素(epothilone)，例如埃坡霉素B和D。多西他赛例如可以以其市售形式给药，例如商标为TAXOTERETM。硫酸长春碱可以以其市售形式给药，例如商标为VINBLASTIN R.P.TM。硫酸长春新碱例如可以以其市售形式给药，例如商标为FARMISTIONTM。海绵内酯例如可以如US 5010099 所述得到。
本文所用的术语“烷基化剂”包括但不限于环磷胺、异环磷酰胺和美法仑。环磷酰胺例如可以以其市售形式给药，例如商标为CYCLOSTINTM。异环磷酰胺例如可以以其市售形式给药，例如商标为HOLOXANTM。
术语“组蛋白去乙酰酶抑制剂”涉及抑制组蛋白去乙酰酶并且具备抗增殖活性的化合物。这包括WO 02/22577所公开化合物，尤其N-羟基-3-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和其药学上可接受的盐。进一步尤其包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“法尼基转移酶抑制剂”涉及抑制法尼基转移酶并且具备抗增殖活性的化合物。
术语“COX-2抑制剂”涉及抑制环加氧酶2型酶(COX-2)并且具备抗增殖活性的化合物，例如塞来昔布(Celebrex)、洛芬昔布(Vioxx)和鲁米拉考昔(COX189)。
术语“MMP抑制剂”涉及抑制基质金属蛋白酶(MMP)并且具备抗增殖活性的化合物。
术语“mTOR抑制剂”涉及抑制哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)并且具备抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司(Rapamune)、everolimus(CerticanTM)、CCI-779 和ABT578。
术语“抗瘤形成性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、磷酸氟达拉滨、氟脲苷(fluorouridine)、吉西他滨、6-巯基嘌呤、羟基脲、甲氨喋呤、依达曲沙和这类化合物的盐，此外还有ZD1694 (RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM) 和OGT719。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂例如可以以其市售形式给药，例如商标为CARBOPLATTM。奥沙利铂例如可以以其市售形式给药，例如商标为ELOXATINTM。
本文所用的术语“降低蛋白激酶活性的化合物与进一步的抗血管生成化合物”包括但不限于降低下列活性的化合物，例如血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、c-Src、蛋白激酶C、血小板衍生生长因子(PDGF)、Bcr-Abl、c-Kit、 FLT3、***I受体(IGF-IR)和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，具有不同于降低蛋白激酶活性的作用机理的抗血管生成化合物。
降低VEGF活性的化合物尤其是抑制VEGF受体、尤其VEGF受体的酪氨酸激酶活性的化合物和与VEGF结合的化合物，特别是在下列文献中一般和具体公开的那些化合物、蛋白质和单克隆抗体：WQ98/35958(描述式I化合物)、 WO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819、WO01/55114、 WO01/58899和EP0769947；M.Prewett等人在CancerResearch 59(1999)5209-5218 中、Z.Zhu等人在Cancer Res.58,1998,3209-3214中和J.Mordenti等人在 Toxicologic Pathology,vol.27,no.1,14-21,1999中所述的那些；WO00/37502和 WO94/10202；AngiostatinTM，如M.S.O’Reilly等人，Cell 79,1994,315-328所述。
降低EGF活性的化合物尤其是抑制EGF结合的化合物，特别是在下列文献中一般与具体公开的那些化合物：WO97/02266(描述式IV化合物)、EP0564409、 WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、WO98/10767、 WO97/30034、WO97/49688、WOWO97/38983和尤其WO96/33980。
降低c-Src活性的化合物包括但不限于如下所定义的抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和SH2相互作用抑制剂，例如公开在WO97/07131和WO97/08193 中的那些。
抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物包括但不限于属于下列结构种类的化合物：吡咯并嘧啶类、尤其吡咯并[2,3-d]嘧啶；嘌呤类；吡唑并嘧啶类、尤其吡咯并[3,4-d]嘧啶；吡唑并嘧啶类、尤其吡唑并吡咯并[3,4-d]嘧啶和吡啶并嘧啶类、尤其吡啶并吡咯并[2,3-d]嘧啶。优选地，该术语涉及公开在WO96/10028、WO97/28161、 WO97/32879和WO97/49706中的那些化合物。
降低IGF-IR活性的化合物尤其是公开在WO02/92599中的那些化合物。
降低蛋白激酶活性并且也可以与本发明化合物联合使用的进一步具体化合物有Imatinib(Gleevec/Glivec)、PKC412、IressacTM(ZD1839)、AEE788和其药学可接受盐(另见WO03/13541)、PTK787和其药学上可接受的盐(另见WO98/35958)、ZD6474、GW2016、CHIR-200131、CEP-7055/CEP-5214、CP-547632、KRN-633 和SU5416.
具有不同于降低蛋白激酶活性的作用机理的抗血管生成化合物包括但不限于例如沙利度胺(THALOMID)、塞来昔布(Celebrex)和ZD6126。
本文所用的术语“***释放因子激动剂”包括但不限于abarelix、性瑞林和乙酸性瑞林。性瑞林公开在US4100274中，例如可以以其市售形式给药，例如商标为ZOLADEXTM。Abarelix例如可以如US5843901所述配制。
本文所用的术语“抗雄激素”包括但不限于比卡鲁胺(CASODEXTM)，它例如可以如US4636505所述配制。
术语“bengamide”涉及bengamide和其具有抗增殖性质的衍生物。
本文所用的术语“双膦酸类化合物”包括但不限于依曲膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)。依曲膦酸例如可以以其市售形式给药，例如商标为DIDRINELTM。氯膦酸例如可以以其市售形式给药，例如商标为BONEFOSTM。替鲁膦酸例如可以以其市售形式给药，例如商标为SKELIDTM。帕米膦酸例如可以以其市售形式给药，例如商标为AREDIATM。阿仑膦酸例如可以以其市售形式给药，例如商标为FOSAMAXTM。伊班膦酸例如可以以其市售形式给药，例如商标为 BONDRANATTM。利塞膦酸例如可以以其市售形式给药，例如商标为ACTONELTM。唑来膦酸例如可以以其市售形式给药，例如商标为ZOMETATM。
术语“类固醇”包括氢化可的松、***(Decadron)、甲基氢化波尼松龙和波尼松龙。
本文所用的术语“抗增殖性抗体”包括但不限于司徒曼布(Trastuzumab)(HerceptinTM)、司徒曼布-DM1、erlotinib(TercevaTM)、bevacizumab(AvastinTM)、利妥希玛(Rituxan)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。
就急性随性白血病AML的治疗而言，式(I)化合物可以与标准白血病疗法联合使用，尤其用于治疗AML的疗法。确切而言，式(I)化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其他可用于治疗AML的药物联合给药，例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
由代码、通用名称或商品名称所确定的活性成分的结构可以来自标准著作“默克索引”的现行版本或者来自数据库，例如Patents International(例如IMS WorldPublications)。
上述可以与式(I)化合物联合使用的化合物可以如本领域例如上面引用的文献所述制备和给药。
在本发明的实施方式中，在根据本发明对患者进行治疗时，给定药物的量取决于诸多因素，如具体的给药方案、疾病或病症类型及其严重性、需要治疗的受治疗者或宿主的独特性(例如体重)，但是，根据特定的周围情况，包括例如已采用的具体药物、给药途径、治疗的病症、以及治疗的受治疗者或宿主，施用剂量可由本领域已知的方法常规决定。通常，就成人治疗使用的剂量而言，施用剂量典型地在0.02-5000mg/天，例如约1-1500mg/天的范围。该所需剂量可以方便地被表现为一剂、或同时给药的(或在短时间内)或在适当的间隔的分剂量，例如每天二、三、四剂或更多分剂。本领域技术人员可以理解的是，尽管给出了上述剂量范围，但具体的有效量可根据患者的情况并结合医师诊断而适当调节。
化合物的制备
使用本领域技术人员已知的标准合成技术或使用本领域已知的方法与本文描述的方法组合，可以合成式(I)的化合物。另外，本文给出的溶剂、温度和其它反应条件可以根据本领域技术而改变。
在某些实施方式中，本文提供的是本文描述的激酶抑制剂化合物的制备方法及其使用方法。在某些实施方式中，本文描述的化合物可以使用以下合成的方案合成。可以使用与下述类似的方法，通过使用适当的可选择的起始原料，合成化合物。
用于合成本文描述的化合物的起始原料可以被合成或可以从商业来源获得。本文描述的化合物和其它相关具有不同取代基的化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和原料合成。制备本文公开的化合物的反应可以通过由本领域技术人员所认为适当的试剂和条件修改，以引入本文提供的分子中的各种部分。
如果需要，反应产物可以使用常规技术分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等方法。这些产物可以使用常规方法表征，包括物理常数和图谱数据。
使用本文描述的合成方法，以好的收率和纯度获得本文公开的化合物。按照本文公开的方法制备的化合物通过本领域已知的常规方法纯化，例如过滤、重结晶、色谱、蒸馏及其组合。
在式(I)的化合物的芳香环部分上的位点，可以易于发生各种代谢反应，因此适当的取代基被引入至芳香环结构上，例如，仅仅举例说明，卤素能还原、减小或消除这种代谢途径。
实施例
以下具体的非限制性实施例将被解释为仅仅是说明性的，并不以任何方式限制本公开。虽然无需进一步详细描述，但是可以相信本领域技术人员能基于本文的描述，完全利用本公开。
实施例化合物参见表1。
表1实施例化合物结构
实施例1：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
N-(6-氯-嘧啶-4-基)-乙酰胺(A2)：在圆底烧瓶中加入6-氯嘧啶-4-基胺(5克) 后加入乙酸酐(20毫升)。反应体系在氩气保护下于140度反应5小时。反应结束后，体系在减压下蒸干溶剂，所得物用甲醇洗涤后得化合物(A2)，LC/MS：M+H 172.03。
[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(A3)：在圆底烧瓶中加入N-(6-氯嘧啶-4-基)-乙酰胺(500毫克)后加入N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)、 (4-羟基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.2克)和碳酸铯(2.8克)。反应体系在氩气保护下于50度反应20小时。反应结束后，体系在减压下蒸干溶剂，所得物用水稀释后用乙酸乙酯萃取。有机相分别用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。有机相经过滤，减压蒸干后得粗品。粗品经加压硅胶柱层析提纯后得化合物(A3)， LC/MS：M+H 345.16。
N-[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-乙酰胺(A4)：在圆底烧瓶中加入[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(250毫克)后加入盐酸的乙酸乙酯 (8毫升)和甲醇(2毫升)溶液。反应体系常温反应5小时。反应结束后，体系在减压下蒸干溶剂得到化合物(A4)，LC/MS：M+H 245.11。
N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺：在圆底烧瓶中加入N-[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-乙酰胺(60毫克)后加入四氢呋喃 (1毫升)、(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(45毫克)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'- 四甲基脲六氟磷酸酯HATU(78毫克)和N,N-二异丙基乙胺(0.2毫升)。反应体系在氩气保护下室温搅拌14小时。反应结束后，体系在减压下蒸干溶剂，所得物用水稀释后用乙酸乙酯萃取。有机相分别用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。有机相经过滤，减压蒸干后得粗品。粗品经加压硅胶柱层析提纯后得实施例化合物1，MS(ESI)m/z(M+1)+：431.14。
实施例2：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
实施例2的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：465.10。
实施例3：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(2,4-双-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
实施例3的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：499.12。
实施例4：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(2-碘-苯基)-乙酰胺
实施例4的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：489.04。
实施例5：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(2,4-二氟-苯基)-乙酰胺
实施例5的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：399.13。
实施例6：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(2,6-二氯-苯基)-乙酰胺
实施例6的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：431.07。
实施例7：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(2,5-二甲基-苯基)-乙酰胺
实施例7的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)
m/z(M+1)+：391.18。
实施例8：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(2,4-二氯-苯基)-乙酰胺
实施例8的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：431.07。
实施例9：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(2-甲基-3-硝基-苯基)-乙酰胺
实施例9的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：422.15。
实施例10：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(2-氟-联苯-4-基)-丙酰胺
实施例10的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：471.19。
实施例11：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺
实施例11的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：409.15。
实施例12：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(3-苯氧基-苯基)-乙酰胺
实施例12的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：455.17。
实施例13：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(3-溴-苯基)-乙酰胺
实施例13的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：441.06。
实施例14：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(4-溴-苯基)-2-羟基-乙酰胺
实施例14的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：457.05。
实施例15：(R)-N-(4-((6-乙酰氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-苯基丙酰胺
实施例15的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：377.16。
实施例16：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(2,3-二氟-苯基)-乙酰胺
实施例16的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：399.13。
实施例17：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(2-溴-苯基)-乙酰胺
实施例17的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：441.06。
实施例18：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5- 基-乙酰胺
实施例18的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：407.14。
实施例19：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
实施例19的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：393.16。
实施例20：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(3,4-二氯-苯基)-乙酰胺
实施例20的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：431.07。
实施例21：(S)-N-(4-((6-乙酰氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺
实施例21的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：379.14。
实施例22：(R)-N-(4-((6-乙酰氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺
实施例22的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：379.14。
实施例23：(S)-N-(4-((6-乙酰氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺
实施例23的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：433.23。
实施例24：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰胺
实施例24的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：392.16。
实施例25：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(2-氟-苯基)-乙酰胺
实施例25的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：381.14。
实施例26：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(2-氯-苯基)-乙酰胺
实施例26的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：397.11。
实施例27：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙酰胺
实施例27的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：441.13。
实施例28：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)- 乙酰胺
实施例28的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：409.15。
实施例29：(R)-(2-((4-((6-乙酰氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯
实施例29的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：478.52。
实施例30：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-联苯-4-基-乙酰胺
实施例30的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：439.19。
实施例31：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
实施例31的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：393.16。
实施例32：2-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-N-(2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
[4-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸甲酯(A6)：在圆底烧瓶中加入N-(6-氯嘧啶-4-基)-乙酰胺(1.0克)后加入N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)、(4-羟基-苯基)- 乙酸甲酯(1.45克)和碳酸铯(3.8克)。反应体系在氩气保护下于50度反应14 小时。反应结束后，体系在减压下蒸干溶剂，所得物用水稀释后用乙酸乙酯萃取。有机相分别用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。有机相经过滤，减压蒸干后得粗品。粗品经加压硅胶柱层析提纯后得化合物(A6)，LC/MS：M+H 302.12。
[4-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸(A7)：在圆底烧瓶中加入[4-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸甲酯(250毫克)后加入1mol/L的氢氧化钠溶液(5毫升)和甲醇(10毫升)。反应体系在80℃反应2小时。反应结束后，体系在减压下蒸干溶剂，加水(50毫升)稀释，调节pH到3，析出黄色固体，过滤得到化合物(A7)，LC/MS：M+H 288.10。
2-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-N-(2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺：在圆底烧瓶中加入[4-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸(30毫克)后加入四氢呋喃(1毫升)、2-三氟甲基-苯胺(25毫克)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯HATU(60毫克)和N,N-二异丙基乙胺(0.16毫升)。反应体系在氩气保护下室温搅拌14小时。反应结束后，体系在减压下蒸干溶剂，所得物用水稀释后用乙酸乙酯萃取。有机相分别用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。有机相经过滤，减压蒸干后得粗品。粗品经加压硅胶柱层析提纯后得实施例化合物32，LC/MS：M+H 431.14。
实施例33：2-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
实施例33的化合物的合成通过使用类似于实施例32中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：431.14。
实施例34：2-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-N-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)- 乙酰胺
实施例34的化合物的合成通过使用类似于实施例32中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：445.15。
实施例35：2-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-N-(3-氯-2-三氟甲基-苯基)- 乙酰胺
实施例35的化合物的合成通过使用类似于实施例32中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：465.10。
实施例36：2-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
实施例36的化合物的合成通过使用类似于实施例32中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：431.14。
实施例37：2-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-N-苯基-乙酰胺
实施例37的化合物的合成通过使用类似于实施例32中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：363.15。
实施例38：2-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-N-(4-甲基-2-三氟甲基-苯基)- 乙酰胺
实施例38的化合物的合成通过使用类似于实施例32中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：445.15。
实施例39：2-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-N-(4-溴-苯基)-N-甲基-乙酰胺
实施例39的化合物的合成通过使用类似于实施例32中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：455.07。
实施例40：1-{4-[6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-环己基}-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸苯酯(A10)：在圆底烧瓶中加入4-甲基-3-三氟甲基-苯胺(3.0克)后加入四氢呋喃(20毫升)、苯基氯甲酸酯(2.67克)和 DIPEA(4.8毫升)。反应体系在氩气保护下0℃反应1小时。反应结束后，体系加二氯甲烷(100毫升)稀释，分别用1mol/L的盐酸(50毫升)、水和饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸干后得白色固体A10，LC/MS：M+H 296.09。
[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(A12)：在圆底烧瓶中加入(4-羟基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(5.0克)后加入四氢呋喃(100毫升)、氢化钠(0.93 克)和4,6-二氯-嘧啶(6.9克)。反应体系在氩气保护下室温反应20小时。反应结束后，体系在减压下蒸干溶剂，所得物用水稀释后用乙酸乙酯萃取。有机相分别用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。有机相经过滤，减压蒸干后得粗品。粗品经加压硅胶柱层析提纯后得化合物(A12)，LC/MS：M+H 328.14。
{4-[6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(A13)：在圆底烧瓶中加入[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(1.0克)后加入叔丁醇(5毫升)、2-氨基-乙醇(0.38克)和对甲苯磺酸PTSA(0.05克)。反应体系在氩气保护下60度反应12小时。反应结束后，体系在减压下蒸干溶剂，减压蒸干后得粗品。粗品经加压硅胶柱层析提纯后得化合物(A13)，LC/MS：M+H 353.22。
2-[6-(4-氨基-环己基氧基)-嘧啶-4-基氨基]-乙醇(A14)：在圆底烧瓶中加入{4-[6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(380毫克)后加入盐酸的乙酸乙酯(2毫升)和甲醇(1毫升)溶液。反应体系常温反应14小时。反应结束后，体系在减压下蒸干溶剂得到化合物(A14)，LC/MS：M+H 253.17。
1-{4-[6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-环己基}-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲：在圆底烧瓶中加入2-[6-(4-氨基-环己基氧基)-嘧啶-4-基氨基]-乙醇(32.6毫克)后加入四氢呋喃(1毫升)和(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸苯酯(44 毫克)。反应体系在氩气保护下60℃搅拌14小时。反应结束后，体系在减压下蒸干溶剂，粗品经加压硅胶柱层析提纯后得实施例化合物40，LC/MS：M+H 454.21。
实施例41：1-{4-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-环己基}-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
实施例41的化合物的合成通过使用类似于实施例40中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：468.22。
实施例42：1-((1R,4R)-4-((6-((2-羟基乙基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)-3-(4-甲基 -3-(三氟甲基)苯基)脲
实施例42的化合物的合成通过使用类似于实施例40中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：454.21。
实施例43：1-((1R,4R)-4-((6-((2-甲氧基乙基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲
实施例43的化合物的合成通过使用类似于实施例42中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：468.13。
实施例44：1-((1S,4S)-4-((6-((2-羟基乙基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)-3-(4-甲基 -3-(三氟甲基)苯基)脲
实施例44的化合物的合成通过使用类似于实施例42中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：454.21。
实施例45：1-((1S,4S)-4-((6-((2-甲氧基乙基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)-3-(4-甲基 -3-(三氟甲基)苯基)脲
实施例45的化合物的合成通过使用类似于实施例42中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：468.22。
实施例46：1-((1R,4R)-4-((6-((2-氨基乙基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)-3-(4-甲基 -3-(三氟甲基)苯基)脲
实施例46的化合物的合成通过使用类似于实施例42中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：453.22。
实施例47：N-(6-{4-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基]-苯氧基}-嘧啶-4-基)-丙酰胺
实施例47的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：445.15。
实施例48：N-(6-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基]-苯氧基}-嘧啶-4-基)-丙酰胺
实施例48的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：445.15。
实施例49：N-(6-{4-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基]-苯氧基}-嘧啶-4-基)-异丁酰胺
实施例49的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：459.17。
实施例50：N-(6-{4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基]-苯氧基}-嘧啶-4-基)-异丁酰胺
实施例50的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：459.17。
实施例51：N-(6-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基]-苯氧基}-嘧啶-4-基)-异丁酰胺
实施例51的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：459.17。
实施例52：2,2-二甲基-N-(6-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基]-苯氧基}-嘧啶-4- 基)-丙酰胺
实施例52的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：473.18。
实施例53：N-(6-{4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基]-苯氧基}-嘧啶-4-基)-丁酰胺
实施例53的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：459.17。
实施例54：N-(6-{4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基]-苯氧基}-嘧啶-4-基)-丙酰胺
实施例54的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：445.15。
实施例55：N-(6-{4-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基]-苯氧基}-嘧啶-4-基)-戊酰胺
实施例55的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：473.18。
实施例56：N-(6-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰氨基]-苯氧基}-嘧啶-4-基)-戊酰胺
实施例56的化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：473.18。
实施例57：1-{4-[6-(4-甲氧基-苄基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯胺(A16)：在圆底烧瓶中加入4,6-二氯-嘧啶(10.0克)后加入乙腈(120毫升)、4-氨基苯酚(7.32g)、碳酸钾(18.55g)和溴化铜(10 毫克)。反应体系在氩气保护下常温反应24小时。反应结束后，体系在减压下蒸干溶剂，所得物用水稀释后用乙酸乙酯萃取。有机相分别用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。有机相经过滤，减压蒸干后得粗品。粗品用乙酸乙酯重结晶得化合物(A16)，LC/MS：M+H 222.05。
[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-苄基)-胺(A17)：在圆底烧瓶中加入 4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯胺(1.0克)后加入二氧六环(6毫升)和4-甲氧基-苄胺(1.24克)。反应体系在氩气保护下140度反应14小时。反应结束后，体系在减压下蒸干溶剂，所得物用1mol/L的氢氧化钠溶液稀释后用乙酸乙酯萃取。有机相分别用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。有机相经过滤，减压蒸干后得粗品。粗品经加压硅胶柱层析提纯后得化合物(A17)，LC/MS：M+H 323.15。
1-{4-[6-(4-甲氧基-苄基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲：在圆底烧瓶中加入[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-苄基)-胺(500 毫克)后加入四氢呋喃(5毫升)、DIPEA(1.1毫升)和三光气(0.204克)。反应体系在氩气保护下0℃搅拌1小时，恢复室温继续反应16小时。反应结束后，体系在减压下蒸干溶剂，所得物用水稀释后用乙酸乙酯萃取。有机相分别用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。有机相经过滤，减压蒸干后得粗品。粗品经加压硅胶柱层析提纯后得实施例化合物57，LC/MS：M+H 524.19。
实施例58：N-(6-{4-[3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4-基)-丙烯酰胺
1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲(A19)：在圆底烧瓶中加入1-{4-[6-(4-甲氧基-苄基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲(140毫克)后加入三氟乙酸(3毫升)。反应体系在氩气保护下 80℃搅拌12小时。反应结束后，体系在减压下蒸干溶剂得粗品。粗品经加压硅胶柱层析提纯后得化合物(A19)，LC/MS：M+H 404.14。
N-(6-{4-[3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4-基)-丙烯酰胺：在圆底烧瓶中加入1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲 (20毫克)后加入四氢呋喃(2毫升)、DIPEA(0.15毫升)和丙烯酰氯(0.055 毫升)。反应体系在氩气保护下0℃搅拌0.5小时。反应结束后，体系在减压下蒸干溶剂，所得物用水稀释后用乙酸乙酯萃取。有机相分别用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。有机相经过滤，减压蒸干后得粗品。粗品经加压硅胶柱层析提纯后得实施例化合物58，LC/MS：M+H458.15。
实施例59：N-(6-{4-[3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4-基)-丙酰胺
实施例59的化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：460.16。
实施例60：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(3,4-二甲基-苯基)-乙酰胺
实施例60化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：391.18。
实施例61：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺
实施例61化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：423.17。
实施例62：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-乙酰胺
实施例62化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：453.18。
实施例63：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(2-氟-苯基)-2-羟基-乙酰胺
实施例63化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：397.13。
实施例64：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(3-氟-4-羟基-苯基)-乙酰胺
实施例64化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：397.13。
实施例65：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(4-叔丁基-苯基)-乙酰胺
实施例65化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：419.21。
实施例66：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(2,6-二氟-苯基)-乙酰胺
实施例66化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：399.13。
实施例67：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-苯基]-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
实施例67化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：447.11。
实施例68：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-苯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
实施例68化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：447.11。
实施例69：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-苯基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
实施例69化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：447.11。
实施例70：1-{4-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1- 基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲
实施例70化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：560.26。
实施例71：1-{4-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲
实施例71化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：448.16。
实施例72：1-{4-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
实施例72化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：448.16。
实施例73：1-{4-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
实施例73化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：448.16。
实施例74：(R)-4-(6-(4-(2-(2,4-二氟苯基)乙酰氨基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1- 甲酸叔丁酯
实施例74化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：540.24。
实施例75：(R)-2-(2,4-二氟苯基)-N-(4-((6-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基) 乙酰胺
实施例75化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：440.19。
实施例76：2-(2,4-二氟-苯基)-N-{4-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}- 乙酰胺
实施例76化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：415.16。
实施例77：2-(2,4-二氟-苯基)-N-{4-[6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-乙酰胺
实施例77化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：401.14。
实施例78：2-(2,4-二氟-苯基)-N-{4-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-乙酰胺
实施例78化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：428.19。
实施例79：1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
实施例79化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：404.14。
实施例80：1-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
实施例80化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：418.15。
实施例81：1-[4-(6-苄基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
实施例81化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：494.18。
实施例82：N-(6-{4-[3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4-基)-乙酰胺
实施例82化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：446.15。
实施例83：1-(4-(6-(环丙烷甲酰胺)嘧啶-4-基氧基)苯基)-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基) 脲
实施例83化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：472.16。
实施例84：[2-(6-{4-[3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4-基氨基)- 乙基]-氨基甲酸叔丁酯
实施例84化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：547.23。
实施例85：1-{4-[6-(2-氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-甲基-3-三氟甲基 -苯基)-脲
实施例85化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：447.18。
实施例86：1-{4-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
实施例86化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：475.21。
实施例87：1-(4-{6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-3-(4-甲基-3- 三氟甲基-苯基)-脲
实施例87化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：462.18。
实施例88：1-{4-[6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-甲基-3-三氟甲基 -苯基)-脲
实施例88化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：448.16。
实施例89：1-{4-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
实施例89化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：462.18。
实施例90：1-(4-{6-[甲基-(2-甲基氨基-乙基)-氨基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-3-(4-甲基 -3-三氟甲基-苯基)-脲
实施例90化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：475.21。
实施例91：1-(4-{6-[(2-氨基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-3-(4-甲基-3- 三氟甲基-苯基)-脲
实施例91化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：461.19。
实施例92：1-(4-{6-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-3-(4- 甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
实施例92化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：489.22。
实施例93：1-{4-[6-(3-羟基-环己基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
实施例93化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：502.21。
实施例94：1-{4-[6-(3-氨基-环己基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
实施例94化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：501.22。
实施例95：(S)-3-甲基-2-((6-(4-(3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-4- 基)氨基)丁酰胺
实施例95化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：503.20。
实施例96：(R)-2-((6-(4-(3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氨基) 丁酰胺
实施例96化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：489.19。
实施例97：(R)-2-((6-(4-(3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氨基) 丙酰胺
实施例97化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：475.17。
实施例98：3-甲基-4-(6-{4-[3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4-基)- 哌嗪-1-甲酸叔丁酯
实施例98化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：587.26。
实施例99：4-(6-{4-[3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
实施例99化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：587.26。
实施例100：(R)-3-甲基-4-(6-(4-(3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-4- 基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
实施例100化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：587.26。
实施例101：(S)-3-甲基-4-(6-(4-(3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-4- 基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
实施例101化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：587.26。
实施例102：(R)-2-甲基-4-(6-(4-(3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-4- 基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
实施例102化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：587.26。
实施例103：1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[6-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]- 苯基}-脲
实施例103化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：487.21。
实施例104：1-{4-[6-(2-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
实施例103化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：487.21。
实施例105：(R)-1-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((6-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基) 氧基)苯基)脲
实施例105化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：487.21。
实施例106：(R)-1-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((6-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基) 氧基)苯基)脲
实施例106化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：487.21。
实施例107：(S)-1-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((6-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基) 氧基)苯基)脲
实施例107化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：487.21。
实施例108：1-{4-[6-(2-氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1- 基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲
实施例108化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：545.26。
实施例109：1-{4-[6-(2-氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1- 基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲
实施例109化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：559.28。
实施例110：(S)-3-(羟基甲基)-4-(6-(4-(3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
实施例110化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：603.26。
实施例111：(R)-3-乙基-4-(6-(4-(3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-4- 基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
实施例111化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：601.28。
实施例112：(R)-(2-((6-(4-(3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氨基) 丙基)氨基甲酸叔丁酯
实施例112化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：561.25。
实施例113：(R)-1-(4-((6-((1-氨基丙-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-甲基 -3-(三氟甲基)苯基)脲
实施例113化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：461.19。
实施例114：(R)-1-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)氧基)苯基)脲
实施例114化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：488.19。
实施例115：(R)-1-(4-((6-(4-(3,3-二甲基丁酰)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲
实施例115化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：585.28。
实施例116：(R)-1-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((6-(2-甲基-4-丙酰基哌嗪-1-基) 嘧啶-4-基)氧基)苯基)脲
实施例116化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：543.24。
实施例117：(R)-1-(4-((6-(4-乙酰基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲
实施例117化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：529.22。
实施例118：(R)-1-(4-((6-(4-丁酰基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲
实施例118化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：557.25。
实施例119：(R)-1-(4-((6-(4-(2,2-二甲基丁酰)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲
实施例119化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：585.28。
实施例120：(S)-1-(4-((6-(2-(羟甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-甲基 -3-(三氟甲基)苯基)脲
实施例120化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：503.20。
实施例121：(R)-1-(4-((6-(2-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲
实施例121化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：501.22。
实施例122：1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-嘧啶-4- 基氧基]-苯基}-脲
实施例122化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：501.22。
实施例123：1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-{6-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-脲
实施例123化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：500.14。
实施例124：[2-(6-{4-[3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-环己氧基}-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
实施例124化合物的合成通过使用类似于实施例40中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：553.28。
实施例125：2-(6-{4-[3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4-基氨基)- 乙酰胺
实施例125化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：461.16。
实施例126：(6-(4-(3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-4-基)-L-丙氨酸
实施例126化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：476.16。
实施例127：(S)-N-(叔丁基)-2-((6-(4-(3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)丙酰胺
实施例127化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：531.24。
实施例128：1-{4-[6-(2-氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-环己基}-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
实施例128化合物的合成通过使用类似于实施例40中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：453.22。
实施例129：1-{4-[6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-[3-(4-甲基-咪唑-1- 基)-5-三氟甲基-苯基]-脲
实施例129化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：514.18。
实施例130：N-[6-(4-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-嘧啶-4-基]-乙酰胺
实施例130化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：544.23。
实施例131：N-[6-(4-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-嘧啶-4-基]-乙酰胺
实施例131化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：512.17。
实施例132：N-[6-(4-{3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-嘧啶-4-基]-乙酰胺
实施例132化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：558.25。
实施例133：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
实施例133化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：445.15。
实施例134：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)- 乙酰胺
实施例134化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：465.10。
实施例135：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
实施例135化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：431.14。
实施例136：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
实施例136化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：431.14。
实施例137：2-(4-((6-((2-氨基乙基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
实施例137化合物的合成通过使用类似于实施例32中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：446.18。
实施例138：2-{4-[6-(2-氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-N-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
实施例138化合物的合成通过使用类似于实施例32中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：445.20。
实施例139：N-[2-(6-{4-[(4-甲基-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-丙酰胺
实施例139化合物的合成通过使用类似于实施例32中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：501.21。
实施例140：N-[2-(6-{4-[(4-甲基-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-丙烯酰胺
实施例140化合物的合成通过使用类似于实施例32中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：499.21。
实施例141：1-{4-[6-(4-甲氧基-苄基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
实施例141化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：524.19。
实施例142：2-(6-{4-[3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4-基氨基)- 乙酰胺
实施例142化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：461.16。
实施例143：1-(4-{6-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
实施例143化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：484.16。
实施例144：1-{4-[6-(4-羟基-环己基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
实施例144化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：502.21。
实施例145：1-{4-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
实施例145化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：501.22。
实施例146：1-{4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
实施例146化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：487.21。
实施例147：1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲
实施例147化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：488.19。
实施例148：1-(4-{6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-3-(4-甲基 -3-三氟甲基-苯基)-脲
实施例148化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：531.24。
实施例149：1-{4-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
实施例149化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：514.20。
实施例150：1-{4-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
实施例150化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：551.17。
实施例151：[1-(6-{4-[3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4-基)-哌啶 -4-基]-氨基甲酸叔丁酯
实施例151化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：587.26。
实施例152：1-[4-(6-环己基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)- 脲
实施例152化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：486.21。
实施例153：1-[4-(6-环戊基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)- 脲
实施例153化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：472.20。
实施例154：1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[6-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-嘧啶-4- 基氧基]-苯基}-脲
实施例154化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：557.25。
实施例155：1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4- 基氧基]-苯基}-脲
实施例155化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：531.24。
实施例156：1-(4-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-3-(4- 甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
实施例156化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：570.28。
实施例157：1-{4-[6-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
实施例157化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：515.24。
实施例158：1-(4-{6-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
实施例158化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：633.24。
实施例159：(S)-2-((6-(4-(3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氨基) 丙酸甲酯
实施例159化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：490.17。
实施例160：4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-N-苄基苯甲酰胺
实施例160化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：363.14。
实施例161：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(2-甲基-苯基)-乙酰胺
实施例161化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：377.16。
实施例162：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-萘-2-基-乙酰胺
实施例162化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：413.16。
实施例163：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-萘-1-基-乙酰胺
实施例163化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：413.16。
实施例164：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
实施例164化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：430.15。
实施例165：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
实施例165化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：430.15。
实施例166：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
实施例166化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：430.15。
实施例167：N-(6-{4-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基]-苯氧基}-嘧啶-4-基)-丁酰胺
实施例167化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：459.17。
实施例168：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(3,4-二氟-苯基)-乙酰胺
实施例168化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：399.13。
实施例169：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(3-氯-苯基)-乙酰胺
实施例169化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：397.11。
实施例170：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(4-甲基-苯基)-丙酰胺
实施例170化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：391.18。
实施例171：1-{4-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-[4-(4-甲基-哌嗪 -1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲
实施例171化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：560.26。
实施例172：1-{4-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-[4-(4-甲基-哌嗪 -1-基甲基)-苯基]-脲
实施例172化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：492.27。
实施例173：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(3,5-二氟-苯基)-乙酰胺
实施例173化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：399.13。
实施例174：(S)-N-(4-((6-乙酰氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺
实施例174化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：393.16。
实施例175：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)- 乙酰胺
实施例175化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：465.10。
实施例176：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-(3-氯-4-羟基-苯基)-乙酰胺
实施例176化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：413.10。
实施例177：N-{4-[6-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
实施例177化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：510.14。
实施例178：1-{4-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-[4-(4-甲基-哌嗪 -1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲
实施例178化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：560.26。
实施例179：(S)-4-(6-(4-(2-(2,4-二氟苯基)乙酰氨基)苯氧基)嘧啶-4-基)-3-乙基哌嗪 -1-甲酸叔丁酯
实施例179化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：554.26。
实施例180：1-{4-[6-(4-甲氧基-苄基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
实施例180化合物的合成通过使用类似于实施例57中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+：608.26。
实施例181：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-苯基]-2-(2-三氟甲基-苯基) -乙酰胺
实施例181化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：445.15。
实施例182：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-苯基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
实施例182化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：445.15。
实施例183：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-苯基]-2-(2,4-二氟-苯基)- 乙酰胺
实施例183化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：413.14。
实施例184：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-苯基]-2-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
实施例184化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：459.17。
实施例185：N-[4-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-苯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
实施例185化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI) m/z(M+1)+：445.15。
实施例186：对癌细胞增殖的影响
通过测试本发明的化合物对癌细胞生长的影响(表2)，进一步评估本发明化合物对癌细胞增殖的抑制作用，及其对抑制癌细胞增殖的选择性。
本实施例中选用小鼠原B细胞BaF3(购自ATCC)、小鼠P210-BaF3(稳定表达BCR-ABL突变的活化激酶)、小鼠P210/T315I-BaF3(稳定表达BCR-ABL/T315I 突变的活化激酶)、小鼠FLT3-ITD-BaF3(稳定表达FLT3/ITD突变的活化激酶)、小鼠TEL-FLT3-BaF3(稳定表达FLT3激酶)、小鼠TEL-cKIT-BaF3(稳定表达cKIT 激酶)、小鼠BaF3-tel/T670I-cKit(稳定表达cKIT/T670I突变的活化激酶)、小鼠 Tel-VEGFR2-BaF3(稳定表达VEGFR2激酶)、小鼠Tel-PDGFRα-BaF3(稳定表达 PDGFRα激酶)、小鼠Tel-PDGFRβ-BaF3(稳定表达PDGFRβ激酶)、小鼠Tel-RET-BaF3(稳定表达RET激酶)。上述细胞株均由本实验室构建，构建方法为： PCR分别扩增人类P210、P210/T315I、FLT3/ITD、FLT3、cKIT、cKIT/T670I、VEGFR2、 PDGFRα、PDGFRβ、RET激酶区序列，并分别***到带有N端TEL或者TPR片段的MSCV-Puro载体(Clontech)，通过逆转录病毒方法，稳定转入小鼠BaF3细胞，并且撤除IL-3生长因子，最终得到依赖P210、P210/T315I、FLT3/ITD、FLT3、 cKIT、cKIT/T670I、VEGFR2、PDGFRα、PDGFRβ、RET转入蛋白的细胞系。
在实施例中将不同浓度(0.000508μM、0.00152μM、0.00457μM、0.0137μM、 0.0411μM、0.123μM、0.370μM、1.11μM、3.33μM、10μM于DMSO中)的测试化合物和对比化合物Sorafenib(MedChem Express，中国)分别加入到上述细胞中，并孵育72小时，用CCK8(贝博，中国)细胞活力检测试剂盒，通过对活细胞中的还原脱氢酶进行定量测定来检测活细胞数目计算GI50值，单位μM。实验结果见表2。
从表2可以看出本发明的化合物对FLT3-ITD-BaF3、TEL-PDGFRα-BaF3和 TEL-PDGFRβ-BaF3的抑制作用均比较强，这证明这些化合物的作用靶点主要是 FLT3、FLT3-ITD、PDGFRα、和/或PDGFRβ。对于靶向FLT3以及FLT3-ITD的药物如果同时对cKIT激酶有作用，临床上则会表现出一定的骨髓抑制毒性，因此选择性针对FLT3-ITD的药物将会是治疗急性髓性白血病的安全的选择。而 sorafenib是个多靶点化合物，sorafenib不仅对FLT3、FLT3-ITD有作用，同时对 cKIT也都有很强的抑制作用，而本发明的化合物主要是针对FLT3、FLT3-ITD、 PDGFRα、和/或PDGFRβ。
本实施例中还测定优选化合物5和135对于下列细胞株的抑制活性：人急性髓性白血病细胞株MV4-11(表达FLT3/ITD突变型基因)、人急性髓性白血病细胞株MOLM-13(表达FLT3/ITD突变型基因及野生型FLT3基因)、人急性髓性白血病细胞株MOLM-14(表达FLT3/ITD突变型基因及野生型FLT3基因)、人急性髓性白血病细胞株OCI-AML-3(表达FLT3A680V突变型基因)、人慢性淋巴性白血病细胞株MEC-1、中国仓鼠肺腺细胞CHL、中国仓鼠卵巢细胞CHO，以上细胞均购自ATCC。在实施例中将不同浓度(0.000508μM、0.00152μM、 0.00457μM、0.0137μM、0.0411μM、0.123μM、0.370μM、1.11μM、3.33μM、 10μM于DMSO中)的本发明化合物分别加入到上述细胞中，并孵育72小时，用Cell Titer-
(Promega，美国)化学自发光法细胞活力检测试剂盒，通过对活细胞中的ATP进行定量测定来检测活细胞数目，并基于此来计算GI50，结果示于表3中；表3显示化合物5和135选择性针对携带FLT3-ITD突变的急性髓性白血病细胞有效，而对于其他的血液病细胞系没有效果，并且对于仓鼠正常肺腺细胞以及卵巢细胞没有任何毒副作用。
表3
| GI<sub>50</sub>/μM | 实施例化合物5 | 实施例化合物135 |
| MEC-1 | >10 | >10 |
| MOLM13 | 0.267 | 0.466 |
| MV4-11 | 0.147 | 0.284 |
| MOLM14 | 0.333 | 0.343 |
| OCI-AML-3 | >10 | >10 |
| CHL | >10 | >10 |
| CHO | >10 | >10 |
从表3可以看出本发明的化合物5和135选择性地对表达FLT3-ITD的人类急性粒性白血病细胞MOLM13、MOLM14、MV4-11具有较强的抑制作用。
实施例187：化合物5和化合物135在细胞中对FLT3上下游信号通路的影响
在携带FLT3基因和/或FLT3/ITD突变型基因的人急性髓性白血病细胞 MV4-11(表达FLT3/ITD突变型基因)细胞株及人急性髓性白血病细胞株MOLM-13和MOLM-14(表达FLT3/ITD突变型基因及野生型FLT3基因)细胞株中，通过测定许多细胞生物化学终点和功能性终点，测试了化合物5、化合物 135及对照化合物FLT3激酶抑制剂PKC412(PKC412购自HaoYuan Chemexpress 公司，上海)对细胞中的FLT3和/或FLT3/ITD蛋白激酶的磷酸化及其密切相关的信号通路下游STAT5蛋白磷酸化的影响以及其它相关的蛋白激酶ERK、AKT 磷酸化的影响，同时我们还检测了蛋白C-Myc以及转录因子NF-κB亚单位p65 磷酸化的影响(图1a-1f)。用不同浓度0μM、0.01μM、0.03μM、0.1μM、0.3μM、 1μM、3μM(于DMSO中)的化合物5、化合物135及1μM(于DMSO中) 的FLT3激酶抑制剂PKC412分别处理携带FLT3和/或FLT3/ITD基因的急性髓性白血病细胞MV4-11、MOLM13、MOLM-14细胞株4小时，收集样品。测定化合物对细胞中的STAT5、C-Myc、ERK、NF-κB p65、AKT等蛋白磷酸化的影响(图1a-1f)。
实验结果如图1a-1f所示：在MV4-11、MOLM13及MOLM-14细胞系中，化合物5、化合物135均能够抑制蛋白激酶FLT3的磷酸化。此外，在携带FLT3 和/或FLT3/ITD基因的急性髓性白血病细胞MV4-11、MOLM13及MOLM-14细胞株中，化合物5、化合物135对细胞中FLT3/ITD下游蛋白STAT5的磷酸化也具有非常强烈的抑制作用，且对与FLT3蛋白激酶密切相关的蛋白C-Myc有特别明显的降解作用。同样的实验中，对照化合物FLT3激酶抑制剂PKC412也能够强烈地抑制蛋白激酶FLT3及与FLT3/ITD密切相关的蛋白STAT5以及蛋白 C-Myc的磷酸化。
实施例187表明化合物5、化合物135均能够抑制蛋白激酶FLT3的磷酸化，影响细胞中蛋白激酶FLT3的信号通路下游蛋白STAT5的磷酸化，进而抑制携带 FLT3和/或FLT3/ITD基因的急性髓性白血病细胞株的细胞增殖。
实施例188：化合物5和135在细胞上对细胞凋亡的影响
为了证明用药以后细胞的死亡是通过凋亡还是坏死，在携带FLT3基因和/ 或FLT3/ITD突变型基因的人急性髓性白血病细胞MV4-11(表达FLT3/ITD突变型基因)细胞株及人急性髓性白血病细胞株MOLM-13和MOLM-14(表达 FLT3/ITD突变型基因及野生型FLT3基因)细胞株中，检测了化合物5和135 在细胞中对与细胞凋亡密切相关的DNA修复酶聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶PARP、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶Caspase 3蛋白剪切的影响。用不同浓度0μM、 0.1μM、0.3μM、1μM、3μM(于DMSO中)的化合物5和135、1μM(于DMSO 中)的对照化合物PKC412(购自MedChem Express)分别处理MV4-11、MOLM-13 和MOLM-14细胞株，然后在24小时后收集细胞。用Western Blot检测不同浓度的药对DNA修复酶聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶PARP和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶Caspase 3的剪切蛋白的影响。结果参见图2a-2e。
实验结果如图2a-2e所示，对于携带FLT3-ITD基因的三种细胞株，当化合物5和135的用药浓度为1μM时，作用24小时后就能够看到非常明显的DNA 修复酶聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶PARP的剪切。这表明化合物5、135能够引起携带FLT3-ITD基因的人白血病细胞的凋亡。
实施例189：使用化合物5和化合物135治疗急性髓性白血病
为了分别检测化合物5和化合物135在体内对肿瘤的抑制效果，引入了裸鼠皮下荷瘤模型。给44只5周大的小鼠(Balb/c-nu雌性小鼠，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司)皮下接种MV4-11细胞1×107个/只，每日记录小鼠的体重变化及肿瘤体积(肿瘤体积＝肿瘤长×肿瘤宽×肿瘤宽/2)。10天后，待小鼠肿瘤体积达到200mm3，将小鼠随机分成7组，每组5-9只，分别进行如下治疗：第一组每天口服灌胃溶媒(vehicle)，即甲基纤维素基水混悬液(购自国药集团化学试剂有限公司)；第二组、第三组、第四组分别每天口服灌胃25mg/kg、 50mg/kg、100mg/kg的化合物135的甲基纤维素基水混悬液制剂；第五组、第六组、第七组分别每天口服灌胃25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg的化合物5的甲基纤维素基水混悬液制剂。第一次给药当天记为第0天，连续给药观察4周(图 3a-3b)。
实验结果如图3a-3b所示，用化合物5和化合物135给小鼠进行治疗后，小鼠的肿瘤生长强烈受到抑制(图3a-3b)，50mg/kg/天组的小鼠肿瘤体积增长显著减缓，100mg/kg/天组小鼠肿瘤增长非常缓慢。本实施例中肿瘤移植小鼠模型的数据证明化合物5和化合物135在小鼠体内能起到非常强的抑制急性髓性白血病 (AML)肿瘤生长的作用。
工业应用性
本发明提供一种新型激酶抑制剂化合物，其可以用于降低或抑制细胞或受试者的FLT3激酶和/或突变型FLT3/ITD激酶活性，并且/或者在受试者中预防或治疗FLT3和/或FLT3/ITD相关病症。因而，可将其制成相应的药物，适于工业应用。
尽管本文对本发明作了详细说明，但本发明不限于此，本技术领域的技术人员可以根据本发明的原理进行修改，因此，凡按照本发明的原理进行的各种修改都应当理解为落入本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种激酶抑制剂，其是式Ia的化合物或其药学可接受的盐：
X选自O和NH；
R1选自乙酰氨基；
(R2)n表示在苯环的邻位、间位和对位任选被n个独立的R2取代基所取代，其中
n为0-3的整数，R2独立地选自卤素、甲基、三氟甲基、和硝基；
R3为氢；
R10为氢。
2.根据权利要求1所述的激酶抑制剂，其选自以下化合物、或其药学可接受的盐：
3.一种药物组合物，其包括如权利要求1或2所述的激酶抑制剂和药学上可接受的载体或赋形剂，以及任选的治疗剂。
4.根据权利要求1或2所述的激酶抑制剂在制备用于抑制酪氨酸激酶FLT3、FLT3-ITD、PDGFRα和/或PDGFRβ活性的药物中的用途。
5.根据权利要求1或2所述的激酶抑制剂在制备用于治疗或预防与FLT3、FLT3-ITD、PDGFRα和/或PDGFRβ激酶活性相关的病症的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述病症与FLT3/ITD突变型激酶活性相关。
7.根据权利要求5或6所述的用途，其中所述病症选自：弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、退行发育性大细胞性淋巴瘤、急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性嗜中性细胞白血病、急性未分化细胞白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、混合型谱系白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、***边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、黑色素瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、结直肠癌、***癌、胰腺癌、肺癌、***癌、膜腺癌、甲状腺癌、颈癌、中枢神经***的癌症、恶性胶质瘤、骨髓增生异常、脊髓发育不良综合征、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、脊髓肉瘤、表皮过度增生、银屑病、***增生、霍奇金病、及其组合。
8.根据权利要求5或6所述的用途，其中所述病症是急性髓性白血病。
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