KR20240014585A - 악성 종양 치료용 제제 및 조성물 - Google Patents

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아키히로 미우라
히로시 소오토메
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다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
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Abstract

현저하게 우수한 항종양 효과를 나타내고, 부작용이 적은 FGFR 저해제를 사용한 신규한 암 치료 방법을 제공한다. 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 또는 복수의 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 악성 종양의 치료를 위한 조합 제제 및 양쪽 약제를 포함하는 의약 조성물을 제공한다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 항종양 효과 증강제, 항종양제, 악성 종양 치료용 키트 등을 제공한다.

Description

악성 종양 치료용 제제 및 조성물{PREPARATION AND COMPOSITION FOR TREATMENT OF MALIGNANT TUMORS}
본 발명은 악성 종양의 치료를 위한 조합 제제 및 의약 조성물에 관한 것이며, 보다 구체적으로는 특정한 FGFR 저해제와 항종양제의 병용에 의한 악성 종양의 치료를 위한 제제 및 조성물에 관한 것이다.
근년, 평균 수명의 연장 등에 수반하여, 질환에 의한 사망 원인으로서 암, 즉 악성 종양이 높은 비율을 차지하고 있다. 악성 종양의 치료법으로서는, 크게 나누어 외과적 수술, 방사선 요법, 화학 요법을 들 수 있다. 화학 요법에 사용되는 약제, 즉 항종양제로서는, 대사 길항제, 항종양성 항생 물질, 알칼로이드계 항종양제, 백금 제제 등 외에도, 항체 또는 저분자 화합물의 분자 표적약이 개발되고 있다.
또한, 몇 가지의 시그널 전달 경로의 이상과 발암의 관련이 보고되어 있으며, 섬유아세포 증식 인자(FGF; fibroblast growth factor)/섬유아세포 증식 인자수용체(FGFR; fibroblast growth factor receptor) 시그널 전달의 이상과 인간의 각종 암과의 관련성에 대해서도 보고가 있다. 인간의 암에 있어서의 FGF/FGFR 시그널의 이상한 활성화는, FGFR의 과잉 발현 및/또는 유전자 증폭, 유전자 변이, 염색체 전좌, 또는 리간드인 FGF의 과잉 산생에 의한 오토크린 또는 파라크린 기구에 기인한다고 되어 있다(비특허문헌 1, 2, 3). 또한, 이러한 시그널 전달 이상은, 인간의 암에 있어서의 기존의 화학 요법 항종양제 또는 다른 수용체형 티로신키나아제 저해약에 의한 치료에 대한 저항성의 원인의 하나로 되어 있다(비특허문헌 4).
따라서, FGF/FGFR 시그널 전달을 표적으로 하는 요법은, 기존의 화학 요법 항종양제 또는 다른 수용체형 티로신키나아제 저해약을 포함하는 분자 표적약의 약효를 증강시키는 약제로서, 혹은 이들에 치료 저항성이 된 암종이나 불응성의 암종에 대하여, 단독 또는 다른 약제와의 병용에 의해 유효한 치료 수단을 제공할 수 있을 것으로 기대된다. 현재, 항종양제로서 복수의 FGFR 저해제의 임상 개발이 진행되고 있는데, 예를 들어 AZD4547에서는, 5-FU, 시스플라틴, 항EGFR 항체, 도세탁셀 등의 다른 항종양제와의 병용 시험도 실시되어 있다(비특허문헌 5, 6). 또한, 피리미딘계 대사 길항제인 겜시타빈에 대하여, FGFR 저해제와의 병용이 유망함이 시사되어 있다(비특허문헌 7).
한편, FGFR 저해 효과를 갖는 2치환 벤젠알키닐 화합물이 보고되어 있고(특허문헌 1), 이들 화합물이 특정한 FGFR2 변이를 갖는 암에 유효한 것(특허문헌 2), 투여 스케줄로서 간헐 투여가 유용할 수 있는 것(특허문헌 3)도 보고되어 있다.
국제 공개 WO2013/108809 팸플릿 국제 공개 WO2015/008844 팸플릿 국제 공개 WO2015/008839 팸플릿
J. Clin. Oncol. 24, 3664-3671(2006) Mol. Cancer Res. 3, 655-667(2005) Cancer Res., 2085-2094(2010) Nature. 26; 487(7408): 505-9(2012) Clin Cancer Res. 2572-83(2013) Oncotarget. 2009-22(2015) Drug Resistance Updates 9(2006), 1-18
치료 효과가 높은 항종양제여도, 부작용이나 독성이 높은 것은 신중하게 사용하는 것이 필요하고, 경우에 따라서는 사용할 수 없는 경우도 있다. 또한, 환자에 따라 효과에 차이가 보이는 것이나, 동일한 항종양제의 장기 투여에 의해 효과가 저하되는 경우가 있음도 알려져 있다.
본 발명은 현저하게 우수한 항종양 효과를 나타내고, 부작용이 적은 FGFR 저해제를 사용한 신규한 암 치료 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자는, 일반식 (I)로 표시되는 화합물과 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 병용에 대하여 검토한바, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 다른 항종양 효과를 갖는 화합물을 단독으로 사용하는 경우와 비교하여, 현저한 독성의 증악을 나타내지 않고, 또한 항종양 효과가 현저하게 증강되는 것을 발견하였다.
즉 본 발명은 다음 [1] 내지 [36]을 제공하는 것이다.
[1] 일반식 (I)
[식 중, R1은, 동일 또는 상이하며, C1-C6 알킬기를 나타내고;
X1 및 X2는, 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
Y는, 일반식 (A)
로 표시되는 기(여기서,
로 표시되는 2가의 부분은, 질소 함유 C3-C10 헤테로시클로알킬렌기를 나타냄), 일반식 (B)
로 표시되는 기(여기서,
로 표시되는 2가의 부분은, C3-C10 시클로알킬렌기를 나타냄), 또는 일반식 (C)
로 표시되는 기(여기서,
로 표시되는 2가의 부분은, C6-C12 아릴렌기를 나타냄)이고;
R2는, 수소 원자, C2-C6 알키닐기, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), 히드록시 C1-C6 알킬기, 디(C1-C6 알킬)아미노 C1-C6 알킬기, 또는 R3을 갖고 있어도 되는 C2-C9 헤테로아릴기이고;
R3은, C1-C6 알킬기, 또는 디(C1-C6 알킬)아미노 C1-C6 알킬기이고;
Z는, -C(R4)=C(R5)(R6), 또는 -C≡C-R7이고;
R4, R5 및 R6은, 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, R8을 갖고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 또는 일반식 (D)
로 표시되는 기(여기서,
로 표시되는 1가의 부분은, 질소 함유 C3-C10 헤테로시클로알킬기를 나타냄)이고,
R7은, 수소 원자, C1-C6 알킬기, 또는 히드록시 C1-C6 알킬기이고;
R8은, -ORx 또는 -N(Rx)(Ry)이고;
R9는, C1-C6 알킬기, 할로겐 원자, 또는 -ORx이고;
Rx 및 Ry는, 동일 또는 상이하며, 수소 원자, C1-C6 알킬기, C3-C10 시클로알킬기, 디(C1-C6 알킬)아미노 C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기이고;
l은, 0 내지 3의 정수이고;
m은, 1 내지 3의 정수이고;
n은, 0 내지 2의 정수이다.]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및
대사 길항제, 알칼로이드계 항종양제, 백금 제제, 분자 표적약, 항종양성 항생 물질 및 알킬화제로부터 선택되는 하나 또는 복수의 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염
을 함유하는 것을 특징으로 하는, 악성 종양의 치료를 위한 조합 제제.
[2] 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이, (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 [1]에 기재된 조합 제제.
[3] 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이, 피리미딘계 대사 길항제, 알칼로이드계 항종양제, 백금 제제, 또는 분자 표적약인 [1] 또는 [2]에 기재된 조합 제제.
[4] 피리미딘계 대사 길항제가, 5-플루오로우라실, 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 배합제, 카페시타빈 및 겜시타빈으로 이루어지는 군으로부터 선택된 [3]에 기재된 조합 제제.
[5] 피리미딘계 대사 길항제 1몰에 대하여, (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.001 내지 10몰 투여하는 것을 특징으로 하는 [3]에 기재된 조합 제제.
[6] 알칼로이드계 항종양제가, 파클리탁셀, 도세탁셀, 이리노테칸 및 빈블라스틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 [3]에 기재된 조합 제제.
[7] 알칼로이드계 항종양제 1몰에 대하여, (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.01 내지 200몰 투여하는 것을 특징으로 하는 [3]에 기재된 조합 제제.
[8] 백금 제제가, 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 [3]에 기재된 조합 제제.
[9] 백금 제제 1몰에 대하여, (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.001 내지 50몰 투여하는 것을 특징으로 하는 [3]에 기재된 조합 제제.
[10] 분자 표적약이, 저분자 분자 표적약 및 항체 분자 표적약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 [3]에 기재된 조합 제제.
[11] 항체 분자 표적약이, 라무시루맙 및 베바시주맙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 [10]에 기재된 조합 제제.
[12] 항체 분자 표적약 1㎎에 대하여, (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.005 내지 1㎎ 투여하는 것을 특징으로 하는 [10]에 기재된 조합 제제.
[13] 저분자 분자 표적약이, 에베롤리무스, MK2206 및 트랜스-3-아미노-1-메틸-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[3,4-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 [10]에 기재된 조합 제제.
[14] 저분자 분자 표적약 1몰에 대하여, (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 1 내지 1000몰 투여하는 것을 특징으로 하는 [10]에 기재된 조합 제제.
[15] 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 엽산 대사 길항제인 [1] 또는 [2]에 기재된 조합 제제.
[16] 엽산 대사 길항제가 메토트렉세이트인 [15]에 기재된 조합 제제.
[17] 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 알킬화제인 [1] 또는 [2]에 기재된 조합 제제.
[18] 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 동시에, 별개로, 또는 연속하여 투여하는 것을 특징으로 하는, [1] 내지 [17]에 기재된 조합 제제.
[19] 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여 경로가 동일하거나 또는 투여 경로가 상이한, [1] 내지 [18]에 기재된 조합 제제.
[20] 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 대사 길항제, 알칼로이드계 항종양제, 백금 제제, 분자 표적약, 항종양성 항생 물질 및 알킬화제로부터 선택되는 하나 또는 복수의 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물.
[21] 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, 대사 길항제, 알칼로이드계 항종양제, 백금 제제, 분자 표적약, 항종양성 항생 물질 및 알킬화제로부터 선택되는 하나 또는 복수의 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 항종양 효과 증강제.
[22] 대사 길항제, 알칼로이드계 항종양제, 백금 제제, 분자 표적약, 항종양성 항생 물질 및 알킬화제로부터 선택되는 하나 또는 복수의 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 병용하는 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 항종양제.
[23] 대사 길항제, 알칼로이드계 항종양제, 백금 제제, 분자 표적약, 항종양성 항생 물질 및 알킬화제로부터 선택되는 하나 또는 복수의 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여된 암 환자를 치료하기 위한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 항종양제.
[24] 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의, 대사 길항제, 알칼로이드계 항종양제, 백금 제제, 분자 표적약, 항종양성 항생 물질 및 알킬화제로부터 선택되는 하나 또는 복수의 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 항종양 효과 증강제 제조를 위한 용도.
[25] 대사 길항제, 알칼로이드계 항종양제, 백금 제제, 분자 표적약, 항종양성 항생 물질 및 알킬화제로부터 선택되는 하나 또는 복수의 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 항종양 효과를 증강시키기 위한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
[26] 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 대사 길항제, 알칼로이드계 항종양제, 백금 제제, 분자 표적약, 항종양성 항생 물질 및 알킬화제로부터 선택되는 하나 또는 복수의 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을, 필요한 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 종양의 치료 방법.
[27] 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 대사 길항제, 알칼로이드계 항종양제, 백금 제제, 분자 표적약, 항종양성 항생 물질 및 알킬화제로부터 선택되는 하나 또는 복수의 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 악성 종양 치료용 키트.
[28] 종양이, 폐암, 식도암, 위암, 십이지장암, 간암, 간세포암, 담도암, 췌장암, 결장직장암, 유방암, 자궁암, 난소암, 신장암, 방광암, 전립선암, 정소 종양, 갑상선암, 골·연부 종양, 백혈병, 악성 림프종, 다발성 골수종, 두경부암, 뇌종양 및 피부암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, [1] 내지 [19] 중 어느 하나에 기재된 조합 제제, [20]에 기재된 의약 조성물, [21]에 기재된 항종양 효과 증강제, [22] 혹은 [23]에 기재된 항종양제, [24] 혹은 [25]에 기재된 용도, 또는 [26]에 기재된 방법.
[29] 종양이, 위암, 담도암, 자궁암, 방광암 및 뇌종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, [1] 내지 [19] 중 어느 하나에 기재된 조합 제제, [20]에 기재된 의약 조성물, [21]에 기재된 항종양 효과 증강제, [22] 혹은 [23]에 기재된 항종양제, [24] 혹은 [25]에 기재된 용도, 또는 [26]에 기재된 방법.
[30] 종양이 위암이며, 또한 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 파클리탁셀, 도세탁셀, 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 배합제, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 카페시타빈, 옥살리플라틴, 시스플라틴 및 라무시루맙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, [1] 내지 [19] 중 어느 하나에 기재된 조합 제제, [20]에 기재된 의약 조성물, [21]에 기재된 항종양 효과 증강제, [22] 혹은 [23]에 기재된 항종양제, [24] 혹은 [25]에 기재된 용도, 또는 [26]에 기재된 방법.
[31] 종양이 담도암이며, 또한 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 겜시타빈 및 시스플라틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, [1] 내지 [19] 중 어느 하나에 기재된 조합 제제, [20]에 기재된 의약 조성물, [21]에 기재된 항종양 효과 증강제, [22] 혹은 [23]에 기재된 항종양제, [24] 혹은 [25]에 기재된 용도, 또는 [26]에 기재된 방법.
[32] 종양이 방광암이며, 또한 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 메토트렉세이트, 겜시타빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈블라스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 독소루비신, 아테졸리주맙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, [1] 내지 [19] 중 어느 하나에 기재된 조합 제제, [20]에 기재된 의약 조성물, [21]에 기재된 항종양 효과 증강제, [22] 혹은 [23]에 기재된 항종양제, [24] 혹은 [25]에 기재된 용도, 또는 [26]에 기재된 방법.
[33] 종양이 뇌종양이며, 또한 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이, 이리노테칸, 베바시주맙 및 테모졸로미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는, [1] 내지 [19] 중 어느 하나에 기재된 조합 제제, [20]에 기재된 의약 조성물, [21]에 기재된 항종양 효과 증강제, [22] 혹은 [23]에 기재된 항종양제, [24] 혹은 [25]에 기재된 용도, 또는 [26]에 기재된 방법.
[34] 종양이 자궁체암이며, 또한 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 시스플라틴, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 독소루비신, 시클로포스파미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는, [1] 내지 [19] 중 어느 하나에 기재된 조합 제제, [20]에 기재된 의약 조성물, [21]에 기재된 항종양 효과 증강제, [22] 혹은 [23]에 기재된 항종양제, [24] 혹은 [25]에 기재된 용도, 또는 [26]에 기재된 방법.
[35] 치료 대상의 종양에서 FGFR이 변이되어 있는, [1] 내지 [19] 중 어느 하나에 기재된 조합 제제, [20]에 기재된 의약 조성물, [21]에 기재된 항종양 효과 증강제, [22] 혹은 [23]에 기재된 항종양제, [24] 혹은 [25]에 기재된 용도, 또는 [26]에 기재된 방법.
[36] 치료 대상의 종양이 다른 항종양 효과를 갖는 화합물에 대하여 내성을 갖고 있는, [1] 내지 [19] 중 어느 하나에 기재된 조합 제제, [20]에 기재된 의약 조성물, [21]에 기재된 항종양 효과 증강제, [22] 혹은 [23]에 기재된 항종양제, [24] 혹은 [25]에 기재된 용도, 또는 [26]에 기재된 방법.
본 명세서는 본원의 우선권의 기초가 되는 일본 특허 출원 번호 2016-042662호의 개시 내용을 포함한다.
본 발명에 따르면, 항종양제의 부작용의 발병을 억제하면서, 높은 항종양 효과(특히, 종양 축소 효과, 증식 지연 효과(연명 효과))를 발휘하는 암 치료를 행하는 것이 가능하다. 나아가서는, 암 환자의 장기간 생존을 초래할 수 있다.
도 1a는 화합물 1과 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 배합제 (S-1)을 단독으로 또는 병용하여 사용한 경우의 항종양 효과를 나타낸다. A: 약제 투여군 및 대조군의 상대 종양 부피(RTV)를 나타낸다.
도 1b는 화합물 1과 S-1을 단독으로 또는 병용하여 사용한 경우의 항종양 효과를 나타낸다. B: 약제 투여군 및 대조군의 마우스의 체중 변화율을 나타낸다.
도 1c는 화합물 1과 S-1을 단독으로 또는 병용하여 사용한 경우의 항종양 효과를 나타낸다. C: 제15일째에 있어서의 화합물 1과 S-1의 단독 또는 병용에서의 효과(T/C(％))를 나타낸다.
도 2a는 화합물 1과 파클리탁셀을 단독으로 또는 병용하여 사용한 경우의 항종양 효과를 나타낸다. A: 약제 투여군 및 대조군의 상대 종양 부피(RTV)를 나타낸다.
도 2b는 화합물 1과 파클리탁셀을 단독으로 또는 병용하여 사용한 경우의 항종양 효과를 나타낸다. B: 약제 투여군 및 대조군의 마우스의 체중 변화율을 나타낸다.
도 2c는 화합물 1과 파클리탁셀을 단독으로 또는 병용하여 사용한 경우의 항종양 효과를 나타낸다. C: 제15일째에 있어서의 화합물 1과 파클리탁셀의 단독 또는 병용에서의 효과(T/C(％))를 나타낸다.
도 3a는 화합물 1과 시스플라틴을 단독으로 또는 병용하여 사용한 경우의 항종양 효과를 나타낸다. A: 약제 투여군 및 대조군의 상대 종양 부피(RTV)를 나타낸다.
도 3b는 화합물 1과 시스플라틴을 단독으로 또는 병용하여 사용한 경우의 항종양 효과를 나타낸다. B: 약제 투여군 및 대조군의 마우스의 체중 변화율을 나타낸다.
도 3c는 화합물 1과 시스플라틴을 단독으로 또는 병용하여 사용한 경우의 항종양 효과를 나타낸다. C: 제11일째에 있어서의 화합물 1과 시스플라틴의 단독 또는 병용에서의 효과(T/C(％))를 나타낸다.
도 4a는 화합물 1과 겜시타빈을 단독으로 또는 병용하여 사용한 경우의 항종양 효과를 나타낸다. A: 약제 투여군 및 대조군의 상대 종양 부피(RTV)를 나타낸다.
도 4b는 화합물 1과 겜시타빈을 단독으로 또는 병용하여 사용한 경우의 항종양 효과를 나타낸다. B: 약제 투여군 및 대조군의 마우스의 체중 변화율을 나타낸다.
도 4c는 화합물 1과 겜시타빈을 단독으로 또는 병용하여 사용한 경우의 항종양 효과를 나타낸다. C: 제15일째에 있어서의 화합물 1과 겜시타빈의 단독 또는 병용에서의 효과(T/C(％))를 나타낸다.
도 5a는 화합물 1과 에베롤리무스를 단독으로 또는 병용하여 사용한 경우의 항종양 효과를 나타낸다. A: 약제 투여군 및 대조군의 상대 종양 부피(RTV)를 나타낸다.
도 5b는 화합물 1과 에베롤리무스의 단독 또는 병용하여 사용한 경우의 항종양 효과를 나타낸다. B: 약제 투여군 및 대조군의 마우스의 체중 변화율을 나타낸다.
도 5c는 화합물 1과 에베롤리무스의 단독 또는 병용하여 사용한 경우의 항종양 효과를 나타낸다. C: 제15일째에 있어서의 화합물 1과 에베롤리무스의 단독 또는 병용에서의 효과(T/C(％))를 나타낸다.
도 6a는 SNU-16 세포주의 세포 증식률에 대한 화합물 1과 5-FU의 병용 효과를 나타낸다(5-FU:화합물 1=1250:1의 경우).
도 6b는 SNU-16 세포주의 세포 증식률에 대한 화합물 1과 5-FU의 병용 효과를 나타낸다(5-FU:화합물 1=1000:1의 경우).
도 6c는 SNU-16 세포주의 세포 증식률에 대한 화합물 1과 5-FU의 병용 효과를 나타낸다(5-FU:화합물 1=500:1의 경우).
도 7a는 다양한 암종에 대한 화합물 1과의 병용 효과를 콤비네이션 인덱스값으로 나타낸다. A: 다양한 농도의 5-FU와 화합물 1의 병용 효과.
도 7b는 다양한 암종에 대한 화합물 1과의 병용 효과를 콤비네이션 인덱스값으로 나타낸다. B: 다양한 농도의 시스플라틴과 화합물 1의 병용 효과.
도 7c는 다양한 암종에 대한 화합물 1과의 병용 효과를 콤비네이션 인덱스값으로 나타낸다. C: 다양한 농도의 파클리탁셀과 화합물 1의 병용 효과.
도 7d는 다양한 암종에 대한 화합물 1과의 병용 효과를 콤비네이션 인덱스값으로 나타낸다. D: 다양한 농도의 겜시타빈과 화합물 1의 병용 효과.
도 8a는 AKT 저해제 MK2206과 화합물 1의 병용에 의해 아포토시스의 유도가 발생함을 나타낸다. A: 다양한 농도의 MK2206과 화합물 1의 병용 효과.
도 8b는 AKT 저해제 MK2206과 화합물 1의 병용에 의해 아포토시스의 유도가 발생함을 나타낸다. B: 다양한 농도의 화합물 1과 MK2206의 병용 효과.
도 9는 인간 자궁체암주 AN3CA에 있어서 AKT 저해제 MK2206과 화합물 1의 병용에 의해 아포토시스의 유도가 발생함을 나타낸다.
도 10a는 인간 자궁체암주 AN3CA의 세포 생존율에 대한 화합물 1과 에베롤리무스의 병용 효과를 나타낸다.
도 10b는 인간 자궁체암주 AN3CA의 세포 생존율에 대한 화합물 1과 MK2206의 병용 효과를 나타낸다.
도 11은 인간 자궁체암주 AN3CA 내의 단백질 AKT, ERK, mTOR 및 S6의 인산화에 대한 화합물 1과 에베롤리무스 또는 MK2206의 병용 효과를 나타낸다.
도 12a는 인간 비소세포 폐암주 HCC4006, NCI-H1650 및 NCI-H322의 EGFR의 상태를 나타낸다.
도 12b는 HCC4006 세포주의 세포 생존율에 대한 화합물 1과 게피티닙의 병용 효과를 나타낸다.
도 12c는 NCI-H1650 세포주의 세포 생존율에 대한 화합물 1과 게피티닙의 병용 효과를 나타낸다.
도 12d는 NCI-H322 세포주의 세포 생존율에 대한 화합물 1과 게피티닙의 병용 효과를 나타낸다.
본 발명은 제1 실시 형태로서, 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 대사 길항제, 알칼로이드계 항종양제, 백금 제제, 분자 표적약, 항종양성 항생 물질 및 알킬화제로부터 선택되는 하나 또는 복수의 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는, 악성 종양의 치료를 위한 조합 제제를 제공한다.
본원 명세서에 있어서 「C1-C6 알킬기」란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 혹은 분지상의 알킬기를 나타내고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 혹은 분지상의 알킬기(C1-C4 알킬기)이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기이다.
본원 명세서에 있어서 「C3-C10 시클로알킬기」란, 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 시클로알킬기를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 시클로알킬기(C3-C6 시클로알킬기)이고, 구체적으로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 데칼릴기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기이다.
본원 명세서에 있어서, 일반식 (A)
(식 중, R2 및 l은, 상기와 동일한 의미이다)
로 표시되는 기의 2가의 부분(moiety)
이란, 질소 원자를 적어도 1개 환 내에 포함하고, 산소 원자 또는 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 0 내지 2개 환 내에 더 포함하는, 탄소수 3 내지 10의 2가의 헤테로시클로알킬렌기(질소 함유 C3-C10 헤테로시클로알킬렌기)를 나타내고, 바람직하게는 질소 원자를 1 내지 3개 환 내에 포함하고, 산소 원자를 0 내지 1개 환 내에 더 포함하는 탄소수 3 내지 5의 헤테로시클로알킬렌기(질소 함유 C3-C5 헤테로시클로알킬렌기)이고, 구체적으로는 아제티디닐렌기, 피롤리디닐렌기, 피페리디닐렌기, 피페라지닐렌기, 모르폴리닐렌기, 옥타히드로퀴놀리닐렌기, 옥타히드로인돌릴렌기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아제티디닐렌기, 피롤리디닐렌기, 피페리디닐렌기, 피페라지닐렌기, 모르폴리닐렌기이다.
일반식 (A)
로 표시되는 기는,
로 표시되는 2가의 질소 함유 C3-C10 헤테로시클로알킬렌기 상의 질소 원자의 하나가 결합손을 갖고, 다른 한쪽의 결합손이 치환기(-(CH2)l-)에 결합하고, 그 환 상에는 치환기 R2를 가짐을 의미한다.
본원 명세서에 있어서 일반식 (B)
(식 중, R2 및 l은, 상기와 동일한 의미이다)
로 표시되는 기의 2가의 부분
란, 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 2가의 시클로알킬렌기(C3-C10 시클로알킬렌기)를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 2가의 시클로알킬렌기(C3-C6 시클로알킬렌기)이고, 구체적으로는 시클로프로필렌기, 시클로부틸렌기, 시클로펜틸렌기, 시클로헥실렌기, 시클로헵틸렌기, 데칼릴렌기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필렌기, (1,2- 또는 1,3-)시클로부틸렌기이다.
일반식 (B)
는,
로 표시되는 2가의 C3-C10 시클로알킬렌기의 하나의 결합손이 인접하는 아미노기(NH)에 결합하고, 다른 한쪽의 결합손이 치환기(-(CH2)l-)에 결합하고, 그 환 상에는 치환기 R2를 가짐을 나타낸다.
본원 명세서에 있어서 일반식 (C)
(식 중, R2 및 l은, 상기와 동일한 의미이다)
로 표시되는 기의 2가의 부분
이란, 탄소수 6 내지 12의 2가의 아릴렌기(C6-C12 아릴렌기)를 나타내고, 구체적으로는 페닐렌기, 나프틸렌기, 비페닐렌기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐렌기이다.
일반식 (C)
는,
로 표시되는 2가의 C6-C12 아릴렌기의 하나의 결합손이 인접하는 아미노기(NH)와 결합하고, 다른 한쪽의 결합손이 치환기(-(CH2)l-)에 결합하고, 그 환 상에는 치환기 R2를 가짐을 나타낸다.
본원 명세서에 있어서 일반식 (D)
(식 중, R9, m 및 n은, 상기와 동일한 의미이다)
로 표시되는 기의 1가의 부분
이란, 질소 원자를 적어도 1개 환 내에 포함하고, 산소 원자 또는 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 0 내지 2개 환 내에 더 포함하는 탄소수 3 내지 10의 헤테로시클로알킬기(질소 함유 C3-C10 헤테로시클로알킬기)를 나타내고, 바람직하게는 질소 원자를 1 내지 3개 환 내에 포함하고, 산소 원자를 0 내지 1개 환 내에 더 포함하는 탄소수 3 내지 5의 헤테로시클로알킬기(질소 함유 C3-C5 헤테로시클로알킬기)이고, 구체적으로는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리노기, 옥타히드로퀴놀리닐기, 옥타히드로인돌리닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리노기이다.
일반식 (D)
는,
로 표시되는 상기 질소 함유 C3-C10 헤테로시클로알킬기 상의 질소 원자의 하나가 치환기(-(CH2)m-)에 결합하고, 그 환 상에는 치환기(-(R9)n)를 가짐을 나타낸다.
본원 명세서에 있어서 「C2-C9 헤테로아릴기」란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는, 단환식 또는 2환식의 탄소수 2 내지 9의 헤테로아릴기를 나타내고, 바람직하게는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는, 단환식의 탄소수 2 내지 5의 헤테로아릴기(단환식 C2-C5 헤테로아릴기)이고, 구체적으로는 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 트리아졸릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 이소티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 이소벤조푸릴기, 인돌리디닐기, 이소인돌릴기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 프탈라지닐기, 나프티리디닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 1,3,4-옥사디아졸릴기이다.
본원 명세서에 있어서 「C2-C6 알키닐기」란, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 분지상의 알키닐기를 나타내고, 구체적으로는 에티닐기, 2-프로피닐기, 2-헥시닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에티닐기이다.
본원 명세서에 있어서 「히드록시 C1-C6 알킬기」란, 히드록시기를 1개 갖는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 혹은 분지상의 알킬기를 나타내고, 구체적으로는 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 히드록시부틸기, 히드록시펜틸기, 히드록시헥실기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시프로필기, 2-히드록시부틸기이다.
본원 명세서에 있어서 「디(C1-C6 알킬)아미노 C1-C6 알킬기」란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 혹은 분지상의 알킬기를 2개 갖는 아미노기를 갖는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 혹은 분지상의 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 혹은 분지상의 알킬기를 2개 갖는 아미노기를 갖는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 혹은 분지상의 알킬기(디(C1-C4 알킬)아미노 C1-C4 알킬기)이고, 구체적으로는 디메틸아미노메틸기, 디메틸아미노에틸기, 디메틸아미노프로필기, 디메틸아미노부틸기, 디메틸아미노펜틸기, 디메틸아미노헥실기, 디에틸아미노메틸기, 디에틸아미노에틸기, 디에틸아미노프로필기, 디에틸아미노부틸기, 디에틸아미노펜틸기, 디에틸아미노헥실기, 디프로필아미노메틸기, 디부틸아미노메틸기, 디펜틸아미노메틸기, 디헥실아미노메틸기, 에틸(메틸)아미노메틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸아미노메틸기, 디에틸아미노에틸기이다.
본원 명세서에 있어서 「C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기」란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 혹은 분지상의 알콕시기를 갖는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 혹은 분지상의 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 혹은 분지상의 알콕시기를 갖는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 혹은 분지상의 알킬기(C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기)이고, 구체적으로는 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 메톡시프로필기, 메톡시부틸기, 메톡시펜틸기, 메톡시헥실기, 에톡시메틸기, 에톡시에틸기, 에톡시프로필기, 에톡시부틸기, 에톡시펜틸기, 에톡시헥실기, 프로폭시메틸기, 부톡시메틸기, 펜틸옥시메틸기, 헥실옥시메틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 2-메톡시에틸기이다.
본원 명세서에 있어서 「할로겐 원자」로서는, 구체적으로는 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 요오드 원자를 들 수 있고, 바람직하게는 불소 원자이다.
일반식 (I) 중, X1 및 X2에 있어서 바람직한 조합으로서는, (1) X2가 N인 경우, X1은 N 또는 CH이며, (2) X2가 CH인 경우, X1은 CH이다.
일반식 (I) 중, l로서는, 바람직하게는 0 또는 1이다.
일반식 (I) 중, Y로서는, 일반식 (A)
(식 중, R2 및 l은, 상기와 동일한 의미이다)
로 표시되는 기, 또는 일반식 (C)
(식 중, R2 및 l은, 상기와 동일한 의미이다)
로 표시되는 기가 바람직하고, 일반식 (A)로 표시되는 기의 2가의 부분
이 피롤리디닐렌기, 아제티디닐렌기, 피페리디닐렌기이거나, 일반식 (C)로 표시되는 기의 2가의 부분
이 페닐렌기인 것이 보다 바람직하다.
일반식 (I) 중, Y 및 Z에 있어서 바람직한 조합으로서는, Y가 일반식 (A)
(식 중, R2 및 l은, 상기와 동일한 의미이다)
로 표시되는 기인 경우, Z는 -C(R4)=C(R5)(R6) 또는 -C≡C-R7이며, Y가 일반식 (B) 또는 일반식 (C)로 표시되는 기
(식 중, R2, l은, 상기와 동일한 의미이다)
인 경우, Z는 -C(R4)=C(R5)(R6)이다.
일반식 (I) 중, R1로서는, 바람직하게는 C1-C4 알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.
일반식 (I) 중, R2로서는, 바람직하게는 수소 원자, C2-C6 알키닐기, -C(=O)ORx, 히드록시 C1-C4 알킬기, 또는 R3을 갖고 있어도 되는 C2-C9 헤테로아릴기이며, 보다 바람직하게는 에티닐기, 메톡시카르보닐기, 히드록시메틸기, 또는 R3을 갖고 있어도 되는 1,3,4-옥사디아졸릴기이다.
일반식 (I) 중, R3으로서는, 바람직하게는 C1-C4 알킬기 또는 디(C1-C4 알킬)아미노 C1-C4 알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 디메틸아미노메틸기이다.
일반식 (I) 중, R4로서는, 바람직하게는 수소 원자 또는 할로겐 원자이며, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 불소 원자이며, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
일반식 (I) 중, R5 및 R6으로서는, 바람직하게는 수소 원자, R8을 1개 가져도 되는 C1-C4 알킬기, 또는 일반식 (D)
(식 중, R2 및 l은, 상기와 동일한 의미이다)
로 표시되는 기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자, R8을 갖는 메틸기, 또는 일반식 (D)
(식 중, R9, m 및 n은, 상기와 동일한 의미이다)
로 표시되는 기이다.
일반식 (I) 중, m으로서는, 바람직하게는 1이다.
일반식 (I) 중, R9로서는, C1-C4 알킬기, 불소 원자, 또는 수산기가 바람직하고, 메틸기, 불소 원자, 또는 수산기가 보다 바람직하다.
일반식 (I) 중, n으로서는, 바람직하게는 0 또는 1이다.
일반식 (I) 중, R7로서는, 바람직하게는 수소 원자, C1-C4 알킬기, 또는 히드록시 C1-C4 알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자, 히드록시메틸기, 메틸기, 또는 2-히드록시-2-메틸-에틸기이다.
일반식 (I) 중, R8로서는, 바람직하게는 수산기, 또는 -N(Rx)(Ry)이다. 여기서, Rx 및 Ry는, 바람직하게는 수소 원자, C1-C4 알킬기, C3-C10 시클로알킬기, 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 또는 2-메톡시에틸기이다.
본 발명 화합물에 있어서, 일반식 (I) 중, R1이 C1-C4 알킬기이고; X1 및 X2는, 각각 독립적으로 N 또는 CH이고; Y는, 일반식 (A) 또는 일반식 (C)
로 표시되는 기이고; R2는, 수소 원자, C2-C6 알키닐기, -C(=O)ORx, 히드록시 C1-C4 알킬기, 또는 R3을 갖고 있어도 되는 C2-C9 헤테로아릴기이고; R3은, C1-C4 알킬기 또는 디(C1-C4 알킬)아미노 C1-C4 알킬기이고; Z는, -C(R4)=C(R5)(R6) 또는 -C≡C-R7이고; R4는, 수소 원자 또는 할로겐 원자이고; R5 및 R6은, 동일 또는 상이하며, 수소 원자, R8을 갖고 있어도 되는 C1-C4 알킬기, 또는 일반식 (D)
로 표시되는 기이고; R7은, 수소 원자, C1-C4 알킬기, 또는 히드록시 C1-C4 알킬기이고; R8은, 수산기, 또는 -N(Rx)(Ry)이고; R9는, C1-C4 알킬기, 불소 원자, 또는 수산기이고; Rx 및 Ry는, 동일 또는 상이하며, 수소 원자, C1-C4 알킬기, C3-C10 시클로알킬기, 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기이고; l이 0 또는 1이며, m이 1이며, n이 0 또는 1인 화합물이 바람직하다.
본 발명 화합물에 있어서, 일반식 (I) 중, R1이 C1-C4 알킬기이고; X1 및 X2에 있어서, (1) X2가 N인 경우, X1은 N 또는 CH이며, (2) X2가 CH인 경우, X1은 CH이고; Y에 있어서, 일반식 (A)
로 표시되는 기의 2가의 부분
이 피롤리디닐렌기, 아제티디닐렌기, 피페리디닐렌기이며, 또는 일반식 (C)
로 표시되는 기의 2가의 부분
이 페닐렌기이고;
(a) Y가 일반식 (A)
(식 중, R2는 수소 원자, 에티닐기, 메톡시카르보닐기, 히드록시메틸기, 또는 R3을 갖고 있어도 되는 1,3,4-옥사디아졸릴기이고; R3은 C1-C4 알킬기이고; l은 0 또는 1이다)
로 표시되는 기인 경우, Z는 -C(R4)=C(R5)(R6) 또는 -C≡C-R7이며,
(b) Y가 일반식 (C)
(식 중, R2는 수소 원자이고; l은 0 또는 1이다)
로 표시되는 기인 경우, Z는 -C(R4)=C(R5)(R6)이고; R4는, 수소 원자 또는 불소 원자이고; R5 및 R6은, 동일 또는 상이하며, 수소 원자, R8을 갖는 C1-C4 알킬기, 또는 일반식 (D)
로 표시되는 기이고; R7은, 수소 원자, 히드록시메틸기, 메틸기, 또는 2-히드록시-2-메틸-에틸기이고; R8은 -N(Rx)(Ry)이고; R9는, C1-C4 알킬기, 불소 원자, 또는 수산기이고; Rx 및 Ry는, 동일 또는 상이하며, 수소 원자, C1-C4 알킬기, C3-C10 시클로알킬기, 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기이며, m이 1이며, n이 0 또는 1인 화합물이 보다 바람직하다.
본 발명 화합물에 있어서, 일반식 (I) 중, R1이 메틸기 또는 에틸기이고; X1 및 X2에 있어서, (1) X2가 N인 경우, X1은 N 또는 CH이며, (2) X2가 CH인 경우, X1은 CH이고; Y에 있어서, 2가의 부분
Figure pat00043
이 피롤리디닐렌기, 아제티디닐렌기, 피페리디닐렌기, 또는 2가의 부분
이 페닐렌기이고;
(a) Y가 일반식 (A)
(식 중, R2는 수소 원자, 에티닐기, 메톡시카르보닐기, 히드록시메틸기, 또는 메틸기를 갖고 있어도 되는 1,3,4-옥사디아졸릴기이고; l은 0 또는 1이다)
로 표시되는 기인 경우, Z는 -C(R4)=C(R5)(R6) 또는 -C≡C-R7이며,
(b) Y가 일반식 (C)
(식 중, R2는 수소 원자이고; l은 1이다)
로 표시되는 기인 경우, Z는 -C(R4)=C(R5)(R6)이고; R4는, 수소 원자이고; R5 및 R6은, 동일 또는 상이하며, 수소 원자, R8을 갖는 메틸기, 또는 일반식 (D)
로 표시되는 기의 1가의 부분
이 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 아제티디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기이고; R7은, 수소 원자, 히드록시메틸기, 메틸기, 또는 2-히드록시-2-메틸-에틸기이고; R8은 -N(Rx)(Ry)이고; R9는, 메틸기, 불소 원자, 또는 수산기이고; Rx 및 Ry는, 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 또는 2-메톡시에틸기이고; m이 1이며, n이 0 또는 1인 화합물이 더욱 바람직하다.
일반식 (I)의 화합물로서 구체적인 적합한 화합물은 이하의 것을 예시할 수 있다 :
(1) (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(2) (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-인-1-온;
(3) (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디에톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(4) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(5) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-히드록시부트-2-인-1-온;
(6) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
(7) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(시클로프로필아미노)부트-2-엔-1-온;
(8) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(이소프로필아미노)부트-2-엔-1-온;
(9) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(에틸(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온;
(10) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(시클로부틸아미노)부트-2-엔-1-온;
(11) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(디에틸아미노)부트-2-엔-1-온;
(12) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(tert-부틸아미노)부트-2-엔-1-온;
(13) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(이소프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온;
(14) 1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온;
(15) (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온;
(16) (R)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)-4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온;
(17) 1-((2S,4S)-4-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(18) 1-((2S,4S)-4-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-에티닐피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(19) (S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
(20) (S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(21) (S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온;
(22) (S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온;
(23) (S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온;
(24) (S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-히드록시-4-메틸펜트-2-인-1-온;
(25) 1-((S)-3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온;
(26) (S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온;
(27) 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(28) 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
(29) 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온;
(30) 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(아제티딘-1-일)부트-2-엔-1-온;
(31) 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(에틸(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온;
(32) 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(이소프로필아미노)부트-2-엔-1-온;
(33) 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(디에틸아미노)부트-2-엔-1-온;
(34) 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온;
(35) 1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온;
(36) (S)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온;
(37) (R)-1-(3-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-일)-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온;
(38)(2S,4S)-메틸 1-아크릴로일-4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-카르복실레이트;
(39) 1-((2S,4S)-4-(4-아미노-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(40) (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온.
이 중, (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 바람직하다.
상기한 본 발명의 조합 제제의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 특별히 한정하는 것은 아니지만, 예를 들어 국제 공개 WO2013/108809호(특허문헌 1)에 기재된 제조 방법에 기초하여 합성할 수 있다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물의 일례인 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온은, 하기의 구조를 갖는 2치환 벤젠알키닐 화합물이다. 본 명세서에 있어서, 상기 화합물을 간편을 위하여 「화합물 1」이라고 기재한다. 화합물 1은, 상기 국제 공개 WO2013/108809호에 있어서 실시예 화합물 2로서 기재되어 있다.
본 발명에 있어서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 그대로, 또는 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용할 수 있다. 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로서는, 특별히 한정하는 것은 아니지만, 예를 들어 염산, 황산 등의 무기산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 말레산 등의 유기산과의 부가염, 칼륨, 나트륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염, 암모늄염, 에틸아민염, 아르기닌염 등의 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물은, 우수한 FGFR 저해 작용을 갖고, 부작용의 경감된 항종양제이지만, 다양한 다른 항종양 효과를 갖는 화합물과 병용한 경우에, 현저한 독성의 증악을 나타내지 않고, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 항종양 효과를 증강시키는 작용을 갖는다.
따라서, 본 발명의 조합 제제는, 일반식 (I)로 표시되는 화합물과는 상이한 하나 또는 복수의 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 개수는 하나 또는 복수를 들 수 있고, 바람직하게는 하나이다. 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 대사 길항제(퓨린계 대사 길항제, 피리미딘계 대사 길항제, 엽산 대사 길항제 등), 알칼로이드계 항종양제, 백금 제제, 분자 표적약(저분자 분자 표적약·항체 분자 표적약 등), 항종양성 항생 물질 및 알킬화제로부터 선택된다.
여기서, 「다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염」이란, 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 FGFR 저해 작용에 기초하는 항종양제이기 때문에, 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 제외함을 의도하는 것이다. 다른 항종양 효과를 갖는 화합물로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 대사 길항제(퓨린계 대사 길항제, 엽산 대사 길항제, 피리미딘계 대사 길항제), 알칼로이드계 항종양제, 백금 제제, 분자 표적약(저분자 분자 표적약, 항체 분자 표적약, 면역 체크 포인트 저해약), 항종양성 항생 물질, 알킬화제 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는,
플루다라빈, 클라드리빈, 넬라라빈 등의 퓨린계 대사 길항제;
5-플루오로우라실(5-FU), 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 배합제(TS-1 또는 S-1, 상품명: 「티에스원」), 테가푸르·우라실 배합제(UFT, 상품명: 「유에프티」), 트리플루리딘·티피라실염산염 배합제(TAS-102, 상품명: 「론서프」), 카페시타빈, 독시플루리딘, 5-플루오로-2'-디옥시우리딘(FdUrd), 겜시타빈, 시타라빈 등의 피리미딘계 대사 길항제;
페메트렉시드, 메토트렉세이트 등의 엽산 대사 길항제;
파클리탁셀(상품명: 「탁솔」, 「아브락산」 등이 판매되고 있으며, 파클리탁셀에는, 알부민 결합 파클리탁셀(예를 들어 ABI-007)이나 PEG 결합 파클리탁셀 등의 유도체를 포함한다), 도세탁셀(상품명 「탁소텔」 등), 카바지탁셀, 에리불린, 이리노테칸, 노기테칸, 에토포시드, 비노렐빈, 빈크리스틴, 빈블라스틴 등의 알칼로이드계 항종양제;
시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴 등의 백금 제제;
이마티닙, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 수니티닙, 다사티닙, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 셀루메티닙, 트라메티닙, 소라페닙, 아파티닙, 레고라페닙, 다브라페닙, 베무라페닙, 트랜스-3-아미노-1-메틸-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[3,4-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올(본 명세서 중에서 「화합물 2」라고 기재한다) 혹은 그의 약학적으로 허용되는 염, 8-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-9-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-f][1,6]나프티리딘-3(2H)-온(MK2206) 혹은 그의 약학적으로 허용되는 염 등의 저분자 분자 표적약;
트라스투주맙, 세툭시맙, 베바시주맙, 파니투무맙, 페르투주맙, 리툭시맙, 라무시루맙 등의 항체 분자 표적약;
니볼루맙, 펨브롤리즈맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, 이필리무맙, 트레멜리무맙, 아바타셉트 등의 면역 체크포인트 저해약;
독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 액티노마이신 D, 마이토마이신 C 등의 항종양성 항생 물질; 및
시클로포스파미드, 다카르바진, 테모졸로미드, 니무스틴, 부술판, 프로카르바진, 멜팔란 등의 알킬화제;
를 들 수 있다.
상기한 저분자 분자 표적약에는, 다양한 작용 기전의 것이 포함된다. 예를 들어 게피티닙은, EGFR 저해 작용에 의해 항종양 효과를 발휘함이 알려져 있어, EGFR 저해제라고 부르고 있다. 또한, 여러 암 세포에 있어서 MAPK, PI3K/AKT/mTOR 및 NF-κB 시그널 전달 경로가 비정상적으로 활성화되어 있음이 알려져 있고, 이들 시그널 전달 경로의 저해제도 본 발명에 있어서 항종양제로서 사용할 수 있다.
예를 들어, AKT 저해 작용에 의해 항종양 효과를 발휘함이 알려져 있는 AKT 저해제로서,
트랜스-3-아미노-1-메틸-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[3,4-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올(화합물 2) 혹은 그의 약학적으로 허용되는 염,
8-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-9-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-f][1,6]나프티리딘-3(2H)-온(MK2206) 혹은 그의 약학적으로 허용되는 염
등을 들 수 있다.
상기한 화합물 2는, 국제 공개 WO2012/137870호의 실시예 32에 기재된 화합물이며, 상기 문헌에 기재된 제조 방법에 기초하여 합성할 수 있다.
또한, mTOR 저해 작용에 의해 항종양 효과를 발휘함이 알려져 있는 mTOR 저해제로서, 에베롤리무스 등을 들 수 있다.
피리미딘계 대사 길항제는 상기 화합물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 5-플루오로우라실(5-FU), 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 배합제, 겜시타빈이며, 보다 바람직하게는, 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 배합제, 겜시타빈이며, 특히 바람직하게는 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 배합제이다.
알칼로이드계 항종양제는 상기 화합물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 파클리탁셀이다.
백금 제제는 상기 화합물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시스플라틴이다.
저분자 분자 표적약은 상기 화합물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 AKT 저해제, mTOR 저해제, EGFR 저해제이며, 보다 바람직하게는 AKT 저해제, mTOR 저해제이다.
다른 항종양 효과를 갖는 화합물은 상기 화합물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 피리미딘계 대사 길항제, 알칼로이드계 항종양제, 백금 제제, 또는 저분자 분자 표적약이다. 보다 바람직하게는, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물은 피리미딘계 대사 길항제, 식물 알칼로이드계 항종양제, 백금 제제, AKT 저해제, mTOR 저해제이다. 더욱 바람직하게는, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물은, 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 배합제, 겜시타빈, 파클리탁셀, 시스플라틴, 에베롤리무스, 또는 트랜스-3-아미노-1-메틸-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[3,4-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올(화합물 2) 혹은 그의 약학적으로 허용되는 염, 8-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-9-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-f][1,6]나프티리딘-3(2H)-온(MK2206) 혹은 그의 약학적으로 허용되는 염, 에베롤리무스이며, 특히 바람직하게는, 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 배합제 및 파클리탁셀이다. 또한, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물은, 그의 약리 효과를 저하시키지 않거나, 혹은 그의 약리 효과의 증강을 위하여, 예를 들어 체내에 있어서의 약물 동태의 향상, 표적 부위에 대한 송달성의 향상, 분해 억제 등을 위하여, 유도체로서, 또한 복합체로서 제공되는 것이어도 된다.
상기한 항종양제의 작용 기전, 투여량 및 치료 적용 대상은 각각 알려져 있고, 당업자라면 이들 항종양제를, 필요한 정보와 함께 입수할 수 있다.
당업자에게 알려져 있는 대로, 항종양 효과가 우수한 약제여도, 그의 부작용을 위하여 환자에게 새로운 고통을 강요하게 되는 경우가 있다. 본 발명의 조합 제제는, 항종양 효과의 증강에 의해 약제의 투여량·투여 빈도를 저감시킬 수 있어, 결과적으로 부작용의 억제에 유효할 수 있다.
본 발명의 조합 제제에 의해 치료할 수 있는 악성 종양으로서는, 특별히 제한하는 것은 아니지만, 예를 들어 상피성 암(호흡기암, 소화기암, 생식기암, 분비계 암, 유방암 등), 육종, 조혈기 종양, 중추신경계 종양, 말초신경계 종양 등을 들 수 있다.
구체적인 호흡기암으로서는 폐암(비소세포 폐암, 소세포 폐암 등) 등을 들 수 있다. 구체적인 소화기암으로서는 식도암, 위암, 십이지장암, 간암, 간세포암, 담도암(담낭암, 담관암, 간내 담관암, 간외 담관암 등), 췌장암, 결장직장암(결장암, 직장암 등) 등을 들 수 있다. 구체적인 생식기암으로서는 난소암, 자궁암(자궁경암, 자궁체암 등), 신장암, 방광암, 전립선암, 정소 종양 등을 들 수 있다. 구체적인 분비계 암으로서는 갑상선암 등을 들 수 있다. 구체적인 육종으로서는 골·연부 종양 등을 들 수 있다. 구체적인 조혈기 종양으로서는 백혈병, 악성 림프종, 다발성 골수종 등을 들 수 있다. 구체적인 중추신경계 종양으로서는 두경부암, 뇌종양 등을 들 수 있다. 구체적인 말초신경계 종양으로서는 피부암 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 치료 대상으로서의 악성 종양은, 더욱 바람직하게는, 폐암, 식도암, 위암, 담도암(담낭암, 담관암, 간내 담관암, 간외 담관암), 자궁체암, 방광암, 유방암, 골·연부 육종, 다발성 골수종, 뇌종양이며, 특히 바람직하게는 위암, 담도암(담낭암, 담관암, 간내 담관암, 간외 담관암), 자궁체암, 방광암, 뇌종양이다.
본 발명의 치료 대상이 되는 위암에 있어서, 본 발명의 조합 제제 중에서 적합하게 사용할 수 있는 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로서는, 피리미딘계 대사 길항제, 알칼로이드계 항종양제, 백금 제제, 항종양성 항생 물질을 들 수 있는데, 바람직하게는 파클리탁셀, 도세탁셀, 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 배합제, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 카페시타빈, 옥살리플라틴, 시스플라틴 및 라무시루맙으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는, 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 배합제, 파클리탁셀이다.
본 발명의 치료 대상이 되는 담도암에 있어서, 본 발명의 조합 제제 중에서 적합하게 사용할 수 있는 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로서는, 피리미딘계 대사 길항제, 백금 제제를 들 수 있는데, 바람직하게는 겜시타빈 및 시스플라틴이다.
본 발명의 치료 대상이 되는 방광암에 있어서, 본 발명의 조합 제제 중에서 적합하게 사용할 수 있는 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로서는, 피리미딘계 대사 길항제, 엽산 대사 길항제, 알칼로이드계 항종양제, 백금 제제, 항종양성 항생 물질, 면역 체크포인트 저해약을 들 수 있는데, 바람직하게는 메토트렉세이트, 겜시타빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈블라스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 독소루비신, 아테졸리주맙으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 치료 대상이 되는 뇌종양에서, 본 발명의 조합 제제 중에서 적합하게 사용할 수 있는 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로서는, 항체 분자 표적약, 알칼로이드계 항종양제, 알킬화제를 들 수 있는데, 바람직하게는 이리노테칸, 베바시주맙 및 테모졸로미드로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 치료 대상이 되는 자궁체암에 있어서, 본 발명의 조합 제제 중에서 적합하게 사용할 수 있는 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로서는, 피리미딘계 대사 길항제, 백금 제제, 알칼로이드계 항종양제, 항종양성 항생 물질, 알킬화제를 들 수 있는데, 바람직하게는 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 시스플라틴, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 독소루비신, 시클로포스파미드로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 조합 제제에서는, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 피리미딘계 대사 길항제, 알칼로이드계 항종양제, 백금 제제, 분자 표적약으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을, 복수의 제제로 나누어 제제화해도 되고, 단일의 제제로 통합하여 제제화해도 된다. 또한, 본 발명의 조합 제제에서는, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염 및 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 이외의 유효 성분을 더 함유해도 되지만, 바람직하게는 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염만을 유효 성분으로서 함유하는 조합 제제이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 제제 중에 함유하게 하는 경우, 각 유효 성분을, 각각 필요에 따라 약학적 담체와 배합하여, 예방 또는 치료 목적에 따라 각종 투여 형태를 채용 가능하다. 투여 형태로서, 예를 들어 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 부착제 등을 들 수 있지만, 경구제가 바람직하다. 경구제로서는, 정제, 캡슐제, 과립제, 분제, 시럽제 등의 형태로 할 수 있고, 특별히 한정하는 것은 아니다. 이들 투여 형태는, 각각 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다. 제제 또는 의약 조성물에는, 투여 형태에 따라, 또한 필요에 따라 적절한 부형제, 희석제, 증량제, 붕괴제 등의 담체를 첨가할 수 있다.
또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량은, 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 상이하고 일률적으로는 결정할 수 없지만, 통상 성인(체중 60㎏) 1일당 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로서 약 1 내지 1000㎎이며, 바람직하게는 1일당 약 10 내지 500㎎이며, 보다 바람직하게는 1일당 약 20 내지 300㎎이다.
또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 연일 투여하는 경우, 1일당 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로서 약 1 내지 200㎎이며, 바람직하게는 1일당 2 내지 100㎎이며, 보다 바람직하게는 1일당 4 내지 50㎎이며, 더욱 바람직하게는 1일당 10 내지 40㎎이다.
또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 격일 투여하는 경우, 1일당 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로서 약 2 내지 1000㎎이며, 바람직하게는 1일당 10 내지 500㎎이며, 보다 바람직하게는 1일당 20 내지 200㎎이며, 더욱 바람직하게는 1일당 50 내지 160㎎이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이, 2종 또는 그 이상의 다른 제제로서 별개로 제제화되어 있는 경우, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제와, 상기한 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제는, 동시에, 별개로, 또는 연속하여 투여할 수 있다. 별개로 투여하는 경우의 투여 간격은 특별히 한정하는 것은 아니며, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 각각의 효과 및 병용 효과가 최적으로 발휘되도록 선택할 수 있다. 또한, 연속하여 투여하는 경우, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제와, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제의 투여 순서는 어느 것이든 좋다.
본 발명의 조합 제제에 있어서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제 및 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제의 투여 경로는 동일해도 되고, 또는 상이해도 된다. 예를 들어, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제 및 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제를, 모두 경구 투여로 할 수 있다. 혹은 또한, 예를 들어 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제를 경구 투여로 하고, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제를 정맥 내 주사로 할 수도 있다. 투여 경로는, 투여되는 유효 성분에 따라, 또한 환자에 있어서의 악성 종양의 진행도, 환자의 전신 상태 등을 고려하여 적절히 결정할 수 있다.
본 발명의 조합 제제는, 수술 전 및 수술 후 언제든 환자에게 투여할 수도 있고, 수술할 수 없는 환자에도 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 조합 제제에는, 항종양 효과를 높이기 위한 약제를 더 포함할 수 있고, 또한 부작용을 경감시키기 위한 약제를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 형태로서, 예를 들어 위암의 치료를 위하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 피리미딘계 대사 길항제인 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 배합제를 병용할 수 있고, 양쪽 약제를 조합 제제의 유효 성분으로서, 혹은 하기에 기재하는 의약 조성물의 유효 성분으로서 모두 경구 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 형태로서, 예를 들어 위암의 치료를 위하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 알칼로이드계 항종양제인 파클리탁셀을 병용할 수 있어, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 경구 투여로 하고, 파클리탁셀을 정맥 내 투여로 할 수 있다.
본 발명의 일 형태로서, 예를 들어 담도암의 치료를 위하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 알칼로이드계 항종양제인 겜시타빈을 병용할 수 있어, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 경구 투여로 하고, 겜시타빈을 정맥 내 투여로 할 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 형태로서, 예를 들어 담도암의 치료를 위하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 백금 제제인 시스플라틴을 병용할 수 있어, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 경구 투여로 하고, 시스플라틴을 정맥 내 투여로 할 수 있다.
본 발명의 일 형태로서, 예를 들어 방광암의 치료를 위하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 백금 제제인 시스플라틴을 병용할 수 있어, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 경구 투여로 하고, 시스플라틴을 정맥 내 투여로 할 수 있다.
본 발명의 일 형태로서, 예를 들어 뇌종양의 치료를 위하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 알킬화제인 테모졸로미드를 병용할 수 있어, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 경구 투여로 하고, 테모졸로미드를 정맥 내 투여 혹은 경구 투여로 할 수 있다.
본 발명의 일 형태로서, 예를 들어 자궁체암의 치료를 위하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 백금 제제인 시스플라틴, 피리미딘계 대사 길항제인 겜시타빈, 또는 분자 표적약인 에베롤리무스를 병용할 수 있어, 각각의 약제의 투여 경로 및 투여 빈도는 적절히 결정할 수 있다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여 혹은 배합 비율은, 항종양 효과의 증강 효과를 발휘하는 범위이면 특별히 제한되지 않지만, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유리형으로서 0.001 내지 1000몰 정도, 바람직하게는 0.01 내지 100몰 정도로 하면 된다.
예를 들어, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 피리미딘계 대사 길항제인 경우에는, 피리미딘계 대사 길항제 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.001 내지 10몰이며, 바람직하게는 0.01 내지 1몰로 하면 된다.
다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 알칼로이드계 항종양제인 경우에는, 알칼로이드계 항종양제 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.01 내지 200몰이며, 바람직하게는 0.1 내지 100몰로 하면 된다.
다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 백금 제제인 경우에는, 백금 제제 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.001 내지 50몰이며, 바람직하게는 0.01 내지 10몰로 하면 된다.
다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 저분자 분자 표적약인 경우에는, 저분자 분자 표적약 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 1 내지 1000몰이며, 바람직하게는 10 내지 100몰로 하면 된다.
예를 들어 다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 mTOR 저해제인 경우에는, mTOR 저해제 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 1 내지 1000몰이며, 바람직하게는 10 내지 100몰로 하면 된다.
다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 항체 분자 표적약인 경우에는, 항체 분자 표적약 1㎎에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.005 내지 1㎎이며, 바람직하게는 0.01 내지 0.5㎎으로 하면 된다.
예를 들어, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 배합제(피리미딘계 대사 길항제)인 경우에는, 테가푸르 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.01 내지 10몰, 바람직하게는 0.1 내지 2몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 연일 투여하는 경우, 테가푸르 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.01 내지 1몰이며, 바람직하게는 0.05 내지 0.5몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 격일 투여하는 경우, 테가푸르 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.01 내지 10몰이며, 바람직하게는 0.1 내지 3몰로 하면 된다.
다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 5-플루오로우라실(피리미딘계 대사 길항제)인 경우에는, 5-플루오로우라실 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.0001 내지 1몰, 바람직하게는 0.0005 내지 0.5몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 연일 투여하는 경우, 5-플루오로우라실 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.0001 내지 0.1몰이며, 바람직하게는 0.005 내지 0.05몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 격일 투여하는 경우, 5-플루오로우라실 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.0001 내지 1몰이며, 바람직하게는 0.001 내지 0.5몰로 하면 된다.
다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 카페시타빈(피리미딘계 대사 길항제)인 경우에는, 카페시타빈 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.001 내지 1몰, 바람직하게는 0.005 내지 0.1몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 연일 투여하는 경우, 카페시타빈 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.001 내지 0.1몰이며, 바람직하게는 0.005 내지 0.05몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 격일 투여하는 경우, 카페시타빈 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.005 내지 0.5몰이며, 바람직하게는 0.01 내지 0.1몰로 하면 된다.
다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 겜시타빈(피리미딘계 대사 길항제)인 경우에는, 겜시타빈 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.001 내지 1몰, 바람직하게는 0.005 내지 0.1몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 연일 투여하는 경우, 겜시타빈 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.001 내지 0.1몰이며, 바람직하게는 0.005 내지 0.05몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 격일 투여하는 경우, 겜시타빈 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.005 내지 1몰이며, 바람직하게는 0.01 내지 0.1몰로 하면 된다.
다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 파클리탁셀(알칼로이드계 항종양제)인 경우에는, 파클리탁셀 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.01 내지 10몰, 바람직하게는 0.05 내지 5몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 연일 투여하는 경우, 파클리탁셀 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.01 내지 1몰이며, 바람직하게는 0.05 내지 0.5몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 격일 투여하는 경우, 파클리탁셀 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.1 내지 10몰이며, 바람직하게는 0.2 내지 5몰로 하면 된다.
다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 도세탁셀(알칼로이드계 항종양제)인 경우에는, 도세탁셀 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.05 내지 10몰, 바람직하게는 0.1 내지 5몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 연일 투여하는 경우, 도세탁셀 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.05 내지 1몰이며, 바람직하게는 0.1 내지 0.5몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 격일 투여하는 경우, 도세탁셀 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.1 내지 10몰이며, 바람직하게는 0.5 내지 5몰로 하면 된다.
다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 이리노테칸(알칼로이드계 항종양제)인 경우에는, 이리노테칸 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.01 내지 2몰, 바람직하게는 0.02 내지 1몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 연일 투여하는 경우, 이리노테칸 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.01 내지 1몰이며, 바람직하게는 0.2 내지 0.1몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 격일 투여하는 경우, 이리노테칸 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.05 내지 2몰이며, 바람직하게는 0.1 내지 1몰로 하면 된다.
다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 빈블라스틴(알칼로이드계 항종양제)인 경우에는, 빈블라스틴 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 1 내지 200몰, 바람직하게는 5 내지 100몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 연일 투여하는 경우, 빈블라스틴 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 1 내지 30몰이며, 바람직하게는 5 내지 20몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 격일 투여하는 경우, 빈블라스틴 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 5 내지 200몰이며, 바람직하게는 10 내지 100몰로 하면 된다.
다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 시스플라틴(백금 제제)인 경우에는, 시스플라틴 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.01 내지 50몰, 바람직하게는 0.05 내지 10몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 연일 투여하는 경우, 시스플라틴 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.01 내지 10몰이며, 바람직하게는 0.05 내지 2몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 격일 투여하는 경우, 시스플라틴 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.1 내지 10몰이며, 바람직하게는 0.2 내지 6몰로 하면 된다.
다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 옥살리플라틴(백금 제제)인 경우에는, 옥살리플라틴 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.01 내지 5몰, 바람직하게는 0.05 내지 2몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 연일 투여하는 경우, 옥살리플라틴 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.01 내지 1몰이며, 바람직하게는 0.05 내지 0.5몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 격일 투여하는 경우, 옥살리플라틴 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.05 내지 5몰이며, 바람직하게는 0.1 내지 2몰로 하면 된다.
다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 카르보플라틴(백금 제제)인 경우에는, 카르보플라틴 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.001 내지 1몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.5몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 연일 투여하는 경우, 카르보플라틴 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.001 내지 0.1몰이며, 바람직하게는 0.01 내지 0.1몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 격일 투여하는 경우, 카르보플라틴 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.01 내지 1몰이며, 바람직하게는 0.05 내지 0.5몰로 하면 된다.
다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 에베롤리무스(저분자 분자 표적약)인 경우에는, 에베롤리무스 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 1 내지 1000몰, 바람직하게는 10 내지 100몰로 하면 된다.
다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 라무시루맙(항체 분자 표적약)인 경우에는, 라무시루맙 1㎎에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.01 내지 1㎎, 바람직하게는 0.02 내지 0.5㎎으로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 연일 투여하는 경우, 라무시루맙 1㎎에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.01 내지 0.2㎎이며, 바람직하게는 0.02 내지 0.1㎎으로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 격일 투여하는 경우, 라무시루맙 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.02 내지 1㎎이며, 바람직하게는 0.05 내지 0.5㎎으로 하면 된다.
다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 베바시주맙(항체 분자 표적약)인 경우에는, 베바시주맙 1㎎에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.005 내지 1㎎, 바람직하게는 0.01 내지 0.5㎎으로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 연일 투여하는 경우, 베바시주맙 1㎎에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.005 내지 0.1㎎이며, 바람직하게는 0.01 내지 0.1㎎으로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 격일 투여하는 경우, 베바시주맙 1㎎에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.01 내지 1㎎이며, 바람직하게는 0.05 내지 0.5㎎으로 하면 된다.
다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 아테졸리주맙(면역 체크포인트 저해약)인 경우에는, 아테졸리주맙 1㎎에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.001 내지 1㎎, 바람직하게는 0.01 내지 0.5㎎으로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 연일 투여하는 경우, 아테졸리주맙 1㎎에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.001 내지 0.1㎎이며, 바람직하게는 0.01 내지 0.05㎎으로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 격일 투여하는 경우, 아테졸리주맙 1㎎에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.01 내지 1㎎이며, 바람직하게는 0.03 내지 0.5㎎으로 하면 된다.
다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 메토트렉세이트(엽산 대사 길항제)인 경우에는, 메토트렉세이트 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.1 내지 20몰, 바람직하게는 0.2 내지 5몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 연일 투여하는 경우, 메토트렉세이트 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.1 내지 2몰이며, 바람직하게는 0.2 내지 1몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 격일 투여하는 경우, 메토트렉세이트 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.5 내지 10몰이며, 바람직하게는 1 내지 5몰로 하면 된다.
다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 독소루비신(항종양성 항생 물질)인 경우에는, 독소루비신 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.05 내지 20몰, 바람직하게는 0.1 내지 10몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 연일 투여하는 경우, 독소루비신 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.05 내지 2몰이며, 바람직하게는 0.1 내지 1몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 격일 투여하는 경우, 독소루비신 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.1 내지 20몰이며, 바람직하게는 0.5 내지 10몰로 하면 된다.
다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 테모졸로미드(알킬화제)인 경우에는, 테모졸로미드 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.001 내지 1몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.5몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 연일 투여하는 경우, 테모졸로미드 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.001 내지 0.1몰이며, 바람직하게는 0.01 내지 0.05몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 격일 투여하는 경우, 테모졸로미드 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.01 내지 1몰이며, 바람직하게는 0.05 내지 0.5몰로 하면 된다.
다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 시클로포스파미드(알킬화제)인 경우에는, 시클로포스파미드 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.001 내지 1몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.3몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 연일 투여하는 경우, 시클로포스파미드 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.001 내지 0.1몰이며, 바람직하게는 0.01 내지 0.05몰로 하면 된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일당 투여량을 격일 투여하는 경우, 시클로포스파미드 1몰에 대하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 사용량 범위는 0.005 내지 1몰이며, 바람직하게는 0.01 내지 0.2몰로 하면 된다.
본 발명은 또한, 제2 실시 형태로서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 대사 길항제, 알칼로이드계 항종양제, 백금 제제, 분자 표적약, 항종양성 항생 물질 및 알킬화제로부터 선택되는 하나 또는 복수의 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물을 제공한다.
본 발명의 의약 조성물은, 상기한 조합 제제가 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 하나 또는 복수의 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 별개의 제제 중에 포함하는 것인 것에 대하여, 이들을 동일한 조성물 중에 유효 성분으로서 함유한다. 조성물 중의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 하나 또는 복수의 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 배합 비율은 상기한 범위 내로 할 수 있다.
본 발명은 또한, 제3 실시 형태로서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, 대사 길항제, 알칼로이드계 항종양제, 백금 제제, 분자 표적약, 항종양성 항생 물질 및 알킬화제로부터 선택되는 하나 또는 복수의 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 항종양 효과 증강제를 제공한다.
본 발명은 또한, 제4 실시 형태로서, 대사 길항제, 알칼로이드계 항종양제, 백금 제제, 분자 표적약, 항종양성 항생 물질 및 알킬화제로부터 선택되는 하나 또는 복수의 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 병용하는 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 항종양제를 제공한다.
본 발명은 또한, 제5 실시 형태로서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 대사 길항제, 알칼로이드계 항종양제, 백금 제제, 분자 표적약, 항종양성 항생 물질 및 알킬화제로부터 선택되는 하나 또는 복수의 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 악성 종양 치료용 키트를 제공한다.
본 발명은 또한, 제6 실시 형태로서, 대사 길항제, 알칼로이드계 항종양제, 백금 제제, 분자 표적약, 항종양성 항생 물질 및 알킬화제로부터 선택되는 하나 또는 복수의 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여된 암 환자를 치료하기 위한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 항종양제를 제공한다.
본 발명은 또한, 제7 실시 형태로서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의, 대사 길항제, 알칼로이드계 항종양제, 백금 제제, 분자 표적약, 항종양성 항생 물질 및 알킬화제로부터 선택되는 하나 또는 복수의 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 항종양 효과 증강제 제조를 위한 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 제8 실시 형태로서, 대사 길항제, 알칼로이드계 항종양제, 백금 제제, 분자 표적약, 항종양성 항생 물질 및 알킬화제로부터 선택되는 하나 또는 복수의 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 항종양 효과를 증강시키기 위한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 제9 실시 형태로서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 대사 길항제, 알칼로이드계 항종양제, 백금 제제, 분자 표적약, 항종양성 항생 물질 및 알킬화제로부터 선택되는 하나 또는 복수의 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을, 필요한 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 종양의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 실시 형태에 있어서, 야생형의 FGFR을 갖는 종양뿐만 아니라, FGFR이 증폭 또는 변이되어 있는 종양에 대해서도 높은 효과를 발휘함이 인정되고 있다. 따라서, 본 발명의 치료 대상으로서는, 특별히 한정하는 것은 아니지만, 야생형의 FGFR, 또는 FGFR이 증폭, 혹은 변이되어 있는 종양도 포함된다. 본 발명의 치료 대상으로서는, 특정한 야생형 FGFR을 갖는 종양에 한정되지 않지만, 바람직하게는 야생형 FGFR3을 갖는 종양이다. 또한, 본 발명의 치료 대상으로서는, 특정한 FGFR의 증폭에 한정되지 않지만, 바람직하게는 FGFR1 혹은 FGFR2의 증폭을 갖는 종양이다. 또한, 본 발명의 치료 대상으로서는, 특정한 FGFR의 변이를 갖는 종양에 한정되지 않지만, 바람직하게는 FGFR2의 변이를 갖는 종양이다.
또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물에 대하여 내성을 갖는 종양에 대해서도 효과적으로 사용할 수 있다. 예를 들어, EGFR 저해제인 게피티닙은, 장기간의 용도에 의해 효과가 저하됨이 알려져 있지만, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 병용에 의해 종양 세포의 생존율을 현저하게 저하시킬 수 있다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 이외의 FGFR 저해제에 대하여 내성을 갖는 종양에 대해서도 효과적으로 사용할 수 있다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 전혀 한정되는 것은 아니다. 본 발명은 실시예에 의해 충분히 설명되어 있지만, 당업자에 의해 다양한 변경이나 수식이 가능할 것이라 이해된다. 따라서, 그러한 변경이나 수식이 본 발명의 범위를 일탈하는 것이 아닌 한, 그들은 본 발명에 포함된다. 실시예에서 사용한 각종 시약은, 특별히 기재되지 않는 한 시판품을 사용하였다.
[실시예 1: 인간 위암 세포주 SNU-16의 누드 마우스 피하 이식 종양에 대한 화합물 1과 S-1의 병용에 의한 항종양 효과의 측정]
Clin Cancer Res. 2013; 19(9): 2572-83.을 참고로, 인간 위암주 SNU-16(American Type Culture Collection사로부터 입수)의 세포 현탁액을 8×106cells/마우스가 되도록, 6주령의 웅성 BALB/cAJcl-nu/nu 마우스(니혼 클레아 가부시키가이샤)의 피하에 이식하였다. 군 분리(n=10/군)는, 세포 현탁액 이식 후, 종양 부피(tumor volume, TV)를 하기 식으로부터 산출하고, TV가 100 내지 300㎣가 된 마우스를 선별하여, 각 군의 평균 TV가 균등해지도록 할당하였다. 군 분리를 실시한 날을 0일째(Day0)로 하였다.
TV(㎣)=(긴 직경×짧은 직경2)/2(긴 직경 및 짧은 직경의 단위는 ㎜)
화합물 1은, 5 또는 15㎎/㎏/일, 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 배합제 (S-1, 배합 몰비 1:0.4:1)는, 테가푸르가 8.3㎎/㎏/일이 되도록 하여, 1일 1회 14일간의 연일 경구 투여를 행하였다.
또한, 화합물 1의 투여량은, 본 피하 이식 마우스 모델에서의 약효 용량에 상당하는 15㎎/㎏ 및 병용 효과를 확인하기 위한 저용량 5㎎/㎏으로 하고, S-1의 투여량은, 누드 마우스에 있어서의 최대 내용량 등을 고려하여 설정하였다.
항종양 효과는, 판정일에 있어서의 비교 대상이 되는 2군의 상대 종양 부피(Relative Tumor Volume: RTV)의 평균값의 차를 평가 지표로 하였다. RTV는, 측정일과 군 분리일의 TV로부터, 다음 식에 의해 산출하였다. 또한, 약제 투여군과 대조군의 RTV의 평균값으로부터, T/C(％)를 산출하였다.
RTV=(측정일의 TV)/(군 분리일의 TV)
T/C(％)=(판정일에 있어서의 각 약제 투여군의 평균 RTV)/(판정일에 있어서의 대조군의 평균 RTV)×100
그 결과, 화합물 1(5 및 15㎎/㎏)에 의한 처치 및 S-1(8.3㎎/㎏)에 의한 처치는, 피하 이식한 SNU-16 종양의 증식을 각각 단독으로 억제하여, 판정일에 있어서의 T/C(％)는, 83.6％, 69.0％ 및 84.3％였다. 이에 반하여, 5 및 15㎎/㎏의 화합물 1과 8.3㎎/㎏의 S-1의 조합에 의한 병용 처치는, 각 약제 단독에 의한 처치에 비해 종양 증식을 더욱 억제하여, 각각의 T/C(％)는 54.4％ 및 43.9％였다.
화합물 1 및 S-1을 병용했을 때의 종양 증식 억제 효과는, 각 약제를 단독으로 처치했을 때의 효과를 지표로 계산적으로 예측된 양쪽 약제의 병용 효과(T/C=70.5％ 및 58.2％)를 상회하고 있던 점에서, 상승적인 병용 효과를 나타냄이 명확해졌다(P<0.05; 블리스(Bliss)법, 스튜던트의(Student's) t 검정). 이상의 결과를 도 1a 및 1c에 도시한다. 한편, 화합물 1과 S-1의 병용군에 있어서의 평균 체중 변화율은, 각 약제 단독에 의한 체중 변화율과 비교하여, 유의한 차는 확인되지 않았다(도 1b).
[실시예 2: 인간 위암 세포주 SNU-16의 누드 마우스 피하 이식 종양에 대한 화합물 1과 파클리탁셀의 병용에 의한 항종양 효과의 측정]
실시예 1과 마찬가지로 하여, 인간 위암주 SNU-16의 세포 현탁액을 8×106cells/마우스가 되도록, 6주령의 웅성 BALB/cAJcl-nu/nu 마우스(니혼 클레아 가부시키가이샤)의 피하에 이식하였다. 군 분리(n=10/군)는, 세포 현탁액 이식 후, 종양 부피(TV)가 100 내지 300㎣가 된 마우스를 선별하여, 각 군의 평균 TV가 균등해지도록 할당하였다.
화합물 1은, 5 또는 15㎎/㎏/일이 되도록 1일 1회 14일간의 연일 경구 투여를 행하고, 파클리탁셀은, 투여 용액의 용해 한계량에 기초하여 60㎎/㎏/일이 되도록, 1일째(Day1)에 단회 미정맥주 투여를 행하였다.
항종양 효과는, 판정일에 있어서의 비교 대상이 되는 2군의 상대 종양 부피(RTV)의 평균값의 차를 평가 지표로 하였다. 또한, 약제 투여군과 대조군의 RTV의 평균값으로부터, T/C(％)를 산출하였다.
그 결과, 화합물 1(5 및 15㎎/㎏)에 의한 처치 및 파클리탁셀(60㎎/㎏)에 의한 처치는, 피하 이식한 SNU-16종양의 증식을 각각 단독으로 억제하여, 판정일에 있어서의 T/C(％)는, 83.6％, 69.0％ 및 12.9％였다. 이에 반하여, 5 및 15㎎/㎏의 화합물 1과 60㎎/㎏의 파클리탁셀의 조합에 의한 병용 처치는, 각 약제 단독에 의한 처치에 비해 종양 증식을 더욱 억제하여, 각각의 T/C(％)는 3.1％ 및 1.5％였다.
화합물 1 및 파클리탁셀을 병용했을 때의 종양 증식 억제 효과는, 각 약제를 단독으로 처치했을 때의 효과를 지표로 계산적으로 예측된 양쪽 약제의 병용 효과(T/C=10.8％ 및 8.9％)를 상회하고 있던 점에서, 상승적인 병용 효과를 나타냄이 명확해졌다(P<0.05; 블리스법, 스튜던트의 t 검정). 이상의 결과를 도 2a 및 2c에 도시한다. 한편, 파클리탁셀 투여 후의 마우스에서는 일시적인 체중 감소가 보이고, 파클리탁셀에 의한 부작용이 나타났다. 화합물 1과 파클리탁셀의 병용군에 있어서의 평균 체중 변화율은, 각 약제 단독에 의한 체중 변화율과 비교하여, 유의한 차는 확인되지 않았다(도 2b).
[실시예 3: 인간 자궁체암주 AN3CA의 누드 마우스 피하 이식 종양에 대한 화합물 1과 시스플라틴의 병용에 의한 항종양 효과의 측정]
Glynecol Oncol. 2014; 132(2):468-73.을 참고로, 인간 자궁체암주 AN3CA(American Type Culture Collection사로부터 입수)의 세포 현탁액을 1×107cells/마우스가 되도록, 6주령의 자성 BALB/cAJcl-nu/nu 마우스(니혼 클레아 가부시키가이샤)의 피하에 이식하였다. 생착된 종양을, 마우스로부터 취출하고, 한 변이 2㎜인 사각형의 프래그먼트가 되도록 세절한 후, 6주령의 자성 BALB/cAJcl-nu/nu 마우스의 피하에 이식하였다. 군 분리(n=6/군)는, 이식 후, 종양 부피(TV)가 100 내지 300㎣가 된 마우스를 선별하여, 각 군의 평균 TV가 균등해지도록 할당하였다.
화합물 1은, 15㎎/㎏/일이 되도록, 1일 1회 14일간의 연일 경구 투여를 행하고, 시스플라틴은, 7㎎/㎏/일이 되도록, 1일째에 미정맥으로부터 투여를 행하였다. 시스플라틴의 투여량 7㎎/㎏은, 누드 마우스 단회 투여에 있어서의 최대 내용량에 상당한다.
항종양 효과는, 판정일에 있어서의 비교 대상이 되는 2군의 상대 종양 부피(RTV)의 평균값의 차를 평가 지표로 하였다. 또한, 약제 투여군과 대조군의 RTV의 평균값으로부터, T/C(％)를 산출하였다.
그 결과, 화합물 1(15㎎/㎏)에 의한 처치 및 시스플라틴(7㎎/㎏)에 의한 처치는, 피하 이식한 AN3CA 종양의 증식을 각각 단독으로 억제하여, 판정일에 있어서의 T/C(％)는, 각각 46.0％ 및 53.0％였다. 이에 반하여, 15㎎/㎏의 화합물 1과 7㎎/㎏의 시스플라틴의 조합에 의한 병용 처치는, 각 약제 단독에 의한 처치에 비해 종양 증식을 더욱 억제하여, T/C(％)는 14.9％였다.
화합물 1 및 시스플라틴을 병용했을 때의 종양 증식 억제 효과는, 각 약제를 단독으로 처치했을 때의 효과에 대하여, 통계적으로 유의한 추가 효과가 있었다(P<0.05; 아스핀 웰치(Aspin-Welch) t 검정). 또한, 화합물 1 및 시스플라틴을 병용했을 때의 종양 증식 억제 효과는, 각 약제를 단독으로 처치했을 때의 효과를 지표로 계산적으로 예측된 양쪽 약제의 병용 효과(T/C=24.4％)와 비교하여, 그것을 더욱 상회하는 것이었다(블리스법). 이상의 결과를 도 3a 및 3c에 도시한다. 한편, 시스플라틴 투여 후의 마우스에서는 일시적인 체중 감소가 보이고, 시스플라틴에 의한 부작용이 나타났다. 화합물 1과 시스플라틴의 병용 시에 있어서의 마우스의 경시적인 체중 추이는, 시스플라틴 단독 처치 시의 체중 변화와 비교하여, 증악은 확인되지 않았다(도 3b).
[실시예 4: 인간 자궁체암주 AN3CA의 누드 마우스 피하 이식 종양에 대한 화합물 1과 겜시타빈의 병용에 의한 항종양 효과의 측정]
실시예 3과 마찬가지로 하여, 인간 자궁체암주 AN3CA의 세포 현탁액을 1×107cells/마우스가 되도록, 6주령의 자성 BALB/cAJcl-nu/nu 마우스(니혼 클레아 가부시키가이샤)의 피하에 이식하였다. 생착된 종양을, 마우스로부터 취출하고, 한 변이 2㎜인 사각형의 프래그먼트가 되도록 세절한 후, 6주령의 자성 BALB/cAJcl-nu/nu 마우스의 피하에 이식하였다. 군 분리(n=6/군)는, 이식 후, 종양 부피(TV)가 100 내지 300㎣가 된 마우스를 선별하여, 각 군의 평균 TV가 균등해지도록 할당하였다.
화합물 1은, 15㎎/㎏/일이 되도록, 14일간의 연일 경구 투여를 행하고, 겜시타빈은, 100㎎/㎏/일이 되도록, 1일째 및 8일째에 미정맥으로부터 투여를 행하였다. 겜시타빈의 투여량은, J Pharmacol. Exp Ther., 2008; 325: 484-490 등의 보고에 기초하여, 약효를 기대할 수 있는 100㎎/㎏으로 설정하였다.
항종양 효과는, 판정일에 있어서의 비교 대상이 되는 2군의 상대 종양 부피(RTV)의 평균값의 차를 평가 지표로 하였다. 또한, 약제 투여군과 대조군의 RTV의 평균값으로부터, T/C(％)를 산출하였다.
화합물 1(15㎎/㎏)에 의한 처치 및 겜시타빈(100㎎/㎏)에 의한 처치는, 피하 이식한 AN3CA 종양의 증식을 각각 단독으로 억제하여, 판정일에 있어서의 T/C(％)는, 각각 42.1％ 및 75.5％였다. 이에 반하여, 15㎎/㎏의 화합물 1과 100㎎/㎏의 겜시타빈의 조합에 의한 병용 처치는, 각 약제 단독에 의한 처치에 비해 종양 증식을 더욱 억제하여, T/C(％)는 24.7％였다.
화합물 1 및 겜시타빈을 병용했을 때의 종양 증식 억제 효과는, 화합물 1을 단독으로 처치했을 때의 효과에 대하여 증강 경향이 있고(P=0.0594; 아스핀 웰치 t 검정), 또한, 겜시타빈을 단독으로 처치했을 때의 효과에 대해서는, 통계적으로 유의한 추가 효과가 있었다(P<0.05; 아스핀 웰치 t 검정). 화합물 1 및 겜시타빈을 병용했을 때의 종양 증식 억제 효과는, 각 약제를 단독으로 처치했을 때의 효과를 지표로 계산적으로 예측된 양쪽 약제의 병용 효과(T/C=31.8％)와 비교하여, 그것을 상회하는 것이었다(블리스법). 이상의 결과를 도 4a 및 4c에 도시한다. 한편, 화합물 1과 겜시타빈을 병용했을 때의 마우스의 경시적인 체중 추이는, 겜시타빈 단독 처치 시의 체중 변화와 비교해도, 현저한 증악은 확인되지 않았다(도 4b).
[실시예 5: 인간 자궁체암주 AN3CA의 누드 마우스 피하 이식 종양에 대한 화합물 1과 에베롤리무스의 병용에 의한 항종양 효과의 측정]
실시예 3과 마찬가지로 하여, 인간 자궁체암주 AN3CA의 세포 현탁액을 1×107cells/마우스가 되도록, 6주령의 자성 BALB/cAJcl-nu/nu 마우스(니혼 클레아 가부시키가이샤)의 피하에 이식하였다. 생착된 종양을, 마우스로부터 취출하고, 한 변이 2㎜인 사각형의 프래그먼트가 되도록 세절한 후, 6주령의 자성 BALB/cAJcl-nu/nu 마우스의 피하에 이식하였다. 군 분리(n=6/군)는, 이식 후, 종양 부피(TV)가 100 내지 300㎣가 된 마우스를 선별하여, 각 군의 평균 TV가 균등해지도록 할당하였다.
화합물 1은, 15 및 50㎎/㎏/일이 되도록, 14일간의 연일 경구 투여를 행하고, 에베롤리무스는, 2㎎/㎏/일이 되도록, 14일간의 연일 경구 투여를 행하였다. 에베롤리무스의 투여량은, Neoplasia, 2013; 15: 1391-1399 등의 보고에 기초하여, 약효를 기대할 수 있는 2㎎/㎏으로 설정하였다.
항종양 효과는, 판정일에 있어서의 비교 대상이 되는 2군의 상대 종양 부피(RTV)의 평균값의 차를 평가 지표로 하였다. 또한, 약제 투여군과 대조군의 RTV의 평균값으로부터, T/C(％)를 산출하였다.
화합물 1(15 및 50㎎/㎏)에 의한 처치 및 에베롤리무스(2㎎/㎏)에 의한 처치는, 피하 이식한 AN3CA 종양의 증식을 각각 단독으로 억제하여, 판정일에 있어서의 T/C(％)는, 33.3％, 12.6％ 및 27.1％였다. 이에 반하여, 15 및 50㎎/㎏의 화합물 1과 2㎎/㎏의 에베롤리무스의 조합에 의한 병용 처치는, 각 약제 단독에 의한 처치에 비해 종양 증식을 더 증강시켜, T/C(％)는 5.1％ 및 1.9％였다.
화합물 1 및 에베롤리무스를 병용했을 때의 종양 증식 억제 효과는, 각 약제를 단독으로 처치했을 때의 효과에 대하여, 통계적으로 유의한 추가 효과가 있었다(P<0.05; 아스핀 웰치 t 검정). 또한, 화합물 1 및 에베롤리무스를 병용했을 때의 종양 증식 억제 효과는, 각 약제를 단독으로 처치했을 때의 효과를 지표로 계산적으로 예측된 양쪽 약제의 병용 효과(T/C=9.0％ 및 3.4％)에 비하여, 그것을 상회하는 것이었다(블리스법). 이상의 결과를 도 5a 및 5c에 도시한다. 한편, 화합물 1과 에베롤리무스를 병용했을 때의 마우스의 경시적인 체중 추이는, 에베롤리무스 단독 처치 시의 체중 변화와 비교해도, 현저한 증악은 확인되지 않았다(도 5b).
[실시예 6: 인비트로에 있어서의 화합물 1과 5-FU의 병용에 의한 종양 증식 억제 효과의 평가]
<A 재료 및 방법>
Clin Cancer Res. 2013; 19(9): 2572-83.을 참고로, 인간 위암 세포주 SNU-16은, 10％ 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI-1640 배지에서 배양하였다. 세포는, 37℃, 5％ CO2 조건 하에서 유지하고, 1주당 1 내지 2회, 1:5 내지 1:20의 비율로 계대 유지하였다.
<세포 생존율 분석>
세포 생존율의 측정은, CellTiter-Glo(프로메가사제)를 사용하여 실시하였다. 세포를 통상의 방법에 의해 회수 후, 10％ 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI-1640 배지에 현탁하여, 96웰 플레이트에 파종하였다. 파종수는 1웰당 2000개/80μL로 하였다. 37℃, 5％ CO2로 24시간 인큐베이트한 뒤, 화합물 1과 5-FU 내지 비히클(Vehicle)(DMSO)을 포함하는 배지를 10μL 첨가하였다. 화합물 1의 농도는, 100μM을 최대 최종 농도로 하여 3배 희석 계열로 10농도를 설정하였다. 5-FU는, 80, 100 및 200μM을 최대 농도로 하는 3종류의 3배 희석 계열을, 각각 10농도씩 설정하였다. 각 약제 단독의 군 외에도, 양쪽 약제를 동시에 첨가한 군도 병행하여 제조하였다. 세포로의 약제 첨가 후, 37℃, 5％ CO2로 재차 72시간 인큐베이트하였다. 세포 생존율은, 1웰당 100μL의 CellTiter-Glo액을 첨가하고, 10분간 실온에서 인큐베이트한 뒤, 각 웰의 화학 발광량을 플레이트 리더(ARVO)로 측정함으로써 산출하였다. 약제 첨가 시의 세포 생존율은, 다음 식에 따라, 대조군을 100％로 한 경우의 비율로서 산출하였다.
세포 생존율(％)=(약제 첨가 시의 화학 발광량)
/(대조군의 화학 발광량)×100
또한, Fa(Fraction of Affect)값은, 세포 생존율의 100분의 1의 값을 1로부터 감산함으로써 산출하였다.
각 약제가 50％의 세포 증식 억제 효과를 나타낼 때의 농도 IC50은, 메디안 이펙트 해석 소프트웨어 CalcuSyn 2.0(CalcuSyn, Inc)을 사용하여 결정하였다. 이어서, 약제의 각 조합 농도에 있어서의 콤비네이션 인덱스(CI)값을 결정하였다. 2약제의 병용 효과의 유무의 판정은, CI의 값이 1을 초과하는 경우, 1과 동등한 경우 또는 1 미만인 경우에, 각각, 길항, 상가 또는 상승 작용을 나타낸다고 판단하였다(표 1, Pharmacol Rev. 2006; 58(3): 621-81, BMC Complement Altern Med. 2013; 13: 212., Anticancer Res. 2005; 25(3B): 1909-17.).
Figure pat00050
또한, SNU-16 세포에 있어서 화합물 1과 5-FU의 농도의 조합에 의해 산출된 Fa값으로부터, Fa=0.5(ED50에 대응), 0.75(ED75에 대응), 0.9(ED90에 대응)가 되는 양쪽 약제의 농도의 조합을 추출하고, CalcuSyn(가부시키가이샤 휴링크스)에 의한 선형 곡선 피팅으로 제공하여, CI를 얻었다.
<B 결과>
화합물 1과 5-FU의 병용은, 실시한 3종류의 농도 비율의 어느 조합에 있어서든 상승 효과가 확인되었다(도 6a 내지 6c). 특히, 화합물 1의 첨가 농도가 10 내지 200nM인 농도 영역에 있어서는, CI=0.3 내지 0.4로 강한 상승 효과가 확인되었다. 하기의 표 2에, 5-FU와 화합물 1의 비율을 1250:1, 1000:1, 500:1로 한 경우의 각각의 콤비네이션 인덱스값을, 병용 시의 세포 증식 억제 효과가 50％, 75％ 및 90％를 나타낸 시점(ED50, ED75 및 ED90)마다 나타낸다.
상기한 결과로부터, 5-FU 1몰에 대하여, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.0008 내지 0.002몰의 범위에서 사용한 경우에 적합한 병용 효과가 얻어짐이 확인되었다.
Figure pat00051
[실시예 7: 화합물 1 및 5-FU, 파클리탁셀, 시스플라틴 또는 겜시타빈과의 인비트로 병용 효과의 평가]
<A 재료 및 방법>
인간 위암 세포주 SNU-16(American Type Culture Collection사로부터 입수), 인간 유방암 세포 MFM223(European Collection of cell cultures사로부터 입수), 인간 폐암 세포주 H1581(American Type Culture Collection사로부터 입수), DMS114(American Type Culture Collection사로부터 입수) 및 LK2(휴먼 사이언스 연구 자원 뱅크로부터 입수)), 인간 자궁체암주(AN3CA(American Type Culture Collection사로부터 입수) 및 MFE280(DS 파마 바이오 메디컬 가부시키가이샤로부터 입수)), 인간 방광암주(RT112/84(European Collection of cell cultures사로부터 입수))은, 10％ 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI-1640, DMEM 또는 MEM 배지의 어느 것을 사용하여 배양하였다. 어느 세포든 37℃, 5％ CO2로 유지하고, 1주당 1 내지 2회, 1:5 내지 1:20의 비율로 계대·유지하였다. 사용한 세포명과 유래 암종 및 FGFR의 변이 정보를 이하에 기재한다.
Figure pat00052
<세포 생존율 분석>
세포 생존율의 측정은, CellTiter-Glo를 사용하여 실시하였다. 세포를 통상의 방법에 의해 회수하고, 10％ 소 태아 혈청을 포함하는 상기 배지에 현탁한 후, 96웰 플레이트에 파종하였다. 파종수는 1웰당 2000개/80μL로 하였다. 세포를 37℃, 5％ CO2로 24시간 인큐베이트한 뒤, 화합물 1과 5-FU, 파클리탁셀, 시스플라틴 또는 겜시타빈 내지 비히클을 포함하는 배지를 10μL 첨가하였다.
각각의 약제에 대한 세포의 감수성을 고려하여,
화합물 1은, 10, 100 및 1000nM부터 시작되는 3배 희석 계열 4점 및 제로 농도(DMSO),
5-FU는 10 및 100μM부터 시작되는 3배 희석 계열 5점 및 제로 농도(DMSO),
파클리탁셀은 100nM부터 시작되는 3배 희석 계열 5점 및 제로 농도(DMSO),
시스플라틴은 60 및 166μM부터 시작되는 3배 희석 계열 5점 및 제로 농도(DMSO),
겜시타빈은 30, 100, 300 및 10000nM부터 시작되는 3배 희석 계열 5점 및 제로 농도(DMSO)
로 하고, 각각의 조합에 대하여 검토하였다.
약제 첨가 후의 세포를, 37℃, 5％ CO2로 재차 72시간 인큐베이트하였다. 세포 생존율은, 1웰당 100μL의 CellTiter-Glo액을 첨가하고, 10분간 실온에서 인큐베이트한 뒤, 화학 발광량을 플레이트 리더인 ARVO로 측정하여 산출하였다. 약제 첨가 시의 세포 생존율은, 실시예 6과 마찬가지로 하여 산출하였다.
또한, Fa(Fraction of Affect)값을, 세포 생존율의 100분의 1의 값을 1로부터 감산함으로써 산출하였다.
이어서, 약제의 각 조합 농도에 있어서의 콤비네이션 인덱스(CI)값을 결정하였다. 2종의 약제의 병용 효과 유무의 판정은, CI의 값이 1을 초과하는 경우, 1과 동등한 경우 또는 1 미만인 경우에, 각각, 길항, 상가 또는 상승 작용을 나타낸다고 판단하였다.
상이한 5종의 암 조직에서 유래하는 세포주 8주에 있어서, 화합물 1과 화학 요법제를 병용했을 때의 CI값을 산출하고, 도 7에 각 조건에 있어서의 CI값을 플롯하였다. 도 7의 횡축에 화합물 1의 농도(nM)를, 범례에 항종양제의 농도를 각각 기재하였다.
<B 결과>
화합물 1은, 5-FU, 파클리탁셀, 시스플라틴 또는 겜시타빈의 병용에 있어서, 폭넓은 화학 요법제의 농도 영역에서, CI<1을 나타내는 상승적인 병용 효과를 나타냈다. 또한, 화합물 1 자신의 농도도, 1.1 내지 111nM의 영역에 있어서 상승적 병용 효과가 확인되었다. 또한, 화합물 1에 의한 화학 요법제의 상승적인 효과 증강은, 화학 요법제의 작용 기전과 상관없이 확인되었다. 그 외에도, 상승적인 병용 효과가 확인된 암 세포종은, 상이한 타입의 FGFR의 이상(증폭, 점변이 및 전좌)을 갖고 있으며, 그 종류와 상관없이 상승적 효과를 나타냄이 명확해졌다.
보다 구체적으로 설명하면 도 7a에 도시하는 바와 같이, 화합물 1의 첨가 농도가 11 내지 100nM인 농도 영역에 있어서, 화합물 1과 5-FU의 병용은, CI<1이 되는 상승 효과가 확인되어, 인간 폐암 세포주 DMS114에 있어서, CI<0.5가 되는 강한 상승 효과가 확인되었다.
또한, 도 7b에 도시하는 바와 같이, 화합물 1의 첨가 농도가 3.3 내지 111nM인 농도 영역에 있어서, 화합물 1과 시스플라틴의 병용은, CI<1이 되는 상승 효과가 확인되었다.
또한, 도 7c에 도시하는 바와 같이, 화합물 1의 첨가 농도가 10 내지 33nM인 농도 영역에 있어서, 화합물 1과 파클리탁셀의 병용은, CI<1이 되는 상승 효과가 확인되었다.
또한, 도 7d에 도시하는 바와 같이, 화합물 1의 첨가 농도가 3.7 내지 111nM인 농도 영역에 있어서, 화합물 1과 겜시타빈의 병용은, CI<1이 되는 상승 효과가 확인되고, 인간 자궁체암주 AN3CA에 있어서, CI<0.5가 되는 강한 상승 효과가 확인되었다.
[실시예 8: 화합물 1과 AKT 저해제의 병용 효과의 평가]
<A 재료 및 방법>
인간 자궁체암주 AN3CA는, 10％ 소 태아 혈청을 포함하는 MEM 배지를 사용하여 배양하였다. 세포는, 37℃, 5％ CO2로 유지하고, 1주당 1 내지 2회, 1:5 내지 1:20의 비율로 계대하였다.
<세포 생존율 분석>
세포 생존율의 측정은, CellTiter-Glo를 사용하여 실시하였다. 세포를 통상의 방법에 의해 회수하고, 10％ 소 태아 혈청을 포함하는 상기 배지에 현탁한 후, 96웰 플레이트에 파종하였다. 세포의 파종수는, 1웰당 2000개/80μL로 하였다. 세포를 37℃, 5％ CO2로 24시간 인큐베이트한 뒤, 화합물 1과 AKT 저해제인 8-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-9-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-f][1,6]나프티리딘-3(2H)-온(MK2206)디히드로클로라이드 내지 비히클을 포함하는 배지를 10μL 첨가하였다. 화합물 1은, 0.03μM을 최대 최종 농도로 하는 3배 희석 계열의 5농도를 설정하고, MK2206 디히드로클로라이드는, 유리형 환산으로 1μM으로부터 최대로 하는 3배 희석 계열의 4농도를 설정하였다. 대조로서 DMSO 첨가군을 준비하고, 화합물 1 단독, MK2206 디히드로클로라이드 단독 및 양쪽 약제의 조합에 대하여, 각각의 농도로 검토하였다. 세포를 37℃, 5％ CO2로 재차 72시간 인큐베이트하였다(3일째). 1웰당 100μL의 CellTiter-Glo액을 첨가하고, 10분간 실온에서 인큐베이트한 뒤, 화학 발광량을 플레이트 리더인 ARVO로 측정하였다. 얻어진 데이터로부터 비히클군에 대한 증식 억제 효과를 산출하였다.
3일째에 있어서의 대조군의 화학 발광량(S)과 약제 첨가일에 있어서의 대조군의 화학 발광량(B)의 대소 관계로부터, 이하에 따라, 각 약제 농도에 있어서의 세포 증식 억제율을 계산하여, 그래프를 작성하였다.
·3일째의 화학 발광량(S)>약제 첨가일의 화학 발광량(B)의 경우
세포 증식률=(농도 X의 약제 A로 처리했을 때의 3일째의 화학 발광량-B)/(S-B)
·3일째의 화학 발광량(S)<약제 첨가일의 화학 발광량(B)의 경우
세포 증식률=-(농도 X의 약제 A로 처리했을 때의 3일째의 화학 발광량-B)/B
(식 중, 약제 A는, 화합물 1 또는 MK2206 디히드로클로라이드에 해당하고, 농도 X는, 상기 희석 계열의 어느 농도를 나타냄)
<B 결과>
FGFR2의 변이를 갖는 AN3CA 자궁내막암 세포주에 있어서, 화합물 1과 MK2206 디히드로클로라이드의 병용에 의해, 약제 단독에 의한 세포 증식 억제 효과에 비하여, 각 약제의 농도에 의존한 세포 증식 억제 효과의 증강이 관찰되었다(도 8a 및 8b). 특히, 화합물 1과 MK2206 디히드로클로라이드를 고농도로 병용한 경우(예를 들어, 화합물 1이 0.01μM 이상이고, MK2206이 0.1μM 이상인 조합의 경우)에 있어서, 약제 첨가 시점에서의 세포수를 하회하는 살세포적인 효과가 확인되어, 아포토시스의 유도가 발생하고 있음이 나타났다.
상기한 결과로부터, MK2206 1몰에 대하여, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.001 내지 1몰의 범위에서 사용한 경우에 적합한 병용 효과가 얻어짐이 확인되었다.
[실시예 9: 화합물 1과 AKT 저해제의 병용 효과의 평가(아포토시스 유도의 확인)]
<A 재료 및 방법>
인간 자궁체암주 AN3CA는, 10％ 소 태아 혈청을 포함하는 MEM 배지를 사용하여 배양하였다. 세포는, 37℃, 5％ CO2로 유지하고, 1주당 1 내지 2회, 1:5 내지 1:20의 비율로 계대하였다.
<세포 생존율 분석>
CellEventTM 카스파제(Caspase)-3/7 그린 검출 시약(Green Detection Reagent)(invitrogen)을 사용하여, 병용에 의한 아포토시스 유도의 유무를 관측하였다. 세포를 통상의 방법에 의해 회수하고, 10％ 소 태아 혈청을 포함하는 상기 배지에 현탁하여, 12웰 플레이트에 파종하였다. 파종수는 1웰당 1×106개/800μL로 하였다. 세포를 37℃, 5％ CO2로 24시간 인큐베이트한 뒤, 화합물 1과 MK2206 디히드로클로라이드 내지 비히클을 포함하는 배지를 100μL 첨가하였다. 화합물 1의 첨가 농도는, 최종 농도 10nM으로 하고, MK2206 디히드로클로라이드는 유리형 환산으로 300nM으로 하여 각각 단독의 경우(대조로서 DMSO를 첨가) 또는 양쪽 약제 병용의 경우를 비교 검토하였다. 약제 첨가 후, 세포를 37℃, 5％ CO2로 24시간 인큐베이트하였다. 아포토시스의 검출은, 세포에 1웰당 1μL의 CellEventTM 카스파제-3/7 그린 검출 시약(invitrogen)액을 첨가하고, 30분간 37℃에서 인큐베이트한 뒤, 형광 현미경 하에서 명시야에서의 세포상과 형광 시그널을 측정하여 행하였다. 확인된 형광 시그널은 카스파제3/7의 유도를 나타내고, 이 강약을 아포토시스 유사의 세포사의 유도의 유무로 하였다.
<B 결과>
도 9에 도시하는 바와 같이, 약제 미첨가군 및 화합물 1 혹은 MK2206 디히드로클로라이드를 단독으로 첨가한 세포에서는, 세포사의 유도는 거의 확인되지 않았다. 한편, 화합물 1 및 MK2206 디히드로클로라이드의 양쪽 약제를 첨가한 군에서는, 세포사의 유도를 나타내는 강한 형광 염색상이 확인되어, 양쪽 약제의 병용에 의한 현저한 아포토시스 유도 효과가 나타났다.
[실시예 10: 화합물 1과 AKT 저해제 혹은 mTOR 저해제의 병용에 의한 항종양 효과에 대한 평가]
<A 재료 및 방법>
인간 자궁체암주 AN3CA는, 10％ 소 태아 혈청을 포함하는 MEM 배지에서 배양하였다. 세포는, 37℃, 5％ CO2로 유지하고, 1주당 1 내지 2회, 1:5 내지 1:20의 비율로 계대 유지하였다.
<세포 생존율 분석>
CellTiter-Glo를 사용하여, 세포 생존율을 측정하였다. 세포를 통상의 방법에 의해 회수하고, 10％ 소 태아 혈청을 포함하는 상기 배지에 현탁하여, 96웰 플레이트에 파종하였다. 파종수는 1웰당 2000개/80μL로 하였다. 37℃, 5％ CO2로 24시간 인큐베이트한 뒤, 화합물 1과 MK2206 디히드로클로라이드 혹은 mTOR 저해제인 에베롤리무스 내지 비히클을 포함하는 배지를 파종한 세포에 10μL씩 첨가하였다. 화합물 1은, 최고 최종 농도를 0.16μM으로 하여 2배 희석 계열의 합계 10농도를 설정하고, MK2206 디히드로클로라이드는, 유리형 환산으로 최고 최종 농도를 6.4μM으로 하여 2배 희석 계열의 합계 10농도를 설정하고, 에베롤리무스는, 최고 최종 농도를 0.032μM으로 하여 2배 희석 계열의 합계 10농도를 설정하였다. 대조에는 DMSO를 첨가하고, 각 약제 단독 및 화합물 1과의 병용에 대하여 검토하였다. 세포에 약제를 첨가한 후, 37℃, 5％ CO2로 재차 72시간 인큐베이트하였다. 1웰당 100μL의 CellTiter-Glo액을 첨가하고, 10분간 실온에서 인큐베이트한 뒤, 화학 발광을 플레이트 리더인 ARVO로 측정하였다. 얻어진 데이터로부터 비히클군에 대한 증식 억제 효과를, 실시예 7 및 8과 마찬가지로 산출하였다.
실시예 6과 마찬가지로, 각 약제가 50％의 세포 증식 억제 효과를 나타낼 때의 농도인 IC50은, 메디안 이펙트 해석 소프트웨어 CalcuSyn 2.0(CalcuSyn, Inc)을 사용하여 결정하였다. 이어서, 약제의 각 조합 농도에 있어서의 콤비네이션 인덱스(CI)값을 결정하였다.
또한, AN3CA 세포에 있어서 화합물 1과 MK2206 디히드로클로라이드 혹은 에베롤리무스의 농도의 조합에 의해 산출된 Fa값으로부터, Fa=0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9가 되는 양쪽 약제의 농도의 조합을 추출하고, CalcuSyn에 의한 선형 곡선 피팅에 제공하여, CI를 얻었다.
<B 결과>
Fa=0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9가 되는 양쪽 약제의 조합에 있어서의 CI값을 산출하여, 표 4에 기재하였다. 표의 괄호 내는 약제의 몰비를 나타낸다. 화합물 1과 에베롤리무스 또는 MK2206 디히드로클로라이드의 병용은, 시험을 실시한 어느 약효 영역에 있어서든, CI값이 0.3을 하회하는 강력한 상승 작용을 나타냄이 확인되었다(도 10a 및 10b, 표 4).
상기한 결과로부터, 에베롤리무스 1몰에 대하여, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 5몰의 범위에서 사용한 경우에 적합한 병용 효과가 얻어짐이 확인되었다.
또한, MK2206 1몰에 대하여, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 0.025몰을 사용한 경우에 적합한 병용 효과가 얻어짐이 확인되었다.
Figure pat00053
[실시예 11: 화합물 1과 AKT 저해제 혹은 mTOR 저해제의 병용이 MAPK/ERK 경로 및 PI3K/AKT 경로에 끼치는 영향]
<A 재료 및 방법>
10％ 소 태아 혈청을 포함하는 MEM 배지 중에서, 인간 자궁체암주 AN3CA를 증식시켰다. 세포는, 37℃, 5％ CO2로 유지하고, 1주당 1 내지 2회, 1:5 내지 1:20의 비율로 계대하였다.
<웨스턴 블롯>
세포 내에서의 ERK, AKT, mTOR 및 S6의 인산화량은, 웨스턴 블롯법에 의해 검출하였다. 세포를 통상의 방법에 의해 회수하고, 10％ 소 태아 혈청을 포함하는 상기 배지에 현탁하여, 12웰 플레이트에 파종하였다. 파종수는, 1웰당 1×106개/800μL로 하였다. 세포를 37℃, 5％ CO2로 24시간 인큐베이트한 뒤, 화합물 1과 MK2206 디히드로클로라이드 혹은 에베롤리무스 내지 비히클을 포함하는 배지를 100μL 첨가하였다. 화합물 1은, 최종 농도 10 및 100nM이 되도록 세포에 첨가하였다. 마찬가지로, MK2206 디히드로클로라이드는 유리형 환산으로 최종 농도 5μM, 에베롤리무스는 최종 농도 3nM으로 하고, 약제 단독 및 각각의 조합을 검토하였다. 대조로서, 최종 농도가 0.2％가 되도록 DMSO를 첨가하였다.
세포를 37℃, 5％ CO2로 2시간 인큐베이트한 후, RIPA 완충액(Buffer)[조성; 50mM Tris-HCl(pH8.0), 150mM NaCl, 5mM EDTA, 1％(w/w) 노니데트(Nonidet) P-40, 0.1％(w/w) 데옥시콜레이트나트륨, 0.1％(w/w)SDS]를 사용하여 세포 용해액을 제조하였다. 인산화 AKT, 인산화 ERK, 인산화 mTOR, 인산화 S6 및 GAPDH양에 대하여, 통상법에 따라 웨스턴 블롯법을 사용하여 검출하였다.
<B 결과>
도 11에 도시하는 바와 같이, AN3CA 세포를 화합물 1에서 24시간 처리한바, 10 및 100nM의 어느 농도에 있어서든, ERK의 인산화를 강하게 저해하였다. 한편, MK2206 디히드로클로라이드 또는 에베롤리무스 단독에 의한 처리는, AKT의 인산화 또는 mTOR 인산화를 각각 저해하였다. 또한, 화합물 1과 MK2206 디히드로클로라이드의 병용에 있어서는, ERK 및 AKT의 인산화가 모두 저해되고, 특히 S6 단백질의 인산화에 관해서는, 병용에 의해서만 강한 저해가 확인되었다. 또한, 화합물 1과 에베롤리무스의 병용에 있어서는, ERK의 인산화와 S6 단백질의 인산화의 동시 저해가, 양쪽 약제를 병용한 경우에만 관찰되었다.
상기한 결과로부터, 에베롤리무스 1몰에 대하여, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.002 내지 0.02몰의 범위에서 사용한 경우에 적합한 병용 효과가 얻어짐이 확인되었다.
또한, MK2206을 1몰에 대하여, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.002 내지 0.02몰의 범위에서 사용한 경우에 적합한 병용 효과가 얻어짐이 확인되었다.
[실시예 12: EGFR 저해제의 저항성 요인으로서의 FGF/FGFR 경로의 활성화와, 화합물 1의 첨가에 의한 영향]
<A 재료 및 방법>
인간 폐암주 HCC4006(American Type Culture Collection사로부터 입수), NCI-H1650(American Type Culture Collection사로부터 입수) 및 NCI-H322(DS 파마바이오메디컬 가부시키가이샤사로부터 입수)는, 10％ 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI 배지를 사용하여 배양하였다. 어느 세포든, 37℃, 5％ CO2로 유지하고, 1주당 1 내지 2회, 1:5 내지 1:20의 비율로 계대 유지하였다.
<세포 생존율 분석>
CellTiter-Glo를 사용하여, 세포 생존율을 측정하였다. 세포를 통상의 방법에 의해 회수하고, 10％ 소 태아 혈청을 포함하는 상기 배지에 현탁하여, 96웰 플레이트에 파종하였다. 파종수는 1웰당 2000개/70μL로 하였다. 세포를 37℃, 5％ CO2로 24시간 인큐베이트한 뒤, 화합물 1, EGFR 저해제인 게피티닙, 비히클(DMSO) 또는 화합물 1과 게피티닙의 2약제를 포함하는 배지를 10μL 첨가하였다. 또한, 세포에서의 FGF/FGFR 경로를 활성화한 경우의 효과를 검토하기 위하여, 리간드인 FGF2 혹은 FGF7을 첨가하고, 미첨가 시와 비교하였다. 화합물 1은 최종 농도 100nM, 게피티닙은 최종 농도 10μM을 최고 농도로 하는 3배 희석 계열을 합계 10농도 설정하였다. 대조에는 DMSO를 첨가하고, 또한, FGF2는 10ng/mL, FGF7은 100ng/mL가 되도록 배지에 첨가하였다.
세포를 37℃, 5％ CO2로 72시간 인큐베이트한 후, 1웰당 100μL의 CellTiter-Glo액을 첨가하고, 10분간 실온에서 인큐베이트한 뒤, 화학 발광량을 플레이트 리더(ARVO)로 측정하였다. 얻어진 데이터로부터 비히클군에 대한 증식 억제 효과를 산출하였다.
<B 결과>
폐암 유래의 HCC4006주나 NCI-H1650주는, EGFR 저해제 감수성의 EGFR exon9의 결손을 갖지만(도 12a), FGFR의 리간드인 FGF7을 첨가함으로써, 게피티닙의 약효가 감약된다(도 12b 및 12c). 여기에 화합물 1을 첨가하고, FGF 첨가에 의한 FGFR 활성화를 저해하면, 게피티닙의 효과는 리간드 미첨가 시와 동일 정도까지 회복하거나 또는 그 이상으로 증강되었다. EGFR 변이를 갖지 않는 FGFR 발현주인 NCI-H322에 있어서도, 마찬가지의 화합물 1의 효과가 확인되었다(도 12d). 이상에서, FGF/FGFR 시그널이 EGFR 저해제의 저항·저감수성 요인으로 되어 있는 폐암에 대하여, 화합물 1과 EGFR 저해제의 병용이 유효함이 나타났다.
또한, 상기한 결과로부터, 게피티닙 1몰에 대하여, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.01 내지 1몰의 범위에서 사용한 경우에 적합한 병용 효과가 얻어짐이 확인되었다.
본 발명에 의해, 종래 알려져 있던 항종양제의 단독 투여와 비교하여 항종양 효과를 현저하게 증대시킬 수 있음과 함께, 약제 저항성을 갖고 있던 종양에 대한 효과도 얻어지기 때문에, 악성 종양에 대한 화학 요법의 가능성을 크게 확장할 수 있다.
본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 그대로 인용에 의해 본 명세서에 편입시킬 수 있는 것으로 한다.

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  1. 인간을 치료하는 방법.
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