CN107635583A - 用于治疗癌症的方法、组合物和试剂盒 - Google Patents

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Abstract

本文提供FGFR3抑制剂和PD1抑制剂治疗实体癌和血液癌症的用途，以及包含FGFR3抑制剂和PD1抑制剂的组合物和试剂盒。

Description

用于治疗癌症的方法、组合物和试剂盒
相关申请
本申请要求2015年2月19日提交的美国临时申请62/118,350和2015年4月20日提交的美国临时申请62/150,235的优先权，其全部公开，包括附图，通过引用结合在本文中。
背景技术
本申请涉及利用成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)抑制剂和程序性细胞死亡蛋白1(PD1)抑制剂的联合来治疗癌症的方法、组合物和试剂盒。
发明内容
本文在某些实施例中提供了在有需要的受试者中治疗实体瘤和血液肿瘤的方法，包括给药治疗有效量的FGFR3抑制剂和治疗有效量的PD1抑制剂。在某些实施例中，FGFR3抑制剂结合FGFR3。在另一些实施例中，FGFR3抑制剂结合FGFR3的配体。在某些实施例中，FGFR3抑制剂是拮抗FGFR3抗体，而且在这些实施例的某些实施例中，该拮抗FGFR3抗体包括下述物质中的一种或多种：包含SEQ ID NO:1的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的CDR-H2、包含SEQ ID NO:3的CDR-H3、包含SEQ ID NO:7的重链可变区、包含SEQ ID NO:9的重链、包含SEQID NO:4的CDR-L1、包含SEQ ID NO:5的CDR-L2、包含SEQ ID NO:6的CDR-L3、包含SEQ IDNO:8的轻链可变区、以及包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的轻链。在这些实施例的某些实施例中，FGFR3拮抗抗体是B-701。在另一些实施例中，拮抗FGFR3抗体选自由PRO-001和IMC-D11组成的组。在某些实施例中，FGFR3抑制剂是小分子的泛-FGFR抑制剂，而且在这些实施例的某些实施例中，该泛-FGFR抑制剂选自由infigratinib(BGJ398)、AZD4547、LY2874455、德彪(Debio)1347、ARQ 087和JNJ-42756493组成的组。在某些实施例中，PD1抑制剂结合PD1。在另一些实施例中，PD1抑制剂结合PD1的配体。在某些实施例中，PD1抑制剂是拮抗PD1抗体，而且在这些实施例的某些实施例中，该拮抗PD1抗体选自由纳武单抗(nivolumab)、帕姆单抗(pembrolizumab)、CT-011、MEDI-0680和RMP1-14组成的组。在另一些实施例中，PD1抑制剂是拮抗PD1配体抗体，而且在这些实施例的某些实施例中，该拮抗PD1配体抗体选自由MEDI-4736、RG7446、BMS-936559、MSB0010718C和MPDL3280A组成的组。
本文在某些实施例中提供了包含FGFR3抑制剂和PD1抑制剂的组合物。在这些实施例的某些实施例中，该组合物是药物组合物，而且在某些实施例中，该组合物包含一种或多种药学上可接受的载体。在某些实施例中，FGFR3抑制剂结合FGFR3。在另一些实施例中，FGFR3抑制剂结合FGFR3的配体。在某些实施例中，FGFR3抑制剂是拮抗FGFR3抗体，而且在这些实施例的某些实施例中，该拮抗FGFR3抗体包括下述物质中的一种或多种：包含SEQ IDNO:1的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的CDR-H2、包含SEQ ID NO:3的CDR-H3、包含SEQ ID NO:7的重链可变区、包含SEQ ID NO:9的重链、包含SEQ ID NO:4的CDR-L1、包含SEQ ID NO:5的CDR-L2、包含SEQ ID NO:6的CDR-L3、包含SEQ ID NO:8的轻链可变区、以及包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的轻链。在这些实施例的某些实施例中，FGFR3拮抗抗体是B-701。在另一些实施例中，拮抗FGFR3抗体选自由PRO-001和IMC-D11组成的组。在某些实施例中，FGFR3抑制剂是小分子泛-FGFR抑制剂，而且在这些实施例的某些实施例中，泛-FGFR抑制剂选自由infigratinib、AZD4547、LY2874455、Debio 1347、ARQ 087和JNJ-42756493组成的组。在某些实施例中，PD1抑制剂结合PD1。在另一些实施例中，PD1抑制剂结合PD1的配体。在某些实施例中，PD1抑制剂是拮抗PD1抗体，而且在这些实施例的某些实施例中，该拮抗PD1抗体选自由纳武单抗、帕姆单抗、CT-011、MEDI-0680和RMP1-14组成的组。在另一些实施例中，PD1抑制剂是拮抗PD1配体抗体，而且在这些实施例的某些实施例中，该拮抗PD1配体抗体选自由MEDI-4736、RG7446、BMS-936559、MSB0010718C和MPDL3280A组成的组。
本文在某些实施例中提供了包含用于治疗癌症的FGFR3抑制剂和PD1抑制剂的试剂盒。在这些实施例的某些实施例中，试剂盒还包括使用说明书。
本文在某些实施例中提供了FGFR3抑制剂和PD1抑制剂在配制用于治疗癌症的药物中的应用。在这些实施例的某些实施例中，FGFR3抑制剂和PD1抑制剂被配制成单一药物。在另一些实施例中，FGFR3抑制剂和PD1抑制剂被配制成不同的药物相互联合给药。
附图说明
图1：MC38同系肿瘤小鼠在给药FGFR3和/或PD1抑制剂抗体后体内肿瘤体积的变化。
图2：示出MC38同系肿瘤小鼠在给药FGFR3和/或PD1抑制剂抗体后体内肿瘤体积变化的两周疗效快照。
图3：植入路易士肺癌肿瘤细胞的小鼠在给药FGFR3和/或PD1抑制剂抗体后体内肿瘤体积的变化。
图4：植入麦迪逊(Madison)109肿瘤细胞的小鼠在给药FGFR3和/或PD1抑制剂抗体后体内肿瘤体积的变化。
具体实施方式
本发明下面的描述仅仅是为了说明本发明的各种实施例。因此，下面所论述的具体变型不解释为对本发明范围的限制。对本领域技术人员而言显而易见的是，在不脱离本发明范围的情况下可以进行各种等效替换、变化和变型，并且，应当理解的是，这样的等效实施例也被包含在本文中。
在人类体内有四种单次跨膜酪氨酸激酶成纤维细胞生长因子受体(FGFR1-4)(布鲁克斯(Brooks)2012)。经常由于形成组成性激活的突变，在许多癌症类型中FGFR过度表达，使之成为治疗性干预的有吸引力的目标。例如，目前正在研制FGFR2b的抗体FPA144(范夫普瑞姆(FivePrime))，以用于治疗实体瘤，特别是胃癌。用于治疗癌症的处于早期研制中的其它FGFR2单克隆抗体包括GP369(艾佛(Aveo))和HuGAL-FR21(盖勒斯(Galaxy))(赵(Zhao)2010；白(Bai)2010)。人源化抗-FGFR4也被报道可以抑制肿瘤生长(Bumbaca 2011)。
FGFR3既怀有致癌性质又怀有肿瘤抑制性质。FGFR3在某些癌症中经常产生突变，但在一些正常组织中它可以限制细胞生长和促进细胞分化(拉菲特(Lafitte)2013)。人类FGFR3拮抗单克隆抗体MFGR1877S(CAS号：1312305-12-6)，在本文中被称为B-701或BM2，是第一个进入临床研制的FGFR抗体。B-701是冻干形式的MGFR1877A。B-701目前处于治疗转移性膀胱癌(尿路上皮细胞癌)和软骨发育不全(侏儒症)的早期研制中。B-701最初通过噬菌体展示来鉴别，然后与人类IgG1主链重组。B-701与野生型FGFR3及突变型FGFR3的结合都具有高亲和力，而未显示出与其它FGFR的交叉反应性，突变型FGFR3包括在膀胱癌和软骨发育不全中发现的最常见的突变体(具体地，FGFR3-IIIbR248C、FGFR3-IIIbK652E、FGFR3-IIIY375C、FGFR3-IIIbS249C和FGFR3-IIIbG372C)。之前用t(4:14)易位的多发性骨髓瘤对B-701在患者体内的安全性进行了评估(临床实验NCT01122875)。目前处于临床研制或临床前研制的其它FGFR3抑制剂抗体包括PRO-001(普抗(Prochon))和IMC-D11(英克隆公司(ImClone))。用于治疗癌症和其它疾病的其它FGFR3抗体已经被公开在，例如，美国专利号8,187,601(艾佛(Aveo))和7,498,416(范布瑞恩(Fibron))中。
程序性细胞死亡蛋白1(PD1)是来自CD28超家族的免疫检查点受体，通过其两个配体PDL1或PDL2中的任何一个，限制活化后的组织内的T细胞效应子功能(帕多尔(Pardoll)2012)。PD1通过提高抗原特异性T细胞的细胞凋亡同时降低调节T细胞(即抑制性T细胞)的细胞凋亡来抑制免疫***。某些肿瘤细胞通过上调PD1配体从而在肿瘤微环境中阻断抗肿瘤免疫应答。阻断PD1通路激活了免疫***去攻击肿瘤，而且已经在各种肿瘤类型中表现出诱导持续的肿瘤退化。因此，目前有数种PD1拮抗抗体处于临床研制的不同阶段。例如，全人源化IgG4单克隆PD1抗体纳武单抗(奥德武百时美施贵宝(Bristol-MyersSquibb)和小野制药(Ono Pharmaceutical)，也称为ONO-4538、BMS-936558、MDX-1106)被批准用于治疗不再响应其它药物的患者中不能切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤。纳武单抗也正在进行与各种化疗方案相结合治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的评估。人源化IgG4PD1抗体帕姆单抗(健痊得默克(Merck)，也称为MK-3475)被批准用于治疗黑色素瘤。其它研制中的PD1抗体包括CT-011(治疗科技(Curetech))和MEDI-0680/AMP-514(阿斯利康(AstraZeneca))。
用于治疗癌症的多种PD1配体(PDL)抗体也在研制中。例如，单克隆IgG1k PDL1抗体MEDI-4736(阿斯利康)目前处于研制中以用来单独治疗NSCLC、或者联合单克隆CTLA4抗体曲美木单抗(tremelimumab)(阿斯利康)或MEDI-0680治疗NSCLC，单克隆IgG1k PDL1抗体RG7446(罗氏(Roche))处于研制中以用来单独治疗各种癌症、或联合阿瓦斯汀和左博拉治疗各种癌症，全人源化单克隆IgG4抗体BMS-936559/MDX-1105(百时美施贵宝(BMS)目前处于研制中以用来治疗NSCLC和其它癌症类型，全人源化IgG1PDL1抗体MSB0010718C(默克雪兰诺(Merck Serono))处于研制中以用来治疗各种癌症类型，以及Fc-改性的单克隆IgG1抗体MPDL3280A(基因泰克(Genentech))目前处于研制中以用来治疗NSCLC。
如下面的实例所示，将FGFR3拮抗抗体与PD1拮抗抗体联合给药，相比单独给药这两种抗体中的任何一种，在MC38同系肿瘤模型小鼠体内产生了更慢的肿瘤生长。这些结果令人吃惊，因为以前的研究已经表明，阻断FGFR3通路会抑制免疫***而不是提高免疫***(参见，例如WO04/110487)。由于对PD1的抑制的抗癌性质被认为是来自激活免疫***去攻击癌细胞，本领域普通技术人员会预期对FGFR3的抑制会降低对PD1的抑制的效果。此外，用FGFR3拮抗抗体B-701治疗，在MC38肿瘤模型小鼠中产生了更高的CD8+细胞相对调节T细胞的比例，支持了B-701可以增强免疫检查点抑制剂效力的最初观察结论。下面的实例也描述了将FGFR3拮抗抗体和PD1拮抗抗体联合给药，相比单独给药这两种抗体中的任何一种，在植入麦迪逊109和路易士肺癌肿瘤细胞的小鼠体内，产生了更低的肿瘤生长。本申请以组合物、方法及试剂盒的形式提供了这些研究结果的实际应用，上述组合物、方法及试剂盒采用将一种或多种FGFR3抑制剂与一种或多种免疫检查点分子抑制剂联合来治疗实体瘤。
本文在某些实施例中提供了治疗实体癌或血液癌症的方法，包括在有需要的受试者身上给药FGFR3抑制剂和PD1抑制剂。本文还提供了用于治疗癌症的增强PD1抑制剂效果的方法，包括在有需要的受试者身上给药FGFR3抑制剂；以及提供了用于治疗癌症的增强FGFR3抑制剂效果的方法，包括在有需要的受试者身上给药PD1抑制剂。PD1抑制剂或FGFR3抑制剂效果的增强可以指：任何一种抑制剂治疗效果增强，获得特定水平的治疗效果所需的任何一种抑制剂的剂量减少、给药频率下降或给药间隔的减少，或者上述一些效果的结合。
本文所用的术语“实体癌”是指形成分离的肿瘤团块的癌症。在本方法范围内的实体癌的例子包括结肠癌、直肠癌、肾癌、膀胱癌、***癌、脑癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、皮肤癌(如黑色素瘤)和头颈癌。
本文所用的术语“血液癌症”是指出现在免疫***的细胞或者包括骨髓在内的造血组织的细胞中的癌症，其通常不会形成实体瘤。在本方法范围内的血液癌症的例子包括白血病(如急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病)、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。
本文所用的术语“治疗”对于实体癌可以指部分抑制或全部抑制肿瘤的生长、减小肿瘤尺寸、清除全部或部分肿瘤、降低或预防恶性生长、部分清除或全部清除癌细胞，或上述一些效果的结合。本文所用的术语“治疗”对于血液癌症可以指完全或部分地退化、缓解、预防、减缓、降低癌症缓解，部分清除或全部清除癌细胞，或上述一些效果的结合。在本文中词组“患者”和“受试者”可交换使用。
本文中所用的“有需要的受试者”指哺乳动物受试者，优选是被诊断患有实体癌或血液癌症、或被怀疑患有实体癌或血液癌症、和/或表现出与实体癌或血液癌症相关的一种或多种症状的人。在某些实施例中，受试者先前可能已经接受了一种或多种治疗癌症的治疗性干预，例如化疗。
本文所用的“FGFR3抑制剂”指部分或完全抑制FGFR3活性的任何分子。FGFR3抑制剂可以特异性抑制FGFR3，或者也可以抑制除FGFR3之外其它蛋白质的活性。例如，FGFR3抑制剂也可以抑制其它FGFR的活性。
在本文提供的某些方法、组合物及试剂盒的实施例中，FGFR3抑制剂通过与FGFR3相结合来抑制FGFR3的活性。这样的FGFR3抑制剂的例子包括：例如，拮抗FGFR3抗体或其融合蛋白、FGFR3配体的非活性形式(例如，FGFR3配体的截断或其他突变形式)或其融合蛋白、小分子、siRNA以及适配体。在这些实施例的某些实施例中，FGFR3抑制剂特异性结合FGFR3，意思是该抑制剂对其它FGFR表现出很少的结合或不结合。在另一些实施例中，FGFR3抑制剂与除FGFR3之外的一种或多种FGFR结合。
在本文提供的方法、组合物及试剂盒的某些优选实施例中，FGFR3抑制剂是FGFR3拮抗抗体，而且在这些实施例的某些实施例中，FGFR3拮抗抗体特异性结合FGFR3。本文所用的术语“抗体”指结合到特定抗原例如FGFR3或PD1的免疫球蛋白分子或其免疫活性部分。在那些全长免疫球蛋白分子用于本方法、组合物及试剂盒的实施例中，抗体包含两条重链和两条轻链，每条重链和轻链含有三个互补决定区(CDR)。在那些抗体是免疫球蛋白分子的免疫活性部分的实施例中，抗体可以是，例如Fab、Fab'、Fv、Fab'F(ab')2、二硫键连接的Fv、scFv、单域抗体(dAb)或双链抗体(diabody)。用于本方法、组合物及试剂盒的抗体可以包括天然抗体、合成抗体、单克隆抗体、多克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、多特异性抗体、双特异性(bispecific)抗体、双特异(dual-specific)抗体、抗独特型抗体、或其保持结合特定抗原，例如FGFR3或PD1，能力的片段。示例性的抗体包括IgA、IgD、IgG1、IgG2、IgG3、IgM及诸如此类。在本文提供的方法、组合物及试剂盒的某些优选实施例中，FGFR3抗体是IgG2抗体。
在某些实施例中，用于本方法、组合物及试剂盒的FGFR3拮抗抗体包含重链可变区，该重链可变区包含一种或多种具有SEQ ID NOs:1-3所示序列的互补决定区(CDR)。在这些实施例的某些实施例中，FGFR3拮抗抗体包含所有这三种CDR序列，而且在这些实施例的某些实施例中，FGFR3拮抗抗体包含含有SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的重链可变区。在某些实施例中，FGFR3拮抗抗体包含轻链可变区，该轻链可变区包含一种或多种具有SEQ IDNOs:5-7所示序列的CDR。在这些实施例的某些实施例中，FGFR3拮抗抗体包含所有这三种CDR序列，而且在这些实施例的某些实施例中，FGFR3拮抗抗体包含含有SEQ ID NO:8所示氨基酸序列的轻链可变区。在某些实施例中，FGFR3拮抗抗体包含SEQ ID NOs:1-3和5-7所示的所有六种CDR序列，而且在这些实施例的某些实施例中，FGFR3拮抗抗体包含重链可变区SEQ ID NO:4和轻链可变区SEQ ID NO:8。在某些实施例中，抗体是B-701，B-701包含重链SEQ ID NO:9和轻链SEQ ID NO:10。除了SEQ ID NO:7所示的可变区，重链SEQ ID NO:9还包含人类IgG1。类似地，轻链SEQ ID NO:10包含SEQ ID NO:8所示的可变区和人类Igκ链C(UniProt P01834)。
SEQ ID NO:1(H1-CDR):GFTFTSTGIS。
SEQ ID NO:2(H2-CDR):GRIYPTSGSTNYADSVKG。
SEQ ID NO:3(H3-CDR):ARTYGIYDLYVDYTEYVMDY。
SEQ ID NO:4(L1-CDR):RASQDVDTSLA。
SEQ ID NO:5(L2-CDR):SASFLYS。
SEQ ID NO:6(L3-CDR):QQSTGHPQT。
SEQ ID NO:7:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTSTGISWVRQAPGKGLEWVGRIYPTSGSTNYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARTYGIYDLYVDYTEYVMDYWGQGTLV。
SEQ ID NO:8:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVDTSLAWYKQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSTGHPQTFGQGTKVEIKR。
SEQ ID NO:9:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTSTGISWVRQAPGKGLEWVGRIYPTSGSTNYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARTYGIYDLYVDYTEYVMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK。
SEQ ID NO:10:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVDTSLAWYKQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSTGHPQTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC。
在另一些实施例中，用于本方法、组合物及试剂盒的FGFR3拮抗抗体可以是PRO-001、IMC-D11、或如美国专利号8,187,601(艾佛)或7,498,416(范布瑞恩)中公开的FGFR3拮抗抗体。
在本文提供的方法、组合物及试剂盒的某些实施例中，FGFR3抑制剂通过结合FGFR3的配体来抑制FGFR3的活性。这样的FGFR3抑制剂的例子包括：例如，特异性结合FGFR3配体的抗体或其融合蛋白、包含全部或部分FGFR3胞外区的FGFR3可溶形式或其融合蛋白、缺失下游信号所需的全部或部分胞内区的FGFR3截断形式或其融合蛋白、小分子、siRNA以及适配体。
在本文提供的方法、组合物及试剂盒的某些实施例中，FGFR3抑制剂是泛-FGFR抑制剂，意思是它与除FGFR3之外的一种或多种FGFR结合并抑制其活性。在这些实施例的某些实施例中，FGFR3抑制剂可以是小分子泛-FGFR抑制剂，该小分子泛-FGFR抑制剂选自由infigratinib(BGJ398，诺华(Novartis))、AZD4547(阿斯利康)、LY2874455(礼来(EliLilly))、Debio 1347(德彪发姆(Debiopharm))、ARQ 087(艾科尔(ArQule))、JNJ-42756493(詹森(Janssen))、PRN1371(普林斯匹亚(Principia))组成的组。
在本文提供的方法、组合物及试剂盒的某些实施例中，FGFR3抑制剂通过阻断下游酪氨酸激酶活性来抑制FGFR3的活性。例如，诸如多韦替尼(dovitinib)、lucitinib、普纳替尼(ponatinib)、尼达尼布(nintedanib)、普纳替尼(ponatinib)或ENMD-2076的无选择性酪氨酸激酶抑制剂可以用作FGFR3抑制剂。
本文所用的“PD1抑制剂”指部分或完全抑制PD1活性的任何分子。PD1抑制剂可以特异性抑制PD1，或者它可以也抑制除PD1之外的其它蛋白质的活性。例如，PD1抑制剂也可以抑制其它免疫检查点分子的活性。
在本文提供的方法、组合物及试剂盒的某些实施例中，PD1抑制剂通过结合PD1来抑制PD1的活性。这样的PD1抑制剂的例子包括，例如，拮抗PD1抗体或其融合蛋白、PD1配体的非活性形式(例如，PDL1或PDL2的截断或其他突变形式)或其融合蛋白(例如，AMP-224，葛兰素史克(GlaxoSmithKline)、安普利穆尼(Amplimmune))、小分子、siRNA以及适配体。
在本文提供的方法、组合物及试剂盒的某些实施例中，PD1抑制剂是PD1抗体，而且在这些实施例的某些实施例中，PD1拮抗抗体特异性结合PD1。在某些实施例中，PD1拮抗抗体选自由纳武单抗、帕姆单抗、CT-011、MEDI-0680和RMP1-14组成的组。
在本文提供的方法、组合物及试剂盒的某些实施例中，PD1抑制剂通过结合到PD1的一种或多种配体，即PDL1或PDL2，上来抑制PD1的活性。这样的PD1抑制剂的例子包括，例如，PD1配体抗体或其融合蛋白、包含全部或部分PD1胞外区的PD1可溶形式或其融合蛋白、缺失下游信号所需的全部或部分胞内区的PD1截断形式或其融合蛋白、小分子、siRNA以及适配体。
在本文提供的方法、组合物及试剂盒的某些实施例中，PD1抑制剂是PD1配体抗体，而且在这些实施例的某些实施例中，PD1配体抗体特异性结合PD1配体。在某些实施例中，PD1配体抗体选自由MEDI-4736、RG7446、BMS-936559、MSB0010718C和MPDL3280A组成的组。
在本文提供的方法的某些实施例中，FGFR3抑制剂和PD1抑制剂作为同一组合物的组成部分一起给药。在其它实施例中，FGFR3抑制剂和PD1抑制剂分别给药，即作为不同的组合物。在这些实施例中，各抑制剂可以同时给药或次序给药，而且可以通过相同的途径给药或通过不同的途径给药。在那些各抑制剂次序给药的实施例中，它们可以以相同或者不同的间隔给药。例如，一种抑制剂可以比另一种更加频繁地给药，或者给药更长的时程。在这些实施例的某些实施例中，一种抑制剂可以在第二种抑制剂的首次给药之前，进行一次或多次给药。当启动第二种抑制剂的给药时，可以停止第一种抑制剂的给药，或者在第二种抑制剂的全部或部分给药过程中继续第一种抑制剂的给药。在FGFR3抑制剂是FGFR3拮抗抗体的某些实施例中，所述抗体可以以每天两次或多次、每天一次、每周两次或多次、每周一次、每两周一次(即每隔一周一次)、每三周一次或每月一次的频率给药。在某些实施例中，所述抗体以每周一次、每两周一次或每三周一次的频率给药。在PD1抑制剂是PD1拮抗抗体的某些实施例中，所述抗体可以以每天两次或多次、每天一次、每周两次或多次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每月一次的频率给药。在某些实施例中，PD1抑制剂每两周给药一次。在某些实施例中，FGFR3抑制剂和/或PD1抑制剂可以以预先确定的特定时程给药。例如，FGFR3抑制剂和/或PD1抑制剂可以以1天、2天、1周、2周、4周或8周的时程给药。在其它实施例中，FGFR3抑制剂和/或PD1抑制剂可以无限期给药，或直到达到特定的治疗基准。例如，可以一直给药FGFR3抑制剂和/或PD1抑制剂直到肿瘤生长被控制或被逆转、直到一个或多个肿瘤被清除、或者直到癌细胞的数量降低到特定水平。
本文所用的组合物的“治疗有效量”是在受试者中产生期望治疗效果的组合物的量，例如治疗癌症。在某些实施例中，治疗有效量是产生最大治疗效果的组合物的量。在另一些实施例中，治疗有效量产生的治疗效果小于最大治疗效果。例如，治疗有效量可以是产生治疗效果的同时避免了与产生最大治疗效果的剂量相关的一种或多种副作用的量。特定组合物的治疗有效量会根据多种因素而变化，包括但不限于：治疗组合物的特征(如活性、药物动力学、药效学和生物利用度)，受试者的生理状况(如年龄、体重、性别、疾病类型和阶段、病史、综合身体状况、对给定剂量的应答和其它当前用药)，组合物中的任何药学上可接受的载体的性质，以及给药途径。临床和药理学领域的技术人员将能够通过常规实验确定治疗有效量，即通过监测受试者对组合物给药的应答以及相应地调整剂量来确定治疗有效量。额外的指南，请参见，例如，《雷明顿：药学技术与实践》，第22版，英国医药出版社，伦敦，2012(Remington:The Science and Practice of Pharmacy,22nd Edition,Pharmaceutical Press,London,2012)以及古德曼和吉尔曼的《治疗学的药理学基础》，第12版，麦格劳希尔公司，纽约，纽约州，2011(Goodman&Gilman's The PharmacologicalBasis of Therapeutics,12th Edition,McGraw-Hill,New York,NY,2011)，其全部公开通过引用结合在本文中。
在本文提供的方法的某些实施例中，FGFR3抑制剂或PD1抑制剂的治疗有效量可以是该分子作为单药治疗，即单独给药时能够产生治疗反应(例如，降低或消除肿瘤生长)的剂量。在这些实施例的某些实施例中，治疗有效量可以是先前确定的治疗癌症的最佳剂量或接近最佳的剂量。例如，当FGFR3抑制剂是B-701时，该抗体可以以每两到四周约10到50mg/kg的剂量给药，而且在这些实施例的某些实施例中，该抗体可以以每两到四周约20到40mg/kg的剂量给药，或者以每三周约30mg/kg的剂量给药。在其它实施例中，FGFR3抑制剂或PD1抑制剂的治疗有效量可以低于该分子用作单药治疗时通常给药的剂量，即次优剂量。在这些实施例的某些实施例中，以次优剂量给药FGFR3抑制剂或PD1抑制剂与单独给药标准剂量相比，可以产生降低副作用的结果。例如，以次优剂量给药FGFR3抑制剂或PD1抑制剂与单独给药最优剂量的任一抑制剂相比，可以产生降低皮肤瘙痒、结肠炎或肺炎的发生概率的结果，或者产生降低皮肤瘙痒、结肠炎或肺炎的严重程度的结果。在某些实施例中，FGFR3抑制剂和PD1抑制剂中的一种可以以确定的单独给药时治疗癌症的最优剂量给药，而另一种以单独给药时的次优治疗剂量给药。在某些实施例中，FGFR3抑制剂或PD1抑制剂的剂量可以在治疗方案的过程中变化。例如，FGFR3抑制剂和PD1抑制剂中的一种或两种可以在治疗开始时(例如，加载阶段)以较高的剂量给药，随后在后面的治疗中以较低的剂量给药。
FGFR3抑制剂、PD1抑制剂或包含FGFR3抑制剂和PD1抑制剂的组合物，可以通过本领域公知的任何给药途径递送给受试者，包括但不限于：非经肠道、口服、喷雾、肠道、鼻、眼、非经肠道、经皮(如外用的乳膏、油膏、贴剂)。“非经肠道”指通常与注射联系在一起的给药途径，包括静脉、腹膜内、皮下、眶下、输液、动脉内、囊内、心内、皮内、肌内、肺内、椎管、胸骨内、膜内、宫内、蛛网膜下、囊下、粘膜或经气管。在FGFR3抑制剂是包括诸如B-701的FGFR3拮抗抗体的某些实施例中，所述FGFR3抑制剂以静脉注射给药。在PD1抑制剂是PD1拮抗抗体的某些实施例中，所述PD1抑制剂以腹腔注射给药。
在某些实施例中，FGFR3抑制剂、PD1抑制剂或包含FGFR3抑制剂和PD1抑制剂的组合物可以制成口服剂型，如片剂、丸剂或胶囊。在某些实施例中，FGFR3抑制剂、PD1抑制剂或FGFR3抑制剂和PD1抑制剂的组合物可以通过诸如以缓释胶囊为例的缓释递送介质给药。本文所用的“缓释介质”指任何经过一段时间而非给药后马上释放活性剂的递送介质。在另一些实施例中，FGFR3抑制剂、PD1抑制剂或FGFR3抑制剂和PD1抑制剂的组合物可以通过立即释放的递送介质给药。
在本文提供的方法的某些实施例中，接受FGFR3抑制剂和PD1抑制剂的受试者可以接受另外的治疗，包括例如在FGFR3抑制剂和PD1抑制剂治疗之前、过程中、之后接受化学疗法或免疫疗法。在那些受试者在FGFR3抑制剂和PD1抑制剂治疗过程中接受另外治疗的实施例中，所述另外治疗可以与FGFR3抑制剂和/或PD1抑制剂同时实施或次序实施。
本文在某些实施例中提供了包含治疗有效量的FGFR3抑制剂和治疗有效量的PD1抑制剂的组合物。在某些实施例中，这些组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体，或配制为能与一种或多种药学上可接受的载体一起给药。本文也提供了包含FGFR3抑制剂和PD1抑制剂的试剂盒，用以实现本文公开的诸如治疗癌症的方法。
在本文提供的组合物和试剂盒的某些实施例中，FGFR3抑制剂或PD1抑制剂可以在单独给药时能够产生治疗反应(例如，减缓或消除肿瘤生长)的剂量存在于组合物或试剂盒中。在这些实施例的某些实施例中，FGFR3抑制剂或PD1抑制剂可以以先前确定的治疗癌症的最佳剂量或接近最佳剂量的剂量存在。例如，当FGFR3抑制剂是B-701时，组合物或试剂盒可以配制为以约10到50mg/kg的剂量向受试者递送B-701，而且在这些实施例的某些实施例中，组合物或试剂盒可以配制为以约20到40mg/kg的剂量或约30mg/kg的剂量向受试者递送B-701。在另一些实施例中，FGFR3抑制剂或PD1抑制剂存在的剂量可以低于通常在用于治疗癌症的组合物或试剂盒中存在的剂量(即，次优剂量)。
本文所用的“药学上可接受的载体”指将目标化合物或分子从一个组织、器官或身体的部分输送或转运到另一个组织、器官或身体的部分时所涉及到的药学上可接受的物质、组合物或介质。药学上可接受的载体可以包括各种组分，包括但不限于：液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂、缓冲液、包封材料、表面活性剂、稳定剂、粘合剂、色素，或其中一些的组合。该载体的每一种组分必须是“药学上可接受的”，它必须与组合物中其它材料是配伍的，而且必须适合与其可能遇到的任何组织、器官或身体的部分相接触，意思是它必须不能带有毒性、刺激性、过敏反应、免疫原性或过于超出其治疗益处的其它并发症的风险。
可以与本文提供的组合物联合使用的药学上可接受的载体的例子包括但不限于：(1)糖，如乳糖、葡萄糖、蔗糖或甘露醇；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)崩解剂，如琼脂或碳酸钙；(14)缓冲剂或pH调节剂，如氢氧化镁、氢氧化铝、氯化钠、乳酸钠、氯化钙和磷酸盐缓冲液；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏液；(19)醇，如乙醇和丙醇；(20)石蜡；(21)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇或十二烷基硫酸钠；(22)着色剂或色素；(23)助流剂，如胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉或三碱基磷酸钙；(24)药物组合物中使用的其他无毒配伍物质，如丙酮；以及(25)上述物质的组合。
包含FGFR3抑制剂的组合物或包含PD1抑制剂的组合物或包含FGFR3抑制剂和PD1抑制剂的联合的组合物可以配制成适当的剂型，包括例如水相或非水相液体中的溶液或悬浊液、水包油或油包水的液体乳浊液、胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(lozenge)、粉末、颗粒剂、酏剂或糖浆剂、或软锭剂(pastille)。在某些实施例中，组合物可以配制成诸如以缓释胶囊为例的缓释递送介质。本文所用的“缓释介质”指任何经过一段时间而非给药后马上释放活性剂的递送介质。在另一些实施例中，组合物可以配制成立即释放的递送介质。
本文在某些实施例中提供了用来实现本文公开的方法的试剂盒。在某些实施例中，本文提供的试剂盒包含FGFR3抑制剂和PD1抑制剂。在某些实施例中，FGFR3抑制剂和PD1抑制剂可以在试剂盒中存在于一种组合物中。在另一些实施例中，FGFR3抑制剂和PD1抑制剂可以存在于不同的组合物中。试剂盒可以包含另外的治疗性组合物或非治疗性组合物。在某些实施例中，试剂盒包含有形媒介上的说明书。
本文在某些实施例中提供了用于治疗癌症的FGFR3抑制剂和PD1抑制剂。也提供了FGFR3抑制剂，用于联合PD1抑制剂来治疗癌症，以及提供了PD1抑制剂，用于联合FGFR3抑制剂来治疗癌症。
本文在某些实施例中提供了FGFR3抑制剂和PD1抑制剂在制备用于治疗癌症的药物中的应用。也提供了FGFR3抑制剂联合PD1抑制剂在制备用于治疗癌症的药物中的应用，以及PD1抑制剂联合FGFR3抑制剂在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
本文所用的术语“约”的意思是所述值或所述范围值的10％以内。
本领域的普通技术人员将认识到，本文所描述的各种实施例可以相结合。例如，来自本文公开的各种治疗方法的各步骤可以相结合以便达到令人满意的或提高的治疗水平。
下文提供的实例是为了更好地说明要求保护的发明并且不能解释为对本发明范围的限制。至于提及的具体材料的范围，目的仅仅是为了说明而不是为了限制本发明。本领域技术人员在不运用创造能力的情况下以及在没有脱离本发明的范围的情况下，可以开发出多种等效手段或反应物。可以理解的是，在本发明范围内，在本文描述的步骤中可以进行许多变化。发明人的意图是，这些变化包含在本发明的范围内。
实例
实例1：FGFR3和免疫检查点拮抗剂在实体瘤发展中的作用
使用市售的用于FGFR3的ELISA试剂盒在FGFR3阳性MC38小鼠结肠直肠肿瘤细胞系中证实了FGFR3的表达。随后扩增该细胞系，而且在8至12周龄的雌性C57BL/6小鼠侧腹皮下植入1×106个MC38肿瘤细胞。当肿瘤的平均大小达到80-120mm3时，将动物配对，并且启动如表1描述的治疗。
表1：MC38治疗方案
如表1所示，组1的对照小鼠每周两次(“biwk”)通过静脉给药接受磷酸盐缓冲液(PBS)。组2的小鼠每周两次以5mg/kg的剂量通过腹膜内给药接受大鼠抗-PD1单克隆抗体——RMP1-14；而组3、组4、和组7每周一次(“qwk”)或每周两次以30mg/kg或50mg/kg的剂量通过静脉给药接受人类抗-FGFR3单克隆抗体——BM2。组5、组6、和组8接受5mg/kg的RMP1-14，并与不同剂量、不同频率的BM2联合给药。组9的小鼠在第1天、第4天、第7天通过腹膜内给药接受小鼠抗-细胞毒性T-淋巴细胞相关的抗原(CTLA4)单克隆抗体——9H10，组10的小鼠接受9H10和RMP1-14。与PD1类似，CTLA4是下调T细胞活性强度的免疫检查点受体(Pardoll 2012)。小鼠体内CTLA4的抗体阻断已被显示出可诱导抗肿瘤免疫。所述CTLA4抗体易普利姆玛(ipilimumab)被批准用于治疗晚期黑色素瘤，而且目前处于治疗包括***癌和肺癌的多种其它癌症类型的研制中，与此同时CTLA4抗体曲美木单抗(tremelimumab)目前处于治疗黑色素瘤的研制中(格罗索&尤雷-孔克尔(Grosso&Jure-Kunkel)2013)。
每周两次采用卡尺测量来监测肿瘤体积，来自18天研究后的所有动物的结果总结在图1中。在治疗阶段开始时启动的每周一次给药50mg/kg的B-701对肿瘤生长几乎无影响(组4)，而推迟的每周一次给药50mg/kg的B-701和每周两次给药30mg/kg的B-701都将肿瘤生长减缓到与单独给药RMP1-14所观察到的肿瘤生长类似的程度(将组7和组3与组2进行比较)。图2是研究结束后取得的14天研究结果的快照，包括只来自完成研究的动物或由于肿瘤演进而移除的动物的数据。图2突出了在第7天和第14天的服药时间点B-701治疗组和B-701联合治疗组，因为它们被选择用于实例2中的后续研究以检查免疫细胞浸润。
FGFR3的抑制之前已显示出能降低免疫应答。由于PD1的抑制被认为是通过上调T细胞对癌细胞的应答来抑制癌症生长，本领域普通技术人员不可能期待通过给药FGFR3抑制剂来增强PD1的抗癌效果。然而，令人惊奇的是，BM2以30mg/kg每周两次的剂量或50mg/kg每周一次的剂量与RMP1-14联合给药的小鼠(组5、组6和组8)，相比单独给药任何一种抗体的小鼠(组2-组4)，经历18天后表现出显著更慢的肿瘤生长。虽然当RMP1-14与9H10联合时观察到更强的效果，但是这种联合可能在至少一些患者身上不易耐受，使得诸如FGFR3抑制剂和PD1抑制剂的替代联合在临床上很重要。
FGFR3的突变和表达已经显示出与膀胱癌中的非炎症肿瘤表型有关，并且因此可以指示不太可能应答免疫检查点抑制剂的肿瘤(Sweiss2015)。通过诸如BM2的试剂来阻断FGFR3活性可以提高肿瘤的免疫状态并且使得肿瘤更可能应答检查点抑制剂。因此，采用BM2治疗可以在采用检查点抑制剂治疗之前进行，或者既在采用检查点抑制剂治疗之前进行也在采用检查点抑制剂治疗的同时进行。
实例2：FGFR3拮抗剂在免疫细胞浸润中的作用
在随后的研究中，在8至12周龄的雌性C57BL/6小鼠侧腹皮下植入MC38肿瘤细胞。当肿瘤的平均大小达到80-120mm3时，将动物配对并且分成两个治疗组(n＝6只小鼠每治疗组)。组1的对照小鼠每周两次(“biwk”)通过静脉给药接受PBS，而组2的小鼠每周两次以30mg/kg的剂量通过静脉给药接受B-701。治疗7天和14天后，各治疗组处死三只动物，收集肿瘤。一半的肿瘤进行石蜡包埋，而另一半用于制备单细胞悬液、然后进行流式细胞术，其结果示于表2。
表2：免疫浸润到B-701治疗的肿瘤中
如表2所示，在第7天和第14天，用B-701治疗都产生了更高的CD8+细胞相对调节T细胞的比例(即，分别是21.5和15.3)，支持了B-701可以增强免疫检查点抑制剂效力的最初观察结论。
实例3：FGFR3和免疫检查点拮抗剂在肺部肿瘤发展中的作用
使用市售的用于FGFR3的ELISA试剂盒在FGFR3阳性麦迪逊109小鼠肺癌细胞系和路易士肺癌小鼠肺癌细胞系中证实了FGFR3的表达。随后扩增上述细胞系，而且在8至12周龄的雌性C57BL/6小鼠侧腹皮下植入1×106个路易士肺癌肿瘤细胞。此外，在8至12周龄的CR雌性BALB/c小鼠侧腹皮下植入1×106个麦迪逊109肿瘤细胞。
当肿瘤的平均大小达到100-200mm3时，将动物配对，并且启动如表3描述的对患有路易士肺癌肿瘤的小鼠的治疗，以及启动如表4描述的对患有麦迪逊109肿瘤的小鼠的治疗。每周两次采用卡尺测量肿瘤。治疗7天和14天后，每组处死三只小鼠，对肿瘤进行组织学处理(每种肿瘤的一半用石蜡包埋，另一半冷冻在最佳切削温度(O.C.T.)化合物中)。剩余动物依指示给服药并在第21天(麦迪逊109)或第22天(路易士肺癌)被处死。
表3：路易士肺癌治疗方案
表4：麦迪逊109治疗方案
肿瘤生长曲线来源于完成整个研究的动物的数据(参见图3(患有路易士肺癌肿瘤的小鼠)和图4(患有麦迪逊109肿瘤的小鼠))。如图3和图4所示，在这两个研究中，观察到的最大疗效都是当抗-PD-1与B-701联合时，进一步支持了FGFR3的拮抗作用增强了对免疫检查点的抑制的效果。在路易士肺癌研究的案例中，在研究的第8天，联合治疗确实产生了显著更好的肿瘤生长抑制作用(参见图3，菱形线)。另外，在路易士肺癌研究的第8天和第11天，联合治疗是唯一产生肿瘤生长抑制作用显著区别于介质组的方案(参见图3，菱形线)。
如上所述，上述仅仅是为了说明本发明的各种实施例。以上所讨论的具体变型不应被解释为对本发明范围的限制。对本领域的技术人员而言显而易见的是，在不脱离本发明范围的情况下可以进行各种等效替换、变化和修改，并且，应当理解的是，这样的等效实施例也包含在本文中。本文引用的所有参考文献通过引用结合在本文中，其效果跟在本文中进行全面阐释是一样的。
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Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser
130 135 140
Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
145 150 155 160
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
165 170 175
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
180 185 190
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr
195 200 205
Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys
210 215 220
Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
225 230 235 240
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
245 250 255
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
260 265 270
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
275 280 285
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
290 295 300
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
305 310 315 320
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
325 330 335
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
340 345 350
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
355 360 365
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
370 375 380
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
385 390 395 400
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
405 410 415
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
420 425 430
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
435 440 445
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 10
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asp Thr Ser
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Lys Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Thr Gly His Pro Gln
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

Claims (21)

1.一种在有需要的受试者中治疗实体瘤的方法，包括治疗有效量的FGFR3抑制剂和治疗有效量的PD1抑制剂联合给药。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述FGFR3抑制剂是拮抗FGFR3抗体。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述拮抗FGFR3抗体包含：包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的CDR-H1；包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列的CDR-H2；和包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列的CDR-H3。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述拮抗FGFR3抗体包含重链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列。
5.根据权利要求2所述的方法，其中，所述拮抗FGFR3抗体包含：包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列的CDR-L1；包含SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列的CDR-L2；和包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列的CDR-L3。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述拮抗FGFR3抗体包含轻链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述PD1抑制剂是拮抗PD1抗体。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述拮抗PD1抗体选自由纳武单抗、帕姆单抗、CT-011、MEDI-0680和RMP1-14组成的组。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述PD1抑制剂是拮抗PD1配体抗体。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述拮抗PD1配体抗体选自由MEDI-4736、RG7446、BMS-936559、MSB0010718C和MPDL3280A组成的组。
11.一种药物组合物，包含FGFR3抑制剂和PD1抑制剂。
12.根据权利要求11所述的组合物，还包含药学上可接受的载体。
13.根据权利要求11所述的组合物，其中，所述FGFR3抑制剂是拮抗FGFR3抗体。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中，所述拮抗FGFR3抗体包含：包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的CDR-H1；包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列的CDR-H2；和包含SEQ IDNO:3所示的氨基酸序列的CDR-H3。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中，所述拮抗FGFR3抗体包含重链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列。
16.根据权利要求13所述的组合物，其中，所述拮抗FGFR3抗体包含：包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列的CDR-L1；包含SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列的CDR-L2；和包含SEQ IDNO:6所示的氨基酸序列的CDR-L3。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中，所述拮抗FGFR3抗体包含轻链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。
18.根据权利要求11所述的组合物，其中，所述PD1抑制剂是拮抗PD1抗体。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中，所述拮抗PD1抗体选自由纳武单抗、帕姆单抗、CT-011、MEDI-0680和RMP1-14组成的组。
20.根据权利要求11所述的组合物，其中，所述PD1抑制剂是拮抗PD1配体抗体。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中，所述拮抗PD1配体抗体选自由MEDI-4736、RG7446、BMS-936559、MSB0010718C和MPDL3280A组成的组。
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