KR20170007750A - Ｈｐｖ-음성 암의 치료를 위한 ｐｄｌ-1의 길항제 및 ｐｄ-1의 길항제 - Google Patents

Ｈｐｖ-음성 암의 치료를 위한 ｐｄｌ-1의 길항제 및 ｐｄ-1의 길항제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 PDL-1/PD-1 상호작용의 길항제(예, 항-PDL-1 항체, 항-PD-1 항체 또는 이들의 항원-결합 단편)를 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, HPV-음성 종양의 치료 방법을 제공한다.

Description

ＨＰＶ-음성 암의 치료를 위한 ＰＤＬ-1의 길항제 및 ＰＤ-1의 길항제{ANTAGONISTS OF PDL-1 AND PD-1 FOR THE TREATMENT OF HPV-NEGATIVE CANCERS}
본 발명은 HPV-음성 암의 치료를 위한 PDL-1의 길항제 및 PD-1의 길항제에 관한 것이다.
암은 계속해서, 세계적으로 주요한 건강상의 부담이 되고 있다. 암 치료의 진전에도 불구하고, 특히 기존의 치료법에 내성인 진행성 질환 또는 암 환자의 경우, 보다 효과적이며 독성이 더 작은 치료법에 대한, 충족되지 않은 의학적 요구가 계속해서 존재한다.
면역계는 종양-연관 항원을 인지하고, 이를 발현하는 암세포를 제거할 수 있다. 이러한 종양 면역 감시 또는 종양 면역편집 과정은 종양 성장을 방지하고 이에 대항하는 데 중요한 역할을 하며, 종양-침윤성 림프구, 보다 구체적으로는 세포독성 T 세포의 수준은 다수의 암들에서 향상된 예후와 상관관계가 있어 왔다. 따라서, 면역 반응의 증강은 종양 조절 수단을 제공할 수 있다.
최근의 연구에 따르면, 정상적으로는 T-세포 매개 면역 반응을 완화하고 자가면역을 조절하는 역할을 하는 면역 체크포인트라고 하는 면역 경로의 파괴가 종양이 숙주 면역 반응을 피할 수 있는 일반적인 메커니즘을 제공한다는 것을 시사하고 있다. 결과적으로, 면역 체크포인트 경로의 이해를 차세대 면역자극 약물로 변환하겠다는 희망으로 이러한 경로를 이해하는 것에 많은 관심을 쏟아 왔다. 하나의 T-세포 저해성 체크포인트 경로는 프로그래밍된 사멸-1(PD-1, CD279) 및 이의 리간드 프로그래밍된 사멸 리간드-1(PDL-1, CD274, B7-H1)을 통해 신호를 보낸다.
PD-1/PDL-1 경로는 주로, 만성 염증, 감염 및 암 동안에 그 주변부에서 T-세포의 활성을 저지함으로써 자가면역을 제한하는 역할을 하는 것으로 생각된다. 이러한 경로는 종양 세포에 대한 T-세포의 효과기 단계(effector phase)를 주로 조절하는 저해 신호를 전달하는 것으로 생각되며, 종양 성장 및 진행에 연루되어 왔다.
PD-1은 활성화된 T-세포 및 조절 T 세포, NK-T 세포, B-세포 및 활성화된 단핵구에서 발현된다. 정상 조직에서, PDL-1은 T-세포, B-세포, 수지상 세포, 대식세포, 중간엽 줄기세포, 골수-유래 비만 세포뿐만 아니라 다양한 비-조혈 세포 상에서 발현된다. PDL-1은 또한, 종양에 의해 발현되며, 다수의 부위에서 종양이 숙주 면역계에 의한 검출 및 제거를 피하는 것을 돕는 작용을 한다. PDL-1은 광범위한 암들에서 높은 빈도로 발현된다. 일부 암에서, PDL-1의 발현은 생존율 감소 및 불리한 예후와 관련이 있어 왔다.
PD-1과 PDL-1 사이의 상호작용을 차단하는 항체는 PDL-1-의존적 면역억제 효과를 경감시키고, 시험관내에서 항-종양 T-세포의 세포독성 활성을 증강시킬 수 있으며, 이들 항체 중 일부(예, MEDI4736)는 암 치료제로서 연구 중이다.
몇몇 유형의 암들은 인간 유두종 바이러스(HPV)와 관련이 있으며, PD-1의 발현은 HPV-관련 암 환자로부터 분리한 종양 침윤 림프구 상에서 상향 조절되는 것으로 나타났다. 또한, PDL-1의 발현은 HPV-관련 암에서 증가되는 것으로 나타났다. 예를 들어, 문헌[Pike S.L. 등, Cancer Research, 73: 1733(20130; Pai S.I, OncoImmunology, 2(5):e24065-1 (2013)]을 참조한다.
몇몇 항체 치료제들의 효능은 항원 발현 수준과 상관관계가 있는 것으로 나타났다. 예를 들어, 허셉틴(Herceptin)®(트라스투주맙(trastuzumab))은 HER2 단백질에 결합하며, 허셉틴®을 이용한 효능 실험의 데이터는, 유익한 치료 효과가 대체로 HER2 단백질 발현이 최고 수준인 환자에 국한되었음을 보여준다. HER2 과발현 정도는 치료 효과의 예측 변수인 것으로 간주되며, 허셉틴®은 HER2를 과발현하는 암에 특이적인 것으로 나타난다.
따라서, 암 치료에 대한 충족되지 못한 필요성이 높은 것을 감안해, HPV-양성 종양 상태가 치료 효능의 예측 변수인지 확인하기 위해, HPV-양성 암 및 HPV-음성 암을 치료하는 PD-1 길항제(예, PD-1과 PDL-1의 상호작용을 차단하는 항체)의 능력을 조사하였다.
본 발명은 HPV-음성 암 치료 방법을 제공한다.
일부 경우에서, 암 치료 방법은 PDL-1 길항제를 인간 암 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 암은 HPV-음성이다. 일부 경우에서, PDL-1 길항제는 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 일부 경우에서, PDL-1 길항제(예, 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 PDL-1과 PD-1의 상호작용을 저해한다. 일부 경우에서, PDL-1 길항제(예, 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편)은 HPV-음성 암에 대한 면역 반응을 증가시킨다.
일부 경우에서, 암 치료 방법은 PD-1 길항제를 인간 암 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 암은 HPV-음성이다. 일부 경우에서, PD-1 길항제는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 일부 경우에서, PD-1 길항제(예, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 PDL-1과 PD-1의 상호작용을 저해한다. 일부 경우에서, PD-1 길항제(예, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편)은 HPV-음성 암에 대한 면역 반응을 증가시킨다.
일부 경우에서, 암 치료 방법은 PDL-1과 PD-1의 상호작용의 길항제를 인간 암 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 암은 HPV-음성이다.
일부 경우에서, 길항제는 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일부 경우에서, 본 방법은 암이 HPV-음성인지 확인하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 경우에서, 투여는 종양 성장을 감소시킨다. 일부 경우에서, 투여는 종양 크기를 축소시킨다. 일부 경우에서, 투여는 종양 크기를 25% 이상 축소시킨다. 일부 경우에서, 투여는 길항제의 제1 투여의 약 12주 이내에 종양 크기를 25% 이상 축소시킨다.
일부 경우에서, 투여는 AUC(tau)를 약 100 d·㎍/mL 내지 약 2,500 d·㎍/mL로 제공한다. 일부 경우에서, 투여는 Cmax를 약 15 ㎍/mL 내지 약 350 ㎍/mL로 제공한다.
일부 경우에서, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 반감기는 약 5일 내지 약 25일이다. 일부 경우에서, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 청소율은 약 1 ml/day/kg 내지 10 ml/day/kg이다.
일부 경우에서, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은 약 0.1 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 10 mg/kg 또는 약 15 mg/kg으로 투여된다. 일부 경우에서, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은 약 0.1 mg/kg으로 투여된다. 일부 경우에서, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은 약 0.3 mg/kg으로 투여된다. 일부 경우에서, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은 약 1 mg/kg으로 투여된다. 일부 경우에서, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은 약 3 mg/kg으로 투여된다. 일부 경우에서, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은 약 10 mg/kg으로 투여된다. 일부 경우에서, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은 약 15 mg/kg으로 투여된다.
일부 경우에서, 투여는 약 14일 내지 21일마다 반복된다. 일부 경우에서, 투여는 약 14일마다 반복된다.
일부 경우에서, 종양 크기가 축소되거나 종양 성장이 감소되고, 후속적으로 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이 약 2달마다 유지 치료법으로서 투여된다.
일부 경우에서, 투여는 부분적인 반응을 초래한다. 일부 경우에서, 투여는 완전한 반응을 초래한다.
일부 경우에서, 암은 두경부 편평상피암종(SCCHN)이다. 일부 경우에서, 암은 구강인두 편평상피암종이다.
일부 경우에서, 종양은 하나 이상의 화학치료제에 불응성이다.
도 1은 2주마다(Q2W) 정맥내로(IV) 투여된 MEDI4736의 치료 시간표를 도시한 것이다. 면역-관련 반응 기준(immune-related response criteria; irRC)은 6주, 12주 및 16주 후와, 이후 8주마다 측정된다.
도 2a는 연구의 투약-확장 및 투약-증가 부분에 대한 연구 흐름도를 도시한 것이다. 연구의 투약 확장 부분은 2주 투약 스케쥴(Q2W) 및 3주 투약 스케쥴(Q3W)을 이용하여 수행된다. 비소세포폐암(NSCLC) 환자, 흑색종 환자 및 다른 종양 환자는 연구의 증가 부분에서 평가되며; 도 2b는 확장에서의 종양 유형을 도시한 것이다.
도 3은 연구 중 투약-증가기 동안에 MEDI4736(Q2W)을 0.1 mg/kg 또는 0.3 mg/kg으로 투여한 후 수득된 약물동력학 데이터에 대한 요약을 도시한 것이다. "AUC" = 곡선하 면적; "Cmax" = 관찰된 최대 농도.
도 4는 연구 중 투약-증가기 동안에 MEDI4736(Q2W)을 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg 또는 1 mg/kg으로 수여받은 환자에서 관찰된, 시간 경과에 따른 MEDI4736의 농도를 도시한 것이다.
도 5는 연구 중 투약-증가기 동안에 MEDI4736(Q2W)을 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg 또는 1 mg/kg으로 수여받은 환자에서 관찰된, 시간 경과에 따른 표적 개입(target engagement)을 도시한 것이다. "LLOQ"는 정량의 하한이다.
도 6은 MEDI4736을 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg 또는 1 mg/kg으로 수여받은 비소세포폐암(NSCLC) 환자, 흑색종 환자 또는 결장직장암(CRC) 환자에서 관찰된, MEDI4736의 임상 활동도를 도시한 것이다. 최상의 반응은 안정한 질환(stable disease; SD), 진행성 질환(progressive disease; PD), 부분적인 반응(PR) 또는 평가되지 않음(NE)으로서 특징화된다.
도 7은 MEDI4736을 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 10 mg/kg 또는 15 mg/kg으로 수여받은 환자에서, 종양 크기에 미치는 MEDI4736의 효과를 도시한 것이다.
도 8은 NSCLC 종양에 미치는 10 mg/kg MEDI4736의 효과를 도시한 것이다.
도 9는 HPV-양성(#) 및 HPV-음성 두경부 편평상피암종(SCCHN) 종양에서 10 mg/kg의 효과를 도시한 것이다. 도 9a는 시간 경과에 따른 베이스라인으로부터의 변화를 보여주며, 도 9b는 임의의 시점에서 각각의 환자에서 관찰된 베이스라인에서의 최상의 변화를 보여준다.
도 10은 24개월간의 추적 조사에서 MEDI4736으로 치료된 피험자의 결과를 보여준다. 반응율은 HPV 상태 및/또는 PDL1 상태를 토대로 제시된다.
본 발명은 HPV-음성 암의 치료 방법을 제공한다. 본 방법은 PD-1과 PDL-1의 상호작용의 하나 이상의 길항제를 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
I. 정의
용어 단수형("a" 또는 "an")의 실재물(entity)은 하나 이상의 해당 실재물을 지칭함에 주지해야 하며; 예를 들어, "항-PDL-1 항체"는 하나 이상의 항-PDL-1 항체를 나타내는 것으로 이해된다. 이와 같이, 용어 단수형("a" 또는 "an"), "하나 이상의" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호호환적으로 사용된다.
용어 "저해하다," "차단하다" 및 "억제하다"는 본원에서 상호호환적으로 사용되며, 활성을 완전히 차단하는 것을 포함하여 생물학적 활성의 임의의 통계학적으로 유의미한 감소를 지칭한다. 예를 들어, "저해"는 생물학적 활성의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 약 100%의 감소를 지칭할 수 있다. 이에, 용어 "저해" 또는 "억제"는 예를 들어, T-세포 및/또는 T-세포-매개 세포용해 활성에 대한 PD-1 및/또는 PDL-1 발현의 효과를 기술하는 데 적용되며, 이러한 용어는, 예를 들어, 길항제가 결합하는 항원의 활성을 통계학적으로 유의미하게 감소시키는 이러한 길항제, 예컨대 항-PD-1 항체 및/또는 항-PDL1 항체의 능력을 지칭한다. 예를 들어, 용어 저해하다 또는 차단하다는, 비처리된 세포 집단(대조군)에서의 발현 및/또는 T 세포-매개 세포용해 활성과 비교하여, PDL-1 또는 PD1의 발현을 감소시키는 항-PDL-1 항체 및/또는 항-PD1 항체의 능력 및/또는 시험관내 또는 생체내에서 T 세포-매개 세포용해 활성을 증가시키는 항체의 능력을 지칭하는 데 사용될 수 있다. 용어 저해하다 또는 차단하다는 또한 본원에서, PD-1과 상호작용하는(즉, PD-1에 결합하는) PDL-1의 능력을 감소시키는 길항제(예, 항-PDL-1 또는 항-PD1 항체 또는 이의 항원-결합 단편)의 능력을 지칭하는 데 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어인 T 세포와 같은 효과기 세포의 "활성화를 저해하다" 또는 "활성화를 억제하다"는, 길항제 항체의 부재하에서의 효과기 세포의 활성화와 비교하여, 표면 항원을 발현하는 효과기 세포(예, T 세포)의 활성화를 통계학적으로 유의미하게 감소시키는 항-PD1 항체 및/또는 항-PDL-1 항체와 같은 본원에 개시된 조성물의 능력을 지칭한다. 일 실시형태에서, 표면 항원을 발현하는 T 세포 또는 다른 효과기 세포의 활성화는, 세포가 길항제 항체와 접촉되는 경우, 길항제 항체의 부재 하에 측정된 활성화와 비교하여, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 약 100% 감소된다.
효과기 세포 활성화는 예를 들어, 표면 마커 발현, 세포내 신호 전달, 세포 분열 속도, 세포용해 활성 및/또는 사이토카인 생성을 측정하는 당업계에 알려진 기술들을 사용하여 분석할 수 있다.
용어 "항체"는, 면역글로불린 분자의 가변 영역 내의 적어도 하나의 항원 인지 부위를 통해 단백질, 폴리펩타이드, 펩타이드, 탄수화물, 폴리뉴클레오타이드, 지질 또는 이들의 조합과 같은 표적을 인지하고 이에 특이적으로 결합하는 면역글로불린 분자를 의미한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "항체"는 온전한 폴리클로날 항체, 온전한 모노클로날 항체, 항체 단편(예, Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편), 단일 사슬 Fv(scFv) 돌연변이체, 적어도 2개의 온전한 항체로부터 생성되는 이중특이적 항체와 같은 다중특이적 항체, 키메라 항체, 인간화된 항체, 인간 항체, 항체의 항원 결정 부위를 포함하는 융합 단백질, 및 항체가 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 항원 인지 부위를 포함하는 임의의 다른 변형된 면역글로불린 분자를 포함한다. 항체는 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤로 지칭되는 이들의 중쇄 불변 도메인의 독자성을 토대로, 5개의 주요 부류의 면역글로불린: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM 또는 이들의 하위부류(아이소타입)(예, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 중 임의의 항체일 수 있다. 상이한 부류의 면역글로불린들은 상이하며 잘 알려진 하위단위 구조 및 3차원 배열들을 가진다. 항체는 네이키드(naked)일 수 있거나, 독소, 방사성 동위원소 등과 같은 다른 분자들에 공액되어 항체 약물 컨쥬게이트(ADC)를 형성할 수 있다.
용어 "항체" 또는 "면역글로불린"은 본원에서 상호호환적으로 사용되며, 전체 항체(whole antibody) 및 이의 임의의 항원-결합 단편 또는 단일 사슬을 포함한다. 전형적인 항체는 이황화 결합에 의해 서로 연결된 적어도 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)를 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 이루어진다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인인 CH1, CH2 및 CH3로 이루어진다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 VL로서 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 이루어진다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인인 CL로 이루어진다. VH 및 VL 영역은, 골격 영역(FW)이라고 하는 보다 보존된 영역이 사이사이에 배치된 상보성 결정 영역(CDR)이라고 하는 초가변성 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FW로 이루어지며, 이들은 아미노-말단부터 카르복시-말단까지 하기 순서로 배열된다: FW1, CDR1, FW2, CDR2, FW3, CDR3, FW4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예, 효과기 세포) 및 전형적인 보체계의 제1 구성성분(C1q)을 비롯한 숙주의 조직 또는 인자들에의 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 본 개시내용의 예시적인 항체로는, 전형적인 항체, scFv 및 이들의 조합을 포함하며, 여기서, 예를 들어, scFv는 전형적인 항체의 중쇄 및/또는 경쇄의 N-말단에 (예를 들어, 펩타이드 결합을 통해 또는 화학적 링커를 통해) 공유 결합되거나, 전형적인 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 사이에 삽입된다. 본원에서 부가적인 예시 "항체"로는, 항체 부위를 포함하는 융합 단백질, 및 항원 인지 부위를 포함하는 임의의 다른 변형된 면역글로불린 분자를 포함한다. 이러한 개시내용의 목적을 위해, 용어 항체는 또한, 표적화되는 발현된 관심 세포 상에 결합된 면역글로불린-유래의, 자연 발생적인 서열 및/또는 합성 아미노산 서열(예, 펩티바디(peptibody))을 함유하는 Fc 융합 단백질(예, PD-1L과 같은 세포 표면 면역 체크포인트 항원)을 포함한다.
구어 "항원-결합 단편"은 온전한 항체의 부위를 지칭하고/지칭하거나 온전한 항체의 항원 결정 가변 영역을 지칭한다. 항체의 항원 결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 알려져 있다. 항체 단편의 예로는, Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편, 선형 항체, 단일 사슬 항체, 다이아바디(diabody), 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
특정한 실시형태에서, 개시된 방법에 따라 사용되는 항체는 감소된 효과기 기능을 가진다. 일부 실시형태에서, 항체는 효과기 기능에 관여하는 Fc 영역에 돌연변이, 예컨대 국제 출원 공개 WO09/100309, WO06/076594, WO06/053301, WO06/047350; 및 WO99/58572; 미국 특허 6,737,056 및 5,624,821, 및 미국 출원 공개 US 2010/0166740 및 2006/0134709에 기술된 하나 이상의 돌연변이를 함유하며, 이들 각각의 내용은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. "감소된 효과기 기능"이란, 대조군(예, 야생형 Fc 영역을 가진 폴리펩타이드)과 비교하여, 특이적인 효과기 기능, 예컨대 ADCC 또는 CDC가 적어도 20%, 적어도 30% 또는 적어도 50% 감소되는 것을 의미한다.
"차단성" 항체 또는 "길항제" 항체 또는 작용제는, 이것이 결합하는 항원의 생물학적 활성을 저해하거나 감소시키는, 예를 들어 PD-1과 상호작용하거나 이에 결합하는 PDL-1의 능력을 저해 또는 감소시키는 것이다. 소정의 실시형태에서, 차단성 항체 또는 길항제 항체는 항원의 생물학적 활성을 실질적으로 또는 완전히 저해한다. 바람직하게는, 생물학적 활성은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 50%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 약 100% 감소된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "특이적으로 결합한다"는, 항체와 같은 특이적인 결합 쌍의 하나의 요소가 예를 들어, 경쟁적 ELISA에 의해, 또는 BIACORE 또는 KINEXA 분석법을 이용한 KD의 측정에 의해, 진단학적으로 또는 치료학적으로 적절한 농도에서, 당업계의 기술에 의해 측정된 바와 같이 이의 특이적인 결합 파트너(들) 이외의 분자에 유의미하게 결합하지 않는(즉, 교차-반응성이 약 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만 또는 5% 미만인) 상황을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "MEDI4736"은 서열 번호:1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 가진 항체를 지칭한다. MEDI4736은 국제 출원 공개 WO 2011/066389 A1 및 미국 출원 공개 2010/0028330에 추가로 개시되어 있으며, 이들 각각의 개시내용은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. MEDI4736의 Fc 도메인은, 항체-의존적인 세포-매개 세포독성(ADCC)을 매개하는 데 관여하는 보체 성분 C1q 및 Fcγ 수용체에의 결합을 감소시키는, IgG1 중쇄의 불변 도메인에 삼중 돌연변이를 함유한다. MEDI4736은 PDL-1에 특이적으로 결합하며, PDL-1이 PD-1 수용체 및 CD80(B7.1) 수용체에 결합하는 것을 차단한다. MEDI4736은, T-세포 의존적인 기전을 통해, 시험관내에서 PDL-1-매개의 인간 T-세포 활성화 억제를 경감시키고, 이종이식 모델에서 종양 성장을 저해할 수 있다.
본원에 제공되는 방법으로의 사용에 있어서 MEDI4736 및 이의 항원-결합 단편은 중쇄 및 경쇄 또는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 본원에 제공되는 방법으로의 사용에 있어서 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호:1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 실시형태에서, 본원에 제공되는 방법으로의 사용에 있어서 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서, 중쇄 가변 영역은 각각 서열 번호:3, 서열 번호:4 및 서열 번호:5의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하며, 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호:6, 서열 번호:7 및 서열 번호:8의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다. 당업자는, Chothia-정의된 CDR 정의, Abm-정의된 CDR 정의 또는 기타 당업자에게 공지된 CDR 정의를 쉽게 확인할 수 있을 것이다. 구체적인 실시형태에서, 본원에 제공되는 방법으로의 사용에 있어서 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은 국제 출원 공개 WO 2011/066389에 개시된 바와 같은 2.14H9OPT 항체의 가변 중쇄 CDR 서열 및 가변 경쇄 CDR 서열을 포함하며, 이의 내용은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
용어 "피험자"는 특정 치료의 수여자인 인간, 비-인간 영장류, 설치류 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 임의의 동물(예, 포유류)을 지칭한다. 전형적으로, 용어 "피험자" 및 "환자"는 인간 피험자에 관하여 본원에서 상호호환적으로 사용된다.
용어 "약제학적 조성물"은, 활성 성분의 생물학적 활성을 효과적이게 하는 형태이며, 조성물이 투여될 피험자에게 허용불가능한 독성을 제공하는 부가적인 구성성분들을 함유하지 않는 조제물을 지칭한다. 이러한 조성물은 무균일 수 있다.
"치료하는" 또는 "치료" 또는 "치료하기 위해"와 같은 용어들은 진단받은 병리학적 병태 또는 장애를 치유하거나, 늦추거나, 증상을 줄이고/줄이거나 진행을 중단시키는 치료학적 조치를 지칭한다. 따라서, 치료가 필요한 대상으로는, 해당 장애가 있는 것으로 이미 진단을 받은 대상 또는 해당 장애를 가지는 것으로 의심되는 대상이 포함된다. 예방학적 조치 또는 방지학적 조치는 표적화된 병리학적 병태 또는 장애의 발병을 방지하고/방지하거나 늦추는 조치를 지칭한다. 따라서, 예방학적 조치 또는 방지학적 조치가 필요한 대상으로는, 장애에 취약한 대상 및 장애가 방지되어야 하는 대상을 포함한다.
II. 길항제
PDL-1과 PD-1의 상호작용은 중요한 음성 공동-자극적 신호를 T 세포 및 B 세포에게 제공하는 것으로 밝혀졌다. 본원에 기술된 방법은 PDL-1/PD-1 상호작용의 길항제를 투여하여, HPV-음성 암을 치료하는 방법을 제공한다. PDL-1과 PD-1의 상호작용의 길항제는, PDL-1 및/또는 PD-1에 특이적으로 결합하고, PD-1과 상호작용하거나 이에 결합하는 PDL-1의 능력(즉, PDL-1과 상호작용하거나 이에 결합하는 PD-1의 능력)을 저해하는 길항제이다.
PD-1 또는 PDL-1에 특이적으로 결합하고 이들의 상호작용을 저해하는 길항제는 알려져 있고/있거나 당업계에 알려진 기술을 사용하여 쉽게 확인 및 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, PDL-1 및/또는 PD-1의 길항제는 HPV-음성 암에 대한 면역 반응을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, PDL-1/PD-1 상호작용의 길항제는 PD-1 및/또는 PDL-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. PDL-1과 PD-1의 상호작용을 저해할 수 있는 길항제를 확인하는 방법은 알려져 있다. 예를 들어, PDL-1과 PD-1의 상호작용을 저해할 수 있는 길항제를 나타내는 데 사용될 수 있는 소정의 분석법은 WO 2012/145493에 개시되어 있으며, 이는 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본원에 기술되는 방법은 또한, PD-1 길항제를 투여하여, HPV-음성 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 PDL-1과 PD-1의 상호작용을 저해한다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 PD-1에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는, PDL-1 부위와 같은 하나 이상의 폴리펩타이드에 융합된 IgG Fc 영역을 포함하는 Fc 융합 단백질, scFv, 또는 PD-1에 결합하는 합성 펩타이드이다. 소정의 PD-1 길항제는 예를 들어, WO 2012/145493에 개시되어 있다.
일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 PD-1에의 결합에 대해, 서열 번호:29으로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:30으로 나타낸 서열을 가진 VH를 함유하는 항체와 경쟁한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는, 서열 번호:29으로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:30으로 나타낸 서열을 가진 VH를 함유하는 항체와 동일한 PD-1의 에피토프에 결합한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:29으로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:30으로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다.
일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 PD-1에의 결합에 대해, 서열 번호:31로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:32로 나타낸 서열을 가진 VH를 함유하는 항체와 경쟁한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는, 서열 번호:31로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:32로 나타낸 서열을 가진 VH를 함유하는 항체와 동일한 PD-1의 에피토프에 결합한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:31로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:32로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다.
일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 PD-1에의 결합에 대해, 서열 번호:33으로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:34로 나타낸 서열을 가진 VH를 함유하는 항체와 경쟁한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는, 서열 번호:33으로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:34로 나타낸 서열을 가진 VH를 함유하는 항체와 동일한 PD-1의 에피토프에 결합한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:33으로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:34로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다.
일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 PD-1에의 결합에 대해, 서열 번호:35 내지 서열 번호:38 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:39 내지 서열 번호:44 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VH를 함유하는 항체와 경쟁한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는, 서열 번호:35 내지 서열 번호:38 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:39 내지 서열 번호:44 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VH를 함유하는 항체와 동일한 PD-1의 에피토프에 결합한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:35 내지 서열 번호:38 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:39 내지 서열 번호:44 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다.
일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:35로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:39 내지 서열 번호:44 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:35로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:39로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:35로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:40으로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:35로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:41로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:35로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:42로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:35로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:43으로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:35로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:44로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다.
일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:36으로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:39 내지 서열 번호:44 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:36으로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:39로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:36으로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:40으로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:36으로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:41로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:36으로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:42로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:36으로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:43으로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:36으로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:44로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다.
일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:37로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:39 내지 서열 번호:44 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:37로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:39로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:37로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:40으로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:37로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:41로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:37로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:42로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:37로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:43으로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:37로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:44로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다.
일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:38로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:39 내지 서열 번호:44 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:38로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:39로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:38로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:40으로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:38로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:41로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:38로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:42로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:38로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:43으로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:38로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:44로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다.
일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:35 내지 38 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:39로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:35 내지 38 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:40으로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:35 내지 38 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:41로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:35 내지 38 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:42로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:35 내지 38 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:43으로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 서열 번호:35 내지 38 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:44로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다.
부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙(nivolumab)(예, BMS-936558/MDX-1106/ONO-4538)과 경쟁한다. 다른 실시형태에서, PD-1 길항제는 니볼루맙과 동일한 PD-1의 에피토프에 결합한다. 특정한 실시형태에서, 개시된 방법에 따라 사용되는 PD-1 길항제는 니볼루맙이다. 예를 들어, 문헌[Brahmer 등, J. Clin. Oncol. 28:3167-3175 (2010)] 및 문헌[Topalian 등, N. Engl. J. Med. 28;366 (26):2443-54 (2012)]를 참조한다.
일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 PD-1에의 결합에 대해 피딜리주맙(pidilizumab)(예, CT-011; Curetech/Teva)과 경쟁한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 피딜리주맙과 동일한 PD-1의 에피토프에 결합한다. 특정한 실시형태에서, 개시된 방법에 따라 사용되는 PD-1 길항제는 피딜리주맙이다. 예를 들어, 문헌[Berger 등, Clin. Cancer Res. 14:3044-3051 (2008)]을 참조한다.
일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 PD-1에의 결합에 대해 람브롤리주맙(lambrolizumab)(예, MK-3475; Merck)과 경쟁한다. 부가적인 실시형태에서, PD-1 길항제는 람브롤리주맙과 동일한 PD-1의 에피토프에 결합한다. 특정한 실시형태에서, 개시된 방법에 따라 사용되는 PD-1 길항제는 람브롤리주맙이다. 예를 들어, 문헌[Hamid 등, N. Engl. J. Med. 11369(2):134-44 (2013)]을 참조한다.
본원에 기술된 방법은 또한, PDL-1 길항제를 투여하여, HPV-음성 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 PDL-1과 PD-1의 상호작용을 저해한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 PDL-1에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 부가적인 실시형태에서, PDL-1 길항제는 PD-1 부위와 같은 하나 이상의 폴리펩타이드에 융합된 IgG Fc 영역을 포함하는 Fc 융합 단백질, scFv, 또는 PDL-1에 결합하는 합성 펩타이드이다.
일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 PDL-1에의 결합에 대해, MEDI4736(MedImmune/AstraZeneca)과 경쟁한다. 부가적인 실시형태에서, PDL-1 길항제는 MEDI4736과 동일한 PDL-1의 에피토프에 결합한다. 특정한 실시형태에서, 개시된 방법에 따라 사용되는 PDL-1 길항제는 MEDI4736이다.
소정의 다른 PDL-1 길항제는 예를 들어, WO 2012/145493에 개시되어 있다.
일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 PDL-1에의 결합에 대해, 서열 번호:9로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:10으로 나타낸 서열을 가진 VH를 함유하는 항체와 경쟁한다. 부가적인 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:9로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:10으로 나타낸 서열을 가진 VH를 함유하는 항체와 동일한 PDL-1의 에피토프에 결합한다. 부가적인 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:9로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:10으로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다.
일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 PDL-1에의 결합에 대해, 서열 번호:11로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:12로 나타낸 서열을 가진 VH를 함유하는 항체와 경쟁한다. 부가적인 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:11로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:12로 나타낸 서열을 가진 VH를 함유하는 항체와 동일한 PDL-1의 에피토프에 결합한다. 부가적인 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:11로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:12로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다.
일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 PDL-1에의 결합에 대해, 서열 번호:13으로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:14로 나타낸 서열을 가진 VH를 함유하는 항체와 경쟁한다. 부가적인 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:13으로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:14로 나타낸 서열을 가진 VH를 함유하는 항체와 동일한 PDL-1의 에피토프에 결합한다. 부가적인 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:13으로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:14로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다.
일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 PDL-1에의 결합에 대해, 서열 번호:15로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:16으로 나타낸 서열을 가진 VH를 함유하는 항체와 경쟁한다. 부가적인 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:15로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:16으로 나타낸 서열을 가진 VH를 함유하는 항체와 동일한 PDL-1의 에피토프에 결합한다. 부가적인 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:15로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:16으로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다.
일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 PDL-1에의 결합에 대해, 서열 번호:45로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:46으로 나타낸 서열을 가진 VH를 함유하는 항체와 경쟁한다. 부가적인 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:45로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:46으로 나타낸 서열을 가진 VH를 함유하는 항체와 동일한 PDL-1의 에피토프에 결합한다. 부가적인 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:45로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:46으로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다.
일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 PDL-1에의 결합에 대해, 서열 번호:17 내지 서열 번호:22 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:23 내지 서열 번호:28 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VH를 함유하는 항체와 경쟁한다. 부가적인 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:17 내지 서열 번호:22 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:23 내지 서열 번호:28 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VH를 함유하는 항체와 동일한 PDL-1의 에피토프에 결합한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:17 내지 서열 번호:22 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:23 내지 서열 번호:28 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다.
일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:17로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:23 내지 서열 번호:28 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:17로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:23으로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:17로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:24로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:17로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:25로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:17로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:26으로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:17로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:27로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:17로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:28로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다.
일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:18로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:23 내지 서열 번호:28 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:18로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:23으로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:18로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:24로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:18로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:25로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:18로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:26으로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:18로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:27로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:18로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:28로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다.
일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:19로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:23 내지 서열 번호:28 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:19로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:23으로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:19로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:24로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:19로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:25로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:19로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:26으로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:19로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:27로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:19로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:28로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다.
일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:20으로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:23 내지 서열 번호:28 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:20으로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:23으로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:20으로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:24로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:20으로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:25로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:20으로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:26으로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:20으로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:27로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:20으로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:28로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다.
일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:21로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:23 내지 서열 번호:28 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:21로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:23으로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:21로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:24로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:21로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:25로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:21로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:26으로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:21로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:27로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:21로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:28로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다.
일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:22로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:23 내지 서열 번호:28 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:22로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:23으로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:22로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:24로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:22로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:25로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:22로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:26으로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:22로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:27로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:22로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:28로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다.
일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:17 내지 서열 번호:22 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:23으로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:17 내지 서열 번호:22 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:24로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:17 내지 서열 번호:22 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:25로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:17 내지 서열 번호:22 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:26으로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:17 내지 서열 번호:22 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:27로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 길항제는 서열 번호:17 내지 서열 번호:22 중 임의의 하나로 나타낸 서열을 가진 VL 및 서열 번호:28로 나타낸 서열을 가진 VH를 포함한다.
부가적인 실시형태에서, PDL-1 길항제는 PDL-1에의 결합에 대해, BMS-936559(즉, MDX-1105; Bristol-Myers Squibb)와 경쟁한다. 부가적인 실시형태에서, PDL-1 길항제는 BMS-936559와 동일한 PDL-1의 에피토프에 결합한다. 특정한 실시형태에서, 개시된 방법에 따라 사용되는 PDL-1 길항제는 BMS-936559이다. 예를 들어, 문헌[Brahmer 등, N. Engl. J. Med. 366:2455-2465 (2012)]를 참조한다.
부가적인 실시형태에서, PDL-1 길항제는 PDL-1에의 결합에 대해, MPDL-3280A(즉, RG7446, Genentech/Roche)와 경쟁한다. 부가적인 실시형태에서, PDL-1 길항제는 MPDL-3280A와 동일한 PDL-1의 에피토프에 결합한다. 특정한 실시형태에서, 개시된 방법에 따라 사용되는 PDL-1 길항제는 MPDL-3280A이다. 예를 들어, 문헌[Chen, D., Ann Oncol. 24 (suppl 1): i7 (2013)]을 참조한다.
III. PDL-1/PD-1 상호작용의 길항제를 사용한 치료 방법
본원에 언급 및 기술되는 바와 같이, PDL-1/PD-1 상호작용의 길항제(예, MEDI4736을 포함함)는 HPV-음성 암의 치료를 포함하는 치료학적 처치 방법에 유용하다. 소정의 실시형태에서, 길항제는 예를 들어, 생체내 방법으로 HPV-음성 종양 성장을 저해하며, HPV-음성 종양 세포의 분화를 유도하고, HPV-음성 종양의 전이를 저해하며, HPV-음성 종양 부피를 축소시키고/축소시키거나 HPV-음성 종양의 종양원성을 감소시키는 데 유용하다.
암이 HPV-양성 또는 HPV-음성인지 확인하는 방법은 알려져 있다.
일부 실시형태에서, HPV-음성 암은 두경부 편평상피암종(SCCHN)이다.
소정의 측면에서, HPV-음성 암을 나타내는 환자에게, PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 투여된다. PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예를 들어 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 환자에게 이득을 여전히 제공하면서도, 단지 1회 또는 낮은 빈도 수로 투여될 수 있다. 추가적인 측면에서, 환자에게 부가적인 후속 투약량(follow-on dose)을 투여한다. 후속 투약량은 환자의 연령, 체중, 임상적 평가, 종양 부하(tumor burden) 및/또는 담당의사의 판단을 비롯한 다른 인자들에 따라 다양한 시간 간격으로 투여될 수 있다.
투약 사이의 간격은 2주마다일 수 있다. 투약 사이의 간격은 3주마다일 수 있다. 투약 사이의 간격은 2달마다일 수 있다(예, 유지기(maintenance phase) 동안).
투약 간격은 또한, 약 14일마다 또는 약 21일마다일 수 있다. 일부 실시형태에서, "약" 14일마다 또는 "약" 21일마다는, 14일 +/- 2일 또는 21일 +/- 2일을 가리킨다. 일부 실시형태에서, PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 약 14일 내지 21일마다이다.
일부 실시형태에서, PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 2개의 투약량으로 환자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 적어도 3개의 투약량, 적어도 4개의 투약량, 적어도 5개의 투약량, 적어도 6개의 투약량, 적어도 7개의 투약량, 적어도 8개의 투약량, 적어도 9개의 투약량, 적어도 10개의 투약량 또는 적어도 15개 또는 그 이상의 투약량으로 환자에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 2주의 치료 기간 동안, 4주의 치료 기간 동안, 6주의 치료 기간 동안, 8주의 치료 기간 동안, 12주의 치료 기간 동안, 24주의 치료 기간 동안, 또는 1년 또는 그 이상의 치료 기간 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 3주의 치료 기간 동안, 6주의 치료 기간 동안, 9주의 치료 기간 동안, 12주의 치료 기간 동안, 24주의 치료 기간 동안, 또는 1년 또는 그 이상의 치료 기간 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 2개월의 치료 기간 동안, 4개월의 치료 기간 동안, 6개월의 또는 그 이상의 치료 기간 동안(예, 유지기 동안) 투여된다.
환자에게 투여될 PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 양은 환자의 연령, 체중, 임상적 평가, 종양 부하 및/또는 담당의사의 판단을 비롯한 다른 인자들과 같은 다양한 파라미터에 따라 다를 수 있다.
소정의 측면에서, 환자는 PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 하나 이상의 투약량으로 투여받으며, 여기서, 투약량은 약 0.1 mg/kg이다. 소정의 측면에서, 환자는 PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 하나 이상의 투약량으로 투여받으며, 여기서, 투약량은 약 0.3 mg/kg이다. 소정의 측면에서, 환자는 PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 하나 이상의 투약량으로 투여받으며, 여기서, 투약량은 약 1 mg/kg이다. 소정의 측면에서, 환자는 PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 하나 이상의 투약량으로 투여받으며, 여기서, 투약량은 약 3 mg/kg이다. 소정의 측면에서, 환자는 PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 하나 이상의 투약량으로 투여받으며, 여기서, 투약량은 약 10 mg/kg이다. 소정의 측면에서, 환자는 PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 하나 이상의 투약량으로 투여받으며, 여기서, 투약량은 약 15 mg/kg이다.
소정의 측면에서, 환자는 PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 적어도 2개의 투약량으로 투여받으며, 여기서 투약량은 약 0.1 mg/kg이다. 소정의 측면에서, 환자는 PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 적어도 2개의 투약량으로 투여받으며, 여기서 투약량은 약 0.3 mg/kg이다. 소정의 측면에서, 환자는 PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 적어도 2개의 투약량으로 투여받으며, 여기서 투약량은 약 1 mg/kg이다. 소정의 측면에서, 환자는 PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 적어도 2개의 투약량으로 투여받으며, 여기서 투약량은 약 3 mg/kg이다. 소정의 측면에서, 환자는 PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 적어도 2개의 투약량으로 투여받으며, 여기서 투약량은 약 10 mg/kg이다. 소정의 측면에서, 환자는 PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 적어도 2개의 투약량으로 투여받으며, 여기서 투약량은 약 15 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 적어도 2개의 투약량은 약 2주 간격으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 적어도 2개의 투약량은 약 3주 간격으로 투여된다.
소정의 측면에서, 환자는 PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 적어도 3개의 투약량으로 투여받으며, 여기서 투약량은 약 0.1 mg/kg이다. 소정의 측면에서, 환자는 PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 적어도 3개의 투약량으로 투여받으며, 여기서 투약량은 약 0.3 mg/kg이다. 소정의 측면에서, 환자는 PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 적어도 3개의 투약량으로 투여받으며, 여기서 투약량은 약 1 mg/kg이다. 소정의 측면에서, 환자는 PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 적어도 3개의 투약량으로 투여받으며, 여기서 투약량은 약 3 mg/kg이다. 소정의 측면에서, 환자는 PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 적어도 3개의 투약량으로 투여받으며, 여기서 투약량은 약 10 mg/kg이다. 소정의 측면에서, 환자는 PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 적어도 3개의 투약량으로 투여받으며, 여기서 투약량은 약 15 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 적어도 3개의 투약량은 약 2주 간격으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 적어도 3개의 투약량은 약 3주 간격으로 투여된다.
소정의 측면에서, 본원에 제공되는 방법에 따른 PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 비경구 투여를 통해서이다. 예를 들어, PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 정맥내 주입에 의해 또는 피하 주사에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 정맥내 주입에 의해서이다.
소정의 측면에서, PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 제공되는 방법에 따라 부가적인 암 치료법과 조합하여 또는 함께 투여된다. 이러한 치료법으로는, 비제한적인 예로, 베무라페닙(Vemurafenib), 에를로티닙(Erlotinib), 아파티닙(Afatinib), 세툭시맙(Cetuximab), 카르보플라틴(Carboplatin), 베바시주맙(Bevacizumab), 에를로티닙(Erlotinib) 또는 페메트렉세드(Pemetrexed), 또는 다른 화학치료제와 같은 화학치료제, 뿐만 아니라 방사선치료 또는 임의의 다른 항암 치료를 포함한다.
본원에 제공되는 방법은 종양 크기를 축소시키거나, 종양 성장을 지연시키거나 정상 상태(steady state)를 유지시킬 수 있다. 소정의 측면에서, 종양 크기의 축소는 적절한 통계학적 분석을 토대로 유의미할 수 있다. 종양 크기의 축소는, 베이스라인에서 환자의 종양 크기를, 예상되는 종양 크기에 대해, 규모가 큰 환자 집단을 토대로 예상되는 종양 크기에 대해, 또는 대조군 집단의 종양 크기에 대해 비교함으로써 측정할 수 있다. 본원에 제공되는 소정의 측면에서, PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 종양 크기를 25% 이상 축소시킬 수 있다. 본원에 제공되는 소정의 측면에서, PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 제1 치료의 약 6주 이내에 종양 크기를 25% 이상 축소시킬 수 있다. 본원에 제공되는 소정의 측면에서, PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 제1 치료의 약 12주 이내에 종양 크기를 25% 이상 축소시킬 수 있다. 본원에 제공되는 소정의 측면에서, PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 제1 치료의 약 18주 이내에 종양 크기를 25% 이상 축소시킬 수 있다.
소정의 측면에서, 본원에 제공되는 방법의 사용, 즉, PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 제1 치료의 6주 이내, 7주 이내, 8주 이내, 9주 이내, 10주 이내, 12주 이내, 16주 이내, 20주 이내, 24주 이내, 28주 이내, 32주 이내, 36주 이내, 40주 이내, 44주 이내, 48주 이내 또는 52주 이내에 종양 크기를 축소시킨다.
본원에 제공되는 방법은 종양 성장을 감소시키거나 지연시킬 수 있다. 일부 측면에서, 감소 또는 지연은 통계학적으로 유의미할 수 있다. 종양 성장의 감소는, 베이스라인에서 환자의 종양 성장을, 예상되는 종양 성장에 대해, 규모가 큰 환자 집단을 토대로 예상되는 종양 성장에 대해, 또는 대조군 집단의 종양 성장에 대해 비교함으로써 측정될 수 있다.
소정의 측면에서, 환자는 질환 통제(disease control; DC)를 달성한다. 질환 통제는 완전한 반응(CR), 부분적인 반응(PR) 또는 안정한 질환(SD)일 수 있다.
"완전한 반응"(CR)은 측정가능하거나 측정가능하지 않든 간에 모든 병변의 소멸, 및 새로운 병변의 부재를 지칭한다. 확인은, 제1 문서화 일자로부터 4주 이상 반복적이며 연속적인 평가를 이용하여 수득될 수 있다. 새로운, 비-측정가능한 병변은 CR을 배제한다.
"부분적인 반응"(PR)은 베이스라인에 관하여 50% 이상의 종양 부하 감소를 지칭한다. 확인은, 제1 문서화 일자로부터 4주 이상 연속적인 반복 평가를 이용하여 수득될 수 있다.
"진행성 질환"(PD)은 기록된 최소(최하점)에 관하여 25% 이상의 종양 부하 증가를 지칭한다. 확인은, 제1 문서화 일자로부터 4주 이상 연속적인 반복 평가를 이용하여 수득될 수 있다. 새로운, 비-측정가능한 병변은 PD를 규정하지 않는다.
"안정한 질환"(SD)은 CR, PR 또는 PD의 기준을 충족시키지 않음을 지칭한다.
소정의 측면에서, PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 무진행 생존율(PFS)을 증가시킬 수 있다.
소정의 측면에서, PDL-1/PD-1 상호작용 길항제, 예를 들어 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 총 생존율(OS)을 증가시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 환자는 사전에 하나 이상의 화학치료제로 치료를 받은 적이 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 사전에 2개 이상의 화학치료제로 치료를 받은 적이 있다. 화학치료제는 비제한적인 예로, 베무라페닙, 에를로티닙, 아파티닙, 세툭시맙, 카르보플라틴, 베바시주맙, 에를로티닙 및/또는 페메트렉세드일 수 있다.
일부 실시형태에서, 종양은 하나 이상의 화학치료제에 불응성이거나 내성이다. 일부 실시형태에서, 종양은 2개 이상의 화학치료제에 불응성이거나 내성이다. 종양은, 비제한적인 예로, 베무라페닙, 에를로티닙, 아파티닙, 세툭시맙, 카르보플라틴, 베바시주맙, 에를로티닙 및/또는 페메트렉세드 중 하나 이상에 불응성이거나 내성일 수 있다.
일부 실시형태에서, 환자는 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 전, 동부 종양학 협력 그룹(ECOG)(문헌[Oken MM, 등 Am. J. Clin. Oncol. 5: 649-55 (1982)]) 수행 상태를 0 또는 1로 가진다.
일부 실시형태에서, 환자는 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 전, 동부 종양학 협력 그룹(ECOG)(문헌[Oken MM, 등 Am. J. Clin. Oncol. 5: 649-55 (1982)]) 수행 상태를 0 또는 1로 가진다.
본원에서 고찰된 바와 같이, 일부 실시형태에서, PLD-1/PD-1 상호작용의 길항제는 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이다. 일부 실시형태에서, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 바람직한 약물동력학 파라미터를 유도할 수 있다. 총 약물 노출은 "곡선하 면적"(AUC)을 사용하여 추정될 수 있다. "AUC(tau)"는, 투약 기간 종료까지의 AUC를 지칭하는 반면, "AUC(inf)"는 무한대까지의 AUC를 지칭한다. 투여는 AUC(tau)를 약 100 d·㎍/mL 내지 약 2,500 d·㎍/mL로 제공할 수 있다. 투여는 관찰된 최대 농도(Cmax)를 약 15 ㎍/mL 내지 약 350 ㎍/mL로 제공할 수 있다. MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 반감기는 약 5일 내지 약 25일일 수 있다. 또한, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 청소율은 약 1 ml/day/kg 내지 10 ml/day/kg일 수 있다.
본원에서 고찰된 바와 같이, 일부 실시형태에서, PLD-1/PD-1 상호작용의 길항제는 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편)이다. 일부 실시형태에서, 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편)의 투여는 유리 PDL-1 수준을 감소시킬 수 있다. 유리 PDL-1은 (예, MEDI4736에 의해) 결합되지 않은 PDL-1을 지칭한다. 일부 실시형태에서, PDL-1 수준은 80% 이상 감소된다. 일부 실시형태에서, PDL-1 수준은 90% 이상 감소된다. 일부 실시형태에서, PDL-1 수준은 95% 이상 감소된다. 일부 실시형태에서, PDL-1 수준은 99% 이상 감소된다. 일부 실시형태에서, PDL-1 수준은 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편)의 투여 후, 제거된다. 일부 실시형태에서, 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편)의 투여는, 예를 들어, 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편)의 투여 전 PDL-1 수준의 증가 속도와 비교하여, PDL-1 수준의 증가 속도를 감소시킨다.
실시예
실시예 1: 환자 및 방법
(a) 피험자
이 연구에서 피험자는 표준 치료법에 불응성이거나 표준 치료법이 존재하지 않는 진행성 악성 흑색종, 신세포암종(RCC), 비소세포폐암(NSCLC) 또는 결장직장암(CRC)을 가진 18세 이상일 것이 요구되었다. 연구의 투약-확장기에서 피험자는, 표준 치료법에 불응성이거나 표준 치료법이 존재하지 않는 진행성 악성 흑색종, NSCLC 또는 CRC를 가진 성인일 것이다. 투약-확장기에서 부가적인 피험자는 NSCLC(편평상피암종), 간세포암(HCC), 삼중-음성 유방암(TNBC), 췌장암, GI 암, 흑색종, 포도막 흑색종 또는 두경부 편평상피암종(SCCHN)을 가졌다. 암은 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인되어야 한다. 피험자는 동부 종양학 협력 그룹(ECOG) 상태를 0 또는 1로 가질 뿐만 아니라 적절한 장기 및 골수 기능을 가질 것이 요구된다. 적절한 장기 및 골수 기능은 하기와 같이 정의되었다: 헤모글로빈 ≥ 9 g/dL; 절대 중성구 계수 ≥ 1,500/mm3; 림프구 계수 ≥ 800/mm3; 혈소판 계수 ≥ 100,000/mm3; 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) ≤ 2.5 x 규격화된 정상의 상한(upper limit of normal; ULN); 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN, 단, 입증된 또는 의심되는 길버트 질환을 가진 피험자의 경우는 제외함(이들 피험자의 경우, 빌리루빈은 ≤ 5 x ULN이어야 함); 크레아틴 청소율의 확인을 위해 Cockcroft-Gault 방정식에 의해 또는 24시간 소변 수집에 의해 확인되는 바와 같이 크레아틴 청소율 ≥ 50 mL/min.
피험자는, 항-PD-1 치료법 또는 항-PDL-1 치료법 전에, 또는 중증의 또는 지속적인 면역-관련 부작용(irAE) 전에 활성적 자가면역 질환을 가지는 경우, 참여할 수 없다. 피험자는 암 치료를 위한 임의의 동시적인 화학치료법, 면역치료법, 생물학적 또는 호르몬 치료법을 받는 것이 허용되지 않지만, 암과 관련없는 병태(예, 당뇨병 치료용 인슐린 및 호르몬 대체 치료법)에 대한 호르몬의 동시 사용은 허용된다.
(b) 연구의 설계
연구는, 멀티센터, 오픈-라벨, 1상(Phase 1)의, 인간에서 처음으로 수행되는(first-time-in-human) 투약-증가 및 투약-확장 연구로서, 여기서, 복수의 투약량의 MEDI4736은 정맥내(IV) 주입을 통해 암 환자에게 투여된다. MEDI4736은 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 15 mg/kg의 투약량으로 투여되었다. 연구 흐름도는 도 1에 도시되어 있다. 투약 제1일은 제1일로 간주되며, 질환의 평가는 6주, 12주 및 16주 후와, 이후 8주마다 수행된다.
투약-증가는 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg 및 10 mg/kg의 투약량으로, 상이한 코호트에 2주마다(Q2W)(+/- 2일) 투여하여 수행하였다.
개별 투약-증가는, 15 mg/kg으로 3주마다(Q3W) 투여하여 수행하였다. 그런 다음, 확장기는 투약-증가에서 확인된 최대 내성 투약량(maximum tolerated dose; MTD) 또는 최적 생물학적 용량(optimal biological dose; OBD)을 사용하여 수행한다.
투약 증가
투약-증가기에서, 제1 투약량의 MEDI4736을 제1 코호트의 모든 피험자들에게 0.1 mg/kg 주입으로서 4시간에 걸쳐 투여하였다. 제1 코호트에 대한 후속적인 주입(제2 투약량 및 제3 투약량 등)을 60분 Q2W 제공하였다. 후속적인 코호트에 대한 투약량은 0.3 mg/kg, 1.0 mg/kg, 3.0 mg/kg 또는 10 mg/kg였으며, 60분 IV 주입 Q2W으로서 투여하였다. 초기 투약 증가에 대한 투약 코호트에 대한 요약을 하기 표 1에 제공한다. 15 mg/kg의 부가적인 투약량을 또한, Q3W에서 투여하였다.
Q2W 투약 계획
투약 코호트 피험자 수 투약 계획
1 3 내지 6 처음 투약 동안에 4시간 IV 주입으로서, 이후 2주마다 1회씩 60분 IV 주입으로서 0.1 mg/kg
2 3 내지 6 2주마다 1회씩 60분 IV 주입으로서 0.3 mg/kg
3 3 내지 6 2주마다 1회씩 60분 IV 주입으로서 1.0 mg/kg
4 3 내지 6 2주마다 1회씩 60분 IV 주입으로서 3.0 mg/kg
5 3 내지 6 2주마다 1회씩 60분 IV 주입으로서 10 mg/kg
6 3 내지 6 3주마다 1회씩 60분 IV 주입으로서 15 mg/kg
Q2W 투약 증가 계획에서 모든 코호트들의 완료와 더불어, Q3W 계획을 이용한 개별 투약 증가가 시작되며, 이용가능한 안전성, PK/약역학 및 임상적 데이터를 토대로 15 mg/kg Q3W 이하의 투약량으로 진행된다. Q3W 증가에서 시작 투약량은 최적 생물학적 투약량(OBD)(또는 OBD가 확인되지 않는 경우, 시험된 최고 투약량)과 동등한 투약 속도(평균 mg/kg/주)이다.
투약-증가기에서 피험자는, 확인된 PD, 대체 암 치료법의 개시, 허용불가능한 독성, 또는 치료를 중단할 다른 이유들이 발생할 때까지 치료를 계속한다. 확인된 질환 통제(DC)를 달성하는 피험자에서, 치료는 확인된 DC 일자로부터 6개월이 지날 때까지 계속될 수 있다. DC는 3개월 이상의 기간 동안 안정한 질환(SD), 부분적인 반응(PR) 및 완전한 반응(CR)을 포함할 것이다.
투약 확장
Q2W 및 Q3W에서 투약 증가의 완료 후, 확장기에 대한 투약 계획이 선택된다. 투약 확장 코호트에 등록된 피험자는 최대 내성 투약량(MTD), 최적 생물학적 투약량(OBD), 또는 MTD나 OBD 중 어느 것도 확인되지 않는 경우 투약 증가 동안에 평가되는 최고 투약량에서, 선택된 투약량 및 빈도에서 IV 주입으로서 제공되는 MEDI4736을 수여받을 것이다. 질환 통제(DC)를 달성하는 피험자는 치료를 계속할 것이며, 그런 다음, 유지기에 들어갈 것이다. 유지기 동안 임의의 시기에 진행성 질환(PD)이 확인되는 경우, MEDI4736은, 확인된 PD 또는 MEDI4736을 중단할 다른 이유가 나타날 때까지 IV 주입으로서 재투여될 것이다.
유지기
증가기 또는 확장기 동안 질환 통제(DC)를 달성하는 피험자는, 확인된 DC 일자로부터 6개월이 경과할 때까지 치료가 계속될 수 있는 유지기에 들어간다.
유지 기간 동안, MEDI4736은 2개월마다 IV 주입으로서 6개월 동안 투여된다. 피험자의 신체 검사는 2달, 4달 및 6달째에 수행될 것이다. 매 2개월 투약 후 6개월에, MEDI4736은 중단된다. 진행성 질환(PD)이 확인되는 경우, MEDI4736은, 확인된 PD, 대체 암 치료법의 개시, 허용불가능한 독성, 동의의 철회, 또는 치료를 중단할 다른 이유들이 발생할 때까지, 최대 2년 동안 Q2W 또는 Q3W 스케쥴에서 IV 주입으로서 재투여된다.
(c) 약물동력학, 항-종양 및 안전성 평가
혈청 내 MEDI4736 농도의 측정을, 인증된 면역분석법을 사용하여 Q2W 투약-증가기 동안에 수행하였다. 약물동력학 평가, 뿐만 아니라 가용성 PDL-1(sPDL-1) 농도를 위한 혈액 검체를 Q2W 투약-증가기 동안에 하기의 스케쥴에 따라 수집하였다:
·제1 투약: 제1일 예비투약, 주입 종료(EOI), 및 EOI 후 3시간, 및 제2일, 제3일, 제5일 및 제10일(+/- 1 일). 주입 시작 후 2시간째에 부가적인 검체를, 제1 연구 피험자의 처음 4시간 주입 동안에 취하였다.
·제2 투약: 예비투약, EOI, EOI 후 3시간, 및 제8일.
·후속적인 짝수 투약량 단독: 예비투약 및 EOI.
·중단 또는 마지막 투약 시, 약물동력학(PK) 검체는 마지막 투약 후, 14일, 30일, 2개월 및 3개월째에 취해져야 한다.
Q3W 투약 동안, 약물동력학 평가를, 제1 투약 후 제15일에 혈액 검체를 수집하는 것을 제외하고는, Q2W 투약과 동일한 스케쥴로 수행한다. 투약-확장기 동안, 약물동력학 평가를 2개월마다 수행한다(제1일 예비투약 및 EOI). 또한, 중단 또는 마지막 투약 시, 약물동력학(PK) 검체는 마지막 투약 후, 14일, 30일, 2개월 및 3개월째에 취한다. 유지기 동안, 약물동력학 평가 및 sPDL-1의 평가를 제14일 및 제30일(+/- 3일)에, 그리고 2개월, 4개월 및 6개월(+/- 1주)째에 수행한다.
항-약물 항체(ADA)의 존재를, Q2W 투약-증가기 동안에 제1일(예비주입) 및 투약 2 후 모든 투약량에서 평가하였다(및 계속 평가할 것임). ADA를 Q3W 투약-증가기 및 투약-확장기에서 동일한 스케쥴에 따라 평가할 것이다. 유지기 동안, ADA를 6개월(+/- 1주)째에 평가할 것이다.
종양 평가를, Q2W 투약-증가기에서 스크리닝 동안(제-28일 내지 제-1일)과 7주째에 수행하였다(및 계속 수행할 것임). 종양 평가를 Q3W 투약-증가기 및 투약-확장기에서 동일한 스케쥴에 따라 수행한다. 종양 평가로는 하기의 평가를 포함할 수 있다: 신체 검사(이용가능하다면 피부 병변의 사진 및 측정 수반), 가슴, 복부 및 골반의 CT 또는 MRI 스캔, 및 뇌의 CT 또는 MRI 스캔. 뇌의 컴퓨터 단층촬영 또는 MRI는 스크리닝시에만 수행되거나, 피험자가 신경학적인 증상이 있는 경우 수행된다. 유지기 동안에, 종양 평가를 2개월, 4개월 및 6개월(+/- 1주)째에 수행한다.
확장기 동안, 종양 생검을 또한, 스크리닝 동안(제-28일 내지 제-1일)과 7주째에 수행한다.
항-종양 활성의 평가는 면역-관련 객관적인 반응률(ORR), 면역-관련 질환 통제율(DCR), 반응의 면역-관련 기간(DR), 면역-관련 무진행 생존율(PFS) 및 총 생존율(OS)을 토대로 한다. 면역-관련 반응 기준(문헌[Wolchok 등, Clin Cancer Res. 15:7412-20 (2009)])을 이용하여, 종양 반응을 확인하였다.
ORR은, 확인된 완전한 반응(CR) 또는 확인된 부분적인 반응(PR)을 가진 피험자의 비율로서 정의된다. 확인된 반응은, 반응의 처음 입증 후, ≥ 4주에서 반복된 영상 연구를 계속하는 것이다. DCR은 CR, PR 또는 안정한 질환(SD)을 가진 피험자(SD를 달성하는 피험자는 ≥ 3개월 동안 SD를 유지하는 경우 DCR에 포함될 것임)의 비율로서 정의된다. ORR 및 DCR의 95% 신뢰 구간(CI)은 정확한 확률 방법을 사용하여 추정된다. 반응 기간(DR)은, 목적 반응의 제1 입증으로부터 제1의 입증된 질환 진행까지의 기간이다. 무진행 생존율(PFS)은, MEDI4736의 치료 시작부터 확인된 면역-관련 질환 진행 또는 임의의 이유에 의한 사망이 입증될 때까지 측정된다. 총 생존율(OS)은 MEDI4736의 치료 시작 시부터 사망까지의 시간이다.
MEDI4736의 투여 후, 부작용을 모니터링한다. 다른 평가들로는, 신체 검사, 바이탈 사인(vital sign) 모니터링 및 실험 측정을 포함한다.
실시예 2: 결과
등록 및 베이스라인 특징
Q2W 투약-증가기에서 MEDI4736을 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg 또는 1 mg/kg으로 투여한 피험자의 베이스라인 특징을 하기 표 2에 제공한다.
Q2W 투약에 대한 인구통계학
특징 0.1 mg/kg
(n=4)
0.3 mg/kg
(n=4)
1.0 mg/kg
(n=3)
총
(N=11)
평균 연령(세) 58.5
(46 내지 65)
 68.0
(65 내지 71)
 65.3
(43 내지 77)
 63.8
(43 내지 77)
성별
(남성/여성)		 2/2
 3/1
 1/2
 6/5
베이스라인에서 ECOG 1(n) 2 1 2 5
베이스라인에서 ECOG 0(n) 2 3 1 6
암 치료 전 평균 수(범위) 9.8(5 내지 17)
 5.8(4 내지 9)
 6.0(1 내지 10)
 7.3(1 내지 17)
결장직장 종양 (n) 0 1 0 1
흑색종(n) 1 0 1 2
NSCLC(n) 3 3 2 8
(b) 약물동력학
Q2W 투약-증가기에서 MEDI4736을 0.1 mg/kg 및 0.3 mg/kg로 투여한 약물동력학 데이터를 도 3에 요약한다. MEDI4736은 보다 낮은 투약량에서 비-선형 PK를 나타내었으나, ≥1.0 mg/kg Q2W의 투약량에서 선형 PK가 나타났다. 도 4를 참조한다. MEDI4736은 또한, 표적 개입에서 투약량-의존적인 증가를 나타내었으며, 이는 MEDI4736과 PDL-1의 결합과 일치한다. pK 데이터를 사용한 계산 및 가용성 PDL-1의 측정을 토대로, ≥0.3 mg/kg Q2W의 투약량에서 상당한 표적 점유가 달성되었으며, ≥3 mg/kg Q2W의 투약량에서 거의 완전한 포화가 예상된다. 도 5를 참조한다.
(c) 효능
강하게 예비치료를 받은 환자 및 종양 부하가 큰 환자를 포함한 환자에서 모든 투약량 수준에서 종양 위축이 관찰되었다. 활성은 신속하게(6주) 드러났으며, 오래 지속되었다. 부분적인 반응(PR) 및 안정한 질환(SD)은 0.1 mg/kg Q2W로 적게 수여받은 환자에서 관찰되었다. 도 6 및 하기 표 3을 참조한다.
투약량 (mg/kg) 투약
빈도 		피험자 ID 수여받은
투약 횟수 		최상의 반응 종양 부하의 변화 %
0.1 Q2W 1056201004 25 SD -47.6
0.1 Q2W 1056201006 11 PD 50.3
0.1 Q2W 1245501002 3 NE NE
0.1 Q2W 1245501003 8 PD 55.8
0.3 Q2W 1094301002 5 PD +>100
0.3 Q2W 1245501006 24 PR -60.1
0.3 Q2W 1351901002 1 NE NE
0.3 Q2W 1351901004 22 PR -71.2
1 Q2W 1056201009 19 SD -46.6
1 Q2W 1094301003 18 PR -83.3
1 Q2W 1351901007 17 PR -76.8
3 Q2W 1056201010 5 SD -16.1
3 Q2W 1094301004 7 PD 38
3 Q2W 1351901008 3 PD +>100
10 Q2W 1002501208 5 SD 32.4
10 Q2W 1056201201 5 PD +>100
10 Q2W 1094301205 13 SD 9.3
10 Q2W 1245501206 5 PD 60
10 Q2W 1351901209 3 PD 82
10 Q2W 1371501207 2 PD 75.1
15 Q3W 1002501313 1 NA NA
15 Q3W 1056201213 4 SD 16.4
15 Q3W 1245501211 5 SD -5
15 Q3W 1351901223 4 SD 10
15 Q3W 1371501297 2 NA NA
15 Q3W 1372001228 5 SD 0
또한, 종양 부하는 10 mg/kg Q2W 이하를 수여받는 환자에서 83% 감소하였다. 도 6 내지 도 8을 참조한다. 예를 들어, 0.3 mg/kg을 수여받는 1명의 NSCLC 선암종 환자(1351901004)는 6주 후 종양 부하의 31% 감소를 나타내었으며, 23주 후 종양 부하의 71% 감소를 나타내었다. 예방적 스테로이드를 1명의 피험자에 사용하였으며, 이는 임상 활동에 영향을 미치는 것으로는 보이지 않았다.
투약-확장기에서, 임상 활동은 비소세포폐암, 흑색종 및 췌장암 피험자에서 초기에 관찰되었다. 안정한 질환(12주째)은 비소세포폐암(비편평상피), 췌장암, GI 암, 흑색종 및 두경부 편평상피암종 피험자에서 관찰되었다.
(d) 안전성 및 항-약물 항체
MEDI4736은 일반적으로 관용성이 양호하였다. 폐렴, 결장염(임의의 등급) 또는 고혈당증 중 어느 것도 관찰되지 않았다. 또한, 치료-관련 등급이 ≥ 3인 사건은 관찰되지 않았으며, 투약-제한적 독성은 관찰되지 않았다.
ADA의 매우 낮은 발생률이 0.1 mg/kg 내지 3 mg/kg의 투약 범위 동안에 관찰되었다. 특히, 0.1 mg/kg 내지 1 mg/kg의 투약 범위의 투약량을 수여받은 15명의 환자 중 1명만이 ADA 양성으로 나타났으며, PK/PD가 연루되어 있다.
(e) 고찰
이 연구는, MEDI4736이 바람직한 pK 특성을 가지며 일반적으로 관용성이 양호함을 나타낸다. 또한, MEDI4736은 ADA의 낮은 발생률을 유도하면서도, 종양(흑색종 및 비소세포폐암을 포함함)의 치료에 효과적이다.
실시예 3: HPV 상태와 치료 효능 간의 상관관계
몇몇 항체 치료제들의 효능은 항원 발현 수준과 상관관계가 있는 것으로 나타났다. 예를 들어, 허셉틴®(트라스투주맙)은 HER2 단백질에 결합하며, 허셉틴®을 이용한 효능 실험의 데이터는, 유익한 치료 효과가 대체로 HER2 단백질 발현이 최고 수준인 환자에 국한되었음을 보여준다. HER2 과발현 정도는 치료 효과의 예측 변수인 것으로 간주되며, 허셉틴®은 HER2를 과발현하는 암을 특이적으로 가리킨다.
PD-1 및 PDL-1의 증가된 수준은 HPV-양성 종양에서 관찰되었다. 따라서, HPV-양성 종양 및 HPV-음성 종양을 치료하는 데 있어서 MEDI4736의 효능을 검사하여, HPV-양성 종양 상태가 치료 효과의 예측 변수인지 확인하였다. 이들 실험에서, 12개의 두경부 편평상피암종(SCCHN) 종양의 HPV 상태를 확인하였다. 12명의 환자 중 4명의 환자가 HPV-양성 종양을 가지고 있었으며, 12명의 환자 중 8명의 환자가 HPV-음성 종양을 가지고 있었다. PDL-1 상태를 또한, 평가하였다. 12명의 피험자 중 2명은 PDL-1-양성이었고, 피험자들 중 8명은 PDL-1 음성이었다(피험자들 중 2명의 PDL-1 상태는 이용할 수 없었음).
MEDI4736으로 치료하기 전과 치료 후 6주, 12주 및 18주째에 종양 크기를 측정하였다. 그 결과를 도 9a 및 도 9b에 나타내었다. MEDI4736을 10 mg/kg Q2W로 투여한 후, 12명의 피험자 중 4명에서 종양 위축(shrinkage)이 관찰되었다. 이들 환자 중 4명 모두에서, 종양은 25% 이상 위축되었다. 이들 환자 중 2명은 PDL-1 양성이었으며, 1명은 PDL-1 음성이었고, 4번째 피험자의 PDL-1 상태는 알려지지 않았다. 또한, 완전한 반응(CR) 및 부분적인 반응(PR)은 피험자의 3/19(15.8%)에서 관찰되었으며, PDL-1 양성인 환자에서는 훨씬 더 높은 백분율로 관찰되었다(2/3; 66.7%). 도 10은 MEDI4736으로 치료한 피험자의 반응을 요약한 것이다(24개월간의 추적 조사를 포함함). 따라서, MEDI4736은 PDL-1 양성 종양을 치료하는 데 효과적이었다. 그러나, 놀랍게도, MEDI4736 치료에 반응하여 위축된 종양들 4개 모두는 HPV-음성이었다. 따라서, HPV-음성 종양과 MEDI4736 항원 PDL-1의 보다 낮은 수준과의 관련성에도 불구하고, MEDI4736은 HPV-음성 종양을 치료하는 데 효과적이었다.
당업자는, 단지 일상적인 실험을 사용하여, 본원에 기술된 개시내용의 특정한 측면들에 대한 많은 등가물들을 인지하거나, 알게 될 수 있을 것이다. 이러한 등가물들은 하기의 청구항에 포함되고자 한다.
다양한 공개문헌들이 본원에 인용되어 있으며, 이들의 개시내용은 그 전체가 원용에 의해 포함된다.
상기 발명은 이해를 명확하게 하고자 예시 및 실시예에 의해 다소 상세히 기술되어 있지만, 소정의 변화 및 변형이 첨부된 청구항의 범위 내에서 시행될 수 있음은 분명할 것이다.
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SEQUENCE LISTING <110> MEDIMMUNE LIMITED <120> ANTAGONISTS OF PDL-1 AND PD-1 FOR THE TREATMENT OF HPV-NEGATIVE CANCERS <130> B7H1-250 WO1 <140> <141> <150> 62/004,731 <151> 2014-05-29 <160> 46 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Leu Pro 85 90 95 Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2 <211> 121 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Gly Trp Phe Gly Glu Leu Ala Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 3 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Arg Tyr Trp Met Ser 1 5 <210> 4 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 5 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Glu Gly Gly Trp Phe Gly Glu Leu Ala Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 6 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Arg Ala Ser Gln Arg Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 7 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Gln Gln Tyr Gly Ser Leu Pro Trp Thr 1 5 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Gly Gly Gly Thr Asn Ser Asn Ser Val Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ile Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Tyr Tyr Gly Asn Ser Pro Tyr Tyr Ala Ile Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 13 <211> 113 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 13 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Ser Met Gly Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Gln Lys Asn Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Asp Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Gly Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu 100 105 110 Lys <210> 14 <211> 118 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 14 Glu Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu 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Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Pro Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Asp Pro Asn Tyr Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ala Leu Thr Asp Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 24 <211> 114 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 24 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Pro Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Ser Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Asp Pro Asn Tyr Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ala Leu Thr Asp Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 25 <211> 114 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 25 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Pro Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Ser Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Asp Pro Asn Tyr Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Arg Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ala Leu Thr Asp Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 26 <211> 114 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 26 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Pro Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Asp Ile Asp Pro Asn Tyr Gly Gly Thr Thr 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PRT <213> Mus musculus <400> 30 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asn Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Arg Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Ile Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Arg Ile Tyr Asp Gly Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Ala Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 31 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 31 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Thr Asn 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile 35 40 45 Phe Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Val Gln Ser 65 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Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Leu Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 36 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 36 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Leu Thr Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 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musculus <400> 42 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ser Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ser Ala Ser Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Tyr Gly Ser Phe Tyr Glu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 43 <211> 122 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 43 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Tyr Thr Ile Tyr Tyr Ser Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ser Ala Ser Thr Leu Tyr 65 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Claims (27)

  1. PDL-1 길항제를 인간 암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법으로서,
    암이 HPV-음성인, 암 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    PDL-1 길항제가 항-PDL-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    PDL-1 길항제가 PDL-1과 PD-1의 상호작용을 저해하는, 방법.
  4. PD-1 길항제를 인간 암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법으로서,
    암이 HPV-음성인, 암 치료 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    PD-1 길항제가 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편인, 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    PD-1 길항제가 PD-1과 PDL-1의 상호작용을 저해하는, 방법.
  7. PDL-1과 PD-1의 상호작용의 길항제를 인간 암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법으로서,
    암이 HPV-음성인, 암 치료 방법.
  8. 제1항 내지 제3항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    길항제가 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 HPV-음성인지 확인하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    투여가 종양 성장을 감소시키는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    투여가 종양 크기를 축소시키는, 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    투여가 종양 크기를 25% 이상 축소시키는, 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    투여가 길항제의 제1 투여의 약 12주 이내에 종양 크기를 25% 이상 축소시키는, 방법.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    투여가 AUC(tau)를 약 100 d·㎍/mL 내지 약 2,500 d·㎍/mL로 제공하는, 방법.
  15. 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    투여가 Cmax를 약 15 ㎍/mL 내지 약 350 ㎍/mL로 제공하는, 방법.
  16. 제8항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 반감기가 약 5일 내지 약 25일인, 방법.
  17. 제8항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편의 청소율이 약 1 ml/day/kg 내지 10 ml/day/kg인, 방법.
  18. 제8항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이 약 0.1 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 10 mg/kg 또는 약 15 mg/kg으로 투여되는, 방법.
  19. 제17항에 있어서,
    MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이 약 10 mg/kg으로 투여되는, 방법.
  20. 제8항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    투여가 약 14일 내지 약 21일마다 반복되는, 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    투여가 약 14일마다 반복되는, 방법.
  22. 제8항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    종양 크기가 축소되거나 종양 성장이 감소되고, 후속적으로 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편이 약 2달마다 유지 치료법으로서 투여되는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    투여가 부분적인 반응을 초래하는, 방법.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    투여가 완전한 반응을 초래하는, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 두경부 편평상피암종(SCCHN)인, 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    암이 구강인두 편평상피암종인, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    종양이 하나 이상의 화학치료제에 불응성인, 방법.
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