CN104024257A - Pi3k的新的喹喔啉抑制剂 - Google Patents

Pi3k的新的喹喔啉抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN104024257A
CN104024257A CN201280049200.5A CN201280049200A CN104024257A CN 104024257 A CN104024257 A CN 104024257A CN 201280049200 A CN201280049200 A CN 201280049200A CN 104024257 A CN104024257 A CN 104024257A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
alkylidene group
aryl
alkylidene
het
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201280049200.5A
Other languages
English (en)
Inventor
杰瑞·B.·埃瓦茨
卡马尔·D.·普瑞
罗杰·G.·乌利齐
爱德华·A.·凯瑟克
托马斯·贾奇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lucky Moral Cali Si Tuojia LLC
Gilead Calistoga LLC
Original Assignee
Lucky Moral Cali Si Tuojia LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lucky Moral Cali Si Tuojia LLC filed Critical Lucky Moral Cali Si Tuojia LLC
Publication of CN104024257A publication Critical patent/CN104024257A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/24—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one nitrogen and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Abstract

本发明提供了涉及用于治疗癌症或炎症性疾病的新治疗策略的方法。特别地，所述方法包括给药式I的化合物

Description

PI3K的新的喹喔啉抑制剂
相关申请
本申请要求2011年10月4日提交的美国临时申请号61/543,176的优先权。这些文献的内容通过引用合并入本文中。
技术领域
本发明属于治疗和药物化学的领域。特别地，本发明涉及治疗癌症和炎症性疾病的方法，所述方法包括给药特定的喹喔啉化合物。
背景技术
经由3’-磷酸化磷酸肌醇的细胞信号传导已牵涉于多种细胞过程，如恶性转化、生长因子信号传导、炎症和免疫。负责产生这些磷酸化信号传导产物的酶，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶；PI3K），最初鉴定为与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性，所述活性在肌醇环的3’-羟基使磷脂酰肌醇（PI）及其磷酸化衍生物磷酸化。
PI3-激酶的初始纯化和分子克隆显示，它是由p85和p110亚基组成的异二聚体。已经鉴定了4种不同的I类PI3K，指定为PI3Kα、β、γ和δ，各自由不同的110kDa催化亚基和调节亚基组成。更具体地说，3种催化亚基，即p110α、p110β和p110δ，各自与相同的调节亚基p85相互作用；但是p110γ与不同的调节亚基p101相互作用。这些PI3Ks各自在人细胞和组织中的表达模式也是不同的。
PI3-激酶的p110δ同种型的鉴定描述于Chantry等，J Biol Chem(1997)272:19236-19241。发现人p110δ同种型以组织限制性方式表达。它在淋巴细胞和淋巴组织中高水平表达，提示蛋白质可能在免疫***中PI3-激酶-介导的信号传导中发挥作用。
PI3-激酶活化，据信涉及一系列细胞应答，包括细胞生长、分化和细胞死亡。
非选择性磷酸肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂，LY294002和渥曼青霉素，已经显示增强了辐照的内皮细胞中肿瘤脉管***的破坏(Edwards,et al.,Cancer Res(2002)62:4671-4677)。LY294002和渥曼青霉素在I类PI3Ks的4个成员中没有区别。例如，渥曼青霉素对每个不同I类PI3Ks的IC50值都在1-10nM的范围内。类似地，LY294002对这些PI3K中每个的IC50值为大约1μΜ(Fruman,et al.,Ann.Rev.Biochem(1998)67:481-507)。这些抑制剂不仅对于I类PI3Ks是非选择性的，而且是DNA依赖的蛋白激酶、FRAP-mTOR、平滑肌肌球蛋白轻链激酶和酪蛋白激酶2的有效抑制剂(Hartley,et al.,Cell(1995)82:849;Davies,et al.,Biochem.J.(2000)351:95;Brunn,et al.,EMBO J.(1996)15:5256)。
由于pll0α、p110β、p110γ和p110δ在各种细胞类型中的差异表达，给药非选择性PI3K抑制剂如LY294002和渥曼青霉素几乎必然也将影响不被靶向治疗的细胞类型。由于另外的非靶向细胞类型将可能被影响，尤其是当这种非选择性抑制剂与细胞毒素治疗联合时，该细胞毒素治疗包括但不限于化疗、放射治疗、光动力治疗、射频消融和/或抗血管治疗，因此，期待有效治疗剂量的这种非选择性抑制剂展现非选择性的生物效应。
仍然需要更安全而且更有效的治疗和预防涉及炎症性疾病、自身免疫疾病和血管形成的适应症的方法。抑制PI3K的某些同种型的化合物已经显示能治疗这些紊乱。因此，还需要用作PI3K抑制剂的新的化合物，其优选具有适于治疗这些紊乱并具有最小脱靶效应（off-target effects）的同种型选择性模式。本发明提供了如下所述的这种化合物。
发明内容
本发明提供了新的包含喹喔啉的化合物，以及用所述化合物治疗癌症和炎症性疾病的方法。在一个方面，本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐，
其中A是包含至少两个氮原子的单环或双环***，而且所述***的至少一个环是芳香族的；
其中A可选(optionally)用1-3个取代基取代；
X选自由C(Rb)2、CH2CHRb和CH═C(Rb)组成的组；
Y选自由零(null)、S、SO、SO2、NRd、O、C(═O)、OC(═O)、C(═O)O和NHC(═O)CH2S组成的组；
R1和R2独立地选自由氢、卤素、NO2、CF3、OCF3和CN组成的组，或者选自由C1-6烷基、芳基、杂芳基、NHC(═O)C1-3亚烷基N(Ra)2、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa、芳基ORa、Het、NRaC(═O)C1-3亚烷基C(═O)ORa、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(═O)Ra、C1-4亚烷基C(═O)ORa、OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C(═O)NRaSO2Ra、C1-4亚烷基N(Ra)2、C2-6亚烷基N(Ra)2、C(═O)NRaC1-4亚烷基ORa、C(═O)NRaC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基N(Ra)2、OC1-4亚烷基CH(ORa)CH2N(Ra)2、OC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基ORa、OC2-4亚烷基NRaC(═O)ORa、NRaC1-4亚烷基N(Ra)2、NRaC(═O)Ra、NRaC(═O)N(Ra)2、N(SO2C1-4烷基)2、NRa(SO2C1-4烷基)、SO2N(Ra)2、OSO2CF3、C1-3亚烷基芳基、C1-4亚烷基Het、C1-6亚烷基ORa、C1-3亚烷基N(Ra)2、C(═O)N(Ra)2、NHC(═O)C1-3亚烷基芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(═O)Ra、NHC(═O)C1-3亚烷基C3-8杂环芳基、NHC(═O)C1-3亚烷基Het、OC1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C(═O)C1-4亚烷基Het和NHC(═O)卤代C1-6烷基组成的组，其各自可选被取代；
或者R1和R2一起形成一个5-或6-元环的3-或4-元亚烷基或亚烯基链部分，所述环可选包含至少一个选自由N、O和S组成的组的杂原子；
R3是氢或选自以下组成的组的成员：C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-4亚烷基环烷基、C2-6烯基、C1-3亚烷基芳基、芳基C1-3芳基、C(═O)Ra、芳基、杂芳基、C(═O)ORa、C(═O)N(Ra)2、C(═S)N(Ra)2、SO2Ra、SO2N(Ra)2、S(═O)Ra、S(═O)N(Ra)2、C(═O)NRaC1-4亚烷基ORa、C(═O)NRaC1-4亚烷基Het、C(═O)C1-4亚烷基芳基、C(═O)C1-4亚烷基杂芳基和C1-4亚烷基芳基，其各自可选被1-3个取代基取代；
每个Ra独立选自氢或选自由C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-3亚烷基N(Rc)2、芳基、芳基C1-3芳基、C1-3亚烷基芳基、杂芳基、杂芳基C1-3烷基和C1-3亚烷基杂芳基组成的组，其各自可选被取代；
或者相同原子或相邻原子上的两个Ra基团一起形成一个5或6元环，所述环可选包含至少一个杂原子；
每个Rb独立选自由氢、卤素和CN组成的组，或者选自由C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(=O)Ra、C(=O)ORa、杂C1-3芳基、C1-3亚烷基杂C1-3芳基、芳基杂C1-3芳基、芳基、杂芳基、芳基C1-3芳基、杂芳基C1-3芳基、C1-3亚烷基芳基和C1-3亚烷基杂芳基组成的组，其各自可选被取代；或者Rb和Rd能一起形成一个5-7元可选被取代的环；
每个Rc独立选自氢或者选自由C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基和杂芳基组成的组，其各自可选被取代；
其中Rd是H或C1-10酰基；或者如果X包括Rb，Rd和Rb能一起形成一个5-7元可选被取代的环；和
每个Het是5-或6-元杂环，其中所述杂环是饱和的，部分不饱和的或芳香族的，而且所述杂环包含至少一个选自由N、O和S组成的组的杂原子；其中Het可选被1-3个取代基取代。
在特定的实施方案中，嘌呤环与喹喔啉环之间的非循环接头（acyclic linker）包括手性中心。在一些实施方案中，所述手性中心是S-对映异构体。
在另一个方面中，本发明提供了一种预防或治疗需要其的个体中的疾病的方法，其中所述疾病是炎症性疾病或癌症，包括给药治疗有效量的本文所述的化合物于该个体。
再在另一个方面中，本发明提供了一种药物组合物，其包括本文描述的任何化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
具体实施方式
本发明提供了新的包含喹喔啉的化合物，以及用所述化合物治疗癌症和炎症性疾病的方法。在本发明的一些方法中，其中使用选择性PI3K抑制剂，优选地，在基于细胞的检测中，所述化合物对至少一种特定的PI3K同种型的抑制的选择性是一种或多种其他I型PI3K同种型的至少10倍。在一些实施方案中，在基于细胞的检测中，所述化合物对至少一种特定的PI3K同种型的选择性是一种或多种其他I型PI3K同种型的至少20倍。在其他的实施方案中，在基于细胞的检测中，所述化合物对至少一种PI3K同种型的抑制的选择性是一种或多种其他I型PI3K同种型的至少50倍。在特定的实施方案中，本发明提供了PI3Kδ相对于至少PI3Kα和PI3Kβ之一的选择性的化合物。在其他的实施方案中，本发明提供了PI3Kδ和γ相对于至少PI3Kα和PI3Kβ之一的选择性抑制剂的化合物。
在一个方面中，本发明提供了一种式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中A是单环或双环***，其包含至少两个氮原子，而且该***的至少一个环是芳香族的；
其中A可选被1-3个取代基取代；
X选自由C(Rb)2,CH2CHRb和CH═C(Rb)组成的组；
Y选自由零、S、SO、SO2、NRd、O、C(═O)、OC(═O)、C(═O)O和NHC(═O)CH2S组成的组；
R1和R2独立选自由氢、卤素、NO2、CF3、OCF3和CN组成的组，或者选自由C1-6烷基、芳基、杂芳基、NHC(═O)C1-3亚烷基N(Ra)2、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa、芳基ORa、Het、NRaC(═O)C1-3亚烷基C(═O)ORa、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(═O)Ra、C1-4亚烷基C(═O)ORa、OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C(═O)NRaSO2Ra、C1-4亚烷基N(Ra)2、C2-6亚烷基N(Ra)2、C(═O)NRaC1-4亚烷基ORa、C(═O)NRaC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基N(Ra)2、OC1-4亚烷基CH(ORa)CH2N(Ra)2、OC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基ORa、OC2-4亚烷基NRaC(═O)ORa、NRaC1-4亚烷基N(Ra)2、NRaC(═O)Ra、NRaC(═O)N(Ra)2、N(SO2C1-4烷基)2、NRa(SO2C1-4烷基)、SO2N(Ra)2、OSO2CF3、C1-3亚烷基芳基、C1-4亚烷基Het、C1-6亚烷基ORa、C1-3亚烷基N(Ra)2、C(═O)N(Ra)2、NHC(═O)C1-3亚烷基芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环芳基、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(═O)Ra、NHC(═O)C1-3亚烷基C3-8杂环烷基、NHC(═O)C1-3亚烷基Het、OC1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C(═O)C1-4亚烷基Het和NHC(═O)卤代C1-6烷基组成的组，其各自可选被取代；
或者R1和R2一起形成一个5-或6-元环的3-或4-元亚烷基或亚烯基链部分，所述环可选包含至少一个选自由N、O和S组成的组的杂原子；
R3是氢或选自以下组成的组的成员：C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-4亚烷基环烷基、C2-6烯基、C1-3亚烷基芳基、芳基C1-3芳基、C(═O)Ra、芳基、杂芳基、C(═O)ORa、C(═O)N(Ra)2、C(═S)N(Ra)2、SO2Ra、SO2N(Ra)2、S(═O)Ra、S(═O)N(Ra)2、C(═O)NRaC1-4亚烷基ORa、C(═O)NRaC1-4亚烷基Het、C(═O)C1-4亚烷基芳基、C(═O)C1-4亚烷基杂芳基和C1-4亚烷基芳基，其各自可选被1-3个取代基取代；
每个Ra独立选自氢或选自由C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-3亚烷基N(Rc)2、芳基、芳基C1-3芳基、C1-3亚烷基芳基、杂芳基、杂芳基C1-3烷基和C1-3亚烷基杂芳基组成的组，其各自可选被取代；
或者相同原子或相邻原子上的两个Ra基团一起形成一个5或6元环，所述环可选包含至少一个杂原子；
每个Rb独立选自由氢、卤素和CN组成的组，或者选自由C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(=O)Ra、C(=O)ORa、杂C1-3芳基、C1-3亚烷基杂C1-3芳基、芳基杂C1-3芳基、芳基、杂芳基、芳基C1-3芳基、杂芳基C1-3芳基、C1-3亚烷基芳基和C1-3亚烷基杂芳基组成的组，其各自可选被取代；或者Rb和Rd能一起形成一个5-7元可选被取代的环；
每个Rc独立选自氢或者选自由C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基和杂芳基组成的组，其各自可选被取代；
其中Rd是H或C1-10酰基；或者如果X包括Rb，Rd和Rb能一起形成一个5-7元可选被取代的环；和
每个Het是5-或6-元杂环，其中所述杂环是饱和的，部分不饱和的或芳香族的，而且所述杂环包含至少一个选自由N、O和S组成的组的杂原子；其中Het可选被1-3个取代基取代。
在一些实施方案中，喹喔啉基团在5位被1个取代基取代。在一些实施方案中，喹喔啉基团在6位被1个取代基取代。在一些实施方案中，喹喔啉基团在7位被1个取代基取代。在一些实施方案中，喹喔啉基团在8位被1个取代基取代。喹喔啉基团的列举位置如这里所示：
本文中使用的“可选被取代的”指描述的特定单个基团或多个基团可以没有非氢取代基（也即，它可以是未取代的），或者该单个或多个基团可以具有一个或多个非氢取代基。如果没有另外说明，可能存在的这种取代基的总数目与描述的未取代形式的基团中存在的H原子的数目相等。典型地，基团将含有高达3（0-3）个取代基。
在一些实施方案中，化合物I包含两个环***之间的接头中的手性中心，以式I中的-X-Y-表示。在这些实施方案中，化合物有时优选是光学活性的，这意味着它主要由一种或两种对映异构体组成。在一些实施方案中，化合物以光学活性形式使用，其主要包含位于该手性中心的S-对映异构体。可以合成光学活性形式的这些化合物，或者制备消旋体形式的这些化合物（包含相等含量的R和S异构体），然后分离这些异构体。
虽然有时候优选从式(I）的化合物基本上排除对映异构体R异构体，但是当该化合物包含接头中的手性中心时，也可以用R和S异构体的混合物实施本发明的化合物和方法。在某些实施方案中，化合物优选用作非消旋体混合物，其中S异构体是主要的混合物组分。通常地，这种混合物将包含不超过大约10%的R异构体，这意味着S对R异构体的比例为至少大约9:1，而且优选少于5%的R异构体，这意味着S对R对映异构体的比例为至少大约19:1。在一些实施方案中，使用的化合物具有少于2%的R对映异构体，这意味着它具有至少大约96%的对映异构体过量（enantiomeric excess）。在一些实施方案中，所述化合物具有至少98%的对映异构体过量。在一些实施方案中，所述化合物具有至少99%的对映异构体过量。
在一些实施方案中，本发明的组合物和方法利用光学活性形式的化合物I（式I的化合物），当它包括两个环状***之间的接头中的手性中心时，这意味着在每种情况下，所述化合物是光学活性的，而且主要包含S-对映异构体，尽管它可包含微量组分的化合物I的R-对映异构体。为了清楚地说明，其中本文描述了式I的化合物的剂量，或者化合物I的剂量，该剂量指式I的化合物的重量，包括存在的每种对映异构体。因此，本文使用的100mg化合物I的剂量，例如，指对映异构体混合物的重量，而不是特定地S-对映异构体的重量。例如，它可能指100mg S和R对映异构体的9:1混合物，其包含大约90mg S对映异构体，或者指100mg S和R对映异构体的19:1混合物，其包含大约95mg S对映异构体。
本发明还包括式I的化合物，其中与碳原子连接的1到n个氢被氘取代，其中n是分子中氢的数目。这些化合物展现对代谢增加的抗性，并因此当给药于哺乳动物时，可用于增加式I的任何化合物的半衰期。参见，例如，Foster,“在药物代谢研究中的氘同位素效应(Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism)”,Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。这些化合物通过本领域熟知的方法合成，例如，使用其中一个或多个氢已经被氘取代的起始材料。
在一些实施方案中，X是C(Rb)2或CH2CHRb；而且其中X具有手性中心。在一些实施方案中，手性中心是S-对映异构体。在一些实施方案中，X是C(Rb)2或X是CHRb。在特定的实施方案中，X选自由CH2、CH(CH2)0-2CH3、CHCH(CH3)2、C(CH3)2和CHCH((CH2)0-1CH3)2组成的组，其各自可选被取代。在其他特定的实施方案中，X选自由CH2、CHCH3和CHCH2CH3组成的组。
在一些实施方案中，A选自以下组成的组：
其各自可选被取代的，包括这些结构的稳定互变异构体。在这些结构中，A可以在A适于取代的任何位置连接到式I中的Y。在具体的实施方案中，A是嘌呤环。在特定的实施方案中，X或Y在嘌呤环的6或9位连接到嘌呤环。在特定的实施方案中，X或Y在嘌呤环的6位连接到嘌呤环。在特定的实施方案中，X或Y在嘌呤环的9位连接到嘌呤环。这里显示了嘌呤环结构和编号∶
在一些实施方案中，A可选被1-3个取代基取代，该取代基独立选自由氢、卤素、NO2、CF3、OCF3和CN组成的组，或者选自由C1-6烷基、芳基、杂芳基、NHC(═O)C1-3亚烷基N(Ra)2、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa、芳基ORa、Het、NRaC(═O)C1-3亚烷基C(═O)ORa、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(═O)Ra、C1-4亚烷基C(═O)ORa、OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C(═O)NRaSO2Ra、C1-4亚烷基N(Ra)2、C2-6亚烷基N(Ra)2、C(═O)NRaC1-4亚烷基ORa、C(═O)NRaC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基N(Ra)2、OC1-4亚烷基CH(ORa)CH2N(Ra)2、OC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基ORa、OC2-4亚烷基NRaC(═O)ORa、NRaC1-4亚烷基N(Ra)2、NRaC(═O)Ra、NRaC(═O)N(Ra)2、N(SO2C1-4alkyl)2、NRa(SO2C1-4烷基)、SO2N(Ra)2、OSO2CF3、C1-3亚烷基芳基、C1-4亚烷基Het、C1-6亚烷基ORa、C1-3亚烷基N(Ra)2、C(═O)N(Ra)2、NHC(═O)C1-3亚烷基芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(═O)Ra、NHC(═O)C1-3亚烷基C3-8杂环烷基、NHC(═O)C1-3亚烷基Het、OC1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C(═O)C1-4亚烷基Het和NHC(═O)卤代C1-6烷基组成的组，其各自可选被取代。在具体的实施方案中，A可选被1-3个取代基取代，该取代基独立选自由N(Ra)2、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基C(=O)Ra和C(=O)ORa组成的组。在其他的实施方案中，A可选被1-3个取代基取代，该取代基独立选自由氢、F、Cl、Br、NO2、NH2、CN、CF3和OCF3组成的组，或者选自由甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、杂芳基、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa、Het组成的组，其各自可选被取代。在更具体的实施方案中，嘌呤环可选在2或6位被取代。在更具体的实施方案中，嘌呤环可选在2位被取代。在可选择的实施方案中，嘌呤环可选在6位被取代。在可选择的实施方案中，嘌呤环可选在8位被取代。
在一些实施方案中，其中需要γ效应，喹喔啉化合物的A基团包括氨基取代的嘌呤环。增加与氨基嘌呤环相关的γ效应的例子包括化合物Q17和Q15。相较于不含有氨基取代基的类似物，分别为Q16和Q14，在嘌呤环具有氨基取代的化合物的γ效应分别增加30x和8x。
在具体的实施方案中，A可选被NH2取代。在更具体的实施方案中，A是用NH2取代的嘌呤环。在更加具体的实施方案中，A是在嘌呤环的2位用NH2取代的嘌呤环。在其他的实施方案中，A是在嘌呤环的6位用NH2取代的嘌呤环。
在一些实施方案中，R3是可选取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-4亚烷基环烷基、C2-6烯基、C1-3亚烷基芳基、芳基C1-3烷基、C(═O)Ra、芳基或杂芳基。在某些实施方案中，R3是可选取代的芳基，而且在具体的实施方案中，R3是取代或未取代的苯基。合适地取代的苯基包括单、二和三取代的苯基，其在与式I中的N连接的R3的邻位具有至少一个取代基；或者在与式I中的N连接的R3的间位具有至少一个取代基；或者在与式I中的N连接的R3的对位具有至少一个取代基。
在一些实施方案中，R3可选被1-3个取代基取代，所述取代基独立选自由卤素、NO2、CF3、OCF3和CN组成的组，或选自由C1-6烷基、芳基、杂芳基、NHC(═O)C1-3亚烷基N(Ra)2、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa、芳基ORa、Het、NRaC(═O)C1-3亚烷基C(═O)ORa、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(═O)Ra、C1-4亚烷基C(═O)ORa、OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C(═O)NRaSO2Ra、C1-4亚烷基N(Ra)2、C2-6亚烷基N(Ra)2、C(═O)NRaC1-4亚烷基ORa、C(═O)NRaC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基N(Ra)2、OC1-4亚烷基CH(ORa)CH2N(Ra)2、OC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基ORa、OC2-4亚烷基NRaC(═O)ORa、NRaC1-4亚烷基N(Ra)2、NRaC(═O)Ra、NRaC(═O)N(Ra)2、N(SO2C1-4alkyl)2、NRa(SO2C1-4alkyl)、SO2N(Ra)2、OSO2CF3、C1-3亚烷基芳基、C1-4亚烷基Het、C1-6亚烷基ORa、C1-3亚烷基N(Ra)2、C(═O)N(Ra)2、NHC(═O)C1-3亚烷基芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(═O)Ra、NHC(═O)C1-3亚烷基C3-8杂环烷基、NHC(═O)C1-3亚烷基Het、OC1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C(═O)C1-4亚烷基Het和NHC(═O)卤代C1-6烷基组成的组，其各自可选被取代；或者两个取代基一起形成一个5-或6-元环的3-或4-元亚烷基或亚烷基链部分，所述环可选含有至少一个选自由N、O和S组成的组的杂原子。
在一个更具体的实施方案中，R3可选被1-3个取代基取代，该取代基独立选自由氢、F、Cl、Br、NO2、CN、CF3和OCF3组成的组，或选自由甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、杂芳基、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa和Het组成的组，其各自可选被取代。
在一些实施方案中，R3可选被芳基取代。在一些实施方案中，R3是可选被1-3个取代基取代的苯基，该取代基独立选自由N(Ra)2、卤素、CN、C1-6烷基、ORa、C1-6卤代烷基C(=O)Ra和C(=O)ORa组成的组。在具体的实施方案中，R3是可选被1-3个取代基取代的苯基，该取代基独立选自由F、Br、Cl、NH2、CN、CF3、OCF3和NO2组成的组，或者选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基组成的组，其各自可选被进一步取代。适于R3的特定的取代基包括F、Cl、Me、CF3和CN。
在一些实施方案中，R1和R2，独立选自由氢、F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3和CN组成的组，或选自由甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、杂芳基、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra和C(═O)ORa组成的组，其各自可选被取代。在某些实施方案中，R1和R2各自选自H、Cl、F、Me和Br，而且在一些实施方案中，R1和R2中的至少一个是H。
在一些实施方案中，每个Rb选自由氢、卤素和CN组成的组，或者选自由甲基、乙基、丙基、丁基、C(=O)Ra和C(=O)ORa组成的组，其各自可选被取代。优选Rb的基团包括H、Me和Et。
在一些实施方案中，Y是NH，在其他的实施方案中，Y是S。
在一些实施方案中，式I的化合物由式II表示：
其中每个R4独立选自由氢、卤素、NO2、CF3、OCF3和CN组成的组，或者选自由C1-6烷基、芳基、杂芳基、NHC(═O)C1-3亚烷基N(Ra)2、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa、芳基ORa、Het、NRaC(═O)C1-3亚烷基C(═O)ORa、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(═O)Ra、C1-4亚烷基C(═O)ORa、OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C(═O)NRaSO2Ra、C1-4亚烷基N(Ra)2、C2-6亚烷基N(Ra)2、C(═O)NRaC1-4亚烷基ORa、C(═O)NRaC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基N(Ra)2、OC1-4亚烷基CH(ORa)CH2N(Ra)2、OC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基ORa、OC2-4亚烷基NRaC(═O)ORa、NRaC1-4亚烷基N(Ra)2、NRaC(═O)Ra、NRaC(═O)N(Ra)2、N(SO2C1-4烷基)2、NRa(SO2C1-4烷基)、SO2N(Ra)2、OSO2CF3、C1-3亚烷基芳基、C1-4亚烷基Het、C1-6亚烷基ORa、C1-3亚烷基N(Ra)2、C(═O)N(Ra)2、NHC(═O)C1-3亚烷基芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(═O)Ra、NHC(═O)C1-3亚烷基C3-8杂环烷基、NHC(═O)C1-3亚烷基Het、OC1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C(═O)C1-4亚烷基Het和NHC(═O)卤代C1-6烷基组成的组，其各自可选被取代；
或两个R4基团一起形成一个5-或6-元环的3-或4-元亚烷基或亚烷基链部分，所述环可选包含至少一个选自由N、O和S组成的组的杂原子；
n是0-3；和
R5选自由氢、卤素、NO2、CF3、OCF3和CN组成的组，或选自由C1-6烷基、芳基、杂芳基、NHC(═O)C1-3亚烷基N(Ra)2、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa、芳基ORa、Het、NRaC(═O)C1-3亚烷基C(═O)ORa、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(═O)Ra、C1-4亚烷基C(═O)ORa、OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C(═O)NRaSO2Ra、C1-4亚烷基N(Ra)2、C2-6亚烷基N(Ra)2、C(═O)NRaC1-4亚烷基ORa、C(═O)NRaC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基N(Ra)2、OC1-4亚烷基CH(ORa)CH2N(Ra)2、OC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基ORa、OC2-4亚烷基NRaC(═O)ORa、NRaC1-4亚烷基N(Ra)2、NRaC(═O)Ra、NRaC(═O)N(Ra)2、N(SO2C1-4烷基)2、NRa(SO2C1-4烷基)、SO2N(Ra)2、OSO2CF3、C1-3亚烷基芳基、C1-4亚烷基Het、C1-6亚烷基ORa、C1-3亚烷基N(Ra)2、C(═O)N(Ra)2、NHC(═O)C1-3亚烷基芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(═O)Ra、NHC(═O)C1-3亚烷基C3-8杂环烷基、NHC(═O)C1-3亚烷基Het、OC1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C(═O)C1-4亚烷基Het和NHC(═O)卤代C1-6烷基组成的组，其各自可选被取代。
在具体的实施方案中，每个R4独立选自由氢、F、Cl、Br、NO2、CN、CF3、和OCF3组成的组，或者选自由甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、杂芳基、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa和Het组成的组，其各自可选被取代。
在具体的实施方案中，R5选自由氢、F、Cl、Br、NH2、NO2、CN、CF3和OCF3组成的组，或者选自由甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、杂芳基、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa和Het组成的组，其各自可选被取代；H、Me、CF3、F或NH2有时是优选的，而且在许多实施方案中R5是H。
在式II的一些实施方案中，R1和R2独立选自由氢、F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3和CN组成的组，或者选自由甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、杂芳基、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa组成的组，其各自可选被取代；H、F、Cl、Br和Me有时是优选的。
在式II的这些实施方案中，Rb选自由氢、卤素和CN组成的组，或者选自由甲基、乙基、丙基、丁基、C(=O)Ra和C(=O)ORa组成的组，其各自可选可以被取代；H、Me、乙基和丙基有时是优选的。
在式II的前述实施方案中，每个R4独立选自由氢、F、Cl、Br、NO2、CN、CF3和OCF3组成的组，或者选自由甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、杂芳基、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa、Het组成的组，其各自可选被取代；H、F、Cl、Br、CN、CF3和Me有时是优选的。
在式II的这些实施方案中，n是0-2。在一些实施方案中，n是0；在其他的实施方案中，n是1；而且在其他的实施方案中，n是2。当n是1而且R4不是氢时，R4有时优选位于苯环与喹喔啉环的N连接点的邻位，该R4位于苯环上。
在式II的这些实施方案中，R5选自由氢、F、Cl、Br、NO2、CN、CF3和OCF3组成的组，或者选自由甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、杂芳基、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa和Het组成的组，其各自可选被取代。在这些实施方案的某些中，R5是H、F、Me或NH2。
在具体的实施方案中，R5是NH2。在另外具体的实施方案中，R5是位于嘌呤环2位的NH2。在另外具体的实施方案中，R5是位于嘌呤环6位的NH2。在另外具体的实施方案中，R5是位于嘌呤环8位的NH2。
在另一个方面中，式I的化合物是式III的化合物：
其中Rb选自由氢、卤素和CN组成的组或者选自由C1-6烷基、C(=O)Ra和C(=O)ORa组成的组，其各自可选可以被取代；
R6各自独立选自由氢、卤素、NO2、CF3、OCF3和CN组成的组，或者选自由C1-6烷基、芳基、杂芳基、NHC(═O)C1-3亚烷基N(Ra)2、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa、芳基ORa、Het、NRaC(═O)C1-3亚烷基C(═O)ORa、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(═O)Ra、C1-4亚烷基C(═O)ORa、OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C(═O)NRaSO2Ra、C1-4亚烷基N(Ra)2、C2-6亚烷基N(Ra)2、C(═O)NRaC1-4亚烷基ORa、C(═O)NRaC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基N(Ra)2、OC1-4亚烷基CH(ORa)CH2N(Ra)2、OC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基ORa、OC2-4亚烷基NRaC(═O)ORa、NRaC1-4亚烷基N(Ra)2、NRaC(═O)Ra、NRaC(═O)N(Ra)2、N(SO2C1-4烷基)2、NRa(SO2C1-4烷基)、SO2N(Ra)2、OSO2CF3、C1-3亚烷基芳基、C1-4亚烷基Het、C1-6亚烷基ORa、C1-3亚烷基N(Ra)2、C(═O)N(Ra)2、NHC(═O)C1-3亚烷基芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(═O)Ra、NHC(═O)C1-3亚烷基C3-8杂环烷基、NHC(═O)C1-3亚烷基Het、OC1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C(═O)C1-4亚烷基Het和NHC(═O)卤代C1-6烷基组成的组，其各自可选被取代；
或者两个R6基团一起形成一个5-或6-元环的3-或4-元亚烷基或亚烯基链部分，所述环可选包含至少一个选自由N、O和S组成的组的杂原子；
n是0-3；和
R7选自由氢、卤素、NO2、CF3、OCF3和CN组成的组，或者选自由C1-6烷基、芳基、杂芳基、NHC(═O)C1-3亚烷基N(Ra)2、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa、芳基ORa、Het、NRaC(═O)C1-3亚烷基C(═O)ORa、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(═O)Ra、C1-4亚烷基C(═O)ORa、OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C(═O)NRaSO2Ra、C1-4亚烷基N(Ra)2、C2-6亚烷基N(Ra)2、C(═O)NRaC1-4亚烷基ORa、C(═O)NRaC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基N(Ra)2、OC1-4亚烷基CH(ORa)CH2N(Ra)2、OC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基ORa、OC2-4亚烷基NRaC(═O)ORa、NRaC1-4亚烷基N(Ra)2、NRaC(═O)Ra、NRaC(═O)N(Ra)2、N(SO2C1-4烷基)2、NRa(SO2C1-4烷基)、SO2N(Ra)2、OSO2CF3、C1-3亚烷基芳基、C1-4亚烷基Het、C1-6亚烷基ORa、C1-3亚烷基N(Ra)2、C(═O)N(Ra)2、NHC(═O)C1-3亚烷基芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(═O)Ra、NHC(═O)C1-3亚烷基C3-8杂环烷基、NHC(═O)C1-3亚烷基Het、OC1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C(═O)C1-4亚烷基Het和NHC(═O)卤代C1-6烷基组成的组，其各自可选被取代。
在式III的具体实施方案中，R6各自独立选自由氢、F、Cl、Br、NO2、CN、CF3和OCF3组成的组，或选自由甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、杂芳基、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa和Het组成的组，其各自可选被取代。在一些实施方案中，R6选自H、F、Cl、Br、CN、CF3和Me。
在式III的这些实施方案中，n是0-2。在一些实施方案中，n是0；在其他的实施方案中，n是1；而且在其他的实施方案中，n是2。当n是1而且R6不是氢时，R6有时优选位于苯环与喹喔啉环的N连接点的邻位，该R6位于苯环上。
在式III的这些实施方案中，R7通常选自由氢、F、Cl、Br、NO2、CN、CF3和OCF3组成的组，或者选自甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、杂芳基、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa、Het，其各自可选被取代。在这些实施方案的一些中，R7是H、F、Me、CF3或NH2，而且R7优选与6-元环的碳连接。
在具体的实施方案中，R7是NH2。在另外具体的实施方案中，R7是位于嘌呤环2位的NH2。在另外具体的实施方案中，R7是位于嘌呤环6位的NH2。在另外具体的实施方案中，R7是位于嘌呤环8位的NH2。
在式III的这些实施方案中，R1和R2有时独立选自由氢、F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3和CN组成的组，或者选自由甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、杂芳基、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa组成的组，其各自可选被取代。在一些实施方案中，H、F、Cl、Br、CN、CF3和Me是优选的。
在式III的这些实施方案中，Rb有时选自由氢、卤素和CN组成的组，或选自由甲基、乙基、丙基、丁基、C(=O)Ra和C(=O)ORa组成的组，其各自可选被取代；H、Me、Et和丙基有时是优选的。
在式III的这些实施方案中，每个R6有时选自由氢、F、Cl、Br、NO2、CN、CF3和OCF3，或者选自甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、杂芳基、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa和Het组成的组，其各自可选被取代；特别地，H、F、Cl或Me；n是0-2；而且R7选自由F、Cl、Br、NH2、NO2、CN、CF3和OCF3组成的组，或选自由甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、杂芳基、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa和Het组成的组，其各自可选被取代；而且H或NH2有时是优选的。
在具体的实施方案中，式I的化合物选自以下组成的组：
及其药学上可接受的盐。
化合物Q1-Q12具有位于喹喔啉部分与嘌呤部分之间的非环接头的手性中心。在一些实施方案中，化合物包含R和S异构体的混合物。在一些实施方案中，化合物是光学活性的，而且在一些实施方案中，它优选富集于S对映异构体中。在一些实施方案中，这种混合物将包含不超过大约10%的R异构体，这意味着S对R异构体的比例为至少大约9:1，而且优选小于5%的R异构体，这意味着S对R对映异构体的比例为至少大约19:1。在一些实施方案中，所述化合物具有小于2%的R对映异构体，这意味着它具有至少大约96%的对映异构体过量。在一些实施方案中，所述化合物具有至少98%的对映异构体过量。在一些实施方案中，所述化合物具有至少99%的对映异构体过量。
在有些情况下，本发明的化合物可以展现旋转对映异构，其中在例如式II或III中的喹喔啉N上的苯基环与喹喔啉环之间存在限制性旋转。当比H大的邻位取代基，例如Cl或Me存在于苯基环上时，这种现象尤其发生。在这些化合物中，本发明包括阻转异构体的混合物以及单个的阻转异构体，其一般通过常规方法分离，如手性色谱法。
本发明的一些化合物可以多重互变异构形式存在，而且本发明的一些化合物包括除式I的两个环***之间的接头上的手性中心之外的其他的手性中心。本发明分别包括每个这种互变异构体和每个异构体及其混合物。
在很多情况下，本发明的化合物方便地形成盐，而且本发明包括中性化合物以及它们的常规盐。特别是药学上可接受的盐包括于并且可用于这些方法和组合物中，其中本文描述了式III的任意化合物的用途。适合的药学上可接受的盐进一步如下所述。
在另一个方面中，本发明提供了一种预防或治疗需要其的个体中的疾病的方法，其中所述疾病是炎症性疾病或癌症，包括给药治疗有效量的本文描述的化合物于所述个体。
炎症性疾病的例子包括关节炎疾病，如类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、单关节的关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脊椎炎；白塞病；脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、革兰氏阳性脓毒症和中毒性休克综合征；多重器官损伤综合征二级到败血病、外伤或出血；眼疾病如变应性结膜炎、春季结膜炎、眼色素层炎和甲状腺相关眼病；嗜曙红细胞肉芽肿；肺或呼吸障碍如哮喘、慢性支气管炎、过敏性鼻炎、急性呼吸窘迫综合征（ARDS)、慢性肺炎性疾病（例如，慢性阻塞性肺病）、硅肺病、肺结节病、胸膜炎、牙槽炎、血管炎、肺气肿、肺炎、支气管扩张和肺氧中毒；心肌、脑再灌注损伤或临死；纤维化如囊性纤维化；瘢痕瘤形成或疤痕组织形成；动脉粥样硬化；自身免疫疾病，如***性红斑狼疮（SLE）、自身免疫甲状腺炎、多发性硬化、某些形式的糖尿病和Reynaud’s综合征；和移植排斥反应紊乱如GVHD和同种异体移植物的排斥；慢性血管球性肾炎；炎症性肠疾病如慢性炎症性肠病（CIBD）、克罗恩病、溃疡性结肠炎和坏死性小肠结肠炎；炎症性皮肤病如接触性皮炎、特应性皮炎、牛皮癣或荨麻疹；发烧和由于感染而致的肌痛；中枢性或周围神经***炎症性紊乱如脑膜炎、脑炎和由于较小的外伤而致的脑或脊髓损伤；Sjogren’s综合征；涉及白细胞血球渗出的疾病；酒精性肝炎；细菌性肺炎；抗原-抗体复合物介导的疾病；低血容量性休克；I型糖尿病；急性和迟发型过敏反应；由于白细胞体液不调和转移而致的疾病状况；热损伤；粒细胞灌注相关的综合征；和细胞因子诱导的毒性。
在一些实施方案中，所述疾病是炎症性疾病，其中所述炎症性疾病选自由关节炎疾病、眼紊乱、自身免疫疾病、移植排斥反应紊乱和炎症性肠疾病组成的组。
本文中使用的“自身免疫疾病”指其中组织损伤与对身体自身组分的体液或细胞介导的应答相关的任何紊乱。
在一些实施方案中，所述疾病是炎症性疾病，其中炎症性疾病选自由类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、单关节关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脊椎炎、白塞病、脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、革兰氏阳性脓毒症，和中毒性休克综合征、多重器官损伤综合征二级到败血病、外伤，或出血、变应性结膜炎、春季结膜炎、眼色素层炎、甲状腺相关眼病、嗜曙红细胞肉芽肿、哮喘、慢性支气管炎、过敏性鼻炎、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、慢性阻塞性肺病（COPD）、硅肺病、肺结节病、胸膜炎、牙槽炎、血管炎、肺气肿、肺炎、支气管扩张、肺氧中毒、心肌、脑的再灌注损伤或临死、囊性纤维化、瘢痕瘤形成、疤痕组织形成、动脉粥样硬化、***性红斑狼疮（SLE）、自身免疫甲状腺炎多发性硬化、糖尿病Reynaud’s综合征、移植物抗宿主病(GVHD）、同种异体移植排斥、慢性血管球性肾炎、慢性炎症性肠病（CIBD）、克罗恩病、溃疡性结肠炎、坏死性小肠结肠炎、接触性皮炎、特应性皮炎、牛皮癣或荨麻疹、发烧、由于感染而致的肌痛、脑膜炎、脑炎、由于较小的外伤而致的脑或脊髓损伤、Sjogren’s综合征、涉及白细胞血球渗出的疾病、酒精性肝炎、细菌性肺炎、抗原-抗体复合物介导的疾病、低血容量性休克I型糖尿病、急性和迟发型过敏反应、由于白细胞体液不调和转移而致的疾病状况、高温损伤、粒细胞灌注相关的综合征和细胞因子诱导的毒性组成的组。
本发明可以用于治疗正遭受或者能遭受再灌注损伤的个体，也即，由其中组织或器官经历一段时期的局部缺血接着再灌注的状况引起的损伤。术语“局部缺血”指由于动脉血流入阻塞而致的局部组织贫血。瞬时局部缺血接着再灌注特异地导致嗜中性白细胞活化和通过受影响区域中的血管内皮迁移。活化的嗜中性白细胞的积累随后导致产生反应性氧代谢产物，其损害涉及的组织或器官的组分。这种“再灌注损伤”的现象通常与例如血管中风（包括全部和局灶性局部缺血）、出血性休克、心肌缺血或梗塞、器官移植和脑血管痉挛等疾病相关。为了举例说明，当心脏，一旦被阻止接受血液，开始再灌注时，再灌注损伤发生在心脏绕道过程的终点或者心跳停止期间。
在一些实施方案中，所述疾病是癌症。在一个特定的实施方案中，所述癌症是血液学恶性肿瘤和/或实体肿瘤。在另一个特定的实施方案中，所述血液学恶性肿瘤是白血病或淋巴瘤。在一些实施方案中，淋巴瘤是成熟（外周）B细胞赘生物。在具体的实施方案中，所述成熟B细胞赘生物选自由B细胞慢性淋巴细胞性白血病/小的淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴质浆细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤（+/-囊依赖性淋巴细胞）、节边缘区淋巴瘤（+/-单核细胞样B细胞）、黏膜相关的淋巴组织(MALT)类型的节外边缘区B细胞淋巴瘤、Hairy细胞白血病、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤、滤泡淋巴瘤、滤泡中心、套细胞淋巴瘤、弥散性大细胞B细胞淋巴瘤（包括纵隔大B细胞淋巴瘤，血管内大B细胞淋巴瘤和原发渗漏淋巴瘤）、以及伯基特氏淋巴瘤/伯基特氏细胞白血病组成的组。在一些实施方案中，淋巴瘤选自由多发性骨髓瘤(MM）和非Hodgkin’s淋巴瘤（NHL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、滤泡性淋巴瘤、Waldenstrom’s巨球蛋白血症（WM）或B细胞淋巴瘤和弥散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）组成的组。
在另外一个特定的实施方案中，白血病选自由急性淋巴细胞性白血病（ALL）、急性骨髓性白血病（AML）、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和小的淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）组成的组。急性淋巴细胞性白血病也称为急性淋巴母细胞性白血病，本文中可以互换使用。两个术语都描述了一种起源于骨髓中的白血细胞、淋巴细胞的癌症。
在一些实施方案中，非-Hodgkin’s淋巴瘤（NHL）属于侵略性NHL或进展缓慢的NHL这两个类别中的一种。侵略性NHL生长迅速，而且可导致相对快速的患者死亡。未经治疗的存活者可以在几个月或甚至几周内确定。攻击性NHL的例子包括B细胞赘生物、弥漫性大B细胞淋巴瘤、T/NK细胞赘生物、间变性大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞的白血病/淋巴瘤、前体T成淋巴细胞的白血病/淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤/白血病（HTLV1+）、原发CNS淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多形态的移植后淋巴组织增生紊乱(PTLD）、AID相关的淋巴瘤、真性组织细胞淋巴瘤和母细胞性NK细胞淋巴瘤。最常见的侵略性NHL类型是弥漫性大细胞淋巴瘤。
另一方面，进展缓慢的NHL，生长缓慢，而且大多数患者不显示明显的症状直到该疾病进展到晚期。患有进展缓慢NHL的未经治疗的存活者可以在几年内确定。非限制性例子包括滤泡性淋巴瘤、小的淋巴细胞性淋巴瘤、节外边缘区淋巴瘤（也称为粘膜相关的淋巴组织MALT淋巴瘤）、节边缘区B细胞淋巴瘤（单核细胞样B细胞淋巴瘤）、脾边缘区淋巴瘤和淋巴浆细胞淋巴瘤（Waldenstrom’s巨球蛋白血症）。
在一些情况中，组织学的转变可以发生，例如，患者中的进展缓慢NHL可转变成攻击性NHL。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗患有侵略性NHL或进展缓慢NHL的患者的方法。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗患有血液学恶性肿瘤的患者的方法，所述血液学恶性肿瘤选自由急性淋巴细胞性白血病（ALL）、急性骨髓性白血病（AML）、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、多发性骨髓瘤（MM）和非Hodgkin淋巴细胞性淋巴瘤（NHL）组成的组。在某些实施方案中，非Hodgkin淋巴瘤选自由大的弥漫性B细胞淋巴瘤（LDBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、Waldenstrom's巨球蛋白血症（WM）和淋巴浆细胞淋巴瘤组成的组。
在其他的实施方案中，所述癌症是实体肿瘤。实体肿瘤的例子包括粘液样和圆细胞癌、人软组织肉瘤、癌症转移、鳞状细胞癌、食道鳞状细胞癌、口腔癌、肾上腺皮质癌症、产生ACTH的肿瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、胃肠癌、胰腺癌、肝癌、泌尿学癌、雌性生殖道的恶性肿瘤、卵巢癌、子***、雄性生殖道的恶性肿瘤、***癌、肾癌、脑癌如神经胶质瘤、退行发育的寡枝神经胶质细胞瘤、成人多形性胶质母细胞瘤和成人退行发育的星形细胞瘤、骨癌、皮肤癌、黑素瘤、甲状腺癌、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤、腹膜渗出物、恶性胸膜腔积液、间皮瘤、肾胚细胞瘤、胆囊癌、滋养层的赘生物、血管外皮细胞瘤、皮肤多发性出血性肉瘤和神经内分泌癌。
本发明的方法包括给药本文描述的任何化合物如式I、II或III的化合物，或者任何Q1-Q19化合物。在具体的实施方案中，化合物主要是S对映异构体。
再在另一个方面中，本发明提供了一种包含本文描述的任何化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在具体的实施方案中，药物组合物包括喹喔啉部分与嘌呤部分之间的非环连接基团中的手性中心。在另外具体的实施方案中，化合物的S对映异构体比R对映异构体占优势，其比例为至少大约9:1。
如本文使用的，术语“烷基”定义为包含指定数目的碳原子的直链或支链径基团或环烃基团。非限制性例子包括甲基、乙基以及直链和支链丙基和丁基。环烃基团的例子包括环丙基、环戊基和环己基。烷基也包括直链、支链和环状基团的组合，例如环丙甲基和降冰片烯（norbornyl）。烃基可包含高达16个碳原子，优选1到8个碳原子。术语“烷基”包括环状的、二环和“桥接烷基”，也即C6-C16二环或多环烃基，例如，降冰片烯、金刚烷、二环[2.2.2]辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基或十氢萘。术语“环烷基”定义为环状C3-C8烃基，例如，环丙基、环丁基、环己基和环戊基。
术语“烯基”同等地定义为“烷基”，除了烃基包含至少两个碳和至少一个碳-碳双键。术语“炔基”同等地定义为“烷基”，除了烃基包含至少两个碳和至少一个碳-碳三键。“环烯基”类似地定义为环烷基，除了环中存在至少一个碳-碳双键。
术语“全氟烃基”定义为其中每个氢原子都被氟取代的烷基。
术语“亚烷基”定义为具有1个取代基的烷基，例如，术语“C1-3亚烷基芳基”指含有1到3个碳原子并被芳基取代的烷基。类似地，当使用而没有描述另一个基团时，“亚烷基”指二价烷基，其连接两个其他的结构特征到一起，例如，CH2和(CH2)3是1-碳和3-碳亚烷基。
术语“卤素（halo）”或“卤素（halogen）”本文定义为包括氟、溴、氯和碘。通常，氟或氯是优选的。
术语“卤代烷基”本文定义为被1个或多个卤素取代基取代的烷基，氟、氯、溴、碘或其组合。类似地。“卤代环烷基”定义为具有1个或多个卤代取代基的环烷基。
术语“芳基”，单独或组合，本文定义为单环或多环芳基，优选单环或二环芳基，例如苯基或萘基。除非另有说明，“芳基”基团可以是未被取代的或取代的，例如，被1个或多个，特别是1到3个，卤素、烷基、苯基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、硝基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烷基硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基取代。
在一些实施方案中，具体的取代基包括F、Br、Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基和NH2。示例性的芳基包括苯基、萘基、联苯基、四氢化萘、氯代苯基、氟代苯基、氨基苯、甲氧基苯、三氟甲基苯、硝基苯、羧基苯等等。
术语“杂芳基”本文定义为单环或双环***，其包含1个或2个芳香环而且芳香环中包含至少1个氮、氧或硫原子，而且每个环中包含高达3个杂原子，而且其可以是未被取代的或取代的，例如，被1个或多个，特别是1到3个取代基，如卤素、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、硝基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烷基硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基取代。杂芳基基团的例子包括嘌呤基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、恶唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、***基、异噻唑基、异恶唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基和噻二唑基。
术语“C3-8杂环烷基”定义为包含一个或多个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的单环***。“C3-8杂环烷基”也可包含与环连接的氧基（=O）。“C3-8杂环烷基”的非限制性例子包括1,3-二恶茂烷、2-吡唑啉、吡唑啉、吡咯烷、哌嗪、吡咯啉、2H-吡喃、4H-吡喃、吗啉、茶碱、哌啶、1,4-二噻烷和1,4-二恶烷。
术语“羟基”定义为-OH。
术语“烷氧基”定义为OR，其中R是C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基；每个烷基、烯基和炔基可选被取代。
术语“烷氧基烷基”定义为烷基，其中氢已经被烷氧基取代。术语“（烷基硫基）烷基”类似地定义为烷氧基烷基，除了存在硫原子而不是氧原子。
术语“羟基烷基”定义为附加到烷基上的羟基。
术语“烷基硫基”定义为-SR，其中R是烷基。
术语“烷基亚磺酰基”定义为R-SO，其中R是烷基。
术语“烷基磺酰基”定义为R-SO2，其中R是烷基。
术语“氨基”定义为-NH2，术语“烷基氨基”定义为-NR2，其中至少一个R是烷基、烯基或炔基，而且第2个R是烷基、烯基、炔基或氢。
术语“酰胺基”定义为RC(=O)N，其中R是烷基、烯基、炔基或芳基、杂芳基或杂环基。
术语“硝基”定义为-NO2。
术语“三氟甲基”定义为-CF3。
术语“三氟甲氧基”定义为-OCF3。
术语“氰基”定义为-CN。
烷基、烯基和炔基经常被取代到这种取代化学上有意义的程度。典型的取代基包括但不限于，卤素、=O、=N-CN、=N-OR、=NR、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR和NO2，其中每个R独立地是H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，而且每个R可选被卤素、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’和NO2取代，其中每个R’独立地是H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基。烷基、烯基和炔基也可以被C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基取代，其各自可以被适于特定基团的取代基取代。
芳基和杂芳基部分可以被各种取代基取代，包括C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C1-C8酰基和这些基团的杂合形式，其各自自身可以被进一步取代；芳基和杂芳基部分的其他取代基包括卤素、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR和NO2，其中每个R独立的是H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-C12芳烷基或C6-C12杂芳烷基，而且每个R可选被如上对烷基所述的取代。芳基或杂芳基上的取代基团当然可以被本文所述适于每种这种取代基类型或取代基的每种组成的基团进一步取代。因此，例如，芳基部分上的芳烷基取代基可以被本为描述的典型芳基的取代基取代，而且烷基部分上的芳烷基取代基可以被本文描述的典型或适合的烷基的取代基进一步取代。
本文使用的“杂形式”指修饰的烷基、烯基、芳基等等，其中选自N、O和S的至少一个杂原子取代了描述的烃基中的至少一个碳原子。典型地，杂形式具有仅仅1个这种杂原子取代1个碳原子。
在一个特定的实施方案中，个体是人个体。在一个特定的实施方案中，所述个体是化疗治疗难以治愈的，或者处于化疗治疗后的复发中。在一个可选的实施方案中，所述个体是新发患者。
利用本领域熟知的通常了解的制剂技术，可以配制本发明的化合物用于给药于动物个体。适于特定给药模式和适于式I的化合物的制剂可以发现于雷明顿药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，最新版本，Mack Publishing Company,Easton,PA。
本发明的化合物可以纯化学制剂给药，但是一般优选以药物组合物或制剂的形式给药该化合物。因此，本发明还提供了包含式I的化合物和生物相容的药学载体、佐剂或载体的药物组合物。组合物可包括作为唯一活性部分或与其他药剂联合的药剂，如与赋形剂或其他的药学上可接受的载体混合的低聚或多核苷酸、低聚或多肽、药物或激素。在它们与制剂的其他组分相容而且对其受体无害的情况下，载体和其他组分可认为是药学上可接受的。
药物组合物配制成含有适合的药学上可接受的载体，而且能够可选包含有利于把活性化合物加工成药学上能使用的制品的赋形剂和助剂。给药形式一般确定了载体的性质。例如，肠胃外给药的制剂可包含处于水溶形式的活性化合物的水溶液。适于肠胃外给药的载体可选自盐水、缓冲盐水、葡萄糖、水和其他生理学相容的溶液中。优选用于肠胃外给药的载体是生理学相容的缓冲液如Hank’s溶液、Ringer’s溶液或生理学缓冲盐水。对于组织或细胞给药，适于透过特别障碍的渗透剂用于制剂中。这种渗透剂通常是本领域已知的。对于包含蛋白质的制品，所述制剂可包括稳定性材料，如多元醇（例如，蔗糖）和/或表面活性剂（例如非离子型表面活性剂），等等。
可选择地，用于肠胃外使用的制剂可包含制备的活性化合物的分散体或悬浮液，视情况而定为油状的注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油类如芝麻油，和合成脂肪酸酯如油酸乙酯或三酸甘油酯，或者脂质体。含水注射悬浮液可包含增加悬浮液粘性的物质，如羧酸-甲基纤维素，山梨糖醇或葡萄糖。可选地，所述悬浮液还可包含合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩溶液的药剂。提供活性剂的pH敏感溶解和/或持续释放的含水聚合物也可用作包衣或基质结构，例如甲基丙酸烯聚合物，如可购自Rohm America Inc.的EudragitTM(Piscataway,N.J.)系列。乳液，例如，也可以使用水包油和油包水分散体，可选地通过乳化剂或分散剂（表面活性材料；表面活性剂）稳定。悬浮液可包含助悬剂如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨糖醇酐酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄蓍树胶及其混合物。
包含活性剂的脂质体也可用于肠胃外给药。脂质体一般来源于磷脂或其他的脂质物质。脂质体形式的组合物也可包含其他的组分，如稳定剂、防腐剂、赋形剂，等等。优选的脂质包括磷脂和磷脂酰胆碱（卵磷脂），天然的和合成的。形成脂质体的方法是本领域已知的。参见，例如，Prescott(Ed.),Methods in Cell Biology,Vol.XIV,p.33,Academic Press,New York(1976)。
可以使用本领域熟知的药学上可接受的载体配制含有适于口服剂量的药剂的药物组合物。配制用于口服的制剂可以片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、糖锭、锭剂、液体、凝胶、糖浆、浆液、酏剂、悬浮液或粉末的形式。为了举例说明，可通过组合活性化合物与固体赋形剂获得用于口服使用的药物制剂，可选地研磨得到的混合物，而且如果需要，添加适合的助剂以后，加工颗粒混合物，以获得片剂或糖锭核。口服制剂可使用与描述用于肠胃外使用的那些载体类型相似的液体载体，例如缓冲的水溶液、悬浮液，等等。
优选的口服制剂包括片剂、糖锭和胶囊。这些制剂可包含一种或多种赋形剂，其包括，不限于：
a)稀释剂，如糖，包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；
b)粘合剂，如硅酸镁铝，来自玉米、小麦、水稻、马铃薯等等的淀粉；
c)纤维素材料，如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、树胶如***树胶和黄蓍树胶，以及蛋白质，如凝胶和胶原蛋白；
d)崩解剂或增溶剂如交联聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉、琼脂、海藻酸及其盐如海藻酸钠或泡腾的组合物。
e)润滑剂，如硅石、滑石、硬脂酸或它的镁或钙盐和聚乙二醇；
f)香味素和甜味剂；
g)着色剂或色素，例如，以鉴定产物或表征活性化合物的数量（剂量）。
h)其他的组分，如防腐剂、稳定剂、膨胀剂、乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和缓冲液。
在一些优选的口服制剂中，药物组合物包括至少一种来自上述（a）组的材料，或至少一种来自上述（b）组的材料，或至少一种来自上述（c)组的材料，或至少一种来自上述（d）组的材料，或至少一种来自上述（e）组的材料。优选地，所述组合物包含至少一种来自上述（a）-（e）组的两组中的每种的材料。
胶囊包括由凝胶制成的推入配合胶囊，以及由凝胶和包衣如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可包含与填料、粘合剂、润滑剂和/或稳定剂等等混合的活性组分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于合适的液体中，如脂肪油类、液体石蜡或液体聚乙二醇，具有或者没有稳定剂。
糖锭核可以具备适合的包衣如浓缩的糖溶液，其还可以包含***树胶、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，以及适合的有机溶剂或溶剂混合物。
可以作为活性剂的盐提供药物组合物。与相应的游离酸或碱形式相比较，盐倾向于更加溶解于含水溶剂或其他的质子溶剂。药学上可接受的盐是本领域所熟知的。包含酸性部分的化合物可与合适的阳离子形成药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的阳离子包括，例如，碱金属（例如，钠或钾）和碱土金属（例如，钙或镁）阳离子。
包含碱性部分的结构式（I）的化合物可与适合的酸形成药学上可接受的酸加成盐。例如，Berge等，在J.Pharm.Sci.(1977)66:1详细地描述了药学上可接受的盐。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备盐，或者通过使游离碱功能与适合的酸反应单独制备盐。
代表性的酸加成盐包括，但不限于，醋酸盐、己二酸盐、藻朊酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐（异硫代硫酸盐）、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐或硫酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐或磷酸氢盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括，但不限于，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和膦酸，和有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
可将碱性含氮基团用诸如如下试剂季铵化：低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链烷基卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基氯化物，等等。从而获得具有改良的溶解度和分散性的产物。
可制备配制与药学上可接受的载体中的包含本发明化合物的组合物，置于合适的容器中，并贴上用于治疗指定疾病的标签。因此，还考虑制造的物品，比如包含本发明化合物的剂量形式的容器和含有化合物使用说明的标签。本发明还考虑试剂盒。例如，试剂盒可包含药物组合物的剂量形式，并含有用于使用该组合物治疗医学疾病的说明的包装说明书。在任一情况下，标签上的指定疾病可包括治疗炎症性病症、癌症等等。
给药方法
可将包含式I的化合物的药物组合物通过任何常规方法给药于个体，包括肠胃外和肠内方法。肠胃外给药模式包括其中将组合物通过除经胃肠道外的途径给药的那些模式，例如，静脉内、动脉内、腹膜内、髓内、肌内、关节内、鞘内和心室内注射。肠内给药模式包括，例如，口服（包括口内和舌下）和直肠给药。经上皮内给药模式包括，例如，经黏膜给药和经皮给药。经黏膜给药包括，例如，肠内给药以及经鼻、吸入和深肺给药，***给药，和直肠给药。经皮给药包括被动或主动经皮或经皮表模式，包括，例如，贴剂和离子电渗设备，以及表面应用糊剂、药膏或软膏。还可用高压技术如PowderjectTM完成肠胃外给药。
手术方法包括植入贮存（储藏）组合物、渗透泵等等。治疗炎症的优选给药途径可以是用于局部病症如关节炎的局部或表面递送，或者用于分散式的病症的全身递送，如用于再灌注损伤或用于全身疾病如败血症的静脉内递送。对于其它疾病，包括涉及呼吸道的那些疾病，如慢性阻塞性肺病、哮喘和肺气肿，可通过吸入或深肺给予喷雾剂、气雾剂、粉剂等完成给药。
可在施用化疗、放疗和/或手术之前、期间或之后给药式I化合物。所选制剂和给药途径将适应个别受试者、受试者中待治疗病况的性质和通常主治医师的判断。
通过修饰或衍生化合物用于靶向递送至癌细胞，该癌细胞表达识别细胞为癌细胞的标记物，可提高式I化合物的治疗指数。例如，可将化合物与识别对癌细胞具有选择性或特异性的标记物的抗体连接，以便将化合物带入细胞附近以发挥其局部效应，如先前所述(参见例如，Pietersz,et al.,Immunol.Rev.(1992)129:57;Trail,et al.,Science(1993)261:212;and Rowlinson-Busza,et al.,Curr.Opin.Oncol.(1992)4:1142)。这些化合物的肿瘤导向的递送提高治疗效益，特别是通过使可由放射治疗或化疗产生的潜在非特异性毒性最小。在另一方面，式I化合物和放射性同位素或化疗剂可结合于相同的抗肿瘤抗体。
药剂本身的特征和药剂的配制可影响所给予的药剂的物理状态、稳定性、体内释放率和体内清除率。可将此类药物动力学和药效学信息通过临床前体外和体内研究收集，稍后在临床试验过程中的人体中证实。由此，对于用于本发明方法的任何化合物，最初可由生物化学和/或基于细胞的试验来估计治疗有效剂量。
可通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中确定此类化合物的毒性和治疗功效，例如用于确定LD50(50％种群的致死剂量)和ED50(50％种群的治疗有效剂量)。毒性与治疗效果之间的剂量比是“治疗指数”，典型地将其表示为比率LD50/ED50。优选呈现大治疗指数，即毒性剂量实质上高于有效剂量的化合物。从此类细胞培养物试验和另外的动物研究中获得的数据可用于配制一系列人用剂量。此类化合物的剂量优选在包括具有很小或没有毒性的ED50的循环浓度范围内。
对于本发明方法，可使用调节给药时机和顺序的任何有效给药方案。药剂的剂量优选包括包含有效药剂量的药用剂量单位。本文使用的“有效量”指通过给予一个或多个药用剂量单位足以调节特定PI3激酶如PI3Kδ表达或活性和/或引起个体生理学参数的可测量变化的量。“有效量”还可指改善个体的疾病或病症需要的量。
式I化合物的合适剂量范围根据这些考虑而变化，但一般来讲，所述化合物的给药范围是10.0μg/kg-15mg/kg体重、1.0μg/kg-10mg/kg体重或0.5mg/kg-5mg/kg体重。由此，对于典型的70-kg人个体，剂量范围是700μg-1050mg、70μg-700mg或35mg-350mg每剂量，可以每天给予2个或更多个剂量。当所述化合物口服或经皮给药时，与例如静脉（i.v.）给药相比剂量可以更高。在某些实施方案中，癌的治疗包含口服给予多达750mg/天化合物I。本化合物减小的毒性允许相对高剂量的治疗给药。对于许多实体瘤的治疗，每剂量约50-100mg的剂量，每天1次或优选至少2次口服给药，经常是合适的。在一些实施方案中，化合物I口服给药，每天3-5个剂量，每剂量用20-150mg，总的日剂量为约60-750mg。在一些实施方案中，总的日剂量为100-500mg，在一些实施方案中标化日剂量(对个体的体重调节)为多达约60mg每kg受治疗个体的体重。
可将化合物按单个大丸(bolus)剂量给药，随时间给予剂量，像静脉给药或经皮给药那样，或者以多剂量给药。对于静脉或经皮递送，可经延长的时间递送剂量，并可经选择或调整以产生期望的活性化合物血浆水平。在一些实施方案中，期望的水平将为至少约1微摩尔，或至少约10微摩尔。
当化合物口服给药时，优选以每天2个或更多个剂量给药。在一些实施方案中，给予每天3个剂量。在一些实施方案中给予每天4个剂量。
给药可持续1天或多天，比如约7天。在一些实施方案中，每天给药持续约14天或约28天。在一些实施方案中，给药持续约28天，然后中断约7天；当已停止用化合物I治疗时，可在中断期间评估治疗的功效，如果评估显示治疗正在实现期望的效果，可开始另一个用化合物I治疗的7-28天周期。
根据给药途径，可根据体重、体表面积或器官大小计算合适剂量。最终的剂量方案将由主治医师基于良好的医疗实践，考虑改变药物作用的各种因素而确定，所述因素如药剂的特异性活性、疾病病况的特性和严重性、患者的反应性、患者的年龄、病况、体重、性别和饮食和任何感染的严重性。可考虑的另外的因素包括给药时间和频率、药物组合、反应敏感性和对疗法的耐受/反应。适合于涉及本文所述任何制剂的治疗的剂量的进一步改进，常由熟练医师无需过度实验，尤其根据公开的剂量信息和试验，以及在人临床试验中观察到的药物动力学数据来常规地完成。通过使用用于确定药剂在体液或其它样品中的浓度的已建立的试验，以及剂量反应数据，可确定适合的剂量。
给药频率将取决于药剂的药物动力学参数和给药途径。调整剂量和给药以提供足够的活性部分水平或者维持期望的效果。因此，按照维持期望的药剂最小水平的需要，药物组合物可按单剂量、多个分离剂量、持续输注、缓释贮存或其组合给药。短效药物组合物(即短半衰期)可以每天1次或每天大于1次(如每天2、3或4次)给药。长效药物组合物可以每3-4天、每周或每2周1次给药。持续输注可优选泵，比如皮下、腹膜内或硬膜下泵。
将对本发明方法产生有利反应的个体一般包括医学和兽医学个体，包括人患者。可使用本发明方法的其它受试者是猫、狗、大型动物、禽类比如鸡等。一般来讲，将得益于式I化合物的任何受试者适合施用本发明方法。
可使用本领域技术人员熟知的许多方法制备本发明的化合物。提供下面的讨论来说明可用于装配本发明化合物的某些不同方法。但是，该讨论不是为了限定可用于制备本发明的化合物的反应或反应顺序的范围。下面是可用于制备本发明化合物的合成方法的代表性实施例。参考下面的实施例更容易理解本发明，提供实施例是为了例示而不是为了限制本发明。
实施例
实施例1
化合物Q2的制备∶N-{1-[3-(3,5-二氟苯基)喹喔啉-2-基]乙基}-9H-嘌呤-6-胺
该代表性实施例描述了化合物Q2，N-{1-[3-(3,5-二氟苯基)喹喔啉-2-基]乙基}-9H-嘌呤-6-胺的合成。该化合物的喹喔啉基团通过甲基取代的亚烷基-NH接头连接并附着于嘌呤基的6位。如下显示了合成方案，接着是每个步骤的详细说明。
步骤1：1-（3-氯喹喔啉-2-基）乙酮的合成。
添加溶于干燥THF(40mL)的2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)丙腈(3.12g,20.1mmol)(来自Org.React.,1984,卷.31)和2,3-二氯喹喔啉(2.0g,10.0mmol)到火焰干燥的100mL圆底烧瓶中。在氮气下，搅拌混合物并冷却到-78℃。添加2.0M LDA溶于THF(10mL)的溶液到混合物中，-78℃搅拌反应物1小时，允许升温到0℃，并搅拌另外的1小时。然后添加饱和的1N HCl溶液(50mL)，并允许反应物升温到21℃，然后搅拌18小时。蒸发溶剂，并把残留物溶解于甲醇（50mL)中。添加5%硫酸(5%,10mL)，并搅拌反应物5小时。蒸发溶剂，并把残留物溶解于***(100mL)中，添加1N KOH直到溶液变成碱性。21℃搅拌反应物2小时。分离各层，并对残留物进行色谱分析(90g硅胶，1-3%EtOAc溶于己烷)以产生1-(3-氯喹喔啉-2-基)乙酮。C10H7ClN2O m/z207.2(M+H)+的MS(ESI+)。1H NMR(CDCl3)δ8.17(d,J=8Hz,1H)，8.07(d,J=8Hz,1H)，7.917(m,2H)，2.846(s,3H)。
第2步：1-[3-(3,5-二氟苯基)喹喔啉-2-基]乙酮的合成。
添加碳酸钠(0.06155g,0.5808mmol)和三苯基磷化氢(0.0762g,0.290mmol)到溶于2-丙醇(15mL)的1-(3-氯喹喔啉-2-基)乙酮(0.100g,0.484mmol)和3,5-二苯基硼酸(0.0841g,0.532mmol)中。反应混合物脱气并置于氮气中，然后添加醋酸化钯(0.0652g,0.290mmol)。升温反应物进行回流，并搅拌2小时。蒸发溶剂，并把残留物溶解于EtOAc(100mL)中，用水(1x20mL)和盐水(1x20mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，用脱色碳处理，过滤并浓缩以提供0.245g淡黄色油的粗制目标物，其缓慢结晶。对粗制目标物进行色谱分析(40g硅胶，10%EtOAc溶于己烷)以提供蜡状白色固体的1-[3-(3,5-二氟苯基)喹喔啉-2-基]乙酮。C16H10F2N2O m/z285.2(M+H)+的MS(ESI+)。1H NMR(CDCl3)δ8.21(m,2H)，7.92(m,2H)，7.16(m,2H)，6.95(m,1H)，2.87(s,3H)。
第3步：1-[3-(3,5-二氟苯基)喹喔啉-2-基]乙胺的合成
添加氰基硼氢化钠(0.061g,0.985mmol)到溶于MeOH(40mL)的1-[3-(3,5-二氟苯基)喹喔啉-2-基]乙酮(0.20g,0.704mmol)和醋酸铵(0.542g,7.04mmol)中。40℃搅拌混合物18小时，然后在回流时搅拌9天。然后，蒸发溶剂，并把残留物溶解于EtOAc(100mL)中，用水(1x30mL)和盐水(1x30mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供粗产物。对粗产物进行色谱分析(1-5%MeOH，其包含溶于氯仿的10%NH4OH)以提供1-[3-(3,5-二氟苯基)喹喔啉-2-基]乙胺。C16H13F2N3m/z286.2(M+H)+的MS(ESI+)。1HNMR(CD3OD)δ8.198(d,J=2Hz,1H)，8.12(d,J=2Hz,1H)，7.88(m,2H)，7.365(m,2H)，7.21(m,1H)，4.92(s,2H)，4.48(q,J=6Hz,1H)，1.39(d,J=6Hz,3H)。
第4步：N-{1-[3-(3,5-二氟苯基)喹喔啉-2-基]乙基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺的合成。
1-[3-(3,5-二氟苯基)喹喔啉-2-基]乙胺(0.078g,0.273mmol)，6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.0783g,0.328mmol)和DIPEA(57.1　L,0.328mmol)溶于2-丙醇(10mL)中并升温到80℃。搅拌反应物48小时。蒸发溶剂，并对残留物进行色谱分析(40g硅胶，1–3%MeOH溶于1L二氯甲烷梯度)以提供N-{1-[3-(3,5-二氟苯基)喹喔啉-2-基]乙基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺。C26H23F2N7O m/z488.2(M+H)+的MS(ESI+)。复杂的NMR指出了非对映异构体的混合物。
第5步：N-{1-[3-(3,5-二氟苯基)喹喔啉-2-基]乙基}-9H-嘌呤-6-胺的合成。
添加TFA(200　　L,2mmol)到N-{1-[3-(3,5-二氟苯基)喹喔啉-2-基]乙基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(0.233g,0.478mmol)溶于二氯甲烷(10mL)的溶液中，反应物变成淡黄色。21℃搅拌反应混合物2小时。蒸发溶剂，并把残留物溶解于EtOAc(100mL)中，用饱和的碳酸氢钠(1x30mL)和盐水(1x30mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供粗产物。对粗产物进行色谱分析(40g硅胶，10%MeOH溶于二氯甲烷)以产生N-{1-[3-(3,5-二氟苯基)喹喔啉-2-基]乙基}-9H-嘌呤-6-胺。C21H15F2N7m/z404.1(M+H)+的MS(ESI+)。1H NMR(CD3OD)δ8.15(m,4H)，7.928(s,1H)，7.87(m,2H)，7.45(d,J=6Hz,2H)，7.108(m,1H)，5.957(m,1H)，1.647(d,J=6Hz,3H)。
实施例2
化合物Q6的制备:9-[1-(5-甲基-3-苯基喹喔啉-2-基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺
该代表性实施例描述了化合物Q6，9-[1-(5-甲基-3-苯基喹喔啉-2-基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺的合成。该化合物的喹喔啉基团通过甲基取代的亚烷基接头连接并附着于嘌呤基的9位。如下显示了合成方案，接着是每个步骤的详细说明。
步骤1:5-甲基-3-苯基喹喔啉-2(1H)-酮的合成。
添加嘧啶(1.19mL,14.7mmol)和碳酸钾(2.04g,14.7mmol)到溶于干燥二氯甲烷(50mL)的3-甲基苯-1,2-二胺(1.2g,9.82mmol)中。21℃搅拌反应物，接着逐滴添加溶于干燥THF(5mL)的苯甲酰氯(0.828g,4.91mmol)。21℃搅拌溶液72小时，然后用二氯甲烷(100mL)稀释，用水(1x50mL)和盐水(1x50mL)洗涤。混合物用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发仪提供粗制材料。对该粗制材料进行快速色谱分析(90g硅胶，10-30%EtOAc溶于己烷)以提供主要馏分和为白色晶体的0.152g的较少的极性次级馏分。浓缩主要的异构体馏分材料并再次进行色谱分析(90g硅胶，5%丙酮溶于二氯甲烷）以提供纯化的所需产物。C15H12N2O m/z238.3(M+H)+的MS(ESI+)。1H NMR(CDCl3)δ11.46(s,1H)，8.46(m,2H)，7.45(m,3H)，7.35(t,J=8Hz,1H)，7.13(m,2H)，2.70(s,3H)。
第2步:2-氯-5-甲基-3-苯基喹喔啉的合成。
5-甲基-3-苯基喹喔啉-2(1H)-酮(0.9g,0.4mmol)溶解于磷酰氯(3.0mL,32mmol)中，并缓慢升温至100℃。搅拌溶液1小时直到如通过HPLC观察到的反应完成。冷却混合物并浓缩。使残留物结晶以形成白色晶体，将其溶于***(100mL)，用饱和的碳酸氢钠(1x25mL)和(1x25mL)洗涤，然后通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发仪形成所需产物2-氯-5-甲基-3-苯基喹喔啉。该产物可以使用而不需要进一步纯化。C15H11ClN2m/z255.2(M+H)+的MS(ESI+)。1H NMR(CDCl3)δ8.11(m,1H)，7.93(m,3H)，7.83(m,1H)，7.63(m,3H)，2.91(s,3H)。
第3步:1-(5-甲基-3-苯基喹喔啉-2-基)乙酮的合成。
添加溶于干燥THF(10mL)的2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)丙腈(0.11g,0.707mmol)和2-氯-5-甲基-3-苯基喹喔啉(0.090g,0.353mmol)到100mL火焰干燥的圆底烧瓶中。溶液冷去到-78℃，然后添加LDA(2.0M溶于THF的溶液,350　L)，搅拌反应物1小时直到所有的起始材料消失（如通过TLC/HPLC证实的）。允许反应混合物升温到0℃，然后用冰醋酸(40.2　L,0.707mmol)淬火。使反应物升温至21℃，然后蒸发溶剂。残留物溶于甲醇(10mL)，然后添加5%硫酸(3mL)，21℃搅拌溶液18小时。蒸发溶剂，并将残留物溶于***（20mL），添加1N KOH直到pH变成碱性。21℃搅拌反应物2小时。残留物用***(50mL)稀释，用盐水（20mL）洗涤，硫酸钠干燥，过滤，蒸发并进行色谱层析(40g硅胶，1-3%EtOAc溶于己烷)以提供1-(5-甲基-3-苯基喹喔啉-2-基)乙酮。C17H14N2O m/z263.2(M+H)+的MS(ESI+)。1H NMR(CDCl3)δ7.93(m,1H)，7.63(m,4H)，7.42(m,3H)，2.77(s,3H)，2.69(s,3H)。
第4步:1-(5-甲基-3-苯基喹喔啉-2-基)乙醇的合成。
添加硼氢化钠(0.0286g,0.755mmol)到溶于甲烷（5mL）并冷却到0℃的1-(5-甲基-3-苯基喹喔啉-2-基)乙酮(0.180g,0.69mmol)中。0℃搅拌该溶液1小时，然后升温至21℃，并再搅拌1小时。所有的起始材料都慢慢地进入到溶液中，同时伴有气体产生。蒸发溶剂，把残留物溶解于***（100mL）中，接着用水(1x20mL)和盐水(1x20mL)洗涤。该混合物用硫酸钠干燥，过滤通过硅藻土，并通过旋转蒸发机械能浓缩以产生粗制1-(5-甲基-3-苯基喹喔啉-2-基)乙醇，其用于下一步反应而不需要进一步纯化。C17H16N2Om/z265.3(M+H)+的MS(ESI+)。1H NMR(CDCl3)δ7.97(d,J=8Hz,1H)，7.70(m,3H)，7.63(m,1H)，7.56(m,3H)，5.45(s,1H)，4.78(s,1H)，2.83(s,3H)，1.25(d,J=6Hz,3H)。
第5步:2-(1-氯乙基)-5-甲基-3-苯基喹喔啉的合成。
21℃添加亚硫酰氯(82.8　L,1.13mmol)到溶于氯仿(10mL)的粗制1-(5-甲基-3-苯基喹喔啉-2-基)乙醇(0.15g,0.567mmol)中。1小时后，添加嘧啶(119　　L,1.48mmol)，然后使反应物升温至50℃，并搅拌2小时。蒸发溶剂，并将残留物溶于EtOAc(100mL)，用水(1x25mL)、饱和的碳酸氢钠(1x25mL)和盐水(1x25mL)洗涤。反应物通过硫酸钠干燥，用脱色碳处理，过滤，然后通过旋转蒸发进行浓缩以提供浅红色油的粗产物(0.160g)，其缓慢结晶。对粗制氯化物进行色谱层析(硅胶，5%EtOAc溶于己烷)以提供白色固体的2-(1-氯乙基)-5-甲基-3-苯基喹喔啉。C17H15ClN2m/z283.2(M+H)+的MS(ESI+)。1H NMR(CDCl3)δ8.04(d,J=8Hz,1H)，7.81(m,2H)，7.70(m,1H)，7.64(m,1H)，7.58(m,3H)，5.52(q,J=6Hz,1H)，2.82(s,3H)，2.01(d,J=6Hz,3H)。第6步:9-[1-(5-甲基-3-苯基喹喔啉-2-基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺的合成。
在氮气下，添加溶于DMF的腺嘌呤到火焰干燥的25mL圆底烧瓶中。添加氯化钠(60%溶于矿物油中)(0.0276g,0.690mmol)到该反应物中。在油浴中使反应混合物升温至75℃，直到气体产生停止，而且混合物变成糊状，颜色变成蓝灰色（大约30分钟）。75℃添加2-(1-氯乙基)-5-甲基-3-苯基喹喔啉溶于干燥DMF（5mL）的溶液到该混合物中，并持续搅拌1小时。在干燥氮气流下，浓缩DMF，并把得到的残留物溶于EtOAc(150mL)中。用饱和的氯化铵(15mL)淬火反应物，用水（20mL）稀释并提取。有机层用水（x20mL)和盐水(1x20mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发进行浓缩以提供粗产物。对粗产物进行色谱层析(40g硅胶，1-5%甲醇溶于EtOAc)以提供0.058g灰白色固体（通过HPLC，纯度为94%）。该残留物用***进行粉碎，并高真空干燥18小时，以提供纯白色固体的标题产物9-[1-(5-甲基-3-苯基喹喔啉-2-基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺。C22H19N7m/z382.2(M+H)+的MS(ESI+)。1H NMR(CDCl3)δ8.31(d,J=20Hz,2H)，7.94(d,J=10Hz,1H)，7.74(m,2H)，7.68(m,1H)，7.63(m,1H)，7.55(m,3H)，6.58(q,J=7Hz,1H)，5.50(s,2H)，2.80(s,3H)，1.88(d,J=7Hz,3H)。
实施例3
PI3K生物化学酶分析
本实施例描述了获得化合物对各种PI3K同种型的作用的体内活性数据的方法。使用AdaptaTM通用激酶分析，在Invitrogen测定化合物对I类PI3K的激酶活性的作用。基于同质、荧光的免疫测定用于检测由激酶反应产生的ADP。该分析分为两个阶段：激酶反应阶段和ADP检测阶段。在激酶反应阶段，添加激酶反应所需的所有组分到孔中，反应物孵育60分钟。反应以后，添加由铕标记的抗ADP抗体、Alexa Fluor标记的ADP示踪物和EDTA（用于终止激酶反应）组成的检测溶液到分析孔中。激酶反应形成的ADP（不存在抑制剂时）取代了来自抗体的Alexa647标记的ADP示踪物，这导致TR-FRET信号减少。在存在抑制剂时，激酶反应形成的ADP含量降低，而且得到的完整抗体-失踪物相互作用导致高的TR-FRET信号。
通过从分析孔计算发射比率来确定ADP形成。如下面的等式中所示，通过将示踪物（受体）发射强度除以615nm处的铕（供体）发射强度来计算发射比率。
在孔中的1%DMSO(最终的）中筛选测试化合物。所有的底物/激酶混合物在合适的激酶缓冲液中稀释到2X工作浓度，如下所述，用于单独的激酶：
p110α/p85α
在50mM HEPES pH7.5、100mM NaCl、0.03%CHAPS、3mM mgCl2、1mM EGTA中制备2X p110α/p85α/PIP2:PS混合物。最终的10μL激酶反应物由溶于32.5mMHEPES pH7.5的0.3-1.5ng p110α/p85α和50μM PIP2:PS、50mM NaCl,0.015%CHAPS、1.5mM mgCl2、0.5mM EGTA组成。1小时激酶反应物孵育以后，添加5μL检测混合物。
p110β/p85α
在50mM HEPES pH7.5、100mM NaCl、0.03%CHAPS、1mM EGTA、3mM mgCl2和2mM DTT中制备2X p110β/p85α/PIP2:PS混合物。最终的10μL激酶反应物由35.4ng p110β/p85α和50μM PIP2:PS组成。1小时激酶反应物孵育以后，添加5μL检测混合物。
p110δ/p85α
在50mM HEPES pH7.5、100mM NaCl、0.03%CHAPS、3mM mgCl2、1mM EGTA中制备2X p110δ/p85α/PIP2:PS混合物。最终的10μL激酶反应物由溶于32.5mMHEPES pH7.5的0.35-2.6ng p110δ/p85δ和50μM PIP2:PS、50mM NaCl、0.015%CHAPS、1.5mM mgCl2、0.5mM EGTA组成。1小时激酶反应物孵育以后，添加5μL检测混合物。
p110γ
在50mM HEPES pH7.5、1mM EGTA、3mM mgCl2中制备2X p110γ/PIP2:PS混合物。最终的10μL激酶反应物由溶于32.5mM HEPES pH7.5的3.5-26ng p110γ和50μM PIP2:PS、0.5mM EGTA、1.5mM mgCl2组成。1小时激酶反应物孵育以后，添加5μL检测混合物。
检测混合物由EDTA(30mM)、Eu-抗-ADP抗体(30nM)和ADP示踪物组成。所有的ATP溶液在水中稀释到4X工作浓度，并对每种单独的激酶以Km表观浓度使用。
实施例4
化合物的PI3K同种型活性
本实施例提供了化合物Q1-Q17对各种PI3K同种型的体内活性数据。说明书的前面部分显示了化合物Q1-Q17的结构。使用前面实施例中描述的方法可以获得表1中收集的数据，而且该数据反应了以某些浓度的抑制百分数（也即，以10,1,0.1μM)。该表提供了对化合物在抑制PI3Kα、β、γ和δ活性中的活性的了解。相对于PI3Kα和PI3Kβ，这些化合物一般对PI3Kδ有选择性的，和某种程度上对PI3Kγ有选择性的。下表2总结了喹喔啉衍生物的例子以及它们在PI3k生化分析中的IC50值。
表1
*HLM1μM%剩余，3A410μM%剩余:Q5=85%,89%(AP);Q7=85%,-5%
表2
实施例5
PI3K同种型特异性的基于细胞的分析
Swiss-3T3成纤维细胞中PDGF-BB诱导的AKT磷酸化由p110α介导。RAW-264鼠巨噬细胞中的C5a诱导的AKT磷酸化仅仅由p110γ介导。为了评估细胞中这些化合物对这些同种型抑制的活性，在激动剂处理之前，我们用载体或系列稀释物的化合物处理Swiss3T3或RAW-264细胞，测定AKT磷酸化水平，如下所述。
PI3Kα依赖的基于细胞的分析：Swiss-3T3细胞中PDGF-BB介导的AKT磷酸化
用包含10%胎牛血清和抗生素青霉素和链霉素的DMEM培养Swiss-3T3成纤维细胞（美国典型菌种保藏中心（American Type Culture Collection））。以25,000细胞/孔将细胞植于96孔组织培养板上，并允许达到至少90%汇合。细胞在包含0.1%FBS的培养基中饥饿2至12小时，然后用抑制剂或DMSO预处理2小时。于37℃在5%CO2中，用10ng/ml PDGF-BB（细胞信号传导技术）刺激细胞15min。除去培养基，通过添加100μl4%细胞固定缓冲液到每个孔中室温固定细胞20min。通过ELISA测定AKT磷酸化和总的AKT。
PI3Kγ-依赖的基于细胞的分析:RAW-264细胞中C5a介导的AKT磷酸化
用包含10%胎牛血清和抗生素青霉素和链霉素的Dulbecco’s改良的Eagle培养基培养RAW-264巨噬细胞细胞（美国典型菌种保藏中心）。在试验前一天，以100,000到200,000细胞/孔将细胞植于96孔组织培养板上。第二天，细胞在包含0.1%FBS的培养基中饥饿2小时。细胞用抑制剂或DMSO预处理2小时，并于37℃在5%CO2中用75ng/ml C5a（R&D）刺激5min。除去培养基，通过添加100μl4%细胞固定缓冲液到每个孔中室温固定细胞20min。通过ELISA测定AKT磷酸化和总的AKT。
通过ELISA测定磷-Ser-473AKT和总的AKT
固定的细胞用150μl洗涤缓冲液（WB）洗涤两次，并通过与100μl淬灭缓冲液室温孵育20min淬灭。细胞用150μl WB洗涤一次，通过与100μl封闭缓冲液室温孵育1小时进行封闭。细胞与50μl封闭缓冲液中稀释的初级抗体一起孵育，或者添加磷-Ser-473AKT特异性（1:150稀释）或总的AKT抗体（1:200稀释）到每个特定的孔中。阴性对照孔包含50μl封闭缓冲液。这些板用平板密封薄膜密封，并于4℃孵育过夜。细胞用150μl WB两次洗涤，接着添加50μl每孔DELFIA二级抗体（50ng/孔，在DELFIA分析缓冲液中稀释的）。室温孵育2小时后，细胞用150μl铕洗涤溶液洗涤4次，接着添加100μl DELFIA增强溶液到每个孔中。板在黑暗中孵育5分钟，并且使用SpectraMax M5TM读取荧光信号（Molecular Devices）。测定总的AKT水平以证实每孔中相等的细胞数目。从所有实验条件的值减去不存在PDGF-BB或C5a时来自接受载体对照的孔的平均背景荧光值。把来自接受PDGF-BB或C5a的孔的相应于磷酸化AKT的荧光值标准化为100%，并且以相对于载体对照的改变%对化合物作用绘图。
表1
*HLM1μM%剩余，3A410μM%剩余:Q5=85%,89%(AP);Q7=85%,-5%

Claims (29)

1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐，
其中A是包含至少两个氮原子的单环或双环***，而且所述***的至少一个环是芳香族的；
其中A可选用1-3个取代基取代；
X选自由C(Rb)2、CH2CHRb和CH═C(Rb)组成的组；
Y选自由零、S、SO、SO2、NRd、O、C(═O)、OC(═O)、C(═O)O和NHC(═O)CH2S组成的组；
R1和R2独立地选自由氢、卤素、NO2、CF3、OCF3和CN组成的组，或者选自由C1-6烷基、芳基、杂芳基、NHC(═O)C1-3亚烷基N(Ra)2、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa、芳基ORa、Het、NRaC(═O)C1-3亚烷基C(═O)ORa、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(═O)Ra、C1-4亚烷基C(═O)ORa、OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C(═O)NRaSO2Ra、C1-4亚烷基N(Ra)2、C2-6亚烷基N(Ra)2、C(═O)NRaC1-4亚烷基ORa、C(═O)NRaC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基N(Ra)2、OC1-4亚烷基CH(ORa)CH2N(Ra)2、OC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基ORa、OC2-4亚烷基NRaC(═O)ORa、NRaC1-4亚烷基N(Ra)2、NRaC(═O)Ra、NRaC(═O)N(Ra)2、N(SO2C1-4烷基)2、NRa(SO2C1-4烷基)、SO2N(Ra)2、OSO2CF3、C1-3亚烷基芳基、C1-4亚烷基Het、C1-6亚烷基ORa、C1-3亚烷基N(Ra)2、C(═O)N(Ra)2、NHC(═O)C1-3亚烷基芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(═O)Ra、NHC(═O)C1-3亚烷基C3-8杂环芳基、NHC(═O)C1-3亚烷基Het、OC1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C(═O)C1-4亚烷基Het和NHC(═O)卤代C1-6烷基组成的组，其各自可选被取代；
或者R1和R2一起形成一个5-或6-元环的3-或4-元亚烷基或亚烯基链部分，所述环可选包含至少一个选自由N、O和S组成的组的杂原子；
R3是氢或选自以下组成的组的成员：C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-4亚烷基环烷基、C2-6烯基、C1-3亚烷基芳基、芳基C1-3芳基、C(═O)Ra、芳基、杂芳基、C(═O)ORa、C(═O)N(Ra)2、C(═S)N(Ra)2、SO2Ra、SO2N(Ra)2、S(═O)Ra、S(═O)N(Ra)2、C(═O)NRaC1-4亚烷基ORa、C(═O)NRaC1-4亚烷基Het、C(═O)C1-4亚烷基芳基、C(═O)C1-4亚烷基杂芳基和C1-4亚烷基芳基，其各自可选被1-3个取代基取代；
每个Ra独立选自氢或选自由C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-3亚烷基N(Rc)2、芳基、芳基C1-3芳基、C1-3亚烷基芳基、杂芳基、杂芳基C1-3烷基和C1-3亚烷基杂芳基组成的组，其各自可选被取代；
或者相同原子或相邻原子上的两个Ra基团一起形成一个5或6元环，所述环可选包含至少一个杂原子；
每个Rb独立选自由氢、卤素和CN组成的组，或者选自由C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(=O)Ra、C(=O)ORa、杂C1-3芳基、C1-3亚烷基杂C1-3芳基、芳基杂C1-3芳基、芳基、杂芳基、芳基C1-3芳基、杂芳基C1-3芳基、C1-3亚烷基芳基和C1-3亚烷基杂芳基组成的组，其各自可选被取代；或者Rb和Rd能一起形成一个5-7元可选被取代的环；
每个Rc独立选自氢或者选自由C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基和杂芳基组成的组，其各自可选被取代；
其中Rd是H或C1-10酰基；或者如果X包括Rb，Rd和Rb能一起形成一个5-7元可选被取代的环；和
每个Het是5-或6-元杂环，其中所述杂环是饱和的，部分不饱和的或芳香族的，而且所述杂环包含至少一个选自由N、O和S组成的组的杂原子；其中Het可选被1-3个取代基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是C(Rb)2或CH2CHRb；而且其中X具有手性中心。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述手性中心是S-对映异构体。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自以下组成的组：
其各自可选被取代。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中A是嘌呤环。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中A可选被1-3个取代基取代，所述取代基独立选自由N(Ra)2、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基C(=O)Ra和C(=O)ORa组成的组。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是可选取代的芳基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R3是可选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立选自由N(Ra)2、卤素、CN、C1-6烷基、ORa、C1-6卤代烷基、C(=O)Ra和C(=O)ORa组成的组。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中X是CH(Rb)。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中X选自由CH2、CH(CH2)0-2CH3、CHCH(CH3)2、C(CH3)2和CHCH((CH2)0-1CH3)2组成的组，其各自可选被取代。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是NH或S。
12.根据权利要求1的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物由式II表示
其中每个R4独立选自由氢、卤素、NO2、CF3、OCF3和CN组成的组，或者选自由C1-6烷基、芳基、杂芳基、NHC(═O)C1-3亚烷基N(Ra)2、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa、芳基ORa、Het、NRaC(═O)C1-3亚烷基C(═O)ORa、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(═O)Ra、C1-4亚烷基C(═O)ORa、OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C(═O)NRaSO2Ra、C1-4亚烷基N(Ra)2、C2-6亚烷基N(Ra)2、C(═O)NRaC1-4亚烷基ORa、C(═O)NRaC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基N(Ra)2、OC1-4亚烷基CH(ORa)CH2N(Ra)2、OC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基ORa、OC2-4亚烷基NRaC(═O)ORa、NRaC1-4亚烷基N(Ra)2、NRaC(═O)Ra、NRaC(═O)N(Ra)2、N(SO2C1-4烷基)2、NRa(SO2C1-4烷基)、SO2N(Ra)2、OSO2CF3、C1-3亚烷基芳基、C1-4亚烷基Het、C1-6亚烷基ORa、C1-3亚烷基N(Ra)2、C(═O)N(Ra)2、NHC(═O)C1-3亚烷基芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(═O)Ra、NHC(═O)C1-3亚烷基C3-8杂环烷基、NHC(═O)C1-3亚烷基Het、OC1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C(═O)C1-4亚烷基Het和NHC(═O)卤代C1-6烷基，其各自可选被取代；
或两个R4基团一起形成一个5-或6-元环的3-或4-元亚烷基或亚烷基链部分，所述环可选包含至少一个选自由N、O和S组成的组的杂原子；
n是0-3；和
R5选自由氢、卤素、NH2、NO2、CF3、OCF3和CN组成的组，或选自由C1-6烷基、芳基、杂芳基、NHC(═O)C1-3亚烷基N(Ra)2、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa、芳基ORa、Het、NRaC(═O)C1-3亚烷基C(═O)ORa、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(═O)Ra、C1-4亚烷基C(═O)ORa、OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C(═O)NRaSO2Ra、C1-4亚烷基N(Ra)2、C2-6亚烷基N(Ra)2、C(═O)NRaC1-4亚烷基ORa、C(═O)NRaC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基N(Ra)2、OC1-4亚烷基CH(ORa)CH2N(Ra)2、OC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基ORa、OC2-4亚烷基NRaC(═O)ORa、NRaC1-4亚烷基N(Ra)2、NRaC(═O)Ra、NRaC(═O)N(Ra)2、N(SO2C1-4烷基)2、NRa(SO2C1-4烷基)、SO2N(Ra)2、OSO2CF3、C1-3亚烷基芳基、C1-4亚烷基Het、C1-6亚烷基ORa、C1-3亚烷基N(Ra)2、C(═O)N(Ra)2、NHC(═O)C1-3亚烷基芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(═O)Ra、NHC(═O)C1-3亚烷基C3-8杂环烷基、NHC(═O)C1-3亚烷基Het、OC1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C(═O)C1-4亚烷基Het和NHC(═O)卤代C1-6烷基组成的组，其各自可选被取代。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R1和R2独立选自由氢、F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3和CN组成的组，或者选自由甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、杂芳基、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra和C(═O)ORa组成的组，其各自可选被取代；
Rb选自由氢、卤素和CN组成的组，或者选自由甲基、乙基、丙基、丁基、C(=O)Ra和C(=O)ORa组成的组，其各自可选被取代；
每个R4独立选自由氢、F、Cl、Br、NO2、CN、CF3和OCF3组成的组，或者选自由甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、杂芳基、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa和Het组成的组，其各自可选被取代；
N是0-2；和
R5选自由氢、F、Cl、Br、NH2、NO2、CN、CF3和OCF3组成的组，或者选自由甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、杂芳基、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa和Het组成的组，其各自可选被取代。
14.根据权利要求1的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物具有式III
其中Rb选自由氢、卤素和CN组成的组或者选自由C1-6烷基、C(=O)Ra和C(=O)ORa组成的组，其各自可选可以被取代；
每个R6独立选自由氢、卤素、NO2、CF3、OCF3和CN组成的组，或者选自由C1-6烷基、芳基、杂芳基、NHC(═O)C1-3亚烷基N(Ra)2、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa、芳基ORa、Het、NRaC(═O)C1-3亚烷基C(═O)ORa、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(═O)Ra、C1-4亚烷基C(═O)ORa、OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C(═O)NRaSO2Ra、C1-4亚烷基N(Ra)2、C2-6亚烷基N(Ra)2、C(═O)NRaC1-4亚烷基ORa、C(═O)NRaC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基N(Ra)2、OC1-4亚烷基CH(ORa)CH2N(Ra)2、OC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基ORa、OC2-4亚烷基NRaC(═O)ORa、NRaC1-4亚烷基N(Ra)2、NRaC(═O)Ra、NRaC(═O)N(Ra)2、N(SO2C1-4烷基)2、NRa(SO2C1-4烷基)、SO2N(Ra)2、OSO2CF3、C1-3亚烷基芳基、C1-4亚烷基Het、C1-6亚烷基ORa、C1-3亚烷基N(Ra)2、C(═O)N(Ra)2、NHC(═O)C1-3亚烷基芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(═O)Ra、NHC(═O)C1-3亚烷基C3-8杂环烷基、NHC(═O)C1-3亚烷基Het、OC1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C(═O)C1-4亚烷基Het和NHC(═O)卤代C1-6烷基组成的组，其各自可选被取代；
或者两个R6基团一起形成一个5-或6-元环的3-或4-元亚烷基或亚烯基链部分，所述环可选包含至少一个选自由N、O和S组成的组的杂原子；
n是0-3；和
R7选自由氢、卤素、NO2、CF3、OCF3和CN组成的组，或者选自由C1-6烷基、芳基、杂芳基、NHC(═O)C1-3亚烷基N(Ra)2、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa、芳基ORa、Het、NRaC(═O)C1-3亚烷基C(═O)ORa、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(═O)Ra、C1-4亚烷基C(═O)ORa、OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C(═O)NRaSO2Ra、C1-4亚烷基N(Ra)2、C2-6亚烷基N(Ra)2、C(═O)NRaC1-4亚烷基ORa、C(═O)NRaC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基N(Ra)2、OC1-4亚烷基CH(ORa)CH2N(Ra)2、OC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基ORa、OC2-4亚烷基NRaC(═O)ORa、NRaC1-4亚烷基N(Ra)2、NRaC(═O)Ra、NRaC(═O)N(Ra)2、N(SO2C1-4烷基)2、NRa(SO2C1-4烷基)、SO2N(Ra)2、OSO2CF3、C1-3亚烷基芳基、C1-4亚烷基Het、C1-6亚烷基ORa、C1-3亚烷基N(Ra)2、C(═O)N(Ra)2、NHC(═O)C1-3亚烷基芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(═O)Ra、NHC(═O)C1-3亚烷基C3-8杂环烷基、NHC(═O)C1-3亚烷基Het、OC1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(═O)ORa、C(═O)C1-4亚烷基Het和NHC(═O)卤代C1-6烷基组成的组，其各自可选被取代。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R1和R2独立选自由氢、F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3和CN组成的组，或者选自由甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、杂芳基、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra和C(═O)ORa组成的组，其各自可选被取代；
Rb选自由氢、卤素和CN组成的组，或选自由甲基、乙基、丙基、丁基、C(=O)Ra和C(=O)ORa组成的组，其各自可选被取代；
每个R6独立选自由氢、F、Cl、Br、NO2、OMe、CN、CF3和OCF3组成的组，或者选自由甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、杂芳基、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa和Het组成的组，其各自可选被取代；
n是0-2；和
R7选自由氢、F、Cl、Br、NO2、CN、CF3、NH2和OCF组成的组3，或者选自由甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、杂芳基、ORa、N(Ra)2、OC(═O)Ra、C(═O)Ra、C(═O)ORa和Het组成的组，其各自可选被取代。
16.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中式I的化合物选自以下组成的组：
17.根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物含有包含在位于喹喔啉基与嘌呤基之间的连接基团中的手性中心；和其中所述手性中心是S-对映异构体。
18.一种预防或治疗有需要的个体中的疾病的方法，其中所述疾病是炎症性疾病或癌。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述疾病是炎症性疾病，而且其中所述炎症性疾病选自由关节炎疾病、眼紊乱、自身免疫疾病、移植排斥反应紊乱和炎症性肠疾病组成的组。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述疾病是炎症性疾病，其中所述炎症性疾病选自由类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、单关节的关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脊椎炎、白塞病、脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、革兰氏阳性脓毒症和中毒性休克综合征、多重器官损伤综合征二级到败血病、外伤或出血、变应性结膜炎、春季结膜炎、眼色素层炎和甲状腺相关眼病、嗜曙红细胞肉芽肿、哮喘、慢性支气管炎、过敏性鼻炎、急性呼吸窘迫综合征（ARDS)、慢性阻塞性肺病（COPD）、硅肺病、肺结节病、胸膜炎、牙槽炎、血管炎、肺气肿、肺炎、支气管扩张、肺氧中毒、心肌、脑再灌注损伤或临死、囊性纤维化、瘢痕瘤形成、疤痕组织形成、动脉粥样硬化、***性红斑狼疮（SLE）、自身免疫甲状腺炎、多发性硬化、、糖尿病、Reynaud’s综合征、移植排斥反应紊乱如GVHD、同种异体移植物的排斥、慢性血管球性肾炎、慢性炎症性肠病（CIBD）、克罗恩病、溃疡性结肠炎、坏死性小肠结肠炎、接触性皮炎、特应性皮炎、牛皮癣或荨麻疹、发烧、由于感染而致的肌痛、脑膜炎、脑炎、由于较小的外伤而致的脑或脊髓损伤、Sjogren’s综合征、涉及白细胞血球渗出的疾病、酒精性肝炎、细菌性肺炎、抗原-抗体复合物介导的疾病、低血容量性休克、I型糖尿病、急性和迟发型过敏反应、由于白细胞体液不调和转移而致的疾病状况、热损伤、粒细胞灌注相关的综合征和细胞因子诱导的毒性组成的组。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述疾病是癌症；并且其中所述癌症是血液学恶性肿瘤或实体肿瘤。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述癌症是血液学恶性肿瘤；而且所述血液学恶性肿瘤选自由急性淋巴细胞性白血病（ALL）、急性骨髓性白血病（AML）、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、多发性骨髓瘤(MM）和非Hodgkin淋巴瘤(NHL)组成的组。在某些实施方案中，非Hodgkin淋巴瘤(NHL)选自由大的弥漫性B细胞淋巴瘤（LDBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、Waldenstrom's巨球蛋白血症（WM）和淋巴浆细胞淋巴瘤组成的组。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述癌症是实体肿瘤；而且其中所述实体肿瘤选自由粘液样和圆细胞癌、人软组织肉瘤、癌症转移、鳞状细胞癌、食道鳞状细胞癌、口腔癌、肾上腺皮质癌症、产生ACTH的肿瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、胃肠癌、胰腺癌、肝癌、泌尿学癌、雌性生殖道的恶性肿瘤、雄性生殖道的恶性肿瘤、肾癌、脑癌、骨癌、皮肤癌、甲状腺癌、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤、腹膜渗出物、恶性胸膜腔积液、间皮瘤、肾胚细胞瘤、胆囊癌、滋养层的赘生物、血管外皮细胞瘤、皮肤多发性出血性肉瘤和神经内分泌癌组成的组。
24.根据权利要求18所述的方法，其中所述化合物是权利要求3所述的化合物。
25.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自权利要求16中所述的化学式。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述化合物含有包含在位于喹喔啉基与嘌呤基之间的连接基团中的手性中心；和其中所述手性中心是S-对映异构体。
27.一种药物组合物，其包含根据权利要求1、3、12、14、16或17所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
28.根据权利要求27的所述药物组合物，其中所述化合物包含喹喔啉部分与嘌呤部分之间的非环状连接基团中的手性中心。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述S-对映异构体超过R-对映异构体，其比例为至少大约9:1。
CN201280049200.5A 2011-10-04 2012-10-04 Pi3k的新的喹喔啉抑制剂 Pending CN104024257A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161543176P 2011-10-04 2011-10-04
US61/543,176 2011-10-04
PCT/US2012/058800 WO2013052699A2 (en) 2011-10-04 2012-10-04 Novel quinoxaline inhibitors of pi3k

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104024257A true CN104024257A (zh) 2014-09-03

Family

ID=48044399

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280049200.5A Pending CN104024257A (zh) 2011-10-04 2012-10-04 Pi3k的新的喹喔啉抑制剂

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20140235643A1 (zh)
EP (1) EP2763994A4 (zh)
JP (1) JP2014528451A (zh)
CN (1) CN104024257A (zh)
AU (1) AU2012318580A1 (zh)
CA (1) CA2850763A1 (zh)
HK (1) HK1201065A1 (zh)
WO (1) WO2013052699A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022017371A1 (zh) * 2020-07-21 2022-01-27 中国医药研究开发中心有限公司 具有磷脂酰肌醇3-激酶δ和γ的双重抑制剂活性的杂环化合物及其医药用途

Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2458541T3 (es) 2008-05-02 2014-05-06 Seattle Genetics, Inc. Métodos y composiciones para elaborar anticuerpos y derivados de anticuerpos con fucosilación del núcleo reducida
PL2448938T3 (pl) 2009-06-29 2014-11-28 Incyte Holdings Corp Pirymidynony jako inhibitory PI3K
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
TW201249844A (en) 2010-12-20 2012-12-16 Incyte Corp N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors
KR101982475B1 (ko) 2011-09-02 2019-05-27 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｐｉ３ｋ 억제제로서 헤테로시클릴아민
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US20150011569A1 (en) * 2011-12-15 2015-01-08 Philadelphia Health & Education Corporation D/B/A Drexel University College Of Medicine NOVEL P13K p110 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
KR20150079745A (ko) 2012-11-08 2015-07-08 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 Pde4 억제제 및 pi3 델타 또는 이중 pi3 델타-감마 키나아제 억제제를 함유하는 약제학적 조성물
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP3077001B1 (en) 2013-12-06 2020-04-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to distinguish waldenström's macroglobulinemia from igm monoclonal gammopathy of undetermined significance
JP6878004B2 (ja) 2013-12-13 2021-05-26 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法
CA2932351A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
HRP20220759T1 (hr) 2014-02-11 2022-09-02 Mitokinin, Inc. Pripravci i postupci koji ih koriste za liječenje neurodegenerativne i mitohondrijske bolesti
WO2015144808A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Astex Therapeutics Ltd Combinations of an fgfr inhibitor and an igf1r inhibitor
KR102479693B1 (ko) 2014-03-26 2022-12-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 조합물
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
CN104003982A (zh) * 2014-05-05 2014-08-27 成都尔珏科技有限公司 一种可用于制备肺癌的化合物
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
EP3164400A1 (en) 2014-07-04 2017-05-10 Lupin Limited Quinolizinone derivatives as pi3k inhibitors
CN105503877A (zh) * 2014-09-24 2016-04-20 和记黄埔医药（上海）有限公司 咪唑并哒嗪类化合物及其用途
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3715346B1 (en) 2014-10-22 2024-01-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases
US9637488B2 (en) 2015-01-29 2017-05-02 Fuqiang Ruan Heterocyclic compounds as inhibitors of class I PI3KS
TW201639573A (zh) 2015-02-03 2016-11-16 吉李德科學股份有限公司 有關治療癌症之合併治療
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
ES2843522T3 (es) 2015-02-27 2021-07-19 Incyte Corp Sales del inhibidor de PI3K y procesos para su preparación
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
MX2018003564A (es) 2015-09-23 2018-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,4-benzodiazepinas biheteroarilo sustituidas y usos de las mismas para el tratamiento del cancer.
LT3353177T (lt) 2015-09-23 2020-08-25 Janssen Pharmaceutica Nv Tricikliniai heterociklai, skirti vėžio gydymui
ES2900482T3 (es) 2015-10-01 2022-03-17 Gilead Sciences Inc Combinación de un inhibidor de Btk y un inhibidor de punto de control para el tratamiento del cáncer
CA2951911A1 (en) 2015-12-17 2017-06-17 Gilead Sciences, Inc. Tank-binding kinase inhibitor compounds
CA3016081A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Gilead Sciences, Inc. Compositions and combinations of autotaxin inhibitors
AU2017248354A1 (en) 2016-04-08 2018-10-04 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG11201811003PA (en) 2016-06-13 2019-01-30 I Mab Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof
MA45848A (fr) 2016-08-04 2019-06-12 Gilead Sciences Inc Cobicistat destiné à être utilisé dans des traitements du cancer
JOP20190052A1 (ar) 2016-09-22 2019-03-21 Astrazeneca Ab 5-[2-(بيريدين-2-يلامينو )-3،1 ثيازول-5-يال]-3،2 – ثنائي هيدرو- 1h- إيزوإندول 1--مشتق واحد واستخدامها كمثبطات مزدوجة للدلتا وغاما فوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز
WO2018085069A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Gilead Sciences, Inc. Combination of a bcl-2 inhibitor and a bromodomain inhibitor for treating cancer
US20180141939A1 (en) 2016-11-22 2018-05-24 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a bet inhibitor
UA126571C2 (uk) 2017-01-24 2022-11-02 Ай-Маб Байофарма Юес Лімітед Антитіло до cd73 та його застосування
EP3585789A1 (en) 2017-02-24 2020-01-01 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2018156895A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
KR20200019228A (ko) 2017-06-21 2020-02-21 미토키닌, 인크. 신경퇴행성 및 미토콘드리아 질환의 치료를 위한 조성물 및 이를 사용하는 방법
KR102492115B1 (ko) 2017-12-20 2023-01-27 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. Sting 어댑터 단백질을 활성화하는 포스포네이트 결합을 가진 2'3' 사이클릭 다이뉴클레오티드
WO2019123340A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
IL300572A (en) 2018-02-13 2023-04-01 Gilead Sciences Inc PD–1/PD–L1 inhibitors
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
AU2019247905B2 (en) 2018-04-06 2023-10-05 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
TW202014193A (zh) 2018-05-03 2020-04-16 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸
WO2019217780A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Phosphorex, Inc. Microparticles and nanoparticles having negative surface charges
ES2907923T3 (es) 2018-05-14 2022-04-27 Gilead Sciences Inc Inhibidores de MCL-1
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
EP3860717A1 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
AU2019366355B2 (en) 2018-10-24 2022-10-13 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
JP7460644B2 (ja) 2018-10-31 2024-04-02 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１阻害剤としての置換６－アザベンゾイミダゾール化合物
EP3873608A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
KR20210137518A (ko) 2019-03-07 2021-11-17 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
CN113543851A (zh) 2019-03-07 2021-10-22 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 2’3’-环二核苷酸及其前药
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
JP7295283B2 (ja) 2019-06-25 2023-06-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｌｔ３ｌ－ｆｃ融合タンパク質及び使用方法
JP7454645B2 (ja) 2019-07-16 2024-03-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖワクチン並びにその作製方法及び使用方法
CR20220129A (es) 2019-09-30 2022-05-06 Gilead Sciences Inc Vacunas para vhb y métodos de tratamiento de vhb
CN114555123B (zh) 2019-10-18 2024-04-02 四十七公司 用于治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的联合疗法
WO2021087064A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Forty Seven, Inc. Anti-cd47 and anti-cd20 based treatment of blood cancer
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
WO2021130638A1 (en) 2019-12-24 2021-07-01 Carna Biosciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
US11692038B2 (en) 2020-02-14 2023-07-04 Gilead Sciences, Inc. Antibodies that bind chemokine (C-C motif) receptor 8 (CCR8)
WO2021222522A1 (en) 2020-05-01 2021-11-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 inhibiting 2,4-dioxopyrimidine compounds
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
US20220389394A1 (en) 2021-05-18 2022-12-08 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF USING FLT3L-Fc FUSION PROTEINS
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
AU2022299051A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022298639A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CR20230585A (es) 2021-06-23 2024-02-19 Gilead Sciences Inc Compuestos Moduladores de Diacilglicerol Quinasa.
US20230183216A1 (en) 2021-10-28 2023-06-15 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
US11919869B2 (en) 2021-10-29 2024-03-05 Gilead Sciences, Inc. CD73 compounds
WO2023107954A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibodies targeting 5t4 and uses thereof
US20230203202A1 (en) 2021-12-08 2023-06-29 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4
WO2023122581A2 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023122615A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
US20230373950A1 (en) 2022-03-17 2023-11-23 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20230355796A1 (en) 2022-03-24 2023-11-09 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
TW202400138A (zh) 2022-04-21 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ調節化合物
WO2024006929A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2024015741A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Gilead Sciences, Inc. Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof
US20240091351A1 (en) 2022-09-21 2024-03-21 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000042026A1 (en) * 1999-01-15 2000-07-20 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
WO2008118455A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Amgen Inc. δ3- SUBSTITUTED QUINOLINE OR QUINOXALINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE ( PI3K) INHIBITORS
CN101715453A (zh) * 2007-03-23 2010-05-26 安姆根有限公司 杂环化合物及其应用
CN101959516A (zh) * 2007-04-11 2011-01-26 埃克塞里艾克西斯公司 用以治疗癌症的包含喹喔啉PI3Kα抑制剂的组合治疗
US20110105508A1 (en) * 2007-12-21 2011-05-05 Ucb Pharma, S.A. Quinoxaline and quinoline derivatives as kinase inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09505050A (ja) * 1993-11-12 1997-05-20 ジ・アップジョン・カンパニー ピリミジン−チオアルキルおよびアルキルエーテル化合物
US6927214B1 (en) * 1999-01-15 2005-08-09 Novo Nordisk A/S Non-peptide GLP-1 agonists
CA2680783C (en) * 2007-03-23 2012-04-24 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
EP2346508B1 (en) * 2008-09-26 2016-08-24 Intellikine, LLC Heterocyclic kinase inhibitors
CN102753545A (zh) * 2009-12-15 2012-10-24 盐野义制药株式会社 具有血管内皮脂酶抑制活性的噁二唑衍生物
AU2011302196B2 (en) * 2010-09-14 2016-04-28 Exelixis, Inc. Inhibitors of PI3K-delta and methods of their use and manufacture

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000042026A1 (en) * 1999-01-15 2000-07-20 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
WO2008118455A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Amgen Inc. δ3- SUBSTITUTED QUINOLINE OR QUINOXALINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE ( PI3K) INHIBITORS
CN101715453A (zh) * 2007-03-23 2010-05-26 安姆根有限公司 杂环化合物及其应用
CN101959516A (zh) * 2007-04-11 2011-01-26 埃克塞里艾克西斯公司 用以治疗癌症的包含喹喔啉PI3Kα抑制剂的组合治疗
US20110105508A1 (en) * 2007-12-21 2011-05-05 Ucb Pharma, S.A. Quinoxaline and quinoline derivatives as kinase inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022017371A1 (zh) * 2020-07-21 2022-01-27 中国医药研究开发中心有限公司 具有磷脂酰肌醇3-激酶δ和γ的双重抑制剂活性的杂环化合物及其医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012318580A1 (en) 2014-05-22
JP2014528451A (ja) 2014-10-27
US20140235643A1 (en) 2014-08-21
HK1201065A1 (zh) 2015-08-21
WO2013052699A2 (en) 2013-04-11
WO2013052699A3 (en) 2013-06-06
CA2850763A1 (en) 2013-04-11
EP2763994A2 (en) 2014-08-13
EP2763994A4 (en) 2015-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104024257A (zh) Pi3k的新的喹喔啉抑制剂
CN105308033B (zh) Jak2和alk2抑制剂及其使用方法
DE60024854T2 (de) 4,5-disubstituierte 2-aminopyrimidine
CN103781780B (zh) 作为jak抑制剂的杂环基嘧啶类似物
CN103261167B (zh) 取代的6，6-稠合含氮杂环化合物及其用途
CN103370314B (zh) 作为用于治疗癌症疾病的fgfr激酶抑制剂的取代苯并吡嗪衍生物
JP5560278B2 (ja) キナーゼ阻害剤として有用なイミダゾピリダジンカルボニトリル
JP7191799B2 (ja) ピリミジン化合物及びその医薬用途
CN103930425B (zh) 蝶啶酮衍生物及其作为egfr、blk、flt3抑制剂的应用
CN108024993A (zh) 取代的2-苯胺基嘧啶衍生物及其作为表皮生长因子受体调节剂
KR20140048968A (ko) 브루톤형 티로신 키나제의 억제제
CN102432552B (zh) 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉类似物
CN103298794A (zh) 作为tyk2抑制剂的吡啶化合物及其氮杂类似物
TW201000468A (en) Quinoxaline-and quinoline-carboxamide derivatives
CN102227422A (zh) 杂环jak激酶抑制剂
JP2002535318A (ja) キナーゼ阻害薬
CN102796103A (zh) 6-（芳基甲酰）咪唑并[1,2-a]嘧啶和6-（芳基甲酰）[1,2,4]***并[4,3-a]嘧啶作为Hedgehog抑制剂及其应用
CN103965120A (zh) 喹啉及喹唑啉衍生物、制备方法、中间体、组合物及应用
WO2008106635A1 (en) Pyrimidine-2,4-diamine derivatives and their use as jak2 kinase inhibitors
CN101687852A (zh) 可用作激酶抑制剂的噻唑类和吡唑类化合物
DE102009043260A1 (de) Pyridinyl-imidazolonderivate
JP2007513172A (ja) 複素環式プロテインキナーゼインヒビターおよびその使用
EP2581371B1 (en) Pyrrolyl substituted dihydroindol-2-one derivatives, preparation methods and uses thereof
KR101745028B1 (ko) 신규 ２,３-디히드로-１ｈ-이미다조（１,２-ａ）피리미딘-５-온 유도체, 그의 제조법 및 그의 제약 용도
CN101679426A (zh) 9-(吡唑-3-基)-9H-嘌呤-2-胺和3-(吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺衍生物和它们治疗癌症的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140903