TW202140012A

TW202140012A - 用於治療尿路上皮癌的ｆｇｆｒ酪胺酸激酶抑制劑和抗ｐｄ１藥劑

Info

Publication number: TW202140012A
Application number: TW110105076A
Authority: TW
Inventors: 曼尼希蒙加
Original assignee: 比利時商健生藥品公司
Priority date: 2020-02-12
Filing date: 2021-02-09
Publication date: 2021-11-01
Also published as: JP2023513298A; EP4103184A1; AU2021219948A1; JOP20220181A1; IL295515A; UY39080A; US20230135136A1; KR20220140777A; WO2021160763A1; CA3163407A1; CN115087446A; BR112022015825A2; MX2022009904A

Abstract

本文揭露了治療尿路上皮癌之方法。特別地，本揭露之方法包括用於治療尿路上皮癌之組合療法，該等組合療法包括施用成纖維細胞生長因子受體（FGFR）抑制劑和抗PD1抗體或其抗原結合片段。

Description

用於治療尿路上皮癌的FGFR酪胺酸激酶抑制劑和抗PD1藥劑

膀胱癌係關於泌尿系統的最常見的惡性腫瘤。尿路上皮癌（UC）係主要的組織學類型，並且在男性中係第四大最常見癌症且在女性中係第十一大最常見癌症。Cancer Genome Atlas Research Network. [癌症基因組圖譜研究網路]Nature . [自然]2014年3月20日; 507(7492):315-322。在以順鉑為基礎的化學療法復發後，局部晚期UC或轉移性或不可手術切除的UC（mUC）患者具有較差的二線治療結果。Yafi FA,等人 Curr Oncol . [當前腫瘤學]2011; 18: e25-e34。

FGFR改變在mUC（尤其是管腔I亞型）患者中很常見，並且可能引起可能有助於癌的組成型FGFR傳訊。Haugsten EM,等人 Mol Cancer. [分子癌症]2018; 8:1439-1452。多達20%的mUC患者具有FGFR改變，並且FGFR突變在上尿路UC患者中更為頻繁（37%）。Knowles MA,等人 Nat Rev Cancer . [自然綜述癌症]2015; 15:25-41。Li Q,等人 Curr Urol Rep. [當前泌尿學報告] 2016; 17:12; 7。

FGFR突變或融合陽性的尿路上皮癌患者需要新的癌症治療方法。

本文描述了用於治療尿路上皮癌之方法，該方法包括，例如，向患者施用與抗PD1抗體或其抗原結合片段，特別是以每兩週約240 mg的劑量，特別是西利單抗（cetrelimab）組合的FGFR抑制劑，特別是以約8 mg/天的劑量，特別是厄達替尼（erdafitinib），更特別是劑量為約8 mg/天的厄達替尼，該患者已被診斷患有尿路上皮癌、且帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變。在某些實施方式中，該尿路上皮癌係局部晚期或轉移性的。

本文描述了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑和劑量為每兩週約240 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段之組合，特別是用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變。在某些實施方式中，該尿路上皮癌係局部晚期或轉移性的。

本文描述了與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用的FGFR抑制劑用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，並且其中施用或待施用劑量為每兩週約240 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段。在某些實施方式中，該尿路上皮癌係局部晚期或轉移性的。

本文描述了與FGFR抑制劑組合使用的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，並且其中施用或待施用劑量為每兩週約240 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段。在某些實施方式中，該尿路上皮癌係局部晚期或轉移性的。

本文描述了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑用於製造用於治療患者的尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該FGFR抑制劑與劑量為每兩週約240 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用（或待組合使用）。在某些實施方式中，該尿路上皮癌係局部晚期或轉移性的。

本文描述了劑量為每兩週約240 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於製造用於治療患者的尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該抗PD1抗體或其抗原結合片段與劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑組合使用（或待組合使用）。在某些實施方式中，該尿路上皮癌係局部晚期或轉移性的。

本文描述了治療尿路上皮癌之方法，該方法包括，例如，向患者施用，特別是口服，與抗PD1抗體或其抗原結合片段，特別是西利單抗，特別是劑量為每兩週約240 mg的西利單抗，特別是劑量為每兩週約240 mg IV的西利單抗組合的劑量為約8 mg/天厄達替尼，該患者已被診斷患有尿路上皮癌、且帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變。在某些實施方式中，該尿路上皮癌係局部晚期或轉移性的。

本文描述了劑量為約8 mg/天的厄達替尼，特別是口服，和抗PD1抗體或其抗原結合片段，特別是西利單抗，特別是劑量為每兩週約240 mg的西利單抗，特別是劑量為每兩週約240 mg IV西利單抗之組合，特別是用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變。在某些實施方式中，該尿路上皮癌係局部晚期或轉移性的。

本文描述了與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用的厄達替尼用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中以約8 mg/天的劑量施用或待施用厄達替尼，特別是口服，並且其中在具體的實施方式中，該抗PD1抗體或其抗原結合片段係西利單抗，並且其中在具體的實施方式中，以每兩週約240 mg的劑量IV施用或待施用西利單抗。在某些實施方式中，該尿路上皮癌係局部晚期或轉移性的。

本文描述了與厄達替尼組合使用的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中以約8 mg/天的劑量施用或待施用厄達替尼，特別是口服，並且其中在具體的實施方式中，該抗PD1抗體或其抗原結合片段係西利單抗，並且其中在具體的實施方式中，以每兩週約240 mg的劑量IV施用或待施用西利單抗。在某些實施方式中，該尿路上皮癌係局部晚期或轉移性的。

本文描述了劑量為約8 mg/天的厄達替尼，特別是口服，用於製造用於治療患者的尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中將厄達替尼與抗PD1抗體或其抗原結合片段，特別是西利單抗，特別是劑量為每兩週約240 mg的西利單抗IV組合使用（或待組合使用）。在某些實施方式中，該尿路上皮癌係局部晚期或轉移性的。

本文描述了抗PD1抗體或其抗原結合片段，特別是西利單抗，特別是劑量為每兩週約240 mg IV的西利單抗用於製造用於治療患者尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中將該抗PD1抗體或其抗原結合片段與劑量為約8 mg/天的厄達替尼組合使用（或待組合使用），特別是口服。在某些實施方式中，該尿路上皮癌係局部晚期或轉移性的。在另一個實施方式中，如藉由客觀響應率測量的，施用與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的FGFR抑制劑提供了相對於已被診斷患有尿路上皮癌、且未接受用FGFR抑制劑和抗PD1抗體或其抗原結合片段的治療的患者而言改善的抗腫瘤活性。在一些實施方式中，施用與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的FGFR抑制劑不導致血液學毒性，特別是不導致3級或更高級的血液學毒性。在仍另一個實施方式中，施用與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的FGFR抑制劑不導致3級或更高級的非血液學毒性。

在某些實施方式中，在施用所述FGFR抑制劑和所述抗PD1抗體或其抗原結合片段前，該患者接受了用於治療尿路上皮癌的至少一種全身療法。在一些實施方式中，用於治療尿路上皮癌的至少一種全身療法係含鉑化學療法。在另一個實施方式中，該尿路上皮癌在含鉑化學療法的至少一線期間或之後發展。在仍另一個實施方式中，該含鉑化學療法係新輔助的含鉑化學療法或輔助的含鉑化學療法。在還另一個實施方式中，該尿路上皮癌在該新輔助的含鉑化學療法或輔助的含鉑化學療法的至少一線後的12個月內發展。

在一些實施方式中，在所述FGFR抑制劑和所述抗PD1抗體或其抗原結合片段的所述施用前，該患者未接受用於治療尿路上皮癌的全身療法。在某些實施方式中，該患者不適用順鉑。在另一個實施方式中，該患者具有小於或等於2的ECOG行為狀態。

在某些實施方式中，該FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變是FGFR3基因突變、FGFR2基因融合、或FGFR3基因融合。在一些實施方式中，該FGFR3基因突變係R248C、S249C、G370C、Y373C、或其任何組合。在仍另一個實施方式中，該FGFR2或FGFR3基因融合係FGFR3-TACC3、FGFR3-BAIAP2L1、FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7、或其任何組合。

在一些實施方式中，所述方法或用途進一步包括在施用所述FGFR抑制劑和所述抗PD1抗體或其抗原結合片段前，評估來自該患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或FGFR3遺傳改變。在某些實施方式中，該生物樣本係血液、淋巴液、骨髓、實性瘤樣本或其任何組合。

在另一個實施方式中，該FGFR抑制劑係厄達替尼。在另一個實施方式中，將厄達替尼每天，特別是每天一次施用。在仍另一個實施方式中，厄達替尼係口服施用的。在某些實施方式中，將厄達替尼以連續每天的給藥方案口服施用。在一些實施方式中，將厄達替尼以每天一次約8 mg的劑量口服施用。在一些實施方式中，將厄達替尼以連續每天給藥方案以每天一次約8 mg的劑量口服施用。在另一個實施方式中，如果患者顯示低於約5.5 mg/dL的血清磷酸鹽（PO₄ ）水平，則在開始治療後，將厄達替尼的劑量從8 mg/天增加至9 mg/天。在某些實施方式中，厄達替尼以固體劑型存在。在另一個實施方式中，該固體劑型係片劑。

在某些實施方式中，該抗PD1抗體或其抗原結合片段係西利單抗。在另一個實施方式中，該西利單抗藉由靜脈輸注施用。在仍另一個實施方式中，將該西利單抗以約240 mg的劑量：(a) 每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次或每六週一次；(b) 每兩週一次；(c) 每三週一次；(d) 每四週一次；(e) 每五週一次；或 (f) 每六週一次施用。在另一個實施方式中，在治療的第1至4週期中該西利單抗以約240 mg，特別是每兩週一次240 mg的劑量施用。在另一個實施方式中，該西利單抗以約480 mg，特別是每4週一次480 mg的劑量施用。在另一個實施方式中，如治療的第5週期和之後，該西利單抗以約480 mg，特別是每4週一次480 mg的劑量施用。在另一個實施方式中，該西利單抗以約360 mg，特別是每三週一次360 mg的劑量施用。

本文還描述了相對於已被診斷患有尿路上皮癌、且未接受用FGFR抑制劑或抗PD1抗體或其抗原結合片段的治療的患者，改善患有尿路上皮癌之患者的客觀響應率之方法，所述方法包括向患者施用與劑量為約240 mg（例如，每兩週）的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，該患者已被診斷患有尿路上皮癌、且帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變。在實施方式中，在治療的第1至4週期中，以約240 mg（例如，每兩週）的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文進一步提供了治療尿路上皮癌之方法，該方法包括：(a) 評估來自患有尿路上皮癌之患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR基因改變，特別是FGFR2或3基因改變；以及 (b) 如果該樣本中存在一種或多種FGFR基因改變，特別是FGFR2或3基因改變，則向該患者施用與劑量為約240 mg（例如，每兩週）的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑。在實施方式中，在治療的第1至4週期中，以約240 mg（例如，每兩週）的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文進一步提供了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑與劑量為約240 mg（例如，每兩週）的抗PD1抗體或其抗原結合片段之組合，特別是用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。在實施方式中，在治療的第1至4週期中，以約240 mg（例如，每兩週）的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文進一步提供了與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用的FGFR抑制劑用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，並且其中該施用或待施用劑量為約240 mg（例如，每兩週）的抗PD1抗體或其抗原結合片段，並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。在實施方式中，在治療的第1至4週期中，以約240 mg（例如，每兩週）的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文進一步提供了與FGFR抑制劑組合使用的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，並且其中該施用或待施用劑量為約240 mg（例如，每兩週）的抗PD1抗體或其抗原結合片段，並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。在實施方式中，在治療的第1至4週期中，以約240 mg（例如，每兩週）的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文進一步提供了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑用於製造用於治療患者尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該FGFR抑制劑與劑量為約240 mg（例如，每兩週）的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用（或待組合使用），並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。在實施方式中，在治療的第1至4週期中，以約240 mg（例如，每兩週）的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文進一步提供了劑量為約240 mg（例如，每兩週）的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於製造用於治療患者尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該抗PD1抗體或其抗原結合片段與劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑組合使用（或待組合使用），並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。在實施方式中，在治療的第1至4週期中，以約240 mg（例如，每兩週）的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文還描述了相對於已被診斷患有尿路上皮癌、且未接受用FGFR抑制劑或抗PD1抗體或其抗原結合片段的治療的患者，改善患有尿路上皮癌之患者的客觀響應率之方法，所述方法包括向患者施用與劑量為約480 mg（例如，每四週）的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，該患者已被診斷患有尿路上皮癌、且帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變。在實施方式中，在如治療的第5週期和之後，以約480 mg（例如，每四週）的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文進一步提供了治療尿路上皮癌之方法，該方法包括：(a) 評估來自患有尿路上皮癌之患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR基因改變，特別是FGFR2或3基因改變；以及 (b) 如果該樣本中存在一種或多種FGFR基因改變，特別是FGFR2或3基因改變，則向該患者施用與劑量為約480 mg（例如，每四週）的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑。在實施方式中，在如治療的第5週期和之後，以約480 mg（例如，每四週）的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文進一步提供了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑與劑量為約480 mg（例如，每四週）的抗PD1抗體或其抗原結合片段之組合，特別是用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。在實施方式中，在如治療的第5週期和之後，以約480 mg（例如，每四週）的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文進一步提供了與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用的FGFR抑制劑用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，並且其中施用或待施用劑量為約480 mg（例如，每四週）的抗PD1抗體或其抗原結合片段，並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。在實施方式中，在如治療的第5週期和之後，以約480 mg（例如，每四週）的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文進一步提供了與FGFR抑制劑組合使用的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，並且其中施用或待施用劑量為約480 mg（例如，每四週）的抗PD1抗體或其抗原結合片段，並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。在實施方式中，在如治療的第5週期和之後，以約480 mg（例如，每四週）的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文進一步提供了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑用於製造用於治療患者尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該FGFR抑制劑與劑量為約480 mg（例如，每四週）的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用（或待組合使用），並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。在實施方式中，在如治療的第5週期和之後，以約480 mg（例如，每四週）的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文進一步提供了劑量為約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段（例如，每四週）用於製造用於治療患者尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該抗PD1抗體或其抗原結合片段與劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑組合使用（或待組合使用），並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。在實施方式中，在如治療的第5週期和之後，以約480 mg（例如，每四週）的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

如本文所述之，一個週期被定義為4週的時間段；或者一個週期被定義為28天的時間段。

本文還描述了相對於已被診斷患有尿路上皮癌、且未接受用FGFR抑制劑或抗PD1抗體或其抗原結合片段的治療的患者，改善患有尿路上皮癌之患者的客觀響應率之方法，所述方法包括向患者施用與劑量為約360 mg（例如，每三週）的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，該患者已被診斷患有尿路上皮癌、且帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變。在實施方式中，治療進一步包含鉑化學療法，特別是順鉑或卡鉑。在實施方式中，將該鉑化學療法每三週施用（或待施用）一次。在實施方式中，以50 mg/m² 、或60 mg/m² 的劑量，或者4 mg/mL*min的AUC的劑量，或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用鉑化學療法。在實施方式中，以50 mg/m² 或60 mg/m² 的劑量施用或待施用順鉑。在實施方式中，以4 mg/mL*min的AUC的劑量或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用卡鉑。

本文進一步提供了治療尿路上皮癌之方法，該方法包括：(a) 評估來自患有尿路上皮癌之患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR基因改變，特別是FGFR2或3基因改變；以及 (b) 如果該樣本中存在一種或多種FGFR基因改變，特別是FGFR2或3基因改變，則向該患者施用與劑量為約360 mg（例如，每三週）抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑。在實施方式中，治療進一步包含鉑化學療法，特別是順鉑或卡鉑。在實施方式中，將該鉑化學療法每三週施用（或待施用）一次。在實施方式中，以50 mg/m² 、或60 mg/m² 的劑量，或者4 mg/mL*min的AUC的劑量，或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用鉑化學療法。在實施方式中，以50 mg/m² 或60 mg/m² 的劑量施用或待施用順鉑。在實施方式中，以4 mg/mL*min的AUC的劑量或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用卡鉑。

本文進一步提供了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑與劑量為約360 mg（例如，每三週）的抗PD1抗體或其抗原結合片段之組合，特別是用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。在實施方式中，治療進一步包含鉑化學療法，特別是順鉑或卡鉑。在實施方式中，將該鉑化學療法每三週施用（或待施用）一次。在實施方式中，以50 mg/m² 、或60 mg/m² 的劑量，或者4 mg/mL*min的AUC的劑量，或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用鉑化學療法。在實施方式中，以50 mg/m² 或60 mg/m² 的劑量施用或待施用順鉑。在實施方式中，以4 mg/mL*min的AUC的劑量或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用卡鉑。

本文進一步提供了與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用的FGFR抑制劑用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，並且其中施用或待施用劑量為約360 mg（例如，每三週）的抗PD1抗體或其抗原結合片段，並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。在實施方式中，治療進一步包含鉑化學療法，特別是順鉑或卡鉑。在實施方式中，將該鉑化學療法每三週施用（或待施用）一次。在實施方式中，以50 mg/m² 、或60 mg/m² 的劑量，或者4 mg/mL*min的AUC的劑量，或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用鉑化學療法。在實施方式中，以50 mg/m² 或60 mg/m² 的劑量施用或待施用順鉑。在實施方式中，以4 mg/mL*min的AUC的劑量或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用卡鉑。

本文進一步提供了與FGFR抑制劑組合使用的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，並且其中施用或待施用劑量為約360 mg（例如，每三週）的抗PD1抗體或其抗原結合片段，並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。在實施方式中，治療進一步包含鉑化學療法，特別是順鉑或卡鉑。在實施方式中，將該鉑化學療法每三週施用（或待施用）一次。在實施方式中，以50 mg/m² 、或60 mg/m² 的劑量，或者4 mg/mL*min的AUC的劑量，或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用鉑化學療法。在實施方式中，以50 mg/m² 或60 mg/m² 的劑量施用或待施用順鉑。在實施方式中，以4 mg/mL*min的AUC的劑量或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用卡鉑。

本文進一步提供了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑用於製造用於治療患者尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該FGFR抑制劑與劑量為約360 mg（例如，每三週）的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用（或待組合使用），並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。在實施方式中，治療進一步包含鉑化學療法，特別是順鉑或卡鉑。在實施方式中，將該鉑化學療法每三週施用（或待施用）一次。在實施方式中，以50 mg/m² 、或60 mg/m² 的劑量，或者4 mg/mL*min的AUC的劑量，或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用鉑化學療法。在實施方式中，以50 mg/m² 或60 mg/m² 的劑量施用或待施用順鉑。在實施方式中，以4 mg/mL*min的AUC的劑量或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用卡鉑。

本文進一步提供了劑量為約360 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段（例如，每三週）用於製造用於治療患者尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該抗PD1抗體或其抗原結合片段與劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑組合使用（或待組合使用），並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。在實施方式中，治療進一步包含鉑化學療法，特別是順鉑或卡鉑。在實施方式中，將該鉑化學療法每三週施用（或待施用）一次。在實施方式中，以50 mg/m² 、或60 mg/m² 的劑量，或者4 mg/mL*min的AUC的劑量，或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用鉑化學療法。在實施方式中，以50 mg/m² 或60 mg/m² 的劑量施用或待施用順鉑。在實施方式中，以4 mg/mL*min的AUC的劑量或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用卡鉑。

應認識到，為了清晰，在單獨實施方式的上下文中，本文描述的本發明之某些特徵也可以被組合地提供在單一實施方式中。即，除非明顯不相容或被明確排除，否則認為每個單獨的實施方式可與任何其他的一個或多個實施方式組合，並且認為此種組合係另一個實施方式。相反，為了簡潔而在單獨的實施方式的上下文中描述的本發明之各種特徵也可以分開或以任何亞組合形式提供。最後，儘管實施方式可以被描述為一系列步驟的一部分或更普遍結構的一部分，但是可以認為每個所述步驟其本身，與其他組合的也是獨立實施方式。

特定術語

過渡術語「包含」、「基本上由……組成」和「由……組成」旨在暗示它們在專利白話中通常被接受的含義，即，(i) 「包含（comprising）」同義於「包括（including）」、「含有（containing）」或「以……為特徵的」係包括性的或是開放式的，並且不排除另外的未列舉的要素或方法步驟；(ii) 「由……組成」不包括未在請求項或實施方式中指定的任何要素、步驟或成分；並且 (iii) 「基本上由……組成」將請求項或實施方式的範圍限制為要求保護的發明或實施方式的指定材料或步驟「以及不對一種或多種基本和新穎特徵產生實質性影響的那些」。更具體地，基本和新穎特徵涉及該方法提供本文所述之益處中的至少一種的能力，包括但不限於，提高人群生存能力（相對於在本文其他地方描述的可比較人群的生存能力）的能力。作為實施方式，用短語「包含」（或其等效物）描述的實施方式還提供了用「由……組成」和「基本上由……組成」獨立描述的那些。

當藉由使用描述符「約」將值表示為近似值時，應當理解，該具體值形成了另一實施方式。如果沒有另外說明，那麼術語「約」表示相關值±10%的變化，但是另外的實施方式包括變化可以為±5%、±15%、±20%、±25%、或±50%的那些，特別是術語「約」表示相關值±5%或±10%，更特別地±5%的變化。

當呈現列表時，除非另有說明，否則應當理解，該清單的每個單獨元素以及該清單的每個組合係單獨的實施方式。例如，呈現為「A、B、或C」之實施方式的列表應解釋為包括實施方式「A」、「B」、「C」、「A或B」、「A或C」、「B或C」或「A、B、或C」。

如本文所用的，單數形式「一個/一種（a、an）」和「該」包括複數形式。

以下縮寫用於整個揭露中： FGFR（成纖維細胞生長因子受體）；FGFR3-TACC3 V1（編碼FGFR3和轉化酸性捲曲螺旋含蛋白質3變體1的基因之間的融合）；FGFR3-TACC3 V3（編碼FGFR3和轉化酸性捲曲螺旋含蛋白質3變體3的基因之間的融合）；FGFR3-BAIAP2L1（編碼FGFR3和腦特異性血管生成抑制劑1相關蛋白質2樣蛋白質1的基因之間的融合）；FGFR2-BICC1（編碼FGFR2和雙尾C同源物1的基因之間的融合）；FGFR2-CASP7（編碼FGFR2和半胱天冬酶7的基因之間的融合）。

如本文所用的，「患者」旨在意指任何動物，特別是哺乳動物。因此，該等方法適用於人和非人動物，儘管最較佳的是人。術語「患者」和「受試者」和「人」可以互換使用。

術語「治療（treat和treatment）」係指對患有病理病症之患者的治療，並且係指藉由殺死癌細胞來減輕該病症的作用，但也指導致抑制該病症進展（包括進展速率的降低、進展速率的中止、病症的改善和病症的治癒）的作用。還包括作為預防措施的治療（即預防）。

「治療有效量」係指以必要的劑量和在必要的時間段內有效實現所需治療結果的量。治療有效量可以取決於如個體的疾病狀態、年齡、性別和體重以及治療劑或治療劑的組合在個體中引起所需反應的能力等因素而變化。有效治療劑或治療劑的組合的示例性指示包括，例如，改善患者的健康狀況。

術語「劑量（dosage）」係指受試者待服用的治療劑的量以及受試者待服用的治療劑的次數的頻率的資訊。

術語「劑量（dose）」係指每次服用的治療劑的量或數量。

如本文所用的，術語「癌症」係指細胞的異常生長，其傾向於以不受控制的方式增殖，並且在一些情況下轉移（擴散）。

如本文所用的，術語「共同施用」等旨在涵蓋將所選擇的治療劑施用至單個患者，並且意欲包括其中藥劑藉由相同或不同的施用途徑或在相同或不同時間的施用的治療方案。

如本文所用的，術語「藥物組合」意指由多於一種活性成分的混合或組合所產生的產品，並且包括活性成分的固定和非固定組合兩者。術語「固定組合」意指將活性成分，例如厄達替尼和共藥劑兩者以單一單位或單一劑型的形式同時施用至患者。術語「非固定組合」意指活性成分（例如厄達替尼和共藥劑）作為分開的單位或分開的劑型同時地、並行地或順序地施用至患者（沒有特定的間隔時間限制），其中這種施用在人體內提供治療有效水平的兩種活性成分。後者也適用於混合物療法，例如三種或更多種活性成分的施用。

術語「連續每天給藥方案」係指特定治療劑的無任何藥物假期的特定治療劑的施用。在一些實施方式中，特定治療劑的連續每天給藥方案包含每天在大約每天的相同時間施用特定治療劑。

術語「客觀響應率」或「總體響應率」（ORR）（在本文中可互換使用）定義為如研究者評估的，藉由RECIST 1.1定義的PR或CR參與者的百分比。

術語「疾病控制率」（DCR）定義為已達到SD並確認和未確認CR和PR的參與者的百分比。

術語「劑量限制毒性」（DLT）定義為3級或更高級的血液學/非血液學毒性。根據美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準（NCI-CTCAE）4.03版對本文所述之毒性進行嚴重性分級。表1提供了如本文所述之非血液學毒性標準：

[表 1 ]：非血液學毒性標準
任何 3 級	除外情況
乏力、厭食、發燒或便秘
在≤ 7天內疲勞提高到≤ 2級
噁心持續≤ 7天，對BSC^a 響應
嘔吐和腹瀉經BSC^a 緩解至≤ 3
研究者認為不需要住院並且不具有臨床意義的實驗室異常
在≤ 7天內腫瘤症狀加劇（tumor flare）（定義為已知或疑似腫瘤部位的局部疼痛、刺激或皮疹）改善為≤ 2級
AST或ALT升高持續≤ 7天
任何4級	無
任何5級	無
AST或ALT升高＞3x ULN符合Hy’s定律^b 的標準
縮寫ALT = 丙胺酸轉胺酶；AST = 天冬胺酸轉胺酶；BSC = 最佳支援護理；ULN = 正常上限。a 根據機構標準的最佳支援護理（包括在臨床適用的電解質和激素補充）。b 同時膽紅素升高＞ 2倍於機構ULN，沒有膽汁淤積的初步證據並且無AST/ALT升高的其他病因。

表2提供了如本文所述之血液學毒性標準：

[表 2 ]：血液學毒性標準

嗜中性球計數減少 4級持續＞7天

發熱性嗜中性球減少症 ≥ 3或4級

血小板計數減少：具有顯著臨床出血的3級或4級

任何5級毒性

術語「不良事件」是在施用研究產品的參與者中發生的任何不幸的醫學事件，並且不一定僅表示與相關研究產品具有明確因果關係的事件。

術語「完全響應」（CR）在實性瘤響應評估標準（RECIST）1.1版中定義，即所有靶病變均消失，其中在組織病理學檢查中無殘餘物存在並且無活瘤。

術語「部分響應」（PR）在RECIST 1.1版中定義，即以基線直徑總和為參考，靶病變的直徑總和至少減少30%。

術語「穩定疾病」（SD）在RECIST 1.1版中定義，即在研究時以最小的直徑總和作為參考，既沒有足夠的符合PR要求的縮小，也沒有足夠的符合PD要求的增加。

術語「進行性疾病」（PD）在RECIST 1.1版中定義，即以研究中的最小總和為參考（如果其是研究中最小的，則其包括基線總和），靶病變的直徑總和至少減少20%。除了20%的相對增加外，該總和還必須顯示至少5 mm的絕對增加。一種或多種新病變的出現也被認為是進展。

術語「響應持續時間」（DoR）定義為從響應（CR或PR）的初始記錄日期到第一個進行性疾病（或研究期間經歷CR的參與者復發）或死亡的書面證據的日期的時間。

術語「響應時間」（TTR）定義為從隨機化日期到響應（CR或PR）初始記錄日期的時間。

術語「完全存活」（OS）定義為從隨機化日期到由任何原因導致參與者死亡的日期的時間。

術語「無進展生存期」（PFS）定義為從隨機化日期直到第一個進行性疾病（或研究期間經歷CR的參與者復發）或死亡（以先到者為準）的書面證據的日期的持續時間。

術語「觀察到的最大分析物濃度」（Cmax）定義為觀察到的最大分析濃度。

如本文所用的，術語「安慰劑」意指施用藥物組成物，該藥物組成物不包括FGFR抑制劑，特別是厄達替尼和抗PD1抗體或其抗原結合片段，特別是西利單抗。

術語「隨機化」當指的是臨床試驗時，係指當患者被確認符合臨床試驗資格並被分配到治療組的時間。

術語「套組（kit）」和「製品」用作同義詞。

術語「生物樣本」係指來自患者的任何樣本，在其中可以獲得癌細胞並且能檢測FGFR遺傳改變。合適的生物學樣本包括但不限於血液、淋巴液、骨髓、實性瘤樣本或其任何組合。在一些實施方式中，生物樣本可為福馬林固定、石蠟包埋的組織（FFPET）。

術語「拮抗劑」或「拮抗的」係指抗PD1抗體，其在與PD-1結合時抑制由PD-1配體PD-L1或PD-L2介導的至少一種生物活性。相比，當PD-L1或PD-L2介導的至少一種生物活性的抑制比不存在拮抗劑（例如，陰性對照）時高至少約20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或100%，或者當與不存在拮抗劑的抑制相比時，當抑制作用係統計學上顯著時，抗PD-1抗體係拮抗劑。由PD-L1或與PD-1結合的PD-L2介導的典型生物學活性係對抗原特異性CD4 +和/或CD8 + T細胞的抑制。因此，拮抗性抗體減輕PD-L1介導的抑制作用，導致免疫響應的增強。

術語「抗PD-1抗體」係指阻斷PD-1和PD-L1之間的相互作用的抗體（例如藉由與PD-1特異性結合）。如本文所用的，「阻斷相互作用」係指抗PD-1抗體抑制或減少PD-L1與PD-1結合的能力，使得通過PD-1的傳訊/功能減小或消除。

術語「特異性地結合」、「特異性結合」或「結合」係指抗體與抗原（例如PD-1）或抗原內的表位結合的親和力大於對其他抗原的結合。典型地，抗體以約1×10^-8 M或更小，例如約1×10^-9 M或更小、約1×10^-10 M或更少、約1×10^-11 M或更少、或約1×10^-12 M或更少的平衡解離常數（KD），典型地，比其與非特異性抗原（例如，BSA，酪蛋白）結合的KD小至少一百倍的KD與抗原或抗原內的表位結合。可以使用標準程序測量KD。然而，與抗原或抗原內表位特異性結合的抗體可能與其他相關抗原（例如與其他物種（同源物），如人或猴，例如獼猴（Macaca fascicularis）（食蟹獼猴（cynomolgus，cyno）），黑猩猩（Pan troglodytes，chimpanzee，chimp）或普通狨（Callithrix jacchus）（常見絨猴，絨猴（marmoset）的相同抗原）具有交叉反應性。

術語「PD-1」係指人計畫性細胞死亡蛋白1，PD-1。PD-1也稱為CD279或PDCD1。成熟人PD-1之胺基酸序列（無訊息序列）顯示在SEQ ID NO: 39中。SEQ ID NO: 39中細胞外結構域跨越殘基1-150、跨膜結構域跨越殘基151-171、以及胞質域跨越殘基172-268（表3）。 [表 3 ]

成熟人PD-1（無訊息序列）（SEQ ID NO:39）

PGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGT YLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLVVGVVGGLLGSLVLLVWVLAVICSRAARGTIGARRTGQPLKEDPSAVPVFSVDYGELDFQWREKTPEPPVPCVPEQTEYATIVFPSGMGTSSPARRGSADGPRSAQPLRPEDGHCSWPL

「抗體」係指廣義的，並且包括屬於任何類別（IgA、IgD、IgE、IgG和IgM）或亞類（IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3和IgG4）包含κ（kappa）和λ（lambda）輕鏈的免疫球蛋白分子。抗體包括單株抗體，全長抗體，抗原結合片段，雙特異性或多特異性抗體，二聚、四聚或多聚抗體，單鏈抗體，結構域抗體以及包含所需特異性的抗原結合片段的免疫球蛋白分子的任何其他修飾構型。「全長抗體」由藉由二硫鍵相互連接的兩條重鏈（HC）和兩條輕鏈（LC）組成。每條重鏈由重鏈可變區（VH）和重鏈恒定區（由結構域（CH1、鉸鏈、CH2和CH3）構成）構成。每條輕鏈由輕鏈可變區（VL）和輕鏈恒定區（CL）組成。VH和VL可進一步細分為高變區（稱為互補決定區（CDR）），它們散佈有框架區（FR）。每個VH和VL從胺基末端到羧基末端由按以下順序排列的三個CDR和四個FR片段構成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。抗體包括使用各種技術產生的抗體，包括如本文所述之從免疫的小鼠或大鼠產生的、或從噬菌體或哺乳動物展示文庫鑒定的抗體。

「互補決定區（CDR）」係結合抗原的抗體區域。VH中有三個CDR（HCDR1、HCDR2、HCDR3）和VL中有三個CDR（LCDR1、LCDR2、LCDR3）。可以使用各種描述定義CDR，如Kabat（Wu等人 (1970)J Exp Med [實驗醫學雜誌] 132: 211-50）（Kabat等人., Sequences of Proteins of Immunological Interest [免疫學上感興趣的蛋白質序列], 第5版編輯. Public Health Service [公共衛生署], National Institutes of Health [國立衛生研究院], 貝塞斯達, 馬里蘭州, 1991）、Chothia（Chothia等人 (1987) J Mol Biol [分子生物學雜誌] 196: 901-17）、IMGT（Lefranc等人 (2003) Dev Comp Immunol [發展與比較免疫學 ] 27: 55-77）和AbM（Martin和Thornton (1996) J Bmol Biol [分子生物學雜誌] 263: 800-15）。以下描述了各種描述和各種區域編號之間的對應關係（參見例如 Lefranc等人 (2003) Dev Comp Immunol [發展與比較免疫學 ] 27: 55-77; Honegger和Pluckthun, (2001) J Mol Biol [分子生物學雜誌] 309:657-70；國際免疫遺傳學（IMGT）數據庫；網路資源http: //www_imgt_org）。可用程序如UCL Business PLC的abYsis可用於描繪CDR。如本文所用的，術語「CDR」、「HCDR1」、「HCDR2」、「HCDR3」、「LCDR1」、「LCDR2」和「LCDR3」包括藉由supra、Kabat、Chothia、IMGT或AbM描述的方法中的任一種定義的CDR，除非說明書中另有明確說明。

「抗原結合片段」係指保留親本全長抗體之抗原結合特性的免疫球蛋白分子的一部分。示例性抗原結合片段係重鏈互補決定區（HCDR）1、2和/或3，輕鏈互補決定區（LCDR）1、2和/或3，VH，VL，VH和VL，Fab，F(ab')2，Fd和Fv片段以及由一個VH結構域或一個VL結構域組成的結構域抗體（dAb）。VH和VL結構域可以經由合成連接子連接在一起以形成各種類型的單鏈抗體設計，其中VH/VL結構域在分子內或在分子間配對（VH和VL結構域由分開的鏈表現的那些情況下），以形成單價抗原結合位點，如單鏈Fv（scFv）或雙抗體；例如以下中描述的：國際專利公開案號WO 1998/44001，國際專利公開案號WO 1988/01649；國際專利公開案號WO 1994/13804；國際專利公開案號WO 1992/01047。

「人源化抗體」係CDR序列源自非人物種並且構架源自人免疫球蛋白序列的抗體。人源化抗體可以在框架中包括取代，使得框架可以不是表現的人免疫球蛋白或人免疫球蛋白種系基因序列的精確拷貝。至少一個CDR源自非人物種並且至少一個框架源自人免疫球蛋白序列的抗體係人源化抗體。人源化抗體可以在框架中包括取代，使得框架可以不是表現的人免疫球蛋白或人免疫球蛋白種系基因序列的精確拷貝。

「人抗體」係指經優化以在施用於人受試者時具有最小的免疫響應的抗體。人抗體的可變區源自人種系免疫球蛋白序列。如果抗體含有恒定區或恒定區的一部分，則該恒定區也源自人種系免疫球蛋白序列。

如果抗體的可變區是從使用人種系免疫球蛋白基因的系統獲得，則人抗體包含「源自」人種系免疫球蛋白序列的重鏈或輕鏈可變區。此類示例性系統是在噬菌體或哺乳動物細胞上展示的人免疫球蛋白基因文庫，以及攜帶人免疫球蛋白基因座的轉基因非人動物，如小鼠、大鼠或雞。由於獲得抗體所使用的系統與人免疫球蛋白基因座之間的差異、自然發生的體細胞突變的引入、有意將取代引入框架或CDR中，因此當與在人中表現的免疫球蛋白相比時，「人抗體」典型地含有胺基酸差異。「人抗體」之胺基酸序列典型地與人種系免疫球蛋白序列編碼的胺基酸序列具有約80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性。在一些情況下，「人抗體」可以含有源自人框架序列分析的共有框架序列，例如如以下中所述之（Knappik等人 (2000) J Mol Biol [分子生物學雜誌] 296: 57-86），或摻入噬菌體上顯示的人免疫球蛋白基因文庫的合成HCDR3，例如描述於以下（Shi等人 (2010)J Mol Biol [分子生物學雜誌] 397: 385-96）和國際專利公開案號WO 2009/085462。CDR源自非人物種的抗體不包括在「人抗體」的定義中。

「單株抗體」係指除可能的眾所周知的改變（如，從抗體重鏈上去除C-末端離胺酸）或由於胺基酸的一種或多種翻譯後修飾的改變（如甲硫胺酸氧化或天冬醯胺或麩醯胺酸脫醯胺）外，每條抗體鏈中具有單一胺基酸組成的抗體群體。除了雙特異性或多特異性單株抗體特異性地結合兩個或多個不同的抗原表位外，單株抗體典型地特異性地結合一個抗原表位。單株抗體可以在抗體群體內具有異質糖基化。單株抗體可為單特異性或多特異性的，或單價、二價或多價的。雙特異性抗體包括在術語單株抗體內。

「分離的」係指已經基本從產生分子的系統（如重組細胞）的其他組分中分離和/或純化的分子的同質群體（如合成的多核苷酸或蛋白質，如抗體），以及經過至少一個純化或分離步驟的蛋白質。「分離的抗體」係指基本上不含其他細胞物質和/或化學物質的抗體，並且涵蓋分離至較高純度（如至80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的純度）的抗體。

FGFR 遺傳改變

本文描述了用於治療尿路上皮癌之方法或用途，該方法或用途包括向患者施用與劑量為每兩週約240 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑（該方法由其組成或基本上由其組成），該患者已被診斷患有尿路上皮癌並且帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變（即，一種或多種FGFR2遺傳改變、一種或多種FGFR3遺傳改變、或其組合）。本文描述了用於治療尿路上皮癌之方法或用途，該方法或用途包括向患者施用與劑量為每兩週約240 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的至少一種劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑（該方法由其組成或基本上由其組成），該患者已被診斷患有尿路上皮癌並且帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變。本文描述了用於治療尿路上皮癌之方法或用途，該方法或用途包括向患者施用與劑量為每兩週約240 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的劑量為約8 mg/天的兩種或多種FGFR抑制劑（該方法由其組成或基本上由其組成），該患者已被診斷患有尿路上皮癌並且帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變。

本文描述了用於治療尿路上皮癌之方法或用途，該方法或用途包括向患者施用與劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑（該方法由其組成或基本上由其組成），該患者已被診斷患有尿路上皮癌並且帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變（即，一種或多種FGFR2遺傳改變，一種或多種FGFR3遺傳改變，或其組合）。本文描述了用於治療尿路上皮癌之方法或用途，該方法或用途包括向患者施用與劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的至少一種劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑（該方法由其組成或基本上由其組成），該患者已被診斷患有尿路上皮癌並且帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變。本文描述了用於治療尿路上皮癌之方法或用途，該方法或用途包括向患者施用與劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的劑量為約8 mg/天的兩種或多種FGFR抑制劑（該方法由其組成或基本上由其組成），該患者已被診斷患有尿路上皮癌並且帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變。

本文描述了用於治療尿路上皮癌之方法或用途，該方法或用途包括向患者施用與劑量為每三週約360 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑（該方法由其組成或基本上由其組成），該患者已被診斷患有尿路上皮癌並且帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變（即，一種或多種FGFR2遺傳改變，一種或多種FGFR3遺傳改變，或其組合）。本文描述了用於治療尿路上皮癌之方法或用途，該方法或用途包括向患者施用與劑量為每三週約360 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的至少一種劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑（該方法由其組成或基本上由其組成），該患者已被診斷患有尿路上皮癌並且帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變。本文描述了用於治療尿路上皮癌之方法或用途，該方法或用途包括向患者施用與劑量為每三週約360 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的劑量為約8 mg/天的兩種或多種FGFR抑制劑（該方法由其組成或基本上由其組成），該患者已被診斷患有尿路上皮癌並且帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變。在實施方式中，治療進一步包含鉑化學療法，特別是順鉑或卡鉑。在實施方式中，將該鉑化學療法每三週施用（或待施用）一次。在實施方式中，以50 mg/m² 、或60 mg/m² 的劑量，或者4 mg/mL*min的AUC的劑量，或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用鉑化學療法。在實施方式中，以50 mg/m² 或60 mg/m² 的劑量施用或待施用順鉑。在實施方式中，以4 mg/mL*min的AUC的劑量或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用卡鉑。

蛋白酪胺酸激酶（PTK）受體的成纖維細胞生長因子（FGF）家族調節多種生理功能，包括有絲***發生、創傷癒合、細胞分化和血管生成，以及發育。正常細胞和惡性細胞的生長以及增殖都受到FGF（充當自分泌因子以及旁分泌因子的細胞外傳訊分子）的局部濃度的變化的影響。自分泌FGF傳訊在類固醇激素依賴性癌症進展為激素非依賴性狀態的過程中可能特別重要。

FGF及其受體在若干種組織和細胞系中以增加的水平表現，並且過表現被認為是造成惡性表型的原因。此外，許多癌基因係編碼生長因子受體的基因的同源物，並且在人類胰臟癌中存在FGF依賴性傳訊的異常活化的可能（Knights等人, Pharmacology and Therapeutics [藥理學與治療學] 2010 125:1 (105-117)；Korc M.等人 Current Cancer Drug Targets [目前癌症藥物靶標] 2009 9:5 (639-651)）。

兩種原型成員係酸性成纖維細胞生長因子（aFGF或FGF1）和鹼性成纖維細胞生長因子（bFGF或FGF2），並且迄今為止，已鑒定了至少二十個不同的FGF家族成員。對FGF的細胞響應經由編號為1至4（FGFR1至FGFR4）的四種類型的高親和力跨膜蛋白酪胺酸激酶FGFR進行傳遞。

在某些實施方式中，尿路上皮癌對FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變敏感。

如本文所用的，「FGFR遺傳改變」指野生型FGFR基因的改變，包括但不限於FGFR融合基因、FGFR突變、FGFR擴增或其任何組合。術語「變體」和「改變」在本文中可互換使用。

在某些實施方式中，FGFR2或FGFR3遺傳改變是FGFR基因融合。「FGFR融合」或「FGFR基因融合」係指編碼FGFR（例如，FGRF2或FGFR3）的一部分、和本文揭露的融合配偶體中的一種或其一部分的基因，該基因藉由兩個基因之間的易位產生。術語「融合」和「易位」在本文中可互換使用。可以使用揭露的方法或用途或藉由熟悉該項技術者已知的方法確定來自患者的生物樣本中一種或多種以下FGFR融合基因的存在：FGFR3-TACC3、FGFR3-BAIAP2L1、FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7、或其任何組合。在某些實施方式中，FGFR3-TACC3係FGFR3-TACC3變體1（FGFR3-TACC3 V1）或FGFR3-TACC3變體3（FGFR3-TACC3 V3）。表4提供了FGFR融合基因以及融合的FGFR和融合配偶體外顯子。表7中揭露了單個FGFR融合基因的序列。 [表 4 ]

融合基因	FGFR 外顯子	配偶體外顯子
FGFR2
FGFR2-BICC1	19	3
FGFR2-CASP7	19	4
FGFR3
FGFR3-BAIAP2L1	18	2
FGFR3-TACC3 V1	18	11
FGFR3-TACC3 V3	18	10

FGFR遺傳改變包括FGFR單核苷酸多態性（SNP）。「FGFR單核苷酸多態性」（SNP）係指FGFR2或FGFR3基因，其中單個核苷酸在個體之間不同。在某些實施方式中，FGFR2或FGFR3遺傳改變係FGFR3基因突變。特別是，FGFR單核苷酸多態性」（SNP）係指FGFR3基因，其中單個核苷酸在個體之間不同。來自患者的生物樣本中一種或多種以下FGFR SNP的存在可以藉由熟悉該項技術者已知的方法或WO 2016/048833中揭露的方法確定：FGFR3 R248C、FGFR3 S249C、FGFR3 G370C、FGFR3 Y373C、或其任何組合。表5中提供了FGFR SNP的序列。 [表 5 ]

FGFR3 突變體	序列
FGFR3 R248C	TCGGACCGCGGCAACTACACCTGCGTCGTGGAGAACAAGTTTGGCAGCATCCGGCAGACGTACACGCTGGACGTGCTGGAG(T) GCTCCCCGCACCGGCCCATCCTGCAGGCGGGGCTGCCGGCCAACCAGACGGCGGTGCTGGGCAGCGACGTGGAGTTCCACTGCAAGGTGTACAGTGACGCACAGCCCCACATCCAGTGGCTCAAGCACGTGGAGGTGAATGGCAGCAAGGTGGGCCCGGACGGCACACCCTACGTTACCGTGCTCA （SEQ ID NO:1）
FGFR3 S249C	GACCGCGGCAACTACACCTGCGTCGTGGAGAACAAGTTTGGCAGCATCCGGCAGACGTACACGCTGGACGTGCTGGGTGAGGGCCCTGGGGCGGCGCGGGGGTGGGGGCGGCAGTGGCGGTGGTGGTGAGGGAGGGGGTGGCCCCTGAGCGTCATCTGCCCCCACAGAGCGCT(G) CCCGCACCGGCCCATCCTGCAGGCGGGGCTGCCGGCCAACCAGACGGCGGTGCTGGGCAGCGACGTGGAGTTCCACTGCAAGGTGTACAGTGACGCACAGCCCCACATCCAGTGGCTCAAGCACGTGGAGGTGAATGGCAGCAAGGTGGGCCCGGACGGCACACCCTACGTTACCGTGCTCAAGGTGGGCCACCGTGTGCACGT （SEQ ID NO:2）
FGFR3 G370C	GCGGGCAATTCTATTGGGTTTTCTCATCACTCTGCGTGGCTGGTGGTGCTGCCAGCCGAGGAGGAGCTGGTGGAGGCTGACGAGGCG(T) GCAGTGTGTATGCAGGCATCCTCAGCTACGGGGTGGGCTTCTTCCTGTTCATCCTGGTGGTGGCGGCTGTGACGCTCTGCCGCCTGCGCAGCCCCCCCAAGAAAGGCCTGGGCTCCCCCACCGTGCACAAGATCTCCCGCTTCCCG （SEQ ID NO:3）
FGFR3 Y373C*	CTAGAGGTTCTCTCCTTGCACAACGTCACCTTTGAGGACGCCGGGGAGTACACCTGCCTGGCGGGCAATTCTATTGGGTTTTCTCATCACTCTGCGTGGCTGGTGGTGCTGCCAGCCGAGGAGGAGCTGGTGGAGGCTGACGAGGCGGGCAGTGTGT(G) TGCAGGCATCCTCAGCTACGGGGTGGGCTTCTTCCTGTTCATCCTGGTGGTGGCGGCTGTGACGCTCTGCCGCCTGCGCAGCCCCCCCAAGAAAGGCCTGGGCTCCCCCACCGTGCACAAGATCTCCCGCTTCCCGCTCAAGC （SEQ ID NO: 4）

序列對應於FGFR3的核苷酸920-1510（Genebank ID # NM_000142.4）。粗體下劃線的核苷酸表示SNP。 *在文獻中有時誤稱為Y375C。

如本文所用的，「FGFR遺傳改變基因檢測組套（gene panel）」包括一種或多種以上列出的FGFR遺傳改變。在一些實施方式中，FGFR遺傳改變基因檢測組套取決於患者的癌症類型。

揭露方法之評估步驟中使用的FGFR遺傳改變基因檢測組套部分基於患者的癌症類型。對於患有尿路上皮癌，特別是局部晚期或轉移性UC的患者，合適的FGFR遺傳改變基因檢測組套可以包含FGFR3-TACC3 V1、FGFR3-TACC3 V3、FGFR3-BAIAP2L1、FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7、FGFR3 R248C、FGFR3 S249C、FGFR3 G370C、或FGFR3 Y373C、或其任何組合。

用於在本揭露之方法或用途中使用的 FGFR 抑制劑

本文提供了用於在本揭露之方法中使用的合適的FGFR抑制劑。在本文所述之治療方法中，FGFR抑制劑可單獨或與一種或多種另外的FGFR抑制劑組合使用。

在一些實施方式中，如果樣本中存在一種或多種FGFR遺傳改變，則該尿路上皮癌可用美國公開案號2013/0072457 A1（藉由引用併入本文）中揭露的FGFR抑制劑（包括其任何互變異構或立體化學異構形式、以及其N-氧化物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物）治療。

在一些方面，例如，尿路上皮癌可用N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹㗁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺（本文稱為「JNJ-42756493」或「JNJ493」或厄達替尼）（包括其任何互變異構形式、其N-氧化物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物）治療。在一些實施方式中，FGFR抑制劑可為具有式 (I) 的化合物，也稱為厄達替尼：

(I) 或其藥學上可接受的鹽。在一些方面，藥學上可接受的鹽係HCl鹽。在較佳的方面，使用厄達替尼鹼。

厄達替尼（也稱為ERDA）（每天一次的口服泛FGFR激酶抑制劑）已獲得美國食品和藥物管理局（FDA）的批准，用於治療患有局部晚期UC或mUC（具有易感的FGFR3或FGFR2遺傳改變）的成年患者，且該成年患者在含鉑化學療法前的至少一線期間或之後（包括在新輔助或輔助的含鉑化學療法的12個月內）有進展。Loriot Y等人NEJM . [新英格蘭醫學期刊]2019; 381:338-48。厄達替尼在mUC和FGFR表現改變的患者中顯示臨床益處和耐受性。Tabernero J,等人 J Clin Oncol.[臨床腫瘤學雜誌]2015; 33:3401-3408；Soria J-C,等人Ann Oncol . [腫瘤學年鑒]2016; 27(增刊6): vi266-vi295。摘要781PD; Siefker-Radtke AO,等人 ASCO 2018。摘要4503; Siefker-Radtke A,等人 ASCO-GU 2018。摘要450。

在一些實施方式中，尿路上皮癌可以用FGFR抑制劑治療，其中該FGFR抑制劑係N-[5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(3,5- 二甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯胺（AZD4547）（如Gavine, P.R.,等人, AZD4547: An Orally Bioavailable, Potent, and Selective Inhibitor of the Fibroblast Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Family [AZD4547：成纖維細胞生長因子受體酪胺酸激酶家族的口服生物可利用的、強效和選擇性抑制劑], Cancer Res. [癌症研究] 2012年4月15日 72; 2045中所述之），

當化學上可能時，包括其任何互變異構或立體化學異構形式、以及其N-氧化物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物。

在一些實施方式中，尿路上皮癌可以用FGFR抑制劑治療，其中該FGFR抑制劑係3-(2,6- 二氯-3,5- 二甲氧基-苯基)-l-{6-[4-(4 乙基-哌𠯤-l-基)-苯基胺基]-嘧啶-4- 基}-甲基-尿素（NVP-BGJ398）（如國際公開案號WO 2006/000420中所述之），

在一些實施方式中，尿路上皮癌可以用FGFR抑制劑治療，其中該FGFR抑制劑係4-胺基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌𠯤-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基]- lH-喹啉-2-酮（多韋替尼（dovitinib））（如國際公開案號WO 2006/127926中所述之），

在一些實施方式中，尿路上皮癌可以用FGFR抑制劑治療，其中該FGFR抑制劑係6-(7-((l -胺基環丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲醯胺（AL3810）（德立替尼（lucitanib）；E-3810）（如Bello, E.等人, E-3810 Is a Potent Dual Inhibitor of VEGFR and FGFR that Exerts Antitumor Activity in Multiple Preclinical Models [E-3810是VEGFR和FGFR的強效雙重抑制劑，可在多種臨床前模型中發揮抗腫瘤活性], Cancer Res [癌症研究] 2011年2月15日 71(A)1396-1405和國際公開案號WO 2008/112408中所述之），

在一些實施方式中，尿路上皮癌可以用FGFR抑制劑治療，其中該FGFR抑制劑係培米替尼（Pemigatinib）（11-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-13-乙基-4-(𠰌啉-4-基甲基)-5,7,11,13-四氮三環[7.4.0.0^2,6 ]十三碳-1,3,6,8-四烯-12-酮：

另外合適的FGFR抑制劑包括BAY1163877（拜耳公司（Bayer））、BAY1179470（拜耳公司）、TAS-120（大寶公司（Taiho））、ARQ087（阿庫利（ArQule））、ASP5878（安斯泰來公司（Astellas））、FF284（中外製藥株式會社（Chugai））、FP-1039（GSK/FivePrime）、Blueprint、LY-2874455（美國禮來公司（Lilly））、RG-7444（羅氏公司（Roche））、或其任何組合（當化學上可能時，包括其任何互變異構或立體化學異構形式、以及其N-氧化物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物）。

在實施方式中，將通常地FGFR抑制劑，以及特別地厄達替尼作為藥學上可接受的鹽施用。在較佳的實施方式中，將通常地FGFR抑制劑，以及更特別地厄達替尼以鹼形式施用。在實施方式中，將通常地FGFR抑制劑，以及特別地厄達替尼以相當於8 mg鹼當量或相當於9 mg鹼當量的量作為藥學上可接受的鹽施用。在實施方式中，將通常地FGFR抑制劑，以及更特別地厄達替尼以8 mg或9 mg的量以鹼形式施用。在實施方式中，將通常地FGFR抑制劑，以及更特別地厄達替尼以8 mg的量以鹼形式施用。

該等鹽可藉由例如使通常地FGFR抑制劑，以及更特別地厄達替尼與適當的酸在適當的溶劑中反應來製備。

酸加成鹽可以與酸（無機酸和有機酸兩者）形成。酸加成鹽之實例包括與選自以下群組的酸形成的鹽，該群組由以下組成：乙酸、鹽酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、檸檬酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸、羥乙磺酸、延胡索酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸（methanesulphonic acid，mesylate）、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸。酸加成鹽的另一個組包括從以下酸形成的鹽：乙酸、己二酸、抗壞血酸、天冬胺酸、檸檬酸、DL-乳酸、延胡索酸、葡糖酸、葡糖醛酸、馬尿酸、鹽酸、麩胺酸、DL-蘋果酸、甲磺酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸和酒石酸。

在實施方式中，將通常地FGFR抑制劑，以及更特別地厄達替尼以溶劑化物的形式施用。如本文使用，術語「溶劑化物」係指厄達替尼與一種或多種溶劑分子的物理締合。這種物理締合涉及不同程度的離子和共價鍵合，包括氫鍵鍵合。在某些情況下，溶劑化物能夠分離（例如當一種或多種溶劑分子摻入結晶固體的晶格中時）。術語「溶劑化物」旨在涵蓋溶液相和可分離的溶劑化物這兩者。可以形成溶劑化物的溶劑之非限制性實例包括水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺等。

溶劑化物在藥物化學中係熟知的。它們對於製備物質的過程（例如關於它們的純化）、物質的儲存（例如其穩定性）和物質處理的容易性是重要的，並且通常作為化學合成的分離或純化階段的一部分形成。熟悉該項技術者可以借助於標準的和長期使用的技術確定水合物或其他溶劑化物是否已經藉由用於製備給定化合物的分離條件或純化條件而形成。此類技術之實例包括熱重量分析（TGA）、差示掃描量熱法（DSC）、X射線結晶學（例如單晶X射線結晶學或X射線粉末繞射）和固態NMR（SS-NMR，也稱為魔角旋轉NMR或MAS-NMR）。此類技術與NMR、IR、HPLC和MS一樣，係熟練的化學家的標準分析工具包的一部分。可替代地，技術者可以使用結晶條件有意地形成溶劑化物，該等結晶條件包括特定溶劑化物所需的一定量的溶劑。此後，上述標準方法可以用於確定溶劑化物是否已形成。還涵蓋任何複合物（例如與如環糊精的化合物的包合複合物或籠形包合物、或與金屬的複合物）。

此外，化合物可具有一種或多種多晶型（結晶）或無定形形式。

該等化合物包括具有一個或多個同位素取代的化合物，並且對具體元素的提及包括在其範圍內所述元素的所有同位素。例如，提及氫包括在其範圍內的¹ H、² H（D）、和³ H（T）。類似地，提及碳和氧分別包括在其範圍內的¹² C、¹³ C和¹⁴ C以及¹⁶ O和¹⁸ O。該等同位素可為放射性的或非放射性的。在一個實施方式中，化合物不含放射性同位素。此類化合物對於治療用途是較佳的。然而，在另一個實施方式中，化合物可以含有一種或多種放射性同位素。含有此類放射性同位素的化合物在診斷的上下文中可為有用的。

用於在本揭露之方法或用途中使用的抗 PD1 抗體

本文提供了用於在本揭露之方法中使用的合適的抗PD1抗體或其抗原片段。抗PD1抗體或其抗原片段可單獨或組合用於本文所述之治療方法。

在一些實施方式中，如果樣本中存在一種或多種FGFR遺傳改變，則該尿路上皮癌可以用美國公開案號2019/0225689或美國公開案號2017/0121409（藉由引用以其全文併入本文）中揭露的抗PD1抗體或其抗原片段，如西利單抗治療。

在一些實施方式中，拮抗性抗PD1抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 40的重鏈互補決定區1（HCDR1）、SEQ ID NO: 41的HCDR2、SEQ ID NO: 42的HCDR3、SEQ ID NO: 43的輕鏈互補決定區1（LCDR1）、SEQ ID NO: 44的LCDR2和SEQ ID NO: 45的LCDR3。

在一些實施方式中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 46的重鏈可變區（VH）和SEQ ID NO: 47的輕鏈可變區（VL）。

在一些實施方式中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段係IgG1、IgG2和IgG3或IgG4亞型。在一些實施方式中，拮抗性抗PD-1抗體或其抗原結合片段係IgG4亞型。在一些實施方式中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段係IgG4亞型並且在位置228處（殘基根據EU索引編號）包含脯胺酸。

在一些實施方式中，抗PD-1抗體係nG4m(a)同種異型體。

在一些實施方式中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段在Fc區具有至少一個取代以調節抗體效應子功能或抗體半衰期。

在一些實施方式中，抗PD-1抗體包含SEQ ID NO: 48的重鏈和SEQ ID NO: 49的輕鏈。

在一些實施方式中，該抗PD-1抗體係西利單抗。西利單抗是以以下胺基酸序列為特徵的IgG4/κ抗體：SEQ ID NO: 40的HCDR1、SEQ ID NO: 41的HCDR2、SEQ ID NO: 42的HCDR3、SEQ ID NO: 43的LCDR1、SEQ ID NO: 44的LCDR2、SEQ ID NO: 45的LCDR3、SEQ ID NO: 46的VH、SEQ ID NO: 47的VL、SEQ ID NO: 48的HC和SEQ ID NO: 49的LC。

西利單抗（JNJ-63723283，CET）是以高親和力和特異性與計畫性死亡受體1（PD-1）結合的完全人免疫球蛋白（Ig）G4 κ單株抗體。西利單抗在實性瘤中顯示活性。Rutkowski P,等人 Journal of Clinical Oncology . [臨床腫瘤學雜誌]2019; 37(8):31。

用於在本揭露之方法或用途中使用的化學治療劑

本文提供了用於在本揭露之方法中使用的合適的化學治療劑。在一些實施方式中，尿路上皮癌用揭露的FGFR抑制劑和抗PD-1抗體與化學療法進一步組合來治療。在某些實施方式中，該化學療法係鉑化學療法。

合格的患者中，基於鉑的化學療法和PD-1療法仍然是轉移性或局部晚期尿路上皮癌全身療法的主要手段；但是，長期結果經常不足。因此，仍然需要新的組合方案，如包括揭露的FGFR抑制劑以及基於鉑的化學療法和PD-1療法的方案。

在某些實施方式中，該鉑化學療法係順鉑。順鉑是與DNA交聯以藉由干擾有絲***和破壞DNA損傷修復來引發細胞凋亡的化學治療劑。

在某些實施方式中，該鉑化學療法係卡鉑。卡鉑係抑制細胞中RNA、DNA和蛋白質合成的替代化學治療劑。

用於在本揭露之方法或用途中使用的抗 PD1 抗體的產生

可以使用各種技術來產生本發明之方法中使用的拮抗性抗PD-1抗體或其抗原結合片段。例如，可以使用Kohler和Milstein的融合瘤方法來產生單株抗體。在融合瘤方法中，用人和/或獼猴PD-1抗原（如PD-1的細胞外結構域）對小鼠或其他宿主動物（如倉鼠、大鼠或猴子）進行免疫，隨後使用標準方法融合來自免疫動物的脾細胞和骨髓瘤細胞以形成融合瘤細胞。可以針對具有所需特性的抗體的產生篩選源自單一永生化融合瘤細胞的菌落，該等特性如結合的特異性、交叉反應性或其的缺乏、對抗原的親和力以及如拮抗活性的功能。

包括人受體框架的選擇的示例性人源化技術包括CDR移植（美國專利案號5,225,539）、SDR移植（美國專利案號6,818,749）、表面重修（Padlan, (1991) Mol Immunol [分子免疫學] 28:489-499）、特異性決定殘基表面重修（美國專利公開案號2010/0261620）、人框架適應（美國專利案號8,748,356）或超人源化（美國專利案號7,709,226）。在該等方法中，將親本抗體的CDR或CDR殘基的子集轉移到人框架，該等人框架可以基於其與親本框架的總體同源性、基於CDR長度的相似性、或規範結構同一性或其組合來選擇。

人源化抗體可藉由如國際專利公開案號WO 1990/007861和WO 1992/22653中所述之技術，藉由結合改變的框架支持殘基以保持結合親和力（回復突變），或藉由在任何CDR上引入變化以例如改善抗體的親和力來進一步優化以提高其對所需抗原的選擇性或親和力。

在其基因組中攜帶人免疫球蛋白（Ig）基因座的轉基因動物（如小鼠或大鼠）可用於產生針對PD-1的抗體，並且描述於例如美國專利案號6,150,584、國際專利公開案號WO 1999/45962、國際專利公開案號WO 2002/066630、WO 2002/43478、WO 2002/043478和WO 1990/04036中。可以破壞或缺失此類動物中的內源性免疫球蛋白基因座，並且可以使用同源或非同源重組、使用轉染色體或使用小基因將至少一個完整或部分人免疫球蛋白基因座***動物的基因組中。如再生元公司（Regeneron）（http://_www_regeneron_com）、Harbour Antibodies公司（http://_www_harbourantibodies_com）、開放單選殖技術公司（Open Monoclonal Technology, Inc.）（OMT）（http://_www_omtinc_net）、KyMab公司（http://_www_kymab_com）、Trianni公司（http://_www.trianni_com）和Ablexis公司（http://_www_ablexis_com）的公司可能參與使用如上所述之技術來提供針對選擇抗原的人抗體。

抗體可以選自噬菌體展示文庫，其中將噬菌體工程化以表現人免疫球蛋白或其部分，如Fab、單鏈抗體（scFv）、或未配對或配對的抗體可變區。可以例如從噬菌體展示文庫中分離本發明之抗體，該噬菌體展示文庫將抗體重鏈和輕鏈可變區表現為具有噬菌體pIX外殼蛋白的融合蛋白，如Shi等人, (2010) J Mol Biol [分子生物學雜誌] 397:385-96和國際專利公開案號WO 09/085462中所述之。可以針對與人和/或食蟹獼猴PD-1結合的噬菌體來篩選文庫，並且可以進一步表徵獲得的陽性選殖，將Fab從選殖裂解物中分離，並表現為全長IgG。

可以將抗體的CDR移植到任何人框架上並且可以測試所得抗體的功能。例如，抗體JNJ-63723283包含源自人種系基因IGHV1-69和IGKV3-11的框架。可替代地，可以將JNJ-63723283 HCDR移植到其他IGHV1種系基因亞組框架並且可以將LCDR移植到其他IGKV3種系基因亞組框架，並針對所需功能測試所得抗體。人種系基因序列係眾所周知的，並且可以例如從ImMunoGeneTics Information System®檢索。

可以使用任何合適的技術，如重組蛋白生產來進行免疫性抗原和單株抗體產品的製備。免疫性抗原可以以純化的蛋白或包括全細胞或細胞或組織提取物的蛋白混合物的形式施用至動物，或者可以在動物體內由編碼所述抗原或其一部分的核酸來重新形成抗原。

大規模產生抗體的方法是已知的。抗體可以在使用已知方法培養的CHO細胞中產生。作為純化過程的第一步，可以藉由離心或過濾除去固體來從培養基分離和/或純化抗體。可以藉由標準方法或藉由任何其他可用於抗體純化的技術來進一步純化抗體，該等標準方法包括層析法（例如，離子交換、親和、尺寸排阻和羥基磷灰石層析法）、凝膠過濾、離心或不同溶解度、乙醇沈澱。可以在任何或所有階段添加蛋白酶抑制劑（如苯基甲基磺醯氟（PMSF）、亮抑蛋白酶肽、胃蛋白酶抑制劑或抑蛋白酶多肽）以減少或消除純化過程中抗體的降解。熟悉該項技術者將理解，確切的純化技術將取決於待純化的多肽或蛋白質的特性、表現多肽或蛋白質的細胞的特性以及細胞生長的培養基的組成而變化。

治療方法和用途

本文描述了治療尿路上皮癌之方法，該方法包括向患者施用與劑量為每兩週約240 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑（該方法由其組成或基本上由其組成），該患者已被診斷患有尿路上皮癌且帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變。在實施方式中，在治療的第1至4週期中，以每兩週約240 mg的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。根據特定實施方式，抗PD1抗體或其抗原結合片段的每兩週約240 mg的劑量係指每兩週一次單次靜脈內（IV）輸注。根據特定實施方式，在FGFR抑制劑（例如，厄達替尼）和抗PD1抗體（例如，西利單抗）均施用的這些天，在開始抗PD1抗體IV輸注前約60分鐘，或約60分鐘 ± 約15分鐘，例如開始IV輸注前約45分鐘至約75分鐘之間內施用FGFR抑制劑。根據可替代的實施方式，開始在抗PD1抗體IV輸注之前或之後的約1小時、或約2小時、或約3小時、或約4小時、或約5小時內施用FGFR抑制劑。

本文描述了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑和劑量為每兩週約240 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段之組合，特別是用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變。在實施方式中，在治療的第1至4週期中，以每兩週約240 mg的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文描述了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑和劑量為每三週約360 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段之組合，特別是用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變。在實施方式中，治療進一步包含鉑化學療法，特別是順鉑或卡鉑。在實施方式中，將該鉑化學療法每三週施用（或待施用）一次。在實施方式中，以50 mg/m² 、或60 mg/m² 的劑量，或者4 mg/mL*min的AUC的劑量，或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用鉑化學療法。在實施方式中，以50 mg/m² 或60 mg/m² 的劑量施用或待施用順鉑。在實施方式中，以4 mg/mL*min的AUC的劑量或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用卡鉑。

本文描述了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑和劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段之組合，特別是用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變。在實施方式中，在如治療的第5週期和之後，以每四週約480 mg的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文描述了與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用的FGFR抑制劑用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，並且其中施用或待施用劑量為每兩週約240 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段。在實施方式中，在治療的第1至4週期中，以每兩週約240 mg的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文描述了與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用的FGFR抑制劑用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，並且其中施用或待施用劑量為每三週約360 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段。在實施方式中，治療進一步包含鉑化學療法，特別是順鉑或卡鉑。在實施方式中，將該鉑化學療法每三週施用（或待施用）一次。在實施方式中，以50 mg/m² 、或60 mg/m² 的劑量，或者4 mg/mL*min的AUC的劑量，或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用鉑化學療法。在實施方式中，以50 mg/m² 或60 mg/m² 的劑量施用或待施用順鉑。在實施方式中，以4 mg/mL*min的AUC的劑量或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用卡鉑。

本文描述了與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用的FGFR抑制劑用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，並且其中施用或待施用劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段。在實施方式中，在如治療的第5週期和之後，以每四週約480 mg的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文描述了與FGFR抑制劑組合使用的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，並且其中施用或待施用劑量為每兩週約240 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段。在實施方式中，在治療的第1至4週期中，以每兩週約240 mg的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文描述了與FGFR抑制劑組合使用的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，並且其中施用或待施用劑量為每三週約360 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段。在實施方式中，治療進一步包含鉑化學療法，特別是順鉑或卡鉑。在實施方式中，將該鉑化學療法每三週施用（或待施用）一次。在實施方式中，以50 mg/m² 、或60 mg/m² 的劑量，或者4 mg/mL*min的AUC的劑量，或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用鉑化學療法。在實施方式中，以50 mg/m² 或60 mg/m² 的劑量施用或待施用順鉑。在實施方式中，以4 mg/mL*min的AUC的劑量或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用卡鉑。

本文描述了與FGFR抑制劑組合使用的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，並且其中施用或待施用劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段。在實施方式中，在如治療的第5週期和之後，以每四週約480 mg的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文描述了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑用於製造用於治療患者的尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該FGFR抑制劑與劑量為每兩週約240 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用（或待組合使用）。在實施方式中，在治療的第1至4週期中，以每兩週約240 mg的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文描述了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑用於製造用於治療患者尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該FGFR抑制劑與劑量為每三週約360 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用（或待組合使用）。在實施方式中，治療進一步包含鉑化學療法，特別是順鉑或卡鉑。在實施方式中，將該鉑化學療法每三週施用（或待施用）一次。在實施方式中，以50 mg/m² 、或60 mg/m² 的劑量，或者4 mg/mL*min的AUC的劑量，或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用鉑化學療法。在實施方式中，以50 mg/m² 或60 mg/m² 的劑量施用或待施用順鉑。在實施方式中，以4 mg/mL*min的AUC的劑量或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用卡鉑。

本文描述了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑用於製造用於治療患者的尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該FGFR抑制劑與劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用（或待組合使用）。在實施方式中，在如治療的第5週期和之後，以每四週約480 mg的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文描述了劑量為每兩週約240 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於製造用於治療患者的尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該抗PD1抗體或其抗原結合片段與劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑組合使用（或待組合使用）。在實施方式中，在治療的第1至4週期中，以每兩週約240 mg的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文描述了劑量為每三週約360 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於製造用於治療患者尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該抗PD1抗體或其抗原結合片段與劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑組合使用（或待組合使用）。在實施方式中，治療進一步包含鉑化學療法，特別是順鉑或卡鉑。在實施方式中，將該鉑化學療法每三週施用（或待施用）一次。在實施方式中，以50 mg/m² 、或60 mg/m² 的劑量，或者4 mg/mL*min的AUC的劑量，或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用鉑化學療法。在實施方式中，以50 mg/m² 或60 mg/m² 的劑量施用或待施用順鉑。在實施方式中，以4 mg/mL*min的AUC的劑量或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用卡鉑。

本文描述了劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於製造用於治療患者的尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該抗PD1抗體或其抗原結合片段與劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑組合使用（或待組合使用）。在實施方式中，在如治療的第5週期和之後，以每四週約480 mg的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文進一步提供了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑與劑量為每兩週約240 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段之組合，特別是用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。在實施方式中，在治療的第1至4週期中，以每兩週約240 mg的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文進一步提供了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑與劑量為每三週約360 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段之組合，特別是用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。在實施方式中，治療進一步包含鉑化學療法，特別是順鉑或卡鉑。在實施方式中，將該鉑化學療法每三週施用（或待施用）一次。在實施方式中，以50 mg/m² 、或60 mg/m² 的劑量，或者4 mg/mL*min的AUC的劑量，或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用鉑化學療法。在實施方式中，以50 mg/m² 或60 mg/m² 的劑量施用或待施用順鉑。在實施方式中，以4 mg/mL*min的AUC的劑量或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用卡鉑。

本文進一步提供了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑與劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段之組合，特別是用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。在實施方式中，在如治療的第5週期和之後，以每四週約480 mg的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文進一步提供了與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用的FGFR抑制劑用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，並且其中該抗PD1抗體或其抗原結合片段以每兩週約240 mg的劑量施用（或待施用），並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。在實施方式中，在治療的第1至4週期中，以每兩週約240 mg的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文進一步提供了與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用的FGFR抑制劑用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，並且其中該抗PD1抗體或其抗原結合片段以每三週約360 mg的劑量施用（或待施用），並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。在實施方式中，治療進一步包含鉑化學療法，特別是順鉑或卡鉑。在實施方式中，將該鉑化學療法每三週施用（或待施用）一次。在實施方式中，以50 mg/m² 、或60 mg/m² 的劑量，或者4 mg/mL*min的AUC的劑量，或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用鉑化學療法。在實施方式中，以50 mg/m² 或60 mg/m² 的劑量施用或待施用順鉑。在實施方式中，以4 mg/mL*min的AUC的劑量或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用卡鉑。

本文進一步提供了與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用的FGFR抑制劑用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，並且其中施用或待施用劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段，並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。在實施方式中，在如治療的第5週期和之後，以每四週約480 mg的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文進一步提供了與FGFR抑制劑組合使用的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，並且其中施用或待施用劑量為每兩週約240 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段，並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。在實施方式中，在治療的第1至4週期中，以每兩週約240 mg的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文進一步提供了與FGFR抑制劑組合使用的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，並且其中施用或待施用劑量為每三週約360 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段，並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。在實施方式中，治療進一步包含鉑化學療法，特別是順鉑或卡鉑。在實施方式中，將該鉑化學療法每三週施用（或待施用）一次。在實施方式中，以50 mg/m² 、或60 mg/m² 的劑量，或者4 mg/mL*min的AUC的劑量，或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用鉑化學療法。在實施方式中，以50 mg/m² 或60 mg/m² 的劑量施用或待施用順鉑。在實施方式中，以4 mg/mL*min的AUC的劑量或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用卡鉑。

本文進一步提供了與FGFR抑制劑組合使用的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，並其中施用或待施用劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段，並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。在實施方式中，在如治療的第5週期和之後，以每四週約480 mg的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文進一步提供了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑用於製造用於治療患者尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該FGFR抑制劑與劑量為每兩週約240 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用（或待組合使用），並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。在實施方式中，在治療的第1至4週期中，以每兩週約240 mg的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文進一步提供了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑用於製造用於治療患者尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該FGFR抑制劑與劑量為每三週約360 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用（或待組合使用），並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。在實施方式中，治療進一步包含鉑化學療法，特別是順鉑或卡鉑。在實施方式中，將該鉑化學療法每三週施用（或待施用）一次。在實施方式中，以50 mg/m² 、或60 mg/m² 的劑量，或者4 mg/mL*min的AUC的劑量，或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用鉑化學療法。在實施方式中，以50 mg/m² 或60 mg/m² 的劑量施用或待施用順鉑。在實施方式中，以4 mg/mL*min的AUC的劑量或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用卡鉑。

本文進一步提供了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑用於製造用於治療患者尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該FGFR抑制劑與劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用（或待組合使用），並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。在實施方式中，在如治療的第5週期和之後，以每四週約480 mg的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文進一步提供了劑量為每兩週約240 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於製造用於治療患者尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該抗PD1抗體或其抗原結合片段與劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑組合使用（或待組合使用），並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。本文描述了治療尿路上皮癌之方法，該方法包括向患者施用與劑量為每兩週約240 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的，與鉑化學療法進一步組合的劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑（該方法由其組成或基本上由其組成），該患者已被診斷患有尿路上皮癌且帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變。根據特定實施方式，抗PD1抗體或其抗原結合片段的每兩週約240 mg的劑量係指每兩週一次單次靜脈內（IV）輸注。在實施方式中，在治療的第1至4週期中，以每兩週約240 mg的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文進一步提供了劑量為每三週約360 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於製造用於治療患者尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該抗PD1抗體或其抗原結合片段與劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑組合使用（或待組合使用），並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。本文描述了治療尿路上皮癌之方法，該方法包括向患者施用與劑量為每三週約360 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的，與鉑化學療法進一步組合的劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑（該方法由其組成或基本上由其組成），該患者已被診斷患有尿路上皮癌且帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變。根據特定實施方式，抗PD1抗體或其抗原結合片段的每三週約360 mg的劑量係指每三週一次單次靜脈內（IV）輸注。在實施方式中，該鉑化學療法係順鉑或卡鉑。在實施方式中，將該鉑化學療法每三週施用（或待施用）一次。在實施方式中，以50 mg/m² 、或60 mg/m² 的劑量，或者4 mg/mL*min的AUC的劑量，或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用鉑化學療法。在實施方式中，以50 mg/m² 或60 mg/m² 的劑量施用或待施用順鉑。在實施方式中，以4 mg/mL*min的AUC的劑量或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用卡鉑。

本文進一步提供了劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於製造用於治療患者尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該抗PD1抗體或其抗原結合片段與劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑組合使用（或待組合使用），並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。本文描述了治療尿路上皮癌之方法，該方法包括向患者施用與劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的，與鉑化學療法進一步組合的劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑（該方法由其組成或基本上由其組成），該患者已被診斷患有尿路上皮癌且帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變。根據特定實施方式，抗PD1抗體或其抗原結合片段的每四週約480 mg的劑量係指每四週一次單次靜脈內（IV）輸注。在實施方式中，在如治療的第5週期和之後，以每四週約480 mg的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

根據特定實施方式，在FGFR抑制劑（例如，厄達替尼）、抗PD1抗體（例如，西利單抗）和鉑化學療法（例如順鉑或卡鉑）施用的這些天，在抗PD1抗體IV輸注開始前約60分鐘，或約60分鐘 ± 約15分鐘，例如，IV輸注開始前約45分鐘至約75分鐘之間內施用FGFR抑制劑。根據可替代的實施方式，開始在抗PD1抗體IV輸注之前或之後的約1小時、或約2小時、或約3小時、或約4小時、或約5小時內施用FGFR抑制劑。

本文描述了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑和劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段的組合（並且與鉑化學療法進一步組合），特別是用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變。在某些實施方式中，本文描述了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑和劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段的組合（並且與鉑化學療法進一步組合），特別是用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者不帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變。

本文描述了與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合，並且與順鉑進一步組合使用的FGFR抑制劑用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，其中施用或待施用劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段，並且其中施用劑量為每3週約50 mg/m² 的順鉑。本文描述了與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合，並且與順鉑進一步組合使用的FGFR抑制劑用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，其中施用或待施用劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段，並且其中施用劑量為每3週約60 mg/m² 的順鉑。

本文描述了與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合，並且與卡鉑進一步組合使用的FGFR抑制劑用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，其中施用或待施用劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段，並且其中施用劑量為每3週約4 mg/mL/min的AUC的卡鉑。本文描述了與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合，並且與卡鉑進一步組合使用的FGFR抑制劑用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，其中施用或待施用劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段，並且其中施用劑量為每3週約5 mg/mL/min的AUC的卡鉑。

本文描述了與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合，並且與順鉑進一步組合使用的FGFR抑制劑用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者不帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，其中施用或待施用劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段，並且其中施用劑量為每3週約50 mg/m² 的順鉑。本文描述了與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合，並且與順鉑進一步組合使用的FGFR抑制劑用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者不帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，其中施用或待施用劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段，並且其中施用劑量為每3週約60 mg/m² 的順鉑。

本文描述了與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合，並且與卡鉑進一步組合使用的FGFR抑制劑用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者不帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，其中施用或待施用劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段，並且其中施用劑量為每3週約4 mg/mL/min的AUC的卡鉑。本文描述了與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合，並且與卡鉑進一步組合使用的FGFR抑制劑用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者不帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，其中施用或待施用劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段，並且其中施用劑量為每3週約5 mg/mL/min的AUC的卡鉑。

本文描述了與FGFR抑制劑組合，並且與順鉑進一步組合使用的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，其中施用或待施用劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段，並且其中施用劑量為每3週約50 mg/m² 的順鉑。本文描述了與FGFR抑制劑組合，並且與順鉑進一步組合使用的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，其中施用或待施用劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段，並且其中施用劑量為每3週約60 mg/m² 的順鉑。

本文描述了與FGFR抑制劑組合，並且與卡鉑進一步組合使用的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，其中施用或待施用劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段，並且其中施用劑量為每3週約4 mg/mL/min的AUC的卡鉑。本文描述了與FGFR抑制劑組合，並且與順鉑進一步組合使用的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，其中施用或待施用劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段，並且其中施用劑量為每3週約5 mg/mL/min的AUC的順鉑。

本文描述了與FGFR抑制劑組合，並且與順鉑進一步組合使用的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者不帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，其中施用或待施用劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段，並且其中施用劑量為每3週約50 mg/m² 的順鉑。本文描述了與FGFR抑制劑組合，並且與順鉑進一步組合使用的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者不帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，其中施用或待施用劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段，並且其中施用劑量為每3週約60 mg/m² 的順鉑。

本文描述了與FGFR抑制劑組合，並且與卡鉑進一步組合使用的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者不帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，其中施用或待施用劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段，並且其中施用劑量為每3週約4 mg/mL/min的AUC的卡鉑。本文描述了與FGFR抑制劑組合，並且與順鉑進一步組合使用的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者不帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，其中施用或待施用劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段，並且其中施用劑量為每3週約5 mg/mL/min的AUC的順鉑。

本文描述了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑用於製造用於治療患者的尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該FGFR抑制劑與劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用（或待組合使用），並且其中該FGFR抑制劑與劑量為每3週50 mg/m² 的順鉑進一步組合使用（或將進一步組合使用）。本文描述了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑用於製造用於治療患者的尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該FGFR抑制劑與劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用（或待組合使用），並且其中該FGFR抑制劑與劑量為每3週60 mg/m² 的順鉑進一步組合使用（或將進一步組合使用）。

本文描述了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑用於製造用於治療患者的尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該FGFR抑制劑與劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用（或待組合使用），並且其中該FGFR抑制劑與劑量為每3週4 mg/mL/min的AUC的卡鉑進一步組合使用（或將進一步組合使用）。本文描述了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑用於製造用於治療患者的尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該FGFR抑制劑與劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用（或待組合使用），並且其中該FGFR抑制劑與劑量為每3週5 mg/mL/min的AUC的卡鉑進一步組合使用（或將進一步組合使用）。

本文描述了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑用於製造用於治療患者的尿路上皮癌的藥物之用途，該患者不帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該FGFR抑制劑與劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用（或待組合使用），並且其中該FGFR抑制劑與劑量為每3週50 mg/m² 的順鉑進一步組合使用（或將進一步組合使用）。本文描述了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑用於製造用於治療患者的尿路上皮癌的藥物之用途，該患者不帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該FGFR抑制劑與劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用（或待組合使用），並且其中該FGFR抑制劑與劑量為每3週60 mg/m² 的順鉑進一步組合使用（或將進一步組合使用）。

本文描述了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑用於製造用於治療患者的尿路上皮癌的藥物之用途，該患者不帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該FGFR抑制劑與劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用（或待組合使用），並且其中該FGFR抑制劑與劑量為每3週4 mg/mL/min的AUC的卡鉑進一步組合使用（或將進一步組合使用）。本文描述了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑用於製造用於治療患者的尿路上皮癌的藥物之用途，該患者不帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該FGFR抑制劑與劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用（或待組合使用），並且其中該FGFR抑制劑與劑量為每3週5 mg/mL/min的AUC的卡鉑進一步組合使用（或將進一步組合使用）。

本文描述了劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於製造用於治療患者尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該抗PD1抗體或其抗原結合片段與劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑和鉑化學療法組合使用（或待組合使用）。在某些實施方式中，該鉑化學療法係順鉑。在某些實施方式中，該鉑化學療法係卡鉑。在某些實施方式中，該順鉑將以每3週50 mg/m² 的劑量使用。在某些實施方式中，該順鉑將以每3週60 mg/m² 的劑量使用。在某些實施方式中，該卡鉑將以每3週4 mg/mL/min的AUC的劑量使用。在某些實施方式中，該卡鉑將以每3週5 mg/mL/min的AUC的劑量使用。

本文進一步提供了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑和劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段以及鉑化學療法之組合，特別是用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。

本文進一步提供了與抗PD1抗體或其抗原結合片段以及鉑化學療法組合使用的FGFR抑制劑用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，並且其中施用或待施用劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段，並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。

本文進一步提供了與FGFR抑制劑以及鉑化學療法組合使用的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於在治療患者的尿路上皮癌中使用，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中施用或待施用劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑，並其中施用或待施用劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段，並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。

本文進一步提供了劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑用於製造用於治療患者尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該FGFR抑制劑與劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段以及鉑化學療法組合使用（或待組合使用），並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。

本文進一步提供了劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於製造用於治療患者尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中該抗PD1抗體或其抗原結合片段與劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑以及鉑化學療法組合使用（或待組合使用），並且其中在評估來自患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2或3基因改變以及一種或多種FGFR2或3基因改變是否存在於樣本中後，施用或待施用該組合。

所述方法和用途還涵蓋向已被診斷患有尿路上皮癌的患者施用至少一種、一種、兩種、三種或四種FGFR抑制劑。

在某些實施方式中，該尿路上皮癌係局部晚期或轉移性的。

在一些實施方式中，在所述FGFR抑制劑和所述抗PD1抗體或其抗原結合片段的所述施用前，受試者已經接受了一種、兩種、三種或更多種先前的治療劑以治療尿路上皮癌。在某些實施方式中，在施用所述FGFR抑制劑和所述抗PD1抗體或其抗原結合片段前，該患者接受了用於治療尿路上皮癌的至少一種全身療法。在一些實施方式中，用於治療尿路上皮癌的至少一種全身療法係含鉑化學療法。基於鉑的化學療法之非限制性實例包括順鉑、卡鉑、奧沙利鉑和奈達鉑。在另一個實施方式中，該尿路上皮癌在含鉑化學療法的至少一線期間或之後發展。

在仍另一個實施方式中，該含鉑化學療法係新輔助的含鉑化學療法或輔助的含鉑化學療法。作為縮小腫瘤的第一步給予的新輔助療法可以與輔助療法區分開，該輔助療法係在初級治療後給予以降低癌症復發風險。在還另一個實施方式中，該尿路上皮癌在該新輔助的含鉑化學療法或輔助的含鉑化學療法的至少一線後的12個月內發展。

在一些實施方式中，在所述FGFR抑制劑和所述抗PD1抗體或其抗原結合片段的所述施用前，受試者未接受或不適合接受治療尿路上皮癌的至少一種先前治療劑。在一些實施方式中，在所述FGFR抑制劑和所述抗PD1抗體或其抗原結合片段的所述施用前，該患者未接受用於治療尿路上皮癌的全身療法。在某些實施方式中，該患者不適用順鉑。在某些實施方式中，該患者係第一線不適用順鉑的mUC患者。資格的確定可以例如由治療醫師進行。

在某些實施方式中，該患者係PD-1軸初試的。「PD-1軸初試的」係指未用PD-1、PD-L1或PD-L2拮抗劑治療的受試者。示例性PD-1、PD-L1或PD-L2拮抗劑係納武單抗（nivolumab）（OPDIVO®），派姆單抗（pembrolizumab）（KEYTRUDA®），塞米普利單抗（cemiplimab）（Libtayo®），信迪利單抗（sintilimab），替雷利珠單抗（tislelizumab），tripolibamab，度伐魯單抗（durvalumab）（IMFINZI®），阿特珠單抗（atezolizumab）（TECENTRIQ®），阿維魯單抗（avelumab）（BAVENCIO®）或恩沃利單抗（envafolimab），或任何其他的PD-1、PD-L1或PD-L2拮抗劑。另外的此類拮抗劑係已知的並且包括例如Citeline PharmaIntelligence網站上列出的那些。

在另一個實施方式中，該患者具有小於或等於2的東部腫瘤協作組（ECOG）行為狀態。在某些實施方式中，該患者具有2的ECOG行為狀態。在某些實施方式中，該患者具有1的ECOG行為狀態。在某些實施方式中，該患者具有0的ECOG行為狀態。

在另一個實施方式中，如本文所述之FGFR抑制劑和抗PD1抗體或其抗原結合片段的組合適用於患有帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變的轉移性或局部晚期尿路上皮癌的成年患者，並且該等成年患者未接受用於轉移性疾病的先前全身療法。在實施方式中，該等患者不適用順鉑化學療法。

在另一個實施方式中，如藉由客觀響應率或疾病控制率測量的，施用與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的FGFR抑制劑提供了相對於已被診斷患有尿路上皮癌、且未接受用FGFR抑制劑和抗PD1抗體或其抗原結合片段的治療的患者而言改善的抗腫瘤活性。在某些實施方式中，如藉由客觀響應率測量的，施用與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的FGFR抑制劑提供了相對於已被診斷患有尿路上皮癌、且未接受用FGFR抑制劑和抗PD1抗體或其抗原結合片段的治療的患者而言改善的抗腫瘤活性。在另一個實施方式中，如藉由疾病控制率測量的，施用與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的FGFR抑制劑提供了相對於已被診斷患有尿路上皮癌、且未接受用FGFR抑制劑和抗PD1抗體或其抗原結合片段的治療的患者而言改善的抗腫瘤活性。

在某些實施方式中，施用如本文所述之與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的FGFR抑制劑，特別是如本文所述之劑量為8 mg的厄達替尼（潛在地上調）和劑量為240 mg的西利單抗，提供了至少40%、或至少44%、或至少45%、或至少50%的客觀響應率。在實施方式中，厄達替尼未上調。

在某些實施方式中，施用如本文所述之與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的FGFR抑制劑，特別是如本文所述之潛在地上調的劑量為8 mg的厄達替尼和劑量為240 mg的西利單抗，提供了至少90%或至少95%的疾病控制率或100%的疾病控制率。在實施方式中，厄達替尼未上調。

在某些實施方式中，抗腫瘤活性的改善是相對於安慰劑治療。在某些實施方式中，抗腫瘤活性的改善是相對於無治療。在某些實施方式中，抗腫瘤活性的改善是相對於標準護理。在某些實施方式中，抗腫瘤活性的改善是相對於無尿路上皮癌的患者群體。

在一些實施方式中，施用與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的FGFR抑制劑不導致血液學毒性，特別是不導致3級或更高級的血液學毒性。在仍另一個實施方式中，施用與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的FGFR抑制劑不導致3級或更高級的非血液學毒性。

本文還描述了相對於已被診斷患有尿路上皮癌、且未接受用FGFR抑制劑或抗PD1抗體或其抗原結合片段的治療的患者，改善患有尿路上皮癌之患者的客觀響應率之方法，所述方法包括向已被診斷患有尿路上皮癌、且帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變的患者施用與劑量為每兩週約240 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑（該方法由其組成或基本上由其組成）。本文還描述了相對於已被診斷患有尿路上皮癌、且未接受用FGFR抑制劑或抗PD1抗體或其抗原結合片段的治療的患者，改善患有尿路上皮癌之患者的疾病控制率之方法，所述方法包括向已被診斷患有尿路上皮癌、且帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變的患者施用與劑量為每兩週約240 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑（該方法由其組成或基本上由其組成）。在實施方式中，在治療的第1至4週期中，以每兩週約240 mg的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

本文還描述了相對於已被診斷患有尿路上皮癌、且未接受用FGFR抑制劑或抗PD1抗體或其抗原結合片段的治療的患者，改善患有尿路上皮癌之患者的客觀響應率之方法，所述方法包括向已被診斷患有尿路上皮癌、且帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變的患者施用與劑量為每三週約360 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑（該方法由其組成或基本上由其組成）。本文還描述了相對於已被診斷患有尿路上皮癌、且未接受用FGFR抑制劑或抗PD1抗體或其抗原結合片段的治療的患者，改善患有尿路上皮癌之患者的疾病控制率之方法，所述方法包括向已被診斷患有尿路上皮癌、且帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變的患者施用與劑量為每三週約360 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑（該方法由其組成或基本上由其組成）。在實施方式中，治療進一步包含鉑化學療法，特別是順鉑或卡鉑。在實施方式中，將該鉑化學療法每三週施用（或待施用）一次。在實施方式中，以50 mg/m² 、或60 mg/m² 的劑量，或者4 mg/mL*min的AUC的劑量，或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用鉑化學療法。在實施方式中，以50 mg/m² 或60 mg/m² 的劑量施用或待施用順鉑。在實施方式中，以4 mg/mL*min的AUC的劑量或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用卡鉑。

本文還描述了相對於已被診斷患有尿路上皮癌、且未接受用FGFR抑制劑或抗PD1抗體或其抗原結合片段的治療的患者，改善患有尿路上皮癌之患者的客觀響應率之方法，所述方法包括向已被診斷患有尿路上皮癌、且帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變的患者施用與劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑（該方法由其組成或基本上由其組成）。本文還描述了相對於已被診斷患有尿路上皮癌、且未接受用FGFR抑制劑或抗PD1抗體或其抗原結合片段的治療的患者，改善患有尿路上皮癌之患者的疾病控制率之方法，所述方法包括向已被診斷患有尿路上皮癌、且帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變的患者施用與劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑（該方法由其組成或基本上由其組成）。在實施方式中，在如治療的第5週期和之後，以每四週約480 mg的劑量施用或待施用抗PD1抗體或其抗原結合片段。

在某些實施方式中，改善是相對於安慰劑治療。在某些實施方式中，改善是相對於無治療。在某些實施方式中，改善是相對於標準護理。

評估樣本是否存在一種或多種 FGFR 遺傳改變

本文還描述了治療尿路上皮癌之方法，該方法包括以下，由以下組成或基本上由以下組成：(a) 評估來自患有尿路上皮癌之患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR基因改變，特別是一種或多種FGFR2或FGFR3基因改變；以及 (b) 如果該樣本中存在一種或多種FGFR基因改變，特別是一種或多種FGFR2或FGFR3基因改變，則向患者施用與劑量為每兩週約240 mg或劑量為每三週約360 mg或劑量為每四週約480 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑。

用於評估生物樣本中是否存在一種或多種FGFR遺傳改變的以下方法同樣適用於任何以上揭露的治療方法和用途。

如果來自患者的生物樣本中存在一種或多種FGFR遺傳改變，則揭露的方法適用於治療患者的尿路上皮癌。在一些實施方式中，該FGFR遺傳改變可為一種或多種FGFR融合基因。在一些實施方式中，該FGFR遺傳改變可為一種或多種FGFR突變。在一些實施方式中，該FGFR遺傳改變可為一種或多種FGFR擴增。在一些實施方式中，一種或多種FGFR遺傳改變的組合可以存在於來自患者的生物樣本中。例如，在一些實施方式中，該等FGFR遺傳改變可為一種或多種FGFR融合基因和一種或多種FGFR突變。在一些實施方式中，該等FGFR遺傳改變可為一種或多種FGFR融合基因和一種或多種FGFR擴增。在一些實施方式中，該等FGFR遺傳改變可為一種或多種FGFR突變和一種或多種FGFR擴增。在又其他的實施方式中，該等FGFR遺傳改變可為一種或多種FGFR融合基因、突變、和擴增。表4中提供了示例性FGFR融合基因，並且其包括但不限於：FGFR2-BICC1；FGFR2-CASP7；FGFR3-BAIAP2L1；FGFR3-TACC3 V1；FGFR3-TACC3 V3；或其組合。

本文的方法部分以及WO 2016/048833和美國專利申請序號16/723,975（以其全文併入本文）中描述了用於評估生物樣本中是否存在一種或多種FGFR遺傳改變的合適方法。例如並且不旨在進行限制，評估生物樣本中是否存在一種或多種FGFR遺傳改變可以包括以下步驟的任何組合：從生物樣本中分離RNA；從RNA合成cDNA；並且擴增cDNA（預擴增的或未預擴增的）。在一些實施方式中，評估生物樣本中是否存在一種或多種FGFR遺傳改變可以包括：用一對結合並擴增一種或多種FGFR基因改變的引物來擴增患者的cDNA；並且確定樣本中是否存在一種或多種FGFR遺傳改變。在一些方面，cDNA可為預擴增的。在一些方面，評估步驟可以包括從樣本中分離RNA、從分離的RNA合成cDNA、以及預擴增cDNA。

用於進行擴增步驟的合適引物對包括但不限於WO 2016/048833中揭露的那些，如下表6所示例的： [表 6 ]

靶標	正向引物	反向引物 5'-3'
FGFR3-TACC3 V1	GACCTGGACCGTGTCCTTACC （SEQ ID NO:5）	CTTCCCCAGTTCCAGGTTCTT （SEQ ID NO:6）
FGFR3-TACC3 V3	AGGACCTGGACCGTGTCCTT （SEQ ID NO:7）	TATAGGTCCGGTGGACAGGG （SEQ ID NO:8）
FGFR3-BAIAP2L1	CTGGACCGTGTCCTTACCGT （SEQ ID NO:9）	GCAGCCCAGGATTGAACTGT （SEQ ID NO:10）
FGFR2-BICC1	TGGATCGAATTCTCACTCTCACA （SEQ ID NO:11）	GCCAAGCAATCTGCGTATTTG （SEQ ID NO:12）
FGFR2-CASP7	GCTCTTCAATACAGCCCTGATCA （SEQ ID NO:13）	ACTTGGATCGAATTCTCACTCTCA （SEQ ID NO:14）
FGFR2-CCDC6	TGGATCGAATTCTCACTCTCACA （SEQ ID NO:15）	GCAAAGCCTGAATTTTCTTGAATAA （SEQ ID NO:16）
FGFR3 R248C	GCATCCGGCAGACGTACA （SEQ ID NO:17）	CCCCGCCTGCAGGAT （SEQ ID NO:18）
FGFR3 S249C	GCATCCGGCAGACGTACA （SEQ ID NO:19）	CCCCGCCTGCAGGAT （SEQ ID NO:20）
FGFR3 G370C	AGGAGCTGGTGGAGGCTGA （SEQ ID NO:21）	CCGTAGCTGAGGATGCCTG （SEQ ID NO:22）
FGFR3 Y373C	CTGGTGGAGGCTGACGAG （SEQ ID NO:23）	AGCCCACCCCGTAGCT （SEQ ID NO:24）
FGFR3 R248C	GTCGTGGAGAACAAGTTTGGC （SEQ ID NO:25）	GTCTGGTTGGCCGGCAG （SEQ ID NO:26）
FGFR3 S249C	GTCGTGGAGAACAAGTTTGGC （SEQ ID NO:27）	GTCTGGTTGGCCGGCAG （SEQ ID NO:28）
FGFR3 G370C	AGGAGCTGGTGGAGGCTGA （SEQ ID NO:29）	CCGTAGCTGAGGATGCCTG （SEQ ID NO:30）
FGFR3 Y373C	GACGAGGCGGGCAGTG （SEQ ID NO:31）	GAAGAAGCCCACCCCGTAG （SEQ ID NO:32）

可以在任何合適的時間點（包括在診斷時、腫瘤切除後、一線治療後、臨床治療期間或其任意組合）評估一種或多種FGFR基因改變的存在。

例如，可以分析取自患者的生物樣本，以確定患者患有或可能患有的病症或疾病（諸如癌症）是否是以遺傳異常或異常蛋白質表現為特徵的病症或疾病，該遺傳異常或異常蛋白質表現導致FGFR的水平或活性的上調，或導致對正常FGFR活性的途徑的敏化，或導致該等生長因子傳訊途徑（諸如生長因子配體水平或生長因子配體活性）的上調，或導致FGFR活化的下游的生物化學途徑的上調。

導致FGFR訊息的活化或敏化的這類異常之實例包括凋亡途徑的喪失或抑制、受體或配體的上調，或者受體或配體的遺傳改變（例如PTK變體）的存在。具有FGFR1、FGFR2或FGFR3或FGFR4遺傳改變或FGFR1的上調（特別是過表現）、或FGFR2或FGFR3的功能獲得性遺傳改變的腫瘤對FGFR抑制劑可為特別敏感的。

該等方法、批准的藥物產品和用途可進一步包括在施用步驟之前評估生物樣本中一種或多種FGFR遺傳改變的存在。

診斷測試和篩選通常對選自腫瘤活檢樣本、血樣（脫落腫瘤細胞的分離與富集）、糞便活檢、痰、染色體分析、肋膜液、腹膜液、口腔黏膜塗片、活檢、循環DNA或尿的生物樣本進行。在某些實施方式中，該生物樣本係血液、淋巴液、骨髓、實性瘤樣本或其任何組合。在某些實施方式中，該生物樣本係實性瘤樣本。在某些實施方式中，該生物樣本係血液樣本。在某些實施方式中，該生物樣本係尿樣本。

鑒定和分析蛋白質的遺傳改變和上調的方法係熟悉該項技術者已知的。篩選方法可以包括但不限於：標準方法諸如逆轉錄酶聚合酶鏈反應（RT PCR），或原位雜交諸如螢光原位雜交（FISH）。

攜帶FGFR中的遺傳改變，特別是如本文所述之FGFR遺傳改變的個體的鑒定可能意味著該患者將特別適合用厄達替尼治療。在治療前可以優先篩選腫瘤中是否存在FGFR變體。篩選過程將典型地涉及直接定序、寡核苷酸微陣列分析或突變特異性抗體。此外，對具有此類遺傳改變的腫瘤的診斷可以使用熟悉該項技術者已知的技術和如本文所述之技術（諸如RT-PCR和FISH）來進行。

此外，例如FGFR的遺傳改變可以藉由使用PCR對例如腫瘤活檢直接定序和如上文所述對PCR產物直接定序的方法來鑒定。熟悉該項技術者將認識到，用於檢測上述蛋白質的過表現、活化或突變的所有此類熟知的技術都可以適用於本案例。

在藉由RT-PCR的篩選中，在由PCR進行cDNA擴增後，藉由創建mRNA的cDNA拷貝來評定腫瘤中mRNA的水平。PCR擴增方法、引物的選擇和擴增條件係熟悉該項技術者已知的。核酸操作和PCR藉由標準方法進行，如例如Ausubel, F.M.等人編輯(2004) Current Protocols in Molecular Biology [分子生物學實驗室指南], 約翰威利父子出版公司（John Wiley & Sons Inc.），或Innis, M.A.等人編輯(1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications [PCR方案：方法和應用指南], 聖地牙哥學術出版社（Academic Press, San Diego）中所述。涉及核酸技術的反應和操作還描述於Sambrook等人, (2001), 第3版, Molecular Cloning: A Laboratory Manual [分子選殖：實驗室手冊], 冷泉港實驗室出版社（Cold Spring Harbor Laboratory Press）中。替代性地，可以使用可商購獲得的RT-PCR套組（例如羅氏分子生物化學公司（Roche Molecular Biochemicals）），或如在美國專利4,666,828；4,683,202; 4,801,531; 5,192,659、5,272,057、5,882,864和6,218,529中列出並且藉由引用併入本文的方法。用於評定mRNA表現的原位雜交技術的一個實例係螢光原位雜交（FISH）（參見Angerer (1987) Meth. Enzymol. [酶學方法], 152: 649）。

通常，原位雜交包括以下主要步驟：(1) 固定待分析的組織；(2) 對樣本進行預雜交處理，以增加靶核酸的可接近性，並減少非特異性結合；(3) 使核酸混合物與生物結構或組織中的核酸雜交；(4) 雜交後洗滌，以除去未在雜交中結合的核酸片段，以及 (5) 檢測雜交的核酸片段。在此類應用中使用的探針一般例如用放射性同位素或螢光報導分子進行標記。較佳的探針係足夠長的，例如，約50、100或200個核苷酸至約1000個或更多個核苷酸，以能夠在嚴格條件下與一種或多種靶核酸特異性雜交。用於進行FISH的標準方法描述於Ausubel, F.M. 等人編輯 (2004) Current Protocols in Molecular Biology [分子生物學實驗室指南], 約翰·威利父子出版公司（John Wiley & Sons Inc）和John M. S. Bartlett在Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols[癌症的分子診斷，方法和方案] 第2版中所著的Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview [螢光原位雜交：技術概要]；ISBN：1-59259-760-2；2004年3月，第077至088頁；Series: Methods in Molecular Medicine [分子醫學方法叢書] 中。

（DePrimo等人，(2003)，BMC Cancer [BMC癌症], 3:3）描述了用於基因表現譜分析之方法。簡言之，該方案如下：使用(dT)24寡聚物（SEQ ID NO: 38 : tttttttttt tttttttttt tttt）由總RNA合成雙鏈cDNA，首先引發第一鏈cDNA合成，接著用隨機六聚物引物進行第二鏈cDNA合成。將雙鏈cDNA用作模板，用於使用生物素醯化的核糖核苷酸進行cRNA的體外轉錄。根據昂飛公司（Affymetrix）（美國加利福尼亞州聖克拉拉（Santa Clara, CA, USA））描述的方案將cRNA進行化學片段化，然後在人類基因組陣列上雜交過夜。

替代性地，從mRNA表現的蛋白產物可以藉由腫瘤樣本的免疫組織化學、用微量滴定板的固相免疫測定、蛋白質印跡、2維SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳、ELISA、流式細胞儀和本領域已知的用於檢測具體蛋白質的其他方法進行測定。檢測方法將包括使用位點特異性抗體。技術者將認識到，所有此類熟知的用於檢測FGFR上調或者檢測FGFR變體或突變體的技術都可以適用於本案例。

蛋白質（諸如FGFR）的異常水平可以使用標準酶測定（例如本文所述之那些測定）來測量。還可以在組織樣本（例如腫瘤組織）中檢測到活化或過表現。藉由用一種測定諸如來自佳美工國際公司（Chemicon International）的測定來測量酪胺酸激酶活性。將從樣本裂解物中免疫沈澱出感興趣的酪胺酸激酶，並測量其活性。

用於測量FGFR（包括其同種型）的過表現或活化的替代性方法包括測量微血管密度。這可以例如使用由Orre和Rogers描述的方法（Int J Cancer [國際癌症雜誌] (1999), 84(2) 101-8）來測量。測定方法還包括標誌物的使用。

因此，所有該等技術也可以用於鑒定特別適合用本發明之化合物治療的腫瘤。

厄達替尼特別可用於治療具有遺傳改變的FGFR，特別是突變的FGFR的患者。在某些實施方式中，尿路上皮癌對FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變敏感。在某些實施方式中，FGFR2或FGFR3遺傳改變係FGFR3基因突變或FGFR2或FGFR3基因融合。在一些實施方式中，該FGFR3基因突變係R248C、S249C、G370C、Y373C、或其任何組合。在另一個實施方式中，FGFR2或FGFR3基因融合係FGFR3-TACC3，特別是FGFR3-TACC3 V1或V3、FGFR3-BAIAP2L1、FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7、或其任何組合。

根據某些實施方式，可以使用可商購的套組（包括，但不限於QIAGEN therascreen® FGFR RGQ RT-PCR套組）來鑒定FGFR2和/或FGFR3的遺傳改變。

FGFR 抑制劑藥物組成物和施用途徑

鑒於其有用的藥理學特性，通常地FGFR抑制劑，以及更特別地厄達替尼可以配製成各種藥物形式用於施用目的。

在一個實施方式中，該藥物組成物（例如配製物）包含至少一種本發明之活性化合物以及一種或多種藥學上可接受的載劑、輔助劑、賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩衝劑、穩定劑、防腐劑、潤滑劑或熟悉該項技術者熟知的其他物質以及視需要其他治療劑或預防劑。

為製備藥物組成物，將有效量的通常地FGFR抑制劑，以及更特別地厄達替尼作為活性成分與藥學上可接受的載劑組合成緊密混合物，該載劑可採用眾多種形式，這取決於施用所希望的製劑形式。該等藥物組成物可以為適用於口服施用、腸胃外施用、局部施用、鼻內施用、眼內施用、耳內施用、直腸施用、***內施用或經皮施用的任何形式。該等藥物組成物有利地為適用於、較佳的是適用於口服施用、直腸施用、經皮施用或藉由腸胃外注射施用的單位劑型。例如，在製備呈口服劑型的組成物中，可使用任何常見的藥物介質，在口服液體製劑（如懸浮液、糖漿劑、酏劑和溶液）的情況下，如水、二醇類、油類、醇類等；或在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下，固體載劑如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等。

本發明之藥物組成物（特別是膠囊和/或片劑）可以包括一種或多種藥學上可接受的賦形劑（藥學上可接受的載劑），如崩解劑、稀釋劑、填充劑、黏合劑、緩衝劑、潤滑劑、助滑劑、增稠劑、甜味劑、調味劑、著色劑、防腐劑等。一些賦形劑可用於多種目的。

適合的崩解劑係具有大的膨脹係數的那些。其實例為親水性、不溶性或水難溶性的交聯聚合物例如交聯聚維酮（交聯聚乙烯吡咯啶酮）和交聯羧甲基纖維素鈉（croscarmellose sodium，crosslinked sodium carboxymethylcellulose）。根據本發明之片劑中的崩解劑的量可方便地在從約2.5%至約15%（w/w）的範圍內，並且較佳的是在從約2.5至7 % w/w的範圍內，特別是約2.5至5 % w/w的範圍內。因為崩解劑當大量使用時借由其性質產生緩釋配方，用被稱為稀釋劑或填充劑的惰性物質將其稀釋係有利的。

可使用多種材料作為稀釋劑或填充劑。實例係乳糖一水合物、無水乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、澱粉、纖維素（例如微晶纖維素（艾維素（Avicel）™）、矽化微晶纖維素）、二水合或無水的磷酸氫鈣、以及其他在本領域中已知的，及其混合物（例如乳糖一水合物（75%）與微晶纖維素（25%）的噴霧乾燥混合物，其作為Microcelac^TM 係可商購的）。較佳的是微晶纖維素和甘露醇。本發明之藥物組成物中稀釋劑或填充劑的總量可以方便地在從約20 %至約95 % w/w的範圍內，並且較佳的是在從約55 %至約95 % w/w、或從約70 %至約95 % w/w、或從約80%至約95% w/w、或從約85 %至約95%的範圍內。

潤滑劑和助滑劑可用於某些劑型的生產中並且當產生片劑將通常被利用。潤滑劑和助動劑的實例為氫化植物油例如氫化棉籽油、硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、膠態二氧化矽、膠態無水二氧化矽、滑石、其混合物，以及其他在本領域中已知的。感興趣的潤滑劑係硬脂酸鎂和硬脂酸鎂與膠態二氧化矽的混合物，硬脂酸鎂係較佳的。較佳的助滑劑係膠態無水二氧化矽。

如果存在，則助滑劑通常占總組成物重量的0.2至7.0 % w/w，特別是0.5至1.5% w/w，更特別地是1至1.5% w/w。

如果存在，則潤滑劑通常占總組成物重量的0.2至7.0 % w/w，特別是0.2至2 % w/w、或0.5至2% w/w、或0.5至1.75% w/w、或0.5至1.5% w/w。

黏合劑可視需要用於本發明之藥物組成物中。合適的黏合劑係水溶性聚合物，如烷基纖維素（如甲基纖維素）；羥烷基纖維素（如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丁基纖維素）；羥烷基烷基纖維素（如羥乙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素）；羧烷基纖維素（如羧甲基纖維素）；羧烷基纖維素的鹼金屬鹽（如羧甲基纖維素鈉）；羧烷基烷基纖維素（如羧甲基乙基纖維素）；羧烷基纖維素酯；澱粉；果膠（如羧甲基支鏈澱粉鈉）；幾丁質衍生物（如脫乙醯幾丁質）；二糖、寡糖、多糖（如海藻糖、環糊精、和其衍生物，藻酸、其鹼金屬和銨鹽，角叉菜聚糖，半乳甘露聚糖，黃蓍膠，瓊脂，***膠，瓜爾膠和黃原膠）；聚丙烯酸及其鹽；聚甲基丙烯酸，其鹽和酯，甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯吡咯啶酮（PVP）、聚乙烯醇（PVA）和其共聚物，例如 PVP-VA。較佳的是，水溶性聚合物係羥烷基烷基纖維素，如羥丙基甲基纖維素，例如羥丙基甲基纖維素15 cps。

其他賦形劑（如著色劑和色素）也可以添加至本發明之組成物中。著色劑和色素包括適用於食品的二氧化鈦和染料。著色劑或色素是本發明之配製物中的任選成分，但是當使用時，著色劑可以按總組成物重量為基準高至3.5 % w/w的量存在。

調味劑在組成物中是視需要的並且可選自合成調味油和調味芳族化合物或天然油類，來自植物葉、花、果實等等的萃取物及其組合。該等可以包括肉桂油、冬青油、薄荷油、月桂油、大茴香油、桉油、百里香油。作為調味劑也有用的是香草、橘皮油（包括檸檬、柑桔、葡萄、青檸和葡萄柚）以及水果香精（包括蘋果、香蕉、梨、桃、草莓、覆盆子、櫻桃、李、鳳梨、杏等等），調味劑的量可視許多因素包括所需的器官感覺的效果而定。通常調味劑將以從約0 %至約3 %（w/w）的量存在。

甲醛清除劑係能吸收甲醛的化合物。它們包括包含與甲醛反應的氮中心的化合物，如以在甲醛清除劑和甲醛之間形成一個或多個可逆或不可逆鍵。例如，甲醛清除劑包含一個或多個與甲醛反應的氮原子/中心，以形成席夫鹼亞胺，該席夫鹼隨後能與甲醛結合。例如，甲醛清除劑包含一個或多個與甲醛反應的氮中心，以形成一個或多個5-8元環。甲醛清除劑較佳的是包含一個或多個胺或醯胺基。例如，甲醛清除劑可為胺基酸、胺基糖、α胺化合物、或其軛合物或衍生物、或其的混合物。甲醛清除劑可以包含兩種或更多種胺和/或醯胺。

甲醛清除劑包括，例如，甘胺酸、丙胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、***酸、酪胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、精胺酸、離胺酸、鳥胺酸、瓜胺酸、牛磺酸、吡咯離胺酸、葡甲胺、組胺酸、阿斯巴甜、脯胺酸、色胺酸、瓜胺酸、吡咯離胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸或其軛合物或混合物；或，只要可能，其藥學上可接受的鹽。

在本發明之一個方面，甲醛清除劑係葡甲胺或其藥學上可接受的鹽，特別是葡甲胺鹼。

在實施方式中，在本文所述之方法和用途中，將厄達替尼作為藥物組成物，特別是片劑或膠囊施用（或待施用），該藥物組成物包含厄達替尼或其藥學上可接受的鹽，特別是厄達替尼鹼；甲醛清除劑，特別是葡甲胺或其藥學上可接受的鹽，特別是葡甲胺鹼；和藥學上可接受的載劑。

本發明之另一目的係提供製備如本文所述之，特別是片劑或膠囊劑形式的藥物組成物之方法，該方法之特徵在於將甲醛清除劑（特別是葡甲胺）、和厄達替尼（其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，特別是厄達替尼鹼）、以及藥學上可接受的載劑共混，並且涵蓋將所述共混物壓制成片劑或將所述共混物填充到膠囊中。

片劑和膠囊由於其施用簡易性而代表了最有利的口服單位劑型，在這種情況下顯然使用固體藥物載劑。對於腸胃外組成物來說，載劑通常將至少大部分包含無菌水，但也可以包含例如有助於溶解性的其他成分。例如可製備可注射溶液，其中載劑包含鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可以製備可注射懸浮液，在這種情況下可以使用適當的液體載劑、懸浮劑等。在適合用於經皮施用的組成物中，該載劑視需要包括滲透增強劑和/或合適的潤濕劑、視需要與小比例的具有任何性質的合適添加劑組合，該等添加劑不會對皮膚造成明顯的有害作用。所述添加劑可促進向皮膚施用和/或可有助於製備期望的組成物。該等組成物能夠以不同方式，例如作為透皮貼劑、作為滴劑、作為軟膏劑施用。尤其有利的是，將上述藥物組成物以單位劑型配製，以實現施用的簡易性和劑量的均勻性。如本說明書和申請專利範圍中所用的單位劑型在本文中係指適合作為單位劑量的物理離散單位，每一單位含有經計算以與所需的藥物載劑結合而產生所希望的治療作用的預定量的活性成分。此類單位劑型的實例係片劑（包括刻痕或包衣片劑）、膠囊、丸劑、粉末包、糯米紙囊劑、可注射溶液或懸浮液、茶匙劑（teaspoonful）、湯匙劑（tablespoonful）等，以及分離的多個該等單位劑型。

尤其有利的是，將上述藥物組成物以單位劑型配製，以實現施用的簡易性和劑量的均勻性。如本文所用的劑型單位係指適合作為單位劑量的物理上離散的單位；每個單位含有經計算與所要求的藥物載劑聯合產生所希望的治療效果的預定量的活性成分。此類單位劑型的實例係片劑（包括刻痕或包衣片劑）、膠囊、丸劑、粉末包、糯米紙囊劑、可注射溶液或懸浮液、茶匙劑（teaspoonful）、湯匙劑（tablespoonful）等，以及分離的多個該等單位劑型。較佳的形式係片劑和膠囊。

在某些實施方式中，FGFR抑制劑以固體單位劑型和適合於口服施用的固體單位劑型存在。單位劑型可以含有約1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10 mg FGFR抑制劑/單位劑型，或由該等值中的兩個限定的範圍內的量，特別是3、4或5毫克/單位劑量。

取決於施用的模式，該藥物組成物將較佳的是包含0.05重量%至99重量%、更較佳的是0.1重量%至70重量%、甚至更較佳的是0.1重量%至50重量%的本發明之化合物，以及1重量%至99.95重量%、更較佳的是30重量%至99.9重量%、甚至更較佳的是50重量%至99.9重量%的藥學上可接受的載劑，所有的百分數都基於該組成物的總重量。

本發明之片劑或膠囊可進一步薄膜包衣以改良味道，提供吞咽的容易性和、極好的外觀。聚合薄膜包衣材料在本領域中是已知的。較佳的薄膜包衣是與基於溶劑的薄膜包衣相反的基於水的薄膜包衣，因為基於溶劑的薄膜包衣可能含有更多痕量的醛。較佳的薄膜包衣材料係Opadry® II水性薄膜包衣系統，例如 Opadry® II 85F，如Opadry® II 85F92209。進一步較佳的薄膜包衣係保護免受環境水分影響的基於水的薄膜包衣，如Readilycoat®（例如Readilycoat® D）、AquaPolish® MS、Opadry® amb、Opadry® amb II，其係水性防潮薄膜包衣系統。較佳的薄膜包衣係Opadry® amb II（高性能的防潮薄膜包衣），其是基於PVA的即釋系統（無聚乙二醇）。

在根據本發明之片劑中，以重量為單位，薄膜包衣較佳的是占總片劑重量的約4%（w/w）或更少。

對於根據本發明之膠囊，羥丙甲纖維素（HPMC）膠囊優於明膠膠囊。

在本發明之一方面，如本文所述之藥物組成物（特別是膠囊或片劑形式的）包含0.5 mg至20 mg鹼當量、或從2 mg至20 mg鹼當量、或從0.5 mg至12 mg鹼當量、或從2 mg至12 mg鹼當量、或從2 mg至10 mg鹼當量、或從2 mg至6 mg鹼當量、或2 mg鹼當量、3 mg鹼當量、4 mg鹼當量、5 mg鹼當量、6 mg鹼當量、7 mg鹼當量、8 mg鹼當量、9 mg鹼當量、10 mg鹼當量、11 mg鹼當量或12 mg鹼當量的厄達替尼，其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物。特別地，如本文所述之藥物組成物包含3 mg鹼當量、4 mg鹼當量或5 mg鹼當量的厄達替尼、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，特別是3 mg或4 mg或5 mg的厄達替尼鹼。

在本發明之一方面，如本文所述之藥物組成物，特別是膠囊或片劑形式的，包含從0.5 mg至20 mg、或從2 mg至20 mg、或從0.5 mg至12 mg、或從2 mg至12 mg、或從2 mg至10 mg、或從2 mg至6 mg、或2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg或12 mg的厄達替尼鹼。特別地，如本文所述之藥物組成物包含3 mg、4 mg或5 mg的厄達替尼鹼。特別地，如本文所述之藥物組成物包含3 mg、4 mg或5 mg的厄達替尼鹼和從約0.5至約5 % w/w、從約0.5至約3 % w/w、從約0.5至約2% w/w、從約0.5至約1.5% w/w、或從約0.5至約1% w/w的甲醛清除劑（特別是葡甲胺）。特別地，如本文所述之藥物組成物包含3mg、4 mg或5 mg的厄達替尼鹼和從約0.5至約1.5% w/w、或從約0.5至約1% w/w的甲醛清除劑（特別是葡甲胺）。

在本發明之一個方面，為了獲得所需劑量，例如每日劑量，可以施用超過一個，例如兩個本文所述之藥物組成物。例如，為了每日劑量8 mg鹼當量的厄達替尼，可以施用每個4 mg厄達替尼鹼當量的2個片劑或膠囊；或者可以施用3 mg厄達替尼鹼當量的一個片劑或膠囊和5 mg鹼當量的一個片劑或膠囊。例如，為了每日劑量9 mg鹼當量的厄達替尼，可以施用每個3 mg厄達替尼鹼當量的3個片劑或膠囊；或者可以施用4 mg厄達替尼鹼當量的一個片劑或膠囊和5 mg鹼當量的一個片劑或膠囊。

根據本發明之藥物組成物中，甲醛清除劑（特別是葡甲胺）的量可以在從約0.1至約10 % w/w、約0.1至約5 % w/w、從約0.1至約3 % w/w、從約0.1至約2% w/w、從約0.1至約1.5% w/w、從約0.1至約1% w/w、從約0.5至約5 % w/w、從約0.5至約3 % w/w、從約0.5至約2% w/w、從約0.5至約1.5% w/w、從約0.5至約1% w/w的範圍內。

根據特定實施方式，將厄達替尼以3 mg、4 mg或5 mg薄膜包衣片劑的形式提供以用於口服施用，並且含有以下非活性成分或其等同物：片劑核心：交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、甘露醇、葡甲胺、和微晶纖維素；和薄膜包衣：Opadry amb II：I型甘油單癸醯基癸酸酯、部分水解的聚乙烯醇、月桂基硫酸鈉、滑石粉、二氧化鈦、氧化鐵黃、氧化鐵紅（用於橙色和棕色片劑）、四氧化三鐵/氧化鐵黑（用於棕色片劑）。

著眼於安全性的研究設法鑒定可能導致暴露於藥物的任何潛在不良影響。通常藉由在適當情況下（如嚴格控制的臨床試驗）測試時，確定活性藥物成分是否展示超過安慰劑或其他干預措施的健康益處，來測量功效。

如本文所用的，對於配製物、組成物或成分，術語「可接受的」意指該配製物、組成物或成分對被治療人的一般健康狀況的有益作用在任何程度上均遠遠超過其有害作用。

用於口服施用的所有配製物均為適合於此類施用的劑型。

抗 PD1 抗體藥物組成物和施用途徑

鑒於其有用的藥理學特性，通常地抗PD1抗體或群其抗原片段，以及更特別地西利單抗可以配製成各種藥物形式用於施用目的。

在一些實施方式中，將抗PD-1抗體或其抗原結合片段以包含約10 mg/ml至約30 mg/ml之間的抗PD-1抗體或其抗原結合片段和一種或多種藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物施用或提供（以用於施用）。

可以使用的示例性緩衝液係乙酸、檸檬酸、甲酸、琥珀酸、磷酸、碳酸、蘋果酸、天冬胺酸、組胺酸、硼酸、Tris緩衝液、HEPPSO和HEPES。

可以使用的示例性抗氧化劑係抗壞血酸、甲硫胺酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、卵磷脂、檸檬酸、乙二胺四乙酸（EDTA）、山梨醇和酒石酸。

可以使用的示例性胺基酸係組胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、甘胺酸、精胺酸、離胺酸、L-白胺酸、三白胺酸、丙胺酸、麩胺酸、L-蘇胺酸和2-苯胺。

可以使用的示例性表面活性劑係聚山梨酸酯（例如，聚山梨酸酯20或聚山梨酸酯80）；泊洛沙姆（例如，泊洛沙姆188）；曲通（Triton）；辛基糖苷鈉；月桂基-、肉豆蔻基-、亞油基-或硬脂基-磺基甜菜鹼；月桂基-、肉豆蔻基-、亞油基-或硬脂醯基-肌胺酸；亞油基-、肉豆蔻基-或十六烷基-甜菜鹼；月桂醯胺基丙基（lauroamidopropyl）-、椰油醯胺基丙基-、亞油醯胺基丙基-、肉豆蔻醯胺基丙基-、棕櫚醯胺基丙基-或異硬脂醯胺基-丙基甜菜鹼（例如月桂醯胺基丙基）；肉豆蔻醯胺基丙基-、棕櫚醯丙基-或異硬脂醯胺基丙基-二甲基胺；甲基椰油醯基牛磺酸鈉或甲基油烯基牛磺酸二鈉以及MONAQUA™系列（Mona Industries公司，派特森，新澤西州）、聚乙二醇、聚丙二醇以及乙烯和丙二醇的共聚物（例如PLURONICS™，PF68等）。

可以使用的示例性防腐劑係苯酚、間甲酚、對甲酚、鄰甲酚、氯甲酚、苯甲醇、亞硝酸苯汞、苯氧基乙醇、甲醛、氯丁醇，氯化鎂、對羥基苯甲酸烷基酯（甲酯、乙酯、丙酯、丁酯等）、氯化苄烷銨、氯化苯索寧、脫氫乙酸鈉和硫柳汞或者其混合物。

可以使用的示例性糖係單糖、二糖、三糖、多糖、糖醇、還原糖、非還原糖，如葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、果糖、麥芽糖、右旋糖酐、甘油、右旋糖酐、赤蘚糖醇、甘油、***糖醇、sylitol、山梨醇、甘露醇、蜜二糖（mellibiose）、松三糖、棉子糖、甘露三糖、水蘇糖、麥芽糖、乳果糖、麥芽酮糖、葡萄糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇或異麥芽酮糖。

可以使用的示例性鹽係酸加成鹽和鹼加成鹽。酸加成鹽包括衍生自無毒無機酸（如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞磷酸等）的那些，以及衍生自無毒有機酸（脂肪族單和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、芳族酸、脂肪族和芳香族磺酸等）的那些。鹼加成鹽包括衍生自鹼土金屬（如鈉、鉀、鎂、鈣等）的那些，以及衍生自無毒有機胺（如N，N'-二苄基乙二胺、N-甲基葡萄胺糖、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺，普魯卡因等）的那些。示例性鹽係氯化鈉。

可以基於一種或多種載劑的活性和配製物的所需特性（如穩定性和/或最小氧化）來實驗確定藥物組成物中一種或多種藥學上可接受的載劑的量。

在一些實施方式中，該藥物組成物包含組胺酸。在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約1 mM至約50 mM的組胺酸。在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約5 mM至約50 mM的組胺酸。在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約5 mM至約30 mM的組胺酸。在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約5 mM至約20 mM的組胺酸。在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約5 mM至約15 mM的組胺酸。在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約5 mM至約10 mM的組胺酸。

在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約1 mM、約2 mM、約3 mM、約4 mM、約5 mM、約6 mM、約7 mM、約8 mM、約9 mM、約10 mM、約11 mM、約12 mM、約13 mM、約14 mM、約15 mM、約16 mM、約17 mM、約18 mM、約19 mM、約20 mM、約21 mM、約22 mM、約23 mM、約24 mM、約25 mM、約26 mM、約27 mM、約28 mM、約29 mM、約30 mM、約31 mM、約32 mM、約33 mM、約34 mM、約35 mM、約36 mM、約37 mM、約38 mM、約39 mM、約40 mM、約41 mM、約42 mM、約43 mM、約44 mM、約45 mM、約46 mM、約47 mM、約48 mM、約49 mM或約50 mM的組胺酸。

在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約10 mM的組胺酸。

在一些實施方式中，該藥物組成物包含蔗糖。在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約1%（w/v）至約20%（w/v）的蔗糖。在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約2%（w/v）至約18%（w/v）的蔗糖。在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約4%（w/v）至約16%（w/v）的蔗糖。在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約6%（w/v）至約14%（w/v）的蔗糖。在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約6%（w/v）至約12%（w/v）的蔗糖。在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約6%（w/v）至約10%（w/v）的蔗糖。

在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約1%（w/v）、約2%（w/v）、約3%（w/v）、約4%（w/v）、約5%（w/v）、約6%（w/v）、約7%（w/v）、約8%（w/v）、約9%（w/v）、約10%（w/v）、約11%（w/v）、約12%（w/v）、約13%（w/v）、約14%（w/v）、約15%（w/v）、約16%（w/v）、約17%（w/v）、約18%（w/v）、約19%（w/v）或約20%（w/v）的蔗糖。在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約8%（w/v）的蔗糖。

在一些實施方式中，該藥物組成物包含聚山梨醇酯-20。在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約0.01%（w/v）至約0.1%（w/v）的聚山梨醇酯-20（PS-20）。在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約0.01%（w/v）至約0.08%（w/v）的聚山梨醇酯-20（PS-20）。在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約0.02%（w/v）至約0.06%（w/v）的聚山梨醇酯-20（PS-20）。

在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約0.01%（w/v）、約0.02%（w/v）、約0.03%（w/v）、約0.04%（w/v）、約0.05%（w/v）、約0.06%（w/v）、約0.07%（w/v）、約0.08%（w/v）、約0.09%（w/v）或約0.1%（w/v）的聚山梨醇酯-20（PS-20）。

在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約0.04%（w/v）的聚山梨醇酯-20（PS-20）。

在一些實施方式中，該藥物組成物包含EDTA。在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約1 μg/ml至約50 μg/ml的EDTA。在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約5 μg/ml至約50 μg/ml的EDTA。在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約5 μg/ml至約30 μg/ml的EDTA。在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約5 μg/ml至約20 μg/ml的EDTA。在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約5 μg/ml至約15 μg/ml的EDTA。在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約5 μg/ml至約10 μg/ml的EDTA。

在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約1 μg/ml、約2 μg/ml、約3 μg/ml、約4 μg/ml、約5 μg/ml、約6 μg/ml、約7 μg/ml、約8 μg/ml、約9 μg/ml、約10 μg/ml、約11 μg/ml、約12 μg/ml、約13 μg/ml、約14 μg/ml、約15 μg/ml、約16 μg/ml、約17 μg/ml、約18 μg/ml、約19 μg/ml、約20 μg/ml、約21 μg/ml、約22 μg/ml、約23 μg/ml、約24 μg/ml、約25 μg/ml、約26 μg/ml、約27 μg/ml、約28 μg/ml、約29 μg/ml、約30 μg/ml、約31 μg/ml、約32 μg/ml、約33 μg/ml、約34 μg/ml、約35 μg/ml、約36 μg/ml、約37 μg/ml、約38 μg/ml、約39 μg/ml、約μg/ml、約41 μg/ml、約42 μg/ml、約43 μg/ml、約44 μg/ml、約45 μg/ml、約46 μg/ml、約47 μg/ml、約48 μg/ml、約49 μg/ml或約50 μg/ml的EDTA。

在一些實施方式中，該藥物組成物包含濃度為約20 μg/ml的EDTA。

在一些實施方式中，將抗PD-1抗體或其抗原結合片段以包含約10 mg/ml至約30 mg/ml之間的拮抗性抗PD-1抗體或其抗原結合片段、組胺酸、蔗糖、聚山梨醇酯-20和EDTA的藥物組成物施用或提供（以用於施用）。

在一些實施方式中，將抗PD-1抗體或其抗原結合片段以在pH 6.5下包含約10 mg/ml至約30 mg/ml之間的拮抗性抗PD-1抗體或其抗原結合片段、約10 mM組胺酸、約8.0%（w/v）蔗糖、約0.04%（w/v）聚山梨醇酯-20和約20 μg/ml EDTA的藥物組成物施用或提供（以用於施用）。

在一些實施方式中，將抗PD-1抗體或其抗原結合片段以在pH 6.5下包含約10 mg/ml拮抗性抗PD-1抗體或其抗原結合片段、約10 mM組胺酸、約8.0%（w/v）蔗糖、約0.04%（w/v）聚山梨醇酯-20和約20 μg/ml EDTA的藥物組成物施用或提供（以用於施用）。

在一些實施方式中，將抗PD-1抗體或其抗原結合片段以在pH 6.5下包含約30 mg/ml的拮抗性抗PD-1抗體或其抗原結合片段、約10 mM組胺酸、約8.0%（w/v）蔗糖、約0.04%（w/v）聚山梨醇酯-20和約20 μg/ml EDTA的藥物組成物施用或提供（以用於施用）。

在一些實施方式中，提供用於施用的、呈凍乾配製物的抗PD-1抗體或其抗原結合片段，該凍乾配製物包含約90 mg與約240 mg之間的拮抗性抗PD-1抗體或其抗原結合片段和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。

在一些實施方式中，提供用於施用的、呈凍乾配製物的抗PD-1抗體或其抗原結合片段，該凍乾配製物包含約90 mg的拮抗性抗PD-1抗體或其抗原結合片段和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。

在一些實施方式中，提供用於施用的、呈凍乾配製物的抗PD-1抗體或其抗原結合片段，該凍乾配製物包含約240 mg的拮抗性抗PD-1抗體或其抗原結合片段和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。

在一些實施方式中，提供用於施用的、呈凍乾配製物的抗PD-1抗體或其抗原結合片段，該凍乾配製物包含約360 mg的拮抗性抗PD-1抗體或其抗原結合片段和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。

在一些實施方式中，提供用於施用的、呈凍乾配製物的抗PD-1抗體或其抗原結合片段，該凍乾配製物包含約480 mg的拮抗性抗PD-1抗體或其抗原結合片段和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。

在一些實施方式中，凍乾配製物（一旦重構）在pH 6.5下包含約30 mg/ml的抗PD-1抗體或其抗原結合片段、約10 mM組胺酸、約8.0%（w/v）蔗糖、約0.04%（w/v）聚山梨醇酯-20和約20 μg/ml EDTA。

在一些實施方式中，該藥物組成物係液體。在一些實施方式中，該藥物組成物係凍結液體。在一些實施方式中，該藥物組成物係凍乾粉末。

「凍乾」、「凍乾的」和「冷凍乾燥」係指首先冷凍待乾燥的材料，並且然後藉由在真空環境下昇華來除去冰或冷凍的溶劑的過程。凍乾前配製物中可包括賦形劑，以增強凍乾產品在儲存時的穩定性。

在一些實施方式中，該藥物組成物以約1 ml至約20 ml的體積提供。在一些實施方式中，該藥物組成物以約1 ml、約2 ml、約3 ml、約4 ml、約5 ml、約6 ml、約7 ml、約8 ml、約9 ml、約10 ml、約11 ml、約12 ml、約13 ml、約14 ml、約15 ml、約16 ml、約17 ml、約18 ml、約19 ml或約20 ml的體積提供。在一些實施方式中，該藥物組成物以約3 ml的體積提供或重構。在一些實施方式中，該藥物組成物以約3.3 ml的體積提供或重構。在一些實施方式中，該藥物組成物以約8 ml的體積提供或重構。在一些實施方式中，該藥物組成物以約8.6 ml的體積提供或重構。在一些實施方式中，該藥物組成物以約8.8 ml的體積提供或重構。

在一些實施方式中，將通常地抗PD-1抗體或其抗原結合片段，或特別地西利單抗以約3.3 ml的體積的、在pH 6.5下的包含約10 mg/ml抗PD-1抗體或其抗原結合片段、約10 mM組胺酸、約8.0%（w/v）蔗糖、約0.04%（w/v）聚山梨醇酯-20和約20 μg/ml EDTA的藥物組成物施用或提供（以用於施用）。

在一些實施方式中，將通常地拮抗性抗PD-1抗體或其抗原結合片段，或特別地西利單抗以包含約90 mg的拮抗性抗PD-1抗體或其抗原結合片段和一種或多種藥學上可接受的賦形劑的凍乾配製物施用或提供（以用於施用），該凍乾配製物在重構為約3.3 ml後，在pH 6.5下包含約30 mg/ml的拮抗性抗PD-1抗體或其抗原結合片段、約10 mM組胺酸、約8.0%（w/v）蔗糖、約0.04%（w/v）聚山梨醇酯-20和約20 μg/ml EDTA。

在一些實施方式中，將通常地拮抗性抗PD-1抗體或其抗原結合片段，或特別地西利單抗以包含約240 mg的拮抗性抗PD-1抗體或其抗原結合片段和一種或多種藥學上可接受的賦形劑的凍乾配製物施用或提供（以用於施用），該凍乾配製物在重構為約8.6 ml後，在pH 6.5下包含約30 mg/ml的拮抗性抗PD-1抗體或其抗原結合片段、約10 mM組胺酸、約8.0%（w/v）蔗糖、約0.04%（w/v）聚山梨醇酯-20和約20 μg/ml EDTA。

在一些實施方式中，將凍乾配製物重構進無菌注射用水（sWFI）。

「重構（reconstitute、reconstituted、reconstitution）」係指將凍乾配製物溶解在稀釋劑中，使得凍乾配製物中的蛋白質分散在重構配製物中。重構的配製物適用於施用，例如，腸胃外施用，並且可以視需要適用於皮下施用。在一些實施方式中，該稀釋劑係無菌注射用水（sWFI）。

如此節中使用的「藥物組成物」、「藥物配製物」或「配製物」係指活性成分（例如抗PD-1抗體）和液體或固體（例如凍乾）形式的一種或多種賦形劑的組合。

用於靜脈內或皮下施用的所有配製物均為適合於此類施用的劑型。

給藥方法和治療方案

在一方面，本文描述了治療尿路上皮癌之方法，該方法包括向已被診斷患有尿路上皮癌的患者施用治療有效量的FGFR抑制劑（該方法由其組成，或基本上由其組成），其中將該FGFR抑制劑口服施用。在一些實施方式中，每天，特別是每天一次施用通常地FGFR抑制劑，以及特別地厄達替尼。在一些實施方式中，每天兩次施用通常地FGFR抑制劑，以及特別地厄達替尼。在一些實施方式中，每天三次施用通常地FGFR抑制劑，以及特別地厄達替尼。在一些實施方式中，每天四次施用通常地FGFR抑制劑，以及特別地厄達替尼。在一些實施方式中，每隔一天施用通常地FGFR抑制劑，以及特別地厄達替尼。在一些實施方式中，每週施用通常地FGFR抑制劑，以及特別地厄達替尼。在一些實施方式中，每週兩次施用通常地FGFR抑制劑，以及特別地厄達替尼。在一些實施方式中，每隔一週施用通常地FGFR抑制劑，以及特別地厄達替尼。在一些實施方式中，以連續每天劑量方案口服施用通常地FGFR抑制劑，以及特別地厄達替尼。

通常，用於在人中治療本文所述之疾病或病症的FGFR抑制劑，以及特別地厄達替尼的劑量典型地在約1至20 mg/天的範圍內。在一些實施方式中，將FGFR抑制劑，以及特別地厄達替尼以約1 mg/天、約2 mg/天、約3 mg/天、約4 mg/天、約5 mg/天、約6 mg/天、約7 mg/天、約8 mg/天、約9 mg/天、約10 mg/天、約11 mg/天、約12 mg/天、約13 mg/天、約14 mg/天、約15 mg/天、約16 mg/天、約17 mg/天、約18 mg/天、約19 mg/天或約20 mg/天的劑量向人口服施用。在實施方式中，將厄達替尼以8 mg/天的劑量施用。

在一些實施方式中，口服施用厄達替尼。在某些實施方式中，將厄達替尼以每天一次約8 mg的劑量口服施用。在另一個實施方式中，將厄達替尼的劑量從每天一次8 mg增加至每天一次9 mg。在另一個實施方式中，如果 (a) 在開始治療和未導致眼部障礙的每天一次8 mg厄達替尼的施用後的第14-21天，患者顯示低於約5.5 mg/dL的血清磷酸鹽（PO₄ ）水平；或者 (b) 每天一次8 mg厄達替尼的施用未導致2級或更高級的不良反應，則在開始治療後的14至21天，將厄達替尼的劑量從每天一次8 mg增加至每天一次9 mg。

在某些實施方式中，在開始治療後的第14天，將厄達替尼的劑量從每天一次8 mg增加至每天一次9 mg。在某些實施方式中，在開始治療後的第15天，將厄達替尼的劑量從每天一次8 mg增加至每天一次9 mg。在某些實施方式中，在開始治療後的第16天，將厄達替尼的劑量從每天一次8 mg增加至每天一次9 mg。在某些實施方式中，在開始治療後的第17天，將厄達替尼的劑量從每天一次8 mg增加至每天一次9 mg。在某些實施方式中，在開始治療後的第18天，將厄達替尼的劑量從每天一次8 mg增加至每天一次9 mg。在某些實施方式中，在開始治療後的第19天，將厄達替尼的劑量從每天一次8 mg增加至每天一次9 mg。在某些實施方式中，在開始治療後的第20天，將厄達替尼的劑量從每天一次8 mg增加至每天一次9 mg。在某些實施方式中，在開始治療後的第21天，將厄達替尼的劑量從每天一次8 mg增加至每天一次9 mg。

在實施方式中，將厄達替尼以8 mg，特別是每天一次8 mg的劑量施用。在實施方式中，將厄達替尼以8 mg，特別是每天一次8 mg（可以選擇上調至9 mg）的劑量（根據血清磷酸鹽水平（例如血清磷酸鹽水平＜ 5.5 mg/dL或＜ 7 mg/dL或範圍從7 mg/dL至≤9 mg/dL或≤9 mg/dL或包括其），以及取決於觀察到的治療相關的不良事件）施用。在實施方式中，在厄達替尼治療的第一週期期間的治療日（具體是施用厄達替尼的第14天 ± 2天，更具體是第14天），測量用於確定是否上調的血清磷酸鹽的水平。

在實施方式中，如本文使用的治療週期係28天週期。在某些實施方式中，治療週期係長達兩年的28天週期。在某些實施方式中，治療週期係四週。

在一個實施方式中，將期望的劑量方便地以單一劑量或者以同時（或經一短時段）或以適當的間隔施用的分開劑量呈現，例如以每天兩個、三個、四個或更多個子劑量施用。在一些實施方式中，FGFR抑制劑方便地以分開的劑量存在，該等分開的劑量每天一次同時（或經短的時間段）施用。在一些實施方式中，通常地FGFR抑制劑，以及特別地厄達替尼方便地以分開的劑量存在，該等分開的劑量每天兩次（等份）施用。在一些實施方式中，通常地FGFR抑制劑，以及特別地厄達替尼方便地以分開的劑量存在，該等分開的劑量每天三次（等份）施用。在一些實施方式中，FGFR抑制劑方便地以分開的劑量存在，該等分開的劑量每天四次（等份）施用。

在某些實施方式中，所需劑量可以在整個一天的過程中以1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個分單位劑量遞送，使得在一天的過程中藉由分單位劑量遞送的通常地FGFR抑制劑，以及特別地厄達替尼的總量提供每日總劑量。

在一些實施方式中，向人給予的通常地FGFR抑制劑，以及特別地厄達替尼的量根據因素（如，但不限於疾病或病症的狀況和嚴重程度、和人的特性（例如體重）以及施用的特定的另外的治療劑（如果適用））而不同。

在另一個實施方式中，通常地抗PD1抗體，以及特別地西利單抗藉由靜脈輸注施用。在一些實施方式中，在施用前，將拮抗性抗PD-1抗體或其抗原結合片段稀釋到約100 ml與1000 ml之間的體積。在一些實施方式中，靜脈輸注的持續時間是約20分鐘與約80分鐘之間。在一些實施方式中，靜脈輸注的持續時間是約20、約30、約40、約50、約60、約70或約80分鐘。

在一些實施方式中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段藉由一種或多種皮下注射施用。

在一些實施方式中，該抗PD1抗體或其抗原結合片段藉由靜脈內施用、藉由皮下施用、或其組合施用。

在仍另一個實施方式中，通常地抗PD1抗體或其抗原結合片段，以及特別地西利單抗以每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次或每六週一次約240 mg的劑量施用。在一些實施方式中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段以每兩週一次約240 mg的劑量施用。在一些實施方式中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段以每三週一次約240 mg的劑量施用。在一些實施方式中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段以每四週一次約240 mg的劑量施用。在一些實施方式中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段以每五週一次約240 mg的劑量施用。在一些實施方式中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段以每六週一次約240 mg的劑量施用。在一些實施方式中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段以每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次或每六週一次約480 mg的劑量施用。在一些實施方式中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段以每兩週一次約480 mg的劑量施用。在一些實施方式中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段以每三週一次約480 mg的劑量施用。在一些實施方式中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段以每四週一次約480 mg的劑量施用。在一些實施方式中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段以每五週一次約480 mg的劑量施用。在一些實施方式中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段以每六週一次約480 mg的劑量施用。

在某些實施方式中，通常地抗PD1抗體或其抗原結合片段，以及特別地西利單抗以每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次或每六週一次約240 mg至約480 mg的劑量施用。在某些實施方式中，通常地抗PD1抗體或其抗原結合片段，以及特別地西利單抗以每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次或每六週一次約80 mg至約1000 mg的劑量施用。

在一些實施方式中，通常地抗PD1抗體或其抗原結合片段，以及特別地西利單抗以兩週一次約240 mg的劑量；以四週一次約480 mg的劑量；或以六週約240 mg的初始劑量、隨後約480 mg的第二劑量（在初始劑量後），且此後每四週一次約480 mg；或以六週約240 mg的初始劑量、隨後約480 mg第二劑量（在初始劑量後），且此後每兩週一次約240 mg施用。在一些實施方式中，將通常地抗PD1抗體或其抗原結合片段，以及特別地西利單抗，在治療的第1至4週期中，以每兩週一次約240 mg的劑量施用，隨後在治療第5及以後的週期，以每四週約480 mg的劑量施用。

在一個實施方式中，在第1週期第1天（C1D1）開始，施用或待施用劑量為每天8 mg的厄達替尼，並且施用或待施用劑量為每兩週240 mg的西利單抗。在某些實施方式中，在第1週期第1天（C1D1）開始，口服施用或待口服施用劑量為每天8 mg的厄達替尼，並且靜脈內施用或待靜脈內施用劑量為每兩週240 mg的西利單抗。

在一個實施方式中，特別地在第1週期第1天（C1D1）開始，施用或待施用劑量為每天8 mg的厄達替尼，並且施用或待施用劑量為每四週480 mg的西利單抗。在某些實施方式中，特別地在第1週期第1天（C1D1）開始，口服施用或待口服施用劑量為每天8 mg的厄達替尼，並且靜脈內施用或待靜脈內施用劑量為每四週480 mg的西利單抗。

在一個實施方式中，在第1週期第1天（C1D1）開始，施用或待施用劑量為每天8 mg的厄達替尼，並且施用或待施用劑量為每兩週240 mg的西利單抗，並且截至第5週期，在第5週期第1天（C5D1）開始，施用或待施用劑量為每四週480 mg的西利單抗。在某些實施方式中，在第1週期第1天（C1D1）開始，口服施用或待口服施用劑量為每天8 mg的厄達替尼，並且施用或待施用劑量為每兩週240 mg的西利單抗，並且截至第5週期，在第5週期第1天（C5D1）開始，施用或待施用劑量為每四週480 mg的西利單抗。

在一個實施方式中，在第1週期第1天（C1D1）開始，施用或待施用劑量為每天8 mg的厄達替尼，並且施用或待施用劑量為每三週360 mg的西利單抗。在某些實施方式中，在第1週期第1天（C1D1）開始，口服施用或待口服施用劑量為每天8 mg的厄達替尼，並且施用或待施用劑量為每三週360 mg的西利單抗。在實施方式中，治療進一步包含鉑化學療法，特別是順鉑或卡鉑。在實施方式中，在第1週期第1天（C1D1）開始，每三週施用或待施用鉑化學療法，特別是順鉑或卡鉑。在實施方式中，以50 mg/m² 、或60 mg/m² 的劑量，或者4 mg/mL*min的AUC的劑量，或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用鉑化學療法。在實施方式中，以50 mg/m² 或60 mg/m² 的劑量施用或待施用順鉑。在實施方式中，以4 mg/mL*min的AUC的劑量或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用卡鉑。

在一個實施方式中，在第1週期第1天（C1D1）開始，施用或待施用劑量為每天8 mg（可以選擇上調至9 mg）（在厄達替尼施用的約第14天根據血清磷酸水平，特別是如本文所述之血清磷酸鹽水平）的厄達替尼，並且施用或待施用劑量為每兩週240 mg的西利單抗。在某些實施方式中，在第1週期第1天（C1D1）開始，口服施用或待口服施用劑量為每天8 mg（可以選擇上調至9 mg）（在厄達替尼施用的約第14天根據血清磷酸水平，特別是如本文所述之血清磷酸鹽水平）的厄達替尼，並且靜脈內施用或待靜脈內施用劑量為每兩週240 mg的西利單抗。

在一個實施方式中，特別地在第1週期第1天（C1D1）開始，施用或待施用劑量為每天8 mg（可以選擇上調至9 mg）（在厄達替尼施用的約第14天根據血清磷酸水平，特別是如本文所述之血清磷酸鹽水平）的厄達替尼，並且施用或待施用劑量為每四週480 mg的西利單抗。在某些實施方式中，特別地在第1週期第1天（C1D1）開始，口服施用或待口服施用劑量為每天8 mg（可以選擇上調至9 mg）（在厄達替尼施用的約第14天根據血清磷酸水平，特別是如本文所述之血清磷酸鹽水平）的厄達替尼，並且靜脈內施用或待靜脈內施用劑量為每四週480 mg的西利單抗。

在一個實施方式中，在第1週期第1天（C1D1）開始，施用或待施用劑量為每天8 mg（可以選擇上調至9 mg）（在厄達替尼施用的約第14天根據血清磷酸水平，特別是如本文所述之血清磷酸鹽水平）的厄達替尼，並且施用或待施用劑量為每兩週240 mg的西利單抗，並且截至第5週期，在第5週期第1天（C5D1）開始，施用或待施用劑量為每四週480 mg的西利單抗。在某些實施方式中，在第1週期第1天（C1D1）開始，口服施用或待口服施用劑量為每天8 mg（可以選擇上調至9 mg）（在厄達替尼施用的約第14天根據血清磷酸水平，特別是如本文所述之血清磷酸鹽水平）的厄達替尼，並且施用或待施用劑量為每兩週240 mg的西利單抗，並且截至第5週期，在第5週期第1天（C5D1）開始，施用或待施用劑量為每四週480 mg的西利單抗。

在一個實施方式中，在第1週期第1天（C1D1）開始，施用或待施用劑量為每天8 mg（可以選擇上調至9 mg）（在厄達替尼施用的約第14天根據血清磷酸水平，特別是如本文所述之血清磷酸鹽水平）的厄達替尼，並且施用或待施用劑量為每三週360 mg的西利單抗。在某些實施方式中，在第1週期第1天（C1D1）開始，口服施用或待口服施用劑量為每天8 mg（可以選擇上調至9 mg）（在厄達替尼施用的約第14天根據血清磷酸水平，特別是如本文所述之血清磷酸鹽水平）的厄達替尼，並且施用或待施用劑量為每三週360 mg的西利單抗。在實施方式中，治療進一步包含鉑化學療法，特別是順鉑或卡鉑。在實施方式中，在第1週期第1天（C1D1）開始，每三週施用或待施用鉑化學療法，特別是順鉑或卡鉑。在實施方式中，以50 mg/m² 、或60 mg/m² 的劑量，或者4 mg/mL*min的AUC的劑量，或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用鉑化學療法。在實施方式中，以50 mg/m² 或60 mg/m² 的劑量施用或待施用順鉑。在實施方式中，以4 mg/mL*min的AUC的劑量或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用卡鉑。

在一個實施方式中，在第1週期第1天（C1D1）開始，施用或待施用劑量為每天6 mg的厄達替尼，並且施用或待施用劑量為每兩週240 mg的西利單抗。在某些實施方式中，在第1週期第1天（C1D1）開始，口服施用或待口服施用劑量為每天6 mg的厄達替尼，並且靜脈內施用或待靜脈內施用劑量為每兩週240 mg的西利單抗。

在一個實施方式中，特別得在第1週期第1天（C1D1）開始，施用或待施用劑量為每天6 mg的厄達替尼，並且施用或待施用劑量為每四週480 mg的西利單抗。在某些實施方式中，特別地在第1週期第1天（C1D1）開始，口服施用或待口服施用劑量為每天6 mg的厄達替尼，並且靜脈內施用或待靜脈內施用劑量為每四週480 mg的西利單抗。

在一個實施方式中，在第1週期第1天（C1D1）開始，施用或待施用劑量為每天6 mg的厄達替尼，並且施用或待施用劑量為每兩週240 mg的西利單抗，並且截至第5週期，在第5週期第1天（C5D1）開始，施用或待施用劑量為每四週480 mg的西利單抗。在某些實施方式中，在第1週期第1天（C1D1）開始，口服施用或待口服施用劑量為每天6 mg的厄達替尼，並且施用或待施用劑量為每兩週240 mg的西利單抗，並且截至第5週期，在第5週期第1天（C5D1）開始，施用或待施用劑量為每四週480 mg的西利單抗。

在一個實施方式中，特別地在第1週期第1天（C1D1）開始，施用或待施用劑量為每天6 mg的厄達替尼，並且施用或待施用劑量為每三週360 mg的西利單抗。在某些實施方式中，特別地在第1週期第1天（C1D1）開始，口服施用或待口服施用劑量為每天6 mg的厄達替尼，並且靜脈內施用或待靜脈內施用劑量為每三週360 mg的西利單抗。在實施方式中，治療進一步包含鉑化學療法，特別是順鉑或卡鉑。在實施方式中，在第1週期第1天（C1D1）開始，每三週施用或待施用鉑化學療法，特別是順鉑或卡鉑。在實施方式中，以50 mg/m² 、或60 mg/m² 的劑量，或者4 mg/mL*min的AUC的劑量，或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用鉑化學療法。在實施方式中，以50 mg/m² 或60 mg/m² 的劑量施用或待施用順鉑。在實施方式中，以4 mg/mL*min的AUC的劑量或5 mg/mL*min的AUC的劑量施用或待施用卡鉑。

在另一個實施方式中，通常地鉑化學療法，以及特別地順鉑或卡鉑藉由靜脈輸注施用。

在仍另一個實施方式中，該順鉑以每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次或每六週一次約50 mg/m² 的劑量施用。在一些實施方式中，將該順鉑以每兩週一次約50 mg/m² 的劑量施用。在一些實施方式中，將該順鉑以每三週一次約50 mg/m² 的劑量施用。在一些實施方式中，將該順鉑以每四週一次約50 mg/m² 的劑量施用。在一些實施方式中，將該順鉑以每五週一次約50 mg/m² 的劑量施用。在一些實施方式中，將該順鉑以每六週一次約50 mg/m² 的劑量施用。在一些實施方式中，將該順鉑以每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次或每六週一次約60 mg/m² 的劑量施用。在一些實施方式中，將該順鉑以每兩週一次約60 mg/m² 的劑量施用。在一些實施方式中，將該順鉑以每三週一次約60 mg/m² 的劑量施用。在一些實施方式中，將該順鉑以每四週一次約60 mg/m² 的劑量施用。在一些實施方式中，將該順鉑以每五週一次約60 mg/m² 的劑量施用。在一些實施方式中，將該順鉑以每六週一次約60 mg/m² 的劑量施用。

在仍另一個實施方式中，將該卡鉑以每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次或每六週一次約4 mg/mL/min的AUC的劑量施用。在一些實施方式中，將該卡鉑以每兩週一次約4 mg/mL/min的AUC的劑量施用。在一些實施方式中，將該卡鉑以每三週一次約4 mg/mL/min的AUC的劑量施用。在一些實施方式中，將該卡鉑以每四週一次約4 mg/mL/min的AUC的劑量施用。在一些實施方式中，將該卡鉑以每五週一次約4 mg/mL/min的AUC的劑量施用。在一些實施方式中，將該卡鉑以每六週一次約4 mg/mL/min的AUC的劑量施用。在一些實施方式中，將該卡鉑以每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次或每六週一次約5 mg/mL/min的AUC的劑量施用。在一些實施方式中，將該卡鉑以每兩週一次約5 mg/mL/min的AUC的劑量施用。在一些實施方式中，將該卡鉑以每三週一次約5 mg/mL/min的AUC的劑量施用。在一些實施方式中，將該卡鉑以每四週一次約5 mg/mL/min的AUC的劑量施用。在一些實施方式中，將該卡鉑以每五週一次約5 mg/mL/min的AUC的劑量施用。在一些實施方式中，將該順鉑以每六週一次約5 mg/mL/min的AUC的劑量施用。

在一個實施方式中，在第1週期第1天（C1D1）開始，施用或待施用劑量為每天8 mg的厄達替尼，並且施用或待施用劑量為每三週360 mg的西利單抗，並且每三週施用或待施用的順鉑或卡鉑，特別地在第1週期第1天（C1D1）開始。在某些實施方式中，在第1週期第1天（C1D1）開始，口服施用或待口服施用劑量為每天8 mg的厄達替尼，並且靜脈內施用或待靜脈內施用劑量為每三週360 mg的西利單抗，並且每三週施用或待施用的順鉑或卡鉑，特別地在第1週期第1天（C1D1）開始。在實施方式中，以每三週50 mg/m² Q3W的劑量施用或待施用順鉑，特別地在第1週期第1天（C1D1）開始。在實施方式中，以每三週60 mg/m² Q3W的劑量施用或待施用順鉑，特別地在第1週期第1天（C1D1）開始。在實施方式中，以每三週4 mg/mL/min Q3W的AUC（不超過600 mg）的劑量施用或待施用卡鉑，特別地在第1週期第1天（C1D1）開始。在實施方式中，以每三週5 mg/mL/min Q3W的AUC（不超過750 mg）的劑量施用或待施用卡鉑，特別地在第1週期第1天（C1D1）開始。

在一個實施方式中，在第1週期第1天（C1D1）開始，施用或待施用劑量為每天8 mg（可以選擇上調至9 mg）（在厄達替尼施用的約第14天根據血清磷酸水平，特別是如本文所述之血清磷酸鹽水平）的厄達替尼，並且施用或待施用劑量為每三週360 mg的西利單抗，並且每三週施用或待施用的順鉑或卡鉑，特別地在第1週期第1天（C1D1）開始。在某些實施方式中，在第1週期第1天（C1D1）開始，口服施用或待口服施用劑量為每天8 mg（可以選擇上調至9 mg）（在厄達替尼施用的約第14天根據血清磷酸水平，特別是如本文所述之血清磷酸鹽水平）的厄達替尼，並且靜脈內施用或待靜脈內施用劑量為每三週360 mg的西利單抗，並且每三週施用或待施用的順鉑或卡鉑，特別地在第1週期第1天（C1D1）開始。在實施方式中，以每三週50 mg/m² Q3W的劑量施用或待施用順鉑，特別地在第1週期第1天（C1D1）開始。在實施方式中，以每三週60 mg/m² Q3W的劑量施用或待施用順鉑，特別地在第1週期第1天（C1D1）開始。在實施方式中，以每三週4 mg/mL/min Q3W的AUC（不超過600 mg）的劑量施用或待施用卡鉑，特別地在第1週期第1天（C1D1）開始。在實施方式中，以每三週5 mg/mL/min Q3W的AUC（不超過750 mg）的劑量施用或待施用卡鉑，特別地在第1週期第1天（C1D1）開始。

在一個實施方式中，在第1週期第1天（C1D1）開始，施用或待施用劑量為每天6 mg的厄達替尼，並且施用或待施用劑量為每三週360 mg的西利單抗，並且每三週施用或待施用的順鉑或卡鉑，特別地在第1週期第1天（C1D1）開始。在某些實施方式中，在第1週期第1天（C1D1）開始，口服施用或待口服施用劑量為每天6 mg的厄達替尼，並且靜脈內施用或待靜脈內施用劑量為每三週360 mg的西利單抗，並且每三週施用或待施用的順鉑或卡鉑，特別地在第1週期第1天（C1D1）開始。在實施方式中，以每三週50 mg/m² Q3W的劑量施用或待施用順鉑，特別地在第1週期第1天（C1D1）開始。在實施方式中，以每三週60 mg/m² Q3W的劑量施用或待施用順鉑，特別地在第1週期第1天（C1D1）開始。在實施方式中，以每三週4 mg/mL/min Q3W的AUC（不超過600 mg）的劑量施用或待施用卡鉑，特別地在第1週期第1天（C1D1）開始。在實施方式中，以每三週5 mg/mL/min Q3W的AUC（不超過750 mg）的劑量施用或待施用卡鉑，特別地在第1週期第1天（C1D1）開始。

在一個特定實施方式中，FGFR抑制劑與抗PD-1抗體或其抗原結合片段組合施用，其中該FGFR抑制劑和抗PD-1抗體或其抗原結合片段調節尿路上皮癌的不同方面，從而提供比單獨施用任一種治療劑更大的總體益處。不希望被理論所束縛，與抗PD1抗體或其抗原結合片段（特別是西利單抗）組合的FGFR抑制劑（特別是厄達替尼）可顯示互補的機制，因為厄達替尼釋放的新抗原可能引發腫瘤微環境響應於抗PD1抗體或其抗原結合片段。考慮到厄達替尼和西利單抗（PD-1抑制劑）的潛在互補作用機制，假設此組合將在患有尿路上皮癌的患者中提供相對於任一單一藥劑增加的功效。在某些實施方式中，該FGFR抑制劑和抗PD-1抗體與通常地鉑化學療法，以及特別地順鉑或卡鉑進一步組合施用。

患者經歷的總體益處可能只是兩種治療劑之和，或者患者可能經歷協同益處。

患者經歷的總體益處可能只是三種治療劑之和，或者患者可能經歷協同益處。

在組合療法中，多種治療劑（其中一種是本文所述之化合物的一種）以任何順序或甚至同時施用。在一個實施方式中，在治療的第1天，將FGFR抑制劑與抗PD-1抗體或其抗原結合片段共施用，並且此後，在治療的隨後的天數裡，僅施用FGFR抑制劑。在另一個實施方式中，在治療的第1天，將FGFR抑制劑與抗PD-1抗體或其抗原結合片段以及鉑化學療法共施用，並且此後，在治療的隨後的天數裡，僅施用FGFR抑制劑。

在實施方式中，在施用或待施用FGFR抑制劑、抗PD-1抗體或其抗原結合片段以及鉑化學療法的天數裡，施用的順序係首先FGFR抑制劑、隨後抗PD-1抗體或其抗原結合片段以及然後鉑化學療法。

在實施方式中，在施用或待施用厄達替尼、西利單抗和順鉑或卡鉑的天數裡，施用的順序係首先厄達替尼、隨後西利單抗、以及然後順鉑或卡鉑。

在實施方式中，在施用或待施用FGFR抑制劑和抗PD-1抗體或其抗原結合片段的天數裡，施用的順序係首先FGFR抑制劑、隨後抗PD-1抗體或其抗原結合片段。

在實施方式中，在施用或待施用厄達替尼和西利單抗的天數裡，施用的順序係首先厄達替尼、隨後西利單抗。

在實施方式中，在首次施用抗PD-1抗體或其抗原結合片段之前開始用FGFR抑制劑的治療。在實施方式中，在首次施用抗PD-1抗體或其抗原結合片段之前的四週或28天，開始用FGFR抑制劑的治療。

在實施方式中，在首次施用西利單抗之前，開始用厄達替尼的治療。在實施方式中，在首次施用西利單抗之前的四週或28天，開始用厄達替尼的治療。

套組 / 製品

為了在本文所述之方法和用途中使用，也對套組和製品進行了描述。此類套組包括包裝或容器，該包裝或容器被分隔以接收一種或多種劑量的本文揭露的藥物組成物。合適的容器包括，例如，瓶子。在一個實施方式中，該等容器是由各種各樣的材料（如玻璃或塑膠）製成的。

本文提供的製品包含包裝材料。用於包裝藥物產品的包裝材料包括，例如，美國專利案號5,323,907、5,052,558和5,033,252。藥物包裝材料之實例包括，但不限於，泡罩包裝、瓶子、管、袋子、容器、瓶子，以及適合於所選擇的配製物和預期的施用和治療模式的任何包裝材料。

套組通常包括列出內容和/或使用說明書的標籤，以及具有使用說明書的包裝插頁。通常還包括一系列的說明書。

在一個實施方式中，標籤在容器上或與容器相關聯。在一個實施方式中，當形成標籤的字母、數位或其他字元被附接、模制或蝕刻到容器本身上時，標籤在容器上；當標籤存在於也固持容器的貯器或載體內時，標籤例如以包裝插頁形式與容器相關聯。

在一個實施方式中，使用標籤來指示該等內容物將用於具體的治療應用。標籤還指示使用內容物的指導，例如在本文所述之方法中。

在某些實施方式中，在包裝或分配器裝置中呈現的藥物組成物包含含本文提供的化合物的一個或多個單位劑型。例如，該包裝包括金屬或塑膠箔（例如，泡罩包裝）。在一個實施方式中，該包裝或分配器裝置附有施用說明書。在一個實施方式中，該包裝或分配器還附有與管制藥品的製造、使用或銷售的政府機構規定的形式的容器相關聯的公告，該通知反映了該機構批准用於人或獸醫施用的藥物的形式。這樣的公告，例如是由美國食品和藥物管理局批准的用於處方藥物的標籤，或批准的產品插頁。在一個實施方式中，還製備包含本文所提供的一種化合物、被配製於相容性藥物載劑中的組成物，將組成物放入合適的容器中，並對所列病症的治療進行標注。

FGFR 融合基因的核苷酸序列

表7中提供了FGFR融合cDNA的核苷酸序列。帶底線的序列對應於FGFR3或FGFR2，黑色序列代表融合配偶體。 [表 7 ]

FGFR3-TACC3 V1（2850鹼基對）（SEQ ID NO:33）	＞ATGGGCGCCCCTGCCTGCGCCCTCGCGCTCTGCGTGGCCGTGGCCATCGTGGCCGGCGCCTCCTCGGAGTCCTTGGGGACGGAGCAGCGCGTCGTGGGGCGAGCGGCAGAAGTCCCGGGCCCAGAGCCCGGCCAGCAGGAGCAGTTGGTCTTCGGCAGCGGGGATGCTGTGGAGCTGAGCTGTCCCCCGCCCGGGGGTGGTCCCATGGGGCCCACTGTCTGGGTCAAGGATGGCACAGGGCTGGTGCCCTCGGAGCGTGTCCTGGTGGGGCCCCAGCGGCTGCAGGTGCTGAATGCCTCCCACGAGGACTCCGGGGCCTACAGCTGCCGGCAGCGGCTCACGCAGCGCGTACTGTGCCACTTCAGTGTGCGGGTGACAGACGCTCCATCCTCGGGAGATGACGAAGACGGGGAGGACGAGGCTGAGGACACAGGTGTGGACACAGGGGCCCCTTACTGGACACGGCCCGAGCGGATGGACAAGAAGCTGCTGGCCGTGCCGGCCGCCAACACCGTCCGCTTCCGCTGCCCAGCCGCTGGCAACCCCACTCCCTCCATCTCCTGGCTGAAGAACGGCAGGGAGTTCCGCGGCGAGCACCGCATTGGAGGCATCAAGCTGCGGCATCAGCAGTGGAGCCTGGTCATGGAAAGCGTGGTGCCCTCGGACCGCGGCAACTACACCTGCGTCGTGGAGAACAAGTTTGGCAGCATCCGGCAGACGTACACGCTGGACGTGCTGGAGCGCTCCCCGCACCGGCCCATCCTGCAGGCGGGGCTGCCGGCCAACCAGACGGCGGTGCTGGGCAGCGACGTGGAGTTCCACTGCAAGGTGTACAGTGACGCACAGCCCCACATCCAGTGGCTCAAGCACGTGGAGGTGAATGGCAGCAAGGTGGGCCCGGACGGCACACCCTACGTTACCGTGCTCAAGACGGCGGGCGCTAACACCACCGACAAGGAGCTAGAGGTTCTCTCCTTGCACAACGTCACCTTTGAGGACGCCGGGGAGTACACCTGCCTGGCGGGCAATTCTATTGGGTTTTCTCATCACTCTGCGTGGCTGGTGGTGCTGCCAGCCGAGGAGGAGCTGGTGGAGGCTGACGAGGCGGGCAGTGTGTATGCAGGCATCCTCAGCTACGGGGTGGGCTTCTTCCTGTTCATCCTGGTGGTGGCGGCTGTGACGCTCTGCCGCCTGCGCAGCCCCCCCAAGAAAGGCCTGGGCTCCCCCACCGTGCACAAGATCTCCCGCTTCCCGCTCAAGCGACAGGTGTCCCTGGAGTCCAACGCGTCCATGAGCTCCAACACACCACTGGTGCGCATCGCAAGGCTGTCCTCAGGGGAGGGCCCCACGCTGGCCAATGTCTCCGAGCTCGAGCTGCCTGCCGACCCCAAATGGGAGCTGTCTCGGGCCCGGCTGACCCTGGGCAAGCCCCTTGGGGAGGGCTGCTTCGGCCAGGTGGTCATGGCGGAGGCCATCGGCATTGACAAGGACCGGGCCGCCAAGCCTGTCACCGTAGCCGTGAAGATGCTGAAAGACGATGCCACTGACAAGGACCTGTCGGACCTGGTGTCTGAGATGGAGATGATGAAGATGATCGGGAAACACAAAAACATCATCAACCTGCTGGGCGCCTGCACGCAGGGCGGGCCCCTGTACGTGCTGGTGGAGTACGCGGCCAAGGGTAACCTGCGGGAGTTTCTGCGGGCGCGGCGGCCCCCGGGCCTGGACTACTCCTTCGACACCTGCAAGCCGCCCGAGGAGCAGCTCACCTTCAAGGACCTGGTGTCCTGTGCCTACCAGGTGGCCCGGGGCATGGAGTACTTGGCCTCCCAGAAGTGCATCCACAGGGACCTGGCTGCCCGCAATGTGCTGGTGACCGAGGACAACGTGATGAAGATCGCAGACTTCGGGCTGGCCCGGGACGTGCACAACCTCGACTACTACAAGAAGACGACCAACGGCCGGCTGCCCGTGAAGTGGATGGCGCCTGAGGCCTTGTTTGACCGAGTCTACACTCACCAGAGTGACGTCTGGTCCTTTGGGGTCCTGCTCTGGGAGATCTTCACGCTGGGGGGCTCCCCGTACCCCGGCATCCCTGTGGAGGAGCTCTTCAAGCTGCTGAAGGAGGGCCACCGCATGGACAAGCCCGCCAACTGCACACACGACCTGTACATGATCATGCGGGAGTGCTGGCATGCCGCGCCCTCCCAGAGGCCCACCTTCAAGCAGCTGGTGGAGGACCTGGACCGTGTCCTTACCGTGACGTCCACCGACGTAAAGGCGACACAGGAGGAGAACCGGGAGCTGAGGAGCAGGTGTGAGGAGCTCCACGGGAAGAACCTGGAACTGGGGAAGATCATGGACAGGTTCGAAGAGGTTGTGTACCAGGCCATGGAGGAAGTTCAGAAGCAGAAGGAACTTTCCAAAGCTGAAATCCAGAAAGTTCTAAAAGAAAAAGACCAACTTACCACAGATCTGAACTCCATGGAGAAGTCCTTCTCCGACCTCTTCAAGCGTTTTGAGAAACAGAAAGAGGTGATCGAGGGCTACCGCAAGAACGAAGAGTCACTGAAGAAGTGCGTGGAGGATTACCTGGCAAGGATCACCCAGGAGGGCCAGAGGTACCAAGCCCTGAAGGCCCACGCGGAGGAGAAGCTGCAGCTGGCAAACGAGGAGATCGCCCAGGTCCGGAGCAAGGCCCAGGCGGAAGCGTTGGCCCTCCAGGCCAGCCTGAGGAAGGAGCAGATGCGCATCCAGTCGCTGGAGAAGACAGTGGAGCAGAAGACTAAAGAGAACGAGGAGCTGACCAGGATCTGCGACGACCTCATCTCCAAGATGGAGAAGATCTGA
FGFR3-TACC3 V3（2955鹼基對）（SEQ ID NO:34	＞ATGGGCGCCCCTGCCTGCGCCCTCGCGCTCTGCGTGGCCGTGGCCATCGTGGCCGGCGCCTCCTCGGAGTCCTTGGGGACGGAGCAGCGCGTCGTGGGGCGAGCGGCAGAAGTCCCGGGCCCAGAGCCCGGCCAGCAGGAGCAGTTGGTCTTCGGCAGCGGGGATGCTGTGGAGCTGAGCTGTCCCCCGCCCGGGGGTGGTCCCATGGGGCCCACTGTCTGGGTCAAGGATGGCACAGGGCTGGTGCCCTCGGAGCGTGTCCTGGTGGGGCCCCAGCGGCTGCAGGTGCTGAATGCCTCCCACGAGGACTCCGGGGCCTACAGCTGCCGGCAGCGGCTCACGCAGCGCGTACTGTGCCACTTCAGTGTGCGGGTGACAGACGCTCCATCCTCGGGAGATGACGAAGACGGGGAGGACGAGGCTGAGGACACAGGTGTGGACACAGGGGCCCCTTACTGGACACGGCCCGAGCGGATGGACAAGAAGCTGCTGGCCGTGCCGGCCGCCAACACCGTCCGCTTCCGCTGCCCAGCCGCTGGCAACCCCACTCCCTCCATCTCCTGGCTGAAGAACGGCAGGGAGTTCCGCGGCGAGCACCGCATTGGAGGCATCAAGCTGCGGCATCAGCAGTGGAGCCTGGTCATGGAAAGCGTGGTGCCCTCGGACCGCGGCAACTACACCTGCGTCGTGGAGAACAAGTTTGGCAGCATCCGGCAGACGTACACGCTGGACGTGCTGGAGCGCTCCCCGCACCGGCCCATCCTGCAGGCGGGGCTGCCGGCCAACCAGACGGCGGTGCTGGGCAGCGACGTGGAGTTCCACTGCAAGGTGTACAGTGACGCACAGCCCCACATCCAGTGGCTCAAGCACGTGGAGGTGAATGGCAGCAAGGTGGGCCCGGACGGCACACCCTACGTTACCGTGCTCAAGACGGCGGGCGCTAACACCACCGACAAGGAGCTAGAGGTTCTCTCCTTGCACAACGTCACCTTTGAGGACGCCGGGGAGTACACCTGCCTGGCGGGCAATTCTATTGGGTTTTCTCATCACTCTGCGTGGCTGGTGGTGCTGCCAGCCGAGGAGGAGCTGGTGGAGGCTGACGAGGCGGGCAGTGTGTATGCAGGCATCCTCAGCTACGGGGTGGGCTTCTTCCTGTTCATCCTGGTGGTGGCGGCTGTGACGCTCTGCCGCCTGCGCAGCCCCCCCAAGAAAGGCCTGGGCTCCCCCACCGTGCACAAGATCTCCCGCTTCCCGCTCAAGCGACAGGTGTCCCTGGAGTCCAACGCGTCCATGAGCTCCAACACACCACTGGTGCGCATCGCAAGGCTGTCCTCAGGGGAGGGCCCCACGCTGGCCAATGTCTCCGAGCTCGAGCTGCCTGCCGACCCCAAATGGGAGCTGTCTCGGGCCCGGCTGACCCTGGGCAAGCCCCTTGGGGAGGGCTGCTTCGGCCAGGTGGTCATGGCGGAGGCCATCGGCATTGACAAGGACCGGGCCGCCAAGCCTGTCACCGTAGCCGTGAAGATGCTGAAAGACGATGCCACTGACAAGGACCTGTCGGACCTGGTGTCTGAGATGGAGATGATGAAGATGATCGGGAAACACAAAAACATCATCAACCTGCTGGGCGCCTGCACGCAGGGCGGGCCCCTGTACGTGCTGGTGGAGTACGCGGCCAAGGGTAACCTGCGGGAGTTTCTGCGGGCGCGGCGGCCCCCGGGCCTGGACTACTCCTTCGACACCTGCAAGCCGCCCGAGGAGCAGCTCACCTTCAAGGACCTGGTGTCCTGTGCCTACCAGGTGGCCCGGGGCATGGAGTACTTGGCCTCCCAGAAGTGCATCCACAGGGACCTGGCTGCCCGCAATGTGCTGGTGACCGAGGACAACGTGATGAAGATCGCAGACTTCGGGCTGGCCCGGGACGTGCACAACCTCGACTACTACAAGAAGACGACCAACGGCCGGCTGCCCGTGAAGTGGATGGCGCCTGAGGCCTTGTTTGACCGAGTCTACACTCACCAGAGTGACGTCTGGTCCTTTGGGGTCCTGCTCTGGGAGATCTTCACGCTGGGGGGCTCCCCGTACCCCGGCATCCCTGTGGAGGAGCTCTTCAAGCTGCTGAAGGAGGGCCACCGCATGGACAAGCCCGCCAACTGCACACACGACCTGTACATGATCATGCGGGAGTGCTGGCATGCCGCGCCCTCCCAGAGGCCCACCTTCAAGCAGCTGGTGGAGGACCTGGACCGTGTCCTTACCGTGACGTCCACCGACGTGCCAGGCCCACCCCCAGGTGTTCCCGCGCCTGGGGGCCCACCCCTGTCCACCGGACCTATAGTGGACCTGCTCCAGTACAGCCAGAAGGACCTGGATGCAGTGGTAAAGGCGACACAGGAGGAGAACCGGGAGCTGAGGAGCAGGTGTGAGGAGCTCCACGGGAAGAACCTGGAACTGGGGAAGATCATGGACAGGTTCGAAGAGGTTGTGTACCAGGCCATGGAGGAAGTTCAGAAGCAGAAGGAACTTTCCAAAGCTGAAATCCAGAAAGTTCTAAAAGAAAAAGACCAACTTACCACAGATCTGAACTCCATGGAGAAGTCCTTCTCCGACCTCTTCAAGCGTTTTGAGAAACAGAAAGAGGTGATCGAGGGCTACCGCAAGAACGAAGAGTCACTGAAGAAGTGCGTGGAGGATTACCTGGCAAGGATCACCCAGGAGGGCCAGAGGTACCAAGCCCTGAAGGCCCACGCGGAGGAGAAGCTGCAGCTGGCAAACGAGGAGATCGCCCAGGTCCGGAGCAAGGCCCAGGCGGAAGCGTTGGCCCTCCAGGCCAGCCTGAGGAAGGAGCAGATGCGCATCCAGTCGCTGGAGAAGACAGTGGAGCAGAAGACTAAAGAGAACGAGGAGCTGACCAGGATCTGCGACGACCTCATCTCCAAGATGGAGAAGATCTGA
FGFR3-BAIAP2L1（3765鹼基對）（SEQ ID NO:35）	＞ATGGGCGCCCCTGCCTGCGCCCTCGCGCTCTGCGTGGCCGTGGCCATCGTGGCCGGCGCCTCCTCGGAGTCCTTGGGGACGGAGCAGCGCGTCGTGGGGCGAGCGGCAGAAGTCCCGGGCCCAGAGCCCGGCCAGCAGGAGCAGTTGGTCTTCGGCAGCGGGGATGCTGTGGAGCTGAGCTGTCCCCCGCCCGGGGGTGGTCCCATGGGGCCCACTGTCTGGGTCAAGGATGGCACAGGGCTGGTGCCCTCGGAGCGTGTCCTGGTGGGGCCCCAGCGGCTGCAGGTGCTGAATGCCTCCCACGAGGACTCCGGGGCCTACAGCTGCCGGCAGCGGCTCACGCAGCGCGTACTGTGCCACTTCAGTGTGCGGGTGACAGACGCTCCATCCTCGGGAGATGACGAAGACGGGGAGGACGAGGCTGAGGACACAGGTGTGGACACAGGGGCCCCTTACTGGACACGGCCCGAGCGGATGGACAAGAAGCTGCTGGCCGTGCCGGCCGCCAACACCGTCCGCTTCCGCTGCCCAGCCGCTGGCAACCCCACTCCCTCCATCTCCTGGCTGAAGAACGGCAGGGAGTTCCGCGGCGAGCACCGCATTGGAGGCATCAAGCTGCGGCATCAGCAGTGGAGCCTGGTCATGGAAAGCGTGGTGCCCTCGGACCGCGGCAACTACACCTGCGTCGTGGAGAACAAGTTTGGCAGCATCCGGCAGACGTACACGCTGGACGTGCTGGAGCGCTCCCCGCACCGGCCCATCCTGCAGGCGGGGCTGCCGGCCAACCAGACGGCGGTGCTGGGCAGCGACGTGGAGTTCCACTGCAAGGTGTACAGTGACGCACAGCCCCACATCCAGTGGCTCAAGCACGTGGAGGTGAATGGCAGCAAGGTGGGCCCGGACGGCACACCCTACGTTACCGTGCTCAAGTCCTGGATCAGTGAGAGTGTGGAGGCCGACGTGCGCCTCCGCCTGGCCAATGTGTCGGAGCGGGACGGGGGCGAGTACCTCTGTCGAGCCACCAATTTCATAGGCGTGGCCGAGAAGGCCTTTTGGCTGAGCGTTCACGGGCCCCGAGCAGCCGAGGAGGAGCTGGTGGAGGCTGACGAGGCGGGCAGTGTGTATGCAGGCATCCTCAGCTACGGGGTGGGCTTCTTCCTGTTCATCCTGGTGGTGGCGGCTGTGACGCTCTGCCGCCTGCGCAGCCCCCCCAAGAAAGGCCTGGGCTCCCCCACCGTGCACAAGATCTCCCGCTTCCCGCTCAAGCGACAGGTGTCCCTGGAGTCCAACGCGTCCATGAGCTCCAACACACCACTGGTGCGCATCGCAAGGCTGTCCTCAGGGGAGGGCCCCACGCTGGCCAATGTCTCCGAGCTCGAGCTGCCTGCCGACCCCAAATGGGAGCTGTCTCGGGCCCGGCTGACCCTGGGCAAGCCCCTTGGGGAGGGCTGCTTCGGCCAGGTGGTCATGGCGGAGGCCATCGGCATTGACAAGGACCGGGCCGCCAAGCCTGTCACCGTAGCCGTGAAGATGCTGAAAGACGATGCCACTGACAAGGACCTGTCGGACCTGGTGTCTGAGATGGAGATGATGAAGATGATCGGGAAACACAAAAACATCATCAACCTGCTGGGCGCCTGCACGCAGGGCGGGCCCCTGTACGTGCTGGTGGAGTACGCGGCCAAGGGTAACCTGCGGGAGTTTCTGCGGGCGCGGCGGCCCCCGGGCCTGGACTACTCCTTCGACACCTGCAAGCCGCCCGAGGAGCAGCTCACCTTCAAGGACCTGGTGTCCTGTGCCTACCAGGTGGCCCGGGGCATGGAGTACTTGGCCTCCCAGAAGTGCATCCACAGGGACCTGGCTGCCCGCAATGTGCTGGTGACCGAGGACAACGTGATGAAGATCGCAGACTTCGGGCTGGCCCGGGACGTGCACAACCTCGACTACTACAAGAAGACGACCAACGGCCGGCTGCCCGTGAAGTGGATGGCGCCTGAGGCCTTGTTTGACCGAGTCTACACTCACCAGAGTGACGTCTGGTCCTTTGGGGTCCTGCTCTGGGAGATCTTCACGCTGGGGGGCTCCCCGTACCCCGGCATCCCTGTGGAGGAGCTCTTCAAGCTGCTGAAGGAGGGCCACCGCATGGACAAGCCCGCCAACTGCACACACGACCTGTACATGATCATGCGGGAGTGCTGGCATGCCGCGCCCTCCCAGAGGCCCACCTTCAAGCAGCTGGTGGAGGACCTGGACCGTGTCCTTACCGTGACGTCCACCGACAATGTTATGGAACAGTTCAATCCTGGGCTGCGAAATTTAATAAACCTGGGGAAAAATTATGAGAAAGCTGTAAACGCTATGATCCTGGCAGGAAAAGCCTACTACGATGGAGTGGCCAAGATCGGTGAGATTGCCACTGGGTCCCCCGTGTCAACTGAACTGGGACATGTCCTCATAGAGATTTCAAGTACCCACAAGAAACTCAACGAGAGTCTTGATGAAAATTTTAAAAAATTCCACAAAGAGATTATCCATGAGCTGGAGAAGAAGATAGAACTTGACGTGAAATATATGAACGCAACTCTAAAAAGATACCAAACAGAACACAAGAATAAATTAGAGTCTTTGGAGAAATCCCAAGCTGAGTTGAAGAAGATCAGAAGGAAAAGCCAAGGAAGCCGAAACGCACTCAAATATGAACACAAAGAAATTGAGTATGTGGAGACCGTTACTTCTCGTCAGAGTGAAATCCAGAAATTCATTGCAGATGGTTGCAAAGAGGCTCTGCTTGAAGAGAAGAGGCGCTTCTGCTTTCTGGTTGATAAGCACTGTGGCTTTGCAAACCACATACATTATTATCACTTACAGTCTGCAGAACTACTGAATTCCAAGCTGCCTCGGTGGCAGGAGACCTGTGTTGATGCCATCAAAGTGCCAGAGAAAATCATGAATATGATCGAAGAAATAAAGACCCCAGCCTCTACCCCCGTGTCTGGAACTCCTCAGGCTTCACCCATGATCGAGAGAAGCAATGTGGTTAGGAAAGATTACGACACCCTTTCTAAATGCTCACCAAAGATGCCCCCCGCTCCTTCAGGCAGAGCATATACCAGTCCCTTGATCGATATGTTTAATAACCCAGCCACGGCTGCCCCGAATTCACAAAGGGTAAATAATTCAACAGGTACTTCCGAAGATCCCAGTTTACAGCGATCAGTTTCGGTTGCAACGGGACTGAACATGATGAAGAAGCAGAAAGTGAAGACCATCTTCCCGCACACTGCGGGCTCCAACAAGACCTTACTCAGCTTTGCACAGGGAGATGTCATCACGCTGCTCATCCCCGAGGAGAAGGATGGCTGGCTCTATGGAGAACACGACGTGTCCAAGGCGAGGGGTTGGTTCCCGTCGTCGTACACGAAGTTGCTGGAAGAAAATGAGACAGAAGCAGTGACCGTGCCCACGCCAAGCCCCACACCAGTGAGAAGCATCAGCACCGTGAACTTGTCTGAGAATAGCAGTGTTGTCATCCCCCCACCCGACTACTTGGAATGCTTGTCCATGGGGGCAGCTGCCGACAGGAGAGCAGATTCGGCCAGGACGACATCCACCTTTAAGGCCCCAGCGTCCAAGCCCGAGACCGCGGCTCCTAACGATGCCAACGGGACTGCAAAGCCGCCTTTTCTCAGCGGAGAAAACCCCTTTGCCACTGTGAAACTCCGCCCGACTGTGACGAATGATCGCTCGGCACCCATCATTCGATGA
FGFR2-BICC1（4989鹼基對）（SEQ ID NO:36）	＞ATGGTCAGCTGGGGTCGTTTCATCTGCCTGGTCGTGGTCACCATGGCAACCTTGTCCCTGGCCCGGCCCTCCTTCAGTTTAGTTGAGGATACCACATTAGAGCCAGAAGAGCCACCAACCAAATACCAAATCTCTCAACCAGAAGTGTACGTGGCTGCGCCAGGGGAGTCGCTAGAGGTGCGCTGCCTGTTGAAAGATGCCGCCGTGATCAGTTGGACTAAGGATGGGGTGCACTTGGGGCCCAACAATAGGACAGTGCTTATTGGGGAGTACTTGCAGATAAAGGGCGCCACGCCTAGAGACTCCGGCCTCTATGCTTGTACTGCCAGTAGGACTGTAGACAGTGAAACTTGGTACTTCATGGTGAATGTCACAGATGCCATCTCATCCGGAGATGATGAGGATGACACCGATGGTGCGGAAGATTTTGTCAGTGAGAACAGTAACAACAAGAGAGCACCATACTGGACCAACACAGAAAAGATGGAAAAGCGGCTCCATGCTGTGCCTGCGGCCAACACTGTCAAGTTTCGCTGCCCAGCCGGGGGGAACCCAATGCCAACCATGCGGTGGCTGAAAAACGGGAAGGAGTTTAAGCAGGAGCATCGCATTGGAGGCTACAAGGTACGAAACCAGCACTGGAGCCTCATTATGGAAAGTGTGGTCCCATCTGACAAGGGAAATTATACCTGTGTAGTGGAGAATGAATACGGGTCCATCAATCACACGTACCACCTGGATGTTGTGGAGCGATCGCCTCACCGGCCCATCCTCCAAGCCGGACTGCCGGCAAATGCCTCCACAGTGGTCGGAGGAGACGTAGAGTTTGTCTGCAAGGTTTACAGTGATGCCCAGCCCCACATCCAGTGGATCAAGCACGTGGAAAAGAACGGCAGTAAATACGGGCCCGACGGGCTGCCCTACCTCAAGGTTCTCAAGGCCGCCGGTGTTAACACCACGGACAAAGAGATTGAGGTTCTCTATATTCGGAATGTAACTTTTGAGGACGCTGGGGAATATACGTGCTTGGCGGGTAATTCTATTGGGATATCCTTTCACTCTGCATGGTTGACAGTTCTGCCAGCGCCTGGAAGAGAAAAGGAGATTACAGCTTCCCCAGACTACCTGGAGATAGCCATTTACTGCATAGGGGTCTTCTTAATCGCCTGTATGGTGGTAACAGTCATCCTGTGCCGAATGAAGAACACGACCAAGAAGCCAGACTTCAGCAGCCAGCCGGCTGTGCACAAGCTGACCAAACGTATCCCCCTGCGGAGACAGGTAACAGTTTCGGCTGAGTCCAGCTCCTCCATGAACTCCAACACCCCGCTGGTGAGGATAACAACACGCCTCTCTTCAACGGCAGACACCCCCATGCTGGCAGGGGTCTCCGAGTATGAACTTCCAGAGGACCCAAAATGGGAGTTTCCAAGAGATAAGCTGACACTGGGCAAGCCCCTGGGAGAAGGTTGCTTTGGGCAAGTGGTCATGGCGGAAGCAGTGGGAATTGACAAAGACAAGCCCAAGGAGGCGGTCACCGTGGCCGTGAAGATGTTGAAAGATGATGCCACAGAGAAAGACCTTTCTGATCTGGTGTCAGAGATGGAGATGATGAAGATGATTGGGAAACACAAGAATATCATAAATCTTCTTGGAGCCTGCACACAGGATGGGCCTCTCTATGTCATAGTTGAGTATGCCTCTAAAGGCAACCTCCGAGAATACCTCCGAGCCCGGAGGCCACCCGGGATGGAGTACTCCTATGACATTAACCGTGTTCCTGAGGAGCAGATGACCTTCAAGGACTTGGTGTCATGCACCTACCAGCTGGCCAGAGGCATGGAGTACTTGGCTTCCCAAAAATGTATTCATCGAGATTTAGCAGCCAGAAATGTTTTGGTAACAGAAAACAATGTGATGAAAATAGCAGACTTTGGACTCGCCAGAGATATCAACAATATAGACTATTACAAAAAGACCACCAATGGGCGGCTTCCAGTCAAGTGGATGGCTCCAGAAGCCCTGTTTGATAGAGTATACACTCATCAGAGTGATGTCTGGTCCTTCGGGGTGTTAATGTGGGAGATCTTCACTTTAGGGGGCTCGCCCTACCCAGGGATTCCCGTGGAGGAACTTTTTAAGCTGCTGAAGGAAGGACACAGAATGGATAAGCCAGCCAACTGCACCAACGAACTGTACATGATGATGAGGGACTGTTGGCATGCAGTGCCCTCCCAGAGACCAACGTTCAAGCAGTTGGTAGAAGACTTGGATCGAATTCTCACTCTCACAACCAATGAGATCATGGAGGAAACAAATACGCAGATTGCTTGGCCATCAAAACTGAAGATCGGAGCCAAATCCAAGAAAGATCCCCATATTAAGGTTTCTGGAAAGAAAGAAGATGTTAAAGAAGCCAAGGAAATGATCATGTCTGTCTTAGACACAAAAAGCAATCGAGTCACACTGAAGATGGATGTTTCACATACAGAACATTCACATGTAATCGGCAAAGGTGGCAACAATATTAAAAAAGTGATGGAAGAAACCGGATGCCATATCCACTTTCCAGATTCCAACAGGAATAACCAAGCAGAAAAAAGCAACCAGGTATCTATAGCGGGACAACCAGCAGGAGTAGAATCTGCCCGAGTTAGAATTCGGGAGCTGCTTCCTTTGGTGCTGATGTTTGAGCTACCAATTGCTGGAATTCTTCAACCGGTTCCTGATCCTAATTCCCCCTCTATTCAGCATATATCACAAACGTACAATATTTCAGTATCATTTAAACAGCGTTCCCGAATGTATGGTGCTACTGTCATAGTACGAGGGTCTCAGAATAACACTAGTGCTGTGAAGGAAGGAACTGCCATGCTGTTAGAACATCTTGCTGGGAGCTTAGCATCAGCTATTCCTGTGAGCACACAACTAGATATTGCAGCTCAACATCATCTCTTTATGATGGGTCGAAATGGGAGCAACATCAAACATATCATGCAGAGAACAGGTGCTCAGATCCACTTTCCTGATCCCAGTAATCCACAAAAGAAATCTACCGTCTACCTCCAGGGCACCATTGAGTCTGTCTGTCTTGCAAGGCAATATCTCATGGGTTGTCTTCCTCTTGTGTTGATGTTTGATATGAAGGAAGAAATTGAAGTAGATCCACAATTCATTGCGCAGTTGATGGAACAGCTTGATGTCTTCATCAGTATTAAACCAAAGCCCAAACAGCCAAGCAAGTCTGTGATTGTGAAAAGTGTTGAGCGAAATGCCTTAAATATGTATGAAGCAAGGAAATGTCTCCTCGGACTTGAAAGCAGTGGGGTTACCATAGCAACCAGTCCATCCCCAGCATCCTGCCCTGCCGGCCTGGCATGTCCCAGCCTGGATATCTTAGCTTCAGCAGGCCTTGGACTCACTGGACTAGGTCTTTTGGGACCCACCACCTTATCTCTGAACACTTCAACAACCCCAAACTCACTCTTGAATGCTCTTAATAGCTCAGTCAGTCCTTTGCAAAGTCCAAGTTCTGGTACACCCAGCCCCACATTATGGGCACCCCCACTTGCTAATACTTCAAGTGCCACAGGTTTTTCTGCTATACCACACCTTATGATTCCATCTACTGCCCAAGCCACATTAACTAATATTTTGTTGTCTGGAGTGCCCACCTATGGGCACACAGCTCCATCTCCCCCTCCTGGCTTGACTCCTGTTGATGTCCATATCAACAGTATGCAGACCGAAGGCAAAAAAATCTCTGCTGCTTTAAATGGACATGCACAGTCTCCAGATATAAAATATGGTGCAATATCCACTTCATCACTTGGAGAAAAAGTGCTGAGTGCAAATCACGGGGATCCGTCCATCCAGACAAGTGGGTCTGAGCAGACATCTCCCAAATCAAGCCCCACTGAAGGTTGTAATGATGCTTTTGTTGAAGTAGGCATGCCTCGAAGTCCTTCCCATTCTGGGAATGCTGGTGACTTGAAACAGATGATGTGTCCCTCCAAGGTTTCCTGTGCCAAAAGGCAGACAGTGGAACTATTGCAAGGCACGAAAAACTCACACTTACACAGCACTGACAGGTTGCTCTCAGACCCTGAACTGAGTGCTACCGAAAGCCCTTTGGCTGACAAGAAGGCTCCAGGGAGTGAGCGCGCTGCAGAGAGGGCAGCAGCTGCCCAGCAAAACTCCGAAAGGGCCCACCTTGCTCCACGGTCATCATATGTCAACATGCAGGCATTTGACTATGAACAGAAGAAGCTATTAGCCACCAAAGCTATGTTAAAGAAACCAGTGGTGACGGAGGTCAGAACGCCCACAAATACCTGGAGTGGCCTGGGTTTTTCTAAATCCATGCCAGCTGAAACTATCAAGGAGTTGAGAAGGGCCAATCATGTGTCCTATAAGCCCACAATGACAACCACTTATGAGGGCTCATCCATGTCCCTTTCACGGTCCAACAGTCGTGAGCACTTGGGAGGTGGAAGCGAATCTGATAACTGGAGAGACCGAAATGGAATTGGACCTGGAAGTCATAGTGAATTTGCAGCTTCTATTGGCAGCCCTAAGCGTAAACAAAACAAATCAACGGAACACTATCTCAGCAGTAGCAATTACATGGACTGCATTTCCTCGCTGACAGGAAGCAATGGCTGTAACTTAAATAGCTCTTTCAAAGGTTCTGACCTCCCTGAGCTCTTCAGCAAACTGGGCCTGGGCAAATACACAGATGTTTTCCAGCAACAAGAGATCGATCTTCAGACATTCCTCACTCTCACAGATCAGGATCTGAAGGAGCTGGGAATAACTACTTTTGGTGCCAGGAGGAAAATGCTGCTTGCAATTTCAGAACTAAATAAAAACCGAAGAAAGCTTTTTGAATCGCCAAATGCACGCACCTCTTTCCTGGAAGGTGGAGCGAGTGGAAGGCTACCCCGTCAGTATCACTCAGACATTGCTAGTGTCAGTGGCCGCTGGTAG
FGFR2-CASP7（3213鹼基對）（SEQ ID NO:37）	＞ATGGTCAGCTGGGGTCGTTTCATCTGCCTGGTCGTGGTCACCATGGCAACCTTGTCCCTGGCCCGGCCCTCCTTCAGTTTAGTTGAGGATACCACATTAGAGCCAGAAGAGCCACCAACCAAATACCAAATCTCTCAACCAGAAGTGTACGTGGCTGCGCCAGGGGAGTCGCTAGAGGTGCGCTGCCTGTTGAAAGATGCCGCCGTGATCAGTTGGACTAAGGATGGGGTGCACTTGGGGCCCAACAATAGGACAGTGCTTATTGGGGAGTACTTGCAGATAAAGGGCGCCACGCCTAGAGACTCCGGCCTCTATGCTTGTACTGCCAGTAGGACTGTAGACAGTGAAACTTGGTACTTCATGGTGAATGTCACAGATGCCATCTCATCCGGAGATGATGAGGATGACACCGATGGTGCGGAAGATTTTGTCAGTGAGAACAGTAACAACAAGAGAGCACCATACTGGACCAACACAGAAAAGATGGAAAAGCGGCTCCATGCTGTGCCTGCGGCCAACACTGTCAAGTTTCGCTGCCCAGCCGGGGGGAACCCAATGCCAACCATGCGGTGGCTGAAAAACGGGAAGGAGTTTAAGCAGGAGCATCGCATTGGAGGCTACAAGGTACGAAACCAGCACTGGAGCCTCATTATGGAAAGTGTGGTCCCATCTGACAAGGGAAATTATACCTGTGTAGTGGAGAATGAATACGGGTCCATCAATCACACGTACCACCTGGATGTTGTGGAGCGATCGCCTCACCGGCCCATCCTCCAAGCCGGACTGCCGGCAAATGCCTCCACAGTGGTCGGAGGAGACGTAGAGTTTGTCTGCAAGGTTTACAGTGATGCCCAGCCCCACATCCAGTGGATCAAGCACGTGGAAAAGAACGGCAGTAAATACGGGCCCGACGGGCTGCCCTACCTCAAGGTTCTCAAGGCCGCCGGTGTTAACACCACGGACAAAGAGATTGAGGTTCTCTATATTCGGAATGTAACTTTTGAGGACGCTGGGGAATATACGTGCTTGGCGGGTAATTCTATTGGGATATCCTTTCACTCTGCATGGTTGACAGTTCTGCCAGCGCCTGGAAGAGAAAAGGAGATTACAGCTTCCCCAGACTACCTGGAGATAGCCATTTACTGCATAGGGGTCTTCTTAATCGCCTGTATGGTGGTAACAGTCATCCTGTGCCGAATGAAGAACACGACCAAGAAGCCAGACTTCAGCAGCCAGCCGGCTGTGCACAAGCTGACCAAACGTATCCCCCTGCGGAGACAGGTAACAGTTTCGGCTGAGTCCAGCTCCTCCATGAACTCCAACACCCCGCTGGTGAGGATAACAACACGCCTCTCTTCAACGGCAGACACCCCCATGCTGGCAGGGGTCTCCGAGTATGAACTTCCAGAGGACCCAAAATGGGAGTTTCCAAGAGATAAGCTGACACTGGGCAAGCCCCTGGGAGAAGGTTGCTTTGGGCAAGTGGTCATGGCGGAAGCAGTGGGAATTGACAAAGACAAGCCCAAGGAGGCGGTCACCGTGGCCGTGAAGATGTTGAAAGATGATGCCACAGAGAAAGACCTTTCTGATCTGGTGTCAGAGATGGAGATGATGAAGATGATTGGGAAACACAAGAATATCATAAATCTTCTTGGAGCCTGCACACAGGATGGGCCTCTCTATGTCATAGTTGAGTATGCCTCTAAAGGCAACCTCCGAGAATACCTCCGAGCCCGGAGGCCACCCGGGATGGAGTACTCCTATGACATTAACCGTGTTCCTGAGGAGCAGATGACCTTCAAGGACTTGGTGTCATGCACCTACCAGCTGGCCAGAGGCATGGAGTACTTGGCTTCCCAAAAATGTATTCATCGAGATTTAGCAGCCAGAAATGTTTTGGTAACAGAAAACAATGTGATGAAAATAGCAGACTTTGGACTCGCCAGAGATATCAACAATATAGACTATTACAAAAAGACCACCAATGGGCGGCTTCCAGTCAAGTGGATGGCTCCAGAAGCCCTGTTTGATAGAGTATACACTCATCAGAGTGATGTCTGGTCCTTCGGGGTGTTAATGTGGGAGATCTTCACTTTAGGGGGCTCGCCCTACCCAGGGATTCCCGTGGAGGAACTTTTTAAGCTGCTGAAGGAAGGACACAGAATGGATAAGCCAGCCAACTGCACCAACGAACTGTACATGATGATGAGGGACTGTTGGCATGCAGTGCCCTCCCAGAGACCAACGTTCAAGCAGTTGGTAGAAGACTTGGATCGAATTCTCACTCTCACAACCAATGAGATGGCAGATGATCAGGGCTGTATTGAAGAGCAGGGGGTTGAGGATTCAGCAAATGAAGATTCAGTGGATGCTAAGCCAGACCGGTCCTCGTTTGTACCGTCCCTCTTCAGTAAGAAGAAGAAAAATGTCACCATGCGATCCATCAAGACCACCCGGGACCGAGTGCCTACATATCAGTACAACATGAATTTTGAAAAGCTGGGCAAATGCATCATAATAAACAACAAGAACTTTGATAAAGTGACAGGTATGGGCGTTCGAAACGGAACAGACAAAGATGCCGAGGCGCTCTTCAAGTGCTTCCGAAGCCTGGGTTTTGACGTGATTGTCTATAATGACTGCTCTTGTGCCAAGATGCAAGATCTGCTTAAAAAAGCTTCTGAAGAGGACCATACAAATGCCGCCTGCTTCGCCTGCATCCTCTTAAGCCATGGAGAAGAAAATGTAATTTATGGGAAAGATGGTGTCACACCAATAAAGGATTTGACAGCCCACTTTAGGGGGGATAGATGCAAAACCCTTTTAGAGAAACCCAAACTCTTCTTCATTCAGGCTTGCCGAGGGACCGAGCTTGATGATGGCATCCAGGCCGACTCGGGGCCCATCAATGACACAGATGCTAATCCTCGATACAAGATCCCAGTGGAAGCTGACTTCCTCTTCGCCTATTCCACGGTTCCAGGCTATTACTCGTGGAGGAGCCCAGGAAGAGGCTCCTGGTTTGTGCAAGCCCTCTGCTCCATCCTGGAGGAGCACGGAAAAGACCTGGAAATCATGCAGATCCTCACCAGGGTGAATGACAGAGTTGCCAGGCACTTTGAGTCTCAGTCTGATGACCCACACTTCCATGAGAAGAAGCAGATCCCCTGTGTGGTCTCCATGCTCACCAAGGAACTCTACTTCAGTCAATAG

抗 PD1 抗體之胺基酸序列

表8中提供了抗PD1抗體西利單抗之胺基酸序列。 [表 8 ]

HCDR1 （SEQ ID NO:40）	SYAIS
HCDR2 （SEQ ID NO:41）	GIIPIFDTANYAQKFQG
HCDR3 （SEQ ID NO:42）	PGLAAAYDTGSLDY
LCDR1 （SEQ ID NO:43）	RASQSVRSYLA
LCDR2 （SEQ ID NO:44）	DASNRAT
LCDR3 （SEQ ID NO:45）	QQRNYWPLT
VH （SEQ ID NO:46）	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFDTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARPGLAAAYDTGSLDYWGQGTLVTVSS
VL （SEQ ID NO:47）	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVRSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRNYWPLTFGQGTKVEIK
HC （SEQ ID NO:48）	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFDTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARPGLAAAYDTGSLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
LC （SEQ ID NO:49）	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVRSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRNYWPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

實例

提供該等實例用於說明目的，並不限制本文提供的請求項的範圍。實例 1 ： 1b/2 期、多中心、開放標籤研究、厄達替尼加西利單抗組（ NCT03473743 ）

以下描述了為了評估厄達替尼加西利單抗的1b/2期、多中心、開放標籤劑量遞增研究之非限制性實例。目標

研究的主要目標係評估與西利單抗組合的厄達替尼的安全性、表徵PK並確定推薦的2期劑量（RP2D）和方案。方法

研究概述

患有轉移性或局部晚期尿路上皮癌、具有選擇FGFR基因改變、經過任何數量的先前線的全身療法的患者有資格參加此部分研究。受試者必需在腫瘤或血液中具有選擇FGFR基因改變。受試者必需18歲或更大並且具有0-2級的ECOG行為狀態（PS）。

在1b期探索了厄達替尼的三種給藥水平（DL1、DL2或DL2A）（如圖1中定義的），而CET靜脈內（IV）劑量固定為每兩週240 mg。在DL1、DL2和DL2A中，在第1週期第1天（C1D1）開始同時每日給藥口服的厄達替尼加固定的IV劑量的CET（每2週240 mg IV）。劑量限制性毒性（DLT）的評估期係1個週期（4週）。起始劑量為DL1（6 mg 厄達替尼 + 240 mg CET）。如果在劑量組中未鑒定到經歷DLT並持續到RP2D的患者，則允許劑量遞增。

目前正在探索替代的給藥方案（DL1B和DL2B）。不希望受任何理論的束縛，據推測，與同時施用相比，順序施用（在首次施用抗PD-1西利單抗之前的4週的1個週期（28天），開始FGFR抑制劑厄達替尼）可能減輕潛在的毒性或導致臨床益處增加。替代的劑量水平方案從4週的厄達替尼試運行期開始，隨後同時給藥厄達替尼和西利單抗。劑量水平1B（DL1B）將接受在4週週期的第1天和第15天靜脈內施用厄達替尼（6 mg）和西利單抗240 mg。劑量水平2B（DL2B）將接受在4週週期的第1天和第15天靜脈內施用厄達替尼（在RP2D後，8 mg上調至9 mg）和西利單抗240 mg。在第5週期，西利單抗的所有替代劑量水平的劑量方案改為每4週480 mg。替代的劑量水平將具有2個週期（8週）的DLT時間段。在該等替代的劑量水平中，在第2週期第1天（C2D1）開始施用西利單抗，而厄達替尼的劑量和給藥方案未改變。

納入和排除標準

納入標準 • 基於腫瘤組織和血液的評估，年齡在18歲或以上的，具有特定的FGFR改變（FGFRa）（參見表9）的；小於或等於2的ECOG行為狀態的，以及在一種或多種先前線的全身療法中或之後進展的成年mUC患者。

排除標準 • FGFR或PD-1/PD(L)-1抑制劑治療前； • 足夠的骨髓、肝和腎（CrC大於或等於40 ml/min）功能； • 未控制的心血管疾病、有症狀的腦轉移、活動性自體免疫性疾病、已知的B型或C型肝炎或已知的HIV； • 第1週期的第1天（C1D1）的3週內進行化學療法。 [表 9 ]：基於以下 FGFR 改變的分子資格

以下融合的 1 種：	或者	以下 *FGFR3* 基因突變的 1 種：
FGFR2-BICC1	FGFR2-CASP7	R248C	S249C
FGFR3-TACC3	FGFR3-BAIAP2L1	G370C	Y373C

結果測量

結果測量係DLT的發生率；安全性（通過研究監測的不良事件（AE））；以及厄達替尼的藥物動力學（PK）參數和全身暴露的度量。

評價

由研究者根據NCI CTCAE v4.03並基於AE報告的醫學綜述以及生命徵象測量、體格檢查、臨床實驗室檢查、眼科檢查和其他安全性評估的結果來連續評估安全性。使用在篩查內進行的放射照相成像（前12個月每6週一次，然後每12週一次直至疾病進展）來評估患者的功效。研究者根據RECIST 1.1標準評估腫瘤響應。

劑量限制性毒性

DLT基於與藥物相關的AE。DLT評估時間段係厄達替尼和西利單抗的1整個週期（4週）。如果患者在DLT評估期間接受了超過75%的任何研究藥物，則可以評估該等患者。因毒性以外的原因而接受＜75%指定劑量的患者被新患者替代。僅在DLT評估期間發生的毒性才被認為是用於劑量遞增決策的DLT，但是在整個治療期間內發生的毒性才被認為在關於RP2D的決策中。

藥物動力學（PK）

在施用每種化合物後，在不同的時間點評估組合中的厄達替尼和西利單抗的PK。收集厄達替尼給藥前和給藥後的血漿樣本（C1D1 [給藥前和給藥後]、C1D15 [給藥前和給藥後]、C2D1 [給藥前]、C3D1 [給藥前]）。還對在C1D1和C1D15，輸注前和輸注結束24小時的血清樣本進行了西利單抗濃度分析。

統計評估

改良的毒性概率區間法（modified toxicity probability interval method）（mTPI）-2指導劑量遞增和RP2D建議。在mTPI-2方法中，決策理論框架將「不變」、「降低」和「增加」的劑量確定決策分別與等效間隔、超過給藥的一個或多個間隔和低於給藥的一個或多個間隔關聯。結果

患者

在數據截止時，22名患者被納入了劑量遞增（1b期）研究。表10提供了基線疾病特徵和人口統計。

[表 10 ]：基線疾病特徵和人口統計
n （ % ）	ERDA 6mg + CET 240 mg （ n=4 ）	ERDA 8 mg （無 Upt ） + CET 240 mg （ n=3 ）	在 C2D1 ， ERDA 8 mg Upt + CET 240 mg （ n=3 ）	ERDA 8 mg Upt + CET 240 mg （ n=12 ）	總計（ N=22 ）
治療暴露，mos，中值（範圍）	5.3（3-7）	8.3（0-9）	5.1（5-5）	5.5（0-9）	5.5（0-9）
年齡，yrs，中值（範圍）	74（64-79）	68（57-75）	58（51-65）	67（31-73）	67（31-79）
性別，n（%）
男性	4（100）	2（67）	3（100）	7（58）	16（73）
女性	0	1（33）	0	5（42）	6（27）
ECOG，n（%）
0	2（50）	1（33）	3（100）	8（67）	14（64）
1	2（50）	2（67）	0	4（33）	8（36）
內臟轉移的存在^a	2（50）	3（100）	2（67）	5（2）	12（55）
先前治療線的數量^b
0	0	0	0	1（8）	1（5）
1	4（100）	2（67）	3（100）	7（58）	16（73）
2	0	1（33）	0	4（33）	5（23）
原發性腫瘤位置
下道	3（75）	3（100）	2（67）	6（50）	14（64）
上道	1（25）	0	1（33）	6（50）	8（36）
PD-L1陽性狀態^c
是	0	0	0	4（33）	4（18）
否	1（25）	1（33）	0	2（17）	4（18）
不可得	3（75）	2（67）	3（100）	6（50）	14（64）
任何FGFR改變^d	4（100）		1（33）	10（83）	17（77）
突變（排除融合）*，n（%）	3（75）	2（67）	1（33）	9（75）	15（68）
融合（排除突變）*，n（%）	1（25）	0	0	1（8）	2（9）
除非另外說明，否則值均為n（%）。^a 肺、肝、骨。^b 在第2期，先前的線用於新/輔助療法。c藉由免疫組織化學評估篩選時（如果腫瘤比例得分≥ 1%，則PD-L1陽性）提供的腫瘤組織中的PD-L1表現水平。^d 基於中心實驗室組織測試，在此分析時，FGFR改變狀態不能用於3名患者；使用局部和基於血液的測試分別登記了2名患者，但根據中央實驗室組織檢查，這2名患者不具有FGFR改變。

DLT和安全性

RP2D建立為8 mg UpT + 240 mg CET（DL2）。數據截止時，目前22名患者中的13名正在積極治療；所有用DL1治療的4名患者均已停止研究。總體上（在所有劑量組中），大多數患者（每91%；表11）報告了治療緊急AE（TEAE）和治療相關AE（TRAE）。

[表 11 ]
具有AE的患者，n（%）	Erda 6 mg + CET 240 mg （ n=4 ）	Erda 8 mg （無 -Upt ） + CET 240 mg （ n=3 ）	在 C2D1 ， Erda 8 mg Upt + CET 240 mg （ n=3 ）	Erda 8 mg Upt + CET 240 mg （ n=12 ）	總計（ N=22 ）
任何TEAE	4（100）	3（100）	2（67）	11（92）	20（91）
任何TRAE^a	4（100）	3（100）	2（67）	11（92）	20（91）
3-4級TEA	3（75）	2（67）	1（33）	5（42）	11（50）
3-4級TRAE^a	1（25）	2（67）	1（33）	5（42）	9（41）
嚴重TEA	3（75）	0	0	4（33）	7（32）
嚴重TRAE^a	0	0	0	3（25）	3（14）
導致研究中止的TRAE	0	1（33）	0	3（25）	4（18）
最常見的3-4級TRAE，即口腔炎^b	1（25）	0	0	2（17）	3（14）
特別感興趣的TEAE，即CSR^b	0	1（33）	0	2（17）	3（14）
^a 如果研究者認為與研究藥劑可能、或許或非常相關，則將AE分類為相關。^b 使用MedDRA v22.1對AE進行編號 CSR代表中心性漿液性視網膜病變。

全部患者的41%和RP2D患者的42%發生了3-4級TRAE（表11）。僅發生了1（25%）例4級TEAE。

[表 12 ]：最常見的 TEAE （＞20% 的全部患者中發生）
具有TEA的患者，n（%）	Erda 6 mg + CET 240 mg （ n=4 ）	Erda 8 mg （無 -Upt ） + CET 240 mg （ n=3 ）	在 C2D1 ， Erda 8 mg Upt + CET 240 mg （ n=3 ）	Erda 8 mg Upt + CET 240 mg （ n=12 ）	總計（ N=22 ）
口腔炎	3（75）	3（100）	1（33）	9（75）	16（73）
腹瀉	1（25）	1（33）	1（33）	9（75）	12（55）
口腔乾燥	2（50）	2（67）	1（33）	7（58）	12（55）
高磷酸鹽血症	1（25）	2（67）	0	7（58）	10（46）
味覺障礙	2（50）	2（67）	0	4（33）	8（36）
皮膚乾燥	1（25）	2（67）	0	4（33）	7（32）
禿頭症	0	2（67）	0	4（33）	6（27）
虛弱	0	1（33）	0	7（58）	8（36）
食欲變差	2（50）	0	0	5（33）	6（27）
掌側足底紅血球感覺異常綜合症	0	2（67）	1（33）	2（17）	5（23）
發燒	2（50）	0	0	3（25）	5（23）
搔癢症	1（25）	1（33）	0	3（25）	5（23）
甲剝離	0	1（33）	1（33）	3（25）	5（23）
縮寫CET = 西利單抗，ERDA = 厄達替尼；Upt = 上調

總體上，3位患者發生嚴重TRAE（表11）：1位患者肺炎和腹瀉，1位患者漿液性視網膜脫離，以及1位患者單皰角膜炎。

總體上，口腔炎是係常見的TEAE，發生在73%的患者中；全部患者的14%和RP2D患者的17%發生了3級治療相關的口腔炎（表12和表13）。表12提供了最常見TEA（發生在＞20%的總患者中）的總結。

兩名患者由於TEAE死亡：1名患者由於大腸梗阻以及1名患者由於***（均在DL1組）。總體上，3名患者患有中心性漿液性視網膜病變（CSR）事件（FGFR抑制劑的已知影響類型）（表11）；1名患者具有3級CSR事件並且2名患者具有2級CSR事件；所有事件改善至1級或已解決。無4/5級TRAE。

表13提供了最常見的≥3級的TRAE（治療有關的不良事件）。 [表 13 ]： ≥ 3 級的 TRAE^a

具有 TRAE 的患者， n （ % ）	ERDA 6 mg + CET 240 mg （ n=4 ）	ERDA 8 mg （無 UpT ） + CET 240 mg （ n=3 ）	在 C2D1 ， ERDA 8 mg UpT + CET 240 mg （ n=3 ）	ERDA 8 mg UpT + CET 240 mg （ n=12 ）	總（ n=22 ）
口腔炎	1（25）	0	0	2（17）	3（14）
甲變色	0	0	1（33）	0	1（5）
甲營養不良	0	1（33）	0	0	1（5）
甲剝離	0	1（33）	0	0	1（5）
甲狀腺功能減退症	0	0	0	1（8）	1（5）
漿液性視網膜脫離	0	0	0	1（8）	1（5）
自體免疫性肝炎	0	0	0	1（8）	1（5）
肺炎	0	0	0	1（8）	1（5）
GGT增加	0	0	0	1（8）	1（5）
高磷酸鹽血	0	1（33）	0	0	1（5）
^a 未報導4級或5級TRAE。GGT代表γ-谷醯基轉移酶。

功效

在所有可評估響應的患者（n = 21）中，確定的ORR為52%；在RP2D治療的11位可評估患者中，確定的ORR為55%（表14，圖2和圖3）。疾病控制率（包括未確定的完全響應（CR）和部分響應（PR），以及穩定的疾病（SD））為91%（全部）和為100%（RP2D）。 [表 14 ]：響應可評估集合 ^a 的最佳總體響應的概述

具有響應的患者， n （ % ）	ERDA 6 mg + CET 240 mg （ n=4 ）	ERDA 8 mg （無 UpT ） + CET 240 mg （ n=3 ）	在 C2D1 ， ERDA 8 mg UpT+ CET 240 mg （ n=3 ）	ERDA 8 mg UpT + CET 240 mg （ n=11 ）	總（ n=21 ）
ORR^b	2（50）	2（67）	1（33）	6（55）	11（52）
疾病控制率^c	4（100）	2（67）	2（67）	11（100）	19（91）
最佳總體響應
PR（確定的）	2（50）	2（67）	1（33）	6（55）	11（52）
uPR	0	0	0	2（18）	2（10）
SD	2（50）	0	1（33）	3（27）	6（29）
PD	0	1（33）	0	0	1（5）
未評估的	0	0	1（33）	0	1（5）
^a 包括在安全性分析集中具有基線並且具有≥1的適當治療後疾病評估，具有疾病進展的臨床體征或症狀，或在首次治療後疾病評估之前死亡的患者；1位患者無法評估響應，因為其在基線時無可測量的疾病，並且因此從響應的分析排除此患者。^b 僅包括已確定的響應（CR+PR）。^c CR+PR+uCR+uPR+SD。 CI，信賴間隔；PD，疾病進展；uCR，未確定的CR；uPR，未確定的PR。

圖 2 中示出了靶病變直徑總和自基線的最大減少百分比。圖 3 提供了顯示腫瘤減少（靶病變）隨時間自基線變化的百分比的數據。結論

在具有mUC和特定FGFR改變的患者中，厄達替尼加西利單抗係有效且可耐受的組合。此研究的隨機2期部分正在進行並且將繼續探討相比於厄達替尼單一療法（作為不適用順鉑的mUC患者的一線治療）的厄達替尼加西利單抗。在NCT03473743研究的第1期中，正在開發接受厄達替尼、西利單抗、和基於鉑的化學療法之組合治療方案的患者之安全性群組。實例 2 ： 1b 期、多中心、開放標籤研究、厄達替尼加西利單抗加鉑（順鉑或卡鉑）化學療法組（ NCT03473743 ）

以下描述了為了評估厄達替尼加西利單抗加鉑（順鉑或卡鉑）化學療法的正在進行的1b期、多中心、開放標籤劑量遞增研究之非限制性實例。目標

本研究的主要目標係表徵與西利單抗和鉑（順鉑或卡鉑）化學療法組合的厄達替尼的安全性和耐受性，以及確定與西利單抗和鉑（順鉑或卡鉑）化學療法組合的厄達替尼的一種或多種推薦的2期劑量（RP2D）和方案。次要目標係表徵與西利單抗和鉑（順鉑或卡鉑）化學療法組合的厄達替尼的PK並且評估西利單抗的免疫性。終點

主要終點係劑量限制性毒性（DLT）的頻率和類型。次要終點係厄達替尼、西利單抗和鉑（順鉑或卡鉑）化學療法的濃度和PK參數，以及西利單抗的抗體的檢測和對血清西利單抗水平的影響。方法

研究概述

在1b期厄達替尼加西利單抗加鉑化學療法組中，待治療的受試者的期望數目是約40。三位野生型受試者將被納入初始厄達替尼加西利單抗加順鉑劑量水平（50 mg/m² ）中。如果起始劑量係安全的，則將另外3位野生型受試者和另外3位具有選擇FGFR基因改變的受試者納入遞增劑量的順鉑（60 mg/m² ）中。野生型被定義為無FGFR基因改變的受試者和具有除了選擇的FGFR改變外的FGFR基因改變的受試者（參見表9）。對於厄達替尼加西利單抗加順鉑，具有選擇FGFR基因改變的約10位受試者將納入MTD。

三位野生型受試者將被納入初始厄達替尼加西利單抗加卡鉑劑量水平（AUC 4 mg/mL/min）中。如果起始劑量係安全的，則將另外3位野生型受試者和另外3位具有選擇FGFR基因改變的受試者納入遞增劑量的（AUC 5 mg/mL/min）卡鉑中。對於厄達替尼加西利單抗加卡鉑，具有選擇FGFR基因改變的約10位受試者將納入MTD。

鉑化學療法組內的劑量水平係：厄達替尼 + 西利單抗 + 順鉑（ DL2C 、 DL2C1 、或 DL2C2 ）在C1D1，同時開始厄達替尼、西利單抗和順鉑。最多將施用4個循環的順鉑。DLT時間段係2個週期（6週）。

厄達替尼 + 西利單抗 + 卡鉑（ DL2D 或 DL2D1 ）在C1D1，同時開始厄達替尼、西利單抗和卡鉑。最多將施用4個循環的卡鉑。DLT時間段係2個週期（6週）。

劑量限制性毒性

DLT將基於與藥物相關的AE。DLT評估時間段係厄達替尼和西利單抗的1整個週期（4週）。如果患者在DLT評估期間接受了超過75%的任何研究藥物，則可以評估該等患者。因毒性以外的原因而接受＜75%指定劑量的患者被新患者替代。將考慮來自受試者的所有可用安全性數據。劑量和施用

厄達替尼（8 mg）將在一天的大約相同時間，每天一次給予（與或不與食物一起）。將在3週週期的第1天施用西利單抗和鉑化學療法靜脈輸注。首先將給予厄達替尼口服劑量，隨後是西利單抗以及然後是鉑化學療法。最多將施用4個循環的鉑化學療法。如果停止了鉑化學療法，則受試者可以繼續接受厄達替尼和西利單抗。

表15提供了劑量水平（其中Q3W指每三週一次並且AUC指濃度曲線下的面積）的概況。 [表 15 ]：厄達替尼、西利單抗和鉑化學療法施用；劑量水平

時期	給藥水平 ^a ^， ^e	順鉑或卡鉑（ IV 輸注） ^c ^， ^d	厄達替尼（口服施用^） ^c	西利單抗（ IV 輸注） ^b ^， ^c
1b	DL2C	順鉑 50 mg/m² Q3W	8 mg（未上調）每天一次	360 mg Q3W
1b	DL2C1	順鉑 60 mg/m² Q3W
1b	DL2D	卡鉑 AUC 4 mg/mL/min Q3W （不超過600 mg）
1b	DL2D1	卡鉑 AUC 5 mg/mL/min Q3W （不超過750 mg）

^a 如果發起人推薦並同意，可以探索另外的給藥方案。^b 如果發起人推薦並同意，可以調整西利單抗給藥方案。^c 在待施用所有研究藥物的那些天，施用順序將是首先厄達替尼，隨後西利單抗，然後鉑化學療法。^d 在最多4個週期的鉑化學療法後，可以繼續每3週厄達替尼 + 西利單抗。^e 受試者服從劑量遞增標準

起始劑量是8 mg 厄達替尼（未上調）；360 mg Q3W 西利單抗，和50 mg/m² Q3W順鉑（DL2C）或AUC 4mg/mL/min Q3W 卡鉑（DL2D）。

如果基於以下規則，則順鉑的劑量遞增為DL2C至DL2C1。如果基於以下規則，則卡鉑的劑量遞增為DL2D至DL2D1。

以下遞增規則適用： • 可以將每個將要探索的劑量水平給藥至至少3名受試者。 • 交錯的納入策略將以劑量水平應用於前3名受試者。受試者的第一劑量之間需要最小24小時的間隔。 • 每個劑量水平至少需要3名受試者以完成DLT評估期或者在確定下一個劑量組的劑量和方案之前停止DLT。 • 將評估所有可用數據（包括但不限於PK、PD、安全性和初步抗腫瘤活性），並將基於改良的毒性概率區間（mTPI-2）指南決定是否遞增、維持當前劑量或逐步降低劑量水平。 • 可以繼續劑量遞增，直到確定RP2D。 • RP2D的鑒定將基於所有測試劑量組的總體數據。 • 確定是否要更改或終止劑量水平（包括另外的劑量水平）、改變任一種藥物的劑量或方案、在認為必要時修改研究時間、並基於新的數據選擇第2期的RP2D方案。 • 不允許受試者內劑量遞增並且1b期厄達替尼 + 西利單抗 + 鉑化學療法劑量水平的受試者將不進入2期。受試者群體

符合分子資格和全研究資格的18歲及以上的患有轉移性或局部晚期尿路上皮癌的成年受試者有資格參與研究。篩選評估將按照1b期厄達替尼 + 西利單抗組中指示的進行。在施用研究藥物之前的≥28天可以進行分子資格評估。

納入和排除標準

納入標準 • 年齡≥18歲； • 尿路上皮移行細胞癌的組織學證明。可以接受不同的尿路上皮癌組織，如腺或鱗狀分化、或進展為更具侵襲性的表型，如肉瘤樣或微乳頭狀改變； • 轉移性或局部晚期尿路上皮癌（根據AJCC分期指南的IV期疾病） • 約6名受試者將是野生型的。野生型被定義為無FGFR基因改變的受試者和具有除了選擇的FGFR改變外的FGFR基因改變的受試者（如表9中所述）。所有其他受試者必須具有如表9中定義的至少一種選擇FGFR改變； • 在基線，必須具有根據實性瘤響應評估標準（RECIST，1.1版）藉由放射成像可測量的疾病； • 無轉移性疾病的先前全身療法。注釋：認為接受新輔助或輔助化學療法並在最後劑量的12個月內顯示疾病進展的受試者在轉移性環境中接受了全身化學療法； • 如藉由Cockcroft-Gault計算的，受試者的腎功能必須具有＞50 mL/min的肌酐清除率（CrCl）； • 對於順鉑ECOG為0-1，並且對於卡鉑ECOG為0-2； • 篩查時足夠的器官功能； • 在第一劑量的研究藥物前，具有生育潛力的女性和具有性活躍能力的可育男性必須同意在研究期間和研究藥物的最後劑量後的6個月內使用高效的避孕方法（＜1%/年失敗率）； • 具有生育潛力的女性必須在C1D1（研究藥物的第一劑量）的≤7天內具有陰性妊娠檢查（使用高敏感性的妊娠檢查（血清β人絨毛膜*** [β-hCG]）篩選）；

排除標準 • 在C1D1之前的30天內用任何其他研究藥劑治療或參與另一項具有研究目的臨床研究，以及在6週內接受以下亞硝基脲和絲裂黴素C的受試者； • 如果最後劑量在復發的疾病進展前＞ 12個月給予，且不引起導致治療中斷的藥物相關的毒性，則允許先前新輔助/輔助化學療法； • 先前抗PD-1、抗PD-L1、或抗PD-L2療法。如果最後劑量在復發的疾病進展前＞ 12個月給予，且不引起導致治療中斷的藥物相關的毒性，則允許先前新輔助/輔助化學檢查點抑制劑療法。也允許將PD-1用於非肌層浸潤性膀胱癌； • 除尿路上皮癌外，需要同時療法的活動性惡性腫瘤； • 有症狀的中樞神經系統轉移； • 先前FGFR抑制劑治療； • 在計畫的C1D1之前≤30天的放射療法； • 未控制的包括以下的心血管疾病的病史：在前3個月內不穩定的心絞痛、心肌梗塞、心室顫動、尖端扭轉（Torsades de Pointes）、心臟驟停或已知的III-V級充血性心臟衰竭；前3個月內腦血管意外或短暫性腦缺血發作； • 已知對人類免疫缺陷病毒或獲得性免疫缺陷綜合症呈血清陽性； • 以下中的任一種： o 嚴重的活動性病毒、細菌或不受控制的全身真菌感染的證據。 o 需要全身性類固醇或免疫抑制劑的活動性自體免疫病或自體免疫性疾病的病史記錄。注釋：患有白癜風或已解決的兒童氣喘/異位性的受試者將是此規則的例外。 o 來自用免疫療法的先前治療的3級或更高級的毒性作用。 o 精神病症（例如，酒精或藥物濫用）、癡呆或精神狀態改變。 o 將損害受試者在研究現場接受或耐受計畫的治療、理解知情同意書，或者研究者認為參與將不符合受試者的最大利益（例如，損害健康）的任何情況的能力，或可能阻止、限制或混淆方案規定的評估的任何其他問題。 • 需要補充氧氣以用於維持充足的氧合作用的肺功能損害。 • 篩選時藉由B型肝炎表面抗原（HBsAg）、B型肝炎核心抗體或C型肝炎抗體（抗HCV）陽性確定的活動性或慢性B型肝炎或C型肝炎疾病。如果係陽性，則需要進一步測試定量水平以排除活動性感染（請參見附件2）。 • 未從先前的抗癌療法的可逆毒性（除了研究人員認為無臨床意義的毒性，如脫髮、皮膚變色或1級聽力喪失或神經病）中恢復。 • 定義為皮膚/褥瘡潰瘍、慢性下肢潰瘍、已知的胃潰瘍或未癒合切口的受損傷口癒合能力； • 對基於蛋白質的療法，或有任何嚴重藥物過敏史（如過敏反應、肝毒性或免疫介導的血小板減少症或貧血），或對厄達替尼或西利單抗的賦形劑（參見研究者手冊的賦形劑清單）過敏、超敏或不耐受； • 當前任何級別的中心性漿液性視網膜病變（CSR）或視網膜色素上皮脫離（RPED）； • 在計畫的研究藥物的第一劑量前2週內，使用免疫抑制劑，包括但不限於劑量為超過10 mg/天的普賴蘇或其等同物的全身性皮質類固醇、甲胺蝶呤、環孢素、咪唑硫嘌呤和腫瘤壞死因子α（TNF-α）阻斷劑； • 在研究藥物的第一劑量前的28天內和接受最後劑量的研究藥物後的3個月內，接種減毒活疫苗。允許每年的滅活流感疫苗； • 懷孕或母乳餵養，或計畫在參加本研究時或在接受最後劑量的研究藥物後的6個月內懷孕； • 計畫在參加本研究時或在接受最後劑量的研究藥物後的6個月內孕育子女； • 登記4週內進行大手術，或在開始治療前從來自干預的毒性和/或併發症中恢復不足； • 對順鉑或卡鉑的任何成分的已知敏感性。

評估

將基於安全性參數（包括但不限於AE、生命徵象、體格檢查、ECOG PS、實驗室檢查和心電圖）的醫學綜述評估厄達替尼加西利單抗加鉑化學療法的安全性。接受厄達替尼的受試者的角膜或視網膜異常將被視為特別感興趣的AE。應將該等事件報告為AE或嚴重的AE（如果嚴重程度為3級或更高級）並且需要加強報告和數據收集。將收集血液樣本以評估厄達替尼、鉑（順鉑或卡鉑）化學療法的血漿藥物動力學（PK）以及血清PK和西利單抗的免疫性。還將評估血液和腫瘤樣本中的生物標誌物，該等標誌物可能與對單獨厄達替尼或與西利單抗組合的厄達替尼的響應或耐藥有關。響應的評估將根據RECIST 1.1。實例 3 ： 2 期（劑量擴展）（ NCT03473743 ）

正在進行的2期劑量擴展研究之非限制性實例如下所述。目標

主要目標係評估在具有選擇FGFR基因改變的轉移性或局部晚期尿路上皮癌並且未接受用於轉移性疾病的先前全身療法的不適用順鉑的受試者中，單獨的厄達替尼和與西利單抗組合的厄達替尼的安全性和臨床活性。次要目標係表徵厄達替尼和西利單抗的PK，評估西利單抗的免疫性，進一步評估單獨的厄達替尼和與西利單抗組合的厄達替尼在R2PD的安全性，並且進一步表徵單獨的厄達替尼和與西利單抗組合的厄達替尼的臨床活性。終點

主要終點係藉由研究者評估和不良事件的發生率，根據實性瘤響應評估標準（RECIST）1.1得到的總體響應率（ORR）（部分響應[PR]或更高的）。次要終點係血漿厄達替尼和血清西利單抗濃度，針對西利單抗的抗體的檢測以及對血清西利單抗水平、AE的發生率、嚴重不良事件（SAE）和實驗室值、響應持續時間（DoR）、響應時間（TTR）、無進展生存期（PFS）和OS的影響。方法

研究概述

患有轉移性或局部晚期尿路上皮癌、具有選擇FGFR基因改變、未接受用於轉移性疾病的先前全身療法並且不適用順鉑的患者有資格參加此部分研究。受試者必需在腫瘤或血液中具有選擇FGFR基因改變。受試者必需18歲或更大並且具有0-2級的ECOG PS。

可以探索以下兩個給藥組：A組和B組。

將尚未接受用於轉移性疾病的先前全身療法的受試者由東部腫瘤協作組（ECOG）PS進行分層（0-1比2），並隨機分配（1:1比率）至起始口服劑量為8 mg的厄達替尼單一療法治療（A組），或厄達替尼和西利單抗的組合治療（B組）。為了進一步表徵厄達替尼和西利單抗（B組）組合的安全性和臨床活性，在第1至第4週期中，將被施用的厄達替尼和西利單抗的劑量分別為8 mg（未上調）和240 mg Q2W。在第5週期，將西利單抗的給藥方案從240 mg Q2W改為480 mg Q4W。研究的2期劑量擴展組中的受試者不適用順鉑。參見圖1用於2期劑量擴展的研究設計。

將不適用順鉑的受試者定義為至少滿足以下條件之一： • 如藉由Cockcroft-Gault（Galsky MD, 等人Lancetrelimab Oncol [Lancetrelimab 腫瘤學 ] 2011年3月;12(3):211-4）計算定義的腎功能受損。 • 根據美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準（NCI CTCAE 5.0版），2級或更高級的周圍神經病變。 • 根據NCI CTCAE 5.0版，2級或更高級的聽覺損失。 • ECOG行為狀態2。

劑量和施用

A組：厄達替尼單一療法（8 mg上調至9 mg）將在一天的約相同時間，每天一次給予（與或不與食物一起）。

B組：厄達替尼8 mg將在一天的約相同時間，每天一次給予（與或不與食物一起）。西利單抗將以每2週240 mg（第1-4週期）或每4週480 mg（從第5週期開始）的劑量施用。當兩種藥物在同一天施用時，厄達替尼將在西利單抗之前施用。

所有受試者將繼續接受研究治療，直到符合疾病進展、不可接受的毒性或任何其他治療中斷標準。

統計方法

約90名受試者將以1 : 1的比率隨機分配，以接受厄達替尼單一療法（A組）或厄達替尼和西利單抗組合療法（B組）。A組有約45位受試者並且假設真實ORR為45%，設計研究，使得所得的預測ORR的95%信賴間隔排除了小於或等於30%的那些。類似地，假設B組的真實ORR為55%，則45名受試者導致95%的信賴間隔（排除了小於或等於40%的ORR）。將根據RECIST 1.1標準，以每個組95%的信賴間隔計算治療人群中的客觀響應率。將描述性地總結安全性數據。實例 4. 臨床研究 T 細胞群體的分析

如以上所述之，BLC2002（NCT03473743）是為了評估具有選擇的FGFR基因改變的具有轉移性或局部晚期尿路上皮癌的受試者中，厄達替尼加西利單抗（抗PD-1單株抗體）的安全性、療效、藥物動力學和藥效學的1b-2期研究。1b期是研究的劑量遞增部分，其中探索了兩個厄達替尼的給藥組（標準組和替代組），而西利單抗的靜脈內（IV）劑量是固定的。在標準組（DL1、DL2或DL2A）中，厄達替尼和西利單抗從第1週期的第1天（C1D1）同時開始。在替代組（DL1B或DL2B）中，厄達替尼的施用從C1D1開始，但西利單抗在1個週期（4週）後第2個週期的第1天（C2D1）（也稱為厄達替尼的28天試運行）開始。在第2期，探索了兩個給藥組：起始口服劑量為8 mg的厄達替尼單一療法治療（A組），或厄達替尼和西利單抗的組合治療（B組）。

對於1b期，在四個時間點（C1D1、C1D15、C2D1和C3D1）收集用於免疫細胞分析的血液。對於2期，在六個時間點（C1D1、C1D15、C2D1、C2D15、C3D1和C3D15）收集血液。使血液樣本經受即時基礎流式細胞儀分析。與在C1D1的基線比例水平相比，將T細胞活化量化為以下比例的增加倍數：1) 淋巴細胞或CD3 T細胞群體中的CD38+CD3、CD38+CD4、或CD38+CD8 T細胞，以及2) CD4+或CD8+ T細胞群體中的CD38+細胞。

分析了來自1b期的DL2A（E8J組：Erda 8 mg + 西利單抗240 mg）、DL2B（E8RJ組：Erda 8 mg 28天試運行+ 西利單抗 240 mg）和DL2（EJ組：Erda 8 mg，潛在的劑量調整至9 mg（根據在C1D15+測量的磷酸鹽水平）+ 西利單抗240 mg），並且分析了來自2期的A組和B組的血樣。

對於1b期，對於E8RJ組，在淋巴細胞群體中檢測到CD38 + CD3T細胞（圖 4A ）和CD38 + CD4T細胞亞群（圖 4B ）的比例持續增加。有趣的是，E8RJ的CD38 + CD8 T細胞比例在C1D15急劇增加（響應於單獨厄達替尼治療），並且在C2D1當應用西利單抗時在C3D1進一步增加（圖 4C ）。在CD3 T細胞群中的CD38 + CD3 T細胞（圖 5A ）、CD38 + CD4 T細胞亞群（圖 5B ）和CD38 + CD8 T細胞亞群（圖 5C ）的比例中，以及在CD4+中的CD38+細胞比例（圖 6A ）和CD8+ T細胞群中的CD38+細胞比例（圖 6B ）中觀察到相似的發現。相反，E8J和EJ的CD38+ T細胞比例僅在C1D15顯示峰值增加，並且然後在隨後的時間點下降至與C1D1的CD38+ T細胞比例相似的水平。該等發現表明，厄達替尼隨後西利單抗的連續施用可以促進並且延長周邊血中T細胞活化。根據2020年6月之前的協議，1b期中的C3D15圖（EJ組）不屬於計畫訪問的一部分。

對於2期，對於B組，檢測到淋巴細胞群體中CD38+CD3 T細胞的比例持續增加（圖7a）。CD38+CD8 T細胞（圖7c）（而不是CD38+CD4 T細胞（圖7b））的比例在C1D15急劇增加（響應於厄達替尼和西利單抗組合治療），並在C3D1達到峰值（圖7c）。對於厄達替尼單一療法的A組，CD38+CD8 T細胞的比例也隨時間增加，但是增加的程度小於在B組中觀察到的（圖7c）。在CD3 T細胞群中的CD38+CD3 T細胞（圖8a）和CD38+CD8 T細胞亞群（圖8c），以及在CD8+ T細胞群中的CD38+細胞比例（圖9b）中觀察到相似的發現。該等發現表明，與厄達替尼單一療法相比，厄達替尼和西利單抗的同時組合施用可以使周邊血中的T細胞活化更多且延長。

熟悉該項技術者將理解，在不偏離本發明之廣泛發明構思的情況下，可以對上述實施方式進行改變。因此，應當理解，本發明不限於所揭露的特定實施方式，而是旨在涵蓋由本說明書限定的本發明之精神和範圍內的修改。

無

當結合附圖閱讀時，將進一步理解本發明內容以及以下的具體實施方式。出於說明所揭露的方法和用途之目的，附圖顯示了方法和用途之示例性實施方式；然而，方法和用途不限於所揭露的具體實施方式。在該等附圖中：

[圖 1 ]是為了評估厄達替尼加西利單抗的1b/2期、多中心、開放標籤劑量遞增研究的研究示意圖。ERDA代表厄達替尼，CET代表西利單抗，UpT代表上調，C1D1代表第1週期第1天，C2D2代表第2週期第2天，R代表隨機的，以及DL代表劑量水平。註腳 (a)：具有上調或無上調的8 mg（DL2和DL2A）可以被認為是相同劑量水平。註腳 (b)：無UpT = 不允許上調。註腳 (c)：UpT = 允許ERDA的上調（在RP2D之後，在C1D15，基於磷酸鹽[PO₄ ] 水平的ERDA劑量從8 mg上調至9 mg）。註腳 (d)：RP2D最初被確定為8 mg ERDA UpT + CET，但在修訂方案後，在研究的第2期將其修訂為8 mg ERDA無UpT。

[圖 2 ]係顯示安全性分析群體的靶病變直徑總和自基線的最大減少百分比圖表。y-軸係自基線的最大減少（%）並且x-軸係患者。對於有資格作為穩定疾病（SD）的響應，訪視測量必須在首次劑量的研究藥物後的不少於6週的最小間隔內符合穩定疾病標準至少一次。一位患者無法評估響應，因為其在基線時無可測量的疾病，並且因此從響應分析中排除此患者。在數據截止時間，另1位患者未進行後續研究中的腫瘤評估。為了計數為PR，需要第二次掃描以確認響應。將條柱指定為uPR（未確認的PR）、SD（穩定疾病）、PR（部分響應）和NE（未評估的）。

[圖 3 ]係安全性分析群體的腫瘤減少（靶病變）（自基線）隨時間的百分比變化圖。y-軸係自基線的腫瘤減少百分比（%）並且x-軸係腫瘤評估天數。

[圖 4A ]、[圖 4B ]和[圖 4C ]示例了在1b期研究中T細胞與基線相比的比例，以評估厄達替尼加西利單抗的安全性、功效、藥物動力學和藥效學。

[圖 5A ]、[圖 5B ]和[圖 5C ]示例了在1b期研究中T細胞與基線相比的比例，以評估厄達替尼加西利單抗的安全性、功效、藥物動力學和藥效學。

[圖 6A ]和[圖 6B ]示例了在1b期研究中T細胞與基線相比的比例，以評估厄達替尼加西利單抗的安全性、功效、藥物動力學和藥效學。

[圖 7A ]、[圖 7B ]和[圖 7C ]示例了在2期研究中T細胞與基線相比的比例，以評估厄達替尼加西利單抗的安全性、功效、藥物動力學和藥效學。

[圖 8A ]、[圖 8B ]和[圖 8C ]示例了在2期研究中T細胞與基線相比的比例，以評估厄達替尼加西利單抗的安全性、功效、藥物動力學和藥效學。

[圖 9A ]和[圖 9B ]示例了在2期研究中T細胞與基線相比的比例，以評估厄達替尼加西利單抗的安全性、功效、藥物動力學和藥效學。

無

Claims

一種治療尿路上皮癌之方法，該方法包括向患者施用與劑量為約240 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的劑量為約8 mg/天的成纖維細胞生長因子受體（FGFR）抑制劑，該患者已被診斷患有尿路上皮癌並且帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變。
如請求項1所述之方法，該方法進一步包括施用鉑化學療法。
如請求項1所述之方法，其中該尿路上皮癌係局部晚期或轉移性的。
如前述請求項中任一項所述之方法，其中如藉由相對於患者的客觀響應率測量的，該與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的FGFR抑制劑的施用提供了改善的抗腫瘤活性，該患者已被診斷患有尿路上皮癌、且未接受用FGFR抑制劑和抗PD1抗體或其抗原結合片段的治療。
如前述請求項中任一項所述之方法，其中該與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的FGFR抑制劑的施用不導致3級或更高級的血液學毒性。
如前述請求項中任一項所述之方法，其中在施用所述FGFR抑制劑和所述抗PD1抗體或其抗原結合片段前，該患者接受了用於治療尿路上皮癌的至少一種全身療法。
如請求項6所述之方法，其中該用於治療尿路上皮癌的至少一種全身療法係含鉑化學療法。
如請求項7所述之方法，其中該尿路上皮癌在至少一線的含鉑化學療法期間或之後發展。
如請求項8所述之方法，其中該含鉑化學療法係新輔助的含鉑化學療法或輔助的含鉑化學療法。
如請求項9所述之方法，其中該尿路上皮癌在至少一線的該新輔助的含鉑化學療法或輔助的含鉑化學療法後的12個月內發展。
如請求項1至5中任一項所述之方法，其中在所述FGFR抑制劑和所述抗PD1抗體或其抗原結合片段的所述施用前，該患者未接受用於治療尿路上皮癌的全身療法。
如請求項11所述之方法，其中該患者不適用順鉑。
如前述請求項中任一項所述之方法，其中該患者具有小於或等於2的ECOG行為狀態。
如前述請求項中任一項所述之方法，其中該FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變係FGFR3基因突變、FGFR2基因融合、或FGFR3基因融合。
如請求項14所述之方法，其中該FGFR3基因突變係R248C、S249C、G370C、Y373C、或其任何組合。
如請求項14所述之方法，其中該FGFR2或FGFR3基因融合係FGFR3-TACC3、FGFR3-BAIAP2L1、FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7、或其任何組合。
如前述請求項中任一項所述之方法，該方法進一步包括在施用所述FGFR抑制劑和所述抗PD1抗體或其抗原結合片段前，評估來自該患者的生物樣本是否存在一種或多種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變。
如請求項17所述之方法，其中該生物樣本係血液、淋巴液、骨髓、實性瘤樣本或其任何組合。
如前述請求項中任一項所述之方法，其中該FGFR抑制劑係厄達替尼。
如請求項19所述之方法，其中將厄達替尼口服施用。
如請求項19或20所述之方法，其中將厄達替尼以連續每天的給藥方案口服施用。
如請求項19至21中任一項所述之方法，其中將厄達替尼以每天一次約8 mg的劑量施用。
如請求項19至22中任一項所述之方法，其中在開始治療後，將厄達替尼的劑量從8 mg/天增加至9 mg/天。
如請求項23所述之方法，其中如果在開始治療和未導致眼部障礙的每天一次8 mg厄達替尼的施用後的第14-21天，患者顯示低於約5.5 mg/dL的血清磷酸鹽（PO₄ ）水平，特別是如果該患者顯示低於約5.5 mg/dL的血清磷酸鹽（PO₄ ）水平；或者 (b) 每天一次8 mg厄達替尼的施用未導致2級或更高級的不良反應，則在開始治療後，將厄達替尼的劑量從8 mg/天增加至9 mg/天。
如請求項19至24中任一項所述之方法，其中厄達替尼以固體劑型施用。
如請求項25所述之方法，其中該固體劑型係片劑。
如前述請求項中任一項所述之方法，其中將該抗PD1抗體或其抗原結合片段以每兩週一次約240 mg的劑量施用。
如請求項1至26中任一項所述之方法，其中所述抗PD1抗體或其抗原結合片段係西利單抗（cetrelimab）。
如請求項28所述之方法，其中將該西利單抗藉由靜脈輸注施用。
如請求項28或29所述之方法，其中將該西利單抗以約240 mg的劑量： (a) 每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次或每六週一次； (b) 每兩週一次； (c) 每三週一次； (d) 每四週一次； (e) 每五週一次；或 (f) 每六週一次施用。
如請求項30所述之方法，其中將該西利單抗以每兩週一次約240 mg的劑量施用。
如請求項2至31中任一項所述之方法，其中該鉑化學療法係順鉑。
如請求項32所述之方法，其中將該順鉑以約50 mg/m² 的劑量施用。
如請求項32所述之方法，其中將該順鉑以約60 mg/m² 的劑量施用。
如請求項2至31中任一項所述之方法，其中該鉑化學療法係卡鉑。
如請求項35所述之方法，其中將該卡鉑以約AUC 4 mg/mL/min的劑量施用。
如請求項35所述之方法，其中將該卡鉑以約AUC 5 mg/mL/min的劑量施用。
一種治療尿路上皮癌之方法，該方法包括向患者施用與劑量為約240 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的，並且進一步與鉑化學療法組合的劑量為約8 mg/天的成纖維細胞生長因子受體（FGFR）抑制劑，該患者已被診斷患有尿路上皮癌。
一種改善已被診斷患有尿路上皮癌之患者的客觀響應率之方法，相對於已被診斷患有尿路上皮癌、且未接受用FGFR抑制劑或抗PD1抗體或其抗原結合片段的治療的患者，所述方法包括向已被診斷患有尿路上皮癌、且帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變的患者施用與劑量為約240 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的劑量為約8 mg/天的成纖維細胞生長因子受體（FGFR）抑制劑。
一種治療尿路上皮癌之方法，該方法包括 (a) 評估來自已被診斷患有尿路上皮癌之患者的生物樣本是否存在一種或多種成纖維細胞生長因子受體（FGFR）基因改變；以及 (b) 如果該樣本中存在一種或多種FGFR基因改變，則向該患者施用與劑量為約240 mg抗PD1抗體或其抗原結合片段組合的劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑。
一種用於治療患者的尿路上皮癌的成纖維細胞生長因子受體（FGFR）抑制劑和抗PD1抗體或其抗原結合片段，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中將該FGFR抑制劑將以約8 mg/天的劑量施用，並且其中將該抗PD1抗體或其抗原結合片段以約240 mg的劑量施用。
劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑用於製造用於治療患者的尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中將該FGFR抑制劑與劑量為約240 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用。
劑量為約240 mg的抗PD1抗體或其抗原結合片段用於製造用於治療患者的尿路上皮癌的藥物之用途，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中將該抗PD1抗體或其抗原結合片段與劑量為約8 mg/天的FGFR抑制劑組合使用。
一種用於治療患者的尿路上皮癌的、與抗PD1抗體或其抗原結合片段組合使用的成纖維細胞生長因子受體（FGFR）抑制劑，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中將該FGFR抑制劑將以約8 mg/天的劑量施用，並且其中將該抗PD1抗體或其抗原結合片段將以約240 mg的劑量施用。
一種用於治療患者的尿路上皮癌的、與成纖維細胞生長因子受體（FGFR）抑制劑組合的抗PD1抗體或其抗原結合片段，該患者帶有至少一種FGFR2遺傳改變和/或FGFR3遺傳改變，其中將該抗PD1抗體或其抗原結合片段以約240 mg的劑量施用，並且其中將該FGFR抑制劑以約8 mg/天的劑量施用。
如請求項39-45中任一項所述之方法或用途，其中將該抗PD1抗體或其抗原結合片段以每兩週一次約240 mg的劑量施用。
如請求項39-46中任一項所述之方法或用途，用於與鉑化學療法進一步組合使用。
如請求項39-47中任一項所述之方法，其中該FGFR抑制劑係厄達替尼。
如請求項39-48中任一項所述之方法，其中該抗PD1抗體或其抗原結合片段係西利單抗。