ES2392570T3 - Derivados de quinoxalina como inhibidores de la actividad de tirosina quinasa de quinasas Janus. - Google Patents

Derivados de quinoxalina como inhibidores de la actividad de tirosina quinasa de quinasas Janus. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (II) en donde R1 es arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está sustituido con 1, 2 o 3 R7; R2 es fenilo sustituido con 1, 2 o 3 R8; en donde, el o cada R7 se selecciona independientemente de -W-R10, en donde: W es un enlace o enlazante que comprende 1 a 20 átomos en cadena, que comprende uno o más enlazantes seleccionados de -O-, -C (O) -, -S (O) l-, -N (R11) -, hidrocarbileno 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido, y heterociclileno 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido; R10 se selecciona de hidrógeno, excepto cuando W es un enlace; hidrocarbilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido; y - (CH2) k-heterociclilo 1, 2, 3, 4 o 5R13 opcionalmente sustituido; R11 se selecciona de R12, -OR12, -C (O) R12, -C (O) OR12 y -S (O) lR12; 15 R12 se selecciona de hidrógeno; hidrocarbilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido; y - (CH2) k-heterociclilo 1; 2, 3, 4º5R13 opcionalmente sustituido; R13 se selecciona de R14; hidrocarbilo 1, 2, 3, 4 o 5 R14 opcionalmente sustituido; y - (CH2) k-heterociclilo 1, 2, 3, 4 o 5 R14 opcionalmente sustituido; R14 se selecciona independientemente de halógeno trifluorometilo, ciano, nitro, oxo, >=NR15, -OR15, -C (O) R15, 20 C (O) N (R15) R18, -C (O) OR15, -OC (O) R15, -C (NR15) N (R15) R16, -S (O) lR15, -S (O) lN (R15) R16, -N (R15) R16, -N (R15) N (R15) R16, -N (R15) C (O) R16 y-N (R15) S (O) lR16; R15 yR16 son cada uno independientemente hidrógeno o seleccionado de hidrocarbilo y - (CH2) k-heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4º5sustituyentes independientemente seleccionado de halógeno ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi; k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y I es 0, 1, o 2, y en donde, al menos un R8 es Y-R17, en donde, Y es un enlace o enlazante que comprende 1, 2, 3 o 4 enlaces selecciona independientemente de -O-, -C (O) -, -S (O), -, -N (R11) -y C1-6 alquileno 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido, y 30 R17 es heterociclilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido, y en donde R2 comprende opcionalmente uno o más sustituyentes R8 adicionales en donde dichos R8 adicionales son cada uno independientemente seleccionado de, C1-6 alquilo, C1-8 alcoxi y halógeno o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Derivados de quinoxalina como inhibidores de la actividad de tirosina quinasa de quinasas Janus.
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula (II) tal como se especifica en las reivindicaciones y, su uso en terapia. En particular, la presente invención se relaciona con compuestos tal como se especifican en las reivindicaciones los cuales pueden ser útiles como inhibidores de la actividad de tirosina quinasa de quinasas Janus, incluyendo quinasas JAK-2 y JAK-3
Antecedentes de la invención
La US 5,721,248 y la EP-A-0630895 divulgan compuestos de dihidropiridina que están sustituidos en la posición 4 por un grupo bicíclico, el cual que puede ser una quinoxalina. Los compuestos se describen como adecuados para uso en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular.
La WO 2005/056547 describe compuestos de quinoxalina sustituidos en las posiciones 2 y 3 como inhibidores de quinasas. La WO 99/46260 describe quinoxalinonas sustituidos como inhibidores de la proteína quinasa C.
Las posiciones 2 y 8 de la quinoxalina se muestran a continuación
Resumen de la invención
La invención provee compuestos de quinoxalina como se especifica en las reivindicaciones en los cuales la posiciones 2 y 8 del anillo de la quinoxalina están sustituidas por grupos cíclicos. Los compuestos pueden ser útiles como inhibidores de la actividad de tirosina quinasa de quinasas Janus, incluyendo quinasas JAK-2 y JAK-3. Consecuentemente, los compuestos pueden ser útiles en la terapia de enfermedades proliferativas tales como enfermedades tumorales, leucemias, policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis con metaplasia mieloide. A través de la inhibición de la quinasa JAK-3, los compuestos de la invención también tienen utilidad como agentes inmunosupresores, por ejemplo para el tratamiento de enfermedades tales como rechazo de trasplante de órganos, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, dermatitis, enfermedad de Crohn, diabetes tipo 1 y complicaciones resultantes de la diabetes tipo 1.
Los compuestos de la invención pueden existir en formas diferentes, tales como ácidos libres, bases libres, ésteres u otros profármacos, sales y tautómeros, por ejemplo.
Se divulgan paquetes que incluyen una descripción o instrucciones que indican que el paquete contiene una especie o una formulación farmacéutica de la invención y un producto el cual es o comprende, o está previsto para ser o comprender, tal formulación o especie.
Descripción de diversas realizaciones
Las realizaciones de la invención se describen a continuación.
El término "hidrocarbilo" tal como se utiliza aquí incluye referencia a una unidad estructural que consiste exclusivamente de átomos de hidrógeno y carbono; tal unidad estructural puede comprender una unidad estructural alifática y/o aromática. La unidad estructural puede comprender 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono. Ejemplos de grupos hidrocarbilo incluyen alquilo C1-6 alquilo (e.g. C1, C2, C3 oC4 alquilo, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo o tert-butil); C1-6 alquilo sustitutido por arilo
(e.g. bencil) o por cicloalquilo (e.g ciclopropilmetil); cicloalquilo (e.g. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexil) y arilo (e.g. fenilo, naftilo o fluorenil).
Los términos "alquilo" y "alquilo C1-8" tal como se utilizan aquí incluyen referencia a una unidad estructural alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. Este término incluye referencia a grupos tales como metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropil), butilo (n-butilo, sec-butilo o tert-butil), pentilo, hexilo, heptilo y octilo. En particular, alquilo puede tener 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono.
Los términos "alquenilo" y "alquenilo C2-6", tal como se utilizan aquí incluyen referencia a una unidad estructural alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y que tiene, además, al menos un doble enlace, de estereoquímica E o Z cuando sea aplicable. Este término incluye referencia a grupos tales como etenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo y 3-hexenilo.
Los términos "alquinilo" y "alquinilo C2-6" tal como se utilizan aquí incluyen referencia a una unidad estructural alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y que tiene además, al menos un triple enlace. Este término incluye referencia a grupos tales como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo y 3-hexinilo.
Los términos "alcoxi" y "alcoxi C1-6" tal como se utilizan aquí incluyen referencia a -O-alquilo, donde alquilo es una cadena recta o ramificada y comprende 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. En una clase de realizaciones, alcoxi tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Este término incluye referencia a grupos tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, tert-butoxi, pentoxi y hexoxi.
El término "cicloalquilo" tal como se utiliza aquí incluye referencia a una unidad estructural alicíclica que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. El grupo puede ser un sistema de anillo puenteado o policíclico. Más frecuentemente los grupos cicloalquilo son monocíclicos. Este término incluye referencia a grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y biciclo[2.2.2]octilo.
El término "arilo" tal como se utiliza aquí incluye referencia a un sistema de anillo aromático que comprende 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 átomos de carbono de anillo. El Arilo frecuentemente es fenilo pero puede ser un sistema de anillo policíclico, que tiene dos o más anillos al menos uno de los cuales es aromático. Este término incluye referencia a grupos tales como fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, indenilo y antrilo.
El término "carbociclilo" tal como se utiliza aquí incluye referencia a una unidad estructural de anillo saturada (por ejemplo cicloalquil) o insaturada (por ejemplo aril) que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 , 14, 15 o 16 átomos de carbono. En particular, carbociclilo incluye un anillo o sistema de anillo de 3 a 10 miembros y, en particular, un anillo de 5 o 6 miembros, el cual puede ser saturado o insaturado. Una unidad estructural carbocíclica es seleccionada, por ejemplo, de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, biciclo[2.2.2]octilo, fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, indenilo y antrilo.
El término "heterociclilo" tal como se utiliza aquí incluye referencia a una unidad estructural de anillo heterocíclico saturada (por ejemplo heterocicloalquil) o insaturada (por ejemplo heteroaril) que tiene de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 átomos de anillo, al menos uno de los cuales se selecciona de nitrógeno, oxígeno, fósforo, silicio y azufre. En particular, el heterociclilo incluye un anillo o sistema de anillo de 3 a 10 miembros y más particularmente un anillo de 5 o 6 miembros el cual puede ser saturado o insaturado.
Una unidad estructural heterocíclica es seleccionada, por ejemplo de oxiranilo, azirinilo, 1,2-oxatiolanilo, imidazolilo, thienilo, furilo, tetrahidrofurilo, piranilo, tiopiranilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, benzofuranilo, cromenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, bencimidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirazolidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, ditiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidilo, piperazinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, especialmente tiomorfolino, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, bencimidazolilo, cumarilo, indazolilo, triazolilo, tetrazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, decahidroquinolilo, octahidroisoquinolilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, �carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidihilo, fenantrolinilo, furazanilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, cromenilo, isocromanilo y cromanilo.
El término "heterocicloalquilo" tal como se utiliza aquí incluye referencia a una unidad estructural heterocíclica saturada que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono de anillo y 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre. El grupo puede ser un sistema de anillo policíclico, pero más frecuentemente es monocíclico. Este término incluye referencia a grupos tales como azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, oxiranilo, pirazolidinilo, imidazolilo, indolizidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y quinolizidinilo.
El término "heteroarilo" tal como se utiliza aquí incluye referencia a un sistema de anillo heterocíclico aromático que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 átomos de anillo, al menos uno de los cuales se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre. El grupo puede ser un sistema de anillo policíclico, que tiene dos o más anillos, al menos uno de los cuales es aromático, pero es más a frecuentemente monocíclico. Este término incluye referencia a
grupos tales como pirimidinilo, furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piridinilo, benzo[b]furanilo, pirazinilo, purinilo, indolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, fenotiazinilo, triazinilo, ftalazinilo, 2Hcromenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo y pteridinilo.
El término "halógeno" tal como se utiliza aquí incluye referencia a F, Cl, Br o I. En particular, halógeno puede ser F o Cl, de los cuales F es más común.
El término "sustituido" tal como se utiliza aquí en referencia a una unidad estructural significa que uno o más, especialmente hasta 5, más especialmente 1, 2 o 3, de los átomos de hidrógeno en dicha unidad estructural están reemplazados independientemente uno de otro por el número correspondiente de los sustituyentes descritos. El término "opcionalmente sustituido" tal como se usa aquí significa sustituido o no sustituido. Desde luego se entenderá que los sustituyentes están solamente en posiciones donde son químicamente posibles, siendo la persona experimentada en la técnica capaz de decidir (bien sea experimental o teóricamente) sin esfuerzos inapropiados si una sustitución particular es posible. Por ejemplo, los grupos amino o hidroxi con hidrógeno libre pueden ser inestables si se enlazan a átomos de carbono con enlaces insaturados (por ejemplo olefínicos). Adicionalmente, desde luego se entenderá que los sustituyentes descritos aquí pueden por si mismos ser sustituidos por cualquier sustituyente, sujetos a la restricción antes mencionada para sustituciones apropiadas tal como lo reconoce la persona experimentada.
El término "farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza aquí incluye referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico profundo, adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos o animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivas u otro problema o complicación, conmesurado con una relación beneficio/riesgo razonable. Este término incluye aceptabilidad para propósitos tanto humanos como veterinarios.
Cuando se describen dos o más unidades estructurales como "cada una independientemente" seleccionada de una lista de átomos o grupos, esto significa que las unidades estructurales pueden ser las mismas o diferentes. La identidad de cada unidad estructural es independiente por lo tanto de las identidades de una o más otras unidades estructurales.
La invención provee compuestos de quinoxalina de la fórmula (II) en los cuales las posiciones 2 y 8 del anillo de quinoxalina están sustituidas por grupos cíclicos. Los grupos cíclicos pueden ser los mismos o diferentes y puede ser sustituidos o no sustituidos. En realizaciones, los grupos cíclicos son carbocíclicos o heterocíclicos y están sustituidos o no sustituidos.
Se divulgan compuestos de la fórmula (I):
en donde R1 es carbociclilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 R7; R2 es carbociclilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 R8; R3,R4,R5 yR6 son cada uno independientemente hidrógeno o R9; y R7,R8 yR9 son cada uno independientemente seleccionado de sustituyentes orgánicos e inorgánicos;
o una sal o profármaco farmacéuticamnte aceptable de los mismos. R1
De acuerdo con la fórmula (I), R1 es carbociclilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4o5R7.
En una divulgación, R1 comprende un anillo monocíclico que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 miembros de anillo. Como alternativa, R1 puede comprender un sistema de anillo que comprende 2 o más anillos fusionados, por ejemplo dos anillos fusionados que tienen 5o6miembros de anillo.
En una divulgación particular, R1 es un carbociclo o heteociclo de 5 o 6 miembros, y es opcionalmente sustituido 1, 2, 3, 4 o 5 R7.R1 puede ser aromático o heteroaromático. Como alternativa, R1 puede ser un grupo saturado, e.g. cicloalquilo opcionalmente sustituido 1, 2, 3, 4 o 5 R7.R1 puede ser una unidad estructural carbocíclica insaturada o heterocíclica insaturada.
Se mencionan compuestos en los cuales R1 es arilo (e.g. fenilo o naftil) o heteroarilo (e.g. piridinilo o pirazolil), cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7, e.g. 1, 2, 3, 4 o 5 R7 grupos. Compuestos en los cuales R1 es fenilo opcionalmente sustituido 1, 2, 3, 4 o 5 R7 son de mención particular. Compuestos en los cuales R1 es piridinilo opcionalmente sustituido 1, 2, 3o4R7 también se mencionan en particular. También se mencionan en particular compuestos en los cuales R1 es pirazolilo opcionalmente sustituido 1, 2o3R7.
En ciertos compuestos, R1 está sustituido con al menos 1 R7, e.g. 1, 2 o 3 R4. De mención particular son compuestos compuestos en los cuales R1 es fenilo o piridinilo o pirazolilo, cada uno sustituido independientemente con 1, 2 o 3 R7,preferiblemente1o2R7.
Cuando está presente, el o cada R7 se selecciona independiente de sustituyentes orgánicos o inorgánicos.
En ciertos compuestos, al menos un R7 se selecciona independientemente de -W-R10, en donde:
W es un enlace o enlazante que comprende 1 a 20 (e.g. 1 a 8) átomos en cadena y, por ejemplo, que comprende uno o más enlazantes seleccionados de -O-, -C(O)-, -S(O)l-, -N(R11)-, hidrocarbileno 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido, y heterociclileno 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido;
R10 se selecciona de hidrógeno, excepto cuando W es un enlace; hidrocarbilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido; y -(CH2)k-heterociclilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido;
R11 se selecciona de R12,-OR12,-C(O)R12, -C(O)OR12 y -S(O)lR12;
R12 se selecciona de hidrógeno; hidrocarbilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido; y -(CH2)k-heterociclilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido;
R13 se selecciona de R14; hidrocarbilo 1, 2, 3, 4 o5 R14 opcionalmente sustituido; y -(CH2)k-heterociclilo 1, 2, 3, 4 o5 R14 opcionalmente sustituido;
R14 se selecciona independientemente de halógeno trifluorometilo, ciano, nitro, oxo, =NR15,-OR15,-C(O)R15,-C(O)N (R15)R16,-C(O)OR15,-OC(O)R15, -C(NR15)N(R15)R16, -S(O)lR15, -S(O)lN(R15)R16,-N(R15)R16,-N(R15)N(R15)R16,N(R15)C(O)R16 y-N(R15)S(O)lR16;
R15
yR16 son cada uno independientemente hidrógeno o seleccionado de hidrocarbilo y -(CH2)k-heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 ssustituyentes independientemente seleccionados de halógeno ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi;
k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y
Ies0, 1, o2.
En una divulgación, W es un enlace o se selecciona de los siguientes enlazantes:
-
W1-;
-
W1-W2-;
-
W1-W2-W3-;
-
W1-W2-W3-W4-; y -W1-W2-W3-W4-W5-;
en donde W1,W2, W3,W4 yW5 son cada uno independientemente seleccionados de -O-, -C(O)-, -S(O)l-, -N(R11)-, hidrocarbileno (e.g. C1-6 alquileno) 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido, y heterociclileno 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido.
Se mencionan compuestos en los cuales W es -W1-, -W1-W2-o-W1-W2-W3-.
También se mencionan compuestos en los cuales W es un enlace o enlazante que comprende 1, 2, 3 o 4 enlaces selecciona independientemente de -O-, -C(O)-, -S(O)l-, -N(R11)-y C1-6 alquileno (e.g. metileno o etileno) 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido.
Se divulgan compuestos en los cuales R10 es hidrocarbilo, e.g. C1-6 alquilo, 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido. También se divulgan compuestos en los cuales R10 es heterociclilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R10 puede ser un heterociclo que contiene nitrógeno, e.g. piperadilo (e.g. 4-piperadil), piperazinilo o morfolinilo, 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido.
En ciertos compuestos, R1 está sustituido con al menos un R7, en donde dicho R7 se selecciona de halógeno (e.g. flúor, cloro o bromo), hidroxi, ciano, amino, -C(O)OH, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi (e.g. C1, C2, C3 o C4 alcoxi), -C(O)-C1-6 alquilo, -C(O)O-C1-6 alquilo, -S(O)l-C1-6 alquilo, -C(O)NH-C1-6 alquilo, -C(O)N(C1-6 alquil)2, -NH(C1-6 alquil) y -N(C1-6 alquil)2, en donde cualquier grupo alquilo C1-C6 presente es opcionalmente sustituido 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionado de halógeno ciano, amino, hidroxi y C1-6 alcoxi.
Se mencionan compuestos en los cuales R’ está sustituido con 1, 2 o 3 R7, en donde al menos un R7 se selecciona de hidroxi, C1-6 alquilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido, C1-6 alcoxi 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido, C1-6 alcoxialquilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido, -S(O)lR15, -S(O)lN(R15)R16 y-N(R15)S(O)lR16, en donde R15 y R 16 sn típicamente cada uno hidrógeno o C1-6 alquilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido.
A manera de ejemplo, R1 puede ser fenilo sustituido con 1, 2 o 3 R7, en donde al menos un R7 es C1-6 alquilo, e.g. C1, C2, C3 o C4 alquilo, o C1-6 alcoxi, e.g. C1, C2, C3 o C4 alcoxi, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con1, 2, 3, 4o5R13. Se mencionan compuestos en los cuales R1 es fenilo sustituido con 1, 2 o 3 R7,en donde al menos un R7 es metilo o etilo. También se mencionan compuestos en los cuales R1 es fenilo sustituido con 2 o 3 grupos seleccionados de metoxi y etoxi. Por ejemplo, R1 puede ser seleccionado de 3,4-dimetoxifenilo, 3,4dietoxifenilo y 3,4,5-trimetoxifenilo.
De mención particular son compuestos compuestos en los cuales R1 es 3,4,5-trimetoxifenilo.
En ciertos compuestos R1 está sustituido con 1, 2, o 3 R7, en donde al menos un R7 es -W-R10. A manera de ejemplo, R1 puede ser fenilo sustituido con 1, 2, o 3 R7, en donde al menos un R7 es -W-R10. Se incluyen compuestos en los cuales dicho al menos un R7 está presente en la posición 4 del anillo fenilo. Dicho W puede, por ejemplo, ser un enlace o enlazante que comprende 1, 2, 3, 4 o 5 enlaces selecciona independientemente de -O-, -C(O)-, -S(O)l-, -N(R11)-y C1-6 alquileno (e.g. metileno o etileno) 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido. En ciertos compuestos, dicho W es un enlace. En otros compuestos, dicho W se selecciona de -C(O)-, C1-6 alquileno, O-C1-6 alquileno-y -C1-6 alquileno-O-, en donde the C1-6 alquileno moieties (e.g. C1, C2, C3 o C4 alquileno) son opcionalmente sustituidos 1, 2, 3, 4 o 5 R13. Dicho R10 puede, por ejemplo, ser heterociclilo, e.g. morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, imidazolilo o piperazinilo, 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido. R1 puede comprender uno o más sustituyentes R7 adicionales, en donde dichos R7 son seleccionados independientemente de, por ejemplo, C1-6 alquilo (e.g. metilo o etil), C1-6 alcoxi (e.g. metoxi o etoxi) y halógeno (e.g. flúor o cloro).
R2
De acuerdo con la fórmula (I), R2 es carbociclilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4o5R8.
En una divulgación, R2 comprende un anillo monocíclico que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 miembros de anillo. Como alternativa, R2 puede comprender un sistema de anillo que comprende 2 o más anillos fusionados, por ejemplo dos anillos fusionados que tienen 5o6miembros de anillo.
En una divulgación, R2 es un carbociclo o heteociclo de 5 o 6 miembros, y es opcionalmente sustituido 1, 2, 3, 4 o 5 R8.R2 puede ser aromatic. Como alternativa, R2 puede ser un grupo saturado, e.g. cicloalquilo opcionalmente sustituido 1, 2, 3, 4 o 5 R7.
Se mencionan compuestos en los cuales R2 es arilo (e.g. fenilo o naftil) o heteroarilo (e.g. piridinil), cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 R8. Compuestos en los cuales R2 es fenilo opcionalmente sustituido 1, 2, 3, 4 o 5 R8 son de mención particular.
En ciertos compuestos, R2 está sustituido con al menos 1, e.g. 1,2o3, R8. De mención particular son compuestos compuestos en los cuales R2 es fenilo sustituido con 1, 2 o 3 R8.
En compuestos particulares, R2 es es diferente de dihidropiridinilo.
Cuando está presente, el o cada R8 se selecciona independiente de sustituyentes orgánicos o inorgánicos.
En ciertos compuestos, al menos un R8 se selecciona independientemente de -Y-R17, en donde:
Y es un enlace o enlazante que comprende 1 a 20 (e.g. 1 a 8) átomos en cadena y, por ejemplo, que comprende uno o más enlazantes seleccionados de O-, -C(O)-, -S(O)l-, -N(R11)-, hidrocarbileno 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido, y heterociclileno 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido; y
R17 se selecciona de hidrógeno, excepto cuando Y es un enlace; hidrocarbilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido;
y -(CH2)k-heterociclilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido;
y en donde R11 yR13 son como se define aquí en otros lugares.
En una divulgación, Y se selecciona de los siguientes enlazantes:
-
Y1-;
-
Y1-Y2-;
-
Y1-Y2-Y3-;
-
Y1-Y2-Y3-Y4-; e
-
Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-;
en donde Y1,Y2,Y3, Y4 yY5 son cada uno independientemente seleccionado de -O-, -C(O)-, -S(O)l-, -N(R11)-, hidrocarbileno (e.g. C1-5 alquileno) 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido, y heterociclileno 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido.
Se mencionan compuestos en los cuales Y es -Y1-, -Y1-Y2-o-Y1-Y2-Y3-. También se mencionan compuestos en los cuales Y es un enlace o enlazante que comprende 1, 2, 3 o 4 enlaces selecciona independientemente de -O-, -C(O), -S(O)l-, -N(R")-y C1-6 alquileno 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido.
Se divulgan compuestos en los cuales R17 es heterociclilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido. De mención particular son compuestos compuestos en los cuales R17 es un heterociclo que contiene nitrógeno, e.g. piperazinilo o morfolinilo, 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido.
En ciertos compuestos, R2 está sustituido con al menos un R8, en donde dicho R8 se selecciona de halógeno (e.g. flúor, cloro o bromo), hidroxi, ciano, amino, -C(O)OH, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi (e.g. C1, C2, C3 oC4 alcoxi), -C(O)-C1-6 alquilo, -C(O)O-C1-6 alquilo, -S(O)l-C1-6 alquilo, -NH(C1-6 alquil) y -N(C1-6 alquil)2, en donde cualquier grupo alquilo C1-C6 presente es opcionalmente sustituido 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionado de halógeno ciano, amino, hidroxi y C1-6 alcoxi.
Se mencionan compuestos en los cuales R2 está sustituido con 1, 2 o 3 R8, en donde al menos un R8 comprende un grupo seleccionado de -S(O)l-(e.g. -S(O)2-) y -N(R11)-. Se incluyen compuestos en los cuales R2 es fenilo sustituido con1, 2o3R8, en donde al menos un R8 comprende un grupo seleccionado de -S(O)1-(e.g. -S(O)2-) y -N(R11)-. Por ejemplo, dicho al menos un R8 puede ser -S(O)R15, -S(O)1N(R15)R16 o-N(R15)S(O)1R16, en donde R15 yR16 sn típicamente cada uno hidrógeno o C1-6 alquilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido.
En otros compuestos R2 está sustituido con 1, 2, o 3 R8, en donde al menos un R8 es -Y-R17. Se incluyen compuestos en los cuales R2 es fenilo sustituido con 1, 2, o 3 R8, en donde al menos un R8 es -Y-R17. Se incluyen compuestos en los cuales dicho al menos un R8 está presente en la posición 4 del anillo fenilo. Dicho Y puede, por
ejemplo, ser un enlace o enlazante que comprende 1, 2, 3 o 4 enlaces se selecciona independientemente de -O-, -C(O)-, -S(O)l-, -N(R11)-y C1-6 alquileno (e.g. metileno o etileno) 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido. En ciertos compuestos, dicho Y se selecciona de -C(O)-, -C1-6 alquileno-, -C(O)-C1-6 alquileno-y -C1-6 alquileno-C(O)-, en donde las unidades estructurales alquileno C1-C6 (por ejmplo, C1, C2, C3 o C4) son opcionalmente sustituidos 1, 2, 3, 4o5R13. En compuestos particulares, dicho Y se selecciona de -C(O)-, -CH2-, -C(C1-6 alquil)2, -C(O)-CH2-y -CH2-C(O)-. Dicho R17 puede, por ejemplo, ser heterociclilo, e.g. morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo, 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido. Se divulgan compuestos en los cuales dicho R17 es 1,1-dioxido-tiomorfolinilo opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 R13. Se mencionan compuestos en los cuales R2 es fenilo y dicho al menos un R8 es -C(O)R17 o-CH2C(O)R17, en donde R17 es heterociclilo (e.g. morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinil) 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido. R2 puede comprender uno o más sustituyentes R8 adicionales, en donde dichos R8 adicionales son cada uno independientemente seleccionado de, por ejemplo, C1-6 alquilo (e.g. metilo o etil), C1-6 alcoxi (e.g. metoxi o etoxi) y halógeno (e.g. flúor o cloro).
R3,R4,R5 yR6
De acuerdo con la fórmula (I), R3,R4,R5 yR6 son cada uno independientemente hidrógeno o R9, en donde son cada uno independientemente hidrógeno o R9, en donde el o cada R9 es seleccionado independientemente de sustituyentes orgánicos e inorgánicos.
En una divulgación, R3,R4,R5 yR6 son cada uno independientemente hidrógeno o R9, en donde el o cada R9 se selecciona independientemente de R13, en donde R13 es como se define aquí en otros lugares.
Se mencionan compuestos en los cuales R3,R4, R5 yR6 son cada uno independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno (e.g. flúor o cloro), ciano, hidroxi, C1-8 alquilo y -N(R13)R14, en donde R13 yR14 son cada uno independientemente hidrógeno o C1-8 alquilo.
Of further mention are compuestos en los cuales R3 yR4 son cada uno independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno ciano, hidroxi, C1-8 alquilo y -N(R13)R14;y R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionado de hidrógeno, hidroxi y -N(R13)R14; y en donde R13 yR14 son cada uno independientemente hidrógeno oC1-8 alquilo. En algunos compuestos, R4 es C1-6 alquilo (e.g. metil) o halógeno (e.g. flúor o cloro)
Se divulgan compuestos en los cuales al menos uno de R3,R4,R5 yR6 son cada uno hidrógeno. Se divulgan compuestos en los cuales R3,R4 yR5 son cada uno hidrógeno. También se divulgan compuestos en los cuales R6 es hidrógeno.
Los compuestos de la invención son de la siguiente fórmula:
en donde R1 es arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está sustituido con 1, 2 o 3 R7; R2 es fenilo sustituido con 1, 2 o 3 R8; en donde, el o cada R7 se selecciona independientemente de -W-R10, en donde: W es un enlace o enlazante que comprende 1 a 20 átomos en cadena, que comprende uno o más enlazantes
seleccionados de -O-, -C(O)-, -S(O)l-, -N(R11)-, hidrocarbileno 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido, y heterociclileno 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido; R10
se selecciona de hidrógeno, excepto cuando W es un enlace; hidrocarbilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido;y -(CH2)k-heterociclilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido; R11 se selecciona de R12,-OR12,-C(O)R12, -C(O)OR12 y -S(O)lR12;
R12 se selecciona de hidrógeno; hidrocarbilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido; y -(CH2)k-heterociclilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido; R13 se selecciona de R14; hidrocarbilo 1, 2, 3, 4 o5 R14 opcionalmente sustituido; y -(CH2)k-heterociclilo 1, 2, 3, 4 o 5
5 R14 opcionalmente sustituido; R14
se selecciona independientemente de halógeno trifluorometilo, ciano, nitro, oxo, =NR15, -OR15,-C(O)R15,C(O)N(R15)R16, -C(O)OR15, -OC(O)R15,-C(NR15)N(R15)R16, -S(O)lR15, -S(O)lN(R15)R18,-N(R15)R18, -N(R15)N(R15)R16, -N(R15)C(O)R18 y-N(R15)S(O)lR16;
R15
yR16 son cada uno independientemente hidrógeno o seleccionado de hidrocarbilo y -(CH2)k-heterociclilo, 10 cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4o5sustituyentes independientemente seleccionado de halógeno ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi; k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o6; y l es 0, 1, o 2, y en donde, al menos un R8 es Y-R17, en donde, 15 Y es un enlace o enlazante que comprende 1, 2, 3 o 4 enlaces selecciona independientemente de -O-, -C(O)-, S(O)l-, -N(R11)-y C1-6 alquileno 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido , y
R17 es heterociclilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido, y en donde R2 comprende opcionalmente uno o más sustituyentes R6 adicionales en donde dichos R8 adicionales son cada uno independientemente seleccionado de, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi y halógeno
20 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. También se divulga un compuesto de la siguiente fórmula:
en donde m y n son cada uno independientemente 1, 2, 3, 4 o 5;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 25 En una modalidad preferida, el compuesto de la fórmula (II) es es un compuesto de la siguiente fórmula: en donde m y n son cada uno independientemente 1, 2, o 3 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En ciertos compuestos de las fórmulas (III) y (IV), al menos un R7 se selecciona de halógeno (e.g. flúor, cloro o bromo), hidroxi, ciano, amino, -C(O)OH, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi (e.g. C1, C2, C3 oC4 alcoxi), -C(O)-C1-6 alquilo, C(O)O-C1-6 alquilo, -S(O)l-C1-6 alquilo, -C(O)NH-C1-6 alquilo, -C(O)N(C1-6 alquil)2, -NH(C1-6 alquil) y -N(C1-6 alquil)2, en donde cualquier grupo alquilo C1-C6 presente es opcionalmente sustituido 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionado de halógeno ciano, amino, hidroxi y C1-6 alcoxi.
En compuestos particulares de las fórmulas (III) y (IV), al menos un R7 se selecciona de hidroxi, C1-6 alcoxi 1, 2, 3, 4
o 5 R13 opcionalmente sustituido, C1-6 alcoxialquilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido, -S(O)lR15,S(O)lN(R15)R16 y-N(R15)S(O)lR16, en donde R15 yR16 sn típicamente cada uno hidrógeno o C1-6 alquilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido. En otros compuestos de las fórmulas (III) y (IV), al menos un R7 es independientemente C1-6 alcoxi, e.g. C1, C2,C3 oC4 alcoxi, 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido.
En otros compuestos de dichas fórmulas, al menos un R7 es -W-R10. Se incluyen compuestos en los cuales dicho al menos un R7 está presente en la posición 4 del anillo fenilo. Dicho W puede, por ejemplo, ser un enlace o enlazante que comprende 1, 2, 3 o 4 enlaces selecciona independientemente de -O-, -C(O)-, -S(O)l-, -N(R11)-y C1-6 alquileno
(e.g. metileno o etileno) 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido. En ciertos compuestos, dicho W es un enlace. En otros compuestos, dicho W se selecciona de -C(O)-, -O-C1-6 alquileno-, y -C1-6 alquileno-O-, en donde las unidades estructurales alquileno C1-C6 (por ejmplo, C1, C2, C3 o C4) son opcionalmente sustituidos 1, 2, 3, 4 o 5 R13. Dicho R10 puede, por ejemplo, ser heterociclilo, e.g. morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, imidazolilo o piperazinilo, 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido. R1 puede comprender uno o más sustituyentes R7 adicionales, en donde dichos R7 son seleccionados independientemente de, por ejemplo, C1-6 alquilo (e.g. metilo o etil), C1-6 alcoxi (e.g. metoxi o etoxi) y halógeno (e.g. flúor o cloro).
En ciertos compuestos de las fórmulas (III) y (IV), al menos un R8 se selecciona de halógeno (e.g. flúor, cloro o bromo), hidroxi, ciano, amino, -C(O)OH, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi (e.g.. C1, C2, C3 oC4 alcoxi), -C(O)-C1-6 alquilo, C(O)O-C1-6 alquilo, -S(O)I-C1-6 alquilo, -NH(C1-6 alquil), -N(C1-6 alquil)2, -C(O)NH-C1-6 alquilo, -C(O)N(C1-6 alquil)2 y, S(O)I-C1-6 alquilo, en donde cualquier grupo alquilo C1-C6 presente es opcionalmente sustituido 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionado de halógeno ciano, amino, hidroxi y C1-6 alcoxi.
En otros compuestos de dichas fórmulas, al menos un R3 comprende un grupo seleccionado de -S(O)1-(e.g. -S(O)2)y -N(R11)-. Por ejemplo, dicho al menos un R8 puede ser -S(O)1R15,-S(O)IN(R15)R16 o-N(R15)S(O)IR16, en donde R15 yR16 son típicamente cada uno hidrógeno o C1-6 alquilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido.
En otros compuestos de dichas fórmulas, al menos un R8 es -Y-R17. Se incluyen compuestos en los cuales dicho al menos un R8 está presente en la posición 4 del anillo fenilo. Dicho Y puede, por ejemplo, ser un enlace o enlazante que comprende 1, 2, 3 o 4 enlaces selecciona independientemente de -O-, -C(O)-, -S(O)I-, -N(R")-y C1-6 alquileno
(e.g. metileno o etileno) 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido. En ciertos compuestos, dicho Y se selecciona de -C(O)-, -C1-6 alquileno-, -C(O)-C1-6 alquileno-y -C1-6 alquileno-C(O)-, en donde las unidades estructurales alquileno C1-C6 (por ejmplo, C1, C2, C3 o C4) son opcionalmente sustituidos 1, 2, 3, 4 o 5 R13. En compuestos particulares, dicho Y se selecciona de -C(O)-, -CH2-, -C(C1-6 alquil)2, -C(O)-CH2-y -CH2-C(O)-. Dicho R17 puede, por ejemplo, ser heterociclilo, e.g. morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo, 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido. Se incluyen compuestos en los cuales dicho R17 es 1,1-dioxidotiomorfolinilo opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 R13. Se mencionan compuestos en los cuales dicho al menos un R8 es -C(O)R17 o-CH2C(O)R17, en donde R17 es heterociclilo (e.g. morfolinilo, piperazinilo o 1,1-dioxido-tiomorfolinil) 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido. R2 puede comprender uno o más sustituyentes R8 adicionales, en donde dichos R8 adicionales son cada uno independientemente seleccionado de, por ejemplo, C1-6 alquilo (e.g. metilo o etil), C1-6 alcoxi (e.g. metoxi o etoxi) y halógeno (e.g. flúor o cloro).
Los compuestos de la invención pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene una unidad estructural básica o ácida por métodos químicos convencionales. En general, tales sales pueden ser preparadas haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o con un solvente orgánico, o una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales apropiadas en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., US, 1985,
p. 1418, cuya divulgación se incorpora aquí como referencia. Véase también Stahl et al, Eds, "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection y Use", Verlag Helvetica Chimica Acta y Wiley-VCH, 2002.
La invención incluye así sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos divulgados en donde el compuesto original es modificado haciendo sales ácidas o básicas del mismo por ejemplo las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternarias que se forman, por ejemplo, a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de tales sales de adición de ácidas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, y undecanoato. Sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como las sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como arginina y lisina. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferiores, tales como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como dimetilo, dietilo, dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo.
También se divulgan profármacos para las especies farmacéuticas activas de la invención, por ejemplo en los cuales uno o más grupos funcionales están protegidos o derivados pero pueden convertirse en vivo en el grupo funcional tal como en el caso de ésteres de ácidos carboxílicos convertibles en vivo en el ácido libre, o en el caso de aminas protegidas, al grupo amino libre. El término "profármaco", tal como se utiliza aquí, representa en particular compuestos que son transformados rápidamente en vivo en el compuesto original, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Se provee una discusión exhaustiva en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers en Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987; H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985; y Judkins, et al. Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996).
Los profármacos incluyen por lo tanto fármacos que tienen un grupo funcional que ha sido transformado en un derivado reversible del mismo. Típicamente, tales profármacos son transformados en el fármaco activo por hidrólisis. Como ejemplos pueden mencionarse los siguientes:
Grupo funcional
Derivado reversible
Ácido Carboxílico
Ésteres, incluyendo por ejemplo aciloxialquil ésteres, amidas
Alcohol
Ésteres, incluyendo por ejemplo sulfatos y fosfatos así como ésteres de ácidos
carboxílicos
Amina
Amidas, carbamatos, iminas, enaminas
Carbonilo (aldehído, cetona)
Iminas, óxidos, acetales/cetales, enol ésteres, oxazolidinas y tiazoxolidinas
Los profármacos también incluyen compuestos convertibles en el fármaco activo por una reacción oxidativa o reductora. Como ejemplos de activación oxidativa pueden mencionarse desalquilación N-y O-, desaminación oxidativa, N-oxidación y epoxidación. Como ejemplo de activación reductora puede mencionarse azoreducción, reducción con sulfóxido, reducción con disulfuro, alquilación biorreductora y nitro reducción.
También se mencionan como activaciones metabólicas de profármacos la activación por nucleótidos, activación por fosforilación y activación por descarboxilación. Para información adicional, véase "The Organic Chemistry of Drug Design y Drug Action", R B Silverman (particularmente Capítulo 8, páginas 497 a 546).
El uso de grupos protectores está descrito completamente en “Protective Groups en Organic Synthesis” , 2nd edition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991).
Así, será evidente para los experimentados en la técnica que, aunque los derivados protegidos de los compuestos de la invención pueden no poseer actividad farmacológica como tales, pueden ser administrados, por ejemplo parenteral u oralmente, y luego metabolizados en el cuerpo para formar los compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Tales derivados son por lo tanto ejemplos de "profármacos".
Algunos grupos mencionados aquí (especialmente aquellos que contienen heteroátomos y enlaces conjugados) pueden existir en formas tautoméricas y todos estos tautómeros están incluidos en el alcance de la divulgación. Más generalmente, muchas especies pueden existir en equilibrio, como por ejemplo en el caso de ácidos orgánicos y sus aniones contraparte; una referencia aquí a una especie incluye concordantemente referencia a todas las formas en equilibrio de la misma.
Los compuestos de la invención también pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto pueden exhibir isomerismo óptico y/o diastereoisomerismo. Tal compuesto puede existir en forma ópticamente activa
o en la forma de una mezcla de isómeros ópticos, por ejemplo, en la forma de una mezcla racémica. Todos los isómeros ópticos y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, son parte de la presente invención. Así, cualquier fórmula dada aquí pretende representar un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas, una o más formas atropisoméricas, y mezclas de las mismas. Adicionalmente, ciertas estructuras pueden existir como isómeros geométricos (esto es, isómeros cis y trans), como tautómeros o como atropisómeros. Todos los diastereoisómeros pueden ser separados utilizando técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía o cristalización fraccionada. Los diversos estereoisómeros pueden ser aislados por separación de una mezcla racémica u otra de los compuestos utilizando por ejemplo, técnicas de cristalización fraccionada o HPLC. Alternativamente, los isómeros ópticos deseados pueden ser hechos por reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados bajo condiciones que no produzcan racemización o epimerización, o por derivación, por ejemplo con un ácido homoquiral seguido por separación de los derivados diastereoméricos por medios convencionales (por ejemplo, HPLC, cromatografía sobre sílica). Todos los estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la divulgación. Cuando se divulga un enantiómero o diastereómero simple, la divulgación también cubre los otros enantiómeros o diastereómeros, y también los racematos. En este aspecto, se hace referencia en particular a los compuestos específicos listados aquí.
Los isómeros geométricos también pueden existir en los compuestos de la presente invención. La presente invención contempla los diversos isómeros geométricos y mezclas de los mismos resultantes de la disposición de los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono carbono y designa tales isómeros como de las configuraciones Z o E, donde el término "Z" representa sustituyentes en mismo lado del doble enlace la carbono carbono y el término "E" representa sustituyentes en lados opuestos del doble enlace carbono-carbono.
Cualquier fórmula dada aquí pretende representar hidratos, solvatos y polimorfos de tales compuestos, y mezclas de los mismos.
Cualquier fórmula dada aquí también pretende representar formas no marcadas así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas aquí excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa o número de masa atómico seleccionados. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C,15N, 18F 31P, 32P. 35S, 36Cl, 125I, respectivamente. Diversos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los cuales se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 13C y 14C. Tales compuestos isotópicamente marcados son útiles en estudios metabólicos (preferiblemente con 14C), estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo 2H o 3H), técnicas de detección o imágenes [tales como tomografía de emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotones simples (SPECT) incluyendo pruebas de distribución de fármacos o de tejidos sustrato o en el tratamiento radioactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F puede ser particularmente preferido para estudios PET o SPECT. Adicionalmente, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (por ejemplo, 2H) puede producir ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una estabilidad metabólica puedeor, por ejemplo incrementada en la vida media o en los requerimientos de dosificación reducidos. Los compuestos marcados isotópicamente de esta invención y profármacos de los mismos pueden ser preparados generalmente llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritas más abajo sustituyendo un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible en lugar de un reactivo no marcado isotópicamente.
Los compuestos de la invención pueden ser preparados usando, por ejemplo, una reacción de acoplamiento de Suzuki (Miyaura) o análoga, por ejemplo una reacción de Stille. A manera de ilustración, un compuesto divulgado en esta solicitud puede ser preparado de acuerdo con los siguientes esquemas:
Se entenderá que los procesos detallados anteriormente son solamente para propósitos de ilustración de la invención. Un proceso que utiliza reactivos y/o condiciones similares o análogos (por ejemplo, una base, solvente, catalizador, ligando o temperatura de reacción análogos) conocidos para una persona experimentada en la técnica
5 también pueden ser utilizados para obtener un compuesto de la invención.
Cualquier mezcla de productos finales o intermedios obtenidas pueden ser separadas sobre la base de diferencias físico químicas de los constituyentes, de manera conocida, en los productos finales o intermedios puros, por ejemplo por cromatografía, destilación, cristalización fraccionada, o por la formación de una sal si es apropiado o posible bajo las circunstancias.
10 Los compuestos de la invención tienen propiedades farmacológicas valiosas, tal como se ha descrito aquí anteriormente y de aquí en adelante. Los compuestos pueden ser útiles en la terapia (esto es, el tratamiento, prevención o retardo de la progresión) de enfermedades proliferativas y enfermedades inmunológicas.
El paciente en general será un animal de sangre caliente que requiere tal tratamiento.
La invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva,
15 especialmente una cantidad efectiva en el tratamiento de uno de los trastornos antes mencionados, de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con vehículos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para administración tópica, entérica, por ejemplo oral o rectal, o administración parenteral y que pueden ser inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos. Utilizadas para la administración oral pueden ser especialmente tabletas o cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo
20 junto con diluyentes y/o lubricantes. Las tabletas también pueden comprender aglomerantes y, si se desea, desintegradores y/o mezclas efervescentes, o adsorbentes, colorantes, saborizantes y endulzantes. También es posible utilizar los compuestos farmacológicamente activos de la presente invención en la forma de composiciones administrables por vía parenteral o en la forma de soluciones en infusión. Las presentes composiciones farmacéuticas, las cuales pueden si se desea, comprender otras sustancias farmacológicamente activas se preparan
de una manera conocida per se, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezclado, granulación, confitado, disolución o liofilización y comprenden aproximadamente de 1% a 95%, especialmente desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 20%, de ingrediente o ingredientes activos.
La dosificación del ingrediente activo que se va a administrar puede depender de una variedad de factores incluyendo tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la severidad de la condición que se va a tratar, la ruta de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto en particular empleado. Un médico, internista o veterinario de experiencia normal pueden determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerida para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la condición. La precisión óptima en lograr la concentración del fármaco dentro del rango que produce eficacia sin toxicidad requiere un régimen basado en la cinética de la disponibilidad del fármaco en los sitios objetivo. Esto involucra una consideración de la distribución, equilibrio, y eliminación de un fármaco. En general, un compuesto de la invención puede ser aplicado en una dosificación diaria entre aproximadamente 1 mg y 1000 mg.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados solos o en combinación con uno o más otros agentes terapéuticos, tomando la terapia de combinación posible la forma de combinaciones fijas o la administración de un compuesto de la invención y uno o más de otros agentes terapéuticos que son suministrados o dados independientemente uno de otro, o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más otros agentes terapéuticos. Un compuesto de la fórmula (II) puede además o adicionalmente ser administrado especialmente para terapia tumoral en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, intervención quirúrgica o una combinación de éstos. La terapia a largo plazo es igualmente posible que es una terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, tal como se describió anteriormente. Otros tratamientos posibles son terapia para mantener el estatus del paciente después de la regresión del tumor, o incluso terapia quimiopreventiva, por ejemplo, en pacientes en riesgo.
Los agentes terapéuticos para combinación posible son especialmente uno o más compuestos antiproliferativos, citostáticos o citotóxicos, por ejemplo uno o varios agentes seleccionados del grupo que incluye un inhibidor de la biosíntesis de poliaminas, un inhibidor de una proteína quinasa, especialmente de una proteína quinasa de serina/treonina, tal como una proteína quinasa C o de una tirosina proteína quinasa, tal como la tirosina quinasa del receptor de EGF, por ejemplo, Iressa®, la tirosina quinasa del receptor de VEGF, por ejemplo PTK787 o Avastin®, o la tirosina quinasa del receptor PDGF, por ejemplo ST1571 (Glivec®), una citoquina, un regulador de crecimiento negativo, tal como TGF-o IFN-, un inhibidor de aromatasa, por ejemplo, letrozol (Femara®) o anastrozol, un inhibidor de la interacción de un dominio SH2 con una proteína fosforilada, antiestrógenos, inhibidores de la topoisomerasa I, tales como irinotecan, inhibidores de la topoisomerasa II, agentes activos en microtúbulos, por ejemplo, paclitaxel o una epotilona, agentes alquilantes, antimetabolitos antiproliferativos, tales como gemcitabine o capecitabine, compuestos de platino, tales como carboplatino o cis-platino, bifosfonatos, por ejemplo, AREDIA® o ZOMETA®, y anticuerpos monoclonales, por ejemplo, contra HER2, tales como trastuzumab.
La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales pueden tomarse de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo IMS World Publications).
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Abreviaturas
Las siguientes abreviaturas se utilizan en los ejemplos:
AcOH Ácido acético
DMA N,N-Dimetilacetamida
DMF N,N-Dimetilformamida
EtOH etanol
H.V. Alto vacío
KOAc Acetato de potasio
min minutos PdCl2(dppf).CH2Cl2 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenedicloropaladio(II) diclorometano
PdCl2(PPh3)2 Bis(trifenilfosfina)paladio(II) dicloruro
Pd(OAc)2 Acetato de paladio (II)
Ra-Ni Niquel Raney
Rt Tiempo de retención
RT Temperatura ambiente S-Phos 2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenilo DMAP 4-(dimetilamino)piridina TFA Ácido trifluoroacético UPLC Cromatografía líquida de ultra rendimiento HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento Condiciones de HPLC
A:
Sistema Agilent 1100 Series con Waters Micromass ZQ Columna XBridge C18 2.5 micrones, 3 x 30 mm Eluyentes A: H2O, B: acetonitrilo, conteniendo ambos 0.1% de TFA Rata de flujo 1.4-2.4 mL/min Gradiente 10-90% B en 2.4 min
B: Sistema Agilent 1100 Series Columna Macherey-Nagel CC125/4 Nucleosil 100-3 C18 HD Temperatura de Columna 30 °C Eluyentes A: H2O, B: acetonitrilo, conteniendo ambos 0.1% de TFA Rata de flujo 1.0 mL/min Gradiente 2-100% B en 7.0 min Preparación de compuestos que se inician con ácido borónico y éster borónico Las siguientes preparaciones ilustran la síntesis de ácidos borónicos o ésteres borónicos utilizados en la preparación
de los Ejemplos. Si no se especifica, los ácidos o los ésteres borónicos se obtienen a partir de una fuente comercial. Los ésteres aril borónicos se preparan de acuerdo con un procedimiento modificado de Miyaura et al., J.Org.Chem. 1995, 60, 7508-7510 a partir de sus correspondientes haloarenos.
Preparación 1
(Ácido 2-fluoro-fenil 4-borónico)-morfolín-4-il-metanona:
Un tubo de microondas se carga con 1.499 g (5,2 mmol) de (4-Bromo-3-fluoro-fenil) -morfolin-4-il-metanona (CAS
5 897016-95-4), 1.48 g (5.71 mmol) bis(pinacolato)diboro, 127 mg (0.15 mmol) PdCl2 (dppf). CH2Cl2 y 1.02 g (10.4 mmol) de KOAc. Después de varios ciclos de vacío/purga con argón, se agregan 6 ml de DMA seco. La mezcla de reacción se calienta entonces a 80ºC durante 15 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se somete a partición entre EtOAc y agua. La fase acuosa se reextrae dos veces con agua. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera saturada, se secan sobre Na2SO4, se filtran y el filtrado se concentra en vacuo para
10 producir, después de secar en HV, el compuesto del título el cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Nota: el éster borónico se hidroliza en su ácido borónico correspondiente bajo las condiciones de la reacción.
Preparación 2
1-Morfolin-4-il-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -etanona
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 2-(4-Bromo-fenil) -1-morfolin4-iletanona (CAS 349428-85-9). Preparación 3: 2-(4-Bromo-fenil) -1-(1,1-dioxido-tiomorfolin-4-il) -etanona
Una solución de 1.17 g (5 mmol) (4-Bromo-fenil) -acetilo cloruro (CAS 37859-24-8) en 25 ml de CH2Cl2 se agrega gota a gota a una solución de 710 mg (5.25 mmol) de tiomorfolina 1,1-dióxido en 25 ml de CH2Cl2. Después de la adición completa, la mezcla de reacción se somete a partición entre agua y CH2Cl2. La fase acuosa se reextrae dos
veces con CH2Cl2. La solución orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra en vacuo para producir el compuesto del título en forma de un residuo amarillo claro. Preparación 4 1-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-il) -2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -etanona
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 2-(4-Bromo-fenil) -1-(1,1dioxidotiomorfolin-4-il) -etanona (como se prepara en la Preparación 3). Preparación 5: 1-(4-Metil-piperazin-1-il) -2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -etanona
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 2-(4-Bromo-fenil) -1-(4-metilpiperazin-1-il) -etanona (CAS 349430-56-4). Preparación 6: [2-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -morfolin-4-il-metanona
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando (4-Bromo-2-metilfenil) morfolin-4-il-metanona (CAS 276677-17-9)
Preparación 7:
(4-Bromo-2-fluoro-fenil) -morfolin-4-il-metanona
5 Una solución de 3.8 ml (44 mmol) de cloruro de oxalilo en 30 ml de CH2Cl2 se agrega gota a gota a una solución enfriada con hielo de 4.88 g (21.9 mmol) de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico en 180 ml de CH2Cl2. Después de la adición completa, se retira el baño de enfriamiento y se mantiene la agitación durante 15 horas a temperatura ambiente. El solvente se evapora hasta sequedad, el residuo incoloro resultante se seca bajo vacío y luego se diluye con 80 ml de CH2Cl2. Esta solución de cloruro de 2-fluoro-4-bromobenzoilo (CAS 151982-51-3) se agrega entonces
10 gota a gota a una mezcla de 9.55 ml (54.7 mmol) de diisopropiletilamina, 2.01 ml (23 mmol) de morfolina en 100 ml de CH2Cl2. Después de 1 hora 30, la mezcla de reacción se diluye con agua y se separan las dos fases. La fase acuosa se reextrae con CH2Cl2 y los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, salmuera saturada, se secan sobre Na2SO4, se filtran y el filtro se concentra en vacuo para producir, después de secar en HV, el compuesto del título el cual es usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
15 Preparación 8:
[2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -morfolin-4-il-metanona
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando (4-Bromo-2-fluorofenil) morfolin-4-il-metanona (tal como se obtiene en la Preparación 7) 20 Preparación 9: 4-(4-Bromo-bencil) -tiomorfolina-1,1-dióxido
2.18 ml (15.5 mmol) de trietilamina se agregan a una suspensión incolora de 1.28 g (5 mmol) de bromuro de 4bromobencilo y 944 mg (5.5 mmol) tiomorfolina-1,1-dióxido hidrocloruro en 15 ml de DMF. Después de 3 horas a
25 temperatura ambiente, la mezcla de reacción se somete a partición entre CH2Cl2 y H2O. La fase acuosa es reextraída cuatro veces con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, salmuera saturada, se
secan sobre Na2SO4, se filtran y el filtrado se concentra en vacuo para producir, después de secar en HV, el compuesto del título el cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Preparación 10: 4-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -benzil] -tiomorfolina 1,1-dióxido
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 4-(4-Bromo-bencil) tiomorfolina -1,1-dióxido (tal como se obtiene en la Preparación 9). Preparación 11: 4-[2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -benzil] -morfolina
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 4-(4-Bromo-2-fluorobencil) morfolina (CAS 338454-98-1). Preparación 12: (4-Bromo-2-metil-fenil) -(4-metil-piperazin-1-il) -metanona
Una solución de 0.850 ml (10 mmol) de cloruro de oxalilo en 20 ml de CH2Cl2 se agrega gota a gota a una solución enfriada con hielo de 1.10 g (5 mmol) de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico en 30 ml de CH2Cl2. Después de la adición completa, se retira el baño de enfriamiento y la agitación se mantiene durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se evapora hasta sequedad, el residuo incoloro resultante se seca bajo vacío y luego se diluye con 25 ml 20 de CH2Cl2. Esta solución se agrega entonces gota a gota a una mezcla de 1.01 g (10 mmol) de N-metilpiperazina en 25 ml de CH2Cl2. Después de 1 hora 30, la mezcla de reacción se diluye con agua y se separan las dos fases. La fase acuosa es reextraída con CH2Cl2 y los extractos orgánicos combinados se lavan sucesivamente con una solución saturada de NaHCO3, agua, salmuera saturada, se secan sobre Na2SO4, se filtran y el filtrado es concentrado en vacuo para producir, después de secar en HV, el compuesto del título el cual se utiliza en la
25 siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación13: (4-Metil-piperazin-1-il) -[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -metanona
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando (4-Bromo-2-metilfenil) -(4metilpiperazin-1-il) -metanona (tal como se obtiene en la Preparación 12). Preparación 14: 4-Bromo-2-metoxi-1-(2-metoxi-etoxi)-benceno
10 2.0 g (9.65 mmol) de 4-bromoguayacol y 1.89 g (5.8 mmol) de Cs2CO3 se suspenden en 20.0 ml de DMF seco y 1.02 ml (10.6 mmol) de 2-bromoetilmetiléter se introducen en RT bajo un flujo de argón. La suspensión color pardo pálida resultante se calienta a 100ºC durante 15 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se somete a partición entre EtOAc y agua. La fase acuosa es reextraída con EtOAc. La solución orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra en vacuo para producir el compuesto del título en forma de un
15 residuo amarillo claro.
Preparación 15:
2-[3-Metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil] -4,4,5,5-tetrametil-[1,3,21dioxaborolano
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 4-Bromo-2-metoxi1-(220 metoxietoxi)-benceno (tal como se obtiene en la Preparación 14).
Preparación 16:
4-(4-Bromo-2-fluoro-bencil) -tiomorfolina 1,1-dióxido
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 9, pero usando 4-Bromo-2-fluorobencilo bromuro. Preparación 17: 4-[2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -benzil] -tiomorfolina 1,1-dióxido
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 4-(4-Bromo-2-fluorobencil) tiomorfolina 1,1-dióxido (tal como se obtiene en la Preparación 16). Preparación 18: 10 2-(4-Bromo-2-fluoro-fenil) -1-morfolin-4-il-etanona
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 12, pero usando ácido 4-Bromo-2fluorofenilacético (CAS 114897-92-6) y morfolina. Preparación 19: 15 2-[2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -1-morfolin-4-il-etanona
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 2-(4-Bromo-2-fluorofenil) -1morfolin-4-il-etanona (tal como se obtiene en la Preparación 18).
Preparación 20:
4-Bromo-2,N,N-trimetil-benzamida
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 12. pero usando N,N-dimetilamina. Preparación 21: 2,N,N-Trimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil) -[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -benzamida
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 4-Bromo-2,N,N-trimetilbenzamida (tal como se obtiene en la Preparación 20). 10 Preparación 22: 4-Bromo-1-bromometil-2-trifluorometil-benceno
4-Bromo-1-metil-2-trifluorometil-benceno (3 g, 12.55 mmol), N-bromosuccinimida (2.68 g, 15.06 mmol, 1.2 eq) y dibenzoilperóxido (60 mg, 2.5 mmol, 0.02 eq) se agitan en tetracloruro de carbono bajo luz ultravioleta a reflujo
15 durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se filtra y el filtrado se concentra en vacuo. El residuo es purificado cuidadosamente por cromatografía (sílica gel, hexanos puros) para producir el compuesto en forma de un líquido incoloro.
Preparación 23:
4-(4-Bromo-2-trifluorometil-bencil) -morfolina
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 9, pero usando 4-Bromo-1-bromometil-2trifluorometil-benceno (tal como se obtiene en la Preparación 22) y morfolina.
Preparación 24:
4-[4-(4,4,5,5-Tetrametil) -[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -2-trifluorometil-benzil] -morfolina
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 4-(4-Bromo-2-trifluorometilbencil) -morfolina (tal como se obtiene en la Preparación 23). Preparación 25: (4-Bromo-2-metil-fenil) -metanol
Se disuelve ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (5 g, 22.8 mmol) en THF seco (100 ml) y se enfría a 0ºC. Se agrega
10 lentamente una solución 1 M de BH3.THF en THF (34 mL, 34 mmol). La suspensión incolora resultante se agita entonces durante la noche, permitiendo que alcance gradualmente la temperatura ambiente. Se agregan K2CO3 sólido (1.1 g) y H2O (100 ml) a la solución incolora y la mezcla se agita durante 30 minutos adicionales. Se evapora entonces el THF y el residuo se extrae con EtOAc (30 ml). La fase orgánica se lava con HCl 1 N (3 X 50 ml), se seca sobre Na2SO4 y se evapora. El residuo da el compuesto del título el cual se utiliza en la siguiente etapa sin
15 purificación adicional.
Preparación 26
4-Bromo-1-bromometil-2-metil-benceno
A una solución de (4-Bromo-2-metil-fenil) -metanol (tal como se obtiene en la preparación 25) (4.58 g, 22.8 mmol) en
20 CH2Cl2 (50 ml) se agrega, bajo argón a temperatura ambiente, tetrabromuro de carbono (9.27 g, 27.4 mmol) seguido de trifenilfosfina (7.25 g, 27.4 mmol). La mezcla se agita durante una noche y luego se concentra en vacuo. El residuo crudo se purifica entonces por cromatografía (sílica gel, hexano: EtOAc 25:1) para producir el compuesto del título en forma de un aceite claro.
Preparación 27:
25 4-(4-Bromo-2-metil-bencil) -tiomorfolina 1,1-dióxido
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 9, pero usando 4-Bromo-1-bromometil-2metilbenceno (tal como se obtiene en la Preparación 26). Preparación 28: 4-[2-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -benzil] -tiomorfolina 1,1-dióxido
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 4-(4-Bromo-2-metil-bencil) tiomorfolina 1,1-dióxido (tal como se obtiene en la Preparación 27). Preparación 29: 4-(4-Bromo-2,6-difluoro-bencil) -morfolina
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 9, pero usando 5-Bromo-2-bromometil-1,3difluorobenceno (CAS 162744-60-7) y morfolina . Preparación 30: 4-[2,6-Difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -benzil] -morfolina
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 4-(4-Bromo-2,6-difluorobencil) -morfolina (tal como se obtiene en la Preparación 29). Preparación 31: 4-(4-Bromo-2-metil-bencil) -morfolina
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 9, pero usando 4-Bromo-1-bromometil-2metilbenceno (tal como se obtiene en la Preparación 26) y morfolina .
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 4-(4-Bromo-2-metil-bencil) morfolina (tal como se obtiene en la Preparación 31). Preparación 33: (4-Bromo-2-cloro-fenil) -metanol
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 25, pero usando ácido 4-bromo-210 clorobenzoico
Preparación 34:
4-Bromo-1-bromometil-2-cloro-benceno
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 26, pero usando (4-Bromo-2-clorofenil) 15 metanol
Preparación 35:
4-(4-Bromo-2-cloro-bencil) -tiomorfolina 1,1-dióxido
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 9, pero usando 4-Bromo-1-bromometil-220 clorobenceno (tal como se obtiene en la Preparación 34).
Preparación 36:
4-[2-Cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -benzil] -tiomorfolina 1,1-dióxido
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 4-(4-Bromo-2-cloro-bencil) tiomorfolina 1,1-dióxido (tal como se obtiene en la Preparación 35). Preparación 37: (4-Bromo-2-metil-fenil) -pirrolidin-1-il-metanona
10 El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 12, pero usando pirrolidina. Preparación 38: [2-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -pirrolidin-1-il-metanona
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando (4-Bromo-2-metilfenil) 15 pirrolidin-1-il-metanona (tal como se obtiene en la Preparación 37).
Preparación 39:
2-(4-Bromo-2-fluoro-fenil) -1-(1,1-dioxido-tiomorfolin-4-il) -etanona
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 12, pero usando ácido 4-Bromo-2fluorofenilacético (CAS 114897-92-6) y tiomorfolina 1,1-dióxido. Preparación 40: 1-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-il) -2-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -etanona
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 2-(4-Bromo-2-fluorofenil) -1(1,1-dioxido-tiomorfolin-4-il) -etanona (tal como se obtiene en la Preparación 39). Preparación 41: 1-(4-Bromo-2-metil-bencil) -1H-imidazol
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 9, pero usando 4-Bromo-1-bromometil-2metilbenceno (tal como se obtiene en la Preparación 26) y imidazol . Preparación 42: 1-[2-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -benzil] -1H-imidazol
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 1-(4-Bromo-2-metil-bencil) -1 Himidazol (tal como se obtiene en la Preparación 41).
Preparación 43:
(4-Bromo-2-fluoro-fenil) -(1,1-dioxido-tiomorfolin-4-il) -metanona
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 7, pero usando tiomorfolina 1,1-dióxido Preparación 44: (1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-il) -[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -metanona
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando (4-Bromo-2-fluorofenil) -(1,110 dioxidotiomorfolin-4-il) -metanona (tal como se obtiene en la Preparación 43)
Preparación 45:
(4-Bromo-2-cloro-fenil) -morfolin-4-il-metanona
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 7, pero usando ácido 4-bromo-215 clorobenzoico (CAS 59748-90-2)
Preparación 46:
[2-Cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil) -[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -morfolin-4-il-metanona
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando (4-Bromo-2-clorofenil) morfolin-4-il-metanona (tal como se obtiene en la Preparación 45) Preparación 47: 4-{3-[2-Metil-4-(4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenoxi]-propil}-morfolina
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 4-[3-(4-Bromo-2-metil-fenoxi)10 propil] -morfolina (CAS 434303-70-5)
Preparación 48:
1-(4-Bromo-2-metil-fenil) -1-metil-etilamina
En un aparato seco, se introduce tricloruro de cerio (III) ultraseco (5 g, 20.28 mmol) bajo Ar y se agrega THF anhidro
15 (40 ml). La suspensión resultante da una solución lechosa después de 24 horas de agitación a temperatura ambiente. La mezcla se enfría entonces a -65ºC y una solución de MeLi (1.6 M en Et2O. 12.67 mL. 20.28 mmol) se agrega gota a gota y la suspensión color amarillo canario se agita durante 30 minutos. Se agrega una solución de 4bromo-2-metilbenzonitrilo (1.365 g, 6.76 mmol) en THF (5 ml) y la reacción se agita adicionalmente a -65ºC durante 4 horas antes de permitir que se caliente hasta -40ºC. La suspensión color marrón se detiene mediante la adición de
20 20 ml de solución de amoniaco al 25% y luego se deja calentar hasta temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se eliminan por filtración sobre un paño de Celita y se lavan tres veces con EtOAc. Los filtrados combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se concentran en vacuo para dar el compuesto deseado en forma de un líquido incoloro. Rt = 0.735 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O , 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0
25 ml/min); MS: 211 (M-NH3+1, 79Br)+.
5 Una solución de 1-(4-Bromo-2-metil-fenil) -1-metil-etilamina (preparación 48, 544 mg, 2 mmol), 2,2’-dibromodietiléter
(579.8 mg, 2.5 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (1,027 ml, 6 mmol) en DMF (7 ml) se calienta hasta 100ºC durante 16 horas y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se somete a partición entre agua y CH2Cl2. La fase acuosa se reextrae dos veces, las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4 y se concentran en vacuo. El residuo es purificado por cromatografía instantánea (sílica gel, CH2Cl2: EtOAc = 1:0 => 0:1)
10 para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido, Rt = 0.786 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50mm. 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 298 (M+1, 79Br)+.
Preparación 50:
4-{1-Metil-1-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -etil}-morfolina
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 4-[1-(4-Bromo-2-metil-fenil) 1-metil-etil] -morfolina (preparación 49) Preparación 51: 4-[1-(4-Bromo-2-metil-fenil) -1-metil-etil] -tiomorfolina 1,1-dióxido
Una solución de 1-(4-Bromo-2-metil-fenil) -1-metil-etilamina (preparación 48, 544 mg, 2 mmol), vinil sulfona (200 µl, 2 mmol) en EtOH (8 ml) se calienta a 100ºC durante 6 horas y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. El EtOH se retira bajo HV y el residuo se purifica por cromatografía instantánea (sílica gel, CH2Cl2: EtOAc = 1:0 => 0:1) para producir el compuesto del título en forma un sólido rosa pálido, Rt = 1.231 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50
25 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O , 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 346 (M+1. 79Br)+.
Preparación 52: 4-{1-Metil-1-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -etil}-tiomorfolina 1,1-dióxido
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 4-[1-(4-Bromo-2-metil-fenil) 1-metil-etil] -tiomorfolina 1,1-dióxido (preparación 51) Preparación 53: 4-Bromo-2-metil-fenil) -(4-etil-piperazin-1-il) -metanona
10 El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 12, pero usando N-etilpiperazina Preparación 54: 4-Etil-piperazin-1-il) -[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -metanona
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 4-Bromo-2-metilfenil) -(415 etilpiperazin-1-il) -metanona (tal como se obtiene en la Preparación 53).
Preparación 55:
4-{3-[2-Metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenoxi]-propil}-morfolina Una solución de 4-(3-Cloro-propil) -morfolina (460 mg, 2.75 mmol), Cs2CO3 (493 mg, 1.515 mmol) y 2-Metoxi-4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenol (703 mg, 2.75 mmol) en DMF seco (15 ml) se calienta a 80ºC bajo argón durante 24 horas y luego se deja enfriar a temperatura ambiente. Se elimina el DMF bajo HV y el residuo se retomar en EtOAc y se lava con agua desionizada. La fase acuosa se reextrae con EtOAc y los extractos orgánicos
5 combinados se lavan con salmuera saturada, se secan sobre Na2SO4, se filtran y concentran bajo vacío hasta sequedad. Después de secar bajo HV, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido, Rt = 0.878 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O , 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 m)/min): MS: 378 (M+1)+.
Preparación 56:
10 1-Metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrameti)-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -piperazina
A una solución enfriada (-78ºC) de 1-(4-Bromo-fenil) -4-metil-piperazina (8.05 g, 31.54 mmol, CAS 130307-08-3) en THF seco (500 ml) se agregan gota a gota 28 ml de una solución de n-BuLi (2.5 M en hexanos, 69 mmol). Después de 1 hora, se introduce 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (13.1 ml, 63.1 mmol) en solución en THF 15 seco (20 ml). Después de la adición completa, la mezcla de reacción se deja calentar lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye entonces con 200 ml de una solución saturada de NH4Cl y la puedeor parte del THF se elimina por evaporación. El residuo se diluye con EtOAc y se separan las fases. La fase acuosa se reextrae tres veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavan dos veces con agua desionizada, una vez con salmuera saturada, se secan sobre Na2SO4, se filtran y concentran en vacuo. El residuo es purificado por
20 cromatografía (sílica gel, CH2Cl2 / EtOH 9:1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido incoloro, Rt = 0.851 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 303 (M+1)+.
Preparación 57:
1-(4-Bromo-2-metil-bencil) -4-etil-piperazina
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 9, pero usando 4-Bromo-1-bromometil-2metilbenceno (tal como se obtiene en la Preparación 26) y N-etilpiperazina Preparación 58: 1-Etil-4-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -benzil] -piperazina
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 1-(4-Bromo-2-metil-bencil) -4etilpiperazina (tal como se obtiene en la Preparación 57). Preparación 59: 4-Bromo-N-(2-dimetilamino-etil) -2,N-dimetil-benzamida
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 12, pero usando N,N,N’-Trimetil-etano-1,2diamina Preparación 60: N-(2-Dimetilamino-etil) -2,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -benzamida
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 4-Bromo-N-(2-dimetilaminoetil) -2,N-dimetil-benzamida (tal como se obtiene en la Preparación 59). Preparación 61: Tert butil éster del ácido 4-Metanosulfoniloxi-piperidina-1-carboxílico
A una solución en agitación de tert-butil éster del ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (25.55 g, 123 mmol) en CH2Cl2 (250 ml), enfriado a 0ºC, se agrega lentamente Et3N (18.95 ml, 135.4 mmol) seguido por cloruro de metano sulfonilo (9.569 ml, 123.14 mmol) y DMAP (152 mg, 1.23 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión se diluye con CH2Cl2 y se separan las fases. La fase acuosa es reextraída 3x con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y el filtrado se concentra en vacuo. Por concentración, el compuesto deseado precipita y es recolectado por filtración para producir, después de secado en HV, el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
Preparación 62
Tert butil éster del ácido 4-(4-Bromo-pirazol-1-il) -piperidina-1-carboxílico
Se agrega NaH (60% en aceite mineral, 1.36 g, 34 mmol) porción a porción a una solución en agitación de 4bromopirazol (4.58 g, 30.9 mmol) en DMF (20 ml). La mezcla resultante se agita durante 1 hora a 0ºC y se agrega el tert-butil éster del ácido 4-Metanosulfoniloxi-piperidina-1-carboxílico (tal como se obtiene en la preparación 61, 8.62 g, 30.9 mmol). La suspensión pálida resultante se calienta a 100ºC durante 1 hora. La reacción se detiene con agua 15 y se extrae con EtOAc varias veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y el filtrado es concentrado en vacuo. El residuo es purificado por cromatografía sobre una columna de sílica gel de 120 g sobre un aparato Combiflash Companion™ (Isco Inc.) (gradiente de hexanos: TBDME desde 1:00 => 0:1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido incoloro, Rt = 1.213 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100%
20 CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min): MS: 330 (M+1, 79Br)+.
Preparación 63:
Tert-butil éster del ácido 4-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -pirazol-1-il] -pjperidina-1-carboxílico
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando tert butil éster del ácido 4-(425 Bromo-pirazol-1-il) -piperidina -1-carboxílico (tal como se obtiene en la Preparación 62).
Preparación 64:
4-Bromo-2-fluoro-1-metilsulfanil-benceno A una solución en agitación de 2-fluorotioanisol (5.12 g, 35.3 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) se agrega gota a gota una solución de dibromo (1.8 ml, 35.51 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). Después de la adición completa, la solución roja se vierte sobre una solución saturada de NaHCO3 y se extrae varias veces con CH2Cl2. Las capas orgánicas
5 combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y el filtrado se concentra en vacuo. El residuo es purificado por cromatografía (sílica gel, n-hexanos / CH2Cl2 9:1) para producir el compuesto del título, Rt = 1.324 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1 % TFA, rata de flujo 1.0 ml/min).
Preparación 65:
10 4-Bromo-2-fluoro-1-metanosulfonil-benceno
En un tubo sellable de 50 ml se introduce 4-Bromo-2-fluoro-1-metilsulfanil-benceno (tal como se obtiene en la preparación 63, 5 g, 22.6 mmol) seguido por 4.6 ml de AcOH. 9.3 ml de solución al 30% de H2O2 en H2O, que se agrega a temperatura ambiente. El tubo se sella y la solución bifásica incolora resultante se agita a 100ºC durante 2 15 horas. Después de enfriamiento, el pH del medio se hace básico con NaHCO3 sólido y luego se extrae con CH2Cl2 varias veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y el filtrado se concentra en vacuo. El compuesto del título se obtiene como un sólido incoloro, Rt = 0.916 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2Oen
1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min)
20 Preparación 66:
2-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil) -4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 56, pero usando 4-Bromo-2-fluoro-1metanosulfonilbenceno (tal como se obtiene en la Preparación 65). 25 Preparación 67: (4-Bromo-2-metil-fenil) -(4-dimetilamino-piperidin-1-il) -metanona
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 12, pero usando dimetil-piperidin-4-il-amina
Preparación 68:
(4-Dimetilamino-piperidin-1-il) -[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -metanona
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando (4-Bromo-2-metilfenil) -(4dimetilamino-piperidin-1-il) -metanona (tal como se obtiene en la Preparación 67).
Preparación 69:
1-(4-Bromo-2-metil-fenil) -4-etil-piperazina
4-(4-Etil-piperazin-1-il) -3-metil-fenilamina (1.3 g, 6 mmol) en ácido bromhídrico (61% en H2O, 9,2 ml, 70 mmol) se diazotiza a 0ºC con nitrito de sodio (443 mg, 6.42 mmol) en 2.3 ml de H2O y la mezcla se vierte en una solución de bromuro cobre (I) (1.84 g, 12.5 mmol) en ácido bromhídrico (61% en H2O, 7.7 ml, 58.8 mmol) a 0ºC. El baño de enfriamiento se retira entonces y la mezcla se calienta a 60ºC durante 5 horas. Después de enfriar, la mezcla se 15 basifica con una solución 2M de NaOH y se diluye con CH2Cl2. Después de la separación, la fase acuosa se extrae con CH2Cl2 varias veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y el filtrado se concentra en vacuo. El residuo es purificado por cromatografía sobre una columna de sílica gel de 120 g sobre un aparato Combiflash Companion™ (Isco Inc.) (gradiente CH2Cl2 / CH2Cl2: EtOH :NH3 90:9:1 de 1:0 => 4:6) para producir el compuesto del título en forma de un sólido color pardo pálido, Rt = 0.878 min (Acquity UPLC 20 BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O , 2% a 100% CH3CN en H2Oen
1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min): MS: 283 (M+1, 79Br)+.
Preparación 70:
1-Etil-4-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -piperazina
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 1-(4-Bromo-2-metil-fenil) -4etilpiperazina (tal como se obtiene en la Preparación 69). Preparación 71: 1-(2-Metoxi-fenil) -4-metil-piperazina
Se agrega formaldehído (1.84 ml en solución) a una solución de 1-(2-metoxifenil)piperazina (4.77 g, 24.3 mmol) en 1,2-dicloroetano. Se agrega entonces por porciones NaHB (OAc)3 (7.59 g, 34 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se detiene por la adición de solución saturada de NaHCO3. La mezcla se extrae varias veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y el filtrado se concentra en vacuo para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, Rt = 0.615 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 207 (M+1)+.
Preparación 72:
1-(4-Bromo-2-metoxi-fenil) -4-metil-piperazina
Una solución de bromo (1.24 ml, 24.2 mmol) en 9.7 ml de AcOH se agrega gota a gota a una solución enfriada (cerca de 5ºC) de 1-(2-Metoxi-fenil) -4-metil-piperazina (tal como se obtiene en la preparación 71, 5 g, 24.2 mmol) en AcOH (87 ml). Después de la adición completa, el baño de enfriamiento se retira y la mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente. La solución violeta oscura se concentra en vacuo, se agregan 20 ml de agua desionizada y el pH se ajusta a básico con solución de NaOH al 20%. La mezcla se extrae varias veces con CH2Cl2 y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y el filtrado se concentra en vacuo. El residuo es purificado por cromatografía sobre una columna de sílica gel de 120 g en un aparato Combiflash Companion™ (Isco Inc.) (gradiente CH2Cl2 / CH2Cl2: EtOH :NH3 90:9:1 de 1:0 => 0:1) para producir el compuesto del título en forma de un aceite color pardo oscuro, Rt = 0.767 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 285 (M+1, 79Br)+.
Preparación 73:
1-[2-Metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -4-metil-piperazina
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 1-(4-Bromo-2-metoxi-fenil) -4metil-piperazina (tal como se obtiene en la Preparación 72).
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 12, pero usando N,N,N’-Trimetil-etano-1,2diamina y ácido 5-Bromo-piridina-2-carboxílico Preparación 75: Ácido 5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -piridina-2-carboxílico (2-dimetilaminoetil) -metil-amida
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando ácido 5-Bromo-piridina-2carboxílico (2-dimetilamino-etil) -metil-amida (tal como se obtiene en la Preparación 74). 10 Preparación 76: Ácido 5-Bromo-3-metil-piridina-2-carboxílico (2-dimetilamino-etil) -metil-amida
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 12, pero usando N,N,N’-Trimetil-etano-1,2diamina y ácido 5-Bromo-3-metil-piridina-2-carboxílico 15 Preparación 77: Ácido 3-Metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -piridina-2-carboxílico (2-dimetilamino-etil) -metilamida
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando ácido 5-Bromo-3metilpiridina-2-carboxílico (2-dimetilamino-etil) -metil-amida (tal como se obtiene en la Preparación 76).
Preparación 78: 4-{3-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -pirazol-1-il] -prorazo}-morfolina
Una solución de 4-(3-Cloro-propil) -morfolina (702 mg, 4.2 mmol), Cs2CO3 (753 mg, 2.31 mmol) y 4-(4,4,5,5Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol (832 mg, 4.2 mmol) en 5 ml de DMF seco se calienta a 80ºC bajo 5 argón durante 24 horas y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. El DMF se elimina bajo HV y el residuo se retoma en EtOAc y se lava con agua desionizada. La fase acuosa es reextraída con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera saturada, se secan sobre Na2SO4, se filtran y concentran bajo vacío hasta sequedad. Después de secar bajo HV, el compuesto del título se obtiene en forma de un aceite naranja pálido, Rt = 0.728 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 10 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 322 (M+1)+.
Preparación 79:
1-(2-Metoxi-etil) -4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 78, pero usando 2-cloroetilo metil éter. 15 Preparación 80:
Tert-butil éster del ácido 3-Metanosulfoniloxi-azetidina-1-carboxílico
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 61, pero usando tert-butil éster del ácido 3Hidroxi-azetidina-1-carboxílico.
Preparación 81: Tert-butil éster del ácido 3-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il] -azetidina-1-carboxílico
Se agrega NaH (60% en aceite mineral, 222 mg, 5,6 mmol) porción a porción a una solución en agitación de 4(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol (1.10 g, 5.56 mmol) en DMF (20 ml). La mezcla resultante se 5 agita durante 1 hora a 0ºC y luego se deja calentar hasta temperatura ambiente. Se agrega entonces gota a gota una solución del tert-butil éster del ácido 3-Metanosulfoniloxi-azetidina-1-carboxílico (como se obtiene en la preparación 80, 1.39 g, 5.56 mmol) en DMF (3 ml). Después de la adición completa, la mezcla de reacción se calienta a 95ºC durante 5 horas. La reacción se detiene con agua y se extrae con EtOAc varias veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y el filtrado se concentra en vacuo.
10 El residuo se purifica por cromatografía sobre una columna de sílica gel de 40 g sobre un aparato Combiflash Companion™ (Isco Inc.) para producir el compuesto del título en forma de una espuma incolora, Rt = 1.200 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 350 M+1)+.
Preparación 82:
15 Tetrahidro-piran-4-il éster del ácido Metanosulfónico
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 61, pero usando Tetrahidro-piran-4-ol. Preparación 83: 4-Bromo-1-(tetrahidro-piran-4-il) -1H-pirazol
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 62, pero usando ácido Metanosulfónico tetrahidropiran-4-il éster (tal como se obtiene en la Preparación 82).
Preparación 84: 1-(Tetrahidro-piran-4-il) -4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 4-Bromo-1-(tetrahidro-piran4-il) -1Hpirazol (tal como se obtiene en la Preparación 83). Preparación 85: 4-(4-Bromo-2.6-difluoro-bencil) -piperazin-2-ona
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 9, pero usando 5-Bromo-2-bromometil-1,3difluorobenceno (CAS 162744-60-7) y Piperazin-2-ona. 10 Preparación 86: 4-[2,6-Difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -benzil] -piperazin-2-ona
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 4-(4-Bromo-2,6-difluorobencil) -piperazin-2-ona (tal como se obtiene en la Preparación 85).
Preparación 87: 4-Bromo-N-(2-hidroxi-etil) -2-metil-benzamida
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 12, pero usando 2-aminoetanol Preparación 88: N-(2-Hidroxi-etil) -2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -benzamida
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 4-Bromo-N-(2-hidroxi-etil) -2metilbenzamida (tal como se obtiene en la Preparación 87). Preparación 89: 10 4-(4-Bromo-pirazol-1-il) -piperidina
Una solución 4 M de HCl en 1,4-dioxano (13.5 ml, 54 mmol) se agrega a una solución de tert-butil éster del ácido 4(4-Bromo-pirazol-1-il) -piperidina -1-carboxílico (como se obtiene en la preparación 62, 5.92 g, 17.94 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. La suspensión se filtra 15 sobre una frita Por. 4 y la torta se disuelve en EtOAc. Se agrega una solución saturada de NaHCO3 y se separan las fases. La fase acuosa se extrae 3x con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaHCO3, salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y el filtrado se concentra en vacuo. El residuo se utiliza sin purificación adicional en la siguiente etapa, y produce el compuesto del título en forma de un sólido naranja pálido, Rt = 0.582 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en
20 H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 330 (M+1, 79Br)+
Preparación 90: 1-[4-(4-Bromo-pirazol-1-il) -piperidin-1-il] -etanona
Se agrega gota a gota cloruro de acetilo (312 µl, 4.35 mmol), bajo agitación a 0ºC, a una solución de 4-(4-Bromo
5 pirazol-1-il) -piperidina (tal como se obtiene en la preparación 89, 1 g, 4.34 mmol), Et3N (1.824 ml, 13.04 mmol) en CH2Cl2. El baño de enfriamiento se retira entonces y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. La mezcla se diluye entonces con agua desionizada y se separan las fases. La fase orgánica se lava varias veces con agua desionizada y la capa acuosa se reextrae con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y el filtrado es concentrado en vacuo. El residuo se utiliza
10 sin purificación adicional en la siguiente etapa, y produce el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, Rt =
0.786 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1 % TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 272 (M+1, 79Br)+
Preparación 91:
1-{4-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -pirazol-1-il] -piperidin-1-il}-etanona
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 1-[4-(4-Bromo-pirazol-1-il) piperidin-1-il] -etanona (tal como se obtiene en la Preparación 90).
Preparación 92 y 93:
Se agrega NaH (60% en aceite mineral, 410 mg, 10.2 mmol) gota a gota a una solución en agitación de 4-bromo-3
20 metilpirazol (1.69 g, 10.2 mmol) en DMF (20 ml). La mezcla resultante se agita durante 1 hora a 0ºC y se agrega tertbutil éster del ácido 4-Metanosulfoniloxipiperidina-1-carboxílico (tal como se obtiene en la preparación 61, 2.839 g,
10.16 mmol). La suspensión pálida resultante se calienta a 95ºC durante 1 hora. La reacción se detiene con agua y se extrae con EtOAc varias veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y el filtrado se concentra en vacuo. El residuo se purifica por cromatografía sobre una columna de
25 sílica gel de 120 g sobre un aparato Combiflash Companion™ (Isco Inc.) (gradiente hexanos: TBDME de 1:0 => 1:1) para producir los dos regioisómeros identificados por la preparación 92 y preparación 93.
Preparación 92 Tert-butil éster del ácido 4-(4-Bromo-5-metil-pirazol-1-il) -pjperidina-1-carboxílico
Rt = 1.252 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 344 (M+1, 79Br)+.
Preparación 93:
Tert-butil éster del ácido 4-(4-Bromo-3-metil-pirazol-1-il) -piperidina-1-carboxílico
10 Rt = 1.247 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 344 (M+1, 79Br)+.
Preparación 94:
Tert-butil éster del ácido 4-[5-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -pirazol-1-il] -piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando tert-butil éster del ácido 4-(4Bromo-5-metil-pirazol-1-il) -piperidina-1-carboxílico (tal como se obtiene en la Preparación 92).
Preparación 95:
Tert-butil éster del ácido 4-[3-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -pirazol-1-il] -piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando tert-butil éster del ácido 4-(4Bromo-3-metil-pirazol-1-il) -piperidina-1-carboxílico (tal como se obtiene en la Preparación 93). Preparación 96: 4-(4-Bromo-pirazol-1-il) -1-ciclopropil-piperidina
Se agrega gota a gota ácido acético (1.258 ml, 21.98 mmol), bajo agitación a temperatura ambiente, a una solución de 4-(4-Bromo-pirazol-1-il) -piperidina (tal como se obtiene en la preparación 89, 1.686 g, 7.327 mmol) y [(1-etoxi110 ciclopropil)oxi]trimetilsilano (2.210 ml, 10.99 mmol) en MeOH (20 ml). Se agrega entonces cianoborohidruro de sodio (775 mg, 11.7) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla se calienta entonces a 60ºC durante 3 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se concentra en vacuo y el residuo se disuelve en EtOAc y se diluye con NaHCO3 saturado. Después de la separación, se reextrae la fase acuosa 3X con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y el filtrado se concentra en vacuo.
15 El residuo se utiliza sin purificación adicional en la siguiente etapa, para producir el compuesto del título en forma de un sólido incoloro, Rt = 0.618 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 270 (M+1, 79Br)+
Preparación 97: 1-Ciclopropil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -pirazol-1-il}-piperidina
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 4-(4-Bromo-pirazol-1-il) -1ciclopropilpiperidina (tal como se obtiene en la Preparación 96). Preparación 98: Tert-butil éster del ácido (rac)-3-Metanosulfoniloximetil-piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 61, pero usando tert-butil éster del ácido 3Hidroximetil-piperidina-1-carboxílico. 10 Preparación 99: Tert-butil éster del ácido (rac)-3-(4-Bromo-pirazol-1-ilmetil) -piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 62, pero usando tert-butil éster del ácido (rac)-3-Metanosulfoniloximetilpiperidina-1-carboxílico (tal como se obtiene en la Preparación 98).
Preparación 100:
Tert-butil éster del ácido (rac)-3-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -pirazol-1-ilmetil] -piperidina-1carboxílico
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando tert-butil éster del ácido (rac)3-(4-Bromo-pirazol-1-ilmetil) -piperidina-1-carboxílico (tal como se obtiene en la Preparación 99). Preparación 101: Tert-butil éster del ácido 4-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -pirazol-1-ilmetil] -piperidina-1-carboxílico
10 El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 100, pero usando tert butil éster del ácido 4(4-Bromo-pirazol-1-ilmetil) -piperidina-1-carboxílico (obtenido de manera análoga a la preparación 99 de tert-butil éster del ácido 4-Metanosulfoniloximetilpiperidina-1-carboxílico).
Preparación 102:
Tert-butil éster del ácido 4-[3,5-Dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -pirazol-1-il] -piperidina-115 carboxílico
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando tert-butil éster del ácido 4-(4Bromo-3,5-dimetil-pirazol-1-il) -piperidina-1-carboxílico (obtenido de manera análoga a la preparación 92 de 4Bromo-3,5-dimetil-1Hpirazol).
Preparación 103:
Tert-butil éster del ácido (rac)-3-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,21]dioxaborolan-2-il) -pirazol-1-il] -piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 100, pero usando tert-butil éster del ácido (rac)-3-(4-Bromo-pirazol-1-il) -piperidina-1-carboxílico (obtenido de manera análoga a la preparación 99 de tert-butil éster del ácido (rac)-3-Metanosulfoniloxi-piperidina-1-carboxílico).
10 Preparación 104:
1-(5-Bromo-2-metoxi-fenil) -4-metil-piperazina
Una mezcla de 5-bromo-2-metoxianilina (2.00 g, 9.60 mmol) y bis(2-cloroetil) -metilamina hidrocloruro (2.04 g, 10.4 mmol) en xileno (40 ml) se calienta a reflujo (155ºC, baño de aceite ) durante 29 horas. Después de enfriar a
15 temperatura ambiente, la capa de xileno se lava con H2O (3x). La capa orgánica se descarta y el pH de la capa acuosa se ajusta a pH> 13. La capa acuosa se extrae con CH2Cl2 (3x). Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2SO4), filtran, concentran bajo presión reducida y se colocan bajo HV durante la noche para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo, Rt = 4.8 min (Condiciones de HPLC B); MS: 287 (M+1)+
Preparación 105:
20 1-[2-Metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil] -4-metil-piperazina
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando 1-(5-Bromo-2-metoxi-fenil) -4metil-piperazina (tal como se obtiene en la Preparación 104).
Preparación 106: (4-Bromo-1-metil-1H-pirrol-2-il) -(4-metil-piperazin-1-il) -metanona
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 12, pero usando ácido 4-Bromo-1-metil-1 Hpirrole-2-carboxílico. Preparación 107: (4-Metil-piperazin-1-il) -[1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -1H-pirrol-2-il] -metanona
El compuesto del título se obtiene de manera análoga a la Preparación 1, pero usando (4-Bromo-1-metil-1H-pirrol-2il) -(4-metil-piperazin-1-il) -metanona (tal como se obtiene en la Preparación 106).
10 Ejemplo 1: {3-Fluoro-4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il-fenil}-morfolin-4-il-metanona.
Un tubo de microondas se carga con 50 mg (0.133 mmol) de 8-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxifenil) -quinoxalina, 50.6 mg (ca. 0.140 mmol) de (ácido 2-fluoro-fenil 4-borónico)-morfolin-4-il-metanona, 5.1 mg (0.012 mmol) de S-Phos, 87 mg
(0.4 mmol) de K3PO4 y 0.9 mg (0.004 mmol) de Pd(OAc)2. Después de varios ciclos de vacío/purga con argón, se
15 agrega 3 ml de una mezcla que consiste de 36 µl de agua desionizada en 15 ml de 1,2-dimetoxietano. La mezcla de reacción se calienta entonces a 105ºC durante 2 horas 30 minutos. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se diluye con CH2Cl2, se vierte sobre una solución saturada de Na2CO3 y se extrae 3X con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y el filtrado se concentra en vacuo. El residuo es purificado por cromatografía (sílica gel, CH2Cl2: EtOH = 95:5 => 4:6) para proporcionar el
20 compuesto del título como un sólido amarillo, Rt = 1.132 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 500 (M+1)+.
Los materiales de partida pueden ser preparados como sigue: 9.90 g (69.6 mmol) de clorhidrato de etilglicinato se suspende bajo argón en 100 ml de DMA seco. Se agregan entonces a temperatura ambiente 24.3 ml (139 mmol) de diisopropiletilamina y 10.21 g (46.4 mmol) de 2-bromo-6fluoronitrobenceno. La solución naranja se calienta entonces a 80ºC durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vierte sobre agua enfriada con hielo y la suspensión se recolecta por filtración para producir, después del secado en HV a 50ºC, el compuesto del título en forma de un sólido naranja oscuro, el cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 1.2: 8-Bromo-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona.
10 10.33 g (ca. 25.9 mmol) etil éster del ácido (3-Bromo-2-nitro-fenilamino)-acético se hidrógenoa en presencia de 2.84 g de Ra-Ni (B113W EtOH, Degussa) en 340 ml de THF: EtOH = 1:1 durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtra en hyflo y el filtrado se concentra en vacuo. Se obtiene una mezcla del compuesto del título con etil éster del ácido (2-Amino-3-bromo-fenilamino)-acético no ciclizado y se utiliza como se obtiene en la siguiente etapa sintética.
Etapa 1.3: 8-Bromo-1H-quinoxalin-2-ona.
Se carga un tubo sellable con 4.99 g (39.549 mmol) de una mezcla de 8-Bromo-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona con etil éster del ácido (2-Amino-3-bromo-fenilamino)-acético (tal como se obtiene en la etapa 1.2). Se agregan 50 ml de una solución 1 M de NaOH y 12.1 ml de una solución acuosa de H2O2 al 30%. El tubo se sella y se calienta a 95ºC durante 1 hora. Después de enfriamiento, se agregan lentamente 50 ml de una solución de 1 M de HCl y el sólido
20 color pardo se recolecta por filtración, para producir, después de secado en HV a 50ºC, el compuesto del título el cual se utiliza sin purificación adicional.
Etapa 1.4: 8-Bromo-2-cloro-quinoxalina.
Una mezcla de 2.0 g (ca. 7.64 mmol) 8-Bromo-1H-quinoxalin-2-ona y 36 ml de POCl3 se calienta a 50ºC durante 16
25 horas. Después del enfriamiento, se evapora el exceso de POCl3, se agrega entonces agua y se extrae 3 veces con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavan sucesivamente con agua, NaHCO3, salmuera saturada, se secan sobre Na2SO4, se filtran y el filtrado es concentrado al vacío. El residuo es purificado por cromatografía (sílicagel, hexano: CH2Cl2= 7:3 => 1:1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido naranja pálido, MS: 243 (M)+
Un tubo de microondas se carga con 30 mg (0.123 mmol) de 8-Bromo-2-cloro-quinoxalina, 26.4 mg (0.123 mmol) de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico, 40 mg (0,370 mmol) de Na2CO3 y 4.4 mg (0,0037 mmol) de Pd(PPh3)4. Después 5 de varios ciclos de vacío/purga con argón, se agregan 1.5 ml de DMF seco. La mezcla de reacción se calienta entonces hasta 105ºC durante 15 horas. Después de enfriar, la suspensión amarilla se vierte sobre agua desionizada y se filtra. Después de secar bajo H.V. a 50ºC, el residuo se purifica por cromatografía (sílicagel, hexano: EtOAc = 100 => 1:1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, Rt = 1.294 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100%
10 CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 375 (M)+.
Utilizando los mismos medios sintéticos como los descritos en el Ejemplo 1, la reacción de 8-Bromo-2-(3,4,5trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiados llevan a los siguientes Ejemplos:
Ejemplo 2: 8-(4-Metanosulfonil-fenil) -2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina
15 Rt = 1.142 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 451 (M+1)+.
Ejemplo 3: 8-(4-Etanosulfonil-fenil) -2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina
Rt = 1.061 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 20 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 465 (M+1)+.
Ejemplo 4: 8-[4-(Propane-2-sulfonil) -fenil] -2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina
Rt = 1.217 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 479 (M+1)+.
Ejemplo 5: 4-[3-(3,4,5-Trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -bencenosulfonamida
Rt = 1.049 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 452 (M+1)+.
Ejemplo 6: N-Metil-4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -bencenosulfonamida
Rt = 1.144 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 466 (M+1)+.
Ejemplo 7: N-Etil-4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -bencenosulfonamida
Rt = 1.061 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 480 (M+1)+.
Ejemplo 8: N,N-Dimetil-4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -bencenosulfonamida
Rt = 1.061 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 480 (M+1)+.
Ejemplo 9: N-Metil-4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -benzamida
Rt = 1.063 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 430 (M+1)+.
Ejemplo 10: Morfolin-4-il-{4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il-fenil}-metanona
Rt = 1.093 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 486 (M+1)+.
Ejemplo 11: 1-Morfolin-4-il-2-{4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-etanona
Rt = 1.113 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.6 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 500 (M+1)+.
Ejemplo 12: N-{4-[3-(3,4,5-Trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-metanosulfonamida
Rt = 1.122 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 466 (M+1)+.
Ejemplo 13: 1-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-il) -2-{4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-etanona.
Rt = 1.079 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 548 (M+1)+.
Ejemplo 14: 1-(4-Metil-piperazin-1-il) -2-{4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-etanona.
Rt = 0.917 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 513 (M+1)+.
Ejemplo 15: 8-(4-Morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina
Rt = 0.920 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 472 (M+1)+.
Ejemplo 16: {2-Metil-4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-morfolin-4-il-metanona
Rt = 1.155 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 500 (M+1)+.
Ejemplo 17: 2-Fluoro-4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-morfolin-4-il-metanona
Rt = 1.158 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 504 (M+1)+.
Ejemplo 18: {2-Cloro-4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il-fenil}-morfolin-4-il-metanona
10 Rt = 1.184 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 520 (M+1)+.
Ejemplo 19: 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina
Rt = 0.969 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 520 (M+1)+.
Ejemplo 20: 8-(3-Fluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina
Rt = 0.932 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 490 (M+1)+.
Ejemplo 21: 8-(3-Metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina
Rt = 0.947 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 486 (M+1)+.
Utilizando los mismos métodos sintéticos como los descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando 8-Bromo-2-(3,4dimetoxi-fenil) -quinoxalina [preparada de manera análoga a la etapa 1.5 pero utilizando ácido 4,5
15 dimetoxifenilborónico en lugar del ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónicio] en lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) quinoxalina y el ácido borónico o derivado de éster apropiado lleva a los siguientes Ejemplos
Ejemplo 22: 4-[3-(3,4-Dimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -N-metil-bencenosulfonamida
Rt = 1.124 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 436 (M+1)+.
Ejemplo 23: 2-(3,4-Dimetoxi-fenil) -8-(4-metanosulfonil-fenil) -quinoxalina
Rt = 1.116 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 421 (M+1)+.
Usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando 8-Bromo-2-(3,4-dietoxi-fenil)
10 quinoxalina [preparada de forma análoga a la etapa 1.5 pero utilizando ácido 4,5-dietoxifenilborónico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico] en lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico apropiado o derivado de éster apropiado a los siguientes Ejemplos
Ejemplo 24: 2-(3,4-Dietoxi-fenil) -8-(4-metilsulfanilmetil-fenil) -quinoxalina
15 Rt = 1.550 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 431 (M+1)+.
Ejemplo 25: 2-(3,4-Dietoxi-fenil) -8-(4-metanosulfonilmetil-fenil) -quinoxalina
Un tubo de microondas es cargado con 23 mg (0.053 mmol) de 2-(3,4-Dietoxi-fenil) -8-(4-metilsulfanilmetilfenil) quinoxalina, 2 ml de AcOH y 20 µl (0.2 mmol) de una solución acuosa de H2O2 al 30%. El tubo se sella y calienta a 5 reflujo durante 30 minutos. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava tres veces con solución de NaOH 2M, una vez con solución de Na2S2O3 al 10% y finalmente con agua desionizada. Las capas orgánicas se lavan, se secan sobre Na2SO4, se filtran y el filtrado se concentra en vacuo. El residuo es purificado por HPLC preparativa (H2O/MeCN con 0.05% TFA 1:0 => 0:1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, Rt = 1.243 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM,
10 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo
1.0 ml/min); MS: 463 (M+1)+.
Ejemplo 26: 2-{4-[3-(3,4-Dietoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-1-morfolin-4-il-etanona
Rt = 1.260 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 15 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 498 (M+1)+.
Ejemplo 27: 2-{4-[3-(3,4-Dietoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-1-(1,1-dioxido-tiomorfolin-4-il) -etanona
Rt = 1.212 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 546 (M+1)+.
Ejemplo 28: {4-[3-(3,4-Dietoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -2-fluoro-fluoro-fenil}-morfolin-4-il-metanona
Rt = 1.276 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 502 (M+1)+.
Ejemplo 29: N-{4-[3-(3,4-Dietoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-metanosulfonamida
Rt = 1.254 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 464 (M+1)+.
Ejemplo 30: 2-{4-[3-(3,4-Dietoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -2-fluoro-fenil}-1-morfolin-4-il-etanona
10 Rt = 1.291 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.ml/min); MS: 516 (M+1)+.
Ejemplo 31: {4-[3-(3,4-Dietoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -2-fluoro-fenil}-(1,1-dioxido-tiomorfolin-4-il) -metanona
Rt = 1.217 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 550 (M+1)+.
Ejemplo 32: 2-(3,4-Dietoxi-fenil) -8-[4-(1,1-dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3-metilfenil] -quinoxalina
Rt = 1.153 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1 % TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 532 (M+1)+.
10 Ejemplo 33: 8-(4-Etanosulfonil-fenil) -2-[3-metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil] -quinoxalina
Utilizando los mismos métodos sintéticos como en el Ejemplo 1, pero utilizando 8-Bromo-2-[3-metoxi-4-(2-morfolin-4il-etoxi)-fenil] -quinoxalina [preparado de manera análoga a la etapa 1.5 pero utilizando 4-{2-[2-Metoxi-4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenoxi]-etil}-morfolina (CAS 864754-10-9) en lugar de ácido 3,4,5trimetoxifenilborónico] en lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado de
15 éster apropiado lleva a los siguientes Ejemplos
Ejemplo 33: 8-(4-Etanosulfonil-fenil) -2-[3-metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil] -quinoxalina
Rt = 0.923 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 534 (M+1)+.
Ejemplo 34: 2-(4-{3-[3-Metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil] -quinoxalin-5-il}-fenil) -1-morfolin-4-il-etanona
Rt = 0.905 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 569 (M+1)+.
Ejemplo 35: (2-Fluoro-4-{3-[3-metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil] -quinoxalin-5-il}-fenil) -morfolin-4ilmetanona
Rt = 0.900 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 573 (M+1)+.
Ejemplo 36: N-(4-{3-[3-Metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil] -quinoxalin-5-il}-fenil) -metanosulfonamida
Rt = 0.903 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1 % TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 535 (M+1)+.
Ejemplo 37: 8-(4-Metanosulfonilmetil-fenil) -2-[3-metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil] -quinoxalina
Rt = 0.894 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 534 (M+1)+.
Utilizando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando N-[3-(8-Bromo-quinoxalin-2-il)
5 fenil] -metanosulfonamida [preparada de manera análoga a la etapa 1.1 pero utilizando ácido [3[(Metilsulfonil)amino]fenil]borónico en lugar del ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico] en lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiado lleva a los siguientes Ejemplos.
Ejemplo 38: N-(3-{8-[4-(2-Morfolin-4-il-2-oxo-etil) -fenil] -quinoxalin-2-il}-fenil) -metanosulfonamida
10 Rt = 1.008 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.01ml/min); MS: 503 (M+1)+.
Ejemplo 39: N-{3-[8-(4-Etanosulfonil-fenil) -quinoxalin-2-il] -fenil}-metanosulfonamida
15 Rt = 1.056 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1 % TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 468 (M+1)+.
Utilizando los mismos métodos sintéticos como los descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando [4-(8-Bromo-quinoxalin2-il) -2-metil-fenil] -(4-metil-piperazin-1-il) -metanona [preparada de manera análoga a la etapa 1.5 pero utilizando (4
20 Metil-piperazin-1-il) -[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -metanona en lugar de ácido 3,4,5trimetoxifenilborónico] en lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiado lleva a los siguientes Ejemplos
Ejemplo 40: (4{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -quinoxalin-2-il}-2-metil-fenil) -(4-metil-piperazin1-il) -metanona
Rt = 0.752 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1 % TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 570 (M+1)+.
Ejemplo 41: 2-{4-{3-[3-Metil-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil) -fenil] -quinoxalin-5-il}-fenil) -1-morfolin-4iletanona
10 Rt = 0.862 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 550 (M+1)+.
Ejemplo 42: {4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -2-metilfenil}-(4-metil-piperazin-1-il) metanona
15 Rt = 0.706 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 558 (M+1)+.
Ejemplo 43: (4-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3-metil-fenil] -quinoxalin-2-il}-2-metil-fenil) -(4-metilpiperazin-1-il) -metanona
Rt = 0.842 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 584 (M+1)+.
Ejemplo 44: (4-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -quinoxalin-2-il}-2-metil-fenil) -(4metil-piperazin-1-il) -metanona
Rt = 0.852 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 10 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 606 (M+1)+
Utilizando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando 8-Bromo-2-(4-morfolin-4-il-fenil) quinoxalina [preparada de forma análoga a la etapa 1.5 pero utilizando ácido 4-(Morfolino)fenilborónico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico] en ligar de 8-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiado lleva a los siguientes Ejemplos
15 Ejemplo 45: 1-Morfolin-4-il-2-{4-[3-(4-morfolin-4-il-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-etanona
Rt = 1.127 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 495 (M+1)+.
Ejemplo 46: {2-Metil-4-[3-(4-morfolin-4-il-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-morfolin-4-il-metanona
Rt = 1.154 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 495 (M+1)+.
Utilizando el mismo método sintético descrito en el Ejemplo 1, pero utilizando 8-Bromo-2-[3-metoxi-4-(2-metoxietoxi)-fenil] -quinoxalina [preparada de manera análoga a la etapa 1.5 pero utilizando 2-[3-Metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)fenil] -4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico]en lugar de 8-Bromo-2(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiado lleva a los siguientes Ejemplos
Ejemplo 47: 8-(4-Etanosulfonil-fenil) -2-[3-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil] -quinoxalina
10 Rt = 1.209 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 479 (M+1)+.
Ejemplo 48: 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3-fluoro-fenil] -2-[3-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil] quinoxalina
15 Rt = 1.025 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN +0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 552 (M+1)+.
Ejemplo 49: 2-(2-Fluoro-4-{3-[3-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil] -quinoxalin-5-il}-fenil) -1-morfolin-4-iletanona
Rt = 1.162 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 532 (M+1)+
Ejemplo 50: 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-[3-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil] -quinoxalina
Rt = 0.958 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 522 (M+1)+.
Ejemplo 51: 8-(3-Fluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-[3-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil] -quinoxalina
10 Rt = 0.955 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 504 (M+1)+.
Ejemplo 52: 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3-metil-fenil] -2-[3-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil] quinoxalina
Rt = 1.062 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min): MS: 548 (M+1)+
Ejemplo 53: 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -2-[3-metoxi-4-(2-metoxietoxi)-fenil] quinoxalina
Rt = 1.145 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 570 (M+1)+
Usando el mismo método sintético como los descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando 4-(8-Bromo-quinoxalin-2-il)
10 2,N,N-trimetil-benzamida [preparada de forma análoga a la etapa 1.5 pero utilizando 2,N,N-Trimetil-4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -benzamida en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico] en lugar de 8-Bromo-2(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiado lleva a los siguientes Ejemplos
Ejemplo 54: 4-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3-fluoro-fenil] -quinoxalin-2-il}-2,N,N-trimetil-benzamida
15 Rt = 0.934 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 533 (M+1)+
Ejemplo 55: 2,N,N-Trimetil-4-[8-(4-morfolin-4-ilmetil-3-trifluorometil-fenil) -quinoxalin-2-il] -benzamida
Rt = 0.922 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 535 (M+1)+
Ejemplo 56: 4-[8-(3-Fluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -2,N,N-trimetil-benzamida
Rt = 0.934 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 533 (M+1)+
Usando los mismos métodos sintéticos como los descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando [4-(8-Bromo-quinoxalin-2il) -2-metil-fenil] -morfolin-4-il-metanona [preparada de forma análoga a la etapa 1.5 pero utilizando [2-Metil-4
10 (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -morfolin-4-il-metanona en lugar de ácido 3,4,5trimetoxifenilborónico]en lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiados lleva a los siguientes Ejemplos
Ejemplo 57: (4-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3-metil-fenil] -quinoxalin-2-il}-2-metil-fenil) -morfolin-4il-metanona
Rt = 0.939 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN +0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 571 (M+1)+
Ejemplo 58: {4-[8-(3-Fluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -2-metilfenil}-morfolin-4-il-metanona
Rt = 0.844 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 527 (M+1)+
Ejemplo 59: {4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -2-metilfenil}-morfolin-4-ilmetanona
Rt = 0.844 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 545 (M+1)+
Ejemplo 60: {2-Metil-4-[8-(3-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -fenil}-morfolin-4-il-metanona
10 Rt = 0.868 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 523 (M+1)+
Ejemplo 61: (4-{8-[3-Cloro-4-(1,1-dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -quinoxalin-2-il}-2-metil-fenil) -morfolin-4il-metanona
Rt = 1.016 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 591 (M+1)+
Ejemplo 62: (4-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3-fluoro-fenil] -quinoxalin-2-il}-2-metil-fenil) -morfolin4-il-metanona
Rt = 0.924 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 575 (M+1)+
Ejemplo 63: (4-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil) -quinoxalin-2-il}-2-metil-fenil) -morfolin-4-il10 metanona
Rt = 0.869 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 557 (M+1)+
Ejemplo 64: (4-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -quinoxalin-2-il}-2-metil-fenil) morfolin-4-il-metanona
Rt = 0.995 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 5 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 593 (M+1)+
Usando los mismos métodos sintéticos como los descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando [4-(8-Bromo-quinoxalin-2il) -2-metil-fenil] -pirrolidin-1-il-metanona [preparada de forma análoga a la etapa 1.5 pero utilizando [2-Metil-4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -pirrolidin-1-il-metanona en lugar de ácido 3,4,5trimetoxifenilborónico] en lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster
10 apropiados lleva a los siguientes Ejemplos
Ejemplo 65: {4-[8-(3-Fluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -2-metilfenil}-pirrolidin-1-il-metanona
Rt = 0.897 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 511 (M+1)+
15 Ejemplo 66: {4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -2-metilfenil}-pirrolidin-1-il-metanona
Rt = 0.897 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 529 (M+1)+
Ejemplo 67: (4-{8-[3-Cloro-4-(1,1-dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -quinoxalin-2-il}-2-metil-fenil) -pirrolidin1-il-metanona
Rt = 1.072 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 575 (M+1)+
Ejemplo 68: (2-Metil-4-{3-[3-metil-4-(pirrolidina-1-carbonil) -fenil] -quinoxalin-5-il}-fenil) -pirrolidin-1-ilmetanona
Rt = 1.160 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 505 (M+1)+
Usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando 8-Bromo-2-(3-metil-4-morfolin-4
10 ilmetil-fenil) -quinoxalina [preparada de forma análoga a la etapa 1.5 pero utilizando 4-[2-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -benzil] -morfolina en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico] en lugar de 8-Bromo-2(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiados lleva a los siguientes Ejemplos
Ejemplo 69: 1-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-il) -2-{2-fluoro-4-[3-(3-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-etanona
Rt =0.885 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 589 (M+1)+
Ejemplo 70: 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3-metil-fenil] -2-(3-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) quinoxalina
Rt =0.827 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 557 (M+1)+
Ejemplo 71: 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(3-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalina
Rt =0.720 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 531 (M+1)+
10 Usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando 8-Bromo-2-(4-imidazol-1-ilmetil-3metil-fenil) -quinoxalina [preparada de forma análoga a la etapa 1.5 pero utilizando 1-[2-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -benzil] -1H-imidazol en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico] en lugar de 8-Bromo-2(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiados lleva a los siguientes Ejemplos
Ejemplo 72: 1-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-il) -2-{2-fluoro-4-[3-(4-imidazol-1-ilmetil-3-metil-fenil) -quinoxalin-5-il] 15 -fenil}-etanona
Rt =0.905 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 570 (M+1)+
Usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando 8-Bromo-2-[4-(3-morfolin-420 ilpropoxi)-fenil] -quinoxalina [preparada de forma análoga a la etapa 1.5 pero utilizando 4-{3-[4-(4,4,5,5-Tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenoxi]-propil}-morfolina en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico] en lugar de 8-Bromo2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiados lleva a los siguientes Ejemplos
Ejemplo 73: (1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-il) -(2-fluoro-4-{3-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil] -quinoxalin-5-il}fenil) -metanona
Rt = 0.897 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 605 (M+1)+
Ejemplo 74: 1-Morfolin-4-il-2-(4-{3-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil] -quinoxalin-5-il}-fenil) -etanona
10 Rt = 0.929 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 553 (M+1)+
Ejemplo 75: (2-Fluoro-4-{3-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil] -quinoxalin-5-il}-fenil) -morfolin-4-il-metanona
Rt = 0.929 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 15 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 557 (M+1)+
Usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando 8-Bromo-2-[3-metil-4-(3-morfolin-4il-propoxi)-fenil] -quinoxalina [preparada de forma análoga a la etapa 1.5 pero utilizando 4-{3-[2-Metil-4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenoxi]-propil}-morfolina en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico] en lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiados lleva a los siguientes
20 Ejemplos
Ejemplo 76: 2-(2-Fluoro-4-{3-[3-metil-4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil] -quinoxalin-5-il}-fenil) -1-morfolin-4-iletanona
Rt = 0.982 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 585 (M+1)+
Ejemplo 77: 4-[8-(4-Etanosulfonil-fenil) -quinoxalin-2-il] -2-metoxi-fenol
Rt = 1.079 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0m)/min); MS: 421 (M+1)+.
10 Ejemplo 78: 2-{4-[7-Fluoro-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-1-morfolin-4-il-etanona
Rt = 1.164 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 518 (M+1)+.
Los materiales de partida pueden ser preparados como sigue:
a) 8-Bromo-6-fluoro-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina
Se carga un matraz de fondo redondo con 1.03 g (5 mmol) 3-Bromo-5-fluoro-benceno-1,2-diamina y se disuelve en 30 ml de EtOH. Se agrega entonces 1.15 g (5.02 mmol) 3,4,5-trimetilfenilglioxal monohidrato y la mezcla se calienta a 80ºC durante 1 hora. Después de enfriar a 0ºC, la suspensión se filtra y el residuo se purifica por cromatografía (sílicagel, hexano: EtOAc 2:1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Ejemplo 79: {4-[7-Metil-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-morfolin-4-il-metanona
Rt = 1.198 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.01ml/min); MS: 500 10 (M+1)+.
Los materiales de partida pueden ser preparados como sigue:
a) 8-Bromo-6-metil-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina
Un matraz de fondo redondo se carga con 1 g (4.97 mmol) 3-Bromo-5-metil-benceno-1,2-diamina y se disuelve en
15 27 ml de EtOH. Se agrega entonces 1.23 g (4.97 mmol) de 3,4,5-trimetilfenilglioxal monohidrato y la mezcla se calienta a 60ºC durante 1 hora. Después de enfriar a 0ºC, el compuesto del título se recolecta por filtración y se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 80: (4-Etil-piperazin-1-il) -(2-metil-4-{8-[3-metil-4-(1-metil-1-morfolin-4-il-etil) -fenil] -quinoxalin-2-il}fenil) -metanona.
Un tubo de microondas se carga con [4-(8-Bromo-quinoxalin-2-il) -2-metil-fenil] -(4-etil-piperazin-1-il) -metanona (Etapa 80.1, 49 mg, 0.112 mmol), 4-{1-Metil-1-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -etil}morfolina (40.4 mg, ca. 0.117 mmol), S-Phos (4.25 mg, 0.01 mmol), K3PO4 (72.5 mg, 0.33 mmol) y Pd(OAc)2 (0.755 mg ,0.0033 mmol). Después de varios ciclos de vacío/purga con argón, se agregan 3 ml de una mezcla consistente de 28 µl de agua desionizada en 12 ml de 1,2-dimetoxi-etano. La mezcla de reacción se calienta entonces a 105ºC durante 5 hora 30. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluye con CH2Cl2, se vierte sobre una solución saturada de Na2CO3 y se extrae 3x con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y el filtrado se concentra en vacuo. El residuo se purifica por cromatografía (sílicagel,
10 CH2Cl2/CH2Cl2: EtOH :NH3 90:9:1 de 1:0 => 0:1) para producir el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo pálido, Rt = 1.777 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 578 (M+1)+.
Los materiales de partida pueden ser preparados como sigue:
15 Step 80.1: [4-(8-Bromo-quinoxalin-2-il) -2-metil-fenil] -(4-etil-piperazin-1-il) -metanona.
Un tubo de microondas se carga con 8-Bromo-2-cloro-quinoxalina (Etapa 1.4, 298 mg 1.226 mmol), (4-Etilpiperazin1-il) -[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -metanona (439 mg, 1.226 mmol), K3PO4 (532 mg,
2.450 mmol) y Pd(PPh3)4 (43.8 mg ,0.0368 mmol). Después de varios ciclos de vacío/purga con argón, se agregan 5
20 ml de DMA seco. La mezcla de reacción se calienta entonces a 105ºC durante 4 horas. Después de enfriar, la suspensión se vierte sobre 70 ml de agua desionizada y se filtra. La torta es retomada en EtOAc, se lava con salmuera saturada y se seca sobre Na2SO4. Después de la filtración, la mezcla se concentra en vacuo. El residuo es purificado por cromatografía (sílicagel, CH2Cl2 /CH2Cl2: EtOH :NH3 90:9:1 de 1:0 => 0:1) para producir el compuesto del título en forma de una espuma de color pardo pálido, Rt = 0.833 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7
25 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 439 (M+1, 79Br)+.
Utilizando los mismos métodos sintéticos como los descritos en el Ejemplo 80, la reacción de [4-(8-Bromoquinoxalin-2-il) -2-metil-fenil] -(4-etil-piperazin-1-il) -metanona y el ácido borónico o derivado de éster apropiado lleva a los siguientes Ejemplos
Ejemplo 81: [4-(8-{4-[1-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-il) -1-metil-etil] -3-metil-fenil}-quinoxalin-2-il) -2-metilfenil] (4-etil-piperazin-1-il) -metanona
Rt = 1.040 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0m)/min); MS: 626 (M+1)+.
Ejemplo 82: {4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -2-metilfenil}-(4-etil-piperazin-1-il) metanona
Rt = 0.716 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 572 (M+1)+.
10 Usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando 8-Bromo-2-[3-metoxi-4-(3-morfolin4-il-propoxi)-fenil] -quinoxalina [preparada de forma análoga a la etapa 1.5 pero utilizando 4-{3-[2-Metoxi-4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenoxi]-propil}-morfolina en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico] en lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiados lleva a los siguientes Ejemplos
Rt =0.938 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 583 (M+1)+
Ejemplo 84: 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-[3-methox-4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil] quinoxalina
Rt =0.776 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0m)/min); MS: 591 (M+1)+
Ejemplo 85: 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3-fluoro-fenil]1-2-[3-metoxi-4-(3-morfolin-4-il-propoxi)fenil] -quinoxalina
Rt =0.882 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 10 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 621 (M+1)+
Ejemplo 86: 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -2-[3-metoxi-4-(3-morfolin-4-il-propoxilfenil] -quinoxalina
Rt =0.940 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 15 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 639 (M+1)+
Ejemplo 87: 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -quinoxalina.
Un tubo de microondas se carga con 8-Bromo-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -quinoxalina (2.6 g ,6.783 mmol), 4[2,6-Difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -benzil] -morfolina (Etapa 87.1, 2.68 g, 7.12 mmol,), S5 Phos (258 mg, 0.611 mmol), K3PO4 (4.41 g, 20.4 mmol) y Pd(OAc)2 (45.68 mg, 0.203 mmol). Después de varios ciclos de vacío/purga con argón, se agrega una mezcla de 370 µl de agua desionizada en 30 ml de 1,2-dimetoxietano. La mezcla de reacción se calienta entonces a 105ºC durante 12 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluye con CH2Cl2, se vierte sobre una solución saturada de NaHCO3 y se extrae 3x con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y el filtrado se
10 concentra en vacuo. El residuo es purificado por cromatografía (sílicagel, CH2Cl2 /CH2Cl2: EtOH :NH3 90:9:1 4:6) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, Rt = 0.742 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0m)/min); MS: 516 (M+1)+.
Los materiales de partida pueden ser preparados como sigue:
15 Step 87.1: 8-Bromo-2-14-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -quinoxalina
Un tubo de microondas se carga con 8-Bromo-2-cloro-quinoxalina (Etapa 1.4, 2.5 g, 10.267 mmol), 1-Metil-4-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -piperazina (2.88 g, 9.24 mmol), K3PO4 (6.67 g, 30.8 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (221 mg, 0.308 mmol). Después de varios ciclos de vacío/purga con argón, se agrega una mezcla de 20 21 ml de DMA y 560 µl de agua desionizada. La mezcla de reacción se calienta a 105ºC por 4 horas. Después de enfriamiento, la suspensión se vierte sobre agua desionizada y se diluye con EtOAc. Las fases se separan y la fase acuosa se reextrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera saturada y se secan sobre Na2SO4. Después de la filtración, la mezcla se concentra en vacuo. El residuo se purifica por cromatografía (sílicagel, CH2Cl2: EtOH :NH3 95:4.5:0.5 de 1:0 => 0:1) para producir el compuesto del título en forma
25 de un sólido color amarillo naranja, Rt = 0.930 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 383 (M+1, 79Br)+.
Usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 87, reaction of 8-Bromo-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il) fenil) -quinoxalina y the appropriate borónico ester derivative leads a los siguientes Ejemplos:
Ejemplo 88: 2-(2-Fluoro-4-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -quinoxalin-5-il}-fenil) -1-morfolin-4-il-etanona
Rt =0.934 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 526 (M+1)+
Ejemplo 89: (2.6-Difluoro-4-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -quinoxalin-5-il}-fenil) -morfolin-4-il-metanona
Rt =0.939 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 530 (M+1)+
Ejemplo 90: 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -2-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] quinoxalina
Rt =0.913 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 564 (M+1)+
Ejemplo 91: 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -2-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -quinoxalina
Rt =0.794 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 528 (M+1)+
Usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando 8-Bromo-2-[4-(4-etil-piperazin-1
5 ilmetil) -3-metil-fenil] -quinoxalina [preparada de forma análoga a la etapa 1.5 pero utilizando 1-Etil-4-[2-metil-4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzil] -piperazina en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico] en lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiados lleva a los siguientes Ejemplos
Ejemplo 92: 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil) -3-metil-fenil] 10 quinoxalina
Rt =0.743 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 558 (M+1)+
Ejemplo 93: 2-[4-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil) -3-metil-fenil] -8-(3-fluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalina
Rt =0.741 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 540 (M+1)+
Usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando 4-(8-Bromo-quinoxalin-2-il) -N-(2dimetilamino-etil) -2,N-dimetil-benzamida [preparada de forma análoga a la etapa 1.5 pero utilizando N-(2Dimetilamino-etil) -2,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -benzamida en lugar de ácido 3,4,5trimetoxifenilborónico] en lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiados lleva a los siguientes Ejemplos
Ejemplo 94: 4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -N-(2-dimetilamino-etil) -2,N-dimetilbenzamida
Rt =0.750 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 560 (M+1)+
Ejemplo 95: N-(2-Dimetilamino-etil) -4-{8-[4-(1,1-dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil-3,5-difluoro-fenil] -quinoxalin-210 il}-2,N-dimetil-benzamida
Rt =0.893 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% io 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 608 (M+1)+
Usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando 8-Bromo-2-(1-piperidin-4-il
15 1Hpirazol-4-il) -quinoxalina [preparada en la etapa 94.2] en lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiados lleva a los siguientes Ejemplos
Ejemplo 96: 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) quinoxalina
Rt =0.819min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 539 (M+1)+ Los materiales de partida pueden ser preparados como sigue: Etapa 96.1: Tert butil éster del ácido 4-[4-(8-Bromo-quinoxalin-2-il) -pirazol-1-il] -piperidina-1-carboxílico
Un tubo de microondas se carga con 8-Bromo-2-cloro-quinoxalina (Etapa 1.4, 1 g, 4.11 mmol), tert-butil éster del ácido 4-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -pirazol-1-il] -piperidina-1-carboxílico (1.74 g, 3.70 mmol), K3PO4 (2.67 g, 12.3 mmol) y de PdCl2(PPh3)2 (88.2 mg, 0.123 mmol). Después de varios ciclos de vacío/purga con argón, se agrega una mezcla de 5 ml de DMA y 220 µl de agua desionizada. La mezcla de reacción se calienta 10 entonces a 80ºC durante 3 horas. Después del enfriamiento, la suspensión se vierte sobre agua desionizada y se diluye con EtOAc. Las fases se separan y la fase acuosa se reextrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera saturada y se secan sobre Na2SO4. Después de la filtración, la mezcla se concentra en vacuo. El residuo se purifica por cromatografía sobre una columna de sílica gel de 80 g sobre un aparato Combiflash Companion™ (Isco Inc.) (gradiente hexanos: EtOAc de 1:0 => 0:1) para producir el compuesto
15 del título en forma de una espuma amarilla, Rt = 1.350 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 458 (M+1, 79Br)+.
Step 96.2: 8-Bromo-2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina
20 Una solución de HCl 1.2 M en EtOH (60 ml, 72 mmol) se agrega a tert-butil éster del ácido 4-[4-(8-Bromo-quinoxalin2-il) -pirazol-1-il] -piperidina-1-carboxílico (Etapa 94.1, 1.98 g, 4.32 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 50ºC durante 12 horas. Después de enfriar, la suspensión amarilla se concentra bajo vacío y el residuo se diluye con CH2Cl2, se vierte sobre una solución saturada de NaHCO3 y se extraje 3x con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y el filtrado es concentrado en vacuo. El
25 residuo se utiliza sin purificación adicional en la etapa siguiente y produce el compuesto del título en forma de un sólido color naranja pálido, Rt = 0.802 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM,
0.1
min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo
1.0
ml/min); MS: 358 (M+1, 79Br)+
Ejemplo 97: {2,6-Difluoro-4-[3-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalin-5-il] -fenil}-morfolin-4-il-metanona
Rt =0.848 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 505 (M+1)+
Ejemplo 98: 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina
Rt =0.682 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0m)/min); MS: 491 (M+1)+
Ejemplo 99: 8-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil) -2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -guinoxalina
Rt =0.841 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0m)/min); MS: 452 (M+1)+
Ejemplo 100: {2-Metil-4-[3-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalin-5-il-fenil}-morfolin-4-il-metanona
Rt =0.883 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 483 (M+1)+
Usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando 4-(8-Bromo-quinoxalin-2-il) -2-metilfenil] -(4-dimetilamino-piperidin-1-il) -metanona [preparada de forma análoga a la etapa 1.5 pero utilizando (4
15 Dimetilamino-piperidin-1-il) -(2-metil-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -metanona en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico] en lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiados lleva a los siguientes Ejemplos
Ejemplo 101: {4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -2-metilfenil}-(4dimetilaminopiperidin-1-il) -metanona
Rt =0.729 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 586 (M+1)+
Ejemplo 102: (4-Dimetilamino-piperidin-1-il) -(4{8-[4-(1,1-dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] quinoxalin-2-il}-2-metil-fenil) -metanona
Rt =0.881 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 634 (M+1)+
Usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando 8-Bromo-2-[4-(4-etil-piperazin-1-il)
10 3-metil-fenil] -quinoxalina [preparada de forma análoga a la etapa 1.5 pero utilizando 1-Etil-4-[2-metil-4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -piperazina en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico] en lugar de 8Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiados lleva a los siguientes Ejemplos
Ejemplo 103: 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-[4-(4-etil-piperazin-1-il) -3-metil-fenil] -quinoxalina
Rt =0.804 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 544 (M+1)+
Usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando 8-Bromo-2-[3-metoxi-4-(420 metilpiperazin-1-il) -fenil] -quinoxalina [preparada de forma análoga a la etapa 1.5 pero utilizando 1-[2-Metoxi-4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -4-metilpiperazina en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico] en lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiados lleva a los siguientes Ejemplos
Ejemplo 104: 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-[3-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] quinoxalina
Rt =0.750 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 546 (M+1)+
Ejemplo 105: (4-{3-[3-Metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil]quinoxalin-5-il}-2-metilfenil) -morfolin-410 ilmetanona
Rt =0.912 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 538 (M+1)+
Usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando 8-Bromo-2-(2-metoxi-piridin-4-il)
15 quinoxalina [preparada de forma análoga a la etapa 1.5 pero utilizando ácido 2-metoxi-piridina 4-borónico en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico] en lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiados lleva a los siguientes Ejemplos
Ejemplo 106: 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -2-(2-metoxi-piridin-4-il) -quinoxalina
20 Rt =1.058 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 497 (M+1)+ Usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando 8-Bromo-2-[6-(4-metil-piperazin-1il) -piridin-3-il] -quinoxalina [preparada de forma análoga a la etapa 1.5 pero utilizando 1-Metil-4-[5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -piridin-2-il] -piperazina en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico] en lugar de 8-Bromo2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiados lleva a los siguientes Ejemplos
Ejemplo 107: 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-[6-(4-metil-piperazin-1-il) -piridin-3-il] -quinoxalina
Rt =0.702 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 517 (M+1)+
Ejemplo 108: 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -2-[6-(4-metil-piperazin-1-il) -piridin-3-il] 10 -quinoxalina
Rt =0.839 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min): MS: 565 (M+1)+
Ejemplo 109: 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -2-[6-(4-metil-piperazin-1-il) -piridin-3-il] 15 quinoxalina
Rt =0.716 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 529 (M+1)+
Usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando ácido 5-(8-Bromo-quinoxalin-2-il)
20 piridina-2-carboxílico (2-dimetilamino-etil) -metil-amida [preparada de forma análoga a la etapa 1.5 pero utilizando 5(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -piridina-2-carboxílico acid (2-dimetilamino-etil) -metil-amida en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico] en lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiados lleva a los siguientes Ejemplos
Ejemplo 110: ácido 5-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -piridina-2-carboxílico (2dimetilamino-etil) -metil-amida
Rt =0.674 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 547 (M+1)+
Ejemplo 111: ácido 5-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -quinoxalin-2-il}-piridina-2carboxílico (2-dimetilamino-etil) -metil-amida
Rt =0.809 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 595 (M+1)+
Usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando ácido 5-(8-Bromo-quinoxalin-2-il) 3-metil-piridina-2-carboxílico (2-dimetilamino-etil) -metil-amida [preparada de forma análoga a la etapa 1.5 pero
15 utilizando ácido 3-Metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -piridina-2-carboxílico (2-dimetilamino-etil) metilamida en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico] en lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiados lleva a los siguientes Ejemplos
Ejemplo 112: ácido 5-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -3-metilpiridina-2-carboxílico (2-dimetilamino-etil) -metil-amida
Rt =0.697 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 561 (M+1)+
Ejemplo 113: ácido 5-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -quinoxalin-2-il}-3-metilpiridina-2-carboxílico (2-dimetilamino-etil) -metil-amida
Rt =0.832 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 5 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 609 (M+1)+
Usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando 8-Bromo-2-[1-(3-morfolin-4-ilpropil) -1H-pirazol-4-il] -quinoxalina [preparada de forma análoga a la etapa 1.5 pero utilizando 4-(3-[4-(4,4,5,5-Tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -pirazol-1-il] -propil} morfolina en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico] en lugar de 8Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiados lleva a los siguientes
10 Ejemplo
Ejemplo 114: (2-Metil-4-{3-[1-(3-morfolin-4-il-propil) -1H-pirazol-4-il] -quinoxalin-5-il}-fenil) -morfolin-4ilmetanona
Rt =0.838 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 15 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 527 (M+1)+
Usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando 8-Bromo-2-[1-(2-metoxi-etil) -1Hpirazol-4-il] -quinoxalina [preparada de forma análoga a la etapa 1.5 pero utilizando 1-(2-Metoxi-etil) -4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico] en lugar de 8-Bromo-2(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiados lleva a los siguientes Ejemplo
20 Ejemplo 115: 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-[1-(2-metoxi-etil) -1H-pirazol-4-il] -quinoxalina
Rt =0.805 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm. 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1 % TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 466 (M+1)+
Usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando 2-(1-Azetidin-3-il-1 H-pirazol-4-il) 8-bromo-quinoxalina [preparado de forma análoga a las etapas 94.1 y 94.2, pero usando tert butil éster del ácido 3[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -pirazol-1-il] -azetidina-1-carboxílico] en lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiados lleva a los siguientes Ejemplos
Ejemplo 116: 2-(1-Azetidin-3-il-1H-pirazol-4-il) -8-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-ilmetilo fenil) -quinoxalina
Rt =0.664 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 10 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0m/min); MS: 463 (M+1)+
Usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando 8-Bromo-2-[1-(tetrahidro-piran-4-il) -1H-pirazol-4-il] -quinoxalina [preparada de forma análoga a la etapa 1.5 pero utilizando 1-(Tetrahidro-piran-4-il) -4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico] en lugar de 8Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiados lleva a los siguientes
15 Ejemplos
Ejemplo 117: 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-[1-(tetrahidro-piran-4-il) -1 H-pirazol-4-il] -quinoxalina
Rt =0.823 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 492 (M+1)+
20 Ejemplo 118: 4-(2,6-Difluoro-4-{3-[1-(tetrahidro-piran-4-il) -1H-pirazol-4-il] -quinoxalin-5-il}-bencil) -piperazin-2ona
Rt =0.795 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 505 (M+1)+
Ejemplo 119: (2,6-Difluoro-4-{3-[1-(tetrahidro-piran-4-il) -1H-pirazol-4-il] -quinoxalin-5-il}-fenil) -morfolin-4ilmetanona
Rt =1.042 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 506 (M+1)+
Usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando 4-(8-Bromo-quinoxalin-2-il) -N-(2hidroxi-etil) -2-metil-benzamida [preparada de forma análoga a la etapa 1.5 pero utilizando N-(2-Hidroxi-etil) -2-metil
10 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -benzamida en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico] en lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiados lleva a los siguientes Ejemplo
Ejemplo 120: 4[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -N-(2-hidroxi-etil) -2-metil-benzamida
15 Rt =0.769 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 519 (M+1)+
Usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando 1-{4-[4-(8-Bromo-quinoxalin-2-il) pirazol-1-il] -piperidin-1-il}etanona [preparada de forma análoga a la etapa 1.5 pero utilizando 1-{4-[4-(4,4,5,5Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -pirazol-1-il] -piperidin-1-il}-etanona en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico]
20 en lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiados lleva a los siguientes Ejemplo
Ejemplo 121: 1-(4-{4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -pirazol-1-il}-etanona
Rt =0.792 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 533 (M+1)+
5 Se agrega gota a gota 2-cloroetilmetil éter (13.5 µl, 0.143 mmol) a una solución de 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4ilmetil-fenil) -2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina (como se obtuvo en el Ejemplo 98, 67 mg, 0.137 mmol), Cs2CO3 (24 mg, 0.075 mmol) en DMF (0.5 ml). La mezcla resultante se calienta bajo argón a 95ºC durante 17 horas. Se forman dos productos en una relación 1:1, tal como lo identifican el Ejemplo 122 y el Ejemplo 123. La reacción se detiene con agua y se extrae con EtOAc varias veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se
10 secan sobre Na2SO4, se filtran y el filtrado es concentrado en vacuo. El residuo es purificado por cromatografía sobre una columna de sílica gel de 40 g sobre un aparato Combiflash Companion™ (Isco Inc.) (gradiente CH2Cl2/ (CH2Cl2: EtOH: NH3 90:9:1) de 1:0 => 0:1) para producir el ejemplo 122 y el ejemplo 123.
Ejemplo 122: 2-metoxi-etil éster del ácido 4-{4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] pirazol-1-il}-piperidina-1-carboxílico
Rt =0.871 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 593 (M+1)+
Ejemplo 123: 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-{1-[1-(2-metoxi-etil) -piperidin-4-il]l-1H-pirazol-4-il}quinoxalina
Rt =0.702 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 549 (M+1)+
Ejemplo 124: tert butil éster del ácido 4-{4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -5-metilpirazol-1-il}-piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título se prepara usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando
5 tert butil éster del ácido 4-[4-(8-Bromo-quinoxalin-2-il) -5-metil-pirazol-1-il] -piperidina-1-carboxílico [preparada de forma análoga a la etapa 96.1 pero utilizando tert butil éster del ácido 4-[5-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -pirazol-1-il] -piperidina-1-carboxílico] en lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) quinoxalina y el ácido o éster borónicos apropiados.
Rt =1.037 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 10 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 605 (M+1)+
Ejemplo 125: 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(5-metil-1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-vl)-guinoxalina
Se agrega una solución 1.25 M de HCl en EtOH (5 ml, 6.26 mmol) a tert-butil éster del ácido 4-{4-[8-(3,5-Difluoro-4morfolin-4-ilmetilfenil) -quinoxalin-2-il] -5-metil-pirazol-1-il}-piperidina-1-carboxílico (Ejemplo 121, 239 mg, 0.368 15 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 60ºC durante 4 horas. Después del enfriamiento, la suspensión amarilla se concentra bajo vacío y el residuo se diluye con EtOAc, se vierte sobre una solución saturada de NaHCO3 y se extrae 3x con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaHCO3, salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y el filtrado es concentrado en vacuo. El residuo se disuelve en CH2Cl2 y se purifica por cromatografía sobre una columna de sílica gel de 40 g sobre un aparato Combiflash Companion™ (Isco Inc.) (gradiente
20 CH2Cl2/(CH2Cl2: EtOH: NH3 85:13.5:1.5) de 1:0 => 1:9) para producer el compuesto del título en forma de una espuma de color naranja pálido. Rt =0.703 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 505 (M+1)+
Ejemplo 126: tert butil éster del ácido 4-{4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)quinoxalin-2-il] -3-metilpirazol-1-il) -piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título se obtiene de manera análoga al Ejemplo 124 pero utilizando el tert butil éster del ácido 4-[4(8-Bromo-quinoxalin-2-il) -3-metilpirazol-1-il] -piperidina-1-carboxílico. Rt =1.030 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 605 (M+1)+
Ejemplo 127: 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(3-metil-1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina
El compuesto del título se obtiene de manera análoga al Ejemplo 125 pero utilizando tert butil éster del ácido 4-{4-[8(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -3-metil-pirazol-1-il}-piperidina-1-carboxílico (como se obtiene
10 en el ejemplo 126). Rt =0.690 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 505 (M+1)+
Ejemplo 128: 2-[1-(1-Ciclopropil-piperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il] -8-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) quinoxalina
The title compound es obtained usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando 8Bromo-2-[1-(1-ciclopropil-piperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il] -quinoxalina en lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) quinoxalina y el ácido o éster borónicos apropiados. Rt =0.968 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100%
20 CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 531 (M+1)+
Ejemplo 129: Ciclopropil-(4-{4-[8-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -pirazol-1-il}piperidin-1-il) -metanona
Se agrega gota a gota cloruro de ciclopropanocarbonilo (23 µl, 0,245 mmol), bajo agitación a 0ºC, a una solución de 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina (tal como la que se obtiene en el ejemplo 98, 120 mg, 0.245 mmol), Et3N (103 µl, 0.734 mmol) en CH2Cl2. El baño de enfriamiento se retira 5 entonces y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla se diluye entonces con agua desionizada y se separan las fases. La fase orgánica se lava varias veces con agua desionizada y la capa acuosa se reextrae con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y el filtrado se concentra en vacuo. El residuo se disuelve en CH2Cl2 y se purifica por cromatografía sobre una columna de sílica gel de 12 g sobre un aparato un Combiflash Companion™ (Isco Inc.)
10 (gradiente CH2Cl2/ (CH2Cl2: EtOH: NH3 90:9:1.1) de 1:0 => 1:9) para producer el compuesto del título en forma de una espuma color amarillo pálido. Rt =0.852 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 559 (M+1)+
Ejemplo 130: metil éster del ácido 4-{4-(8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -pirazol-1-il}15 piperidina-1-carboxílico
Se agrega gota a gota dicarbonato de dimetilo (27 µl, 0.245 mmol), bajo agitación a 0ºC, a una solución de 8-(3,5Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina (como la obtenida en el Ejemplo 98, 120 mg, 0.245 mmol) en THF. Se retira entonces el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agita a 20 temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla se diluye entonces con agua desionizada y se separan las fases. La fase orgánica se lava varias veces con agua desionizada y la capa acuosa se reextrae con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y el filtrado se concentra en vacuo. El residuo se disuelve en CH2Cl2 y se purifica por cromatografía sobre una columna de sílica gel de 12 g en un aparato Combiflash Companion™ (Isco Inc.) (gradiente CH2Cl2/ (CH2Cl2: EtOH: NH3 90:9:1.1) de 1:0
25 => 1:9) para producer el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo pálido. Rt =0.865 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0m)/min): MS: 549 (M+1)+
Ejemplo 131: 1-(4-{4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -3 metil-pirazol-1-il}piperidin-1il) -2-metil-propan-1-ona
El compuesto del título es obtenido de froma análoga al ejemplo 129, pero usando 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4ilmetilfenil) -2-(3-metil-1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina (como se obtiene en el ejemplo 127) y isobutirilo cloruro, Rt =0.885 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 575 (M+1)+
Ejemplo 132: tert butil éster del ácido 4-{4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -pirazol1-ilmetil}-piperidina-1-carboxílico
10 El compuesto del título se prepara usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando tert butil éster del ácido 4-[4-(8-Bromo-quinoxalin-2-il) -pirazol-1-ilmetil] -piperidina-1-carboxílico [preparada de forma análoga a la etapa 96.1 pero utilizando tert butil éster del ácido 4-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) pirazol-1-ilmetil] -piperidina-1-carboxílico, tal como se obtiene en la Preparación 101] en lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido o éster borónicos apropiados.
15 Rt =1.020 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min. 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0m)/min); MS: 605 (M+1)+
Ejemplo 133: 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(1-piperidin-4-ilmetil-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina
El compuesto del título es obtenido de froma análoga al ejemplo 125 pero usando tert butil éster del ácido 4-{4-[8
20 (3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -pirazol-1-ilmetil}piperidina-1-carboxílico (como se obtiene en el ejemplo 132). Rt =0.681 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 505 (M+1)+
Ejemplo 134: tert butil éster del ácido (rac)-3-{4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] pirazol-1-ilmetil}-piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título se prepara usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando
5 tert butil éster del ácido (rac)-3-[4-(8-Bromo-quinoxalin-2-il) -pirazol-1-ilmetil] -piperidina-1-carboxílico [preparada de forma análoga a la etapa 96.1 pero utilizando tert butil éster del ácido (rac)-3-[4-(4,4,5,5-Tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -pirazol-1-ilmetil] -piperidina-1-carboxílico, tal como se obtiene en la Preparación 100] en lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxifenil) -quinoxalina y el ácido o éster borónicos apropiados.
Rt =1.015 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 10 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 605 (M+1)+
Ejemplo 135: (rac)-8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(1-piperidin-3-ilmetil-1H-pirazol-4-il) quinoxalina
El compuesto del título es obtenido de froma análoga al ejemplo 125 pero usando tert butil éster del ácido (rac)-3-{4
15 [8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -pirazol-1-ilmetil}-piperidina-1-carboxílico (como se obtiene en el ejemplo 134). Rt =0.685 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 505 (M+1)+.
Usando tert butil éster del ácido 4-[4-(8-Bromo-quinoxalin-2-il) -pirazol-1-il] -piperidina-1-carboxílico (tal como se
20 obtiene en la etapa 96.1) y yl el ácido o los ésteres borónicos derivados apropiados se preparan los siguientes Ejemplos
Ejemplo 136: Tert butilo éster del ácido 4-{4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] pirazol-1-il}-piperidina-1-carboxílico
Rt =1.014 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 591 (M+1)+
Ejemplo 137: Tert butil éster del ácido 4-{4-[8-(4-Metanosulfonil-fenil) -quinoxalin-2-il] -pirazol-1-il}-piperidina1-carboxílico
Rt =1.216 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 534 (M+1)+
Ejemplo 138: Tert butil éster del ácido 4-{4-[8-(3-Fluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -pirazol-1il}-piperidina-1-carboxílico
Rt =1.004 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 573 (M+1)+
Ejemplo 139: Tert butil éster del ácido 4-{4-[8-(3-Metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -pirazol-1-il}piperidina-1-carboxílico
Rt =1.024 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1 % TFA, rata de flujo 1.0 ml/min): MS: 569 (M+1)+
Ejemplo 140: Tert butil éster del ácido 4-{4-[8-(2-Metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -pirazol-1-il}piperidina-1-carboxílico
Rt =1.021 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 569 (M+1)+
Ejemplo 141: Tert butil éster del ácido 4-(4-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -quinoxalin-2-il}pirazol-1-il) -piperidina-1-carboxílico
Rt =1.026 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 10 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 603 (M+1)+
Ejemplo 142: tert butil éster del ácido 4-(4-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -2-metil-fenil] -quinoxalin-2il}-pirazol-1-il) -piperidina-1-carboxílico
Rt =1.044 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 15 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 617 (M+1)+
Ejemplo 143: tert butil éster del ácido 4-{4-[8-(4-Morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -pirazol-1-il}pjperidina-1-carboxílico
Rt =0.994 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 555 (M+1)+
Los siguientes compuestos se obtienen de manera análoga al ejemplo 125 pero usando el material de partida apropiado de los ejemplos 137 a 143:
Ejemplo 144: 8-(4-Metanosulfonil-fenil) -2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina
10 Rt =0.807 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 434 (M+1)+
Ejemplo 145: 8-(3-Fluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina
Rt =0.676 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 15 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 473 (M+1)+
Ejemplo 146: 8-(3-Metil-4-morfolin-4-vimetil-fenil) -2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina
Rt =0.699 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 469 (M+1)+
Ejemplo 147: 8-(2-Metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina
Rt =0.726 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 469 (M+1)+
Ejemplo 148: 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina
Rt =0.700 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 503 (M+1)+
Ejemplo 149: 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -2-metil-fenil] -2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) quinoxalina
Rt =0.724 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 517 (M+1)+
Ejemplo 150: 8-(4-Morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina
Rt =0.670 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 455 (M+1)+
Usando tert butil éster del ácido 4-[4-(8-Bromo-quinoxalin-2-il) -3,5-dimetil-pirazol-1-il] -piperidina-1-carboxílico [preparada de forma análoga a la etapa 96.1 pero utilizando tert butil éster del ácido 4-[3,5-Dimetil-4-(4,4,5,5
10 tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -pirazol-1-il] -piperidina-1-carboxílico] y yl el ácido o los ésteres borónicos derivados apropiados se preparan los siguientes Ejemplos
Ejemplo 151: tert butil éster del ácido 4-{4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -3,5dimetil-pirazol-1-il}piperidina-1-carboxílico
15 Rt =1.072 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 619 (M+1)+
Ejemplo 152: tert butil éster del ácido 4-{3,5-Dimetil-4-[8-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -pirazol-1il}-piperidina-1-carboxílico
Rt =1.053 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 583 (M+1)+
Ejemplo 153: tert butil éster del ácido 4-{4-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -quinoxalin-2-il}-3,5dimetil-pirazol-1-il}-piperidina-1-carboxílico
Rt =1.095 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 631 (M+1)+
Ejemplo 154: Tert butil éster del ácido 4-{3,5-Dimetil-4-[8-(3-metil-4-morfolin-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] 10 pirazol-1-il}-piperidina-1-carboxílico
Rt =1.083 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min): MS: 597 (M+1)+
Los siguientes compuestos se obtienen de manera análoga al ejemplo 125 pero usando el material de partida 15 apropiado de los ejemplos 151 a 154:
Ejemplo 155: 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(3,5-dimetil-1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) quinoxalina
Rt =0.725 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0m)/min); MS: 519 (M+1)+
Ejemplo 156: 2-(3,5-Dimetil-1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -8-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil-quinoxalina
Rt =0.728 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 483 (M+1)+
Ejemplo 157: 2-(3,5-Dimetil-1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -8-[4-(1,1-dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) fenil]quinoxalina
Rt =0.766 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN+ 0.1% TFA, rata de flujo 1.0m/min): MS: 531 (M+1)+
Ejemplo 158: 2-(3,5-Dimetil-1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -8-(3-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalina
Rt =0.751 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 497 (M+1)+
Ejemplo 159: Tert butil éster del ácido (rac)-3-{4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] pirazol-1-il}-piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título se prepara usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando tert butil éster del ácido (rac)-3-[4-(8-Bromo-quinoxalin-2-il) -pirazol-1-il] -piperidina-1-carboxílico [preparada de forma análoga a la etapa 96.1 pero utilizando tert butil éster del ácido (rac)-3-[4-(4,4,5,5-Tetrametil
10 [1,3,2]dioxaborolan-2-il) -pirazol-1-il] -piperidina-1-carboxílico, tal como se obtiene en la Preparación 103] en lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido o éster borónicos apropiados.
Rt =1.046 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 591 (M+1)+
Ejemplo 160: (rac)-8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(1-piperidin-3-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina
El compuesto del título es obtenido de froma análoga al ejemplo 125 pero usando tert butil éster del ácido (rac)-3-{4[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -pirazol-1-il}-piperidina-1-carboxílico (como se obtiene en el ejemplo 159). Rt =0.697 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min);
20 MS: 491 (M+1)+ Usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando 8-Bromo-2-[4-metoxi3-(4metilpiperazin-1-il) -fenil] -quinoxalina [preparada de forma análoga a la etapa 1.5 pero utilizando 1-[2-Metoxi5(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -4-metilpiperazina en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico] en lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiados lleva a los siguientes Ejemplos
Ejemplo 161: 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -2-[4-metoxi3-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] quinoxalina
Rt = 4.81 min (Condiciones de HPLC B); MS: 558 (M+1)+
10 Ejemplo 162: 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-[4-metoxi3-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -quinoxalina
Rt = 4.68 min (Condiciones de HPLC B); MS: 546 (M+1)+
Ejemplo 163: 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -2-[4-metoxi3-(4-metil-piperazin-1-il) fenil] -quinoxalina
Rt = 5.31 min (Condiciones de HPLC B); MS: 594 (M+1)+
Usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando [3-(8-Bromo-quinoxalin-2-il) -fenil] (4-metil-piperazin-1-il) -metanona [preparada de forma análoga a la etapa 1.5 pero utilizando (4-Metil-piperazin-1-il) [3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -metanona en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico] en
20 lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiados lleva a los siguientes Ejemplos
Ejemplo 164: {3-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -fenil}-(4-metil-piperazin-1-il) metanona
Rt = 0.55 min (Condiciones de HPLC A); MS: 544 (M+1)+
Ejemplo 165: (3-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -quinoxalin-2-il}-fenil) -(4-metil-piperazin-1-il) metanona
Rt = 0.72 min (Condiciones de HPLC A); MS: 556 (M+1)+
Ejemplo 166: (3-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -quinoxalin-2-il}fenil) -(410 metilpiperazin-1-il) -metanona
Rt = 0.87 min (Condiciones de HPLC A); MS: 592 (M+1)+
Usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando [4-(8-Bromo-quinoxalin-2-il) -1metil-1H-pirrol-2-il] -(4-metil-piperazin-1-il) -metanona [preparada de forma análoga a la etapa 1.5 pero utilizando (4
15 Metilpiperazin-1-il) -[1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -1H-pirrol-2-il] -metanona en lugar de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico] en lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiados lleva a los siguientes Ejemplos
Ejemplo 167: {4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-y]-1-metil-1H-pirrol-2-il}-(4metilpiperazin-1-il) -metanona
Rt = 4.42 min (Condiciones de HPLC B); MS: 547 (M+1)+
Ejemplo 168: (4-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -quinoxalin-2-il}-1-metil-1H-pirrol-2il) -(4-metil-piperazin-1-il) -metanona
Rt = 4.98 min (Condiciones de HPLC B); MS: 595 (M+1)+
Usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando tert butil éster del ácido 4-[3-(8Bromo-quinoxalin-2-il) -fenil] -piperazina-1-carboxílico [preparada de forma análoga a la etapa 1.5 pero utilizando tert butil éster del ácido 4-[3-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan+-2-il) -fenil] -piperazina-1-carboxílico en lugar de
10 ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico] en lugar de 8-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina y el ácido borónico o derivado éster apropiados lleva a los siguientes Ejemplo
Ejemplo 169: 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -2-(3-piperazin-1-il-fenil) -quinoxalina
EL compuesto del título se obtiene después de la desprotección del tert butil éster del ácido 4-(3-{8-[4-(1,1-Dioxido15 tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -quinoxalin-2-il}-fenil) -piperazina-1-carboxílico con TFA en CH2Cl2 a temperatura ambiente. Rt = 0.95 min (Condiciones de HPLC A); MS: 550 (M+1)+
Ejemplo 170: 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -2-[3-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] quinoxalina
Una solución de 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -2-(3-piperazin-1-il-fenil) -quinoxalina (como 5 la obtenida en el ejemplo 169, 79 mg, 0.137 mmol) en MeOH (3 ml) y CH2Cl2 (1.5 ml) se trata con HCHO (41 µl,
0.550 mmol, 37% en H2O/MeOH 9:1) y NaBH3CN (35 mg, 0.546 mmol) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por HPLC preparativa en fase reversa (Waters) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Rt = 0.94 min (Condiciones de HPLC A); MS: 564 (M+1)+
10 (Referencia) Ejemplo 171: 4-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluorofenil] -quinoxalin-2-il}-2-metilbut-3-in-2-ol
El compuesto del título se prepara usando los mismos métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1, pero utilizando 4-(8-Bromo-quinoxalin-2-il) -2-metil-but-3-in-2-ol (tal como se obtiene en la etapa 171.1) en lugar de 8-Bromo-215 (3,4,5-trimetoxil-fenil) -quinoxalina y el ácido o éster borónicos apropiados.
Rt =0.945 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 472 (M+1)+
Step 171.1: 4-(8-Bromo-quinoxalin-2-il) -2-metil-but-3-in-2-ol.
20 Se carga un tubo de microondas con 200 mg (0.821 mmol) de 8-Bromo-2-cloro-quinoxalina, 159 µl (1.64 mmol) de 2Metil-but-3-yn-2-ol, 231 µl (1.64 mmol) de Et3N, 6.26 mg (0.0329 mmol) de Cul y 11.8 mg (0.0164 mmol) de Pd(PPh3)2Cl2. Después de varios ciclos de vacío/purga con argón, se agregan 5 ml de n-BuOH. La mezcla de reacción se agita entonces a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vierte sobre una solución de NaHCO3 y se diluye con EtOAc y se separan las fases. La fase orgánica se lava varias veces con agua
25 desionizada y la capa acuosa se reextrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y el filtrado se concentra en vacuo. El residuo se disuelve en CH2Cl2 y se purifica por cromatografía (sílicagel, hexano: EtOAc = 1:1) para producir el compuesto del título en forma de un aceite color pardo, Rt = 1.026 min (Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 micrones, detección 215 nM, 0.1 min 2% CH3CN en H2O, 2% a 100% CH3CN en H2O en 1.5 min, 0.4 min 100% CH3CN + 0.1% TFA, rata de flujo 1.0 ml/min); MS: 291 (M+1, 79Br)+.
Ejemplo 172:
Pueden obtenerse compuestos de ejemplo adicionales de acuerdo con los procedimientos descritos aquí por sustitución en la posición 2 de 8-bromo-2-cloro-quinoxalina por uno de los siguientes ácidos borónicos o derivados éster:
seguido por sustitución en la posición 8 por uno de los siguientes ácidos borónicos o derivados éster:
Ejemplo 173: Ensayos de perfil de quinasas EPK de la familia JAK
La eficacia de los compuestos de la invención con inhibidores de la familia JAK: JAK1-3 y la actividad de la TYK quinasa pueden demostrarse como sigue:
Todas las cuatro quinasas de la familia de quinasas JAK se utilizaron como proteínas de fusión GST recombinantes que contienen los dominios de quinasa activa. La GST-JAK1 (866-1154), GST-JAK3(811-1124), y GST-TYK2(8881187) fueron expresados y purificados por cromatografía de afinidad en la unidad de biología EPK. La GSTJAK2(808-1132) fue comprada de Invitrogen (Carlsbad, USA, #4288).
Los ensayos de quinasa se basan en el ensayo de desplazamiento de movilidad Caliper utilizando los sistemas LabChip 3000. Esta tecnología es similar a la electroforesis capilar y usa la separación impulsada por la carga de sustrato y producto en un chip microfluido.
Todas las reacciones de quinasa fueron llevadas a cabo en placas de microtitulación de 384 pozos en un volumen total de reacción de 18 µl. Las placas de ensayo fueron preparadas con 0.1 µl por pozo de compuesto de prueba en la concentración de prueba apropiada, tal como se describe bajo la sección "preparación de las diluciones del compuesto". Las reacciones se iniciaron combinando 9 µl de mezcla de sustrato (consistente de péptido y ATP) con 9 µl de dilución de quinasa. Las reacciones fueron incubadas durante 60 minutos a 30ºC y detenidas por la adición de 70 µl de buffer de detención (100 mM Hepes, 5% DMSO, 0.1% reactivo de recubrimiento, 10 mM EDTA, 0.015% Brij 35).
Se utilizaron péptidos sintéticos marcados con fluorescencia como sustratos en todas las reacciones. Un péptido derivado de la secuencia de IRS-1 (péptido IRS-1, FITC-Ahx-KKSRGDYMTMQIG-NH2 (SEQ ID NO: 1)) se utilizó para JAK1 y TYK2 un péptido denominado JAK3tide (FITC-GGEEEEYFELVKKKK-NH2 (SEQ ID NO: 2)) para JAK2 y JAK3. Las condiciones especificas del ensayo se describen en la Tabal 1:
Tabla 1: Condiciones de ensayo para las pruebas individuales de quinasa
Quinasa
JAK1 JAK2 JAK3 TYK2
Regulador
50 mM Hepes 50 mM Hepes 50 mM Hepes 50 mM Hepes
pH 7.5,
pH 7.5,
pH 7.5,
pH 7.5,
0.02% Tween
0.02% Tween
0.02% Tween
0.02% Tween
20, 1 mM DTT,
20, 1 mM DTT,
20, 1 mM DTT,
20, 1 mM DTT, 0.02%
0.02% BSA, 12 mM
0.02% BSA, 9 mM 0.02% BSA, 1.5 mM BSA, 9 mM MgCl2
MgCl2
MgCl2
MgCl2
DMSO
0.6% 0.6% 0.6% 0.6%
Concentración de quinasa
50 nM 1.8 nM 6 nM 40 nM
Concentración de péptido sustrato
5 µM 2 µM 2 µM 5 µM
Concentración de ATP
40 µM 20 µM 80 µM 30 µM
Las reacciones terminadas fueron transferidas al lector Caliper LabChip 3000 y el rendimiento de cada reacción se midió determinando la relación sustrato/producto.
Preparación de diluciones del compuesto
Los compuestos de prueba fueron disueltos en DMSO (10 mM) y transferidos en tunos de 1.4 ml de fondo plano o de matriz en forma de V portando un único chip de matriz 2D por agrupamientos de compuestos individuales. Los números de estos chips fueron enlazados distintivamente a los números de identificación de los compuestos individuales. Las soluciones de reserva fueron almacenadas a -20ºC si no se usaban inmediatamente. Para el procedimiento de prueba se descongelaron los viales y se identificaron mediante un escáner con lo cual se generó una hoja de trabajo que guió las etapas de trabajo subsecuentes.
Las diluciones del compuesto se hicieron en placas de 96 pozos. Este formato permite el ensayo de cómo máximo 40 compuestos de prueba individuales a 8 concentraciones (puntos individuales), incluyendo 4 compuestos de referencia. El protocolo de dilución incluye la producción de placas de predilución, placas maestras y placas de ensayo:
Placas de predilución: se utilizaron placas de polipropileno de 96 pozos como placas de predilución. Se preparó en total de 4 placas de predilución incluyendo 10 compuestos de prueba cada uno sobre las posiciones de placa A1-A10, un compuesto estándar en A11 y un control de DMSO en A12. Las etapas de dilución se hicieron sobre un robot HamittonSTAR.
Placas maestras: 100 µL de diluciones de compuesto individual, incluyendo compuesto estándar y controles de las 4 "placas de predilución" se transfirieron a una "placa maestra" de 384 incluyendo las siguientes concentraciones 1’820, 564, 182, 54.6, 18.2, 5.46, 1.82 y 0.546 µM, respectivamente en 90% de DMSO.
Placas de ensayo: Se prepararon entonces placas de ensayo idénticas transfiriendo con pipeta 100 nL de cada una de las diluciones de compuesto de las placas maestras a “placas de ensayo" de 384 pozos. A continuación los compuestos fueron mezclado con 9 µL de componentes de prueba más 9 µL de enzima correspondiente a etapas de dilución 1:181 que permiten obtener las concentraciones finales de 10, 3.0, 1.0, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01 y 0.003 µM, respectivamente La preparación de las placas maestras fue manejada mediante el robot Matrix PlateMate Plus y la replicación de las placas de ensayo mediante el robot HummingBird.
Los valores IC50 en el rango de aproximadamente 3 nM a aproximadamente 10 µM, por ejemplo de aproximadamente 3 nM hasta aproximadamente 5 µm, pueden encontrarse con compuestos de la invención de acuerdo con la fórmula (I).
Compuestos de ejemplo muestran actividades inhibidoras con respecto a las quinasas de la familia JAK con valores IC50 mostrados en la Tabla 2.
Sobre la base de estos estudios, un compuesto de la invención puede ser utilizado con eficacia terapéutica especialmente contra trastornos dependientes de la proteína quinasa, especialmente enfermedades proliferativas mediadas por la actividad de las quinasas de la familia JAK.
Ejemplo 174: Inhibición de la ruta JAK-STAT
La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de la ruta JAK-STAT puede demostrarse como sigue:
El ensayo celular de rendimiento mediano (formato de 96 pozos), robusto y reproducible puede ser utilizado de rutina para establecer la activación funcional de las quinasas Janus (JAK), con base en la translocación nuclear de su sustrato, Signal Transducer y Activator of Transcription (STAT). La translocación nuclear puede ser monitoreada en células HT1080 de fibrosa, transfectadas de manera estable con STAT1 fusionado a una proteína de fluorescencia verde (GFP). La estimulación con interferón-y (IFN-y) da como resultado una translocaci
ón nuclear dependiente de JAK1/JAK2 de STAT1-GFP que puede ser cuantificada utilizando el paquete de software Cellomics Cyto/NucTrans. Este ensayo puede ser utilizado para proveer un establecimiento del diferencial nuclearcitoplasmático (NCD) de GFP-STAT1 utilizando un colorante Hoechst para definir las fronteras del núcleo.
Clonación de STAT1 en pEGFP-N2:
El ADNc de STAT1 (GenBank Accession No. NM_007315) puede clonarse en marco con la Proteína de Florescencia Verde en pEGFP-N2 (Genebank Accession No. U57608, Clontech Cat. No. 6081-1) para obtener el plásmido final pEGFP-N2 STAT1 cn una fusión en marco de GFP en los terminales carboxi de STAT1.
Generación de Células de Fibrosarcoma HT1080 que expresan de manera estable GFP-STAT1:
Pueden obtenerse células de fibrosarcoma HT1080 a partir de ATCC (Cat. No. CCL-121) y pueden cultivarse en medio Eagle Modificado alfa (Gibco Cat. No. 41061-029) con FCS al 10% (Fetalclone II, Gibco, Cat. No. SH60066.03). Las células pueden ser transfectadas con pEGFP-N2 STAT1 utilizando Reactivo de Transfección Fugene 6 (Roche Diagnostics, Cat. No. 1 815 091) siguiendo el protocolo de los fabricantes (3 µl de Fugene: 1 µg de ADN). 24 horas después de la transfección el medio puede ser reemplazado y seleccionado en geneticina a 1 mg/ml (Gibco, Cat. No. 1031-019).
Preparación de las reservas de compuesto:
Los compuestos pueden disolverse en DMSO hasta una concentración de reserva final de 10 mM y almacenarse en alícuotas a 4ºC. Los compuestos pueden ser prediluidos en DMSO al 100% a 10 mM, 3 mM 1 mM, 0.3 mM, 0.1 mM,
0.03 mM, 0.01 mM y 0.003 mM. Subsecuentemente, los compuestos pueden ser diluidos en medio y agregados en 50 µl a las células. La concentración final del compuesto probado puede ser 10 µM, 3 µM, 1 µM, 0.3 µM, 0.1 µM,
0.03 µM, 0.01 µM y 0.003 µM y la concentración final de DMSO puede ser 0.1%.
Análisis celulómico de la translocación nuclear de la estimulación de células STAT-1-GFP y tinción para el análisis celulómico:
Las células de firbosarcoma HT1080 pueden cultivarse en Medio Eagle alfa Modificado (Gibco Cat. No. 41061-029) con FCS al 10% (Fetalclone II, Gibco, Cat. No. SH60066.03), y 400 µg/ml G418 (Gibco, Cat. No. 10131-027).
La células HT1080 STAT1-GFP pueden ser sembradas a una densidad de 10,000 células por pozo en placas Packard View-Plates™ (Cat. No. 6005182) de 96 pozos de fondo claro negro. 16-24 horas después, las células pueden ser tratadas durante 2 horas con 100 ng/ml IFN-y (R&D Systems Cat. No. 285-IF), se lava dos veces con PBS precalentado y se fijan en 200 µl de solución de fijación precalentada (PBS, 3.7% Formaldehyde (Sigma, Cat. No. F-1635)) durante 10 minutos. Las placas pueden ser lavadas dos veces en 200 µl de PBS e incubarse, protegerse de la luz, en 100 µl de solución de tinción de ADN (PBS, 0.5 Pg/ml Hoechst-33342 (Sigma, Cat. No. B2261)) durante 1 minuto. Las placas pueden ser lavadas entonces una vez en PBS y agregarse 200 µl de PBS finalmente por pozo. Las placas, cubiertas finalmente con un adhesivo negro pueden ser leídas bien sea directamente o almacenadas a 4ºC para generación posterior de imágenes. Cuando sea apropiado, los compuestos pueden ser agregados 30 minutos antes de la estimulación con IFN-y.
Medición de la translocación nuclear de STAT1-GFP por imágenes y análisis de microscopia de fluorescencia automatizada Cellomics:
Las placas pueden leerse en un lector de placas de microscopio de fluorescencia automatizadas Cellomics® Arrayscanll equipada con una fuente de iluminación de luz blanca mercurio-xenón y un microscopio invertido Zeiss Axiovert, utilizando el cubo de filtro de emisión XF100 dicroico y los filtros de excitación correspondientes, magnificación 10x, y un objetivo de apertura numérica 0.3. La adquisición y el análisis de imágenes puede llevarse a cabo utilizando un protocolo a la medada basado en la bioaplicación "NuclearTranslocation” (para detalles, véanse los Apéndices). Para cada pozo pueden adquirirse imágenes múltiples (campos) hasta que un mínimo de 1000 células sea contadas utilizando dos canales: Canal 1 (Hoechst) = foco + máscara nuclear, Canal 2 (GFP) = cuantificación de señales en áreas de enmascaramiento como se delinea a continuación.
Los núcleos pueden ser identificados primero con base en la tinción Hoechst y en una máscara generada para cada núcleo que luego sirve como patrón para generar un círculo (erosionado hacia adentro por 1 píxel) y un anillo similar a un collar de 3 píxeles de anchura (salidas de compensación de 1 píxel), en las cuales se cuantifican respectivamente la intensidad nuclear y citoplasmática del GFP en el canal correspondiente. El análisis de contenidos altos produce numerosas mediciones por célula y la diferencial de intensidad GFP entre los enmascaramientos nucleares y citoplasmático pueden ser escogidos como medida de la relocalización de GFP-STAT1 subcelular. Los valores resultantes pueden ser promediados para todas las células en el pozo para obtener una medición individual más desviación estándar.
Para generar valores IC50, el diferencial de GFP-STAT1 nuclear-citoplasmático de las células no tratadas puede utilizarse como línea base y utilizarse la siguiente ecuación para determinar el incremento en porcentaje en la translocación nuclear:
Porcentaje = 100 * (NCD compuesto pretratado estimulado con INF-y-NCD no tratado)/(NCD pretratado con DMSO estimulado con IFN-y – NCD no tratado)
Tabla 2: Actividades inhibidoras de JAK1-3 y TYK quinasa y actividades inhibidoras de la ruta JAK/STAT
Ej. n°
JAK1 IC50 [umol l1] JAK2 IC50 [umol l1] JAK3 IC50 [umol l1] TYK2 IC50 [umol l1] STAT1 translo IC50 [umol l-1]
1
N.D. 0.082 4.4 N.D. N.D.
2
N.D. 0.12 5.4 N.D. N.D.
3
N.D. 0.085 9.4 N.D. 10.802
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Ej. n°
JAK1 IC50 [umol l1] JAK2 IC50 [umol l1] JAK3 IC50 [umol l1] TYK2 IC50 [umol l1] STAT1 translo IC50 [umol l-1]
4
N.D. N.D. 0.22 0.11 > 10 > 10 N.D. N.D. N.D. N.D.
6
N.D. 0.067 4.5 N.D. 5.366
7
N.D. 0.095 8.422 N.D. N.D.
8
N.D. 0.11 > 10 N.D. N.D.
9
N.D. 0.17 >10 N.D. N.D.
N.D.
0.093 > 10
N.D.
N.D.
11
0.039 0.0090 0.81 0.26 0.7025
12
0.18 0.0525 > 10 N.D. N.D.
13
0.027 0.0051 0.33 0.235 0.47
14
N.D. 0.08 4.3 N.D. 5.095
N.D.
0.081 > 10
N.D.
N.D.
16
N.D. 0.019 1.5 N.D. N.D.
17 18
N.D. 0.23 0.013 0.038 1.3 2.3 N.D. N.D. 1.345 0.3395
19
0.059 0.018 0.8 N.D. 1.84
0.16
0.024 1.2 N.D. 5.775
21
1.8 0.21 5.2 N.D. > 10
22
N.D. 0.073 >10 N.D. 8.195
23
N.D. 0.2 > 10 N.D. N.D.
N.D.
0.042 >10 N.D. >10
26
N.D. 0.022 0.7 N.D. 0.7725
27 28
N.D. N.D. 0.034 0.012 1.7 >10 N.D. N.D. 0.198 2.18
29
N.D. 0.1 >10 N.D. 11.35
N.D.
0.011 1.5 N.D. 3.805
Ej. n°
JAK1 IC50 [umol l1] JAK2 IC50 [umol l1] JAK3 IC50 [umol l1] TYK2 IC50 [umol l1] STAT1 translo IC50 [umol l-1]
31 32
N.D. 0.57 0.0073 0.084 1.1 2.7 N.D. N.D. 3.515 7.788
33
N.D. 0.032 3.1 N.D. 9.885
34
0.027 0.0041 0.49 0.088 0.338
35
0.094 0.0119 1.863 0.52 1.72
36
0.041 0.017 0.94 N.D. 3.86
37
0.068 0.014 0.78 N.D. 3.075
38
N.D. 0.023 4.2 N.D. N.D.
39
N.D. 0.19 > 10 N.D. N.D.
40
0.0784 0.0073 0.627 0.29 0.160
41
0.13 0.0063 0.64 N.D. 0.3455
42
0.715 0.018 2.15 1.45 0.857
43
0.42 0.027 0.37 0.715 1.127
44 45
0.15 0.19 0.00655 0.03 0.405 2.2 0.24 N.D. 0.049 2.4015
46
0.11 0.02 1.6 N.D. 2.8155
47
N.D. 0.038 > 10 N.D.
48
0.0099 < 0.003 0.077 N.D. 0.15
49
0.26 0.038 4.4 N.D. 1.225
50
0.038 0.00705 > 10 1.6 1.65
51
0.12 0.0315 >10 > 10 2.045
52
0.0975 0.032 1.1 0.985 2.95
53 54
0.012 0.017 < 0.003 < 0.003 0.215 0.065 0.0935 N.D. 0.15 0.14
55
1.7 0.09 4.2 N.D. 3.144
56
0.15 0.012 0.57 N.D. 0.471
Ej. n°
JAK1 IC50 [umol l1] JAK2 IC50 [umol l1] JAK3 IC50 [umol l1] TYK2 IC50 [umol l1] STAT1 translo IC50 [umol l-1]
57 58
0.08 0.09 < 0.003 0.011 0.17 0.32 N.D. N.D. 0.163 0.2205
59
0.52 0.02 1.95 N.D. 0.635
60
1.6 0.11 3.8 N.D. 4.75
61
0.165 0.015 1.4 N.D. 0.235
62
0.0445 0.0057 0.33 N.D. 0.082
63
0.37 0.0775 4.3 1.45 0.9865
64
0.068 0.00495 0.29 0.165 0.0465
65
0.24 0.0155 0.86 N.D. 2.185
66
0.14 0.00605 0.25 N.D. 1
67
0.0965 < 0.003 0.405 N.D. 0.475
68
2.3 0.109 6.85 N.D. 4.89
69
0.075 0.0067 0.89 N.D. 0.53
70 71
0.36 0.16 0.0305 0.0081 1.75 0.79 1.35 0.51 0.5635 2.4795
72
0.11 0.0057 0.67 N.D. 1.115
73
0.19 0.028 0.37 N.D. > 10
74
0.31 0.025 1.3 N.D. 2.6095
75
0.41 0.034 1.7 N.D. > 10
76
0.69 0.0595 4.1 N.D. 5.99
77
N.D. 0.13 9.8 N.D.
78
N.D. 0.15 >10 N.D. 9.69
79 80
N.D. 3.8 0.52 0.075 > 10 4.55 N.D. N.D. 1.549
81
1.15 0.0165 0.78 N.D. 0.389
82
0.49 0.014 1.25 N.D. 0.9455
Ej. n°
JAK1 IC50 [umol l1] JAK2 IC50 [umol l1] JAK3 IC50 [umol l1] TYK2 IC50 [umol l1] STAT1 translo IC50 [umol l-1]
83 84
0.0335 0.0585 0.00625 0.0055 0.89 0.975 0.27 0.27 2.08 1.46
85
0.0125 0.00325 0.22 0.115 0.24
86
0.00665 < 0.003 0.11 0.038 0.093
87
0.225 0.0335 3.5 0.72 1.32
88
0.027 0.00655 0.84 0.113 0.7
89
0.135 0.034 3.95 0.45 1.336
92
1.385 0.043 4.9 3.65 2.135
93
0.185 0.022 1.25 0.67 3.01
94
0.455 0.027 2.15 0.985 1.53
95
0.018 < 0.003 0.0735 0.04 0.105
96
0.053 < 0.003 0.26 0.0505 0.0355
97
0.72 0.0195 9.15 0.51 0.495
98 99
0.3898 0.87 0.011 0.022 5.4 4.85 0.5434 0.805 0.2025 1.36
100
1.4 0.13 N.D. 1.2 12.6
101
0.575 0.014 1.025 1.45 N.D.
102
1.216 0.074 5.333 2.7275 0.0315
103
1.15 0.0305 3.6 1.2 0.824
104
0.052 < 0.003 0.39 0.13 0.42
105
0.81 0.032 1.8 0.985 0.895
106
0.365 0.082 0.195 1.9725 0.2015
107 108
1.35 0.254 0.0955 0.0245 9.8 2.4 2.95 0.417 2.4665 0.15
109
0.15 0.024 N.D. 0.36 3.065
110
5.55 0.575 > 10 9.3 1.588
Ej. n°
JAK1 IC50 [umol l1] JAK2 IC50 [umol l1] JAK3 IC50 [umol l1] TYK2 IC50 [umol l1] STAT1 translo IC50 [umol l-1]
111 112
0.92 5.35 0.1045 0.32 9.3 > 10 1.7 > 10 1.232 13.6
113
0.615 0.0285 3.3 1.15 1.935
114
0.25 0.0115 1.65 0.345 6.385
115
0.0725 0.0093 1.6 0.48 1.44
116
0.243 0.008 2.9 0.437 N.D.
117
0.0765 < 0.003 1.035 0.125 0.06
118
0.47 0.025 >10 0.955 0.36
119
0.25 0.00985 6.4 0.28 0.34
120
0.13 0.013 N.D. 0.35 1.73
121
0.2 0.0038 N.D. 0.23 N.D.
122
0.475 0.00935 3.25 0.54 N.D.
123
0.135 0.005 1.95 0.17 0.18
125 127
0.31 0.066 <0.003 <0.003 N.D. N.D. 0.21 0.038 0.369 0.086
128
0.13 <0.003 N.D. 0.16 0.196
129
0.078 <0.003 N.D. 0.096 0.162
130
0.15 0.0034 N.D. 0.2 0.163
131
0.05 <0.003 N.D. 0.033 0.09
133
0.55 0.0054 N.D. 0.75 0.84
135
0.24 0.0061 N.D. 0.51 1.35
136
0.29 0.0046 N.D. 0.26 0.532
144 145
0.96 0.25 0.025 0.01 N.D. N.D. 0.97 0.3 7.655 0.685
146
0.84 0.0092 N.D 0.57 3.39
147
1.5 0.097 N.D 1 N.D.
Ej. n°
JAK1 IC50 [umol l1] JAK2 IC50 [umol l1] JAK3 IC50 [umol l1] TYK2 IC50 [umol l1] STAT1 translo IC50 [umol l-1]
148 149
0.073 0.65 0.0034 0.051 N.D N.D 0.11 0.9 0.73 9.56
150
0.83 0.03 N.D 0.83 4.275
155
3.4 0.063 N.D 7.6 N.D
156
>10 0.95 N.D >10 N.D
157
3.6 0.14 N.D 6.4 N.D
158
>10 0.65 N.D >10 N.D
160
0.36 0.0064 N.D 0.4 N.D
161
0.11 <0.003 N.D 0.48 N.D
162
0.069 0.0057 N.D 0.36 N.D
163
0.077 <0.003 N.D 0.088 N.D
164
0.3 0.05 N.D 2 N.D
165
0.16 0.074 N.D 1.2 N.D
166 167
0.07 0.053 0.011 0.0081 N.D N.D 0.27 0.18 N.D N.D
168
0.016 <0.003 N.D 0.03 N.D
169
0.017 <0.003 N.D 0.026 N.D
170
0.021 0.004 N.D 0.14 0.296
171
0.44 0.07 N.D 2 N.D
N.D. = no determinado
Ejemplo 175: Cápsulas blandas
5000 cápsulas de gelatina blanda, comprendiendo cada uno como ingrediente activo 0.05 g de uno de los compuestos de la fórmula I mencionados en los ejemplos precedentes, se preparan como sigue: se suspenden 250
5 g de ingrediente activo pulverizado en 2L de Lauroglikol® (laurato de propilenglicol, Gattefossé SA, saint Priest, Francia) y se tritura en un pulverizador húmedo. Se introducen entonces porciones de 0.419 g de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda utilizando una máquina llenadora de cápsulas.
Lista de secuencias
<110> Novartis AG 10 <120> Derivados de Quioxalina como inhibidores de la actividad de tirosina quinasa de quinasas janus
<130> 50865A
<160> 3
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Derivado IRS-1 (mamífero) de sustrato de receptor de quinasa de insulina marcado con FITC, véase J. Biol. Chem. 268(33), 125146-51 (1993)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> x en el terminal C es ácido amonocaproico marcado con FITC
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> x en el terminal N es glicilamida (Gli-NH2)
<400> 1
<210> 2
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Péptido marcado con FITC sustrato para JAK2 y JAK3, Caliper Sciences, Mountain view, California, USA
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> x en el terminal C como glicina marcada con FITC
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> x en el terminal N es lisilamida (Lys-NH2)
<400> 2

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (II)
    en donde
    5 R1 es arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está sustituido con 1, 2 o 3 R7; R2 es fenilo sustituido con 1, 2 o 3 R8; en donde, el o cada R7 se selecciona independientemente de -W-R10, en donde: W es un enlace o enlazante que comprende 1 a 20 átomos en cadena, que comprende uno o más enlazantes
    10 seleccionados de -O-, -C(O)-, -S(O)l-, -N(R11)-, hidrocarbileno 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido, y heterociclileno 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido; R10 se selecciona de hidrógeno, excepto cuando W es un enlace; hidrocarbilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido; y -(CH2)k-heterociclilo 1, 2, 3, 4 o 5R13 opcionalmente sustituido; R11 se selecciona de R12,-OR12,-C(O)R12, -C(O)OR12 y -S(O)lR12; 15 R12 se selecciona de hidrógeno; hidrocarbilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido; y -(CH2)k-heterociclilo 1; 2, 3,
    4o5R13 opcionalmente sustituido; R13 se selecciona de R14; hidrocarbilo 1, 2, 3, 4 o 5 R14 opcionalmente sustituido; y -(CH2)k-heterociclilo 1, 2, 3, 4 o 5 R14 opcionalmente sustituido;
    R14
    se selecciona independientemente de halógeno trifluorometilo, ciano, nitro, oxo, =NR15, -OR15,-C(O)R15,20 C(O)N(R15)R18, -C(O)OR15,-OC(O)R15, -C(NR15)N(R15)R16, -S(O)lR15, -S(O)lN(R15)R16,-N(R15)R16,-N(R15)N(R15)R16, -N(R15)C(O)R16 y-N(R15)S(O)lR16;
    R15 yR16
    son cada uno independientemente hidrógeno o seleccionado de hidrocarbilo y -(CH2)k-heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4o5sustituyentes independientemente seleccionado de halógeno ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi;
    25 k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y I es 0, 1, o 2, y en donde, al menos un R8 es Y-R17, en donde, Y es un enlace o enlazante que comprende 1, 2, 3 o 4 enlaces selecciona independientemente de -O-, -C(O)-, -
    S(O),-, -N(R11)-y C1-6 alquileno 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido, y 30 R17 es heterociclilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido,
    y en donde R2 comprende opcionalmente uno o más sustituyentes R8 adicionales en donde dichos R8 adicionales son cada uno independientemente seleccionado de, C1-6 alquilo, C1-8 alcoxi y halógeno o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  2. 2.
    Un compuesto de la fórmula (II) como se define enla reivindicación 1, en donde R’ es fenilo, piridinilo o pirazolilo.
  3. 3.
    Un compuesto de la fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R10 es hidrocarbilo, 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido o R10 es heterociclilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido.
  4. 4.
    Un compuesto de la fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R10 es C1-6 alquilo, 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido o piperadilo, piperazinilo o morfolinilo, 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido.
  5. 5.
    Un compuesto de la fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R1 está sustituido con 1, 2 o 3 R7, en donde al menos un R7 se selecciona de hidroxi, C1-6 alquilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido, C1-6 alcoxi 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido, C1-6 alcoxialquilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido, -S(Q)lR15, -S(O)lN(R15)R16 y
    -N(R15)S(O)lR16, en donde R15 yR16 son cada uno hidrógeno o C1-6 alquilo 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido.
  6. 6.
    Un compuesto de la fórmula (II) de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en donde Y se selecciona de -C(O)-, -C1-6 alquileno-, -C(O)-C1-6 alquileno-y -C1-6 alquilen-C(O)-, en donde las unidades estructurales C1-6 alquileno son1, 2, 3, 4o5R13 opcionalmente sustituidas.
  7. 7.
    Un compuesto de la fórmula (II) de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en donde R17 es morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo, 1, 2, 3, 4 o 5 R13 opcionalmente sustituido.
  8. 8.
    Un compuesto de la fórmula (II) como se define enla reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula (IV):
    en donde m y n son cada uno independientemente 1, 2 o 3;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  9. 9. Un compuesto seleccionado de: (3-Fluoro-4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-morfolin-4-il-metanona, 8-(4-Metanosulfonil-fenil) -2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina,
    8-(4-Etanosulfonil-fenil) -2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina, 8-[4-(Propane-2-sulfonil) -fenil] -2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina, 4-[3-(3,4,5-Trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -bencenosulfonamida, N-Metil-4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -bencenosulfonamida, N-Etil-4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -bencenosulfonamida, N,N-Dimetil-4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -bencenosulfonamida, N-Metil-4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -benzamida, Morfolin-4-il-{4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-metanona, 1-Morfolin-4-il-2-{4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-etanona, N-{4-[3-(3,4,5-Trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-metanosulfonamida, 1-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-il) -2-{4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-etanona, 1-(4-Metil-piperazin-1-il) -2-{4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}*-etanona, 8-(4-Morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina, {2-Metil-4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-morfolin-4-il-metanona, 2-Fluoro-4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-morfolin-4-il-metanona, {2-Cloro-4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-morfolin-4-il-metanona, 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina, 8-(3-Fluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina, 8-(3-Metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalina, 4-[3-(3,4-Dimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -N-metit-bencenosulfonamida, 2-(3,4-Dimetoxi-fenil) -8-(4-metanosulfonil-fenil) -quinoxalina, 2-(3,4-Dietoxi-fenil) -8-(4-metilsulfanilmetil-fenil) -quinoxalina, 2-(3,4-Dietoxi-fenil) -8-(4-metanosulfonilmetil-fenil) -quinoxalina, 2-{4-[3-(3,4-Dietoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-1-morfolin-4-il-etanona, 2-{4-[3-(3,4-Dietoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-1-(1,1-dioxido-tiomorfolin-4-il) -etanona, {4-[3-(3,4-Dietoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -2-fluoro-fenil}morfolin-4-il-metanona, N-{4-[3-(3,4-Dietoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-metanosulfonamida, 2-{4-[3-(3,4-Dietoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -2-fluoro-fenil}-1-morfolin-4-il-etanona, {4-[3-(3,4-Dietoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -2-fluoro-fenil}-(1,1-dioxido-tiomorfolin-4-il) -metanona, 2-(3,4-Dietoxi-fenil) -8-[4-(1,1-dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3-meti)-fenil] -quinoxalina, 8-(4-Etanosulfonil-fenil) -2-[3-metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil] -quinoxalina,
    2-(4-{3-[3-Metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil] -quinoxalin-5-il}-fenil) -1-morfolin-4-il-etanona, (2-Fluoro-4-{3-[3-metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil] -quinoxalin-5-il}-fenil) -morfolin-4-il-metanona, N-(4-{3-[3-Metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil] -quinoxalin-5-il}-fenil) -metanosulfonamida, 8-(4-Metanosulfonilmetil-fenil) -2-[3-metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil] -quinoxalina, N-(3-{8-[4-(2-Morfolin-4-il-2-oxo-etil) -fenil] -quinoxalin-2-il}-fenil) -metanosulfonamida, N-{3-[8-(4-Etanosulfonil-fenil) -quinoxalin-2-il] -fenil}-metanosulfonamida, (4-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -quinoxalin-2-il}-2-metil-fenil) -(4-metil-piperazin-1-il) -metanona, 2-(4-{3-[3-Metil-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil) -fenil] -quinoxalin-5-il}-fenil) -1-morfolin-4-il-etanona, {4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -2-metil-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il) -metanona, (4-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3-metil-fenil] -quinoxalin-2-il}-2-metilfenil) -(4-metilpiperazin-1-il)
    metanona,
    (4-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -quinoxalin-2-il}-2-metilfenil) -(4-metil-piperazin-1-il) metanona, 1-Morfolin4-il-2-{4-[3-(4-morfolin-4-il-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-etanona, {2-Metil-4-[3-(4-morfolin-4-il-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-morfolin-4-il-metanona, 8-(4-Etanosulfonil-fenil) -2-[3-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil] -quinoxalina, 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3-fluoro-fenil] -2-(3-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil] -quinoxalina, 2-(2-Fluoro-4-{3-[3-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil] -quinoxalin-5-il}-fenil) -1-morfolin-4-il-etanona, 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-[3-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil] -quinoxalina, 8-(3-Fluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-[3-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil] -quinoxalina, 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3-metil-fenil] -2-[3-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil] -quinoxalina, 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -2-[3-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil] -quinoxalina, 4-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3-fluoro-fenil] -quinoxalin-2-il}-2,N,N-trimetil-benzamida, 2,N,N-Trimetil-4-[8-(4-morfolin-4-ilmetil-3-trifluorometil-fenil) -quinoxalin-2-il] -benzamida, 4-[8-(3-Fluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -2,N,N-trimetil-benzamida, (4-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3-metil-fenil] -quinoxalin-2-il}-2-metilfenil) -morfolin-4-il-metanona, {4-[8-(3-Fluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -2-metil-fenil}morfolin-4-il-metanona, {4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -2-metil-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {2-Metil-4-[8-(3-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -fenil}-morfolin-4-il-metanona, (4-{8-{3-Cloro-4-(1,1-dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -quinoxalin-2-il) -2-metilfenil) -morfolin-4-il-metanona, (4-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3-fluoro-fenil] -quinoxalin-2-il}-2-metilfenil) -morfolin-4-il-metanona, (4-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -quinoxalin-2-il}-2-metil-fenil) -morfolin-4-ilmetanona,
    (4-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -quinoxalin-2-il}-2-metilfenil) -morfolin-4-il-metanona, {4-[8-(3-Fluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -2-metil-fenylypirrolidin-1-il-metanona, {4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -2-metil-fenil}-pirrolidin-1-il-metanona, (4-{8-[3-Cloro-4-(1,1-dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -quinoxalin-2-il}-2-metilfenil) -pirrolidin-1-il-metanona, (2-Metil-4-{3-[3-metil-4-(pirrolidina-1-carbonil) -fenil] -quinoxalin-5-il}-fenil) -pirrolidin-1-il-metanona, 1-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-il) -2-{2-fluoro-4-(3-(3-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-etanona, 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3-metil-fenil] -2-(3-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalina, 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(3-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalina, 1-(1,1-Dioxido-tiomorfotin-4-il-2-{2-fluoro-4-[3-(4-imidazol-1-ilmetil-3-metil-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}
    etanona, (1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-il) -(2-fluoro-4-{3-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil] -quinoxalin-5-il}-fenil) -metanona, 1-Morfolin-4-il-2-(4-{3-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil] -quinoxalin-5-il}fenil) -etanona, (2-Fluoro-4-{3-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil] -quinoxalin-5-il}-fenil) -morfolin-4-il-metanona, 2-(2-Fluoro-4-{3-[3-metil-4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil] -quinoxalin-5-il}-fenil) -1-morfolin-4-iletanona, 4-[8-(4-Etanosulfonil-fenil) -quinoxalin-2-il] -2-metoxi-fenol, 2-{4-[7-Fluoro-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-1-morfolin-4-il-etanona, {4-[7-Metil-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -quinoxalin-5-il] -fenil}-morfolin-4-il-metanona, (4-Etil-piperazin-1-il) -(2-metil-4-{8-[3-metil-4-(1-metil-1-morfolin-4-il-etil) -fenil] -quinoxalin-2-il}-fenil) -metanona, [4-(8-{4-[1-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-il) -1-metil-etil] -3-metil-fenil}-quinoxalin-2-il) -2-metil-fenil] -(4-etil-piperazin-1-il)
    metanona, {4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -2-metil-fenil}-(4-etil-piperazin-1-il) -metanona, 2-(4-{3-[3-Metoxi-4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil] -quinoxalin-5-il}-fenil) -1-morfolin-4-il-etanona, 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-[3-metoxi-4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil] -quinoxalina, 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3-fluoro-fenil] -2-[3-metoxi-4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil] -quinoxalina, 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -2-[3-metoxi-4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil]
    quinoxalina, 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -quinoxalina, 2-(2-Fluoro-4-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -quinoxalin-5-il}-fenil) -1-morfolin-4-il-etanona, (2,6-Difluoro-4-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -quinoxalin-5-il}-fenil) -morfolin-4-il-metanona, 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -2-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -quinoxalina, 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -2-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -quinoxalina, 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil) -3-metilfenil] -quinoxalina,
    2-[4-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil) -3-metil-fenil] -8-(3-fluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalina, 4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -N-(2-dimetilamino-etil) -2,N-dimetilbenzamida, N-(2-Dimetilamino-etil) -4-{8-[4-(1,1-dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluorofenil] -quinoxalin-2-il}-2,N-dimetil
    benzamida, 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina, {2,8-Difluoro-4-[3-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalin-5-il] -fenil}-morfolin-4-il-metanona, 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina, 8-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil) -2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina, {2-Metil-4-[3-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalin-5-il] -fenil}-morfolin-4-il-metanona. {4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -2-metil-fenil}-(4-dimetilamino-piperidin-1-il) -metanona, (4-Dimetilamino-piperidin-1-il) -(4-{8-[4-(1,1-dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluorofenil] -quinoxalin-2-il}-2-metil
    fenil) -metanona, 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-[4-(4-etil-piperazin-1-il) -3-metil-fenil] -quinoxalina, 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-[3-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -quinoxalina, (4-{3-[3-Metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -quinoxalin-5-il}-2-metil-fenil) -morfolin-4-il-metanona, 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -2-(2-metoxi-piridin-4-il) -quinoxalina, 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-[6-(4-metil-piperazin-1-il) -piridin-3-il] -quinoxalina, 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -2-[6-(4-metil-piperazin-1-il) -piridin-3-il] -quinoxalina, 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -2-[6-(4-metil-piperazin-1-il) -piridin-3-il] -quinoxalina, 5-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -piridina-2-carboxílico acid (2-dimetilamino-etil) -metil
    amida,
    ácido 5-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -quinoxalin-2-il}-piridina-2-carboxílico (2dimetilamino-etil) -metil-amida, ácido 5-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -3-metil-piridina-2-carboxílico (2-dimetilamino-etil)
    metil-amida,
    ácido 5-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -quinoxalin-2-il}-3-metilpiridina-2-carboxílico (2dimetilamino-etil) -metil-amida, (2-Metil-4-{3-[1-(3-morfolin-4-il-propil) -1H-pirazol-4-il] -quinoxalin-5-il}-fenil) -morfolin-4-il-metanona, 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-[1-(2-metoxi-etil) -1H-pirazol-4-il] -quinoxalina, 2-(1-Azetidin-3-il-1H-pirazol-4-il) -8-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalina, 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-[1-(tetrahidro-piran-4-il) -1H-pirazol-4-il] -quinoxalina, 4-(2,6-Difluoro-4-{3-[1-(tetrahidro-piran-4-il) -1H-pirazol-4-il] -quinoxalin-5-il}-bencil) -piperazin-2-ona, (2,6-Difluoro-4-{3-[1-(tetrahidro-piran-4-il) -1H-pirazol-4-il] -quinoxalin-5-il}-fenil) -morfolin-4-il-metanona, 4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -N-(2-hidroxi-etil) -2-metil-benzamida,
    1-(4-{4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -pirazol-1-il}-piperidin-1-il) -etanona,
    ácido 4-{4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -pirazol-1-il}-piperidina-1-carboxílico 2-metoxi-etil éster, 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-{1-[1-(2-metoxi-etil) -piperidin-4-il] -1H-pirazol-4-il}-quinoxalina, Tert butil éster del ácido 4-{4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -5-metil-pirazol-1-il}-piperidina
    1-carboxílico, 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(5-metil-1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina, Tert butil éster del ácido 4-{4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -3-metil-pirazol-1-il}-piperidina
    1-carboxílico, 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(3-metil-1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina, 2-[1-(1-Ciclopropil-piperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il] -8-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalina, Ciclopropil-(4-{4-[8-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -pirazol-1-il}-piperidin-1-il) -metanona, Ácido 4-{4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -pirazol-1-il}-piperidina-1-carboxílico metil éster, 1-(4-{4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -3-metil-pirazol-1-il}-piperidin-1-il) -2-metil-propan-1
    ona,
    Tert butil éster del ácido 4-{4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -pirazol-1-ilmetil}-piperidina-1carboxílico, 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(1-piperidin-4-ilmetil-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina, Tert butil éster del ácido (rac)-3-{4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -pirazol-1-ilmetil}
    piperidina-1-carboxílico, (rac)-8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(1-piperidin-3-ilmetil-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina, Tert butil éster del ácido 4-{4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -pirazol-1-il}piperidina-1
    carboxílico, Tert butil éster del ácido 4-{4-[8-(4-Metanosulfonil-fenil) -quinoxalin-2-il] -pirazol-1-il}-piperidina-1-carboxílico, Tert butil éster del ácido 4-{4-[8-(3-Fluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -pirazol-1-il}-piperidina-1
    carboxílico,
    Tert butil éster del ácido 4-{4-[8-(3-Metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -pirazol-1-il}-piperidina-1carboxílico, Tert butil éster del ácido 4-{4-[8-(2-Metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -pirazol-1-il}-piperidina-1
    carboxílico,
    Tert butil éster del ácido 4-(4-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -quinoxalin-2-il}-pirazol-1-il) -piperidina-1carboxílico, Tert butil éster del ácido 4-(4-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -2-metil-fenil] -quinoxalin-2-il}-pirazol-1-il)
    piperidina-1-carboxílico, Tert butil éster del ácido 4-{4-[8-(4-Morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -pirazol-1-il}-piperidina-1-carboxílico, 8-(4-Metanosulfonil-fenil) -2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina, 8-(3-Fluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina,
    8-(3-Metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina, 8-(2-Metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina, 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina, 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -2-metil-fenil] -2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina, 8-(4-Morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina, Tert butil éster del ácido 4-{4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -3,5-dimetil-pirazol-1-il}
    piperidina-1-carboxílico,
    Tert butil éster del ácido 4-{3,5-Dimetil-4-[8-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -pirazol-1-il}-piperidina-1carboxílico, Tert butil éster del ácido 4-(4-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -quinoxalin-2-il}-3,5-dimetilpirazol-1-il)
    piperidina-1-carboxílico,
    Tert butil éster del ácido 4-{3,5-Dimetil-4-[8-(3-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -pirazol-1-il}-piperidina1-carboxílico, 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(3,5-dimetil-1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina, 2-(3,5-Dimetil-1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -8-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalina, 2-(3,5-Dimetil-1-piperedin-4-il-1H-pirazol-4-il) -8-[4-(1,1-dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -quinoxalina, 2-(3,5-Dimetil-1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -8-(3-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalina, Tert butil éster del ácido (rac)-3-{4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -pirazol-1-il}-piperidina-1
    carboxílico. (rac)-8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(1-piperidin-3-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina, 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -2-(4-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -quinoxalina, 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-[4-metoxi3-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -quinoxalina, 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -2-[4-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil]
    quinoxalina, {3-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -fenil}-(4-metil-piperazin-1-il) -metanona, (3-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -quinoxalin-2-il}-fenil) -(4-metil-piperazin-1-il) -metanona, (3-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -quinoxalin-2-il}-fenil) -(4-metil-piperazin-1-il) -metanona, {4-[8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -quinoxalin-2-il] -1-metil-1H-pirrol-2-il}-(4-metil-piperazin-1-il) -metanona, (4-{8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -quinoxalin-2-il}-1-metil-1H-pirrol-2-il) -(4-metil
    piperazin-1-il) -metanona, 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -2-(3-piperazin-1-il-fenil) -quinoxalina, 8-[4-(1,1-Dioxido-tiomorfolin-4-ilmetil) -3,5-difluoro-fenil] -2-[3-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -quinoxalina.
  10. 10. The compound 8-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -quinoxalina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente
    aceptable del mismo, para uso en el tratamiento, prevención o retardo o progresión de una enfermedad proliferativa 5 o inmunológica.
  12. 12.
    Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la enfermedad es una enfermedad proliferativa seleccionada de enfermedades tumorales, leucemias, policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis con metaplasia mieloide.
  13. 13.
    Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la enfermedad es una enfermedad
    10 autoinmune seleccionada de rechazo a trasplante de órganos, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, dermatitis, enfermedad de Crohn, diabetes tipo 1 y complicaciones de la diabetes tipo 1.
  14. 14.
    Un compuesto de la fórmula (II) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso terapéutico.
  15. 15.
    Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (II) como se define en las
    15 reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  16. 16. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 15, que comprende adicionalmente uno o más compuestos antiproliferativos, citostáticos o citotóxicos.
  17. 17. Una combinación de un compuesto de la fórmula (II) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 10 con uno o más otros agentes terapéuticos.
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