JP6980385B2 - Fgfr阻害剤とigf1r阻害剤の組合せ - Google Patents
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Description
タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)受容体の線維芽細胞成長因子(FGF)ファミリーは、有糸***誘発、創傷治癒、細胞分化、および血管新生を含む多様な一連の生理学的機能、ならびに発育を調節する。正常細胞および悪性細胞の両方の成長ならびに増殖は、オートクリンならびにパラクリン因子として作用する細胞外シグナル伝達分子であるFGFの局部的濃度の変化によって影響を受ける。オートクリンFGFシグナル伝達は、ステロイドホルモン依存性癌のホルモン非依存性状態への進行において特に重要であり得る。FGFおよびそれらの受容体はいくつかの組織および細胞株において高レベルで発現され、過剰発現が悪性表現型に寄与していると考えられている。さらに、いくつかの癌遺伝子は、成長因子受容体をコードする遺伝子のホモログであり、ヒト膵臓癌においてFGF依存性シグナル伝達を異常に活性化する可能性がある(Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc M. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651))。
*)N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N’−(1−メチルエチル)−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]エタン−1,2−ジアミン(化合物A)は下式により表される。
ポリペプチドである血管内皮細胞成長因子(VEGF)は、in vitroでは内皮細胞に対する有糸***促進性であり、in vivoでは血管新生応答を刺激する。VEGFは、不適切な血管新生とも関連付けられている。VEGFRは、タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)である。PTKは、細胞機能に関与するタンパク質内の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒し、それによって細胞の成長、生存、および分化を制御する。
悪性腫瘍は、制御を欠いた細胞増殖の産物である。細胞成長は、成長促進因子と成長阻害因子との間の微妙なバランスにより制御されている。正常組織では、これらの因子の産生および活性は、臓器の正常な完全性および機能性を維持する制御および調節された様式で成長する分化細胞をもたらす。悪性細胞はこの制御を回避しており、自然バランスが(様々な機構を介して)乱され、調節を欠いた異常な細胞成長が起こる。腫瘍発生において重要な成長因子は、細胞表面チロシンキナーゼ受容体(PDGFR)を介してシグナルを伝達し、成長、増殖および分化を含む様々な細胞機能を刺激するペプチド成長因子のファミリーを含んでなる血小板由来成長因子(PDGF)である。
*)抗体または関連の化合物、例えば、HGS1036/FP−1039;MFGR1877S;AV−370;GP369/AV−396b;HuGAL−FR21;モノクローナル抗体(BAY1179470、RG−7444)。
ソマトメジンとしても知られるインスリン様成長因子には、インスリン様成長因子−I(IGF−I)およびインスリン様成長因子−II(IGF−II)が含まれる。これらの成長因子は、インスリン様成長因子受容体−1(IGF1R)と呼ばれる共通の受容体に結合することにより、腫瘍細胞を含む種々の細胞種に対して有糸***促進活性を示す。IGF1Rは、チロシンキナーゼ受容体の大きなクラスに属す。IGFとIGF1Rの相互作用は、チロシン残基上の受容体の自己リン酸化を誘導することにより受容体を活性化合物する。ひと度活性化されると、IGF1Rは、次に、細胞内標的をリン酸化して、細胞のシグナル伝達経路を活性化する。この受容体の活性化は、腫瘍細胞の増殖および生存の刺激に重要である。よって、IGF1R活性の阻害は、ヒト癌およびその他の増殖性疾患の増殖を治療または予防するための有用な潜在的方法と言える。
・白金錯体化合物、例えば、シスプラチン(場合によりアミフォスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと組み合わせてもよい);
・タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子(アブラキサン(商標))またはドセタキセル;
・トポイソメラーゼI阻害剤、例えば、カンプトテシン化合物、例えば、イリノテカン、SN−38、トポテカン、トポテカンhcl;
・トポイソメラーゼII阻害剤、例えば、抗腫瘍エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド;
・抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン;
・抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンhcl、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン;
・アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン(メルファラン)、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イフォスファミド(場合によりメスナと組み合わせてもよい)、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テロゾロミド、ウラシル;
・抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン(場合によりデクスラゾキサンと組み合わせてもよい)、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンhcl、バルルビシン;
・テトラカルシン(tetracarcin)誘導体、例えば、テトラカルシン(tetracarcin)A;
・グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン;
・抗体、例えば、トラスツズマブ(HER2抗体)、リツキシマブ(CD20抗体)、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、CNTO328;
・エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体調節薬またはエストロゲン合成阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、ラロキシフェンまたはレトロゾール;
・アロマターゼ阻害剤、例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、テストラクトンおよびボロゾール;
・分化剤、例えば、レチノイド、ビタミンDまたはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝遮断剤(RAMBA)、例えば、アキュテイン;
・DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アザシチジンまたはデシタビン;
・葉酸拮抗剤、例えば、プレメトレキセド(premetrexed)二ナトリウム;
・抗生物質、例えば、アンチノマイシン(antinomycin)D、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラマイシン;
・代謝拮抗物質、例えば、クロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン;
・アポトーシス誘発剤および抗血管新生剤、例えば、Bcl−2阻害剤、例えば、YC 137、BH 312、ABT 737、ゴシポール、HA 14−1、TW 37またはデカン酸;
・チューブリン結合剤、例えば、コンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール;
・キナーゼ阻害剤(例えば、EGFR(上皮増殖因子受容体)阻害剤、MTKI(マルチターゲットキナーゼ阻害剤)、mTOR阻害剤)、例えば、フラボペリドール(flavoperidol)、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、二トシル酸ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス;
・ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファルニブ;
・ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド(SAHA)、デプシペプチド(FR 901228)、NVP−LAQ824、R306465、JNJ−26481585、トリコスタチンA、ボリノスタット;
・ユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤、例えば、PS−341、MLN.41またはボルテゾミブ;
・ヨンデリス;
・テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン;
・マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット;
・組換えインターロイキン、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンディフチトクス、インターフェロンα2a、インターフェロンα2b、ペグインターフェロンα2b;
・MAPK阻害剤;
・レチノイド、例えば、アリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン;
・三酸化ヒ素;
・アスパラギナーゼ;
・ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン(デカン酸、フェンプロピオン酸)、デキサメタゾン;
・ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬または作用薬、例えば、アバレリクス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド;
・サリドマイド、レナリドマイド;
・メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ;
・BH3模倣薬、例えば、ABT−737;
・MEK阻害剤、例えば、PD98059、AZD6244、CI−1040;
・コロニー刺激因子類似体、例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム;エリスロポエチンまたはその類似体(例えば、ダルベポエチンα);インターロイキン11;オプレルベキン;ゾレドロネート、ゾレンドロン酸;フェンタニル;ビスホスホネート;パリフェルミン;
・ステロイド系シトクロムP450 17α−ヒドロキシラーゼ−17,20−リアーゼ阻害剤(CYP17)、例えば、アビラテロン、酢酸アビラテロン。
・FGFRキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書に定義される組合せまたは医薬組成物を投与することを含んでなる方法。
薬剤耐性キナーゼ突然変異が、キナーゼ阻害剤で治療された患者集団で発生する場合がある。これらは、一部、療法で用いられた特定の阻害剤と結合または相互作用するタンパク質の領域で発生する。このような突然変異は、問題のキナーゼと結合し、これを阻害する阻害剤の能力を低下または増大させる。これは、阻害剤と相互作用するか、または標的への前記阻害剤の結合を補助するのに重要なアミノ酸残基のいずれにおいても発生し得る。変異型アミノ酸残基との相互作用を必要とせずに標的キナーゼと結合する阻害剤は、突然変異によって影響を受けない可能性が高く、その酵素の効果的な阻害剤のままで維持されることになる。
本明細書に記載の組合せまたは医薬組成物の投与前に、患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または病態が、FGFRに対して活性を有する化合物での治療に感受性があるものかどうかを判定するために患者をスクリーニングすることができる。
FGFR阻害剤としての上記化合物AおよびBの評価の際、細胞に基づく増殖アッセイ(アラマーブルーアッセイ、本明細書の下記を参照)で化合物を試験したところ、最も感受性の高い細胞株(IC50<10nM)でさえも、前記化合物に感受性のない細胞の部分集団を有することが判明した。これは例えば、増殖曲線においてDMSO対照の10〜20%前後(DMSOに関するアッセイで見られた値を100%とし、化合物によるその用量の処理に関して見られた値を100%DMSOの%として計算する)のプラトーにより認められた。例えば、FGFR1増幅を有する小細胞肺癌細胞株であるDMS114細胞を、N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N’−(1−メチルエチル)−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]エタン−1,2−ジアミンを用いた増殖アッセイで処理したところ、曲線はDMSO対照の約10〜20%のところにプラトーを示し、前記化合物により処理に感受性のない細胞が約10〜20%存在することを示唆した。
RPMI−1640(Gibco、31870−025) 500ml;10%FCS(Hyclone、SV30160.03) 57ml;1mMピルビン酸ナトリウム(Gibco、11360) 5.7ml;2mM L−グルタミン(Gibco、25030) 5.7ml;50μg/mlゲンタマイシン(Gibco、15750) 5.7ml。
細胞を、透明な平底の黒色96ウェルプレートにて、180μlの培地中、最適細胞密度で播種した。外側のウェルを180μlの培地で満たした。細胞を37℃、5%CO2で24時間インキュベートした。
材料:
レサズリン錠(100錠)(PROLABO)
フェロシアン化カリウム(Sigma)
フェリシアン化カリウム(Sigma)
KH2PO4(Sigma)
K2HPO4(Sigma)
20mM KH2PO4 2.72g
80mM K2HPO4 13.86g
pH7,4(KOH 5M数滴で)
MilliQで500mlとする
PPB1ml当たり1錠のレサズリン剤(1錠+800μl PPB)
0.987gフェリシアン化カリウム+100ml PPB
0.22μmフィルターで濾過除菌し、4℃で保存
1.266gフェロシアン化カリウム+100ml PPB
0.22μmフィルターで濾過除菌し、4℃で保存
1ml PPB−A+1ml PPB−B+1ml PPB−C選択
57ml PPBを添加
0.22μmフィルターで濾過除菌し、4℃で保存
Claims (13)
- GSK1838705AおよびBMS−754807から選択されるIGF1R阻害剤と組合せて使用するための、N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N’−(1−メチルエチル)−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]エタン−1,2−ジアミンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはその溶媒和物であり、
その組合せのFGFR阻害剤に対する腫瘍もしくは癌の耐性の発現の予防のため、またはその組合せのFGFR阻害剤に対する腫瘍もしくは癌の耐性の発現の遅延のため、FGFR阻害剤に感受性のある腫瘍または癌において、IGF1R阻害剤と組合せて使用するためのものである、FGFR阻害剤。 - FGFR阻害剤がN−(3,5−ジメトキシフェニル)−N’−(1−メチルエチル)−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]エタン−1,2−ジアミン塩基である、請求項1に記載のFGFR阻害剤。
- 薬学的に許容可能な担体と、N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N’−(1−メチルエチル)−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]エタン−1,2−ジアミンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはその溶媒和物であるFGFR阻害剤と、GSK1838705AおよびBMS−754807から選択されるIGF1R阻害剤の組合せを含んでなり、
その組合せのFGFR阻害剤に対する腫瘍もしくは癌の耐性の発現の予防のため、またはその組合せのFGFR阻害剤に対する腫瘍もしくは癌の耐性の発現の遅延のため、FGFR阻害剤に感受性のある腫瘍または癌において使用するためのものである、医薬組成物。 - その組合せのFGFR阻害剤に対する腫瘍もしくは癌の耐性の発現の予防のため、またはその組合せのFGFR阻害剤に対する腫瘍もしくは癌の耐性の発現の遅延のため、FGFR阻害剤に感受性のある腫瘍または癌において使用するための薬剤として使用するための、請求項1または2に記載のFGFR阻害剤または請求項3に記載の医薬組成物。
- 癌の治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項1または2に記載のFGFR阻害剤または請求項3に記載の医薬組成物の使用であって、
前記癌が、FGFR阻害剤に感受性のある癌であり、かつ、前記薬剤が、その組合せのFGFR阻害剤に対する癌の耐性の発現の予防のため、またはその組合せのFGFR阻害剤に対する癌の耐性の発現の遅延を目的とする、使用。 - 癌の治療に使用するための、請求項1または2に記載のFGFR阻害剤または請求項3に記載の医薬組成物であって、
前記癌が、FGFR阻害剤に感受性のある癌であり、かつ、前記使用が、その組合せのFGFR阻害剤に対する癌の耐性の発現の予防のため、またはその組合せのFGFR阻害剤に対する癌の耐性の発現の遅延を目的とする、請求項1または2に記載のFGFR阻害剤または請求項3に記載の医薬組成物。 - 肺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌または肝細胞癌の治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項5に記載の使用。
- 肺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌または肝細胞癌の治療のための、請求項6に記載のFGFR阻害剤または医薬組成物。
- (i)前記癌が膀胱癌である、
(ii)前記癌がFGFR3の染色体転座を伴う膀胱癌である、または
(iii)前記癌がFGFR3の点突然変異を伴う膀胱癌である、
請求項6に記載のFGFR阻害剤または医薬組成物。 - (i)前記癌が、FGFR1、FGFR2、FGFR3若しくはFGFR4の突然変異体を有する腫瘍である、
(ii)前記癌が、FGFR2若しくはFGFR3の機能獲得型突然変異体を有する腫瘍である、または
(iii)前記癌が、FGFR1の過剰発現を伴う腫瘍である、
癌の治療に使用するための、請求項6に記載のFGFR阻害剤または医薬組成物。 - 前記癌が、膀胱癌、尿路上皮癌、転移性尿路上皮癌、外科摘出不能尿路上皮癌、乳癌、膠芽腫、肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、肺の腺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、軟組織肉腫、頭頸部扁平上皮癌、胃癌、食道癌、食道の扁平上皮癌、食道の腺癌、胆管癌または肝細胞癌である、癌の治療に使用するための、請求項6に記載のFGFR阻害剤または医薬組成物。
- 前記癌が、尿路上皮癌、転移性尿路上皮癌または外科摘出不能尿路上皮癌である、請求項11に記載のFGFR阻害剤または医薬組成物。
- 請求項1または2に記載のFGFR阻害剤を、癌の治療における同時、個別または逐次使用のための組合せ製剤として含んでなる、医薬製剤であって、
前記癌が、FGFR阻害剤に感受性のある癌であり、かつ、前記使用が、その組合わせのFGFR阻害剤に対する癌の耐性の発現の予防のため、またはその組合せのFGFR阻害剤に対する癌の耐性の発現の遅延を目的とする、医薬製剤。
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