BRPI0807234A2 - Heterociclos bicíclicos, composições farmacêuticas que contêm estes compostos, o uso dos mesmos e processos para a preparação dos mesmos - Google Patents
Heterociclos bicíclicos, composições farmacêuticas que contêm estes compostos, o uso dos mesmos e processos para a preparação dos mesmos Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0807234A2 BRPI0807234A2 BRPI0807234-5A BRPI0807234A BRPI0807234A2 BR PI0807234 A2 BRPI0807234 A2 BR PI0807234A2 BR PI0807234 A BRPI0807234 A BR PI0807234A BR PI0807234 A2 BRPI0807234 A2 BR PI0807234A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- phenyl
- amino
- fluoro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 118
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 5
- -1 indan-4-yl group Chemical group 0.000 claims description 319
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 101
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 30
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 25
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000006594 (C1-C3) alkylsulfony group Chemical group 0.000 claims description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 claims description 8
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 101000983970 Conus catus Alpha-conotoxin CIB Proteins 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000006602 (C1-C3) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006563 (C1-3) alkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006603 (C1-C3) alkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006596 (C1-C3) alkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006576 di-(C1-C3-alkyl)-aminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000006597 (C1-C3) alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- AFFQNXWOBJBKEV-YESZJQIVSA-N C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@@H](CC3)N3C[C@@H](O)CC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F Chemical compound C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@@H](CC3)N3C[C@@H](O)CC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F AFFQNXWOBJBKEV-YESZJQIVSA-N 0.000 claims description 3
- OBJWKYUQWOSEPV-IYARVYRRSA-N C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)N3CC(=O)NCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1C Chemical compound C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)N3CC(=O)NCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1C OBJWKYUQWOSEPV-IYARVYRRSA-N 0.000 claims description 3
- AFFQNXWOBJBKEV-BRWVUGGUSA-N C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)N3C[C@H](O)CC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F Chemical compound C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)N3C[C@H](O)CC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F AFFQNXWOBJBKEV-BRWVUGGUSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- DMGLXIHGQNOLJA-CALCHBBNSA-N C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@@H](CC3)N3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F Chemical compound C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@@H](CC3)N3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F DMGLXIHGQNOLJA-CALCHBBNSA-N 0.000 claims description 2
- RCZOLEQYGLHEJG-IYARVYRRSA-N C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)N3CC(=O)NCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC(C)=CC=C1F Chemical compound C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)N3CC(=O)NCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC(C)=CC=C1F RCZOLEQYGLHEJG-IYARVYRRSA-N 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- NALBLJLOBICXRH-UHFFFAOYSA-N dinitrogen monohydride Chemical group N=[N] NALBLJLOBICXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006593 (C2-C3) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- VMTRZHDLMVWEHF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxycyclohexyl]-1-methylpiperazin-2-one Chemical compound C=12C=C(OC3CCC(CC3)N3CC(=O)N(C)CC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F VMTRZHDLMVWEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CXONAKPHRGHCAV-QAQDUYKDSA-N C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)N3CC(=O)NCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(C)=C1F Chemical compound C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)N3CC(=O)NCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(C)=C1F CXONAKPHRGHCAV-QAQDUYKDSA-N 0.000 claims 1
- FZDNMMOEFYCJRO-WKILWMFISA-N C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)N3CC(=O)NCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F Chemical compound C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)N3CC(=O)NCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F FZDNMMOEFYCJRO-WKILWMFISA-N 0.000 claims 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004949 alkyl amino carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical group C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 78
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 7
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 6
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- ACDGQSDJVBKOAN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxycyclohexyl)-1-methylpiperazin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(C)CCN1C1CCC(O)CC1 ACDGQSDJVBKOAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- GZGPRZYZKBQPBQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCCCC1 GZGPRZYZKBQPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSEIKNLNWMQWBG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4-oxocyclohexyl)piperazin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(C)CCN1C1CCC(=O)CC1 VSEIKNLNWMQWBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFEFZQDBNHEFBV-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-6-hydroxy-7-methoxyquinazolin-4-one Chemical compound O=C1C=2C=C(O)C(OC)=CC=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 UFEFZQDBNHEFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- ODHXWVQVZILUJT-PHIMTYICSA-N C1C(=O)N(C)CCN1[C@H]1CC[C@@H](OS(C)(=O)=O)CC1 Chemical compound C1C(=O)N(C)CCN1[C@H]1CC[C@@H](OS(C)(=O)=O)CC1 ODHXWVQVZILUJT-PHIMTYICSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- SEACKTPIABHAAC-UHFFFAOYSA-N (3-benzyl-7-methoxy-4-oxoquinazolin-6-yl) acetate Chemical compound O=C1C=2C=C(OC(C)=O)C(OC)=CC=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 SEACKTPIABHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCZPOYAMKJFOLA-QWWZWVQMSA-N (3r,4r)-pyrrolidine-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1CNC[C@H]1O JCZPOYAMKJFOLA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- JCZPOYAMKJFOLA-IMJSIDKUSA-N (3s,4s)-pyrrolidine-3,4-diol Chemical compound O[C@H]1CNC[C@@H]1O JCZPOYAMKJFOLA-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical class OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWYJJZBRYSADRP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OC)=NC=C21 BWYJJZBRYSADRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GXYFWZKJTJWJJY-UHFFFAOYSA-N 6-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yloxy)-7-methoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC=2N=CNC(=O)C=2C=C1OC(CC1)CCC21OCCO2 GXYFWZKJTJWJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZDNMMOEFYCJRO-IYBDPMFKSA-N C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@@H](CC3)N3CC(=O)NCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F Chemical compound C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@@H](CC3)N3CC(=O)NCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F FZDNMMOEFYCJRO-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 2
- AFFQNXWOBJBKEV-ZACQAIPSSA-N C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@@H](CC3)N3C[C@H](O)CC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F Chemical compound C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@@H](CC3)N3C[C@H](O)CC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F AFFQNXWOBJBKEV-ZACQAIPSSA-N 0.000 description 2
- AFFQNXWOBJBKEV-ULQDDVLXSA-N C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)N3C[C@@H](O)CC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F Chemical compound C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)N3C[C@@H](O)CC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F AFFQNXWOBJBKEV-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101000851176 Homo sapiens Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710098940 Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229940075966 (+)- menthol Drugs 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N (+)-menthol Chemical compound CC(C)[C@H]1CC[C@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- SOLQIFINSOHAQD-UHFFFAOYSA-N (7-methoxy-4-oxo-1h-quinazolin-6-yl) acetate Chemical compound N1C=NC(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC(C)=O)=C2 SOLQIFINSOHAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006599 (C1-C3) alkylaminocarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 description 1
- FTKZALWJZADOER-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-3-yl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1OC2(OC1)CCCCC2 FTKZALWJZADOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSLHQJJTBVYMJX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl methanesulfonate Chemical compound C1CC(OS(=O)(=O)C)CCC21OCCO2 XSLHQJJTBVYMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJCIMSSFGUGTGA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazin-2-one Chemical compound CN1CCNCC1=O KJCIMSSFGUGTGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VGYMDCTZOUYUEW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound CCCCC(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CCCC VGYMDCTZOUYUEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEMLIOXWQRDDOA-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-3-methylaniline Chemical compound CC1=C(F)C=CC(N)=C1F GEMLIOXWQRDDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDLWJRJHSHVPGS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-hydroxy-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(C(O)=O)C=C1O UDLWJRJHSHVPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCJUDTIFZMUVFM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,2-dimethoxyethyl)-n-methylacetamide Chemical compound COC(OC)CN(C)C(=O)CCl BCJUDTIFZMUVFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZUXMXZNVAJNSE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(F)C(N)=C1 QZUXMXZNVAJNSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- VZBZUFGPXJGXNJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-ol Chemical compound C=12C=C(O)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F VZBZUFGPXJGXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCC(O)CC1 IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLHHMJOWXVKSIZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yloxy)-7-methoxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=NC=NC(Cl)=C2C=C1OC(CC1)CCC21OCCO2 LLHHMJOWXVKSIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- SFLGLWOYUBGHDV-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-7-methoxy-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound N1=COC(=O)C2=C1C=C(OC)C(O)=C2 SFLGLWOYUBGHDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYZUHKSZLAMHPX-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=NC(O)=NC2=CC(OC)=CC=C21 LYZUHKSZLAMHPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVHJSNNMKJWPFW-UHFFFAOYSA-N 7-methoxyquinoline Chemical compound C1=CC=NC2=CC(OC)=CC=C21 IVHJSNNMKJWPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- VWQVJDJVHMPKAY-CALCHBBNSA-N C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@@H](CC3)N3CC(=O)NCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC(Cl)=CC=C1F Chemical compound C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@@H](CC3)N3CC(=O)NCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC(Cl)=CC=C1F VWQVJDJVHMPKAY-CALCHBBNSA-N 0.000 description 1
- CXONAKPHRGHCAV-CALCHBBNSA-N C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@@H](CC3)N3CC(=O)NCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(C)=C1F Chemical compound C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@@H](CC3)N3CC(=O)NCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(C)=C1F CXONAKPHRGHCAV-CALCHBBNSA-N 0.000 description 1
- KYIAXJFQYLPEPN-CALCHBBNSA-N C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@@H](CC3)N3CC(=O)NCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 Chemical compound C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@@H](CC3)N3CC(=O)NCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 KYIAXJFQYLPEPN-CALCHBBNSA-N 0.000 description 1
- LVUSQSUGQCAWMS-HDICACEKSA-N C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@@H](CC3)N3CC(=O)NCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C)=C1F Chemical compound C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@@H](CC3)N3CC(=O)NCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C)=C1F LVUSQSUGQCAWMS-HDICACEKSA-N 0.000 description 1
- FWVSZBZRMVWZQR-MXVIHJGJSA-N C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)N3CC(=O)NCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC(C)=CC(F)=C1 Chemical compound C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)N3CC(=O)NCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC(C)=CC(F)=C1 FWVSZBZRMVWZQR-MXVIHJGJSA-N 0.000 description 1
- VWQVJDJVHMPKAY-QAQDUYKDSA-N C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)N3CC(=O)NCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC(Cl)=CC=C1F Chemical compound C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)N3CC(=O)NCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC(Cl)=CC=C1F VWQVJDJVHMPKAY-QAQDUYKDSA-N 0.000 description 1
- CPGMURIKBACXKF-WGSAOQKQSA-N C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)N3CC(=O)NCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(C)=C1 Chemical compound C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)N3CC(=O)NCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(C)=C1 CPGMURIKBACXKF-WGSAOQKQSA-N 0.000 description 1
- KYIAXJFQYLPEPN-QAQDUYKDSA-N C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)N3CC(=O)NCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 Chemical compound C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)N3CC(=O)NCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 KYIAXJFQYLPEPN-QAQDUYKDSA-N 0.000 description 1
- LVUSQSUGQCAWMS-IYARVYRRSA-N C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)N3CC(=O)NCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C)=C1F Chemical compound C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)N3CC(=O)NCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C)=C1F LVUSQSUGQCAWMS-IYARVYRRSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010017807 Gastric mucosal hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000034525 Ménétrier disease Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005093 alkyl carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 description 1
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 description 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- UJAICWUNNPDCPV-UHFFFAOYSA-N hydron;2,2,2-trifluoroacetic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(F)(F)F UJAICWUNNPDCPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- VCRYGHPVKURQMM-UHFFFAOYSA-N methane;platinum Chemical compound C.[Pt] VCRYGHPVKURQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYYKLKHBZGFKOC-UHFFFAOYSA-N methyl 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1[N+]([O-])=O SYYKLKHBZGFKOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037916 non-allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPVOIKYLZIETK-UHFFFAOYSA-M potassium;5-carboxy-2-methoxy-4-nitrophenolate Chemical compound [K+].COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(C(O)=O)C=C1[O-] AOPVOIKYLZIETK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N spirodecane Chemical compound C1CCCC21CCCCC2 CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
15
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "HETEROCI- CLOS BICÍCLICOS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE CONTÊM ESTES COMPOSTOS, O USO DOS MESMOS E PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DOS MESMOS".
A presente invenção refere-se à heterociclos bicíclicos de fórmu- la geral
(D.
seus tautômeros, seus estereoisômeros, suas misturas e seus sais, em par- ticular seus sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos e bases inorgânicos ou orgânicos, que têm propriedades farmacológicas valiosas, em particular uma ação inibidora sobre a transdução de sinal mediada por tirosina cina- ses, seus usos para o tratamento de doenças, em particular de doenças tu- morais e de hiperplasia prostática benigna (BPH), de doenças do pulmão e das vias aéreas, e a preparação dos mesmos.
Na fórmula geral acima (I)
Ra denota um grupo fenila, 1-feniletila ou indan-4-ila, em que o núcleo de fenila é substituído em cada caso pelos grupos R1 a R3, em que
R1 e R2, os quais podem ser idênticos ou diferentes, cada um denota um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo,
um grupo C-m alquila, hidróxi, Cm alcóxi, C2-3 alquenila ou C2-3
alquinila,
rilmetóxi,
ou
um grupo arila, arilóxi, arilmetila ou arilmetóxi,
um grupo heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilmetila ou heteroa-
um grupo metila ou metóxi substituído por 1 a 3 átomos de flúor
um grupo ciano, nitro ou amino, e
R3 denota um átomo de hidrogênio, flúor, cloro ou bromo ou um grupo metila ou trifluorometila, Rb denota um grupo azetídin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, homopiperidin-1-ila, morfolin-4-ila, homomorfolin-4-ila, piperazin-1-ila, 4-(Cm alquil-carbonil)-piperazin-1-ila, 4-(Cm alquil-sulfonil)-piperazin-1-ila, homopi- perazin-1-ila, 4-(Ci-4 alquil-carbonil)-homopiperazin-1-ila ou 4-(Cm alquil- 5 sulfonil)-homopiperazin-1-ila que pode ser mono di - ou trissubstituído por R4 em cada caso, enquanto os substituintes podem ser idênticos ou diferen- tes e
R4 denota um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, um grupo C-m alquila, C2-4 alquenila ou C2-4 alquinila,
10 um grupo metila ou metóxi substituídos por 1 a 3 átomos de flú-
or,
um grupo amino, C-m alquilamino, di-(Ci.4 alquil)amino, C-m al- quil-carbonilamino, N-(Cm alquil)-Ci-4 alquil-carbonilamino, Cm alquil- sulfonilamino ou N-(Cm alquil)-C-i_4 alquil-sulfonilamino,
15 um grupo amino-Ci_4 alquila, Cm alquilamino-CM alquila, di-(Ci-
4-alquil)amino-Ci.4 alquila, Cm alquil-carbonilamino-Ci.4 alquila, N-(Cm al- quil)-C-i_4 alquil-carbonilamino-Ci-4 alquila, Cm alquil-sulfonilamino-Ci.4 alqui- la ou N-(Cm alquil)-Ci-4 alquil-sulfonilamino-Ci-4 alquila,
um grupo hidróxi, Cm alquilóxi ou C-m alquil-carbonilóxi k,20 um grupo hidróxi-Ci-4 alquila, Ci-4 alquilóxi-Ci-4 alquila ou C-m
alquil-carbonilóxi-Ci-4 alquila,
um grupo Cm alquil-carbonila, ciano, C-m alquil-oxicarbonila, carbóxi, aminocarbonila, Cm alquil-aminocarbonila, di-(C1_4 alquil)amino- carbonila, pirrolidin-1 -il-carbonila, piperidin-1-il-carbonila, piperazin-1-il- 25 carbonila, 4-Cm alquil-piperazin-1-il-carbonila ou morfolin-4-il-carbonila,
um grupo Cm alquilcarbonil-Ci.4 alquila, ciano-Ci.4 alquila, Cm alquiloxicarbonil-Ci-4 alquila, aminocarbonil-Ci.4 alquila, Cm alquilaminocar- bonil-Ci.4 alquila, di-(Ci-4 alquil)aminocarbonil-Ci-4 alquila, pirrolidin-1-il- carbonil-Ci.4 alquila, piperidin-1 -il-carbonil-Ci-4 alquila, piperazin-1-il-carbonil- 30 Cm alquila, 4-Cm alquil-piperazin-1-il-carbonil-Ci-4 alquila ou morfolin-4-il- carbonil-Ci-4 alquila,
um grupo Cm alquilsulfanila, Cm alquilsulfinila, Cm alquilsulfoni- Ia, aminossulfonila, C1-4 alquil-aminossulfonila ou di-(C-i-4 alquil)amino- sulfonila,
um grupo C1-4 alquilsulfanil-Ci-4 alquila, C1-4 alquilsulfinil-C-1-4 al- quila, Ci-4 alquilsulfonil-Ci-4 alquila, aminossulfonil-C-1-4 alquila, Ci.4 alquil- aminossulfonil-Ci.4 alquila ou di-(Ci_4 alquil)amino-sulfonil-Ci-4 alquila
e em que os heterociclos mencionados sob Rb acima referido podem ser adicionalmente substituído por um grupo oxo,
Rc denota um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo,
um grupo Cm alquila,
um grupo C-m alquila que é substituído por um grupo R5, em que R5 denota um grupo hidróxi, C1^ alquilóxi, C3.6 cicloalquilóxi, a- mino, C1-3 alquilamino, di-(Ci_3 alquil)amino, bis-(2-metoxietil)-amino, pirroli- din-1-ila, piperidin-1-ila, homopiperidin-1-ila, morfolin-4-ila, homomorfolin-4- 15 ila, 2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]hept-5-ila, 3-oxa-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-ila, 8- oxa-3-aza-biciclo [3,2,1 ]oct-3-ila, piperazin-1-ila, 4-Ci.3 alquil-piperazin-1-ila, homopiperazin-1-ila ou Ci_3 alquil-homopiperazin-1-ila ou
um grupo formilamino, Ci.4-alquilcarbonilamino, Ci.3 alquilóxi-Ci. 3 alquil-carbonilamino, Ci-4-alquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, Ci-3 20 alquilaminocarbonilamino, di-(C-|.3 alquil)aminocarbonilamino, pirrolidin-1 - ilcarbonilamino, piperidin-1-ilcarbonilamino, piperazin-1-ilcarbonilamino, 4-C1- 3 alquil-piperazin-1-ilcarbonilamino, morfolin-4-ilcarbonilamino ou um Cm- alquilsulfonilamino,
um grupo hidróxi,
um grupo Cm alquilóxi,
um grupo metóxi ou etilóxi substituído por 1 a 3 átomos de flúor, um grupo C2.4 alquilóxi que é substituído pelo grupo R5, onde R5 é como aqui anteriormente definido,
um grupo C3.7 cicloalquilóxi ou C3.7 cicloalquil-CM alquilóxi,
um grupo tetra-hidrofuran-3-ilóxi, tetra-hidropiran-3-ilóxi ou tetra-
hidropiran-4-ilóxi,
um grupo tetra-hidrofuranil-Ci-4 alquilóxi ou tetra-hidropiranil-Ci.4 alquilóxi,
um grupo C-m alcóxi que é substituído por um grupo pirrolidinila, piperidinila ou homopiperidinila substituído na posição 1 pelo grupo R6, onde R6 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-3 alquila,
5 ou um grupo Cm alcóxi que é substituído por um grupo morfolinila substituí- do na posição 4 pelo grupo R6, onde R6 é como aqui anteriormente definido, e em que os grupos pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila men- cionados acima na definição do grupo Rc podem cada um ser substituído por um ou dois grupos C1.3 alquila, e 10 em que pelos grupos arila mencionados na definição dos grupos anteriores significa em cada caso um grupo fenila que é mono - ou dissubstituído por R7, em que os substituintes podem ser idênticos ou diferentes e
R7 denota um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo C1-3 alquila, hidróxi, C1.3 alquilóxi, difluorometila, 15 trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi ou ciano, e
pelos grupos heteroarila mencionados na definição dos grupos acima referidos é significado um grupo piridila, piridazinila, pirimidinila ou pirazinila, em que os grupos acima referidos heteroarila são mono - ou dis- substituído pelo grupo R7, em que os substituintes podem ser idênticos ou k - 20 diferentes e R7 é como aqui anteriormente definido, e
a menos que de outra forma indicado, os grupos acima referidos alquila podem ser cadeia reta ou ramificada.
Compostos preferidos da fórmula geral I acima são aqueles em
que
25 Ra denota um grupo fenila, 1-feniletila ou indan-4-ila, em que o
núcleo de fenila é substituído em cada caso pelos grupos R1 a R3, em que R1 denota um átomo de hidrogênio, flúor, cloro ou bromo, um grupo metila, trifluorometila ou etinila, um grupo fenilóxi ou fenilmetóxi, em que a porção de fenila dos 30 grupos acima referidos podem opcionalmente ser substituída por um átomo de flúor ou cloro, ou
um grupo piridilóxi ou piridinilmetóxi, em que a porção de piridini- Ia dos grupos acima referidos é opcionalmente substituída por um grupo me- tila ou trifluorometila,
R2 denota um átomo de hidrogênio, flúor ou cloro ou um grupo
metila e
R3 denota um átomo de hidrogênio,
Rb denota um grupo azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1 -ila, homopiperi- din-1-ila, morfolin-4-ila, homomorfolin-4-ila, piperazin-1-ila, 4-(C-i-3 alquil- carbonil)-piperazin-1-ila, 4-(C-i-3 alquil-sulfonil)-piperazin-1-ila, homopipera- zin-1-ila, 4-(Ci-3 alquil-carbonil)-homopiperazin-1-ila ou 4-(C-i-3 alquil-sulfonil)- homopiperazin-1-ila que pode ser mono - ou dissubstituído em cada caso por R4, em que os substituintes podem ser idênticos ou diferentes e R4 denota um átomo de flúor, um grupo C-|.3 alquila,
um grupo amino, C1-3 alquilamino, di-(C-i_3 alquil)amino, Ci.3 al- quil-carbonilamino, N-(Ci-3 alquil)-Ci-3 alquil-carbonilamino, C-i-3 alquil- sulfonilamino ou N-(C-|.3 alquil)-C-|.3 alquil-sulfonilamino,
um grupo amino-C^s alquila, C^3 alquilamino-C-i-3 alquila, di-(Ci-3 alquil)amino-C-|.3 alquila, C^3 alquil-carbonilamino-C-|.3 alquila, N-(Ci-3 alquil)- Ci-3 alquil-carbonilamino-Ci-3 alquila, C-|.3 alquil-sulfonilamino-Ci.3 alquila ou N-(Ci-3 alquil)-C-i_3 alquil-sulfonilamino-Ci.3 alquila,
um grupo hidróxi, C1-3 alquilóxi ou C|.3 alquil-carbonilóxi, um grupo hidróxi-Ci-3 alquila, C1-3 alquilóxi-C^ alquila ou C1-3 alquil-carbonilóxi-Ci-3 alquila,
um grupo C-i_3 alquil-carbonila, ciano, Cm alquil-oxicarbonila, carbóxi, aminocarbonila, Ci_3 alquil-aminocarbonila ou di-(Ci_3 alquil)amino- carbonila,
um grupo C^3 alquilcarbonil-Ci-3 alquila, ciano-Ci-3 alquila, C-m alquiloxicarbonil-C-i.3 alquila, grupo aminocarbonil-C-|.3 alquila, C1.3 alquilami- nocarbonil-Ci-3 alquila ou di-(C-|.3 alquil)aminocarbonil-Ci-3 alquila,
um grupo Cm alquilsulfanila, Cm alquilsulfinila, Cm alquilsulfoni-
la, aminossulfonila, Ci_3 alquil-aminossulfonila ou di-ÍC^s alquil)amino- sulfonila, um grupo C^4 alquilsulfanil-C-1-3 alquila, C1-4 alquilsulfinil-C-1-3 al- quila, C-|.4 alquilsulfonil-Ci-3 alquila, aminossulfonil-Ci-3 alquila, C1-3 alquil- aminossulfonil-C^ alquila ou di-(Ci-3 alquil)amino-sulfonil-Ci-3 alquila,
e em que os heterociclos acima mencionados sob Rb - podem 5 ser substituídos adicionalmente por um grupo oxo,
Rc denota um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1.3 alquilóxi,
um grupo metóxi que é substituído por um a três átomos de flú-
10 or,
um grupo etilóxi que é substituído na posição 2 por um grupo R5,
em que
R5 denota um grupo hidróxi, C1-3 alquilóxi, amino, C1.3 alquilami- no, di-(Ci_3 alquil)amino, bis-(2-metoxietil)-amino, pirrolidin-1-ila, piperidin-1- 15 ila, morfolin-4-ila, homomorfolin-4-ila, piperazin-1-ila ou um 4-C1-3 alquil- piperazin-1-ila,
um grupo propilóxi que é substituído na posição 3 pelo grupo R51 em que R5 é como aqui anteriormente definido, ou
um grupo butilóxi que é substituído na posição 4 por um grupo k - 20 R5, em que R5 é como aqui anteriormente definido, e
em que, a menos que de outra forma indicado, os grupos acima referidos alquila podem ser de cadeia reta ou ramificada,
os tautômeros, os estereoisômeros, as misturas dos mesmos e sais dos mesmos.
25 Compostos particularmente preferidos da fórmula geral I acima
referida são aquelas em que
Ra denota um grupo 1-feniletila, 3-etinilfenila, 3-bromo-2-flúor- fenila, 3-bromo-4-flúor-fenila, 3-cloro-2-flúor-fenila, 3-cloro-4-flúor-fenila, 5- cloro-2-flúor-fenila, 2-flúor-3-metil-fenila, 2-flúor-5-metil-fenila, 3-flúor-5-metil- 30 fenila, 4-flúor-3-metil-fenila, 2,4-di-flúor-3-metil-fenila, 2,5-di-flúor-3-metil- fenila, 3-cloro-2-metil-fenila ou um indan-4-ila,
um grupo 3-cloro-4-benzilóxi-fenila, 3-cloro-4-[(3-flúor-benzil)óxi]- fenila, 4-(piridin-3-ilóxi)-fenila, 4-[(6-metil-piridin-3-il)óxi]-fenila, 3-metil-4- (piridin-3-ilóxi)-fenila, 3-metil-4-[(6-metil-piridin-3-il)óxi]-fenila, 3-cloro-4- (piridin-3-ilóxi)-fenila ou 3-cloro-4-[(6-metil-piridin-3-il)óxi]-fenila,
Rb denota um grupo azetidin-1 -ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1 -ila, morfolin-4-ila, piperazin-1-ila, 4-(Ci-3 alquil-carbonil)-piperazin-1-ila ou 4-(C-i-3 alquil-sulfonil)-piperazin-1-ila que pode ser mono - ou dissubstituído em cada caso por R4, em que os substituintes podem ser idênticos ou diferentes e R4 denota um átomo de flúor, um grupo C1-3 alquila,
um grupo amino, C1.3 alquilamino, di-(C-i-3 alquil)amino, C1-3 al-
quil-carbonilamino, Ν-(^-3 alquil)-C-i_3 alquil-carbonilamino, C1.3 alquil- sulfonilamino ou N-(Ci.3 alquil)-Ci-3 alquil-sulfonilamino,
um grupo amino-Ci-3 alquila, C1-3 alquilamino-Ci-3 alquila, di-(C-i-3 alquil)amino-Ci-3 alquila, C1-3 alquil-carbonilamino-Ci-3 alquila, N-(Ci-3 alquil)- C1-3 alquil-carbonilamino-Ci-3 alquila, C1.3 alquil-sulfonilamino-Ci_3 alquila ou N-(Ci-3 alquil)-Ci-3 alquil-sulfonilamino-C-1-3 alquila,
um grupo hidróxi, C-1.3 alquilóxi ou C1-3 alquil-carbonilóxi, um grupo hidróxi-Ci.3 alquila, C-1.3 alquilóxi-Ci.3 alquila ou C-i_3 alquil-carbonilóxi-C-i-3 alquila,
um grupo C1.3 alquil-carbonila, ciano, Cm alquil-oxicarbonila,
carbóxi, aminocarbonila, C1-3 alquil-aminocarbonila ou di-(Ci-3 alquil)amino- carbonila,
um grupo C-|.3 alquilcarbonil-Ci.3 alquila, Ciano-C1-S alquila, C-m alquiloxicarbonil-Ci-3 alquila, grupo aminocarbonil-C-1-3 alquila, C^3 alquilami- nocarbonil-Ci-3 alquila ou di-(Ci_3 alquil)aminocarbonil-Ci.3 alquila,
um grupo Cm alquilsulfanila, C1.4 alquilsulfinila, Cm alquilsulfoni- la, aminossulfonila, C1-3 alquil-aminossulfonila ou di-(Ci-3 alquil)amino- sulfonila,
um grupo C-m alquilsulfanil-C-|.3 alquila, C-m alquilsulfinil-Ci_3 al- quila, Cm alquilsulfanil-C-1-3 alquila, aminossulfonil-Ci.3 alquila, C1-3 alquil- aminossulfonil-Ci-3 alquila ou di-(Ci-3 alquil)amino-sulfonil-Ci-3 alquila,
e em que os heterociclos mencionados acima sob Rb podem ser substituídos adicionalmente por um grupo oxo,
Rc denota um átomo de hidrogênio, um grupo metóxi ou etilóxi,
um grupo etilóxi que é substituído na posição 2 pelo grupo R5,
5 em que
R5 denota um grupo hidróxi, metóxi, etóxi, amino, dimetilamino, dietilamino, bis-(2-metoxietil)-amino, pirrolidin-1-ila, piperidin-1 -ila, morfolin-4- ila, homomorfolin-4-ila, piperazin-1-ila, 4-metilpiperazin-1-ila ou 4- etilpiperazin-1 -ila,
10 um grupo propilóxi que é substituído na posição 3 pelo grupo R5,
em que R5 é como aqui anteriormente definido, ou
um grupo butilóxi que é substituído na posição 4 pelo grupo R5, em que R5 é como aqui anteriormente definido, e
em que, a menos que de outra forma indicado, os grupos acima 15 referidos de alquila podem ser de cadeia reta ou ramificada,
os tautômeros, os estereoisômeros, as misturas dos mesmos e sais dos mesmos.
Compostos mais particularmente preferidos de fórmula geral I são aqueles em que
i'20 Ra denota um grupo 1 -feniletila, 3-etinilfenila, 3-cloro-2-flúor-
fenila, 3-cloro-4-flúor-fenila, 5-cloro-2-flúor-fenila, 2-flúor-3-metil-fenila, 2- flúor-5-metil-fenila, 3-flúor-5-metil-fenila, 4-flúor-3-metil-fenila, 2,4-di-flúor-3- metil-fenila, 2,5-di-flúor-3-metil-fenila, 3-cloro-2-metil-fenila ou um indan-4-ila, Rb denota um grupo azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, 25 morfolin-4-ila, piperazin-1-ila, 4-(C1.3 alquil-carbonil)-piperazin-1-ila ou 4-(C-|.3 alquil-sulfonil)-piperazin-1-ila que pode ser mono - ou dissubstituído em cada caso por R4, em que os substituintes podem ser idênticos ou diferentes e R4 denota um átomo de flúor, um grupo C-i_3 alquila,
30 um grupo amino, C1-2 alquilamino, di-(Ci-2 alquil)amino, C-|.2 al-
quil-carbonilamino, N-(C-|.2 alquil)-Ci-2 alquil-carbonilamino, C1-2 alquil- sulfonilamino ou N-(Ci_2 alquil)-Ci.2 alquil-sulfonilamino, um grupo amino-C-i_2 alquila, C1-2 alquilamino-C-1-2 alquila, di-(C-i- 2-alquil)amino-Ci-2 alquila, C1-2 alquil-carbonilamino-Ci-2 alquila, N-(Ci_2 al- quil)-Ci-2 alquil-carbonilamino-C-|.2 alquila, C1.2 alquil-sulfonilamino-C-1-2 alqui- la ou N-(Ci-2 alquil)-Ci-2 alquil-sulfonilamino-Ci-2 alquila,
um grupo hidróxi, C1.2 alquilóxi ou C-|.2 alquil-carbonilóxi,
um grupo hidróxi-C-1-2 alquila, C-|.2 alquilóxi-C2-4 alquila ou C1-2 alquil-carbonilóxi-Ci-2 alquila,
um grupo C1.2 alquil-carbonila, ciano, C1-2 alquil-oxicarbonila, carbóxi, aminocarbonila, C1-2 alquil-aminocarbonila ou di-(Ci-2 alquil)amino- carbonila,
um grupo C^2 alquilcarbonil-Ci_2 alquila, ciano-Ci-2 alquila, C1.2 alquiloxicarbonil-Ci-2 alquila, grupo aminocarbonil-Ci-2 alquila, C^2 alquilami- nocarbonil-Ci.2 alquila ou di-(Ci_2 alquil)aminocarbonil-Ci.2 alquila,
um grupo Ci_2 alquilsulfanila, C1-2 alquilsulfinila ou C1.2 alquilsul-
fonila,
um grupo C-1-2 alquilsulfanil-Ci-2 alquila, Ci.2 alquilsulfinil-Ci_2 al- quila ou Ci-2 alquilsulfonil-Ci-2 alquila,
e em que os heterociclos mencionados acima sob Rb podem ser substituídos adicionalmente por um grupo oxo,
Rc denota um átomo de hidrogênio,
um grupo metóxi, etilóxi ou 2-(metóxi)-etilóxi, um grupo 2-(morfolin-4-il)etilóxi, 3-(morfolin-4-il)propilóxi ou 4- (morfolin-4-il)butilóxi,
os tautômeros, os estereoisômeros, as misturas dos mesmos e sais dos mesmos.
Compostos particularmente preferidos da fórmula geral I são a- queles em que
Ra denota um grupo 1-feniletila, 3-cloro-2-flúor-fenila, 3-cloro-4- flúor-fenila, 5-cloro-2-flúor-fenila, 2-flúor-3-metil-fenila, 2-flúor-5-metil-fenila, 3-flúor-5-metil-fenila, 4-flúor-3-metil-fenila, 2,4-di-flúor-3-metil-fenila, 3-cloro- 2-metil-fenila ou um indan-4-ila,
Rb denota um grupo azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, morfolin-4-ila ou 3-oxo-piperazin-1-ila que pode ser mono - ou dissubstituído em cada caso por R41 em que os substituintes podem ser idênticos ou dife- rentes e
R4 denota um grupo metila, hidróxi, ciano, aminocarbonila, meti- lamino-carbonila ou dimetilamino-carbonila, e Rc denota um grupo metóxi,
os tautômeros, os estereoisômeros, as misturas dos mesmos e sais dos mesmos.
Dos heterociclos bicíclicos de fórmula geral I descritos aqui aci- ma e os subgrupos designados em cada caso como sendo preferido, particu- larmente preferido, mais particularmente preferido e especialmente preferido, ênfase especial deveria ser colocada em cada caso naqueles compostos em que
Ra denota um grupo 3-cloro-2-flúor-fenila,
um grupo 2-flúor-3-metil-fenila,
um grupo 2-flúor-5-metil-fenila ou um grupo 3-cloro-2-metil-fenila,
Rb denota um grupo 3-oxo-piperazin-1-ila ou um grupo 4-metil-3-oxo-piperazin-1-ila, e Rc denota um grupo metóxi,
em que para Ra o grupo 3-cloro-2-flúor-fenila em particular, para Rb os grupos 3-oxo-piperazin-1-ila ou 4-metil-3-oxo-piperazin-1-ila e para Rc o grupo metóxi merece menção especial, e
em que o arranjo trans dos substituintes na posição 1,4 do anel de ciclo-hexano é preferida em cada caso.
Os seguinte compostos particularmente preferidos de fórmula geral I merecem menção particular:
(a) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(morfolin-4-íl)-ciclo- hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,
(b) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(morfolin-4-il)-ciclo-
hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,
(c) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[(R)-cis-4-(3-hidróxi- pirrolidin-1 -il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,
(d) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[(R)-trans-4-(3-hidróxi- pirrolidin-1-il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,
(e) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[(S)-cis-4-(3-hidróxi- pirrolidin-1 -il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,
(f) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[(S)-trans-4-(3-hidróxi- pirrolidin-1-il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,
(g) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)- ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,
(h) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1 -
il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,
(i) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-{(S)-cis-4-[2-(N,N-
dimetilaminocarbonil)-pirrolidin-1-il]-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,
(j) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-{(S)-trans-4-[2-(N,N-
dimetilaminocarbonil)-pirrolidin-1 -il]-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,
(k) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-{(S)-cis-4-[2-(aminocarbonil)- pirrolidin-1-il]-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,
(I) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-{(S)-trans-4-[2-
(aminocarbonil)-pirrolidin-1-il]-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,
(m) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(4-metil-3-oxo-
piperazin-1-il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,
(n) 4-[(2-flúor-3-metil-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1- il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,
(o) 4-[(2-flúor-5-metil-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1- il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,
(p) 4-[(2,4-di-flúor-3-metil-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-
piperazin-1 -il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina e
(q) 4-[(3-cloro-2-metil-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1- il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina e os sais dos mesmos.
Os compostos de fórmula geral I podem ser por exemplo, prepa- rados pelos métodos seguintes: a) reação de um composto de fórmula geral
em que
Ra e Rc são como aqui anteriormente definidos, com um com- posto de fórmula geral,
em que
Rb é como aqui anteriormente definido e Z1 denota um grupo de partida tal como um átomo de halogênio, por exemplo, um átomo de cloro ou bromo, um grupo sulfonilóxi tal como um grupo metanossulfonilóxi ou p- toluenossulfonilóxi ou um grupo hidróxi.
Com um composto de fórmula geral (III), em que Z1 denota um
átomo de halogênio ou um grupo sulfonilóxi, a reação é convenientemente realizada em um solvente tal como etanol, isopropanol, acetonitrila, tolueno, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou N- metilpirrolidinona, de preferência na presença de uma base tal como carbo- 15 nato de potássio, potássio-terc-butóxido, hidreto de sódio ou N-etil-di- isopropilamina, a temperaturas na faixa de 20°C a 160°C, por exemplo, a temperaturas na faixa de 80°C a 140°C.
Com um composto de fórmula geral Ill em que Z1 denota um grupo hidróxi, a reação é realizada na presença de um agente de desidrata- 20 ção, de preferência na presença de uma fosfina e um derivado de ácido a- zodicarboxílico tal como, por exemplo, Trifenilfosfina/azodicarboxilato de die- tila, convenientemente em um solvente tal como cloreto de metileno, acetoni- trila, tetra-hidrofurano, dioxano, tolueno ou dietiléterde etilenoglicol a tempe- raturas entre 50 e 150°C, mas de preferência a temperaturas entre 20 e 25 80°C. b) reação de um composto de fórmula geral
em que
Ra e Rc são tais como definidos aqui anteriormente, e Z2 denota um grupo de saída tal como um átomo de halogênio, por exemplo, um cloro ou átomo de bromo ou um grupo sulfonilóxi como um metanossulfonilóxi ou grupo p-toluenossulfonilóxi, com um composto de fórmula geral
H-Rb (V)
em que
Rb é tal como aqui anteriormente definido.
A reação é realizada de preferência na presença de uma base
orgânica ou inorgânica tal como carbonato de potássio ou N-etil-di- isopropilamina, por exemplo, em um solvente tal como etanol, isopropanol, acetonitrila, tolueno, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsul- fóxido ou N-metilpirrolidinona a temperaturas na faixa de O0C e 150°C.
c) reação de um composto de fórmula geral
em que
Ra e Rc são tais como definidos aqui anteriormente, com um composto de fórmula geral,
H-Rb (VII)
em que
Rb é tal como aqui anteriormente definido, na presença de um agente de redução.
αλ αι ι Miiayau icuuuva σ ι σαιιζ_αυα, μυι ΟΛοιιιμιυ, οι 11 um οοινσιιισ tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, metanol, etanol, tetra-hidrofurano ou dioxano na presença de um agente de redução tal como triacetoxiboro- hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio, opcionalmente na presença de ácido acético a temperaturas entre O0C e 80°C. A aminação redutiva tam- 5 bém pode ser executada com hidrogênio na presença de um catalisador tal como paládio sobre carvão vegetal ativado ou óxido de platina. Outra possi- bilidade é para formar a enamina da cetona de fórmula geral Vl e a amina de fórmula geral Vll enquanto a clivagem de água, por exemplo, com titânio (IV) isopropóxido, e em seguida a redução do mesmo, por exemplo, com boro- 10 hidreto de sódio ou hidrogênio/paládio sobre carvão vegetal ativado.
d) reação de um composto de fórmula geral (VIII)
Rb
K (VIII),
em que Rb e Rc são tais como aqui anteriormente definidos, com um agente de halogenação, por exemplo, um haleto de ácido tal como cloreto de tionila, tionilbrometo, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo ou oxicloreto de fósforo, para obter um composto intermediário de fórmula geral (IX),
Rb
R (IX).
em que Rb e Rc são tais como aqui anteriormente definidos e Z3 denota um átomo de halogênio tal como um átomo de cloro ou bromo, e subsequentemente reação com um composto de fórmula geral (X),
Ra-NH2 (X),
em que Ra é tal como definido aqui anteriormente, ou os sais do mesmo.
A reação com o agente de halogenação é opcionalmente reali- zada em um solvente tal como cloreto de metileno, clorofórmio, acetonitrila ou tolueno e opcionalmente na presença de uma base tal como N,N-
4·**ι + ι I i *-* /-m i NI /-\ +! I /-IJ k*/^\ »-\ ί I »»-v-»! ►—* +ΛΐνΜΛΛ*·Λ + ι ι»*λγ· n/n
KJ It^UJCU Illll ICI, II tdlICII I Ill IC4 UU I M~Olll~UI~IOUpi U|m/IIC4I I Ill ICI Glll ICI I ΐμο CIlUI CiO IICI ICIIACI
de 20°C a 160°C, de preferência 40°C a 120°C. Entretanto, a reação é reali- zada de preferência com cloreto de tionila e quantidades catalíticas de dime- tilformamida na temperatura de ebulição da mistura reacional ou com oxiclo- reto de fósforo em acetonitrila na presença de trietilamina à temperatura de ebulição da mistura reacional.
A reação do composto de fórmula geral (IX) com o composto de
fórmula geral (X) ou os sais dos mesmos é convenientemente executada em um solvente tal como etanol, isopropanol, acetonitrila, dioxano ou dimetilfor- mamida, opcionalmente na presença de uma base como carbonato de po- tássio, trietilamina ou N-etil-di-isopropilamina, a temperaturas na faixa de 10 20°C e 160°C, de preferência de 60°C a 120°C. Porém, a reação é de prefe- rência realizada em isopropanol na temperatura de ebulição da mistura rea- cional.
A reação de um composto de fórmula geral (VIII) para formar um composto de fórmula geral (I) pode também ser realizada como uma reação de um pote, por exemplo, em acetonitrila na presença de trietilamina.
e) a fim de preparar os compostos de fórmula geral I em que Rc denota um dos grupos alquilóxi opcionalmente substituídos, acima mencio- nados:
reação de um composto de fórmula geral
Rb
H . (XI)
em que Ra e Rb são definidos como mencionados aqui anteriormente, com um composto de fórmula geral
Z4-Rc' (XII)
em que Rc' denota um grupo C-M-alquila, um grupo metila ou etila substituído por 1 a 3 átomos de flúor, um grupo C3-7-cicloalquila ou C3.7-cicloalquil-Ci-4- alquila, um grupo tetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidropiran-3-ila ou tetra- hidropiran-4-ila, um grupo tetra-hidrofuranil-C-M-alquila ou tetra-hidropiranil- Ci-4-alquila, um grupo C2-4-alquila substituído por R7, em que R7 é como aqui anteriormente definido, um grupo C1^alquila que é substituído por um grupo pirrolidinila, piperidinila ou grupo homopiperidinila substituído na posição 1 pelo grupo R8, ou um grupo C1-^alquila que é substituído por um grupo mor- folinila substituído na posição 4 pelo grupo R8, em que R8 em cada caso é tal 5 como definido aqui anteriormente, e
Z4 denota um grupo de saída tal como um átomo de halogênio, um grupo alquilsulfonilóxi, arilsulfonilóxi ou um hidróxi.
Se o grupo de saída for um átomo de halogênio tal como um á- tomo de cloro, bromo ou iodo ou um grupo alquilsulfonilóxi ou arilsulfonilóxi 10 tal como o grupo metanossulfonilóxi ou p-toluenossulfonilóxi, a reação é de preferência realizada na presença de uma base orgânica ou inorgânica tal como carbonato de potássio, hidreto de sódio ou N-etil-di-isopropilamina. Se o grupo de saída for um grupo hidróxi, a reação é realizada na presença de um agente de desidratação, de preferência na presença de uma fosfina e um 15 derivado de ácido azodicarboxílico tal como por exemplo, Trifenilfosfina/ A- zodicarboxilato de dietila.
f) a fim de preparar os compostos de fórmula geral I em que Rc denota um dos grupos alquilóxi acima mencionados que é substituído por um grupo amino, alquilamino ou dialquilamino opcionalmente substituído ou k- 20 por um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ligado por meio de um átomo de nitrogênio de imino: reação de um composto de fórmula geral
em que Ra e Rb são tais como aqui anteriormente definidos e Z5 denota um grupo de saída tal como um átomo de halogênio, por exemplo, um átomo de 25 cloro ou bromo ou um grupo sulfonilóxi tal como um grupo metanossulfoniló- xi ou p-toluenossulfonilóxi, com amônia, um correspondente composto de alquilamina, dialquilamina ou um de imino opcionalmente substituído ou os sais ou derivados adequados do mesmo, tais como morfolina, por exemplo. g) a fim de preparar os compostos de fórmula geral I em que Rb contém um ou mais grupos hidróxi:
clivagem de grupos protetores de um composto de fórmula geral
em que Ra e Rc são tais como aqui anteriormente definidos e Rb' contém um 5 ou mais grupos que podem ser convertidos em grupos hidróxi, por exemplo, um grupo benzilóxi opcionalmente substituído, um grupo sililóxi, acetilóxi, benzoilóxi, metóxi, etóxi, terc-butóxi ou tritilóxi.
Os grupos protetores são clivados, por exemplo, hidroliticamente em um solvente aquoso, por exemplo, em água, isopropanol/água, ácido 10 acético/água, tetra-hidrofurano/água ou dioxano/água, na presença de um ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou na presença de uma base de metal de álcali tal como hidróxido de sódio ou hi- dróxido de potássio ou aproticamente, por exemplo, na presença de iodotri- metilsilano, a temperaturas entre 0 e 120°C, de preferência a temperaturas 15 entre 10 e 100°C.
Um grupo benzila ou metoxibenzila é clivado, por exemplo, hi- drogenoliticamente, por exemplo, com hidrogênio na presença de um catali- sador tal como paládio/carvão vegetal em um solvente adequado tal como metanol, etanol, acetato de etila ou ácido acético glacial, opcionalmente com 20 a adição de um ácido tal como ácido clorídrico a temperaturas entre 0 e 100°C, mas de preferência a temperaturas ambientes entre 20 e 60°C, e sob uma pressão de hidrogênio de 100 a 700 kPa (1 a 7 bar), mas de preferência de 300 a 500 kPa (3 a 5 bar). Um grupo 2,4-dimetoxibenzila, entretanto, é de preferência clivado em ácido trifluoroacético na presença de anisol.
Um grupo terc-butila ou benzila é clivado, por exemplo, por tra-
tamento com um ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou ácido bromídrico ou por tratamento com iodotrimetilsilano, opcionalmente usando-se um solvente tal como cloreto de metileno, dioxano, metanol ou I 18
éter de dietila.
Um grupo sililóxi, por exemplo, um grupo terc-butil-dimetilsilila, é clivado, por exemplo, por tratamento com fluoretos tais como fluoreto de te- trabutilamônio, opcionalmente usando-se um solvente tal como tetra- hidrofurano ou dioxano.
h) a fim de preparar os compostos de fórmula geral I em que Rb contém um grupo -NH-:
clivagem de um grupo protetor de um composto de fórmula geral
Rb
K (XV),
em que Ra e Rc são tais como aqui anteriormente definidos e Rb tem o signi- ficado dado para Rb aqui anteriormente, com a condição de que Rb conte- nha um átomo de nitrogênio protegido.
Grupos de proteção convencionais para um grupo amino, alqui- Iamino ou imino incluem, por exemplo, o grupo formila, acetila, trifluoroaceti- la, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, benzila, metoxi- benzila ou 2,4-dimetoxibenzila, embora adicionalmente o grupo ftalila possa ser usado para o grupo amino.
O grupo protetor é clivado, por exemplo, através de hidrólise em um solvente aquoso, por exemplo, em água, isopropanol/água, ácido acéti- co/água, tetra-hidrofurano/água ou dioxano/água, na presença de um ácido 20 tal como ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou na pre- sença de uma base de metal de álcali tal como hidróxido de sódio ou hidró- xido de potássio ou aproticamente, por exemplo, na presença de iodotrime- tilsilano, a temperaturas entre 0 e 120°C, de preferência a temperaturas en- tre 10 e 100°C.
Um grupo benzila, metoxibenzila ou benziloxicarbonila, entretan-
to, é clivado por hidrogenqlise, por exemplo, com hidrogênio na presença de um catalisador tal como paládio/carvão vegetal em um solvente adequado tal como metanol, etanol, acetato de etila ou ácido acético glacial, opcionalmen- te com a adição de um ácido tal como ácido clorídrico a temperaturas entre 0 e 100°C, mas de preferência a temperaturas ambientes entre 20 e 60°C, e sob uma pressão de hidrogênio de 100 a 700 kPa (1 a 7 bar), mas de prefe- rência de 300 a 500 kPa (3 a 5 bar).
5 Um grupo 2,4-dimetoxibenzila, entretanto, é de preferência cli-
vado em ácido trifluoroacético na presença de anisol.
Um grupo terc-butila ou terc-butiloxicarbonila é de preferência clivado através de tratamento com um ácido tal como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico ou por tratamento com iodotrimetilsilano, opcionalmente usando-se um solvente tal como cloreto de metileno, dioxano, metanol ou éter de dietila.
Um grupo trifluoroacetila é realizado de preferência através de tratamento com um ácido tal como ácido clorídrico, opcionalmente na pre- sença de um solvente tal como ácido acético a temperaturas entre 50 e 15 120°C ou por tratamento com solução de hidróxido de sódio, opcionalmente na presença de um solvente tal como tetra-hidrofurano a temperaturas entre 0 e 50°C.
Um grupo ftalila é de preferência clivado na presença de hidrazi- na ou uma amina primária tal como metilamina, etilamina, n-butilamina ou etanolamina em um solvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tolue- no/água ou dioxano a temperaturas entre 20 e 50°C.
Se de acordo com a invenção um composto de fórmula geral I é obtido e esse contém um grupo amino, alquilamino ou imino, este pode ser convertido por acilação ou sulfonilação em um correspondente composto de 25 acila ou sulfonila de fórmula geral I, em que os agentes de acilação usados podem ser, por exemplo, haletos de ácidos carboxílicos, anidridos de ácidos carboxílico e ácidos carboxílicos com agentes de ativação tal como N,N'- carbonildi-imidazol, Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodi-imida ou tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametilurônio e os agentes de sulfonilação u- 30 sados podem ser sulfonil-haletos, e/ou,
se um composto de fórmula geral I é obtido e esse contém um grupo amino, alquilamino ou imino, este pode ser convertido por alquilação ou alquilação redutiva em um correspondente composto de alquila de fórmu- la geral I e/ou,
se um composto de fórmula geral I é obtido e esse contém um grupo alcoxicarbonila, este pode ser convertido através de clivagem de éster em um ácido carboxílico, e/ou,
se um composto de fórmula geral I é obtido e esse contém um grupo alcoxicarbonila, este pode ser convertido através de reação com uma amina em um derivado de amida de ácido carboxílico, e/ou,
se um composto de fórmula geral I é obtido e esse contém um grupo carbóxi, este pode ser convertido através de reação com uma amina em um derivado de amida de ácido carboxílico.
Nas reações descritas aqui anteriormente quaisquer grupos rea- tivos presentes tais como grupos hidróxi, amino, alquilamino ou imino podem ser protegidos durante a reação por grupos protetores convencionais que são clivados novamente após a reação.
Por exemplo, um grupo de proteção para um grupo hidróxi pode ser o grupo trimetilsilila, acetila, tritila, benzila ou tetra-hidropiranila.
Grupos de proteção para um grupo amino, alquilamino ou imino poderiam ser, por exemplo, o grupo formila, acetila, trifluoroacetila, etoxicar- bonila, terc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, benzila, metoxibenzila ou 2,4- dimetoxibenzila.
Qualquer grupo protetor usado é subsequentemente, por exem- plo, opcionalmente clivado através de hidrólise em um solvente aquoso, por exemplo, em água, isopropanol/água, ácido acético/água, tetra- 25 hidrofurano/água ou dioxano/água, na presença de um ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou na presença de uma base de metal de álcali tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou aproticamente, por exemplo, na presença de iodotrimetilsilano, a tempe- raturas entre 0 e 120°C, de preferência a temperaturas entre 10 e 100°C.
Um grupo benzila, metoxibenzila ou benziloxicarbonila, entretan-
to, é clivado por hidrogenólise, por exemplo, com hidrogênio na presença de um catalisador tal como paládio/carvão vegetal em um solvente adequado tal como metanol, etanol, acetato de etila ou ácido acético glacial, opcionalmen- te com a adição de um ácido tal como ácido clorídrico a temperaturas entre 0 e 100°C, mas de preferência a temperaturas ambientes entre 20 e 60°C, e sob uma pressão de hidrogênio de 100 a 700 kPa (1 a 7 bar), mas de prefe- 5 rência de 300 a 500 kPa (3 a 5 bar). Um grupo 2,4-dimetoxibenzila, entretan- to, é de preferência clivado em ácido trifluoroacético na presença de anisol.
Um grupo ferc-butila ou íerc-butiloxicarbonila é de preferência clivado através de tratamento com um ácido tal como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico ou por tratamento com iodotrimetilsilano, opcionalmente usando-se um solvente tal como cloreto de metileno, dioxano, metanol ou éter de dietila.
Um grupo trifluoroacetila é de preferência clivado através de tra- tamento com um ácido tal como ácido clorídrico, opcionalmente na presença de um solvente tal como ácido acético a temperaturas entre 50 e 120°C ou 15 por tratamento com solução de hidróxido de sódio, opcionalmente na pre- sença de um solvente tal como tetra-hidrofurano a temperaturas entre 0 e 50°C.
Outros grupos protetores adequados e possíveis métodos de introdução e clivagem são eles descritos por exemplo, em "Protective Groups in Organic Syntesis" por Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts, WiIey-VCH.
Além disso, os compostos de fórmula geral I obtidos podem ser resolvidos nos seus enantiômeros e/ou diastereômeros, tais como aqui ante- riormente mencionados. Por conseguinte, por exemplo, as misturas cis/trans 25 podem ser resolvidas nos seus isômeros cis e trans, e os compostos com pelo menos um átomo de carbono opcionalmente ativo pode ser separado nos seus enantiômeros.
Por conseguinte, por exemplo, as misturas cis/trans obtidas po- dem ser resolvidas através de cromatografia nos isômeros cis e trans das mesmas, os compostos de fórmula geral I obtidos que ocorrem como race- matos podem ser separados por métodos conhecidos de per si (conforme Allinger N. L. e Eliel E. L. em "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley In- terscience, 1971) nos seus antípodas ópticos e compostos de fórmula geral I com pelo menos 2 átomos de carbono assimétricos podem ser resolvidos nos seus diastereômeros com base em suas diferenças quimiofísicas usan- do-se métodos conhecidos de per si, por exemplo, através de cromatografia 5 e/ou cristalização fracionária, e, se estes compostos são obtidos na forma racêmica, eles podem ser subsequentemente resolvidos nos enantiômeros tal como mencionado acima.
Os enantiômeros são de preferência separados através de sepa- ração de coluna em fases quirais ou por recristalização de um solvente opti- camente ativo ou por reação com uma substância opticamente ativa que forma sais ou derivados tais como por exemplo, ésteres ou amidas com o composto racêmico, particularmente ácidos e os derivados ativados ou álco- ois dos mesmos, e a separação da mistura diastereomérica de sais ou deri- vados assim obtidos, por exemplo, com base em suas diferenças em solubi- lidade, embora os antípodas livres possam ser liberados dos sais diastereo- méricos puros ou derivados pela ação de agentes adequados. Ácidos opti- camente ativos no uso comum são, por exemplo, as formas D e L de ácido tartárico ou ácido dibenzoiltartárico, ácido di-o- toIiItartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canforsulfônico, ácido glutâmico, ácido aspártico ou ácido quínico. Um álcool opticamente ativo pode ser, por exemplo, (+) ou (-)- mentol e um grupo acila opticamente ativo em amidas, por exemplo, pode ser um (+) ou (-)-mentiloxicarbonila.
Além disso, os compostos de fórmula I obtidos podem ser con- vertidos nos sais dos mesmos, particularmente para o uso farmacêutico nos 25 sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgâni- cos. Ácidos que podem ser usados para este propósito incluem por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido salicí- 30 lico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido malônico, ácido cítrico, ácido L- tartárico, ácido L-málico ou ácido maleico. Bases adequadas para este pro- pósito incluem, por exemplo, solução de hidróxido de sódio, solução de hi- dróxido de potássio, hidróxido de cálcio, dietanolamina ou N-metil-D- glucamina.
Pelo termo "Ci-4alquila" (incluindo onde ele é um componente de outros grupos) são pretendidos grupos alquila ramificados e não-ramificados 5 com 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos incluem: metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, /so-butila, sec-butila ou terc-butila. As abreviações Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, f-Bu, etc podem opcionalmente também ser usadas para os grupos acima mencionados. A menos que de outra forma indicado, as definições de propila incluem todas as formas de isômeros possíveis dos 10 grupos em questão. Por conseguinte, por exemplo, propila inclui n-propila e /'so-propila, butila inclui /so-butila, sec-butila e terc-butila etc.
Pelo termo "C2-3 alquenila" (incluindo onde é um componente de outros grupos) são pretendidos ser grupos alquila ramificados e não- ramificados com 2 a 3 átomos de carbono, contanto que eles tenham pelo menos uma ligação dupla. Exemplos incluem: etenila ou alila.
Pelo termo "C2-3alquinila" (incluindo onde é um componente de outros grupos) são pretendidos significar grupos alquinila com 2 a 3 átomos de carbono significar, contanto que eles tenham pelo menos uma ligação tripla. Exemplos incluem: etinila ou propargila.
Pelo termo "C3.7cicl0alquila" (incluindo onde ele é um componen-
te de outros grupos) são significados grupos alquila cíclicos com 3 a 7 áto- mos de carbono. Exemplos incluem: ciclopropila, ciclopentila ou ciclo-hexila. A menos que de outra forma estabelecido, os grupos alquila cíclicos podem ser substituídos por um ou mais grupos selecionados de entre metila, etila,
/só-propila, terc-butila, hidróxi, flúor, cloro, bromo e iodo.
Pelo termo "arila" (incluindo onde ele é um componente de ou- tros grupos) são pretendidos sistemas de aneis aromáticos com 6, 10 ou 14 átomos de carbono. Exemplos incluem: fenila ou naftila, o preferido grupo arila sendo fenila. A menos que de outra forma indicado, os grupos aromáti- 30 cos podem ser substituídos por um ou mais grupos selecionados de entre metila, etila, /'so-propila, terc-butila, hidróxi, flúor, cloro, bromo e iodo.
Os compostos de fórmulas gerais Il a XV usados como materiais de partida são conhecidos da literatura até certo ponto ou podem ser obtidos por métodos conhecidos da literatura (conforme Exemplos I a XVIII), opcio- nalmente com a introdução adicional de grupos de proteção.
Processos-padrão para preparar os materiais de partida, por e- xemplo, em "March's Advanced Organic Chemistry" por Michael B. Smith and Jerry March, WiIey-VCH ou em "Science of Synthesis/Houben-Weyl" publicados porThieme.
Por exemplo, os compostos de fórmula geral (IX) podem ser ob- tido como a seguir:
(Vlll)
Esquema 1
Partindo de um composto de fórmula geral (XVI), em que PG denota um grupo protetor tal como benzila, 4-metoxibenzila ou 2,4- dimetoxibenzila, por exemplo, a reação é realizada com um composto de fórmula geral (III) analogamente ao processo a) descrito aqui anteriormente 15 para obter um composto de fórmula geral (XVII). Os compostos de fórmula geral (XVI) são conhecidos da literatura (conforme, por exemplo, WO 2004/108664 ou WO 2007/003486) ou podem ser obtidos por métodos co- nhecidos da literatura.
A clivagem do grupo protetor de um composto de fórmula geral (XVII) para obter um composto de fórmula geral (VIII) é executada, se PG denota benzila, com hidrogênio, por exemplo, na presença de um catalisador tal como paládio/carvão vegetal (por exemplo, analogamente ao Exemplo iV). A ciivagem do grupo protetor se PG denota 4-meíoxibenziia ou 2,4- dimetoxibenzila pode ser executada oxidativamente (por exemplo, com nitra- to de cério(IV)-amônio ou com 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona) ou com ácidos (por exemplo, com ácido trifluoroacético na presença de anisol).
Um composto de fórmula geral (VIII) pode em seguida ser con- vertido em um composto de fórmula geral (IX), tal como descrito no processo d) anterior. Os significados para Rb1 Rc, Z1 e Z3 nos compostos do Esquema 1 são definidos tal como aqui anteriormente mencionado.
Como já mencionado aqui anteriormente, os compostos de fór- mula geral (I) de acordo com a invenção e os sais fisiologicamente aceitá- 10 veis dos mesmos têm propriedades farmacológicas valiosas, particularmente um efeito inibidor em transdução de sinal mediada pelo receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGF-R), embora isto possa ser obtido, por exem- plo, por inibição de ligação de ligante, dimerização de receptor ou a própria tirosina cinase. Também é possível bloquear a transmissão de sinais para 15 componentes localizados mais adiante a jusante.
As propriedades biológicas dos novos compostos foram investi- gadas como a seguir:
A inibição da transmissão de sinal mediada por EGF-R pode ser demonstrada, por exemplo, com células que expressam EGF-R humano e 20 cujas sobrevivência e proliferação dependem de estimulação por EGF ou TGF-alfa. Uma linhagem de células hematopoiética de murino é modificada geneticamente a fim de expressar EGF-R humano funcional. A proliferação desta linhagem de célula pode por este motivo ser estimulada por EGF.
O teste é realizado tal como a seguir.
As células são cultivadas em meio de RPMI/1640. A proliferação
é estimulada com 20 ng/ml de EGF humano (Promega). Para investigar a atividade inibidora dos compostos de acordo com a invenção, estes compos- tos são dissolvidos em dimetilsulfóxido a 100% (DMSO) e adicionados à cul- turas em várias diluições, sendo 1% a concentração de DMSO máxima. As culturas são incubadas durante 48 horas a 37°C.
A fim de determinar a atividade inibidora dos compostos de a- cordo com a invenção, o número de células relativo é medido em unidades de O.D. usando-se o Ensaio de Proliferação Celular Não-Radioativo Aquoso Cell Titer 96® (Promega). O número de células relativo é calculado como uma porcentagem do controle e a concentração de substância ativa que ini- be a proliferação das células em 50% (IC50) é derivada do mesmo.
Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção exi-
bem valores de IC50 <10 micromolares, de preferência < 1 micromolar, por exemplo.
Os resultados seguintes são obtidos, por exemplo:
Composto (Exemplo N0) Inibição da proliferação dependente de EGFR IC5O [nM] 1 (composto trans) 1 1(1) (composto trans) 1 1(3) (composto trans) 1 1 (5) (composto trans) 1 (36) 1 (44) 1 Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção des- 10 se modo inibem transdução de sinal portirosina cinases, como demonstrado pelo exemplo do receptor de EGF humano, e são, por esse motivo, úteis pa- ra o tratamento de processos fisiopatológicos causados por hiperfunção de tirosina cinases. Estes são, por exemplo, tumores benignos ou malignos, particularmente tumores de origem epitelial e neuroepitelial, ação de metás- 15 tase e a proliferação anormal de células endoteliais vasculares (neoangiogê- nese).
Os compostos de acordo com a invenção também são úteis para prevenção e tratamento de doenças das vias aéreas e pulmões as quais são acompanhadas por produção aumentada ou alterada de muco causada por 20 estimulação de tirosina cinases, por exemplo, em doenças inflamatórias das vias aéreas tais como bronquite crônica, bronquite obstrutiva crônica (COPD), asma, bronquiectasia, rinite ou sinusite alérgica ou não alérgica, fibrose cística, deficiência de a1-antitripsina, ou tosses, enfisema pulmonar, fibrose pulmonar e vias aéreas hiper-reativas.
Os compostos também são adequados para o tratamento de doenças inflamatórias do trato gastrointestinal e dueto de bílis e vesícula bili- ar que estão associadas com atividade interrompida das tirosina cinases, tal como pode ser constatado, por exemplo, em mudanças inflamatórias crôni- cas tais como colecistite, doença de Crohn, colite ulcerativa, e úlceras ou 5 pólipos no trato gastrointestinal ou tais como podem ocorrer em doenças do trato gastrointestinal que estão associadas com secreções aumentadas, tais como doença de Ménétrier, adenomas secretores e síndrome de perda de proteína.
Além disso, os compostos de fórmula geral I e o sais fisiologica- 10 mente aceitáveis dos mesmos podem ser usados para tratar outras doenças causadas por função anormal de tirosina cinases, tais como, por exemplo, hiperproliferação epidérmica (psoríase), hiperplasia prostática benigna (B- PH), processos inflamatórios, doenças do sistema imune, hiperproliferação de células hematopoiéticas, o tratamento de pólipos nasais, etc.
Em razão de suas propriedades biológicas, os compostos de
acordo com a invenção podem ser usados sozinhos ou juntos com outros compostos farmacologicamente ativos, por exemplo, em terapia de tumor, em monoterapia ou junto com outros agentes terapêuticos antitumor, por exemplo, em combinação com inibidores de topoisomerase (por exemplo, 20 etoposídeo), inibidores de mitose (por exemplo, vimblastina), compostos que interagem com ácidos nucleicos (por exemplo, Cis-platina, ciclofosfamida, adriamicina), antagonistas de hormônio (por exemplo, tamoxifeno), inibidores de processos metabólicos (por exemplo, 5-FU etc.), citocinas (por exemplo, Interferons), anticorpos, etc. Para o tratamento de doenças do trato respira- 25 tório, estes compostos podem ser usados sozinhos ou juntos com outros agentes terapêuticos para as vias aéreas, tais como substâncias com uma atividade secretolítica (por exemplo, ambroxol, N-acetilcisteína), broncolítica (por exemplo, tiotrópio ou ipratrópio ou fenoterol, salmeterol, salbutamol) e/ou anti-inflamatória (por exemplo, teofilina ou glicocorticoides). Para o tra- 30 tamento de doenças na região do trato gastrointestinal, estes compostos também podem ser administrados sozinhos ou juntos com substâncias que têm um efeito sobre a motilidade ou secreção. Estas combinações podem ser administradas ou simultaneamente ou seqüencialmente.
Estes compostos podem ser administrados ou sozinhos ou jun- tos com outras substâncias ativas através de rotina intravenosa, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal ou intranasal, por inalação ou transdermica- mente ou oralmente, embora formulações de aerossol sejam particularmente adequadas para inalação.
Para uso farmacêutico, os compostos de acordo com a invenção são geralmente usados para vertebrados de sangue quente, particularmente seres humanos, em doses de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, de prefe- 10 rência 0,1 a 15 mg/kg. Para administração eles são formulados com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes convencionais, por exemplo, com amido de milho, lactose, glicose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/ etanol, água/ glicerol, água/ sorbitol, água/ polietileno glicol, propileno glicol, álcool de es- 15 tearila, carboximetilcelulose ou substâncias graxas tais como gordura dura ou misturas adequadas dos mesmos para produzir preparações galênicas convencionais tais como comprimidos simples ou revestidos, cápsulas, pós, suspensões, soluções, sprays ou supositórios.
Os Exemplos que seguem são pretendidos para ilustrar a pre- sente invenção com mais detalhes sem restringi-la.
Preparação dos compostos de partida:
Exemplo I
4-r(3-cloro-2-flúor-fenil)amino1-6-(4-oxo-ciclo-hexilóxi)-7-metóxi-quinazolina
25 ml de ácido sulfúrico a 4 M são adicionados a 9,0 g de 4-[(3- cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-(1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-il-óxi)-7-metóxi-
quinazolina em 110 ml de tetra-hidrofurano e a mistura é agitada durante 18
~ λ .— λ ‘λ ^ λ ^ u:
Iiuioo ci ιοί I I^joi Ciiui q di I IUici no. r-v 11 iichui cx o louo chooiii ισ OWIii ouiu^au uc mi-
dróxido de sódio a 4M e extraída várias vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas, evaporadas e agitadas com éter de dietila.
O sólido é filtrado por sucção e seco.
Produção: 7,4 g (90% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+
Os compostos seguintes são obtidos analogamente ao Exemplo
I:
(1) 4-í(3-cloro-4-flúor-fenil)amino1-6-(4-oxo-ciclo-hexilóxi)-7-metóxi-quinazoli- na
(2) 3-benzil-3.4-di-hidro-4-oxo-6-(4-oxo-ciclo-hexilóx0-7-metóxi-quinazolina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 379 [M+H]+
Exemplo Il
4-r(3-cloro-2-flúor-fenil)aminol-6-(1,4-dioxa-espiror4,51decan-8-il-óxi)-7-
metóxi-quinazolina
A 50°C, 12,5 g de carbonato de potássio e 16 g de 8-
metanossulfonilóxi-1,4-dioxa-espiro[4,5]decano (conforme, por exemplo, Journal of Medicinal Chemistry (1992), 35(12), 2243-7) são adicionados a 18,1 g de 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-hidróxi-7-metóxi-quinazolina (con-
•fr\ γρύϊ ο γ»λγ <-> ΡΪΛΛ»·ηοΓΐΪΛ P Λ f\r\r\ !/■»! o I OhoiVíio+n/ I /O
I Wl I I I W , |JU I UAUIII^IW, UlVUl ^Ul IlV/ SJK I V I I V»/i I IC4 I Wl IOl I IIOLi y UOUOlO
16(18), 4908-4912) em 125 ml de dimetilformamida e a mistura é agitada durante 18 horas a 80°C. Outros 4,7 g de carbonato de potássio e 4,0 g de 8-metanossulfonilóxi-1,4-dioxa-espiro[4,5]decano são adicionados e a mistu- ra é agitada durante outras 7 horas a 80°C. A mistura reacional é resfriada, diluída com água e acetato de etila e o precipitado formado é filtrado por
sucção e seco.
Produção: 12,2 g (47% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 460, 462 [M+H]+
O seguinte é obtido analogamente ao Exemplo II: 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-il- óxi)-7-metóxi-quinazolina.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 460, 462 [M+H]+
Exemplo Ill
4-f(2-flúor-5-metil-fenil)amino1-6-(4-oxo-ciclo-hexilóxi)-7-metóxi-quinazolina
6 ml de oxicloreto de fósforo são adicionados gota a gota a 12,1 15 g de 3,4-di-hidro-4-oxo-6-(1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-il-óxi)-7-metóxi- quinazolina em 120 ml de acetonitrila e a mistura é aquecida a uma tempera- tura interna de 40°C. Em seguida 9,3 ml de trietilamina são adicionados gota a gota e a mistura reacional é refluxada durante 3 horas. A mistura é resfria- da para a temperatura ambiente e depois de descansar durante a noite, me- 20 tade da solução do produto de intermediário (4-cloro-6-(1,4-dioxa- espiro[4,5]decan-8-il-óxi)-7-metóxi-quinazolina, vide Exemplo IX) é combina- da gota a gota com 2,7 ml de 2-flúor-5-metilanilina em 5 ml de acetonitrila. A mistura reacional é aquecida a 40°C durante 3 horas, em seguida resfriada e evaporada. O resíduo é misturado com água e agitado. O precipitado forma- do é filtrado por sucção e dividido entre solução de hidróxido de sódio a 1M e diclorometano. A fase orgânica é separada, seca, evaporada e agitada com di-isopropiléter. O sólido é filtrado por sucção e seco.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 396 [M+H]+
I
Os compostos seguintes são obtidos analogamente ao Exemplo
III:
(1) 4-í(2.4-di-flúor-3-metil-fenil)amino1-6-(4-oxo-ciclo-hexilóxi)-7-metóxi-gui- nazolina
Para a síntese de 2,4-di-flúor-3-metil-anilina conforme, por e-
xemplo, EP 28698.
A fim de clivar o cetal totalmente, o produto bruto também é agi- tado com ácido clorídrico aquoso.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 414 [M+H]+
(2) 4-í(2-flúor-3-metil-feniDamino1-6-(4-oxo-ciclo-hexilóxO-7-metóxi-quina- zolina
zolina
hexilóxi) A fim de clivar o cetal totalmente o produto bruto também é agi- tado com ácido clorídrico aquoso.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 412, 414 [M+H]+
(4)_4-f(5-cloro-2-flúor-feni0aminol-6-(4-oxo-ciclo-hexilóxi)-7-metóxi-
quinazolina
A fim de clivar o cetal totalmente o produto bruto também é agi- tado com ácido clorídrico aquoso.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+
(5) 4-r(4-flúor-3-metil-feninamino'l-6-(4-oxo-ciclo-hexilóx0-7-metóxi-quinazo- Iina
10
A fim de clivar o cetal totalmente o produto bruto também é agi- tado com ácido clorídrico aquoso.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 396 [M+H]+
(6)_4-[(3-flúor-5-metil-feniDamino1-6-(4-oxo-ciclo-hexilóxO-7-metóxi-
quinazolina
15 A fim de clivar o cetal totalmente o produto bruto também é agi- tado com ácido clorídrico aquoso.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 396 [M+H]+
(7) (R)-4-f( 1 -fenileti0amino1-6-(4-oxo-ciclo-hexilóxi)-7-metóxi-quinazolina
A fim de clivar o cetal totalmente o produto bruto também é agi- tado com ácido clorídrico aquoso.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 392 [M+H]+
(8) 4-í(4-indanil)amino1-6-(4-oxo-ciclo-hexilóxi)-7-metóxi-quinazolina
A fim de clivar o cetal totalmente o produto bruto também é agi- tado com ácido clorídrico aquoso.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 404 [M+H]+
(9) 4-r(3-cloro-2-flúor-feni0amino1-6-(4-oxo-ciclo-hexilóx0-7-metóxi-quina- zolina Cl
ο
A fim de clivar o cetal totalmente o produto bruto também é agi- tado com ácido clorídrico aquoso.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+
Exemplo IV
3.4-di-hidro-4-oxo-6-(1,4-dioxa-espiror4.5ldecan-8-il-óxi)-7-metóxi-
quinazolina
espiro[4,5]decan-8-il-óxi)-7-metóxi-quinazolina em 150 ml de ácido acético glacial são hidrogenados na presença de 1,6 g paládio sobre carvão ativado (Pd a 10%) a 60°C e a uma pressão de hidrogênio de 344,74 kPa (50 psi). O catalisador é filtrado e o filtrado é evaporado, combinado com tolueno e eva- porado novamente. O resíduo é misturado com água e feito ligeiramente al- calino com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada. O precipi- tado é filtrado por sucção e seco.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 333 [M+H]+
Os compostos seguintes podem ser obtidos analogamente ao
Exemplo IV:
(1) 3.4-di-hidro-4-oxo-6-fcis/trans-4-( morfolin-4-il)-ciclo-hexilóxn-7-metóxi- guinazolina
o
16,0 g de 3-benzil-3,4-di-hidro-4-oxo-6-(1,4-dioxa-
o (2) 3.4-di-hidro-4-oxo-6-ftrans-4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-hexilóxfl- 7-metóxi-quinazolina
Exemplo V
3-benzil-3,4-di-hidro-4-oxo-6-(1,4-dioxa-espirof4.5ldecan-8-il-óxiV7-metóxi- guinazolina
A 50°C 16,0 g de carbonato de potássio e 20,0 g de 8- metanossulfonilóxi-(1,4-dioxa-espiro[4,5]decano são adicionados a 20,0 g de
3-benzil-3,4-di-hidro-4-oxo-6-hidróxi-7-metóxi-quinazolina em 150 ml de N1N- dimetilformamida e a mistura é agitada vigorosamente durante 18 horas a 10 80°C. Para completar a reação o carbonato de potássio e 8- metanossulfonilóxi-(1,4-dioxa-espiro[4,5]decano são cada quais adicionados três vezes mais e em cada caso a mistura é agitada durante várias horas a 80°C. A mistura reacional é resfriada e lentamente combinada com um total de 500 ml de água. O precipitado é filtrado por sucção, lavado com água e 15 seco.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 423 [M+H]+
Exemplo Vl
3-benzil-3,4-di-hidro-4-oxo-6-acetilóxi-7-metóxi-quinazolina
o
169 g de 3,4-di-hidro-4-oxo-6-acetilóxi-7-metóxi-quinazolina, 118,8 ml de brometo de benzila e 138,2 g de carbonato de potássio são a- quecidos em 1600 ml de acetona durante 8 horas a 35 - 40°C. A mistura é agitada durante 15 horas a temperatura ambiente e em seguida combinada com 2000 ml de água. A suspensão é resfriada a 0°C, o precipitado é filtrado por sucção, lavado com 400 ml de água e 400 ml de terc-butilmetiléter e se- co a 50°C. O sólido é dissolvido em 4000 ml de cloreto de metileno, filtrado e evaporado. O resíduo é suspenso em terc-butilmetiléter, filtrado por sucção e seco a 50°C. Produção: 203 g (86% da teoria)
Valor de Rf: 0,80 (sílica-gel, cloreto de metileno/etanol = 9:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 325 [M+H]+
Exemplo Vll
3-benzil-3,4-di-hidro-4-oxo-6-hidróxi-7-metóxi-quinazolina
Método A:
168,5 g de 6-hidróxi-7-metóxi-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona são dis- solvidos em 1200 ml de tolueno e 74,7 ml de benzilamina são adicionados. A mistura é refluxada durante 15 horas e em seguida resfriada a temperatura ambiente. O precipitado é filtrado e lavado com terc-butilmetiléter.
Produção: 124 g (72% da teoria)
Método B:
200 g de 3-benzil-3,4-di-hidro-4-oxo-6-acetilóxi-7-metóxi- quinazolina são suspensos em 200 ml de água e 1000 ml de etanol. 300 ml de solução de hidróxido de sódio a 10N são adicionados a temperatura am- 20 biente e a mistura é aquecida a 30°C durante 1 hora. Depois da adição de 172 ml de ácido acético e 2000 ml de água a mistura é agitada durante 20 horas a temperatura ambiente. O precipitado é filtrado por sucção, lavado com água e acetona e seco a 60°C.
Produção: 172,2 g (98% da teoria)
Valorde Rf: 0,25 (sílica-gel, cloreto de metileno/etanol = 19:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 283 [M+H]+
Exemplo Vlll
6-hidróxi-7-metóxi-benzord1f1.31oxazin-4-ona 1 g de ácido 2-amíno-5-hidróxi-4-metóxi-benzoico (preparado por reação de 2-nitro-4,5-dimetóxi-benzoato de metila com solução de hidróxido de potássio para obter o sal de potássio de ácido 2-nitro-5-hidróxi-4-metóxi- benzoico e subsequente hidrogenação catalítica na presença de paládio em
carvão ativado) e 20 ml de ortoformiato de trietila são aquecidos a 100°C durante 2,5 horas. Depois de resfriar para a temperatura ambiente o precipi- tado é filtrado por sucção e lavado com éter de dietila.
Produção: 0,97 g (93% da teoria)
Valor de Rf: 0,86 (sílica-gel, cloreto de metileno/ metanol/ ácido acético = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z =194 [M+H]+
Exemplo IX
4-cloro-6-(1.4-dioxa-espirof4,51decan-8-il-óxi)-7-metóxi-quinazolina
6 ml de oxicloreto de fósforo são adicionados gota a gota a 12,1 15 g de 3,4-di-hidro-4-oxo-6-(1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-il-óxi)-7-metóxi- quinazolina em 120 ml de acetonitrila e a mistura é aquecida a uma tempera- tura interna de 40°C. Em seguida 9,3 ml de trietilamina são adicionados gota a gota e a mistura reacional é refluxada durante 3 horas. A mistura é resfria- da a temperatura ambiente e deixada para repousar durante a noite. A solu- 20 ção do produto é reagida também sem qualquer purificação (vide Exemplo III).
Os compostos seguintes podem ser obtidos analogamente ao
Exemplo IV:
(1) 4-cloro-6-[cis/trans-4-(morfolin-4-il)-ciclo-hexilóxi1-7-metóxi-quinazolina (2) 4-cloro-6-rtrans-4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-iO-ciclo-hexilóxfl-7-metóxi- quinazolina
ÓOCOv^
1 L
Exemplo X
(cis)-1-metanossulfonilóxi-4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-hexano
0,24 ml de cloreto de ácido metanossulfônico são adicionados
gota a gota a 0°C para 500 mg de (cis)-1-hidróxi-4-(4-metil-3-oxo-piperazin- 1-il)-ciclo-hexano e 0,52 ml de Ν,Ν-isopropil-etilamina em 10 ml de dicloro- metano e agitados durante 1,5 hora a temperatura ambiente. O produto é purificado através de cromatografia de coluna.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 291 [M+H]+
Exemplo Xl
(cis)-1-hidróxi-4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-hexano
OH
17 ml de uma solução de L-Selectrida a 1M (em tetra- hidrofurano) são adicionados gota a gota a -78°C a 3,3 g de 4-(4-metil-3-oxo- piperazin-1-il)-ciclo-hexan-1-ona em 100 ml de tetra-hidrofurano absoluto. Depois de 5,5 horas 20 ml de metanol são adicionados e a solução é evapo- rada. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna. A mistura de cis - e trans-composto é separada através de HPLC preparativa.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 213 [M+H]+
Exemplo Xll
4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1 -il)-ciclo-hexan-1 -ona
o
0,55 ml de dimetilsulfóxido em 2 ml de diclorometano são adicio- 10 nados gota a gota a 0,46 ml de cloreto de oxalila em 10 ml de diclorometano dentro de dois minutos a -60°C. Depois de 5 minutos 1,0 g de (trans)-1- hidróxi-4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-hexano em 8 ml de diclorometa- no são adicionados dentro de 5 minutos. Depois de 20 minutos 3,3 ml de trietilamina são adicionados e a mistura é agitada durante 70 minutos a tem- 15 peratura ambiente. 15 ml de água são adicionados e a mistura é extraída com diclorometano. Depois da evaporação do solvente o resíduo contém o produto.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 211 [M+H]+
Exemplo Xlll
4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1 -il)-ciclo-hexan-1 -ona
o
2,3 g de 8-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-1,4-dioxa- 10
espiro[4,5]decano são agitados em 20 ml de HCI a 4M durante 48 horas a temperatura ambiente, durante 7 horas a 50°C e durante duas horas a 70°C. A mistura é feita alcalina com solução de hidróxido de sódio a 4M e extraída cinco vezes com 40 ml de diclorometano. A fase orgânica é evaporada e o produto é purificado através de cromatografia de coluna.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 211 [M+H]+
Exemplo XIV
(trans)-1-hidróxi-4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-hexano
amino]-carbonilmetilamino}-ciclo-hexano são hidrogenados em uma solução de 60 ml de água, 140 ml de metanol e 10,5 g ácido metanossulfônico com 3,25 g de platina em carvão (Pt a 5%) durante 24 horas a 50°C. A solução é feita alcalina com solução de hidróxido de sódio a 50% e evaporada. O resí- duo é extraído com diclorometano. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio e evaporada.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 213 [M+H]+
O seguinte pode ser obtido analogamente ao Exemplo XIV: (cis)-1-hidróxi-4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-iD-ciclo-hexano
OH
10,0 g de (trans)-1-hidróxi-4-{[N-(2,2-dimetóxi-etil)-N-metil-
OH
Exemplo XV
(trans)-1-hidróxi-4-(ÍN-(2,2-dimetóxi-etil)-N-metil-amino1-carbonilmetilamino)
ciclo-hexano 15,0 g de 2-cloro-N-(2,2-dimetóxi-etil)-N-metil-acetamida em 80 ml de acetonitrila são adicionados gota a gota dentro de uma hora para uma suspensão de 10,6 g de (trans)-4-aminociclo-hexanol, 16,25 g de carbonato de sódio e 0,64 g de iodeto de potássio em 220 ml de acetonitrila que foram aquecidos a 85°C. A mistura é agitada durante uma hora a 85°C e durante
16,5 horas a temperatura ambiente. Ela é filtrada e o filtrado é evaporado. O resíduo é purificado através de cromatografia e em seguida recristalizado de metil-terc-butiléter e ciclo-hexano.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 275 [M+H]+
O seguinte pode ser obtido analogamente ao Exemplo XV: (cis)-1-hidróxi-4-{rN-(2.2-dimetóxi-etilVN-metil-amino1-carbonilmetilamino>- ciclo-hexano
26,18 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio são adicionados a 5°C a uma solução de 10,0 g de 4-metil-3-oxo-piperazina, 13,51 g de 1,4-dioxa- espiro[4,5]decan-8-ona, 5,65 ml de ácido acético e 200 ml de diclorometano. Depois de 23 horas agitando a temperatura ambiente 100 ml de diclorome- tano e 100 ml de solução de hidróxido de sódio a 4N são adicionados. As 5 fases são separadas e a fase orgânica é evaporada. O resíduo é purificado através de cromatografia.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 255 [M+H]+
Exemplo XVII
3-benzil-3.4-di-hidro-4-oxo-6-ítrans-4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo- hexilóxn-7-metóxi-quinazolina
o
650 mg de (cis)-1-metanossulfonilóxi-4-(4-metil-3-oxo-piperazin- 1-il)-ciclo-hexano em 3 ml de N-metil-2-pirrolidinona são adicionados gota a gota a 120°C durante duas horas a 632 mg de 3-benzil-3,4-di-hidro-4-oxo-6- hidróxi-7-metóxi-quinazolina e 1,09 g de carbonato de césio em 4 ml de N- metil-2-pirrolidinona. O produto está isolado através de HPLC preparativa. Espectro de massa (ESI+): m/z = 477 [M+H]+
Exemplo XVIII
3-benzil-3.4-di-hidro-4-oxo-6-fcis/trans-4-(4-morfolin-4-il)-ciclo-hexilóxi1-7-
metóxi-quinazolina
Preparado por reação de 3-benzil-3,4-di-hidro-4-oxo-6-(4-oxo-
ciclo-hexilóxi)-7-metóxi-quinazolina com morfolina analogamente ao Exem- plo 1.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 450 [M+H]+
Preparação dos compostos finais.
Exemplo 1 4-f(3-cloro-2-flúor-feniDamino1-6-rcis-4-(morforin-4-il)-ciclo-hexilóxi1-7-rnetc>xi- quinazolina e 4-r(3-cloro-2-flúor-feni0amino1-6-rtrans-4-(morfolin-4-il)-ciclo- hexilóxn-7-metóxi-quinazolina
175 μΙ de morfolina, 600 mg de sódio-triacetoxiboroidreto e 115 μΙ de ácido acético glacial são adicionados a 800 mg de 4-[(3-cloro-2-flúor- fenil)amino]-6-(4-oxo-ciclo-hexilóxi)-7-metóxi-quinazolina em 25 ml de 1,2- dicloroetano e a mistura é agitada durante 18 horas a temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio. Um pouco mais de sódio-triacetoxiboroidreto é adicionado e agitação é continuada durante umas 3 horas adicionais. A mistura reacional é combinada com solução de hidróxido de sódio a 1M e brevemente agitada, em seguida extraída várias vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio e evapo- radas. A purificação através de uma coluna em sílica-gel com diclorometa- no/metanol (99:1 a 80:20) produziu os dois compostos do títulos como uma mistura. A mistura de cis/trans é separada através de HPLC preparativa (x- Bridge® C18 of Messrs. Águas; acetonitrila, água, amônia aquosa). Os isô- meros são atribuídos através de espectroscopia de 1H-RMN.
4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(morfolin-4-il)-ciclo-
hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina:
Produção: 250 mg (25% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+ 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(morfolin-4-il)-ciclo- hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina:
Produção: 320 mg (33% da teoria)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
Os compostos seguintes são obtidos analogamente ao Exemplo
1:
(1) 4-í(3-cloro-2-tlúor-teniÍ)aminoÍ-6-|(K)-cis-4-(3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-ciclo- hexilóxil-7-metóxi-quinazolina e 4-í(3-cloro-2-flúor-feniOamino1-6-[(R)-trans-4- (3-hidróxi-pirrolidin-1-iO-ciclo-hexilóxi1-7-metóxi-quinazolina
A reação é realizada em tetra-hidrofurano. 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[(R)-cis-4-(3-hidróxi-pirrolidin-1- il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+ 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[(R)-trans-4-(3-hidróxi-pirrolidin- 1-il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina Espectro de massa (ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
(2) 4-f(3-cloro-2-flúor-feni0amino1-6-r(SVcis-4-(3-hidróxi-pirrolidin-1-iiyciclo- hexilóxn-7-metóxi-quinazolina e 4-í(3-cloro-2-flúor-fenil)amino1-6-í(S)-trans-4- (3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-ciclo-hexilóxi1-7-metóxi-quinazolina
A reação é realizada em tetra-hidrofurano. | 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[(S)-cis-4-(3-hidróxi-pirrolidin-1- il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+ 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[(S)-trans-4-(3-hidróxi-pirrolidin- 1-il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
(3)_4-f(3-cloro-2-flúor-fenil)amino1-6-ícis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-
hexilóxil-7-metóxi-quinazolina e 4-r(3-cloro-2-flúor-fenil)aminol-6-ftrans-4-(3-
oxo-piperazin-1-il)-ciclo-hexilóxi1-7-metóxi-quinazolina A reação é realizada em 1,2-dicloroetano. 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)- ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-
ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
(4) 4-í(3-cloro-2-flúor-fenil)amino1-6-((S)-cis-4-f2-(N.N-dimetilaminocarbonil)- pirrolidin-1 -ill-ciclo-hexilóxil-7-metóxi-quinazolina e 4-[(3-cloro-2-flúor-feniDamino1-6-f(S)-trans-4-f2-(N.N-dimetilaminocarboniQ- pirrolidin-1-il1-ciclo-hexilóxi1-7-metóxi-quinazolina
A reação é realizada em tetra-hidrofurano. 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-{(S)-cis-4-[2-(N,N- dimetilaminocarbonil)-pirrolidin-1-il]-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina Espectro de massa (ESI+): m/z = 542, 544 [M+H]+
4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-{(S)-trans-4-[2-(N,N- dimetilaminocarbonil)-pirrolidin-1-il]-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina Espectro de massa (ESI+): m/z = 542, 544 [M+H]+
(5) 4-f(3-cloro-2-flúor-fenil)amino'l-6-((S)-cis-4-r2-(aminocarboniO-pinOlidin-1- ill-ciclo-hexilóxil-7-metóxi-quinazolina e
4-í(3-cloro-2-flúor-feninamino1-6-((S)-trans-4-r2-(aminocarbonin-pirrolidin-1-
in-ciclo-hexilóxil-7-metóxi-quinazolina 0^v-NH2
"Ό
A reação é realizada em tetra-hidrofurano. 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-{(S)-cis-4-[2-(aminocarbonil)- pirrolidin-1-il]-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 514, 516 [M+H]+
4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-{(S)-trans-4-[2-(aminocarbonil)-
pirrolidin-1-il]-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 514, 516 [M+H]+
(6)_4-r(2-flúor-5-metil-fenil)amino1-6-fcis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-
hexilóxil-7-metóxi-quinazolina e 4-r(2-flúor-5-metil-fenil)amino1-6-ftrans-4-(3- oxo-piperazin-1-in-ciclo-hexilóxi1-7-metóxi-auinazolina
4-[(2-flúor-5-metil-fenil)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-
ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 480 [M+H]+
4-[(2-flúor-5-metil-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1 -il)-
ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 480 [M+H]+
(7) 4-r(2,4-di-flúor-3-metil-feninaminoHHcis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo- hexilóxil-7-metóxi-quinazolina e 4-í(2.4-di-flúor-3-metil-fenil)amino1-6-rtrans- 4-(3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-hexilóxn-7-metóxi-quinazolina
N γ NH A reação é realizada em tetra-hidrofurano. 4-[(2,4-di-flúor-3-metil-fenil)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)- ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 498 [M+H]+
4-[(2,4-di-flúor-3-metil-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-
il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 498 [M+H]+
(8)_4-r(2-flúor-3-metil-fenil)amino1-6-fcis-4-(3-oxo-piperazin-1-in-ciclo-
hexilóxil-7-metóxi-quinazolina e 4-í(2-flúor-3-metil-fenil)amino1-6-ítrans-4-(3- oxo-piperazin-1-i0-ciclo-hexilóxfl-7-metóxi-quinazolina
A reação é realizada em tetra-hidrofurano. 4-[(2-flúor-3-metil-fenil)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)- ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 480 [M+H]+
4-[(2-flúor-3-metil-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1 -il)-
ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 480 [M+H]+
(9)_4-r(3-cloro-2-metil-fenil)amino1-6-fcis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-
hexilóxil-7-metóxi-quinazolina e 4-í(3-cloro-2-metil-feni0amino1-6-ftrans-4-(3- oxo-piperazin-1-il)-ciclo-hexilóxi1-7-metóxi-quinazolina
'*fr°
A reação é realizada em tetra-hidrofurano. 4-[(3-cloro-2-metil-fenil)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-
CiCÍG-M6XiiüXi3-7-ni6ÍOXi-CjüinâZOÍin3
NH
N ^ O Espectro de massa (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+ 4-[(3-cloro-2-metil-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-il)- ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
(10)_4-r(3-cloro-4-flúor-feniDamino1-6-rcis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-
hexilóxil-7-metóxi-quinazolina e 4-í(3-cloro-4-flúor-fenil)amino1-6-ítrans-4-(3- oxo-piperazin-1-il)-ciclo-hexílóxi1-7-metóxi-quinazolina
F. Fv
A reação é realizada em tetra-hidrofurano. 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)- ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+ 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-il)- ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
(11)_4-í(5-cloro-2-flúor-fenil)amino1-6-fcis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-
hexilóxil-7-metóxi-quinazolina e 4-[(5-cloro-2-flúor-fenil)amino1-6-ítrans-4-(3- oxo-piperazin-1-in-ciclo-hexilóxn-7-metóxi-quinazolina
Ϊ Γ
k^NH
A reação é realizada em tetra-hidrofurano. 4-[(5-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)- ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
4-[(5-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-il)- ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina Espectro de massa (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
(12)_4-f(4-flúor-3-metil-fenil)amino1-6-rcis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-
hexilóxil-7-metóxi-quinazolina e 4-f(4-flúor-3-metil-feni0amino'l-6-rtrans-4-(3- oxo-piperazin-1-iD-ciclo-hexilóxi1-7-metóxi-quinazolina
A reação é realizada em tetra-hidrofurano.
4-[(4-flúor-3-metil-fenil)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-
ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 480 [M+H]+
4-[(4-flúor-3-metil-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-il)- ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 480 [M+H]+
(13)_4-r(3-flúor-5-metil-fenil)amino1-6-ícis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-
hexilóxil-7-metóxi-quinazolina e 4-f(3-flúor-5-metil-fenil)amino1-6-ftrans-4-(3- oxo-piperazin-1-il)-ciclo-hexilóxfl-7-metóxi-quinazolina
A reação é realizada em tetra-hidrofurano.
4-[(3-flúor-5-metil-fenil)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-
ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 480 [M+H]+
4-[(3-flúor-5-metil-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-il)- ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina
(14) (R)-4-[( 1 -feniletil)amino1-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -il)-ciclo-hexilóxi1-7- metóxi-quinazolina e (R)-4-[( 1 -feniletil)amino1-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1 -
il)-ciclo-hexilóxil-7-metóxi-quinazolina A reação é realizada em tetra-hidrofurano. (R)-4-[(1-feniletil)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-
hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 476 [M+H]+ (R)-4-[(1-feniletil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-
10
hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 476 [M+H]+
Exemplo 2
4-r(3-Cloro-2-flúor-fenil)amino1-6-rtrans-4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-
hexilóxil-7-metóxi-quinazolina.
hidróxi-7-metóxi-quinazolina com (cis)-1 -metanossulfonilóxi-4-(4-metil-3-oxo- piperazin-1-il)-ciclo-hexano em N-metil-2-pirrolidinona a 125°C na presença de carbonato de potássio.
gamente aos Exemplos descritos acima e outros métodos conhecidos da literatura:
Preparado por reação de 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-
Os compostos seguintes também podem ser preparados analo- Exemplo N0 Estrutura (1) / XZ £ O í (2) tf ---o O cfí 1 / (3) '>íeçccp Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano Espectro de massa (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+ (4) 'frXG^Ç Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano Espectro de massa (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+ (5) F Nieçay' (6) I C?í O o--- O (7) Xk (8) Xk óxccc I LV I 52
Exemplo N0 Estrutura (9) 9 '" NH NxVV0Y^ cV-N οσ;αό (10) CO:? Cl^ (11) q^Ç^nh F Ν^ν^ν°Ύ^Ί cVnh* 1 Q OH (12) Cl-^Ç^NH F N^V^0''^ 0^nh2 Cxxcx^ OH (13) ci^Xnh ' OccaV 1 Q OH (14) a^V^NH F N^v^V0··^ 0VV 1 Q OH (15) q^Ç^nh F N'^v<VaY^ 0VnX 1 Q OH Exemplo N0 Estrutura (16) 1 Q OH (17) OH (18) I Wr 6 o--- ,¾ O (19) !,Jyyy1 °VSX ^ΧΛΛΑα OH (20) vlA CAtX OH (21) F &XXX^ OH (22) -P3 tf ---O O jSe 1 Z--- / Exemplo N0 Estrutura (23) ci'^Xnh OH Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano Espectro de massa (ESI+): m/z = 503, 505 [M+H]+ (3R,4R)-3,4-di-hidroxipirrolidina: consulte por exemplo, Te- trahedron, 63(5), 1243-1253; 2006 (24) ci^^Xnh ' Oaja0.. OH Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano Espectro de massa (ESI+): m/z = 503, 505 [M+H]+ (3R,4R)-3,4-di-hidroxipirrolidina: consulte por exemplo, Te- trahedron, 63(5), 1243-1253; 2006 (25) OH Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano Espectro de massa (ESI+): m/z = 503, 505 [M+H]+ (3S,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidina: consulte por exemplo, Helvetica Chimica Acta, 87(12), 3167-3181; 2004 (26) OH Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano Espectro de massa (ESI+): m/z = 503, 505 [M+H]+ (3S,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidina: consulte por exemplo, Helvetica Chimica Acta, 87(12), 3167-3181; 2004 Exemplo N0 Estrutura (27) Cl-XjX-NH F ίΧύ°υ~ι ^ -OH OH (28) If ---o O P rÇ> O X I I (29) ciX^Xnh F .0- ca?xx0 (30) I d3 6 o--- ,¾ O (31) ciX^-Xnh F N ίΓ I 1n ? (32) CI-^^XnH N ίΓ I I il^S L>°v (33) f X. N I l“ ? U>A (34) ciXXnh N V I I l" ? Oa I 56
Exemplo N0 Estrutura (35) CI-x^Xh 1 kX Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano ou 1,2-dicloroetano Espectro de massa (ESI+): m/z = 514, 516 [M+H]+ (36) ' -OcctXv ° kX Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano ou 1,2-dicloroetano Espectro de massa (ESI+): m/z = 514, 516 [M+H]+ (37) Cl-^Ç^NH 'tcCCX0 °r 0 (38) CI'^Ç^'NH '■όσ:α0 O (39) CI^^Y^NH '■•icccx-, ' Wi 0 (40) q^Ç^nh 'Occa0 1 Als/ SsO 0 Exemplo N0 Estrutura (41) 'OcçOq (42) Cl-^Ç^NH '*xa0 (43) Cl'/Ç^'NH F taXv. 1 Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano Espectro de massa (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+ (44) Cl-^Y^NH ' Οσ;α~, Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano Espectro de massa (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+ (45) ’όχα^ Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano Espectro de massa (ESI+): m/z = 501, 503 [M+H]+ (46) ' Oaio0 1 kA0H Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano Espectro de massa (ESI+): m/z = 501, 503 [M+H]+ Exemplo N0 Estrutura (47) '•iaxy NH2 (48) ίΓ ίΓ T I ' Ογο NH2 (49) 'ΦΧΟ~ ' Ογ» O (50) A> tf ---O O 0 Z--- I j ! (51) Cl-^Ç^NH '^Ot. O (52) f Ν|Λ^γ°·...^ ' aY- O (53) ci-^Ç^nh F "ia Jtx0- Exemplo N0 Estrutura (54) ---o O P 'Q O X I (55) CI-^^NH F W^xr (56) CI-^Y^NH 1A iaO"" (57) a-jÇ^N„ F Ν'Α^γ'αγ^Ί P 00'νΝ'''''Ν'^ΝΗ2 (58) (59) JfX a//ysNH f N-AvqVn o kJXçSjANH2 (60) CI-Ç^NH ^0n,n^J','''^'nh2 (61) a-^Ç^NH F N-Av0V^i o 1 U H Exemplo N0 Estrutura (62) CI^Ç^NH F 0 (63) oA» F nAvV^ o I ij H (64) r^3 H' ---O O 0 O >=° IZ \ (65) ^vNH F nVvV"! O (66) tf ---O 0 P cI ---Z \ (67) α''”^γ^^nh f NVyVs1 o 1 U 1 (68) ci-^Xnh F '"T^N O 1 O 1 (69) ckÇ^nh P O^NH2 Exemplo N0 Estrutura (70) CI''^Y^NH F NVv0"^ °γΝΗ* (71) α'^γ^'ΝΗ F N-AyVn1 O^NH2 ^XAoXAnAj (72) F nA-v0-^ °vNH2 1nA Ai (73) α-^]-^ΝΗ H F ,0- CU,N. N η Y ^ '0 (74) N ΎΎ li í k~AN--A (75) C,^Y^VH H F nAyV °Vn\ ΑΧΛΑΔΑ) (76) CI-^X-NH H F ΝΑγ°'·^ °yk 1n ? o (77) ci---^Xnh i N Ί Ί Vl I Exemplo N0 Estrutura (78) 'to; og- (79) C|X^XnH i F N-Wv0VA 0^n"" ^XAXAAj (80) ci-^Xnh i F nVv0'/^ W'- ^nXAo (81) ci-^Xnh 'tia (82) ci---^Xnh ' ía; Ot3 (83) ci-^Xnh ' vcca, 1 v^kOH Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano Espectro de massa (ESI+): m/z = 473, 475 [M+H]+ (84) CiX^Xnh '-Ycai ' OH Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano Espectro de massa (ESI+): m/z = 473, 475 [M+H]+ (85) αΧγΧΝΗ ' VCCOn I \ \ K If I - Y""' O Exemplo N0 Estrutura (86) F -X /0,. N Ύ 1 VXZ0 LXn O (87) CI-^Ç^NH 'tfcccv,. I XA O (88) tf ---O O J 21 / (89) ci^Xnh •■icea, ί O (90) ci-^Xnh F /A /0 „ N η; j ί O (91) Cl-Ç^NH ^ Xa XAAnhz (92) CI-^-Inh F CJ N r ί iL XJ CXAnh2 N --- <j) (93) ci-^Xnh F "iaxx V- Exemplo N0 Estrutura (94) Jp tf ---O O P ^Y0 Z I (95) CI-^Y^NH (96) CI-^Y^NH F Ν\ν°"Λ Vk i JJl Uv/N\ (97) Cl-Ç^NH ' (98) Jp tf ---O O P Ογ° /zi (99) Cl-^Y^NH F X, /¾. -CL O1 / N ^Y γ--- η V-N (100) F n\y°y Vn/ IL XJL LXV“ \ N ^- O γ3 (101) α-^ν^ΝΗ 'licçcg-: (102) ci^Y^nh F nVy°V Vn/ IJJL Us M n^V5 ^sD Exemplo N0 Estrutura (103) Á- 'Iicccxv 1 OEh (104) ,-çX If ---O O P (105) XX. 1 k/NH Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano Espectro de massa (ESI+): m/z = 488 [M+H]+ (106) .a. •icca-r Realizado de acordo com o Exemplo 1 em diclorometano Espectro de massa (ESI+): m/z = 502 [M+H]+ (107) XXL 'òXQ,-v ° kX Realizado de acordo com o Exemplo 1 em diclorometano Espectro de massa (ESI+): m/z = 494 [M+H]+ (108) χχ. '■•Jcca-v 1 V1K Exemplo N0 Estrutura (109) '^COXv Realizado de acordo com o Exemplo 1 entre 1,2-dicloroetano Espectro de massa (ESI+): m/z = 494 [M+H]+ (110) α-'Ο-'ΝΗ ÇCCXX^, ? kX Realizado de acordo com o Exemplo 1 em diclorometano Espectro de massa (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+ (111) XX ° (112) ,a. IjCCOv 1 V-NH Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano Espectro de massa (ESI+): m/z = 488 [M+H]+ (113) JpL. 'IjoOXv ? kX Realizado de acordo com o Exemplo 1 entre 1,2-dicloroetano Espectro de massa (ESI+): m/z = 494 [M+H]+ (114) XX ? xl Realizado de acordo com o Exemplo 1 em diclorometano Espectro de massa (ESI+): m/z = 494 [M+H]+ Exemplo N0 Estrutura (115) XX. ^ccu0, 1 k/IK Realizado de acordo com o Exemplo 1 em diclorometano Espectro de massa (ESI+): m/z = 502 [M+H]+ (116) a Jv^nh 1 k/N\ Realizado de acordo com o Exemplo 1 em diclorometano Espectro de massa (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+ Exemplo 2
Comprimidos revestidos contendo 75 mg de substância ativa
1 núcleo de comprimido contém:
substância ativa 75,0 mg fosfato de cálcio 93,0 mg amido de milho 35,5 mg polivinilpirrolidona 10,0 mg hidroxipropilmetilcelulose 15,0 mg estearato de magnésio 1,5 mg 230,0 mg Preparação:
A substância ativa é misturada com fosfato de cálcio, amido de milho, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose e metade da quantidade especificada de estearato de magnésio. Partículas de 13 mm de diâmetro 15 são produzidos em uma máquina de produção de comprimidos e estes são em seguida passados através de uma peneira com um tamanho de malha de 1,5 mm usando-se uma máquina adequada e misturados com o restante do estearato de magnésio. Este granulado é prensado em uma máquina de produção de comprimidos para formar comprimidos da forma desejada.
Peso do núcleo: 230 mg
matriz: 9 mm, convexa Os núcleos de comprimidos assim produzidos são revestidos com uma película que consiste essencialmente em hidroxipropilmetilcelulo- se. Os comprimidos revestidos por película acabados são polidos com cera de abelha.
5 Peso do comprimido revestido: 245 mg.
Exemplo 3
Comprimidos contendo 100 mg de substância ativa Composição:
1 comprimido contém:
substância ativa 100,0mg
Iactose 80,0 mg
amido de milho 34,0 mg polivinilpirrolidona 4,0 mg estearato de magnésio 2,0 mg
220,0 mg
Método de Preparação:
A substância ativa, Iactose e amido são misturados entre si e uniformemente umedecidos com uma solução aquosa da polivinilpirrolidona. Depois que a composição úmida foi peneirada (tamanho de malha de 2,0 k 20 mm) e seca em uma secadora do tipo estante a 50°C ela é peneirada nova- mente (tamanho de malha de 1,5 mm) e o lubrificante é adicionado. A mistu- ra acabada é prensada para formar comprimidos.
Peso do comprimido: 220 mg
Diâmetro: 10 mm, biplano, facetado em ambos os lados e enta- 25 Ihado em um lado.
Exemplo 4
Comprimidos contendo 150 mg de substância ativa Composição:
1 comprimido contém:
substância ativa 150,0 mg
Iactose em pó 89,0 mg
amido de milho 40,0 mg sílica coloidal 10,0mg
polivinilpirrolidona 10,0mg
estearato de magnésio 1,0 mg
300,0 mg
Preparação:
A substância ativa misturada com lactose, amido de milho e síli- ca é umedecida com uma solução de polivinilpirrolidona aquosa a 20% e passada através de uma peneira com um tamanho de malha de 1,5 mm. Os grânulos, secos a 45°C, são passados novamente através da mesma penei- 10 ra e misturados com a quantidade especificada de estearato de magnésio. Comprimidos da mistura são prensados.
Peso do comprimido: 300 mg
matriz: 10 mm, plana
Exemplo 5
Cápsulas de gelatina duras contendo 150 mg de substância ativa
1 cápsula contém: substância ativa 150,0 mg
amido de milho (seco) aproximadamente 80,0 mg
lactose (em pó) aproximadamente 87,0 mg
estearato de magnésio 3.0 mg
aproximadamente 420,0 mg
Preparação:
A substância ativa é misturada com os excipientes, passada a- través de uma peneira com um tamanho de malha de 0,75 mm e homoge- neamente misturada usando-se um mecanismo adequado. A mistura acaba- da é embalada em cápsulas de gelatina duras de tamanho 1.
Enchimento de cápsula: aproximadamente 320 mg Invólucro da cápsula: cápsula de gelatina dura de tamanho 1.
Exemplo 6
Supositórios contendo 150 mg de substância ativa
1 supositório contém: substância ativa 150,0 mg I 70
polietilenoglicol 1500 550,0 mg
polietilenoglicol 6000 460,0 mg
monoestearato de sorbitano de polioxietileno 840,0 mg
2.000,0 mg
Preparação:
Depois que a massa de supositório tiver sido fundida, a substân- cia ativa é homogeneamente distribuída nesta e a fusão é vertida em moldes resfriados.
Exemplo 7
Suspensão contendo 50 mg de substância ativa 100 ml de suspensão contêm:
substância ativa 1,00 g sal de Na de carboximetilcelulose 0,10 g p-hidroxibenzoato de metila 0,05 g p-hidroxibenzoato de propila 0,01 g glicose 10,00 g glicerol 5,00 g solução de sorbitol a 70% 20,00 g aromatizante 0,30 g água destilada ad 100 ml Preparação: A água destilada é aquecida a 70°C. Os p-hidroxibenzoatos de metila e propila juntos com o glicerol e sal de sódio de carboximetilcelulose são dissolvidos nesta com agitação. A solução é resfriada à temperatura 25 ambiente e a substância ativa é adicionada e homogeneamente dispersada nesta com agitação. Depois que o açúcar, a solução de sorbitol e o aromati- zante tiverem sido adicionados e dissolvidos, a suspensão será evacuada com agitação para eliminar o ar.
5 ml de suspensão contêm 50 mg de substância ativa.
Exemplo 8
Ampolas contendo 10 mg de substância ativa Composição: substância ativa IO1Omg
ácido clorídrico a 0,01 N q.s.
água duplamente destilada ad 2,0 ml
Preparação:
A substância ativa é dissolvida na quantidade necessária de HCI
a 0,01 N, tornada isotônica com sal comum, filtrada de forma estéril e trans- ferida para ampolas de 2 ml.
Exemplo 9
Ampolas contendo 50 mg de substância ativa Composição:
substância ativa 50,0 mg
ácido clorídrico a 0,01 N q.s.
água duplamente destilada ad 10,0 ml
Preparação:
A substância ativa é dissolvida na quantidade necessária de HCI
a 0,01 N, tornada isotônica com sal comum, filtrada de forma estéril e trans- ferida para ampolas de 10 ml.
Exemplo 10
Cápsulas para inalação de pó contendo 5 mg de substância ativa 1 cápsula contém:
substância ativa 5,0 mg
lactose para inalação 15.0 mg
20,0 mg
Preparação:
A substância ativa é misturada com lactose para inalação. A mis-
tura é embalada em cápsulas em uma máquina de produção de cápsulas (peso da cápsula vazia aproximadamente 50 mg), peso da cápsula: 70,0 mg
tamanho da cápsula = 3
Exemplo 11
Solução para inalação para nebulizadores portáteis contendo 2,5 mg de substância ativa 1 spray contém:
substância ativa 2,500 mg
cloreto de benzalcônio 0,001 mg
ácido clorídrico a 1N q.s.
etanol/água (50/50) ad 15,000 mg
Preparação:
A substância ativa e o cloreto de benzalcônio são dissolvidos em etanol/água (50/50). O pH da solução é ajustado com ácido clorídrico a 1N. A solução resultante é filtrada e transferida para recipientes adequados para uso em nebulizadores portáteis (cartuchos).
Conteúdo do recipiente: 4,5 g
Claims (11)
1. Heterociclos bicíclico de fórmula geral <formula>formula see original document page 74</formula> em que Ra denota um grupo fenila, 1-feniletila ou indan-4-ila, em que o núcleo de fenila é substituído em cada caso pelos grupos R1 a R31 em que R1 e R21 os quais podem ser idênticos ou diferentes, cada um denota um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo, um grupo C1.4 alquila, hidróxi, C1-4 alcóxi, C2-3 alquenila ou C2-3 alquinila, um grupo arila, arilóxi, arilmetila ou arilmetóxi, um grupo heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilmetila ou heteroa- rilmetóxi, um grupo metila ou metóxi substituído por 1 a 3 átomos de flúor ou um grupo ciano, nitro ou amino, e R3 denota um átomo de hidrogênio, flúor, cloro ou bromo ou um grupo metila ou trifluorometila, Rb denota um grupo azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidi1-ila, homopiperidin-1-ila, morfolin-4-ila, homomorfolin-4-ila, piperazin1-ila,4-(C-|.4 alquil-carbonil)-piperazin-1-ila, 4-(Ci_4 alquil-sulfonil)-piperazin1-ila, homopi- perazin-1-ila, 4-(C-i_4 alquil-carbonil)-homopiperazin-1-ila ou 4-(Ci.4 alquil- sulfonil)-homopiperazin-1-ila que pode ser mono -, di - ou trissubstituído por R4 em cada caso, enquanto os substituintes podem ser idênticos ou diferen- tes e R4 denota um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, um grupo C1-4 alquila, C2-4 alquenila ou C2.4 alquinila, um grupo metila ou metóxi substituído por 1 a 3 átomos de flúor, um grupo amino, C-i-4 alquilamino, di-(C-i_4 alquil)amino, Ci-4 al- quil-carbonilamino, N-(C-m alquil)-Ci_4 alquil-carbonilamino, C-m alquil- sulfonilamino ou N-(Ci_4 alquil)-Ci_4 alquil-sulfonilamino, um grupo amino-Ci.4 alquila, C1.4 alquilamino-Ci.4 alquila, di-(Ci.4-alquil)amino-C-i-4 alquila, C-m alquil-carbonilamino-Ci-4 alquila, N-(C-i-4 al- quil)-Ci-4 alquil-carbonilamino-Ci-4 alquila, C1-4 alquil-sulfonilamino-Ci.4 alqui- la ou N-(Ci-4 alquil)-Ci_4 alquil-sulfonilamino-C-1-4 alquila, um grupo hidróxi, C1-4 alquilóxi ou C1.4 alquil-carbonilóxi um grupo hidróxi-C-1-4 alquila, C1-4 alquilóxi-Ci-4 alquila ou C1.4 alquil-carbonilóxi-C-1-4 alquila, um grupo C-1.4 alquil-carbonila, ciano, C1-4 alquil-oxicarbonila, carbóxi, aminocarbonila, C1.4 alquil-aminocarbonila, di-(Ci.4 alquil)amino- carbonila, pirrolidin-1 -il-ca rbonila, piperidin-1 -il-carbonila, piperazin1-il- carbonila, 4-C-m alquil-piperazin-1-il-carbonila ou morfolin-4-il-carbonila, um grupo C1-4 alquilcarbonil-Ci-4 alquila, ciano-C-1-4 alquila, C1.4 alquiloxicarbonil-CM alquila, aminocarbonil-C-1.4 alquila, Ci.4 alquilaminocar- bonil-Ci_4 alquila, di-(Ci_4 alquil)aminocarbonil-Ci.4 alquila, pirrolidin1-il- carbonil-C-1-4 alquila, piperidin-1-il-carbonil-C-M alquila, piperazin1-il-carbonil- C1-4 alquila, 4-Ci-4 alquil-piperazin-1-il-carbonil-Ci-4 alquila ou morfolin4-il- carbonil-Ci-4 alquila, um grupo C1^ alquilsulfanila, C1.4 alquilsulfinila, C1-4 alquilsulfoni- la, aminossulfonila, C1-4 alquil-aminossulfonila ou di-(Ci.4 alquil)amino- sulfonila, um grupo C1-4 alquilsulfanil-Ci-4 alquila, C^4 alquilsulfinil-Ci_4 al- quila, C1-4 alquilsulfonila - C1-4 alquila, aminossulfonil-C-1-4 alquila, C1.4 alquil- aminossulfonil-Ci-4 alquila ou di-(Ci-4 alquil)amino-sulfonil-Ci.4 alquila e em que os heterociclos mencionados abaixo de Rb acima po- dem ser substituídos adicionalmente por um grupo oxo, Rc denota um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, um grupo C1.4 alquila, um grupo C1.4 alquila que é substituído por um grupo R5, em que R5 denota um hidróxi, C^3 alquilóxi, C3-6 cicloalquilóxi, amino, C-i- alquilamino, di-(Ci.3 alquil)amino, bis-(2-metoxietil)-amino, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, homopiperidin-1-ila, morfolin-4-ila, homomorfolin-4-ila, 2-oxa- 5-aza-biciclo[2,2,1]hept-5-ila, 3-oxa-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-ila, 8-oxa-3-aza- biciclo [3,2,1 ]oct-3-ila, piperazin-1-ila, 4-C-I-3 alquil-piperazin-1-ila, homopipe- razin-1-ila ou C1-3 alquil-homopiperazin-1-ila ou um grupo formilamino, Ci-4-alquilcarbonilamino, C1.3 alquilóxi-Ci_ alquil-carbonilamino, Ci-4-alquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, C1.3 alquilaminocarbonilamino, di-(Ci-3 alquil)aminocarbonilamino, pirrolidin-1- ilcarbonilamino, piperidin-1 -ilcarbonilamino, piperazin-1 -ilcarbonilamino, 4-C1.3 alquil-piperazin-1-ilcarbonilamino, morfolin-4-ilcarbonilamino ou um Ci- 4-alquilsulfonilamino, um grupo hidróxi, um grupo C1.4 alquilóxi, um grupo metóxi ou etilóxi substituído por 1 a 3 átomos de flúor, um grupo C2-4 alquilóxi que é substituído pelo grupo R5, em que R5 é como aqui anteriormente definido, um grupo C3-7 cicloalquilóxi ou C3-7 cicloalquil-C-1.4 alquilóxi, um grupo tetra-hidrofuran-3-ilóxi, tetra-hidropiran-3-ilóxi ou tetra- hidropiran-4-ilóxi, um grupo tetra-hidrofuranil-C-1-4 alquilóxi ou tetra-hidropiranil-Ci-4 alquilóxi, um grupo C1-4 alcóxi que é substituído por um grupo pirrolidinila, piperidinila ou homopiperidinila substituída na posição 1 pelo grupo R6, em que R6 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-3 alquila, ou um grupo C-m alcóxi que é substituído por um grupo morfolini- Ia substituído na posição 4 pelo grupo R6, em que R6 é como aqui anterior- mente definido, e em que os grupos pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila mencionados acima na definição do grupo Rc pode cada um ser substituído por um ou dois grupos C1.3 alquila, e em que pelos grupos arila mencionados na definição dos grupos acima referidos significam em cada caso um grupo fenila que é mono - ou dissubstituído por R71 em que os substituintes podem ser idênticos ou dife- rentes e R7 denota um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo C1-3 alquila, hidróxi, C1-3 alquilóxi, difluorometila, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi ou ciano, e pelos grupos heteroarila mencionados na definição dos grupos acima referidos significam um grupo piridila, piridazinila, pirimidinila ou pira- zinila, em que os grupos heteroarila acima referidos são mono - ou dissubsti- tuídos pelo grupo R7, em que os substituintes podem ser idênticos ou dife- rentes e R7 é como aqui anteriormente definido, e a menos que de outra forma indicado, os grupos alquila acima referidos podem ser cadeia linear ou ramificada, os tautômeros, os estereoisômeros, as misturas dos mesmos e sais dos mesmos.
2. Heterociclos bicíclicos de fórmula geral I de acordo com a rei- vindicação 1, em que Ra denota um grupo fenila, 1-feniletila ou indan-4-ila, em que o núcleo de fenila é substituído em cada caso pelos grupos R1 a R3, em que R1 denota um átomo de hidrogênio, flúor, cloro ou bromo, um grupo metila, trifluorometila ou etinila, um grupo fenilóxi ou fenilmetóxi, em que a porção de fenila dos grupos acima referidos pode opcionalmente ser substituída por um átomo de flúor ou cloro, ou um grupo piridilóxi ou piridinilmetóxi, em que a porção de piridini- Ia dos grupos acima referidos é opcionalmente substituída por um grupo me- tila ou trifluorometila, R2 denota um átomo de hidrogênio, flúor ou cloro ou um grupo metila e R3 denota um átomo de hidrogênio, Rb denota um grupo azetidin-1 -ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, homopiperidin-1-ila, morfolin-4-ila, homomorfolin-4-ila, piperazin-1-ila, 4-(C-i_3 alquil-carbonil)-piperazin-1-ila, 4-(C-|.3 alquil-sulfonil)-piperazin-1-ila, homopi- perazin-1-ila, 4-(C-|.3 alquil-carbonil)-homopiperazin-1-ila ou 4-(Ci-3 alquil- sulfonil)-homopiperazin-1-ila que pode ser mono - ou dissubstituído em cada caso por R4, em que os substituintes podem ser idênticos ou diferentes e R4 denota um átomo de flúor, um grupo C1-3 alquila, um grupo amino, C1-3 alquilamino, di-(Ci_3 alquil)amino, C1-3 al- quil-carbonilamino, N-(C-i-3 alquil)-Ci_3 alquil-carbonilamino, Ci-3 alquil- sulfonilamino ou N-(Ci.3 alquil)-Ci_3 alquil-sulfonilamino, um grupo amino-C-1-3 alquila, C1-3 alquilamino-C-1-3 alquila, di-(Ci_3 alquil)amino-Ci_3 alquila, C^3 alquil-carbonilamino-Ci.3 alquila, N-(Ci-3 alquil)- Ci_3 alquil-carbonilamino-Ci_3 alquila, C1-3 alquil-sulfonilamino-Ci_3 alquila ou N-(Ci_3 alquil)-C-|.3 alquil-sulfonilamino-Ci.3 alquila, um grupo hidróxi, Ci-3 alquilóxi ou Ci-3 alquil-carbonilóxi, um grupo hidróxi-Ci-3 alquila, C1-3 alquilóxi-Ci_3 alquila ou C1-3 alquil-carbonilóxi-Ci_3 alquila, um grupo C1-3 alquil-carbonila, ciano, Cm alquil-oxicarbonila, carbóxi, aminocarbonila, C1-3 alquil-aminocarbonila ou di-(Ci-3 alquil)amino- carbonila, um grupo C-i_3 alquilcarbonil-Ci-3 alquila, ciano-Ci.3 alquila, C1-4 alquiloxicarbonil-Ci_3 alquila, aminocarbonil-C-|.3 alquila, C-i_3 alquilaminocar- bonil-Ci-3 alquila ou di-(Ci-3 alquil)aminocarbonil-Ci-3 alquila, um grupo C-m alquilsulfanila, C1-4 alquilsulfinila, Cm alquilsulfoni- la, aminossulfonila, C1.3 alquil-aminossulfonila ou di-(C-i-3 alquil)amino- sulfonila, um grupo Cm alquilsulfanil-C-1-3 alquila, Cm alquilsulfinil-C-1.3 al- quila, Cm alquilsulfonil-Ci-3 alquila, aminossulfonil-Ci.3 alquila, C1-3 alquil- aminossulfonil-Ci-3 alquila ou di-(Ci_3 alquil)amino-sulfonil-Ci-3 alquila, e em que os heterociclos mencionados acima sob Rb - podem ser substituído adi- cionalmente por um grupo oxo, Rc denota um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1.3 alquilóxi, um grupo metóxi que é substituído através de um a três átomos de flúor, um grupo etilóxi que é substituído na posição 2 por um grupo R5, em que R5 denota um grupo hidróxi, C1-3 alquilóxi, amino, C1-3 alquilami- no, di-(C-i-3 alquil)amino, bis-(2-metoxietil)-amino, pirrolidin-1-ila, piperidin-1- ila, morfolin-4-ila, homomorfolin-4-ila, piperazin-1-ila ou um 4-C-i-3 alquil- piperazin-1-ila, um grupo propilóxi que é substituído na posição 3 pelo grupo R5, em que R5 é como aqui anteriormente definido, ou um grupo butilóxi que é substituído na posição 4 por um grupo R5, em que R5 é como aqui anteriormente definido, e em que, a menos que de outra forma indicado, os grupos acima referidos de alquila podem ser cadeia linear ou ramificada, os tautômeros, os estereoisômeros, as misturas dos mesmos e sais dos mesmos.
3. Heterociclos bicíclicos da fórmula geral 1 de acordo com a reivindicação 1, em que Ra denota um grupo 1 -feniletila, 3-etinilfenila, 3-bromo-2-flúor- fenila, 3-bromo-4-flúor-fenila, 3-cloro-2-flúor-fenila, 3-cloro-4-flúor-fenila, 5- cloro-2-flúor-fenila, 2-flúor-3-metil-fenila, 2-flúor-5-metil-fenila, 3-flúor--metil- fenila, 4-flúor-3-metil-fenila, 2,4-di-flúor-3-metil-fenila, 2,5-di-flúor-3-metil- fenila, 3-cloro-2-metil-fenila ou um indan-4-ila, um grupo 3-cloro-4-benzilóxi-fenila, 3-cloro-4-[(3-flúor-benzil)óxi]- fenila, 4-(piridin-3-ilóxi)-fenila, 4-[(6-metil-piridin-3-il)óxi]-fenila,3-metil-4- (piridin-3-ilóxi)-fenila, 3-metil-4-[(6-metil-piridin-3-il)óxi]-fenila, 3-cloro-4- (piridin-3-ilóxi)-fenila ou 3-cloro-4-[(6-metil-piridin-3-il)óxi]-fenila, Rb denota um grupo azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin1-ila, morfolin-4-ila, piperazin-1-ila, 4-(Ci_3 alquil-carbonil)-piperazin-1-ila ou4-(Ci-3 alquil-sulfonil)-piperazin-1-ila que pode ser mono - ou dissubstituído em cada caso por R4, em que os substituintes podem ser idênticos ou diferentes e R4 denota um átomo de flúor, um grupo Ci_3 alquila, um grupo amino, C1.3 alquilamino, di-(Ci_3 alquil)amino, Ci.3 al- quil-carbonilamino, N-(C-|.3 alquil)-Ci_3 alquil-carbonilamino, C1-3 alquil- sulfonilamino ou N-(Ci-3 alquil)-C-|.3 alquil-sulfonilamino, um grupo amino-C-i-3 alquila, C^3 alquilamino-Ci-3 alquila, di-(Ci_3 alquil)amino-Ci-3 alquila, C-1-3 alquil-carbonilamino-Ci.3 alquila, N-(Ci-3 alquil)- C1.3 alquil-carbonilamino-C-i-3 alquila, C^3 alquil-sulfonilamino-Ci.3 alquila ou N-(Ci.3 alquil)-Ci_3 alquil-sulfonilamino-Ci-3 alquila, um grupo hidróxi, C1.3 alquilóxi ou C1-3 alquil-carbonilóxi, um grupo hidróxi-C-|.3 alquila, C-1.3 alquilóxi-Ci.3 alquila ou C1-3 alquil-carbonilóxi- C^3 alquila, um grupo Ci-3 alquil-carbonila, ciano, C1.4 alquil-oxicarbonila, carbóxi, aminocarbonila, C-|.3 alquil-aminocarbonila ou di-(Ci-3 alquil)amino- carbonila, um grupo C^3 alquilcarbonil-C-1-3 alquila, ciano-Ci-3 alquila, C1-4 alquiloxicarbonil-C-1-3 alquila, aminocarbonil-Ci-3 alquila, C1.3 alquilaminocar- bonil-C^s alquila ou di-(Ci_3 alquiOaminocarbonil-C^s alquila, um grupo C1-4 alquilsulfanila, C1.4 alquilsulfinila, C-m alquilsulfoni- la, aminossulfonila, C1.3 alquil-aminossulfonila ou di-(Ci-3 alquil)amino- sulfonila, um grupo C1-4 alquilsulfanil-Ci-3 alquila, C1-4 alquilsulfinil-Ci-3 al- quila, C-m alquilsulfonil-Ci-3 alquila, aminossulfonil-Ci-3 alquila, C1.3 alquil- aminossulfonil-Ci-3 alquila ou di-(Ci-3 alquil)amino-sulfonil-Ci-3 alquila, e em que os heterociclos mencionados acima sob Rb podem ser substituídos adicionalmente por um grupo oxo, Rc denota um átomo de hidrogênio, um grupo metóxi ou etilóxi, um grupo etilóxi que é substituído na posição 2 pelo grupo R5, em que R5 denota um grupo hidróxi, metóxi, etóxi, amino, dimetilamino, dietilamino, bis-(2-metoxietil)-amino, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, morfolin-4- ila, homomorfolin-4-ila, piperazin-1-ila, 4-metilpiperazin-1-ila ou 4- etilpiperazin-1-ila, um grupo propilóxi que é substituído na posição 3 pelo grupo R51 em que R5 é como aqui anteriormente definido, ou um grupo butilóxi que é substituído na posição 4 pelo grupo R5, em que R5 é como aqui anteriormente definido, e em que, a menos que de outra forma indicado, os grupos acima referidos de alquila podem ser cadeia linear ou ramificada, os tautômeros, os estereoisômeros, as misturas dos mesmos e sais dos mesmos.
4. Heterociclos bicíclicos de fórmula geral 1 de acordo com a reivindicação 1, em que Ra denota um grupo 1 -feniletila, 3-etinilfenila, 3-cloro-2-flúor- fenila, 3-cloro-4-flúor-fenila, 5-cloro-2-flúor-fenila, 2-flúor-3-metil-fenila, 2- flúor-5-metil-fenila, 3-flúor-5-metil-fenila, 4-flúor-3-metil-fenila, 2,4-di-flúor-3- metil-fenila, 2,5-di-flúor-3-metil-fenila, 3-cloro-2-metil-fenila ou um indan-4-ila, Rb denota um grupo azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, piperazin-1-ila, 4-(C-|.3 alquil-carbonil)-piperazin-1-ila ou 4-(C-i-3 alquil-sulfonil)-piperazin-1-ila que pode ser mono - ou dissubstituído em cada caso por R4, em que os substituintes podem ser idênticos ou diferentes e R4 denota um átomo de flúor, um grupo C1-3 alquila, um grupo amino, C1-2 alquilamino, di-(Ci-2 alquil)amino, C-1-2 al- quil-carbonilamino, N-(C-|.2 alquil)-Ci-2 alquil-carbonilamino, C1.2 alquil- sulfonilamino ou N-(Ci_2 alquil)-C-i-2 alquil-sulfonilamino, um grupo amino-Ci-2 alquila, C-|.2 alquilamino-Ci-2 alquila, di-(Ci_ 2-alquil)amino-Ci-2 alquila, C1.2 alquil-carbonilamino-C-1-2 alquila, N-(C-i-2 al- quil)-Ci-2 alquil-carbonilamino-Ci-2 alquila, Ci.2 alquil-sulfonilamino-Ci-2 alqui- la ou N-(Ci_2 alquil)-Ci-2 alquil-sulfonilamino-C-1-2 alquila, um grupo hidróxi, C1-2 alquilóxi ou C1-2 alquil-carbonilóxi, um grupo hidróxi-Ci.2 alquila, Ci_2 alquilóxi-C2-4 alquila ou C1-2 alquil-carbonilóxi-Ci-2 alquila, um grupo C^2 alquil-carbonila, ciano, Ci_2 alquil-oxicarbonila, carbóxi, aminocarbonila, Ci_2 alquil-aminocarbonila ou di-(Ci-2 alquil)amino- carbonila, um grupo Ci-2 a!quilcarbonil-Ci.2 alquila, ciano-Ci.2 alquila, Ci-2 alquiloxicarbonil-Ci-2 alquila se agrupam, aminocarbonil-Ci-2 alquila, C1.2 al- quilaminocarbonil-Ci.2 alquila ou di-(Ci-2 alquil)aminocarbonil-Ci.2 alquila, um grupo C^2 alquilsulfanila, C1.2 alquilsulfinila ou Ci-2 alquilsul- fonila, um grupo Ci-2 alquilsulfanil-C-|.2 alquila, Ci.2 alquilsulfinil-Ci-2 al- quila ou C-|.2 alquilsulfonil-Ci.2 alquila, e em que os heterociclos mencionados acima sob Rb podem ser substituídos adicionalmente por um grupo oxo, Rc denota um átomo de hidrogênio, um grupo metóxi, etilóxi ou 2-(metóxi)-etilóxi, um grupo 2-(morfolin-4-il)etilóxi, 3-(morfolin-4-il)propilóxi ou 4- (morfolin-4-il)butilóxi, os tautômeros, os estereoisômeros, as misturas dos mesmos e sais dos mesmos.
5. Heterociclos bicíclicos de fórmula geral I de acordo com a rei- vindicação 1, em que Ra denota um grupo 1-feniletila, 3-cloro-2-flúor-fenila, 3-cloro-4- flúor-fenila, 5-cloro-2-flúor-fenila, 2-flúor-3-metil-fenila, 2-flúor-5-metil-fenila,3-flúor-5-metil-fenila, 4-flúor-3-metil-fenila, 2,4-di-flúor-3-metil-fenila,3-cloro-2-metil-fenila ou um indan-4-ila, Rb denota um grupo azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin1-ila, morfolin-4-ila ou 3-oxo-piperazin-1-ila que pode ser mono - ou dissubstituído em cada caso por R4, em que os substituintes podem ser idênticos ou dife- rentes e R4 denota um grupo metila, hidróxi, ciano, aminocarbonila, meti- lamino-carbonila ou dimetilamino-carbonila, e Rc denota um grupo metóxi, os tautômeros, os estereoisômeros, as misturas dos mesmos e sais dos mesmos.
6. Compostos seguintes da fórmula geral I como definidos na reivindicação 1: (a) „4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(morfolin4-il)-ciclo- hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (b) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(morfolin-4-il)-ciclo- hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (c) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[(R)-cis-4-(3-hidróxi- pirrolidin-1-il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (d) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[(R)-trans-4-(3-hidróxi- pirrolidin-1 -il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (e) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[(S)-cis-4-(3-hidróxi- pirrolidin-1-il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (f) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[(S)-trans-4-(3-hidróxi- pirrolidin-1-il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (g) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)- ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (h) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1- il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (i)4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-{(S)-cis-4-[2-(N,N-1 - 20 dimetilaminocarbonil)-pirrolidin-1-il]-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (j) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-{(S)-trans-4-[2-(N,N- dimetilaminocarbonil)-pirrolidin-1-il]-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (k) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-{(S)-cis4-[2-(aminocarbonil)- pirrolidin-1-il]-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (I) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-{(S)-trans-4-[2- (aminocarbonil)-pirrolidin-1-il]-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (m) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(4-metil-3-oxo- piperazin-1 -il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (n) 4-[(2-flúor-3-metil-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1- il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (o) 4-[(2-flúor-5-metil-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1- il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (p) 4-[(2,4-di-flúor-3-metil-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo- piperazin-1 -il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina e (q) 4-[(3-cloro-2-metil-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin1- il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina e os sais dos mesmos.
7. Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos com definidos em pelo menos uma das reivindicações de 1 a 6, com ácidos ou bases inor- gânicos ou orgânicos.
8. Composições farmacêuticas, contendo um composto como definido em pelo menos uma das reivindicações de 1 a 6, ou um sal fisiologi- camente aceitável de acordo com a reivindicação 7, opcionalmente junto com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.
9. Uso de um composto como definido em pelo menos uma das reivindicações de 1 a 7, para preparação de uma composição farmacêutica que é adequada para o tratamento de tumores benignos ou malignos, para a prevenção e tratamento de doenças das vias aéreas e pulmões e para o tra- tamento de doenças do trato gastrointestinal e o dueto de bílis e vesícula biliar.
10. Processo para preparar uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que um composto como definido em pelo menos uma das reivindicações de 1 a 7, está incor- porado em um ou mais veículos e/ou diluentes inertes por um método não- químico.
11. Processo para preparação dos compostos de fórmula geral I como definidos nas reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a) um composto de fórmula geral em que Ra e Rc são como aqui anteriormente definidos, são reagidos com um composto de fórmula geral <formula>formula see original document page 85</formula> em que Rb é como aqui anteriormente definido e Z1 denota um grupo de partida, ou b) um composto de fórmula geral <formula>formula see original document page 85</formula> em que Ra e Rc são como aqui anteriormente definidos, e Z2 denota um grupo de partida, são reagidos com um composto de fórmula geral H-Rb, (V) em que Rb é como aqui anteriormente definido, ou c) um composto de fórmula geral <formula>formula see original document page 85</formula> em que Ra e Rc são como aqui anteriormente definidos, são reagidos com um composto de fórmula geral H-Rb, (VII) em que Rb é como aqui anteriormente definido, ou d) um composto de fórmula geral (VIII) <formula>formula see original document page 86</formula> em que Rb e Rc são como aqui anteriormente definidos, são reagidos com um agente de halogenação para formar um composto intermediário de fór- mula geral (IX), <formula>formula see original document page 86</formula> em que Rb e Rc são como aqui anteriormente definidos e Z3 denota um áto- mo de halogênio, e este é em seguida reagido com um composto de fórmula geral (X), Ra-NH2 (X), em que Ra é como aqui anteriormente definido. e) A fim de preparar os compostos de fórmula geral I em que Rc denota qualquer um dos grupos alquilóxi opcionalmente substituídos acima mencionados um composto de fórmula geral <formula>formula see original document page 86</formula> em que Ra e Rb são como aqui anteriormente definidos, são reagidos com um composto de fórmula geral Z4-Rc', (XII) em que Rc é como aqui anteriormente definido e Z4 denota um grupo de par- tida, ou f) A fim de preparar compostos de fórmula geral I em que Rc de- nota um dos grupos alquilóxi acima referidos que são substituídos por um grupo amino, alquilamino ou dialquilamino opcionalmente substituídos ou por um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ligado por meio de um á- tomo de nitrogênio de imino, um composto de fórmula geral Ra\ <formula>formula see original document page 87</formula> em que Ra e Rb são como aqui anteriormente definidos e Z5 denota um gru- po de partida, são reagidos com amônia, um correspondente, alquilamina, dialquilamina opcionalmente substituída ou um composto imino ou os sais adequados ou derivados dos mesmos, ou g) A fim de preparar compostos de fórmula geral I, em que Rb contém um ou mais grupos hidróxi, grupos protetores são clivados de um composto de fórmula geral <formula>formula see original document page 87</formula> em que Ra e Rc são como aqui anteriormente definidos e Rb contém um ou mais grupos que podem ser convertidos em grupos hidróxi, ou h) A fim de preparar compostos de fórmula geral I em que Rb contém um grupo -NH-: um grupo de protetor é clivado a partir de um composto de fórmula geral <formula>formula see original document page 87</formula> em que Ra e Rc são como aqui anteriormente definidos e Rb tem os signifi- cados dados para Rb aqui anteriormente, com a condição de que Rb contém um átomo de nitrogênio protegido, e se desejado um composto de fórmula geral I desse modo obtido que contém um grupo amino, alquilamino ou imino, é convertido por acilação ou sulfonilação em um composto acila ou sulfonila correspondente de fórmu- la geral I, e/ou um composto de fórmula geral I que contém um grupo amino, alquilamino ou imino é convertido por alquilação ou alquilação redutiva em um composto de alquila correspondente de fórmula geral I e/ou um composto de fórmula geral I que contém um grupo alcoxicar- bonila é convertido através de clivagem de éster em um ácido carboxílico, e/ou, um composto de fórmula geral I que contém um grupo alcoxicar- bonila é convertido através de reação com uma amina em um derivado de amida de ácido carboxílico, e/ou, um composto de fórmula geral I que contém um grupo carbóxi é convertido através de reação com uma amina em um derivado de amida de ácido carboxílico, e/ou, se necessário qualquer grupo protetor usado nas reações descri- tas acima é novamente clivado e/ou se desejado um composto de fórmula geral I desse modo obtido é redissolvido em seus estereoisômeros e/ou um composto de fórmula geral I desse modo obtido é convertido nos sais do mesmo, particularmente para uso farmacêutico nos sais fisiolo- gicamente aceitáveis do mesmo.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07101785A EP1956010A1 (de) | 2007-02-06 | 2007-02-06 | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel,deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP07101785.9 | 2007-02-06 | ||
EP07118700 | 2007-10-17 | ||
EP07118700.9 | 2007-10-17 | ||
PCT/EP2008/051141 WO2008095847A1 (de) | 2007-02-06 | 2008-01-30 | Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BRPI0807234A2 true BRPI0807234A2 (pt) | 2014-06-03 |
Family
ID=39247377
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BRPI0807234-5A BRPI0807234A2 (pt) | 2007-02-06 | 2008-01-30 | Heterociclos bicíclicos, composições farmacêuticas que contêm estes compostos, o uso dos mesmos e processos para a preparação dos mesmos |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7998949B2 (pt) |
EP (1) | EP2118075A1 (pt) |
JP (1) | JP5377332B2 (pt) |
KR (1) | KR20090116782A (pt) |
AR (1) | AR065195A1 (pt) |
AU (1) | AU2008212999A1 (pt) |
BR (1) | BRPI0807234A2 (pt) |
CA (1) | CA2677336A1 (pt) |
CL (1) | CL2008000356A1 (pt) |
CO (1) | CO6210816A2 (pt) |
EA (1) | EA200901041A1 (pt) |
EC (1) | ECSP099562A (pt) |
IL (1) | IL199923A0 (pt) |
MA (1) | MA31171B1 (pt) |
MX (1) | MX2009007610A (pt) |
TN (1) | TN2009000332A1 (pt) |
TW (1) | TW200846330A (pt) |
WO (1) | WO2008095847A1 (pt) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1921070A1 (de) * | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
KR20100111291A (ko) * | 2008-02-07 | 2010-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 스피로사이클릭 헤테로사이클, 상기 화합물을 함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조 방법 |
WO2010015524A1 (de) * | 2008-08-08 | 2010-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Verfahren zur stereoselektiven synthese bicyclischer heterocyclen |
EP2313397B1 (de) * | 2008-08-08 | 2016-04-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
WO2010026029A1 (en) | 2008-09-03 | 2010-03-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of quinazoline derivatives for the treatment of viral diseases |
EP2289881A1 (de) * | 2009-08-06 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Verfahren zur stereoselektiven Synthese bicyclischer Heterocyclen |
EP2528915B1 (en) | 2010-01-29 | 2015-10-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituted naphthyridines and their use as syk kinase inhibitors |
KR20140096571A (ko) * | 2013-01-28 | 2014-08-06 | 한미약품 주식회사 | 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법 |
Family Cites Families (174)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3985749A (en) * | 1975-12-22 | 1976-10-12 | Eastman Kodak Company | Process for preparation of 4-aminoquinazoline |
JPS5538325A (en) * | 1978-09-11 | 1980-03-17 | Sankyo Co Ltd | 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation |
US4335127A (en) * | 1979-01-08 | 1982-06-15 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use |
GB2160201B (en) | 1984-06-14 | 1988-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Quinazoline and cinnoline derivatives |
US4845629A (en) * | 1985-07-18 | 1989-07-04 | General De Investigacion Y Desarrollo S.A. | Airport surveillance systems |
KR910006138B1 (ko) | 1986-09-30 | 1991-08-16 | 에자이 가부시끼가이샤 | 환상아민 유도체 |
US4921863A (en) * | 1988-02-17 | 1990-05-01 | Eisai Co., Ltd. | Cyclic amine derivatives |
GB8910722D0 (en) * | 1989-05-10 | 1989-06-28 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
US5252586A (en) * | 1990-09-28 | 1993-10-12 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Ether derivatives of alkyl piperidines and pyrrolidines as antipsychotic agents |
DE4105503A1 (de) | 1991-02-19 | 1992-08-20 | Jenapharm Gmbh | Ausgangsverbindungen zur herstellung von calcitriol sowie dessen abkoemmlingen, verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen sowie zwischenprodukte fuer dieses verfahren |
US6645969B1 (en) * | 1991-05-10 | 2003-11-11 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
ES2108120T3 (es) | 1991-05-10 | 1997-12-16 | Rhone Poulenc Rorer Int | Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf. |
US5187168A (en) | 1991-10-24 | 1993-02-16 | American Home Products Corporation | Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists |
AU661533B2 (en) * | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
WO1993017682A1 (en) | 1992-03-04 | 1993-09-16 | Abbott Laboratories | Angiotensin ii receptor antagonists |
DK0700383T3 (da) | 1993-05-26 | 1999-06-14 | Syntex Inc | Hidtil ukendte 1-phenylalkanon 5-HT4 receptorligander |
US5395846A (en) | 1993-06-25 | 1995-03-07 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Amino Bi- and tri-carbocyclic aklane bis-aryl squalene synthase inhibitors |
GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5700823A (en) | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
WO1995024190A2 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Sugen, Inc. | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
TW321649B (pt) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB2295387A (en) | 1994-11-23 | 1996-05-29 | Glaxo Inc | Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors |
GB9424233D0 (en) | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5642285A (en) * | 1995-01-31 | 1997-06-24 | Trimble Navigation Limited | Outdoor movie camera GPS-position and time code data-logging for special effects production |
DK0817775T3 (da) | 1995-03-30 | 2001-11-19 | Pfizer | Quinazolinderivater |
GB9508565D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
WO1996033977A1 (en) | 1995-04-27 | 1996-10-31 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
GB9508537D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508535D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5747498A (en) * | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
US6046206A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives |
GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
CA2231509C (en) | 1995-09-11 | 2008-07-08 | Osteoarthritis Sciences, Inc. | Protein tyrosine kinase inhibitors for treating osteoarthritis |
JP2000500502A (ja) | 1995-11-22 | 2000-01-18 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 |
GB9624482D0 (en) * | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
WO1997027841A1 (en) * | 1996-01-31 | 1997-08-07 | Gist-Brocades B.V. | Use of compositions comprising stabilized biologically effective compounds |
US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
CA2242425C (en) | 1996-02-13 | 2006-07-18 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
GB9603097D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
GB9603095D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
IL125954A (en) | 1996-03-05 | 2003-06-24 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof in the manufacture of medicaments having an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect |
PT892789E (pt) | 1996-04-12 | 2002-07-31 | Warner Lambert Co | Inibidores irreversiveis de quinases de tirosina |
GB9607729D0 (en) | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9707800D0 (en) | 1996-05-06 | 1997-06-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US5938706A (en) * | 1996-07-08 | 1999-08-17 | Feldman; Yasha I. | Multi element security system |
US6391874B1 (en) | 1996-07-13 | 2002-05-21 | Smithkline Beecham Corporation | Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
US6004967A (en) * | 1996-09-13 | 1999-12-21 | Sugen, Inc. | Psoriasis treatment with quinazoline compounds |
GB9718972D0 (en) * | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6225318B1 (en) * | 1996-10-17 | 2001-05-01 | Pfizer Inc | 4-aminoquinazolone derivatives |
CA2514681C (en) | 1996-11-05 | 2011-04-05 | The Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
EP1014953B1 (en) | 1997-03-05 | 2012-04-25 | Sugen, Inc. | Formulations for hydrophobic pharmaceutical agents |
UA73073C2 (uk) | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
AR012634A1 (es) | 1997-05-02 | 2000-11-08 | Sugen Inc | Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion |
DK0980244T3 (da) | 1997-05-06 | 2003-09-29 | Wyeth Corp | Anvendelse af quinazoline forbindelser til behandling af polycystisk nyresygdom |
US5929080A (en) * | 1997-05-06 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Method of treating polycystic kidney disease |
ATE260931T1 (de) | 1997-06-30 | 2004-03-15 | Glaxo Group Ltd | Verfahren zur identifizierung von verbindungen mit verminderter systemischer aktivität |
ZA986732B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
ZA986729B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
TW436485B (en) | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
WO1999010349A1 (en) | 1997-08-22 | 1999-03-04 | Zeneca Limited | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
AU1308799A (en) | 1997-11-06 | 1999-05-31 | American Cyanamid Company | Use of quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors for treating colonic polyps |
GB9800575D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
CA2333392A1 (en) | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Parker Hughes Institute | Quinazolines for treating brain tumor |
AU4851599A (en) | 1998-06-30 | 2000-01-17 | Parker Hughes Institute | Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors |
AU5391099A (en) | 1998-07-30 | 2000-02-21 | American Home Products Corporation | Substituted quinazoline derivatives |
US6384223B1 (en) * | 1998-07-30 | 2002-05-07 | American Home Products Corporation | Substituted quinazoline derivatives |
WO2000009481A1 (fr) | 1998-08-11 | 2000-02-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composes d'amide cyclique, procedes de production correspondants, intermediaires correspondants et herbicides |
IL140855A0 (en) * | 1998-08-18 | 2002-02-10 | Univ California | Preventing airway mucus production by administration of egf-r antagonists |
US6846799B1 (en) * | 1998-08-18 | 2005-01-25 | The Regents Of The University Of California | Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists |
US7354894B2 (en) * | 1998-08-18 | 2008-04-08 | The Regents Of The University Of California | Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists |
HUP0103386A3 (en) | 1998-08-21 | 2002-07-29 | Parker Hughes Inst St Paul | Use of quinazoline derivatives for producing pharmaceutical compositions having jak 3-inhibitor effect |
US6184226B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
BRPI9914164B8 (pt) | 1998-09-29 | 2021-05-25 | American Cyanamid Co | compostos de 3-ciano quinolina |
US6297258B1 (en) * | 1998-09-29 | 2001-10-02 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
US6593333B1 (en) | 1998-10-01 | 2003-07-15 | Astrazeneca Ab | Substituted anilino-quinazoline (or quinoline) compounds and use thereof |
TW575567B (en) | 1998-10-23 | 2004-02-11 | Akzo Nobel Nv | Serine protease inhibitor |
UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
IL144745A0 (en) | 1999-02-10 | 2002-06-30 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
ID29800A (id) | 1999-02-27 | 2001-10-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Turunan-turunan 4-amino-kinazolin dan kinolin yang mempunyai efek inhibitor pada transduksi signal yang dimediasi oleh tirosin kinase |
US6080747A (en) * | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
DE19911509A1 (de) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19911510A1 (de) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6258820B1 (en) | 1999-03-19 | 2001-07-10 | Parker Hughes Institute | Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines |
WO2000056338A1 (en) | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Parker Hughes Institute | Quinazoline formulations and therapeutic use thereof |
CA2373073A1 (en) | 1999-05-07 | 2000-11-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cyclic compounds and uses thereof |
GB9910577D0 (en) | 1999-05-08 | 1999-07-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6518283B1 (en) | 1999-05-28 | 2003-02-11 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivatives |
US6126917A (en) * | 1999-06-01 | 2000-10-03 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Epidermal growth factor receptor binding compounds for positron emission tomography |
EP1731511B1 (de) | 1999-06-21 | 2015-08-12 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
MXPA01012887A (es) | 1999-07-07 | 2002-07-30 | Astrazeneca Uk Ltd | Derivados de quinazolina. |
GB9917408D0 (en) | 1999-07-23 | 1999-09-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
CA2380904C (en) | 1999-08-12 | 2009-02-10 | American Cyanamid Company | Nsaid and efgr kinase inhibitor containing composition for the treatment or inhibition of colonic polyps and colorectal cancer |
GB9922171D0 (en) | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
JP4870304B2 (ja) | 1999-09-21 | 2012-02-08 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体およびそれらの医薬品としての使用 |
GB9922173D0 (en) | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
CN1391561A (zh) | 1999-09-21 | 2003-01-15 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 喹唑啉化合物和含有喹唑啉化合物的药物组合物 |
EP1230225A2 (en) | 1999-11-01 | 2002-08-14 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives |
BR0015203A (pt) | 1999-11-05 | 2002-07-16 | Astrazeneca Ab | Derivado de quinazolina, processo para a preparação de um derivado de quinazolina, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor de permeabilidade vascular em um animal de sangue quente |
AU4903201A (en) | 1999-11-30 | 2001-07-03 | Parker Hughes Institute | Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation |
US7498335B2 (en) | 2000-03-06 | 2009-03-03 | Astrazeneca Ab | Method of producing an antiangiogenic or vascular permeability reducing effect |
US20060063752A1 (en) * | 2000-03-14 | 2006-03-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
GB0008368D0 (en) | 2000-04-06 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination product |
DK1274692T3 (da) | 2000-04-07 | 2006-10-30 | Astrazeneca Ab | Quinazolinforbindelser |
DE50111799D1 (de) | 2000-04-08 | 2007-02-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
US6627634B2 (en) * | 2000-04-08 | 2003-09-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
EP1283039A4 (en) | 2000-05-19 | 2007-05-30 | Takeda Pharmaceutical | INHIBITORS OF -SECRETASE |
UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
IL152985A0 (en) | 2000-06-22 | 2003-06-24 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
KR20080027400A (ko) | 2000-08-21 | 2008-03-26 | 아스트라제네카 아베 | 퀴나졸린 유도체 |
US6656946B2 (en) * | 2000-08-26 | 2003-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
DE10042060A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE10042059A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE10042058A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE10042062A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung |
US20020082270A1 (en) * | 2000-08-26 | 2002-06-27 | Frank Himmelsbach | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
US6403580B1 (en) * | 2000-08-26 | 2002-06-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
US6740651B2 (en) * | 2000-08-26 | 2004-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
US6617329B2 (en) * | 2000-08-26 | 2003-09-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines and their use as medicaments |
US6653305B2 (en) * | 2000-08-26 | 2003-11-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
DE10042061A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JP2004509885A (ja) | 2000-09-21 | 2004-04-02 | スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー | 抗菌薬としてのキノリン誘導体 |
AU2001292138A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-04-22 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives with anti-tumour activity |
WO2002034711A1 (en) | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Biaryl compounds as serine protease inhibitors |
US20040063733A1 (en) | 2000-10-25 | 2004-04-01 | Lambert Christine Marie Paul | Quinazoline derivatives |
US20030158196A1 (en) * | 2002-02-16 | 2003-08-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors |
JP2004514718A (ja) | 2000-11-02 | 2004-05-20 | アストラゼネカ アクチボラグ | 抗癌剤としての置換キノリン類 |
PT1339458E (pt) | 2000-11-22 | 2007-11-09 | Novartis Ag | Combinação compreendendo um agente para diminuir a actividade do vegf e um agente para diminuir a actividade do egf |
AUPR201600A0 (en) | 2000-12-11 | 2001-01-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinazolinone derivative |
US7019012B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
DE10063435A1 (de) | 2000-12-20 | 2002-07-04 | Boehringer Ingelheim Pharma | Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
GB0101577D0 (en) | 2001-01-22 | 2001-03-07 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
WO2002062767A1 (fr) | 2001-02-07 | 2002-08-15 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Nouveaux derives de quinazoline |
NZ516873A (en) | 2001-02-12 | 2003-11-28 | Warner Lambert Co | Compositions containing retinoids and erb inhibitors and their use in inhibiting retinoid skin damage |
ATE475652T1 (de) | 2001-02-21 | 2010-08-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Chinazolinderivate |
US7053089B2 (en) | 2001-02-23 | 2006-05-30 | Merck & Co., Inc. | N-substituted nonaryl-heterocyclic NMDA/NR2B antagonists |
US6562319B2 (en) * | 2001-03-12 | 2003-05-13 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Radiolabeled irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and their use in radioimaging and radiotherapy |
MXPA03008658A (es) | 2001-03-23 | 2005-04-11 | Bayer Ag | Inhibidores de rho-cinasa. |
JP4615755B2 (ja) * | 2001-04-04 | 2011-01-19 | セイコーインスツル株式会社 | 半導体装置の製造方法 |
WO2002092578A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
WO2002092579A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Astrazeneca Ab | 4-anilinoquinazoline derivatives |
WO2002092577A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
AR033765A1 (es) | 2001-05-22 | 2004-01-07 | Syngenta Participations Ag | Procedimiento para la preparacion de derivados 3-alquil-3h-isobenzofuran-1-ona 7-sustituidos. |
WO2002094790A1 (fr) * | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Mitsubishi Pharma Corporation | Compose heterocyclique condense et son utilisation medicale |
US7132427B2 (en) | 2001-06-21 | 2006-11-07 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Quinazolines and uses thereof |
RU2004116911A (ru) | 2001-11-03 | 2005-11-10 | Астразенека Аб (Se) | Производные хиназолина в качестве противоопухолевых средств |
GB0128109D0 (en) | 2001-11-23 | 2002-01-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
GB0128108D0 (en) | 2001-11-23 | 2002-01-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
AU2002339687A1 (en) | 2001-12-12 | 2003-06-23 | Pfizer Products Inc. | Quinazoline derivatives for the treatement of abnormal cell growth |
DE10204462A1 (de) * | 2002-02-05 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse |
TWI324597B (en) * | 2002-03-28 | 2010-05-11 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
ATE557008T1 (de) | 2002-03-30 | 2012-05-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | 4- ( n-phenylamino ) -chinazoline/chinoline als tyrosinkinaseinhibitoren |
US6924285B2 (en) * | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
US20040044014A1 (en) * | 2002-04-19 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof |
EP1594504A4 (en) | 2003-01-23 | 2008-12-17 | T K Signal Ltd | NEW IRREVERSIBLE EGF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS AND THEIR USES FOR THERAPEUTIC AND DIAGNOSTIC PURPOSES |
GB0309009D0 (en) | 2003-04-22 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
DE10326186A1 (de) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US20050059661A1 (en) * | 2003-07-28 | 2005-03-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of tyrosine kinase inhibitors for the treatment of inflammatory processes |
GB0317665D0 (en) * | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
BRPI0413066A (pt) | 2003-07-29 | 2006-10-17 | Astrazeneca Ab | derivado de quinazolina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, da fórmula i, uso e processo para a preparação do mesmo, composto, composição farmacêutica, e, métodos para a produção de um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente, para a prevenção ou tratamento de um tumor, para prover um efeito inibitório de tirosina quinase de egfr seletivo, e para tratar um cáncer em um animal de sangue quente |
GB0321648D0 (en) | 2003-09-16 | 2003-10-15 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
CA2539022A1 (en) | 2003-09-16 | 2005-03-24 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
CN1882570B (zh) | 2003-09-19 | 2010-12-08 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 喹唑啉衍生物 |
JP4036885B2 (ja) | 2003-09-19 | 2008-01-23 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体 |
GB0322409D0 (en) | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
JP2007506716A (ja) | 2003-09-25 | 2007-03-22 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体 |
US7456189B2 (en) * | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
DE10350717A1 (de) | 2003-10-30 | 2005-06-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse |
WO2006034015A1 (en) | 2004-09-17 | 2006-03-30 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | (spirocyclylamido) aminothiophene compounds as c-kit proto- oncogene inhibitors |
EP1966189A1 (de) * | 2005-12-12 | 2008-09-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
-
2008
- 2008-01-30 AU AU2008212999A patent/AU2008212999A1/en not_active Abandoned
- 2008-01-30 EP EP08708456A patent/EP2118075A1/de not_active Ceased
- 2008-01-30 KR KR1020097018469A patent/KR20090116782A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-01-30 BR BRPI0807234-5A patent/BRPI0807234A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-01-30 MX MX2009007610A patent/MX2009007610A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-01-30 EA EA200901041A patent/EA200901041A1/ru unknown
- 2008-01-30 WO PCT/EP2008/051141 patent/WO2008095847A1/de active Application Filing
- 2008-01-30 CA CA002677336A patent/CA2677336A1/en not_active Abandoned
- 2008-01-30 JP JP2009548658A patent/JP5377332B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-01-30 US US12/525,742 patent/US7998949B2/en active Active
- 2008-02-05 AR ARP080100494A patent/AR065195A1/es unknown
- 2008-02-05 TW TW097104708A patent/TW200846330A/zh unknown
- 2008-02-05 CL CL2008000356A patent/CL2008000356A1/es unknown
-
2009
- 2009-07-16 IL IL199923A patent/IL199923A0/en unknown
- 2009-08-05 EC EC2009009562A patent/ECSP099562A/es unknown
- 2009-08-05 TN TNP2009000332A patent/TN2009000332A1/fr unknown
- 2009-08-05 CO CO09081877A patent/CO6210816A2/es not_active Application Discontinuation
- 2009-08-06 MA MA32150A patent/MA31171B1/fr unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR065195A1 (es) | 2009-05-20 |
CL2008000356A1 (es) | 2009-03-27 |
ECSP099562A (es) | 2009-09-29 |
US7998949B2 (en) | 2011-08-16 |
IL199923A0 (en) | 2010-04-15 |
JP2010518045A (ja) | 2010-05-27 |
EP2118075A1 (de) | 2009-11-18 |
JP5377332B2 (ja) | 2013-12-25 |
US20100022505A1 (en) | 2010-01-28 |
MX2009007610A (es) | 2009-07-24 |
EA200901041A1 (ru) | 2010-02-26 |
TN2009000332A1 (fr) | 2010-12-31 |
CO6210816A2 (es) | 2010-10-20 |
CA2677336A1 (en) | 2008-08-14 |
AU2008212999A1 (en) | 2008-08-14 |
WO2008095847A1 (de) | 2008-08-14 |
TW200846330A (en) | 2008-12-01 |
MA31171B1 (fr) | 2010-02-01 |
KR20090116782A (ko) | 2009-11-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2552813T3 (es) | Heterociclos bicíclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparación | |
EP1492536B1 (de) | 4- ( n-phenylamino ) -chinazoline/chinoline als tyrosinkinaseinhibitoren | |
EP1315718B1 (de) | Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung | |
BRPI0807234A2 (pt) | Heterociclos bicíclicos, composições farmacêuticas que contêm estes compostos, o uso dos mesmos e processos para a preparação dos mesmos | |
EP1597240B1 (de) | Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung | |
SK120898A3 (en) | Pyrimido[5,4-d]pyrimidines, medicaments containing these compounds, their use and process for their production | |
BG66139B1 (bg) | Хиназолинови производни, съдържащи ги лекарствени средства, тяхното използване и метод за получаването им | |
JP2003530395A (ja) | 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法 | |
EA005679B1 (ru) | Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения | |
JP4527406B2 (ja) | 二環式ヘテロ環化合物、これら化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその製造方法 | |
EP2298305A1 (de) | 4-(N-phenylamino)-chinazoline/chinoline als tyrosinkinaseinhibitoren | |
TWI230156B (en) | Quinazoline compounds with inhibitory activity on signal transduction mediated by tyrosine kinases, pharmaceutical compositions containing these compounds and their use | |
EP1956010A1 (de) | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel,deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE10023085A1 (de) | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B08L | Patent application lapsed because of non payment of annual fee [chapter 8.12 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AO NAO RECOLHIMENTO DAS 5A E 6A ANUIDADES. |
|
B08I | Publication cancelled [chapter 8.9 patent gazette] |
Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 8.12 NA RPI NO 2277 DE 26/08/2014 POR TER SIDO INDEVIDA. |
|
B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AS 5A, 6A, 7A, 8A, 9A, 10A, 11A E 12A ANUIDADES. |
|
B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2602 DE 17-11-2020 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |