UA126786C2 - Fgfr/pd-1 комплексна терапія для лікування раку - Google Patents
Fgfr/pd-1 комплексна терапія для лікування раку Download PDFInfo
- Publication number
- UA126786C2 UA126786C2 UAA201710675A UAA201710675A UA126786C2 UA 126786 C2 UA126786 C2 UA 126786C2 UA A201710675 A UAA201710675 A UA A201710675A UA A201710675 A UAA201710675 A UA A201710675A UA 126786 C2 UA126786 C2 UA 126786C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- combination
- variants
- cancer
- antibody
- biological sample
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 94
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 63
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 132
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims abstract description 97
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 63
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 61
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 55
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 42
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 39
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 34
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 27
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 15
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 15
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 14
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 11
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims description 9
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 8
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 7
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 claims 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 claims 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 abstract 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 abstract 2
- 229940125829 fibroblast growth factor receptor inhibitor Drugs 0.000 abstract 2
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 70
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 70
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 30
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 27
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 22
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 22
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 20
- 101100293885 Mus musculus Ndrg1 gene Proteins 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 101710058551 RO-1 Proteins 0.000 description 9
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 9
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 9
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 9
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 9
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 9
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 9
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 101001041541 Romalea microptera RO-1 Proteins 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 3
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- RGHMISIYKIHAJW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxymandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 RGHMISIYKIHAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 101100369915 Drosophila melanogaster stas gene Proteins 0.000 description 2
- 235000008247 Echinochloa frumentacea Nutrition 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 240000004072 Panicum sumatrense Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125377 Selective β-Amyloid-Lowering Agent Drugs 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- LVKZSFMYNWRPJX-UHFFFAOYSA-N benzenearsonic acid Natural products O[As](O)(=O)C1=CC=CC=C1 LVKZSFMYNWRPJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000002957 persistent organic pollutant Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000011897 real-time detection Methods 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229920006012 semi-aromatic polyamide Polymers 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 241001116389 Aloe Species 0.000 description 1
- 101100128910 Arabidopsis thaliana LSH3 gene Proteins 0.000 description 1
- MVVPIAAVGAWJNQ-DOFZRALJSA-N Arachidonoyl dopamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 MVVPIAAVGAWJNQ-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 101001051297 Aspergillus oryzae (strain ATCC 42149 / RIB 40) Leucine aminopeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 102100022533 Calcium-binding protein 39 Human genes 0.000 description 1
- 102000004041 Caspase 7 Human genes 0.000 description 1
- 108090000567 Caspase 7 Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101100500421 Chlamydomonas reinhardtii DHC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100033772 Complement C4-A Human genes 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- 101710086762 Diamine acetyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100034274 Diamine acetyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001643597 Evas Species 0.000 description 1
- 102100037815 Fas apoptotic inhibitory molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 1
- 230000010558 Gene Alterations Effects 0.000 description 1
- 102100040870 Glycine amidinotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 101000899411 Homo sapiens Calcium-binding protein 39 Proteins 0.000 description 1
- 101000878510 Homo sapiens Fas apoptotic inhibitory molecule 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000893303 Homo sapiens Glycine amidinotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000724404 Homo sapiens Saccharopine dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101000587455 Homo sapiens Single-stranded DNA-binding protein, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102100028920 MAP/microtubule affinity-regulating kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101150059478 Mark3 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000581017 Oliva Species 0.000 description 1
- 102100026747 Osteomodulin Human genes 0.000 description 1
- 101710114565 Osteomodulin Proteins 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 101000959556 Romalea microptera Adipokinetic hormone Proteins 0.000 description 1
- 102100028294 Saccharopine dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 229940122605 Short-acting muscarinic antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100029719 Single-stranded DNA-binding protein, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710181456 Spermidine N(1)-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- OPMNROCQHKJDAQ-UHFFFAOYSA-N festucine Natural products C1CC2OC3C(NC)C2N1C3 OPMNROCQHKJDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- AVDXUVZURBFCNE-UHFFFAOYSA-N lolin Natural products CC1C(O)C(O)C2(COC(=O)C)C(CCC=C2CO)C13CC(OC3=O)c4cocc4 AVDXUVZURBFCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004880 lymph fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- -1 that is Polymers 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere in G01N2333/705
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Abstract
Винахід стосується комплексної терапії лікування раку. Зокрема, винахід стосується способу лікування раку у пацієнта, який включає введення антитіла, яке блокує взаємодію між PD-1 і PD-L1, та інгібітора FGFR, які вводять, якщо один або більше варіантів FGFR присутні у біологічному зразку пацієнта.
Description
Перехресне посилання на споріднені заявки
ПІ Ця заявка запитує пріоритет тимчасової заявки США Мо 62/142,569, поданої З квітня 2015 року, розкриття якої включене в даний опис шляхом посилання в повному обсязі.
Перелік послідовностей (2| Дана заявка містить перелік послідовностей, який був представлений електронним способом у форматі АЗСІЇ, і включений цим шляхом у повному обсязі як посилання. Вказана копія АБ5СІЇ, створена 22 березня 2016 року, називається РКЕОЗЗ36бО5МР 5І хі і становить 53 086 байтів за розміром.
Галузь техніки
ІЗ) Тут наведені комплексні способи лікування раку. Зокрема, описані способи спрямовані на лікування раку у пацієнта, що включає введення антитіла, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО- 1, і інгібітора рецептора фактора росту фібробластів (ЕСЕК).
Рівень техніки
ЇЇ Для пацієнтів з раком, які не мають основного терапевтичного варіанта (терапія першої лінії) для цього типу раку, часто не приймається стандарт лікування за другою і наступною терапією, якщо не виявлена певна генетична аномалія, а певна терапія доступна. Рецептори фактора росту фібробластів (ЕСЕК) являють собою сімейство рецепторних тирозинкіназ, залучених до регуляції виживання, проліферації, міграції і диференціювання клітин. Альтерації
ЕСЕ спостерігалися при деяких ракових захворюваннях. Сьогодні немає схвалених способів лікування, які є ефективними для пацієнтів зі альтераціями ЕСЕК.
Суть винаходу
ІБ) Тут описані способи використання комплексної терапії, яка включає антитіло, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-11, і інгібітор ЕСЕК для лікування раку у пацієнта. В деяких варіантах здійснення винаходу способи включають введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості антитіла, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-11, і фармацевтично ефективної кількості інгібітора ЕСЕБК, де антитіло, яке блокує взаємодію між РО- і ї РО-І 1, і інгібітор ЕСЕК вводять, якщо один або більше варіантів ЕСЕР. присутні в біологічному зразку пацієнта.
ІЄЇ В інших варіантах здійснення винаходу способи лікування раку у пацієнта включають: введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості антитіла, яке блокує взаємодію між РО-
Зо 1 ї РО-І1; контроль ефективності антитіла; і, якщо антитіло не є ефективним, оцінювання біологічного зразка пацієнта на наявність одного або більше варіантів ЕСЕК і введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості інгібітора ЕСЕК, якщо один або більше варіантів ЕСЕК присутні в зразку.
ЇЇ Також тут описані застосування антитіла, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І1, і інгібітора ЕСЕК для виготовлення лікарського засобу для лікування раку, зокрема для лікування раку у пацієнта, де один або більше варіантів ЕСЕР. присутні в біологічному зразку пацієнта. В деяких варіантах здійснення винаходу лікарський засіб містить фармацевтично ефективну кількість антитіла, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І1, і фармацевтично ефективну кількість інгібітора ЕСЕК, де лікарський засіб використовується у пацієнта, в якого один або більше варіантів ЕСЕРЕ присутні в біологічному зразку пацієнта.
ІВ) Також описані тут комбінації антитіл, які блокують взаємодію між РО-1 і РО-І 1, і інгібітора
ЕСЕК для використання при лікуванні раку, зокрема для використання при лікуванні раку у пацієнта, в якого один або більше варіантів ЕСЕК присутні в біологічному зразку пацієнта. В деяких варіантах здійснення винаходу комбінація включає фармацевтично ефективну кількість антитіла, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І 1, і фармацевтично ефективну кількість інгібітора
ЕСЕ для використання при лікуванні раку у пацієнта, у якого один або більше варіантів ЕСЕ присутні в біологічному зразку пацієнта. В інших варіантах здійснення винаходу комбінація для лікування раку включає введення фармацевтично ефективної кількості антитіла, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І 1; контроль ефективності антитіла; і, якщо антитіло не є ефективним, оцінювання біологічного зразка у пацієнта на наявність одного або більше варіантів ЕСЕК із подальшим введенням пацієнту фармацевтично ефективної кількості інгібітора ЕОЕК, якщо один або більше варіантів ЕСЕК присутні в зразку.
Короткий опис креслень
І9| Короткий зміст, а також наступний детальний опис додатково зрозумілі при читанні разом із наведеними кресленнями. З метою ілюстрування розкритих способів на кресленнях показані зразкові варіанти здійснення способів; однак способи не обмежуються описаними конкретними варіантами здійснення. На кресленнях: 101 Фіг. 1 ілюструє експресію РО-І1 в 120 зразках раку легень, зумовлених гістологією та мутантом ЕСЕК та статусом ампліфікації. Н-шкали РО-Ї1 (вісь М) були складені у вигляді бо діаграми для аденокарциноми НДРЛ (зліва), дрібноклітинного раку легень (посередині) та плоскоклітинного НДРЛ (справа). Показано мутацію ЕСЕК та/або статус ампліфікації порівняно із забарвленням РО-1 1 для кожного зі 120 зразків. Мутація - мутація ЕОЕРК була ідентифікована, але не було виявлено ампліфікації або злиття; Жодної альтерації ЕСЕ - не було виявлено мутації, ампліфікації або злиття; Ампліфікація - ампліфікація генів ЕСЕК була ідентифікована, але не було виявлено жодної мутації або злиття ЕОЕК; Мутація ж Амп. - зразки були позитивними для обох мутації ЕСЕК та ампліфікації гена, але не було виявлено злиття; Не перевірено - імуногістохімічне дослідження (ІНС) для РО-11 було виконано, але зразок не був протестований набором Еоипааїйоп Меаісіпе.
ПІ) Фіг. 2 ілюструє експресію РО-Ї1 у 80 зразках недрібноклітинної карциноми легень (НДРЛ), зумовлених статусом ЕСЕК-злиття за гістологією НДРЛ. Н-шкали РО-1 1 (вісь У) були складені у вигляді діаграми для аденокарциноми НДРЛ (зліва) і плоскоклітинного НДРЛ (справа). Показано статус ЕСЕБ-злиття порівняно із забарвленням РО-Ї1 для кожного з 80 зразків. Злиття позитивне - ЕСЕВ-злиття було виявлене; Злиття "дикого типу" - ЕБЕВ-злиття не було виявлене; Не перевірено - недостатня кількість зразків для тестування або недостатній контроль якості продукції (КЯ).
П2| Фіг. З ілюструє ефект .4МУ42756493 на життєздатність імунних клітин. Нормальні мононуклеарні клітини периферичної крові донора (РВМС5), не стимульовані або стимульовані антитілами проти СОЗ, обробляли зростаючими концентраціями .УМО42756493 (0.0000077, 0.000023, 0.000070, 0.00021, 0.000663, 0.00188, 0.000565, 0.01694, 0.051, 0152, 0.457, 1.372, 4.115, 12.346, 37.037, 111.111, 333.333 ї 1000 нМ). На день 1, 2, 5 та 6 після культивування життєздатність клітин оцінювалася СейпТйег-Сіо (Рготеда).
ГП1 3) Фіг. 4 ілюструє вплив УМО42756493 на рівні ІЄМ-у, індукований антитілами проти РО-1, в аналізі змішаної лімфоцитарної реакції (МІ К). Культури СОа4» Т-клітин та алогенних дендритних клітин обробляли антитілами проти РО-1 (концентрації зліва направо - 30, 10, 3,33, 1,11, 0,37, 0,12 нм). УМО42756493 додавали при 100, 1 або 0,01 нМ (концентрація зліва направо) окремо, разом з антитілами проти РО-1 (100, 1 або 0,01 нм МО42756493 разом із 30, 10, 3,33, 1,11, 0,37 або 0,12 нМ антитіла проти РО-1) або за наявності ізотипічного контролю (ІС). Через 5 днів після лікування рівні ІЕМ-у у супернатанті вимірювали за допомогою мезомасштабного виявлення (М50).
Зо 143 Фіг. 5 ілюструє вплив УМО42756493 на рівні ІЄМ-у, індукований антитілами проти РО-1, в цитомегаловірусному антигенному дослідженні (СММ). Мононуклеарні клітини периферичної крові (РМВС5) стимулювали антигеном СММУ і обробляли антитілами проти РО-1 (концентрація зліва направо - 30, 10, 3,33, 1,11, 0,37, 0,12 нМ), як зазначено. 4М9У42756493 додавали при 100, 1 або 0,01 нМ (концентрації зліва направо) окремо, разом з антитілами проти РО-1 (100, 1 або 0,01 нм УМ 42756493 разом з 30, 10, 3,33, 1,11, 0,37 або 0,12 нМ антитіла проти РО-1) або за наявності ізотипічного контролю (ІС). Через 6 днів після лікування рівні ІЕМ-у у супернатанті вимірювали за допомогою М50О.
Детальний опис варіантів здійснення винаходу 15) Описані способи можна зрозуміти більш легко шляхом посилання на наступний докладний опис, що розглядається у зв'язку з супровідними фігурами, які є частиною цього розкриття. Потрібно розуміти, що описані способи не обмежуються конкретними способами, описаними і/або відображеними в даному документі, і що термінологія, яка використовується в цьому документі, призначена для опису окремих варіантів здійснення лише на прикладі і не призначена для обмеження заявлених способів.
І16Ї Якщо не зазначено інше, будь-який опис щодо можливого механізму або способу дії або причини покращення передбачає лише ілюстративний характер, а описані способи покращення не повинні обмежуватися правильністю або неправильністю будь-якого запропонованого механізму або режиму дії або причини. (17 Посилання на конкретне числове значення включає щонайменше таке конкретне значення, якщо контекст явно не вказує інше. Коли виражається діапазон значень, інший варіант здійснення включає від одного конкретного значення і/або до іншого конкретного значення. Крім того, посилання на значення, вказані в діапазонах, включає кожне значення в цьому діапазоні. Всі діапазони є всеохоплюючими і комплексними.
І18) Коли значення виражаються як приблизні значення шляхом використання попереднього слова "близько", буде зрозуміло, що конкретне значення становить інший варіант здійснення. 19) Термін "близько", коли використовується відносно числових діапазонів, відрізків або конкретних значень, використовується для означення того, що вказані значення можуть варіюватися у межах до 1095 від вказаного значення. Відповідно, термін "близько" використовується для охоплення варіацій хх 1095 або менше, варіацій х 595 або менше, варіацій
- 195 або менше, варіацій ж 0,595 або менше або варіацій ж 0,195 або менше від вказаного значення. (20) Потрібно розуміти, що певні особливості розкритих способів, які для ясності описані тут в контексті окремих варіантів здійснення, також можуть бути надані в комбінації в одному варіанті здійснення. | навпаки: різні ознаки розкритих способів, які для стислості описані в контексті одного варіанта здійснення, також можуть бути надані окремо або в будь-якій підкомбінації. (21| Як використовується у даному документі, сингулярні форми "а", "ап" і "пе" включають множину. (22) Наступні абревіатури використовуються протягом усього розкриття: ЕЕРЕ (формалін- фіксований, парафін-вбудований); МеСІС (недрібноклітинний рак легень, НДРЛ); 5СІ С (дрібноклітинний рак легень); БЕОЕК (рецептор фактора росту фібробластів); РО-1 (запрограмована смерть клітини 1); РО-Ї1 (ліганд запрограмованої смерті клітини 1);
ЕСЕКЗ:ТАССЗ (злиття між генами, які кодують ЕСЕКЗ і перетворюють кислотну суперспіраль, що містить білок 3); ЕСЕКЗ:ВАЇАРАІ 1 (злиття між генами, які кодують ЕСЕКЗ і специфічний для мозку інгібітор ангіогенезу 1-асоційований білок 2-подібний білок 1); ЕСЕК2:АРЕЗ (злиття між генами, які кодують сімейство ЕСЕК2 та АР4/ЕМК2, елемент 3); ЕОЕК2:ВІССІ1 (злиття між генами, які кодують ЕСЕК2 та бікаудальний С гомолог 1); ЕСЕК2:СА5Р7 (злиття між генами, які кодують ЕОЕК2 і каспазу 7); ЕОЕК2:ССОСб (злиття між генами, які кодують ЕОРЕКЗ2 і супеспіральний домен, що містить 6); ЕСЕК2:ОРБО1 (злиття між генами, які кодують ЕОЕКЗ2 та рото-пальцево-лицьовий синдром 1). (23| Термін "антитіло" стосується (а) поліпептидів імуноглобулінів, тобто поліпептидів сімейства імуноглобулінів, які містять сайт зв'язування антигенів, що специфічно зв'язуються з конкретним антигеном (наприклад, РО-1 або РО-11), включаючи всі ізотипи імуноглобулінів (дя,
ІЧА, ІЗЕ, ІМ, ІдО і Ід), класи (наприклад, ІДдС1, Ідс2, ІдОЗ, Ідс4, ІДА1, ІдАг), підкласи та різні мономерні та полімерні форми кожного ізотипу, якщо не вказано інше, і (б) консервативно заміщені варіанти таких поліпептидів імуноглобулінів, які імуноспецифічно зв'язуються з антигеном (наприклад, РО-1 або РО-І 1). Антитіла в цілому описані у, наприклад, Напому 5 І апе,
Апііїмодіе5: А Гарогаїюгу Мапаиаї (Соїа 5ргіпд Нагрог Габрогайогу Ргез5, 1988). Якщо інше не видно з контексту, посилання на антитіло також включає похідні антитіла, як більш докладно описано нижче. (24| "Фрагменти антитіла" включають частину антитіла повної довжини, як правило, їх антигензв'язувальні або варіабельні області, такі як фрагменти Раб, Рар', Е(аб): та Ем; димери; лінійні антитіла; молекули одноголанцюжкового антитіла; і мультиспецифічні антитіла, утворені з фрагментів антитіл. Були розроблені різні способи для виробництва фрагментів антитіл, включаючи протеолітичне розщеплення антитіл та рекомбінантне виробництво в клітинах- хазяїнах; однак, інші способи виробництва фрагментів антитіл будуть очевидними кваліфікованому фахівцеві. У деяких варіантах здійснення винаходу вибраним фрагментом антитіла є одноланцюжковий Ем-фрагмент (5сЕм). "СОдноланцюжкові Ем-фрагменти антитіла" або "СЕМ" включають Мн та Мі. домени антитіл, де ці домени присутні в одному поліпептидному ланцюзі. Як правило, поліпептид Ем додатково включає поліпептидний лінкер між Мн та М. доменами, що дає змогу 5сЕм сформувати бажану структуру для зв'язування антигену. Для огляду фрагментів 5сЕм та інших антитіл див. Чатев5 О. Магк5, Апіїбоду Епдіпеегіпо, розділа 2,
Охтога Опімегейу Ргезз (1995) (Саї! К. Воітебаєск, Еа.). (25) Поняття "похідне антитіла" означає антитіло, як визначено вище, яке модифікується шляхом ковалентного приєднання гетерологічної молекули, такого як, наприклад, шляхом приєднання гетерологічного поліпептиду (наприклад, цитотоксину) або терапевтичного агента (наприклад, хіміотерапевтичного агента) або шляхом глікозилування, деглікозилування, ацетилування або фосфорилування, які зазвичай не асоціюються з антитілом, тощо. (26) Термін "моноклональне антитіло" стосується антитіла, яке одержують із одноклітинного клону, включаючи будь-який еукаріотичний або прокаріотичний клітинний клон, або фаговий клон, а не спосіб, яким воно виробляється. Таким чином, термін "моноклональне антитіло" не обмежується антитілами, одержаними за допомогою гібридомної технології. (27| "Біологічний зразок" стосується будь-якого зразка пацієнта, в якому можна отримати ракові клітини, і експресію білка можна оцінити і/або виділити РНК. Придатні біологічні зразки включають, але не обмежуються ними, кров, лімфатичну рідину, кістковий мозок, мокротиння, зразок солідної пухлини або будь-яке їх поєднання. У деяких варіантах здійснення винаходу біологічний зразок може бути формалін-фіксованою парафін-вбудованою тканиною (ГЕРЕТ).
(28) Як використовується тут, "бСлокування взаємодії" стосується здатності антитіла проти
РО-1 або антитіла проти РО-11 інгібувати або зменшувати зв'язування РО-І1 з РО-1 так, що сигналізація/функціонування по РО-1 припиняється або зменшується. (29) Як використовується у даному документі, "варіант ЕСЕК" стосується альтерації гена
ЕСЕК "дикого типу", включаючи, але не обмежуючись цим, злиті гени ЕСЕК, мутації ЕСЕРК, ампліфікації ЕСЕ або будь-яке їх поєднання. Терміни "варіант" та "альтерація" вживаються тут взаємозамінно. "РЕЕВ-злиття" або "злитий ген ЕСЕЕ" стосується гена, що кодує частину ЕСЕК (наприклад, ЕСКЕ2 або ЕСЕКЗ) та одного з описаних тут партнерів злиття, створених шляхом транслокації між двома генами.
ЇЗОЇ Як використовується в даному описі, "пацієнт" означає будь-яку тварину, зокрема, ссавців. Таким чином, способи застосовні до людини та інших тварин, хоча найбільш бажано - до людей. "Пацієнт" і "суб'єкт" тут можуть бути використані взаємозамінно.
ІЗ1| "Фармацевтично ефективна кількість" означає кількість антитіла, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І 1, та кількість інгібітора ЕСЕЕ, що лікує пацієнта.
ІЗ2| Як використовується тут, "фармацевтично прийнятна сіль" включає солі з неорганічними та органічними кислотами, такими як соляна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота та ін. Приклади фармацевтично прийнятних солей обговорюються в Вегде еї аІ. (1977) "Рпагтасецшійса!! Ассеріаріє Зав", У. Рпагт. Зеї., Мої. 66, с. 1-19.
ЇЗЗ) Як використовується в даному описі, "лікування" і подібні терміни стосуються зниження тяжкості і/або частоти симптомів раку, усунення симптомів раку і/або основної причини вказаних симптомів, зменшення частоти або ймовірності симптомів раку і/або їх основної причини, а також покращення або виправлення завданої шкоди, що прямо або непрямо було викликано раком.
ЇЗ4| Описані тут способи лікування раку у пацієнта включають: введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості антитіла, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І1, та фармацевтично ефективної кількості інгібітора ЕСЕК, де антитіло, яке блокує взаємодію між
РО-1 ії РО-І1, та інгібітор ЕСЕК вводять, якщо один або більше варіантів ЕОЕК присутні в біологічному зразку пацієнта.
ЇЗ5) РО-1 являє собою рецептор клітинної поверхні, що експресується на поверхні СА: і
СОр8» Т-клітин, В-клітин і мієлоїдних клітин. Ліганди РО-1, РО-І1 та РО-І2, експресуються на імунних клітинах; крім того, РО-Ї1 також експресується на ракових клітинах. При взаємодії з його лігандами РО-1 знижує регуляцію імунної відповіді шляхом зменшення Т-клітинної проліферації, продукування цитокінів та ефекторної функції. Антитіла проти РО-1 (анти-РО-1 антитіла) і/або їх ліганди (наприклад, антитіла проти РО-І1) можуть блокувати взаємодію між
РО-1 ї РО-Ї1, тим самим інгібуючи зниження регуляції імунної відповіді. Описані способи включають введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості антитіла, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-11. У деяких варіантах здійснення винаходу способи можуть включати введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості антитіла проти РО-1. У деяких варіантах здійснення винаходу способи можуть включати введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості антитіла проти РО-11. У деяких варіантах здійснення винаходу способи можуть включати введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості антитіла проти РО-1 та антитіла проти РО-І 1.
ЇЗ6Ї Приклади антитіл проти РО-1 включають, але не обмежуючись ними, СРОІМОФ (ніволумаб) (ВгібїоІ-Муег5 Здцібб) та КЕУТЕЮОАФ (пембролізумаб) (МегсК). Приклади антитіл проти РО-Ї1 включають, але не обмежуючись ними, МРОЇ 3208А (Коспе) та МЕБІ4736 (Абіга/епеса).
ЇЗ7| Приклади інгібіторів ЕСЕ описані в публікації США Мо 2013/0072457 А1 (включена в даний опис шляхом посилання) і включають М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-|3-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксаніл-б-іл|єтан-1,2-діамін (який називається тут "9ОМ9У-42756493"), включаючи будь-які їхні таутомерні або стереохімічно ізомерні форми, М-оксиди, фармацевтично прийнятні солі або сольвати (придатні К групи також розкриваються в публікації
США Мо 2013/0072457 АЇ). Таким чином, У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітором
ЕСЕ може бути сполука формули (1):
Мн р ня о зи ж «М зни Г ви
ІТ и зе о 7 (І) або її фармацевтично прийнятна сіль. У деяких аспектах фармацевтично прийнятною сіллю є хлористоводнева сіль.
ІЇЗВ) Антитіло, що блокує взаємодію між РО-1 і РО-1І 1, та інгібітор ЕСЕК можуть бути введені як єдиний терапевтичний агент або можуть бути спільно введені як окремі агенти. При введенні як окремих агентів антитіло та інгібітор ЕСЕК можуть бути введені одночасно або послідовно в будь-якому порядку. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло, яке блокує взаємодію між РО-1 ї РО-І1, та інгібітор ЕСЕК можна вводити одночасно. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло, яке блокує взаємодію між РО-1 їі РО-І11, та інгібітор ЕСЕК можна вводити послідовно. У деяких аспектах наприклад, антитіло, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І 1, може вводитись першим, після чого вводиться інгібітор ЕСЕК. В інших аспектах, інгібітор ЕСЕ може бути введений першим з подальшим введенням антитіла, яке блокує взаємодію між РО-1 і
РО-І1. При введенні послідовно антитіло і інгібітор ЕСЕК можна вводити протягом секунд, хвилин, годин, днів або тижнів.
ІЗОЇ Фармацевтично ефективна кількість антитіла, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-11, та інгібітора ЕСЕК буде залежати від декількох факторів, включаючи, але не обмежуючись ними, стадію та ступінь тяжкості раку, а також інші фактори, що стосуються здоров'я пацієнта. Фахівці у даній галузі знатимуть, як визначити фармацевтично ефективну кількість.
Ї4ОЇ Описані способи придатні для лікування раку у пацієнта, якщо один або більше варіантів ЕСЕК присутні в біологічному зразку хворого. У деяких варіантах здійснення винаходу варіант ЕСЕК може бути одним або більше злитим геном ЕСЕК. У деяких варіантах здійснення винаходу варіант ЕСЕЕК може являти собою одну або більше мутацій ЕСЕК. У деяких варіантах здійснення винаходу варіант ЕОМ може бути однією або більше ампліфікаціями ЕСЕК. У деяких варіантах здійснення винаходу комбінація одного або більше варіантів ЕСЕК може бути наявна у біологічному зразку пацієнта. Наприклад, У деяких варіантах здійснення винаходу варіанти ЕОЕК можуть бути одним або більше злитим геном ЕСЕК та однією чи кількома мутаціями ЕСЕК. У деяких варіантах здійснення винаходу варіанти ЕСЕК можуть бути одним або більше злитим геном ЕОЕК та однією або більше ампліфікаціями ЕСЕК. У деяких варіантах здійснення винаходу варіанти ЕСЕК можуть являти собою одну або більше мутацій ЕСЕ та
Зо одну або більше ампліфікацій ЕСЕК. У ще інших варіантах здійснення винаходу варіанти ЕСЕК можуть являти собою один або більше злиті гени ЕСЕРЕ, мутації та ампліфікації.
ІЯ1Ї Зразкові злиті гени ЕСЕК наведені в таблиці 1 та включають, але не обмежуються ними:
ЕСЕВ2:АРЕЗ; ГСЕН2:ВІССТ; РСЕН2:САБР7; ГО ЕН2ОСОС6; БОЕВН2ОБО1; гСЕВЗ:ВАІАРІ 1;
ЕСЕВЗ:ТАССЗ-Інтрон; ЕОЕКЗ:ТАССЗМ1; ЄСЕКЗ:ТАССЗМ3; або їх поєднання. Послідовності злитих генів ЕСЕК описані в таблиці 7.
Таблиця 1
Зразкові злиті гени ЕСЕК ваРВа2АРЕЗЇ 717 171111111117119111 11111118
І42| Мутації ЕОЕК включають однонуклеотидний поліморфізм (ЗМР). "Однонуклеотидний поліморфізм ЕСЕК" (ЗМР) стосується гена ЕСЕК2 або ЕСЕКЗ, в якому одиничний нуклеотид відрізняється серед людей. Зокрема, однонуклеотидний поліморфізм ЕСЕК (ЗМР) стосується гена ЕСЕКЗ, в якому одиничний нуклеотид відрізняється серед людей. Наявність одного або більше наступних ЕСЕК 5МР у біологічному зразку пацієнта може бути визначена способами, відомими фахівцям у даній галузі техніки, або способами, описаними в Ш.5. Ргомівіопа! Раїепі
Арр. Мо 62/056,159, Ш.5. Раїепі Рибіїсайоп Мо. 0О52016-0090633, ії УМО 2016/048833, ЕСЕКЗ
В8248С, БОБНЗ 52490, РОаРВЗ (370С, БСЕКЗ У373С, або будь-яким їх поєднанням.
Послідовності ЕСЕК ЗМР наведені в таблиці 2.
Таблиця 2 і ЕСЕКЗ мутант Послідовність . і СКК Іа ТОВБАСОЮСОССААСТАСАСЄСТЬСЯТС ТО ОЛОЛАСААВТ ТВО САВА ОСАВАСО і
ТАСАСЕСТОВАСОТОСТОВАОГ ПОСТ ОСС САССВОКССАТОСТОСАВО СВОЄ
: БОССААЛССАЗАСВОСОВТОСТОСОСАОССАСОТ ОСТ ССАСТОСААБСТОТАСАСТО : ! СОСАСАОССССАСАТОСАСТООСТОААОСАСОТОСАССТОААТООСАССААВСТВООС і КСООАСООСАСАКТАСО ТТ АСКОТОСТСВ : і БОБНЗ 5245 САСТОГОСОСААСТАСАЄСТОГОТООТОСАВААСААСТТТООСАБСАТСОВСАСАСОТАЄ і АсСоСстаВАССТСТОвОСТоАСВОСОССТООВООЗОН СОС тОоООБОСОаКАВТИОС ! ! сопе теаствАвавАооооатоссосстАОССТАТТОССССТАСАСАЄСУТННСС ! і СОСАСССТО ОСА ТОСТОСАОСТВОВО ВОСТІ СОБОССААССАСАСООСООТОСТО ОСА ! і САСОТБОАБІТССАСТОСААСОТОТАСАСТОАСОСАСАСССССАСАТССАСТОВСТСАВЕ ! сао тебАОСТОААТООСАССААССТО ОСС АСВОСАСАСССТАССТТАССОТОСТУ : ааовтевоссАЄСОТаТОСАССТ :
ОКА БАС БОБОБСААТТ СТАТІ СБ ЕТСАТСАТСТЬСО ПОВЛТОО ПОС ТОК ОСА С СК САВО 1 ' ОСА ОТО САВЕСТВАССЗАОВОЦ ТП САСТО ПО ТАТ ОСАСОСАТССТСАКНКТАССО : БОТОБОСТСТ СС ТТ САТОСТОВТО ТОЮ ТО ССТ О СО гСАСК ! : ССССССААБАААВОССТОВОСТССССАССЗТОСАСААБАТ ССО СТТСССОЯ і і (520 о МО: 3) І ! каена чех СТАВАВОТ СТО НКСОСААСЗ САС ТОВ АСОСССОООВАСТАСВОСТЬССТОВ і : СОООСААТТСТАТТОСОТ ТТ КТСАТСАСТОТО СОТ ОСТ ОС ТОВ ТО СТО С САВКССАОСА :
ЗаАБСТОСТІВАЧОСТОАСВАВОСВООСАСТО ТО ПО ИСАЗОСАТОСТСАТАССОЯ С і стае ст ста са тстовтостовсНн т асо саАВсе і СОСОССААСАААСОССТВО ВСТА САСАХУЗАТ СТ ССО СТУС ТКААСОС і
Послідовності відповідають нуклеотидам 920-1510 ЕСЕВЗ (Сеперапк ІО 2 ММ 000142.4).
Нуклеотиди, виділені жирним підкресленням, представляють ЗМР. х Інколи в літературі помилково називається У3750.
І4З| Дані способи можуть додатково включати оцінювання наявності одного або більше варіантів ЕСЕК у біологічному зразку перед стадією введення. Придатні способи оцінювання біологічного зразка на наявність одного або більше варіантів ЕСЕК описані в інших розділах.
Ї44| Описані способи можуть бути залежними від експресії РО-Ї1 у раку або можуть здійснюватися незалежно від експресії РО-/1 у раку. У деяких варіантах здійснення винаходу наприклад, способи можуть включати введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості антитіла, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-Ї71, та фармацевтично ефективної кількості інгібітора ЕСЕРЕ, де антитіло, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І 1, та інгібітор ЕСЕК вводять, якщо один або більше варіантів ЕСЕР. присутні в біологічному зразку пацієнта, а експресія РО-
Ї1 в біологічному зразку пацієнта знаходиться на певному рівні або в межах певного діапазону.
У деяких аспектах наприклад, способи можуть бути виконані, якщо експресія РО-І1 висока в біологічному зразку. Відповідно, в деяких варіантах здійснення, способи можуть включати введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості антитіла, яке блокує взаємодію між РО- б
1 ї РО-І1, та фармацевтично ефективної кількості інгібітора ЕСЕРЕ, при цьому антитіло, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І 1, та інгібітор ЕСЕК вводять, якщо експресія РО-І1 є високою та один або більше варіантів ЕСЕК присутні в біологічному зразку пацієнта. Альтернативно, способи можуть бути виконані, якщо експресія РО-11 низька в біологічному зразку. Відповідно, способи можуть включати введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості антитіла, яке блокує взаємодію між РО-1 ії РО-І1, та фармацевтично ефективної кількості інгібітора ЕСЕК, при цьому антитіло, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І1, і інгібітор ЕСЕК вводять, якщо експресія РО-Ї1 низька і один або більше варіантів ЕСЕК присутні в біологічному зразку пацієнта. Способи можуть бути виконані, якщо експресія РО-І 1 є помірною. Відповідно, способи можуть включати введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості антитіла, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І1, та фармацевтично ефективної кількості інгібітора ЕСЕЕ, при цьому антитіло, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І 1, та інгібітор ЕСЕК вводять, якщо експресія РО-
Ї1 є помірною та один або більше варіантів ЕСЕК присутні в біологічному зразку пацієнта. Як обговорюється в інших частинах даного документа, рівні експресії РО-Ї1 можуть бути основані на числовій Н-шкалі (низька включає Н-шкалу від близько 0 до близько 99; помірна включає Н- шкалу від близько 100 до близько 199; і висока включає Н-шкалу від близько 200 до близько 300) або можуть бути основані на порівнянні зі зразковим значенням.
І45) В інших варіантах здійснення винаходу способи можуть виконуватися незалежно від експресії РО-11 у біологічному зразку пацієнта і можуть бути основані на наявності одного або більше варіантів ЕСЕК, не враховуючи експресії РО-1 1.
І46Ї Ці способи можуть також включати оцінювання експресії РО-І1 у біологічному зразку пацієнта. Зразкові способи оцінювання експресії РО-І 1 описані тут в інших частинах документа.
Експресія РО-І 1 може бути оцінена до, під час або після стадії введення.
І47| У деяких варіантах здійснення винаходу способи можуть включати оцінювання наявності одного або більше варіантів ЕСЕРЕ. та експресії РО-1 1 у біологічному зразку пацієнта перед стадією введення.
І48) Придатні біологічні зразки для оцінювання експресії РО-11, оцінювання наявності одного або більше варіантів ЕСЕК або для оцінювання як експресії РО-1 1, так і наявності одного або більше варіантів ЕСЕ, включають, але не обмежуючись ними, кров, лімфатичну рідину, кістковий мозок, зразок солідної пухлини або будь-яке їх поєднання.
Ї49| Описані способи можуть бути використані для лікування різних типів раку, включаючи, але не обмежуючись ними, рак легень, рак сечового міхура, рак шлунку, рак молочної залози, рак яєчників, рак голови та шиї, рак стравоходу, гліобластому або будь-яке інше їх поєднання. У деяких варіантах здійснення винаходу способи можуть бути використані для лікування раку легень. Рак легень може являти собою аденокарциному недрібноклітинного раку легені (НДРЛ), плоскоклітинну карциному НДРЛ, дрібноклітинний рак легень або будь-яке їх поєднання. Таким чином, в деяких аспектах, способи можуть бути використані для лікування аденокарциноми
НДРЛ. В інших аспектах, способи можуть бути використані для лікування плоскоклітинної карциноми НДРЛ. В інших аспектах, способи можуть бути використані для лікування раку легень дрібноклітинних форм. У деяких варіантах здійснення винаходу способи можуть бути використані для лікування раку сечового міхура. У деяких варіантах здійснення винаходу способи можуть бути використані для лікування раку шлунку. У деяких варіантах здійснення винаходу способи можуть бути використані для лікування раку молочної залози. У деяких варіантах здійснення винаходу способи можуть бути використані для лікування раку яєчників. У деяких варіантах здійснення винаходу способи можуть бути використані для лікування раку голови та шиї. У деяких варіантах здійснення винаходу способи можуть бути використані для лікування раку стравоходу. У деяких варіантах здійснення винаходу способи можуть бути використані для лікування гліобластоми. У деяких варіантах здійснення винаходу способи можуть бути використані для лікування будь-якої комбінації вищезгаданих видів раку.
Ї5ОЇ Також описані способи лікування раку у пацієнта, що включають: введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості антитіла, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І1; контроль ефективності антитіла; і, якщо антитіло не є ефективним, оцінювання біологічного зразка пацієнта на наявність одного або більше варіантів ЕСЕЕ. та введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості інгібітора ЕСЕК, якщо один або більше варіантів ЕСЕК присутні у зразку.
ЇУ1| Ефективність антитіла можна контролювати, наприклад, оцінюючи симптоми прогресування раку пацієнта, оцінюючи тяжкість ракових симптомів, оцінюючи частоту симптомів раку, вимірюючи розмір пухлини, або будь-яким їх поєднанням. Не маючи наміру обмежувати, прогресування або нездатність зменшити прогресування раку, збільшити тяжкість або не змінювати тяжкість симптомів раку, збільшити частоту або не змінювати частоту симптомів раку, збільшити розмір або не змінювати розмір пухлини, або будь-які їх комбінації, можуть свідчити про те, що антитіло неефективне. 52) У деяких варіантах здійснення винаходу способи можуть включати введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості антитіла проти РО-1. У деяких варіантах здійснення винаходу способи можуть включати введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості антитіла проти РО-Ї1. У деяких варіантах здійснення винаходу способи можуть включати введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості антитіла проти РО-1 та антитіла проти
РО-І71. Зразкові антитіла проти РО-1 включають, але не обмежуючись ними, ОРОІМОФ (ніволумаб) (ВгізіоІ-Муег5 б5адцібб) та КЕУТКОБАФ (пембролізумаб) (МегскКк). Зразкові антитіла проти РО-Ї1 включають, але не обмежуючись ними, МРОЇ 3208А (Коспе) та МЕ0І4736 (Абіга/епеса).
І5З| Зразкові інгібітори ЕСЕК включають ті, що описані вище, включаючи М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1 2-діамін (який називається тут ")МО-42756493"), включаючи будь-яку їх таутомерну або стереохімічно ізомерну форми, М-оксиди, фармацевтично прийнятні солі або сольвати (придатні групи К також розкриваються в О.5. Рибрі. Мо. 2013/0072457 АЇ). У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітором Гог може бути сполука формули (1):
Ж тлі, 5 зи и м зар ре до 1 1 ХА т дит ше 7 (І) або її фармацевтично прийнятна сіль. У деяких аспектах фармацевтично прийнятна сіль являє собою хлористоводневу сіль.
І54| Фармацевтично ефективна кількість антитіла та інгібітора ЕСЕК буде залежати від декількох факторів, включаючи, але не обмежуючись ними, стадію та ступінь тяжкості раку, а також інші фактори, які стосуються здоров'я пацієнта. Фахівцям у даній галузі відомо, як визначити фармацевтично ефективну кількість. 55) Описані способи є придатними для лікування раку у пацієнта, якщо один або більше варіантів ЕСЕ присутні в біологічному зразку пацієнта. У деяких варіантах здійснення винаходу варіант ЕСЕК може бути одним або більше злитим геном ЕСЕК. У деяких варіантах здійснення винаходу варіант ЕСЕЕК може являти собою одну або більше мутацій ЕСЕК. У деяких варіантах здійснення винаходу варіант ЕСЕК може бути однією або більше ампліфікацією ЕСЕК. У деяких
Зо варіантах здійснення винаходу комбінація одного або більше варіантів ЕСЕК може бути наявною у біологічному зразку пацієнта. Наприклад, у деяких варіантах здійснення винаходу варіанти ЕСЕК можуть бути одним або більше злитим геном ЕСЕ та однією або декількома мутаціями ЕСЕК. У деяких варіантах здійснення винаходу варіанти ЕСЕК можуть бути одним або більше злитим геном ЕОЕК та однією або більше ампліфікаціями ЕСЕК. У деяких варіантах здійснення винаходу варіанти ЕСЕК можуть являти собою одну або більше мутацій ЕСЕК та одну або більше ампліфікацій ЕСЕК. У інших варіантах здійснення винаходу варіанти ЕСЕК можуть бути одним або більше злитим геном ЕОЕК, мутаціями та ампліфікаціями. Зразкові злиті гени ЕСЕК представлені в Таблиці 1 та включають, але не обмежуються ними: ЕСЕН2:АРГЕЗ;
ЕСЕР2:ВІССІ; ЕСЕН2:САБР7; РЕОЕН2ОСОС6; ГОЕВ2:ОБО1; РСЕВЗ:ВАІАР2І 1; ЕСЕВЗ:ТАССЗ-
Інтрон; ЕСЕНЗ:ТАССЗМ1; РЕЯЕВЗ:ТАССЗУЗ; або їх поєднання.
І56Ї Придатні способи для оцінювання біологічного зразка на наявність одного або більше варіантів ЕСЕК описані в інших місцях даного документа.
І57| Описані способи можуть бути залежними від експресії РО-І 1 у біологічному зразку або можуть здійснюватися незалежно від експресії РО-Ї1 у раку. У деяких аспектах, наприклад, якщо антитіло не є ефективним, способи можуть включати вимірювання рівня експресії РО-11 у біологічному зразку та введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості інгібітора ЕСЕК, якщо експресія РО-/1 знаходиться на певному рівні або в межах певного діапазону. Способи оцінювання експресії РО-І1 розкриваються в інших місцях даного опису. Способи можуть бути здійснені, якщо експресія РО-1 у біологічному зразку є низькою. У деяких варіантах здійснення винаходу, наприклад, стадія оцінювання може додатково включати вимірювання рівня експресії
РО-І1 у біологічному зразку, а друга стадія введення може включати введення інгібітора ЕСЕК,
якщо рівень експресії РО-Ї1 є низьким. У деяких аспектах способи лікування раку у пацієнта включають: введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості антитіла, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І 1; контроль ефективності антитіла; і, якщо антитіло не є ефективним, оцінювання біологічного зразка пацієнта на наявність одного або більше варіантів ЕСЕ та вимірювання рівня експресії РО-І 1 у біологічному зразку, та введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості інгібітора ЕСЕК, якщо присутні один або більше варіантів ЕОЕЕК, а рівень експресії РО-І 1 у зразку низький.
ІЗ8)Ї Способи можуть бути здійснені, якщо експресія РО-1 у біологічному зразку є помірною.
Таким чином, стадія оцінювання може додатково включати вимірювання рівня експресії РО-11 у біологічному зразку, а друга стадія введення може включати введення інгібітора ЕСЕК, якщо рівень експресії РО-Ї1 є помірним. Способи можуть бути здійснені, якщо експресія РО-1 у біологічному зразку висока. Наприклад, стадія оцінювання може додатково включати вимірювання рівня експресії РО-Ї1 у біологічному зразку, а друга стадія введення може включати введення інгібітора ЕСЕРК, якщо рівень експресії РО-11 є високим.
Ї59| Як зазначено в інших місцях даного документа, рівні експресії РО-Ї1 можуть бути основані на числовій Н-шкалі (низька включає Н-шкалу від близько 0 до близько 99; помірна включає Н-шкалу від близько 100 до близько 199, а висока - Н-шкалу від близько 200 до близько 300) або можуть бути основані на порівнянні зі зразковим значенням.
ІЄО) В інших варіантах здійснення винаходу способи можуть здійснюватися незалежно від експресії РО-І 1 у раку і можуть бути основані на наявності одного або більше варіантів ЕСЕК у біологічному зразку, без врахування експресії РО-1 1.
ІЄ1| Придатні біологічні зразки включають, але не обмежуються ними, кров, лімфатичну рідину, кістковий мозок, зразок солідної пухлини або будь-яке їх поєднання.
Іб2| Описані способи можуть бути використані для лікування різних видів раку, включаючи, але не обмежуючись цим, рак легень, рак сечового міхура, рак шлунку, рак молочної залози, рак яєчників, рак голови та шиї, рак стравоходу, гліобластому або будь-яке інше їх поєднання. У деяких варіантах здійснення винаходу способи можуть бути використані для лікування раку легень. Рак легень може являти собою аденокарциному недрібноклітинного раку легень (НДРЛ), плоскоклітинну карциному НДРЛ, дрібноклітинний рак легень або будь-яке їх поєднання. Таким чином, в деяких аспектах, способи можуть бути використані для лікування аденокарциноми НДРЛ. В інших аспектах способи можуть бути використані для лікування плоскоклітинної карциноми НДРЛ. В ще інших аспектах способи можуть бути використані для лікування раку легень дрібноклітинних форм. У деяких варіантах здійснення винаходу способи можуть бути використані для лікування раку сечового міхура. У деяких варіантах здійснення винаходу способи можуть бути використані для лікування раку шлунку. У деяких варіантах здійснення винаходу способи можуть бути використані для лікування раку молочної залози. У деяких варіантах здійснення винаходу способи можуть бути використані для лікування раку яєчників. У деяких варіантах здійснення винаходу способи можуть бути використані для лікування раку голови та шиї. У деяких варіантах здійснення винаходу способи можуть бути використані для лікування раку стравоходу. У деяких варіантах здійснення винаходу способи можуть бути використані для лікування гліобластоми. У деяких варіантах здійснення винаходу способи можуть бути використані для лікування будь-якої комбінації вищезгаданих видів раку.
ІЄЗ| Також описані тут використання антитіла, яке блокує взаємодію між РО-1 їі РО-І1, і інгібітора ЕСЕРК для виробництва лікарського засобу для лікування раку, зокрема для лікування раку у пацієнта, в якому один або більше варіантів ЕСЕ присутні в біологічному зразку пацієнта. Кожний із вищезгаданих варіантів, описаних відносно способу лікування раку, можна застосовувати при використанні антитіла, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І 1, та інгібітора
ЕСЕ для виробництва лікарського засобу для лікування раку, зокрема, для лікування раку у пацієнта, у якому один або більше варіантів ЕСЕР. присутні в біологічному зразку пацієнта.
ІЄ4| Тут також описані комбінації антитіла, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І1, та інгібітора ЕСЕРК для застосування при лікуванні раку, зокрема для лікування раку у пацієнта, де один або більше варіантів ЕСЕК присутні в біологічному зразку хворого. Кожний з описаних вище варіантів здійснення, описаних відносно способу лікування раку, можна застосовувати з комбінацією антитіла, яке блокує взаємодію між РО-1 та РО-11, та інгібітора ЕСЕК для застосування при лікуванні раку, зокрема для лікування раку у пацієнта, де один або більше варіантів ЕСЕ присутні в біологічному зразку пацієнта.
Оцінювання зразка на наявність одного або більше варіантів ЕСЕК
І65| Наступні способи оцінювання біологічного зразка на наявність одного або більше варіантів ЕСЕК однаково застосовуються до будь-якого з описаних вище способів лікування.
ІЄ6Ї Придатні способи оцінювання біологічного зразка на наявність одного або більше варіантів ЕСЕ описані в розділі способів, описаних у цьому документі та в 0.5. Ргомівіопаї!
Раїепі Арр. Мо. 62/056,159, 0.5. Раїепі Рибіїсайоп Мо. О52016-0090633 ії УМО 2016/048833, які включені в цей документ шляхом посилання у повному обсязі. Наприклад, і без наміру обмежувати, оцінювання біологічного зразка на наявність одного або більше варіантів ЕСЕК може включати будь-яку комбінацію наступних стадій: виділення РНК з біологічного зразка; синтезування кДНК із РНК; і ампліфікація КДНК (пре-ампліфікована або не пре-ампліфікована).
У деяких варіантах здійснення винаходу оцінювання біологічного зразка на наявність одного або більше варіантів ЕСЕК може включати: ампліфікацію кДНК від пацієнта з парою праймерів, які зв'язуються та ампліфікують один або більше варіантів ЕСЕЕ; і визначення, чи присутні в зразку один або більше варіантів ЕСЕ. У деяких аспектах кДНК може бути пре-ампліфікована. У деяких аспектах стадія оцінювання може включати виділення РНК зі зразка, синтезування кДНК із виділеної РНК та пре-ампліфікація кКДНК.
КЕОСБКУТАЄСЗУ! Пряма БАССТОСАССО ТЕ ССТТАССВКО УМО
Зворотна: СТТСЕСССАСТІССТАСОСТІСТТ ЕВ ІЮО МО
ЕСРКЗТАССХ Ух Пряма: АОСАССТООСА!АССОТО ГСТУ МО
Зворотна: ТАТА ССО С ТП АСАСЮЮ ЗВО НО МОХ)
РОКЕЗТАССЗІінтрон Пряма: ССССАТОСТНОСЮССС (БЕН МОЗ
Зворотна. ЗАСАСТСАСО САС АСОМ)
КОРКЕЛВААРО Пряма: СТОСАССОТОТОСТТАСССТБЕО Н МО:І
Зворотна, ССАССТССАССАТІСААСТОИТ(ВКО МОЯ
ЕЕКІВІССІ Пряма... КОСАТСПЛАЛАТІСТСАСТСТСАСА ВЕС МО
ІЄ7| Придатні пари праймерів для виконання стадії ампліфікації включають, але не обмежуються ними, описані в 0.5. Ргомізіопа! Рагепі Арр. Мо. 62/056,159, 0.5. Рагепі Рибіїсайоп
Мо. 052016-0090633 ії УМО 2016/048833, на прикладі нижче:
Зворотна: СК С ААССААТСТОСОТА ТРОС ЕКНО КО НИ
ЕОБКОАКЕЇ Пряма: ТОЮ ТАСААСАСТТОСАТСОСВЗААТРСТВЕО НО
Зворотна: ТС ОССАТТА ТІСТІ СААСА ЗОНІ МІ
ЕСРКЕСАВРІ Пряма.ї ОСТ ТТ СААТАСАСКСССТОАТСАВБО ПМС
Зворотна: АСТТОЗАТССААТІСТСАСТСТСА (БЕ НО МОЯ
ОК ССОСь Пряма.ї ТОСАТСОААТТСТСАСТОСТСАСАВЕО МО
Зворотна: ОССЗААОССТОА АТ ТСТТВААТА АВ О МОТе)
РОКІ Пряма.їЇ АКТОВА ТСААСТСАТОААТТАСЧВЕО НІ МО
Зворотна: АЛ ТОСАТССААТІСТСАСТОТСА ЗБОЮ МЕКІВ) 68) Наявність одного або більше варіантів ЕСЕК може бути оцінена в будь-який прийнятний момент часу, включаючи встановлення діагнозу, подальшої резекції пухлини, подальшої терапії першої лінії протягом клінічного лікування або будь-якого їх поєднання.
Оцінювання експресії РО-11 у раку
ІЗ) Наступні способи оцінювання експресії РО-Ї1 у біологічному зразку застосовуються однаково до будь-якого з описаних вище способів лікування.
Ї70) У деяких варіантах здійснення винаходу описані способи можуть бути залежними від експресії РО-1 1 у біологічному зразку пацієнта. Таким чином, введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості антитіла, яке блокує взаємодію між РО-1 ії РО-І1, та фармацевтично ефективної кількості інгібітора ЕСЕК може грунтуватися на експресії РО-1 1 та наявності одного або більше варіантів БСРЖ в біологічному зразку хворого. Способи можуть включати оцінювання експресії РО-Ї1 у біологічному зразку пацієнта. Біологічний зразок, з якого оцінюється експресія РЮО-Ї1, може являти собою той самий біологічний зразок, з якого оцінюється наявність одного або більше варіантів ЕСЕК, або біологічні зразки, з яких оцінюється експресія РО-1Ї1, можуть бути різними біологічними зразками, з яких оцінюється наявність одного або більше варіантів ЕСЕМК. "Той же біологічний зразок" стосується єдиного зразка, з якого оцінюються як експресія РО-І11, так і варіанти ЕСЕК. "Різні біологічні зразки" включають одне й те ж джерело зразка (крові, лімфатичної рідини, кісткового мозку, зразка солідної пухлини тощо), взятих у різні часові точки, або різні джерела зразка. Наприклад, зразок крові може бути отриманий у пацієнта, оцінений на експресію РО-І1 або наявність одного або більше варіантів ЕСЕК, а в більш пізній момент часу інший зразок крові може бути отриманий від пацієнта і оцінений на наявність одного або більше варіантів ЕСЕРК або експресії РО-І1. навпаки: зразок крові може бути отриманий з пацієнта і оцінений на експресію РО-11 і/або наявність одного або більше варіантів ЕСЕБ, і зразок солідної пухлини може бути отриманий від пацієнта і оцінений на наявність одного або більше варіантів ЕСЕК і/або експресію РО-1 1.
Г71) У деяких варіантах здійснення винаходу рівень експресії РО-І 1 може бути перетворений в числову Н-шкалу (як описано в розділі способів в даному документі). Рівень експресії РО-Ї 1
Зо може бути перетворений в числову Н-шкалу: низька експресія РО-І1, яка включає Н-шкалу від близько 0 до близько 99; помірна експресія РО-І1, яка включає Н-шкалу від близько 100 до близько 199; або висока експресія РО-І1, яка включає Н-шкалу від близько 200 до близько 300.
Обробка пацієнта може грунтуватися на цих Н-шкалах. Наприклад, якщо способи лікування здійснюються у пацієнта з низькою Н-шкалою, цей пацієнт буде мати експресію РО-І1, що відповідає Н-шкалі від близько 0 до близько 99. Якщо способи лікування здійснюються на пацієнті з помірною Н-шкалою, то пацієнт матиме експресію РО-І 1, що відповідає Н-шкалі від близько 100 до близько 199. Якщо способи лікування здійснюють у пацієнта з високою Н- шкалою, цей пацієнт матиме експресію РО-Ї1, яка відповідає Н-шкалі від близько 200 до близько 300.
І7/2| У інших варіантах здійснення винаходу рівень експресії РО-ЇТ можна порівняти зі зразковим рівнем експресії РО-Ї1. У переважному варіанті здійснення зразковий рівень експресії РО-Ї1 може бути визначений заздалегідь. Наприклад, набір зразкових даних може бути встановлений з використанням зразків не пов'язаних між собою пацієнтів з низькими, середніми та високими рівнями експресії РО-І 1. Цей набір даних може представляти стандарт, за яким відносні рівні експресії РО-І 1 порівнюються між пацієнтами і/або визначаються кількісно за допомогою методу Н-шкали. У деяких варіантах здійснення винаходу зразковий рівень експресії РО-Ї17 може бути визначений шляхом порівняння групи пацієнтів, якій вводиться антитіло, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І1, з групою пацієнтів, якій вводиться плацебо.
Рівень експресії РО-Ї1 для кожного пацієнта у відповідних групах може бути визначений відповідно до описаних тут способів. Клінічні результати (наприклад, прогресування хвороби без виживання або виживання в цілому) для групи пацієнтів можна контролювати. Потім клінічні результати для групи пацієнтів відносно рівня експресії РО-ЇТ можна порівняти. Зразковий рівень експресії РО-Ї1 може відповідати рівню експресії РО-Ї1, описаному вище, де група пацієнтів, якій введене антитіло, блокує взаємодію між РО-1 і РО-І1, демонструє статистично значне покращення щонайменше одного клінічного ефекту відносно групи пацієнтів, якій введене плацебо. Рівень експресії РО-І 1 пацієнта, який менше, ніж зразковий рівень експресії
РО-І1, особливо в поєднанні з наявністю одного або більше варіантів ЕСЕК у зразку хворого, може свідчити про те, що пацієнт отримає користь від лікування антитілом, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І1, у поєднанні з інгібітором ЕСЕК. Наприклад, в деяких варіантах здійснення, способи можуть включати введення антитіла, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-
Ї1, та інгібітора ЕОЕК, де антитіло, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І 1, та інгібітор ЕСЕК вводять, якщо один або більше варіантів ЕСОЕК присутні в біологічному зразку пацієнта, а експресія РО-Ї1 у біологічному зразку є меншою, ніж зразковий рівень РО-І1, при цьому зразковий рівень експресії РО-І1 відповідає рівню експресії РО-І1, при перевищенні якого лікування окремо антитілом, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І1, може бути ефективним.
Ї7З| Способи визначення експресії РО-/1 включають, але не обмежуються ними, імуногістохімія (ІНС), Вестерн-блотинг, мікроскопію, імунопреципітацію, ВСА-аналізи, спектрофотометрію або будь-яке їх поєднання. Зразкові способи оцінювання експресії РО-Ї 1
Зо описані тут в розділі способів. 74) Експресія РО-І1 може бути оцінена у будь-який прийнятний момент часу, зокрема під час встановлення діагнозу, після резекції пухлини, після терапії першої лінії, під час клінічного лікування або будь-якого їх поєднання.
Ї75| Наступні приклади надаються для додаткового опису деяких варіантів здійснення, описаних у даному документі. Приклади призначені для ілюстрації а не для обмеження описаних варіантів здійснення.
ПРИКЛАДИ
СПОСОБИ
РО-І1 імуногістохімія
Г76) Імуногістохімія РО-І 1 (ІНС) була проведена в СКО (ОмцаїЇТек, Меуломп, РА). Зразки були забарвлені за допомогою аналізу СО274 РО-1І1 (КО). Стекла, забарвлені під час аналізу бОр274 РО-Ї1 (КОС), були досліджені у випадковому порядку і/або у сліпому режимі сертифікованим клінічним патологом, медичним директором клінічних лабораторій ОцаїТек (САР/СПІА Тасійу). Увесь тканинний зріз був оцінений для СО274 РО-11. Оцінювалися лише життєздатна тканина; ділянки некрозу або явно погано фіксовані ділянки тканини не були оцінені.
І7/7| Н-шкала пухлини була розрахована з інтенсивності реактивності мембрани СО274 РО-
Ї1 на чотирибальній напівкількісній шкалі (0: нульове, негативне або неспецифічне забарвлення клітинних мембран, 1-4: низьке або слабке інтенсивне забарвлення клітинних мембран; 2--: середнє або помірне інтенсивне забарвлення клітинних мембран; З: високе або сильне інтенсивне забарвлення клітинних мембран) та приблизний процент позитивних клітин пухлини
СбОр274 РО-І 1 (0 - 10095) для кожного дискретного параметра інтенсивності.
Ї/8| Реактивність мембрани пухлини СО274 РО-І1 була зафіксована в стандартному значенні Н-шкали - мінімальне значення Н-шкали пухлини 0 і максимальне значення Н-шкали пухлини 300: Н-шкала пухлини - (95 позитивних клітин на 1 | " 1) -- ((90 позитивних клітин на 2-- х 2) ї- (95 позитивних клітин на Зі " 3)
Секвенування нового покоління (МОБ)
Ї79| МОЗ для мутацій ЕСЕК та ампліфікації гена було виконане Еошипдаїййоп Медісіпе,
Сатьгідде, МА, з використанням панелі ЕоипаабйопОпе (пОр:/Лумлу тоипааноптеадісіпе.сот). 60 ЕСЕВ-злиття
ЇВОЇ РСЕВ-злиття визначене за допомогою власного аналізу кількісної ПЛР з детекцією в реальному часі, розробленого Чапозеп Опсооду Тгапзіайопа! Кезеагсй, як описано в Ц.5.
Ргомівіопа! Арріїсайоп Мо.: 62/056,159, Ш0.5. Раїєпі Рибіїсайоп Мо. 0О52016-0090633 ї МО 2016/048833.
РЕЗУЛЬТАТИ
Експресія РО-І 1 у пухлинах зі злиттями та мутаціями ЕСЕК
ІВ1| Для визначення перекриття експресії РО-І1 з альтераціями ЕОЕК імуногістохімія (ІНС) для РО-Ї1 виконувалася на зразках тканини пухлини людини, які згодом були оцінені для альтерацій ЕСЕК. Ампліфікації та мутації ЕОЕК були ідентифіковані за допомогою секвенування наступного покоління (набір Еоципаайоп Меадісіпе, ЕМІ). ЕСЕБК-злиття було перевірене шляхом використання кількісної ПЛР з детекцією в реальному часі, розробленої компанією дапззеп.
Кореляція мутацій та ампліфікації ЕСЕК з РО-І 1
ІВ2| Експресія РО-І1 вперше була оцінена в наборі зі 120 комерційно доступних джерел
ЕЕРЕ легеневої тканини, що включала сорок з кожної наступної гістологій пухлини легень; аденокарциноми недрібноклітинної легеневої карциноми (НДРЛ); плоскоклітинного раку НДРЛ і дрібноклітинного раку легень (ЗСІ С). Мутації ЕСОЕК та ампліфікацію гена виявлено за допомогою набору ЕРошипааїйоп Медісіпе. Співвідношення забарвлення РО-І1 до статусу ЕСЕК було показане у вигляді діаграми для кожного типу пухлини. Експресія РО-11 в значній мірі була обмежена до пухлин без мутацій або ампліфікацій ЕСЕ. З дев'яти зразків з мутаціями ЕСЕ в 7 зразках (7895) не спостерігалося забарвлення РО-1І1. Два з дев'яти зразків показали дуже низьке забарвлення РО-І 1 з Н-шкалою 20 та 70 відповідно. З чотирьох зразків з ампліфікацією гена ЕСЕК один зразок показав помірно високий рівень забарвлення РО-ЇІ 1 (Н-шкала - 140), у трьох з яких майже не було забарвлення (Н-шкала - 4, п-1). В одному зразку пухлини, які містять як мутацію ЕСЕБК, так і ампліфікацію гена ЕСЕЕК, не спостерігалося ніякого забарвлення.
Статус мутації та ампліфікації ЕСЕК. не був визначений для 24 зразків пухлини, дев'ять з яких демонстрували забарвлення РО-1 1 з Н-шкалою в діапазоні від 55 до 220.
ЕСЕВ-злиття і експресія РО-| 1 в сечовому міхурі та НДРЛ
ІЗЗІ Набір зі 120 ЕЕРРЕ тканин пухлини легень згодом був перевірений на ЕСЕБК-злиття з
Зо використанням аналізу кількісної ПЛР з детекцією в реальному часі, розробленого дапвзеп (як описано в Ш.5. Ргомізіопа! Арріїсайоп Мо.: 62/056,159, 0.5. Раїепі Рибіїсайоп Мо. 0О52016- 0090633 ії УМО 2016/048833), з виявленням дев'яти злиттів (таблиця 1). Результати експресії РО- 1 за статусом ЕСЕК-злиття для зразків пухлини НДРЛ (п - 80) представлені на Фіг. 2. Двадцять три проценти (7/31) зразків аденокарциноми НДРЛ, а 5295 (13/25) зразків пухлини плоскоклітинної карциноми НДРЛ були позитивними для ЕСЕК-злиття. Усі позитивні за злиттям зразки аденокарциноми не демонстрували або демонстрували низьку експресію РО-І1, 6/7 (8695) або 1/7 (1495) відповідно (таблиця 3). Негативні за злиттям зразки аденокарциноми показали діапазон РО-11 від без експресії (12/31, 3995), низький (12/31, 3995), помірний (4/31, 1395) до високий РО-І1І1 (3/31, 1095) (таблиця 3). Позитивні за злиттям зразки плоскоклітинної карциноми РО-ІЇ 1 Н-шкали були рівномірно розподілені між категоріями без експресії, низької, середньої або високої експресії (4/31, 3195 кожен відповідно) (табл. 4). Негативні за злиттям плоскоклітинні зразки також показали діапазон Н-шкали від без експресії (6/25, 24905), низького (11/25, 4495), помірного (5/25, 2095) та до високого показника (3/25, 1295) (таблиця 4).
Таблиця З
Аденокарцинома НДРЛ - РО-І 1 Н-шкали за статусом ЕСЕК-злиття
НДРЛ 0 | 1-25 | 26-50 | 51-99 | 100-499 | 200-300
Злиттяпозитивне |6(86950) .- | - | 1049) | - | -
Таблиця 4
Плоскоклітинна карцинома НДРЛ - РО-І 1 Н-шкали за статусом ЕСЕК-злиття
Плоскоклітинна НДРЛ -67--1 робо Ба обла збою
І84) 45 комерційно доступних джерел пухлин сечового міхура були секвеновані для мутацій за допомогою набору Рошипааїйоп Медісіпе (ЕМ), забарвлені для експресії РО-І1 та перевірені на злиття генів ЕСЕК з використанням аналізу дапзвзеп кількісної ПЛР з детекцією в реальному часі. Сорок два із 45 зразків (9395) були позитивними за злиттям ЕОСЕК. П'ять зразків (1195) були позитивними за мутацією БОЕК (ЕСЕКЗ3-К248С або ЕСЕМКЗ3-5249С), всі з яких також були позитивними за злиттям ЕСЕК. Н-шкали забарвлених РО-11 для зразків із альтераціями ЕСЕК підсумовуються в таблиці 5 та перераховані у таблиці б. Для позитивних за злиттям зразків
ЕСЕК 22/37 (5995) були негативними за забарвленням РО-І 1. Десять позитивних за злиттям зразків ЕСЕК (2795) експресували низькі рівні РО-11, а п'ять зразків (1495) демонстрували високу експресію РО-1І 1. Всі зразки і з мутаціями ЕОБЕК, і зі злиттями ЕОЕК в одному й тому ж зразку пухлини (п - 5) були негативними за забарвленням РО-1І 1. В цілому, забарвлення РО-Ї 1 було відсутнє у 6495 (27/42) зразків сечового міхура з альтераціями ЕСЕК, маючи на увазі, що майже всі пухлини у цьому наборі зразків були позитивними за злиттям ЕСЕ.
ЇВ5) Мутації ЕСЕЕК та дані експресії РО-Ї1 були доступні для семи комерційно доступних джерел метастатичних зразків НДРЛ зі злиттями ЕСЕК (дапозеп). Забарвлення РО-1Ї1 не спостерігалося в 4/7 (5795) зразків. Два зразки демонстрували дуже низьке забарвлення РО-11,
Н-шкала 4 і 15. Один зразок показав помірний РО-І 1 з Н-шкалою 160. Цікаво, що позитивний за злиттям зразок ЕОЕЕК із помірним забарвленням РО-Ї1 має мутацію М550І ЕСЕКА4 - мутацію залишку-"воротаря" ЕОЕК з можливістю надавати стійкість до інгібіторів тирозинкінази.
ІЗЄЇ Загалом ці дані показують, що більшість комерційно доступних зразків пухлини, які містять альтерації ЕСЕК, мають дуже низьку експресію або не експресують РО-1 1.
Таблиця 5
Забарвлення РО-1І 1 у позитивних за злиттям зразках ЕСЕ сечового міхура с 0 | 125 | 26-50 | 51-99 | 100-199, | 200-300
Злиттяпозитивне | 22 | 8 | - | 2 | - | 5
Злиттяємутацяї | 5 | - | - | - Її - /! - до від загальної кількості
ЕСЕКтекспресія у 6495 1990 09 Бо 09 1295 зразках згідно з категоріями
Таблиця 6
Експресія РО-1 1, ЕС ЕВ-злиття та статус мутації в комерційно доступних зразках сечового міхура та пухлини НДРЛ 28057.0іа |Сечовий міхур РОРВЗІ!ВАТА 77777711 |Відсутн.| 60 о, ЕСЕВЗ'ВАІАРІІ /РИаЕН2г:ВІССТ/РСЕВСАРЕЕЗІ | А. 27338.С4а |Сечовий міхур РОРНЗВАІА/ЕСЕН2САБРУ | Відсутно| 6 2319 |Сечовийміхур РОРН2САБР 77777770 |Відсут| 0 2321 |Сечовийміхур Відсутн.. 77777111 |Відсут.| 0 2346 |Сечовийміхур РОРВЗВАІА/РСЕН2САБРІ/ЕОРН2ОРОЇ |Відсутно| 0 .- вит 00 Сежеянюв оговлРалсносою | 0
ЕСЕВЗ:ТАССЗМ1/РСЕАЗ:ТАССЗУЗ/гаЕВЗ: ЕСЕВЗ- 2362 Сечовий міхур ІВАІА/ЕСЕН2:ВІССТ/РСЕВ2АБЕЗ/РИа ЕН: «249с
САБР7/РОЕН2ССОС6 о. ЕСЕВЗ:ТАССЗМ1/гаЕНаг: . 2376 Сечовиймюе восуварнаюАеРт 00 (вдо о
ЕСЕВЗ- о, ЕСЕВЗ:'ВАІА/РаЕВ2:АРЕЗІ/ вгавс 2381 Сечовий міхур |гсЕВ2:САБР7 ЕСЕВЗ- 52496 2430 |Сечовийміхур РОРНЗВАІА/ЕСЕВ2САБР 0 |Відсутн| 0 ( 2434 |Сечовийміхур РОРВЗ:ВАІА 77171777 |Відсут| 0 зе нннене в
ЕСЕВ2САБР7 вг48С 2455 |Сечовийміхур Відсутн.. 77771171 |Відсут.| 0 2473 |Сечовийміхур РОРН2АРЕЗ/ЕОРН2ОРОЇ 0 |Відсутн|, 0 2480 |Сечовийміхур РОРН2ОРОЇ 77717171 |Відсут| 0 о, ЕСЕВЗ:'ВАІА/РаЕВН2:АБЕЗІ . 2втв 00 бечовийміюр рве рлотстнаюврі 0Вдет| 0 2533 |Сечовийміхур РОРВ2ОРОЇ 77771717 |Відсутн| 0 2541 |Сечовийміхур РОРВ2САБРУРОЕВ2ОРОЇ 0 |Відсутн|, 0 о, ЕСЕВЗ'ВАІА/РИЕН2:ВІССТ / . дві 00 сечовиймію ОЕродЕЗЕОРНоеи 00 (веж о 2563 |Сечовийміхур РОРН2ОРОЇ 77777711 |Відсут| 0 4916 |Сечовийміхур РОРН2ОРОЇ 77717717 |Відсут.| 0 27064.СЕ5 |Сечовий міхур РОРНЗВАІА/РСЕВ2АРР/РОРН2САБР |Відсутно| 0 ( пезове ресивер в
Е28132.Ва Сечовий міхур ІВАІАР2І /ЕСЕН2:ВІССТ/ Відсутн. багн2осос6
Таблиця 6
Експресія РО-1 1, ЕС ЕВ-злиття та статус мутації в комерційно доступних зразках сечового міхура та пухлини НДРЛ
Е7269.б2 |Сечовий міхур РОРНЗВАІАРІІ/ЕСЕН2САЗР 0 |Відсутн| 0 (
Е7271.АЕ5Ь |Сечовий міхур РОРН2АРЕЗ/ЕОРН2САЗР 000 |Відсут| 0
Е7467.01рр |Сечовий міхур РОРН2АРЕЗ/ЕОЕН2 САБРІ/РОРН2ССОСВ |ВідсутнА| 0 (
Е7484.В8Е5с Сечовий міхур РОРВ2АРЕЗ 77777711 | Відсутн| 0 тлоось (еюомнкр около сняи си 0 вттесють |бежнніню; котовлАетотнся и
Е7876.01рр |Сечовий міхур РОРВЗВАІАР2І/ЕОЕН2ОРОІ 0 |Відсутн| 0 ( 1-7290.Е13а |Сечовий міхур РОРВ2САБРУ 77777777 |Відсутн| 0 сМтТобРІ 0 ОІНДРЛ РО РВ2АРЕЗ 77777777 |Відсут.| 0 сМмтобЕу 0 ІНДРЛ 0 РОРН2ОСОСЄ 77777777 |Відсут.| 0
ЕСЕВЗ:ТАССЗМ/Ра ВЗ: . сктовоє дело досзнуровтсннодна 000 веж о (СМТовЕХ |НДРЛ РОРВЗВАІАР2І/ЕОРН2САБР 0 |Відсутн| 0
Експерименти ЕСЕК іп міго
ЇВ7| Щоб визначити вплив УМ.0427564493 на життєздатність імунних клітин іп мійго, мононуклеарні клітини периферичної крові (РВМС5) від нормальних донорів були стимульовані антитілами проти СОЗ для активації Т-клітин за участю зростаючих концентрацій 4УМОУ42756493.
Нестимульовані РВМСО5 також були включені для визначення того, чи впливає УМО42756493 на неактивовану імунну групу. Життєздатність клітини оцінювали в чотири різні моменти часу, більше 6 днів. Фіг. З показує сигнал люмінесценції як вимірювання життєздатності клітин за участю збільшених концентрацій УМО42756493 (до 1 ММ) в дні 1, 2, 5 та 6 після лікування. Як для стимульованих, так і для нестимульованих груп у всі контрольні моменти часу проведення аналізу клітинна життєздатність залишалася незмінною при збільшенні концентрацій сполуки. Ці дані дозволяють припустити, що додавання .)МуУ42756493 не послаблює життєздатність імунних клітин.
ІВ8) УМО42756493 був надалі тестований для аналізу впливу на активність антитіл проти РО- 1 у двох функціональних аналізах іп міго: аналіз змішаної лімфоцитарної реакції (МІК) і цитомегаловірусне антигенне дослідження (СМУМУ). Для аналізу МІК Т-клітини СО4- стимулюються алогенними дендритними клітинами, що приводить до активації Т-клітин та секреції ІЕМ-у. У цьому аналізі антитіла проти РО-1 викликали дозозалежне підвищення рівня
ІЕМ-у (фіг. 4, РО-1 окремо). Коли Т-клітини та ОС5 обробляли 0,01, 1 або 100 нм 9УМО42756493, рівні ІЕМ-у були подібними до рівнів, які спостерігалися у необроблених зразках (Фіг. 4, УМО-493 окремо проти контрольних), що свідчить про те, що інгібування ЕСЕК не впливає на Т-клітинну активацію. Більше того: комбінації УМ9У42756493 з антитілами проти РО-1 спричинили аналогічну секрецію ІЕМ-у, як це спостерігалося при лікуванні проти РО-1 окремо (фігура 4, УМО-493 ж проти
РО-І порівняно з РО-1 окремо). Ці результати свідчать, що ІМО42756493 не послаблює функціональну активність антитіл проти РО-1 у дослідженні МІ К.
ЇЗУЇ У дослідженні СММ РВМСОС5 з СММ-реактивних донорів стимулювалися шляхом додавання антигену СММ. СММ-реактивні Т-клітини є активними, розширюють і виділяють прозапальні цитокіни, такі як ІЕМ-у. За наявності антитіл проти РО-1 значно вищі рівні ІЕМ-у секретувалися при стимуляції СММ (Фіг. 5, РО-1 окремо). На відміну від цього УМО42756493
Зо окремо не впливало на рівні цитокінів (Фіг. 5, 9УМ.О-493 окремо). Подібним чином комбінації
УМО42756493 з антитілами проти РО-1 призвели до аналогічного збільшення ІЕМ-у, як це спостерігалося з проти РО-1 окремо (Фіг. 5, УМ9У42756493 ж проти РО-1 порівняно з РО-1 окремо). Ці дані показують, що УМ)42756493 не впливає на активність антитіл проти РО-1 у аналізі СММ.
ІЗОЇ Фахівцям у даній галузі зрозуміло, що до переважних варіантів здійснення можуть бути внесені численні зміни та модифікації, ії що ці зміни та модифікації можуть здійснюватися без відхилення від суті винаходу. Тому передбачається, що прикладені претензії охоплюють усі подібні еквівалентні варіації, що потрапляють у справжню суть та обсяг винаходу.
І91| Розкриття інформації про кожний патент, заявка на патент та публікації, згадані або описані в цьому документі, включені в даний опис як посилання у повному обсязі.
Нуклеотидні послідовності злитих генів ЕСЕК
ІЗ92| Нуклеотидні послідовності для злитих КДНК ЕОЕК наведені в Таблиці 7. Підкреслені послідовності відповідають або ЕСЕКЗ, або ЕСЕК2, послідовності, виділені жирним шрифтом, представляють злиті клітини, а послідовність, виділена курсивом, являє собою інтронну послідовність гена ЕСЕКЗ.
Таблиця 7
КОБВАТАССзУІ ЗАТИСК ТОСТИ ССОТОоО АТС гаБопара основі на оС То ОА а СО по АННА !
СЕЗ МОКІ9І блдадиччинно гасити часта Ае І пагОошОолпА ЄСТЬ Та НУ О АЕН АСТ ! тСТоСОтТСААЄВАТОВССЯАСЬОСОСТООСТОСССТОООСАОСОТОТОСТООСТОСОЮЄ сеСлосСа С ПОС ОСТОВ АТС СС АС ОАОСАСТОСОК НК ССТАСАОСТ
СИС АССОЕСТСАСОСАССОСОТАЄТОТОССАСТТСАСТОТОСОССТОДСАЮ
АСОСТССАТССТОООСАВАТАССААСАСО,ООСАССАССАСОСТОСАОССАСАСА оапиосасАсАоо юр ттАСТОвАСАСО СС СОС САТОСАСААСВАО єтоствоссотоссвоссоссвАКАССОТОСОСТТССОоСп СК АОССОСТООСА аю АСТССТСАТТОСТОССТоОВАсААССОоСаАСОСАСІ ТКС ОС С.
АСООСАТТОСВОССАТСААОСТОССОСАТСАОСАСТООАСССТОСТСАТОСА А,
СТО Тит евчАССВСВ ОСА АЄТ АС А СС ТОСО ГОТОВО АКААНТО
ССАПОЕОКААНВЮО СТОСОВНО ОТО, тшани ана оС Ка КАСА АН С.
ОКА АК Ч АОС СА АКА ЛАСКА гео АСА С АСОМ ИН НТ АСАССКИ СНИ
АТАКА ТСАСТСТОСО ТК ТК КСО
Ас иОосАЕт анна А МиА АТС сеопоМ тс тт т АТЕСТОСТ ОС ИНКСТТИТВАГОСТСТИССЄ пис АОСЛААН С МЮСТААСААВАТТСС
ОСП ССОСТСАЛОСОВАСЛОЦТ ОТ ООСТО ОТО ЛАСТ ОТ ОС АТОЛОСТОСЛА гав АСТОИ В КАТОК А МАСТІ СОС ПСЛО ЦІН КККНСТОКИЄ
САН КК ас КЛОН ОКЛАД НО мм А ОО в ОК ОО С ВО шк А АС ЛО С ЛАТ ОО Є отв АСАТИ ТОВ ААЛАССА МНЕ САСТтО А А АЦвАССТОТ С ОАЕ СТО ТО ТСТ
ВАВАДОВАВАТЗАТОДАВАТОМ СЮ ВАЛ АСВеВ Аа АС АТСААССТОСТО
СО ОАСОСАВ ОВО СВО ВСЕ ПО КН КСО ОТО ВАТ АСВ СВО ССО
ТАТ ОСООВ ОЛОВО СОСОК геОАКАКС ТОСТИ Са ОО АОС АНТ ВК ВВ МАСОЮ ОТО ОСТОЇ тА САТ ОВ АСТМА АТС освааАСТТСО Є ТО Сови СТО А АССТОВАКСТАСТАСА САЛО
МмеАаАсовОесвС ПЕС ТААОТОСАТОовСсССТАОСССТТОТТТОАССВА.
Вега АВОАОВОСС АСОСССА ПОВ АС ССС ОСС АСТИССАСАСОАССТОТА
САТОАТСТАТОС ОО СТОСТИССАТОССОСОСССТССАПВАВИСССАССТТСА ЛО Є
САС еп АССТТОПАССОТ ОСТАП АССТОССАССЗАТАААССІ
ООССАСАСВОВАИЗАВААССООСОАОСТО ВОЧАОСАСОТОТОАОСЮАОСТОСАКОЮ
ПАСА ХАТИ ААПАТСА ТАС АСО СОЛО ТТОГОТАССА І
(СИСАТООВАОСААОСТ ТАС АГ АПА ДОСААСТТТССАЛАОСТОАААТССАОАА
АОТТСТААДАОСАААААПАССААСЄТТАССАСАВАТСТОААСТОСАТООАСАЛСТО
СТІСТССОАССТСТТСААОСОТТТТСАСАААСАПАААСАСОТОАТСОВАСОЮСТАЄС
СОСААСААСОААСАСТСАСТИЛАСАЛОТОСОТОВАОСАТТАССТООСААОСАТ І
АСССАОПВАООСССАСАСОТАССЛАОСССТОААОСПСССАСПСОСАССАСААОСТ І
ОСАССТООСАДАСПОЛОСАПАТСИСССАОССТСООСАССААСОСССАСОСОСААО І
СОТТОПСССТОСАООСССАОССТОЛОВААОСАОЙСАСАТИСОСАТССАСТСОСТОЄ
АСААБАСАСТОСАОСАСААСАСТАААСАСААСИАОПАССТОАССАОСАТСТОС то В АСОАССТСАТСТОСААСАТОСАСААСАТСТОА т
РОРНАУТАССІ м | гАТОООСОССОССТО СС ТОСОСС Тр ОСОС ТО ТОСО ТО СОС АТСОТЄ (2955 пара основ) | ОССОССТОСТ СОС ЛСТОСТТОСОВАСОВАОСАССОСО ПОТ ВОВОСТА СОЮ,
СЕОВ МО | пААОТОССОООССССАоАОСССОВОССАОСАОСЛИСАСТТ ВИТ СТТСООСАСОЮ вАТОСТОТИВАОСТОДОСТОТСССССОСССОДО ОТО СТОССАТОСОВССОСАСТО
ТСТОВОТСААОВАТОССАСАООССТОСТОСССТСОСЬОСОТИТОСТООТОСЮЄ
СКАВСОВСТОСАСОТОСТОДАТОССИТОССАСВАНО АТО СОСКА
СОМ СОС ТОАСЦСАОСМОСОТАСТОТОС КАС ОЛО ОТО КОСТА
АСЕСТОСАТССТОСООСАБАТАСПААВАЄВООВОЛОВАСВАНОСТИАОО САС
СБТОТООАСАСАСОООССССТТАСТО СА САСООСССОВОСООАТОСАСА АС
ЄТОоСтТОвеСИТОССоОСевеспАСАССОТОЕСОСТОСОСТИСССАСССОСТОСА .
АСПССАСТОССТССАТСТОСТООСТОСААОААСОПСАСОСАСТТИ С ОСООСОАС С
АССОСАТТОСАСОСАТСААОСТО СПАСА АОСАСТОСАОССТООТСАТОСААА
ПСАССАТЕСООСАСАСОТАСАСОСТОСАСОТОСТОСАС СОС ССОСАССВОС СІ
ССАТЕСТОСАОС ССО ВОССТОССООССЛАССААСООСОСТОСТОВОСАОСОАСО І
ТаОАИТТОСАСТОСААСОТОТАСАСОТОАСОСАСАОССССАСАТССАСТОССТСА С
АОСАСОТОВАОСТОЛАТООСАОСААОСТОСОСССОБАСВОСАСАСССТАСОТТА
ССОТОСТСААВАСООСОПОСОСТААСАССАСССАСААССАОСТАСАСЮТІСТСТ
ССПТТОСАСААСОТСАССТТТОАОСАСОССОООСАСТАСАССТОССТОССОСОСА,С 1
АТТСТАТТОСОТТТТСТСАТСАСТОТОСОТОССТОСТОСТОСТОССАССССАОСА С вОДаСтОвТСАВОСТОСОАВОСОСОСАСТОТСТАТОСАСОСАТОСТСАОСТА . оС О Том ТО СтО ТТСАГОСТОСТОО ТО СТО САСОСТСТОССОЄ
СПОСОСАВЕССССССААСАААВОССТО ВО СТО ССССАССОТОСАСААСАТСТОСС
ОСТТОССОСТСААОСВАСАВОТОТОССТО ОА ТО СААСОСОТЕСАТОАОСТОСЛА
САСАССАСТООТОСОСАТСИОСЛАВОСТОТССТСАОВОСАОВОССССАСОСТООЄ С
СААТОТСТОСОЛОСТСПЛОСТОССТО ССО АССССАЛАТОВОЗОСТОТСТСОСОСЄ
СООСТОАСССТОВОСАЛОССССТТОВОСАООСОСТОСТТСООССАСОТОСТСАТО
ССОПАСОССАТСООСАТТОАСААОВАССОООССОССААОССТОТСАССОТАОСЯ
СТОААВАТОСТОАААСАССАТОССАСТОАСААОПАССТОТСОСАССТОСТОТСТ
САСАТОСАСАТСАТОААОАТОАТСООСАЛАСАСАААЛАСАТСАТСААССТОСТО
ПОСОССТОСАСОСАВОССОБОССССТОТАСОТОСТОСТОСАСТАСОСООССАХО оОТААССТОСООСОАЛОТТСТаСООовеОСООСООССсСССопОСсСтовАСТАЄТОСТ
ТСОАСАССТОСАЛОССОСССПОАВОЛОСАОСТСАССТТСААООАССТОСТОТОСТО
ТОССТАССАОСТОВСССОООССАТОСАСТАСТТООССТОССАВААОСТОСАТОСАС І
АОСОАССТООСТОСССОСААТОТИСТОИТО ССО ООАСААСОТОАТОА АНА
ОГЛПАСТТСОСОСТО ОСС С ОООСАСОТОСАСААССТОВАСТАСТАСААСААВАСЯ І
АССААСООССООСТОСССИТОА АТО САТООСОССТИАСОССТТОТТТИАСССА
ОТСТАСАСТСАССЛОЗОТОАСОТСТОСТОСТТТОбвООТОСТастТоТодОАСАТСТ
ТСАСОСТОВОСООСТЕССССТАССССООСАТСССТОТОСАОСАОСТСТТСАЛОСТ
СТИ АОСАВЧОССАССИСА ТОВАСААОСССОССААСТОСАСАСАСОАССТОТА З
САТОАТСАТОСОСОАСТОСТООСАТОССОСОСССТСССАСАСОСССАССТТСААО сасстаатосдосасетосАССсТОТОСтТТАССОтвасстОСАССВАСОТОССАС
ССССАСССССАОСТОТТОССОСОССТОСОСОСССАССССТОТОСАССОСАССТАТ
АСТОСАССТОСТССАСТАСАОССАСААОСАССТОСАТОСАСТОСТАЛАСОСОАС
АСАСОСАОСАСААССОССАОСТОАООЛОСАСОТОТОАССВАЙСТОСАСОССААСА
АССТОСААСТОСОВААСАТСАТОВАСАООТТСОСАААОСТТОТОТАССАВОССА
ТОВАОСААОТТСАСААССАСААЛОСААСТТТССАААОСТОАААТССАСАААСТТО
ТААААВААЛАААСАССААСТТАССАСАСАТСТОААСТССАТОСАСЛАСТССТТСТ
ССВБАССТСТТСААОСОТТТТОАВАААСАСАААСАСОСТОАТСОАССОСТАССОСА
АСААСВААСАСТСАСТОААСВААОТОСОТОСАСПАТТАССТОССААОПАТСАССЯ І
АООАОПВОССАСАОССТАССААОСОССТОААВОСССАСОСОБАОСАСААОСТОСАО птн ТО ОСАААСОАОСАСАТСОСССАООСТОСОСАССААОВСССАОССОСААОСОТТО
ОСССТССАПОССАСССТОАОИСААЛОСАОСАСАТОСОСА ТС САСТСОСТОВАВААО І
АСАСТОСАОСАСААОАСТАААСАЙХАСОАОЙАССТОДССАЙОАТСТОСОАСОВ СІ
ПнтронтАСоЗ асо аваоасоа САС ТОЧКА о (іібзіпараосновю) СААСТОССПОпСССАПВАОССОСООССАЛОСАВОСХОСАОТТОСТСТТОООоСАВСОЦО І 560 МО чатастатоваостовастеатоссссосссососотооТССАТОвОСКСАСТО
ССБП САССООСТСАСОСАОСОССТАСТОТОССАСТІСАСТОТОСОССТОАСАО С
АСОСТССАТССТОСИСАПАТОАСОДАвАСОпОвАПОСАСПАСОСТОДОСАСАСА
СаТОТОБАСАСАСОБИССССТТАСТОСАСАСОПСССПАОССОСАТООАСААОААО стестаоссстосвосссААСАССОТОСОСТТСОСТОСССАОССОСТООСА
АССССАСЄТОССТОСАТСТССТООСТОААСААСООСАСОСАСТТОСОСООСпАОС СИ
АССССА СТАЮ САТСААОСТИСОСАТСАИСАСТО АОС САТОСАДА пОСТОС ТОК ООАССОСПОСААСТАСАССТИ СО СОТ ОСА ОААСААОТТТО пса АтВОодиД ТАКА СТачАСО ТПВ С СС СС, ссатестсАЧвОоСодИав ставав АССЛО СВО СОТ ОСТ ОВ НС
ТОСТИ ВАВОИ ТИТА ОАСО А В САТОСАСНСТИА
АКПСАСОТОПАСОТ АТО ОГАССААОССТОЧОСОСОАСТОСАСАСССТАССИТТА,
ЕС СТелАС М Со ААА ССОДСАДОАКК ЛОЛИН кла ОА СКАН КО АТ АСК ПНЯ
КАЛОМ ОС ОТ КВАС
! чадо Тв АСИСТ ТОТАЛІ АТЕСТАТ
КАСА АСТИК ТКА ОСЛО ГОСТИ ОСТ, кААТОТСТССИ КТС АССТО СТО МАКСА АТО СТО
СПОСО ССС КА АСК СС ТОК АОО Я СТОСТТСООССАКОТОТСАТО
МЕССАВОССАТСООСАТТЧАСАЛОВАССОВО СКС АОС ТАТ АОС шим нак АК ВКА ОКО
ЧАСТО АВАТВАТОДАВАТЬК СОВОК ВАЛА АК АТС АКОТОСТ
ТЕВАСАССТОСАМОСКСОСС СПАВ ОСЛО СТО С СТ ТСАЛОСАССТОТТОТОСТО
ТОССТАКС АКОТ ССО ВОК АТИО АСТМА САТ
АССААСООССОПЕТОСССОТО АТС АТО АСОМ шт АСАД САМА Тео ТССт т апостестостетпопАпАТСТ асо ков А ОВТ ОА, танок ОВС ЛА САВКА,
САТОАТСАТОСИОСАЄТОЄТОССАТИСС ОСС САЙЛОИСССАССТІСАЛИ
САЙСТИЄТИВАСИАССТОВАССОТИ СС ТТАСС ТОД ССАССО АС сіинтестко сістростиатеєиссовосит вс есогєтинеєсст сан спи осссопесо ис винНорноснене
СВТСТООСССАПОТИСССТООСТОАССТОСАСТОСТСААОСТСТТСССАСАССССА
! ВаААИТТСТОАПЙЛАССАААТОНТО ТО ТСАСПААААСТО СТИК ЛИСТОВІ
СААОССОТаОАПЦОАЛААССТТАСТТОСТАТТОСТТАСАСАВААСАОТОАСАССС
СеСТСТОАОАСССТАЙААСАСССТТИСАОСАСАСАОТОССАПЙСАСАААОСОСАО
АГТССОСАСОПВАЙССПАОСААЛОДАТОГ ААЛОСОСАСАСТОСОСАСОВАЙССВА
СОАСПААТОССПОСАСОСТОВООТОТОТОСТОССТОСАОСАСТОЙССАСТТСОСО С
ТССТООТОСААТСССТААПОСАЛИССТОСОСАБСАССАСОССТОСАСОСТСТОССТ
ПОСОДАбСССТаСОСТОСССТОСООпТОТОабСАСТСССОТОССАССАСАТОСС
АСТСАСАСССТТАССТОТИСАСАСАССТСТОСТОСТОАСАССАСАСССССААССА
АССАССТОИАТООСТИОСАОПОССАТОАСССТИАСТОСТСАЙОААПААСТООСТО
САВОССАААТОЙССАПЙСТОСТО ЛО ПАОГОСАССТОТААААСТАСААТТТОАТО
ТАТСТОАТОССОССАССАПЙСААААСОССАСССССАССААОСАСАСТОССАСАСА нннннннннннниннннтнннннннн ТО ОБОССТСААОССТОССТТОАОСАААССАПСАСТОАООСАОСААХАСОССС І
СОСАБСАСОСТОСАССАССАСОСАСОСТАССАОСОСАССАССАСАССАССССССС СІ
АТОССАОСТЕСТСООСОСТСТТАССАССТСОАСТОВОАСААААТОСАТОАСОСАА
АСТТСАТОССОТТСООАОСТОАСАССААОТСТОСТТОСАИТОАОССССАОССССС СІ
АСАААСАКСТаАсАССАН НА АТ ОААСА ГАТТ і
МО САСОСВАСАН САС ТИССА САТТСАНСТСА !
ОСОСАОСАСАСОССТОТОСТОСАОТТООСАОССОАСАССССААСАОСАСАСНАОС
Аа КАСА А»ОССТТОААТОСТССАОСАССТЧ АТ ССС САНИ і
Аа АСТ АС САКССАТСАССАСОССАСОСОСТТ ОСС ТОП АССТИАААСАДО і
САСАССТТСАПАСАССССОСТОАОСОСТТСТАОЦОСАСОСОСОСОСАОСТОСАТТАЄ
СТОБАССАСТТТООААСТТОСТСОТТТААОСАСТОСОССТТОАОССАЛОСАСТССТ
ТАТАССТСААОТТООАСОССССТОСТОАООСАСАОТОСТОСТАОАССАСТОСОСОТ
ОСССАССОАСАССАОСАОСАТОСАСОСТОСАААТСАСАСТОССТСАССАСОТОС
ССОИБАЛОССААОСТТИТОСАСТТСОАТТТСТТОИЙОАОСАСТОСАСАТТОСТОТО
ССАОПСССАСССОСАОСТОТТСОКИСОССТООДОЗСССАССССТИтОСАСОСОВАЄ
СТАТАСТОСАССТОСТОСАЧТАСАВСТАСААОВАССТОВАТОСАСТОСТАА АВ
СОВбАСАСАСПАОАОЛАССОВаЛОСТТОАЗОЛОИСАОСТОТОАОДАССТОСАСВОЙ
ААСААССТОСА АСК АСАТСАТИ АКА СОААСАСОТТОТИТАССАС
ОССАТОЧВАЙОААСТТСАОААОСАПААЦСЛАСТТТССАЛАОСТОАААТССАСАЛА
СТСТААААСАЛАААСАССААСТТАССАСАСАТСТОААСТОСАТОСАСААСТОС
ТТСТОСОАССТОТТСААОСОТТТТОАОАДАСАЙАЛААСАОСТОАТОСАЮЦОСТАСС
ОСААОСААСИЛАСАСТСАСТИААЧААОТОСОЮТИОСАОЛАТТАССТОЮСААОВАТСА
СССАСПАСИЮССАСАССЦТАССААЛОИСССТОААВОСССАСОСООАОСАСААОСТО
САОСТООСААЛАСОСАОИВЛОАТООСССАИЮТСО ОЦ АСААЙОСССАЙОСОВААОС С
ОТТОИЙСССТОСАЙССССАОЙССТОАОСААОСАССАСАТОСОСАТОСАСТСОСТОСА
ОААСАСАСТОВАСАСААО МТ АЛАНА ТТ : пн СЯ АССТСАТСТОСААЦАТОСВАСАВОАКСТА ння
ВИР ВМАВН ЗАМОВТЕ ОМВО ДЕ ЕТО ЕК А ОС
(765 нара основі | СОСОК СТО ТСОПАНТОТ СО ЛАСОПЙЛОСАОСО СОТОК ОА,
СЕС О МО 23) саше оавасо АВАНС АССАЦО АКА ОТТО СТ ТС АВС
ЗАТОСТОИТ ОВАЛИ ОТ о ОоОо С САТОНАСТИ тет САЛАТ АК АСЯВСТОСТОС ССС АНТ О ССО ТОН сесавсдпостасааотит АТО САСОАОАСТСИ СОСКА
ССООСАЦСНККТСАСОСАОСОСОТАСТОТИССАСТ САС ОСИКИ АС С
АСАД АСВАСТЦ МАО АКА АКА С
КП ОТО АКА СТТ АКТОВА СОКОЛА
СТОСТИООССТ СС ПОС С ОС С ААКАССТТ СИС О СО ОССАКОС ОСТ
ЕКОСАСТО САТ ОСТ ОО НД ЛИ АКОТ ССО СВО А
АССОСАТ ТОЛОКА ТСААОСТОССОСАТО АСК АСЙТОСЛОССТОСТСАТОСААА поштою СЮ Кк оОоСТАСТАСАСОСТ СОЯ ТТ СОТ ОСА пАЛСВАТ ТО
ЕСАССАТО СИ СЛИАСИТАСАСИСТОСАСО СТОМАТИТ АЄСОКС
СКАТОЕСТОСЛЬСОССОВОВИС ТОССО ОСА АССЛОАСОВСЯ ОТО СТОСОСзОСИСО
ТОСАСТТССАСТОСААСОТОТАСАКТОАСОСАСАССССАСАТССАСТОСЄСТСА С
АОСАСИТОВАСТНТО АТС АОСААЛОЮТ ОО ВЕСНА САСССТАЄТИТА
ССОТОСТОААОТОСТОЙАТСАСТОАСАСТО ОО АОСССПАСТО ГОСТЮ
СОССААТО ТО ТООПАССОИКАССИОПОВСНАСТАССТЄТО ТС ОСАСССАССААТТЕ
КАТА ОО мА СЛОНА ОО СТИ ДОС ТСЛОН
Солона АЦЄТИ ТО НТ ПАСОК КОТ ОТО ТАТО САНОК АТС І
САЯСТАСОВОСТОСКСТТ ОТТО ТОИТТСАТОСТОСТОСТОССООСТОТИАСНСТ
ТаСеОЄСТСаСАОССССОССАЛИДААОВССТОСОСТОССССАССНТОСАСАйЯ
АТСТОСООСТТСССОСТСААОСОАСАСОТОТСССТОПАОТССААСОСОТССАТОА
ОСТЕСЛАСАСАССАСТОСТОСОСАТСОИСАДООСТОТОСТСАВИОИЛОВОСССТА
СИСТОИССААТОТСТОСОЛаСТОИАОИСТОССТИССОВАССССАААТОСОАОСТОТО тео ОоСствАСеСтТапваСАзОССССТТОвОпАпОССтТОСТТСпОсССАОСТ
СОТСАТОССОПАСОССАТСООСАТТОАСАА ПО АССИТКССОССААОССТОТСАС СІ
СОТАССССТОААСАТОСТИАААСАСПАТОССАСТОАСАДапвАССТОТСОСАССТ
ОСТОТСТИАОСАТОСАСАТИАТОААСАТОАТСООСАЛАСАСАЛАЛАСАТСАТСАА
ССТОСТОСОСОССТОСАСОСАССОСОСОССССТОТАСОТОСТОСТОСАСТАСОС С
ПОССАДИОСТААССТОСОСОДОТТ ТСТИСОИОСИСОпСОТОСССССОООСстТавА,
! СТОТССТОТОССТАаССАОСТОСССОБОССАТООАОТАСТІВИССТОССАСААОЇ
ОСАТССАСАСОПАССТООСТОИСССОСААТОТОСТОСТСАССПАСОАСААСИТСИА, С
ТОААСПАТСОСАСАСТТСОПОИСТИОСССООСАСОТОСАСААССТССАСТАСТАСА
АПААОАСОАССААСПОССООСТОСССОТОЛАСТОВАТОССОССТОАООССТТОТ
' ПОС АОТЕТАСАСТСАССАВАНТЗАСОТСТОСТОС ТІТОВ ТССТОСТСТО І
ОПАСАТСТІСАСОСТИНКНЮСТССССОТАССССОСОСАТОССТОТОСАСИ ОСТ
ПСААОСТОСТОЛА ПОЛО ЧИССАССССАТООАСАЛОСССОССААСТОСАСАСАС І
ПАССТОТАСАТИОАТСАТОСПОСАОСТОСТООСАТОССОСОСС СТОК веСтСАМОСАОСТОвТвадОпАССТОАССОТО ССС СОТ
АСААТИТТАТОСАЗАСАСТТСААТОСТИО СТО СОАААТТТААТАААССТООСА
ААААТТАТСАСАААССТОТАААСОСТАТОАТОСТООСАОСААААМССТАСТАСО
АТОСПАСТОЦССААМПАТОООТАИАТКСАСТОИТОСОССОТОТСВАСТОАЛАСТ
ПОБАСАТОТССТСАТАВАСАТТТСААОТАСССАСААПАААСТОААСОЗИАОТСТ
ТОАТПААААТТТТААААААТТССАСАЛАСАСАТТАТОСАТОАОСТОПАСААСАА
САТАПЙААСТТОАСОТОАААТАТАТОААСОСААСТСТАААААСАТАСТСАААСАСА
АСАСААСААТАААТТАСАИТСТІТОСАСАААТССГААОСТОАСТТОААСААСАТ
САБААСОААААОССААИЙСААСССОСАААСОСАСТСАААТАТОЛАГАСАААСААА СІ
ТТОАСТАТСТИСАСАССОТТАСТТСТССТСАСАСТСАААТССАСАААТТСАТТОС С.
АСАТОСТТОСАЛАСАООСТСТОСТТИААСАСААОАООСОИСТТСТОСТТТСТОСТТ
БАТААОСАСТОТООСТТТОСАААССАСАТАСАТТАТТАТСАСТТАСАОТСТОСАЄ
ААСТАСТОААТТССААОСТОССТОВОТООСАВОАОАССТОТОТТОАТОССАТСАА
АСТОССАВСВАСААААТСАТОААТАТОАТСОДАСАААТАААСАССССАОССТСТАЄ
ССССОТОТСТОВААСТССТСАСОСТТСАСССАТОАТСОАСАСАДОСААТОТОЮТТ
АССАААбАТТАССАСАСССТІТСТАААТОСТСАССАААСАТОССССССОСТОСТТ
САСОСАСАОСАТАТАССАСТСССТТОАТССАТАТОТТТААТААСССТАСОСАСООС
ТОССССОААТТСАСАААООСТАЛАТААТТСААСАООТАСТТССОААСАТСССАСТ І
ТТАСАОССАТСАОСТІТСООТТОСААСОССАСТОААСАТОАТОААСААОССАСААА
ПТОДАСАССАТСТТОСССИСАСАСТОСОСОСТОСААСААСАССТТАСТСАОСТТТО
САСАОССАСАТОТСАТСАСОСТОСТОАТСОСКОАОСАСААСАТОССТОССТОТ
АТОПАСААСАСОАСОТОТССААООСОАИОООТТООТТОССОТСОТСОТАСАСОАС
АШТТОСТОИСААСВААААТОАЙАСАСААИОСАСТОАССИТИСССАСОССААОСГСОСА
ГАССАОТОАСААОСАТСАОСАССОТОААСТТОТСТОДОААТАОСАОТОТТИОТСАТ І
ССССССАСССОАСТАСТТСОААТОСТТОТССАТОВООССАССТОССОАСАОСАО С кОСАВАТТСОСССАООАСОАСАТОСАССТТТААВИССОСАОСОТОСААОСССОА С
ОВАССОСОССТОСТААСПАТОССААСОИОСПАСТИСАААЛОССОССТТТТСТСАССОССІ
АПВААААССССТТТОССАСТОТОАААСТОСОСССОАСТОТОАСОАЛАТОАТСОСТОС
' ССАСССАТСАТТСОЗАТСА !
ОСЕОСВИ ВІСІ "АП САОСТОСООСТССТСАТСТОССТООСТООСТОСТСАССАТаССААССТОТІ с іщ989 пара основ) | ССЄТОСЄССОПСССТОСТТСАСТ ТТАСТТОАООАТАССАСАТТАСАОССАОЛАСА
ОБЕОШМО21) | ЧССАССААССАЛАТАССАЛАТСТСТСААССАСААСТИТАСОТОССТОСОССАСО С вази СТАСАОМ ОСТ ОС СОТОК АТаСС СОВА ТСАС ГРО АСТ і
ААСОСАТОЙЦОТОСАСТТООПИСССЛАСЛАТАЙОАСАТТОСТТА ТОВСТА
ТТОСАСАТАААОСОГТОССАСОССТАЙАОАСТОСООССТОТАТОСТТОТАСТОССА
СТАСПАСТТАСАСАОТОАААСТТОСТАСТТСАТОСТИЛ АТС АСАСАТОССАТ
ПАДСАСТААСЛАСАМАСАОСАССАТАСТИ В АССААСАСАПЙАААЛИАТОСАА,
АПСОПСТОСАТСТИТОССТОСООССААСАСТИТСААОТТ С ОСТОСОССАСССОС
ПОССААСССААТОССААССАТОСПОТОССТО А Аа ААСОССААОСАСТТТААОСА
ПСАССАТСОСАТТСПАВОСТАСААОСТАСОАААССАОСАСТОСАОССТСАТТАТ
ПОАААСТОТООТСССАТСТОАСААООСАААТТАТАССТОТОТАСТОСАСААТОВ
ВАСОТАБАВІТТЕТСТОС А АБИ ТАКА СТАТИС АПССССАСАТССАСТОВА
! теАдИсаСоТопААААваАгОовСсАатАААТАСООСОССТССОаАСОЧИСТОСССТАСС
АОС СОБКО СОТ ТТ АКА АКА
ТСТАТАТТСООААТОТААСТТ ТТ АООАСОСТООООДАТАТАСОТОЯСТТОСОСО
ТААТІСТАТТООСАТАТССТІТТСАСТСТОСАТОСТІСАСАСТТСТОСТАОСОССТО
ПААБАбААААССАСАТТАСАССТТССССАОАСТАССТОСАСАТАСССАТТІТАСТ І
БААСААСАСОАТТААСАШССАСАСТ С АСССАСССОССТОТОБАСАДОСТ
ОАССАЛАССТАТОЕСССОССТОЬСООАЧАСАОСТААСАМОТТ ТОСОСТО АОС САССТОС С
ПСАПІЛАЄТОСААСАСС ОТО АСОДТА ДСА АСОССТСТСТТСААСОО
САПАСАСССТОССАТОС ТКС АСОССТСТОСОАСТАТИОААСТТССАСАОСАСССАА і ВАТОСИАО ТТ ТС ЗАОАСАГАВОСТОАСАСТОВОСАААОСОСС ТО САВААООТІ С
ПИСК СААСТООТСА ПОС ООААОСАСТО ОСА ААСАСАЯОСОСА
АОС АССОТОС СТО ААОАТОТ ПОЛО АТОАТОСТ АСАЙАОЛАЛО
МОСС ТОН ОО ТС ОАОАТООАСАТОАТОААСАТОАТТОООАЛАСАСА
АОААТАЛАТАААН ТАТА АСАЮО АННИ ТАТ САТ
АСТТОЛОТА НИ СТТААМНСААССТССАСААТАЄТТСЬМКОСОСАСОСЬ есоушАа ть НАС ОМ АТЛАСНА ТОСОЛ ОК КАЧАЮ С пПсСАХОМАСТИ НВ ПА ТОСАССТАССА СТО С АОАОКА ТИС АОТАСТТОВ
СТССААЛААТИОТАТТКАТИАВАТІТАИСАОССЗОАААТИ ТТ ТОСТААСАНА С
АДАСААТОТОАТОЛАЛАТАЙСАЗАСТТ ТАТО ССАСАСАТАТЛАСВЗАТАТ
АБСАСТАТТАСАААААСАССАССЗАТОСОССОСТІССАОТСААСТОСАТООСТОС
ЗОДАССССТОТІТОАТЗОАОТАТАСАСТСАТСАОАСТОАТОТСТОСТОСТТСООО
ЗОТОТТААТОТОССАСАТСТІСАСТТТАООСООСІСОСССТАСССАВОСАТТСССЯ С
ЕТОСаОААСТІТІААЙСТОСТОААОО АОС САС ААТОВАТААОССАОСА
ОСАПАСАССЗАГОТТСААОСАСТІССТАСААСАСТІССАТСОВАТІСТСАСТСТС
І АСААССААТСАСАТСАТОСАСОАЛАСААЛАТАСПСАСАТТОСТІСОССАТСАААА
СТОААСАТССПАСССАААТССААСАААСАТССССАТАТТААОСТІТСТОСАААС С
АААЙААСАТОТТАААОЛАСССААООАААТСАТСАТОТСТОТСТТАСАСАСАААА
ГГ АССААТССАСТСАСАСТОДАСАТОСАТОТТТСАСАТАСАСААСАТІСАСАТОТА
ІГАТСООСАААПОТОИСААСААТАТТААААААСТОАТОСААСААЛАССОССАТОССАТ ОО
І АТССАСТТТСТАСАТТСВАСАПЙСААТААССААИЙГАбАААААОСААССАСОТАС
ТСТАТАССОПОАСААССАОСАОВАПТАЦААТСТОСССОАСТТАОААТТСОСОСАЦ
СТОСТІССТТТОСТОСТОСАТОТТТОАССТАЄСААТТОСТОСААТТСТТСААССОСТ С
ТССТСАТССТААТТОСОССТСТАТТСАОСАТАТАТСАСАДАСОТАСААТАТТТСАЄ
ТАТСАТТТАААСАОСИТТССССААТОТАТНИИТИСТАСТОТСАТАСТАСАСВОСТО
ТСАОААТААСАСТАОТОСТОТОААООААСОЛАСТОССАТОСТОТТАСААСАТСТТ
ОСТООСАССТТАССАТСАОСТАТТССТОУТСАВСАСАСААСТАСАТАТТОСАОСТО
ААСАТСАТСТСТТТАТСАТОСОТСОАААТЦООАЙСААСАТСАААСАТАТСАТОСА
І ВАСААСАСОТОСТСАСАТОСАЄТТТЄСТОАТСОСАСТААТОСАСАЛААСАААТСТ
І АССОТСТАССТОСАССОСАССАТТОЛОТСТСТСТОТЕТТОСААОЮСААТАТСТСА
І ТОООСТРОТСТТССТСТТОТОГТОАТОСТЕРОАТАТОААСПЛАСААЗАТТОААСТАСА
І ТССАСААТТСАТТОСОСАСТТОАТООААСАССТТОАТИТСТТСАТСАСТАТТААА
ГССАААОГОСАААСАПССААОССАЗОТСТОТОАТТОТОААААСТОТТОАОСОАААТ
ОССТТАЛАТАТОТ АТО АОС АабОАААТОТСТОС ТС ООАСТТОААОСАОТОСО
І ОТТАССАТАССААССАОТССАТОСССАОСАТССТОСССТОССООССТОССАТОТС
І ССАОССТОСАТАТСТТАОСТТСАОСАСОССТТОСАСТСАСТОСАСТАОСТСТІТТ
І ОСПАСССАССАССТТАТСТОТОААСАСТТСААСААССССАААСТСАСТСТТОДАТ
ОСТОТТААТАОСТСАСТСАСТОСТТТОСАААОТССААСТІСТОСТАСАСССАССС СС
ССАСАТТАТОСОСАСССОСАСТТОСТААТАСТТСААСТОССАСАССТТІТТСТОСТ
АТАССАСАССТТАТОАТТССАТСТАСТОСССААСССГАСАТТААСТААТАТТТТОТІ
ОТСТОСАСТОСССАССТАТОСОСАСАСАССТОСАТСТОССОСТОСТОССТІСАСТ
ССТОТТОАТОТССАТАТСААСАСТАТОСАСАССОААСОССАЛАЛАЗАТСТСТОСТО
СТІТАААТОСАСАТОСАСАЄСТСТОСАСАТАТААААТАТОСТОСААТАТССАСТТС
АТСАСТТОСАСАДАЗАСТОСТОЗОТОСАЗАТСАСОСОСАТССИТССАТОСАСАС С
ААОТОССТСТСАССАСАСАТСТСССАЛАТСААОССССАСТОААССТІСТААТОА
ТОСТТТТОТТОААЄСТАСОСАТОССТСОЗАСТОСТТСССАТІСТООСААТОСТОСТ
І ОАСТТОАААСАСАТОМТО ПИТ СССТОСААОСТТТОСТОПССААВАСССАСАСА
ЕСТООААСТАТТОСЛАСОГАССАЛАААЄТСАСАСТТАСАСАОССАСТОАСАССТТО
І СТСТСАОАСССТОААСТОАСТОСТАССОАААОСЄСТЕВОСТОАСААСААСОСТО
САСПСАСТОАОГОССТОСАПАСАСООСАССАСС ПИ ССАПСАЛААСТОСИААС
АСОПСОССАССТТОСТСАСООТСАТСАТАТСТСААСАТОСАООСАТТТОАСТАТО
І ААСАОААЦАВОСТАТТАОССАССАААОСТАТОТТАААСАААССАСТОСТОАСОВ
І АООТСАСААСОСССАСАЛААТАССТОВАСТООССТОССТТТЕТСТАААТОССАТОСС
Її ЛОСТОЛААСТАТСААСИАОТТОАСАЛОСОССААТСАТОТОТОСТАТААСССТАС
Що ААТВАСААССАСТТАТОАОСОСТСАТССАТОТСОСТТТСАСОСТССААСАСТСОТ
САОССАСТТСОСАСЄСТОС А АЦСОАЛАТОСТОАТААСТОВАВАВАССИАААТОСААТІ
ПОСАССТОСААСТСАТАСТОАЛАТТНІСАОСТІСТАТТООСАОССОССТА АОССТАААС І
ААААСАЛАТСААСОСЛАСАСТАТСТСАОСАСТАОСААТТАСАТОВАСТОСАТТТ
ССТСОСТОАСАОВААОСААТОССТОТААСТТАААТАОСТСТТ ТСАААОСТІСТОА .
ССТСОСТОАОСТСТТСАОСАААСТОЦЮССТОООСАААТАСАСАСАТОТТТТОСАС
ГААСААСАСАТСОАТСТТСАСАСАТТССТСАЄТСТСАСАСАТСАОСАТСТОААЦО )
МДСТОСОААТААСТАЄТТТТОСТОССАОВАЦОАЛААТОСТОСТТОСААТТІСАСА )
АСТАААТАААААССОААЛОЛААОСТІТТТОААТСОССАЛАТОСАСОСАЄСТСТТТС )
СТОСААВСТОСАЙСОАСТОВААСОСТАССССОТСАСТАТСАСТСАСАСАТТОСТ
АОТСАЄТООССОЄТОСТАО
БОРКО:АРЕЗ "АТООТСАОСТОЦВОДТСОТТТСАТСТОССТОСТООТОСТСАССАТОВСААЄСТТОТ (5109 пара основ) | ЄССТОДСССПОСОСТОСТТСАЮТТТАОТТПАООСАТАССАСАТТАПАСССАСАЛОА
БЕ ОССАССААССАЛАТАССВААТСТСТСААССАСАЗОТОТАСОТООСТОСОССАНЮ
ОСА ОСТАОАОСТОСО СТОЮ СТО ТТ АААВАТОССОССО ТО АТСМУТОДАСТ
АНА КЕН ОСАСТИООНО САС АТ АОСАСАЮТОСТТАТТОСОСАСТАЄ І
ТТОСАПАТА ЗАМ СОССАСТОЄСТ АПА АСТОСООССТСТАТЯСТТТАСТОССА
СТАОПАСТОТАОЛСАСТОАЛАСТЮТАСТТСАТОИТИААТОТСАСАСАМЮСАТ
СТЕАТКСООАВ АТО ОЛОВА ОКА СО АТО ПОВ АКА пакт вАААСАЛВЗОВ ОСЛАВИ АСВ АКАВАЛАЛОАКОВАА
АОСОБСТОСАТИСТО ТИС СТО ООССЛАСАСТИ САТ ТСОСТОСССАОСОВО
ПИЛОСОСА ТКА СТАС АКТ АСК ККАСТОВООССТСАТТАХ вало СТО САЛО АТ АТАК ОТО ТОДАОЛАТОА
МАСКА НЛАКО АЮ КАСИ ОНАЗ ЕКО ОСАЦВ ВАТОКСКСТСВАЄ
ВАТ ССЛКВ ОО ВО СОВ С ВААТОВТ ОСЛАН ОО
ТОАМОСАСО ТОЛОКА ААТАСО ОСС СО СТАСС
МКК АВС КН ЕКТ ЬЖАС АСВ АСЛАЛОЛИА КК гема АСК ВІК МАТ АТАК
ТАКА ОСОАТАТОСЕП САС ТО АХ ТО АСА ОТТО СС АОС.
ПАМВАДАААМКА САТ АСК ТО АЛАСТАЄСТОВАВАТАВССАТА
ПРАТАОСОДТСТТСТТАТСОССТОТАТОСТООТЛАЄМОТСАТССТОТЮСЦААК пами АКАКОАСС АВ ОА АС АВАСЕТСАЦКАНК А ССО СТО ТОК АСАВОЄСТ І
ПАСКА АКОТ АМС АОС ОСТ КОСТЄ Г
САПАСАСССССАТОСТОВСОПОСТСТОСОАОТАТОААСТТССАСАСОАСССВА,
АМОВО МТС ОСТО САС ЛАСК ССТОВО ЛОДА,
ПСТТТОВОСААО ТО САТООСОСАЛОСАО ТОВ АТО САВА АСААОСССА
А ОВ ГО АБА ТО ПАЛ АВАТСАТ АС АВАВАЛАЄ
АССТІТСТИАТСТОВТО ТАС АОАТОСАВАТОАТОЛАСАТОАТТОООАААСАСА
ОДА АТАТАТАААВЛТСТТОАЧЕСТОСАСАСАСОАТООСССТСТСТАТОТСАТ
АТОМ АТОССТСТА АЧС АССТОТОИ ВО АТАССТССИССССООАООСС СІ
МОССОСПАТОВАСТАЄТОСТАКО МА ТТААСО ТО ТТОСТВА ВОЛО САНАТОАЄС
ТЕААОПАСТТОТОТСАТОСАЄСТАССАОСТОВССАОЛОВСАТОВАСТАСТТОС
СТСССАААЛАТОТАТТСАТСОАСАТТТАССАОССАИАААТИТТТТОСТААСАВА
АААСААТОТАТОАААТАОСАВАСТТТОСАСТСОССАСАОАТАТСААСААТАТ
АСАСТАТТАСАААЗАСАССАССЛАТОСОСОССТТОСАОТСААСТОСАТОЮСТОЄ
АОДАВЮОССТОТТТСАГАОАСТАТАСАСТСАТСЛОЛСТОАТОТСТОСТЕСТТСОСО
ОТОТТААТОТОСОАОАТСТТСАСТТ ТАС ОВ ОСТООСОСТАСОСАООСАТТСССО
ТОПАБОААЄТТТКТААОСТОСТОААОСААСОАСАСАБААТОСАТААОССАОССА
АСТОСАССААСОДАСТИТАСАТОАТОАТОДОСОСАСТОТТООСАТОСАОТОСССТО
СПСАПАВАССААССТТС ЛАПА ОИТАВААСАСТТОВАТСОААТТСТСАСТСТО )
"ТАСААССААТОАОСАСАСТАСАТСТОПАСАААССААСАОСТОТИ ГТОААСАААТА І
АТССООСАСАТСАССТООСТТССАССАСТТТСТОСТАТТСААОСАССТО ВСАА
ТОСААССААССАААТТТССАТТТОСАААТААОСАСТСТСАОСТТСТАТОСТСТОЄ
АСАСААТААТССАААИЙЛААОСТОАТИСАЙЛИССАВАСАСТОСАЧАСАСТИОСА
САТСОААТАСАТСААТОСТООААСАТОАССТТААОСТААОСАСТОАТОААСАСО
АСААТОААСАОСАСИЙСАЙСТСАСАСААСОИСТСТОСОСОСТСТСТСТОАСАОСО
ССОТОСТОСЛИСАДСССААСТОСАОААССТСИОТИССТТССАОСААСООСАОСА СІ
ОСАОСАССАССАОСАОСОССАССАОСАОСТОСТОСАОСОАСТСАСАСАОСАОСТ
ССООАДТСТОАСТООПВАСАСОВАВАОСАОСТОСАОСПАСАСТИАИООСАОСАЛОС
ССССССАСТТСТОСАОССССОАИОСТИААССООСАТОСТСТААСААОТЧОСАОСТ І
ОСАТАААТООСТАААСАААСТТААТССССАСАЛОССТОСТАТТСТОАТОСААААТ
ОАЛАДССАСИЛОТТАСЛИАОСААТСАСТАСТАСАЛОССИТИАААСАОВАСОТО
САСОПАСТОТИССАААСТОССССАСОТТТОССАОСССАОССТОСАСАСАСААООАС
АТСААОСАОССГАСТТОСААСОСАОССАОСАААСОССААОПАСАОССААСААОССССС С тОавАСТАаласСасСатТадАОСАвАЛОТОСССОСОСОСОСВССОТООССОТООСОСТ
САССОСАОССОССССОССАСССОСАСТОСССТОТОСОСССОСОБАСААСОССОСС С
СОСОССТОСССОпАСИТОСИСОПОСААПААОССТАССАОССОСАССПАСАСОАС СІ
СТСАОССОбОбАСООСОССААСТОССАССОСОВСССОАОбАОСССОСОбССОСОСА
СОСОСТООСОАСОАОССТООТООТССССССООАОСССАССААААССАОССССТО
ТООСААСААСАПВАОСОДОССАССОСААОБАОСТОСОСТОСТОСОТОАССТОСОА
СААССОССОСАСОСООСООСТААОСАОБАТССТОСССАААТССААССАСТТСАТ
ТОАСАСАСАСТСОТСАТСТТСАТОСТОСТОСТСОВАСТССОАССТОСАСТССОХО
САВОАОСАСТАСССТСТОТССАААОСАСАСАССОТОССТОССТОТОССТОСТОСО
ООААТОАТСАСАЙОСТОАЛАООАИИЙССИСТОССААСОПОООСАСТОСТОСТАСОС
ССССТОТАСОСТССАТСААСОССАООАССАССАОТОАСАТСОССААООАОСТОЮС
АБСАССАСТТСТАСАСАСТОСТОСССТТТООССОСААССААСТТСТСТССОСТСТ
АААОСАСАСТОАТОАСАТСАСОТСТСТСТООСТСААААТССАССТОАСОСТОСТО І
ТССАОСАТСССАСААСАССТОССССАСИАОССАССССТАТТОАОСОССССТОСС С
АССАДОВАСТСТОАОДОСОСАССОСССАСССАСАССТСОВАСАСАССТОСАОВА
ААПОСТТТОССААААТССААСАПЙСАЛАСОСААСТОТОАСААСОЛАСАССАСТАС
АПОБАСАТСААСААСТСССАПОСПАПАСАААСАСАОСТСТТСААСАСТООССАСС
ТОСАССАСТААТАСТТТОТСТИСАЛАССАСТОСЛАСАТОААСАТСААСАСТОТОЮ
СААТАССААТАААТАААААТСААЛАААТОСТТООСТСОСССАТСТСАССССТСТО І
ТОАТОСАТСТАЛАСАСАААТАСАССАОСОПАОСАСТТААСТІСТТССАОССОДОССТ
ААТООСААСАСТТТОТТТАСТТСАОССТСТТССАОСАААААОССТААСОСОВАСА
ООССАОСТОСАСССТСАСООСОСАСАССТСАССАААССАОСТСАСААСААТІСТО
ААААСАТТОСССТОСАСААСТСАСПОССОСАСАСОЛАОСССТОСТСТОСАСОСТ
ССААСООССАСАОССАСТОСААВАВИСАСАААСТТОТСТТСОАТОАТАТОССТО
ОСАСТОСССАТТАТТТТАТОСААСААОСТАААСОААТОААОСАТАААОСАСАТО
СААТОСТООААЛАСТТТОСАААСОСТТТОААСТАТОСТОААОСАССАТТОТСОТТ
ТАТСОАСТОТОПСАААТОСААТОВААСААСОССССАТОСААТОСАААТСТОСТТАТ
АСОАТОТАТТСАСАААСАСТАСАОСТСАТСАОСТАТОСТАТИАСАСТАААААСС
САСТСАСОССССААТОССАСАССАВААВАСАААСААСТООСТОСАТТАТОТТАЄС
СОАТОССТООСССТОСТОТАСТОССОСАТОТТТОПАСТСААААИСОАССАСОСТО
ТАААСТАТТСААААССАСТААТСОАСТАТТТСААСААСТСАТСТАААОССОСССА І
АБССССАТСТССОТОСОЙСОССАСТОСАААСАССАСТОСААССССАТСОСССАТ
ПТСТОССААССОСТСТОССОССАОСТСССТОСОСТСТСАПОССАСССТСТОСААССИ.Ю
ОССАОСОСССТОТССССОТСОАССАТСОТСАОСАТСССАСАССОСАТОСАССАСА
ТОССОСССААССАСОСТСАОСАТСАССААСАОСАТССТОСАСАОСТАСОАСТАСТ
ПВОПАСАТОПВССПАСААССТОЙССААООАЛААССПАСААТТСТТСААССАССТОВ
АТСТОСТСАТОВСОССООТСАССОСТОСАСАОСАССАТОСАОСАССТОСТССАСТА
СТЕССААСАСООССТОСАСЄТОС ТИС ИПОААСАОСОСССАССТОТАТАЄ :
РЕ КСАВРІ гАТОшТСАЛВСТОСБОСТСОСР ТСАТСТОСОСТИОСТОИТОСТСАССАТОССААССТТОТ і 11213 пара основ) | СССТОССССпОСССТОСТТСАСТТТАСТТ ПЛ ОСАТАССАСАТТАВАСССАСААОА І
БОЮ МО25, СССАССААССАААТАССАЛАТСТСТОСААССАСААОТОТАСОТООСТОСОССАЄЄ С.
ОПАСТСОСТАСАСОТОСОСТОССТОТ САЛА САРОССОССОТОСАТСАСТТОСАСТ І
ААОСАТОПВОСТОСАСТТОЦОССССААСААТАССАСАСТОСТТАТТОООВАСТАЄ
ТІОСАСАТАЛАОСОСОССАСОССТАСАСАСТОСОСССТСТАТОСТТОТАЄТОССА
СТАССАСТОТАВАСАСТОАААСТЕОСТАСТТСАТОСТОААТОТСАСАСАТОССАТ
СТСАТССОСАСАТОАТИЛОИСАТОАСАСССАРОСТОСОСААСАТТТТОТСАСТОЙ
ОААСАОТААСААСААСАСАОСАССАТАСТООАССЛАСАСАЙААААСАТОСААА
АХаСООСТСАТОСТОТОССТОСООСССААСАСТИТСААСТТТСОСТОСССАОССОЮ І
ОСОПААСССААТОССААССАТОСООТООСТОАААААСООПААОСАСТТТААОСА
ПОДОСАТСОСАТТОИВАСОСТАСААООТАСОАЛАССАССАЄТОСАОССТСАТТАТ
ООАААСТИтОпТОССАТСЕСАСААДОСАЛАТТАТАССТОТОТАСТОСАДААТОА
АТС ССАТ АТ АСАССТТА СА ССТОСАТО ТО ТОК КАК КСТСАЄ
СИЧ АТС ААВССО ЗАСТОСО ПВС АВАТОССТОСАСАСТНТ СО ОАОА
ОАСОТАНВАЦТТ КИ СТОСААШОТТТАСАСТ АТО АОС С САСАТОСАИЮА
ТСАЛОСАСОТООААААСААСИОСАСТАЛАТАСОЮЮССООСАСОИОСТИСССТАС СІ
ТАЛА АБО КК ОТО ТАКА ОА АЛОАСА ТВО
ТСТАТАРТСОМААТОТААСТ ТОЛОКА АТАТАССОТОСТТООСОЮ
АКА ПАСОК
ПАСА ЛАТ ТАС ОСТ АТ ОА АСК САРА
САТАНИ СМЕТАНИ ТАТИ ОТАК АКА ОТО,
ВАДА САС АКА АС АВАСТ САВА СО СТО САСААОСТ
ПАССАААСТТ АТС КН СА ОА АС ТТ
ТЕКАТОВАСТОСАККАКСВКОК КН ВАТ ААСААСАСНИ СТАС
САНКАХ СТЕК Ма ПЕК ДОА ЛА КО КВ
Дайте вдо АЛОЕ АСТОчЧО ДО КСО ТОЛК
Се АЛО ТОЮ вче ва ДОМА Ол АЛОКААСНАСЯ
АомАаАцВСЬКО ТК АССИТТОССССТ ОДА ТАЛА ОМ ОСАД ОДНА:
АССОЛЬ СЛОАВАТОВАСАТЧАТОДАСАТОА ТОПОК ЛАСАСА
АОДАТАТСАТАДА ТИТОВА ПАСМ АТОИССТСТСТАТОТСАТ
ТІСАЛОВАСТТОСТО АТО АССТАССАОСТОВС СА САВКА ТО АС ТАСТЕОК
ССС АТО ТАТА НА ЛИС АВАА АСК НА АСК
АААСЛАТОТОАТОЛАЛАТАОК ОТ ПОПАСТСОССАВАЧАТАКААСААТАТ
МВАСТАТТА САД АТАССАСААТООССОИСТРССАВТСАЛМИ ОСА
ДОААОСОИСТИЕ ТЕТ ОАТАВАТАТАСАСТКАТСАСАСТОАТОТОСТНКСКТТСОСО
СТОКАМИ ТОООАВАТСТТСАСТТ ТТ АССИИ СТО О С ССТАСССАООСАТТСССО
ОЛОВА ТАС ТО ТВААЛОСМАДОНАСАКАОДАТИВАТААОСАСССА
АмТтасає ВААС ТАСАТО АТ ОА ТА АС ТО АТО САТ
САН КСААСОТТСАДОСАСТ ОТ А ПААСАСТТОЧАТССЛАРЕСТКСАСТТО
ДЕААССААТОАВАТОССАСАТОАТСАСООСТОТАТ ТИ ААСАОСАЙСЦОСТТОАО
САТТСАЙСААЛАТОААЦАТТСАОТОВАТОСТА АЦССАЗАССОСТОСТООТЕТОТАЄС
СОТСССТСТТСАСТААОААЦААЙАЛАЛАТОТСАССАТОССАТССАТСААСАССА С
СССОПОАССОАОТОССТАСАТАТСАСТАСААСАТОАЛАТТТТОАЛАЛОСТОПОСА
ААТОСАТСАТААТАААСААСААЧААСТТТОСАТА ААСТИАСАОСТАТОЮОСОТИ
ПОВАЛАСООААСАСАСАААВАТОССОАСИСОСТСТТСААОТОСТТССОЛАОССТОЮ
ОТТТТОАСОТОАТЕОТСТАТААТОАСТОСТСТТИОТОССААСАТИСААОАТСТОСТТ
АААААЛОСТЕСТИОААОЛОЙАССТАТАСАААТОССОССТОСТТСОССТОСАТОСТСТ
ТААОССАТОСАВААСААААТОТААТТТАТОССАААСАТОСТОТСАСАССААТАА
АОСАТТТОАСАССССАСТТТАЦЙСОПОСАТАСАТИСААЛАСССТТТТАСАПАААЄ С
ССАААСТСТТСТТСАТТСАСИСТТОССОАСОСАССОАСЙСТТОСАРТОАТООСАТОСА
ООСССАСТО М ИЮСССАТСААТОАСАСАСАТОСТААТОССТОСАТАСААСАТОСС
АСТОЦААОСТОАСТТССТСТТСОССТАТТОСАСОСТТССАСОСТАТТАЄТОСТОС С
АОСЛОСССАЙСААСАСОСТОСТООТТТОТОСАЛОСССТСТОСТЕСАТССТОПАОС
АПСАСОСАЛААСАССТОСАААТСАТОСАСАТОСТСАССАООИТОААТОАСАСАЄ шо ТТОССАСОСАСТЕТОАСТСТСАОТСТОАТОАСССАСАСТТОСАТОАВААИААОСА
ЕСКЕКІЮЬ АТО гОоСОоІСаГ ПН АС СО СОТ СОС А С САТОО С ААСС ГТ
БОШ МОЄ | ВССАССАЛЮОСАЛАТАССАААТСТОТСЛАССАСАЛОТОТАСОТООСТОСОССАОО
ОБАСТСОСТАСАОСТОСОСТОССТО ТТ АСАТОССОССОТОАТСАСТТОСАСТ,
АЛОСАТСОСОТОСАСІТООСОСОСААСААТАОСАГАСТОСТТА ТОСОСАСТАС
ТТОСАВАТАЛАОСОСОССАСОССТАВАВАСТОСОВОСТОТАТОСТТОТАЄТОССЯ -
СПАТССООАОАТОАТОАОВАТОВСАССВАТОСТОСООААВА ГОСТ,
ОААСАСТААСЛАСА АЙ ОСАССАТАСТО ОСС ААСАСАОЛАЛАСАТОСАЛА
ВОСООСТОСАТОСТО ТО СТО Ос аасастотезАСТКНоОСТОСОАОССОЄ зн не нн ен НМьВЕЧьНЕ Аза ьваНВ ЕМВ САНЬКЯЮ
ООЛОСАТСОСАТТОВАСО СТАС МНК АСОАЛАССАОСАС ТОЛОКА
ОБАМИ ОК ССАТСТОАСВАСОБАЛАТТАТАССТИТОТАСТОСАОААТИА С
АТАСТК и САЗАН АСАСОСОТАССАСС ТАМ ОРЕ ОТАК ЛА ТСН ТАЄ !
ПСО АОС АК АСТОСС ТЕ АААЛА НН САСАСТОТСОСАСЮА і плас АОС А АААТАСчи НН ОА ЕС !
ТАЛОН ОСС ТЛ АСАССАСИОАСАААСАСАТТСАСОСТТС І
ТСТАТАТТСООСААТОТААСТТТ ТЬМА СОС ТОН ААТАТАСОСТИТТТООСОСО І
ТААГИЛТАТТ ОС АТА ТТ ОА САТСООСТТО САС АОСОССТОИ !
САЛА пАЗААсСсАнАТІ А МК п АЦАСТАН СТО АСАТАОССАТТТАСТТ '
САТАНА СТ СТТАА ТС СТЕ ТАКО АСАОТАТОСТО РОСС ААТ І сама ассАч сАлаплАатАСАСТТС КОС АСССВМИНЧч ЧИН ТОТаСАСААОСТ І
САГСАААССТАВЕЧ ЕС СТО аАСсАСАсІД АГАТ С САС !
ТССАТСААСТРТААСА ГОСТИ ПСАТААГААСАСИССТОСТСТЕСААСВО
СсАСАСАС АТО ОЦ АН ЕС ТЕ СОС АСРТАРТААСТ С САСАССАССАА !
ОСТІТОСОСАЛОТОСТСАТООСОСААОСАСТОВОЛАТТОАСЛАЗОАСААОСОСА
АССТІСТОАТСТОСТИ САД ОАТОСАСАТОАТОААОЗТОАТТ ОА ААСАСА
АОДАТАТСАТАААТСТІСТТОАОССТОСАСАСАООАТИКЮСТСТСТАТОТСАТ
АОТТОАОТАТОССТСТАЛАЦОСААССТОСОАОААТАССТОСОВОСССОСАНОСС С
АГСЗ КІ АТОСАСТАСТОСТАТАГАТТА ССЗ ТОТАЛІ ГАСАТОАСС І тс АспвАСТпНюАТКАССТА ГА ССТНАВАСОСАТОВАСТАСТТОЮ і
СТСССАЛАААТИТАТТСАТОСАВАТТ ТАМИ САВАААТОТ ТТ ПОТААСАСА І
ААзААСААТОТОАААЗАТА НН АСАТЕ КИСТІ С АСАСАТАТСААСААТАТ !
АБАСТАТТАСАААМАВОЛССАССААТЕД НА НА ПОГ АСТ СА АТО АТОЮТОЄ СІ
І АБААССССТО ТТ ТСАТАСАСТАТАСАСТСАТСАСАСТО АТО ТС ТЕСТ СТТЧч НЯ І ост ТААТОпнАЦцАНСАаЄТТтА нини чи СТАС АТССС !
ТАС СААСТРГ ТАК РАСА ТОМА ГАННА !
АСПКЕАССЛАСОАЛАСТТАСАТО АТАКА ТИАСООВАСТО ПИ АТОСАОТОСОСТЕ
СТАВАВАССААССОСТСАЛОСАСТТОСТАСААСАСТТОСАТСЛААТТСТСАСТСТЕ
АсАМмМЕзАТАСО АЛКАНІВ ДА ОМА АТТАСТААСАСТ !
ТТАТСААСАААЛАТТСАНН ТТ ВКАПААОСАСАЛАСАААСОСТТСТОТАААТТ
АТС ААСААЧАЛОААТКЯ ОМ ТААТОМС ТЕ ГАСААААТТОАТОСАСТ !
ТАС АТОАСААХМОССЗААСТАСААКСАССАТСТТОААСТААСАГСАСОААТТТ СІ
АТС ААГАААГТСАТОААВАЗААТТАААААСТИАапАТОСАСАГСАТТ СТА і
АССААСТТАСАТТАСААСАСТІСАСАСООСАСААСАТТОАССТТОААААТАСАТ
ПАСА ААСААМЧНАСТАСТТААКК НН ТС АААССАТОСАТААС ! тТПААОСТСЛАА АС СААТСТТОСАССАДАДАТТАСАСГАОССССОТСТСТОаСТО С
ІП САССАТИЕ СТАСАСАТАТСТОСАТОСАСАТТОАТ СТАН! АААТАТАТОИСО !
ТГТАСАТСАССТІТТТАЗАСА АТС АСИСТ АПА АССААСТСАСАСС СІ
ТТ ГАСТТАСАССАТ САВА ААААНИКАСАСТАТСТОАОЗАОССА СОТ, і
САТАПАПААСАСААСТТп АНА ТАЛА АОС АС АТОНАСА
СААСАВАаАОСТОСТТСТ С САСАК СТО СОЗАСАС ТАС ГАТТ АСАААТИаС !
АГСАСГОДААССТАТТТТААТОАСАТИ СТИ АСААССАТТААСАССТСОСАСТОТ І
ЗТ АТСОССТТАСАСАССТ СТО ЗАСТ САТ АСОССТАТАТСАЄСТ і сіиінннннннтенннеетнненнееннтнннннн ТАТО ТАТОСА ЛОТА САСООТТСО ТТ ТСАСО С АССААСТІСАСТОАСТА,
САССТОПААТОТСТТАТТАСААТІССССОИ ТТ СТІСАСИТОСАССАСАТИССААС І
АТСССАТОЮТАТСТАСААСН С ТТ АСПАСТОЛАСА АКА АСАСССТОАСАААТТ !
САЛАТИ НК ОС АСОИССОССТОСАТТСОССААСАСАСАСАССССАСТСОСАСССАСЄСТ І
ССОССТСАССТСОСКСАСССАТОСАСССТАСОИСТТОСССТОАОССАСССАССТСОС СІ
АССССТАСТОСТ СОС АсАТ СОЛО АССССТОСТСО С САСКССТТАА і кагоог гААТОоОТСАОСТО НО ГОСТ СА ТОТОССТОС ТС ОПТ ОСТ СЛССАТООССААССТТОТ І (5125 пара основ) | СОСТОССССпОСССТОСТТСАСТТТАСТТОАОСАТАССАСАТТАСАСССАСААОА І
ОБО МО ОССАССААССАААТАССАААТСТСТСААССАСААОТОТАССТОСОСТОСОССАСОЮ С
ССАОСТОСОСТАСАСОТОСОСТОССТОТ ТОАЛАСАТОССОСССТОАТСАСТТОСАСТ
ААОСАТОСООТОСАСТТОСОССССААСААТАОПАСАСТОСТТА ТІ ОСОСССАСТАЄ Я
ТТОСАСАТАААСОСПСОИССАСОССТАСАСАСТОСОСССТОТАТОСТТОТАСТОССА
СІАССАСТИТАЛАСАСГТТАААСТКТАСТІСАТОИ ТА АТС АСАПАТОССАТ !
СТСАТССОСАСАТОАТАСАТОАСАССОСАТОСТОСОСААСАТТТТОТСАСТОАХ СІ
АОСОССТОСАТОС ОТО СТО ОО АС АСТОААОТ СОТ СОС АОС
СИТА АСССААТИК АС А ОН НС ТО АлАТ ААОМАСТ ТАС А
ВОЛОСА ТСОСА ТОМА ТАС ОТ АСВ АСТОЦАИССТСАТТАТ саА Аа ОС АТ АООАЛАГТАТАССТИате ТАКИ ТОопйАОодА ТИХ агасоштеАКАЛЬМОСЛОМО ГАССАССТОВА ТО СТОЮ АОС АТС соч А ТОСОЛ ТОСОЛ АТ ВСТА ОТО ЛО
ВАТА ОТТО ТАМ МА ТОСОЛ АКА ТССАНТОВА
АЛ ОСЛСН ТОМА АЛ АС АЛАТАСОВИ АС О ТТ АСС
АКОТ САС ОП АКА ОСА ЦО
ТААТТСТАТОЮЮАТАТССТТТСАСТО ОСА ТК ТОАСАСТЄ ОСС ОКО
ССАТАСОСОТСТТСТТААТС ОД ССТОТАТОСТОСТАМ АОТСАТОСТО ТИС ААК оаАВААСАСИАСКАИА АК АЧАСТТСАВСАКССА ЦСК СТИ ТОК АСАААСТ І
ПАССАААСОТАТССОСЄ ТОСОЛ АЧАСАОТА АСИСТ АОС САС
ТССАТИаААСТОСААСАССКСКОСТОИТ ОЛИВА АСВАСАСИССТСТСТТСААСОЮ сАВАСАССККСАТОСТК КАС СТО СОАТАТОВАСТТ СВО ДОМА А ага ТО ААВАЧАТААК ТО сс оС Та НАДА о вав САТОССОСАЛОКАЦТ ОО АТО АСАЛАСМ АН СА ма С ОС АЛАНА АНАЛІ
АСССООПАТООАСТАСТОСТАТОАС АТ ТААССО ТТ ОСТ ОО АОС АС АНА
ТСАОпАСТТОЕТ ОТ САТОСАССТАССА ОСТ СА ВАВОКАТОСАСРАСТТОВ
СПСССАЛАЛАТИТА ТІКАТИ ГТ ТАС ОССАВЛААТИ ТТ ОЮТААСАСА
ААЛЕААТОТОАТИААЛАТАОС ЗО АСТ ГОСТИ ССАВАВАТАТСЛАСААТАТ
АОАСТАТТАСАААЛАСВАССАГААТИОСО САТАНА СТО І
АВАИЛОСТОИТТОАТАСМНАТАСАСТСА САД ТАТО АС ОЮ
СОСГТТАА ТИСК АСАТСАСТІТАСККЮИС ГТ ССТАСОССТАЦНОМА ССС гав АСЧААСЄСТТИИТ ЗТ АЛИСТО СТОЛОМ САС ААТО АТАК ОСА
АСТОСАССЛАСВААСТОТЛСАТОАТОАТЧАКОВАСТО ТТ ОССАТОСАОТОССТЄ сс нЛАВМпЛаАНТТО АСВ ВО СОААТТ ТК
АСААССААТОАСАСАСААСТТ СИЛ ААССАОСТААТТСАТОАЛДОТТОАТОТАСССТ і
ОТАТТИаАОТОЙАСААСТИСАИССТООСТОСАТТТСАОТАпВ АОС АОСТОССТСТ
ТААТАСОСОССТОТААСТОТ ТАТО САС АТАСТТАСАААСАТИ ТОССТАТОА !
АТАТТСАСТТ СТО ТЕСТИ САСАААСТОТТ ТИСА АААИДАААССТАТТТА
СТАТОСТАОСАТСТАТТАСААСТОАТТАЛААТСААСЕСТАЄТ ТАС ТСОТСТАСАА
АТСАСТОСТТТСАСПАТСТИАТАААПААААТГТАААААССТТТТСТТАТОСАТІТ І
ТІААААСААТТОСАПААТАТСАТГТААОСТАААпАаАСТТИТААТАТОСАААСТ !
САПАСААСТТСОАСАТТТААСАПАСАТІСТСТОИНТОАПААОСТІСАССТТАТТО !
АТОАТСАСТТ ТОГСАСАТОСТТАСССТСАССОСТАТСААСТТСОААТСТІТАВААЛАТ
АААСЦТАААТСАСТАТААПСАСАПАААТАСААПАССААСТТС КОСА САААТОТ І
(ПГААААСТТЕОААСТІ ТТ ТТАААПЙАТАСССТАСАТАСГТАААААТІААААТОСА А і 11114 САЛАЛАААААОТАТОААААСЮТОТТЛАССАТОТТССАОЛАТОАТТЕТОАЛААААО
СТТСТСААССААХАТСТААОСТСТОСТ СТІ С ООСААААСАСТАСССТІСАААС
ААТТСАСААОССАССААСАВАТТИАААСААААСАЛАТТТАТОСТОАААСОСААСТ І
ТЕТАСТААЛАСАТАТОСАТТТОаСТАааАОСВАСАОААОСАСАОСТОВАОСААА
АОТТОААИСТТТ ТО ААТТОААССАСААХОСТОСАООААОВААААСАТАМААОСАТ
ААСТОАСОСАСТТАЙПАСАСВОСЛОСАСААТАТАААОАОТТТТОАЙОАСАССТА
ТОАССОААВОСТСААСЛАТОЛАСТТОТАААСТАТСААСТТОААСТОААОСАТИХ І
СТАСАТТАТТАЧААСТААТОАСТОАТТИААПА ТАЛА АОААТАЗАЙАААА
АИЙСТОТТСАТТРОСААЙАОДАССТСАТАИЙСТАТТААТІААЛААААОПАСЙОААСТ
СААТСААТСТИТАААТСИТИаТОАААЙАЛАСТТОАОСТТОААТТАСАСТСТОТСААА
ОСССАОТСТТТОИ КГ ААТААСААААСЛАЛАССАТАТИСТОААТОААААСОТТА МА
ЗАЗАТИаАОТОАТТАТТАСТАСТААААИЙАХАЗАЧАААСТОПАОСТІСТИОСАСАА С : АМТАЛАТТАСТТАВАСААСААСТИААСАСАСТАЙАААТОААААССТаСОИТСТ
СТАААССОССТАЙСТСАОСГООСТССТОААСТТОСАСТСТТТСАОАААОААСТАС аПАЛАЙССпВААААСИСТАТАСТОСТТОАОСАТОАООАОТТО ОА ААОСТОСАСОСІ
АДОСТСТаСАСАААСААСТИСААСАСОАААТТОАОСАТТСТИСАСАОСТОа АС СІ
СССАСАТТСТАСЙОТТАСАААОСТІСТОТАААСАЯТТТААСТАСТСАСОТТОССОА С.
ТТТААААТТИСААСТОААОСАААСТСАПАСАОСССТАСАСААТОААСТОТАСТО С
СААТССАВАССАСТСТОТОАТОССАТСОТТСТОТСААТОСАТТААТАААТООСААТ І
СТОСТОССТТОСААТОСТОАСАТААСТОСОСАТІТСТТОААСААТССТТТТАААС
АСОСААААССТІСТАССАССТАТОСТТОСАТСААССАТСАСАААТТАТОГААСТОССІ
АТОСИТОАСОСТАСТТССССТОАТТСТОАССТІСАСТІТОТАОССААТАСТААО
ПСААПОСТСАААПАОСТТСАССААОАСОССПААСОИСТТИСЛАААСИСТІТСАСА
АОТТАССАТСОПАПАСТСАТТАААААСТСТОССАЛААОСССАСТАССАССАААЄ
АСЙСССАССАТСТСТИСАСТТОСТОСААСССТТСАААААСАТТАСТТССАСТТССС
СООАААСАСАТАТТТТТОВАОАССАСАСАОТТОТСТСТОАОСАОССТОВАЄТОВ С
ОСАСАСТТОААВАААВОЛАТОАСИТСОТОСААОСАСТОАСАпОСАСТОСАСССТ І
СОАБОСТССОСОООБОСАСТТОСТССАОАСОССТОТСТТОСАСАССССТТССАВА
АЙСАААААСААОССТООАААСТОАААТОТАТСТОПААСОТСТОООСААТСАСА
САТТОСТТСССССАОТССТТОТССТОАСАОААТОССССТАССАТСАСССАСТОАОЇ
СТАПОСАСАОССТСТССАТОССТОСТОТСТОСАОСССТОСОвАОСАйАААСТаСО
ТСТТТАТСОЛАСАГАЛАСТОААСТТСААСАСАЛАЛИТОЛАТТТТСАПАТОТОСАЄ
ААССТАОСТТТТААЧОСАТААТИАОСАСТТТОААТСАТСТТТ ТА АТСТОСАСОСА
АГАТОССААООГАСТТОСАААТООССОСОСТТТСТОСТОССОСОСАТАТОТСТСА татопАСсастастасАастаєтатОСССсСтСтТСАТАТСАОСАССГААОСТИТАСАТ
ГАС АГАААТТААПААГААААЛИААПСААЛААААААТАСНКІА АПА АА і
ПАААИДАСПААКСАЙААСААСАААМААССАНАОТААСОТАСААСААСТТТ і
ТАПАААООСААСОЛАПАСААСТАСАААААСТОТАТСАССАААСОААСАТОАТТ
ПААСААТСАСТОААСАТТААААТААААЛАССААТТАСАААТОПСААААТОААТТ
АПСАААТОАОТААТСААИСЛААТААААСАСАААТСТОСТСАСАСТОААААТОСТТ
АВАСАДЗАТАСАТИААААТСАТССАОСАПЙОАОСААПАССАСОАОТСООСАСАТА С
АСАССТСААВАЛАСАТОСТОСААСААПОСТОССТАОТОСАСАСОСТОСААТСТА
СТОАСАААИТСПАЛАСТТТААСАСИСТТТТСТСАТОААСААСТАЧАСОАСТСТТО
СТАА і
СПИСОК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«119» КАВКЕВА, ІАУАРВАКА5Н
РІАТЕКВО, 5050 2Е505
МЕВОМА, КАСА
ІОВЕМ7І, МАТТНЕМ М. «129» ЕСЕВ/РО-1 КОМПЛЕКСНА ТЕРАПІЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАКУ «130» РВОЗЗ366И5МР «1405» «1415» «150» 62/142,569
«1515 2015-04-03 «160» 27 «170» РасепсІп мегхіоп 3.5 «2105 1 «211» 21 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний праймер «400» 1 васстввасс вЕвТсстТас с 21 «210» 2 «211» 21 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний праймер «400» 2
Зо сЕЕсСсссавї Ессаввеєст Є 21 «210» З «211» 206 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний праймер «400» З аввасствра ссвєЕвЕсСсТ 20 «210» 4 «211» 206 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний праймер
«400» 4 хаїсаввїсся вгррРасаррвв 20 «210» 5 «211» 15 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний праймер «400» 5 вевссаєсств ссссс 15 «210» 6 «211» 206 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний праймер «400» 6
Бвавсавісса ввЕсавссар 20 «210» 7 «211» 206 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний праймер «400» 7 сСЕввассятв ЕсСсттассви 20 «210» 8 «211» 206 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «220»
БО «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний праймер «400» 8 всавсссавв аєтсваасте 20
«210» 9 «211» 23 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний праймер «400» 9
Твваєсваає ЕСЕСасЕСТС аса 23 «210» 10 «211» 21 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний праймер «400» 10 вссаавсаатї сЕвСТТаєі в 21 «210» 11 «211» 25 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний праймер «400» 11
ТБетТаваава стЕтРватсва аєсст 25 «210» 12 «211» 23 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний праймер «400» 12
ТсЕсСссвває жаєтеськса аса 23
«210» 13 «211» 23 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний праймер «400» 13 вБсСЕСтЕсСааїтї асавссства са 23 «210» 14 «211» 24 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний праймер «400» 14 асЕєвваєсвя аасеЕстЕСаст стса 24 «210» 15 «211» 23 «212» ДНК
Зо «213» Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний праймер «400» 15
Твваєсваає ЕСЕСасЕСТС аса 23 «210» 16 «211» 25 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний праймер «400» 16 всааавсств ааєсеесттв аатаа 25 «210» 17 «211» 24
«212» ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний праймер «400» 17 авввтвсаєс аасесаєваа тав 24 «219» 18 «211» 24 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний праймер «400» 18 асЕєвваєся аасестЕСсаст стса 24 «210» 19 «211» 2850 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «2205» «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид «400» 19 аєвввсвссс СЕВССТВСВС ССТСЕСВСТС ТВСВІРЕССя ТРеССАТСВЇ ВЕССЕВСВСС ва
ТсСсСЕСввБавІ ССЕСеРЕвасС вРавСсавсес РІСРІРеРеС рарсерсава арісссвррвс 120 ссававсссвя вссавсарва всавтївевІс ТЕсСРеЕСавсв теРаївествї рравстварвс 188
ТБЕСССССВС ССЕРЕРВТРЕ Есссаїреве сссаствІсСІЇ РеРЕСсСаарва ТРЕсасаррв 240
СЕРВБЕВСССТ сРравсвТвї ССІРРІввРеР Сссссавсявс твсарвївсї рааїсєвсстсс зав сасваввасї ссевввсста савствссвв савсявстса севсавсвсвї аствтвссас 360
КІСавевЕвсС яРЕЇвасава сесЕссаїсс сер раваєвя асраарасер рраррвасвав 420
БсІвавваса сарвїрвїррва сасарвеввсс ссЕтастрра сасревсссва вєсрератргас 480 ааваарсевс ТРеСссСеЇвСсС веЕсСсеССаас ассежссест жсССеСЕвССС авССВСЕРЕС 540 аассссастс сстсса:с:стс сЕРвСстрРаарє аасресарвв автсссвсве сравсассес вео асєрваввса тсаавствсв всатїсавсав Хрвавсствр Есаїсррааар сетер вссс 6ва
Тсввассеясвя всаастасас сеЕвєсвБїсСвТв рараасаавтї тРеЕСсавсаї ссересарасе 720
Жасасвствв асвівстрва всестсСсссв сассввссса ТсствсСарвс вРРЕЕСТВвССв 788 вссаассавра сееєсеРТРСІЇ врЕСаврсвас вІввавттсс аствесааввї втасавтрвас 840 всасавсссс асатссавтв встІсааврсас вБЕрРваретва аїрвсавсаа ерРІРЕрвссся 980 7 Бвасввсасас сстасветас сеЕрРсСтсаар асеесереся стаасассас свасаарвавр 960 стЕававвЕєс жсСЕССТтвСса саасвеЕсасс ЕЕтварвасв ссервЕРарта сассетвсств 1820
БсеБвСаатт стаєте ЕСЕСаЕСасС ЕСЕВСВТРВС ТРВЕІвВБІВСТ вссавссвав 1080 вБаввавстяв їРвеаврвстіва сраресервс артвтвтаїтя савесаєсст савстасрррв 1140
БЕРЕБСЕЕСТ КССЕВТЕСатї ссЕРЕБТВРІВ ВСсевСТРІрва сесеСТвСссв СсСтвСВвСАВЕС 1280 7 ссссссаава ааресстввЕ стсссссасс вБЕвсасаава СЕсссвсСЕК сссвСсЕСсаав 1260 свасаввївї ссстврРавіс саасвсвЕсс аєравстсса асасассастї явБЕвСсвсатс 1320 всаавесетвї сстІсавевва вєвевссссасв стввСссааєв ТсСЕСссвавст свавствсся 1380 вссвасссса ааєрервавсї тїстсРЕРСС сСРЕСтТвассс ТрРрвеСВаавссо ссттрРЕЕрав 1440
БЕСЕВСЕЇсСв вссарвтрвІ саїресервар вссаїсввса расаарура ссеррессесс 1580 7 аавсствЕса ссвтавссвї раараїеств ааарасваєр ссастрасаа врасстрвсв 1569
БасстввтІвїЇ стІрРавраєрра ваєРаєваав асраєсврра аасасааааа саєсаєсаас 1620
СЕВБСТВЕвСя СссСтвСасвса веЕСеввССС ствТасвївс ТвРЕввавта сесеБвССаВаав 1680 вБеІаасствяс ярРавтЕЄсСІЇ еясеРЕСЕСВЕ СРЕСССССсРЕ вБСсСтРрваста стсстЕсвас 1740 ассЕвсаавс свсссварва всавстсасс тЕсаарвасс ЕРеїЇвЕсствя твсстассар 1880 7 БЕРВСССвЕБ всаїврвавріта стжРЕсСсТссС сараавтвса тссасаррва сстррсрсс 1860 свсааївЕвс ЕРеЕївассва рреасаасвтв атсраараїсея сарастєсер ястРвСсссвЕ 1920 васвївсаса асстсваста стасаараав асвассаасв вссевсЕвсс свЕРаавртвв 1980 асявсвсств аввссЕСвЕЇ трассвавіс тасастсасс ававтвасвї сере тссТ 2040
БЕРВБІССТвС ТСТРеЕБаваї стеЕсасеств яРЕвеЕСТСсссС свтассссве саїєссствв 2180 7 ваввавстстї Есааврстіесї рааррвавевс сассвсаєря асаавсссвс сааствсаса 2160 сасвасствї асаєваєсаїє єсеввавтвс ТРвСсаївсся свссстссса ргаввсссасс 2220
КІсаавсавс ЕРеїврарва сстРвассвї вЕссттассв рвасвіссас свасвтааав 2280 всвасасарре арваваасся вравстваве авсаретвїв арравстсса серрЕаараас 2340 сСЕввааствя врвааваєсатї ввасаввтєс ваававвттв СвтТассаввс саєррварваа 2480
БЕссаваавс араарваастї сссааавсяї рвааатссава аавеєстааа арааааарас 2460 саасетасса саваєстваа сЕсСсатврвав аавтссЕєст ссвассесте саавсете 2520 7 Барааасава аараєрвїваї срарявстас сесаараася ааравтсастї ваараавртес 25806
БЕРвавваєт асстрвсаар ргаєсасссар вавевссава ветассаавс сстрваарвсс 2640 сасвсвваве аваавствса вствеЕсааас вавваваєся сссаввїсся вавсаарввсс 2786 саввсвваав СсеЕСеРССС ссаввссавс страррваарв авсаваєврся саєссарвтся 2760 сЕвваваава савірравса рваавастааа рараасвавєв австрвассар ваїствсвас 2820 7 васстЕсаїєстї ссаавраєррва ргаараєства 2850 «210» 206 «211» 2955 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «220»
Зо «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид «400» 20 аєрврвСвСссСсС СЕВССТВСЯС ССЕСЕСЕСЕС ТВБСРЕРЕССя ТРЕССАТСВЕ ЕЕССРЕСВСС ва 7 ТсСсСЕСввБавІ ССЕСеРЕвас вРавСсавсес РБЕСРІяРЕвРС варсресава артсссерес 120 ссававсссвя вссавсарва всавтївевІс ТЕсСРеЕСавсв теРаївествї рравстварвс 188 40 ТВТСССССВС СС БЕВБ їсссаїрввв сссаствісї ввевБЕсСаарва ресасарвв 240
СЕРВБЕВСССТ сРЕавсвТвї ССІРРІвЕвЕ ссссавсявс ТвСсарвївст рааїсвсстсс зав сасваввастї ссерРЕвСсстТа савствссве савсеявстса свсавсесвї асевЕвссас 360 7 КІСавевЕвсС яРЕЇвасава сесЕссаїсс сер раваєвя асраарасер рраррвасвав 420
БсІвавваса сарвїрїрра сасарвеввсс ссЕтастрра сасявсссва всрЕватеррас 480 50 ааваавствс ТРессвЕВСсС вЕСсСсвССсСаас ассвтссвст ссвСЕвССС аВССЕСТВВС 540 аассссастс сстсса:с:стс сЕРвСстрРаарє аасресарвв автсссвсве сравсассес вео асєрваввса тсаавствсв всатїсавсав Хрвавсствр Есаїсррааар сетер вссс 6ва
Тсввассеясвя всаастасас сеЕвсвБїсСвТв рараасаавтї ТЕРеСсавсаї ссрЕсавдасв 720 тасасвствв асвївствра вєсестсСсссв сассеввссса тсстВСаряес рРЕБСТВССВ 788 " вссаассавра сееєсеРТРСІЇ врЕСаврсвас вІввавттсс аствесааввї втасавтрвас 840 всасавсссс асатссавтвя всЕСсаавсас всррарвїва асєресавсаа явір всссв 980 васввсасас сстасвттас свЕвстсаарв асевсеввсв стаасассас свасаарвав 960 стЕававвЕєс жсСЕССТтвСса саасвеЕсасс ЕЕтварвасв ссервЕРарта сассетвсств 1820
БсвЕвЕСааєт статєєеевЕ ЕЕСтСаєСсас ЕСЕРСЕТРРС ТРРЕРРЕвСІ вссавссвар 1080 7 вБаввавствв їРвеаврвстіва сварвсеввс авртвїртаїв сарвсаєсст савстасере 1140
БЕРЕБСЕЕСТ КССЕВТЕСатї ссЕРЕБТВРІВ ВСсевСТРІрва сесеСТвСссв СсСтвСВвСАВЕС 1280 ссссссаава аарвсстввв стсссссасс вЕвсасаава ЄсСтсссвсТЕ сссвсЕСсаар 1260 свасаввївї ссстврРавіс саасвсвЕсс аєравстсса асасассаст ввЕвсвсатс 1320 всаарвствї сстсСареррва яєрЕСсссасв стввЕСссаатвя ЕСтЕсСсвавст свавствсст 1380 7 вссвасссса ааєрервавсї тїстсРЕРСС сСРЕСтТвассс ТрРрвеСВаавссо ссттрРЕЕрав 1440
БЕСЕВСЕЇсСв вссарвтрвІ саїрвсерав вссаїтїсвеса тЕрасаарра ссрррссевсс 1580
Зо аавссяЕвїса ссвтавссвї вааваїєестя ааавасваєв ссаствасаа ввассевсв 1569
БасстввтІвїЇ стІрРавраєрра ваєРаєваав асраєсврра аасасааааа саєсаєсаас 1620
СЕВСЕРЕРСя ССЕрРСаСеСа веРСРЕРСсСС сСтРТасетвс ТвРІвРаріа сесрРЕССаав 1680 7 БеІаасствс ярРавтЕЄсСІЇ еясеРЕСЕСВР СЕЕСССССВЕ вСссСтвРаста стсстЕСвас 1740 ассЕвсаавс свсссварва всавстсасс тЕсаарвасс ЕРеїЇвЕсствя твсстассар 1880
БЕВБвСсССсвБЕ всасввавта стїевсстссС саваавтвса тссасавева сстевсвсс 1860 свсааїтвЕвс ЄРеЕївассва ррасаасвтв аєраарваїєсв сарастєсер РСТРЕСССвЕ 1920 васвтвсаса асстІсваста стасаараар асвассаася вссевсЕвсс свЕраарітвв 1980 7 асявсвсств аввссЕСвЕЇ трассвавіс тасастсасс ававтвасвї сере тссТ 2040
БЕРВБІССТвС ТСТРЕрБаваї стЕсасеств яРЕявСТсССссС сетассссвв саїсссерірв 2180 ваввавстстї саавствсї ваарвавввс сассвсаєве асаавсссвс сааствсаса 21606 сасвасствї асаєваєсаїє єсеввавтвс ТРвСсаївсся свссстссса ргаввсссасс 2220
КІсаавсавс ЕРеїераррва сстввассвї вЕссттТассв рвасвіссас свасвтвсса 2280
Зб вЕсссасссс сарвївЕТСС СеСеССсТРЕя вРССссасссс жвЕССассвя асстатавтв 2340 васствстсс автасавсса вааррвасств рваєвсавтївя Тааарвсвас асаррарвавр 2480 аассяввавс ТРрРарравсар рРІрРІрРарвавє СстІссасвррва араасстрра астррераар 2460 аєсаєрваса вт їсваава ве Ртас сарвссаївр арраавттса раарсараавр 2520
Бваастеєєсса аавствааає ссавааавстї стаааарааа ааврассаастї Тассасаває 25806 сЕваастсса Еррваваавсс СсЕЕсСтсСсвас сЕСЕЕсСаавс вет Ерараа асарааарав 2640
БЕвРасєсваврв встассесаа ргаасваарав Есастраара артесвЕрва вваєтасств 2786 всаарваєса сссаврваврєря ссарваввтас саавссства аввесссасес рраррараав 2760 сЕвСсавстве сааасрарва ватїсвсссав вБІссрравса аввсссарес рраавсвттв 2820 вссстссавв ссавсствав ваарвавсав аївсвсаєсс автісествва ваавасарте 2880
Бвавсаваава стааарараа срарвавств ассарвваїєсї всвасвасст сахєстссаар 2940 аєврваваава стра 2955 «219» 21 «211» 4462 «212» ДНК
Зо «213» Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид «4800» 21 аєрврвСвсСсСсС СЕВССТВСеЯС ССЕСЕСЕСЕС ТРСРЕРЕССя ТРеССАТСВЕ РЕССТВБСВСС ва
ТсСсСЕСввБавІ ССЕСеРЕвасС вРавСсавсес РІСРІРеРеС рарсерсава арісссвррвс 120 ссававсссвя вссавсарва всавтївевІс ТЕсСРеЕСавсв теРаївествї рравстварвс 188
ТБЕСССССБС ССЕРЕРВТРЕ Есссаїреве сссаствісї РерРЕСсаарва Тресасарер 240
СЕВБЕвсСССЕ сввавсвЕвІ ССТввБІввЕв ссссавсявс Твсаврвтвсї вааїєвсстсс зав сасваввастї ссерРЕвСсстТа савствссве савсеявстса свсавсесвї асевЕвссас 360
КІСавевЕвсС яРЕЇвасава сесЕссаїсс сер раваєвя асраарасер рраррвасвав 420
БсІвавваса сарвїрїрра сасарвеввсс ссЕтастрра сасявсссва всрЕватеррас 480 ааваарсевс ТРеСссСеЇвСсС веЕсСсеССаас ассежссест жсССеСЕвССС авССВСЕРЕС 540 аассссастс сстсса:с:стс сЕРвСстрРаарє аасресарвв автсссвсве сравсассес вео асєрварвса тсаавстеся всатїсавсав ЕРвавсствея Есаєрвааар сере РІвСсСсС 6в6а
Жсввассвся всаастасас ствсвїсвїв ваваасаавї СЕРесавсаїє ссевесавасв 720 тасасвствв асвївствра вєсестсСсссв сассеввссса тсстВСаряес рРЕБСТВССВ 788 вссаассавра сеесеБТРСІЇ ярЕСсаврсвас вІввавттсс астрсааввї втасавртрвас 840 7 всасавсссс асатссавтвя всЕСсаавсас всррарвїва асєресавсаа явір всссв 980
Бвасввсасас сстасветас сеЕрРсСтсаар асеесереся стаасассас свасаарвавр 960 стЕававвтєс жсЕсстЕвса саасвїісасс СЕвраввася ссевЕвавта сасствсств 1820
БсвЕвЕСааєт статєєеевЕ ЕЕСтСаєСсас ЕСЕРСЕТРРС ТРРЕРРЕвСІ вссавссвар 1080 вБаввавстяв їРвеаврвстіва сраресервс артвтвтаїтя савесаєсст савстасрррв 1140 7 БЕРЕБСЕЕСТ КССЕВТЕСатї ссЕРЕБТВРІВ ВСсевСТРІрва сесеСТвСссв СсСтвСВвСАВЕС 1280 ссссссаава ааресстврве стсссссасс вЕрСсасаара ЕСЕСсССсвсТТ сссвСсЕСаав 1260 свасаввтвї ссстввавіс саасвсвїсс асвавстсса асасассасе ввБЕвсвсатс 1320 всаарвствї сстсСареррва яєрЕСсссасв стввЕСссаатвя ЕСтЕсСсвавст свавствсст 1380 вссвасссса ааєревавсї тїстсРЕРСС сСРЕСтвассс ТРрвеСВаавссо ссттРЕ!Ерав 1440 7 БЕСЕВСЕЇсСв вссарвтрвІ саїрвсерав вссаїтїсвеса тЕрасаарра ссрррссевсс 1580 аавсствЕса ссвтавссвї раараїеств ааарасваєр ссастрасаа врасстрвсв 1569 вассЕввївїЇ стваваєвва васваєваав атїваєсврва аасасааааа сатсатсаас 1620
СЕВСЕРЕеСя ССЕрРСаСеСа веРСРЕвСсСС сСтРТасетвс ТвРІвРаріта сесрРЕССаав 1680 вБеІаасствяс ярРавтЕЄсСІЇ еясеРЕСЕСВЕ СРЕСССССсРЕ вБСсСтРрваста стсстЕсвас 1740 7 ассЕвсаавс свсссварва всавстсасс тЕсаарвасс ЕРеїЇвЕсствя твсстассар 1880
БЕРВСССвЕБ всаїврваріта сттРЕсстссС сараартвса Ессасаррярва ссетРествсс 1860 свсааїєвтвс Хввївассва врвасаасвтв асвааваєся савастєсвв встввсссвБ 1920 васвтвсаса асстІсваста стасаараар асвассаася вссевсЕвсс свЕраарітвв 1980 асявсвсств аввссЕСвЕЇ Трассвавіс тасастсасс ававтвасвї сере тссЕ 2040 7 БЕРВБІССТвС ТСТРЕрБаваї стЕсасеств яРЕявСТсССссС сетассссвв саїсссерірв 2180 ваввавстстї Есааврстіесї рааррвавевс сассвсаєря асаавсссвс сааствсаса 2160
Зв сасвасствї асаєваєсаїє єсеввавтвс ТРвСсаївсся свссстссса ргаввсссасс 2220
КІсаавсавс ЕРеБтРварва сстввассяї вЕссЕТассвя васвіссас свасвЕвавт 2280
БСЕВВСЕСТВ всССсТввЕвсСс асссвсстатї всссстсссс сЕвСссвЕсСссС сввССАТССЕ 2340 вссссссава ттестрРарвї тїеРЕЕСРВЕ ССТЕТСТРРС ссарвттвссс ТвеСтвасст 2480 вваствстса авсеЕстЕссс авравсссаве аавтсстврар аассаааєрве ЕвЕСТтСсавв 2460 7 аааавтвїсЕї весавссств авсаавссеї рраррваааас сттавеєсся аєессетава 2520 саваававтв асасссвссї стЕрарвассстї араарассстї Євсаррасарв автсссавса 25806 сааавсввав астссвсасв вавссвавва авааєвсааа всввавастс свсасввавс 2640 сваввавваа ЕРсСсерРСася вБІРЕРЕТСТв ТесСтсСссвСа всавтїресса стЕсСесСсТсс 2786
ТББЕвСсаатс сстааррваав сСстесСераррв авсасссств сарввіствс стрРеСРааврс 2760 7 ССЕРЕВБСТВБС ССЕРСРВВТв ХврРеСсасссс свтвссавса ргаєревсасес авасссттас 2820 сЕВБтвСсасас асстствстсС стЕрРаравсас авссссаасс аассасствя ЄРвБстРЕСар 2880 ввссаєвтасс сЕвавтсстс аврвааваавт ввствсаввс саааєввсса встсстсвав 2940 вавсввасстї втаааастає аасераєвї асстваєтявс вссассавса аааревсасс зава сссассаарея арасерРеЕрвав ававвіїссвв сстсаавсстї сссЕжрРарва аарсавсавт завба 7 Бваврвсавсаа ааврвссссвс арваррірва враррасвас ветарвався рарсарвавра 3120
Бввассссссс аївссавстї стсеяРЕсСЕсС тассасстс вастрррваса ааатрватвра 3180 сссааастєс атїсссвЕСсв ваввтвасас саавестввї Твсавртваве сссавссссс 3240 авааарсссї рварассарес ТРеЕвБСсавсс авсеявстраа савттвсатїтя стРерРСссСІВвсС 3300 сасвваввавє ссарвісссї вБЕстравсса всавствсатї савссесар срраррасас 3360 7 вБССЕВБЕввРІв савтїресар ссвавасссс аасаврсавав авсаарвава вавсстєраа 3420
СЕСЕвСсССсавс асстсвсЕєссС ссасаавств Ессавесавії вавссавтвс ссасссатса за8а всаввеввсав сствсстТвРЕ австірааава ввававстєс ававасссся сЕваввЕтст 3540 авгвсасеввс всевавртвв аїтасстрва всавтєєррва асЕссстсвЕ Етааргвартс 3680
БвсстЕвавв аавсавтісстї татассесаа вЕЕсвасссс сЕсСстварярв асавтсстрвуе 3660 7 тавассавтвя сссвЇрРЕСсССса ссрарассав савсатївсас вєвБЕвсаааєв арастссстс 3720 авгвасессся серраавсса австєвЕрва вЕссваєстс ЕсрРРравсас Еррасаєтсс 3780
ТБЕвССаввс ссасссссав ВЕВЕТСССВС вССТврРеЕвеС ссасссствї ссассврвасс зв40 тасавтввас ствсЕсСсавії асавссаваа ввасствваї всартретаа аресрасаса 3980
Бвавваваас севвавства вравсаввсв трарвавсіс сасврврваарва асстввааст 3960
БЕРБааваєс атїрвасаввї свааравєвї ХРЕвРтассав вссатїрвавв аавртссараа 4020 всаваарваа СсЕЕтссааавє страааєсса рвааавтеста ааарааааає ассаасттас дово сасаваєств аастссаїєрея аваавтсстї сЕСсСсвасстс тЕСаавсвїї ттрараааса 4140
Бвааавравєвтв аїсварвевсї ассвсаараа срааравіса стЕрРаараавї всрРІЕрРБаррва 42080 тЕтасстввса авватсассс аввавевсса ваввтассаа вссствааввя сссасвсвва 4260
БвБваваавств савстресаа асварраваї сесссарвїс серавсаарв сссарвсврва 4320 авсвЕєвРвсс сЕССаввсса всстІраррваа рраврсаваєвя сесатїссавї сестрРараа 4380
Бвасавтїврварв сараараста аарарваасва вравствасс авваєствся асвассесат дддо сЕССсСааваїєвя вавааватст ва 4462 «219» 22 «211» 3765 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид «400» 22 асєрврвСвсСсСсС СЕВССТВСЯС ССЕСЕСЕСЕС ТВБСРЕРЕССя ТРЕССАТСВЕ ЕЕССРЕЕСЕСС ва
ТсСсСЕСввБавІ ССЕСеРЕвасС вРавСсавсес РІСРІРеРеС рарсерсава арісссвррвс 120 ссававссся вссавсавва всавтєввЕс ТЕсвЕСався веватївствї вравствавс 188
ТБЕСССССВС ССЕРЕРВТРЕ Есссаїреве сссаствІсСІЇ РеРЕСсСаарва ТРЕсасаррв 240
СЕВБВБЕВСССЕ сРЕавсвївї ССІРРІввРеР Сссссавсявс твсарвївсї рааїсєвсстсс зав сасваввастї ссерРЕвСсстТа савствссве савсеявстса свсавсесвї асевЕвссас 360
КІСавевЕвсС яРЕЇвасава сесЕссаїсс сер раваєвя асраарасер рраррвасвав 420
БсСЕвавваса саввївївва сасавеввссо ссттТаствва сасевсссва всеватрвас 480 ааваарсевс ТРеСссСеЇвСсС веЕсСсеССаас ассежссест жсССеСЕвССС авССВСЕРЕС 540 аассссастс сстсса:с:стс сЕРвСстрРаарє аасресарвв автсссвсве сравсассес вео асєрваввса тсаавствсв всатїсавсав Хрвавсствр Есаїсррааар сетер вссс 6ва
Тсввассеясвя всаастасас сеЕвєсвБїсСвТв рараасаавтї тРеЕСсавсаї ссересарасе 720 " тасасвствв асвївствра вєсестсСсссв сассеввссса тсстВСаряес рРЕБСТВССВ 788 вссаассавра сееєсеРТРСІЇ врЕСаврсвас вІввавттсс аствесааввї втасавтрвас 840 всасавсссс асаєссавтв встсаавсас вЕрварвтва аєрвсавсаа яєРЕервсссв 980
Бвасввсасас сстасветас сеЕвРстсаав ЕсСстрРваїєса вЕрРавравртвї врваврвссвас 960
БЕВСвССТСС вссСтІввБССаа ЄРЕРЕСерРар сРЕвасееве вБСсРавтасстї сеЕрРЕСварсс 1820 7 ассааєтеса таресеївес сваваарвсс ТЕЕТеРСТва свт ЕсСасев вссссрвавса 1080 вБссваввавв австІверРІрРва тєвествасврав єсеввСсавтвя ТРтТаївсавв саєсстсаврвс 1140
ТасевввІвв БСЕЕСТЕЕССТ вБЕЕСаксств вЕВБІРвсСвв СТвЕвасвсї ствссвссІв 1280 свсавссссс ссаараааря СсСстявеЕсТсс сссассвтвс асаараєстс ссесЕТсСсСсв 1260 сЕСаавсвас аргвтвїсссї вравтссаас всвЕссатва всЕссаасас ассастврв 1320 7 свсаєсвсаа яєвествЕсстсС аррряраврввс сссасвствв ссааївестс свавстсвав 1380
СЕВССЕвССя ассссаааєтя яравствїсї сеРвсссвеСсС Твассстрер) саарсссстє 1440
Зо БЕБвБавевсСїЇ встСсввсса ввБЕввІсСаїв всеваввсса сввсаєтва саарвассяв 1580 вБссвссаавс сЕвЕСассвї авссвїрваав асестрааав асваєвссас трасааргвас 1569
СЕВЕСввасс ЕРеТвІсСтрва ватївраваєв асраараєва СсрРрЕрваааса сааааасатс 1620 7 аєсаассЕвс ТРРеЕеЕСсеСссСтв сасвсарврес явеСсСссСствЕ асетвсСТРвІ рравтасесе 1680 вссааврервта асствсерва РЕЕССТВСВЕ ВЕСЕСРЕСЕРС ССССевеСсСТ вРеастастсс 1740
ТЕсвасассяї всаавссвсс сваввавсав стсасстєса аввасстввї вЕсстРІвСС 1880 тассаввїве сссРЕРЕСаї вравтасеЕєв всстсссава автвсаєсса сарррвасств 1860 вБсІвсссвсСа аїРтестРвїЇ рассварвас аасетваєва аваєсвсава ссср вств 1920 7 БсссвЕвасв Евсасаассї срастастас аарааврасва ссаасевсся вствсссРІр 1980 аавтвваїєре сесствавес СТВ рвас свавтістаса стсассавав ЕрасвЕстрво 2040
ТССЕЕТвеЕ ЖССТВСЕСТв враваєстес асествеввв всСтСссссвта ссссввСаТс 2180
СсСсЕБЕввавя австістєсаа вєстестраар рарввссасс всатїррасаа всссессаас 2160 твсасасасвя асствтасає ваєсаїєвсвв вартвстввс аїрссвсвсс стсссаваряе 2220 м сссассеєса авсавсеввї враврвасств вассвтвїсс ттассвЕрас веЕссассвас 2280 ааєвтктаєрея аасавтєсаа ССЕявеествя сваааєтстаа тааасстяве раааааєтат 2340 " Бавааавств тааасвстаї ваєсстврса враааавссяї астасватєев автрвессаар 2480 аєсввЕвава Евссастяв вЕсссссвЕв тсаастваас Ерерасаєвї сстсатавар 2460 аєсеЕсаавта сссасаараа астсаасвав автстєваєв аааастттаа ааааєтссас 2520 аааравгаєста тссаєївавстї ррараараарє атараастєв асетрааата татваасвса 25806 асЕстааааа: рватассааас аваасасаарвє аасаааєстар авестЕтрра рааатсссаа 2640 7 вБстІвавтїва араавраєсарє аарраааавс саарраавсс рвааасвесасе сааататваа 2788 сасааавааа ЕСвРавтаїєвї вравассвтт астєстсвЕс ававтрааає ссараааєтс 2760 аєсвсаваєв вБЕтвсааава євсЕстТвсТїЇ раараваавра вєвесесЕЄСТв СТЕЕТСЕВВЕТ 2820
Бватаавсастї ЇСТЕ всС ааассасата саєтаєтаєс асттасавтс твсарааста 2880 сЕвааєтсса авствсстсвя вЕрРЕСсарвав асствТвЕтв аїєрссаєсаа автвссавав 2940 7 ааааєсаєра аєаєраєсва авааатааав ассссавсстї стасссссвї вЕстрРреааст зава ссЕСсСаввстї сасссаєдрає срававаавс аатвЕввїта ррааараєта свасассстє завба
Зо Естаааєвся сассаааваї вссссссвсЕ сстЕсаввса вавсататас савтсссттв 3120 аєсватаєвеі таастаассс авссасевстї вссссрааєт сасаааврвевї аааєааєтса 3180 асаввтастє ссвааваєсс савтєтасавє сваєсавтЕї севттРСсаас вррвастраас 3240 7 аєваєраара авсарааавтї рваарассаєс ЕсссвСсаса стесверРЕсСЕтсС саасаарасс 3300 їЕтасесавсяї ЕЕСеСсасаввя аваєвеЕсаєс асвсЕвстса ссссрварва раарватевс 3360
ТввсСЕСТаєя ваваасасва свЕвБЕсСсаав всвавевевІї ввБЕСсСссвЕсС вЕСсвтасасв 3420 аавтївестре аараааатва рвасаваавса вЕрРассвївс ссасвссаав ссссасасса 3480
БЕрРаваавса Есавсассвї ваасЕєвїсї рарааставса вЕвБЕсвЕсат ссссссассс 3540 7 БвастасеЕтвв ааєвстєЕрїс саїєререввса вствссраса врававсава тЕсввссаррв 3680 асвасаєсса сстЕтаарвес сссавсяїсс аавсссвава ссесввстсс таасватвсс 3660 аасввваств сааавссвсс ТЕЕТЕстсавс враваааасс сстЕЕвссас Євтвааастс 3720 свсссваств Ерасвааєра ЕсвстсСвЕеЕса сссатсаєсс ватра 3765
«210» 23 «211» 4989 «212» ДНК «213» Штучна послідовність й «22д»У «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид «400» 23 аєврЕсавсії веРЕТСВТЕ саєсЕвсств РЕСсРТРвІСса ссаєїресаас СЕТРТсСссТв ва
БсссввсСссСТ ссЕЕСавТ ТЕ авесваррваї ассасаєтар авссараава вссассаасс 120 аааєассааа ТсСЕСЕсаасс аваавтвтас вїевествсСвсС саврвввавіс вставав 188
СВСЕВССТвЕ Ерааараїєвс свссвтвРаєс автсрраста арраїРерввї всасттревв 240 сссаасаата врасавтвсї Таїтєєрервав тТастєвсава таааревсяс сасвесстара зав 7 васеЕссевсс жстаєвсттв таствссаві аррваствтав асавтвааас ЕЕРвТтастс 360 аєвявтрааєя тсасаватес саєсеЕсаїтєсс врваваєсваєвя арватєрасас сратврівся 420
Бвааваєтттв ссавтіваваа савтаасаас ааврававсас сатастввас саасасаваа 480 ааваєррааа авсевстсса ТвБСТРТВсССсТ всерРССсааса ствЕсаавте єсвсетвссса 540
БССЕБЕвЕрРва асссааєврсс аассаїєвясяв ХРЕеЕстрРаааа асрераарва БЕТтаарсар вео 7 Бвавсаєсвса хрРрвареста сааревтасва аассавсасеї врвавсстсат тТаєррааавт 6ва
БЕРвЕсСссатї стЕрасаарввя аааєстатасс ЕвБЕРтавтвя арааєраата сервБЕССаВаєс 720 ааєсасасвї ассасствва ТЕС ЇвРвав сваїєсвсстс ассввсссат ссеЕсСсаавсс 788 вваствссеяв саааєвсстс сасавтервіс ррарввавася тававтеєвї стесаарет 840 тасавтваєв сссавсссса сатссавтврв аєсааврсасв Трраааараа сеесартааа 980 7 Тасеявсссвя асеРЕСТвСсСсС стассеЕсаарв БЕЕСЕСаавв ссессРвТвІ Таасассасе 960
Басааавгава ЕвРаєвЕєст стастаєєсев ааєртаастє ЕрРарвасес Ре еРрРДаатат 1020 асвЕвстЄвв севБтааєтс татєєсєвввата сссЕЕЕсСасе ствСсаєввЕї васавеєств 1080 ссавсвсств раарараааа рраваєтаса всЕЕссссав астассеЕррва вгаєавссатт 1140 тастЕвсаїсавє яєрРвБЕСЕЕСТЕ ааєсвсствї аєвєвЕрРетаа савтсаїєсст втвссваате 1280 7 аавраасасва ссаараавсс авастЕтсавс авссавссвя ствЕвсасаа встрвассааа 1260 свтаїєссссс ЕрРсрРЕаваса вретаасавтї тсевствавтї ссавстсстс саєраастсс 1320 аасассссвс ТевБЕрРарватї аасаасасес сЕСТсСТЕсСаа сресавасас ссссаєвств 1380 всавеввІСсї ссвавтаєрва асЕсссарар расссааааї рвав сс аараватаавр 1440 сЕвасаствя всаавсссстї врвавааввї Тест ЕТРеЕвсС аавтввісаїє вєвесераавса 1580
БЕРЕРаатств асааарасаа всссаарвав єсевІсасся ТРвссвЕраа васєвттрааа 1569 ваєсваєвсса савравааава ССЕСЕСЕрРаї сте Ісав аваєрраваї васрааратв 1620 7 аєсєрерааас асаараатат саєаааєстє сеЕсРравсстї всасасаррва ЕРРеесстсТс 1680 таєвеЕсатавє Есвавтаєвс сЕСтТаааввс аасстссвав аатассеЕсся авсссвраря 1740 ссасссввва Еввавтастс статвасаєє аассвтвЕїс сЕварввавса ваєвасстєс 1880 ааввастєве ТвРІсатївсас стассавств вссаварвса Еррвавтастї вестссссаа 1860 аааєвтаєсс аєсваватєтї авсавссава ааєвеєЕєсвр таасараааа сааєвєватв 1920 7 ааааєсавсав астеЕтвврастї свссававаї аєсаасааєса тарастаєта саааааврасс 1980 ассааєревс весЕтсСсавтї саавтвваїєвя встссаваар сссЕвБТЕсва тТаравтатас 2040 астЕсаєсава вЕваєвЕств вБЕССЕТСевЕ БЕвБЕТаатвї вреваватєсеї састєтарввв 2180
БЕСЕсСвсСссТ асссавеваї сссвЕврРав раасттета авствстраа врааргвасас 2160 авааєрвата авссавссаа стЕвСсассаас раасеЕртаса Ераєсватвавє враствЕїво 2220 7 саєвсавтівс ссЕсСссавав ассаасвеєсс аавсавттвв ТараарасЕє вратсваате 2280 сЕСасЕсСЕса саассааєра ватсаєрвар рааасааата свсаваєсес ттрРессаєса 2340 ааастваава Тсввавссаа аєссаавааа ватссссата тааввтстс Еррааарааа 2480
Бвааваєвтта аараавссаа вєраааєваєс аєвествїсї тТарасасааа аарсаатсва 2460 вБЕсасаства аваєеваєвї ссасаєаса ваасаєтсас аєвтааєсвяв сааарвтрес 2520 7 аасаасаєста ааааартватї враарааасс ррватвссата ЕссасЕєесс аваєтссаас 25806 аврваасаасс аарсараааа аарсаассав втаєсїстастарє серрасаасс авсарвавта 2640 вааєсеЕвссс вавттаваає Єсеввавств стЕссСЕТТев Тест ваєвтє трвавстасса 2786 аєсєвстЕвваа ЕСЕЄСаасс ввЕТСсСтватє сстааєтссс ссЕСТатєеса всатататса 2760 сааасвтаса астаєєеєсавї аєсаєтєстааа савсетЕссс рааєвтаєвв ТеСстастес 2820 7 асартасвав вєвІстІсараа тТаасаставї еєстрРЕрааре ааррвааствс сатїесевЕта 2880
Бваасаєстєв сЕРввавстї авсаєсався аєсЕсствЕра всасасааст аватаєевса 2940 всЕсаасаєс аєсЕсЕЕКає ваєрерїсва ааєррврвавса асаєсаааса таєсаєвсар зава аваасавевсв сЕСсаваєсса сЕЕтсстває сссавтааєс сасаааараа аєстассвс зеава
ЖжассеЕссаве всассаєєсва вЕСсТвЕСТвЕ стЕвСсааввс аататсесає яввЕТВЕСЕ 3120
ССЕСЕТВЕвЕ ЕрРаїєвяїєєтвра тасївгааррваа рваааєтваарв Тараєссаса асесаєтеся 3180 савтєваєввя аасавсеєва ЕвЕстЕсаєс авртаєтааас сааарсссаа асавссааврс 3240 7 аавтстЕвЕвра ЕвЕрРаааав ХвБЕтРавсва ааєвссттаа атаєсвтаєра арсааргааа 3300
ТБЕСЕССЕСвя васттрааав савтееввІї ассаставсаа ссавессаєс сссавсатсс 3360
ТвсссЕвСссСв вссСтввсСаїєв Есссавсств ватаєсттав сЕтсСавсаве ссттввастс 3420 асЕрвастав вЕСЕСТЕвеР асссассасс Етаєстства асастєсаас аассссааас заво
ЕЕсасЕсЕєва аєвсЕстЕтаа жавстсавтіс автсстЕтвс ааавтссаав сте Ртаса 3540 7 сссавсссса саєстаєревс асссссастї встаатасеї саавевссас арвтЕтс 3680 встатассас ассттаєває єссаєстасе всссаавсса саєстаастаа тає св 3660
Тстввавтвс ссасстаєвв всасасавстї ссаєстсссс сЕСсСТВВСТЕ васЕсствЕї 3720 ваєвіссата Есаасавртаї вєсарассраа ррсаааааава СЕСсЕвствсС Етаааєрра 3780 саєвсасавї стссарватає аааатаєяевї всаасаєсса сЕєсаєсаст Єррарааааа зв40 7 БЕвсСтвавтвя саааєсасея врасєссвЕсс асссавасаа вЕРевїства всарасатст 3980 сссаааєсаа вссссаства аввЕтетаатї ваїєвсЕЕЕтв ттРаартаре саїєвсстсва 3960 автЕссЕтссс аєсєстввваа тестя Евас Ттрааасава Еваєвевссс стссаавв 4020
ТссЕБЕвсСса аааресавас автїрвааста трРсаареса срааааастс асасттасас дово авсастваса вет їесІсЕсС авассстваа сЕРавтвста ссрвааавссс ЕЕтевствас 4140 7 ааваарвстс сарррвартва вєсесествса рараврресавє савствссса всаааастсс 4280
Бвааавввссс ассеєЕвстсс асеввЕсаєса жаєртсааса твсавесатї трРастаєраа 4260 савааваавс таєтавссас сааавстаєв бааавааас савтввївас враввссава 4320 асвсссасаа аєассеЕввав ТРесстявеЕ ЕЕЕсСтТааає ссаєвссавс Ерааастатс 4380 ааввавтїра раарврввссаа саїєвтвїсс тасаарссса сааєсвасаас састтаєврав дддо 7 вБЕсСЕсСаєсса ЕвБЕсссЕЕсС асевЕссаас авесвЕравс астєррравв ТррРаавсрваа 4580
ЕстЕвБатаасї ррарарасся аааєрвааєї врасстврраа вЕсатавтва асєтевсався 4560 їЕстаєтввса вссстаався Тааасаааас аааєсаасярв аасастаєст савсартавс 4620 ааєтасаєве аствсаєтес сеЕсСвстваса враавсааєв вствтаастє ааатавстст 4680 жЕсаааввєтї ствассессс ЕвавсеЕстес авсаааствв всстврЕсаа атасасават 4740
БЕСЕсссавс аасаавраваєї сваєстєсав асаєтсстса сЕСсСЕСсСасава тсарватств 4880 ааввавствя рааєаастас те вЕвсСсС арварраааа ЕвєствстквсС ааттсараа 4860 7 стааатаааа ассраарврааа все сраа свссаааєв сасвсасстс ЕССтврРаа 4920
ББІвРавсва вБІрРрБааввсї ассссвїсав таєсастсав асаєєвстав ЕвБЕсСарїтевс 4980
СвСЕвРТтав 4989 «210» 24 «211» 5189 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «22д»У «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид «400» 24 аєврЕсавсії веРЕТСВТЕ саєсЕвсств РЕСсРТРвІСса ссаєїресаас СЕТРТсСссТв ва
Зо БсссввСссСТ сстЕСсавттї авттвавватї ассасатєстав авссаваава вссассаасс 120 ааасассааа єстЕстсаасс аваартвтас тїРествСсеС сарррвавіс встараврів 188
СВСЕВССТВБІЇ Ерааараїєвс сессвЕРатс арттрРваста арраїєрРеЕрРвї всасетрере 240 7 сссаасаата врасавтвсї Таїтєєрервав тТастєвсава таааревсяс сасвесстара зав васеЕссевсс жстаєвсттв таствссаві аррваствтав асавтвааас ЕЕРвТтастс 360 аєввЕвааєв Тсасаваєвс сатсеЕсаєсс вваваєваєя авваєвасас сватїевЕвся 420
Бвааваєттєв сарвтірараа сартаасаас аарарвавсас сатастррвас саасасараа 480 ааваєррааа авсевстсса ЕвБсСТвТвссСЕ всевЕСсСсааса сЕвБЕсаавтє тсесЕвссса 540 7 БССЕБЕвЕрРва асссааєврсс аассаїєвясяв ХРЕеЕстрРаааа асрераарва БЕТтаарсар вео
Бвавсаєсвса хрРрвареста сааревтасва аассавсасеї врвавсстсат тТаєррааавт 6ва
БЕввБЕсСссаї сеЕвасаавев аааєтатасс євЕвТавтвв авааєваата севвЕССатс 729 ааєсасасвї ассасствва ТвБЕТРтРвав сваїсвсстс ассввсссат ссеЕссаавсс 788 вваствссеяв саааєвсстс сасавтїяріс вравравася тТававтєтвї стрРСВаввЕ 840 тасавтваєв сссавсссса сатссавтврв аєсааврсасв Трраааараа сеесартааа 980
Тасеявсссвя асеРЕСТвСсСсС стассеЕсаарв БЕЕСЕСаавт ссессРвТвІ Таасассасе 960 " Басааавава ЕтвРаєвЕєст стастаєєсвв ааєртаастї тЕрРарвасес ТррРЕРДаатат 1820 асвЕвстїРе СсеРетаатс таєтеввата сстЕЕсСаст ствсаєввсї васавтєсів 1080 ссавсвсстя ваараваааа вваваєтаса встЕссссав астасствва ваєавссати 1140 тастЕвсаїсавє яєрРвБЕСЕЕСТЕ ааєсвсствї аєвєвЕрРетаа савтсаїєсст втвссваате 1280 аавраасасва ссаараавсс авасеЕтсавс авссавссяв ствтвсасаа встрРассааа 1260 7 свтаїєссссс ЕРсрРЕарваса ветаасавтї тсевствавтї ссавстсстс саєраастсс 1320 аасассссвс ТевБЕрРарватї аасаасасес сЕСТсСТЕсСаа сресавасас ссссаєвств 1380 всавеввІсї ссвавтіатва астЕссававє васссааааї вєввавттсс аараватаав 1440 сЕвасаствея всаавссссї вррараарвтї ТеСТЕТРееСс аартіврвісаї вєресрраарса 1580
БЕРЕРаатств асааарасаа всссаарвав єсевїсассв ТРвРссвЕрРаа рваєвЕсрааа 15606 7 ваєсваєвсса савравааава ССЕСЕСЕрРаї стер вІсав аваєрраватї васраарате 1620 аєсєрерааас асаараатат саєаааєстє сеЕсРравсстї всасасаррва ЕРРеесстсТс 1680
Зо татєвЕСсатав твавтаєвс стстаааввс аассессвав аатасстсся авсссввавв 1740 ссасссврва Еррвавтастс стаєрасатєт аассеївїЕїс сЕрРаррарса вгаєрассетс 1880 ааввастєве ТвРІсаїрсас стассавствя вссававреса ЕРравтастєї ввсЕтсссаа 1860 7 аааєвтаєсс аєсваватєтї авсавссава ааєвеєЕєсвр таасараааа сааєвєватв 1920 ааааєсавсав астеЕтвврастї свссававаї аєсаасааєса тарастаєта саааааврасс 1980 ассааєввевс ввстЕссавтї саавтвватя встссаваав сссЕвБЕТтсва тававтатас 2040 асЕсаєсава вЕрРаїсївїств БЕССЕЇСВРР РЕРТТтаасвї врЕаратєтст састттарер 2180
БеСЕсСвсСссСТ асссаверваї сссвЕРрРварв раасЕтетта авствстраа ррааррасас 2160 7 авааєрвата авссавссаа стЕвСсассаас раасеЕртаса Ераєсватвавє враствЕїво 2220 саєвсавтівс ссЕсСссавав ассаасвеєсс аавсавттвв ТараарасЕє вратсваате 2280 сЕСсастстса саассааєра ввававтава ТстрРвавааа ссаасавств Євтсраараа 2340 асааєссярве аваєрасств всЕтссасса СсЕЕсствсСта ссаавсасс Ервсааарітв 2480
Баассаасса ааєтессаєє єссаааєаав васесеЕсавс Евтаїєсстс Еррасасаат 2460 ааєссааара ааврвтватес ававссававє авіссаваса вве сасатс ваатасатса 2520 аєвствраав аєрассттаа встааврсавії расраараре араатїеааса всаввсавст 25806 " сававаасвяв СТСТссСвСсвС ЖСЕСЕСтвас авсвссвтвв Тссавсавсс саасетвсарва 2640 ассЕсевЕвсС сЕссСсавсаа вєресавсавс авсавсарса всавсеявсав савсавстсс 2786 тссавсвасї савававсав стссвваєсї васеісввава ссвававсав стссавсвав 2766 авеЕравргрвса всаавссссс ссасЕєстсс авссссвавя страассявс атїсстстаас 2820 аавтввесавс ТРрРатаааєв встааасааа вЕсааєсссс асаавсстсс жатєеЕстватс 2880 7 сааааєвааа вссасеввіс арававсааї савтастаса асссервїраа араррвасетс 2940 савваствїв врааавтїссс свасвЕттвс савсссавсс рарарараа рраратсаав зава авсастєтвса аврваввавса аарвссааря асавссааса аввсссствв вавтаааввс завба
БЕРаавсава авіссссесс СсеСРЕССРІВ БССРІяРСсРЕ ТРавсвсавс свссссвсса 3120 сссвсавтївс сССсЕРТВСеСсС сСеЕсСЕрРараас всесссеСсеС СЕВСССераД БІССВСРЕВС 3180 7 аавраавссса ссаврвсвсас сваварвасс тсаврссерер асевсвссаа стЕвСссассевв 3240 сссваввавс ссесеРССвС ввасесвсІв рРЕеЕРасварвся ТеРЕВРТССС сссрРРДавссс 3300
Зо ассаааасса вєвссствБїве саасаасава всвавссасс всаарвавстї ясестсстсс 3360
БЕвасствсв арваавсесся сасесряврев стаарсавва ТсвЕссссаа аєссааргвавр 3420 їІсСаєтвава сававтсвсс аєсеЕтсаєсс тсстссЕСсвв астссвасстї вравтссвав 3480 7 савваввавї асссЕствІс сааавсасарв ассвїрввств ссЕСсЕвССТС стссвррРаає 3540
Бваєссаварес траарварвс сествССсСаас яєрРЕввСОавІвя вБЕСсСсСТаррввс ссстрРТаревс 3680 тссаєсаасв ссарввассас савтвасаєс вссаарввавс Трваввавса вЕсстасаса 3660
СЕВВБЕССССТ ЕСрРСссСвваа сваасеЕтстс тссссЕСтТаа арвасавтіва СрРаратсаре 3720
ТСЕСЕСЕвве Хсааааєсва сстЕрассстс сЕвтссаррва Есссарааса сствСсСсссав 3780 7 Бвавссаввев Таєтвавсвс ссствссасс аарвастстя ававсвсасс всссавссас зв40 ассЕсвраса сасствсава ааавестттв ссааааєсса араррааасея саарте рас 3980 аасваавасв астасавева ватїсааваав Хсссавеввав арааавасав стсЕтсаара 3960 сЕввССасст ссассавтаа жасЕствЕстЇ всааассастї вєсаасаєраа саєсаасавт 4020
БЕРеЕсаатас саатаааєсаа ааасрааааа асестЕсевії сесссаєстс ассссестст дово ваєвсаєста аасасааата сассавсвав васетаасте сЕЕсСсавссв асстаатєрРес 4140 аасавтєєтвї ттастеЕсавс сЕСЕЕссавс ааааавсста арессвасав ссавствсавр 4280 " ссЕСасявся вавасстсас рааавсавст сасаасааєт сеЕрРаааасає тсссстссас 4260 аавтісасевс сесарасваа вєссвБЕввІсСТ ссарвсЕсса асевссасав врастесаар 4320 аввсавааас ЕвТсСЕтсСва Твастаєвсст свсавтвсся аєтаєттває всааваався 4380 ааасвааєра авсатааавс аваївсааєя вЕрРрРаааавї Есе рРаааввс ЕтРаастат дддо
БсІваавсав саєтеЕсвї таєсвавівї враааєвсаа Трраасааврв ссссатрргаа 4580 7 тссаааєстс стЕтаєасває втаєссаваа асавтававс тсаєсавета Тестатрара 4560 стЕааааассс асеЕсарвссс сааєвссаса ссарваараса аасаасєрес твсаєтаєви 4620 тассваєвсс жввссстсст втастввсяв асєвЕЕтсвас тсаааарвва ссасвствта 4680 аавтаєссаа ааврсастаатї свастаєтьс аараасесає стааавссвс ссаавсссса 4740
ТСЕССВБЕРРЕ вРЕСсСсаріре ааарвавсастї враассссат сссссаєвеіс Есссаасссс 4880 7 ТсСЕССсСвССа ВСЕССВТВРЕ вБЕСТСсаревс авсстстсса асвссавсяс ссЕвТсСсссв 4860
Тсвассаєся Есавсаєссс асавсвсаєс сассаваїтїяв севссаасса свЕСсСавсатс 4920
Зо ассаасавса Тсствсасав стасвастас Єввваваєввя ссвасаассяї вессаарваа 4980 аассваваає стЕсаасва сстЕвБваєств стІСаїєререс севЕСсасссяї всасавсавс 5840 аєввавсасс ТвевЕСсСсСавта стсссаасарє твсстрРСсСасї яєвествсрраа савсвсссас 5180 7 СсЕвЕСатав 5189 «210» 25 «211» 3213 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «22д»У «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид «480» 25 аєврЕсавсії веРЕТСВТЕ саєсЕвсств РЕСсРТРвІСса ссаєїресаас СЕТРТсСссТв ва 7 БсссввсСссСТ ссЕЕСавТ т авесваврват ассасаєтар авссараара вссассаасс 120 ааасассааа єстЕстсаасс аваартвтас тїРествСсеС сарррвавіс встараврів 188
СВСЕВССТВБІЇ Ерааараїєвс сессвЕРатс арттрРваста арраїєрРеЕрРвї всасетрере 240 сссаасаата врасавтвсї Таїтєєрервав тТастєвсава тааарявсяс сасесстара зав вастссввсс тстаєвстєтв тасевссавтї авваствтав асавтвааас Еввтастес 360 аєвявЕрааєя тсасаватес саєсеЕсаїєсс врваваєсваєр арватївасас сраєреївсв 420
Бвааваєттєв сарвтірараа сартаасаас аарарвавсас сатастррвас саасасараа 480 7 ааваєррааа авсевстсса ТвБСЕРТВСсСТЇ всерРССсааса ствЕсаавтї тсвсетвссса 540
БССЕБЕвЕрРва асссааєврсс аассаїєвясяв ХРЕеЕстрРаааа асрераарва БЕТтаарсар вео
Бвавсаєсвса Еввавеста сааввстасва аассавсастї ввавсстсає тТатервааавие 6ва
БЕввЕСсссатї стЕрасаарявя аааєстатасс ЕвБЕвтавртяр арааєраата севвЕсСсатс 729 ааєсасасвї ассасствва ТвБЕТРтРвав сваїсвсстс ассввсссат ссеЕссаавсс 788 7 вваствссеяв саааєвсстс сасавтїяріс вравравася тТававтєтвї стрРСВаввЕ 840 тасавтваєв сссавсссса сатссавтврв аєсаавсасв Трраааараа сеесартааа 980 тасеввсссвя асеввствсс стасстсаав вБЕЕсСЕСсаарвв ссвссеБІВІ Таасассасв 960
Басааавава ЕтвРаєвЕєст стастаєєсвв ааєртаастї тЕрРарвасес ТррРЕРДаатат 1820 асвЕвстїРе СсеРетаатс таєтеввата сстЕЕсСаст ствсаєввсї васавтєсів 1080 7 ссавсвсств раарарваааа рраваєтаса встЕтссссав астассеЕрва ваєавссатт 1140 тастЕвсаїсавє яєрРвБЕСЕЕСТЕ ааєсвсствї аєвєвЕрРетаа савтсаїєсст втвссваате 1280 ааваасасва ссааваавсс авасеЕтсавс авссавссвв ствЕвсасаа встрассааа 1260 свтаїєссссс ЕрРсрРЕаваса ветаасавтї тсевствавії ссавсесстс саєваастсс 1320 аасассссвс ТевБЕрРарватї аасаасасес сЕСТсСТЕсСаа сресавасас ссссаєвств 1380 7 всавеввІСсї ссвавтаєра асЕсссарав васссаааає вєревавтттсс аараратаар 1440 сЕвасаствея всаавссссї вррараарвтї ТеСТЕТРееСс аартіврвісаї вєресрраарса 1580
БЕвевааєтвя асааарасаа всссаарвав вєсевБЕсассв ТРевссвЕваа ватвЕтвааа 1569 ваєсваєвсса савравааава ССЕСЕСЕрРаї стер вІсав аваєрраватї васраарате 1620 аєсєрерааас асаараатат саєаааєстє сеЕсРравсстї всасасаррва ЕРРеесстсТс 1680 7 таєвеЕсатавє Есвавтаєвс сеЕСтТааавес аассеЕсСсвар аатасстсся авсссерваврв 1740 ссасссврва Еррвавтастс стаєрасатєт аассеївїЕїс сЕрРаррарса вгаєрассетс 1880 ааввастєве ТвРІсаїрсас стассавствя вссававреса ЕРравтастєї ввсЕтсссаа 1860 аааєвтаєсс аєсваватєтї авсавссава ааєвеєЕєсвр таасараааа сааєтесвате 1920 аааатавсав асЕтсєввастї севссававає аєсаасааса тавастаєта сааааавасс 1980 ассааєревс весЕтсСсавтї саавтвваїєвя встссаваав ссствБЕтЕра таравтатас 2040 асЕсаєсава вЕрРаїсївїств БЕССЕЇСВРР РЕРТТтаасвї врЕаратєтст састттарер 2180 7 БЕСЕСвсССсСТ асссавреваї їсссвЕрРрав рваастетета авствстраа врааргвасас 2160 авааєрвата авссавссаа стЕвСсассаас раасеЕртаса Ераєсватвавє враствЕїво 2220 сатївсавтвс сстсссававє ассаасвтєс аавсавтєвв Тавраавастє вваєсваакт 2280 сЕСасЕСсСЕса саассааєра ватїввсаваї ваєсарявсї втаєтваара єсавеевв 2340
Бвавваєссав саааєраава ссавтвраї встаавссав ассевЕсстсС вБЕКТРІТасся 2480 7 тсссЕСЕєса втаараараа вааааатстевсс ассаєвсват ссаєсаарас сасссеррас 2460 свавтівсста саєаєсавта саасаєраатї ЕЕтваааавс рр Есаааєв саєсатаата 2520 аасаасаава асЕтєваєтаа автвасаввї аєрєвевсвтсс вааасвваас авасаааває 25806 вБссваввсес ТСсЕЕСсСаартв СТЕССРаавс стеевЕТЕТвя асвеЕвраєтвї статааєрас 2640
ТБСЕСЕТвТв ссаарваєвса аваєствстї ааааааавстї сеЕраарарва ссатасааає 2786 7 вБССвСсСЕвСЕ ХсвсствсСаї ссЕСЕтаарс сатїврараав ааааєвтаає татрррааа 2766 васявївїса сассаасааа граєсєєсрваса всссасттта вер еррватар атрсаааасс 2820 сЕЕСТтавава аасссаааст стЕЕсСтЕСаєЄ саввстєвсс вавввассва встєтватват 2880 весаїтссавв ссвастсврвя всссаїсааї расасаваєв стааєсстся атасааратс 2940 ссавтвваав ствастєсся сеЕЕсСвССтТатї Ессасевтєс сарвстаїєта стсвЕррарв зава 7 авсссарваа ваврвстсств вБЕЖЕТРтвРСсСаа всссЕСЕвРСТ ссаїсєсстрра рравсасвва завба ааарассяЕря аааєсаєвса ваєсстсасс аверїрааєв асававтєвс савесастєт 3120 вавтісЕсавї сЕваєвассс асастєссатї вавааваавс аваїтїсссств ТВЕР ВЕСТСС 3180 аєвсЕсасса аврваастста сЕссавтісаа тар 3213 «210» 26 «211» 3423 «212» ДНК «213» Штучна послідовність
«223» Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид «400» 26 аєврЕсавсії веРЕТСВТЕ саєсЕвсств РЕСсРТРвІСса ссаєїресаас СЕТРТсСссТв ва
БсссввсСссСТ ссЕЕСавТ ТЕ авесваррваї ассасаєтар авссараава вссассаасс 120 аааєассааа ТсСЕСЕсаасс аваавтвтас вївевествсвсС саврвввавіс вставав 180
СВСЕВССТВБІЇ Ерааараїєвс сессвЕРатс арттрРваста арраїєрРеЕрРвї всасетрере 240 сссаасаата врасавтвсї Таїтєєрервав тТастєвсава таааревсяс сасвесстара зав 7 васеЕссевсс жстаєвсттв таствссаві аррваствтав асавтвааас ЕЕРвТтастс 360 аєвявЕрааєв тсасаватес саєсеЕсаєсс врараєватвя аррватївасас сратїрРвЕвсв 420
Бвааваєтттв ссавтіваваа савтаасаас ааврававсас сатастввас саасасаваа 480 ааваєррааа авсевстсса ТвБСТРТВсССсТ всерРССсааса ствЕсаавте єсвсетвссса 540
БССЕвРЕвЕвРва асссааєврсс аассаїєясяв ХРеЕстРрРаааа асерраарва вІЕтааврсав вед 7 Бвавсаєсвса хрРрвареста сааревтасва аассавсасеї врвавсстсат тТаєррааавт 6ва
БЕРвЕсСссатї стЕрасаарввя аааєстатасс ЕвБЕРтавтвя арааєраата сервБЕССаВаєс 720
Зо ааєсасасвї ассасствва ТЕС ЇвРвав сваїєсвсстс ассввсссат ссеЕсСсаавсс 788 вваствссеяв саааєвсстс сасавтїяріс вравравася тТававтєтвї стрРСВаввЕ 840 тасавтваєв сссавсссса сатссавтврв аєсааврсасв Трраааараа сеесартааа 980 7 Тасеявсссвя асеРЕСТвСсСсС стассеЕсаарв БЕЕСЕСаавв ссессРвТвІ Таасассасе 960
Басааавава ЕвРаєвєвтсЕ стастаєссвв аатетаастї рРаррвасес ТРеЕрРраатає 1820 асвЕвстЄвв севБтааєтс татєєсєвввата сссЕЕЕсСасе ствСсаєввЕї васавеєств 1080 ссавсвсств раарараааа рраваєтаса всЕЕссссав астассеЕррва вгаєавссатт 1140 тастЕвсаїсавє яєрРвБЕСЕЕСТЕ ааєсвсствї аєввЕввтаа савесаєсст вБЕрРССваатр 1280 7 аавраасасва ссаараавсс авасеЕтсавс авссавссяв ствтвсасаа встрРассааа 1260 свтаїєссссс ЕрРсрРЕаваса вретаасавтї тсевствавтї ссавстсстс саєраастсс 1320 аасассссвс ТввБІвавваєї аасаасасвс сЕСЕсСТЕсаа сввсавасас ссссаєвств 1380 всавеввІСсї ссвавтаєра асЕсссарав васссаааає вєревавтттсс аараратаар 1440 сЕвасаствея всаавссссї вррараарвтї ТеСТЕТРееСс аартіврвісаї вєресрраарса 1580
БЕРЕРаатств асааарасаа всссаарвав єсевІсасся ТРвссвЕраа васєвттрааа 1569 ваєсваєвсса савравааава ССсЕЕтсСтватї сеЕвєвЕрЕсар аваївраваї ргаєраарате 1620 " аєсєрерааас асаараатат саєаааєстє сеЕсРравсстї всасасаррва ЕРРеесстсТс 1680 таєвеЕсатавє Есвавтаєвс сЕСтТаааввс аасстссвав аатассеЕсся авсссвраря 1740 ссасссввва ввавтасес статвасаєє аассвтвЕїс сЕварввавса ватвассттс 1880 ааввастєве ТвРІсаїрсас стассавствя вссававреса ЕРравтастєї ввсЕтсссаа 1860 аааєвтаєсс аєсваватєтї авсавссава ааєвеєЕєсвр таасараааа сааєвєватв 1920 7 ааааєсавсав астеЕтвврастї свссававаї аєсаасааєса тарастаєта саааааврасс 1980 ассаажєревс весЕтссавтї саавтвваїєвя встссаваав ссствБЕТЕва тТарартатас 2040 астЕсаєсава вЕваєвЕств вБЕССЕТСевЕ БЕвБЕТаатвї вреваватєсеї састєтарввв 2180
БЕСЕсСвсСссТ асссавеваї сссвЕврРав раасттета авствстраа врааргвасас 2160 авааєрвата авссавссаа ствЕСсассаас вааствтаса рРаєвгаєрар врвасетвЕтрре 2220 7 саєвсавтівс ссЕсСссавав ассаасвеєсс аавсавттвв ТараарасЕє вратсваате 2280 сЕСасЕсСЕса саассааєра всаавссавве вствавсаве аараарааєт саєтартаас 2340
Зо асеЕетаєсса авааааєеса вєвсТЕтвсав аарвавааав ааассстєвс Евтаааттає 2480
Бваврааавраарв аарврааєесстї састааєвав стстЕссаваа ааєєваєвса вБЕЄсвСсавсат 2460
Бавааавссвя аастарааса вєсасєстєраа сааравсаве аатетсарввї саасааасетр 2520 7 аєсваараааа таааааастї вєравааєвас ассаєстеста авсаасттас аєтараасар 25806
ТІргавасерве араараєтра сстЕрРааааї асаєєврраас аараасаара авсаставтт 2640 ааєсвсстстї враааарваєї вєвасаавстї ваавствааа авсваатсст всаррааааа 2786 їЕтавассавс ссвЕсЕсСЕвсС жЕссассаєсв сстававаєта ЕсЕссаєрва ваєтсватсть 2760 ссаваааата ЕраєвесвЕса сатсаввесї тааарврааєте аавртрваасв встраараар 2820 7 саасеЕваває ствсЕСсСавії асавсаєеіса рарааааєтв сасавітасєсї ррарраррваа 2880 свЕсасаєвра вараараваа СсЕтрРаввстс сараррваавс Ївсараррва вгатїррарарва 2940 ававаавссс ТсСЕвБЕсваса встсЕссвав автвавісса всттавааатї врасвасваа зава аввтаєстста аєраваєвїс твсасаарва таарасстс всаствтвїс савсссватс завба ссЕтасасас стЕЕсСЕсСсвав Есаавсавв сстатаєсас сЕРвБЕСтТаєс ататесаавр 3120 сасасевЕтв вЕЕссасвсс ассаастеса сеЕваставав стЕРвааєвес ттаттасаає 3180
ТссссвввІсС Есасвтвса всасатїверва асаєсссаєр втассасаав вссЕтсасса 3240 " сввавааврса асавтсствра саааєесааа севсссасвс свссЕссаєс тсссаасаса 3300 савассссав Ессавссасс Ессвсстсса сстЕссвСссас ссаєдсарсс сасерісссс 3360 тсавсавсса сстсвсавсс жастсстєсв саасаєєсвв севсасссстс сеЕСССавсСсЕ 3420 таа 3423 «210» 27 «211» 5229 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид «480» 27 аєввЕсавст яееВБЕСВЕТЕ саїєствсств вІсвІвРвІса ссатївесаас СсЕЄвТсСссІВ ва
БсссввсСссСТ ссЕЕСавТ ТЕ авесваррваї ассасаєтар авссараава вссассаасс 120 ааасассааа єстЕстсаасс аваартвтас тїРествСсеС сарррвавіс встараврів 188 7 СВСЕВССТВБЕ жрааараїєвс сессвЕРаїтс аврттРваста арраївтреввї вБсасттррррв 240 сссаасаата врасавтвсї Таїтєєрервав тТастєвсава таааревсяс сасвесстара зав вастссввсс тстаєвстєтв тасевссавтї авваствтав асавтвааас Еввтастес 360 аєвявЕрааєя тсасаватес саєсеЕсаїєсс врваваєсваєр арватївасас сраєреївсв 420
Бвааваєттєв сарвтірараа сартаасаас аарарвавсас сатастррвас саасасараа 480 7 ааваєррааа авсевстсса ТвБСТРТВсССсТ всерРССсааса ствЕсаавте єсвсетвссса 540
БССЕБЕвЕрРва асссааєврсс аассаїєвясяв ХРЕеЕстрРаааа асрераарва БЕТтаарсар вео
Бвавсаєсвса Еврваввста сааввтасва аассавсастї ввавсстсає таєввааавт 6в6а
БЕРвЕсСссатї стЕрасаарввя аааєстатасс ЕвБЕРтавтвя арааєраата сервБЕССаВаєс 720 ааєсасасвї ассасствва ТвБЕТРтРвав сваїсвсстс ассввсссат ссеЕссаавсс 788 7 вваствссеяв саааєвсстс сасавтїярїс вравравася тТававеєтвї сЕвсаарвтт 840 тасавтваєв сссавсссса сатссавтврв аєсааврсасв Трраааараа сеесартааа 980
Тасеявсссвя асеРЕСТвСсСсС стассеЕсаарв БЕЕСЕСаавв ссессРвТвІ Таасассасе 960
Басааавава ЕтвРаєвЕєст стастаєєсвв ааєртаастї тЕрРарвасес ТррРЕРДаатат 1820 асвЕвстЄвв севБтааєтс татєєсєвввата сссЕЕЕсСасе ствСсаєввЕї васавеєств 1080 ссавсвсств раарараааа рраваєтаса всЕЕссссав астассеЕррва вгаєавссатт 1140 тастЕвсаїсавє яєрРвБЕСЕЕСТЕ ааєсвсствї аєвєвЕрРетаа савтсаїєсст втвссваате 1280 7 аавраасасва ссаараавсс авасеЕєссавс авссавссяв СстрРтвсасаа встрассааа 1260 свтаїєссссс ЕрРсрРЕаваса вретаасавтї тсевствавтї ссавстсстс саєраастсс 1320 аасассссвс ТввБІвавваєї аасаасасвс сЕСЕсСТЕсаа сввсавасас ссссаєвств 1380 всавеввІСсї ссвавтаєрва асЕсссарар васссаааає вєевавтесс аараратаар 1440 сЕвасаствея всаавссссї вррараарвтї ТеСТЕТРееСс аартіврвісаї вєресрраарса 1580 7 БЕРЕРаатств асааарасаа всссаарвав єсевІсасся ТРвссвЕраа васєвттрааа 1569 ваєсваєвсса савравааава ССЕСЕСЕрРаї стер вІсав аваєрраватї васраарате 1620 аєсвввааас асааваатає сатаааєстє сЕСввавсстї всасасавва ТРевсстстс 1680 таєвеЕсатавє Есвавтаєвс сЕСтТаааввс аасстссвав аатассеЕсся авсссвраря 1740 ссасссврва Еррвавтастс стаєрасатєт аассеївїЕїс сЕрРаррарса вгаєрассетс 1880 7 ааввастєве ТвРІсаїєрсас стассавствя вссававвса ТрерРавтасЕє ввстЕсссаа 1860 аааєвтаєсс аєсваватєтї авсавссава ааєвеєЕєсвр таасараааа сааєвєватв 1920 аааатавсав асЕтсєввастї севссававає аєсаасааса тавастаєта сааааавасс 1980 ассааєревс весЕтсСсавії саавтвваїєя встссаваав ссствБЕТЕра тарартатас 2040 асЕсаєсава вЕрРаїсївїств БЕССЕЇСВРР РЕРТТтаасвї врЕаратєтст састттарер 2180 7 БЕСЕсСвсСссТ асссавеваї сссвЕврРав раасттета авствстраа врааргвасас 2160 авааєрвата авссавссаа стЕвСсассаас раасеЕртаса Ераєсватвавє враствЕїво 2220 сатївсавтвс сстсссававє ассаасветс аавсавттвя Таваавасет вватсваатт 2280 сЕСасЕсСЕса саассааєра расасаастї свааассавс тааєесаєра втЕРатвсас 2340 ссЕвБТаєєсва вЕррРараасї всавсстсвв Ессаєтесав тТараарввавє стссстстта 2480 7 асавгвсвссЕ стаасЕстеї автрвесаває састтасааа ваєвЕрРеста рааєатеса 2460
СЕС ЕСЕСЕсСсава аавтввсЕтв рсаааавааа аветаєттас таєрсаврват 2520 стаєтасаас Есаєтаааає саассстаст ЕссавтсЕстї асааассастї вєвБЕСЕСаррва 25806
ТстЕватааає ааааєсаааа авгвеЕЕЕстЕ аєвсаєте саааарааєсє вєесараатає 2640 сатсаавста аавававтєв таатаєвваа асеєсавасаа вЕТтсСвасаєе таасавават 2786
ТСЕСЕввсСТв араавстєса всттаєсватї ваєсавтткв саваєвстта ссстсавсв 2760 аєсаавтеся ааєстЕсава аасааавста ааєргартаєта арарарвааає арааравсаа 2820 7 сЕЕсСеввСсав аааєвтвїса ааавттваав ЕЕ ЕСааав атассвават авсаааааєт 2880 ааааєрраар сааааавгзааа втатвраааає вгаврттаасса ЄвБЕЕсссараа Еваєтеєвраа 2940 ааавсттвЕс аавсааааєс тваавстстс вЕССТСсСввЕ аааававтас ссЕтрааара зава асєсасааврс ассаараватї рааасаааа гаааєттаєв стсааарвеса асеЕеетаста завба аааргаєаєрвя аєстЕвстаар арраарарваа вєсаравства аврсаааравї Єраавсее 3120 7 Бвааєсвтаасс аваавстсса рєраарааааа саєаааарса Таастварвес асттаррара 3180 саввавсава асасаааравє ЕЕ рРарвав асстаєвасс рааавстсаа раатвааст 3240 стааавтаєс аасеЕтваастї ваарваєвас тТасаєсаєста ваастааєся астваєтваа 3300 васвааарва арваасааара аааавствтї саєєтесаав авррвавстсат австаєеаатє 3360 тсаааааарвея аррваастсаа Єсааєствта аасєсеївїва аараасеЕєсра всЕсрааєта 3420 7 вавісЕвїса аавсссавтс ТЕрРЕсаата асаааасааа ассаєаєвся рааєраааав заво
БЕтааавава Евавтіваєта ссастаста ааараарава аастєрвавст стресасаа 3540 аасааатстас сааасааса астррваавав автаваааєв аааасствся ЕсСЕСсстааас 3680 свсставстс авссевстсс ЕраасеЕтвса вес тсара аараастасе рааавссваа 3660 аавестатав ев Есвавса Трарвавтїс рааавстрса врсаавстсе всасааасаа 3720 7 сЕвсСаавасея аааєєвравса ЕСЕ всасав страарввссс аватєєеставе тасааався 3780
ТсЕвБтааава вЕтаастас ЕсаввЕсесс ватттаааає всаасераа всааастсав зв40 асавссстав авааєваавтї втаствсаає ссааавсавтї сеЕвтваєсва ТСВЕЕСЕВС 3980 ааєрваєтаа тааасевсаа БЕР еїессТ твсаасврвїр арастаартвя вваєтесев 3960 аасааєсстє тааасарвва ааасвтєста всасвтаєвв сесаєсаав ватсасааат 4020 7 таєссааств саєревївра яввтавттсс сстваєєствя ассеЕтвавтї твтавссаат дово асЕаарвсаа вєерїсааава всЕЇсавсаа раврвссваас всЕсРраааа явсЕТЕсава 4140 авеЕтассаєс врававтісатї тТааааастсї вссаааарсс саставрвсавс аааравссса 4280 ссаїєсеЕсЕвсС асЕсестврва авсстЕсааа аасаєтасеє ссавЕссссс врааарасає 4260 а.с сввав аввасававтї твЇсСЕсСтвав савсстсаав ве ЕеЕсСасаст Ераарааарв 4320 ааєвгасвїся ТрРраавсастї васаввсавтї всарссесва яестссвсвЕ веБСАСТТСС 4380 тссавасвсс ЕСЕСЕЕссас ассссЕссса ааавсааааа раавсстсва аавтрааатв дддо 7 таєстЕвваав вБЕСстяРрРеЕСсСарв ахтсасасаєє всеЕсссссса вЕсстЕвЕссС Ерасаваатв 4580 сссстассає сасссасєва вЕСсСтарвсас авсстстсса ТссстсствЕ стссаврвссся 4560 ссввавсава аавтвєввЕстї Тасїсваавра сааастваас ЕСсаавасаа аавтвааєс 4620
ЕЕсаваїєвївве асаавставс ЕЕ таарватї аатваввавтї Рааєсаєс ЕР ааєст 4680 всавревааса вссааврвеса РстРДЕрвааатєв весевеСЕТЕ СЕССТвСсСсвв РрататєвЕст 4740 7 саєвЕввасвя ствстрРСавс жвсТвЕвсСссС сЕСЕСатаєс авсасссаав Твтаратсав 4880 ааасаааєсея аараасаааа рраараараа аааасасрерр аасавсаавї рааараасва 4860 аввсавававє аарааараавє всававтаас стасаарвраав Старааавє враасваара 4920
Бвааставааа ааствтаєса вєраааррваав асваєєраав аатсастрваа ваттааааєа 4980 аааааррваає Тараааєвва аааєвааєста раааєрарта ассаарааає аааарасааа 5840 7 ТсЕвБсСЕСсСаса вЕрааааєсс ЕЕтарарааа тасаєраааа Есасссавса вравсаарас 5180
Claims (62)
1. Спосіб лікування раку у пацієнта, який включає: введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості антитіла, яке блокує взаємодію між РО- 1 ї РО-І1, і фармацевтично ефективної кількості інгібітора ЕОЕК, де антитіло, яке блокує взаємодію між РО-1 їі РО-І1, і інгібітор ЕСЕК вводять, якщо один або більше варіантів ЕСЕК присутні в біологічному зразку пацієнта, де один або більше варіантів ЕСЕР. містять злитий ген ЕСЕРЕ, мутацію РОГ. або їхню комбінацію, де злитий ген ЕСЕ є ЕСЕК2:АЕРЕЗ; ЕОЕК2:ВІСС1; ЕСЕН2САБР7; БаБЕН2г:бСОСб6; РагВ2гОБОїІ; РгаЕВАЗ:ВАІАР2І1; 0 гагЕАЗ:ТАССЗ-Інтрон; ЕСЕКЗ:ТАССЗМ1; ЕОЕКЗ:ТАССЗУЗ або їхньою комбінацією; і де мутація ЕСЕЕ є ЕСЕКЗ К248С, ЕСЕВЗ 52490, ГЕВЗ 23700, РГаЕВЗ 3730 або їхньою комбінацією; і де інгібітор ЕСЕК є сполукою формули (І) й я, Но -- ях й Не чу ит ре М хх ту Ї А Ї Ж А ї (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю.
2. Спосіб за п. 1, який додатково включає оцінювання наявності одного або більше варіантів ЕСЕ у біологічному зразку перед стадією введення.
З. Спосіб за п. 1 або 2, який додатково включає оцінювання експресії РО-І1 у біологічному зразку.
4. Спосіб за п. 3, де біологічний зразок для одного або більше варіантів ЕСЕК і для експресії РО-І1 є одним і тим самим біологічним зразком.
5. Спосіб за п. 3, де біологічний зразок для одного або більше варіантів ЕСЕК відрізняється від біологічного зразка для експресії РО-І 1.
6. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де біологічним зразком є кров, лімфатична рідина, кістковий мозок, зразок солідної пухлини або будь-яка їхня комбінація.
7. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де стадія введення виконується, якщо експресія РО-І1 низька у біологічному зразку.
8. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де рак являє собою рак легень, рак сечового міхура, рак шлунка, рак молочної залози, рак яєчників, рак голови та шиї, рак стравоходу, гліобластому або будь-яку їхню комбінацію. Зо
9. Спосіб за п. 8, де рак легень є аденокарциномою недрібноклітинного раку легень (НДРЛ), плоскоклітисною карциномою НДРЛ, дрібноклітинним раком легень або будь-якою їхньою комбінацією.
10. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де антитіло, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО- 1, є антитілом проти РО-1, антитілом проти РО-І1 або їхньою комбінацією.
11. Спосіб за п. 10, де антитіло, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І 1, є антитілом проти РО-1.
12. Спосіб за п. 10, де антитіло, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І1, є антитілом проти РО-
ІТ.
13. Спосіб лікування раку у пацієнта, який включає: введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості антитіла, яке блокує взаємодію між РО- 1ї РО-І 1; контроль ефективності антитіла; і, якщо антитіло неефективне, оцінювання біологічного зразка пацієнта на наявність одного або більше варіантів ЕОЕК; і введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості інгібітора ЕСЕК, якщо один або більше варіантів ЕСЕК присутні у зразку, де один або більше варіантів ЕСЕ містять злитий ген ЕСЕК, мутацію ЕОЕК або їхню комбінацію, де злитий ген ЕСЕК є ЕСЕК2:АРЕЗ; ЕОСЕК2:ВІСС1; ЕСЕН2САБР7; БаБЕН2г:бСОСб6; РагВ2гОБОїІ; БгагВЗВАІАР2ІЛ; / гОаЕВЗ:ТАССЗ-Інтрон; ЕСЕКЗ:ТАССЗМ1; ЕОЕКЗ:ТАССЗУЗ або їхньою комбінацією; і де мутація ЕСЕЕ є ЕСЕКЗ К248С, ЕСЕКЗ 5249С, ЕОЕКЗ 370С, ЕОЕКЗ У373С або їхньою комбінацією; і де інгібітор ЕСЕК є сполукою формули (1)
Ж я, ' и- От и їй зе о о М Шан А ХА т ТТ г Ж (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю.
14. Спосіб за п. 13, де стадія оцінювання додатково включає вимірювання рівня експресії РО-Ї 1 у біологічному зразку, і де друга стадія введення включає введення інгібітора ЕСЕК, якщо рівень експресії РО-11 є низьким.
15. Спосіб за п. 14, де біологічний зразок для одного або більше варіантів ЕСЕЕК і для експресії РО-І1 є одним і тим самим біологічним зразком.
16. Спосіб за п. 14, де біологічний зразок для одного або більше варіантів ЕСЕК відрізняється від біологічного зразка для експресії РО-І 1.
17. Спосіб за п. 15 або 16, де біологічним зразком є кров, лімфатична рідина, кістковий мозок, зразок солідної пухлини або будь-яка їхня комбінація.
18. Спосіб за будь-яким з пп. 15-17, де рак являє собою рак легень, рак сечового міхура, рак шлунка, рак молочної залози, рак яєчників, рак голови та шиї, рак стравоходу, гліобластому або будь-яку їхню комбінацію.
19. Спосіб за п. 18, де рак легень є аденокарциномою недрібноклітинного раку легень (НДРЛ), плоскоклітисною карциномою НДРЛ, дрібноклітинним раком легень або будь-якою їхньою комбінацією.
20. Спосіб за будь-яким з пп. 15-19, де антитіло, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І1, є антитілом проти РО-1, антитілом проти РО-11 або їхньою комбінацією.
21. Спосіб за п. 20, де антитіло, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І 1, є антитілом проти РО-1.
22. Спосіб за п. 20, де антитіло, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І1, є антитілом проти РО-
І1.
23. Спосіб будь-яким з пп. 1-22, де один або більше варіантів ЕСЕК включають ЕСОЕК2:ВІССЯ1.
24. Спосіб за будь-яким з пп. 1-22, де один або більше варіантів ЕСЕК включають ЕИЕВ2:СА5БР?7.
25. Спосіб за будь-яким з пп. 1-22, де один або більше варіантів ЕСЕК включають ЕСЕВЗ:ВАЇІАР2І1.
26. Спосіб за будь-яким з пп. 1-22, де один або більше варіантів ЕСЕК включають ЕСЕВЗ:ТАССЗМ1. Зо
27. Спосіб за будь-яким з пп. 1-22, де один або більше варіантів ЕСЕК включають ЕСЕВЗ:ТАССЗМЗ.
28. Спосіб за будь-яким з пп. 1-22, де один або більше варіантів ЕЗЕК включають ЕСЕКЗ В2486.
29. Спосіб за будь-яким з пп. 1-22, де один або більше варіантів ЕОЕК включають ЕСЕКЗ 52496.
30. Спосіб за будь-яким з пп. 1-22, де один або більше варіантів ЕСЕК включають ЕСЕКЗ са3706.
31. Спосіб за будь-яким з пп. 1-22, де один або більше варіантів ЕСЕК включають ЕСЕКЗ У3736.
32. Комбінація антитіла, що блокує взаємодію між РО-1 та РО-1, і інгібітора ЕСЕК для застосування при лікуванні раку у пацієнта, де один або більше варіантів ЕОЕК присутні в біологічному зразку пацієнта, де один або більше варіантів ЕСЕК містять злитий ген ЕСЕК, мутацію ЕОЕК або їхню комбінацію, де злитий ген БОБК є ЕБОЕК2:АРЕЗ; ЕСЕК2:ВІСС1; ЕЯВЕВ2:САБР7; БОаБЕН2г:ОСОСб6; БОаБН2ОБОї1; Баг ВЗ:ВАІАР2І1; 0 єСЕНАЗ:ТАССЗ-Інтрон; ЕСЕКЗ:ТАССЗМ1; ЕОЕКЗ:ТАССЗУЗ або їхньою комбінацією; і де мутація ЕСЕЕ є ЕСЕКЗ К248С, ЕСЕКЗ 5249С, ЕОЕКЗ 5370С, ЕОЕКЗ У373С або їхньою комбінацією; і де інгібітор ЕОЕК є сполукою формули (І)
МН рай 7 ні, г п- це ж а й - ялоих М о ЖИ І й ї Я а з Т пед Ж З Кк (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю.
33. Комбінація для застосування за п. 32, що додатково включає оцінювання наявності одного або більше варіантів ЕСОЕК у біологічному зразку перед стадією введення.
34. Комбінація для застосування за п. 32 або 33, що додатково включає оцінювання експресії РО-І1 у біологічному зразку, отриманому від пацієнта.
35. Комбінація для застосування за п. 34, де біологічний зразок для одного або більше варіантів ЕСЕ і для експресії РО-І 1 є одним і тим самим біологічним зразком.
36. Комбінація для застосування за п. 34, де біологічний зразок для одного або більше варіантів ЕСЕ відрізняється від біологічного зразка для експресії РО-І 1.
37. Комбінація для застосування за будь-яким з пп. 32-36, де біологічним зразком є кров, лімфатична рідина, кістковий мозок, зразок солідної пухлини або будь-яка їхня комбінація.
38. Комбінація для застосування за будь-яким з пп. 32-37, де стадія введення виконується, якщо експресія РО-І 1 у біологічному зразку є низькою.
39. Комбінація для застосування за будь-яким з пп. 32-38, де рак являє собою рак легень, рак сечового міхура, рак шлунка, рак молочної залози, рак яєчників, рак голови та шиї, рак стравоходу, гліобластому або будь-яку їхню комбінацію.
40. Комбінація для застосування за п. 39, де рак легень є аденокарциномою недрібноклітинного раку легень (НДРЛ), плоскоклітинною карциномою НДРЛ, дрібноклітинним раком легень або будь-якою їхньою комбінацією.
41. Комбінація для застосування за будь-яким з пп. 32-40, де антитіло, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І1, є антитілом проти РО-1, антитілом проти РО-І 1 або їхньою комбінацією.
42. Комбінація для застосування за п. 41, де антитіло, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І 1, є антитілом проти РО-1.
43. Комбінація для застосування за п. 41, де антитіло, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І 1, є антитілом проти РО-Ї 1.
44. Комбінація антитіла, що блокує взаємодію між РО-1 та РО-1, і інгібітора БЕСЕК для застосування при лікуванні раку у пацієнта, де лікування раку включає введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості антитіла, яке блокує взаємодію між РО- Зо 1ї РО-І 1; контроль ефективності антитіла; і, якщо антитіло неефективне, оцінювання біологічного зразка пацієнта на наявність одного або більше варіантів ЕСЕК, після чого введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості інгібітора ЕСЕЕ, якщо один або більше варіантів ЕСЕР присутні у зразку, де один або більше варіантів ЕСЕРЕ містять злитий ген ЕСЕРЕ, мутацію ЕОЕР. або їхню комбінацію, де злитий ген ЕОЕК є ЕСЕК2:АБЕЗ; ЕСЕК2:ВІССІ1; ЕСЕН2САБР7; БаБЕН2г:бСОСб6; РагВ2гОБОїІ; РгаЕВАЗ:ВАІАР2І1; 0 гагЕАЗ:ТАССЗ-Інтрон; ЕСЕКЗ:ТАССЗМ1; ЕОЕКЗ:ТАССЗУЗ або їхньою комбінацією; і де мутація ЕСЕЕ є ЕСЕКЗ К248С, ЕСЕКЗ 5249С, РЕОЕКЗ 370С, ЕОЕКЗ У373С або їхньою комбінацією; і де інгібітор ЕСЕК є сполукою формули (1) бо
МН т 7 ні, г п- це ж а й - ялоих М о ЖИ І й ї Я а з Т пд Ж ів й (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю.
45. Комбінація для застосування за п. 44, де стадія оцінювання додатково включає вимірювання рівня експресії РО-Ї1 у біологічному зразку, і де друга стадія введення включає введення інгібітора ЕСЕК, якщо рівень експресії РО-І 1 є низьким.
46. Комбінація для застосування за п. 45, де біологічний зразок для одного або більше варіантів ЕСЕ і для експресії РО-І 1 є одним і тим самим біологічним зразком.
47. Комбінація для застосування за п. 45, де біологічний зразок для одного або більше варіантів ЕСЕ відрізняється від біологічного зразка для експресії РО-І 1.
48. Комбінація для застосування за п. 46 або 47, де біологічним зразком є кров, лімфатична рідина, кістковий мозок, зразок солідної пухлини або будь-яка їхня комбінація.
49. Комбінація для застосування за будь-яким з пп. 46-48, де рак являє собою рак легень, рак сечового міхура, рак шлунка, рак молочної залози, рак яєчників, рак голови та шиї, рак стравоходу, гліобластому або будь-яку їхню комбінацію.
50. Комбінація для застосування за п. 49, де рак легень є аденокарциномою недрібноклітинного раку легень (НДРЛ), плоскоклітинною карциномою НДРЛ, дрібноклітинним раком легень або будь-якою їхньою комбінацією.
51. Комбінація для застосування за будь-яким з пп. 46-50, де антитіло, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І1, є антитілом проти РО-1, антитілом проти РО-І 1 або їхньою комбінацією.
52. Комбінація для застосування за п. 51, де антитіло, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І 1, є антитілом проти РО-1.
53. Комбінація для застосування за п. 51, де антитіло, яке блокує взаємодію між РО-1 і РО-І 1, є антитілом проти РО-Ї 1.
54. Комбінація для застосування за будь-яким з пп. 32-53, де один або більше варіантів ЕСЕК включають ЕСЕК2:ВІССЯТ.
55. Комбінація для застосування за будь-яким з пп. 32-53, де один або більше варіантів ЕСЕК включають ЕСЕК2:СА5Р7.
56. Комбінація для застосування за будь-яким з пп. 32-53, де один або більше варіантів ЕСЕК включають ЕСЕКЗ:ВАЇАРІ 1. Зо
57. Комбінація для застосування за будь-яким з пп. 32-53, де один або більше варіантів ЕСЕК включають ЕСЕКЗ:ТАССЗМІ1.
58. Комбінація для застосування за будь-яким з пп. 32-53, де один або більше варіантів ЕСЕК включають ЕСЕКЗ:ТАССЗМЗ.
59. Комбінація для застосування за будь-яким з пп. 32-53, де один або більше варіантів ЕСЕК включають ЕСЕКЗ К248С.
60. Комбінація для застосування за будь-яким з пп. 32-53, де один або більше варіантів ЕСЕ включають ЕСЕКЗ 52496.
61. Комбінація для застосування за будь-яким з пп. 32-53, де один або більше варіантів ЕСЕК включають ЕСЕКЗ 3700.
62. Комбінація для застосування за будь-яким з пп. 32-53, де один або більше варіантів ЕСЕ включають ЕСЕКЗ У3736.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562142569P | 2015-04-03 | 2015-04-03 | |
| US15/079,136 US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2016-03-24 | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
| PCT/US2016/025482 WO2016161239A1 (en) | 2015-04-03 | 2016-04-01 | Fgfr/pd-1 combination therapy for the treatment of cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA126786C2 true UA126786C2 (uk) | 2023-02-08 |
Family
ID=56134542
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201710675A UA126786C2 (uk) | 2015-04-03 | 2016-04-01 | Fgfr/pd-1 комплексна терапія для лікування раку |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10478494B2 (uk) |
| EP (1) | EP3277319A1 (uk) |
| JP (1) | JP7134628B2 (uk) |
| KR (1) | KR20170132859A (uk) |
| CN (1) | CN107889462A (uk) |
| AU (2) | AU2016243917A1 (uk) |
| BR (1) | BR112017020973A2 (uk) |
| CA (1) | CA2981603A1 (uk) |
| CL (1) | CL2017002481A1 (uk) |
| CO (1) | CO2017011197A2 (uk) |
| CR (1) | CR20170477A (uk) |
| EA (1) | EA201792191A1 (uk) |
| EC (1) | ECSP17072756A (uk) |
| IL (1) | IL254673B2 (uk) |
| MA (1) | MA41858A (uk) |
| MX (1) | MX2017012552A (uk) |
| MY (1) | MY193705A (uk) |
| PE (1) | PE20180131A1 (uk) |
| PH (1) | PH12017501818A1 (uk) |
| SG (2) | SG10202100562RA (uk) |
| TN (1) | TN2017000421A1 (uk) |
| UA (1) | UA126786C2 (uk) |
| WO (1) | WO2016161239A1 (uk) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201007286D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118656D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118654D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118652D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201209613D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| PL3023100T3 (pl) | 2013-07-18 | 2019-07-31 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Lek przeciwnowotworowy do okresowego podawania inhibitora FGFR |
| US10124003B2 (en) | 2013-07-18 | 2018-11-13 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for FGFR inhibitor-resistant cancer |
| NZ715201A (en) | 2013-08-01 | 2021-12-24 | Five Prime Therapeutics Inc | Afucosylated anti-fgfr2iiib antibodies |
| WO2015048312A1 (en) | 2013-09-26 | 2015-04-02 | Costim Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
| JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
| JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
| HUE053654T2 (hu) | 2014-03-26 | 2021-07-28 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR- és CMET-inhibitorok kombinációi a rák kezelésére |
| JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
| JP6980385B2 (ja) | 2014-03-26 | 2021-12-15 | アステックス、セラピューティックス、リミテッドAstex Therapeutics Limited | Ｆｇｆｒ阻害剤とｉｇｆ１ｒ阻害剤の組合せ |
| JP6654187B2 (ja) | 2014-08-12 | 2020-02-26 | アリゲーター・バイオサイエンス・アーベー | 抗ｃｄ４０抗体を用いた併用療法 |
| EP3191126B1 (en) | 2014-09-13 | 2020-05-13 | Novartis AG | Combination therapies of alk inhibitors |
| CU20170052A7 (es) | 2014-10-14 | 2017-11-07 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 |
| JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
| US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
| CN107532217A (zh) * | 2015-05-29 | 2018-01-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的治疗和诊断方法 |
| BR112018005637B1 (pt) | 2015-09-23 | 2023-11-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compostos derivados de quinoxalina, quinolina e quinazolinona,composições farmacêuticas que os compreende, e uso dos referidos compostos |
| KR20180052631A (ko) | 2015-09-23 | 2018-05-18 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 비-헤테로아릴 치환된 1,4-벤조디아제핀 및 암의 치료를 위한 이의 용도 |
| EP3371208A1 (en) | 2015-11-02 | 2018-09-12 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Cd80 extracellular domain polypeptides and their use in cancer treatment |
| BR112018010410A8 (pt) * | 2015-11-23 | 2019-02-26 | Five Prime Therapeutics Inc | método para tratar câncer em um sujeito, composição e métodos de aumento do número de células nk e de aumento do número de uma ou mais células positivas para pd-l1 |
| US11883404B2 (en) | 2016-03-04 | 2024-01-30 | Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. | Preparation and composition for treatment of malignant tumors |
| KR20240014585A (ko) | 2016-03-04 | 2024-02-01 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 악성 종양 치료용 제제 및 조성물 |
| JOP20190190A1 (ar) * | 2017-02-06 | 2019-08-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | معالجة سرطان |
| US11789010B2 (en) | 2017-04-28 | 2023-10-17 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Methods of treatment with CD80 extracellular domain polypeptides |
| BR112019023898A2 (pt) | 2017-05-16 | 2020-06-09 | Five Prime Therapeutics Inc | método para tratamento de câncer gástrico, uso de um anticorpo e composição |
| US11833151B2 (en) | 2018-03-19 | 2023-12-05 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate |
| CN108440673B (zh) * | 2018-04-08 | 2021-08-17 | 海南医学院 | Fc融合蛋白PD1/FGFR1及其应用 |
| MA55088A (fr) * | 2019-02-28 | 2022-01-05 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Cancérothérapie utilisant un composé d'alcynyle benzène 3,5-disubstitué et un inhibiteur de point de contrôle immunitaire |
| WO2020187188A1 (zh) * | 2019-03-15 | 2020-09-24 | 南京明德新药研发有限公司 | 喹啉衍生物及免疫调节剂联合在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| TW202140012A (zh) * | 2020-02-12 | 2021-11-01 | 比利時商健生藥品公司 | 用於治療尿路上皮癌的ｆｇｆｒ酪胺酸激酶抑制劑和抗ｐｄ１藥劑 |
| CN111420060B (zh) * | 2020-03-30 | 2022-04-08 | 南方医科大学南方医院 | 一种抗肿瘤的联合用药组合物及其应用 |
Family Cites Families (191)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2940972A (en) | 1957-06-27 | 1960-06-14 | Thomae Gmbh Dr K | Tri-and tetra-substituted pteridine derivatives |
| US4666828A (en) | 1984-08-15 | 1987-05-19 | The General Hospital Corporation | Test for Huntington's disease |
| US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
| US4801531A (en) | 1985-04-17 | 1989-01-31 | Biotechnology Research Partners, Ltd. | Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis |
| US5272057A (en) | 1988-10-14 | 1993-12-21 | Georgetown University | Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase |
| US5192659A (en) | 1989-08-25 | 1993-03-09 | Genetype Ag | Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes |
| GB9125001D0 (en) | 1991-11-25 | 1992-01-22 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| EP0763537A3 (en) | 1993-05-14 | 1997-10-22 | Genentech Inc | Non-peptides farnesyl transfer inhibitors |
| US5700823A (en) | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| US6331555B1 (en) | 1995-06-01 | 2001-12-18 | University Of California | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| US6218529B1 (en) | 1995-07-31 | 2001-04-17 | Urocor, Inc. | Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate, breast and bladder cancer |
| WO1998004689A1 (en) | 1995-07-31 | 1998-02-05 | Urocor, Inc. | Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease |
| TW472045B (en) | 1996-09-25 | 2002-01-11 | Astra Ab | Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation |
| CA2291750A1 (en) | 1997-05-28 | 1998-12-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases |
| UA71555C2 (en) | 1997-10-06 | 2004-12-15 | Zentaris Gmbh | Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives |
| EP1147094A1 (en) | 1999-01-15 | 2001-10-24 | Novo Nordisk A/S | Non-peptide glp-1 agonists |
| ES2280218T5 (es) | 1999-05-05 | 2010-05-14 | Institut Curie | Medios de deteccion y tratamiento de patologias asociadas a fgfr3. |
| US7135311B1 (en) | 1999-05-05 | 2006-11-14 | Institut Curie | Means for detecting and treating pathologies linked to FGFR3 |
| EP1409487A1 (en) | 1999-09-15 | 2004-04-21 | Warner-Lambert Company Llc | Pteridinones as kinase inhibitors |
| DE10013318A1 (de) | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Merck Patent Gmbh | Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate |
| WO2002076985A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
| ES2295441T3 (es) | 2001-12-18 | 2008-04-16 | MERCK & CO., INC. | Moduladores de pirazol heteroaril sustituido de receptor 5 metabotropico de glutamato. |
| SI1463506T1 (sl) | 2001-12-24 | 2010-01-29 | Astrazeneca Ab | Substituirani kinazolinski derivati kot inhibitorji kinaz Aurora |
| JP2003213463A (ja) | 2002-01-17 | 2003-07-30 | Sumitomo Chem Co Ltd | 金属腐食防止剤および洗浄液 |
| AU2003223467B2 (en) | 2002-04-08 | 2007-10-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of Akt activity |
| US20040097725A1 (en) | 2002-07-10 | 2004-05-20 | Norman Herron | Charge transport compositions and electronic devices made with such compositions |
| US7825132B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma |
| US7208493B2 (en) | 2002-10-03 | 2007-04-24 | Targegen, Inc. | Vasculostatic agents and methods of use thereof |
| AR043059A1 (es) | 2002-11-12 | 2005-07-13 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de indolil pirazinona utiles para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos |
| US7098332B2 (en) | 2002-12-20 | 2006-08-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones |
| JP2006516561A (ja) | 2003-01-17 | 2006-07-06 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 細胞増殖の阻害剤としての２−アミノピリジン置換ヘテロ環類 |
| EP1620413A2 (en) | 2003-04-30 | 2006-02-01 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| AU2004247013B2 (en) | 2003-05-14 | 2010-07-08 | Neurogenetic Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta |
| DE10323345A1 (de) | 2003-05-23 | 2004-12-16 | Zentaris Gmbh | Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Kinase-Inhibitoren |
| BRPI0410633A (pt) | 2003-05-23 | 2006-06-13 | Zentaris Gmbh | piridopirazinas e uso das mesmas como moduladores de cinase |
| WO2005007099A2 (en) | 2003-07-10 | 2005-01-27 | Imclone Systems Incorporated | Pkb inhibitors as anti-tumor agents |
| WO2005009437A1 (en) | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | Design and synthesis of optimized ligands for ppar |
| CA2534649A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Genelabs Technologies, Inc. | Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae |
| DE602004008312T2 (de) | 2003-10-17 | 2008-04-17 | 4 Aza Ip Nv | Heterocyclus-substituierte pteridin-derivate und ihre verwendung in der therapie |
| JP4724665B2 (ja) | 2003-11-07 | 2011-07-13 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド | キノリノン化合物を合成する方法 |
| WO2005054201A1 (en) | 2003-11-20 | 2005-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors |
| JP2007512275A (ja) | 2003-11-24 | 2007-05-17 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ピラゾリルおよびイミダゾリルピリミジン |
| AU2004303602C1 (en) | 2003-12-23 | 2009-05-28 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazole derivatives as protein kinase modulators |
| US7205316B2 (en) | 2004-05-12 | 2007-04-17 | Abbott Laboratories | Tri- and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands |
| US7098222B2 (en) | 2004-05-12 | 2006-08-29 | Abbott Laboratories | Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents |
| CA2577275A1 (en) | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Astrazeneca Ab | Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors |
| AU2005293835A1 (en) | 2004-10-14 | 2006-04-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,5-Naphthyridine azolidinones having CDK1 antiproliferative activity |
| EP1659175A1 (en) | 2004-11-18 | 2006-05-24 | Institut Curie | Alterations in seborrheic keratoses and their applications |
| EP2650011A1 (en) | 2004-12-24 | 2013-10-16 | Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd | Method of treatment or prophylaxis |
| NZ556686A (en) | 2005-02-14 | 2010-01-29 | Bionomics Ltd | Novel tubulin polymerisation inhibitors |
| US9271963B2 (en) | 2005-03-03 | 2016-03-01 | Universitat Des Saarlandes | Selective inhibitors of human corticosteroid synthases |
| CA2970873C (en) | 2005-05-09 | 2022-05-17 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
| CA2606017A1 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| JP2008540667A (ja) | 2005-05-18 | 2008-11-20 | ワイス | Ｔｐｌ２キナーゼの４，６−ジアミノ−［１，７］ナフチリジン−３−カルボニトリル阻害物質ならびにそれを製造および使用する方法 |
| CN104356236B (zh) | 2005-07-01 | 2020-07-03 | E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 | 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体 |
| GB0513692D0 (en) | 2005-07-04 | 2005-08-10 | Karobio Ab | Novel pharmaceutical compositions |
| WO2007023186A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Laboratoires Serono S.A. | Pyrazine derivatives and use as pi3k inhibitors |
| KR101400905B1 (ko) | 2005-11-11 | 2014-05-29 | 아에테르나 젠타리스 게엠베하 | 신규한 피리도피라진 및 키나제의 조절제로서의 이의 용도 |
| US8217042B2 (en) | 2005-11-11 | 2012-07-10 | Zentaris Gmbh | Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases |
| EP1790342A1 (de) | 2005-11-11 | 2007-05-30 | Zentaris GmbH | Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege |
| WO2007061130A1 (ja) | 2005-11-22 | 2007-05-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤 |
| EA015754B1 (ru) | 2005-12-21 | 2011-12-30 | Янссен Фармацевтика, Н.В. | Триазолопиридазины в качестве модуляторов тирозинкиназы |
| JP2009535393A (ja) | 2006-05-01 | 2009-10-01 | ファイザー・プロダクツ・インク | 置換２−アミノ縮合複素環式化合物 |
| GB0609621D0 (en) | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Novel co-crystal |
| ATE549338T1 (de) | 2006-05-24 | 2012-03-15 | Boehringer Ingelheim Int | Substituierte pteridine, die mit einem viergliedrigen heterocyclus substituiert sind |
| MX363905B (es) | 2006-06-12 | 2019-04-08 | Aptevo Res & Development Llc | Proteinas de union multivalentes monocatenarias con funcion efectora. |
| WO2008003702A2 (en) | 2006-07-03 | 2008-01-10 | Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg | Fused bicyclic compounds interacting with the histamine h4 receptor |
| US8148361B2 (en) | 2006-11-10 | 2012-04-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Kinase inhibitors |
| JP2008127446A (ja) | 2006-11-20 | 2008-06-05 | Canon Inc | １，５−ナフチリジン化合物及び有機発光素子 |
| AU2007334456A1 (en) | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods of cancer treatment with IGF1R inhibitors |
| RU2009122670A (ru) | 2006-12-21 | 2011-01-27 | Плекссикон, Инк. (Us) | Соединения и способы для модуляции киназ и показания к их применению |
| KR20090092287A (ko) | 2006-12-22 | 2009-08-31 | 노파르티스 아게 | Ｐｄｋ１ 억제를 위한 퀴나졸린 |
| JP5442448B2 (ja) | 2006-12-22 | 2014-03-12 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | Ｆｇｆｒインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物 |
| KR20080062876A (ko) | 2006-12-29 | 2008-07-03 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 항진균성 트리아졸 유도체 |
| WO2008109369A2 (en) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Mdrna, Inc. | Nucleic acid compounds for inhibiting tnf gene expression and uses thereof |
| US8163923B2 (en) | 2007-03-14 | 2012-04-24 | Advenchen Laboratories, Llc | Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors |
| EP1990342A1 (en) | 2007-05-10 | 2008-11-12 | AEterna Zentaris GmbH | Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof |
| EP2150255A4 (en) | 2007-05-10 | 2011-10-05 | Glaxosmithkline Llc | CHINOXALINE DERIVATIVES AS P13 KINASE INHIBITORS |
| EP2154965A4 (en) | 2007-05-29 | 2011-08-17 | Glaxosmithkline Llc | NAPHTHYRIDINE DERIVATIVES AS P13 KINASE INHIBITORS |
| AR066879A1 (es) | 2007-06-08 | 2009-09-16 | Novartis Ag | Derivados de quinoxalina como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina de las cinasas janus |
| EP2172450B9 (en) | 2007-06-20 | 2014-10-08 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Novel malonic acid sulfonamide derivative and pharmaceutical use thereof |
| EP2170894A1 (en) | 2007-06-21 | 2010-04-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Polymorphic and hydrate forms, salts and process for preparing 6-{difluoro[6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]methyl}quinoline |
| EP2173338A1 (en) | 2007-07-06 | 2010-04-14 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Combination anti-cancer therapy |
| EP2188292B1 (en) | 2007-08-08 | 2013-05-29 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | 2- [ (2-{phenylamino}-1h-pyrrolo [2, 3-d]pyrimidin-4-yl) amino]benzamide derivatives as igf-1r inhibitors for the treatment of cancer |
| WO2009021083A1 (en) | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Smithkline Beecham Corporation | Quinoxaline derivatives as pi3 kinase inhibitors |
| WO2009019518A1 (en) | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect |
| WO2013173485A1 (en) | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Predictive Biosciences, Inc. | Detection of bladder cancers |
| US20090054304A1 (en) | 2007-08-23 | 2009-02-26 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic modulators of tgr5 for treatment of disease |
| MY152948A (en) | 2007-11-16 | 2014-12-15 | Incyte Corp | 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors |
| JP2011519868A (ja) | 2008-05-05 | 2011-07-14 | シェーリング コーポレイション | 癌を処置するための化学療法剤の連続投与 |
| EP2282995B1 (en) | 2008-05-23 | 2015-08-26 | Novartis AG | Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors |
| JP2012509342A (ja) | 2008-11-20 | 2012-04-19 | オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド | 置換ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジンおよび−ピラジン |
| CN102361863B (zh) | 2009-01-21 | 2014-12-03 | 巴斯利尔药物股份公司 | 新的二环抗生素 |
| US20110288090A1 (en) | 2009-02-02 | 2011-11-24 | Armstrong Donna J | Inhibitors of AKT Activity |
| TW201041888A (en) | 2009-05-06 | 2010-12-01 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| TR201910781T4 (tr) | 2009-06-12 | 2019-08-21 | Abivax | Kanser tedavisi için yararlı bileşikler. |
| AU2010289397B2 (en) | 2009-09-03 | 2016-05-26 | Bioenergenix | Heterocyclic compounds for the inhibition of PASK |
| JP5728683B2 (ja) | 2009-09-04 | 2015-06-03 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ | チロシンスレオニンキナーゼ阻害剤としての置換アミノキノキサリン |
| US20110123545A1 (en) | 2009-11-24 | 2011-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of vegfr2 and igf1r inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| EP2332939A1 (en) | 2009-11-26 | 2011-06-15 | Æterna Zentaris GmbH | Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors |
| JP6155187B2 (ja) | 2010-03-30 | 2017-06-28 | ヴァーセオン コーポレイション | トロンビンの阻害剤としての多置換芳香族化合物 |
| GB201007286D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| WO2011146591A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
| JP5894980B2 (ja) | 2010-05-24 | 2016-03-30 | インテリカイン， エルエルシー | 複素環式化合物およびその使用 |
| GB201020179D0 (en) | 2010-11-29 | 2011-01-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| CN102532141A (zh) | 2010-12-08 | 2012-07-04 | 中国科学院上海药物研究所 | [1，2，4]***并[4，3-b][1，2，4]三嗪类化合物、其制备方法和用途 |
| US8987257B2 (en) | 2011-01-31 | 2015-03-24 | Novartis Ag | Heterocyclic derivatives |
| EP2671082B1 (en) | 2011-02-02 | 2020-01-15 | Amgen Inc. | Methods and compositons relating to inhibition of igf-1r |
| US9295673B2 (en) | 2011-02-23 | 2016-03-29 | Intellikine Llc | Combination of mTOR inhibitors and P13-kinase inhibitors, and uses thereof |
| WO2012118492A1 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic sulfonamides as raf inhibitors |
| WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| MY193562A (en) | 2011-08-01 | 2022-10-19 | Genentech Inc | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors |
| WO2013032951A1 (en) | 2011-08-26 | 2013-03-07 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
| JP6093768B2 (ja) | 2011-09-14 | 2017-03-08 | ニューファーマ， インコーポレイテッド | 特定の化学的実体、組成物、および方法 |
| WO2013043935A1 (en) | 2011-09-21 | 2013-03-28 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entites, compositions, and methods |
| US20130096021A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-18 | Arul M. Chinnaiyan | Recurrent gene fusions in breast cancer |
| CN104024257A (zh) | 2011-10-04 | 2014-09-03 | 吉利德卡利斯托加有限责任公司 | Pi3k的新的喹喔啉抑制剂 |
| GB201118656D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| JO3210B1 (ar) | 2011-10-28 | 2018-03-08 | Merck Sharp & Dohme | مثبط منصهر لبروتين نقل الكوليسترليستير اوكسازوليدينون ثمائي الحلقة |
| GB201118675D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-14 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| EP2771342B1 (en) | 2011-10-28 | 2016-05-18 | Novartis AG | Purine derivatives and their use in the treatment of disease |
| GB201118654D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118652D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| AR088941A1 (es) | 2011-11-23 | 2014-07-16 | Bayer Ip Gmbh | Anticuerpos anti-fgfr2 y sus usos |
| WO2013088191A1 (en) | 2011-12-12 | 2013-06-20 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Antagonist of the fibroblast growth factor receptor 3 (fgfr3) for use in the treatment or the prevention of skeletal disorders linked with abnormal activation of fgfr3 |
| GB201203442D0 (en) | 2012-02-28 | 2012-04-11 | Univ Birmingham | Immunotherapeutic molecules and uses |
| MX365214B (es) * | 2012-03-08 | 2019-05-27 | Astellas Pharma Inc | Nuevo producto de fusion de fgfr3. |
| WO2013142255A2 (en) | 2012-03-22 | 2013-09-26 | University Of Miami | Multi-specific binding agents |
| US9254288B2 (en) | 2012-05-07 | 2016-02-09 | The Translational Genomics Research Institute | Susceptibility of tumors to tyrosine kinase inhibitors and treatment thereof |
| GB201209613D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201209609D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| US20150191791A1 (en) | 2012-07-05 | 2015-07-09 | Lsip, Llc | Fgfr2 fusion gene |
| AU2013295805B2 (en) | 2012-07-24 | 2019-05-02 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Fusion proteins and methods thereof |
| US20150203589A1 (en) * | 2012-07-24 | 2015-07-23 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Fusion proteins and methods thereof |
| WO2014018841A1 (en) | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Genentech, Inc. | Methods of treating fgfr3 related conditions |
| JP6320382B2 (ja) | 2012-08-13 | 2018-05-09 | ザ ロックフェラー ユニヴァーシティ | メラノーマの処置および診断 |
| JP6117222B2 (ja) | 2012-09-27 | 2017-04-19 | 中外製薬株式会社 | Ｆｇｆｒ３融合遺伝子およびそれを標的とする医薬 |
| WO2014071419A2 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Foundation Medicine, Inc. | Novel fusion molecules and uses thereof |
| EP2945652B1 (en) | 2013-01-18 | 2021-07-07 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
| US20160084839A1 (en) | 2013-04-02 | 2016-03-24 | Marisa Dolled-Filhart | Immunohistochemical assay for detecting expression of programmed death ligand 1 (pd-l1) in tumor tissue |
| WO2014165710A2 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Life Technologies Corporation | Gene fusions |
| GB201307577D0 (en) | 2013-04-26 | 2013-06-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| EP3004380A2 (en) | 2013-05-27 | 2016-04-13 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut- Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis | Novel translocations in lung cancer |
| WO2015006723A1 (en) | 2013-07-12 | 2015-01-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Recurrent gene fusions in cancer |
| CN105683197B (zh) | 2013-08-02 | 2019-12-27 | 亚尼塔公司 | 单独地或与其它试剂联合地使用AXL/cMET抑制剂治疗多种癌症的方法 |
| AU2014296887A1 (en) | 2013-08-02 | 2016-01-28 | Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. | Combining CD27 agonists and immune checkpoint inhibition for immune stimulation |
| US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
| WO2015077717A1 (en) | 2013-11-25 | 2015-05-28 | The Broad Institute Inc. | Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer by means of the dna methylation status |
| US9067998B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-30 | Kymab Limited | Targeting PD-1 variants for treatment of cancer |
| US20170002421A1 (en) | 2013-12-23 | 2017-01-05 | The General Hospital Corporation | Methods and assays for determining reduced brca1 pathway function in a cancer cell |
| JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
| HUE053654T2 (hu) | 2014-03-26 | 2021-07-28 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR- és CMET-inhibitorok kombinációi a rák kezelésére |
| JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
| JP6980385B2 (ja) | 2014-03-26 | 2021-12-15 | アステックス、セラピューティックス、リミテッドAstex Therapeutics Limited | Ｆｇｆｒ阻害剤とｉｇｆ１ｒ阻害剤の組合せ |
| KR20170007750A (ko) | 2014-05-29 | 2017-01-20 | 메디뮨 리미티드 | Ｈｐｖ-음성 암의 치료를 위한 ｐｄｌ-1의 길항제 및 ｐｄ-1의 길항제 |
| EP3164121A4 (en) | 2014-07-01 | 2018-06-13 | Vicus Therapeutics, LLC | Combination drug therapies for cancer and methods of making and using them |
| CN105233291A (zh) | 2014-07-09 | 2016-01-13 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法 |
| WO2016019472A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Quest Pharmatech Inc. | Tumor antigen specific antibodies and tlr3 stimulation to enhance the performance of checkpoint interference therapy of cancer |
| WO2016024231A1 (en) | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor and/or a pd-l1 inhibitor |
| WO2016040238A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Celgene Corporation | Methods for treating a disease or disorder using oral formulations of cytidine analogs in combination with an anti-pd1 or anti-pdl1 monoclonal antibody |
| EP3191126B1 (en) | 2014-09-13 | 2020-05-13 | Novartis AG | Combination therapies of alk inhibitors |
| US20170275705A1 (en) | 2014-09-15 | 2017-09-28 | The Johns Hopkins University | Biomarkers useful for determining response to pd-1 blockade therapy |
| KR20220162823A (ko) * | 2014-09-26 | 2022-12-08 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | Fgfr 억제제를 사용한 치료에 반응할 암 환자를 확인하는 데 있어서 fgfr 돌연변이 유전자 패널의 사용 |
| AU2015327868A1 (en) | 2014-10-03 | 2017-04-20 | Novartis Ag | Combination therapies |
| CU20170052A7 (es) | 2014-10-14 | 2017-11-07 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 |
| IL251822B2 (en) | 2014-10-29 | 2023-03-01 | Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd | Variants of interferon alpha-2-b |
| WO2016094309A1 (en) | 2014-12-10 | 2016-06-16 | Myosotis | Inhibition of tnf signaling in cancer immunotherapy |
| WO2016100882A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Novartis Ag | Combination therapies |
| CA2971757A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Immunexcite, Inc. | Compositions and methods for cancer immunotherapy |
| JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
| WO2016128912A1 (en) | 2015-02-12 | 2016-08-18 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor, and/or a pd-l1 inhibitor |
| CN107635583A (zh) | 2015-02-19 | 2018-01-26 | 生物临床医疗公司 | 用于治疗癌症的方法、组合物和试剂盒 |
| AR103726A1 (es) | 2015-02-27 | 2017-05-31 | Merck Sharp & Dohme | Cristales de anticuerpos monoclonales anti-pd-1 humanos |
| CN107810013B (zh) | 2015-03-04 | 2021-04-02 | 默沙东公司 | 用于治疗癌症的pd-1拮抗剂和艾立布林的组合 |
| WO2016140717A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
| EP3270966B1 (en) | 2015-03-20 | 2024-05-01 | Syndax Pharmaceuticals Inc. | Combination of hdac inhibitor and anti-pd-1 antibody for treatment of cancer wherein the combination does not comprise 5-azacytidine. |
| WO2016153839A1 (en) | 2015-03-20 | 2016-09-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and vorinostat for treating cancer |
| JP6879996B2 (ja) | 2015-03-26 | 2021-06-02 | オンコセック メディカル インコーポレイテッド | 悪性腫瘍の治療方法 |
| US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
| HUE050894T2 (hu) | 2015-04-17 | 2021-01-28 | Bristol Myers Squibb Co | Kompozíciók, amelyek tartalmazzák ipilimumab és nivolumab kombinációját |
| US20180155429A1 (en) | 2015-05-28 | 2018-06-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody |
| US20160347836A1 (en) | 2015-05-28 | 2016-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of hodgkin's lymphoma using an anti-pd-1 antibody |
| WO2016196389A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of renal cell carcinoma |
| WO2016201425A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of cancer by combined blockade of the pd-1 and cxcr4 signaling pathways |
| PT3313443T (pt) | 2015-06-25 | 2023-08-30 | Immunomedics Inc | Combinação de anticorpos anti-hla-dr ou anti-trop-2 com inibidores de microtúbulos, inibidores de parp, inibidores de bruton quinase ou inibidores de fosfoinositídeo 3-quinase melhora significativamente o resultado terapêutico no cancro |
| CN108289892B (zh) | 2015-06-29 | 2021-11-23 | 维瑞斯特姆股份有限公司 | 治疗组合物、组合和使用方法 |
| GB201512869D0 (en) | 2015-07-21 | 2015-09-02 | Almac Diagnostics Ltd | Gene signature for minute therapies |
| AU2016297583A1 (en) | 2015-07-22 | 2018-02-01 | Hznp Limited | Combination of immunomodulatory agent with PD-1-or PD-L1 checkpoint inhibitors in the treatment of cancer |
| US20190022092A1 (en) | 2015-09-15 | 2019-01-24 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist |
| BR112018010410A8 (pt) | 2015-11-23 | 2019-02-26 | Five Prime Therapeutics Inc | método para tratar câncer em um sujeito, composição e métodos de aumento do número de células nk e de aumento do número de uma ou mais células positivas para pd-l1 |
| EP4015537A1 (en) | 2015-12-01 | 2022-06-22 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Combination treatments and uses and methods thereof |
-
2016
- 2016-03-24 US US15/079,136 patent/US10478494B2/en active Active
- 2016-03-31 MA MA041858A patent/MA41858A/fr unknown
- 2016-04-01 JP JP2017551655A patent/JP7134628B2/ja active Active
- 2016-04-01 EA EA201792191A patent/EA201792191A1/ru unknown
- 2016-04-01 CR CR20170477A patent/CR20170477A/es unknown
- 2016-04-01 SG SG10202100562RA patent/SG10202100562RA/en unknown
- 2016-04-01 EP EP16730046.6A patent/EP3277319A1/en active Pending
- 2016-04-01 WO PCT/US2016/025482 patent/WO2016161239A1/en active Application Filing
- 2016-04-01 CN CN201680032226.7A patent/CN107889462A/zh active Pending
- 2016-04-01 TN TNP/2017/000421A patent/TN2017000421A1/en unknown
- 2016-04-01 AU AU2016243917A patent/AU2016243917A1/en not_active Abandoned
- 2016-04-01 UA UAA201710675A patent/UA126786C2/uk unknown
- 2016-04-01 MY MYPI2017001408A patent/MY193705A/en unknown
- 2016-04-01 BR BR112017020973A patent/BR112017020973A2/pt active Search and Examination
- 2016-04-01 KR KR1020177031541A patent/KR20170132859A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-04-01 CA CA2981603A patent/CA2981603A1/en active Pending
- 2016-04-01 PE PE2017001827A patent/PE20180131A1/es unknown
- 2016-04-01 IL IL254673A patent/IL254673B2/en unknown
- 2016-04-01 SG SG11201708093VA patent/SG11201708093VA/en unknown
- 2016-04-01 MX MX2017012552A patent/MX2017012552A/es unknown
-
2017
- 2017-10-02 CL CL2017002481A patent/CL2017002481A1/es unknown
- 2017-10-03 PH PH12017501818A patent/PH12017501818A1/en unknown
- 2017-10-31 CO CONC2017/0011197A patent/CO2017011197A2/es unknown
- 2017-11-01 EC ECIEPI201772756A patent/ECSP17072756A/es unknown
-
2019
- 2019-10-23 US US16/661,671 patent/US20200108141A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-02-17 AU AU2022201060A patent/AU2022201060A1/en active Pending
- 2022-03-18 US US17/655,519 patent/US20230030983A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CO2017011197A2 (es) | 2018-03-28 |
| MA41858A (fr) | 2018-02-06 |
| JP7134628B2 (ja) | 2022-09-12 |
| SG11201708093VA (en) | 2017-10-30 |
| CN107889462A (zh) | 2018-04-06 |
| TN2017000421A1 (en) | 2019-01-16 |
| US20230030983A1 (en) | 2023-02-02 |
| US10478494B2 (en) | 2019-11-19 |
| PE20180131A1 (es) | 2018-01-18 |
| BR112017020973A2 (pt) | 2018-07-10 |
| MX2017012552A (es) | 2018-08-01 |
| AU2022201060A1 (en) | 2022-03-10 |
| US20200108141A1 (en) | 2020-04-09 |
| SG10202100562RA (en) | 2021-03-30 |
| KR20170132859A (ko) | 2017-12-04 |
| JP2018511611A (ja) | 2018-04-26 |
| ECSP17072756A (es) | 2018-04-30 |
| EP3277319A1 (en) | 2018-02-07 |
| EA201792191A1 (ru) | 2018-02-28 |
| MY193705A (en) | 2022-10-26 |
| IL254673A0 (en) | 2017-11-30 |
| CA2981603A1 (en) | 2016-10-06 |
| CR20170477A (es) | 2018-04-20 |
| IL254673B2 (en) | 2023-12-01 |
| AU2016243917A1 (en) | 2017-10-26 |
| US20160287699A1 (en) | 2016-10-06 |
| CL2017002481A1 (es) | 2018-03-16 |
| PH12017501818A1 (en) | 2018-04-23 |
| IL254673B1 (en) | 2023-08-01 |
| WO2016161239A1 (en) | 2016-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA126786C2 (uk) | Fgfr/pd-1 комплексна терапія для лікування раку | |
| US10913798B2 (en) | Modulators of ROR1-ROR2 binding | |
| AU2013329372B2 (en) | Therapies based on control of regulatory T cell stability and function via a Neuropilin-1:Semaphorin axis | |
| CN107532217A (zh) | 用于癌症的治疗和诊断方法 | |
| CN108368179A (zh) | 使用pd-1轴结合拮抗剂和抗cea/抗cd3双特异性抗体治疗cea阳性癌症的方法 | |
| JP2023156457A (ja) | 腫瘍処置法 | |
| CN107810011A (zh) | 使用抗ox40抗体治疗癌症的方法 | |
| CN106999583A (zh) | 包含ox40结合激动剂和pd‑1轴结合拮抗剂的组合疗法 | |
| JP6243737B2 (ja) | Ｅ−カドヘリンの可溶性細胞外ドメインを標的とする組成物および癌治療のための関連方法 | |
| CN102224170A (zh) | 抑制与fgfr4相关的癌细胞侵袭的材料和方法 | |
| JP2010534195A (ja) | アルテミン及び関連するリガンドについてのポリペプチド及びポリヌクレオチド、並びにその使用方法 | |
| WO2019083971A1 (en) | METHODS OF TREATING CANCER USING LSD1 INHIBITORS IN COMBINATION WITH IMMUNOTHERAPY | |
| KR20210050535A (ko) | 항-bcma 단일 도메인 항체 및 그 적용 | |
| JP2019502664A (ja) | 望ましくない細胞増殖に関係する疾患の処置のための薬剤 | |
| KR20140138956A (ko) | Ｅ-카드헤린의 세포외 도메인의 저해제를 포함하는 병용 치료법 | |
| KR20190085935A (ko) | 항-dkk-1 항체를 사용하여 암을 치료하기 위한 바이오마커로서의 베타-카테닌의 용도 | |
| KR20070007291A (ko) | 면역 반응을 유도하거나 조절하는 방법 | |
| JP2022519649A (ja) | がんの診断および治療方法 | |
| WO2021180032A1 (en) | Novel Therapeutic Methods | |
| US20210115127A1 (en) | Anti-il-27 antibodies and uses thereof | |
| WO2022188856A1 (en) | Method of treating diseases using gremlin1 antagonists | |
| US20240093304A1 (en) | Alk fusion genes and uses thereof | |
| TWI730450B (zh) | 抗體，包含該抗體的套組，以及其用途 | |
| US20210379147A1 (en) | Method and system for treating cancer utilizing tinagl1 | |
| WO2014174254A2 (en) | Combination therapy |