KR20090092287A - Ｐｄｋ１ 억제를 위한 퀴나졸린 - Google Patents

Ｐｄｋ１ 억제를 위한 퀴나졸린

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KR20090092287A
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사비트리 라무르티
샤오동 린
샤라다 서브라마니안
앨리스 씨. 리코
샤오징 엠. 왕
라마 자인
제레미 엠. 머레이
스티븐 이. 바샴
로버트 엘. 와르네
웨이 슈
야쉰 주
제프리 도브
미나 아이카와
페이맨 아미리
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 PDK1의 억제제인 신규 화합물을 제공한다. 또한, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 상기 화합물 또는 조성물을 이용하여 증식성 질환, 예컨대 암을 치료하는 방법이 제공된다.

Description

ＰＤＫ１ 억제를 위한 퀴나졸린 {QUINAZOLINES FOR PDK1 INHIBITION}
본 발명은 일반적으로 3-포스포이노시티드-의존성 키나제 (PDK1/PDPK1)의 소분자 억제제에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 세포 증식성 질환의 치료에서 치료제로서 사용될 수 있다.
PDK1 (3-포스포이노시티드-의존성 키나제 1)은 AGC 키나제 상족에 속하는 세린/트레오닌 키나제이다. PDK1은 포스포이노시티드 지질 (PIP3)의 존재 하에 단백질 키나제 B/AKT의 활성화를 야기하는 상류의 키나제로서 최초로 확인되었다. PDK1은 상기 키나제의 활성화 루프에 위치한 특이적 잔기 (트레오닌 308)를 인산화함으로써 AKT를 활성화시킨다. 이후의 연구에서 PDK1이 p90 리보솜 S6 키나제 (RSK), 단백질 키나제 C족 구성원 (PKC), p70 리보솜 S6 키나제 (70S6K), 및 혈청 및 글루코코르티코이드-유도된 단백질 키나제 (SGK)를 비롯한 수많은 AGC 키나제의 활성화-루프의 인산화를 야기하는 것으로 입증되었다. 따라서, PDK1은 세포 증식, 생존 및 아폽토시스의 제어에 관여하는 다중 신호전달 경로의 중심적인 활성인자이다. 중요하게는, 이들 신호전달 경로의 변경은 흔히 다양한 인간 암에서 관찰된다. 예를 들어, AKT는 흑색종, 유방암, 폐암, 전립선암 및 난소암을 비롯한 높은 비율의 통상적인 종양 유형에서 고도로 활성화된다. RSK 수준은 전립선암에서 상승되고, RSK-특이적 억제제 (SL0101)는 최근에 복합 전립선암 세포주의 증식을 억제하는 것으로 입증되었다. 유사하게, PKCε은 아폽토시스를 조절하고 신경아교종 세포의 생존을 촉진하는데 중요한 역할을 하는 것으로 입증되었다.
인간 PDK1 유전자는 아미노-말단 촉매적 도메인, 및 플렉스트린 상동 도메인 (PH)을 함유하는 비-촉매적 카르복시 말단을 갖는 556 아미노산 단백질을 코딩한다. 최근의 연구는 PDK1이 구조적으로 활성인 키나제이며, PDK1 조절은 PDK1 표적 단백질의 편재화 또는 입체형태 상태를 통해 일어남을 시사한다. 예를 들어, PDK1의 PH 도메인은 PI3키나제 (PI3K)에 의해 생성되는 PIP3 지질의 결합을 필요로 한다. PIP3 지질의 PDK1 결합은 AKT, 단백질을 함유하는 또다른 PH 도메인과 함께 세포막 공동-편재화를 야기한다. 일단 공동-편재화되면, PDK1은 트레오닌308을 인산화함으로써 AKT를 활성화시킨다. 별법으로, PDK1은 이들 표적에서 발견된 보존된 모티프에 직접적으로 결합함으로써 PIP3 지질과 무관하게 다른 AGC 키나제를 활성화시킬 수 있다. PDK1이 2개의 다른 부류의 하류 신호전달 기질 (PI3K-의존성 및 독립성 표적)을 조절하기 때문에, 이 효소의 억제제는 다양한 인간 암에서 중요한 치료적 가치를 가질 수 있다. 예를 들어, PDK1 억제제는, PI3K 신호전달 경로가 돌연변이의 활성화, PI3K 자체 또는 이의 상류 수용체 티로신 키나제의 증폭, 또는 PI3K 활성을 방해하는 포스파타제인 PTEN의 결실로 인해 상향조절되는 종양에서 효과적일 수 있다. PTEN의 정상량의 절반을 발현시키는 마우스가 PDK1 발현 수준을 감소시킴으로써 광범위한 종양의 발병을 막는다는 발견은 이러한 견해를 뒷받침한다. 별법으로, PDK1 억제제는 PIP3-의존성 PDK1 신호전달 경로에 의해 유도되는 암 (예를 들어, K-ras 또는 H-ras 유도된 암)을 치료하는데 유용할 수 있다.
최종적으로, 인간 결장직장암에서 PDK1 돌연변이체 (PDK1T354M, PDK1D527E)의 최근 동정은 이 키나제의 억제제가 상기 단백질의 야생형 또는 돌연변이 형태를 직접적으로 억제함으로써 치료적 가치를 가질 수 있음을 시사한다. 문헌 [Parsons et al., Nature 436, 792 (11 August 2005) "Colorectal cancer: Mutations in a signaling pathway"]를 참조한다.
요약하면, PDK1은 인간 암에서 자주 변경되어 치료적 개입을 위한 매력적인 표적이 되는 다수의 신호전달 경로의 중심적인 활성인자이다.
발명의 요약
한 측면에서, 본 발명은 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환 및 장애, 예를 들어, 특히 전립선암, 폐암, 결장암, 유방암의 치료를 위한 치료제로서 유용한 PDK1 억제제를 제공한다.
본 발명은 특히, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체를 제공한다:
(식 중, 구성원은 본원에 제공됨).
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 PDK1 또는 PDK1 변이체를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 종양의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료법에서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체를 제공한다.
본 발명은 또한 치료법에서 사용하기 위한 약제의 제조시 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체를 제공한다.
본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위로부터 명백할 것이다.
도 1은 실시예 177 내지 681에 대한 화학적 구조 및 활성 데이터를 제공한다.
도 2는 실시예 682 내지 1185에 대한 화학적 구조 및 활성 데이터를 제공한다.
이들 2개의 도면에서, "활성"으로 표시된 단은 PDK1 키나제 알파 스크린 분석(PDK1 Kinase Alpha Screen Assay)에서 화합물의 활성을 나타내며; 기호 "*"는 IC50 값이 0.30 μM 초과임을 나타내고, 기호 "**"는 IC50 값이 0.30 μM 이하 0.10 μM 초과임을 나타내고, 기호 "***"는 IC50 값이 0.10 μM 이하 0.05 μM 초과임을 나타내고, 기호 "****"는 IC50 값이 0.05 μM 이하임을 나타낸다.
본 발명에 따라, 출원인은 본원에 기재되고 당업자에게 명백한 것과 같은 장애에 대해 효과적인 치료법을 제공할 수 있는 신규 퀴나졸린 PDK1 억제제를 발견하였다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
식 중,
Ar은 융합된 바이시클릭계를 비롯한 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
R1은 H, C1 -3 알킬, 할로, 시아노, 니트로, CF3, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 아미노이고;
R2 및 R3은 H, 알콕시, 치환된 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L은 공유 결합, 카르보닐, 카르보닐아미노, 아미노카르보닐, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, C1 -3 알킬, 치환된 C1 -3 알킬이거나 또는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, 카르보닐, 카르보닐아미노 또는 아미노카르보닐이 개재된 알킬이고;
A1은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이다.
몇몇 실시양태에 따라, R1, R2 및 R3이 각각 H이고, L이 공유 결합인 경우, A1은 아릴 또는 치환된 아릴이 아니다.
몇몇 실시양태에 따라, R1, R2 및 R3이 각각 H이고, L이 공유 결합이고, A1이 Br, 치환된 페닐 또는 치환된 피리디닐인 경우, Ar은 페닐, 피페라지닐 또는 헤테로시클릴알킬옥시로 치환된 페닐, 또는 피리디닐이 아니다.
몇몇 실시양태에 따라, R1, R2 및 R3이 각각 H이고, L이 공유 결합이고, A1이 히드록시 또는 알콕시인 경우, Ar은 하나 이상의 알킬 또는 할로로 치환된 페닐이 아니다.
몇몇 실시양태에 따라, R1, R2 및 R3이 각각 H이고, L이 O인 경우, A1은 피리디닐 또는 치환된 피리디닐이 아니다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
식 중,
Ar은 융합된 바이시클릭계를 비롯한 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
R1은 H, C1 -3 알킬, 할로, 시아노, 니트로, CF3, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 아미노이고;
R2는 H, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, CN, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, 할로, CN, 카르복시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 치환된 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 치환된 헤테로아릴알킬옥시, 아릴알킬옥시, 치환된 아릴알킬옥시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 공유 결합, 카르보닐, 카르보닐아미노, 아미노카르보닐, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, C1 -3 알킬, 치환된 C1 -3 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐이거나 또는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, 카르보닐, 카르보닐아미노 또는 아미노카르보닐이 개재된 알킬이고;
A1은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이다.
몇몇 실시양태에 따라, R1, R2 및 R3이 각각 H이고, L이 공유 결합인 경우, A1은 아릴 또는 치환된 아릴이 아니다.
몇몇 실시양태에 따라, R1, R2 및 R3이 각각 H이고, L이 공유 결합이고, A1이 Br, 치환된 페닐 또는 치환된 피리디닐인 경우, Ar은 페닐, 피페라지닐 또는 헤테로시클릴알킬옥시로 치환된 페닐, 또는 피리디닐이 아니다.
몇몇 실시양태에 따라, R1, R2 및 R3이 각각 H이고, L이 공유 결합이고, A1이 히드록시 또는 알콕시인 경우, Ar은 하나 이상의 알킬 또는 할로로 치환된 페닐이 아니다.
몇몇 실시양태에 따라, R1, R2 및 R3이 각각 H이고, L이 O인 경우, A1은 피리디닐 또는 치환된 피리디닐이 아니다.
몇몇 실시양태에 따라, L은 공유 결합이다. 일부 상기 실시양태에서, A1은 임의로 치환된 알킨이거나 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이다. 바람직한 알킨으로는 에틴, 1-프로핀, 3-히드록시프로핀 및 3-메톡시프로핀, 및 다른 3-알콕시프로핀이 포함된다. 이러한 실시양태에 대해 바람직한 헤테로아릴로는 티아졸, 피리딘, 이미다졸, 푸란, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 피라졸, 이소티아졸, 옥사졸 및 이속사졸이 포함되며, 이들 각각은 치환될 수 있다. 이러한 실시양태에 대한 특정 헤테로아릴로는 2-티아졸릴; 5-히드록시메틸-2-티아졸릴; 3-피리딜, 5-메톡시-3-피리딜; 6-아미노-3-피리딜; 4-티아졸릴; 3-피라졸릴; 및 4-피라졸릴이 포함된다. 바람직한 헤테로시클릴기로는 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘 및 피페라진이 포함되며, 이들 각각은 치환될 수 있다.
몇몇 특정 실시양태는, A1이
OH, Br, 메틸, 에틸, 에틴 (-C≡CH), CN, CF3, 페닐, COOH, COOMe, CONH2,
1-히드록시-1-메틸에틸,
1-아미노-1-메틸에틸,
2-티아졸릴,
5-티아졸릴,
4-티아졸릴,
이속사졸-4-일,
3-피라졸릴,
4-피라졸릴,
1-메틸-4-피라졸릴,
1-메틸피라졸-5-일,
2-푸라닐, 시클로프로필,
4-히드록시메틸-1,2-3-트리아졸-5-일,
5-메톡시피리딘-3-일,
2-아미노-3-메톡시피리딘-5-일,
3-메틸피리딘-2-일,
2-피리딜,
3-피리딜,
4-피리딜,
4-메틸피리딘-3-일,
3-클로로피리딘-4-일,
1-모르폴리닐,
1-피롤리디닐,
3-히드록시피롤리딘-1-일,
R-3-히드록시피롤리딘-1-일,
S-4-히드록시피페리딘-1-일,
3-케토피페라진-1-일,
1-메틸이미다졸-2-일,
5-메틸티아졸-2-일,
1-메틸이미다졸-5-일,
3-히드록시-1-프로피닐,
3-메톡시-1-프로피닐,
2-아미노피리딘-4-일,
3-메톡시피리딘-5-일,
2-아미노피리딘-5-일,
4-히드록시메틸-1,2,3-트리아졸-5-일,
2-아미노-3-메톡시피리딘-5-일,
2-아미노티아졸-5-일,
1-(2-히드록시에틸)피라졸-4-일,
1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일,
4-히드록시메틸-티아졸-2-일,
5-히드록시메틸티아졸-2-일,
2-메톡시피리미딘-5-일,
2-메톡시피리딘-5-일,
2-히드록시에틸아미노,
테트라히드로피란-4-일옥시,
이소프로필아미노,
2-피리디닐메틸아미노,
2-메톡시에틸아미노,
3-피리딜메틸아미노,
4-피리딜메틸아미노,
2-피리딜아미노, 3-피리딜아미노,
2-(2-케토피롤리딘-1-일)에틸아미노,
4-메틸피페라진-1-일,
1-이소프로필메틸피라졸-4-일,
메틸아미노,
1-메틸피페리딘-4-일아미노,
4-이소프로필피페라진-1-일,
이소프로필아미노,
피롤리딘-1-일,
시클로프로필아미노,
2-플루오로피리딘-3-일,
2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일,
3-(벤조일아미노)페닐 및
2-아미노-4-메톡시피리미딘-5-일로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
몇몇 실시양태에 따라, L은 -O-이다.
몇몇 실시양태에 따라, L은 -S-이다.
몇몇 실시양태에 따라, L은 -SO2-이다.
몇몇 실시양태에 따라, L은 NH이다.
몇몇 실시양태에 따라, L은 카르보닐이다.
몇몇 실시양태에 따라, L은 아미노카르보닐 또는 카르보닐아미노이다.
몇몇 실시양태에 따라, L은 카르보닐아미노이다.
몇몇 실시양태에 따라, L은 아미노카르보닐이다.
몇몇 실시양태에 따라, L은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, 카르보닐, 카르보닐아미노 또는 아미노카르보닐이 개재된 알킬이다.
몇몇 실시양태에 따라, L은 -CH=CH- 또는 -C≡C-이다.
몇몇 실시양태에 따라, A1은 알킬이다.
몇몇 실시양태에 따라, A1은 치환된 알킬이다.
몇몇 실시양태에 따라, A1은 알케닐이다.
몇몇 실시양태에 따라, A1은 치환된 알케닐이다.
몇몇 실시양태에 따라, A1은 알키닐이다.
몇몇 실시양태에 따라, A1은 에티닐, 프로피닐, 페닐에티닐 또는 피리딜에티닐이다.
몇몇 실시양태에 따라, A1은 치환된 알키닐이다.
몇몇 실시양태에 따라, A1은 알콕시이다.
몇몇 실시양태에 따라, A1은 치환된 알콕시이다.
몇몇 실시양태에 따라, A1은 아실이다.
몇몇 실시양태에 따라, A1은 시아노이다.
몇몇 실시양태에 따라, A1은 아릴이다.
몇몇 실시양태에 따라, A1은 치환된 아릴이다.
몇몇 실시양태에 따라, A1은 치환된 페닐이다.
몇몇 실시양태에 따라, A1은 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에 따라, A1은 치환된 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에 따라, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 피리딜, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리미딜, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 치환된 피리딜, 치환된 피라졸릴, 치환된 티아졸릴, 치환된 피리미딜, 치환된 피리다지닐, 치환된 옥사졸릴 및 치환된 이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에 따라, A1은 시클로알킬이다.
몇몇 실시양태에 따라, A1은 치환된 시클로알킬이다.
몇몇 실시양태에 따라, A1은 헤테로시클릴이다.
몇몇 실시양태에 따라, A1은 치환된 헤테로시클릴이다.
몇몇 실시양태에 따라, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴은 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리노, 치환된 피페리디닐, 치환된 피페라지닐, 치환된 피롤리디닐, 치환된 테트라히드로푸라닐, 치환된 테트라히드로티오페닐, 치환된 모르폴리닐 및 치환된 티오모르폴리노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에 따라, A1은 히드록시이다.
몇몇 실시양태에 따라, A1은 할로이다.
몇몇 실시양태에 따라, A1은 시아노이다.
일부 실시양태에서, -L-A1은 -Br, -C≡CH, -C≡N, 2-티아졸릴 또는 1-메틸이미다졸-2-일이다.
몇몇 실시양태에 따라, R1은 H, C1 -3 알킬, 할로, 시아노, 니트로, CF3 또는 아미노이다.
몇몇 실시양태에 따라, R1은 H, C1 -3 알킬, 할로, 시아노, 니트로 또는 아미노이다.
몇몇 실시양태에 따라, R1은 H, C1 -3 알킬, 할로, 시아노, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 아미노이다.
몇몇 실시양태에 따라, R1은 H, C1 -3 알킬, 할로 또는 시아노이다.
몇몇 실시양태에 따라, R1은 H, C1 -3 알킬 또는 할로이다.
몇몇 실시양태에 따라, R1은 H 또는 할로이다.
몇몇 실시양태에 따라, R1은 H이다.
몇몇 실시양태에 따라, R1은 할로이다.
몇몇 실시양태에 따라, R2 및 R3은 H, 알콕시, 치환된 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에 따라, R2 및 R3은 H, 할로 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에 따라, R2 및 R3은 H 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에 따라, R2 및 R3은 H 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에 따라, R2 및 R3은 H 및 C1 -6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에 따라, R2 및 R3은 H 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에 따라, R2 및 R3 중 적어도 하나는 H이다.
몇몇 실시양태에 따라, R2 및 R3은 둘 다 H이다.
몇몇 실시양태에 따라, R2는 H이다.
몇몇 실시양태에 따라, R3은 H이다.
일부 실시양태에서, R2 및 R3 중 하나는 H이고, R2 및 R3 중 다른 하나는 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 치환된 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 치환된 헤테로아릴알킬옥시, 아릴알킬옥시 또는 치환된 아릴알킬옥시이다.
일부 실시양태에서, R2 및 R3 중 하나는 H이고, 다른 하나는 아릴알콕시, 알콕시 또는 치환된 알콕시, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로시클릴옥시 또는 헤테로시클릴알킬옥시이다. 상기 실시양태에서, R2는 흔히 H이고, R3은 치환되거나 비치환된 알콕시 또는 헤테로시클릴옥시기이다.
특정 실시양태에서, R2는 H, F, Cl, Br, CN, CF3, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 4-피페리디닐옥시, 3-아제티디닐옥시 및 2-아미노에톡시로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R3은
H, Cl, CF3, CN, COOH,
이소프로폭시, 메톡시, 시클로펜틸옥시,
2-아미노에톡시,
4-피페리디닐옥시,
1-이소프로필-피페리딘-4-일,
4-피페리디닐메톡시,
1-메틸피페리딘-3-일메톡시,
2-(4-피페리디닐)-에톡시,
2-(1-메틸-4-피페리디닐)-에톡시,
(1-메틸-4-피페리디닐)메톡시,
2-티아졸릴메톡시,
3-피리딜메톡시,
4-피리딜메톡시,
1-(4-피리딜)-1-에톡시,
2-피리딜메톡시,
5-티아졸릴메톡시,
2-(4-피페리디닐)-에톡시,
1-메틸-4-피페리디닐옥시,
시클로펜틸옥시,
2-(4-모르폴리닐)-에톡시,
2-메톡시에톡시,
1-아미노시클로프로필메톡시,
1-N-아세틸아미노시클로프로프-1-일메톡시,
아미노카르보닐메톡시,
N-메틸아미노카르보닐메톡시,
3-피롤리디닐옥시,
R-3-피롤리디닐옥시,
S-3-피롤리디닐옥시,
R-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시,
S-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시,
피롤리딘-3-일메톡시,
피페리딘-3-일메톡시,
R-피페리딘-3-일메톡시,
S-피페리딘-3-일메톡시,
2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸,
1-메틸피롤리딘-3-일메톡시,
R-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시,
S-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시,
(3-클로로-4-피리딜)메톡시,
2-메톡시피리딘-6-일메톡시,
(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시,
5-티아졸릴메톡시,
(3-플루오로페닐)메톡시,
(3-메톡시페닐)메톡시,
페닐메톡시,
(3-시아노페닐)메톡시,
3-플루오로페닐메톡시,
3-메톡시페닐메톡시,
2-피라지닐메톡시,
3-클로로-4-피리디닐옥시,
2-(3-피리디닐)에톡시,
1-이소프로필피페리딘-4-일옥시,
3-아제티디닐옥시,
1-메틸-3-아제티디닐옥시,
1-이소프로필-3-아제티디닐옥시,
1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일옥시,
1-메틸-4-피라졸릴,
3-아미노피리딘-4-일,
1-피페라지닐메틸,
1-피페라지닐카르보닐,
1-메틸피페리딘-4-일아미노카르보닐,
2-(N-모르폴리닐)에톡시,
2-메톡시에톡시,
2-클로로피리딘-5-일메톡시,
2-클로로피리딘-4-일메톡시,
1-아세틸피페리딘-4-일옥시,
1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일옥시,
1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일옥시,
1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일옥시,
1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일옥시,
메틸아미노카르보닐메톡시,
아미노카르보닐메톡시,
3-아제티디닐메톡시,
3-(1-메틸아제티디닐)메톡시,
2-아미노피리딘-4-일,
6-메톡시피리딘-2-일메톡시,
5-메틸이속사졸-3-일 및
2-(피리딘-3-일)에톡시로부터 선택되거나; 또는
R3은 헤테로시클릴옥시기
중 하나일 수 있다.
몇몇 실시양태에 따라, Ar은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에 따라, Ar은 치환된 아릴이다.
몇몇 실시양태에 따라, Ar은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 치환된 아릴이며, 여기서, 임의의 상기 열거된 치환된 아릴기 내 함유된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 잔기는 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에 따라, Ar은 아미노술포닐, 아미노카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 치환된 아릴이며, 여기서, 임의의 상기 열거된 치환된 아릴기 내 함유된 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에 따라, Ar은 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴이다. Ar이 페닐인 경우, 이는 종종 화학식 I에 도시된 NH에 인접한 위치 (오르토 위치) 중 하나 또는 둘 다에서 비치환된다.
몇몇 실시양태에 따라, Ar은 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, 페닐은 2개 이상의 치환기로 치환된다. 일부 상기 실시양태에서, 2개의 인접한 치환기는 함께 결합되어 페닐 고리에 융합된 고리를 형성한다. 융합된 고리는 포화되거나 불포화되거나 또는 방향족일 수 있고, 그 자체로 치환될 수 있다. 이러한 융합된 고리계의 바람직한 실시양태로는 1,3-디옥솔란에 융합된 페닐; 1,4-디옥산에 융합된 페닐; 피라졸에 융합된 페닐; 이미다졸에 융합된 페닐; 트리아졸에 융합된 페닐; 피라졸에 융합된 페닐; 및 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리에 융합된 페닐이 포함된다.
일부 실시양태에서, 페닐은 화학식 I의 NH에 대해 오르토 위치에 부착되지 않는 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해 치환된다.
특정 실시양태에서, Ar은 화학식
또는
[여기서, Q는 임의로 치환된 아실기이고;
Q'는 알킬, 알콕시, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴옥시 (이들 각각은 치환될 수 있음)이거나; 또는
Q'는 H, 할로, CN, COOR', CONR'2, NR'2, S(O)qR' 또는 S(O)qNR'2 (여기서, 각각의 R'은 H 또는 C1-C4 알킬임)일 수 있음]의 것이다.
다수의 상기 실시양태에서, Q'는 H 또는 할로 또는 알콕시이다.
상기 융합된 계에서의 Q는 예를 들어,
1-메틸이미다졸-2-일카르보닐,
3-메톡시프로피오닐,
1-메틸이미다졸-5-일카르보닐,
N,N-디메틸아미노아세틸,
테트라히드로피란-4-일카르보닐,
1-메틸피페리딘-4-일카르보닐,
1-메틸피페리딘-3-일카르보닐,
2-피리디노일,
3-피리디노일,
4-피리디노일,
1-메틸피롤리딘-2-일카르보닐,
1-메틸피롤리딘-2S-일카르보닐,
(2-N-모르폴리노)피리딘-5-일카르보닐,
(2-N-모르폴리노)피리딘-4-일카르보닐,
(2-N-피페리디닐)피리딘-5-일카르보닐,
1-메틸피라졸-4-일카르보닐,
1-메틸피페리딘-3-일카르보닐,
피리딘-3-일-아세틸,
이미다조[1,2-a]피리딘-4-일카르보닐,
2-(피페라진-1-일)피리딘-5-일카르보닐,
2-아미노-3-히드록시부타노일 또는
2S-아미노-3R-히드록시부타노일일 수 있다.
다수의 실시양태에서, Ar은 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 페닐이거나, 또는 추가의 융합된 고리를 갖는 페닐이다. 흔히, Ar은 페닐 고리의 '메타' 위치 중 하나 또는 둘 다에 수소가 아닌 치환기를 갖는 페닐, 즉, 3-치환된 페닐 또는 3,5-이치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, Ar은 3- 및 4-위치 중 하나 또는 둘 다에 수소가 아닌 치환기를 갖는 페닐, 즉, 4-치환된 페닐 또는 3,4-이치환된 페닐이다.
몇몇 실시양태에 따라, Ar은 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에 따라, Ar은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐 (티에닐), 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴노잘릴, 신놀릴, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 페나진 및 퓨린으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에 따라, Ar은 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 및 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴기이다.
몇몇 실시양태에 따라, Ar은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 통상적으로, 상기 실시양태에서 Ar은 1개 또는 2개의 수소가 아닌 치환기를 갖는다.
몇몇 실시양태에 따라, Ar은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서, 임의의 상기 "치환된 아릴" 기 내 함유된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 잔기는 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에 따라, Ar은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 치환된 헤테로아릴이며, 여기서, 임의의 상기 열거된 치환된 아릴기 내 함유된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 잔기는 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에 따라, Ar은 아미노술포닐, 아미노카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 알킬, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서, 임의의 상기 "치환된 아릴" 기 내 함유된 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 잔기는 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에 따라, Ar은 아미노술포닐, 아미노카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 치환된 헤테로아릴이며, 여기서, 임의의 상기 열거된 치환된 아릴기 내 함유된 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에 따라, Ar은 고리원으로서 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가지고, 아미노술포닐, 아미노카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된, 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴기이다.
몇몇 실시양태에 따라, Ar은 치환된 피리딜, 치환된 피라졸릴, 치환된 티아졸릴, 치환된 피리미딜, 치환된 피리다지닐, 치환된 옥사졸릴 및 치환된 이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 Ar 기의 구체적인 예로는
페닐,
3-아미노카르보닐-5-N-(모르폴리노)페닐,
4-아미노카르보닐페닐,
3-메탄술폰아미도페닐,
3-아세틸아미노-5-N-모르폴리노메틸-페닐,
3-메톡시-5-(5-메틸-1-테트라졸릴)-페닐,
4-(N-모르폴리노)페닐,
4-(N-모르폴리노카르보닐)페닐,
3-(5-옥사졸릴)-페닐,
3-(1-히드록시-1-메틸)-1-에틸페닐,
3-(1-히드록시에틸)페닐,
3-플루오로페닐,
2-플루오로페닐,
3,4,5-트리플루오로페닐,
3-트리플루오로메틸페닐,
2-트리플루오로메틸피리딘-5-일,
3-(1-메틸피라졸-3-일)페닐,
3-(2-아미노-4-피리딜)-5-아세틸아미노페닐,
3-피롤리디닐카르보닐아미노-5-(N-모르폴리노)메틸-페닐,
3-아세틸아미노-5-(2-메톡시-5-피리디닐)페닐,
3-아세틸아미노-5-(4-피라졸릴)페닐,
3-메톡시카르보닐아미노-5-(피라졸-4-일)페닐,
3-아미노카르보닐-5-(4-피라졸릴)페닐,
3-아미노카르보닐-5-(1-메틸-4-피라졸릴)페닐,
3,5-비스(아미노카르보닐)페닐,
3,5-비스(아세틸아미노)페닐,
3-아미노카르보닐-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐,
4-(3-피라졸릴)페닐,
3-아미노카르보닐-5-(2-메톡시-5-피리디닐)페닐,
3-아미노카르보닐-5-(6-메톡시-2-피라지닐)페닐,
3-아미노카르보닐-5-(N-메틸피페리딘-2-온-5-일)페닐,
3-(5-메틸-1-테트라졸릴)페닐,
3-아미노카르보닐-5-(2-피라지닐)페닐,
3-(메톡시카르보닐아미노)-5-(2-(N-모르폴리노)피리미딘-5-일)페닐,
3-(N-모르폴리노카르보닐)-5-(N-모르폴리노)페닐,
3-아미노카르보닐-5-(1-메틸-4-피라졸릴)페닐,
3-아미노카르보닐-5-(5-피리미디닐)페닐,
3-(N-메틸아미노카르보닐)페닐,
4-(아미노카르보닐)페닐,
4-(N-메틸아미노카르보닐)페닐,
3-(1,2,4-트리아졸릴-1-메틸)페닐,
3-(1,2,4-트리아졸릴-4-메틸)페닐,
3-(N-모르폴리노카르보닐메틸)페닐,
3-메톡시페닐,
3-메톡시-4-플루오로페닐,
3-(1-메틸-3-피라졸릴)페닐,
(3-N-모르폴리노메틸)페닐,
(2-트리플루오로메틸)벤즈이미다졸-6-일,
벤조피라졸-6-일,
3-플루오로-4-이소프로필페닐,
3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐,
3-메톡시-4-(5-옥사졸릴)페닐,
3-메탄술포닐페닐,
3-메톡시-4-(이소부티릴아미노)페닐,
3-(1-피라졸릴)페닐,
4-(N-피롤리디닐카르보닐)페닐,
벤즈이미다졸-5-일,
3-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐,
4-피리딜,
3-피리딜,
3-(N-모르폴리닐카르보닐메틸)페닐,
3-시아노-5-플루오로페닐,
4-(메틸아미노카르보닐메틸)페닐,
3-(메틸아미노카르보닐메틸)페닐,
3-(이소프로필아미노카르보닐메틸)페닐,
3-(시클로프로필아미노카르보닐메틸)페닐,
4-(이소프로필아미노카르보닐메틸)페닐,
4-(시클로프로필아미노카르보닐메틸)페닐,
3-(이미다졸-2-일)페닐,
3-(2-메틸-티아졸-4-일)페닐,
3-(5-피리미디닐)페닐,
3-(2-메톡시피리미딘-5-일)페닐,
3-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)페닐,
3-(5-메틸푸란-2-일)페닐,
3-(메틸아미노카르보닐-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(메톡시카르보닐아미노)-5-(2-N-모르폴리노피리미딘-5-일)페닐,
3-(4-모르폴리노)-5-(4-모르폴리노카르보닐)페닐,
3-(메톡시카르보닐아미노)-5-(피라졸-4-일)페닐,
3-(메톡시카르보닐아미노)-5-(모르폴린-4-일메틸)페닐,
3-(아미노카르보닐)-5-(4-모르폴리닐)페닐,
3-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐,
3-(아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3,5-디메톡시페닐,
3,5-디플루오로페닐,
3,4-디플루오로페닐,
3,4,5-트리플루오로페닐,
3-클로로-4-플루오로페닐,
3-플루오로-4-(티아졸-2-일)페닐,
3-에톡시페닐,
4-(옥사졸-5-일)페닐,
3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐,
4-(이소프로필아미노카르보닐)페닐,
4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐,
4-시클로헥실페닐,
4-(피리미딘-5-일)페닐,
4-(이속사졸-4-일)페닐,
2-플루오로페닐,
2,3-디플루오로페닐,
2,4-디플루오로페닐,
벤조트리아졸-5-일,
4-아미노술포닐페닐,
4-이소프로필페닐,
3-플루오로-4-이소프로필페닐,
3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐,
4-(메틸아미노술포닐메틸)페닐,
3-(아미노술포닐)페닐,
4-(1-메틸-4-피라졸릴)페닐,
2-메톡시페닐,
2-트리플루오로피리딘-5-일,
4-(이소프로필아미노술포닐)페닐,
4-시아노페닐,
4-에톡시페닐,
3,4-디플루오로메톡시페닐,
3,4-디옥솔라닐페닐,
3,4-디메톡시페닐,
3,4-디옥사닐페닐,
3-프로폭시페닐,
3-히드록시페닐,
4-(1-피라졸릴메틸)페닐,
4-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐,
4-(1-피라졸-1-일메틸)페닐,
4-(2-메틸티아졸-4-일)페닐,
4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐,
4-(옥사졸린-2-온-4-일)페닐,
4-(2-옥사졸릴)페닐,
3-[2-(2-히드록시피리딘-5-일카르보닐아미노)-에톡시]-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-플루오로-4-(이미다졸-2-일)페닐,
4-(3-메톡시피리딘-5-일)페닐,
3-(2-메톡시피리딘-5-일)페닐,
3-(3-피리디닐)페닐,
3-(디메틸아미노메틸)-5-(메탄술폰아미도)페닐,
3-(4-메틸피페라진-일에틸)-5-(메탄술폰아미도)페닐,
1-메틸벤즈이미다졸-2-일,
5,6-디메틸벤즈이미다졸-2-일,
4,5-디시아노이미다졸-2-일,
3-아미노-5-아미노카르보닐메틸페닐,
이미다졸-1-일,
2-(피리딘-2-일)에틸,
이미다졸-1-일메틸페닐,
3-(아세틸아미노)-5-(N-메틸-2-피리돈-5-일)페닐,
3-(아세틸아미노)-5-요오도페닐,
3-(아세틸아미노)-5-(피리딘-3-일)페닐,
4-(N-모르폴리닐술포닐)페닐,
3-(아세틸아미노)-5-(디메틸아미노메틸)페닐,
4-(테트라졸-5-일)페닐,
3-(테트라졸-5-일)페닐,
3-클로로-4-(N-모르폴리노카르보닐)페닐,
3-(테트라졸-1-일)페닐,
3-아미노카르보닐-4-(N-모르폴리노)페닐,
3-아세틸아미노-5-(피롤리딘-1-일메틸)페닐,
6-클로로벤조피라졸-4-일,
6-플루오로벤조피라졸-4-일,
3-아세틸아미노-5-아미노메틸페닐,
3-(아세틸아미노)-5-(피페라진-1-일메틸)페닐,
3-(이소부티릴아미노)-5-(N-모르폴리노메틸)페닐,
3-(메틸술폰아미도)-5-(N-모르폴리노메틸)페닐,
3-(N-모르폴리노메틸)-5-(5-테트라졸릴)페닐,
3-아세틸아미노-5-(피리딘-4-일)페닐,
3-시아노-5-(N-모르폴리노메틸)페닐,
3-메톡시-5-(5-메틸테트라졸-1-일)페닐,
3-메톡시-5-(테트라졸-1-일)페닐,
3-(4-모르폴리노)-5-(피라졸-4-일)페닐,
3-(4-모르폴리노)-5-(피리딘-4-일)페닐,
3-(4-모르폴리노)-5-(3-플루오로피리딘-4-일)페닐,
3-(4-모르폴리노)-5-(피리딘-3-일)페닐,
3-아미노카르보닐-5-(N-모르폴리노메틸)페닐,
3-(메톡시카르보닐아미노)-5-(모르폴린-4-일메틸)페닐,
3-(4-트리플루오로메틸피라졸-2-일)페닐,
3-(시클로프로필아미노카르보닐)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(1-메틸피라졸-4-일)-5-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노카르보닐)페닐,
3-(메틸아미노카르보닐)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-메톡시에틸아미노카르보닐)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(아미노카르보닐)-5-플루오로페닐,
3-메틸아미노카르보닐-5-(피리미딘-5-일)페닐,
3-메틸아미노카르보닐-5-(피리딘-4-일)페닐,
3-메틸아미노카르보닐-5-(피리딘-3-일)페닐,
3-아미노-5-(N-모르폴리노메틸)페닐,
3-(시아노메틸)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(아미노카르보닐)-5-(아미노카르보닐메톡시)페닐,
4-(이소부티릴아미노)-3-메톡시페닐,
3-(이소부티릴아미노)-5-메톡시페닐,
3-(아미노카르보닐메틸)-5-(N-모르폴리노메틸)페닐,
3-시아노-4-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐,
3-(메톡시카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(히드록시카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(시클로프로필아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(메톡시에톡시)카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-((2-테트라히드로푸라닐)메틸아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-((2-테트라히드로푸라닐)메틸아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-((2-S-테트라히드로푸라닐)메틸아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-((2-R-테트라히드로푸라닐)메틸아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-((2-메틸술포닐에틸)아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-((2-아세틸아미노에틸)아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(테트라히드로피란-4-일아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-((2-히드록시프로필)아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(피리딘-2-일메틸아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(시클로헥실메틸아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(피리딘-3-일메틸아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(N,N-디메틸아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(N-모르폴리노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(3-옥소피페라진-1-일카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
4-(메틸아미노술포닐메틸)페닐,
3-(시클로프로필아미노카르보닐)-5-(N-모르폴리닐)페닐,
3-(메틸아미노카르보닐)-5-(N-모르폴리닐)페닐,
3-(3-옥소모르폴린-4-일메틸)페닐,
3-(2-옥소피롤리딘-1-일메틸)페닐,
3-(2-옥소옥사졸-1-일메틸)페닐,
3-(메틸아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
4-(N-모르폴리노메틸)페닐,
3-(3-메톡시프로파노일아미노메틸)페닐,
3-(이속사졸-5-일카르보닐아미노메틸)페닐,
3-(테트라히드로푸란-2R-일카르보닐아미노메틸)페닐,
3-(테트라히드로푸란-2S-일카르보닐아미노메틸)페닐,
3-(1-아세틸피롤리딘-2R-일카르보닐아미노메틸)페닐,
3-(1-아세틸피롤리딘-2S-일카르보닐아미노메틸)페닐,
3-(피리딘-3-일메틸아세틸아미노메틸)페닐,
3-(피리딘-3-오일아미노메틸)페닐,
3-(시클로프로필술포닐아미노메틸)페닐,
3-(에톡시카르보닐아미노메틸)페닐,
3-히드록시-5-(메틸아미노카르보닐)페닐,
3-에톡시-5-(메틸아미노카르보닐)페닐,
3-(메틸아미노카르보닐메틸)-5-(N-모르폴리노메틸)페닐,
3-(N,N-디메틸아미노카르보닐메틸)-5-(N-모르폴리노메틸)페닐,
3-(이소프로필아미노카르보닐메틸)-5-(N-모르폴리노메틸)페닐,
3-(테트라히드로피란-4-일아미노카르보닐메틸)-5-(N-모르폴리노메틸)페닐,
3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐,
3-(메틸아미노카르보닐)-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일))페닐,
2-메톡시페닐,
2-트리플루오로피리딘-5-일,
3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노술포닐)페닐,
3-(시클로프로필아미노카르보닐메틸)페닐,
3-(2R-(1-메틸피롤리딘-2-일카르보닐아미노)프로폭시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2S-(1-메틸피롤리딘-2-일카르보닐아미노)프로폭시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(1-메톡시카르보닐피페리딘-4-일)페닐,
3-(메톡시카르보닐아미노)-5-(2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일)페닐,
3-(2-(1-피롤리디닐)에틸아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-n-프로폭시페닐,
3-(N-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)피페리딘-4-일)페닐,
3-(N-(N,N-디메틸아미노아세틸)피페리딘-4-일)페닐,
4-(에톡시카르보닐아미노메틸)페닐,
4-(메틸술포닐메틸)페닐,
4-(1-메틸이미다졸-5-일카르보닐아미노메틸)페닐,
4-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐아미노메틸)페닐,
3,5-디메톡시페닐,
3-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐아미노메틸)페닐,
4-플루오로-3-(N-모르폴리노카르보닐메틸)페닐,
3-(2-(N-모르폴리노)에틸옥시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(트랜스-(2-디메틸아미노)시클로헥실아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(N-모르폴리노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(N-피페리디닐)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(에톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(피롤리딘-2-온-1-일아세틸아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(이속사졸-2-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(N-피롤리디닐아세틸카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(테트라히드로푸란-2R-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(테트라히드로푸란-2S-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(1-메틸피라졸-3-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(4-클로로피리딘-2-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(피페리딘-3R-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(피페리딘-3S-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(피페리딘-4-일메틸카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(피롤리딘-2R-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(피롤리딘-2S-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(2R-아미노-3S-히드록시부타노일아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(2S-아미노-3R-히드록시부타노일아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(1-메틸피페리딘-3R-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(1-메틸피페리딘-3S-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(1-메틸피페리딘-4-일메틸카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(1-메틸피롤리딘-2R-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(피페리딘-4-일메틸카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일카르보닐메틸)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(피롤리딘-2R-일메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(피롤리딘-2-일메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(피롤리딘-2S-일메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(3-히드록시-2-아미노프로폭시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2R-(N,N-디메틸아미노아세틸아미노)프로폭시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2S-(N,N-디메틸아미노아세틸아미노)프로폭시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2R-(N,N-디메틸아미노프로폭시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2S-(N,N-디메틸아미노프로폭시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(4-메틸피페리딘-1-일아세틸아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-아미노에틸아미노카르보닐)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸아미노카르보닐)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(N,N-디에틸아미노)에틸아미노카르보닐)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(아세틸아미노)에틸아미노카르보닐)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-((피롤리딘-5-온-2-일)메틸아미노카르보닐))-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(3R-히드록시피롤리딘-1-일-아세틸아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(3S-히드록시피롤리딘-1-일-아세틸아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(1,2S-디메틸피페리딘-3S-일-카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(2S-N,N-디메틸아미노프로피오닐)아미노에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2R-(2-피리디노일아미노)프로폭시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2S-(피롤리딘-1-일아세틸아미노)프로폭시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2R-(피롤리딘-1-일아세틸아미노)프로폭시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2R-(1-메틸이미다졸-4-카르보닐아미노)프로폭시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2R-(1-메틸피페리디닐-3-카르보닐아미노)프로폭시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2R-(테트라히드로푸란-2R-일카르보닐아미노)프로폭시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2R-(테트라히드로푸란-2S-일카르보닐아미노)프로폭시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2R-(3-메톡시프로피오닐아미노)프로필)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(3-히드록시프로필)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐
3-(2-(1-t-부톡시카르보닐-2S-메틸피페리딘-3S-일-카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(1-메틸-3S-메틸피페리딘-4R-일-카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(3R-플루오로피롤리딘-1-일아세틸아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(3R-디메틸아미노피롤리딘-1-일아세틸아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(3S-플루오로피롤리딘-1-일아세틸아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-메틸티아졸-4-일)페닐,
3-(2-(피리딘-2-일메틸아미노아세틸아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(2-아미노카르보닐)피롤리딘-1-일아세틸아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(4S-플루오로피롤리딘-2S-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(4S-히드록시피롤리딘-2S-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(1-메틸-4S-플루오로피롤리딘-2S-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(1-메틸-4S-히드록시피롤리딘-2S-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(4,4-디플루오로피롤리딘-2S-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(4,4-디플루오로피롤리딘-2R-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(1-메틸-4,4-디플루오로피롤리딘-2S-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(1-메틸-4,4-디플루오로피롤리딘-2R-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(4S-히드록시피롤리딘-2S-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(4-플루오로피롤리딘-2-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(4-히드록시피롤리딘-2-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2R-(2S-메틸피페리딘-3S-일-카르보닐아미노)프로폭시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-아미노에톡시)-5-(티아졸-5-일)페닐,
3-(2-아미노에톡시)-5-(1-메틸이미다졸-5-일)페닐,
3-(2-메톡시에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(2-아미노피리딘-4-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(2-히드록시피리딘-4-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-피리딜메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-아미노피리딘-4-일메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노카르보닐)메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(피리미딘-5-일)페닐,
3-(2-(3-메톡시프로피오닐아미노)에톡시)-5-(피리미딘-5-일)페닐,
3-(2-(1-메틸피롤리딘-2S-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(피리미딘-5-일)페닐,
3-(1-메틸이미다졸-5-일)-5-(N-모르폴리노메틸)페닐,
3-(1-아미노시클로프로프-1-일메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(3-아제티디닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2S-아미노-3-히드록시프로필)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2R-(메틸아미노카르보닐)피롤리딘-4R-일옥시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-((이미다조[1,2-a]피리딘-4-일카르보닐)아미노메틸)페닐,
3-(N-아세틸피롤리딘-2-일카르보닐아미노메틸)페닐,
3-(2-모르폴리노피리딘-5-일)카르보닐아미노메틸페닐,
3-(2-(시클로프로필술포닐아미노)에톡시)페닐,
3-(2-(N,N-디에틸아미노에틸)-N-메틸카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-((4-N,N-디메틸아미노시클로헥실아미노)카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(4-(2-메톡시에톡시)피페라진-1-일아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(3S-퀴누클리딜아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(3R-퀴누클리딜아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(N-에틸피롤리딘-2S-일메틸아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(N-에틸피롤리딘-2R-일메틸아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(4-메틸-1,4-디아제핀-1-일카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(피롤리디노(카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(N-테트라히드로피란-4-일-N-메틸아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(N-테트라히드로피란-3-일아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(N-테트라히드로피란-4-일)메틸아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-((피롤리딘-2-온-5-일메틸)아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-((피리딘-2-온-4-일메틸)아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-((2R-아미노시클로헥스-1R-일)아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-((2R-N,N-디메틸아미노시클로헥스-1R-일)아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-((2S-N,N-디메틸아미노시클로헥스-1S-일)아미노카르보닐메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(피롤리딘-2-온-1-일메틸)카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(에톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(N-모르폴리노카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(1-메틸피라졸-4-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(이속사졸-5-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(피롤리딘-2R-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(피롤리딘-2S-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(피페리딘-2R-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(피페리딘-2S-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(피페리딘-3R-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(피페리딘-3S-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(1-메틸피롤리딘-2R-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(1-메틸피롤리딘-2S-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(1-메틸피페리딘-2R-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(1-메틸피페리딘-2S-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(1-메틸피페리딘-3R-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(1-메틸피페리딘-3S-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(2R-아미노프로피오닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(2S-아미노프로피오닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(2R-메틸피페리딘-3S-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(2S-메틸피페리딘-3R-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(4-메틸피페리딘-1-일아미노메틸카르보닐)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(2R-N,N-디메틸아미노프로피오닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(2S-N,N-디메틸아미노프로피오닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(3R-히드록시피롤리딘-1-일메틸카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(3S-히드록시피롤리딘-1-일메틸카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(3R-플루오로피롤리딘-1-일메틸카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(3S-플루오로피롤리딘-1-일메틸카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(3R-N,N-디메틸아미노피롤리딘-1-일메틸카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(3S-N,N-디메틸아미노피롤리딘-1-일메틸카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(4-히드록시피페리딘-1-일아미노메틸카르보닐)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일아미노메틸카르보닐)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(N-모르폴리노)피리딘-5-일메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(6-히드록시메틸피리딘-2-일메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(2S-메톡시카르보닐피롤리딘-4R-일옥시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(2S-메톡시카르보닐피롤리딘-4S-일옥시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(2S-카르복시피롤리딘-4R-일옥시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(2S-카르복시피롤리딘-4S-일옥시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(2S-N-메틸아미노카르보닐피롤리딘-4R-일옥시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(2S-N-메틸아미노카르보닐피롤리딘-4S-일옥시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(2S-N-(2-메톡시에틸)아미노카르보닐피롤리딘-4R-일옥시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(2S-N-(2-메톡시에틸)아미노카르보닐피롤리딘-4S-일옥시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(2-아미노티아졸-4-일메틸카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(티아졸-4-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(2-아미노티아졸-5-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(2-아미노티아졸-4-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(2-N-아세틸아미노티아졸-4-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(테트라히드로피란-4-일아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2-히드록시메틸-3-히드록시프로폭시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(2R-(시클로프로필술포닐아미노)프로폭시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일카르보닐아미노메톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐,
3-(아미노술포닐)-5-(아미노카르보닐)페닐,
3-(N-메틸아미노술포닐)-5-(N-메틸아미노카르보닐)페닐 및
3-(2-(2-히드록시피리딘-5-일카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐이 포함된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
식 중,
Ar은 융합된 바이시클릭계를 비롯한 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
R1은 H, C1 -3 알킬, 할로, 시아노, 니트로, CF3, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 아미노이고;
R2 및 R3은 H, 알콕시, 치환된 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L은 공유 결합, 카르보닐, 카르보닐아미노, 아미노카르보닐, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, C1 -3 알킬, 치환된 C1 -3 알킬이거나 또는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, 카르보닐, 카르보닐아미노 또는 아미노카르보닐이 개재된 알킬이고;
A1은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이다.
몇몇 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물은 화학식 II 내지 VII를 갖는다:
식 중,
RP는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
RA는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Het는 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
x는 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
몇몇 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II를 갖는다:
<화학식 II>
식 중,
RP는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 임의의 상기 "치환된 아릴" 기 내 함유된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 잔기는 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
x는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R1, R2, R3, L 및 A1은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, x는 1, 2 또는 3이고; 화학식 II의 단리된 페닐 고리는 이것이 부착된 NH에 대해 오르토 위치에 치환기를 가지지 않는다. 이러한 페닐 고리에 대해 바람직한 치환 패턴은 3-위치 (NH에 대해 '메타')에서의 일치환; 4-위치 (NH에 대해 '파라')에서의 일치환; 및 3- 및 4-위치 또는 3- 및 5-위치에서의 이치환을 포함한다.
화학식 II의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 H이다.
화학식 II의 화합물의 특정 실시양태에서, R2는 치환된 알콕시이다.
화학식 II의 화합물의 특정 실시양태에서, R2는 치환된 알콕시, 헤테로시클릴옥시 또는 헤테로시클릴알콕시이다. 다른 실시양태에서, R2는 H이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R3은 치환된 알콕시, 예컨대 헤테로아릴메톡시이다. 상기 화합물에서 적합한 헤테로아릴기로는 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 피리딘, 피라졸 및 피리미딘이 포함된다. 다른 실시양태에서, R3은 헤테로시클릴옥시 또는 헤테로시클릴-치환된 알콕시, 예컨대 헤테로시클릴메톡시이다. 다른 실시양태에서, R3은 헤테로시클릴-치환된 알콕시, 예컨대 헤테로시클릴메톡시이다. 상기 실시양태에 대해 적합한 헤테로시클릴기로는 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐 등이 포함된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 RP는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이는 헤테로아릴기이며 치환될 수 있다. 적합한 헤테로아릴로는 피리디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 티아디아졸릴이 포함된다. 다른 경우, RP는 화학식 -O-CH2-C(O)-NR'R" (여기서, R' 및 R"은 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬이거나, 또는 R' 및 R"은 함께 합쳐서 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음)의 기이다. 다른 실시양태에서, RP는 헤테로시클릴기, 예컨대 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐이거나, 또는 RP는 헤테로시클릴-치환된 알킬, 예컨대 피페라지닐메틸, 모르폴리닐메틸, 옥사졸리닐메틸 등이다. 일부 실시양태에서, RP는 -O- 또는 -OCH2- 또는 -OCH2-CH2-를 통해 화학식 II의 페닐 고리에 결합된 헤테로시클릴기 또는 헤테로아릴기이다.
몇몇 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III을 갖는다:
<화학식 III>
식 중, R1, R2, R3, A1, RP 및 x는 상기 정의된 바와 같다. 이는 L이 결합인 화합물에 상응한다. 통상적으로, 상기 실시양태에서, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 H를 제외한 다른 기이다. 흔히, R1은 H 또는 할로이고, R2 또는 R3 중 하나는 H이고, R2 및 R3 중 다른 하나는 알콕시, 치환된 알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시 및 치환된 헤테로시클릴옥시로부터 선택된 기이다.
몇몇 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IV를 갖는다:
<화학식 IV>
식 중, R1, R2, R3, A1, RP 및 x는 상기 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 V를 갖는다:
<화학식 V>
식 중, R1, R2, R3, RP 및 x는 상기 정의된 바와 같고;
RA는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 흔히, RA는 H, 메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸 및 다른 알콕시메틸기로부터 선택된다. 종종 이들 화합물에서, R1, R2, R3, RP 및 x는 상기 화학식 II의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
몇몇 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VI을 갖는다:
<화학식 VI>
식 중, R1, R2, R3, L, RP 및 x는 상기 정의된 바와 같고;
Het는 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 종종 이들 화합물에서, R1, R2, R3, RP 및 x는 상기 화학식 II의 화합물에 대해 기재된 바와 같다. 일부 상기 실시양태에서, L은 결합, -O-, -OCH2-, 아미노, 아미노카르보닐 또는 카르보닐아미노이다.
몇몇 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VII을 갖는다:
<화학식 VII>
식 중, R1, R2, R3, RP, x 및 Het는 상기 정의된 바와 같다. 종종 이들 화합물에서, R1, R2, R3, RP 및 x는 상기 화학식 II의 화합물에 대해 기재된 바와 같다. 상기 화합물에서 Het는 임의의 헤테로시클릭기 또는 헤테로아릴기일 수 있고, 때때로 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피라졸, 피리딘, 트리아졸 및 푸란으로부터 선택된다.
명료하게 하기 위해 개별적 실시양태로 기재된 본 발명의 임의의 특징들은 또한 조합하여 단일 실시양태로 제공될 수 있음이 추가로 인지된다. 반대로, 간결하게 하기 위해 단일 실시양태로 기재된 본 발명의 다양한 특징들은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
본 발명의 몇몇 화합물은 하기 표 1의 화합물을 포함한다. 표 1의 화합물은 "제조예 번호"로 표지된 단에서 제시된 바와 같이 제조되고, 특정한 예시적인 합성 절차의 세부사항은 본원에 제공되어 있다. 체류 시간 데이터와 같은 물리적 데이터는 화합물 각각에 대해 "MS (M+1)..."로 표시된 단에 제공된다. 이들 물리적 데이터는 본원의 실시예에서 제공되는 방법 A 및 방법 B의 2 가지 방법 중 하나를 사용하여 얻었다. 방법 B를 사용하여 실시예 36, 19, 110 및 111에 대한 데이터를 수집하였고, 방법 A를 사용하여 표 1의 나머지 물리적 데이터를 수집하였다. 추가의 본 발명의 화합물은 표 2 (도 1) 및 표 3 (도 2)에 포함되어 있다. 표 2 및 3으로부터의 대표적 화합물의 제조 방법은 본원에 제공되며, 이에 대한 실시예는 표의 화합물의 번호부여에 상응하게 번호를 매겼다.
"활성"으로 표시된 단은 하기 기재된 PDK1 키나제 알파 스크린 분석에서 화합물의 활성을 나타낸다. 기호 "+"는 25 μm 이상의 IC50 값을 나타내고 (또는 화합물은 평가되지 않음), 기호 "++"는 25 μm 미만 10 μm 초과의 IC50 값을 나타내고, 기호 "+++"는 10 μm 이하 5 μm 초과의 IC50 값을 나타내고, 기호 "++++"는 5 μm 미만의 IC50 값을 나타낸다. 따라서, 표 1에 제시된 바와 같이, 실시예 화합물 중 131개 또는 실시예 화합물의 약 75％가 5 μm 미만의 IC50 값을 나타내는 것으로 입증되었다.
표 1의 화합물은 IUPAC 표준화된 명명법에 따르는 켐드로우(ChemDraw) 9.0.1의 구조 명명 프로그램을 이용하여 명명하였다.
추가의 본 발명의 화합물은 표 2 (도 1) 및 표 3 (도 2)에 열거된다.
본 발명의 화합물은 안정한 것으로 의도된다. 본원에서 사용되는 "안정한"은 반응 혼합물로부터 유용한 순도 등급으로의 단리에서 살아남기에 충분히 견고하고, 바람직하게는 효과적인 치료제로 제제화될 수 있는 화합물을 의미한다. 추가로, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 방법 및 통상적이거나 통상적이지 않은 임의의 다른 적합한 방법에 따라 당업자에 의해 제조될 수 있는 화합물인 것으로 의도된다.
존재하는 임의의 비대칭 탄소 원자(들)이 R 또는 S 배위를 가질 수 있는 본 발명의 화합물 및 이들의 혼합물이 추가로 제공된다. 화학식 I의 화합물의 이중 결합 또는 고리에서의 치환기는 시스 (-Z-) 또는 트랜스 (-E-) 배위로 존재할 수 있다. 따라서, 이러한 화합물은 이성질체, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체의 혼합물로서 제공될 수 있거나 또는 순수한 이성질체로서 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 오직 하나의 거울상이성질체가 존재하는 경우인 거울상이성질체적으로 순수하다. 다른 실시양태에서, 화합물은 다른 거울상이성질체보다 하나의 거울상이성질체를 더 많이 포함하는 거울상이성질체의 혼합물로서 또는 라세미 혼합물로서 제공될 수 있다. 절대 입체화학이 특정 실시예에서 제시되는 경우, 단리된 화합물은 제시된 절대 입체화학에 실질적으로 상응하는 것으로 여겨지지만 종종 반대의 입체화학을 적어도 일부 함유할 것이다.
추가로, 본 발명의 화합물은 다양한 고체 형태, 예컨대 결정질, 미정질, 나노결정질, 및 무정형 형태뿐만 아니라 수화, 용매화, 무수 및 비-용매화 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한 상이한 원자 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 가지지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소로는 삼중수소 및 중수소가 포함된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소 각각의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl이 포함된다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 호변이성질체, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 전구약물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 본 발명의 임의의 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 삼중화된, 즉, 3H 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소는 이의 제조의 용이함 및 검출능에 대해 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉, 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여 요구량의 감소를 야기하는 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있으며, 이에 따라 일부 경우에서 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 공지되거나 언급된 절차를 수행하고 동위원소-비표지된 시약을 손쉽게 입수가능한 동위원소-표지된 시약으로 대체함으로써 제조할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 그의 염, 에스테르, 호변이성질체 등이 단리된다. "단리된" 또는 "실질적으로 단리된"은 화합물이 형성되거나 또는 발견된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리되는 것을 의미한다. 부분적 분리는 예를 들어, 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적 분리는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 약 50 중량％ 이상, 약 60 중량％ 이상, 약 70 중량％ 이상, 약 80 중량％ 이상, 약 90 중량％ 이상, 약 95 중량％ 이상 및 약 99 중량％ 이상 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 염 및 다른 유도체의 단리 방법은 당업계에서 통상적이다.
본 발명은 추가로 본원에 기재된 화합물의 전구약물을 제공한다. 본원에서 사용되는 "전구약물"은 포유류 대상체에게 투여하였을 때 활성 모 약물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 의미한다. 전구약물은, 변형이 통상적인 조작 또는 생체내에서 절단되어 모 화합물이 되도록 하는 방식으로 화합물에 존재하는 관능기를 변형시켜 제조할 수 있다. 전구약물은 포유류 대상체에게 투여하였을 때 절단되어 각각 유리 히드록실, 아미노, 술프히드릴 또는 카르복실기를 형성하는, 히드록실, 아미노, 술프히드릴 또는 카르복실기가 임의의 기에 결합된 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로는 본 발명의 화합물의 알콜 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 전구약물의 제조 및 용도는 본원에 전체가 참고로 도입된 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 논의된다.
본 발명의 추가의 실시양태에 따라, 치료 조성물이 제공된다. 이러한 조성물은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물) 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
본원에 기재된 화합물을 포함하는 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체로는 가공조제 및 약물 전달 개질제 및 증진제, 예를 들어 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 단당류, 이당류, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 덱스트로스, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 폴리비닐피롤리디논, 저융점 왁스, 이온 교환 수지 등, 및 이들 중 임의의 2종 이상의 조합이 포함된다. 다른 적합한 제약상 허용되는 담체는 본원에 완전히 기재된 것처럼 전체가 참고로 및 모든 목적상 거명을 통해 도입된 문헌 [Remington: The Science And Practice Of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins; Baltimore, MD, 21st ed. (May 28, 2005)]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 예를 들어, 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼을 비롯한, 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 통상적으로는, 액체 담체가 용액제, 현탁액제 및 에멀젼을 제조하는데 사용된다. 본 발명의 실시에서 사용하기 위해 고려되는 액체 담체로는 예를 들어, 물, 염수, 제약상 허용되는 유기 용매(들), 제약상 허용되는 오일 또는 지방 등, 및 이들 중 2종 이상의 혼합물이 포함된다. 액체 담체는 다른 적합한 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대 가용화제, 유화제, 영양소, 완충제, 보존제, 현탁화제, 증점제, 점성 조절제, 안정화제 등을 포함할 수 있다. 적합한 유기 용매로는 예를 들어 1가 알콜 (예컨대, 에탄올) 및 다가 알콜 (예컨대, 글리콜)이 포함된다. 적합한 오일로는 대두유, 코코넛유, 올리브유, 홍화유, 면실유 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 비경구 투여의 경우, 담체는 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 등과 같은 유성 에스테르일 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 미세입자, 미세캡슐 등, 및 이들 중 임의의 2종 이상의 조합의 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조합물은 또한 리포솜 형태로 투여될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유래된다. 리포솜은 수성 매질 중에 분산된 단층 또는 다층의 수화된 액상 결정으로써 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 임의의 무독성의 생리적으로 허용가능하고 대사가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포솜 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에, 안정화제, 보존제, 부형제 등을 포함할 수 있다. 바람직한 지질로는 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴)이 포함된다. 리포솜의 형성 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq (1976)]을 참조한다.
제어된 방출 전달 시스템, 예를 들어 문헌 [Lee, "Diffusion-Controlled Matrix Systems", pp. 155-198 and Ron and Langer, "Erodible Systems", pp. 199-224, in "Treatise on Controlled Drug Delivery", A. Kydonieus Ed., Marcel Dekker, Inc., New York 1992]에 기재된 바와 같은 확산 제어 매트릭스 시스템 또는 침식가능한 시스템이 또한 사용될 수 있다. 매트릭스는 예를 들어, 가수분해 또는 효소적 절단에 의해 (예를 들어, 프로테아제에 의해) 동일계에서 및 생체내에서 자발적으로 분해할 수 있는 생물분해성 물질일 수 있다. 전달 시스템은 예를 들어, 하이드로겔 형태의 천연 또는 합성 중합체 또는 공중합체일 수 있다. 절단가능한 연쇄를 갖는 예시적인 중합체로는 폴리에스테르, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 다당류, 폴리(포스포에스테르), 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리(이미도카르보네이트) 및 폴리(포스파젠)이 포함된다.
본 발명의 화합물은 필요한 경우 통상의 제약상 허용되는 무독성 담체, 아쥬반트 및 비히클을 포함하는 투여 단위 제제로, 경장으로, 경구로, 비경구로, 설하로, 흡입 스프레이에 의해, 직장으로 또는 국소로 투여될 수 있다. 예를 들어, 적합한 투여 방식으로는 경구, 피하, 경피, 점막, 이온영동적(iontophoretic), 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내, 피하, 직장 등이 포함된다. 국소 투여는 또한 경피 투여, 예컨대 경피 패치 또는 이온영동(ionophoresis) 장치의 사용을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
주사가능한 제제, 예를 들어, 멸균의 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액제는 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균의 주사가능한 제제는 또한 비경구적으로 허용가능한 무독성 희석제 또는 용매 중의 멸균의 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-프로판디올 중의 용액일 수 있다. 허용가능한 비히클 및 용매 중 사용될 수 있는 것은 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균의 고정유가 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적상, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극성 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에서 유용한 것으로 여겨진다.
약물의 직장 투여용 좌제는 약물을 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있으며, 이는 보통 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서 용융하여 약물을 방출할 것이다.
경구 투여용 고체 투여 형태로는 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 및 과립제가 포함될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 1종 이상의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 함께 혼합될 수 있다. 상기 투여 형태는 또한, 통상의 경우 불활성 희석제 이외에 추가 물질 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제)을 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 추가로 장용 코팅으로 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태로는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 (예컨대, 물)를 함유하는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭시르제가 포함될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 아쥬반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 시클로덱스트린, 및 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합 및 치료를 받는 특정 질환의 중증도를 비롯한 다양한 요인들에 따를 것으로 이해된다. 제시된 경우에 대한 치료적 유효량은 통상의 실험에 의해 손쉽게 결정될 수 있으며, 이는 통상의 임상의의 기술 및 판단 내에 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 추가의 제약과 조합하여 환자에게 투여될 수 있다. 상이한 작용제의 투여는 순차적으로 또는 동시에 개별적으로 행해질 수 있거나, 또는 작용제들은 단일 조성물로 함께 투여될 수 있다. 추가의 제약의 예로는 화학요법제 및 다른 키나제 억제 화합물을 비롯한 항암 약물이 포함된다.
"아릴"은 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는, 6개 내지 14개 탄소 원자의 1가 방향족 카르보시클릭 기를 의미한다. 아릴기의 비제한적 예로는 페닐, 나프틸, 안트릴 등이 포함된다.
"치환된 아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개, 1개 내지 3개, 또는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 아릴기를 의미하며, 여기서, 임의의 상기 "치환된 아릴" 기 내 함유된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 잔기는 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 치환기들은 본원에서 정의된다.
"아릴옥시"는 기 -O-아릴 (여기서, 아릴은 본원에서 정의된 바와 같음)을 의미하며, 예로써 페녹시 및 나프톡시를 포함한다.
"치환된 아릴옥시"는 기 -O-(치환된 아릴) (여기서, 치환된 아릴은 본원에서 정의된 바와 같음)을 의미한다.
"아릴티오"는 기 -S-아릴 (여기서, 아릴은 본원에서 정의된 바와 같음)을 의미한다.
"치환된 아릴티오"는 기 -S-(치환된 아릴) (여기서, 치환된 아릴은 본원에서 정의된 바와 같음)을 의미한다.
"알킬"은 1개 내지 10개의 탄소 원자 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 1가의 지방족 히드로카르빌 기를 의미한다. 상기 용어는 예로써 선형 및 분지형 히드로카르빌 기, 예컨대 메틸 (CH3-), 에틸 (CH3CH2-), n-프로필 (CH3CH2CH2-), 이소프로필 ((CH3)2CH-), n-부틸 (CH3CH2CH2CH2-), 이소부틸 ((CH3)2CHCH2-), sec-부틸 ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸 ((CH3)3C-), n-펜틸 (CH3CH2CH2CH2CH2-) 및 네오펜틸 ((CH3)3CCH2-)을 포함한다.
"치환된 알킬"은 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개, 1개 내지 3개, 또는 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 알킬기를 의미하며, 여기서, 임의의 상기 "치환된 알킬" 기 내 함유된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 잔기는 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 치환기들은 본원에서 정의된다.
"알콕시"는 기 -O-알킬 (여기서, 알킬은 본원에서 정의됨)을 의미한다. 알콕시는 예로써 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시 및 n-펜톡시를 포함한다.
"치환된 알콕시"는 기 -O-(치환된 알킬) (여기서, 치환된 알킬은 본원에서 정의됨)을 의미한다.
"아실"은 기 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 시클로알케닐-C(O)-, 치환된 시클로알케닐-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로시클릭-C(O)- 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)-을 의미하며, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다. 아실은 "아세틸" 기 CH3C(O)-를 포함한다.
"아실아미노"는 기 -NRC(O)알킬, -NRC(O)치환된 알킬, -NRC(O)시클로알킬, -NRC(O)치환된 시클로알킬, -NRC(O)시클로알케닐, -NRC(O)치환된 시클로알케닐, -NRC(O)알케닐, -NRC(O)치환된 알케닐, -NRC(O)알키닐, -NRC(O)치환된 알키닐, -NRC(O)아릴, -NRC(O)치환된 아릴, -NRC(O)헤테로아릴, -NRC(O)치환된 헤테로아릴, -NRC(O)헤테로시클릭 및 -NRC(O)치환된 헤테로시클릭을 의미하며, 여기서, R은 수소 또는 알킬이고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아실옥시"는 기 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 시클로알케닐-C(O)O-, 치환된 시클로알케닐-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로시클릭-C(O)O- 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)O-을 의미하며, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아미노"는 기 -NH2를 의미한다.
"치환된 아미노"는 기 -NR'R"을 의미하며, 여기서, R' 및 R"은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, -SO2-알킬, -SO2-알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-시클로알케닐, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴 및 -SO2-헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R' 및 R"은 임의로 이들에 결합된 질소와 함께 합쳐서 헤테로시클릭 기 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하되, 단, R' 및 R" 둘 다 수소이지는 않고, 임의의 상기 "치환된 아미노" 기 내 함유된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 잔기는 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 치환기들은 본원에서 정의된다.
R'이 수소이고 R"이 알킬인 경우, 치환된 아미노기는 종종 본원에서 알킬아미노라고 지칭된다. R' 및 R"이 알킬인 경우, 치환된 아미노기는 종종 본원에서 디알킬아미노라고 지칭된다. 일치환된 아미노가 언급되는 경우, 이는 R' 또는 R" 중 하나가 수소이지 둘 다가 수소인 것은 아님을 의미한다. 이치환된 아미노가 언급되는 경우, 이는 R' 및 R" 둘 다 수소가 아님을 의미한다.
"아미노카르보닐"은 기 -C(O)NR10R11을 의미하며, 여기서, R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R10 및 R11은 임의로 이들에 결합된 질소와 함께 합쳐서 헤테로시클릭 기 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아미노티오카르보닐"은 기 -C(S)NR10R11을 의미하며, 여기서, R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R10 및 R11은 임의로 이들에 결합된 질소와 함께 합쳐서 헤테로시클릭 기 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아미노카르보닐아미노"는 기 -NRC(O)NR10R11을 의미하며, 여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R10 및 R11은 임의로 이들에 결합된 질소와 함께 합쳐서 헤테로시클릭 기 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아미노티오카르보닐아미노"는 기 -NRC(S)NR10R11을 의미하며, 여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R10 및 R11은 임의로 이들에 결합된 질소와 함께 합쳐서 헤테로시클릭 기 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아미노카르보닐옥시"는 기 -O-C(O)NR10R11을 의미하며, 여기서, R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R10 및 R11은 임의로 이들에 결합된 질소와 함께 합쳐서 헤테로시클릭 기 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아미노술포닐"은 기 -SO2NR10R11을 의미하며, 여기서, R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R10 및 R11은 임의로 이들에 결합된 질소와 함께 합쳐서 헤테로시클릭 기 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아미노술포닐옥시"는 기 -O-SO2NR10R11을 의미하며, 여기서, R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R10 및 R11은 임의로 이들에 결합된 질소와 함께 합쳐서 헤테로시클릭 기 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아미노술포닐아미노"는 기 -NR-SO2NR10R11을 의미하며, 여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R10 및 R11은 임의로 이들에 결합된 질소와 함께 합쳐서 헤테로시클릭 기 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아미디노"는 기 -C(=NR12)R10R11을 의미하며, 여기서, R10, R11 및 R12는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R10 및 R11은 임의로 이들에 결합된 질소와 함께 합쳐서 헤테로시클릭 기 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"알케닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자를 가지고, 하나 이상, 및 일부 실시양태에서는 1-2 위치의 알케닐 불포화도를 갖는 알케닐기를 의미한다. 이러한 기는 예를 들어, 비닐, 알릴 및 부트-3-엔-1-일로 예시된다.
"치환된 알케닐"은 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기, 또는 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 알케닐기를 의미하며, 여기서, 임의의 상기 "치환된 알케닐" 기 내 함유된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 잔기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 치환기들은 본원에서 정의되되, 단, 임의의 히드록시 치환기는 비닐 (불포화된) 탄소 원자에는 부착되지 않는다.
"알키닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자 또는 2개 또는 3개의 탄소 원자를 가지고, 하나 이상, 및 일부 실시양태에서는 1-2 위치의 알키닐 불포화도를 갖는 알키닐기를 의미한다.
"치환된 알키닐"은 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기, 및 일부 실시양태에서는 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 알키닐기를 의미하며, 여기서, 임의의 상기 "치환된 알키닐" 내 함유된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로아릴 잔기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 치환기들은 본원에서 정의되되, 단, 임의의 히드록시 치환기는 아세틸렌성 탄소 원자에는 부착되지 않는다.
"카르보닐"은 -C(=O)-와 동등한 2가의 기 -C(O)-를 의미한다.
"카르복실" 또는 "카르복시"는 -COOH 또는 그의 염을 의미한다.
"카르복실 에스테르" 또는 "카르복시 에스테르"는 기 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환된 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)O-치환된 알케닐, -C(O)O-알키닐, -C(O)O-치환된 알키닐, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환된 아릴, -C(O)O-시클로알킬, -C(O)O-치환된 시클로알킬, -C(O)O-시클로알케닐, -C(O)O-치환된 시클로알케닐, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-치환된 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로시클릭 및 -C(O)O-치환된 헤테로시클릭을 의미하며, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"(카르복실 에스테르)아미노"는 기 -NR-C(O)O-알킬, 치환된 -NR-C(O)O-알킬, -NR-C(O)O-알케닐, -NR-C(O)O-치환된 알케닐, -NR-C(O)O-알키닐, -NR-C(O)O-치환된 알키닐, -NR-C(O)O-아릴, -NR-C(O)O-치환된 아릴, -NR-C(O)O-시클로알킬, -NR-C(O)O-치환된 시클로알킬, -NR-C(O)O-시클로알케닐, -NR-C(O)O-치환된 시클로알케닐, -NR-C(O)O-헤테로아릴, -NR-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -NR-C(O)O-헤테로시클릭 및 -NR-C(O)O-치환된 헤테로시클릭을 의미하며, 여기서, R은 알킬 또는 수소이고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"(카르복실 에스테르)옥시"는 기 -O-C(O)O-알킬, -O-C(O)O-치환된 알킬, -O-C(O)O-알케닐, -O-C(O)O-치환된 알케닐, -O-C(O)O-알키닐, -O-C(O)O-치환된 알키닐, -O-C(O)O-아릴, -O-C(O)O-치환된 아릴, -O-C(O)O-시클로알킬, -O-C(O)O-치환된 시클로알킬, -O-C(O)O-시클로알케닐, -O-C(O)O-치환된 시클로알케닐, -O-C(O)O-헤테로아릴, -O-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -O-C(O)O-헤테로시클릭 및 -O-C(O)O-치환된 헤테로시클릭을 의미하며, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"시아노"는 기 -CN을 의미한다.
"시클로알킬"은 융합, 가교 및 스피로 고리계를 비롯한 단일 또는 다중 시클릭 고리를 갖는, 3개 내지 10개 탄소 원자의 시클릭 알킬기를 의미한다. 시클로알킬 고리에 융합된 (즉, 공통인 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 잔기, 예를 들어, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산 등의 벤조 유도체가 시클로알킬의 정의에 또한 포함된다. 하나 이상의 융합된 방향족 고리를 갖는 시클로알킬기는 방향족 또는 비-방향족 부분을 통해 부착될 수 있다. 시클로알킬기의 하나 이상의 고리-형성 탄소 원자는 산화될 수 있다 (예를 들어, 옥소 또는 술피도 치환기를 가질 수 있음). 적합한 시클로알킬기의 예로는 예를 들어 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로옥틸이 포함된다.
"시클로알케닐"은 단일 또는 다중 시클릭 고리를 가지고 하나 이상의 >C=C< 고리 불포화도, 및 일부 실시양태에서는 1-2 위치의 >C=C< 고리 불포화도를 갖는, 3개 내지 10개 탄소 원자의 비-방향족 시클릭 알킬기를 의미한다.
"치환된 시클로알킬" 및 "치환된 시클로알케닐"은 옥소, 티온, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개, 및 일부 실시양태에서는 1개 내지 3개의 치환기를 갖는 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기를 의미하며, 여기서, 임의의 상기 "치환된 시클로알킬" 또는 "치환된 시클로알케닐" 기 내 함유된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 잔기는 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 치환기들은 본원에서 정의된다.
"시클로알킬옥시"는 -O-시클로알킬을 의미한다.
"치환된 시클로알킬옥시"는 -O-(치환된 시클로알킬)을 의미한다.
"시클로알킬티오"는 -S-시클로알킬을 의미한다.
"치환된 시클로알킬티오"는 -S-(치환된 시클로알킬)을 의미한다.
"시클로알케닐옥시"는 -O-시클로알케닐을 의미한다.
"치환된 시클로알케닐옥시"는 -O-(치환된 시클로알케닐)을 의미한다.
"시클로알케닐티오"는 -S-시클로알케닐을 의미한다.
"치환된 시클로알케닐티오"는 -S-(치환된 시클로알케닐)을 의미한다.
"구아니디노"는 기 -NHC(=NH)NH2를 의미한다.
"치환된 구아니디노"는 -NR13C(=NR13)N(R13)2를 의미하며, 여기서, 각각의 R13은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 공통의 구아니디노 질소 원자에 부착된 2개의 R13 기는 임의로 이들에 결합된 질소와 함께 합쳐서 헤테로시클릭 기 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하되, 단, 적어도 하나의 R13은 수소가 아니고; 임의의 상기 "치환된 구아니디노" 기 내 함유된 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 잔기는 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 기 -OH를 의미한다.
"헤테로아릴"은 고리 내에 1개 내지 10개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족 기를 의미한다. 이러한 헤테로아릴기는 모노시클릭, 즉, 단일 고리를 가질 수 있거나 (예를 들어, 피리디닐 또는 푸릴) 또는 폴리시클릭, 즉, 다중 축합 고리를 가질 수 있으며 (예를 들어, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐), 상기 축합 고리는 방향족 또는 비-방향족일 수 있고/거나, 부착 지점이 방향족 헤테로아릴기의 원자를 통하도록 제공된 헤테로원자를 함유한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)은 임의로 산화되어 N-옥시드 (N→O), 술피닐 또는 술포닐 잔기로 제공된다. 모노시클릭 헤테로아릴로는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐 (티에닐), 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 폴리시클릭 헤테로아릴로는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴노잘릴, 신놀릴, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 페나진, 퓨린 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
"치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴에 대해 정의된 치환기와 동일한 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개, 및 일부 실시양태에서는 1개 내지 3개, 및 일부 실시양태에서는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기를 의미한다.
"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴을 의미한다.
"치환된 헤테로아릴옥시"는 기 -O-(치환된 헤테로아릴)을 의미한다.
"헤테로아릴티오"는 기 -S-헤테로아릴을 의미한다.
"치환된 헤테로아릴티오"는 기 -S-(치환된 헤테로아릴)을 의미한다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 고리-형성 원자들 중 하나 이상이 O, N 또는 S 원자와 같은 헤테로원자인 비-방향족 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로시클로알킬기는 모노- 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 2개, 3개 또는 4개의 융합된 고리를 가짐) 고리계뿐만 아니라 스피로사이클을 포함할 수 있다. "헤테로시클로알킬" 기의 예로는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조-1,4-디옥산, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐 등이 포함된다. 비-방향족 헤테로시클릭 고리에 융합된 (즉, 공통인 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 잔기, 예를 들어, 프탈이미딜, 나프탈이미딜 및 헤테로사이클의 벤조 유도체, 예컨대 인돌렌 및 이소인돌렌기가 헤테로시클로알킬의 정의에 또한 포함된다. 하나 이상의 융합된 방향족 고리를 갖는 헤테로시클로알킬기는 방향족 또는 비-방향족 부분을 통해 부착될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬기는 1개 내지 약 20개의 탄소 원자를 가지고, 추가의 실시양태에서, 약 3개 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬기는 3개 내지 약 20개, 3개 내지 약 14개, 3개 내지 약 7개, 또는 5개 또는 6개의 고리-형성 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬기는 1개 내지 약 4개, 1개 내지 약 3개, 또는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬기는 0개 내지 3개의 이중 결합을 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬기는 0개 내지 2개의 삼중 결합을 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릭 기의 질소 및/또는 황 원자(들)은 임의로 산화되어 N-옥시드, 술폭시드 및 술폰 잔기로 제공된다.
"치환된 헤테로시클릭" 또는 "치환된 헤테로시클로알킬" 또는 "치환된 헤테로시클릴"은 치환된 시클로알킬에 대해 정의된 것과 동일한 1개 내지 5개, 및 일부 실시양태에서는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릴기를 의미한다.
"헤테로시클릴옥시"는 기 -O-헤테로시클릴을 의미한다.
"치환된 헤테로시클릴옥시"는 기 -O-(치환된 헤테로시클릴)을 의미한다.
"헤테로시클릴티오"는 기 -S-헤테로시클릴을 의미한다.
"치환된 헤테로시클릴티오"는 기 -S-(치환된 헤테로시클릴)을 의미한다.
헤테로사이클의 예로는 아제티딘, 인돌리진, 디히드로인돌, 인다졸, 퀴놀리진, 이소티아졸, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸리딘, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 (티아모르폴리닐이라고도 언급됨), 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리딘, 테트라히드로푸라닐 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
"니트로"는 기 -NO2를 의미한다.
"옥소"는 원자 (=O) 또는 (-O-)를 의미한다.
"스피로시클로알킬"은 하기 구조로 예시된 바와 같이, 스피로 결합 (고리 중 1개의 공통의 구성원인 단일 원자에 의해 형성된 결합)으로의 시클로알킬 고리를 갖는, 3개 내지 10개의 탄소 원자의 2가 시클릭 기를 의미한다:
.
"술포닐" 또는 "술폰"은 2가의 기 -S(O)2-를 의미한다.
"치환된 술포닐"은 기 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-시클로알케닐, -SO2-치환된 시클로알케닐, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭, -SO2-치환된 헤테로시클릭을 의미하며, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다. 치환된 술포닐로는 메틸-SO2-, 페닐-SO2- 및 4-메틸페닐-SO2-와 같은 기가 포함된다.
"술포닐옥시"는 기 -OSO2-알킬, -OSO2-치환된 알킬, -OSO2-알케닐, -OSO2-치환된 알케닐, -OSO2-시클로알킬, -OSO2-치환된 시클로알킬, -OSO2-시클로알케닐, -OSO2-치환된 시클로알케닐, -OSO2-아릴, -OSO2-치환된 아릴, -OSO2-헤테로아릴, -OSO2-치환된 헤테로아릴, -OSO2-헤테로시클릭, -OSO2-치환된 헤테로시클릭을 의미하며, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"티오아실"은 기 H-C(S)-, 알킬-C(S)-, 치환된 알킬-C(S)-, 알케닐-C(S)-, 치환된 알케닐-C(S)-, 알키닐-C(S)-, 치환된 알키닐-C(S)-, 시클로알킬-C(S)-, 치환된 시클로알킬-C(S)-, 시클로알케닐-C(S)-, 치환된 시클로알케닐-C(S)-, 아릴-C(S)-, 치환된 아릴-C(S)-, 헤테로아릴-C(S)-, 치환된 헤테로아릴-C(S)-, 헤테로시클릭-C(S)- 및 치환된 헤테로시클릭-C(S)-를 의미하며, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"티올"은 기 -SH를 의미한다.
"티오카르보닐"은 2가의 기 -C(S)-를 의미하며, 이는 -C(=S)-에 상응한다.
"티온"은 원자 (=S)를 의미한다.
"알킬티오"는 기 -S-알킬 (여기서, 알킬은 본원에서 정의된 바와 같음)을 의미한다.
"치환된 알킬티오"는 기 -S-(치환된 알킬) (여기서, 치환된 알킬은 본원에서 정의된 바와 같음)을 의미한다.
"-O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, 카르보닐, 카르보닐아미노 또는 아미노카르보닐이 개재된 알킬"이란 표현은 알킬기의 1개의 2가 탄소 유닛, 즉, 메틸렌 (-CH2-)이 상기 열거된 2가의 잔기들 중 하나로 대체된 알킬기를 의미한다.
본 명세서의 여러 부분에서, 본 발명의 화합물의 치환기는 군으로 또는 범위로 개시된다. 구체적으로, 본 발명은 상기 군 및 범위의 구성원 각각의 모든 개별적 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1 -6 알킬"은 구체적으로, 메틸, 에틸, C3 알킬 (프로필 및 이소프로필), C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.
달리 제시되지 않는다면, 본원에서 명확하게 규정되지 않은 치환기의 명명법은 관능기의 말단부를 명명한 다음 부착 지점에 인접한 관능기를 명명함으로써 달성된다. 예를 들어, 치환기 "아릴알킬옥시카르보닐"은 기 (아릴)-(알킬)-O-C(O)-를 의미한다.
어구 "제약상 허용되는"은 합리적인 유익/유해 비율에 상응하는, 안전 의료 평가의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에서 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 나타내기 위해 본원에서 사용된다.
본원에서 사용되는 "제약상 허용되는 염"은 존재하는 산 또는 염기 잔기의 그의 염 형태로의 전환에 의해 모 화합물이 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 의미한다. 제약상 허용되는 염의 예로는 염기성 부분 (예컨대, 아민)의 무기 또는 유기 산 염; 산성 부분 (예컨대, 카르복실산)의 알칼리 또는 유기 염 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 예를 들어 무독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 무독성 염을 포함한다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 통상의 화학적 방법에 의해 합성할 수 있다. 통상적으로, 이러한 염은 본 발명의 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물 중에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있으며, 통상적으로는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 ACN과 같은 비-수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 각각 전체가 참고로 본원에 도입된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418] 및 [Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 발견된다.
본원에서 사용되는 용어 "호변이성질체" 또는 "그의 호변이성질체"는 본 발명의 화합물의 임의의 호변이성질체 형태를 의미하는 것으로 한다. 호변이성질체 형태는 양성자의 이동을 수반하면서 단일 결합과 인접한 이중 결합과의 교환으로부터 야기된다. 호변이성질체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체성 양성자화 상태인 양성자성(prototropic) 호변이성질체를 포함한다. 양성자성 호변이성질체의 예로는 케톤-엔올 쌍, 아미드-이미드 산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 아미드-이미드 산 쌍, 엔아민-이민 쌍, 및 양성자가 헤테로시클릭계의 2개 이상의 위치를 점유할 수 있는 고리 형태, 예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸이 포함된다. 호변이성질체 형태는 평형 상태에 있거나, 또는 적절한 치환에 의해 입체구조적으로 하나의 형태로 고정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "에스테르" 또는 "제약상 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해하는 에스테르를 의미하며, 인체에서 손쉽게 분해되어 모 화합물 또는 그의 염을 생성하는 것을 포함한다. 적합한 에스테르기로는 예를 들어, 제약상 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디오산 (여기서, 각각의 알킬 또는 알케닐 잔기는 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 가짐)으로부터 유도된 에스테르가 포함된다. 특정 에스테르의 대표적인 예로는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질환의 억제; 예를 들어, 질환, 증상 또는 장애의 병리학 또는 증상학을 경험하거나 또는 이를 나타내는 개체의 질환, 증상 또는 장애의 억제; (2) 질환의 예방; 예를 들어, 질환, 증상 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직은 질환의 병리학 또는 증상학을 경험하거나 이를 나타내지 않는 개체의 질환, 증상 또는 장애의 예방; (3) 질환의 재발 지연; 예를 들어, 암과 같은 증식성 장애에서 완화기의 지속기간을 증가시킴; 또는 (4) 질환의 개선; 예를 들어, 질환, 증상 또는 장애의 병리학 또는 증상학을 경험하거나 또는 이를 나타내는 개체의 질환, 증상 또는 장애의 개선을 의미한다. 환자의 치료는 통상적으로 본 발명의 화합물을 제약적으로 유효한 양으로 환자에게 투여함으로써 수행된다.
"대상체", "개체" 또는 "환자"는 예를 들어, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양, 염소, 원숭이, 올빼미, 래트 및 마우스를 비롯한 인간 또는 척추 동물을 설명하는 것으로 한다. 일부 실시양태에서, "대상체", "개체" 또는 "환자"는 인간이다. 추가의 실시양태에서, "대상체", "개체" 또는 "환자"는 치료를 필요로 한다. 즉, 환자는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체, 또는 이들을 포함하는 조성물을 투여함으로써 치료가능한 질환으로 고통받을 수 있거나, 고통받을 것 같거나 또는 이미 고통받았을 것이다.
본원에서 사용되는 어구 "치료적 유효량"은 연구자, 수의자, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 계통, 동물, 개체 또는 인간에서 조사될 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는, 예컨대 특정 질환 또는 의학적 장애를 예방 또는 억제하는 활성 화합물 또는 제약의 양을 의미한다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, PDK1의 억제 또는 PDK1 변이체의 억제가 지시된 인간 또는 수의 용도에 대해, 예컨대 비정상적인 PDK1 신호전달 및/또는 PDK1 (또는 이의 변이체)의 비정상적인 신호전달 상류 또는 하류와 연관된 각종 질환, 예컨대, 하나 이상의 수용체 티로신 키나제, Ras, PI3K, PDK1, AKT, RSK, PKC, 70S6K 또는 SGK의 상향조절된 활성과 관련된 질환의 치료에서 유용하다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 야생형 PDK1이 하나 이상의 점돌연변이, 삽입 또는 결손을 함유하는 PDK1 변이체를 억제하는데 유용하다. PDK1 변이체의 예로는 PDK1T354M 및 PDK1D527E가 포함된다.
용어 "PDK1"은 야생형 PDK1을 의미하는 것으로 한다. 용어 "PDK1 변이체" 또는 "PDK1의 변이체"는 하나 이상의 점돌연변이, 삽입 또는 결손을 갖는 PDK1을 의미하는 것으로 한다.
본 발명의 화합물은 "비정상적인 세포 증식"을 특징으로 하는 질환의 치료에서 사용될 수 있다. 용어 "비정상적인 세포 증식"은 예를 들어, 각종 암 및 암이 아닌 증식성 장애의 특징인 과도하거나 병리학적으로 증가된 세포 성장을 특징으로 하는 임의의 질환 또는 장애를 포함한다.
암의 예로는 폐암, 기관지암, 전립선암, 유방암, 췌장암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 갑상선암, 간암, 간내 담관암, 간세포성 암, 위암, 신경아교종/아교모세포종, 자궁내막암, 흑색종, 신장암, 신우암, 방광암; 자궁체부암; 자궁경부암, 난소암, 다발골수종, 식도암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프성 백혈병, 골수백혈병, 뇌암, 구강암 및 인두암, 후두암, 소장암, 비-호지킨 림프종, 및 결장 융모샘종이 포함된다.
암이 아닌 증식성 장애의 예로는 신경섬유종증, 죽상동맥경화증, 폐섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 재협착, 증식성 당뇨망막병증 (PDR), 비대 흉터 형성, 염증성 장 질환, 이식 거부, 혈관신생 및 내독소 쇼크가 포함된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 전립선암, 폐암, 결장암 및 유방암을 치료하기 위해 사용된다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 에스테르 또는 호변이성질체를 투여함으로써 환자에서 종양의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 종양은 증가된 수용체 티로신 키나제, Ras, PI3K, PDK1, AKT, RSK, PKC, 70S6K 또는 SGK 활성을 특징으로 한다.
본 발명은 추가로 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체를 환자에게 투여함으로써 상기 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 암은 PDK1의 활성을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 암은 PDK1 변이체, 예컨대 PDK1T354M 또는 PDK1D527E의 활성을 특징으로 한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 Cdk1 및/또는 Cdk2의 억제 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는 본 발명의 화합물을 환자에게 투여함으로써 Cdk1 및/또는 Cdk2의 억제에 대해 반응하는 암과 같은 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 Akt의 인산화의 억제가 필요한 인간에게 본 발명의 화합물을 투여함으로써 Akt의 인산화를 억제하는 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는 본 발명의 화합물을 환자에게 투여함으로써 Akt의 인산화의 억제에 대해 반응하는 암과 같은 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, Akt의 인산화의 억제 방법을 제공한다.
상기 내용은 하기 실시예를 참고로 하여 추가로 예시되며, 이는 본 발명의 개념의 범주를 한정하는 것으로 의도되지는 않는다. 실시예 화합물 및 이의 유사체는 본원, 및 본원에 완전히 기재된 것처럼 전체가 참고로 및 모든 목적상 거명을 통해 도입된 본원에 열거된 특허 또는 특허 출원서에 기재된 절차로부터 당업자에 의해 합성될 수 있다.
하기 실시예에 대해, 특정 실시양태를 나타내는 화합물은 본원에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 다른 방법을 사용하여 합성하였다.
화합물 및/또는 중간체는 2695 분리 모듈이 있는 워터스 밀레니움(Waters Millenium) 크로마토그래피 시스템 (메사추세츠주 밀포드에 소재함)을 사용한 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 특징으로 한다. 분석 컬럼은 올테크(Alltech) (일리노이주 디어필드에 소재함)로부터 입수한 역상 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 - 5 μ, 4.6 x 50 mm이었다. 구배 용리는 통상적으로 10분에 걸쳐 5％ 아세토니트릴/95％ 물에서부터 출발하여 100％ 아세토니트릴로 진행시켜 사용하였다 (유속: 2.5 mL/분). 모든 용매는 0.1％ 트리플루오로아세트산 (TFA)을 함유하였다. 화합물은 220 nm 또는 254 nm에서 자외선 (UV) 흡수에 의해 검출하였다. HPLC 용매는 버딕 앤드 잭슨(Burdick and Jackson) (미시건주 무스케간에 소재함) 또는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific) (펜실베니아주 피츠버그에 소재함)으로부터 입수하였다.
몇몇 경우, 뒷면이 유리 또는 플라스틱인 실리카 겔 플레이트, 예를 들어 베이커 플렉스 실리카 겔(Baker Flex Silica Gel) 1B2-F 가요성 시트를 사용한 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 순도를 평가하였다. TLC 결과는 자외선 하에서, 또는 익히 공지된 요오드 증기 및 다른 다양한 착색 기술을 사용하여 손쉽게 시각적으로 탐지되었다.
질량 분광 분석은 2 가지의 상이한 액체 크로마토그래피 / 질량 분광법 (LCMS) 방법에 따라 수행하였다. 방법 A는 워터스 시스템 (LCMS 기기에 대해 알리언스(Alliance) HT HPLC 및 마이크로매스(Micromass) ZQ 질량 분석계, 크로마토그래피 컬럼에 대해 이클립스(Eclipse) XDB-C18, 2.1 x 50 mm), 및 4분의 기간 동안 0.05％ TFA를 함유하는 물 중 5-95％ 구배의 아세토니트릴인 용매 시스템 (유속: 0.8 mL/분; 분자량 범위: 200-1500; 콘 전압: 20 V; 컬럼 온도: 40℃)을 사용하였다. 방법 B는 휴렛 팩커드 시스템(Hewlett Packard System) (LCMS 기기에 대해 시리즈 1100 HPLC 및 마이크로매스 ZQ 질량 분석계, 크로마토그래피 컬럼에 대해 이클립스 XDB-C18, 2.1 x 50 mm), 및 4분의 기간 동안 0.05％ TFA를 함유하는 물 중 5-95％ 구배의 아세토니트릴인 용매 시스템 (유속: 0.8 mL/분; 분자량 범위: 150-850; 콘 전압: 50 V; 컬럼 온도: 30℃)을 사용하였다. 모든 질량은 양성자화된 모 이온의 것으로 보고되었다.
기체 크로마토그래피 / 질량 분광법 (GCMS) 분석은 휴렛 팩커드 기기 (질량 선택적 검출기 5973이 장착된 HP6890 시리즈 기체 크로마토그래프; 주입기 부피: 1 μL; 초기 컬럼 온도: 50℃; 최종 컬럼 온도: 250℃; 램프 시간: 20분; 기체 유속: 1 mL/분; 컬럼: 5％ 페닐메틸실록산, 모델 번호 HP 190915-443, 치수: 30.0 m x 25 m x 0.25 m)에서 수행하였다.
핵 자기 공명 (NMR) 분석은 바리안(Varian) 300 MHz NMR (캘리포니아주 팔로 알토에 소재함)을 사용하여 일부 화합물에 대해 수행하였다. 스펙트럼 기준물질은 테트라메틸실란 (TMS)이거나 또는 용매의 공지된 화학적 이동이었다. 몇몇 화합물 샘플은 샘플 용해도의 증가를 촉진시키기 위해 승온 (예를 들어, 75℃)에서 진행시켰다.
몇몇 화합물의 순도는 원소 분석 (애리조나주 투손에 소재한 데저트 어날리틱스(Desert Analytics))으로 평가하였다.
융점은 래보라토리 디바이스즈(Laboratory Devices) 융점 장치 (메사추세츠주 홀리스톤에 소재함)로 측정하였다.
분취용 분리는 플래쉬(Flash) 40 크로마토그래피 시스템 및 KP-Sil, 60A (바이오태그(Biotage), 버지니아주 샬로츠빌에 소재함)를 사용하거나, 실리카 겔 (230-400 mesh) 충전 물질을 사용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하거나 또는 워터스 2767 샘플 매니저(Sample Manager), C-18 역상 컬럼 (30X50 mm, 유속 75 mL/분)을 사용한 HPLC에 의해 수행하였다. 플래쉬 40 바이오태그 시스템 및 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 대해 사용되는 통상적인 용매는 디클로로메탄 (DCM), 메탄올 (MeOH), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 헥산 (hex), 아세톤, 수성 암모니아 (또는 수산화암모늄) 및 트리에틸아민 (TEA)이다. 역상 HPLC에 대해 사용되는 통상적인 용매는 0.1％ 트리플루오로아세트산 (TFA)을 함유한 다양한 농도의 아세토니트릴 (ACN) 및 물이다.
실시예 1: 4-(6-브로모-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드
대상 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조하였다:
단계 1: 2-아미노-5-브로모-3-메톡시벤조산
0℃의 클로로포름 중 2-아미노-3-메톡시벤조산 (4, 11.87 g, 71.7 mmol)의 0.24 M 용액에 클로로포름 중의 브롬 (1.08 당량, 0.31 M)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온 (RT)으로 가온하고 16시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 클로로포름으로 충분히 세척하였다. 조 물질을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 히드로브로마이드 (HBr) 염으로서 99％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 248/250 (MH+).
단계 2: (2-아미노-5-브로모-3-메톡시페닐)메탄올
0℃의 테트라히드로푸란 (THF) 중 2-아미노-5-브로모-3-메톡시벤조산 (1a, 71.7 mmol)의 0.24 M 현탁액에 보란-THF 용액 (1 M, 220 mL, 220 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 하에서 66시간 동안 실온에서 교반하였다. 0℃에서 에탄올 (15 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭시킨 다음 15분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체로서 조 물질을 제공하였다 (10.16 g, 62％ 수율). ES/MS m/z 230/232 (MH+).
단계 3: 2-아미노-5-브로모-3-메톡시벤즈알데히드
클로로포름 중 (2-아미노-5-브로모-3-메톡시페닐)메탄올 (10.16 g, 43.96 mmol)의 0.15 M 용액에 이산화망간 (19.9 g, 280.5 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 하에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 DCM으로 세척하였다. 여과물을 건조상태로 농축시키고, 이를 다음 단계에서 사용하였다. ES/MS m/z 228/230 (MH+).
단계 4: 6-브로모-8-메톡시퀴나졸린-2-올, 1a
상기 단계로부터의 2-아미노-5-브로모-3-메톡시벤즈알데히드 (43.96 mmol, 단계 3으로부터의 조 물질) 및 우레아 (35 g, 583 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 1시간 동안 180℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물 (300 mL)을 첨가하였다. 형성된 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시켜 분말 12.45 g을 제공하였다. ES/MS m/z 254/256 (MH+).
단계 5: 6-브로모-2-클로로-8-메톡시퀴나졸린, 1b
POCl3 (120 mL) 중 6-브로모-8-메톡시퀴나졸린-2-올 (1a, 43.96 mmol)의 현탁액을 30분 동안 110℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, POCl3을 증발시킨 다음, 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 부를 농축시켜 조 물질을 제공하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중의 2％ MeOH로 용리함)에 의해 정제하여 순수한 물질을 황색 고체로서 30％의 수율로 수득하였다 (3 단계, 3.62 g). ES/MS m/z 272/274 (MH+).
단계 6: 4-(6-브로모-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드
2-프로판올 (1 mL) 중 1b (50 mg)의 용액에 술파닐아미드 (1.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 90℃에서 교반하였다. 히드로클로라이드를 감압 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시켜 조 물질 (80 mg)을 제공하였고, 이를 추가의 화학적 변형에 대해 사용할 수 있었다. HPLC 정제에 의해 순수한 물질을 수득하였다. ES/MS m/z 409/411 (MH+).
실시예 2: 4-(6-에티닐-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드
대상 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조하였다:
단계 1 및 단계 2를 원-폿으로 수행하였다. 출발 물질 (4-(6-브로모-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드; 실시예 1에 따라 합성함, 67 mg), 에티닐트리메틸실란 (0.12 mL), 구리(I) 요오다이드 (6 mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (12 mg), TEA (0.8 mL) 및 DMF (0.8 mL)의 혼합물을 120℃에서 6분 동안 마이크로조사하였다. LC/MS는 출발 물질이 4-(8-메톡시-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드로 완전히 전환되었음을 보여주었다. 상기 중간체에 THF (0.8 mL) 및 테트라메틸암모늄 플루오라이드 (60 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3X). 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 제공하였고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(6-에티닐-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드를 수득하였다. ES/MS m/z 355 (MH+).
실시예 3: 4-(6-에틸-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드
대상 화합물은 하기 반응식 3에 따라 제조하였다:
MeOH 중 실시예 2의 생성물 (1.0 당량)의 0.015 M 용액에 탄소 상의 10％ 팔라듐 (20 질량％)을 첨가하였다. 반응 용기를 배기하고 수소 기체로 플러싱하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 14시간 동안 교반한 다음 규조토를 통해 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 목적하는 화합물을 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 제공하였다. ES/MS m/z 359 (MH+).
실시예 4: 4-(6-시아노-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드
대상 화합물은 하기 반응식 4에 따라 제조하였다:
4-(6-브로모-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드 (실시예 1에 따라 합성함, 36 mg), 아연(II) 시아나이드 (36 mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (12 mg) 및 DMF (1 mL)의 혼합물을 120℃에서 22분 동안 마이크로조사하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물 4-(6-시아노-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드를 제공하였다. ES/MS m/z 356 (MH+).
실시예 5: 4-(8-메톡시-6-메틸퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드
대상 화합물은 하기 반응식 5에 따라 제조하였다:
4-(6-브로모-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드 (실시예 1에 따라 합성함, 20 mg), 트리메틸보록신 (20 μL), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (12 mg), 탄산칼륨 (2 M 수용액, 0.6 mL) 및 DMF (1.2 mL)의 혼합물을 130℃에서 10분 동안 마이크로조사하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물 4-(8-메톡시-6-메틸퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드를 제공하였다. ES/MS m/z 345 (MH+).
실시예 6: N-(3-(6-브로모-8-클로로퀴나졸린-2-일아미노)-5-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세트아미드
대상 화합물은 하기 반응식 6에 따라 제조하였다:
단계 1:
클로로포름 (120 mL) 중 2-아미노-3-클로로벤조산 (2 g, 11.6 mmol)의 현탁액에 클로로포름 (12 mL) 중 브롬 (1.1 당량)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 여과물이 무색이 될 때까지 DCM으로 충분히 세척하였다. 고체를 공기-건조시켜 2-아미노-5-브로모-3-클로로벤조산의 HBr 염으로서 백색 분말 3.35 g을 제공하였다 (87％ 수율). ES/MS m/z 250/252 (MH+).
단계 2:
0℃의 THF (40 mL) 중 상기 중간체 (3.35 g, 10.1 mmol)에 보란-THF 착물 용액 (THF 중의 1 M, 40 mL, 4 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 보란-THF (20 mL)를 더 첨가하고 출발 물질이 완전히 전환될 때까지 추가 24시간 동안 계속 반응시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 에탄올 (20 mL)을 천천히 첨가하여 과잉의 시약을 켄칭시켰다. 물을 첨가하고, 중탄산나트륨 (포화됨, 수성)을 첨가하여 pH (대략 3)를 7로 조절하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 백색 고체로서 제공하였다. ES/MS m/z 236/238 (MH+).
단계 3:
DCM (80 mL) 중의 상기 중간체 (10.1 mmol)에 이산화망간 (MnO2, 6 g, 70 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 40시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 이산화망간 (6 g)을 더 첨가하고, 출발 물질이 완전히 전환될 때까지 추가 20시간 동안 계속 반응시켰다. 상기 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, DCM으로 충분히 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물 (2-아미노-5-브로모-3-클로로페닐)메탄올 (3.3 g, 주황색 고체)을 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ES/MS m/z 234/236 (MH+).
단계 4:
(2-아미노-5-브로모-3-클로로페닐)메탄올 (3.3 g, 단계 3으로부터 수득됨) 및 우레아 (10.5 g, 15 당량)의 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하면서 180℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 물을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여과된 고체를 공기-건조시켜 2-히드록시퀴나졸린을 황색 분말로서 제공하였다 (2.18 g, 조 물질). ES/MS m/z 259/261 (MH+).
단계 5: 6-브로모-2,8-디클로로퀴나졸린
상기 조 물질에 옥시염화인 (POCl3, 25 mL)을 첨가하고 30분 동안 130℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 거의 건조상태로 농축시켰다. 빙수를 첨가하고, 중탄산나트륨을 사용하여 pH를 대략 8로 조절하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출하고, 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적하는 생성물 6-브로모-2,8-디클로로퀴나졸린을 갈색 포말체로서 수득하였다 (1.4 g). 상기 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 및 다른 화학적 약물처치에서 사용하였다.
단계 6: N-(3-(6-브로모-8-클로로퀴나졸린-2-일아미노)-5-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세트아미드
이소프로판올 (2.5 mL) 중 6-브로모-2,8-디클로로퀴나졸린 (0.175 g), N-(3-아미노-5-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세트아미드 (1 당량) 및 디옥산 중의 HCl (1 당량)의 혼합물을 16시간 동안 75℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 유기 불순물을 제거하고, 중탄산나트륨 (수성)을 사용하여 수성 부를 pH 9로 염기성화시킨 다음 염수를 첨가하였다. 염기성화된 수용액을 클로로포름으로 추출하였다 (3X). 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 제공하였고, 이를 다음 단계에서 사용하였다. 이어서, HPLC에 의해 정제하여 순수한 N-(3-(6-브로모-8-클로로퀴나졸린-2-일아미노)-5-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세트아미드를 수득하였다. ES/MS m/z 448/450 (MH+).
실시예 7: N-(3-(8-클로로-6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세트아미드
대상 화합물은 하기 반응식 7에 따라 제조하였다:
단계 1:
N-(3-(6-브로모-8-클로로퀴나졸린-2-일아미노)-5-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세트아미드 (63 mg, 실시예 6으로부터), 에티닐트리메틸실란 (0.063 mL), 구리(I) 요오다이드 (6 mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (12 mg), TEA (0.8 mL) 및 DMF (0.8 mL)의 혼합물을 8분 동안 120℃에서 마이크로조사하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 진갈색 잔류물을 제공하였다.
단계 2: N-(3-(8-클로로-6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세트아미드
단계 1로부터의 중간체에 THF (3 mL), 2-프로판올 (0.4 mL) 및 테트라메틸암모늄 플루오라이드 (18 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3X). 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 제공하였고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 N-(3-(8-클로로-6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세트아미드를 수득하였다. ES/MS m/z 394 (MH+).
실시예 8: 4-(8-브로모-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드
대상 화합물은 하기 반응식 8에 따라 제조하였다:
단계 1: 2-아미노-3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드, 8-2.
2,6-디브로모-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (8-1, 3.19 g, 10.0 mmol, 1.00 당량)을 THF (50 mL) 중에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 헥산 중의 2.5 M n-부틸리튬 용액 (8.40 mL, 21.0 mmol, 2.10 당량)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. THF (5 mL) 중 DMF (1.03 mL, 14.0 mmol, 1.40 당량)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응물을 30분에 걸쳐 -15℃로 가온한 다음 염수를 사용하여 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 담황색 결정질 고체로서 목적하는 생성물 1.74 g을 제공하였다. ES/MS m/z 268, 270 (MH+).
단계 2: 8-브로모-6-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴나졸린-2,4-디올, 8-3
2-아미노-3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (8-2, 1.74 g, 6.49 mmol, 1.00 당량) 및 우레아 (5.85 g, 97.4 mmol, 15.0 당량)를 3시간 동안 190℃에서 교반하였다. 생성된 고체를 주변 온도로 회복시키고, 20분 동안 물 (60 mL) 중에서 교반한 다음 여과하였다. 이를 총 3회 세척하는 동안 반복하였다. 고체를 건조기에서 건조시켜 회백색 고체로서 목적하는 생성물 3.79 g을 제공하였다. ES/MS m/z 311, 313 (MH+).
단계 3: 8-브로모-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린, 8-4
8-브로모-6-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴나졸린-2,4-디올 (8-3, 3.79 g, 6.49 mmol, 1.00 당량)과 옥시염화인 (20 mL)을 함께 1.5시간 동안 110℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 빙수를 첨가하고, 수성 수산화나트륨 및 중탄산나트륨을 사용하여 pH를 6-7로 조절하였다. 침전물을 여과제거하고, 물로 세정하고, 고진공 하에 건조시켰다. 조 물질을 THF로 연화처리하였다. 모액을 농축시켜 주황색 결정질 고체로서 목적하는 생성물 332 mg을 수득하였다. ES/MS m/z 313 (MH+).
단계 4: 4-(8-브로모-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드
2-프로판올 중 8-브로모-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린 (8-4)의 0.30 M 용액에 술파닐아미드 (1.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 14시간 동안 110℃에서 교반하였다. 히드로클로라이드를 감압 여과에 의해 수집한 다음 수성 중탄산나트륨 중에서 교반하였다. 고체를 감압 여과에 의해 수집하고 물로 세정하였다. 연황색 고체를 건조기에서 건조시켜 목적하는 생성물 343 mg을 제공하였다. ES/MS m/z 447, 449 (MH+).
실시예 9: 4-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드
대상 화합물은 하기 반응식 9에 따라 제조하였다:
단계 1: 2-아미노-5-브로모벤질알콜
THF 중 2-아미노-5-브로모벤조산 (1.0 당량)의 0.50 M 용액에 THF 중의 1.0 M 보란-THF 착물 용액 (2.0 당량)을 0℃에서 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 2일 동안 교반하였다. 에탄올 (6.0 당량) 및 물을 순차적으로 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. ES/MS m/z 202, 204 (MH+).
단계 2: 2-아미노-5-브로모벤즈알데히드
DCM 중 2-아미노-5-브로모벤질알콜 (1.0 당량)의 0.20 M 용액에 산화망간(IV) (6.0 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 목적하는 생성물을 주황색-갈색 결정질 고체로서 제공하였다. ES/MS m/z 200, 202 (MH+).
단계 3: 6-브로모-2-히드록시퀴나졸린
2-아미노-5-브로모벤즈알데히드 (1.0 당량) 및 우레아 (8.0 당량)를 1시간 동안 170℃에서 교반하였다. 생성된 고체를 주변 온도로 회복시키고, 20분 동안 물 중에서 교반한 다음 여과하였다. 이를 총 3회 세척하는 동안 반복하였다. 고체를 건조기에서 건조시켜 목적하는 생성물을 회백색 고체로서 제공하였다. ES/MS m/z 225, 227 (MH+).
단계 4: 6-브로모-2-클로로퀴나졸린
옥시염화인 중의 0.50 M 6-브로모-2-히드로퀴나졸린 용액을 1.5시간 동안 110℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 빙수를 첨가하고, 수성 수산화나트륨 및 중탄산나트륨을 사용하여 pH를 6-7로 조절하였다. 침전물을 여과제거하고, 물로 세정하고, 고진공 하에 건조시켜 목적하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z 245 (MH+).
단계 5: 4-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드
2-프로판올 중 6-브로모-2-클로로퀴나졸린의 0.50 M 용액에 술파닐아미드 (1.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 14시간 동안 90℃에서 교반하였다. 히드로클로라이드를 감압 여과에 의해 수집하여 추가의 정제 없이 사용하였다. 별법으로, 상기 조 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 목적하는 화합물을 그의 트리플루오로아세트산 염으로 제공하였다. ES/MS m/z 379, 381 (MH+).
실시예 10: 4-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드
대상 화합물은 하기 반응식 10에 따라 제조하였다:
단계 1:
1:1의 DMF:TEA 중 실시예 9의 생성물의 0.15 M 용액에 트리메틸실릴아세틸렌 (TMS-아세틸렌) (4.0 당량); 구리(I) 요오다이드 (0.10 당량); 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM 착물 (0.050 당량)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 120℃에서 마이크로조사하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 추가의 정제 없이 사용하였다. ES/MS m/z 397 (MH+).
단계 2: 4-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드
1:1의 THF:MeOH 중 단계 1의 생성물의 0.10 M 용액에 테트라메틸암모늄 플루오라이드 (1.5 당량)를 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화된 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 목적하는 화합물을 그의 트리플루오로아세트산 염으로 제공하였다. ES/MS m/z 325 (MH+).
실시예 11: 4-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-N-이소프로필벤즈아미드
대상 화합물은 하기 반응식 11에 따라 제조하였다:
절차는 실시예 9의 단계 5와 유사하나, 술파닐아미드 대신 4-아미노-N-이소프로필벤즈아미드를 사용하였다. ES/MS m/z 385, 387 (MH+).
실시예 12: N-이소프로필-4-(6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤즈아미드
대상 화합물은 하기 반응식 12에 따라 제조하였다:
실시예 10의 생성물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM 착물 (0.10 당량) 및 THF 중의 0.5 M 2-티아졸릴아연 브로마이드 용액 (3.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 120℃에서 마이크로조사하였다. 이어서, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 EDTA (pH~9) 완충액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 목적하는 화합물을 그의 트리플루오로아세트산 염으로 제공하였다. ES/MS m/z 390 (MH+).
실시예 13: 4-(6-시아노퀴나졸린-2-일아미노)-N-이소프로필벤즈아미드
대상 화합물은 하기 반응식 13에 따라 제조하였다:
DMF 중 실시예 11의 생성물의 0.10 M 용액에 아연(II) 시아나이드 (4.0 당량) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM 착물 (0.10 당량)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 130℃에서 마이크로조사하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 EDTA (pH~9) 완충액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 목적하는 화합물을 그의 트리플루오로아세트산 염으로 제공하였다. ES/MS m/z 332 (MH+).
실시예 14: N-(3-(6-브로모-5-클로로-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)-5-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세트아미드
대상 화합물은 하기 반응식 14에 따라 제조하였다:
단계 1: 5-브로모-4-클로로-7-메톡시이사틴
80℃의 에탄올 중 4-클로로-7-메톡시이사틴 (1.0 당량)의 0.50 M 용액에 1.0 M 에탄올성 브롬 용액 (2.0 당량)을 45분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 14시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 10:1의 아세톤:물 중에 재용해시켜 0.20 M 용액을 만들고 45분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시켜 목적하는 생성물을 진적색 고체로서 제공하였다. ES/MS m/z 292 (MH+).
단계 2: 2-아미노-5-브로모-6-클로로-3-메톡시벤조산
5-브로모-4-클로로-7-메톡시이사틴 (1.0 당량)을 1.0 N 수성 수산화나트륨 (10 당량) 중에 현탁시켰다. 물 중의 30％ 과산화수소 용액 (4.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 주변 온도에서 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 빙초산 (10 당량) 및 3.0 N 수성 염산 (10 당량)을 첨가하였다. 고체를 감압 여과에 의해 수집하고, 진공 건조기에서 건조시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. ES/MS m/z 282 (MH+).
단계 3: 2-아미노-5-브로모-6-클로로-3-메톡시벤질알콜
실시예 9의 단계 1과 유사하나, 2-아미노-5-브로모벤조산 대신 2-아미노-5-브로모-6-클로로-3-메톡시벤조산을 사용하였다. ES/MS m/z 268 (MH+).
단계 4: 2-아미노-5-브로모-6-클로로-3-메톡시벤즈알데히드
실시예 9의 단계 2와 유사하나, 2-아미노-5-브로모벤질알콜 대신 2-아미노-5-브로모-6-클로로-3-메톡시벤질알콜을 사용하였다. ES/MS m/z 266 (MH+).
단계 5: 6-브로모-5-클로로-2-히드록시-8-메톡시퀴나졸린
실시예 9의 단계 3과 유사하나, 2-아미노-5-브로모벤즈알데히드 대신 2-아미노-5-브로모-6-클로로-3-메톡시벤즈알데히드를 사용하였다. ES/MS m/z 291 (MH+).
단계 6: 6-브로모-2,5-디클로로-8-메톡시퀴나졸린
실시예 9의 단계 4와 유사하나, 6-브로모-2-히드록시퀴나졸린 대신 6-브로모-5-클로로-2-히드록시-8-메톡시퀴나졸린을 사용하였다. ES/MS m/z 309 (MH+).
단계 7: N-(3-(6-브로모-5-클로로-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)-5-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세트아미드
2-프로판올 중 6-브로모-2,5-디클로로-8-메톡시퀴나졸린의 0.25 M 용액에 N-(3-아미노-5-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세트아미드 (1.0 당량) 및 디옥산 중의 4.0 M HCl (1.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 14시간 동안 70℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 추가의 정제 없이 사용하였다. 별법으로, 상기 조 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하고 동결건조시켜 목적하는 생성물을 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. ES/MS m/z 480 (MH+).
실시예 15: 4-(8-브로모-6-플루오로퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드
대상 화합물은 하기 반응식 15에 따라 제조하였다:
단계 1:
클로로포름 (90 mL) 중의 2-아미노-5-플루오로벤조산 (15-1, 5 g, 32.2 mmol)에 클로로포름 (10 mL) 중 브롬 (1.82 mL, 35.4 mmol)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에 LC/MS는 출발 물질의 약 50％ 전환을 나타냈다. 상기 반응물에 브롬 (1.8 mL)을 더 첨가하고 추가 24시간 동안 교반을 계속하였다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, DCM으로 충분히 세척하고, 공기-건조시켜 2-아미노-3-브로모-5-플루오로벤조산을 그의 HBr 염으로서 제공하였다. ES/MS m/z 234/236 (MH+).
단계 2: (2-아미노-3-브로모-5-플루오로페닐)메탄올
빙욕조 안의 THF 중 2-아미노-3-브로모-5-플루오로벤조산의 0.5 M 현탁액에 보란 (1.0 M/THF, 3 당량)을 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, MeOH를 사용하여 켄칭시킨 다음 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 유기 상을 물, 포화된 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 90％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 220/222 (MH+).
단계 3: 2-아미노-3-브로모-5-플루오로벤즈알데히드, 15-2
DCM 중 (2-아미노-3-브로모-5-플루오로페닐)메탄올의 0.2 M 용액에 산화망간(IV) (5 당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 주변 온도에서 12시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시켜 갈색 고체를 제공하였다. ES/MS m/z 218/220 (MH+).
단계 4: 8-브로모-6-플루오로퀴나졸린-2-올
고체 8-브로모-6-플루오로퀴나졸린-2-올 (1 당량) 및 우레아 (14 당량)를 둥근바닥 플라스크 안에서 함께 철저하게 혼합하였다. 상기 혼합물을 2.5시간 동안 오일조 안에서 180℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 다음 플라스크에 물을 첨가하였다. 여과하여 황색 고체를 제공하였고, 이를 에테르로 세정하고 공기 건조시켰다. 수율: 62％. ES/MS m/z 243/245 (MH+).
단계 5: 8-브로모-2-클로로-6-플루오로퀴나졸린, 15-3
옥시염화인 중 8-브로모-6-플루오로퀴나졸린-2-올의 0.5 M 현탁액을 오일조 안에서 110℃로 가열하였다. 상기 현탁액은 20분 내에 갈색 용액으로 변하였다. LCMS 데이터는 반응이 1시간 후에 완료되었음을 나타냈다. 농축시켜 옥시염화인을 제거하였다. 잔류물을 빙수와 혼합하고, 중탄산나트륨을 첨가하여 pH를 7로 조절하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물을 89％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 261/263 (MH+).
단계 6: 4-(8-브로모-6-플루오로퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드
이소프로판올 중 8-브로모-2-클로로-6-플루오로퀴나졸린 (15-3)의 0.4 M 현탁액에 4-아미노벤젠술폰아미드 (1 당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 오일조 안에서 2일 동안 120℃로 가열하였다. LCMS는 반응이 상기 조건 하에서 완료되었음을 보여주었다. 에틸 아세테이트를 반응 플라스크에 첨가하고, 상기 현탁액을 주변 온도에서 30분 동안 교반한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 헥산으로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 생성물을 81％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 397/399 (MH+).
실시예 16: N-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아세트아미드
대상 화합물은 하기 반응식 16에 따라 제조하였다:
단계 1: 5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온
빙욕조 안의 THF 중 5-브로모-2(1H)-피리돈의 0.3 M 현탁액에 나트륨 히드라이드 (2.0 당량)를 첨가하였다. 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 요오도메탄 (4.0 당량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 헥산으로 연화처리한 다음 여과제거하여 목적하는 생성물을 72％의 수율로 수집하였다. ES/MS m/z 188/190 (MH+).
단계 2: 2-(3,5-디니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
디옥산 중의 0.2 M 1-요오도-3,5-디니트로벤젠 용액에 비스(피나콜레이트)디보론 (1.5 당량), Pd(dppf)2Cl2CH2Cl2 (0.2 당량) 및 화염-건조된 탄산칼륨 (2.0 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 퍼징하고, 오일조에서 12시간 동안 120℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 디옥산으로 세정하였다. 합한 여과물을 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 상기 조 잔류물을 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트를 사용하는 바이오태그에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 구조는 1H NMR 스펙트럼에 의해 확인되었다.
단계 3: 5-(3,5-디니트로페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
DME 중 5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.0 당량), 2-(3,5-디니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (3.0 당량), Pd(dppf)2Cl2CH2Cl2 (0.1 당량), 2.0 M 탄산칼륨 (1 당량)의 0.2 M 혼합물을 15분 동안 120℃에서 마이크로조사하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (DCM) 중의 5％ MeOH를 사용하는 바이오태그에 의해 정제하였다. 생성물은 38％의 수율로 갈색 고체였다. ES/MS m/z 276 (MH+).
단계 4: N-(3-아미노-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아세트아미드
빙욕조 안의 THF 중 5-(3,5-디아미노페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.0 당량), TEA (1.2 당량)의 0.06 M 용액에 아세트산 무수물 (1.0 당량)을 첨가하였다. 반응은 LCMS에 의해 모니터링하였고 1시간 내에 완료되었다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 RP HPLC에 의해 정제하였다. 동결건조시켜 생성물을 TFA 염으로 제공하였다. ES/MS m/z 258 (MH+).
단계 5: N-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아세트아미드
이소프로판올 중 6-브로모-2-클로로퀴나졸린 (1.0 당량), N-(3-아미노-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아세트아미드 (1.0 당량)의 0.08 M 현탁액을 오일조에서 15시간 동안 120℃로 가열하였다. LCMS는 전환이 상기 조건 하에서 완료되었음을 보여주었다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 RP HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로 제공하였다. ES/MS m/z 464/466 (MH+).
실시예 17: N-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아세트아미드
대상 화합물은 하기 반응식 17에 따라 제조하였다:
DMF 중 N-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아세트아미드 (실시예 16으로부터) (0.08 mmol), TEA (0.4 mL), Pd(dppf)2Cl2CH2Cl2 (0.1 당량), 구리(I) 요오다이드 (0.1 당량)의 0.04 M 혼합물에 트리메틸실릴아세틸렌 (10 당량)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 20분 동안 120℃에서 마이크로조사하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 오일 잔류물을 주변 온도에서 THF/MeOH (1:1, 0.02 M) 중의 테트라메틸암모늄 플루오라이드 (1.0 당량)로 1시간 동안 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 RP HPLC에 의해 정제하였다. 동결건조시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. ES/MS m/z 410 (MH+).
실시예 18: 메틸 2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-6-카르복실레이트
대상 화합물은 하기 반응식 18에 따라 제조하였다:
단계 1: 메틸 3-포르밀-4-아미노벤조에이트, 18-1
1:1의 에탄올 및 아세트산의 혼합물에 메틸-3-포르밀-4-니트로벤조에이트 (1 당량) 및 Fe 분말 (3 당량)을 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 환원은 1시간 내에 완료되었다. 상기 반응 혼합물을 여과한 다음 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화된 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 메틸 3-포르밀-4-아미노벤조에이트를 85％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 180 (MH+).
단계 2: 메틸 2-히드록시퀴나조인-6-카르복실레이트
메틸 3-포르밀-4-아미노벤조에이트 (18-1, 1 당량)에 우레아 (5 당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 145℃로 가열하였다. 조 물질에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과하여 메틸 2-히드록시퀴나조인-6-카르복실레이트를 정량적 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 205 (MH+).
단계 3: 메틸 2-클로로퀴나조인-6-카르복실레이트, 18-2
2-히드록시퀴나조인-7-카르복실레이트에 POCl3을 첨가하고, 상기 혼합물을 20분 동안 100℃로 가열하였을 때 반응이 완료되었다. 상기 반응 혼합물에 아이스 및 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과하고, 밤새 고진공 하에 건조시켜 메틸 2-클로로퀴나조인-7-카르복실레이트를 60％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 223 (MH+).
단계 4: 메틸 2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-6-카르복실레이트
메틸 2-클로로퀴나조인-6-카르복실레이트 (1 당량)에 술파닐아미드 (1 당량) 및 이소프로판올을 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응이 완료되었다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 메틸 2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-7-카르복실레이트를 정량적 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 359 (MH+).
실시예 19: 메틸 2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-6-카르복실산
대상 화합물은 하기 반응식 19에 따라 제조하였다:
메틸-2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-7-카르복실레이트 (실시예 18의 화합물)에 2 N 수산화나트륨 (4 당량) 및 MeOH를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 80℃로 가열하였다. 비누화가 완료되었다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 1 N HC을 첨가하여 메틸 2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-7-카르복실산을 HCl 염으로서 정량적 수율로 침전시켰다. ES/MS m/z 344 (MH+).
실시예 20: 4-(6-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드
대상 화합물은 하기 반응식 20에 따라 제조하였다:
2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-6-카르복실산 (실시예 19로부터) (1 당량)에 N-메틸피페라진, THF 및 디이소프로필에틸아민 (DIEA) (4 당량), 및 HBTU (2 당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 커플링이 완료되었고, 상기 혼합물을 농축시킨 다음 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시키고, 분취용 HPLC 상에서 정제하여 4-(6-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드를 50％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 427 (MH+).
실시예 21: 4-(6-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드
대상 화합물은 하기 반응식 21에 따라 제조하였다:
단계 1: 2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-6-일트리플루오로메탄 술포네이트
NMP 중 4-(6-히드록시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드 (21-1, 1 당량)의 용액에 페닐트리플루오로메탄술포네이트 (1.2 당량) 및 DIEA (2.5 당량)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화된 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질에 DCM 및 몇 방울의 MeOH를 첨가하였다. 상기로부터 형성된 백색 고체를 여과하여 2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-6-일트리플루오로메탄 술포네이트를 80％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 447 (MH+).
단계 2: 4-(6-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드
DME 중 2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-7-일트리플루오로메탄 술포네이트 (1 당량)의 용액에 2 M 탄산나트륨 용액 및 1-이소부틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (3 당량) 및 Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (0.05 당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 120℃에서 마이크로조사하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시켜 4-(6-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드를 수득하였다. ES/MS m/z 423 (MH+).
실시예 22: (4-(5-클로로-6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)페닐)(모르폴리노)메타논
대상 화합물은 하기 반응식 22에 따라 제조하였다:
단계 1: 2-클로로퀴나졸린-6-올, 22-2
DCM 중의 2-클로로-6-메톡시 퀴나졸린 (22-1)에 보론 트리브로마이드 (2 당량)를 첨가하고 상기 혼합물을 16시간 동안 40℃에서 가열하였다. 메틸 에테르의 탈보호는 LC/MS에 의해 완료된 것으로 판단되었다. 상기 혼합물을 농축시키고, 고체를 여과하고 아이스/물로 세척하고, 고체를 고진공 하에 건조시켜 2-클로로퀴나졸린-6-올을 제공하였다. ES/MS m/z 181 (MH+).
단계 2: 2,5-디클로로퀴나졸린-6-올, 22-3
클로로포름 중의 2-클로로퀴나졸린-6-올 (22-2, 1 당량)에 N-클로로숙신이미드 (1 당량)를 첨가하고 상기 혼합물을 16시간 동안 40℃에서 가열하였다. 반응을 완료시켜 2,5-디클로로퀴나졸린-6-올을 제공하였고, 이는 LC/MS에 의해 관측되었고 구조는 1H NMR에 의해 확인되었다. 상기 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물을 제공하였다. ES/MS m/z 215 (MH+).
단계 3: 2-클로로5-브로모퀴나졸린-6-올
클로로포름 중의 2-클로로퀴나졸린-6-올 (22-2, 1 당량)에 N-브로모숙신이미드 (1 당량)를 첨가하고 상기 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응을 완료시켜 2-클로로-5-브로모퀴나졸린-6-올을 제공하였고, 이는 LC/MS에 의해 관측되었고 구조는 1H NMR에 의해 확인되었다. 상기 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 플러그를 통해 통과시켜 생성물을 정량적 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 260 (MH+).
단계 4: (4-(5-클로로-6-히드록시퀴나졸린-2-일아미노)페닐)(모르폴리노)메타논
이소프로판올 중의 2,5-디클로로퀴나졸린-6-올 (22-3, 1 당량)에 (4-아미노페닐)(모르폴리노)메타논 (1 당량)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응은 LC/MS에 의해 완료된 것으로 판단되었다. 이어서, 상기 혼합물을 농축시키고 추가의 정제 없이 사용하였다. ES/MS m/z 386 (MH+).
단계 5: 5-클로로-2-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐아미노)퀴나졸린-6-일 트리플루오로메탄술포네이트, 22-4
NMP 중 (4-(5-클로로-6-히드록시퀴나졸린-2-일아미노)페닐)(모르폴리노)메타논 (1 당량)의 용액에 페닐트리플루오로메탄술포네이트 (1.2 당량) 및 DIEA (2.5 당량)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화된 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 물질에 메틸렌 클로라이드 및 몇 방울의 MeOH를 첨가하였다. 상기로부터 형성된 백색 고체를 여과하여 5-클로로-2-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐아미노)퀴나졸린-6-일 트리플루오로메탄술포네이트를 80％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 517 (MH+).
단계 6: (4-(5-클로로-6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)페닐)(모르폴리노)메타논
4:1의 DMF 및 TEA 중의 5-클로로-2-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐아미노)퀴나졸린-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (22-4, 1 당량)에 TMS 아세틸렌 (4 당량) 및 구리 요오다이드 (0.2 당량) 및 Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (0.2 당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 120℃에서 마이크로조사하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시켜 (4-(5-클로로-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페닐)(모르폴리노)메타논을 수득하였다. ES/MS m/z 465 (MH+). 상기 조 물질에 THF 및 테트라메틸암모늄 플루오라이드 (1 당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 농축시키고 분취용 HPLC 상에서 정제하여 (4-(5-클로로-6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)페닐)(모르폴리노)메타논을 제공하였다. ES/MS m/z 393 (MH+).
실시예 23: 6-브로모-5-플루오로-N-(4-모르폴리노페닐)퀴나졸린-2-아민
대상 화합물은 하기 반응식 23에 따라 제조하였다:
단계 1: 6-아미노-3-브로모-2-플루오로벤조산
0℃의 클로로포름 중의 2-아미노-6-플루오로벤조산 (23-1, 1 당량)에 브롬 (1.2 당량)을 적가하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 6-아미노-3-브로모-2-플루오로벤조산 (47％), 2-아미노-3-브로모-6-플루오로벤조산 (22％) 및 2-아미노-3,5-디브로모-6-플루오로벤조산 (20％)의 형성 및 9％의 잔류 출발 물질이 LC/MS에 의해 관찰되었다. 이성질체의 구조는 1H NMR에 의해 확인되었다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 여과하고, 고체를 클로로포름으로 세척하여 회백색 고체를 제공하였다. 상기 조 혼합물을 정제하지 않고 다음 단계에 적용하였다. ES/MS m/z 235 (MH+).
단계 2: (6-아미노-3-브로모-2-플루오로페닐)메탄올
화염-건조 플라스크 안의 0℃의 THF 중 단계 1로부터의 조 혼합물에 보란-THF 착물 (4 당량)을 적가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. (6-아미노-3-브로모-2-플루오로페닐)메탄올의 형성이 LC/MS에 의해 관측되었다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 조 물질을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 조 황색 오일을 실리카 겔 상에서 정제한 후에 (6-아미노-3-브로모-2-플루오로페닐)메탄올의 형성을 1H NMR에 의해 확인하였다. ES/MS m/z 218 (MH+).
단계 3: 6-아미노-3-브로모-2-플루오로벤즈알데히드, 23-2
메틸렌 클로라이드 중의 (6-아미노-3-브로모-2-플루오로페닐)메탄올 (1 당량)에 이산화망간 (8 당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 6-아미노-3-브로모-2-플루오로벤즈알데히드의 형성이 LC/MS에 의해 확인되었다. 이어서, 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 6-아미노-3-브로모-2-플루오로벤즈알데히드를 제공하였다. ES/MS m/z 218 (MH+).
단계 4: 6-브로모-5-플루오로퀴나졸린-2-올
메틸 6-아미노-3-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (23-2, 1 당량)에 우레아 (8 당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 180℃로 가열하였다. 상기 조 물질에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 6-브로모-5-플루오로퀴나졸린-2-올을 제공하였다. ES/MS m/z 242 (MH+).
단계 5: 6-브로모-2-클로로-5-플루오로퀴나졸린, 23-3
6-브로모-5-플루오로퀴나졸린-2-올에 POCl3을 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열한 후에 반응은 완료되었다. 상기 반응 혼합물에 아이스 및 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과하고, 밤새 고진공 하에 건조시켜 6-브로모-2-클로로-5-플루오로퀴나졸린을 제공하였다. ES/MS m/z 260 (MH+).
단계 6: 6-브로모-5-플루오로-N-(4-모르폴리노페닐)퀴나졸린-2-아민
이소프로판올 중 6-브로모-2-클로로-5-플루오로퀴나졸린 (23-3, 1 당량)의 용액에 4-모르폴리노아닐린 (1 당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 씰링된 튜브 안에서 1시간 동안 90℃로 가열하였다. SNAR이 LC/MS에 의해 완료된 것으로 판단되었고, 분취용 HPLC 상에서 정제하여 6-브로모-5-플루오로-N-(4-모르폴리노페닐)퀴나졸린-2-아민을 정량적 수율로 수득하였다. ES/MS m/z 403 (MH+).
실시예 24: 6-에티닐-5-플루오로-N-(4-모르폴리노페닐)퀴나졸린-2-아민
대상 화합물은 하기 반응식 24에 따라 제조하였다:
4:1의 DMF 및 TEA 중 6-브로모-5-플루오로-N-(4-모르폴리노페닐)퀴나졸린-2-아민 (실시예 20의 화합물) (1 당량)에 TMS 아세틸렌 (4 당량) 및 구리 요오다이드 (0.2 당량) 및 Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (0.2 당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 120℃에서 마이크로조사하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시켜 6-에티닐-5-플루오로-N-(4-모르폴리노페닐)퀴나졸린-2-아민을 수득하였다. ES/MS m/z 420 (MH+). 상기 조 물질에 THF 및 테트라메틸암모늄 플루오라이드 (1 당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 농축시키고, 생성된 잔류물을 분취용 HPLC 상에서 정제하여 (4-(5-클로로-6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)페닐)(모르폴리노)메타논을 제공하였다. ES/MS m/z 349 (MH+).
실시예 25: N-(3-(6-브로모-5-플루오로퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드
대상 화합물은 하기 반응식 25에 따라 제조하였다:
화합물 N-(3-(6-브로모-5-플루오로퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드를 실시예 23과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 26: N-(3-(5-플루오로-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드
대상 화합물은 하기 반응식 26에 따라 제조하였다:
N-(3-(6-브로모-5-플루오로퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드 (실시예 25로부터) (1 당량)에 THF 중의 2-티아졸릴아연 브로마이드 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 120℃에서 마이크로조사하였다. N-(3-(5-플루오로-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드의 형성이 LC/MS에 의해 확인되었다. 이어서, 농축시키고, 분취용 HPLC 상에서 정제하여 생성물을 제공하였다. ES/MS m/z 479 (MH+).
실시예 27: 4-(6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드
대상 화합물은 하기 반응식 27에 따라 제조하였다:
DMF 중의 2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-6-일트리플루오로메탄 술포네이트 (하기 실시예 28의 단계 1에 의해 제조됨) (1 당량)에 2-(트리부틸스탄닐)티아졸 (3 당량) 및 TEA (6 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 120℃에서 마이크로주사하였다. LC/MS는 4-(6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 형성을 보여주었다. 후처리 후에 상기 조 혼합물을 분취용 HPLC 상에서 정제하여 4-(6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠 술폰아미드를 제공하였다. ES/MS m/z 384 (MH+).
실시예 28: 5-클로로-N-(4-모르폴리노페닐)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민
대상 화합물은 하기 반응식 28에 따라 제조하였다:
단계 1: 5-클로로-2-(4-(모르폴리노페닐아미노)퀴나졸린-6-일트리플루오로메탄 술포네이트
합성에 대해서는 실시예 22를 참조한다. ES/MS m/z 489.1 (MH+).
단계 2: 5-클로로-N-(4-모르폴리노페닐)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민
THF 중 5-클로로-2-(4-(모르폴리노페닐아미노)퀴나졸린-6-일트리플루오로메탄 술포네이트 (1 당량), 2-티아졸릴아연 브로마이드 (5 당량, THF 중의 0.5 M 용액) 및 Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (0.2 당량)의 혼합물을 20분 동안 120℃에서 마이크로조사하였다. LC-MS는 1:1 비의 2개의 생성물의 형성을 보여주었다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 반-분취용 HPLC에 의해 정제하여 5-클로로-N-(4-모르폴리노페닐)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민을 25％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 424.1 (MH+).
상기 반응의 제2 생성물은 N-(4-모르폴리노페닐)-5,6-디(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민으로 확인되었다. ES/MS m/z 473.0 (MH+).
실시예 29: N-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드
대상 화합물은 하기 반응식 29에 따라 제조하였다:
화합물 N-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드는 실시예 9에서 사용된 것과 유사한 합성법에 의해 제조하였다. ES/MS m/z 456.0 (MH+).
실시예 30: N-(3-(6-(1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드
대상 화합물은 하기 반응식 30에 따라 제조하였다:
DME 중 N-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드 (실시예 29로부터) (1 당량)의 용액에 2 M 탄산나트륨 용액 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (3 당량) 및 Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (0.05 당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 120℃에서 마이크로조사하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 반-분취용 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-(6-(1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드를 25％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 444.3 (MH+). N-(3-(모르폴리노메틸)-5-(퀴나졸린-2-일아미노)페닐)아세트아미드를 부산물로서 단리하였다. ES/MS m/z 378.2 (MH+).
실시예 31: N-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-요오도페닐)아세트아미드
대상 화합물은 하기 반응식 31에 따라 제조하였다:
2-프로판올 중 6-브로모-2-클로로퀴나졸린 (31-1, 1 당량) 및 N-(3-아미노-5-요오도페닐)아세트아미드 (1 당량)의 혼합물을 밤새 110℃에서 가열하였다. 생성물이 반응 혼합물 중에서 침전되었다. 침전물을 여과하고, 세척하고, 진공 하에 건조시켜 순수 생성물을 황색 고체로서 99％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 482.9 (MH+).
실시예 32: N-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(피리딘-3-일)페닐)아세트아미드; 및
실시예 33: N-(3-(피리딘-3-일)-5-(6-(피리딘-3-일)퀴나졸린-2-일아미노)페닐)아세트아미드
대상 화합물은 하기 반응식 32/33에 따라 제조하였다:
DME 중 실시예 26의 화합물 (1 당량)에 2 M 탄산나트륨 용액, 3-피리딜 보론산 (2 당량) 및 Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (0.05 당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 120℃에서 마이크로조사하였다. LC-MS는 2개의 생성물의 형성을 보여주었다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 반-분취용 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(피리딘-3-일)페닐)아세트아미드를 60％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 434.1 (MH+).
상기 반응의 제2 생성물 (실시예 33)은 N-(3-(피리딘-3-일)-5-(6-(피리딘-3-일)퀴나졸린-2-일아미노)페닐)아세트아미드로 확인되었다. ES/MS m/z 433.2 (MH+).
실시예 34: N-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(피리딘-3-일)페닐)아세트아미드
대상 화합물은 하기 반응식 34에 따라 제조하였다:
4:1의 DMF 및 TEA 중의 N-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(피리딘-3-일)페닐)아세트아미드 (1 당량)에 TMS 아세틸렌 (4 당량) 및 구리 요오다이드 (0.2 당량) 및 Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (0.2 당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 120℃에서 마이크로조사하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시켜 N-(3-(피리딘-3-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페닐)아세트아미드를 수득하였다. ES/MS m/z 452.1 (MH+). 상기 조 물질에 THF 및 테트라메틸암모늄 플루오라이드 (1 당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 농축시키고, 반-분취용 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(피리딘-3-일)페닐)아세트아미드를 제공하였다. ES/MS m/z 380.1 (MH+).
실시예 35: 4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드
대상 화합물은 하기 반응식 35에 따라 제조하였다:
단계 1: 2-아미노-4,5-디메톡시벤즈알데히드
에탄올 및 물 (2:1) 중 4,5-디메톡시-2-니트로벤즈알데히드 (1 당량)의 용액에 염화암모늄 (10 당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 90℃에서 가열한 다음, 철 분말 (4 당량)을 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 90℃에서 가열한 다음 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 유기 층을 수성 층으로부터 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 생성물을 93％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 182.1 (MH+).
단계 2: 6,7-디메톡시퀴나졸린-2-올
2-아미노-4,5-디메톡시벤즈알데히드 (1 당량) (단계 1로부터 수득함) 및 우레아 (15 당량)의 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반하면서 175℃로 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 물을 첨가하였다. 형성된 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고, 공기-건조시켜 6,7-디메톡시퀴나졸린-2-올을 갈색 고체로서 40％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 207.0 (MH+).
단계 3: 2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린, 35-2
조 6,7-디메톡시퀴나졸린-2-올을 110℃의 순수 옥시염화인 (POCl3) 중에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 거의 건조상태로 농축시켰다. 아이스 및 물을 첨가하고, 중탄산나트륨을 사용하여 pH를 대략 6으로 조절하였다. DCM으로 추출한 다음 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린을 갈색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z 225.0 (MH+).
단계 4: 4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드
이소프로판올 중 2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (1 당량) 및 4-아미노벤젠술폰아미드 (1 당량)의 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 생성물이 반응 혼합물 중에서 침전되었고, 이를 여과에 의해 분리하고, 세척하고, 건조시켜 순수 생성물을 황색 고체로서 87％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 361.0 (MH+).
실시예 47: 4-(6-브로모-7-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드
대상 화합물은 하기 반응식 36에 따라 제조하였다:
단계 1: 메틸 4-메톡시-2-니트로벤조에이트
THF 중 4-메톡시-2-니트로벤조산 (36-1)의 0.4 M 빙냉 용액에 TEA (6.0 당량)를 첨가한 다음 디메틸 술페이트 (4.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음 주변 온도에서 밤새 교반하였다. LCMS는 생성물로 약 90％ 전환되었음을 나타냈다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 순차적으로 세척한 후에 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조시킨 용액을 농축시켜 목적하는 생성물을 회백색 고체로서 94％의 수율로 제공하였다. 생성물의 구조는 1H NMR 스펙트럼에 의해 확인하였다.
단계 2: 메틸 2-아미노-4-메톡시벤조에이트, 36-2
빙욕조 안의 DMF 중 메틸 4-메톡시-2-니트로벤조에이트의 0.4 M 용액에 염화주석(II) 이수화물 (7.0 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (니트로 화합물 각 mM에 대해 40 mL의 에틸 아세테이트)로 희석하였다. TEA (14 당량)를 첨가하고, 생성된 백색 현탁액을 1시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 합한 유기 상을 물로 세척한 다음 염수로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조시킨 유기 상을 농축시켜 목적하는 생성물을 95％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 182 (MH+).
단계 3: 메틸 2-아미노-5-브로모-4-메톡시벤조에이트
클로로포름 중 메틸 2-아미노-4-메톡시벤조에이트 (36-2)의 0.06 M 용액에 브롬 (1.0 당량, 클로로포름 중의 0.05 M 용액)을 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 데이터는 브롬화 반응이 약 72％ 전환되었음을 나타냈다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, DCM으로 충분히 세척한 다음 공기-건조시켜 메틸 2-아미노-5-브로모-4-메톡시벤조에이트를 그의 HBr 염으로 제공하였다. 수율: 70％. ES/MS m/z 260/262 (MH+).
단계 4: (2-아미노-5-브로모-4-메톡시페닐)메탄올
빙욕조 안의 THF 중 메틸 2-아미노-5-브로모-4-메톡시벤조에이트의 0.25 M 현탁액에 보란 (4.5 당량, 1.0 M THF 용액)을 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, MeOH를 사용하여 켄칭시키고, 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 생성된 유기 상을 물로 세척한 다음 염수로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 (2-아미노-5-브로모-4-메톡시페닐)메탄올을 갈색 오일로서 제공하였다. ES/MS m/z 214/216 (MH+).
단계 5: 2-아미노-5-브로모-4-메톡시벤즈알데히드, 36-3
DCM 중 (2-아미노-5-브로모-4-메톡시페닐)메탄올의 0.22 M 용액에 산화망간(IV) (8 당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 주변 온도에서 12시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 생성된 필터 케이크를 DCM으로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시켜 생성물을 갈색 오일로서 67％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 230/232 (MH+).
단계 6: 6-브로모-7-메톡시퀴나졸린-2-올
2-아미노-5-브로모-4-메톡시벤즈알데히드 (36-3, 1 당량) 및 우레아 (14 당량)의 혼합물을 아르곤 하에서 2시간 동안 오일조 안에서 180℃로 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후 물을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 공기-건조시켜 생성물을 90％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 255/257 (MH+).
단계 7: 6-브로모-2-클로로-7-메톡시퀴나졸린, 36-4
옥시염화인 중 6-브로모-7-메톡시퀴나졸린-2-올의 0.5 M 현탁액을 오일조 안에서 3시간 동안 110℃로 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 빙수로 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시켜 생성물을 55％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 273/275 (MH+).
단계 8: 4-(6-브로모-7-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드
2-프로판올 (1 mL) 중 36-4 (50 mg)의 용액에 술파닐아미드 (1.0 당량)를 첨가하였다. 상기 반응물을 18시간 동안 90℃에서 교반하였다. 히드로클로라이드를 감압 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시켜 조 물질을 제공하였고, 이를 추가의 화학적 변형을 위해 사용할 수 있었다. HPLC 정제에 의해 순수한 물질을 수득하였다. ES/MS m/z 409/411 (MH+).
실시예 68: N-(2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-6-일)아세트아미드
대상 화합물은 하기 반응식 37에 따라 제조하였다:
단계 1: 2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-6-일 tert-부틸카르바메이트
톨루엔 중의 2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-6-카르복실산 (1 당량) (실시예 19에서와 같이 제조됨)에 디페닐포스포릴아지드 (DPPA) (1.2 당량), tert-부탄올 (10 당량) 및 TEA (2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 70℃로 가열한 다음 추가로 100℃로 가열하고 밤새 100℃에서 유지하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 반-분취용 HPLC에 의해 정제하여 순수 생성물을 제공하였다.
단계 2: 4-(6-아미노퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드, 37-1
30％ TFA / DCM 중 2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-6-일 tert-부틸카르바메이트의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고 생성된 조 잔류물을 반-분취용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다.
단계 3: N-(2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-6-일)아세트아미드
THF 중 4-(6-아미노퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드 (37-1, 1 당량)의 용액에 아세트산 (5 당량), HBTU (4 당량) 및 DIEA (10 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응은 완전히 진행되지 않았다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성된 희석시킨 혼합물을 물로 세척한 다음 염수로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조시킨 혼합물을 여과한 다음 농축시켰다. 농축물을 반-분취용 HPLC에 의해 정제하여 N-(2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-6-일)아세트아미드를 제공하였다.
실시예 135: N-(3-(6-브로모-8-플루오로퀴나졸린-2-일아미노)-5-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세트아미드
대상 화합물은 하기 반응식 38에 따라 제조하였다:
단계 1: 2-아미노-5-브로모-3-플루오로벤조산
클로로포름 (200 mL) 중 2-아미노-3-플루오로벤조산 (38-1, 5 g, 32.2 mmol)의 현탁액에 클로로포름 (125 mL) 중 브롬 (1.1 당량)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 여과물이 무색이 될 때까지 DCM으로 충분히 세척하였다. 고체를 공기-건조시켜 2-아미노-5-브로모-3-플루오로벤조산의 HBr 염으로서 백색 분말 9.6 g을 제공하였다 (95％ 수율). ES/MS m/z 234/236 (MH+).
단계 2:
0℃의 THF (100 mL) 중 상기 중간체 (30.6 mmol)에 보론-THF 착물 용액 (THF 중의 1 M, 129 mL, 4 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물 (30 mL)을 천천히 첨가하여 과잉의 시약을 켄칭시켰다. 켄칭시킨 혼합물의 pH (대략 3)를 중탄산나트륨 (포화됨, 수성)을 첨가하여 7로 조절하였다. 이어서, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 백색 고체로서 제공하였다. ES/MS m/z 220/222 (MH+).
단계 3: 2-아미노-5-브로모-3-플루오로페닐)메탄올
DCM (450 mL) 중 상기 중간체 (30.6 mmol)에 이산화망간 (MnO2, 22 g, 258 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 DCM으로 충분히 세척하였다. 이어서, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물 (2-아미노-5-브로모-3-플루오로페닐)메탄올 (5.6 g)을 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ES/MS m/z 218/220 (MH+).
단계 4: 2-히드록시퀴나졸린
(2-아미노-5-브로모-3-플루오로페닐)메탄올 (5.6 g, 23.7 mmol, 단계 3으로부터 수득함) 및 우레아 (21 g, 15 당량)의 혼합물을 15분 동안 격렬하게 교반하면서 175℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 물을 첨가하였다. 형성된 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고, 공기-건조시켜 2-히드록시퀴나졸린을 담갈색 고체로서 제공하였다.
단계 5: 6-브로모-2-클로로-8-플루오로퀴나졸린, 38-2
상기 조 물질에 옥시염화인 (POCl3, 20 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 110℃로 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 하에 거의 건조상태로 농축시켰다. 빙수를 상기 농축물에 첨가하고, 중탄산나트륨을 사용하여 생성된 혼합물의 pH를 대략 6으로 조절하였다. pH 조절된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적하는 생성물 6-브로모-2-클로로-8-플루오로퀴나졸린을 담갈색 분말 (1.63 g)로서 제공하였다.
단계 6: N-(3-(6-브로모-8-플루오로퀴나졸린-2-일아미노)-5-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세트아미드
이소프로판올 (2.5 mL) 중 6-브로모-2-클로로-8-플루오로퀴나졸린 (38-2), N-(3-아미노-5-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세트아미드 (1 당량) 및 디옥산 중의 HCl (1 당량)의 혼합물을 16시간 동안 75℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 유기 불순물을 제거하고, 중탄산나트륨 (수성)을 사용하여 수성 부를 pH 9로 염기성화시킨 다음 염수를 첨가하였다. 염기성화시킨 수용액을 클로로포름으로 추출하였다 (3X). 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 제공하였고, 이를 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 139: N-(3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-에티닐-8-플루오로퀴나졸린-2-일아미노)페닐)아세트아미드
대상 화합물은 하기 반응식 39에 따라 제조하였다:
단계 1:
실시예 7의 단계 1의 반응에서 사용된 것과 동일한 화학량론에 따라 제조된 N-(3-(6-브로모-8-플루오로퀴나졸린-2-일아미노)-5-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세트아미드 (실시예 135로부터), 에티닐트리메틸실란, 구리(I) 요오다이드, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II), TEA 및 DMF의 혼합물을 8분 동안 120℃에서 마이크로조사하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조 잔류물을 제공하였다.
단계 2: N-(3-(8-플루오로-6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세트아미드 (실시예 139)
단계 1로부터의 중간체에 실시예 7의 단계 2의 반응에서 사용된 것과 동일한 화학량론에 따라 THF, 2-프로판올 및 테트라메틸암모늄 플루오라이드를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3X). 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 제공하였고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 216: N-(3-(6-에티닐-8-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-일아미노)-5-(피리미딘-5-일)페닐)아세트아미드
단계 1. 2,6-디브로모-8-(N-Boc-피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린의 제조
THF 중의 0.30 M 트리페닐포스핀 용액 (2.0 당량)에 디에틸아조디카르복실레이트 (2.0 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 15분 동안 교반하였다. N-tert-부틸-4-히드록시-1-피페리딘 카르복실레이트 (4.0 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 2,6-디브로모-8-히드록시퀴나졸린 (1.0 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 더 교반하였다. 조 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (2:1의 헥산:EtOAc)에 의해 정제하고, 농축시켜 목적하는 생성물을 제공하였다.
단계 2. 치환
2-프로판올 중 2,6-디브로모-8-(N-Boc-피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린의 0.30 M 용액에 3-아세트아미도-5-피리미딘-5-일아닐린 (1.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 14시간 동안 100℃에서 교반하였다. 상기 조 혼합물을 농축시킨 다음 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3. 소노가시라(Sonogashira) 및 탈실릴화
단계 2로부터의 생성물을 실시예 281의 단계 2와 유사하게 처리하고, 이를 정제하지 않고 단계 4에 적용하였다.
단계 4. 탈보호
단계 3으로부터의 생성물을 충분한 1:1의 DCM:TFA 중에 용해시켜 0.20 M 용액으로 만들었다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반한 다음 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 목적하는 생성물을 그의 트리플루오로아세트산 염으로 제공하였다. ES/MS m/z 480 (MH+).
실시예 220: 3-모르폴리노-5-(8-(피페리딘-4-일옥시)-6-(1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤즈아미드
단계 1. 치환
2-프로판올 중 실시예 283의 단계 1로부터의 생성물의 0.30 M 용액에 3-카르복스아미도-5-모르폴리노아닐린 (1.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 14시간 동안 100℃에서 교반하였다. 상기 조 혼합물을 농축시킨 다음 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 스즈키(Suzuki)
DME 중 단계 1로부터의 생성물 (1.0 당량)의 0.10 M 용액에 N-Boc-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (4.0 당량), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM 착물 (0.10 당량) 및 2.0 M 수성 탄산나트륨 (5.0 당량)을 첨가하였다. 상기 반응물을 10분 동안 120℃에서 마이크로조사하였다. 상기 혼합물을 THF로 희석하고, 여과하고, 농축시킨 다음 이를 정제하지 않고 단계 3에 적용하였다.
단계 3. 탈보호
단계 2로부터의 생성물을 충분한 1:1의 DCM:TFA 중에 용해시켜 0.20 M 용액으로 만들었다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반한 다음 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 목적하는 생성물을 그의 트리플루오로아세트산 염으로 제공하였다. ES/MS m/z 515 (MH+).
실시예 229: 3-모르폴리노-5-(8-(피페리딘-4-일옥시)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤즈아미드
단계 1. 네기시(Negishi)
실시예 284의 단계 1의 생성물에 아연(II) 시아나이드 (4.0 당량) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM 착물 (0.10 당량)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 130℃에서 마이크로조사하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 EDTA (pH~9) 완충액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물을 제공하였다.
단계 2. 탈보호
단계 1로부터의 생성물을 충분한 1:1의 DCM:TFA 중에 용해시켜 0.20 M 용액으로 만들었다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반한 다음 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 목적하는 생성물을 그의 트리플루오로아세트산 염으로 제공하였다. ES/MS m/z 532 (MH+).
실시예 459: 6-에티닐-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-2-아민
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: 3-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페놀
출발 조 물질 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로페놀 (7.04 g, 32 mmol)에 아르곤 하에서 탄소 상의 10％ Pd (2.1 g, 30 중량％)를 첨가하였다. 아르곤 하에서 메탄올 95 ml를 시린지를 사용하여 조심스럽게 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 수소 풍선을 첨가하고, 배기하고, 재충전시켰다 (6회). 반응물을 실온에서 22시간 동안 또는 LC에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 아르곤 하에서 셀라이트를 통해 여과하고, 1:1의 에틸 아세테이트 및 메탄올 용액으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 3-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페놀을 조 물질 (8.0 g)로서 제공하였다. ES/MS m/z 190 (MH+).
단계 2: 3-(6-브로모나프탈렌-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페놀
디옥산 20 ml 중 3-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페놀 (2.6 g, 13.68 mmol)의 반응 혼합물에 6-브로모-2-클로로퀴나졸린 (1.75 g, 7.20 mmol) 및 아세트산 (1.73 ml, 28.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 60시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 95 내지 100℃에서 교반하였다. 상기 조 반응 혼합물에 디옥산 30 ml를 첨가한 다음 냉각시키고, 고체를 여과제거하고, 여과물 (생성물)을 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 진공 하에 농축시켜 3-(6-브로모나프탈렌-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페놀 (1.13 g)을 제공하였다. ES/MS m/z 396/398 (MH+). 추가의 정제는 분취용 HPLC에 의해 행해지고, 동결건조시켜 TFA 염을 생성할 수 있었다.
단계 3: 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페놀
DMF 7 ml 중 3-(6-브로모나프탈렌-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페놀 (1.13 g, 2.85 mmol)의 반응 혼합물에 Pd(dppf)2Cl2 (232 mg, 0.28 mmol), CuI (119 mg, 0.622 mmol), 에티닐트리메틸실란 (838 mg, 8.55 mmol)을 첨가하고, 마지막으로 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (DIPEA) (1.5 ml, 8.55 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 95℃에서 교반하였다. DMF 대부분을 농축시켜 제거하고, 에틸 아세테이트 350 ml 및 포화된 중탄산나트륨 75 ml를 첨가하고 잠시 동안 교반하였다. 상기 혼합물은 에멀젼으로 형성되었고, 이를 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트 100 ml로 플러싱하였다. 유기 층을 추출하고, 물 및 포화된 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 2" x 3" 실리카 겔 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 플러싱하고, 진공 하에 농축시켜 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페놀 (1.20 g)을 제공하였다. ES/MS m/z 414 (MH+).
단계 4: N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-아민
THF 0.5 ml 중 트리페닐포스핀 (32 mg, 0.12 mmol)의 반응 혼합물에 2-(피롤리딘-1-일)에탄올 (17.3 mg, 0.15 mmol)을 첨가한 다음 DEAD (21 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페놀 (24.8 mg, 0.06 mmol)에 첨가하고 20시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-아민을 조 잔류물로서 제공하였고, 이를 다음 단계에서 사용하였다. ES/MS m/z 511 (MH+).
단계 5: 6-에티닐-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-2-아민
DMF 1 ml 중 N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-아민 (0.06 mmol)의 조 반응 혼합물에 6 M NaOH (0.06 ml, 0.36 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 실온에서 교반한 다음 LCMS로 검사하였다. 탈보호가 완료되지 않은 경우, 6 M NaOH를 더 첨가하고 10분 후에 재검사하였다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 분취용 HPLC 상에서 정제하고, 동결건조시켜 6-에티닐-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)퀴나졸린-2-아민을 TFA 염 (4.4 mg)으로서 제공하였다. ES/MS m/z 439 (MH+).
실시예 536: 6-에티닐-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일메톡시)페닐)퀴나졸린-2-아민
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-아민
THF 0.4 ml 중 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페놀 (24.8 mg, 0.06 mmol)의 반응 혼합물에 피리딘-2-일메탄올 (16.5, 0.15 mmol), 트리페닐포스핀 (32 mg, 0.12 mmol)을 첨가한 다음 DEAD (21 mg, 0.12 mmol)를 마지막에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 반응이 완료되지 않은 경우, DEAD (10.5 mg, 0.06 mol)를 더 첨가하고 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-아민을 조 잔류물로서 제공하였고, 이를 다음 단계에서 사용하였다. ES/MS m/z 505 (MH+).
단계 2: 6-에티닐-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일메톡시)페닐)퀴나졸린-2-아민
DMF 1.2 ml 중 N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-아민 (0.06 mmol)의 조 반응 혼합물에 6 M NaOH (0.125 ml, 0.75 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 실온에서 교반한 다음 LCMS로 검사하였다. 탈보호가 완료되지 않은 경우, 6 M NaOH를 더 첨가하고 10분 후에 재검사하였다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 분취용 HPLC 상에서 정제하고, 동결건조시켜 6-에티닐-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일메톡시)페닐)퀴나졸린-2-아민을 TFA 염 (5.6 mg)으로서 제공하였다. ES/MS m/z 433 (MH+).
실시예 469: N-(2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: tert-부틸 2-(3-브로모-5-니트로페녹시)에틸카르바메이트
DMF 40 ml 중 3-브로모-5-니트로페놀 (4.0 g, 18.35 mmol)의 반응 혼합물에 탄산세슘 (12.0 g, 367. mmol)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 tert-부틸 2-브로모에틸카르바메이트 (6.16 g, 27.5 mmol)를 첨가하고, 아르곤 풍선으로 캡핑한 다음 40℃에서 18시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 농축시켜 DMF의 약 절반을 제거하고, 에틸 아세테이트 500 ml를 첨가하고, 유기 층을 1 M NaOH (3x), 물, 포화된 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 tert-부틸 2-(3-브로모-5-니트로페녹시)에틸카르바메이트 (6.6 g)를 제공하였고, 이를 다음 반응에서 사용하였다.
단계 2: tert-부틸 2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로페녹시)에틸카르바메이트
DME 125 ml 중 상기 조 tert-부틸 2-(3-브로모-5-니트로페녹시)에틸카르바메이트 (6.6 g, 18.28 mmol)의 반응 혼합물에 Pd(dppf)2Cl2 (1.2 g, 1.46 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (5.7 g, 27.4 mmol)을 첨가한 다음 마지막으로 2 M Na2CO3 (41.3 ml, 82.5 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 농축시켜 DME 대부분을 제거하고, 에틸 아세테이트 600 ml, 물 100 ml를 첨가하고 잠시 동안 교반하였다. 상기 혼합물은 에멀젼으로 형성되었고 이를 여과하였다. 유기 층을 추출하고, 1 M NaOH (2x), 물, 포화된 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로페녹시)에틸카르바메이트 (6.2 g)를 제공하였다. ES/MS m/z 363 (MH+).
단계 3: tert-부틸 2-(3-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)에틸카르바메이트
출발 물질로서 tert-부틸 2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로페녹시)에틸카르바메이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 459의 단계 1과 유사함. ES/MS m/z 333 (MH+).
단계 4: tert-부틸 2-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)에틸카르바메이트
유리 용기 안의 IPA 50 ml 중 tert-부틸 2-(3-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)에틸카르바메이트 (5.53 g, 16.66 mmol)의 반응 혼합물에 6-브로모-2-클로로퀴나졸린 (3.9 g, 16.66 mmol)을 첨가하고 캡핑하였다. 상기 반응 용액을 95 내지 100℃에서 22시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 상기 조 반응 혼합물에 IPA 20 ml를 첨가한 다음 냉각시키고, 고체 (생성물)를 수집하고, IPA로 2회 세척하였다. 조 고체를 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 2-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)에틸카르바메이트 (6.88 g)를 제공하였다. ES/MS m/z 539/541 (MH+). 추가의 정제는 분취용 HPLC에 의해 행해지고, 동결건조시켜 TFA 염을 생성할 수 있었다.
단계 5: tert-부틸 2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페녹시)에틸카르바메이트
DMF 38 ml 중 tert-부틸 2-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)에틸카르바메이트 (6.0 g, 11.13 mmol)의 반응 혼합물에 Pd(dppf)2Cl2 (1.09 g, 1.36 mmol), CuI (529 mg, 2.78 mmol), 에티닐트리메틸실란 (3.3 g, 33.4 mmol)을 첨가한 다음 마지막으로 DIPEA (5.81 ml, 33.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.5 g, 6.88 mmol)를 첨가하고 실온에서 30분 교반한 다음 LCMS로 재검사하고, 필요하다면 더 첨가한 경우 BOC 기를 부분적으로 제거할 수 있었다. 농축시켜 DMF 대부분을 제거하고, 에틸 아세테이트 750 ml, 포화된 중탄산나트륨 200 ml를 첨가한 다음 진탕시켰다. 상기 혼합물은 에멀젼으로 형성되었고, 필요한 경우 이를 여과하였다. 유기 층을 추출하고, 물 (2x), 포화된 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 3.5" x 3" 실리카 겔 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 플러싱하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페녹시)에틸카르바메이트 (5.45 g)를 제공하였다. ES/MS m/z 557 (MH+).
단계 6: N-(3-(2-아미노에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-아민
tert-부틸 2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페녹시)에틸카르바메이트 (1.3 g, 2.3 mmol)의 반응 혼합물에 과량의 디옥산 중의 4 M HCl (20 ml, 80 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하고, 진공 하에 농축시켜 조 N-(3-(2-아미노에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-아민 (1.49 g)을 제공하였다. ES/MS m/z 457 (MH+).
단계 7: N-(3-(2-아미노에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-에티닐퀴나졸린-2-아민
THF 20 ml 및 MeOH 12 ml 중 N-(3-(2-아미노에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-아민 (2.33 mmol)의 상기 조 반응 혼합물에 6 M NaOH (1.16 ml, 6.99 mmol)를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하고, 필요한 경우 6 M NaOH를 더 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 건조될 때까지 진공 하에 농축시켜 조 N-(3-(2-아미노에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-에티닐퀴나졸린-2-아민 (1.72 g)을 제공하였다. ES/MS m/z 385 (MH+).
단계 8: N-(2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
NMP 0.65 ml 중 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (11 mg, 0.0875 mmol)의 반응 혼합물에 HATU (40 mg, 0.105 mmol), DIPEA (0.031 ml, 0.175 mmol)를 첨가하고, 실온에서 약 3분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 N-(3-(2-아미노에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-에티닐퀴나졸린-2-아민 (22.4 mg, 0.058 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 분취용 HPLC 상에서 정제하고, 동결건조시켜 N-(2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드를 TFA 염 (2.9 mg)으로서 제공하였다. ES/MS m/z 493 (MH+).
실시예 400: N-(2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)에틸)아세트아미드
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
DMF 0.65 ml 중 N-(3-(2-아미노에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-에티닐퀴나졸린-2-아민 (21 mg, 0.055 mmol)의 반응 혼합물에 DIPEA (0.035 ml, 0.195 mmol) 및 아세트산 무수물 (11.3 mg, 0.111 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 약 90분 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 분취용 HPLC 상에서 정제하고, 동결건조시켜 N-(2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)에틸)아세트아미드를 TFA 염 (4.3 mg)으로서 제공하였다. ES/MS m/z 427 (MH+).
실시예 491: (R)-2-아미노-N-(2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)에틸)프로판아미드
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: (R)-tert-부틸 1-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페녹시)에틸아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트
DMF 0.15 ml 중 (R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 (25.5 mg, 0.135 mmol)의 반응 혼합물에 HATU (55 mg, 0.144 mmol), DIPEA (0.028 ml, 0.16 mmol)를 첨가하고 실온에서 약 10분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 DMF 0.5 ml 중 N-(3-(2-아미노에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-아민 (41 mg, 0.09 mmol)의 용액 및 DIPEA (0.028 ml, 0.16 mmol)를 첨가하고, 18시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 생성물 (R)-tert-부틸 1-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페녹시)에틸아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트를 함유한 조 반응 용액을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. ES/MS m/z 628 (MH+).
단계 2: (R)-tert-부틸 1-(2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)에틸아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트
상기 조 물질 (R)-tert-부틸 1-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페녹시)에틸아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (0.09 mmol)에 6 M NaOH (0.120 ml, 0.72 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응이 완료되지 않은 경우, 필요한 만큼 6 M NaOH를 더 첨가하였다. 생성물 (R)-tert-부틸 1-(2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)에틸아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트를 함유한 조 반응 혼합물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. ES/MS m/z 556 (MH+).
단계 3: (R)-2-아미노-N-(2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)에틸)프로판아미드
상기 조 물질 (R)-tert-부틸 1-(2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)에틸아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (0.09 mmol)에 디옥산 중의 4 M HCl (3 ml, 12 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 1 ml를 첨가하고, 여과하고, 분취용 HPLC 상에서 정제하고, 동결건조시켜 (R)-2-아미노-N-(2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)에틸)프로판아미드를 TFA 염 (14.1 mg)으로서 제공하였다. ES/MS m/z 456 (MH+).
실시예 495: (R)-2-(디메틸아미노)-N-(2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)에틸)프로판아미드
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
메탄올 1.2 ml 중 (R)-2-아미노-N-(2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)에틸)프로판아미드 (12 mg, 0.026 mmol)의 반응 혼합물에 아세트산 (0.08 ml, 1.3 mmol) 및 물 중의 37％ 포름알데히드 용액 (0.034 ml, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 약 20분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (44 mg, 0.208 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1 내지 2시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 조 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 1 ml를 첨가하고, 여과하고, 분취용 HPLC 상에서 정제하고, 동결건조시켜 (R)-2-(디메틸아미노)-N-(2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)에틸)프로판아미드를 TFA 염 (1.1 mg)으로서 제공하였다. ES/MS m/z 484 (MH+).
실시예 523: N-(2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)에틸)-3-플루오로피콜린아미드
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: 3-플루오로-N-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페녹시)에틸)피콜린아미드
출발 물질로서 3-플루오로피콜린산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 114의 단계 1과 유사함. ES/MS m/z 457 (MH+).
단계 2: N-(2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)에틸)-3-플루오로피콜린아미드
단계 1로부터의 상기 조 생성물 (0.048 mmol)에 6 M NaOH (0.100 ml, 0.60 mmol)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 반응이 완료되지 않은 경우, 필요한 만큼 6 M NaOH를 더 첨가하였다. 약 0.7 ml의 DMF를 첨가하여 조 반응 혼합물을 정제하고, 여과하고, 분취용 HPLC 상에서 정제하고, 동결건조시켜 N-(2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)에틸)-3-플루오로피콜린아미드를 TFA 염 (6.3 mg)으로서 제공하였다. ES/MS m/z 508 (MH+).
실시예 506: N-(2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)에틸)-2-(피페리딘-1-일)아세트아미드
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: 2-브로모-N-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페녹시)에틸)아세트아미드
클로로포름 9 ml 중 N-(3-(2-아미노에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-아민 (295 mg, 0.646 mmol)의 반응 혼합물에 DIPEA (0.394 ml, 2.26 mmol)를 첨가하고, 교반하면서 -5℃로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물 (-5℃)에 클로로포름 2 ml 중 2-브로모아세틸 클로라이드 (122.5 mg, 0.775 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -5℃에서 20분 동안 교반한 다음 70분 동안 실온으로 가온하거나 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 클로로포름을 농축제거하고, 에틸 아세테이트 300 ml를 첨가하고, 포화된 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 진공 하에 농축시켜 2-브로모-N-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페녹시)에틸)아세트아미드 (155 mg)를 제공하였다. ES/MS m/z 577/579 (MH+).
단계 2: N-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페녹시)에틸)-2-(피페리딘-1-일)아세트아미드
DMF 0.4 ml 중 2-브로모-N-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페녹시)에틸)아세트아미드 (10.3 mg, 0.0178 mmol)의 반응 혼합물에 피페리딘 (6 mg, 0.0712 mmol)을 첨가하고, 실온에서 4.5시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 생성물 N-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페녹시)에틸)-2-(피페리딘-1-일)아세트아미드를 함유한 조 반응 혼합물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. ES/MS m/z 582 (MH+).
단계 3: N-(2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)에틸)-2-(피페리딘-1-일)아세트아미드
상기 조 물질 N-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페녹시)에틸)-2-(피페리딘-1-일)아세트아미드 (0.0178 mmol)에 6 M NaOH (0.03 ml, 0.18 mmol)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 반응이 완료되지 않은 경우, 필요한 만큼 6 M NaOH를 더 첨가하였다. DMF 0.5 ml를 첨가하여 조 반응 혼합물을 정제하고, 여과하고, 분취용 HPLC 상에서 정제하고, 동결건조시켜 N-(2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)에틸)-2-(피페리딘-1-일)아세트아미드를 TFA 염 (6.9 mg)으로서 제공하였다. ES/MS m/z 510 (MH+).
실시예 379: tert-부틸 3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)벤질카르바메이트
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: tert-부틸 3-니트로벤질카르바메이트
DCM 15 ml 중 (3-니트로페닐)메탄아민 HCl (2.00 g, 10.6 mmol)의 반응 혼합물에 TEA (3.7 ml, 26.5 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.78 g, 12.72 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 90분 동안 또는 LC에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 농축시켜 DCM 대부분을 제거하고, 에틸 아세테이트 200 ml를 첨가하고, 포화된 NaHCO3 (2x), 물 (2x), 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 3-니트로벤질카르바메이트를 조 물질 (2.96 g)로서 제공하였고, 이를 다음 단계에서 사용하였다. ES/MS m/z 253 (MH+).
단계 2: tert-부틸 3-아미노벤질카르바메이트
출발 조 물질 tert-부틸 3-니트로벤질카르바메이트 (조 물질 2.96 g, 10.6 mmol)에 아르곤 하에서 탄소 상의 10％ Pd (444 mg, 15 중량％)를 첨가하였다. 아르곤 하에서 메탄올 19 ml를 시린지를 사용하여 조심스럽게 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 수소 풍선을 첨가하고, 배기하고, 재충전시켰다 (5회). 반응물을 실온에서 18시간 동안 또는 LC에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 아르곤 하에서 셀라이트를 통해 여과하고, 1:1의 에틸 아세테이트 및 메탄올 용액으로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 상기 잔류물에 에틸 아세테이트 150 ml를 첨가하고, 포화된 NaHCO3 (2x), 물 (2x), 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 3-아미노벤질카르바메이트를 조 물질 (2.45 g)로서 제공하였고, 이를 다음 단계에서 사용하였다. ES/MS m/z 223 (MH+).
단계 3: tert-부틸 3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)벤질카르바메이트
유리 용기 안의 IPA 6 ml 중 tert-부틸 3-아미노벤질카르바메이트 (840 mg, 3.76 mmol)의 반응 혼합물에 6-브로모-2-클로로퀴나졸린 (750 mg, 3.08 mmol)을 첨가한 다음 캡핑하였다. 상기 반응 용액을 95℃에서 20시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 상기 조 반응 혼합물에 IPA 6 ml를 첨가하고, 고체를 여과제거하고, 여과물 (생성물)을 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)벤질카르바메이트 (860 mg)를 제공하였다. ES/MS m/z 429/431 (MH+). 추가의 정제는 분취용 HPLC에 의해 행해지고, 동결건조시켜 TFA 암모늄 염으로 전환시킬 수 있었다.
실시예 340: 2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: 메틸 2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로페녹시)아세테이트
DME 35 ml 중 메틸 2-(3-브로모-5-니트로페녹시)아세테이트 (1.65 g, 5.69 mmol)의 반응 혼합물에 Pd(dppf)2Cl2 (465 mg, 0.569 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (2.4 g, 11.4 mmol)을 첨가한 다음 마지막으로 2 M Na2CO3 (11.4 ml, 22.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 85℃에서 90분 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 농축시켜 DME의 약 절반을 제거하고, 에틸 아세테이트 350 ml 및 물 50 ml를 첨가하였다. 유기 층을 추출하고, 포화된 Na2CO3, 물 (2x), 포화된 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로페녹시)아세테이트 (480 mg)를 제공하였다. ES/MS m/z 292 (MH+).
단계 2: 메틸 2-(3-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)아세테이트
출발 물질로서 메틸 2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로페녹시)아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 459의 단계 1과 유사함. ES/MS m/z 262 (MH+).
단계 3: 메틸 2-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)아세테이트
출발 물질로서 메틸 2-(3-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 112의 단계 4와 유사함. ES/MS m/z 468/470 (MH+).
단계 4: 메틸 2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페녹시)아세테이트
출발 물질로서 메틸 2-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 459의 단계 3과 유사함. ES/MS m/z 486 (MH+).
단계 5: 2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)아세트산
THF 6 ml 및 MeOH 3 ml 중 메틸 2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페녹시)아세테이트 (740 mg, 1.52 mmol)의 반응 혼합물에 6 M NaOH (0.75 ml, 4.52 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하고, 필요한 경우 6 M NaOH를 더 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 건조될 때까지 진공 하에 농축시켜 조 잔류물을 제공하였다. 상기 잔류물에 6 M 수성 HCl (0.91 ml, 5.48 mmol)을 첨가하고 잠시 동안 교반한 다음 건조될 때까지 진공 하에 농축시켜 2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)아세트산을 조 고체 (840 mg)로서 제공하였고, 이를 다음 단계에서 사용하였다. ES/MS m/z 400 (MH+).
단계 6: 2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드
NMP 0.5 ml 중 2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)아세트산 (24 mg, 0.060 mmol)의 반응 혼합물에 HATU (39 mg, 0.102 mmol), DIPEA (0.023 ml, 0.132 mmol)를 첨가하고, 실온에서 약 3분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 1-메틸피페리딘-4-아민 (27 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 분취용 HPLC 상에서 정제하고, 동결건조시켜 2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드를 TFA 염 (7.6 mg)으로서 제공하였다. ES/MS m/z 496 (MH+).
실시예 356: 2-(3-(6-시아노퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)-N-메틸아세트아미드
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: 메틸 2-(3-브로모-5-니트로페녹시)아세테이트
DMF 30 ml 중 3-브로모-5-니트로페놀 (7.0 g, 32.1 mmol)의 반응 혼합물에 K2CO3 (9.8 g, 70.6 mmol)을 첨가하고 3 내지 5분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 메틸 2-브로모아세테이트 (5.4 g, 35.3 mmol)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 또는 LC에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 상기 조 반응물에 에틸 아세테이트 450 ml를 첨가하고, 포화된 Na2CO3, 물 (3x), 포화된 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 메틸 2-(3-브로모-5-니트로페녹시)아세테이트 (9.0 g)를 제공하였다.
단계 2: 2-(3-브로모-5-니트로페녹시)-N-메틸아세트아미드
단계 1로부터의 조 생성물 메틸 2-(3-브로모-5-니트로페녹시)아세테이트 (1.75 g, 6.0 mmol)에 메탄올 중의 2 M 메틸아민 (18 ml, 36 mmol)을 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 조 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 2-(3-브로모-5-니트로페녹시)-N-메틸아세트아미드 (1.74 g)를 제공하였다. ES/MS m/z 289/291 (MH+).
단계 3: N-메틸-2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로페녹시)아세트아미드
DME 17 ml 중 2-(3-브로모-5-니트로페녹시)-N-메틸아세트아미드 (800 mg, 2.77 mmol)의 반응 혼합물에 Pd(dppf)2Cl2 (226 mg, 0.277 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.04 g, 5.0 mmol)을 첨가한 다음 마지막으로 2 M Na2CO3 (5.5 ml, 11 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 85 내지 90℃에서 18시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 농축시켜 DME 대부분을 제거하고, 에틸 아세테이트 약 200 ml 및 물 50 ml를 첨가한 다음 교반하였다. 고체 (생성물)를 여과에 의해 수집하고, 물 (1x)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 N-메틸-2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로페녹시)아세트아미드 (660 mg)를 제공하였다. ES/MS m/z 291 (MH+).
단계 4: 2-(3-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)-N-메틸아세트아미드
출발 조 물질 N-메틸-2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로페녹시)아세트아미드 (660 mg, 2.27 mmol)에 아르곤 하에서 탄소 상의 10％ Pd (132 mg, 20 중량％)를 첨가하였다. 아르곤 하에서 메탄올 5 ml를 시린지를 사용하여 조심스럽게 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 수소 풍선을 첨가하고, 배기하고, 재충전시켰다 (5회). 반응물을 실온에서 22시간 동안 또는 LC에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 아르곤 하에서 셀라이트를 통해 여과하고, 1:1의 에틸 아세테이트 및 메탄올 용액으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 2-(3-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)-N-메틸아세트아미드를 조 물질 (565 mg)로서 제공하였고, 이를 다음 단계에서 사용하였다. ES/MS m/z 261 (MH+).
단계 5: 2-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)-N-메틸아세트아미드
출발 물질로서 2-(3-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)-N-메틸아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 112의 단계 4와 유사함. ES/MS m/z 467/469 (MH+).
단계 6: 2-(3-(6-시아노퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)-N-메틸아세트아미드
DMF 0.6 ml 중 2-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)-N-메틸아세트아미드 (30 mg, 0.064 mmol)의 반응 혼합물에 Pd(dppf)2Cl2 (10.5 mg, 0.0128 mmol), Zn(CN)2 (30 mg, 0.256 mmol) 및 DIPEA (34 ul, 0.192 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 800초 동안 170℃에서 마이크로조사한 다음 다시 800초 동안 210℃에서 마이크로조사하였다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 분취용 HPLC 상에서 정제하고, 동결건조시켜 2-(3-(6-시아노퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)-N-메틸아세트아미드를 TFA 염 (8.2 mg)으로서 제공하였다. ES/MS m/z 414 (MH+).
실시예 543: (2S,4S)-메틸 4-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)피롤리딘-2-카르복실레이트
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페녹시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
출발 물질 (알콜)로서 (2S,4R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 459의 단계 4와 유사함. ES/MS m/z 641 (MH+).
단계 2: (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
THF 0.375 ml 중 (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페녹시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (38 mg, 0.06 mmol)의 반응 혼합물에 MeOH 중의 2 M 메틸아민 (2.0 ml, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 조 반응 혼합물을 건조될 때까지 진공 하에 농축시켜 조 생성물 (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 제공하였고, 이를 다음 단계에서 사용하였다. ES/MS m/z 569 (MH+).
단계 3: (2S,4S)-메틸 4-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)피롤리딘-2-카르복실레이트
(2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (0.06 mmol)의 반응 혼합물에 디옥산 중의 4 M HCl (3.5 ml, 14.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 조 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 약 1 ml를 첨가하고, 여과하고, 분취용 HPLC 상에서 정제하고, 동결건조시켜 (2S,4S)-메틸 4-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)피롤리딘-2-카르복실레이트를 TFA 염 (3.7 mg)으로서 제공하였다. ES/MS m/z 469 (MH+).
실시예 555: (2S,4S)-4-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)피롤리딘-2-카르복실산
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)피롤리딘-2-카르복실산
THF 0.75 ml 중 (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페녹시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (115 mg, 0.18 mmol)의 반응 혼합물에 6 M NaOH (0.9 ml, 5.4 mmol) 및 메탄올 1 ml를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 상기 조 반응 혼합물을 고체가 될 때까지 진공 하에 농축시키고, DMF 2 ml를 첨가하고, 여과하고, 분취용 HPLC 상에서 정제하고, 동결건조시켜 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)피롤리딘-2-카르복실산을 TFA 염 (45 mg)으로서 제공하였다. ES/MS m/z 555 (MH+).
단계 2: (2S,4S)-4-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)피롤리딘-2-카르복실산
(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)피롤리딘-2-카르복실산 (15 mg, 0.027 mmol)의 반응 혼합물에 디옥산 중의 4 M HCl (1.5 ml, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 조 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 약 1 ml를 첨가하고, 여과하고, 분취용 HPLC 상에서 정제하고, 동결건조시켜 (2S,4S)-4-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)피롤리딘-2-카르복실산을 TFA 염 (3.2 mg)으로서 제공하였다. ES/MS m/z 455 (MH+).
실시예 557: (2S,4S)-4-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)-N-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: (2S,4S)-tert-부틸 4-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-(메틸카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트
DMF 0.5 ml 중 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)피롤리딘-2-카르복실산 (15 mg, 0.027 mmol)의 반응 혼합물에 HATU (31 mg, 0.081 mmol), DIPEA (0.014 ml, 0.081 mmol)를 첨가하고, 실온에서 약 3 내지 5분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 THF 중의 2 M 메틸아민 (0.081 ml, 0.162 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 생성물 (2S,4S)-tert-부틸 4-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-(메틸카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 함유한 조 반응 혼합물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. ES/MS m/z 568 (MH+).
단계 2: (2S,4S)-4-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)-N-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
(2S,4S)-tert-부틸 4-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-(메틸카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.027 mmol)의 반응 혼합물에 디옥산 중의 4 M HCl (2.0 ml, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 조 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 약 1 ml를 첨가하고, 여과하고, 분취용 HPLC 상에서 정제하고, 동결건조시켜 (2S,4S)-4-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)-N-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드를 TFA 염 (5.0 mg)으로서 제공하였다. ES/MS m/z 468 (MH+).
실시예 552: 6-에티닐-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에톡시)페닐)퀴나졸린-2-아민
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에톡시)페닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-아민
메탄올 0.75 ml 중 N-(3-(2-아미노에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-아민 (41 mg, 0.09 mmol)의 반응 혼합물에 아세트산 (0.162 ml, 2.7 mmol), 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (90 mg, 0.9 mmol) 및 트리메틸오르토포르메이트 (TMOF) (57 mg, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 약 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (76 mg, 0.36 mmol)를 첨가하고 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 조 반응 혼합물에 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (38 mg, 0.18 mmol)를 더 첨가하고 추가 26시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물 N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에톡시)페닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-아민을 함유한 조 반응 혼합물을 고체로 농축시키고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. ES/MS m/z 541 (MH+).
단계 2: 6-에티닐-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에톡시)페닐)퀴나졸린-2-아민
메탄올 2 ml 중 N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에톡시)페닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-아민 (0.09 mmol)의 조 반응 혼합물에 6 M NaOH (2.0 ml, 12.0 mmol)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반한 다음 LCMS에 의해 조사하였다. 탈보호가 완료되지 않은 경우, 6 M NaOH를 더 첨가하고 10분 후에 재조사하였다. 상기 조 반응물에 에틸 아세테이트 100 ml를 첨가하고, 물 (2x), 포화된 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 상기 조 잔류물에 DMF를 첨가하고, 여과하고, 분취용 HPLC 상에서 정제하고, 동결건조시켜 6-에티닐-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에톡시)페닐)퀴나졸린-2-아민을 TFA 염 (2.0 mg)으로서 제공하였다. ES/MS m/z 469 (MH+).
실시예 530: 6-(2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)에틸아미노)니코티노니트릴
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: 6-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페녹시)에틸아미노)니코티노니트릴
DMF 중 N-(3-(2-아미노에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-아민 (26.7 mg, 0.0479 mmol)의 반응 혼합물에 6-클로로니코티노니트릴 (13.2 mg, 0.096) 및 DIPEA (0.025 ml, 0.144 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 105℃에서 20시간 동안 교반하였다. 생성물 6-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페녹시)에틸아미노)니코티노니트릴을 함유한 조 반응 혼합물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. ES/MS m/z 559 (MH+).
단계 2: 6-(2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)에틸아미노)니코티노니트릴
6-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페녹시)에틸아미노)니코티노니트릴 (0.0479 mmol)의 조 반응 혼합물에 6 M NaOH (0.08 ml, 0.48 mmol)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반한 다음 LCMS에 의해 조사하였다. 탈보호가 완료되지 않은 경우, 6 M NaOH를 더 첨가하고 10분 후에 재조사하였다. 상기 조 반응물에 DMF를 첨가하고, 여과하고, 분취용 HPLC 상에서 정제하고, 동결건조시켜 6-(2-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)에틸아미노)니코티노니트릴을 TFA 염 (1.7 mg)으로서 제공하였다. ES/MS m/z 487 (MH+).
실시예 606: (R)-2-(디메틸아미노)-N-(1-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)프로판-2-일)아세트아미드
3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로페놀
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: 3-브로모-5-니트로페놀의 제조
디클로로메탄 50 ml 중 1-브로모-3-메톡시-5-니트로벤젠 (13.5 g, 58.2 mmole)의 용액에 디클로로메탄 중의 1 M 보론 트리브로마이드 용액 (163 ml, 163 mmole)을 0℃에서 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 메틸 에테르의 탈보호가 완료되었고, 이는 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거한 다음 물을 사용하여 켄칭시키고, 0℃의 NaHCO3 용액으로 희석하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후에 에틸 아세테이트를 진공 하에 제거하여 목적하는 생성물을 수득하였고, 이를 진공 하에 건조시켜 3-브로모-5-니트로페놀 12.3 g을 자주색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로페놀의 제조
1,2-디메톡시에탄 37.5 ml 중 3-브로모-5-니트로페놀 (2.2 g, 10 mmole) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (2.7 g, 13 mmole)의 반응 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (660 mg, 0.8 mmole) 및 2 M 수성 Na2CO3 (12.5 ml, 25 mmole)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 85℃에서 24시간 동안 또는 LC에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 아세톤 250 ml로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 1:1의 에틸 아세테이트 및 메탄올 용액으로 세척하였다. 합한 유기 여과물을 진공 하에 증발시켜 갈색 고체 (4 g)를 제공하였고, 이를 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 플러그에 의해 정제하여 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로페놀을 황갈색 분말 (1.87 g)로서 제공하였다. ES/MS m/z 220.0 (MH+).
(S)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)프로판-2-일카르바메이트
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: (S)-tert-부틸 1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로페녹시)프로판-2-일카르바메이트의 제조
테트라히드로푸란 26 ml 중 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로페놀 (700 mg, 3.2 mmole) 및 트리페닐포스핀 (1.26 g, 4.84 mmole)의 반응 용액에 (S)-tert-부틸 1-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (848 mg, 4.84 mmole) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (860 ul, 5.46 mmole)를 첨가하였다. 생성된 용액을 65℃에서 20시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 진갈색 아교질 (4 g)을 조 생성물로서 제공하였고, 이를 에틸 아세테이트:헥산 (60:40)을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로페녹시)프로판-2-일카르바메이트 1.08 g을 황색 고체로서 제공하였다. ES/MS m/z 377.2 (MH+).
단계 2: (S)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)프로판-2-일카르바메이트의 제조
출발 조 물질 (S)-tert-부틸 1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로페녹시)프로판-2-일카르바메이트 (1.09 g, 2.89 mmole)에 아르곤 하에서 탄소 상의 10％ Pd (1.02 g, 0.96 mmole, 30 중량％)를 첨가하였다. 아르곤 하에서 메탄올 11 ml를 시린지를 사용하여 조심스럽게 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 수소 풍선을 첨가하고, 배기하고, 재충전시켰다 (6회). 상기 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 또는 LC에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 아르곤 하에서 셀라이트를 통해 여과하고, 1:1의 에틸 아세테이트 및 메탄올 용액으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)프로판-2-일카르바메이트를 분말 (945 mg)로서 제공하였다. ES/MS m/z 347.1 (MH+).
(S)-N-(3-(2-아미노프로폭시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-아민
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: (S)-tert-부틸 1-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)프로판-2-일카르바메이트의 제조
유리 용기 안의 이소프로필 알콜 25 ml 중 제공된 (S)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)프로판-2-일카르바메이트 (945 mg, 2.73 mmole)의 반응 혼합물에 6-브로모-2-클로로퀴나졸린 (665 mg, 2.73 mmole)을 첨가한 다음 씰링하였다. 상기 반응 용액을 95℃에서 22시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 적갈색 오일을 제공하였고, 이를 에틸 아세테이트 160 ml로 희석하였다. 유기 상을 포화된 NaHCO3 용액 (2 x 60 ml), 물 (30 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척한 다음 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 적갈색 고체를 제공하였다. 상기 조 고체를 에틸 아세테이트:헥산 (70:30)을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 1-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)프로판-2-일카르바메이트 (131 mg)를 황색 고체로서 제공하였다. ES/MS m/z 553.1/555.1 (MH+).
단계 2: (S)-tert-부틸 1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페녹시)프로판-2-일카르바메이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드 2 ml 중 (S)-tert-부틸 1-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)프로판-2-일카르바메이트 (131 mg, 237 umole), Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 24 umole), CuI (10 mg, 47.4 umole) 및 DIPEA (200 ul, 1.15 mmole)의 반응 혼합물에 트리메틸실릴아세틸렌 (99 ul, 710 umole)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 80 ml와 포화된 NaHCO3 용액 20 ml 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (30 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 갈색 고체를 제공하였고, 이를 에틸 아세테이트:헥산 (50:50)을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페녹시)프로판-2-일카르바메이트 (73 mg)를 황색 고체로서 제공하였다. ES/MS m/z 571.3 (MH+).
단계 3: (S)-N-(3-(2-아미노프로폭시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-아민의 제조
(S)-tert-부틸 1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페녹시)프로판-2-일카르바메이트 (73 mg, 0.13 mmole)의 반응 혼합물에 과량의 디옥산 중의 4 M HCl (4 ml, 16 mmole)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반한 다음 진공 하에 농축시켜 황색 고체를 제공하였고, 이를 에틸 아세테이트 60 ml 중에 용해시켰다. 유기 상을 1 N NaOH 용액 (10 ml), 물 (10 ml) 및 염수 용액 (20 ml)으로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 (S)-N-(3-(2-아미노프로폭시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-아민을 황갈색 분말 (60 mg)로서 제공하였다. ES/MS m/z 471.2 (MH+).
(R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)프로판-2-일카르바메이트
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: (R)-tert-부틸 1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로페녹시)프로판-2-일카르바메이트의 제조
테트라히드로푸란 26 ml 중 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로페놀 (700 mg, 3.2 mmole) 및 트리페닐포스핀 (1.26 g, 4.84 mmole)의 반응 용액에 (R)-tert-부틸 1-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (848 mg, 4.84 mmole) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (790 ul, 5 mmole)를 첨가하였다. 생성된 용액을 65℃에서 20시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 갈색 아교질 (4 g)을 조 생성물로서 제공하였고, 이를 에틸 아세테이트:헥산 (60:40)을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로페녹시)프로판-2-일카르바메이트 1.03 g을 황색 아교질로서 제공하였다. ES/MS m/z 377.1 (MH+).
단계 2: (R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)프로판-2-일카르바메이트의 제조
출발 조 물질 (R)-tert-부틸 1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로페녹시)프로판-2-일카르바메이트 (1.03 g, 2.73 mmole)에 아르곤 하에서 탄소 상의 10％ Pd (968 mg, 0.91 mmole, 30 중량％)를 첨가하였다. 아르곤 하에서 메탄올 11 ml를 시린지를 사용하여 조심스럽게 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 수소 풍선을 첨가하고, 배기하고, 재충전시켰다 (6회). 상기 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 또는 LC에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 아르곤 하에서 셀라이트를 통해 여과하고, 1:1의 에틸 아세테이트 및 메탄올 용액으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)프로판-2-일카르바메이트를 분말 (905 mg)로서 제공하였다. ES/MS m/z 347.2 (MH+).
(R)-N-(3-(2-아미노프로폭시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-아민
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: (R)-tert-부틸 1-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)프로판-2-일카르바메이트의 제조
유리 용기 안의 디옥산 11 ml 중 (R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)프로판-2-일카르바메이트 (905 mg, 2.35 mmole) 및 6-브로모-2-클로로퀴나졸린 (572 mg, 2.35 mmole)의 반응 혼합물에 아세트산 (350 ul)을 첨가한 다음 씰링하였다. 상기 반응 용액을 92℃에서 22시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 갈색 고체를 제공하였고, 이를 에틸 아세테이트 180 ml로 희석하였다. 유기 상을 포화된 NaHCO3 용액 (2 x 60 ml), 물 (30 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 갈색 고체를 제공하였다. 상기 조 고체를 에틸 아세테이트:헥산 (70:30)을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)프로판-2-일카르바메이트 (405 mg)를 황색 고체로서 제공하였다. ES/MS m/z 553.1/555.1 (MH+).
단계 2: (R)-tert-부틸 1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페녹시)프로판-2-일카르바메이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드 5 ml 중 (R)-tert-부틸 1-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)프로판-2-일카르바메이트 (408 mg, 737 umole), Pd(dppf)Cl2 (90 mg, 111 umole), CuI (43 mg, 222 umole) 및 DIPEA (500 ul, 2.87 mmole)의 반응 혼합물에 트리메틸실릴아세틸렌 (307 ul, 2.21 mmole)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ml와 포화된 NaHCO3 용액 40 ml 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (30 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 갈색 고체를 제공하였고, 이를 에틸 아세테이트:헥산 (60:40)을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페녹시)프로판-2-일카르바메이트 (370 mg)를 황색 고체로서 제공하였다. ES/MS m/z 571.3 (MH+).
단계 3: (R)-N-(3-(2-아미노프로폭시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-아민의 제조
(R)-tert-부틸 1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)페녹시)프로판-2-일카르바메이트 (370 mg, 0.65 mmole)의 반응 혼합물에 과량의 디옥산 중의 4 M HCl (16 ml, 64 mmole)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반한 다음 진공 하에 농축시켜 황색 고체를 제공하였고, 이를 에틸 아세테이트 100 ml 중에 용해시켰다. 유기 상을 1 N NaOH 용액 (20 ml), 물 (30 ml) 및 염수 용액 (40 ml)으로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 (R)-N-(3-(2-아미노프로폭시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-아민을 황갈색 분말 (304 mg)로서 제공하였다. ES/MS m/z 471.2 (MH+).
(R)-2-(디메틸아미노)-N-(1-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)프로판-2-일)아세트아미드
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: (R)-2-(디메틸아미노)-N-(1-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)프로판-2-일)아세트아미드의 제조
N,N-디메틸포름아미드 0.7 ml 중 2-(디메틸아미노)아세트산 (11 mg, 100 umole)의 반응 혼합물에 HATU (38 mg, 100 umole), DIPEA (45 ul, 250 umole)를 첨가한 다음 실온에서 약 3분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 (R)-N-(3-(2-아미노프로폭시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-아민 (19 mg, 32 umole)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 조 생성물을 6 N NaOH 용액 60 ul로 5분 동안 탈보호한 다음 아세트산 60 ul를 사용하여 중화시켰다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 분취용 HPLC 상에서 정제하고, 동결건조시켜 (R)-2-(디메틸아미노)-N-(1-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)프로판-2-일)아세트아미드를 TFA 염 (10.3 mg)으로 제공하였다. ES/MS m/z 483.2 (MH+).
실시예 607: (R)-N-(3-(2-(디메틸아미노)프로폭시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-에티닐퀴나졸린-2-아민
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: (R)-N-(3-(2-(디메틸아미노)프로폭시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-에티닐퀴나졸린-2-아민의 제조
메탄올 0.6 ml 중 (R)-N-(3-(2-아미노프로폭시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-아민 (18.5 mg, 32 umole)의 반응 혼합물에 아세트산 (36 ul, 600 umole) 및 물 중의 37％ 포름알데히드 용액 (26 ul, 300 umole)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (51 mg, 240 umole)를 첨가하고, 실온에서 1 내지 2시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 조 생성물을 6 N NaOH 용액 60 ul로 5분 동안 탈보호한 다음 아세트산 60 ul를 사용하여 중화시켰다. 조 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 1 ml를 첨가하고, 여과하고, 분취용 HPLC 상에서 정제하고, 동결건조시켜 (R)-N-(3-(2-(디메틸아미노)프로폭시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-에티닐퀴나졸린-2-아민을 TFA 염 (8 mg)으로서 제공하였다. ES/MS m/z 426.2 (MH+).
실시예 618: (R)-N-(1-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)프로판-2-일)아세트아미드
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: (R)-N-(1-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)프로판-2-일)아세트아미드의 제조
N,N-디메틸포름아미드 0.5 ml 중 (R)-N-(3-(2-아미노프로폭시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-아민 (15 mg, 30 umole)의 반응 혼합물에 아세트산 무수물 (9 ul, 90 umole) 및 DIPEA (17 ul, 100 umole)를 첨가하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 약 90분 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 조 생성물을 6 N NaOH 용액 60 ul로 5분 동안 탈보호한 다음 아세트산 60 ul를 사용하여 중화시켰다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 분취용 HPLC 상에서 정제하고, 동결건조시켜 (R)-N-(1-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)프로판-2-일)아세트아미드를 TFA 염 (4.2 mg)으로서 제공하였다. ES/MS m/z 441.2 (MH+).
실시예 619: (R)-N-(1-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)프로판-2-일)시클로프로판술폰아미드
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: (R)-N-(1-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)프로판-2-일)시클로프로판술폰아미드의 제조
N,N-디메틸포름아미드 0.5 ml 중 (R)-N-(3-(2-아미노프로폭시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-아민 (15 mg, 30 umole)의 반응 혼합물에 시클로프로판술포닐 클로라이드 (10 ul, 98 umole) 및 DIPEA (35 ul, 200 umole)를 첨가하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 조 생성물을 6 N NaOH 용액 60 ul로 5분 동안 탈보호한 다음 아세트산 60 ul를 사용하여 중화시켰다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 분취용 HPLC 상에서 정제하고, 동결건조시켜 (R)-N-(1-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)프로판-2-일)시클로프로판술폰아미드를 TFA 염 (4.3 mg)으로서 제공하였다. ES/MS m/z 503.2 (MH+).
실시예 593: 4-(6-브로모-8-이소프로폭시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드 및 4-(6-에티닐-8-이소프로폭시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: 6-브로모-2-클로로-8-이소프로폭시퀴나졸린의 제조
테트라히드로푸란 18 ml 중 트리페닐포스핀 (1.91 g, 7.3 mmole), 이소프로필 알콜 (782 ul, 10.22 mmole) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.15 ml, 7.3 mmole)의 반응 용액에 테트라히드로푸란 20 ml 중의 6-브로모-2-클로로퀴나졸린-8-올 (928 mg, 3.64 mmole)을 첨가하였다. 생성된 용액을 65℃에서 24시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 갈색 아교질을 조 생성물로서 제공하였고, 이를 에틸 아세테이트:헥산 (15:85)을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-2-클로로-8-이소프로폭시퀴나졸린 587 mg을 황색 고체로서 제공하였다. ES/MS m/z 300.9/302.9 (MH+).
단계 2: 4-(6-브로모-8-이소프로폭시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 제조
이소프로필 알콜 0.8 ml 중 6-브로모-2-클로로-8-이소프로폭시퀴나졸린 (45 mg, 150 umole)의 반응 혼합물에 4-아미노벤젠술폰아미드 (51 mg, 300 umole)를 첨가하고, 82℃에서 20시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 분취용 HPLC 상에서 정제하고, 동결건조시켜 4-(6-브로모-8-이소프로폭시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드를 TFA 염 (57 mg)으로서 제공하였다. ES/MS m/z 437.0/439.0 (MH+).
에티닐 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: 4-(6-에티닐-8-이소프로폭시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 제조
N,N-디메틸포름아미드 0.8 ml 중 4-(6-브로모-8-이소프로폭시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드 (57 mg, 130 umole), Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 13 umole), CuI (5 mg, 26 umole) 및 DIPEA (80 ul, 460 umole)의 반응 혼합물에 트리메틸실릴아세틸렌 (55 ul, 390 umole)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 조 생성물을 6 N NaOH 용액 50 ul로 5분 동안 탈보호한 다음 아세트산 60 ul를 사용하여 중화시켰다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 분취용 HPLC 상에서 정제하고, 동결건조시켜 4-(6-에티닐-8-이소프로폭시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드를 TFA 염 (22 mg)으로서 제공하였다. ES/MS m/z 383.1 (MH+).
5-클로로 화합물에 대한 중간체: 5-클로로-2-(메틸술포닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: 2-클로로퀴나졸린-6-올의 제조
디클로로메탄 중 2-클로로-6-메톡시퀴나졸린 (1 당량)의 용액에 디클로로메탄 중의 1 M 보론 트리브로마이드 용액 (2 당량)을 0℃에서 3분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음 40℃에서 16시간 동안 가열하였다. 메틸 에테르의 탈보호가 완료되었고, 이는 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거한 다음 물을 사용하여 켄칭시키고, 0℃의 NaHCO3 용액으로 희석하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 에틸 아세테이트를 진공 하에 제거하여 목적하는 생성물을 수득하였고, 이를 진공 하에 건조시켜 2-클로로퀴나졸린-6-올을 갈색 고체로서 제공하였다. ES/MS m/z 181.0 (MH+).
단계 2: 2,5-디클로로퀴나졸린-6-올의 제조
아세토니트릴 중 2-클로로퀴나졸린-6-올 (3.61 g, 20 mmole)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (2.67 g, 20 mmole)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 교반하였더니 진갈색 반응 용액으로 되었다. 상기 반응은 30분 안에 완료되어 2,5-디클로로퀴나졸린-6-올 (목적하는 이성질체의 85％)을 제공하였고, 이는 LC/MS에 의해 관측되었고 구조는 1H NMR에 의해 확인되었다. 상기 반응 용액을 농축시킨 다음 에틸 아세테이트 300 ml 중에 용해시켰다. 유기 상을 희석된 염산 (2 x 70 ml), 물 (2 x 50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 갈색 고체 (3.1 g)를 제공하였고, 이를 에틸 아세테이트:헥산 (30:70)을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,5-디클로로퀴나졸린-6-올 (1.92 g)을 황색 분말로서 제공하였다. ES/MS m/z 215.0 (MH+).
단계 3: 5-클로로-2-(메틸티오)퀴나졸린-6-올의 제조
N-메틸-2-피롤리돈 23 ml 중 2,5-디클로로퀴나졸린-6-올 (1.75 g, 7.41 mmole)의 용액에 나트륨 티오메톡시드 (1.5 g, 22.23 mmole)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액 100 ml에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 150 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 희석된 NaHCO3 용액 (80 ml), 물 (2 x 30 ml) 및 염수 (40 ml)로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 갈색 아교질을 제공하였고, 이를 헥산/디클로로메탄 중에서 재결정화시켜 5-클로로-2-(메틸티오)퀴나졸린-6-올을 갈색 고체로서 제공하였다. ES/MS m/z 227.0 (MH+).
단계 4: 5-클로로-2-(메틸티오)퀴나졸린-6-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조
0℃의 N,N-디메틸포름아미드 30 ml 중 5-클로로-2-(메틸티오)퀴나졸린-6-올 (1.98 g, 7.93 mmole)의 용액에 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (2.55 g, 7.13 mmole) 및 DIPEA (2.76 ml, 15.86 mmole)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였더니 진갈색 반응 용액이 되었다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트 250 ml와 희석된 염산 80 ml 사이에 분배하였다. 유기 층을 희석된 염산 (60 ml), 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 갈색 고체 (4.72 g)를 제공하였고, 이를 에틸 아세테이트:헥산 (10:90)을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(메틸티오)퀴나졸린-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (2.8 g)를 담갈색 고체로서 제공하였다. ES/MS m/z 358.8 (MH+).
단계 5: 5-클로로-2-(메틸티오)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린의 제조
N,N-디메틸포름아미드 36 ml 중 5-클로로-2-(메틸티오)퀴나졸린-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (2.05 g, 5.39 mmole), Pd(dppf)Cl2 (440 mg, 0.539 mmole), CuI (220 mg, 1.15 mmole) 및 DIPEA (3.6 ml, 20.7 mmole)의 반응 혼합물에 트리메틸실릴아세틸렌 (2.2 ml, 16.2 mmole)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 300 ml와 희석된 염산 80 ml 사이에 분배하였다. 유기 층을 희석된 염산 (60 ml), 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 갈색 아교질 (대략 2.5 g)을 제공하였고, 이를 에틸 아세테이트:헥산 (10:90)을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(메틸티오)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린 (723 mg)을 황색 고체로서 제공하였다. ES/MS m/z 351.0 (MH+).
단계 6: 5-클로로-2-(메틸술포닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린의 제조
0℃의 디클로로메탄 20 ml 중 5-클로로-2-(메틸티오)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린 (723 mg, 2.2 mmole)의 용액에 디클로로메탄 10 ml 중 3-클로로퍼벤조산 (대략 77％ 순수함, 926 mg, 4.13 mmole)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 완료된 후, 반응 용액을 디클로로메탄 200 ml로 희석하였다. 유기 상을 포화된 NaHCO3 용액 (2 x 60 ml), 물 (30 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 5-클로로-2-(메틸술포닐)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린을 황갈색 분말 (732 mg)로서 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ES/MS m/z 339.0 (MH+).
실시예 1020: N-(3-메톡시페닐)-7-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민
단계 1. 6-브로모-2-(메틸티오)퀴나졸린-7-올의 제조
NMP (5 ml) 중 6-브로모-2-클로로-7-메톡시퀴나졸린 (1 당량) (실시예 11 참조)의 용액에 NaOMe (2 당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1 N HCl을 사용하여 pH를 5.5로 조절하였다. 침전물을 여과하고, 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 생성물을 황색 고체로서 제공하였다 (수율: 60％). ES/MS m/z 271.0/273.0 (MH+).
2,6-비스(메틸티오)퀴나졸린-7-올이 부산물로서 형성되었다 (40％).
단계 2. tert-부틸-4-(6-브로모-2-(메틸티오)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
THF 중 트리페닐포스핀 (2 당량)의 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 (2 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 15분 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 여기에 tert-부틸-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (3 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 15분 동안 교반한 후에 6-브로모-2-(메틸티오)퀴나졸린-7-올 (1 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (10％ EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 70％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 454.0/456.0 (MH+).
단계 3. tert-부틸 4-(6-브로모-2-(메틸술포닐)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
THF (10 ml) 중 tert-부틸-4-(6-브로모-2-(메틸티오)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1 당량)의 용액에 0℃에서 물 중의 옥손 용액 (10 ml)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화된 티오황산나트륨 용액을 사용하여 켄칭시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 함께 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 생성물을 90％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 486.0/488.0 (MH+). 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4. tert-부틸 4-(6-브로모-2-(3-메톡시페닐아미노)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
디옥산 중 tert-부틸 4-(6-브로모-2-(메틸술포닐)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1 당량) 및 3-메톡시아닐린 (2 당량)의 용액을 씰링된 튜브 안에서 24시간 동안 110℃에서 가열하였다. 생성물을 반-분취용 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 순수한 생성물을 황색 고체로서 50％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 529.0/531.0 (MH+).
단계 5. tert-부틸 4-(2-(3-메톡시페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
tert-부틸 4-(6-브로모-2-(3-메톡시페닐아미노)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1 당량), 2-티아졸릴아연 브로마이드 (5 당량, THF 중의 0.5 M 용액) 및 Pd(dppf)2Cl2 (0.1 당량)의 혼합물을 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 정량적 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 534.2 (MH+).
단계 6. N-(3-메톡시페닐)-7-(피페리딘-4-일옥시)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민의 제조
30％ TFA / DCM 중 조 tert-부틸 4-(2-(3-메톡시페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 반-분취용 HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물을 40％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 434.2 (MH+).
단계 7. N-(3-메톡시페닐)-7-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민의 제조
메탄올 중 N-(3-메톡시페닐)-7-(피페리딘-4-일옥시)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민 (1 당량)의 용액에 HCHO (10 당량) 및 아세트산 1 방울을 첨가하였다. 10분 동안 실온에서 교반한 다음 Na(OAc)3BH (4 당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반-분취용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 70％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 448.2 (MH+).
실시예 1075: 7-(피페리딘-4-일옥시)-N-(3-프로폭시페닐)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민의 합성
단계 1. tert-부틸-4-(2-(3-프로폭시페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
DMF (2 ml) 중의 tert-부틸-4-(2-(3-히드록시페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1 당량) (합성에 대해서는 실시예 21 참조)에 K2CO3 (5 당량) 및 요오도프로판 (3 당량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 제공하였다. ES/MS m/z 562.2 (MH+).
단계 2. 7-(피페리딘-4-일옥시)-N-(3-프로폭시페닐)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민의 제조
합성에 대해, 실시예 1020의 단계 6을 참조한다. ES/MS m/z 462.2 (MH+).
실시예 1082: 7-(1-(2-플루오로메틸피페리딘-4-일옥시)-N-(3-플루오로페닐)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민
DMF 중의 N-(3-플루오로페닐)-7-(피페리딘-4-일옥시)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민 (1 당량) (합성에 대해서는 실시예 11 참조)에 K2CO3 (5 당량) 및 1-플루오로-3-요오도에탄 (1.2 당량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 반-분취용 HPLC에 의해 정제하였다. ES/MS m/z 468.2 (MH+).
실시예 1084
N-(3-플루오로페닐)-7-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-6-(티아졸-4-일)퀴나졸린-2-아민의 합성
단계 1. tert-부틸 4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-4-일)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
DMF (1.5 ml) 중 tert-부틸-4-(6-브로모-2-(3-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1 당량, 합성에 대해서는 실시예 11 참조), 4-트리부틸주석 티아졸 (3 당량), TEA (3.5 당량) 및 Pd(dppf)2Cl2 (0.1 당량)의 혼합물을 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 증발시키고, 반-분취용 HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물을 50％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 522.1 (MH+).
단계 2. N-(3-플루오로페닐)-7-(피페리딘-4-일옥시)-6-(티아졸-4-일)퀴나졸린-2-아민의 제조
합성에 대해, 실시예 21의 단계 6을 참조한다. ES/MS m/z 422.1 (MH+).
단계 3. N-(3-플루오로페닐)-7-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-6-(티아졸-4-일)퀴나졸린-2-아민의 제조
합성에 대해, 실시예 1020의 단계 7을 참조한다. ES/MS m/z 436.1 (MH+).
실시예 1066
N-(3-플루오로페닐)-6-(이속사졸-4-일)-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-아민의 합성
단계 1. tert-부틸 4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(이속사졸-4-일)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
DME (2 ml) 중 tert-부틸-4-(6-브로모-2-(3-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1 당량, 합성에 대해서는 실시예 11 참조), 4-이속사졸 보론산 에스테르 (3 당량), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (0.1 당량), 탄산나트륨 (0.5 ml, 2 M 수용액)의 혼합물을 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 증발시키고, 반-분취용 HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물을 50％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 506.1 (MH+).
주: 몇몇 탈브롬화된 생성물도 또한 상기 반응에서 관찰되었다.
단계 2. N-(3-플루오로페닐)-6-(이속사졸-4-일)-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-아민의 제조
합성에 대해, 실시예 1020의 단계 6을 참조한다. ES/MS m/z 406.1 (MH+).
실시예 1135
7-(피페리딘-4-일옥시)-N-(3-(피리딘-3-일)페닐)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민의 합성
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1. tert-부틸 4-(6-브로모-2-(3-(피리딘-3-일)페닐아미노)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
DME (2 ml) 중 tert-부틸-4-(6-브로모-2-(3-요오도페닐아미노)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1 당량, 합성에 대해서는 실시예 11 참조), 3-피리딘 보론산 에스테르 (1.2 당량), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (0.1 당량), 탄산나트륨 (0.5 ml, 2 M 수용액)의 혼합물을 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 증발시키고, 반-분취용 HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물을 50％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 576.2/578.2.1 (MH+).
주: 몇몇 비스-치환된 생성물도 또한 상기 반응에서 단리되었다.
단계 2. tert-부틸 4-(2-(3-(피리딘-3-일)페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
합성에 대해, 실시예 1020의 단계 5를 참조한다. ES/MS m/z 581.2 (MH+).
단계 3. 7-(피페리딘-4-일옥시)-N-(3-(피리딘-3-일)페닐)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민의 제조
합성에 대해, 실시예 1020의 단계 6을 참조한다. ES/MS m/z 481.2 (MH+).
실시예 1117
(5-(2-(3-(옥사졸-5-일)페닐아미노(7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올의 합성
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1. tert-부틸 4-(6-(3-히드록시프로프-1-이닐)-2-(3-(옥사졸-5-일)페닐아미노)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
실온의 피롤리딘 (1.5 ml) 중 tert-부틸 4-(6-브로모-2-(3-(옥사졸-5-일)페닐아미노)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1 당량) 및 테트라키스(PPh3)Pd(0) (0.02 당량)에 프로파길 알콜 (2 당량, 피롤리딘 1 ml 중의)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 씰링된 튜브 안에서 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. 포화된 NH4Cl을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 반-분취용 HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물을 황색 고체로서 40％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 542.2 (MH+).
단계 2. tert-부틸 4-(2-(3-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-6-(3-옥소프로프-1-이닐)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
DCM (5 ml) 중 tert-부틸 4-(6-(3-히드록시프로프-1-이닐)-2-(3-(옥사졸-5-일)페닐아미노)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1 당량) 및 MnO2 (5 당량)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 증발시켜 순수한 생성물을 90％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 540.3 (MH+).
단계 3. tert-부틸 4-(6-(4-포르밀-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2-(3-(옥사졸-5-일)페닐아미노)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
빙수조 안의 DMSO (2 ml) 중 나트륨 아지드 (1.2 당량)의 교반 용액에 DMSO (1 ml) 중의 tert-부틸 4-(2-(3-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-6-(3-옥소프로프-1-이닐)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 격렬하게 교반하는 5％ KH2PO4 및 디에틸 에테르의 이상(biphasic) 용액에 부었다. 에테르 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 생성물을 백색 고체로서 70％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 583.31 (MH+).
단계 4. tert-부틸 4-(6-(4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2-(3-(옥사졸-5-일)페닐아미노)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
메탄올 중의 tert-부틸 4-(6-(4-포르밀-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2-(3-(옥사졸-5-일)페닐아미노)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1 당량)에 Na(OAc)3BH (5 당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반-분취용 HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물을 황색 고체로서 40％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 584.2 (MH+).
단계 5. (5-(2-(3-(옥사졸-5-일)페닐아미노(7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올의 제조
합성에 대해, 실시예 1020의 단계 6을 참조한다. ES/MS m/z 484.2 (MH+).
실시예 1140: (2R,4S)-4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-2-카르복스아미드
4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(트리부틸스탄닐)티아졸의 합성
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1. 2-브로모-4-(tert-부틸실릴옥시)메틸)티아졸의 제조
DMF (10 ml) 중 2-브로모티아졸-4-일)메탄올 (1 당량), 이미다졸 (4 당량) 및 tert-부틸-디메틸실릴 클로라이드 (2 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (10％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 순수한 생성물을 무색 액체로서 95％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 307.9/309.9 (MH+).
단계 2. 4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(트리부틸스탄닐)티아졸의 제조
-78℃의 질소 하의 화염-건조된 플라스크에 무수 에테르 (10 ml) 및 n-부틸리튬 (1.5 당량, 헥산 중의 2.5 M 용액)을 첨가한 다음 에테르 중의 2-브로모-4-(tert-부틸실릴옥시)메틸)티아졸 용액 (1 당량, 3 ml)을 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 에테르 중의 트리부틸주석 클로라이드 용액 (1.5 당량, 1 ml)을 적가하였다. 상기 온도에서 1시간 더 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨을 사용하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 화합물을 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 생성물을 담황색 액체로서 제공하였다. 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
(2R,4S)-4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-2-카르복스아미드의 합성
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1. (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-2-카르복실산의 제조
메탄올 (3 ml) 중 (2R,4S)-1-tert-부틸-2-메틸-4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (1 당량)에 수산화나트륨 수용액 (5 당량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 녹이고 1 N HCl을 사용하여 산성으로 만들었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 생성물을 담갈색 고체로서 70％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 566.1 (MH+).
단계 2. (2R,4S)-tert-부틸-2-카르바모일-4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
NMP (2 ml) 중 (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-2-카르복실산 (1 당량), NH4Cl (10 당량), HATU (1.75 당량) 및 DIEA (5 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 반-분취용 HPLC에 의해 정제하였다. ES/MS m/z 565.1 (MH+).
단계 3. (2R,4S)-4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-2-카르복스아미드의 제조
합성에 대해, 실시예 21의 단계 6을 참조한다. ES/MS m/z 465.1 (MH+).
실시예 997: N-(3-플루오로페닐)-7-(피페리딘-4-일옥시)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민의 제조
A. 4-메톡시-2-아미노벤즈알데히드의 제조
피롤리딘 중 4-메틸-3-니트로아니솔 (1.9 당량)의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈을 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 엔아미논의 형성은 TLC에 의해 확인하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아이스에 부은 다음 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. THF 중의 상기 조 엔아미논에 빙수조를 사용하여 반응 온도를 40℃로 유지하면서 물 중에 용해된 NaIO4 (2.5 당량)를 첨가하였다. 첨가 후, 담황색 현탁액을 16시간 동안 35℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시킨 다음 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시켜 (Na2SO4) 조 4-메톡시-2-니트로벤즈알데히드를 갈색 고체로서 수득하였다. 상기 조 갈색 고체를 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물을 수득하였다. 이와 같이 수득한 4-메톡시-2-니트로벤즈알데히드를 촉매량의 10％ Pd/C와 함께 메탄올 중에서 수소화시켜 4-메톡시-2-아미노벤즈알데히드를 정량적 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 152 (MH+).
B. 5-브로모-4-메톡시-2-니트로벤즈알데히드의 제조
클로로포름 중의 4-메톡시-2-아미노벤즈알데히드에 NBS (1 당량)를 첨가하고, 반응을 LC/MS 및 1H NMR에 의해 완료시켰다. 상기 반응 혼합물에 디클로로메탄 및 물을 첨가하고, 분리한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 5-브로모-4-메톡시-2-니트로벤즈알데히드를 제공하였다. ES/MS m/z 229/231 (MH+).
C. 2-클로로-6-브로모-7-메톡시퀴나졸린의 제조
5-브로모-4-메톡시-2-아미노벤즈알데히드 (1.0 당량) 및 우레아 (8.0 당량)를 1시간 동안 170℃에서 교반하였다. 생성된 고체를 주변 온도로 회복시키고, 물 중에서 20분 동안 교반한 다음 여과하였다. 이를 총 3회 세척하는 동안 반복하였다. 고체를 건조기에서 건조시켜 목적하는 생성물로서 6-브로모-7-메톡시퀴나졸린-2-올을 제공하였다. 옥시염화인 중 6-브로모-7-메톡시퀴나졸린-2-올의 0.50 M 용액을 1.5시간 동안 110℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 빙수를 첨가하고, 침전물을 여과제거하고, 물로 세정하고, 고진공 하에 건조시켜 2-클로로-6-브로모-7-메톡시퀴나졸린을 황색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z 272/274 (MH+).
D. 6-브로모-2-(3-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-7-올의 제조
이소프로판올 중 2-클로로-6-브로모-7-메톡시퀴나졸린의 용액에 3-플루오로아닐린 (1.0 당량)을 첨가하였다. 상기 반응물을 18시간 동안 90℃에서 교반하였다. 히드로클로라이드를 감압 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시켜 조 물질을 제공하였고, 이를 추가의 화학적 변형에 대해 사용할 수 있었다. HPLC 정제에 의해 순수한 물질을 수득하였다. 상기 조 생성물에 NMP 및 NaSMe (4 당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 페놀로의 전환은 LC/MS에 의해 관측되었다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 여기에 에틸 아세테이트 및 1 N HCl을 첨가하여 중성의 pH가 되도록 하였다. 6-브로모-2-(3-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-7-올이 고체로서 침전되었고, 이를 여과한 다음 고진공 하에 건조시켜 생성물을 정량적 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 333/335 (MH+).
E. tert-부틸 4-(6-브로모-2-(3-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
DEAD (2 당량) 및 트리페닐포스핀 (2 당량)의 혼합물에 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (4 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물에 6-브로모-2-(3-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-7-올을 첨가한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성물의 형성은 LC/MS에 의해 관측되었다. 이어서, 상기 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 정제하여 tert-부틸 4-(6-브로모-2-(3-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 생성물로서 수득하였다. ES/MS m/z 517/519 (MH+).
F. N-(3-플루오로페닐)-7-(피페리딘-4-일옥시)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민의 제조
tert-부틸 4-(6-브로모-2-(3-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (50 mg)에 0.5 M 2-티아졸릴아연 브로마이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 120℃에서 마이크로조사하였다. 생성물로의 완전한 전환은 LC/MS에 의해 입증되었다. 상기 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 생성물을 단리하였다. 상기 조 생성물에 30％ TFA/DCM을 첨가하고 tert-부틸기의 탈보호를 위해 2시간 동안 교반하였다. N-(3-플루오로페닐)-7-(피페리딘-4-일옥시)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민의 형성은 LC/MS에 의해 관측되었다. 이어서, 분취용 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다. ES/MS m/z 421 (MH+).
실시예 889: N-(3-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민의 제조
A. 2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-올의 제조
6-브로모-2-(3-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-7-올에 0.5 M 2-티아졸릴아연 브로마이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 120℃에서 마이크로조사하였다. 생성물로의 완전한 전환은 LC/MS에 의해 입증되었다. 상기 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 생성물을 단리하였다. ES/MS m/z 330 (MH+).
B. 2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄술포네이트
NMP 중 2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-올 (1 당량)의 용액에 페닐트리플루오로메탄술포네이트 (1.2 당량) 및 DIEA (2.5 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화된 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 물질에 메틸렌 클로라이드 및 메탄올 몇 방울을 첨가하였다. 상기로부터 형성된 백색 고체를 여과하여 2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄술포네이트를 80％의 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 471 (MH+).
C. N-(3-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민의 제조
DME 중 2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1 당량)의 용액에 2 M 탄산나트륨 용액 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-메틸-피라졸 (3 당량) 및 Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (0.05 당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 120℃에서 마이크로조사하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 반-분취용 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민을 제공하였다. ES/MS m/z 402 (MH+).
실시예 804: 6-에티닐-N-(3-(모르폴리노메틸)페닐)-7-(피리딘-3-일메톡시)퀴나졸린-2-아민의 제조
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
A. 6-브로모-7-메톡시-N-(3-(모르폴리노메틸)페닐)퀴나졸린-2-아민의 제조
이소프로판올 중 6-브로모-2-클로로-7-메톡시퀴나졸린의 0.25 M 현탁액에 3-(모르폴린-4-일메틸)아닐린 (1.1 당량) 및 1,4-디옥산 중의 4.0 M 염화수소 (0.5 당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 오일조 안에서 15시간 동안 95℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하여 목적하는 생성물을 수집하였다. ES/MS m/z 429/431 (MH+).
B. 6-브로모-2-(3-(모르폴리노메틸)페닐아미노)퀴나졸린-7-올의 제조
DMF 중 6-브로모-7-메톡시-N-(3-(모르폴리노메틸)페닐)퀴나졸린-2-아민 (1.0 당량) 및 나트륨 티오메톡시드 (4.0 당량)의 0.2 M 현탁액을 오일조 안에서 10시간 동안 90℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 포화된 암모늄 히드로클로라이드를 첨가하여 수성 상의 pH를 4로 조절하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. ES/MS m/z 415/417 (MH+).
C. 6-브로모-N-(3-(모르폴리노메틸)페닐)-7-(피리딘-3-일메톡시)퀴나졸린-2-아민의 제조
THF 중의 0.55 M 트리페닐포스핀 용액 (3.0 당량)에 디-tert-부틸아조디카르복실레이트 (3.0 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 20분 동안 교반하였다. 3-피리딜카르비놀 (3.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 30분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 이어서, 6-브로모-2-(3-(모르폴리노메틸)페닐아미노)퀴나졸린-7-올 (1.0 당량)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 추가 14시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화처리한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 냉각된 에틸 아세테이트로 세정하고, 공기-건조시켜 6-브로모-N-(3-(모르폴리노메틸)페닐)-7-(피리딘-3-일메톡시)퀴나졸린-2-아민을 제공하였다. ES/MS m/z 506/508 (MH+).
D. 6-에티닐-N-(3-(모르폴리노메틸)페닐)-7-(피리딘-3-일메톡시)퀴나졸린-2-아민의 제조
DMF 중 6-브로모-N-(3-(모르폴리노메틸)페닐)-7-(피리딘-3-일메톡시)퀴나졸린-2-아민 (0.1 mmol), 트리에틸아민 (0.4 ml), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (0.1 당량), 구리(I) 요오다이드 (0.1 당량)의 0.05 M 혼합물에 트리메틸실릴아세틸렌 (10 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 120℃에서 마이크로조사하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 추가의 정제 없이, 상기 조 화합물을 THF/이소프로판올 (10:1, 0.02 M) 중의 테트라메틸암모늄 플루오라이드 (2.0 당량)로 15분 동안 주변 온도에서 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 RP HPLC에 의해 정제하였다. 동결건조시켜 목적하는 생성물 6-에티닐-N-(3-(모르폴리노메틸)페닐)-7-(피리딘-3-일메톡시)퀴나졸린-2-아민을 제공하였다. ES/MS m/z 452 (MH+).
실시예 724: N-메틸-4-(7-(피페리딘-4-일메톡시)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤즈아미드의 제조
THF 중 tert-부틸 4-((6-브로모-2-(4-(메틸카르바모일)페닐아미노)퀴나졸린-7-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.12 mmol)의 0.05 M 용액에 0.5 M 2-티아졸릴아연 브로마이드 (3.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (0.2 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 120℃에서 마이크로조사하였다. 생성물로의 완전한 전환은 LC/MS에 의해 입증되었다. 상기 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 잔류물을 50％ TFA/DCM으로 처리한 다음 10분 동안 교반하여 tert-부틸카르복실레이트 기를 제거하였다. 이어서, 조 화합물을 RP HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 N-메틸-4-(7-(피페리딘-4-일메톡시)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤즈아미드를 제공하였다. ES/MS m/z 475 (MH+).
실시예 729: N-메틸-4-(7-(피페리딘-4-일메톡시)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤즈아미드의 제조
메탄올 (2.0 ml) 중 N-메틸-4-(7-(피페리딘-4-일메톡시)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤즈아미드 (0.05 mmol), 포름알데히드 (10 당량) 및 촉매량의 아세트산의 용액을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 데이터는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. RP HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 N-메틸-4-(7-(피페리딘-4-일메톡시)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤즈아미드를 제공하였다. ES/MS m/z 489 (MH+).
실시예 767: (S)-2-(3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)페닐아미노)-7-(피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-6-카르보니트릴의 제조
DMF 중 (S)-tert-부틸 3-(2-(3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)페닐아미노)-6-브로모퀴나졸린-7-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.18 mmol)의 0.1 M 용액에 아연 시아나이드 (5.0 당량), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (0.2 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (1.5 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 150℃에서 마이크로조사하였다. 생성물로의 완전한 전환은 LC/MS에 의해 입증되었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 잔류물을 50％ TFA/DCM으로 처리하고 10분 동안 교반하여 tert-부틸카르복실레이트 기를 제거하였다. 이어서, 조 화합물을 RP HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (S)-2-(3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)페닐아미노)-7-(피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-6-카르보니트릴을 제공하였다. ES/MS m/z 413 (MH+).
실시예 765: (S)-N-(3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)페닐)-6-메틸-7-(피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-2-아민의 제조
DMF 중 (S)-tert-부틸 3-(2-(3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)페닐아미노)-6-브로모퀴나졸린-7-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.11 mmol)의 0.06 M 용액에 트리메틸보록신 (4.0 당량), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (0.1 당량) 및 2.0 M 탄산칼륨 수용액 (4.0 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 120℃에서 마이크로조사하였다. 생성물로의 완전한 전환은 LC/MS에 의해 입증되었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 잔류물을 50％ TFA/DCM으로 처리하고 10분 동안 교반하여 tert-부틸카르복실레이트 기를 제거하였다. 이어서, 조 화합물을 RP HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (S)-N-(3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)페닐)-6-메틸-7-(피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-2-아민을 제공하였다. ES/MS m/z 402 (MH+).
실시예 764: (S)-N-(3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)페닐)-6-시클로프로필-7-(피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-2-아민의 제조
DME 중 (S)-tert-부틸 3-(2-(3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)페닐아미노)-6-브로모퀴나졸린-7-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.13 mmol)의 0.06 M 용액에 2-시클로프로필-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (10 당량), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (0.2 당량) 및 2.0 M 탄산칼륨 수용액 (4.0 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 120℃에서 마이크로조사하였다. 생성물로의 완전한 전환은 LC/MS에 의해 확인되었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 잔류물을 50％ TFA/DCM으로 처리하고 10분 동안 교반하여 tert-부틸카르복실레이트 기를 제거하였다. 이어서, 조 화합물을 RP HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (S)-N-(3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)페닐)-6-시클로프로필-7-(피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-2-아민을 제공하였다. ES/MS m/z 428 (MH+).
실시예 797: 7-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-N-(3-플루오로페닐)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민의 제조
DMF 중 2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-올 (0.15 mmol), 2-클로로-4-플루오로피리딘 (1.5 당량) 및 탄산세슘 (3.0 당량)의 0.1 M 현탁액을 오일조 안에서 18시간 동안 95℃로 가열하였다. LCMS 데이터는 목적하는 생성물의 형성을 나타냈다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 이어서, 조 화합물을 RP HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 7-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-N-(3-플루오로페닐)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민을 제공하였다. ES/MS m/z 450 (MH+).
실시예 902: N-(3-(6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)페닐)아세트아미드
단계 1. 치환
2-프로판올 중 6-브로모-2-클로로퀴나졸린 (1 당량) 및 3-아미노아세트아닐라이드 (0.9 당량)의 혼합물을 16시간 동안 70℃로 가열한 다음 농축시켜 조 생성물을 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 네기시
단계 1의 생성물에 THF 중의 0.5 M 2-티아졸릴아연 브로마이드 용액 (4.0 당량) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM 착물 (0.10 당량)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 130℃에서 마이크로조사하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 EDTA (pH~9) 완충액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 목적하는 생성물을 그의 TFA 염으로서 제공하였다. ES/MS m/z 392 (MH+).
6-브로모-2,7-디클로로퀴나졸린
단계 1: 브롬화
클로로포름 (120 mL) 중 2-아미노-4-클로로벤조산 (2 g, 11.6 mmol)의 현탁액에 클로로포름 (12 mL) 중의 브롬 (1.1 당량) 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 여과물이 무색이 될 때까지 DCM으로 충분히 세척하였다. 고체를 공기-건조시켜 2-아미노-5-브로모-4-클로로벤조산의 HBr 염으로서 백색 분말 3.35 g을 제공하였다 (87％ 수율). ES/MS m/z 250/252 (MH+).
단계 2: 환원
0℃의 THF (40 mL) 중 상기 중간체 (3.35 g, 10.1 mmol)에 보란-THF 착물 용액 (THF 중의 1 M, 40 mL, 4 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 에탄올 (20 mL)을 천천히 첨가하여 과잉의 시약을 켄칭시켰다. 물을 첨가하고, 중탄산나트륨 (포화됨, 수성)을 첨가하여 pH (대략 3)를 7로 조절하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. ES/MS m/z 236/238 (MH+).
단계 3: 산화
DCM (80 mL) 중의 상기 중간체 (10.1 mmol)에 산화망간(IV) (MnO2, 6 g, 70 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 40시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 상기 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, DCM으로 충분히 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 2-아미노-5-브로모-4-클로로벤질 알콜 (3.3 g, 주황색 고체)을 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ES/MS m/z 234/236 (MH+).
단계 4: 고리화
조 2-아미노-5-브로모-4-클로로벤질 알콜 (3.3 g, 단계 3으로부터 수득함) 및 우레아 (10.5 g, 15 당량)의 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하면서 170℃로 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 물을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여과된 고체를 공기-건조시켜 조 생성물을 황색 분말 (2.18 g, 조 물질)로서 제공하였다. ES/MS m/z 259/261 (MH+).
단계 5: 염소화
상기 조 물질에 옥시염화인 (POCl3, 25 mL)을 첨가하고 30분 동안 110℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 거의 건조상태로 농축시켰다. 빙수를 첨가하고, 중탄산나트륨을 사용하여 pH를 대략 8로 조절하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출하고, 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 6-브로모-2,7-디클로로퀴나졸린을 2:1의 헥산:에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. ES/MS m/z 279 (MH+).
실시예 904: 3-(7-클로로-6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-N-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
단계 1. 치환
2-프로판올 중 6-브로모-2,7-디클로로퀴나졸린 (1 당량) 및 3-아미노-N-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (1 당량)의 혼합물을 16시간 동안 110℃로 가열한 다음 농축시켜 조 생성물을 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 소노가시라 및 탈실릴화
탈기된 1:1의 DMF:TEA 중 단계 1의 생성물의 0.15 M 용액에 TMS-아세틸렌 (4.0 당량); 구리(I) 요오다이드 (0.10 당량); 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM 착물 (0.050 당량)을 첨가하였다. 상기 반응물을 40분 동안 100℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 3:2의 테트라히드로푸란:메탄올 중에 재용해시켜 0.15 M 용액으로 만들었다. 6 M 수산화나트륨 수용액 (2.5 당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 목적하는 생성물을 그의 TFA 염으로서 제공하였다. ES/MS m/z 417.1 (MH+).
실시예 905: 3-(6-에티닐-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2-일아미노)-N-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
3-(6-에티닐-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2-일아미노)-N-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드는 실시예 62 및 63에 따라 제조하였다. ES/MS m/z 451.0 (MH+).
실시예 907: 2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-카르브알데히드
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-카르브알데히드
강철 용기 안의 DMF 1.4 ml 중 2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (50 mg, 0.106 mmol)의 반응 혼합물에 Pd(dppf)2Cl2 (8.7 mg, 0.0106 mmol), 트리에틸실란 (37 mg, 0.318 mmol) 및 TEA (0.037 ml, 0.265 mmol)를 첨가하였다. 강철 용기를 씰링하고, 조심스럽게 CO를 500 psi로 첨가하고, 천천히 방출시킨 다음 (3x, 후드에서) 500 psi로 재충전시키고, 18시간 동안 50 내지 55℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 후드에서 환기시켰다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 분취용 HPLC 상에서 정제하고, 동결건조시켜 2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-카르브알데히드를 TFA 염 (6.0 mg)으로서 제공하였다. ES/MS m/z 351 (MH+).
부산물
2개의 부산물을 또한 분취용 HPLC 상에서 수집하고, 동결건조시켜 2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-카르복실산을 TFA 염 (8.0 mg) (ES/MS m/z 367 (MH+))으로서 및 N-(3-플루오로페닐)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민을 TFA 염 (3.3 mg) (ES/MS m/z 323 (MH+))으로서 제공하였다.
실시예 916: N-(3-플루오로페닐)-7-(피페리딘-4-일옥시)-6-(피리딘-3-일)퀴나졸린-2-아민
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: tert-부틸 4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(피리딘-3-일)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
DME 0.7 ml 중 tert-부틸 4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.058 mmol)의 반응 혼합물에 Pd(dppf)2Cl2 (9.5 mg, 0.0116 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (36 mg, 0.174 mmol)을 첨가한 다음 마지막으로 2 M Na2CO3 (0.2 ml, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 조 반응 혼합물에 메탄올 1.5 ml를 첨가하고, 상기 반응물을 이동시키고, 고체로 농축시켜 조 생성물 tert-부틸 4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(피리딘-3-일)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 제공하였고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. ES/MS m/z 516 (MH+).
단계 2: N-(3-플루오로페닐)-7-(피페리딘-4-일옥시)-6-(피리딘-3-일)퀴나졸린-2-아민
tert-부틸 4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(피리딘-3-일)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.058 mmol)의 조 반응 혼합물에 디옥산 중의 4 M HCl (4.0 ml, 16.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 조 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 약 1 ml를 첨가하고, 여과하고, 분취용 HPLC 상에서 정제하고, 동결건조시켜 N-(3-플루오로페닐)-7-(피페리딘-4-일옥시)-6-(피리딘-3-일)퀴나졸린-2-아민을 TFA 염 (8.3 mg)으로서 제공하였다. ES/MS m/z 416 (MH+).
실시예 913: N-(3-플루오로페닐)-7-(피페리딘-4-일옥시)-6-(피리딘-2-일)퀴나졸린-2-아민
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: tert-부틸 4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(피리딘-2-일)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF 0.5 ml 중 tert-부틸 4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.058 mmol)의 반응 혼합물에 Pd(dppf)2Cl2 (9.5 mg, 0.0116 mmol), 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (66 mg, 0.174 mmol)을 첨가한 다음 마지막으로 TEA (0.021 ml, 0.145 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 LCMS에 의해 완료될 때까지 105℃에서 1시간 동안 교반하거나 또는 120℃에서 800초 동안 마이크로조사하였다. 생성물 tert-부틸 4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(피리딘-2-일)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 함유한 조 반응 혼합물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. ES/MS m/z 516 (MH+).
단계 2: N-(3-플루오로페닐)-7-(피페리딘-4-일옥시)-6-(피리딘-2-일)퀴나졸린-2-아민
tert-부틸 4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(피리딘-3-일)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.058 mmol)의 조 반응 혼합물에 디옥산 중의 4 M HCl (3.0 ml, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 조 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 약 1 ml를 첨가하고, 여과하고, 분취용 HPLC 상에서 정제하고, 동결건조시켜 N-(3-플루오로페닐)-7-(피페리딘-4-일옥시)-6-(피리딘-2-일)퀴나졸린-2-아민을 TFA 염 (4.6 mg)으로서 제공하였다. ES/MS m/z 416 (MH+).
실시예 920: (R)-1-(2-(3-플루오로페닐아미노)-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-3-올
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: (R)-tert-부틸 4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Pd(OAc)2 (9.5 mg, 0.0116 mmol) 및 BINAP (10.8 mg, 0.0174 mmol)의 반응 혼합물에 디옥산 0.5 ml를 첨가하고 실온에서 3 내지 5분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 tert-부틸 4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.058 mmol), (R)-피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.232 mmol)을 첨가한 다음 마지막으로 칼륨 tert-부톡시드 (19.5 mg, 0.174 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 생성물 (R)-tert-부틸 4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 함유한 조 반응 혼합물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. ES/MS m/z 524 (MH+).
단계 2: (R)-1-(2-(3-플루오로페닐아미노)-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-3-올
(R)-tert-부틸 4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.058 mmol)의 조 반응 혼합물에 디옥산 중의 4 M HCl (3.0 ml, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 조 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 약 1 ml를 첨가하고 (필요하다면, 물을 약 0.2 ml 첨가함), 여과하고, 분취용 HPLC 상에서 정제하고, 동결건조시켜 (R)-1-(2-(3-플루오로페닐아미노)-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-3-올을 TFA 염 (1.1 mg)으로서 제공하였다. ES/MS m/z 424 (MH+).
실시예 909: (2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-일)(피페라진-1-일)메타논
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: tert-부틸 4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
DMF 0.4 ml 중 2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-카르복실산 (7 mg, 0.019 mmol)의 반응 혼합물에 HATU (18.2 mg, 0.048 mmol), DIPEA (0.014 ml, 0.076 mmol)를 첨가하고 실온에서 약 3 내지 5분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (14 mg, 0.076 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 생성물 tert-부틸 4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트를 함유한 조 반응 혼합물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. ES/MS m/z 535 (MH+).
단계 2: (2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-일)(피페라진-1-일)메타논
tert-부틸 4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.019 mmol)의 조 반응 혼합물에 디옥산 중의 4 M HCl (2.0 ml, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 조 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 약 1 ml를 첨가하고, 여과하고, 분취용 HPLC 상에서 정제하고, 동결건조시켜 (2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-일)(피페라진-1-일)메타논을 TFA 염 (2.1 mg)으로서 제공하였다. ES/MS m/z 435 (MH+).
실시예 908: N-(3-플루오로페닐)-7-(피페라진-1-일메틸)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1: tert-부틸 4-((2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
NMP 0.75 ml 중 2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-카르브알데히드 (12 mg, 0.034 mmol)의 반응 혼합물에 아세트산 (0.070 ml, 1.02 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (65 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (18 mg, 0.085 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 생성물 tert-부틸 4-((2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 함유한 조 반응 혼합물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. ES/MS m/z 521 (MH+).
단계 2: N-(3-플루오로페닐)-7-(피페라진-1-일메틸)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민
tert-부틸 4-((2-(3-플루오로페닐아미노)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.034 mmol)의 조 반응 혼합물에 디옥산 중의 4 M HCl (4.0 ml, 16.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 조 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 약 1 ml를 첨가하고, 여과하고, 분취용 HPLC 상에서 정제하고, 동결건조시켜 N-(3-플루오로페닐)-7-(피페라진-1-일메틸)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민을 TFA 염 (1.7 mg)으로서 제공하였다. ES/MS m/z 421 (MH+).
실시예 1161, 1165-1171 및 1174
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1:
이 반응은 실시예 9의 단계 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행하였다.
단계 2:
이 반응은 실시예 10의 단계 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행하였다.
단계 3:
Boc 아민을 디옥산 중에 용해시키고, 4 M HCl/디옥산 (20 당량)으로 처리하였다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 농축시켜 백색 고체를 수득하였다 (목적하는 생성물로 확인됨).
단계 4:
방법 A
아민을 실온의 DMF 및 Et3N (3 당량) 중에 용해시키고, 적절한 산 클로라이드 (1.5 당량)로 처리하였다. 상기 반응물을 실온에서 10시간 동안 교반한 다음 바로 RP HPLC에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
방법 B
아민, HOAT (1.5 당량), HATU (1.5 당량) 및 Et3N (3.0 당량)을 DMF 중에서 합하였다. 상응하는 카르복실산 (1.2 당량)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 10시간 동안 교반한 다음 바로 RP HPLC에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
단계 5:
이 반응은 실시예 10의 단계 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행하였다.
실시예 1153-1155, 1157, 1158, 1160, 1162-1164, 1172 및 1173
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1:
이 반응은 실시예 9의 단계 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행하였다.
단계 2:
이 반응은 실시예 10의 단계 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행하였다.
단계 3:
방법 A
아민을 실온의 DMF 및 Et3N (3 당량) 중에 용해시키고, 적절한 산 클로라이드 (1.5 당량)로 처리하였다. 상기 반응물을 실온에서 10시간 동안 교반한 다음 바로 RP HPLC에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
방법 B
아민, HOAT (1.5 당량), HATU (1.5 당량) 및 Et3N (3.0 당량)을 DMF 중에서 합하였다. 상응하는 카르복실산 (1.2 당량)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 10시간 동안 교반한 다음 바로 RP HPLC에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
단계 4:
이 반응은 실시예 10의 단계 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행하였다.
실시예 1156 및 1159
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1:
클로라이드 및 칼륨 프탈아미드 (1.5 당량)를 DMF 중에서 합하고 마이크로웨이브 하에 10분 동안 120℃에서 가열하였다. 상기 반응물을 농축시키고, 0 → 100％ EtOAc/헥산 구배로 실리카 상에서 정제하여 목적하는 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2:
이 반응은 실시예 459의 단계 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행하였다.
단계 3:
이 반응은 실시예 9의 단계 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행하였다.
단계 4:
이 반응은 실시예 10의 단계 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행하였다.
단계 5:
이 반응은 실시예 10의 단계 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행하였다.
실시예 1175
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
아민 (실시예 1153 또는 1154로부터) 및 포름알데히드 (5.0 당량, 37％ 수용액)를 실온의 CH2Cl2 중에 현탁시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 한번에 첨가하고 상기 반응물을 10시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 물을 첨가하여 반응물을 켄칭시킨 다음 농축시키고, RP HPLC에 의해 정제하였다. 정제된 분획을 합하고 실시예 10의 단계 2에서와 같이 처리하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
실시예 1176
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
아민 (실시예 1161 또는 1165로부터) 및 포름알데히드 (5.0 당량, 37％ 수용액)를 실온의 CH2Cl2 중에 현탁시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 한번에 첨가하고 상기 반응물을 10시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 물을 첨가하여 반응물을 켄칭시킨 다음 농축시키고, RP HPLC에 의해 정제하였다. 정제된 분획을 합하고 실시예 10의 단계 2에서와 같이 처리하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
실시예 1151
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1:
니트로 및 SnCl2-(H2O)2 (10 당량)를 이소프로판올 및 12 N HCl의 용액 중에서 합하였다. 상기 반응물을 2시간 동안 110℃에서 가열한 다음 원래 부피의 25％로 농축시켰다. 생성된 현탁액을 3:1의 EtOAc:CH2Cl2 혼합물 중에 용해시키고, NaHCO3 (포화됨, 수성)을 사용하여 pH 7로 서서히 중화시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고, 농축시켜 황색 고체 5.7 g을 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2:
DMSO 중 아민의 용액에 실온에서 NaCN (2.0 당량)을 첨가하였다. 상기 반응물을 1시간 동안 교반한 다음 물을 사용하여 켄칭시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 제공하였다. 0 → 80％ 구배로 실리카 겔 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3:
이 반응은 실시예 469의 단계 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행하였다.
단계 4:
이 반응은 실시예 9의 단계 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행하였다.
단계 5:
이 전환은 실시예 10의 단계 1 및 단계 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 달성하였다.
실시예 1177
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
니트릴 (실시예 1151로부터)을 120℃에서 마이크로웨이브 하에 1 N NaOH (10 당량)로 10분 동안 처리하였다. 상기 반응물을 바로 RP HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
실시예 1178
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
니트릴 (실시예 1151로부터)을 110℃에서 씰링된 유리 용기 안에서 1 N NaOH (10 당량)로 12시간 동안 처리하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 원래 부피의 20％로 농축시켰다. 1 N HCl을 첨가하여 pH를 7로 만들고, 생성된 황색 고체를 수집하고, 건조시켜 목적하는 생성물을 제공하였다.
실시예 1179-1184
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1:
이 반응은 실시예 1178로부터의 산을 사용하여 실시예 10의 단계 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행하였다.
단계 2:
산, HOAT (1.5 당량), HATU (1.5 당량) 및 Et3N (3.0 당량)을 DMF 중에서 합하였다. 상응하는 아민을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 10시간 동안 교반한 다음 바로 RP HPLC에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
단계 3:
이 반응은 실시예 10의 단계 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행하였다.
실시예 1150
대상 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다:
단계 1:
아민을 NH4OH 중에 현탁시키고, 마이크로웨이브 하에 15분 동안 130℃에서 가열하였다. 상기 반응물을 농축시켜 황색 고체를 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2:
이 반응은 실시예 9의 단계 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행하였다.
단계 3:
이 전환은 실시예 10의 단계 1 및 단계 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 달성하였다.
실시예 1144-1149 및 1152
대상 화합물은 시판용 아민을 사용하여 실시예 9의 단계 5 및 실시예 10의 단계 1 및 단계 2에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
생물학적 실시예
I. PDK1 키나제 알파 스크린 분석
시약/농도: PDK1-4 펩티드 기질, 바이오틴-GGGGRTWTLCG-NH2 (서열 1)를 터프츠 유니버시티 코어 패실리티(Tufts University Core Facility)로부터 입수하였다. PDK1-4 펩티드 기질의 최종 농도는 50 nM이었다. ATP 기질 (아데노신-5'-트리포스페이트)은 로체 디아그노스틱스(Roche Diagnostics)로부터 입수하였다. ATP 기질의 최종 농도는 10 μM이었다. 포스포-(Ser/Thr) PKA 기질 항체는 셀 시그날링 테크놀로지(Cell Signaling Technology)로부터 입수하였다. 항체의 최종 농도는 0.3 mg/mL이었다. 공여자 및 수용자 비드를 함유하는 알파 스크린 단백질 A 검출 키트를 퍼킨엘머 라이프 사이언스즈(PerkinElmer Life Sciences)로부터 입수하였다. 공여자 및 수용자 비드 둘 다의 최종 농도는 25 μg/mL이었다. 검출을 위해 알파 스크린을 사용하였다. 바이오티닐화된-PDK1-4 펩티드를 ATP 기질을 사용한 PDK1 키나제에 의해 인산화하였다. 바이오티닐화된-PDK1-4 펩티드 기질을 스트렙타비딘 코팅된 공여자 비드에 결합시켰다. 항체를 단백질 A 코팅된 수용자 비드에 결합시켰다. 바이오티닐화된 PDK-1 펩티드 기질의 인산화된 형태에 항체를 결합시킴으로써 공여자 및 수용자 비드가 근접하게 되었다. 680 nm에서 공여자 비드의 레이저 조사는 반감기가 짧은 단일선 산소 분자의 유동을 초래한다. 공여자 및 수용자 비드가 근접하여 존재하는 경우, 공여자 비드의 조사에 의해 생성되는 반응성 산소는 수용자 비드에서의 발광/형광 캐스케이드를 개시한다. 이러한 과정은 530-620 nm 범위의 출력을 갖는 고도로 증폭된 신호를 유발한다. 분석은 50 mM 트리스 (pH=7.5), 10 mM MgCl2, 0.1％ BSA, 0.01％ 트윈(Tween)-20, 2 mM 디티올트레이톨, 2.5％ 디메틸 술폭시드에서 수행하였다. 50 mM 트리스 (pH=7.5), 90 mM EDTA, 0.1％ BSA, 0.01％ 트윈-20을 첨가하여 반응을 중지시켰다.
절차: PDK1-4 펩티드 10 μL에 디메틸 술폭시드 중의 시험 화합물 0.5 μl를 첨가하였다. PDK1 키나제 및 ATP를 혼합하고, PDK1 키나제/ATP 혼합물 10 μL를 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응은 3 내지 18시간 동안 진행시켰다. 이어서, EDTA를 함유하는 중지 완충액 10 μL를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 비드를 항체와 함께 혼합한 다음, 비드/항체 혼합물 25 μL를 상기 중지된 반응물에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 밤새 인큐베이션시켜 검출을 위해 발색시킨 후 판독하였다. 분석은 384-웰 포맷 플레이트에서 실행하였다.
결과: 본원의 표 1에 제시된 바와 같이, 표의 실시예 화합물 중, 140개의 화합물이 상기 스크린에서 25 μm 미만의 IC50을 나타냈고 131개의 화합물이 5 μm 미만의 IC50을 나타냈다.
II. CDK1 (CDC2) 키나제 억제 시험관내 스크린 분석
시약/농도: 인간 전장 Cdk1을 사이클린 B와의 공동-정제물로서 업스테이트(Upstate) (# 14-450)로부터 입수하였다. 분석에서 최종 효소 농도는 0.8 nM이었다. 히스톤(Histone) H1 펩티드 기질은 리서치 제네틱스(Research Genetics)로부터 입수하였다. 서열 lcBiotin-GGCGPKTPKKAKKL[CONH2] (서열 2)를 갖는 펩티드를 이 분석에서 최종 농도 0.5 μM으로 사용하였다. ATP 기질 (아데노신-5'-트리포스페이트)은 로체 디아그노스틱스로부터 입수하였다. ATP 기질의 최종 농도는 1 μM이었다. P33γ-ATP는 NEN으로부터 입수하였다. 다양한 농도의 화합물의 존재 하에, ATP 기질을 사용한 Cdk1/사이클린 B 효소에 의해 바이오티닐화된 펩티드 기질을 인산화하였다. 상기 반응에서 ATP의 분획을 방사성표지하여 검출가능한 인산화 신호를 제공하였다. 25 mM EDTA를 첨가하여 인산화 반응을 중지시켰다. 이어서, 상기 용액을 테르모 엘렉트론 코포레이션(Thermo Electron Corporation)으로부터 입수한 백색 바이오결합 스트렙타비딘 코팅된 분석 플레이트로 이동시켰다. 세척한 후, 퍼킨 엘머로부터 입수한 마이크로신트(Microscint) 20 섬광 유체를 각 웰에 첨가하고, 팩커드 탑카운트 마이크로신틸레이션 계수기(Packard TopCount Microscintillation Counter)를 사용하여 분 당 카운트 (cpm)를 측정하였다. 측정된 가장 높은 cpm은 분석 조건 하에서 가능한 기질의 최대 인산화를 나타낸다. 효소의 부재 하에 진행되는 반응은 효소의 완전한 억제를 나타내는 cpm을 제공한다. 각각의 화합물의 농도는 이들 값을 기초로 하여 최대 신호로부터 측정가능한 억제 백분율을 야기하였다. 분석은 50 mM 트리스-HCl (pH=7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 1 mM EGTA, 25 mM β-글리세롤 포스페이트, 1 mM NaF, 0.01％ BSA/PBS, 0.5 μM 펩티드 기질 및 0.8 nM Cdk1에서 수행하였다.
절차: 50 mM 트리스-HCl (pH=7.5), 10 mM MgCl2, 0.01％ BSA/PBS, 1.5 mM DTT, 1.5 mM EGTA, 37.5 mM β-글리세롤 포스페이트, 1.5 mM NaF, 0.75 μM 펩티드 기질 및 1.2 nM Cdk1을 함유하는 반응 완충액 (100 μL)을 각 웰에 분배하였다. 100％ 억제 대조군 웰은 Cdk1을 함유하지 않는다. 시험될 화합물을 10％ DMSO, 50 mM 트리스-HCl (pH=7.5), 10 mM MgCl2 및 0.01％ BSA/PBS와 함께 목적하는 10X 농도로 웰에 첨가하였다. 10 μM로 농축시킨 ATP 15 μL, 및 표지로서 10 nM 미만의 P33γ-ATP를 첨가하여 반응을 개시하였다. 진탕시키면서 상기 반응을 실온에서 4시간 동안 계속하였다. 스트렙타비딘 코팅된 플레이트를 PBS 중의 1％ BSA를 사용하여 1시간 동안 차단하였다. EDTA (100 μL, 50 mM)를 각 스트렙타비딘 웰에 첨가하였다. 각각의 분석 용액의 분취량 (100 μL)을 EDTA를 함유하는 상응하는 스트렙타비딘 웰로 이동시켰다. 이어서, 실온에서 1시간 동안 플레이트를 진탕시켜 방사성표지된 기질의 포획을 수행하였다. 결합 후, 웰을 PBS로 4회 세척하고, 마이크로신트 20 200 μL를 각 웰에 첨가한 다음 cpm을 측정하였다. 분석은 96-웰 포맷 플레이트에서 실행하였다.
결과: 표 1에 열거된 다수의 화합물을 상기 방법에 따라 스크리닝하였고, Cdk1의 억제에 대해 25 μM 이하의 IC50 값을 나타냈다. 또한, 다수의 화합물이 10 μM 미만, 1 μM 미만 또는 0.1 μM 미만의 IC50을 나타냈다.
III. CDK2 키나제 억제 시험관내 스크린 분석
시약/농도: 인간 전장 Cdk2를 사이클린 A와의 공동-정제물로서 업스테이트 (# 14-407)로부터 입수하였다. 분석에서 최종 효소 농도는 5 nM이었다. 히스톤 H1 펩티드 기질은 리서치 제네틱스로부터 입수하였다. 서열 lcBiotin-GGCGPKTPKKAKKL[CONH2] (서열 2)를 갖는 펩티드를 이 분석에서 최종 농도 0.5 μM으로 사용하였다. ATP 기질 (아데노신-5'-트리포스페이트)은 로체 디아그노스틱스로부터 입수하였다. ATP 기질의 최종 농도는 1 μM이었다. P33γ-ATP는 NEN으로부터 입수하였다. 다양한 농도의 화합물의 존재 하에, ATP 기질을 사용한 Cdk2/사이클린 A 효소에 의해 바이오티닐화된 펩티드 기질을 인산화하였다. 상기 반응에서 ATP의 분획을 방사성표지하여 검출가능한 인산화 신호를 제공하였다. 25 mM EDTA를 첨가하여 인산화 반응을 중지시켰다. 이어서, 상기 용액을 테르모 엘렉트론 코포레이션으로부터 입수한 백색 바이오결합 스트렙타비딘 코팅된 분석 플레이트로 이동시켰다. 세척한 후, 퍼킨 엘머로부터 입수한 마이크로신트 20 섬광 유체를 각 웰에 첨가하고, 팩커드 탑카운트 마이크로신틸레이션 계수기를 사용하여 분 당 카운트 (cpm)를 측정하였다. 측정된 가장 높은 cpm은 분석 조건 하에서 가능한 기질의 최대 인산화를 나타낸다. 효소의 부재 하에 진행되는 반응은 효소의 완전한 억제를 나타내는 cpm을 제공한다. 각각의 화합물의 농도는 이들 값을 기초로 하여 최대 신호로부터 측정가능한 억제 백분율을 야기하였다. 분석은 50 mM 트리스-HCl (pH=7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 1 mM EGTA, 25 mM β-글리세롤 포스페이트, 1 mM NaF, 0.01％ BSA/PBS, 0.5 μM 펩티드 기질 및 5 nM Cdk1에서 수행하였다.
절차: 50 mM 트리스-HCl (pH=7.5), 10 mM MgCl2, 0.01％ BSA/PBS, 1.5 mM DTT, 1.5 mM EGTA, 37.5 mM β-글리세롤 포스페이트, 1.5 mM NaF, 0.75 μM 펩티드 기질 및 7.5 nM Cdk2를 함유하는 반응 완충액 (100 μL)을 각 웰에 분배하였다. 100％ 억제 대조군 웰은 Cdk2를 함유하지 않는다. 시험될 화합물을 10％ DMSO, 50 mM 트리스-HCl (pH=7.5), 10 mM MgCl2 및 0.01％ BSA/PBS와 함께 목적하는 10X 농도로 웰에 첨가하였다. 10 μM로 농축시킨 ATP 15 μL, 및 표지로서 10 nM 미만의 P33γ-ATP를 첨가하여 반응을 개시하였다. 진탕시키면서 상기 반응을 실온에서 4시간 동안 계속하였다. 스트렙타비딘 코팅된 플레이트를 PBS 중의 1％ BSA를 사용하여 1시간 동안 차단하였다. EDTA (100 μL, 50 mM)를 각 스트렙타비딘 웰에 첨가하였다. 각각의 분석 용액의 분취량 (100 μL)을 EDTA를 함유하는 상응하는 스트렙타비딘 웰로 이동시켰다. 실온에서 1시간 동안 플레이트에서 진탕시켜 방사성표지된 기질을 포획하였다. 결합 후, 웰을 PBS로 4회 세척하고, 마이크로신트 20 200 μL를 각 웰에 첨가한 다음 cpm을 측정하였다. 분석은 96-웰 포맷 플레이트에서 실행하였다.
결과: 표 1에 열거된 다수의 화합물을 상기 방법에 따라 스크리닝하였고, Cdk2의 억제에 대해 25 μM 이하의 IC50 값을 나타냈다. 또한, 다수의 화합물이 10 μM 미만, 1 μM 미만 또는 0.1 μM 미만의 IC50을 나타냈다. 추가의 화합물에 대한 IC50 값은 표 2 및 3에 제시된다.
IV. 세포 증식 분석 프로토콜: A2780 또는 PC-3 세포주
A2780 또는 PC-3 세포를 96-웰 플레이트 내 100 μL/웰 (10,000 개 세포/mL)의 성장 배지 중에 1000 개 세포/웰로 씨딩하였다. 세포를 37℃ 5％ CO2 인큐베이터에서 3 내지 5시간 동안 플레이트의 바닥에 부착시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시킨 다음 세포 플레이트로 이동시켰다. 세포를 37℃ 5％ CO2 인큐베이터에서 3일 동안 화합물과 함께 인큐베이션시켰다. 이어서, 화합물을 함유하는 성장 배지를 세포로부터 제거하고, 새로운 배지를 첨가한 다음 셀 티터 글로(Cell Titer Glo) 분석 시약 (프로메가(Promega)) 100 μL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1분 동안 진탕시킨 다음, 진탕 없이 10분 동안 인큐베이션시켰다. 트릴룩스(Trilux) 기기 상에서의 검출에 의해 화합물에 대한 활성이 측정되었다. 표 1의 실시예 화합물 중, 101개의 화합물이 10 μm 미만의 IC50을 나타냈고 87개의 화합물이 5 μm 미만의 IC50을 나타냈다.
V. 세포 증식 분석 프로토콜: PC-3 세포주
PC-3 세포를 흑벽 투명 바닥 96-웰 플레이트 내 100 μL/웰 (10,000 개 세포/mL)의 성장 배지 중에 1000 개 세포/웰로 씨딩하였다. 세포를 37℃ 5％ CO2 인큐베이터에서 3 내지 5시간 동안 플레이트의 바닥에 부착시켰다.
시험 화합물을 DMSO 중에서 500배로 희석하였다. 6개 화합물의 DMSO 용액을 96-웰 둥근 바닥 플레이트의 열 2, 행 B-F의 셀로 이동시켰다.
각 화합물의 1:3 계열 희석을 수행하였다. 계열 희석은 화합물을 함유하는 웰에 DMSO 20 μL를 첨가하고, 열 2-10으로부터 플레이트를 교차하여 1:3 희석을 수행하는 것으로 이루어진다. 열 11은 DMSO만을 함유하였다. 계열 희석은 바이오멕(BioMek) 2000 프로토콜 "CP Serial Dilution using 250 μL tips" 또는 "Proliferation Compound" (20 μL 팁을 사용하는 경우)를 사용하여 수행하였다.
바닥이 깊은 96-웰 블록, 열 2-11, 행 B-F에 성장 배지 500 μL를 이동시켰다. FX 프로토콜 "HH_CellAssay_2μL to 500μL"을 사용하여, 화합물 플레이트의 각 셀로부터 화합물 2 μL를 성장 배지 500 μL를 함유하는 바닥이 깊은 96-웰 블록의 상응하는 셀로 이동시켰다. 성장 배지 내 화합물이 희석되도록 기기를 프로그래밍한 다음, 상기 혼합물 100 μL를 세포를 함유하는 세포 플레이트로 이동시켰다.
시험 화합물이 첨가된 세포 플레이트를 37℃에서 3일 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션시킨 후, 배지를 제거하고 새로운 배지로 교체하였다. 셀 티터 글로 (100 μL)를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 1분 동안 진탕시킨 다음, 진탕 없이 10분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 트릴룩스 기기를 사용하여 플레이트를 판독하였다.
VI. pAktT308 ECL 분석 프로토콜
제1일에, PC-3 세포를 흑벽 투명 바닥의 폴리-L-리신 코팅된 플레이트 내 100 μL/웰 (10,000 개 세포/mL)의 성장 배지 중에 15,000 개 세포/웰로 씨딩하였다. 세포를 37℃ 5％ CO2 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션시켰다.
제2일에, 웰 당 3％ MSD 차단제 A 150 μL로 2시간 동안 MSD ECL 플레이트를 차단하였다.
시험 화합물을 DMSO 중에서 500배로 희석한 다음, 바이오멕 2000 기기를 사용하여 추가의 계열 희석을 수행하였다. 이어서, DMSO 희석된 화합물을 성장 배지 중에 희석한 다음 세포 플레이트에 첨가하였다.
세포 플레이트를 37℃ 5％ CO2 인큐베이터에서 6시간 동안 화합물과 함께 인큐베이션시킨 후에 성장 배지를 제거하고, MSD 용해 완충액 55 μl를 아이스 상의 세포 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 아이스 상에서 5분 동안 용해시킨 다음 4℃에서 플레이트 진탕기 상에서 15분 동안 격렬하게 진탕시켰다. 차단시킨 MSD 분석 플레이트를 1x MSD 세척 완충액으로 2회 세척한 다음, 하기와 같이 세포 용해물을 첨가하였다: 세포 용해물 30 μl를 pAkt308 플레이트에 첨가하고, 용해물 13 μl + 용해 완충액 12 μl를 tAkt 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 씰링하고 4℃에서 밤새 진탕시켰다.
제3일에, MSD 플레이트를 1x MSD 세척 완충액으로 4회 세척한 다음, 25 μl/웰의 MSD SULFO-TAG 항체를 1％ 차단제에서 10 nM의 최종 농도로 희석하였다. 완충액을 상기 항체 희석액에 첨가하고, 이를 분석 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 씰링하고 실온에서 1.5시간 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 플레이트를 1x MSD 세척 완충액으로 2회 세척한 다음 150 μl/웰의 1.5x MSD 판독 완충액을 첨가하였다. 판독 완충액을 첨가한 직후 트릴룩스 기기를 사용하여 플레이트를 판독하였다.
표 1의 실시예 화합물 중, 62개의 화합물이 10 μm 미만의 IC50을 나타냈고 57개의 화합물이 5 μm 미만의 IC50을 나타냈다. 대표적인 화합물에 대한 특정 IC50 값은 또한 표 2 및 3에 제시된다 (도 1 및 2 참조).
상기 인용된 특허, 특허 출원 및 간행물 기사 각각의 내용은 본원에 완전히 기재된 것처럼 참고로 및 모든 목적상 거명을 통해 본원에 도입된다.
본 발명의 다수의 실시양태가 기재되어 있다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 행해질 수 있는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 다른 실시양태는 하기 청구의 범위의 범주 내에 있다.

Claims (53)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체:
    <화학식 I>
    식 중,
    Ar은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    R1은 H, C1 -3 알킬, 할로, 시아노, 니트로, CF3, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 아미노이고;
    R2는 H, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, CN, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 H, 할로, CN, 카르복시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 치환된 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 치환된 헤테로아릴알킬옥시, 아릴알킬옥시, 치환된 아릴알킬옥시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 치환된 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L은 공유 결합, 카르보닐, 카르보닐아미노, 아미노카르보닐, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, C1 -3 알킬, 치환된 C1 -3 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐이거나 또는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-가 개재된 알킬이고;
    A1은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이되;
    단,
    a) R1, R2 및 R3이 각각 H이고, L이 공유 결합인 경우, A1은 아릴 또는 치환된 아릴이 아니고;
    b) R1, R2 및 R3이 각각 H이고, L이 공유 결합이고, A1이 Br, 치환된 페닐 또는 치환된 피리디닐인 경우, Ar은 페닐, 피페라지닐 또는 헤테로시클릴알킬옥시로 치환된 페닐, 또는 피리디닐이 아니고;
    c) R1, R2 및 R3이 각각 H이고, L이 공유 결합이고, A1이 히드록시 또는 알콕시인 경우, Ar은 하나 이상의 알킬 또는 할로로 치환된 페닐이 아니고;
    d) R1, R2 및 R3이 각각 H이고, L이 O인 경우, A1은 피리디닐 또는 치환된 피리디닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, L이 공유 결합인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  3. 제1항에 있어서, L이 카르보닐인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  4. 제1항에 있어서, L이 -NH-인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  5. 제1항에 있어서, L이 아미노카르보닐 또는 카르보닐아미노인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  6. 제1항에 있어서, L이 -O-인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 알킬인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 알키닐인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  9. 제8항에 있어서, A1이 에티닐, 프로피닐, 페닐에티닐 또는 피리딜에티닐인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 아릴 또는 치환된 아릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 치환된 페닐인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  13. 제12항에 있어서, 상기 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이 피리딜, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리미딜, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 치환된 피리딜, 치환된 피라졸릴, 치환된 티아졸릴, 치환된 피리미딜, 치환된 피리다지닐, 치환된 옥사졸릴 및 치환된 이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  14. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  15. 제14항에 있어서, 상기 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리노, 치환된 피페리디닐, 치환된 피페라지닐, 치환된 피롤리디닐, 치환된 테트라히드로푸라닐, 치환된 테트라히드로티오페닐, 치환된 모르폴리닐 및 치환된 티오모르폴리노로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  16. 제2항에 있어서, A1이 할로인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  17. 제2항에 있어서, A1이 시아노인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H 또는 할로인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  19. 제18항에 있어서, R2 및 R3이 H, 할로 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  20. 제19항에 있어서, R2 및 R3이 H 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  21. 제20항에 있어서, R2 및 R3 중 적어도 하나가 H인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  22. 제19항에 있어서, R2 및 R3이 둘 다 H인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  23. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나가 H이고, R2 및 R3 중 다른 하나가 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 치환된 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 치환된 헤테로아릴알킬옥시, 아릴알킬옥시 또는 치환된 아릴알킬옥시인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  25. 제24항에 있어서, Ar이 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 치환된 아릴이고,
    여기서, 임의의 상기 열거된 치환된 아릴기 내 함유된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 잔기가 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  26. 제25항에 있어서, Ar이 아미노술포닐, 아미노카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 치환된 아릴이고,
    여기서, 임의의 상기 열거된 치환된 아릴기 내 함유된 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 잔기가 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  27. 제25항에 있어서, Ar이 치환된 페닐인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  28. 제24항에 있어서, Ar이 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 치환된 헤테로아릴이고,
    여기서, 임의의 상기 열거된 치환된 아릴기 내 함유된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 잔기가 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  29. 제28항에 있어서, Ar이 아미노술포닐, 아미노카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 치환된 헤테로아릴이고,
    여기서, 임의의 상기 열거된 치환된 아릴기 내 함유된 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 잔기가 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  30. 제29항에 있어서, Ar이 치환된 피리딜, 치환된 피라졸릴, 치환된 티아졸릴, 치환된 피리미딜, 치환된 피리다지닐, 치환된 옥사졸릴 및 치환된 이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  31. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 II 내지 VII 중 하나에 따른 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체:
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    <화학식 VII>
    식 중,
    RP는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 술포닐아미노, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    RA는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Het는 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    x는 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  32. 제27항에 있어서, 상기 치환된 페닐이, 화학식 I의 NH에 대해 오르토 위치에 부착되지 않는 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해 치환된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  33. 제1항에 있어서,
    4-(6-브로모-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    4-(6-에티닐-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    4-(6-에틸-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    4-(6-시아노-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    4-(8-메톡시-6-메틸퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    N-(3-(6-브로모-8-클로로퀴나졸린-2-일아미노)-5-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세트아미드;
    N-(3-(8-클로로-6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세트아미드;
    4-(8-브로모-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    4-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    4-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    4-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-N-이소프로필벤즈아미드;
    N-이소프로필-4-(6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤즈아미드;
    4-(6-시아노퀴나졸린-2-일아미노)-N-이소프로필벤즈아미드;
    N-(3-(6-브로모-5-클로로-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)-5-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세트아미드;
    4-(8-브로모-6-플루오로퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    N-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아세트아미드;
    N-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아세트아미드;
    메틸 2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-6-카르복실레이트;
    2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-6-카르복실산;
    4-(6-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    4-(6-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    (4-(5-클로로-6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)페닐)(모르폴리노)메타논;
    6-브로모-5-플루오로-N-(4-모르폴리노페닐)-퀴나졸린-2-아민;
    6-에티닐-5-플루오로-N-(4-모르폴리노페닐)-퀴나졸린-2-아민;
    N-(3-(6-브로모-5-플루오로퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드;
    N-(3-(5-플루오로-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드;
    4-(6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    5-클로로-N-(4-모르폴리노페닐)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민;
    N-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드;
    N-(3-(6-(1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드;
    N-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-요오도페닐)아세트아미드;
    N-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(피리딘-3-일)페닐)아세트아미드;
    N-(3-(피리딘-3-일)-5-(6-(피리딘-3-일)퀴나졸린-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    N-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(피리딘-3-일)페닐)아세트아미드;
    4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    4-(6-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)벤즈아미드;
    N-메틸-2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-6-카르복스아미드;
    N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-6-카르복스아미드;
    4-(6-(4-이소프로필피페라진-1-카르보닐)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    N-이소프로필-2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-6-카르복스아미드;
    4-(6-(피롤리딘-1-카르보닐)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-6-카르복스아미드;
    N-시클로프로필-2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-6-카르복스아미드;
    4-(6-(2-플루오로피리딘-3-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    4-(6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    N-(3-벤즈아미도페닐)-2-(4-술파모일페닐아미노)-퀴나졸린-6-카르복스아미드;
    4-(6-브로모-7-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    6-브로모-7-메톡시-N-(4-(모르폴리노술포닐)페닐)퀴나졸린-2-아민;
    4-(6-에티닐-7-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    6-에티닐-7-메톡시-N-(4-(모르폴리노술포닐)페닐)퀴나졸린-2-아민;
    6-에티닐-N-(3-모르폴리노페닐)퀴나졸린-2-아민;
    4-(8-메톡시-6-(페닐에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    4-(8-메톡시-6-(피리딘-3-일에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    4-(6-메틸퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    4-(7-메톡시-6-(페닐에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    6-에티닐-N-(4-모르폴리노페닐)퀴나졸린-2-아민;
    4-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)벤즈아미드;
    3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)벤즈아미드;
    3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    N-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)페닐)메탄술폰아미드;
    4-(8-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    4-(8-메톡시-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    4-(8-메톡시-6-(피리딘-2-일에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    4-(6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    4-(6-(3-아미노-3-메틸부트-1-이닐)-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    4-(6-(1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    N-(2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-6-일)아세트아미드;
    6-에티닐-7-메톡시-N-(4-모르폴리노페닐)퀴나졸린-2-아민;
    6-에티닐-8-메톡시-N-(4-모르폴리노페닐)퀴나졸린-2-아민;
    N-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-6-에티닐퀴나졸린-2-아민;
    4-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-N-이소프로필벤즈아미드;
    4-(6-에티닐-7-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)-N-이소프로필벤즈아미드;
    (4-(6-에티닐-7-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)페닐)(모르폴리노)메타논;
    4-(6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤즈아미드;
    2-(4-모르폴리노페닐아미노)퀴나졸린-6-카르보니트릴;
    6-브로모-N-(4-모르폴리노페닐)퀴나졸린-2-아민;
    4-(6-시아노퀴나졸린-2-일아미노)벤즈아미드;
    4-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)벤즈아미드;
    6-에티닐-8-메톡시-N-(3-모르폴리노페닐)퀴나졸린-2-아민;
    (4-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)페닐)(모르폴리노)메타논;
    N-(3-((디메틸아미노)메틸)-4-모르폴리노페닐)-6-에티닐퀴나졸린-2-아민;
    N-(3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    N-(3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    N-(3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-에티닐-7-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    N-(3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-에티닐-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    N-(3-((디메틸아미노)메틸)-5-(8-메톡시-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    N-(3-(5-클로로-6-에티닐-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)-5-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세트아미드;
    4-(6-브로모-5-클로로-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)-N-이소프로필벤즈아미드;
    N-(3-(5-클로로-6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세트아미드;
    N-(3-(5-클로로-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)-5-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세트아미드;
    N-(3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-(피리미딘-5-일)퀴나졸린-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    N-(3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-(2-메톡시피리딘-3-일)퀴나졸린-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    N-(3-((디메틸아미노)메틸)-5-(8-메톡시-6-(2-메톡시피리딘-3-일)퀴나졸린-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    N-(3-((디메틸아미노)메틸)-5-(8-메톡시-6-(피리미딘-5-일)퀴나졸린-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    N-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-6-에티닐-7-메톡시퀴나졸린-2-아민;
    N-(4-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-6-에티닐-7-메톡시퀴나졸린-2-아민;
    N-(3-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-6-에티닐-7-메톡시퀴나졸린-2-아민;
    5-클로로-6-에티닐-N-(4-모르폴리노페닐)퀴나졸린-2-아민;
    N-(4-모르폴리노페닐)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민;
    5-클로로-6-에티닐-8-메톡시-N-(4-모르폴리노페닐)퀴나졸린-2-아민;
    (4-(6-브로모-7-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)-2-클로로페닐)(모르폴리노)메타논;
    N-(3-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-6-에티닐-7-메톡시퀴나졸린-2-아민;
    (2-클로로-4-(7-메톡시-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)페닐)(모르폴리노)메타논;
    N,N'-(5-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-1,3-페닐렌)디아세트아미드;
    4-(5-클로로-6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-N-이소프로필벤즈아미드;
    4-(5-클로로-6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-N-시클로프로필벤즈아미드;
    4-(5-클로로-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)-N-이소프로필벤즈아미드;
    N-(3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    N-(3-((디메틸아미노)메틸)-5-(8-메톡시-6-(6-메톡시피라진-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    N-(3-(6-(2-아미노-4-메톡시피리미딘-5-일)-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)-5-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세트아미드;
    N-(3-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-7-메톡시-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민;
    (4-(5-클로로-6-에티닐-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)페닐)(모르폴리노)메타논;
    4-(5-클로로-6-에티닐-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)-N-이소프로필벤즈아미드;
    5-클로로-8-메톡시-N-(4-모르폴리노페닐)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민;
    6-브로모-5-클로로-8-메톡시-N-(4-모르폴리노페닐)퀴나졸린-2-아민;
    (4-(5-클로로-8-메톡시-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)페닐)(모르폴리노)메타논;
    (4-(6-브로모-5-클로로-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)페닐)(모르폴리노)메타논;
    4-(5-클로로-8-메톡시-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)-N-이소프로필벤즈아미드;
    (2-클로로-4-(6-에티닐-7-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)페닐)(모르폴리노)메타논;
    5-클로로-6-에티닐-N-(3-모르폴리노페닐)퀴나졸린-2-아민;
    N-(3-((디메틸아미노)메틸)-5-(7-메톡시-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    5-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-2-모르폴리노벤즈아미드;
    5-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-2-모르폴리노벤즈아미드;
    N-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드;
    N-(3-(피롤리딘-1-일메틸)-5-(6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    N-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)아세트아미드;
    N-(3-(6-브로모-8-클로로퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드;
    N-(3-(8-클로로-6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드;
    N,N'-(5-(5-클로로-6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-1,3-페닐렌)디아세트아미드;
    N-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-6-에티닐퀴나졸린-2-아민;
    6-에티닐-N-(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)퀴나졸린-2-아민;
    N-(3-(모르폴리노메틸)-5-(6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    7-메톡시-N-(4-모르폴리노페닐)-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민;
    N-(3-(6-브로모-8-플루오로퀴나졸린-2-일아미노)-5-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세트아미드;
    N-(3-(6-(이속사졸-4-일)퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드;
    N-(3-(아미노메틸)-5-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    6-에티닐-N-페닐퀴나졸린-2-아민;
    N-(3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-에티닐-8-플루오로퀴나졸린-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    N-(3-(7-메톡시-6-(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드;
    N-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(피페라진-1-일메틸)페닐)아세트아미드;
    N-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)페닐)이소부티르아미드;
    N-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)페닐)메탄술폰아미드;
    6-브로모-N-(3-(모르폴리노메틸)-5-(1H-테트라졸-5-일)페닐)퀴나졸린-2-아민;
    N-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드;
    N-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(피리딘-4-일)페닐)아세트아미드;
    N-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세트아미드;
    N-(3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-(프로프-1-이닐)퀴나졸린-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    6-에티닐-N-(3-(모르폴리노메틸)-5-(1H-테트라졸-5-일)페닐)퀴나졸린-2-아민;
    7-메톡시-N-(4-모르폴리노페닐)-6-(1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-아민;
    3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)벤조니트릴;
    3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)벤조니트릴;
    N-(3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1H-피라졸-4-일)페닐)아세트아미드;
    6-브로모-N-(3-메톡시-5-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페닐)퀴나졸린-2-아민;
    6-브로모-N-(3-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)페닐)퀴나졸린-2-아민;
    6-에티닐-N-(3-메톡시-5-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페닐)퀴나졸린-2-아민;
    6-에티닐-N-(3-모르폴리노-5-(피리딘-4-일)페닐)퀴나졸린-2-아민;
    6-에티닐-N-(3-모르폴리노-5-(1H-피라졸-4-일)페닐)퀴나졸린-2-아민;
    6-에티닐-N-(3-모르폴리노-5-(피리딘-3-일)페닐)퀴나졸린-2-아민;
    6-에티닐-N-(3-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-모르폴리노페닐)퀴나졸린-2-아민;
    N-(3-(6-에티닐-5-플루오로퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드;
    N-(3-(6-에티닐-5-플루오로퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)페닐)메탄술폰아미드;
    3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)벤즈아미드;
    N-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1H-피라졸-4-일)페닐)아세트아미드;
    N-(3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(피리미딘-5-일)페닐)아세트아미드;
    메틸 3-(6-에티닐퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)페닐카르바메이트;
    메틸 3-(6-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)페닐카르바메이트;
    N-(4-모르폴리노페닐)-5,6-디(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민;
    8-메톡시-N-(4-모르폴리노페닐)-5,6-디(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민;
    (4-(8-메톡시-5,6-디(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)페닐)(모르폴리노)메타논;
    4-(5,6-디(티아졸-2-일)퀴나졸린-2-일아미노)-N-이소프로필벤즈아미드;
    6-에티닐-7-메톡시-N-(3-메톡시-5-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페닐)퀴나졸린-2-아민;
    6,7-디메톡시-N-(4-모르폴리노페닐)-퀴나졸린-2-아민;
    N-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드;
    N-(3-(7-메톡시-6-(1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드; 및
    N-(3-(7-메톡시-6-(1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-일아미노)-5-(1H-피라졸-4-일)페닐)아세트아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  34. 제1항에 있어서, 표 2 (도 1)의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  35. 제1항에 있어서, 표 3 (도 2)의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체.
  36. 제약상 허용되는 담체, 및 하나 이상의 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체를 포함하는 제약 조성물.
  37. 치료적 유효량의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 PDK1 또는 PDK1 변이체의 억제 방법.
  38. 제37항에 있어서, PDK1의 억제 방법을 포함하는 것인 방법.
  39. 제37항에 있어서, PDK1 변이체의 억제 방법을 포함하는 것인 방법.
  40. 제37항에 있어서, 상기 PDK1 변이체가 PDK1T354M 또는 PDK1D527E인 방법.
  41. 치료적 유효량의 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
  42. 제41항에 있어서, 비정상적인 세포 증식이 PDK1에 의해 매개되는 것인 방법.
  43. 제41항에 있어서, 질환이 암인 방법.
  44. 제43항에 있어서, 암이 폐암, 기관지암, 전립선암, 유방암, 췌장암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 갑상선암, 간암, 간내 담관암, 간세포성 암, 위암, 신경아교종/아교모세포종, 자궁내막암, 흑색종, 신장암, 신우암, 방광암, 자궁체부암, 자궁경부암, 난소암, 다발골수종, 식도암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프성 백혈병, 골수백혈병, 뇌암, 구강암 및 인두암, 후두암, 소장암, 비-호지킨 림프종 및 결장 융모샘종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 암이 전립선암, 폐암, 결장암 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  46. 제41항에 있어서, 질환이 암이 아닌 증식성 장애인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 질환이 신경섬유종증, 죽상동맥경화증, 폐섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 재협착, 증식성 당뇨망막병증, 비대 흉터 형성, 염증성 장 질환, 이식 거부, 혈관신생 및 내독소 쇼크로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  48. 치료적 유효량의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 종양 성장의 억제 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 종양이 증가된 수용체 티로신 키나제, Ras, PI3K, PDK1, AKT, RSK, PKC, 70S6K 또는 SGK 활성을 특징으로 하는 것인 방법.
  50. 치료적 유효량의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 호변이성질체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 암의 치료 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 암이 증가된 PDK1의 활성을 특징으로 하는 것인 방법.
  52. 제49항에 있어서, 상기 암이 PDK1 변이체의 활성을 특징으로 하는 것인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 PDK1 변이체가 PDK1T354M 또는 PDK1D527E인 방법.
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