RU2296766C2 - Гетероциклические дигидропиримидиновые соединения - Google Patents

Гетероциклические дигидропиримидиновые соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2296766C2
RU2296766C2 RU2002118622/04A RU2002118622A RU2296766C2 RU 2296766 C2 RU2296766 C2 RU 2296766C2 RU 2002118622/04 A RU2002118622/04 A RU 2002118622/04A RU 2002118622 A RU2002118622 A RU 2002118622A RU 2296766 C2 RU2296766 C2 RU 2296766C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dihydro
dichlorophenyl
carbonyl
pyrimidin
methylpyrazole
Prior art date
Application number
RU2002118622/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002118622A (ru
Inventor
Карнэйл С. ЭТУОЛ (US)
Карнэйл С. ЭТУОЛ
Уэйн ВАККАРО (US)
Уэйн ВАККАРО
Джон ЛЛОЙД (US)
Джон Ллойд
Хизер ФИНЛЕЙ (US)
Хизер Финлей
Лин С. ЙАН (US)
Лин С. ЙАН
Рао БХАНДАРУ (US)
Рао БХАНДАРУ
Original Assignee
Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Маерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Маерс Сквибб Компани
Publication of RU2002118622A publication Critical patent/RU2002118622A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2296766C2 publication Critical patent/RU2296766C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

Настоящее изобретение относится к дигидропиримидиновым соединениям формулы I*
Figure 00000001
их энантиомерам, диастереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, где Х1, X2 и X3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо
Figure 00000002
R1 представляет собой водород; R2, R3*, R4, R5, R6 и R7 имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения. Кроме того, объектами изобретения являются отдельные дигидропиримидиновые соединения. Предложенные соединения являются ингибиторами функции кальциевого канала, особенно ингибиторами Кv1 подсемейства потенциал-перекрывающих K+ каналов, особенно ингибиторами Кv1.5, которые связаны со сверхбыстрым активирующим замедленным очистительным K+ потоком Ikur и могут быть использованы для лечения аритмии и Ikur связанных заболеваний. 4 н. и 11 з.п. ф-лы.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к гетероциклическим дигидропиримидиновым соединениям, пригодным в качестве ингибиторов функции калиевого канала (особенно ингибиторов КV1 подсемейства потенциал-перекрывающих К+ каналов, более конкретно ингибиторов КV1.5, которые были связаны со сверхбыстро активирующим замедленным очистительным K+ потоком IKUR) и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. Настоящее изобретение далее относится к способам применения таких соединений для лечения аритмии, IKUR-связанных заболеваний и других заболеваний, опосредованных функцией ионного канала.
Предпосылки изобретения
Важность калиевых каналов была впервые исследована приблизительно пятьдесят лет назад, когда Hodgkin и Huxley обнаружили, что ионы калия вливаются в поток, который возбуждает головной гигантский аксон. Исследование в этой области, однако, затруднялось отсутствием селективных, высоко специфичных лигандов для калиевых каналов. Но с приходом технологий рекомбинантной ДНК и технологий сжатого напряжения отдельной клетки, а также всей клетки медленный темп развития в этой области изменился. Действительно, калиевые каналы, которые проявляют функциональные, фармакологические характеристики и характеристики распределения ткани, были клонированы. Указанные клонированные калиевые каналы являются полезными мишенями в испытаниях на идентификацию соединений-кандидатов для лечения различных заболеваний. Калиевые каналы, как оказалось, являются наиболее разнообразным семейством ионных каналов, открытых в настоящее время. Они модулируют ряд клеточных взаимодействий, таких, как сокращение мышц, нейроэндокринную секрецию, частоту и продолжительность действующих потенциалов, электролитный гомеостаз и остаточный мембранный потенциал.
Калиевые каналы экспрессируются в эукариотических и прокариотических клетках и являются элементами контроля электрических и неэлектрических клеточных функций. Калиевые каналы классифицируются в соответствии с их биофизическими и фармакологическими характеристиками. Подклассы указанных каналов называются на основании аминокислотной последовательности и функциональных свойств. Выдающимися среди них являются потенциал-зависимые калиевые каналы, например потенциал-перекрывающие калиевые каналы (например, Kv1, КV2, КV3, Кv4). Подтипы в этих подклассах характеризуются по их предполагаемой функции, фармакологии и распределению в клетках и тканях (Chandy и Gutman, "Voltage-gated potassium channel genes" in Handbook of Receptors и Channels - Ligand и Voltage-gated Ion Channels, ed. R.A. North, 1995; Doupnik и др., Curr. Opin. Neurobiol. 5:268, 1995). Например, Kv1 класс калиевых каналов далее подразделяется в зависимости от молекулярной последовательности канала, например KV1.1, KV1.2, KV1.3, KV1.4, K.V1.5, КV1.6 и КV1.7. Функциональные потенциал-перекрывающие К+ каналы могут существовать в качестве мультимерных структур, образованных при взаимодействии идентичных или различных субъединиц. Этот феномен, как считается, объясняет широкое разнообразие К+ каналов. Однако субъединичные составы природных К+ каналов и физиологическая роль, которую выполняют отдельные каналы, в большинстве случаев, все еще неясна.
Мембранная деполяризация K.V1.3 ингибиторами, как было показано, является эффективным способом предотвращения Т-клеточной пролиферации, и, следовательно, используется во многих аутоиммунных условиях. Ингибирование К+ каналов в плазматической мембране человеческих Т-лимфоцитов, как было установлено, играет роль при вызове иммуносупрессорных ответов при регулировании внутриклеточного Са++ гомеостаза, который, как было обнаружено, является важным в Т-клеточной активации.
KV1.3 перекрывающий напряжение калиевый канал обнаружен в нейронах, клетках крови, остеокластах и Т-лимфоцитах. Chandy и Cahalan лаборатории выдвинули гипотизу, что блокирование KV1.3 канала вызывает иммуносупрессорный ответ (Chandy и др., J. Exp. Med. 160, 369, 1984; Decoursey и др., Nature, 307, 465, 1984). Однако блокаторы K+ канала, применяемые на этих стадиях, были неселективными. До испытаний с пептидом маргатоксином, пептидом, обнаруженном в яде скорпиона, не существовало специфического ингибитора KV1.3 канала для тестирования этой гипотезы. Хотя лаборатория (Price и др., Proc.Natl, Acad, Sci. USA, 86, 10171, 1989) показала, что харибдотоксин блокирует KV1.3 в человеческих Т-клетках, харибдотоксин, как было позже показано, ингибирует четыре различных К+ канала (KV1.3 и три других малой проводимости Ca+ активированных K+ канала) в человеческих Т-лимфоцитах, ограничивая применение этого токсина в качестве пробы для определения физиологической роли KV1.3 (Leonard и др., Ргос. Natl, Acad. Sci, USA, 89, 10094, 1992). Маргатоксин, с другой стороны, блокирует только КV1.3 в Т-клетках и имеет иммуносупрессорную активность как в in vitro, так и in vivo моделях (Lin и др., J. exp. Med, 177,637, 1993). Терапевтическая пригодность этих соединений, однако, ограничена их сильной токсичностью. Недавно сообщалось о классе соединений, который может быть хорошей альтернативой вышеуказанным лекарственным средствам, смотри, например, US 5670504; 5631282; 5696156; 5679705 и 5696156. Хотя решены некоторые проблемы активности/токсичности указанных выше лекарственных средств, эти соединения имеют большой молекулярный вес и обычно получаются синтетическим способом из природного продукта, выделение которых является обременительным и трудоемким.
Иммунорегуляторные нарушения, как было показано, присутствуют в широком ряду аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваний, включая системную красную волчанку, хронический ревматоидный артрит, сахарный диабет I и II типа, воспалительные кишечные заболевания, цирроз печени, увеит, рассеянный склероз и другие заболевания, такие как болезнь Крона, язвенный колит, пузырьковый амфигоид, саркоидоз, псориаз, ихтиоз, офтальмопатия Грейвза и астма.
Хотя базовый патогенез каждого из этих состояний может быть различным, в них во всех появляются различные аутоантитела и полуреактивные лимфоциты. Такая полуреактивность может быть обусловлена, частично, отсутствием контроля гомеостаза, при котором функционирует нормальная иммунная система. Также, используя трансплантацию костного мозга или органа, лимфоциты хозяина распознают чужеродные тканевые антигены и начинают производить антитела, которые приводят к отторжению пересаживаемого органа.
С одной стороны, результатом аутоиммунного процесса или процесса отторжения является отторжение ткани, вызванное воспалением клеток и освобождаемых медиаторов. Антивоспалительные агенты, такие как NSAID's, действуют принципиально, блокируя действия или секрецию указанных медиаторов, но не изменяют иммунологическую основу заболевания. С другой стороны, цитотоксические агенты, такие, как циклофосфамид, действуют таким неспецифическим образом, что изолируют нормальный и аутоиммунный ответы. Наконец, пациенты, которых лечат такими неспецифическими иммуносуппрессорными агентами, вероятно, подвергаются инфекции во время их аутоиммунных заболеваний.
Циклоспорин A (CsA), который был утвержден US FDA в 1983, в настоящее время является лидирующим лекарственным средством, использующимся для предотвращения отторжения трансплантируемых органов. В 1993, FK-506 (Prograf) был утвержден US FDA для предотвращения отторжения при трансплантации печени. CsA и FK-506 ингибируют иммунную систему организма от мобилизации его громадного запаса природных защитных агентов до отторжения чужеродного протеина трансплантата. В 1994 CsA утвержден US FDA для лечения тяжелого псориаза и утвержден European regulatory agencies для лечения поверхностного дерматита. Хотя они являются эффективными для борьбы с отторжением трансплантанта, CsA и FK-506, как известно, вызывают некоторые нежелательные побочные эффекты, включая нефротоксичность, нейротоксичность и гастрокишечное расстройство. Следовательно, все еще остается потребность в получении селективного иммуносупрессанта без этих побочных эффектов. Ингибиторы калиевого канала обещают решить эту проблему.
Фибрилляция предсердия (AF) и колебание предсердия являются наиболее распространенными сердечными аритмиями в клинической практике и увеличиваются в соответствии с возрастом населения. В настоящее время AF поражает более 1 миллиона американцев ежегодно, что составляет более 5% от всех кардиососудистых заболеваний и вызывает более чем 80000 случаев паралича в США. В то время, как AF редко является летальной аритмией, она ответственна за высокую заболеваемость и может приводить к осложнениям, таким, как развитие закупорочной сердечной недостаточности или тромбоэмболизма. В настоящее время доступные антиаритмические лекарственные средства класса I и класса III снижают скорость повторения AF, но они имеют ограниченное применение из-за различных потенциально вредных эффектов, включая проаритмию желудочка. Так как настоящая терапия является неадекватной и чревата побочными эффектами, существует определенная потребность в развитии новых терапевтических подходов.
Антиаритмические агенты класса III являются лекарственными средствами, которые вызывают селективную пролонгированность продолжительности действия потенциала без значительной сердечной депрессии. Доступные лекарственные средства этого класса ограничены. Примеры, такие как соталол и амиодарон, как было показано, обладают интересными свойствами класса III (Singh B.N., Vaughan Williams E.M. "A Third Class of Anti-Arrhythmic Action: Effects On Atrial And Ventricular Intracellular Potentials And Other Pharmacological Actions On Cardiac Muscle, of MJ 1999 And AH 3747" Br. J. Pharmacol 1970; 39:675-689, и Singh B.N., Vaughan Williams E.M, "The Effect of Amiodarone, A New Anti-Anginal Dru г, On Cardiac Muscle", Br J. Pharmacol 1970; 39:657-667), но они не являются селективными агентами класса III.
Соталол также обладает действиями класса II, которые могут вызывать сердечную депрессию и противопоказаны определенным восприимчивым пациентам. Амиодарон также не является селективным антиаритмическим агентом класса III, так как он обладает накапливающимся электрофизиологическим действием и строго ограничен из-за побочных эффектов (Nademanee, К. "The Amiodarone Odessey". J. Am. Coll. Cardiol. 1992;20:1063-1065.) Лекарственные средства этого класса, как ожидается, являются эффективными для предотвращения фибрилляции желудочка. Селективные агенты класса III, при определении, как считается, не вызывают миокардиологическую депрессию или индукцию аритмии, обусловленную ингибированием проводимости действующего потенциала, как показано для антиаритмических агентов класса I.
Агенты класса III повышают миокардиологическую устойчивость посредством пролонгирования потенциала продолжительности сердечного действия. Теоретически, пролонгация потенциала сердечного действия может быть достигнута увеличением внутренних потоков (то есть Na+ или Са2+ потоков; здесь и далее INa и ICa соответственно) или снижением внешних реполяризационных калиевых (К+) потоков. Препятствующая очистка (IK) К+ потока является основным внешним потоком, включенным в общий реполяризационный процесс во время действия потенциального плато, тогда как временный внешний (Ito) и внутренний очистительный (IKI)K+ потоки являются ответственными за быструю начальную и конечную фазы реполяризации соответственно. Изучение клеточной электрофизиологии показало, что IK состоит из двух фармакологически и кинетически различных К+ подтипов потока, Ikr (быстрая активация и дезактивация) и Iks (медленная активация и дезактивация) (Sanguinetti и Jurkiewicz, Two Components Of Cardiac Delayed Rectifier K+ Current: Differential Sensitivity To Block Class III Antiarrhythmic Agents, J Gen Physiol 1990, 96:195-215). Антиаритмические агенты класса III, разрабатываемые в настоящее время, включая d-соталол, дофетилид (UK-68798), алмокалант (Н234/09), Е-4031 и метансульфонамид-N-[1'-6-циано-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталенил)-3,4-дигидро-4-гидроксиспиро[2Н-1-бензопиран-2,4'-пиперидин]-6-ил]монохлорид, в основном, если не полностью, блокируют Ikr. Хотя амиодарон является блокатором Iks (Balser J.R, Bennett, P.B., Hondeghem, L.M. и Roden, D.M. "Suppression Of Time-Dependent Outward Current In Guinea Pig Ventricular Myocytes: Actions Of Quinidine And Amiodarone. Circ. Res. 1991, 69:519-529), он также блокирует INa и ICa, выполняя тироидную функцию, в качестве неспецифического адренергического блокатора и действует в качестве ингибитора фермента фосфолипазы (Nademanee, К. "The Amiodarone Odessey" J. Am. Coll.Cardiol. 1992;20:1063-10б5). Следовательно, этот способ лечения аритмии является неопределенным. Большинство агентов класса III, которые, как известно, находятся в разработке, в основном блокируют Ikr.
Входящее возбуждение (вход), как было показано, является значительным механизмом, лежащим в основе аритмий желудочка у человека. Входящее возбуждение требует критического баланса между медленной скоростью проводимости и достаточно короткими устойчивыми периодами, позволяющим инициацию и поддержку складываемых входящих кругооборотов для сосуществования одновременно и поддержки AF. Увеличение сердечной устойчивости при пролонгировании потенциала продолжительности действия (APD), предотвращает и/или завершает входящую аритмию. Большинство селективных антиаритмических агентов класса III, разрабатываемых в настоящее время, таких, как d-соталол и дофетилид, в основном, если не полностью, блокируют Ikr, быстро активируя компонент IK, обнаруженный в предсердии и желудочке человека.
Так как эти Ikr блокаторы повышают APD и устойчивость как в предсердии, так и в желудочке, без осуществления проводимости как таковой, теоретически они представляют собой потенциально пригодные агенты для лечения аритмии, такой как AF. Эти агенты имеют склонность к тому, что они повышают риск проаритмий при медленных скоростях работы сердца. Например, трепетание-мерцание желудочков наблюдалась при использовании указанных соединений (Roden, D.M. "Current Status of Class m Antiarrhythmic Drug Therapy", Am J. Cardiol., 1993; 72:44B-49В). Этот завышенный эффект при медленных скоростях работы сердца называется "обратная частотная зависимость", и она противоположна частотно-независимому или частотно-зависимому действиям (Hondeghem, L.M. "Development of Class III Antiarrhythmic Agents". J.Cadiovasc.Cardiol. 20 (Suppl.2):S17-S22).
Медленно активирующий компонент, препятствующий очистке (Ikc), потенциально превосходит некоторые ограничения Ikr блокаторов, связанные с аритмией желудочка. Из-за их медленной кинетики активации, однако, роль Iks в реполяризации предсердия может быть ограничена благодаря относительно короткому APD предсердия. Следовательно, хотя Iks блокаторы могут обеспечить особое преимущество в случае аритмии желудочка, их способность воздействия на SVT, как считается, является минимальной.
Ультрабыстрая активация препятствующего очистительного К+ потока (Ikur), как полагают, представляет собой природный двойник клонированного калиевого канала, обозначенного Kv1.5 и, когда присутствует в предсердии человека, оказывается, отсутствует в желудочке человека. Более того, из-за быстроты активации и ограниченной медленной инактивации, Ikur, как полагают, делает значительный вклад в реполяризацию предсердия человека. Следовательно, специфический блокатор Ikur, который является соединением, которое блокирует Kv1.5, превосходит ненадолго пришедшие другие соединения по пролонгированию устойчивости при замедлении реполяризации в предсердии человека без образования препятствий в реполяризации желудочка, которая становится аритмогенной после деполяризаций и приобретает продолжительный QT синдром, наблюдаемый при лечении настоящими лекарственными средствами класса III.
В неповрежденных миоцитах предсердия человека ультрабыстрая активация препятствующего очистительного К+ потока Ikur, которая также известна как непрерывный внешний поток, Isus или Iso, идентифицируется и этот поток имеет свойства и кинетику, идентичные свойствам и кинетике, экспрессируемым клоном К+ канала человека (hKv1.5, HK2) при выделении из сердца человека и стабильно экспрессируется в человеческих (НЕК-293) клеточных линиях (Wang и др., 1993, Circ Res 73:1061-1076; Fedida и др., 1993, Circ Res 73:210-216; Snyders и др., 1993, J Gen Physiol 101:513-543) и обычно клонируется из мозга крысы (Swanson и др., 10, Neuron 4:929-939). Хотя различные антиаритмические агенты являются сейчас доступными на рынке, не были получены агенты, имеющие удовлетворительную эффективность и высокую надежность. Например, антиаритмические агенты класса I в соответствии с классификационной схемой Vaughan-Williams ("Classification Of Antiarrhythmic Drugs: In: Cardiac Arrhythmias, edited: E. Sandoe, E. Flensted-Jensen, K. Olesen; Sweden, Astra, Sodertalje, pp449-472, 1981), которые вызывают селективное ингибирование максимальной скорости движения вверх действующего потенциала (max), являются неподходящими для предотвращения фибрилляции желудочка. К тому же, они проблематичны в отношении безопасности, а именно, они вызывают депрессию сокращения миокарда и имеют тенденцию вызывать аритмию, вызванную ингибированием проводимости импульса. Бета-адренорецепторные блокаторы и кальциевые антагонисты, относящиеся к классу II и IV соответственно, имеют недостатки в том, что их действия являются либо ограниченными для конкретного типа аритмии или имеют противопоказания из-за их сердечных депрессивных свойств у определенных пациентов с кардиососудистым заболеванием. Их безопасность, однако, является более высокой, чем безопасность антиаритмических агентов класса I.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к гетероциклическим дигидропиримидиновым соединениям следующей формулы I, включая энантиомеры, диастареоизомеры и их соли, полезные в качестве ингибиторов функции калиевого канала (особенно ингибиторов Кv1 подсемейства потенциал-перекрывающих К+ каналов, более конкретно ингибиторов КV1.5, которые связаны со сверхбыстрым активирующим замедленным очистительным K+ потоком IKUR) для лечения заболеваний, таких, как аритмия и IKUR-связанных заболеваний:
Figure 00000006
где X1, X2 и X3 независимо выбирают из N, NR6, (CR7)q (CHR7)q или С=O, где связи, соединяющие Х1, X2 и Х3 с соседними атомами могут быть простыми или двойными связями, образующими от 5 до 7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо;
R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются одинаковыми или различными и независимо выбираются из групп формулы -(CR2)n-(Z1)m-(CH2)p-Z2 или
R1, R2, R3, R4 и R5 могут, в одной или более парах двух (таких, как R1 и R2, R1 и R3, R2 и R3, R3 и R4 или R4 и R5), вместе с атомами, к которым они присоединены, образовывать карбоциклическую, замещенную карбоциклическую, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу или
R6 и R7 могут, в одной или более парах двух (таких, как R6 и R7, R6 и R6 или R7 и R7), вместе с атомами, к которым они присоединены, образовывать карбоциклическую, замещенную карбоциклическую, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу;
Z1 представляет собой -CZ3Z4-, -О-, -NZ3-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)Z3-, -C(O)NZ4, -C(S)-, -C(=NOZ3)-, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, карбоцикло, замещенный карбоцикло, арил, замещенный арил, гетероцикло или замещенный гетероцикло;
Z2 представляет собой водород, -OZ5, -OC(O)Z5, -NZ5-C(O)-Z6, -NZ5-CO2-Z6, -NZ5(C=O)-NZ6Z7, -NZ5Z6, -NO2, галоген, -CN, -C(O)Z5, -CO2Z5, -C(S)Z5, -(C=NOZ5)Z6, -C(O)NZ5Z6, -C(S)NZ5Zб, -SZ5, -SOZ5, -SO2Z5, -SO2NZ5Z6, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, карбоцикло, замещенный карбоцикло, арил, замещенный арил, гетероцикло (такой, как гетероарил), или замещенный гетероцикло;
Z3, Z4, Z5, Z6 и Z7 независимо представляют собой водород, галоген, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, карбоцикло, замещенный карбоцикло, арил, замещенный арил, гетероцикло или замещенный гетероцикло или
Z3, Z4, Z5, Z6 и Z7 могут, в одной или более парах двух (таких, как Z3 и Z4, Z5 и Z6 или Z6 и Z7), вместе с атомом, к которому они присоединены, образовывать карбоциклическую, замещенную карбоциклическую, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу;
n и р независимо выбирают из целых чисел от 0 до 10 при этом, когда m является 0, р является также 0;
m является целым числом, выбранным из 0 или 1 и
q является целым числом, выбранным от 1 до 3.
Настоящее изобретение относится к новым способам профилактики и лечения аритмии и IKur-связанных заболеваний, при использовании одного или более соединений формулы I, энантиомеров, диастареоизомеров или их фармацевтически приемлемых солей. Особенно настоящее изобретение относится к новому способу селективного предотвращения и лечения аритмии желудочка.
Кроме того, соединения, входящие в формулу I, так же как энантиомеры, диастареоизомеры и их соли, являются новыми соединениями, включая соединения формулы I* и их соли:
Figure 00000007
где X1, X2, X3, R1, R2, R4 и R5 являются такими, как определено выше;
R3* представляет собой -OZ5, -OC(O)-Z5, -NZ5-C(O)2-Z6, -NZ5(C=O)-NZ6Z7, -NZ5Z6, -(C=NOZ5)Z6, -C(O)NZ5*Z6*, -C(S)NZ5*Z6*, -SZ5, -SOZ5, -SO2Z5, -SO2NZ5Z6, -C(O)Z3*-Z2*, галоген, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, карбоцикло, замещенный карбоцикло, арил, замещенный арил, гетероцикло или замещенный гетероцикло;
Z2* не является водородом, когда Z3* представляет собой гетероцикло; Z3* представляет собой гетероцикло или замещенный гетероцикло;
Z5* представляет собой замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, карбоцикло, замещенный карбоцикло, арил, замещенный арил, гетероцикло или замещенный гетероцикло и
Z6* представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, карбоцикло, замещенный карбоцикло, арил, замещенный арил, гетероцикло или замещенный гетероцикло, при условии, что Z6* не является водородом, когда Z5* представляет собой незамещенный циклоалкил, незамещенный арил или незамещенный бензил,
или Z5* и Z6* вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическую группу или замещенную гетероциклическую группу при условии, что Z5* и Z6* не образуют вместе незамещенный пиперидинил, незамещенный пирролидинил или незамещенный морфолинил и далее при условии, что когда
(i) R1 и R5 каждый представляет собой водород и
(ii) R2 представляет собой арил или замещенный арил и
(iii) R4 представляет собой гетероциклозамещенный арил и
(iv) X1, X2 и X3 образуют кольцо
Figure 00000008
где R7* представляет собой Н или алкил,
Z5* и Z6* вместе не образуют незамещенный пиперазинил или N-алкилзамещенный пиперазинил.
Предпочтительные соединения
Соединения формулы I и их соли, где один или более, и особенно все, из X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 и R5 выбираются из следующих значений, являются предпочтительными соединениями настоящего изобретения:
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероцикло, замещенный гетероцикло, карбоцикло или замещенный карбоцикло;
R3 представляет собой -(CH2)n-Z2, -(CH2)n-C(O)Z3-(CH2)p-Z2 или -(СН2)n-С(O)NZ4-(СН2)р-Z2;
R4 представляет собой алкил или замещенный алкил;
R5 представляет собой водород или -(СН2)n-Z2 и
X1, X2 и X3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из
Figure 00000009
где R6 и/или R7 являются одинаковыми или различными, как определено выше.
Соединения формулы I и их соли, где один или более, и особенно все, из X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 и R5 выбирают из следующих значений, являются более предпочтительными соединениями настоящего изобретения:
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой арил (особенно, если арил представляет собой фенил), замещенный арил, гетероцикло, замещенный гетероцикло, карбоцикло или замещенный карбоцикло;
R3 представляет собой -(CH2)n-Z2, -(СН2)n-С(О)Z3-(CH2)р-Z2 или -(СН2)n-С(O)NZ4-(CH2)p-Z2, где
Z2 выбирают из -C(O)NZ5Z6, -CO2Z5, -SO2Z5, -NZ5Z6, -NZ5CO2Z6, -NZ5C(O)Z6, -OZ5, арил, замещенный арил, гетероцикло, замещенный гетероцикло, алкил или замещенный алкил;
Z3 представляет собой гетероцикло или замещенный гетероцикло и n и p независимо выбирают из целых чисел от 0 до 3;
R4 представляет собой алкил или замещенный алкил;
R5 представляет собой водород или -(CH2)n-Z2, где Z2 выбирают из-C(O)NZ5Z6, -СО2Z5, -NZ5Z6, арила, замещенного арила, алкила или замещенного алкила и
X1, X2 и X3, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из
Figure 00000010
Соединения формулы I и их соли, где один или более, и особенно все, из X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 и R5 выбирают из следующих значений, являются наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобретения:
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой арил (особенно, если арил представляет собой фенил), замещенный арил, гетероцикло, замещенный гетероцикло, карбоцикло или замещенный карбоцикло;
R3 представляет собой гетероцикло или замещенный гетероцикло, -C(O)NZ5Z6, -C(O)Z3-CONZ5Z6, -C(O)Z3-Z2 или -C(O)Z3-CO2Z5, где Z3 представляет собой гетероцикло или замещенный гетероцикло и Z2 представляет собой арил или замещенный арил;
R4 представляет собой алкил (особенно низший алкил) или замещенный алкил (особенно галогензамещенный алкил или алкоксизамещенный алкил);
R5 представляет собой водород, алкил или замещенный алкил и
X1, X2 и X3, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из
Figure 00000011
где R6 представляет собой Н или C(O)Z5, где Z5 представляет собой алкил или карбоцикло, и
R7 независимо выбирают из Н, алкила, замещенного алкила (особенно галогенамещенного), галогена или CN.
Подробное описание изобретения
Далее приводятся определения терминов, использующихся в этом описании. Начальное определение, относящееся здесь к группе или термину, применимо к такой группе или термину в настоящем описании, отдельно или в виде части другой группы, если не указано иначе.
Термины "алк" или "алкил" относятся к линейным или разветвленным цепочечным углеводородным группам, имеющим от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, таким как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.д. Низшие алкильные группы, такие как алкильные группы с 1 - 6 атомами углерода, являются обычно наиболее предпочтительными. Термин "замещенный алкил" относится к алкильным группам, замещенным одной или более группами (такими, как группы, указанные выше при определении R1), которые предпочтительно выбирают из арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло, замещенного карбоцикло, галогена, гидрокси, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), арила (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенного амино, амидо, лактама, мочевины, уретана, сульфонила и т.д.
Термин "алкенил" относится к линейным или разветвленным цепочечным углеводородным группам, имеющим от 2 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, и по крайней мере одну двойную углерод-углеродную связь (цис или транс), таким как этенил. Термин "замещенный алкенил" относится к алкенильным группам, замещенным одной или более группами (такими, как группы, описанные выше при определении R1), предпочтительно выбираемыми из арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло, замещенного карбоцикло, галогена, гидрокси, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ариола (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенного амино, амидо, лактама, мочевины, уретана, сульфонила и т.д.
Термин "алкинил" относится к линейным или разветвленным цепочечным углеводородным группам, имеющим от 2 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, и по крайней мере одну тройную углерод-углеродную связь, таким как этинил. Термин "замещенный алкинил" относится к алкинильным группам, замещенным одной или более группами (такими, как группы, описанные выше при определении R1), предпочтительно выбираемыми из арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло, замещенного карбоцикло, галогена, гидрокси, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ариола (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенного амино, амидо, лактама, мочевины, уретана, сульфонила и т.д.
Термины "ар" или "арил" относятся к ароматическим гомоциклическим (т.е. углеводородным) моно-, би- или трициклическим кольцевым группам, предпочтительно имеющим от 6 до 12 членов, таким как фенил, нафтил и бифенил. Фенил является предпочтительной арильной группой. Термин "замещенный арил" относится к арильным группам, замещенным одной или более группами (такими, как группы, описанные выше при определении R1), предпочтительно выбираемые из алкила, замещенного алкила, алкенила (необязательно замещенного), арила (необязательно замещенного), гетероцикло (необязательно замещенного), галогена, гидрокси, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ароила (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенного амино, амидо, лактама, мочевины, уретана, сульфонила и т.д., где необязательно одна или более пар заместителей вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-7 членное кольцо.
Термины "циклоалкил" и "циклоалкенил" относятся к моно-, би- или три гомоциклическим кольцевым группам с 3 - 15 атомами углерода, которые являются соответственно полностью насыщенными и частично ненасыщенными. Термин "циклоалкенил" включает би- и трициклические кольцевые системы, которые не являются ароматическими, но содержат ароматические части (например, флуорен, тетрагидронафтален, дигидроинден и им подобные). Кольца поликольцевых циклоалкильных групп могут быть конденсированными, мостиковыми и/или соединенньми через одну или более спироединиц. Термины "замещенный циклоалкил" и "замещенный циклоалкенил" относятся соответственно к циклоалкильным и циклоалкенильным группам, замещенным одной или более группами (такими, как группы, описанные выше при определении R1), предпочтительно выбранным из арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло, замещенного карбоцикло, галогена, гидрокси, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ариола (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенного амино, амидо, лактама, мочевины, уретана, сульфонила и т.д.
Термины "карбоцикло", "карбоциклическая" или "карбоциклическая группа" относятся к циклоалкильным и циклоалкенильным группам. Термины "замещенный карбоцикло", "замещенная карбоциклическая" или "замещенная карбоциклическая группа" относятся к карбоцикло или карбоциклическим группам, замещенным одной или более группами, как определено при определении циклоалкила и циклоалкенила.
Термины "галоген" и "гало" относятся к фтору, хлору, брому и йоду.
Термины "гетероцикл", "гетероциклический", "гетероциклическая группа" или "гетероцикло" относятся к полностью насыщенным или частично или полностью ненасыщенным, включая ароматические ("гетероарил"), или неароматические циклические группы (например, 3 - 13 членную моноциклическую, 7 - 17 членную бициклическую или 10 - 20 членную трициклическую кольцевую систему, предпочтительно содержащую всего от 3 до 10 кольцевых атома), которые имеют по крайней мере один гетероатом в по крайней мере одном кольце, содержащем атом углерода. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащее гетероатом, может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбираемых из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, где гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены и гетероатомы азота могут быть необязательно кватернизированы. Гетероциклическая группа может присоединяться по любому гетероатому или атому углерода кольца или кольцевой системы. Кольца поликольцевых гетероциклов могут быть конденсированными, мостиковыми и/или соединенными через одну или более спироединиц.
Примеры моноциклических гетероциклических групп включают азетидин, пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тетрагидропиранил, тетразоил, триазолил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1, 1-диоксотиенил,
Figure 00000012
и им подобные.
Примеры бициклических гетероциклических групп включают индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинуклидинил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, бензофуранил, дигидробензофуранил, хромонил, кумаринил, бензодиоксолил, дигидробензодиоксолил, бензодиоксинил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (такой, как фуро[2,3-c]пиридинил, фуро[3,2-b]пиридинил] или фуро[2,3-b]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такой, как 3,4-дигидро-4-оксохиназолинил), тетрагидрохинолинил, азабициклоалкилы (такие, как 6-азабицикло[3.2.1]октан), азаспироалкилы (такие, как 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан), имидазопиридинил (такой, как имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил), триазолопиридинил (такой, как 1,2,4-триазол[4,3-а]пиридин-3-ил) и гексагидроимидазопиридинил (такой, как 1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а] пиридин-3-ил),
Figure 00000013
и им подобные.
Примеры трициклических гетероциклических групп включают карбазолил, бензидолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и им подобные.
Термины "замещенный гетероцикл", "замещенный гетероциклический", "замещенная гетероциклическая группа" и "замещенный гетероцикло" относятся к гетероциклам, гетероциклическиим и гетероциклогруппам, замещенным одной или более группами (такими, как группы, описанные выше при определении R1), предпочтительно выбираемым из алкила, замещенного алкила, алкенила, оксо, арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло (необязательно замещенного), галогена, гидрокси, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ароила (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), циано, нитро, амидо, амино, замещенного амино, лактама, мочевины, уретана, сульфонила, и т.д., где необязательно один или более пар заместителей вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 3 - 7 членное кольцо.
Термин "алканоил" относится к алкильной группе (которая может быть необязательно замещена, как определено выше), связанной с карбонильной группой (т.е. -С(О)-алкил). Аналогично термин "ароил" относится к арильной группе (которая может быть необязательно замещена, как указано выше), связанной с карбонильной группой (т.е. -С(О)-арил).
По всему описанию группы и их заместители могут выбираться с получением устойчивых групп и соединений.
Соединения формулы I образуют соли, которые также входят в объем данного изобретения. Ясно, что ссылка на соединение формулы I здесь включают ссылку на его соль, если не указано иначе. Термин "соль(и)", как здесь используется, обозначает кислую и/или основную соли, полученные с неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Кроме того, когда соединение формулы I включает как основную так и кислотную группы, могут быть получены цвиттерионы ("внутренние соли") и включаются в термин "соль(и)", как здесь используется. Фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, хотя пригодны также другие соли, например, на стадиях выделения или очистки, которые могут применяться при их получении. Соли соединений формулы I могут быть получены, например, по реакции соединения I с количеством кислоты или основания, таким, как эквивалентное количество, в такой среде, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.
Соединения формулы I, которые включают основную группу, могут образовывать соли с различными органическими и неорганическими кислотами. Примеры кислотных аддитивных солей включают ацетаты (такие, как ацетаты, образованные с уксусной кислотой или тригалогенуксусной кислотой, например трифторуксусной кислотой), адипаты, алгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды (образованные с соляной кислотой), гидробромиды (образованные с бромоводородом), гидройодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактаты, малеаты (образованные малеиновой кислотой), метансульфонаты (образованные с метансульфоновой кислотой), 2-нафталенсульфонаты, никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты (такие, как сульфаты, образованные с серной кислотой), сульфонаты (такие, как сульфонаты, упомянутые здесь), тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие, как тозилаты, ундеканоаты и им подобные.
Соединения формулы I, включающие кислотную группу, могут образовывать соли с различными органическими и неорганическими основаниями. Примеры основных солей включают аммониевые соли, соли щелочных металлов, такие, как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, такие, как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями (например, органические амины), такие, как бензатины, дициклогексиламины, гидрабамины (образованные с N,N-бис(дегидроабиетил)этилендиамином), N-метил-D-глюкамины, N-метил-D-глюкамиды, трет-бутиламины и соли с аминокислотами, такими, как аргинин, лизин и им подобные.
Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы агентами, такими, как галогениды низшего алкила (например, метил, этил, пропил и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), аралкилгалогениды (например, бензил и фенэтилбромиды) и другие.
Пролекарства и сольваты соединений по изобретению также представлены здесь. Термин "пролекарство", как здесь используется, обозначает соединение, которое при введении субъекту подвергается химическому превращению метаболическими или химическими процессами с получением соединения формулы I или его соли и/или сольвата. Сольватами соединений формулы I являются предпочтительно гидраты.
Для расширения соединений формулы I и их солей, которые могут существовать в их таутомерной форме, все такие таутомерные формы представлены здесь как часть настоящего изобретения.
Все стереоизомеры настоящих соединений, такие, как стереоизомеры, которые могут существовать благодаря асимметрическому углероду с различными R и Z заместителями, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже при отсутствии асимметричного углерода) и диастереоизомерные формы, представлены в объеме данного изобретения. Индивидуальные стереоизомеры соединений изобретения могут, например, быть существенно свободными от других изомеров или могут быть смешаны, например, в виде рацематов или со всякими другими, или другими выбранными стереоизомерами. Хиральные центры настоящего изобретения могут иметь S или R конфигурацию, как определено IUPAC 1974 Recommendations.
Приводимые термины "включающий", "такие как", "например" и им подобные относятся к примерным воплощениям и не ограничивают объем настоящего изобретения.
Схемы
Соединения формулы I могут быть получены с использованием ряда стадий, приведенных ниже.
Figure 00000014
Соединения 1, 2 и 4, используемые в этом процессе, являются коммерчески доступными или легко получаются способами, хорошо известными специалисту данного уровня техники. Например, соединения формулы 1, где R3=CONZ5Z6 могут быть получены способом Витцемана (JOC 1991, 56(5), 1713), который включает нагревание амина в чистом трет-бутокси-β-кетоэфире или в подходящем растворителе (ксилолах, толуоле и т.д.)
Figure 00000015
Альтернативно соединения формулы 1, где R4=метил и R3=CONZ5Z6, могут быть получены по реакции амина с дикетеном в подходящем растворителе, таком, как дихлорметан, при температурах между -100 -22°С.
Figure 00000016
Соединения формулы 3 могут быть получены модификацией конденсации по Кновенагелю. Например, конденсация соединения формулы 1 и соединения формулы 2 при температурах между 22-170°С в растворителях, таких, как толуол или диметилформамид, в присутствии кислоты, такой, как уксусная кислота, и основания, такого, как пиперидин, при удалении воды, образующейся во время использования 4Å сухих молекулярных сит или воронки Дина-Старка, приводит к получению соединения формулы 3 в виде смеси цис- и транс- стереоизомеров.
Figure 00000017
Соединения формулы I могут быть также получены конденсацией соединения формулы 3 с соединениями формулы 4 нагреванием при температурах между 30-150°С в спиртовых растворителях, таких, как этанол или пропанол, или нагреванием между 30-150°С в растворителе, таком, как диметилформамид, и в присутствии основания, такого, как ацетат натрия.
Figure 00000018
Соединения формулы I, где R=эфир, могут быть получены конденсацией соединений формулы 1, формулы 2 и гетероциклов формулы 4 нагреванием при температурах между 30-150°С в присутствии оснований, таких, как карбонат натрия или гидрокарбонат натрия, в подходящем растворителе, таком, как диметилформамид.
Figure 00000019
Соединения формулы I, где R3=амид, могут быть получены обработкой соединений формулы I, где R3=эфир, подходящим амином и триметилалюминием в растворителе, таком, как толуол, при температурах между 0-150°С.
Figure 00000020
Соединения формулы I, где R3=амид, могут быть также получены конденсацией соединений формулы I, где R3=СООН, с подходящим амином способами амидирования, хорошо известными специалисту данного уровня техники. Например, обработка соединения формулы I, где R3=СООН, гидрохлоридом 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (EDCI) и диметиламинопиридином (DMAP) в растворителе, таком, как дихлорметан, приводит к получению соединений формулы I, где R3=амид.
Figure 00000021
Соединения формулы I, где R5 представляет собой заместитель, который не является водородом, могут быть получены по реакции соединения формулы 5 с реакционноспособным веществом M-R5 так, что получают соединение формулы Ia, где М представляет собой Cl, Br, OR и т.д. и R5 является таким, как определено выше (не водород).
Figure 00000022
Соединения формулы I, где X1, X2 и X3 образуют кольцо структуры
Figure 00000023
где R6 представляет собой заместитель, который не является водородом, могут быть получены по реакции соединения формулы 7 с реакционноспособным веществом М-R6 так, что получают соединение формулы Ib, где М представляет собой Cl, Br, OR и т.д. и R6 является таким, как определено выше.
Figure 00000024
Соединения формулы Ic, где R3 представляет собой аминосодержащий гетероцикл, могут быть получены конденсацией соединений формулы I, где R3 представляет собой кислоту или эфир, с амином, который соединен через линкер с М. М может быть NH2, NHR, SH или ОН. Линкерная единица может быть выбрана из такой, что получаются незамещенные, замещенные или конденсированные гетероциклы.
Figure 00000025
R3=эфир или кислота.
Дополнительные соединения в объеме настоящего изобретения могут быть получены из соединений, полученных указанными выше способами, конверсией замещающих групп на другие функциональные группы обычными способами химического синтеза, как показано в следующих примерах.
Соединения формулы I, которые содержат хиральные центры, могут быть получены в нерацемическом виде нерацемическим синтезом или расщеплением, способами, хорошо известными специалисту данного уровня техники. Нерацемические соединения обозначены в примерах как "хиральные".
В примерах, описанных ниже, может быть необходима защита реакционной группы, такой, как гидрокси, амино, тио или карбоксигрупп, где они нужны в конечном продукте, для устранения их нежелательного участия в реакциях. Введение и удаление защитных групп хорошо известны специалисту данного уровня техники, например, смотри (Green, Т.W. in "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1991).
Использование
Соединения в объеме настоящего изобретения ингибируют Кv1 подсемейство перекрывающих напряжение K+ каналов и, следовательно, являются полезными для лечения и/или предупреждения различных заболеваний, таких как сердечная аритмия, включая аритмию желудочка, аритмию предсердия, трепетание предсердия, фибрилляцию предсердия, осложнения сердечной ишемии, и используются в качестве агентов контроля скорости работы сердца; грудная жаба, включая рельефные симптомы Prinzmetal, вазоспазматические симптомы и близкие симптомы; гастрожелудочные расстройства, включая поточный эзауфагит, функциональную дисперсию, расстройства передвижения (включая запор и диарею) и синдром раздраженного кишечника; расстройства сосудистой и внутренней гладкой мышцы, включая астму, хроническую обструктивную легочную болезнь, зрелый респираторный стрессовый синдром, периферическую сосудистую болезнь (включая перемежающуюся хромоту), венозную недостаточность, импотенцию, церебральный и коронарный паралич и болезнь Raynaud; воспалительное и иммунологическое заболевание, включая воспалительную кишечную болезнь, ревматоидный артрит, отторжение при пересадке, астму, хроническую обструктивную легочную болезнь, фиброз почек и атеросклероз; клеточные пролиферативные расстройства, включая рестеноз и рак (включая лейкемию); расстройства слуховой системы; расстройства зрительной системы, включая пятнистую дегенерацию и катаракты; диабеты, включая диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию и диабетическую нейропатию; заболевание мышц, включая миотонию и усталость; периферическая нейропатия; расстройства восприятия; мигрень; потерю памяти, включая болезнь Альцгеймера и слабоумие; CNS опосредованная моторная дисфункция, включая болезнь Паркинсона и атаксию; эпилепсия и другие заболевания, связанные с ионным каналом.
В качестве ингибиторов Кv1 подсемейства перекрывающих напряжение К+ каналов соединения настоящего изобретения полезны для лечения различных расстройств, включая отторжение органов-трансплантантов или тканей, трансплантант-против-хозяина болезни, вызванные трансплантацией костного мозга, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, тироидит хашимото, рассеянный склероз, тяжелую миастению, увеит диабета типа I, юношеский-начальный или недавний-начальный сахарный диабет, последующий увеит, аллергический энцефаломиелит, гломерулонефрит, инфекционные болезни, вызванные патогенными микроорганизмами, воспалительные и гиперпролиферативные кожные заболевания, псориаз, поверхностный дерматит, контактный дерматит, экземные дерматиты, себорейный дерматит, плоский лишай, пемфигоз, пузырьковый пемфигоид, эпидермолитическую буллозу, крапивницу, гигантскую крапивницу, васкулит, эритему, кожный эозинофил, красную волчанку, прыщи, очаговую алопецию, кератоконъюктивит, весенний конъюктивит, увеит, связанный с болезнью Бекета, кератит, герпесный кератит, коническую роговицу, дистрофию эпителиальной роговицы, лейкому роговицы, окулярный пемфигоз, язвенный склерит Мурена, офтальмопатию Грейвза, синдром Вогт-Койанаги-Харада, саркоидоз, аллергию на пыльцу, обратимую обструктивную болезнь дыхательных путей, бронхиальную астму, аллергическую астму, внутреннюю астму, внешнюю астму, астму от пыли, хроническую или застарелую астму, позднюю астму и гипервосприимчивость дыхательных путей, бронхит, язву желудка, сосудистую опасность, вызванную ишемическими заболеваниями и тромбозом, ишемические кишечные заболевания, легочные кишечные заболевания, некротический энтероколит, кишечные поражения, связанные с термальными ожогами, и лейкотриен В4-опосредованные заболевания, брюшнополостные заболевания, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, язвенный колит, мигрень, ринит, экзему, внутритканевой нефрит. Good-pasture синдром, гемолитический-уремический синдром, диабетическую нефропатию, множественный миозит, Джулиан-Барра синдром, болезнь Мениера, полинейрит, множественный нейрит, мононейрит, радикулопатию, гипертроидизм. Базедову болезнь, чистую красную клеточную аплазию, гипопластическую анемию, гипопластическую анемию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, аутоиммунную гемолитическую анемию, агранулоцитоз, пернициозную анемию, мегалобластическую анемию, анеритроплазию, остеопороз, саркоидоз, фиброз легких, идиопатическую внутритканевую пневмонию, дерматоз, лейкодермию вульгариз, ихтиоз вульгариз, фотоаллергическую чувствительность, кожную Т-клеточную лимфому, артериосклероз, атеросклероз, аортный синдром, узелковый полиартериит, миокардоз, склеродермию, гланулому Вегенера, синдром Сьегрена, адипоз, эозинофильный фаскит, повреждения десны, периодонтит, альвеолярное окостенение, вещественный костный дентис, гломерулонефрит, мужскую системную алопецию или стареющую алопецию при предупреждении эпиляции или проведении наращивания волос и/или стимулировании нарастания волос и роста волос, мышечную дистрофию; Pyoderma и Sezary синдром, болезнь Аддисона, ишемия-реперфузионный ушиб органов, который встречается при сохранении, трансплантации или ишемической болезни, эндотоксин-шок, псевдомембранный колит, колит, вызванный лекарственным средством или радиацией, ишемическую острую почечную недостаточность, хроническую почечную недостаточность, токсикоз, вызванный окислением легких или лекарственными средствами, рак легких, легочную эмфизему, катаракту, сидероз, ретинит, пигентозу, старческую пятнистую дегенерацию, стекловидное рубцевание, щелочное горение роговицы, мультиформу дерматической эритемы, линейный IgA пузырьковый дерматит и связанный дерматит, гингивит, периодонтит, сепсис, панкреатит, заболевания, вызванные загрязнением окружающей среды, старение, карциногенез, метастаз карциномы и гипобаропатии, заболевания, вызванные высвобождением гистамина или лейкотриена-С4, болезнь Бехкета, аутоиммунный гепатит, начальный цирроз печени, склерозный холангит, частичную резекцию печени, острый некроз печени, некроз, вызванный токсином, вирусный гепатит, шок или кислородное голодание, В-вирусный гепатит, ни-А/ни-В гепатит, цирроз, алкогольный цирроз, печеночную недостаточность, скоротечную печеночную недостаточность, позднюю печеночную недостаточность, "острая-при-хронической" печеночную недостаточность, аугенцию хемотерапевтического действия, цитомегаловирусную инфекцию, HCMV инфекцию, СПИД, рак, старческое слабоумие, травму и хроническую бактериальную инфекцию.
Соединения настоящего изобретения являются антиаритмическими агентами, которые полезны для предупреждения и лечения (включая частичное облегчение или излечение) аритмии. В качестве ингибиторов Kv1.5 соединения объема настоящего изобретения особенно полезны для селективного предупреждения и лечения аритмии желудочка, аритмии такой, как фибрилляция предсердия и колебания предсердия. Под селективным предупреждением и лечением аритмии желудочка " понимают предупреждение или лечение аритмии желудочка, где соотношение пролонгации эффективного рефракторного периода предсердия и пролонгации эффективного рефракторного периода желудочка составляет больше чем 1:1. Это соотношение предпочтительно составляет больше чем 4:1, более предпочтительно больше чем 10:1 и наиболее предпочтительно, чтобы пролонгация эффективного рефракторного ответного периода предсердия достигалась без значительно заметной пролонгации эффективного рефракторного периода желудочка.
К тому же, соединения в объеме настоящего изобретения блокируют IKur и, следовательно, могут быть полезными для предупреждения и лечения всех IKur-связанных условий. "IKur-связанные условия " представляют собой заболевание, которое может быть предупреждено, частично облегчено или излечено путем введения IKur блокатора. Кv1.5 ген, как известно, экспрессируется в ткани желудка, желудочно-кишечной ткани, легочной артерии и панкреатических бетта-клетках. Следовательно, введение IKur блокатора может обеспечить лечение таких заболеваний, как поточный эзауфагит, функциональная диспепсия, запор, астма и диабеты. К тому же, Кv1.5 экспрессируется в переднем гипофизе. Следовательно, введение IKur блокаторов может стимулировать рост гормона секреции. IKur ингибиторы могут дополнительно использоваться в расстройствах клеточной пролиферации, таких как лейкемия и аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит и отторжение трансплантанта.
Настоящее изобретение, следовательно, относится к способам профилактики или лечения одного или более ранее упомянутых расстройств, включающих стадию введения субъекту, нуждающемуся в них, эффективного количества по крайней мере одного соединения формулы I. В настоящих способах могут применяться другие терапевтические агенты, такие, как агенты, описанные ниже, с соединениями по изобретению. В способах настоящего изобретения такой другой терапевтический агент(ы) может вводиться до, одновременно с или следом за введением соединения(й) настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим по крайней мере одно из соединений формулы I или их соли, способные предотвращать или лечить одно или более упомянутых заболеваний в их эффективном количестве, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Композиции настоящего изобретения могут включать другие терапевтические агенты, как описано ниже, и могут быть составлены, например, путем применения обычных твердых или жидких носителей или разбавителей, так же как и фармацевтических добавок подходящего типа для способа нужного введения (например, эксципиенты, связующие вещества, консерванты, стабилизаторы, отдушки и т.д.) способами, хорошо известными из уровня техники для фармацевтических составов.
Соединения формулы I могут вводиться подходящими способами, например, орально в виде таблеток, капсул, гранул или порошков; сублингвально; буккально; парентерально, подкожно, внутривенно, внутримышечно или внутригрудинной инъекцией или методами вливания (например, в виде стерильных инъекционных водных или неводных растворов или суспензий); назально, с помощью ингаляционного спрея; местно, в виде крема или мази, или ректально в виде суппозиториев; в дозированных единичных составах, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители или разбавители. Настоящие соединения могут, например, вводиться в виде, подходящем для немедленного высвобождения или длительного высвобождения.
Немедленное высвобождение или длительное высвобождение может достигаться использованием подходящих фармацевтических композиций, включающих соединения по изобретению или, особенно в случае длительного высвобождения, использованием устройств, таких как подкожные имплантанты или осмотические насосы. В случае, когда соединения формулы I вводят для предотвращения или лечения аритмии, соединения могут вводиться при осуществлении химической конверсии до нормального синусного ритма или могут необязательно использоваться в сочетании с электрической кардиоконверсией.
Примеры композиций для орального введения включают суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для придания объема, алгиновую кислоту или алгинат натрия в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу в качестве усилителя вязкости и подсластители или летучие агенты, известные из уровня техники, и таблетки немедленного высвобождения, которые могут включать, например, микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, крахмал, стеарат магния и/или лактозу и/или другие добавки, связующие вещества, наполнители, дезинтегранты, разбавители и лубриканты, известные из уровня техники. Соединения формулы I могут также быть доставлены через полость рта при сублингвальном и/или буккальном введении. Формовые таблетки, компрессионные таблетки или таблетки сухой заморозки являются примерами формулы, которые могут использоваться. Примерные композиции включают такие составы настоящего соединения(й) с быстро растворяющими разбавителями, такими как маннитол, лактоза, сукроза и/или циклодекстрины. В такие составы также могут включаться добавки высокого молекулярного веса, такие как целлюлозы (авицель) или полиэтиленгликоли (PEG). Такие составы могут также включать добавки для вспомогательной адгезии слизистой, такие как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), натрийкарбоксиметилцеллюлоза (SCMC), сополимер малеинового ангедрида (например, Gantrez) и агенты для контроля высвобождения, такие как полиакриловый сополимер (например, Carbopol 934). Лубриканты, размягчители, отдушки, красители и стабилизаторы могут также добавляться для свободного изготовления и использования.
Примерные композиции для назального аэрозоля или ингаляционного введения включают солевые растворы, которые могут включать, например, бензиловый спирт или другие консерванты, абсорбционные промотеры для повышения биодоступности и/или другие солюбилизирующие или дисперсионные агенты, известные из уровня техники.
Примерные композиции для парентерального введения включают инъекционные растворы или суспензии, которые могут включать, например, подходящие нетоксичные парентерально приемлемые разбавители или растворители, такие как маннитол, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия или другие подходящие дисперсионные или увлажняющие и суспендирующие агенты, включая синтетические моно- или диглицериды и жирные кислота, включая олеиновую кислоту.
Примерные композиции ректального введения включают суппозитории, которые могут включать, например, подходящий нераздражающий эксципиент, такой, как масло какао, синтетические эфиры глицерида или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но разжижаются и/или растворяются в ректальной полости для высвобождения лекарственного средства.
Примерные композиции для местного введения включают местный носитель, такой, как Plastibase (минеральное масло, желатированное с полиэтиленом).
Эффективное количество соединения настоящего изобретения может быть определено специалистом данного уровня техники и включает примерные дозированные количества для взрослого человека от примерно 0,001 до 100 мг/кг веса тела активного соединения ежедневно, которые могут вводиться в разовой дозе или в виде индивидуальных раздельных доз, таких, как от 1 до 4 раз в день. Ясно, что специфический уровень дозы и частота доз для каждого отдельного субъекта может быть различной и будет зависеть от различных факторов, включающих активность специфического применяемого соединения, метаболитическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, тип, возраст, вес тела, общее здоровье, пол и питание субъекта, способ и время введения, скорость выделения, сочетание с лекарствами и сложность особых условий. Предпочтительные субъекты для лечения включают животных, более предпочтительно млекопитающих, таких, как человек и домашние животные, такие, как собаки, кошки и им подобные, субъекты для вышеупомянутых заболеваний.
Соединения настоящего изобретения могут применяться отдельно или в сочетании друг с другом и/или другими подходящими терапевтически активными агентами, полезными для лечения вышеупомянутых расстройств или других заболеваний, включающие другие антиаритмические агенты, такие, как агенты Класса I (например, пропафенон), агенты Класса II (например, карвадиол и пропранолол), агенты Класса III (например, соталол, дофетилид, амиодарон, азимилид и ибутилид), агенты Класса IV (например, дилтиазем и верапамил), 5НТ антагонисты (например, суламсерод, серралин и тропсетрон) и дрондарон; блокаторы кальциевого канала (L-типа и Т-типа), такие как дилтиазем, верапамил, нифедипин, амлодипин и мибефрадил; ингибиторы циклооксигеназы (т.е. СОХ-1 и/или СОХ-2 ингибиторы), такие как аспирин, индометацин, ибупрофен, пироксикам, напроксен, целебрекс, виокс и NSAIDs; антитромботические агенты, такие, как GPIIb/IIIa блокаторы (например, абсиксимаб, эптифибатид и тирофибан), P2Y12 антагонисты (например, клопидогрел, тиклопидин и CS-747), антагонисты рецептора тромбоксана (например, ифетробан), аспирин и PDE-III ингибиторы (например, дипиридамол) с или без аспирина; диуретики, такие, как хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид, бензтиазид, трикринафен этакриновой кислота, хлорталидон, фуросемид, музолимин, буметанид, триамтренен, амилорид и спиронолактон; антигипертензивные агенты, такие, как альфа адреноблокаторы, бета адреноблокаторы, блокаторы кальциевого канала, диуретики, ингибиторы ренина, АСЕ ингибиторы, (например, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл), А II антагонисты (например, лозартан, ирбесартан, валсартан), ЕТ антагонисты (например, ситаксентал, атрсентал и соединения, описанные в US 5612359 и 6043265), двойной ET/AII антагонист (например, соединения, описанные в WO 00/01389), ингибиторы нейтральной эндопептидазы (NEP), ингибиторы вазопептидазы (двойные NEP-ACE ингибиторы) (например, омапатрилат и гемопатрилат), нитраты и комбинации таких антигипертензивных агентов; антитромботические/антитромболитические агенты, такие как тканевый плазменогенный активатор (tPA), рекомбинантный tPA, тенектеплаза (TNK), ланотеплаза (nPA), ингибиторы фактора VIIa, ингибиторы фактора Ха, ингибиторы тромбина (например, гирудин и аргатробан), PAI-1 ингибиторы (т.е. инактиваторы ингибиторов тканевого плазменогенного активатора), α2-антиплазминные ингибиторы, стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа, комплекс анизоилированного плазменогенного активатора стрептокиназы и плазменогенные активаторы животных или слюнной железы; антикоагулянты, такие как варфарин и гепарины (включая нефракционированные и низкомолекулярные гепарины, такие как эноксапарин и дальтепарин); ингибиторы HMG-CoA редуктазы, такие как правастатин, ловастатин, аторвастатин, симвастатин, NK-104 (a.k.a. итавастатин или нисвастатин или нисбастатин) и ZD-4522 (a.k.a. росувастатин или атавастатин или визастатин); другие холестерин/липидпонижающие агенты, такие как ингибиторы скваленовой синтетазы, фибраты и секвестранты желчной кислоты (например, квестран); антиполиферативные агенты, такие как циклоспорин А, таксол, FK 506 и адриамицин; противоопухолевые агенты, такие как таксол, адриамицин, эпотилоны, цисплатин и карбоплатин; антидиабетические агенты, такие как бигуаниды (например, метформин), ингибиторы глюкозидазы (например, акарбоза), инсулины, мегнитилиды (например, репаглинид), сульфонилмочевины (например, глимеперид, глибурид и глипизид), комбинации бигуанид/глибурида (т.е. глюкованс), тиозолидинедионы (например, троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон), PPAR-гамма агонисты, аР2 ингибиторы и DP4 ингибиторы; тироидные миметики (включая антагонисты тироидных рецепторов) (например, тиротропин, политироид, КВ-130015 и дронедарон); антагонисты минералокортикоидного рецептора, такие как спиронолактон и эплеринон; активаторы гормона роста; антиостеопорозные агенты (например, алендронат и ралоксифен); агенты гормонов замещенной терапии, такие как эстроген (включая конъюгированные эстрогены в премарине) и эстрадиол; антидепрессанты, такие как нефазодон и сертралин; антистрессовые агенты, такие как дизепам, лоразепам, буспирон и гидроксизин памоат; оральные контрацептивы; антиязвенные агенты и агенты гастропищеводного заболевания, такие как фамотидин, ранитидин и омепразол; агенты против ожирения, такие как орлистат; сердечные гликозиды, включая дигитализ и оуабаин; ингибиторы фосфодистеразы, включая PDE III ингибиторы (например, цилостазол) и PDE V ингибиторы (например, сильденафил); ингибиторы протеинтирозинкиназы; стероидные антивоспалительные агенты, такие как преднизон и дексаметазон, и другие антивоспалительные агенты, такие как энбрель.
Другие указанные выше терапевтические агенты, при применении в комбинации с соединениями настоящего изобретения, могут использоваться, например, в количествах, указанных в Physicians' Desk Reference (PDR) или иначе определяется специалистом данного уровня техники.
Испытания для определения степени активности соединения в качестве IKur ингибитора хорошо известны из уровня техники и описаны в литературе, такой как J. Gen. Physiol. Apr; 101(4):513-43, u Br. J. Pharmacol. 1995 May; 115(2):267-74.
Испытания для определения степени активности соединения в качестве ингибитора других членов Кv1 подсемейства также хорошо известны из уровня техники. Например, ингибирование Kv1.1, KV1.2 и Кv1.3 может быть измерено, используя методики, описанные Grissmer S и др., Mol Pharmacol 1994 Jun; 45(6): 1227-34. Ингибирование Кv1.4 может быть измерено, как описано в Petersen KR и Nerbonne JM, Pflugers Arch 1999 Feb;437(3):381-92. Ингибирование Кv1.6 может быть измерено, используя методики, описанные Bowlby MR и Levitan BB, J Neurophysiol 1995 Jun; 73(6):2221-9, и Ингибирование Kv1.7 может быть измерено, используя методики, описанные Kalman К и др., J Biol Chem 1998 Mar 6; 273(10):5851-7.
Соединения в объеме настоящего изобретения проявляют активность в Кv1 испытаниях, таких как испытания, описанные выше.
Все указанные документы в настоящем описании приведены здесь полностью в качестве ссылки.
Следующие примеры и получения описывают метод и способ получения и использования изобретения и являются иллюстрирующими, но не ограничивающими. Ясно, что могут существовать другие воплощения, которые попадают в область и объем изобретения, как описано в формуле, приложенной далее. Сокращения, используемые здесь, приведены ниже.
CDI = карбонилдиимидазол
DCM = дихлорметан
DMAP = диметиламинопиридин
ДМФА = диметилформамид
DMPU = 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон
EDCI (или EDC) = 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид
М+Н = моноизотопная масса плюс один протон
Et = этил
h = часы
HPLC = высокоэффективная жидкостная хроматография
НОВТ = гидроксибензотриазол
LC/MS = жидкостная хроматография /масс-спектрометрия
Me = метил
мин. = минуты
MS = масс-спектрометрия
NaOAc = ацетат натрия
РРА = полифосфорная кислота
Pr = пропил
Ру = пиридин
PyBrOP = бром-трис-пирролидинофосфонийгексафторфосфат
RT = комнатная температура
Rt = время задержки
TEA = триэтиламин
TFA = трифторуксусная кислота
TLC = тонкослойная хроматография
TMSOTf = триметилсилилтрифторметансульфонат
Пример 1
7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты метиловый эфир
Figure 00000026
Способ:
Figure 00000027
reflux = нагревание при кипении с обратным холодильником
Стадия А. Смесь метилацетоацетата 1 (5 мл, 46 ммоль), 2,3-дихлорбензальдегида 2 (8,1 г, 46 ммоль), пиперидина (1,1 мл, 12 ммоль) и уксусной кислота (0,6 мл, 11 ммоль) в толуоле (200 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи с азеотропным удалением воды с помощью аппарата Дина-Старка. Смесь охлаждают до комнатной температуры, захолаживают водой, переносят в делительную воронку, разбавляют этилацетатом, промывают водным раствором NaOH (1М), водным раствором HCl (1М), водой, рассолом, а затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш хроматографии (силикагель, 33% этилацетат/гексаны), чтобы получить 10.8 г (85% выход) соединения 3 в виде смеси диастереоизомеров. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4.6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент (10% МеОН/Н2О с 0,1% TFA-90% МеОН/Н2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Диастереоизомер A, Rt=3.51 мин. (53%). Диастереоизомер В, Rt=3,70 мин. (45%). MS (M+H: 273).
Стадия В. Смесь соединения 3 (5 г, 18.3 ммоль), 3-аминопиразола 4 (1.5 г, 18.3 ммоль) в 1-пропаноле (60 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем концентрируют, а затем перекристаллизовывают из этилацетата/гексанов, что дает 1,25 г (20%) полученного соединения в виде желтого твердого вещества. Маточную жидкость концентрируют и очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 5% метанол/дихлорметан), что дает дополнительно 1,62 г (26%) названного соединения. Общий выход 2,87 г (46%). LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4.6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент (10% МеОН/Н2О с 0.1% TFA-90% МеОН/H2О с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=3.38 мин. (96% чистота). MS (M+H: 338). ЯМР (CDCl3, 400 Мгц) 7.98 (1Н, приб. с), 7.15 (3Н, м), 6.91 (1Н, с), 5.52 (1Н, приб. с), 3.61 (3Н, с), 2.39 (3Н, с).
Примеры 2 и 3
Соединения по примерам 2 и 3, приведенные в таблице ниже, получают по методике, аналогичной примеру 1.
Пример Структура Название (M+H)
2
Figure 00000028
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты метиловый эфир 338
3
Figure 00000029
 7-(4-Хлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[ 1,5-а] пиримидин-6-карбоновой кислоты метиловый эфир 303
Пример 4
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты 1,1- диметилэтиловый эфир
Figure 00000030
Способ 1:
Figure 00000031
Соединение 1. Соединение 1 получают конденсацией трет-бутоксиацетоацетата и 2,4-дихлорбензальдегида, как описано в примере 1, стадия А.
Получение названного соединения. Смесь соединения 1 (44.4 г, 141 ммоль), 3-аминопиразола 2 (17,6 г 212 ммоль) и ацетата натрия (46,3 г, 564 ммоль) в диметилформамиде (300 мл) перемешивают при 70°С в течение ночи (17 часов). Смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в делительную воронку, разбавляют водой и этилацетатом, промывают водой (добавляют небольшое количество метанола, чтобы разрушить эмульсию, которая образуются) и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют. При этом образуется осадок. Его промывают этилацетатом, этиловым эфиром, гексаном и сушат, что дает 8,93 г вещества. Маточную жидкость концентрируют, что дает вторую порцию осадка в количестве 9,32 г. LC/MS анализ показывает, что осадок нечистый. Осадки объединяют, растворяют в дихлорметане, а затем концентрируют с достаточным количеством силикагеля, таким, чтобы получить свободнотекущий порошок. Полученный порошок загружают на хроматографическую колонку, заполненную диоксидом кремния, гелем и дихлорметаном. Элюирование 100% дихлорметаном с последующим 3% метанолом/дихлорметаном дает 15,1 г (29% выход) названного соединения. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент (10% МеОН/Н2O с 0,1% TFA-90% MeOH/H2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=4,63 мин, (97% чистота). MS (M+H: 380). ЯМР (CD3OD, 400 МГц) 7,4 (2Н, м), 7,33 (1Н, д, J=2 гц), 7,08 (1Н, м), 6,21 (1Н, с), 5,68 (1Н, д, J=2 Гц), 2,43 (3Н, с), 1,37 (9Н,с).
Способ 2:
Figure 00000032
DMF=ДМФА
Смесь трет-бутоксиацетоацетата 1 (22,6 г, 143 ммоль), 3,4-дихлорбензальдегида 2 (25,0 г, 143 ммоль), 3-аминопиразола 3 (15,4 г, 185 ммоль) и гидрокарбоната натрия (36 г, 428 ммоль) в диметилформамиде (250 мл) перемешивают при 70°С в течение ночи (18 часов). Смесь охлаждают до комнатной температуры, захолаживают этилацетатом и водой, переносят в делительную воронку, промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, а затем концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата/гексана, что дает 16,8 г (31% выход) полученного соединения в виде белого твердого вещества. Данные для полученного соединения приведены в описании способа 1.
Примеры 5 и 6
Соединения по примерам 5 и 6, приведенные в таблице ниже, получают по методике, аналогичной примеру 4, способ 1.
Пример Структура Название (М+Н)
5
Figure 00000033
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5 -метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир 448
6
Figure 00000034
 7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир 448
Примеры 7-11
Соединения по примерам 7-11, приведенные в таблице ниже, получают по методике, аналогичной примеру 4, способ 2. Соединение по примеру 4, способ 2, может быть разделено на соответствующие энантиомеры А (пример 8) и В (пример 9) припаративной хиральной HPLC (Chiralcel OD колонка (50 Х 500 мм), элюирование 7% изопропанолом/гексаном, содержащим 0,1% триэтиламин амин при 50 мл/мин.), УФ определение при 254λ. Аналитическая HPLC (Chiralcel OD колонка (4,6 X 250 мм) элюирование 10% изопропанолом/гексаном, содержащим 0,1% триэтиламин амин при 1 мл/мин.), УФ определение при 254λ, показывает энантиомер A (Rt=6,98 мин., 98% ее), энантиомер В (Rt=9.22 мин., 98% ее).
Пример Структура Название (М+Н)
7
Figure 00000035
 7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир 380
8
Figure 00000036
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол [1-5 а]пиримидин-6-карбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир, энантиомер А 380
9
Figure 00000036
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол [1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир, энантиомер В 380
10
Figure 00000037
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-2,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты 1,1-диметил- этиловый эфир 394
11
Figure 00000038
 3-Хлор-7-(3-хлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а] пиримидин-6-карбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир 380
Пример 12
7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-4,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир
Figure 00000039
Способ:
Figure 00000040
DMF=ДМФА
Соединение 1. Соединение 1 получают, как описано в примере 4, способ 1. Получение названного соединения. Гидрид натрия (0.186 г, 7.76 ммоль) добавляют при 0°С в раствор 1 (2.27 г, 5.97 ммоль) в диметилформамиде (30 мл). Через 10 мин., добавляют йодистый метил (0.41 мл, 6.57 ммоль). Затем еще через 85 мин. смесь захолаживают насыщенным раствором хлорида аммония, разбавляют этилацетатом, переносят в делительную воронку, промывают насыщенным раствором хлорида аммония, водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют с достаточным количеством силикагеля, таким, чтобы получить свободнотекущий порошок. Полученный порошок загружают на хроматографическую колонку, заполненную 100% дихлорметаном. Элюирование 0-10% этилацетат/дихлорметаном дает 1,16 г (49%) полученного соединения в виде слегка желтого твердого вещества. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 40-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% МеОН/Н2О с 0,1% TFA, растворитель В: 90% МеОН/Н2О с 0,1% TFA), 4 мл/мин., Rt=3,46 мин. (96% чистота), MS (M+H:394). ЯМР (CD3С1, 400 МГц) 7,39 (1 Н, д, J=2 Гц), 7,35(1 Н, м), 7,23(1 Н, м), 7,11(1 Н, м), 6,91(1 Н, с), 5,58(1 Н, д, J=2 Гц), 2,38 (3Н, с), 2,62 (3Н, с), 1,27 (9Н,с).
Пример 13
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-4,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир
Figure 00000041
Названное соединение получают по методике, аналогичной методике примера 12, с получением соединения с (M+H): 394.
Пример 14
4,7-Дигидро-5-метил-7-(1-метилэтил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир
Figure 00000042
Способ:
Figure 00000043
Запаянная трубка
DMF=ДМФА
Трубку высокого давления сушат с помощью нагревательного ружья в токе азота. В трубку высокого давления загружают в следующем порядке изобутилальдегид 2 (0,262 г, 3,63 ммоль), диметилформамид (3 мл), трет-бутилацетоацетат 1 (0,574 г, 3,63 ммоль), 3-аминопиразол 3 (0,362 г, 4,36 ммоль) и ацетат натрия (1,22 г, 14,5 ммоль). Смесь продувают азотом. Трубку герметизируют, нагревают до 75°С и перемешивают в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом до объема 20 мл, промывают хлоридом лития (2,4М, 10 мл) и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, а затем концентрируют, что дает 1,02 желтого масла. Масло очищают с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния, 45% этилацетат/гептан), что дает 0,42 г (41% выход) названного соединения. HPLC с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% МеОН/Н2О с 0,2% РРА, растворитель В: 90% MeOH/H2O с 0,2% РРА), 4 мл/мин. Rt=3,83 мин. (100% чистота). LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4 - минутный градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% МеОН/Н2O с 0,1% TFA, растворитель В: 90% МеОН/Н2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=3,06 мин. MS (ЕМ, М+1: 278). ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,37(1 Н, д, J=2,2 гц), 6,35 (1 Н, с), 5,55(1 Н, д, J=1,8 Гц), 5,29 (1 Н, д, J=2,2 Гц), 2,41 (3Н,с), 1,50 (9Н,с), 1,28-1,19 (1 Н,м), 1,07 (3Н, д, J=7,0 Гц), 0,60 (3Н, д, J=7,0 Гц).
Пример 15
7-Циклопропил-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир
Figure 00000044
Названное соединение получают по методике, аналогичной методике примера 14, с получением соединения с (М+Н): 275.
Пример 16
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты
Figure 00000045
Способ:
Figure 00000046
Соединение 1. Соединение 1 получают, как описано в примере 4.
Получение названного соединения. При комнатной температуре HCI (4M в диоксане) добавляют к твердому веществу соединению 1 (1,13 г, 2,97 ммоль). Твердое вещество растворяют и при этом выпадает осадок. Полученной густой реакционной смеси дают перемешиваться в течение ночи, а затем концентрируют в вакууме, что дает 1,14 г (120%, включая диоксан) полученного соединения в виде белого твердого вещества. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% МеОН/Н2O с 0,1% TFA, растворитель В: 90% MeOH/H2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=3,54 мин. (93% чистота). MS (M+H: 324). ЯМР (CD3OD, 400 МГц) 7,96 (1 Н, д, J=3 Гц), 7,51 (2Н, м), 7,21 (1 Н, м), 6,49 (1 Н,с), 6,11 (1 Н, д, J=3 Гц), 2,51(3Н, с). Названное соединение используют на следующей стадии без очистки.
Пример 17
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6- карбоновая кислота
Figure 00000047
Способ:
Figure 00000048
Соединение 1. Соединение 1 (соединение по примеру 5) получают по методике, аналогичной методике примера 4.
Получение названного соединения. Триметилсилилтрифторметансульфонат (0,873 мл, 4,82 ммоль) добавляют при комнатной температуре к раствору соединения 1 (1,08 г, 2,41 ммоль) в дихлорметане (50 мл). После 2 часов добавляют триэтиламин (0,672 мл, 4,82 ммоль) и реакционную смесь выливают в воду. Органический слой отделяют и сушат над Na2SO4, концентрируют и очищают с помощью флэш-хроматографии (50% этилацетат/гексан 100% этилацетат), что дает 0,71 г (75% выход) полученного соединения в виде белого твердого вещества. MS (M+H: 392).
Пример 18
1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил] карбонил]-4-фенилпиперазин
Figure 00000049
Способ 1:
Figure 00000050
Соединение 1. Соединение 1, получают, как описано в примере 1.
Получение названного соединения. Триметилалюминий (1,1 мл, 2,2 ммоль, 2 М в толуоле) добавляют по каплям при комнатной температуре в раствор 1-фенилпиперазина 2 (0,4 мл, 2,2 ммоль) в толуоле (7 мл). Через час соединение 1 (0,50 г, 1,5 ммоль) добавляют и полученную смесь перемешивают при 100°С в течение 18 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, захолаживают водой, разбавляют этилацетатом, переносят в делительную воронку, промывают водным раствором HCl (1М), водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 50% этилацетат/гексаны, а затем 5% метанол/дихлорметан) обеспечивает 0,22 г (32%) твердого вещества, которое затем очищают с помощью перекристаллизации из метанола/этилового эфира, что дает 0,15 г (22%) названного соединения. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% МеОН/Н2О с 0,1% TFA, растворитель В: 90% MeOH/H2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=3,58 мин., (92% чистота). MS (M+H: 468). Дополнительные данные для полученного соединения приведены при описании способа 2, стадия С, вариант 1.
Способ 2:
Figure 00000051
reflux = нагревание при кипении с обратным холодильником,
DMF=ДМФА
Стадия А, вариант 1. Смесь N-фенилпиперазина 1 (6,7 мл, 41 ммоль) и трет-бутоксиацетоацетата 2 (6,8 мл, 45 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в делительную воронку, разбавляют этиловым эфиром и экстрагируют (3х) водным раствором HCl(1М). Экстракты HCl объединяют и промывают этиловым эфиром (2Х), подщелачивают (рН 9) водным раствором NaOH (50% об/об) и экстрагируют этилацетатом. Экстракты этилацетата объединяют, промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, а затем концентрируют, что дает 9,76 г (97,6%) соединения 4 в виде густого масла с запахом. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А:10% MeOH/H2O с 0,1% TFA, растворитель В: 90% МеОН/Н2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=1,65 мин., (100% чистота). MS (M+H: 247). ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 7,28 (2Н, м), 6,91 (3Н, м), 3,80 (2Н, м), 3,78 (2Н, м), 3,59 (4Н, м), 3,19 (4Н, М), 2,30 (3Н, с).
Стадия А, вариант 2. Дикетен 3 (5,50 г, 65,5 ммоль) медленно добавляют в течение 15 мин. при 0°С к раствору 4-фенилпиперазина 1 (5,31 г, 32,7 ммоль) в дихлорметане (50 мл). TLC после 4 часов показывает, что соединение 1 не прореагировало полностью. Добавляют дополнительное количество дикетена (5,50 г, 65,5 ммоль). Затем еще через 1,5 часа реакцию захолаживают 1N NaOH, переносят в делительную воронку, промывают 1N NaOH и рассолом, сушат над сульфатом натрия, концентрируют с достаточным количеством силикагеля, таким, чтобы получить свободнотекущий порошок. Полученный порошок загружают на хроматографическую колонку, заполненную диоксидом кремния и 50% этилацетатом/гексаном. Элюирование 50-100% этилацетатом/гексаном дает 8,2 г (100%) соединения 4 в виде густого желтого масла. Данные для соединения 4 приведены при описании стадии А, вариант 1.
Стадия В: Смесь соединения 4 (9,76 г, 40 ммоль), 2,3-дихлорбензальдегида 6 (7,89 г, 45 ммоль), пиперидина (1,0 мл, 10 ммоль), уксусной кислоты (0,59 мл, 10 ммоль) в толуоле (100 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи с азеотропным удалением водой с помощью аппарата Дина-Старка. Смесь охлаждают до комнатной температуры, а затем концентрируют в вакууме, после чего обычно используют на последующих стадиях без дальнейшей очистки. Соединение 6 может быть очищено с помощью хроматографии на силикагеле (30-40% этилацетат/гексаны). LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4 - минутный градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% МеОН/Н2О с 0,1% TFA, растворитель В: 90% МеОН/Н2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=3,83 мин. (96% чистота). MS (M+H: 404). ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 7,82 (1Н, с), 7,55 (1Н, дд, J=1,8 Гц), 7,48 (1 Н, дд, J=1,8 Гц), 7,23(3Н, м), 6,89(1 Н, приб. т, 7 Гц), 6,8(2Н, д, J=8 Гц), 3,78(2Н, м), 3,34 (1 Н, м), 3,23 (2Н, м), 2,96 (1 Н, м), 2,85 (1 Н, м), 2,50 (3Н, с), 2,42 (1 Н, М).
Стадия С, вариант 1. Смесь соединения 6 (16 г, 40 ммоль), 3-аминопиразола 7 (5,1 г 62 ммоль) и ацетата натрия (10,1 г, 123 ммоль) в диметилформамиде (100 мл) перемешивают при 70°С в течение ночи (17 часов). Смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в делительную воронку, разбавляют водой и этилацетатом, промывают водой (добавляют небольшое количество метанола, чтобы разрушить эмульсию, которая образуются) и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование 50% этилацетатом/гексаном, а затем 100% этилацетатом дает 6,2 г (33% выход из соединение 1) названного соединения. Названное соединение разделяют на соответствующие энантиомеры А (пример 28) и В (пример 29) препаративной хиральной HPLC (Chiracel OD колонка (50×500 мм), элюирование 30% изопропанолом/гексаном, содержащим 0,1% триэтиламин амин при 50 мл/мин.), УФ определение при 254λ показывает энантиомер A Rt=42 мин., показывает энантиомер В Rt=54 мин. Аналитическая HPLC (Chiracel OD колонка (4,6×250 мм) элюирование 30% изопропанолом/гексаном, содержащим 0,1% триэтиламин амина при 1 мл/мин.), УФ определение при 254λ показывает энантиомер А Rt=11,7 мин., показывает энантиомер В Rt=17,6 мин. Данные для энантиомера A: LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4 - минутный градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% MeOH/H2O с 0,1% TFA, растворитель В: 90% МеОН/Н2О с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=3,54 мин, (91% чистота). MS (М+Н: 468). ЯМР (HCI соль 8а, CD3OD, 400 МГц) 7,94 (1 Н, д, J=3 Гц), 7,56 (8Н, м), 7,38 1 Н, м), 6,05 (1 Н, д, J=3 Гц), 4,23 (1 Н,м), 3,57 (7Н, м), 2,01(3Н, с).
Стадия С, вариант 2. Смесь соединения 5 (6,0 г, 15 ммоль), 3-аминопиразола 7 (1,24 г, 15 ммоль) в н-пропаноле (50 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи (19 часов). Смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в делительную воронку, разбавляют этилацетатом. При попытке промыть раствор насыщенным раствором хлорида аммония образуется осадок. Его растворяют в воде и метаноле. Полученную смесь промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование 70% этилацетатом/гексаном, а затем 100% этилацетатом дает 2,7 г (39% выход) полученного соединения в виде белого твердого вещества. Полученное соединение может быть разделено на соответствующие энантиомеры А и В, как описано на стадии С, вариант 1.
Примеры 19-27
Соединения по примерам 19-27, приведенные в таблице ниже, получают по методике, описанной в примере 18, способ 1.
Пример Структура Название (М+Н)
19
Figure 00000052
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7- дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-фенилпиперазин 468
20
Figure 00000053
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-пропилпиразол[1,5-а] пиримидин-6-карбоксамид 365
21
Figure 00000054
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-фенилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 399
22
Figure 00000055
 4-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7- дигидро-5-метилпиразол [1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]морфолин 393
23
Figure 00000056
 7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-пропилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 365
24
Figure 00000057
 7-{2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-фенилпиразол[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамид 399
25
Figure 00000058
 7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(2-фенилэтил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 427
26
Figure 00000059
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(2-фенилэтил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 427
27
Figure 00000060
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-3-пиридинилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 400
Примеры 28-82
Соединения по примерам 28-82, приведенные в таблице ниже, получают по методике, описанной в примере 18, способ 2.
HPLC разделение по примеру 47, Chiralcel OD колонка (50×500 мм), элюирование 30% изопропанолом/гексаном, содержащими 0,1% триэтиламин при 50 мл/мин. УФ определение при 254λ дает энантиомеры А (пример 50) и В (пример 51). Chiralcel OD колонка (4,6×250 мм) элюирование 30% изопропанол/гексан, содержащими 0,1% триэтиламин при 1 мл/мин.), УФ определение при 254λ показывает энантиомер A Rt=9,8 мин., >99% ее. Энантиомер В Rt=14,2 мин., >99% ее.
HPLC разделение по примеру 70, Chiralpak AD колонка (50×500 мм), элюирование 15% этанолом/гексаном, содержащими 0,1% триэтиламин при 50 мл/мин. УФ определение при 254λ дает энантиомеры А (пример 72) и В (пример 71). Chiralpak AD колонка (4,6×250 мм) элюирование 15% этанолом/гексанами, содержащими 0,1% триэтиламин при 1 мл/мин.), УФ определение при 254λ показывает энантиомер А Rt=6.9 мин., >99% ее. Энантиомер В Rt=13.4 мин., >99% ее.
HPLC разделение по примеру 80, Chiralpak AD колонка (50 х 500 мм), элюирование 25% изопропанолом/гексаном, содержащими 0,1% триэтиламин при 50 мл/мин. УФ определение при 254 λ, приводит энантиомеры А (пример 81) и В (пример 82). Chiralpak AD колонка (4.6×250 мм) элюирование 30% изопропанол/гексан, содержащими 0.1% триэтиламин при 1 мл/мин.), УФ определение при 254λ показывает энантиомер А Rt=5,3 мин., >99% ее. Энантиомер В Rt=7.1 мин., >99% ее.
Пример Структура Название (М+Н)
28
Figure 00000061
 1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидинил]карбонил]-4-фенилпиперазин, энантиомер А 468
29
Figure 00000062
 1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин, энантиомер В 468
30
Figure 00000063
 1-[[7-(4-Хлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол [1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин 433
31
Figure 00000064
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(фенилметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 413
32
Figure 00000065
 4-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]морфолин 393
33
Figure 00000066
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-метилпиперазин 406
34
Figure 00000067
 7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(фенилметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 413
35
Figure 00000068
 7-(4-Хлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(фенилметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 378
36
Figure 00000069
 4-[[7-(4-Хлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол [1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]морфолин 358
37
Figure 00000070
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)дигидро-5-метилпиразол[ 1,5-а]пиримидинил] карбонил]пиперидин 391
38
Figure 00000071
 1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)дигидро-5-метилпиразол[ 1,5-а]пиримидинил]карбонил]пиперидин 391
39
Figure 00000072
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(3-фенилпропил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 441
40
Figure 00000073
 1-[[5-(3,4-Дихлорфенил)-5,8-дигидро-7-метилимидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин 468
41
Figure 00000074
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(фенилметил)пиперидин 481
42
Figure 00000075
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N,N-дипропилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 482
43
Figure 00000076
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N,N-дипропилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 407
44
Figure 00000077
 1-[[7-(3-Хлорфенил)-4,7-дигидро-5-этилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 451
45
Figure 00000078
 1-[[7-(3,4-Дифторфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 453
46
Figure 00000079
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин 469
47
Figure 00000080
 1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 486
48
Figure 00000081
 1-(4-Фторфенил)-4-[(4,7-дигидро-5-метил-7-фенилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил)карбонил]пиперазин 417
49
Figure 00000082
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин 484
50
Figure 00000083
 1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин, энантиомер А 486
51
Figure 00000083
 1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин, энантиомер В 486
52
Figure 00000084
 1-[[5-(2,3-Дихлорфенил)-5,8-дигидро-7-метилимидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин 468
53
Figure 00000085
 1-(4-Фторфенил)-4-[[7-(3-фторфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперазин 435
54
Figure 00000086
 1-[[7-(3,5-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 486
55
Figure 00000087
 1-[(7-Циклогексил-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил)карбонил]-4-фенилпиперазин 405
56
Figure 00000088
 1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-6-ил)карбонил]-4-фенилпиперазин 469
57
Figure 00000089
 1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-2,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин 482
58
Figure 00000090
 7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-6-[(4-фенил-1-пиперазинил)карбонил]пиразол[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты этиловый эфир 540
59
Figure 00000091
 1-[[4-(2,3-Дихлорфенил)-4,6,7,8-тетрагидро-2-метил-1Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-3-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин 484
60
Figure 00000092
 4-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1-пиперазинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир 492
61
Figure 00000093
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-2,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин 482
62
Figure 00000094
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-фенилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин 544
63
Figure 00000095
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-2,5-диметил-N-(3-фенилпропил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 455
64
Figure 00000096
 1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-2-(1,1-диметилэтил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин 524
65
Figure 00000097
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперидин 467
66
Figure 00000098
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-6-[[(3-фенилпропил)амино]карбонил]пиразол[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты этиловый эфир 513
67
Figure 00000099
 7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-6-[(4-фенил-1-пиперазинил)карбонил]пиразол[1,5-а]пиримидин-2-карбоновой кислоты этиловый эфир 540
68
Figure 00000100
 1-[[3-Циано-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 511
69
Figure 00000101
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 554
70
Figure 00000102
 1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 554
71
Figure 00000103
 1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин, энантиомер В 554
72
Figure 00000104
 1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-2,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин, энантиомер В 554
73
Figure 00000105
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(3-фенилпропил)-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 509
74
Figure 00000106
 7-(3,4-Дихлорфенил)-6-[[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир 544
75
Figure 00000107
 (2S)-1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин 489
76
Figure 00000108
 1[[7-(2,3-Дихлорфенил)-2-фтор-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 504
77
Figure 00000109
 (2S)-1-[[2-Хлор-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин 455
78
Figure 00000110
 (2S)-1-[[2-Хлор-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин 455
79
Figure 00000111
 (2S)-1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-2-фтор-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин 439
80
Figure 00000112
 1-[[7-3,4-Дихлорфенил-4,7-дигидро-2,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 500
81
Figure 00000113
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-2,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин, энантиомер А 500
82
Figure 00000113
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-2,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин, энантиомер В 500
Пример 83
7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N,N-дипропилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид
Figure 00000114
Способ:
Figure 00000115
Соединение 1. Соединение 1 получают, как описано в примере 18, способ 2, стадия А1, из трет-бутоксиацетоацетата и дипропиламина.
Получение названного соединения. Смесь соединения 1 (0,2 г, 1,1 ммоль), 2,3-дихлорбензальдегида 2 (0,23 г, 1,3 ммоль), пиперидина (0,015 мл, 0,27 ммоль), уксусной кислота (0,027 мл, 0,27 ммоль) и 4Å молекулярных сит (на кончике шпателя) в диметилформамиде (1 мл) перемешивают при 70°С в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 3-аминопиразол 3 (0,13 г, 1,6 ммоль) и ацетат натрия (0,28 г, 3,5 ммоль) и снова перемешивают в течение ночи при 70°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в делительную воронку, разбавляют водой и этилацетатомом, промывают водой (добавляют небольшое количество метанола, чтобы разрушить эмульсию, которая образуются) и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют.
Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (50% этилацетат/гексан, а затем 100% этилацетатом), чтобы получить 0,10 г (23% выход из соединения 1) названного соединения. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×10 50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4 - минутный градиент 40-100% растворитель В/А (растворитель А:10% MeOH/H2O с 0,1% TFA, растворитель В: 90% MeOH/H2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=2,94 мин. (96% чистота). MS (M+H: 407).
Примеры 84-169
Соединения по примерам 84-169, приведенные в таблице ниже, получают по методике, аналогичной методике примера 83.
HPLC разделение по примеру 84, Chiralpak AS колонка (50×500 мм), элюирование 30% изопропанол/гексан, содержащий 0,1% триэтиламин при 50 мл/мин.), УФ определение при 254λ определяет энантиомеры А (пример 166) и В (пример 167). Chiralpak AS колонка (4,6×250 мм) элюирование 40% изопропанолом/гексаном, содержащими 0,1% триэтиламин при 1 мл/мин.). УФ определение при 254λ показывает энантиомер А Rt=5,53 мин., >99% ее. Энантиомер В Rt=12,0 мин., 98% ее.
HPLC разделение по примеру 165, Chiralpak AD колонка (50×500 мм), элюирование 20% изопропанолом/гексаном, содержащими 0,1% триэтиламин при 50 мл/мин.). УФ определение при 254λ, показывает энантиомеры А (пример 169) и В (пример 168). Chiralpak AD колонка (4,6×250 мм) элюирование 20% изопропанолом/гексаном, содержащими 0,1% триэтиламин при 1 мл/мин.). УФ определение при 254λ показывает энантиомер А Rt=8,3 мин., >99% ее, энантиомер В Rt=12,8 мин., 98% ее.
Пример Структура Название (М+Н)
84
Figure 00000116
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 486
85
Figure 00000117
 1-[[7-(2,3-Дифторфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 453
86
Figure 00000118
 4-[6-[[4-(4-Фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-7-ил]бензойной кислоты метиловый эфир; 475
87
Figure 00000119
 1-(4-Фторфенил)-4-[[7-(2-фторфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперазин 435
88
Figure 00000120
 1-[[7-(2-Хлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 451
89
Figure 00000121
 1-[[7-(2,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 486
90
Figure 00000122
 1-[[4,7-Дигидро-7-(2-метоксифенил)-5-метилпиразол[1,5-a]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 447
91
Figure 00000123
 1-[[7-(2,3-Диметоксифенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил4-(4-фторфенил)пиперазин 477
92
Figure 00000124
 1-[[7-(2,4-Диметоксифенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил4-(4-фторфенил)пиперазин 477
93
Figure 00000125
 1-[[7-(2,5-Диметоксифенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил4-(4-фторфенил)пиперазин 477
94
Figure 00000126
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-[2-(трифторметил)фенил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 485
95
Figure 00000127
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(2-метилфенил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 431
96
Figure 00000128
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(3-феноксифенил)пиразол[1,5 -а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 509
97
Figure 00000129
 1-[[7-(3,4-Диметоксифенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 477
98
Figure 00000130
 1-[[7-(3,5-Диметоксифенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил4-(4-фторфенил)пиперазин 477
99
Figure 00000131
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-[3-(фенилметокси)фенил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 523
100
Figure 00000132
 1-[[4,7-Дигидро-7-(3-гидроксифенил)-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 433
101
Figure 00000133
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-[3-(трифторметил)фенил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 485
102
Figure 00000134
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(3-метилфенил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 431
103
Figure 00000135
 1-[[7-(4-Цианофенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 442
104
Figure 00000136
 1-(4-Фторфенил)-4-[[7-(4-фторфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперазин 435
105
Figure 00000137
 N-[4-[6-[[4-(4-Фторфенил)-1 пиперазинил]карбонил]-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а] пиримидин-7-ил]фенил]ацетамид 474
106
Figure 00000138
 1-[[7-[4-(Диметиламино)фенил]-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 460
107
Figure 00000139
 1-[[4,7-Дигидро-7-(4-метоксифенил)-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 447
108
Figure 00000140
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-[4-(фенилметокси)фенил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 523
109
Figure 00000141
 1-[[7-(4-Бутоксифенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 489
110
Figure 00000142
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(2-тиенил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 423
111
Figure 00000143
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(3-тиенил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 423
112
Figure 00000144
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-[4-(трифторметил)фенил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 485
113
Figure 00000145
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(4-метилфенил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 431
114
Figure 00000146
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(2-нитрофенил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 462
115
Figure 00000147
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(4-нитрофенил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 462
116
Figure 00000148
 1-[[7-(2,6-Дифторфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[ 1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 453
117
Figure 00000149
 1-[[7-(2,4-Дифторфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 453
118
Figure 00000150
 1-[[7-(2,5-Дифторфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 453
119
Figure 00000151
 1-[[7-(3,5-Дифторфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 453
120
Figure 00000152
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-[2-(фенилметокси)фенил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 523
121
Figure 00000153
 1-[[7-(3,4-Диметилфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 445
122
Figure 00000154
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-[4-(трифторметокси)фенил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 501
123
Figure 00000155
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-[3-(трифторметокси)фенил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 501
124
Figure 00000156
 1-[[7-(3-Цианофенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 442
125
Figure 00000157
 1-[[4,7-Дигидро-7-(3-метоксифенил)-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 447
126
Figure 00000158
 1-[[7-(4-Хлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 451
127
Figure 00000159
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(4-феноксифенил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 509
128
Figure 00000160
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(3-нитрофенил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 462
129
Figure 00000161
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(5-метил-2-фуранил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 421
130
Figure 00000162
 1-[[4,7-Дигидро-7-(1H-имидазол-2-ил)-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 407
131
Figure 00000163
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(1Н-пиррол-2-ил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 406
132
Figure 00000164
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(2-пиридинил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 418
133
Figure 00000165
 1-[[7-(3-Хлор-4-метоксифенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 481
134
Figure 00000166
 1-[[4,7-Дигидро-7-(4-метокси-1,3-бензодиоксол-6-ил)-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 491
135
Figure 00000167
 1-[[4,7-Дигидро-7-[5-(гидроксиметил)-2-фуранил]-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 437
136
Figure 00000168
 1-[[4,7-Дигидро-7-(1H-индол-3-ил)-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 456
137
Figure 00000169
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(3-пиридинил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 418
138
Figure 00000170
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(3-хинолинил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 468
139
Figure 00000171
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(4-хинолинил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 468
140
Figure 00000172
 1-[[7-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 475
141
Figure 00000173
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(2,3,5-трихлорфенил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 520
142
Figure 00000174
 1-[[7-(2,5-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 486
143
Figure 00000175
 1-(4-Фторфенил)-4-[[7-(3-фуранил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперазин 407
144
Figure 00000176
 1-[[7-(2-Бензофуранил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 457
145
Figure 00000177
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(3-метилбензо[b]тиофен-2-ил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 487
146
Figure 00000178
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(2-хинолинил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 468
147
Figure 00000179
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(2-тиазолил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 424
148
Figure 00000180
 1-(4-Фторфенил)-4-[[7-(2-фуранил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперазин 407
149
Figure 00000181
 1-[[4,7-Дигидро-7-[3-метокси-4-(фенилметокси)фенил]-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 553
150
Figure 00000182
 1-[[4,7-Дигидро-7-[4-метокси-3-(фенилметокси)фенил]-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 553
151
Figure 00000183
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(2-нафталенил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 467
152
Figure 00000184
 1-[[7-[3,4-Бис(фенилметокси)фенил]-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 629
153
Figure 00000185
 1-[[7-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 461
154
Figure 00000186
 1-[[7-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 553
155
Figure 00000187
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-[5-[1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-2-тиенил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 571
156
Figure 00000188
 1-[[7-(5-Этил-2-фуранил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 435
157
Figure 00000189
 1-[[7-(2,3-Дигидро-5-бензофуранил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 459
158
Figure 00000190
 1-[[7-(3-Бромфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 496
159
Figure 00000191
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-[4-(1-пирролидил)фенил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 486
160
Figure 00000192
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(3-метил-2-тиенил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 437
161
Figure 00000193
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(5-метил-2-тиенил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 437
162
Figure 00000194
 1-[[7-(1,3-Бензодиоксол-4-ил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 461
163
Figure 00000195
 1-[[7-(5-Хлор-2-тиенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 457
164
Figure 00000196
 1-[[7-(3,5-Диметилфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 445
165
Figure 00000197
 1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7 дигидро-2,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 500
166
Figure 00000198
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7- дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин, энантиомер А 486
167
Figure 00000198
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин, энантиомер В 486
168
Figure 00000199
 1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-2,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин, энантиомер В 500
169
Figure 00000199
 1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-2,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин, энантиомер А 500
Пример 170
8-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан
Figure 00000200
Способ:
Figure 00000201
Соединение 1. Соединение 1 получают, как описано в примере 16.
Получение названного соединения. Соединение 2 (0,068 г, 0,47 ммоль) добавляют к суспензии соединения 1 (0,10 г, 0,32 ммоль), EDCI (0,09 г, 0,47 ммоль), DMAP (0,004 г, 0,03 ммоль) в дихлорметане (1 мл). После того как LC/MS показывает, что реакция завершена, смесь загружают непосредственно на Worldwide Monitoring ОЧИЩАЮЩИЙ КАРТРИДЖ (силикагель, CUSIL12M6), который заряжают 100% гексаном. Элюирование проводят 100% гексаном (40 мл), а затем 50% этилацетат/гексаном (40 мл) и 100% этилацетатом (70 мл). Очищенные фракции (TLC анализ) объединяют, что дает 0,043 г (30% выход) полученного соединения в виде белого твердого вещества. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4 - минутный градиент 40-100% растворитель В/А (растворитель А:10% MeOH/H2O с 0,1% TFA, растворитель В: 90% МеОН/Н2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=2,12 мин. (97% чистота). MS (M+H: 449). ЯМР (DMSO-d6,400 МГц, 100°С) 9,02 (1 Н, уширенный синглет), 7,49 (1 Н, д, J=8 Гц), 7,26 (1 Н, д, J=2 Гц), 7,14 (1 Н, д, J=2 Гц), 6,95 (1 Н, д, J=8 гц), 6,08 (1 Н, с), 5,55 (1 Н, д, J=2 Гц), 3,84 (4Н, м), 3,55 (2Н,м), 3,20 (2Н, м), 1,86 (3Н, с), 1,37 (2Н, м), 1,26 (2Н, м).
Примеры 171-377
Соединения по примерам 171-377, приведенные в таблице ниже, получают по методике, описанной в примере 170.
HPLC разделение в примере 194, Chiralpak AD колонка (50×500 мм), элюирование 30% изопропанолом/гексанами, содержащими 0,1% триэтиламин при 50 мл/мин.). УФ определение при 254λ показывает энантиомеры А (пример 250) и В (пример 251). Chiralpak AD колонка (4,6×250 мм) элюирование 30% изопропанолом/гексанами, содержащими 0,1% триэтиламин при 1 мл/мин.). УФ определение при 254λ показывает энантиомер А Rt=5,32 мин., 99% ее. Энантиомер В Rt =8,59 мин., 98% ее.
HPLC разделение по примеру 221, Chiralpak AS колонка (50×500 мм), элюирование 50% изопропанолом/гексанами, содержащими 0,1% триэтиламин при 42 мл/мин.). УФ определение при 254λ обеспечивает энантиомеры А (пример 328) и В (пример 329). Chiralpak AS колонка (4,6×250 мм) элюирование 30% изопропанолом/гексанами, содержащими 0,1% триэтиламин амин при 1 мл/мин.). УФ определение при 254λ показывает энантиомер А Rt=5,12 мин., >99% ее. Энантиомер В Rt=8,70 мин., >99% ее.
HPLC разделение по примеру 288, Chiralpak AD колонка (50×500 мм), элюирование 30% изопропанолом/гексанами, содержащими 0,1% триэтиламин при 50 мл/мин.). УФ определение при 254λ показывает энантиомеры А (пример 376) и В (пример 377). Chiralpak AD колонка (4,6×250 мм) элюирование 30% изопропанолом/гексанами, содержащими 0,1% триэтиламин при 1 мл/мин.). УФ определение при 254λ показывает энантиомер A Rt=3,8 мин., >99% ее. Энантиомер В Rt=5,6 мин., >99% ее.
HPLC разделение по примеру 333, Chiralpak AD колонка (50×500 мм), элюирование 40% изопропанолом/гексанами, содержащими 0,1% триэтиламин при 50 мл/мин.). УФ определение при 254λ обеспечивает энантиомеры А (пример 364) и В (пример 365). Chiralpak AD колонка (4,6×250 мм) элюирование 40% изопропанолом/гексанами, содержащими 0,1% триэтиламин при 1 мл/мин.). УФ определение при 254λ показывает энантиомер А Rt=4,92 мин., >99% ее. Энантиомер В Rt=8,0 мин., >97% ее.
Соединение по примеру 360 разделяют на два чистых диастереизомера с помощью хроматографической колонки (силикагель элюируют 75% этилацетат, гексан). Более быстро элюируется изомер, который представляет собой диастереоизомер 1, более медленно элюируется изомер, который представляет собой диастереоизомер 2. Когда разделяют с помощью TLC (20% ацетон, дихлорметан), диастареоизомер 1 имеет Rf 0,26 и диастереоизомер 2 имеет Rf 0,17. Диастареоизомер 2 затем отделяют в чистотой хиральной форме с помощью препаративной хиральной HPLC (Chiralpak AD 5 см × 50 см колонка, элюируют 13% этанолом в гексане с 0,1% TEA при 50 мл/мин с УФ определением при 254 нм). Более быстро элюируется изомер, который представляет собой энантиомер А (HPLC время сохранения 8,1 мин., 4,6×250 мм Chiralpak AD колонка элюируют 10% этанол, гексан с 0,1% триэтиламином при 2 мл/мин, с УФ определением при 254 нм) и более медленно элюируется изомер, который представляет собой энантиомер В (HPLC время сохранения 10,6 мин., 4,6×250 мм Chiralpak AD колонка элюируют 10% этанол, гексан с 0,1% триэтиламином при 2 мл/мин, с УФ определением при 254 нм). Диастериомер 1 может быть затем отделен в хирально чистотой форме по аналогичной методике, описанной для диастареоизомера 2, приведенного выше, с получением энантиомеров С и D.
Пример Структура Название (М+Н)
171
Figure 00000202
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(2-метоксифенил)пиперазин 498
172
Figure 00000203
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]-пиримидин-6-ил]карбонил]-4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин 536
173
Figure 00000204
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-нитрофенил)пиперазин 513
174
Figure 00000205
 1-(4-Ацетилфенил)-4-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперазин 510
175
Figure 00000206
 1-(2-Хлорфенил)-4-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперазин 502
176
Figure 00000207
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил] -4-(4-метоксифенил)пиперазин 498
177
Figure 00000208
 1 -(3,4-Дихлорфенил)-4-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил] пиперазин 537
178
Figure 00000209
 1 -(3,5-Дихлорфенил)-4-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил] пиперазин 537
179
Figure 00000210
 1-(4-Хлорфенил)-4-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5 -метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперазин 502
180
Figure 00000211
 1 -(3-Хлорфенил)-4-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро - 5 -метилпиразол[1,5 -а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперазин 502
181
Figure 00000212
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(3-метоксифенил)пиперазин 498
182
Figure 00000213
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-метилфенил)пиперазин 482
183
Figure 00000214
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]-пиримидин-6-ил]карбонил]-4-[4-(трифторметил)фенил]пиперазин 536
184
Figure 00000215
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(2-фторфенил)пиперазин 486
185
Figure 00000216
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(3,4-диметилфенил)пиперазин 496
186
Figure 00000217
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(2-пиримидинил)пиперазин 470
187
Figure 00000218
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N-[2-[(4-фторфенил)амино]этил]-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 460
188
Figure 00000219
 4-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1-пиперазинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир 526
189
Figure 00000220
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N-этил-N-[(2-фторфенил)метил]-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 459
190
Figure 00000221
 N-[(3-Хлор-4-метоксифенил)метил]-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 477
191
Figure 00000222
 1-(1,3-Бензодиоксол-5-илметил)-4-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперазин 526
192
Figure 00000223
 4-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1-пиперазинкарбоновой кислоты этиловый эфир 464
193
Figure 00000224
 4-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(2-пиридинил)пиперазин 469
194
Figure 00000225
 4-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин 421
195
Figure 00000226
 1-[Бис(4-фторфенил)метил]-4-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперазин 594
196
Figure 00000227
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(2-фуранилкарбонил)пиперазин 486
197
Figure 00000228
 1-Циклогексил-4-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперазин 474
198
Figure 00000229
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(2-метоксиэтил)пиперазин 450
199
Figure 00000230
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(9Н-флуорен-9-ил)пиперазин 556
200
Figure 00000231
 (2R)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин 421
201
Figure 00000232
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(2,3-диметилфенил)пиперазин 496
202
Figure 00000233
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-пиперидинкарбоновой кислоты этиловый эфир 463
203
Figure 00000234
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-N,N-диэтил-3-пиперидинкарбоксамид 490
204
Figure 00000235
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-3-пиперидинкарбоновой кислоты этиловый эфир 463
205
Figure 00000236
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-a]пиримидин-6-ил]карбонил]-3-метилпиперидин 405
206
Figure 00000237
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-3,5-диметилпиперидин 419
207
Figure 00000238
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-гидроксипиперидин 407
208
Figure 00000239
 4-(4-Хлорфенил)-1-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-гидроксипиперидин 517
209
Figure 00000240
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-пиперидинкарбоновой кислоты этиловый эфир 463
210
Figure 00000241
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-метилпиперидин 405
211
Figure 00000242
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин 439
212
Figure 00000243
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]-пиримидин-6-ил]карбонил]-декагидрохинолин 445
213
Figure 00000244
 2-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин 439
214
Figure 00000245
 2-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-пропилпиперидин 433
215
Figure 00000246
 2-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-a]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(гидроксидифенилметил) пиперидин 573
216
Figure 00000247
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N-[(2-фторфенил)метил]-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 431
217
Figure 00000248
 2-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол 478
218
Figure 00000249
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[2-(фениламино)этил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 442
219
Figure 00000250
 Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-[(фениламино)метил]пирролидин 482
220
Figure 00000251
 N-Циклогексил-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 419
221
Figure 00000252
 3-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]тиазол 395
222
Figure 00000253
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пирролидин 377
223
Figure 00000254
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-3,4-дигидро-1Н-индол 425
224
Figure 00000255
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]азетидин 363
225
Figure 00000256
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]гексагидро-1Н-азепин 405
226
Figure 00000257
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]октагидроазоцин 419
227
Figure 00000258
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол [1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин 389
228
Figure 00000259
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-N-[2-(2-пиридинил)этил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 442
229
Figure 00000260
 N-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-N-(фенилметил)глицин этиловый эфир 499
230
Figure 00000261
 транс-7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(2-фенилциклопропил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксиамид 439
231
Figure 00000262
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-метилпирролидин 391
232
Figure 00000263
 N-[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-метилфазиридин 363
233
Figure 00000264
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-[[(2,6-диметилфенил)амино]метил]пирролидин 510
234
Figure 00000265
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N-этил-4,7-дигидро-5-метил-N-(4-пиридинилметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 442
235
Figure 00000266
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-N-[(1R)-1-фенилэтил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 441
236
Figure 00000267
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-N-[(1S)-1-фенилэтил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 441
237
Figure 00000268
 6-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,3,3-триметил-6-азабицикло[3.2.1]октан 459
238
Figure 00000269
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N-(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 420
239
Figure 00000270
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-a]пиримидин-6-ил]карбонил]азиридин 349
240
Figure 00000271
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]октагидро-1Н-азонин 433
241
Figure 00000272
 (2R-транс)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2,5-бис(метоксиметил)пирролидин 465
242
Figure 00000273
 (2S-транс)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2,5-бис(метоксиметил)пирролидин 465
243
Figure 00000274
 N-[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-L-пролинамид 420
244
Figure 00000275
 N-[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-D-пролинамид 420
245
Figure 00000276
 N-[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2,3-дигидро-2-метил-1Н-индол 439
246
Figure 00000277
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2,3-дигидро-5-нитро-1H-индол 470
247
Figure 00000278
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2,3-дигидро-6-нитро-1H-индол 470
248
Figure 00000279
 4-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]тиоморфолин 409
249
Figure 00000280
 4-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-L-пролинметиловый эфир 435
250
Figure 00000281
 4-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин, энантиомер А 421
251
Figure 00000281
 4-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин, энантиомер В 421
252
Figure 00000282
 4-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-L-пролин 1,1-диметилэтиловый эфир 477
253
Figure 00000283
 4-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-N-(2-нафталенил)-L-пролинамид 560
254
Figure 00000284
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-a]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,2,3,4-тетрагидро-2-метилхинолин 453
255
Figure 00000285
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-метилхинолин 471
256
Figure 00000286
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-L-пролин фенилметиловый эфир 511
257
Figure 00000287
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-D-пролин фенилметиловый эфир 511
258
Figure 00000288
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-гидрокси-L-пролин фенилметиловый эфир 527
259
Figure 00000289
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)-2-метилпиперазин 500
260
Figure 00000290
 3-Хлор-N-циклогексил-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 453
261
Figure 00000291
 4-[[3-Хлор-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]тиоморфолин 443
262
Figure 00000292
 1-[[3-Хлор-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2,3-дигидро-1Н-индол 459
263
Figure 00000293
 1-[[3-Хлор-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]гексагидро-1Н-азепин 439
264
Figure 00000294
 1-[[3-Хлор-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]октагидроазоцин 453
265
Figure 00000295
 1-[[3-Хлор-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин 423
266
Figure 00000296
 3-Хлор-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-N-[(1S)-1-фенилэтил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 475
267
Figure 00000297
 3-Хлор-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-N-[(1R)-1-фенилэтил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 475
268
Figure 00000298
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]2-(метоксиметил)пиперидин 435
269
Figure 00000299
 (3R)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-3-пирролидиил]карбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир 492
270
Figure 00000300
 (3S)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-3-пирролидинил]карбоновой кислоты 1,1 диметилэтиловый эфир 492
271
Figure 00000301
 (3R)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-3-(диметиламино)пирролидин 420
272
Figure 00000302
 N-[1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-3-пирролиднил]ацетамид 434
273
Figure 00000303
 N-[1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-3-пирролидинил]-N-метилацетамид 448
274
Figure 00000304
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N,N-дипентилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 463
275
Figure 00000305
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N,N-дигексил-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 491
276
Figure 00000306
 1-[[3-Хлор-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперидин 425
277
Figure 00000307
 3-Хлор-7-(3-хлорфенил)-N-циклогексил-4,7-дигидро-N,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 419
278
Figure 00000308
 (2S)-1-[[3-Хлор-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол [1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин 455
279
Figure 00000309
 1-[[3-Хлор-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]декагидрохинолин 479
280
Figure 00000310
 2-[[3-Хлор-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин 473
281
Figure 00000311
 4-[[3-Хлор-7-(3-хлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]тиоморфолин 409
282
Figure 00000312
 N-Циклогексил-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 487
283
Figure 00000313
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N,N-диэтил-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 379
284
Figure 00000314
 N,N-Дибутил-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 435
285
Figure 00000315
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N,N-дигептил-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 519
286
Figure 00000316
 1-[[7-(3,4-(Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-азациклотридекан 489
287
Figure 00000317
 9-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-додекагидро-1Н-флуорен 485
288
Figure 00000318
 (2S)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол-[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин 489
289
Figure 00000319
 1-[[3-Хлор-7-(3-хлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперидин 391
290
Figure 00000320
 1-[[3-Хлор-7-(3-хлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]гексагидро-1Н-азепин 405
291
Figure 00000321
 1-[[3-Хлор-7-(3-хлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-октагидроазоцин 419
292
Figure 00000322
 1-[[3-Хлор-7-(3-хлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин 389
293
Figure 00000323
 3-Хлор-7-(3-хлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-N-[(1S)-1-фенилэтил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 441
294
Figure 00000324
 (2S)-1-[[3-Хлор-7-(3-хлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин 421
295
Figure 00000325
 1-[[3-Хлор-7-(3-хлорфенил)-4,7-дигидро-5 -метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-декагидрохинолин 445
296
Figure 00000326
 2-[[3-Хлор-7-(3-хлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин 439
297
Figure 00000327
 1-[[3-Хлор-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]гексагидро-1Н-азепин 439
298
Figure 00000328
 1-[[3-Хлор-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин 423
299
Figure 00000329
 (2S)-1-[[3-Хлор-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин -6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин 455
300
Figure 00000330
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2,3-дигидро-1Н-индол 493
301
Figure 00000331
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]гексагидро-1Н-азепин 473
302
Figure 00000332
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-N-[(1S)-1-фенилэтил]-2-(трифтор-метил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 509
303
Figure 00000333
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-N-[(1R)-1-фенилэтил]-2-(трифтор-метил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 509
304
Figure 00000334
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,N-бис(2-метоксиэтил)-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 439
305
Figure 00000335
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N,N-бис(2-этоксиэтил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 467
306
Figure 00000336
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N-(2-метоксиэтил)-N,5-диметилпиразол[1,5-а}пиримидин-6-карбоксамид 395
307
Figure 00000337
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N-(2-метоксиэтил)-5-метил-N-пропилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 423
308
Figure 00000338
 1-[[3-Хлор-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперидин 425
309
Figure 00000339
 2-[[3-Хлор-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин 473
310
Figure 00000340
 1-[[3-Хлор-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]октагидроазоцин 453
311
Figure 00000341
 3-Хлор-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5 -диметил-N-[(1 S)-1 -фенилэтил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 475
312
Figure 00000342
 3-Хлор-N-циклогексил-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметилпиразол[ 1,5-а] пиримидин-6-карбоксамид 453
313
Figure 00000343
 3-Хлор-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(фенилметил)пиразол[ 1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 447
314
Figure 00000344
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N-этил-4,7-дигидро-N-(2-метоксиэтил)-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 409
315
Figure 00000345
 N-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-N-метилглицина этиловый эфир 423
316
Figure 00000346
 N-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-N-метилглицина 1,1-диметилэтиловый эфир 451
317
Figure 00000347
 N-[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-N-(2-этокси-2-оксоэтил)глицина этиловый эфир 495
318
Figure 00000348
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(3-пиридинил)пиперидин 468
319
Figure 00000349
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,2,3,4-тетрагидро-6-метилхинолин 453
320
Figure 00000350
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-,дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-пропилпиперидин 433
321
Figure 00000351
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-[(диэтиламино)метил]пиперидин 476
322
Figure 00000352
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(2-феноксиэтил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 443
323
Figure 00000353
 1-[(7-Циклопропил-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил)карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 381
324
Figure 00000354
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(1-метилэтил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 383
325
Figure 00000355
 (2S)-1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(1-метилэтил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин 318
326
Figure 00000356
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(1-метилэтил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2,3-дигидро-1Н-индол 322
327
Figure 00000357
 1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(1-метилэтил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин 286
328
Figure 00000358
 3-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]тиазолидин, энантиомер А 395
329
Figure 00000358
 3-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]тиазолидин, энантиомер В 395
330
Figure 00000359
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-N-(фенилметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 427
331
Figure 00000360
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-N-(2-фенилэтил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 441
332
Figure 00000361
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(2-фенилэтил)-N-(фенилметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 517
333
Figure 00000362
 (2S)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(феноксиметил)пирролидин 483
334
Figure 00000363
 (2R)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(феноксиметил)пирролидин 483
335
Figure 00000364
 (2S)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-[(4-фторфенокси)метил]пирролидин 501
336
Figure 00000365
 (2R)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-[(4-фторфенокси)метил]пирролидин 501
337
Figure 00000366
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N-этил-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 351
338
Figure 00000367
 N-Бутил-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 379
339
Figure 00000368
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-пентилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 393
340
Figure 00000369
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N-(2-метоксиэтил)-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 381
341
Figure 00000370
 (2S)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол [1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(гидроксидифенилметил) пирролидин 559
342
Figure 00000371
 (2R)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(гидроксидифенилметил)пирролидин 559
343
Figure 00000372
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(3-пиридинил)пирролидин 454
344
Figure 00000373
 (2S)-1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин 421
345
Figure 00000374
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-фенилпирролидин 453
346
Figure 00000375
 3-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-фенилтиазолидин 471
347
Figure 00000376
 3-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-тиазолидинкарбоновой кислоты метиловый эфир 453
348
Figure 00000377
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-N-(3 -фенилпропил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 455
349
Figure 00000378
 7-(3,4-Дихлорфенид)-N-этил-4,7-дигидро-5-метил-N-(3-фенилпропил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 469
350
Figure 00000379
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(3-фенилпропил)-N-пропилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 483
351
Figure 00000380
 N-Бутил-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(3-фенилпропил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 497
352
Figure 00000381
 2-(4-Хлорфенил)-3-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]тиазолидин 505
353
Figure 00000382
 N(Циклопропилметил)-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-пропилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 419
354
Figure 00000383
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)пиперидин 523
355
Figure 00000384
 8-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-4-он 537
356
Figure 00000385
 4-(4-Хлорфенил)-1-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин 499
357
Figure 00000386
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(2-фенилэтил)пирролидин 481
358
Figure 00000387
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(4-метоксифенил)пирролидин 483
359
Figure 00000388
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(2-метоксифенил)пирролидин 483
360
Figure 00000389
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(4-фторфенил)пирролидин 471
361
Figure 00000390
 (3R)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро- 5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-3-феноксипирролидин 469
362
Figure 00000391
 (2S)-2-[(Циклогексилокси)метил]-1-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пирролидин 489
363
Figure 00000392
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(фенилметил)пирролидин 467
364
Figure 00000393
 (2S)-1-[[7-(3,4-(Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(феноксиметил)пирролидин, диастереомер А 483
365
Figure 00000393
 (2S)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-феноксиметил)пирролидин, диастереомер В 483
366
Figure 00000394
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(3-метоксифенил)пирролидин 483
367
Figure 00000395
 (2S)-2-(Бутоксиметил)-1-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пирролидин 463
368
Figure 00000396
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(2-тиенил)пирролидин 459
369
Figure 00000397
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(4-пиридинил)пирролидин 454
370
Figure 00000398
 (2S)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-[(метоксиметокси)метил]пирролидин 451
371
Figure 00000399
 (2S)-2-(1Н-Бензимидазол-1-ил)метил)-1-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пирролидин 507Г
372
Figure 00000400
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(3-фуранил)пирролидин 443
373
Figure 00000401
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(2-пиридинил)пирролидин 454
374
Figure 00000402
 (3S)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-3-феноксипирролидин 469
375
Figure 00000403
 (2S)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-3-феноксипирролидин 488
376
Figure 00000404
 (2S)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин, энантиомер А 489
377
Figure 00000404
 (2S)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]-пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирродидин, энантиомер В 489
Пример 378
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил] карбонил]-L-пролин
Figure 00000405
Способ:
Figure 00000406
Соединение 1. Соединение 1 (соединение по примеру 252) получают по методике, описанной в примере 170.
Названное соединение. Соляную кислоту (5 мл, 4М в диоксане) добавляют к соединению 1 (0,05 г, 0,1 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 3 часа смесь концентрируют в вакууме. LC/MS анализ остатка показывает, что исходный продукт остался. Дополнительно добавляют соляную кислоту (5 мл, 4М в диоксане). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов. TLC анализ показывает, что соединение 1 полностью вступило в реакцию. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой, что дает названное соединение в виде смеси диастареоизомеров. LC/MS показывает, что соединение остается загрязненным (50% чистота). LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 CDS 4,6×50 мм Ballistic, УФ определение при 220λ 4-минутный градиент, 0-100% растворитель В/А (растворитель А:10% МеОН/Н2О с 0,1% TFA, растворитель В: 90% МеОН/Н2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Диастареоизомер A Rt=3,34, диастареоизомер В Rt=3,49 мин. MS (M+H: 421). Продукт растирают в порошок с дихлорметаном, что дает 0,014 г (32% выход) названного соединения (85% чистота HPLC). LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 4,6×50 мм комбифильтр, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент, 0-100% растворитель В/А (растворитель А:10% MeOH/H2O с 0,2% Н3PO4, растворитель В: 90% MeOH/H2O с 0,2% Н3PO4), 4 мл/мин. Диастареоизомер A Rt=2,82, диастареоизомер В Rt=2,97 мин.
Пример 379
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N-[(1R)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-5-метил-2 (трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид
Figure 00000407
Способ:
Figure 00000408
Соединение 1. Соединение 1 получают, как описано в примере 17.
Получение названного соединения. К суспензии НОВТ, нанесенного на полистирольную смолу (NovaBiochem, >1,2 ммоль/г, 50 мг, 1,0 эквивалент) в безводном СН2Cl2 (1,0 мл) добавляют соединение 1 (47 мг, 2,0 эквивалента), EDCI (23 мг, 2,0 эквивалента) и DMAP (0,7 мг, 0,1 эквивалента). Суспензию энергично встряхивают, используя VORTEX-GENIE2 в течение 1 часа. Растворитель затем удаляют и полимер промывают последовательно с ДМФА (3×2 мл), ТГФ (3×2 мл) и СН2Cl2 (3×2 мл), энергично встряхивая. Полимер вновь суспендируют в CH2Cl2 (1 мл), а затем к нему добавляют (R)-(-)аминоиндан 2 (0,006 мл, 0,8 эквивалента). Смесь встряхивают в течение 2 часов. Растворитель удаляют и полимер промывают СН2Cl2 (3×1 мл), энергично встряхивая. Все промывки объединяют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают через силикагельный картридж, элюируя 100% EtOAc, что дает полученное соединение в виде белого твердого вещества. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4.6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% МеОН/H2О с 0,2% Н3PO4, растворитель В: 90% МеОН/H2О с 0,2% Н3PO4), 4 мл/мин. Rt=2,96 мин. (диастереоизомеры, 96% чистота). MS (M+H): 507.
Примеры 380-391
Соединения по примерам 380-391, приведенные в таблице ниже, получают по методике, описанной в примере 379.
Пример Структура Название (M+H)
380
Figure 00000409
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 507
381
Figure 00000410
 N-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-D-фенилаланина метиловый эфир 553
382
Figure 00000411
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенил)-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 521
383
Figure 00000412
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 516
384
Figure 00000413
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N-(2-фуранилметил)-4,7-дигидро- 5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 471
385
Figure 00000414
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N-[(3,4-дихлорфенил)метил]-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 550
386
Figure 00000415
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N-[(2R)-2-(метоксиметил)-1-пирролидинил]-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 504
387
Figure 00000416
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[(тетрагидро-2-фуранил)метил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 475
388
Figure 00000417
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 507
389
Figure 00000418
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 564
390
Figure 00000419
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)-N-[[4-[(трифторметил)тио]-фенил]метил]пиразол-[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 581
391
Figure 00000420
 2(S)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(1-пирролидинилметил)пирролидин 666
Пример 392
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(1-нафталенилсульфонил)пиперазин
Figure 00000421
Способ:
Figure 00000422
Соединение 1. Соединение 1 (соединение по примеру 60) получают по методике, аналогичной методике примера 18, способ 2.
Стадия А. Соляную кислоту (4М в диоксане) добавляют к твердому соединению 1 (0,53 г, 1,1 ммоль). Немедленно образуется смолистый осадок. Добавляют дихлорметан, смолистый осадок остается. Растворитель декантируют и остаток растирают в порошок с этилацетатом (3х), концентрируют, что дает 0,63 г (130%, содержит остаточный диоксан) гидрохлорида соединения 2 в виде слегка желтого порошка. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 40-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% МеОН/Н2O с 0,1% TFA, растворитель В: 90% MeOH/H2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=0,57 мин. (92% чистота). MS (M+H): 392. Соединение 2 используют без дальнейшей очистки.
Стадия В. Соединение 2 (0,077 г, 0,18 ммоль) и соединение 3 (0,049 г, 0,22 ммоль) суспендируют в дихлорметане (1 мл). Затем добавляют триэтиламин (0,05 мл, 0,36 ммоль). В результате образуется прозрачный раствор. TLC после 30 мин. показывает, что весь исходный продукт израсходовался. Смесь загружают непосредственно на Worldwide Monitoring ОЧИЩАЮЩИЙ.
КАРТРИДЖ (диоксид кремния, CUSIL12M6), который заряжают 100% гексаном. Элюирование проводят 100% гексанами (40 мл), а затем 50% этилацетатом/гексаном (40 мл) и 100% этилацетатом (40 мл). Очищенные фракции (TLC анализ) объединяют, что дает 0,068 г (65% выход) полученного соединения в виде белого твердого вещества. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 40-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% МеОН/Н2О с 0,1% TFA, растворитель В: 90% МеОН/H2О с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=3,46 мин. (90% чистота). MS (M+H: 582). ЯМР (CDCl3, 400 Мгц): 8.60 (1Н, д, J=8), 8.05 (2Н, м), 7.95 (1Н, м), 7.62 (4Н, м), 7.35 (1Н, д, J=2 Гц), 7.17 (1Н, д, J=8 Гц), 7.06 (1Н, д, J=2 Гц), 6.81 (1Н, д, J=6 Гц), 6.17 (1Н, м), 5.54 (1Н, д, J=2 Гц), 3.23 (8Н, м), 1.86 (3Н, с).
Примеры 393-396
Соединения по примерам 393-396, приведенные в таблице ниже, получают по методике, описанной в примере 392.
Пример Структура Название (M+H)
393
Figure 00000423
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол [1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-[(4-этилфенил)сульфонил]пиперазин 560
394
Figure 00000424
 1-[(4-Бром-5-хлор-2-тиенил)сульфонил]-4-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперазин 651
395
Figure 00000425
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-[[2-(трифторметокси)фенил]сульфонил]пиперазин 616
396
Figure 00000426
 1-[(5-Хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил)сульфонил]-4-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперазин 637
Пример 397
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-[(3-метоксифенил)карбонил]пиперазин
Figure 00000427
Способ:
Figure 00000428
Соединение 1. Соединение 1 получают, как описано на стадии А примера 392. Получение названного соединения. Соединение 1 (0,062 г, 0,15 ммоль) и соединение 2 (0,025 мл, 0,17 ммоль) суспендируют в дихлорметане (1 мл). Затем добавляют триэтиламин (0,040,0,29 ммоль). В результате образуется прозрачный раствор. TLC после 30 мин. показывает, что исходный продукт полностью вступил в реакцию. Смесь загружают непосредственно на Worldwide Monitoring ОЧИЩАЮЩИЙ КАРТРИДЖ (CUSIL12M6), который заряжают 100% гексаном. Элюирование проводят 100% гексанами (40 мл), а затем 50% этилацетатом/гексанами (100 мл) и 100% этилацетатом (100 мл). Очищенные фракции (TLC анализ) объединяют, что дает 0,022 г (29% выход) полученного соединения в виде белого твердого вещества. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4.6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 40-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% MeOH/H2O с 0,1% TFA, растворитель В: 90% МеОН/Н2О с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=2,69 мин. (90% чистота). MS (M+H: 526).
Примеры 398 и 399
Соединения по примерам 398 и 399, приведенные в таблице ниже, получают по методике, описанной в примере 397.
Пример Структура Название (M+H)
398
Figure 00000429
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(1-оксо-3-фенил-2-пропенил)пиперазин 522
399
Figure 00000430
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-пиридинилкарбонил)пиперазин 497
Пример 400
1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-4,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил] карбонил] -4-фенилпиперазин
Figure 00000431
Способ:
Figure 00000432
Соединение 1. Соединение 1 получают, как описано в примере 18.
Получение названного соединения. Соединение 1 (0,08 г, 0,17 ммоль) растворяют в диметилформамиде (1,0 мл). Добавляют NaH ( 0,005 г, 0,22 ммоль, 60% масло) и смесь перемешивают в течение 5 мин. Затем добавляют йодметан (0,012 мл, 0,18 ммоль). Когда TLC (5% метанол/дихлорметан) анализ показывает, что весь исходный продукт вступил в реакцию, ее захолаживают водой, разбавляют этилацетатом, переносят в делительную воронку, промывают водой и насыщенным раствором рассола, сушат над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 100% дихлорметаном, а затем 3% метанолом/дихлорметаном с получением 0,06 г (75%) полученного соединения в виде янтарного масла. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 40-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% MeOH/H2O с 0,1% TFA, растворитель В: 90% MeOH/H2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=2,99 мин. (96% чистота). MS (M+H: 482).
Примеры 401-406
Соединения по примерам 401-406, приведенные в таблице ниже, получают по методике, описанной в примере 400. HPLC разделение по примеру 403, Chiralpak AD колонка (50 × 500 мм), элюирование 35% изопропанолом/гексанами, содержащими 0,1% триэтиламин при 50 мл/мин.). УФ определение при 254λ показывает энантиомеры А (пример 405) и В (пример 404). Chiralpak AD колонка (4,6 × 250 мм) элюирование 30% изопропанолом/гексанами, содержащими 0,1% триэтиламин при 1 мл/мин.). УФ определение при 254λ показывает энантиомер A Rt=14,4 мин., >99% ее. Энантиомер В Rt=28,7 мин., >99% ее.
Пример Структура Название (М+Н)
401
Figure 00000433
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-4,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперидин 405
402
Figure 00000434
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-4,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 500
403
Figure 00000435
 1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-4,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 500
404
Figure 00000436
 1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-4,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин, энантиомер В 500
405
Figure 00000436
 1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-4,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин, энантиомер А 500
406
Figure 00000437
 1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-2,4,5-триметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 514
Пример 407
1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4-[(4-фторфенил)метил]-4,7дигидро-2,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин
Figure 00000438
Способ:
Figure 00000439
Соединение 1. Соединение 1 получают по методике, аналогичной методике примера 18, способ 2.
Получение названного соединения. Соединение 1 (0,10 г, 0,21 ммоль) растворяют в диметилформамиде (1,0 мл). Добавляют NaH (0,007 г, 0,27 ммоль, 60% масло) и смесь перемешивают 5 мин. Затем добавляют 4-фторбензилхлорид (0,028 мл, 0,23 ммоль). Когда TLC (5% метанол/дихлорметан) анализ показывает полное вступление в реакцию исходного продукта, реакцию захолаживают водой, разбавляют этилацетатом, переносят в делительную воронку, промывают водой и насыщенным раствором рассола, сушат над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 100% дихлорметаном, а затем 3% метанолом/дихлорметаном с получением 0,09 г (69%) названного соединения в виде янтарного масла. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 40-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% МеОН/Н2О с 0,1% TFA, растворитель В: 90% МеОН/Н2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=3,20 мин. (93% чистота). MS (M+H: 608).
Пример 408
7-(2,3-Дихлорфенил)-6-[[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-2,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-4(7Н)-уксусная кислота этиловый эфир
Figure 00000440
Способ:
Figure 00000441
DMF=ДМФА
Соединение 1. Соединение 1 получают по методике, аналогичной методике примера 18, способ 2.
Получение названного соединения. Соединение 1 (0,10 г, 0,21 ммоль) растворяют в диметилформамиде (1,0 мл). Добавляют NaH (0,006 г, 0,24 ммоль, 60% масло) и смесь перемешивают в течение 5 мин. Добавляют этилбромацетат (0,029 мл, 0,26 ммоль). Когда TLC (5% метанол/дихлорметан) анализ показывает полное вступление в реакцию исходного продукта, ее захолаживают водой, разбавляют этилацетатом, переносят в делительную воронку, промывают водой и насыщенным раствором рассола, сушат над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 100% дихлорметаном, а затем 3% метанолом/дихлорметаном с получением 0,086 г (74%) названного соединения в виде желтого стекловидного вещества. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 40-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% МеОН/Н2O с 0,1% TFA, растворитель В: 90% МеОН/Н2О с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=3,22 мин. (97% чистота). MS (M+H: 586).
Пример 409
7-(2,3-Дихлорфенил)-6-[[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-N,N,2,5-тетраметилпиразол [1,5-а]пиримидин-4(7Н)-ацетамид
Figure 00000442
Способ:
Figure 00000443
DMF=ДМФА
Соединение 1. Соединение получают по методике, аналогичной методике примера 18, способ 2.
Получение названного соединения. Соединение 1 (0,05 г, 0,16 ммоль) растворяют в диметилформамиде (0,8 мл). Добавляют NaH (0,005 г, 0,19 ммоль, 60% масло) и смесь перемешивают в течение 5 мин. Добавляют 2-хлор-N,N-диметилацетамид (0,021 мл, 0,21 ммоль). Когда TLC (5% метанол/дихлорметан) анализ показывает полное вступление в реакцию исходного продукта, ее захолаживают водой, разбавляют этилацетатом, переносят в делительную воронку, промывают водой и насыщенным раствором рассола, сушат над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 100% дихлорметаном, а затем 3% метанолом/дихлорметаном с получением 0,058 г (62%) названного соединения в виде желтого масла. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке. УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 40-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% MeOH/H2O с 0,1% TFA, растворитель В: 90% МеОН/Н2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=2,63 мин. (93% чистота). MS (M+H: 585).
Пример 410
1-[[7-(2,3 -Дихлорфенил)-4-[2-(диметиламино)этил]-4,7-дигидро-2,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин
Figure 00000444
Способ:
Figure 00000445
DMF=ДМФА
Соединение 1. Соединение 1 получают по методике, аналогичной методике примера 18, способ 2.
Получение названного соединения. Соединение 1 (0,11 г, 0,21 ммоль) растворяют в диметилформамиде (1,0 мл). Добавляют гидрид натрия (0,054 г, 0,47 ммоль, 60% масло) и смесь перемешивают в течение 5 мин. Добавляют гидрохлорид 1-хлор-2-диметиламиноэтана (0,040 г, 0,27 ммоль). Через 25 мин. реакцию захолаживают водой, разбавляют этилацетатом, переносят в делительную воронку, промывают водой и насыщенным раствором рассола, сушат над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют. LC/MS анализ остатка показывает, что он содержит в основном непрореагированнший исходный продукт. Остаток вновь охлаждают в диметилформамиде (1,0 мл). Добавляют гидрид натрия (0,10 г, 4,2 ммоль) и смесь перемешивают в течение 5 мин. Добавляют гидрохлорид 1-хлор-2-диметиламиноэтана (0,15 г, 1,05 ммоль). Когда TLC (5% метанол/дихлорметан) анализ показывает полное вступление в реакцию исходного продукта, ее захолаживают водой, разбавляют этилацетатом, переносят в делительную воронку, промывают водой и насыщенным раствором рассола, сушат над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 100% дихлорметаном, а затем 3% метанолом/дихлорметаном с получением 0,030 г (25%) названного соединения в виде стекловидного вещества. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 40-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% MeOH/H2O с 0,1% TFA, растворитель В: 90% МеОН/Н2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=1,72 мин. (92% чистота). MS (M+H: 571).
Пример 411
1-[[4-(Циклопропилметил)-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-2,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин
Figure 00000446
Способ:
Figure 00000447
DMF=ДМФА
Соединение 1. Соединение 1 получают по методике, аналогичной методике примера 18, способ 2.
Получение названного соединения. Соединение 1 (0,11 г, 0,21 ммоль) растворяют в диметилформамиде (1,0 мл). Добавляют гидрид натрия (0,006 г, 0,25 ммоль, 60% масло) и смесь перемешивают в течение 5 мин. Добавляют (бромметил)циклопропан (0,0251 мл, 0,27 ммоль). Когда TLC (5% метанол/дихлорметан) анализ показывает полное вступление в реакцию исходного продукта, ее захолаживают водой, разбавляют этилацетатом, переносят в делительную воронку, промывают водой и насыщенным раствором рассола, сушат над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 100% дихлорметаном, а затем 3% метанолом/дихлорметаном с получением 0,104 г (89%) названного соединения в виде стекловидного вещества. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 40-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% MeOH/H2O с 0,1% TFA, растворитель В: 90% МеОН/Н2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=2,99 мин. (95% чистота). MS (M+H: 554).
Пример 412
7-(2,3-Дихлорфенил)-6-[[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-N,N,2,5-тетраметилпиразол[1,5-а]пиримидин-4(7Н)-карбоксамид
Figure 00000448
Способ:
Figure 00000449
THF=ТГФ
Соединение 1. Соединение 1 получают по методике, аналогичной методике примера 18, способ 2.
Получение названного соединения. Соединение 1 (0,22 г, 0,44 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (3,0 мл). Добавляют гидрид натрия (0,106 г, 4,44 ммоль, 60% масло) и смесь перемешивают в течение 5 мин. Добавляют N,N-диметилкарбамоилхлорид (0,12 мл, 1,33 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи. Когда TLC (5% метанол/дихлорметан) анализ показывает полное вступление в реакцию исходного продукта, ее захолаживают водой, разбавляют этилацетатом, переносят в делительную воронку, промывают водой и насыщенным раствором рассола, сушат над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 100% дихлорметаном, а затем 3% метанолом/дихлорметаном с получением 0,22 г (87% выход) названного соединения. LC/MS показывает, что соединение загрязнено. Полученное соединение затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 10% этилацетатом/гексаном, а затем 50% этилацетатом/гексанами и 100% этилацетатом, чтобы получить 0,118 г (47% выход) названного соединения в виде белого стекловидного вещества. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 40-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% МеОН/Н2О с 0,1% TFA, растворитель В: 90% МеОН/Н2О с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=2,45 мин. (95% чистота). MS (M+H: 571).
Пример 413
1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-4-метил-5-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин
Figure 00000450
Способ:
Figure 00000451
reflux = нагревание при кипении с обратным холодильником,
DMF=ДМФА
Стадия А. Уксусный ангидрид (0,77 мл, 8,14 ммоль) по каплям добавляют к раствору 4-(4-фторфенил)пиперазина 1 (1,17 г, 6,49 ммоль) в дихлорметане (10 мл). TLC через 30 мин. показывает, что реакция завершена. Смесь переносят в делительную воронку, промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют, что дает 1,28 г (89% выход) соединения 2 в виде светлого твердого вещества. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% МеОН/Н2О с 0,1% TFA, растворитель В: 90% MeOH/H2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=1,58 мин. (92% чистота). MS (M+H: 223). ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 6,96 (2Н, м), 6,89 (2Н, м), 3,77 (2Н, м), 3,62 (2Н, м), 3,07 (4Н, м), 2,14 (3Н, с). Соединение 2 используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
Стадия В: Гексаметилдисилилазид лития (6,1 мл, 6,1 ммоль, 1М в тетрагидрофуране) по каплям добавляют к охлажденному до -78°С раствору соединения 2 (1,22 г, 5,5 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл). После 40 мин. добавляют 2,2,2-трифторэтилтрифторацетат (0,9 мл, 6,6 ммоль) к полученному желтому раствору. Реакция изменяет цвет с желтого на прозрачный. Затем еще через 10 мин. удаляют баню с охлаждением и смеси дают нагреться до комнатной температуры. После еще 30 мин. реакцию захолаживают насыщенным раствором хлорида аммония, разбавляют этилацетатом, переносят в делительную воронку, промывают насыщенным раствором хлорида аммония, водой и рассолом, сушат над безводньм сульфатом натрия, а затем концентрируют с достаточным количеством силикагеля, таким, чтобы получить свободнотекущий порошок. Полученный порошок загружают на хроматографическую колонку, заполненную силикагелем и 30% этилацетатом/гексанами. Элюирование проводят 30% этилацетатом/гексанами, что дает 0,998 г (57% выход) соединения 3 в виде желтого твердого вещества. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 40-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% МеОН/Н2О с 0,1% TFA, растворитель В: 90% МеОН/Н2О с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=2,87 мин. (90% чистота). MS (M+H: 319). ЯМР (CDCl3, 400 МГц): (указанное соединение существует в енольной форме) 7,00 (2Н, м), 6,90 (2Н, м), 5,80 (1 Н, с), 3,79 (4Н, м), 3,13 (4Н, м).
Стадия С. Соединение 3 и соединение 4 конденсируют, как описано в примере 18, способ 2, стадия В, с получением соединение 5. Соединение 5 используется в следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия D. Соединение 5 и соединение 6 конденсируют, как описано в примере 18, способ 2, стадия С 1, чтобы получить соединение 7. LC/MS с обращенной фазой сырого 6: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 0-100%, растворитель В/А (растворитель А: 10% МеОН/Н2О с 0,1% TFA, растворитель В: 90% МеОН/Н2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=4,12 мин. (58% чистота). MS (M+H: 540). Соединение 7 очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 20-50% этилацетатом/гексанами, а затем перекристаллизацией из этилацетата/гексанов, что дает 0,084 г (6% выход) соединения 7 в виде белого твердого вещества. LC с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% MeOH/H2O с 0,2% Н3PO4, растворитель В: 90% МеОН/Н2O 5 с 0,2% Н3PO4), 4 мл/мин. Rt=4,15 мин. (92% чистота).
Стадия Е. Соединение 7 (0,05 г, 0,14 ммоль) растворяют в диметилформамиде (1,0 мл). Добавляют NaH (0,005 г, 0,19 ммоль, 60% масло) и смесь перемешивают в течение 305 мин. Добавляют йодметан (0,010 мл, 0,16 ммоль). Смесь перемешивают еще в течение 2 часов и затем захолаживают насыщенным раствором хлорида аммония, разбавляют этилацетатом, переносят в делительную воронку, промывают водой и насыщенным раствором рассола, сушат над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой: YMC S5 ODS 20×100 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 10-минутный градиент 30-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% МеОН/Н2O с 0,1% TFA, растворитель В: 90% MeOH/H2O с 0,1% TFA), 20 мл/мин. Rt=10,6 мин., с получением 0,037 г (45%) названного соединения. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% МеОН/H2О с 0,1% TFA, растворитель В: 90% МеОН/Н2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=3,83 мин. MS (M+H: 568). LC с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% МеОН/Н2O с 0,2% Н3PO4, растворитель В: 90% МеОН/Н2O с 0,2% Н3PO4), 4 мл/мин. Rt=4,37 мин., 89% чистота.
Примеры 414-421
Соединения по примерам 414-421, приведенные в таблице ниже, получают по методике, описанной в примере 413.
HPLC разделение по примеру 416, Chiralpak AD колонка (50×500 мм), элюирование 50% изопропанолом/гексанами, содержащими 0,1% триэтиламин при 50 мл/мин.). УФ определение при 254λ показывает энантиомеры А (пример 418) и В (пример 417). Chiralpak AD колонка (4,6×250 мм) элюирование 50% изопропанолом/гексанами, содержащими 0,1% триэтиламин при 1 мл/мин.). УФ определение при 254λ показывает энантиомер А Rt=14,4 мин., 89% ее. Энантиомер В Rt=28,7 мин., 87% ее.
Пример Структура Название (М+Н)
414
Figure 00000452
 1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-(трифторметил)пиразол[1,5 -а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 554
415
Figure 00000453
 1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-2-метил-5-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 554
416
Figure 00000454
 1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-2,4-диметил-5-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 568
417
Figure 00000455
 1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-2,4-диметил-5-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин, энантиомер В 568
418
Figure 00000455
 1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-2,4-диметил-5-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил] -4-(4-фторфенил)пиперазин, энантиомер А 568
419
Figure 00000456
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 540
420
Figure 00000457
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-2-метил-5-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 554
Пример 421
1-[[1-Бензоил-7-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин
Figure 00000458
Способ:
Figure 00000459
Соединение 1. Соединение 1 получают по методике, аналогичной примеру 18, способ 2.
Получение названного соединения. Бензоилхлорид (0,007 мл, 0,06 ммоль) и пиридин (0,008 мл, 0,10 ммоль) добавляют к охлажденному до 0°С раствору соединения 1 (0,05 г, 0,17 ммоль) в дихлорметане (5 мл). После 1 часа TLC показывает, что реакция завершена. Реакцию захолаживают метанолом, а затем концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 80% этилацетатом/гексанами, чтобы получить 0,024 г (81%) названного соединения в виде белого твердого вещества. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% МеОН/Н2O с 0,1% TFA, растворитель В: 90% МеОН/Н2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=4,05 мин. (86% чистота). (М+Н: 588). ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 8.08 (1 Н, с), 8,06 (1 Н, с), 7,51 (1 Н, м), 7,37 (2Н, т, J=8 Гц), 7,28 (1 Н, м), 7,18 (2Н, м), 7,08 (1 Н, м), 6,9-6,7 (3Н, м), 6,45 (1H, уширенный синглет), 5,60 (1 Н, уширенный синглет), 4,15-2,8 (6Н, м), 2,20 (1 Н, уширенный синглет), 1,88 (3Н, с), 1,45 (1Н, уширенный синглет).
Примеры 422-431
Соединения по примерам 422-431, приведенные в таблице ниже, получают по методике, описанной в примере 421.
Пример Структура Название (М+Н)
422
Figure 00000460
 1-[[1-Бензоил-7-(3,4-дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин 588
423
Figure 00000461
 1-[[1-Ацетил-7-(3,4-дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин 526
424
Figure 00000462
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-2-оксо-1-(1-оксобутил)-пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин 554
425
Figure 00000463
 1-[[1-(Циклопропилкарбонил)-7-(3,4-дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин 552
426
Figure 00000464
 1-[[1-(Циклопропилкарбонил)-7-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 570
427
Figure 00000465
 1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-1-(3-метил-1-оксобутил)-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 586
428
Figure 00000466
 1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-(2,2-диметил-1-оксопропил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин 568
429
Figure 00000467
 1-[[1-(Циклопропилкарбонил)-7-(3,4-дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 570
430
Figure 00000468
 1-[[1-(Циклобутилкарбонил)-7-(3,4-дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 584
431
Figure 00000469
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-1-(2-метил-1-оксопропил)-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 572
Пример 432
1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-1-[(1-метилэтил)сульфонил]-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин
Figure 00000470
Способ:
Figure 00000471
Соединение 1. Соединение 1 получают по методике, аналогичной методике примера 18, способ 2.
Получение названного соединения. Изопропилсульфонилхлорид (0,11 мл, 0,97 ммоль) и пиридин (0,12 мл, 1,46 ммоль) добавляют к охлажденному до 0°С раствору соединения 1 (0,234 г, 0,487 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры. После 5 часов TLC показывает, что реакция завершена. Реакцию захолаживают метанолом, а затем концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 5% метанол/этилацетат, чтобы получить 0,095 г (33%) названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% MeOH/H2O с 0,1% TFA, растворитель В: 90% МеОН/Н2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=3,57 мин. (92% чистота). (М+Н: 590).
Пример 433
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-1-[(1-метилэтил)сульфонил]-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин
Figure 00000472
Данное соединение получают по методике, аналогичной методике примера 432. (М+Н) 608.
Пример 434
7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(1-метилэтил)-2-оксо-6-[(4-фенил-1 пиперазинил)карбонил]пиразол[1,5-а]пиримидин-1(2Н)-карбоксамид
Figure 00000473
Способ:
Figure 00000474
Соединение 1. Соединение 1 получают по методике, аналогичной методике примера 18, способ 2.
Получение названного соединения. Изопропилизоцианат (0,034 мл, 0,35 ммоль) и пиридин (0,057 мл, 0,706 ммоль) добавляют к охлажденному до 0°С раствору соединения 1 (0,170 г, 0,350 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры. После 5 часов TLC показывает, что реакция завершена. Реакцию захолаживают метанолом, а затем концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 75% этилацетатом/гексанами, чтобы получить 0,027 г (13%) названного соединения в виде белого твердого вещества. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% МеОН/H2О с 0,1% TFA, растворитель В: 90% MeOH/H2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=3,68 мин. (95% чистота). (М+Н: 569).
Примеры 435 и 436
Соединения по примерам 435 и 436, приведенные в таблице ниже, получают по методике, описанной в примере 434.
Пример Структура Название (М+Н)
435
Figure 00000475
 7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-2-оксо-6-[(4-фенил-1-пиперазинил)карбонил]пиразол[1,5-а]пиримидин-1(2Н)-карбоксамид 541
436
Figure 00000476
 7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-оксо-6-[(4-фенил-1-пиперазинил)карбонил]пиразол[1,5-а]пиримидин-1(2Н)-карбоксамид 527
Пример 437
7-(3,4-Дихлорфенил)-6-[[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-4,7-дигидро-N,N,5-триметил-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-1(2Н)-карбоксамид
Figure 00000477
Способ:
Figure 00000478
Соединение 1. Соединение 1 получают по методике, аналогичной методике примера 18, способ 2.
Получение названного соединения. Диметилкарбамоилхлорид (0,10 мл, 1,1 ммоль) добавляют к охлажденному до 0°С раствору соединения 1 (0,52 г, 1,0 ммоль) в пиридине (5 мл). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин., удаляют баню с охлаждением и смесь концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 5% метанолом/этилацетатом, чтобы получить 0,038 г (6%) названного соединения в виде белого твердого вещества. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 TurboPack Pro 4,6×33 колонка, УФ определение при 220λ. 2 мин. градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% МеОН/Н2O с 0,1% TFA, растворитель В: 90% МеОН/Н2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=1,97 мин. (92% чистота). MS (M+H: 573).
Пример 438
1-[[1-(3-Бутенил)-7-(3,4-дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин
Figure 00000479
Способ:
Figure 00000480
Соединение 1. Соединение 1 получают по методике, аналогичной методике примера 18, способ 2.
Получение названного соединения. (Бромметил)циклопропан (0,246 мл, 1,82 ммоль) добавляют к смеси соединения 1 (0,831 г, 1,66 ммоль) и карбоната калия в диметилформамиде (10 мл). Полученной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакцию разбавляют этилацетатом, переносят в делительную воронку, промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 5% метанолом/этилацетатом, чтобы получить 0,030 г (3%) названного соединения. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% MeOH/H2O с 0,1% TFA, растворитель В: 90% MeOH/H2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=2,99 мин. (87% чистота). (М+Н: 556).
Примеры 439 и 440 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-2-оксо-1,4-бис -(2,2,2-трифторэтил)пиразол[-1,5-а] 6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-2-оксо-1(2,2,2-трифторэтил)пиразол[1,5-а]пиримидин--6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил) пиперазин
Figure 00000481
Figure 00000482
Пример 439
Способ:		 Пример 440
Figure 00000483
DMF=ДМФА
Соединение 1. Соединение 1 получают по методике, аналогичной методике примера 18, способ 2.
Названное соединение. 2,2,2-Трифторэтилтрифторметансульфонат (0,49 г, 2,1 ммоль) добавляют к раствору соединения 1 (0,967 г, 1,93 ммоль) в диметилформамиде (10 мл). Затем добавляют гидрид натрия (0,12 г, 2,89 ммоль). Когда TLC (10% метанол/этилацетат) показывает полное вступление в реакцию соединения 1, полученную смесь разбавляют этилацетатом, переносят в делительную воронку, промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 100% этилацетатом, а затем 10% метанол/этилацетатом, что дает смесь названных соединений. Полученные соединения разделяют с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой YMC S5 ODS 20×100 мм колонка, 25 мл/мин., 15-минутный градиент элюирование 50%-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% MeOH/H2O с 0,1% TFA, растворитель В: 90% MeOH/H2O с 0,1% TFA). Соединение по примеру 439 Rt=11,05 мин., соединение примера 440 Rt=11,88 мин. Соединение по примеру 439: LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 4,6×50 на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4 мин. градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% MeOH/H2O с 0,1% TFA, растворитель В: 90% МеОН/Н2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=2,87 мин., 95% чистота). MS (M+H: 584). Соединение по примеру 440: LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 4,6×50 на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4 мин. градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% MeOH/H2O с 0,1% TFA, растворитель В: 90% MeOH/H2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=3,25 мин., 85% чистота). MS (M+H: 666).
Пример 441
7-(3,4-Дихлорфенил)-6-[[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-4,7-дигидро-5-метил-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-1(2Н)-карбоновой кислоты 1-метилэтиловый эфир
Figure 00000484
Способ:
Figure 00000485
Соединение 1. Соединение 1 получают по методике, аналогичной методике примера 18, способ 2.
Получение названного соединения. Изопропилхлорформиат (1,0 мл, 1,0 ммоль, 1М в толуоле) добавляют к охлажденному до 0°С раствору соединения 1 (0,46 г, 0,92 ммоль) в пиридине (5 мл). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. и удаляют баню с охлаждением. После 2 часов добавляют метанол, чтобы резко охладить реакцию и смесь концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 5% метанолом/этилацетатом, чтобы получить 0,057 г (11%) названного соединения в виде светло-розового твердого вещества. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 колонка, УФ определение при 220λ, 4 мин. градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% МеОН/Н2O с 0,1% TFA, растворитель В: 90% МеОН/H2О с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=3,67 мин., 95% чистота). (М+Н: 573).
Пример 442
1-[(4,7-Дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил)карбонил]-4-фенилпиперазин
Figure 00000486
Способ:
Figure 00000487
DMF=ДМФА
Соединение 1. Соединение 1 получают по методике, аналогичной методике примера 18, способ 2.
Стадия А. Соединение 2 (0,6 мл, 4,4 ммоль) и уксусный ангидрид (0,83 мл, 8,8 ммоль) добавляют к раствору соединения 1 (0,72 г, 2,9 ммоль) в диметилформамиде (10 мл). Смеси дают перемешиваться в течение ночи, затем ее выливают в воду, а затем экстрагируют дихлорметаном. Экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 50% этилацетатом/гексанами до 100% этилацетатом/гексанами, что дает 0,290 г (38% выход) соединения 3 в виде бесцветного сиропа. (М+Н: 259).
Стадия В. Конденсация соединения 3 и соединение 4, проводимая, как описано в примере 18, способ 2, стадия С, приводит к названному соединению. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% МеОН/Н2О с 0,1% TFA, растворитель В: 90% МеОН/Н2О с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=1,96 мин. (87% чистота). (М+Н: 323).
Пример 443
7-(3,4-Дихлорфенил)-6-[[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-2-карбоновая кислота
Figure 00000488
Способ:
Figure 00000489
THF=ТГФ
Соединение 1. Соединение 1 получают по методике, аналогичной методике примера 18, способ 2.
Стадия А. Гидроксид лития (0,43 г, 1,8 ммоль) растворяют в воде (3 мл) и медленно добавляют при комнатной температуре к раствору соединения 1 в тетрагидрофуране (9 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. TLC показывает, что соединение 1 полностью прореагировало. Смесь захолаживают, добавляя кислую смолу Dowex. Смолу отфильтровывают. Фильтрат разбавляют этилацетатом, промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют, что дает 0,41 г (86% выход) соединения 2 в виде слегка желтого твердого вещества. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 колонка, УФ определение при 220λ, 4 мин. градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% МеОН/Н2О с 0,1% TFA, растворитель В: 90% МеОН/Н2О с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=3,37 мин., 96% чистота). MS (M+H: 530).
Стадия В. EDCI (0,025 г, 0,13 ммоль), DMAP (0,003 г, 0,02 ммоль) добавляют к раствору соединения 2 (0,0508 г, 0,1 ммоль) и диэтиламина (0,014 мл, 0,13 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Смесь перемешивают в течение ночи. TLC показывает, что некоторое количество исходного продукта осталось. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 5% метанолом/этилацетатом, что дает названное соединение в виде белого твердого вещества. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 4,6×50 на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4 мин. градиент 0 - 100% растворитель В/А (растворитель А: 10% MeOH/H2O с 0,1% TFA, растворитель В: 90% МеОН/Н2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=3,74 мин., 91% чистота). MS (M+H: 585).
Примеры 444-449
Соединения по примерам 445-450, приведенные в таблице ниже, получают по методике, описанной в примере 443.
Пример Структура Название (M+H)
444
Figure 00000490
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N,N-диэтил-6-[[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-2-карбоксамид 585
445
Figure 00000491
 7-(3,4-Дихлорфенил)-6-[[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-4,7-гидро-N-(4-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-2-карбоксамид; 621
446
Figure 00000492
 1-[[7-(3,4-Дихлор-фенил)-4,7дигидро-5-метил-2-[[(28)-2-(1-пирролидинилметил)-1-пирролидинил]карбонил]-пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 666
447
Figure 00000493
 7-(3,4-Дихлорфенил)-6-[[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-2-карбоксамид 529
448
Figure 00000494
 7-(3,4-Дихлорфенил)-6-[[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-4,7-дигидро-5-метил-N-(фенилметил)пиразол-[1,5-а]пиримидин-2-карбоксамид 619
449
Figure 00000495
 7-(3,4-Дихлорфенил)-6-[[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-4,7-дигидро-5-метил-N-(2-фенилэтил)пиразол[1,5-а]пиримидин-2-карбоксамид 633
Пример 450
1-[[2-Циано-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин
Figure 00000496
Способ:
Figure 00000497
Соединение 1. Соединение 1 (соединение по примеру 447) получают по методике, аналогичной методике примера 443.
Получение названного соединения. Ангидрид трифторуксусной кислоты (0,036 мл, 0,21 ммоль) добавляют к охлажденному до 0°С раствору соединения 1 (0,103 г, 0,19 ммоль) и триэтиламина (0,054 мл, 0,39 ммоль) в дихлорметане (5 мл). После 10 мин. TLC (5% метанол/этилацетат) показывает, что соединение 1 осталось. Добавляют вновь ангидрид трифторуксусной кислоты (0,036 мл, 0,21 ммоль) и триэтиламин (0,054 мл, 0,39 ммоль). Через 10 мин. TLC (5% метанол/этилацетат) показывает, что соединение 1 все еще осталось. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 30 мин. Реакцию выливают в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют дихлорметаном. Экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 2% метанолом/этилацетатом с входом 0,018 г (19% выход) названного соединения в виде белого твердого вещества. LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 4,6×33 колонка, УФ определение при 220λ, 2 мин. градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% MeOH/H2О с 0,1% TFA, растворитель В: 90% МеОН/Н2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=3,60 мин., 81% чистота). MS(M+H:511).
Пример 451
3-Бром-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир
Figure 00000498
Способ:
Figure 00000499
Соединение 1. Соединение 1 получают, как описано в примере 4.
Получение названного соединения. Фенилтриметиламмонийтрибромид (0,057 г,0,14 ммоль) добавляют к охлажденному до 0°С раствору соединения 1 (0,05 г, 0,13 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 4 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью препаративной TLC (Analtech, силикагель, 20×20 см, 1000 мк). Элюирование проводят 25% ацетоном/гексаном, что приводит к 0,047 г (79% выход) названного соединения в виде белого твердого вещества. HPLC с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% МеОН/Н2O с 0,2% Н3PO4, растворитель В: 90% МеОН/H2О с 0,2% Н3PO4), 4 мл/мин. Rt=4,67 мин. (95% чистота). LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% МеОН/Н2O с 0,1% TFA, растворитель В: 90% MeOH/H2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=4,19 мин. MS (ЕМ, М+1: 458). ЯМР (COCl3, 400 МГц): 7,37 (1 Н, д, J=2,0 Гц), 7,36 (1 Н, д, J=8,0 гц), 7,33 (1 Н, с), 7,12 (1 Н, дд, J=2,2 и 8,4 Гц), 6,38 (1 Н, с), 6,27 (1 Н, с), 2,53 (3Н, с), 1,36 (9Н, с).
Пример 452
1-[[3-Бром-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин
Figure 00000500
Соединение по примеру 452 получают по методике, аналогичной методике примера 451. (М+Н) 547.
Пример 453
1-[[3-Хлор-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин
Figure 00000501
Способ:
Figure 00000502
Соединение 1. Соединение 1 получают по методике, аналогичной методике примера 18, способ 2.
Получение названного соединения. N-Хлорсукцинимид (0,0102 г, 0,076 ммоль) добавляют к охлажденному до 0°С раствору соединения 1 (0,0343 г, 0,073 ммоль) в дихлорметане (4 мл). Смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью препаративной TLC (Analtech, силикагель, 20×20 см, 1000 мк). Элюирование проводят 50% ацетоном/гексаном, что обеспечивает 0,0287 г (77% выход) названного соединения в виде желтого масла, которое затвердевает после стояния. HPLC с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% МеОН/Н2О с 0,2% РРА, растворитель В: 90% MeOH/H2O с 0,2% РРА), 4 мл/мин. Rt=4,21 мин. (91% чистота). LS/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% МеОН/Н2О с 0,1% TFA, растворитель В: 90% МеОН/Н2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=3,72 мин. MS (ЕМ, М+1: 501).
Примеры 454-463
Соединения по примерам 454-463, приведенные в таблице ниже, получают по методике, описанной в примере 453.
Соединение по примеру 456 получают из одного энантиомера В по примеру 30, соединения по примеру 457 и из одного энантиомера А по примеру 29. Chiralpak AD колонка (4,6×250 мм) элюирование 30% изопропанолом/гексанами, содержащиими 0,1% триэтиламин при 1 мл/мин.), УФ определение при 254λ. Пример 456 Rt=5,9 мин., >99% ее. Пример 457 Rt=6,3 мин., >99% ее.
Соединение по примеру 458 получают из одного энантиомера А по примеру 51, соединения по примеру 459 и из простого энантиомера В примера 52. Chiralcel OD колонка (4,6×250 мм) элюирование 30% изопропанолом/гексанами, содержащими 0,1% триэтиламин при 1 мл/мин.), УФ определение при 254λ, Пример 458 Rt =7,8 мин., >99% ее. Пример 459 Rt=8,4 мин., >99% ее.
Соединение по примеру 460 получают из одного энантиомера А по примеру 169, соединения по примеру 461 и из простого энантиомера В примера 168. Chiralpak AD колонка (4,6×250 мм) элюирование 20% изопропанолом/гексанами, содержащими 0,1% триэтиламин при 1 мл/мин.), УФ определение при 254λ, Пример 461 Rt=9,2 мин., >99% ее. Пример 460 Rt=9,4 мин., >99% ее.
Соединение по примеру 462 получают из одного энантиомера А по примеру 81, соединения по примеру 463 и из простого энантиомера В примера 82. Chiralpak AD колонка (4,6×250 мм) элюирование 20% изопропанолом/гексанами, содержащими 0,1% триэтиламин при 1 мл/мин.), УФ определение при 254λ, Пример 462 Rt=8,25 мин., >99% ее. Пример 463 Rt=8,28 мин., >99% ее.
Пример Структура Название (М+Н)
454
Figure 00000503
 1-[[3-Хлор-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 520
455
Figure 00000504
 1-[[3-Хлор-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 520
456
Figure 00000505
 1-[[3-Хлор-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин, энантиомер В 502
457
Figure 00000505
 1-[[3-Хлор-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин, энантиомер А 502
458
Figure 00000506
 1-[[3-Хлор-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол [1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин, энантиомер А 520
459
Figure 00000506
 1-[[3-Хлор-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин, энантиомер В 520
460
Figure 00000507
 1-[[3-Хлор-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-2,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин, энантиомер А 534
461
Figure 00000507
 1-[[3-Хлор-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-2,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин, энантиомер В 534
462
Figure 00000508
 1-[[3-Хлор-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-2,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин, энантиомер А 534
463
Figure 00000508
 1-[[3-Хлор-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-2,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин, энантиомер В 534
Пример 464
3-Хлор-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир
Figure 00000509
Способ:
Figure 00000510
Соединение 1. Соединение 1 получают, как описано в примере 4.
Получение названного соединения. Гидрохлорид пиридина (0,020 г, 0,173 ммоль) добавляют к охлажденному до 0°С раствору соединения 1 (0,060 г, 0,158 ммоль) в дихлорметане (4 мл). После 2 мин. добавляют N-хлорсукцинимид (0,0231 г, 0,174 ммоль). Смеси дают нагреться до комнатной температуры и ее перемешивают в течение 13 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью препаративной TLC (Analtech, силикагель, 20×20 см, 1000 мк). Элюирование проводят 20% ацетоном/гексаном, что приводит к 0,0092 г (14% выход) названного соединения в виде желтого масла. HPLC с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% MeOH/H2O с 0,2% РРА, растворитель В: 90% МеОН/Н2O с 0,2% РРА), 4 мл/мин. Rt=4,61 мин. (94% чистота). LC/MS с обращенной фазой: YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке, УФ определение при 220λ, 4-минутный градиент 0-100% растворитель В/А (растворитель А: 10% MeOH/H2O с 0,1% TFA, растворитель В: 90% MeOH/H2O с 0,1% TFA), 4 мл/мин. Rt=4,71 мин. MS (ЕМ, М+1: 414). ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,37 (1 Н,с), 7,36 (1 Н, д, J=1,7 Гц), 7,36 (1 Н, д, J=8,4 Гц), 7,12 (1 Н, дд, J=2,0 и 8,4 Гц), 6,45 (1 Н, уширенный синглет), 6,24 (1 Н,с), 2,52 (3Н,с), 1,36 (9Н,с).
Пример 465
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-6-(5-фенил-2-оксазолил)пиразол[1,5-а] пиримидин
Figure 00000511
Способ:
Figure 00000512
Соединение 1. Соединение 1 синтезируют, как описано в примере 16.
Соединение 3. Соединение 1 (200 мг, 0,62 ммоль) суспендируют в 2 мл дихлорметана. Добавляют триэтиламин (300 мкл, 2,2 ммоль) и 2-аминоацетофенон 2 (116 мг, 0,68 ммоль), а затем бром-трис-пирролидинфосфонийгексафторфосфат (PyBrOP) (312 мг, 0,68 ммоль). Все твердые вещества растворяют с добавлением PyBrOP и реакционную массу перемешивают в течение 4 часов. Смесь загружают на силикагель и очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 40% ацетоном, гексаном с выходом 106 мг (39%) розового твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 44180-148-16;1H COSY (400 МГц, CD3OD); 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3); HPLC >99% при 4,0 мин. (YMC S5 ODS 4,6×50 мм колонка; 10-90% метанол, вода с 0,2% фосфорной кислотой градиент более 4 мин.; 4 мл/мин.; УФ определение при 220 нм).
Получение названного соединения. Амид 3 (100 мг, 0,22 ммоль) растворяют в 2 мл оксихлорида фосфора и нагревают до 112°C в течение 2 часов. Смесь затем захолаживают на льду и экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат более сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют с получением 339 мг коричневого масла. Масло очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20-40% ацетоном, гексаном с выходом 50 мг (51%) названного соединения в виде белого порошка, т.пл. 229-231°C. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD); MS (ESI) m/z 423 (MH+; HPLC >99% при 4,7 мин. (YMC S5 ODS 4.6×50 мм колонка; 10-90% метанол, вода с 0,2% фосфорной кислотой градиент более 4 мин., затем поддерживают при 90% метаноле, воде; 4 мл/мин.; УФ определение при 220 нм).
Примеры 466-469
Соединения по примерам 466-473, приведенные в таблице ниже, получают по методике, описанной в примере 465.
Пример Структура Название (М+Н)
466
Figure 00000513
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразол[1,5-а]пиримидин 424
467
Figure 00000514
 6-(1Н-Бензимидазол-2-ил)-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин 396
468
Figure 00000515
 6-(2-Бензотиазолил)-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин 413
469
Figure 00000516
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-6-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)пиразол[1,5-а]пиримидин 410
Пример 470
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-6-[5-(трифторметил)-1-пропил-1Н-бензимидазол-2-ил]пиразол[1,5-а]пиримидин
Figure 00000517
Способ:
Figure 00000518
Соединение 2. К раствору кислоты 1, полученной, как описано в примере 16 (0,15 г, 0,463 ммоль), добавляют 2-(н-пропиламино)-5-трифторметиланилин (0,141 г, 0,648 ммоль) и DMAP (5 мг, cat.), затем EDCI (0,124 г, 0,0648 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию обрабатывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, органический раствор сушат над сульфатом магния и растворитель упаривают. Сырой продукт 2 затем используют без дальнейшей очистки.
Получение названного соединения. Соединение 2 растворяют в оксихлориде фосфора (4 мл) и нагревают до 80°С в течение 4 часов. TLC показывает, что реакция не завершена полностью. Добавляют оксихлорид фосфора (2 мл) и смесь нагревают в течение 2 часов, затем оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем захолаживают на льду, подщелачивают с гидроксидом аммония и экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат сульфатом магния, а затем концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой (YMC PACK ODSA S3 20×100 мм колонка 50-100 метанол, вода с 0,1% TFA градиент более 10 мин.; 20 мл/мин.; УФ определение при 220 нм.) Нужные фракции упаривают, остаток распределяют между насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом, органический раствор сушат и растворитель удаляют под вакуумом с получением продукта (27 мг, 11,5%) в виде рыжего стекловидного вещества. [М+Н] m/z, 506; HPLC 91,1% при 4,6 мин. (YMC S5 ODS 4,6×50 мм колонка; 10-90% метанол, вода с 0,2% фосфорной кислотой, градиент более 4 мин.; 4 мл/мин.; УФ определение при 220 нм).
Примеры 471-482
Соединения по примерам 471-482, приведенные в таблице ниже, получают по методике, описанной в примере 470.
HPLC разделенное по примеру 480, Chiralcel OD колонка (50×500 мм), элюирование 25% изопропанолом/гексанами, содержащими 0,1% триэтиламина при 50 мл/мин.), УФ определение при 254λ определяют энантиомеры А (пример 481) и В (пример 482). Аналитическая Chiralcel OD колонка (4,6×250 мм) элюирование 25% изопропанолом/гексанами, содержащими 0,1% триэтиламин при 1 мл/мин.), УФ определение при 254λ, показывает энантиомер A Rt=7,2 мин., >99% ее. Энантиомер В Rt=10,0 мин., >99% ее.
Пример Структура Название (М+Н)
471
Figure 00000519
 6-(5-Бутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин 404
472
Figure 00000520
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-6-(4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)пиразол[1,5-а]пиримидин 410
473
Figure 00000521
 1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-6-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)пиразол[1,5-а]пиримидин 410
474
Figure 00000522
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-6-(имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин 510
475
Figure 00000523
 7-(3,4-Дихлорфенил)-6-(1-этил-5-нитро-1Н-бензимидазол-2-ил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин 469
476
Figure 00000524
 6-[5-Хлор-1-(1-метилэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин 472
477
Figure 00000525
 6-(5-Хлор-1-этил-1Н-бензимидазол-2-ил)-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин 458
478
Figure 00000526
 7-(3,4-Дихлорфенил)-6-(5-фтор-1-пропил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин 456.35
479
Figure 00000527
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-6-[1-(1-метилэтил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]пиразол[1,5-а]пиримидин 506
480
Figure 00000528
 7-(3,4-Дихлорфенил)-6-(5-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин 428
481
Figure 00000529
 7-(3,4-Дихлорфенил)-6-(5-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин, энантиомер А 428
482
Figure 00000529
 7-(3,4-Дихлорфенил)-6-(5-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин, энантиомер В 428
Пример 483
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-6-[1-(фенилметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]пиразол[1,5-а]пиримидин
Figure 00000530
Способ:
Figure 00000531
Figure 00000532
Соединение 1. Получают, как описано в примере 16.
Соединение 2. Получают из соединения 1 и фенилендиамина по методике, аналогичной методике примера 470.
Соединение 3. Суспензию 2 (50 мг 0,121 ммоль), NaHCO3 (50 мг, 0,6 ммоль) и бензилбромида (20 мг, 0,121 ммоль) в DMPU (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют еще эквивалент бензилбромида для завершения реакции. Суспензию распределяют между водой и этилацетатом, органическую фазу сушат (MgSO4) и растворитель упаривают. Остаток хроматографируют с помощью флеш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя гексаном-ацетоном 2:1 с получением одного или обоих соединений 3 и 3* (точная структура не была определена) (24,8 мг, 41%) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 135-140; [M+H]+ m/z 504; HPLC 100% при 4,4 мин. (YMC S5 ODS 4,6×50 мм колонка; 10-90% метанол, вода с 0,2% фосфорной кислотой, градиент более 4 мин.; 4 мл/ мин.; УФ определение при 220 нм).
Получение названного соединения. Соединение(с) 3/3* растворяют в оксихлориде фосфора (1,5 мл) и нагревают до 80°С в течение 5 часов. Затем нагревание прекращают и смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи. Смесь захолаживают на льду, подщелачивают гидроксидом аммония и экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат над сульфатом магния, а затем концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 50% ацетон/гексаны), что дает 6,6 мг названного соединения в виде твердого вещества красно-коричневого цвета. Т.пл. 225-230; [М+Н]+ m/z 486; HPLC 100% при 3,8 мин. (YMC S5 ODS 4,6×50 мм колонка; 10-90% метанол, вода с 0,2% фосфорной кислотой, градиент более 4 мин.; 4 мл/ мин.; УФ определение при 220 нм).
Пример 484
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-(метоксиметил)-N-(2-пиридинилметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид
Figure 00000533
Схема:
Figure 00000534
Синтез 3. Раствор перекристаллизованного (ацетон, гексан) 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (1, 25,0 г, 173,5 ммоль) в дихлорметане (350 мл) обрабатывают пиридином (27,4 г, 346,9 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до -5,1°С. К перемешиваемому раствору добавляют раствор метоксиацетилхлорида (2, 20,7 г, 190,8 ммоль) в дихлорметане (150 мл) более 50 мин., поддерживая температуру реакции выше 1,5°С. Реакционная смесь становится оранжевой и образуется осадок. Реакционной смеси дают нагреться до 17,5°С в течение более 40 мин. Реакционная смесь становится темно-бордовой и твердые вещества растворяют.
После того как TLC (100% этилацетат) покажет, что реакция завершена, ее захолаживают 3,7% водным раствором соляной кислоты (500 мл) и водный слой, экстрагируют дихлорметаном). Органические экстракты объединяют и промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют. Полученное масло сушат в высоком вакууме до постоянной массы, что дает 3 (33,11 г) с 88,3% выходом.
Синтез 4. К раствору 3 (33,1 г, 153 ммоль) в 100 мл толуола добавляют 2-метил-2-пропанол (100 мл, 1,05 моль) и реакцию нагревают при кипячении с обратным холодильником. После 1,5 часов реакционную массу концентрируют, что дает 4 (30,2 г) со 100% выходом.
Синтез 5. К раствору β-кетоэфира 4 (30,2 г, 160,6 ммоль) в диметилформамиде (120 мл) добавляют 3,4-дихлорбензальдегид (28,13 г, 160,6 ммоль), а затем 3-аминопиразол (14,7 г, 176,7 ммоль), затем гидрокарбонат натрия (54 г, 642,6 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°С в течение 48 часов. Затем ее охлаждают до 35°С и переносят в быстро перемешиваемую воду (1,5 л) при комнатной температуре. Полученное грязно-белое твердое вещество фильтруют. Фильтрат твердого вещества разжижают водой (1 л) и фильтруют вновь. Сырой пирог (165 г) растворяют в этилацетате (1 л), что дает двухфазную смесь. Смесь промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (500 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют. Полученный сырой материал очищают с помощью хроматографической колонки, используя 40% этилацетат в гексане как элюент, что дает 5 (22,6 г, 34,3%) в виде белого порошка.
Синтез 6. К раствору дигидропиримидина трет-бутилового эфира 5 (10,13 г, 24,7 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляют раствор триметилсилилтрифторметансульфоната (11 г, 49,5 ммоль) в дихлорметане (11 мл). Через 1 час медленно добавляют гексан (300 мл) и реакцию концентрируют до 250 мл. Продукт, образующий смолу и супернатант, декантируют. Добавляют гексан (250 мл) и смеси дают перемешиваться в течение 1 часа. Смола затвердевает с образованием порошка. Супернатант декантируют вновь и добавляют еще 250 мл гексана. Смесь перемешивают в течение 10 мин. и фильтруют. Полученный сырой пирог промывают гексаном (250 мл) и получают хороший грязно-белый порошок 6, который подвергается сушке с отсосом.
Синтез 7. К суспензии дигидропиримидиновой кислоты 6 (100 мг, 0.28 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют EDCI (76 мг, 0.39 ммоль), а затем раствор 2-пиридилметиламина (32,4 мг, 0,39 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Через 2,5 часа, реакционную массу упаривают досуха и сырую смесь очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя 10% метанол в дихлорметане как элюент, что дает полученное соединение (90 мг, 72.4%) в виде грязно-белого порошка. Масс-спектр m/z (М+Na)+ 466.
Примеры 485-496
Следующие соединения получают по методике, описанной в примере 484.
Пример Структура Название МС (m/z)
485
Figure 00000535
 7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-(метоксиметил)-N-(2-пиридинилметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 444 (М+Н)*
486
Figure 00000536
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-(метоксиметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(4-фторфенил)пирролидин 501 (M+H)+
487
Figure 00000537
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-(метоксиметил)-N-(3-фенилпропил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 471 (М+Н)+
488
Figure 00000538
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-(метоксиметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 516 (M+H)+
489
Figure 00000539
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-(метоксиметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперидин 421 (М+Н)+
490
Figure 00000540
 (2S)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-(метоксиметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин 451 (M+H)+
491
Figure 00000541
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-(метоксиметил)-N,N-дипропилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 437 (M+H)+
492
Figure 00000542
 5-Циклогексил-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-N-(3-фенилпропил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 509 (М+Н)
493
Figure 00000543
 1-[[5-Циклогексил-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидропиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 554 (М+Н)
494
Figure 00000544
 1-[[5-Циклогексил-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидропиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперидин 459 (М+Н)
495
Figure 00000545
 (2S)-1-[[5-Циклогексил-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидропиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин 489 (М+Н)
496
Figure 00000546
 5-Циклогексил-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,N-дипропилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 475 (М+Н)
Пример 497
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-6-(имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)-5-(метоксиметил)пиразол[1,5-а]пиримидин
Figure 00000547
Схема
Figure 00000548
Синтез 1. Синтез 1 осуществляется так же, как описано в примере 484.
Синтез 2. Названное соединение синтезируют по методике, аналогичной методике, описанной в примере 465. Продукт очищают с помощью препаративной TLC в 10% метаноле в дихлорметане. Масс-спектр m/z (М+Н)+ 426.
Пример 498
7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-6-(имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)-5-(метоксиметил)пиразол[1,5-а]пиримидин
Figure 00000549
Названное соединение синтезируют по методике, аналогичной методике примера 497. Масс-спектр m/z (M+H)+ 426.
Пример 499
7-(3,4-Дихлорфенил)-6-(5-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4,7-дигидро-5-(метоксиметил)пиразол[1,5-а]пиримидин
Figure 00000550
Исходя из соединения 6 из примера 484 полученное соединение синтезируют по методике, аналогичной методике примера 470. МС m/z (M+H)+ 458. Названное соединение может быть выделено в чистой хиральной форме с помощью препаративной хиральной HPLC (Chiralpak AD 5 см ×50 см колонка элюируют 25% изопропанол в гексане с 0,1% TEA при 50 мл/мин, УФ определение при 254 нм). Более быстро элюируется изомер (пример 503), который представляет собой энантиомер А (HPLC время сохранения 6,8 мин., 4,6×250 мм Chiralpak AD колонка элюируют 25% изопропанолом, гексаном с 0,1% триэтиламином при 1 мл/мин, УФ определение при 220 нм) и медленно элюируется изомер (пример 504), который представляет собой энантиомер В (HPLC время сохранения 12,0 мин., 4,6×250 мм Chiralpak AD колонка элюируют 25% изопропанолом, гексаном с 0,1% триэтиламином при 1 мл/мин, УФ определение при 254 нм).
Примеры 500-504
Последующие соединения по примерам синтезированы по методике, аналогичной методике примера 499.
Пример Структура Название Масс спектр
500
Figure 00000551
 7-(2,3-Дихлорфенил)-6-(4-фтор-1 -метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4,7-дигидро-5-(метоксиметил)пиразол[1,5-а]пиримидин 458 (M+H)+
501
Figure 00000552
 7-(3,4-Дихлорфенил)-6-(4-фтор-1 -метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4,7-дигидро-5-(метоксиметил)пиразол[1,5-а]пиримидин 458 (M+H)+
502
Figure 00000553
 7-(2,3-Дихлорфенил)-6-(5-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4,7-дигидро-5-(метоксиметил)пиразол[1,5-а]пиримидин 458 (M+H)+
503
Figure 00000554
 7-(3,4-Дихлорфенил)-6-(5-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4,7-дигидро-5-(метоксиметил)пиразол[1,5-а]пиримидин, энантиомер А 458 (М+Н)
504
Figure 00000554
 7-(3,4-Дихлорфенил)-6-(5-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4,7-дигидро-5-(метоксиметил)пиразол[1,5-а]пиримидин, энантиомер В 458 (М+Н)
Пример 505
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-фенил-N-(3-фенилпропил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид
Figure 00000555
Схема
Figure 00000556
THF=ТГФ
Синтез 1. Раствор безойной кислоты (3,05 г, 25 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) обрабатывают CDI (4,05 г, 25 ммоль) при температуре окружающей среды. В отдельной колбе генерируют литийдиизопропиламид при -78°С при обработке раствора тетрагидрофурана (40 мл), диизопропиламина (10,6 мл, 76,0 ммоль) с 2,5 М н-бутиллитием в гексане (30 мл, 75,0 ммоль). По каплям добавляют трет-бутилацетат и реакцию перемешивают при -78°С в течение 1 часа. Енолат переносят при -78°С к перемешиваемому раствору имидазолилбензоата, полученному ранее. Полученный раствор охлаждают до -78°С. После добавления енолата образуется густая суспензия, которая разрушается при встряхивании. Реакционной смеси дают перемешиваться в течение 1 часа при -78°С. Добавляют 1N водный раствор соляной кислоты, пока рН не станет равной 4. Реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды при перемешивании. Реакционную смесь экстрагируют диэтиловьм эфиром. Объединенные органические слои промывают водным раствором IN соляной кислоты, водным раствором 10% гидрокарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют, что дает 1 (5.0 г, 91%) в виде масла.
Синтез 2. Соединение 2 синтезируют по методике, аналогичной методике получения соединения 5 в примере 484.
Синтез 3. Соединение 3 синтезируют по методике, аналогичной методике получения соединения 6 в примере 484.
Синтез 4. Указанное соединение синтезируют по методике, аналогичной методике получения соединения 7 в примере 484. Масс спектр m/z (M+H)+ 503.
Примеры 506-509
Последующие соединения по примерам 506-509 синтезированы по методике, аналогичной методике примера 505.
Пример Структура Название Масс спектр
506
Figure 00000557
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-фенилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин 448 (М+H)+
507
Figure 00000558
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-фенилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил] пиперидин 459 (М+H)+
508
Figure 00000559
 (2S)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-фенилпиразол [1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-метоксиметил)пирролидин 483 (M+H)+
509
Figure 00000560
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-фенил-N,N-дипропилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 475 (М+Н)
Пример 510
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-фенилпиразолидин
Figure 00000561
Схема:
Figure 00000562
Получение 3. К раствору дигидропиримидиновой кислоты 1 (0,336 г, 1 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют 1-фенилпиразолидин 2 (0,215 г, 1,5 ммоль, используя методику получения, описанную в Tempahedron, 1973,29,4045), а затем 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (0,278 г, 1,5 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель упаривают и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируют этилацетатом, что дает соединение 3 (0,184 г, 39%) в виде белого порошка. (М+Н)+=455.
Пример 511
6-(1-Хлор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-3-ил)-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин
Figure 00000563
Схема:
Figure 00000564
Получение В. При 20°С EDCI (100 мг, 0,52 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии карбоновой кислоты А (120 мг, 0,37 ммоль) в CH2Cl2. Через 5 минут добавляют амид пролина (60 мг, 0,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Полученную желтую суспензию концентрируют при пониженном давлении, растворяют в 2 мл ацетона и наносят непосредственно на препаративную силикагельую TLC пластину (20×20 см, 1 мм толщина, 254 нм УФ индикатор), элюируя 10% МеОН в CH2Cl2. Продукт В выделяют в виде диастареоизомера в соотношении 1:1 (79 мг, 50% выход, в виде бледного желтого стекловидного вещества.) HPLC: Rt 2,61 и 2,80 мин. (YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке) 10-90% МеОН/вода с 0,2% РРА линейным градиентом более 4 мин., 4 мл/мин., УФ определено при 220 нм. LCMS: Rt 2,63 и 2,81 мин. (YMC S5 ODS 4,6×50 мм на Ballistic колонке) 10-90% МеОН/вода с 0,1% TFA линейный градиент более 4 мин., 4 мл/мин., УФ определено при 220 нм. Масс спектр m/z (М+H)+ 420.
Получение С. Оксихлорид фосфора (4 мл) добавляют к диастареоизомерам В (190 мг, 0,46 ммоль). Суспензию нагревают до 100°С в течение 12 часов, после чего осадок растворяют до образования раствора оранжевого цвета. Охлажденную реакционную смесь выливают осторожно в насыщенный раствор К2СО3 (примерно 20 мл) и экстрагируют с EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические части сушат над Na2SO4, декантируют, а затем концентрируют с образованием оранжевого масла, которое очищают непосредственно препаративной HPLC: Rt 28,40 мин. (YMC S5 ODS 30×250 мм колонка с обращенной фазой С 18) 30-90% МеОН/вода с 0,1% TFA линейным градиентом более 30 мин., 25 мл/мин., УФ определено при 220 нм. Продукт С (96 мг, 51% выход) получают в виде свободного основания после удаления МеОН из HPLC фракции, добавления 1,0 M NaOH и экстрагирования в CH2Cl2 (3×30 мл). Энантиомеры отделяются хиральной препаративной HPLC: Rt 42,4 и 59,0 мин. (Хиральная Pak OD 50×500 мм колонка с нормальной фазой) 15% EtOH/гексан Isocratic, 50 мл/мин., УФ определено при 220 нм. Оба энантиомера выделены как бледные желтые порошки (34 мг энантиомера А и 38 мг энантиомера В). Хиральная HPLC энантиомер В: (Хиральная Pak OD 4,6×250 мм колонка с нормальной фазой) 15% EtOH/гексан Isocratic, 2 мл/мин., УФ определено при 220 нм 100% ее. Хиральная HPLC энантиомер А: RТ 4,94 мин. (Хиральная Pak OD 4,6×250 мм колонка с нормальной фазой) 15% EtOH/гексан Isocratic, 2 мл/мин., УФ определено при 220 нм 100% ее.
Пример 512
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-6-(1-метил-1Н-тиено[3,4-d]имидазол-2-ил)пиразол[1,5-а]пиримидин
Figure 00000565
Схема:
Figure 00000566
reflux=нагревание при кипении с обратныи холодильником,
DMF=ДМФА
Получение соединения 1, как описано в примере 16.
Получение соединения 2. К суспензии кислоты (152,9 мг, 0,47 ммоль) в 5 мл безводного дихлорметана добавляют трихлорацетонитрил (57,0 мкл, 0,67 ммоль) и трифенилфосфин (186,2 мг, 0,71 ммоль). Смесь становится прозрачной и ей дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь переносят в раствор 3,4-диаминотиофена гидрохлорида (88,5 мг, 0,47 ммоль) и триэтиламина (198,0 мкл, 1,42 ммоль) в 5 мл дихлорметана. Реакцию анализируют, используя TLC или LC/MS. После завершения взаимодействия реакционную смесь загружают непосредственно на силикагель и элюируют 5% метанол/дихлорметаном с выходом желаемого амида в виде белого твердого вещества (132,3 мг, 67%).
Получение соединения 3. Суспензию полученного амида (107 мг, 0,25 ммоль) и пентахлорида фосфора (53,1 мг, 0,25 ммоль) в хлороформе (20 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере сухого аргона в течение 5 часов, после чего смеси дают охладиться до комнатной температуры, затем ее перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток вновь охлаждают в этилацетате и быстро промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, а затем концентрируют, что дает сырой тиеноимидазол, который очищают с помощью флэш-хроматографии, используя 100% этилацетат, что дает коричневое твердое вещество (73 мг, 71%).
Получение соединения 4. К раствору тиеноимидазола (22,4 мг, 0,06 ммоль) в 2 мл безводного ДМФА добавляют йодметан (4,5 мкл, 0,07 ммоль) и карбонат калия (15,4 мг, 0,11 ммоль). Смеси дают перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию захолаживают, используя метанол. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают 10% LiCl (3×10 мл) и рассолом (10 мл). Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, а затем концентрируют, что дает остаток, который в дальнейшем очищают, используя флэш-хроматографию (5% МеОН/этилацетат) и (6% МеОН/хлороформ), что дает названное соединение в виде белого твердого вещества (4,5 мг, 20%).
Пример 513
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-6-(4-метил-4Н-имидазо[3,4-d] [1,2,5]тиадиазол-5-ил)пиразол[1,5-а]пиримидин
Figure 00000567
Схема:
Figure 00000568
reflux=нагревание при кипении с обратным холодильником,
DMF=ДМФА
Получение соединения 5. К суспензии кислоты (120 мг, 0,37 ммоль) в 5 мл безводного дихлорметана добавляют трихлорацетонитрил (55,9 мкл, 0,56 ммоль) и трифенилфосфин (146,2 мг, 0,56 ммоль). Смесь становиться прозрачной и ей дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь переносят в раствор 3,4-диамино-1,2,5-тиадиазола (51,7 мг, 0,45 ммоль, полученного в соответствии с J. Heterocycl. Chem. 1976, 13, 13) и триэтиламина (103,6 мкл, 0,74 ммоль) в 5 мл дихлорметана. Реакцию анализируют, используя TLC или LC/MS. После завершения взаимодействия реакционную смесь загружают непосредственно на силикагель и элюируют 50% этилацетатом/гексаном с выходом желаемого амида в виде желтого твердого вещества (56,4 мг, 30%).
Получение соединения 6. Суспензию полученного амида (80 мг, 0,19 ммоль) и пентахлорида фосфора (79 мг, 0,38 ммоль) в хлороформе (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере сухого аргона в течение одного часа и затем нагревают до кипячения в колбе с обратным холодильником в течение 2 часов. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток вновь растворяют в этилацетате и быстро промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, а затем концентрируют, что дает сырой тиодиазоимидазол, который очищают с помощью флэш-хроматографии, используя 80% этилацетат/гексан, что дает желтое твердое вещество (29 мг, 38%).
Получение соединения 7. К раствору тиадиазоимидазола (29 мг, 0,07 ммоль) в 2 мл безводного ДМФА добавляют йодметан (4,9 мкл, 0,08 ммоль) и карбонат калия (19,9 мг, 0,14 ммоль). Смеси дают перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере сухого аргона в течение 3 часов. Реакцию захолаживают, используя метанол, разбавляют этилацетатом, промывают 10% LiCl (3×10 мл) и рассолом (10 мл). Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, а затем концентрируют, что дает остаток, который очищают, используя HPLC, что дает названное соединение в виде белого твердого вещества (1,6 мг, 5%).
Пример 514
7-(3,4-Дихлорфенил)-6-(1,6-дигидро-1,3,6-триметилимидазо[4,5-с]пиразол-5-ил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин
Figure 00000569
Схема:
Figure 00000570
Получение соединения 8. К суспензии кислоты (150 мг, 0,46 ммоль) в 5 мл безводного дихлорметана добавляют трихлорацетонитрил (69,8 мкл, 0,70 ммоль) и трифенилфосфин (182,7 мг, 0,70 ммоль). Смесь становиться прозрачной и ей дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь переносят в раствор диаминопиразола (получают в соответвии с J. Med. Chem. 1995, 38, 3524) и триэтиламина (129,5 мкл, 0,93 ммоль) в 5 мл дихлорметана. Реакцию анализируют, используя TLC или LC/MS. После завершения взаимодействия реакционную смесь загружают непосредственно на силикагель и элюируют 10% метанолом/этилацетатом с выходом желаемого амида в виде белого твердого вещества.
Получение соединения 9. Суспензию полученного амида (39,5 мг, 0,09 ммоль) в оксихлориде фосфора (10 мл) перемешивают при 80°С в атмосфере сухого аргона в течение ночи. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток вновь растворяют в этилацетате и быстро промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, а затем концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии, используя 10% метанол/дихлорметан, что дает желаемый продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (13,9 мг, 37%).
Пример 515
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-a]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(2-тиенил)пирролидин
Figure 00000571
Схема:
Figure 00000572
Получение соединения 1, как описано в примере 17.
Получение соединения 3. К суспензии полистирола, с нанесенным HOBt реагентом (5,2 г, 8,0 ммоль) в 100 мл безводного дихлорметана, в реакционном сосуда которого на дне находится фриттовый стеклянный фильтр, добавляют кислоту (4,7 г, 12,0 ммоль), 1-[3-(диметиламино)пропил]-3- этилкарбодиимид гидрохлорид (2,3 г, 12,0 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (98 мг, 0,8 ммоль). Смесь встряхивают, используя орбитальный вибратор в течение 3 часов при комнатной температуре. Растворитель отсасывают через фильтрацию и смолу промывают безводным ДМФА (3×30 мл), безводным ТГФ (3×30 мл) и безводным дихлорметаном (3×30 мл). Смоле, на которую нанесен активированный эфир, дают высохнуть в вакууме в течение ночи. Общий выход определяют, основываясь на прибавке массы, что сставляет 84%.
Получение соединения 4. Смолу, содержащую НОВтрет-активированный эфир (58 мг, 0,05 ммоль) помещают в резервуар, в который вливают 2-(2'-тиенил)пирролидин (80 мкл 0,5 М, 0,04 ммоль). Суспензию встряхивают при комнатной температуре в течение 3 часов и затем добавляют полистирол с нанесенным изоцианатовым реагентом (83 мг, 0,08 ммоль) и суспензию встряхивают еще в течение 2 часов. Растворитель удаляют через фильтрирование и смолу промывают дихлорметаном (2×0,5 мл). Все фильтраты объединяют, а затем концентрируют при пониженном давлении, что дает желаемый продукт в виде белого твердого вещества (18 мг). 100% очистку продукта контролируют, используя LC/MS, т/г становится 527.
Примеры 516-587
Последующие соединения синтезированы по методике, аналогичной методике примера 515. Указанные соединения, которые имели плохую очистку, очищают, используя препаративную HPLC, что дает соответствующие желаемые продукты.
Пример Структура Название Масс спектр
516
Figure 00000573
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(4-метоксифенил)пирролидин 551 (M+H)+
517
Figure 00000574
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(3-фуранил)пирролидин 511 (M+H)+
518
Figure 00000575
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(2-пиридинил)пирролидин 522 (M+H)+
519
Figure 00000576
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(4пиридинил)пирролидин 535 (М+Н)
520
Figure 00000577
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(фенилметил)пирролидин 535 (М+Н)
521
Figure 00000578
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(2-метоксифенил)пирролидин 551 (М+Н)
522
Figure 00000579
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(2-фенилэтил)пирролидин 549 (М+Н)
523
Figure 00000580
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N-(2,3-диметилциклогексил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 501 (М+Н)
524
Figure 00000581
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[1-(1-нафталенил)этил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 545 (М+Н)
525
Figure 00000582
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[2-(1-пиперидинил)этил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 502 (М+Н)
526
Figure 00000583
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N-(2,2-дифенилэтил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 571 (М+Н)
527
Figure 00000584
 N-[2-(1-Циклогексен-1-ил)этил]-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 499 (М+Н)
528
Figure 00000585
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[2-(фенилтио)этил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 527 (М+Н)
529
Figure 00000586
 N-(1,1'-Бициклогексил]-2-ил)-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 555 (М+Н)
530
Figure 00000587
 7-(3,4-Дихлорфенил-N-[[(2,6-дихлорфенил)метил]тио]этил]-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 610 (М+Н)
531
Figure 00000588
 N-[(2-Хлор-6-метилфенил)метил]-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 629 (М+Н)
532
Figure 00000589
 N(-(Бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 485 (М+Н)
533
Figure 00000590
 N-Циклобутил-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 445 (М+Н)
534
Figure 00000591
 N-Циклопентил-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 458 (М+Н)
535
Figure 00000592
 N-Циклогексил-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 473 (М+Н)
536
Figure 00000593
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(2-метилциклогексил)-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 487 (М+Н)
537
Figure 00000594
 N-(Циклогексилметил)-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 487 (М+Н)
538
Figure 00000595
 N-(2-Цианоэтил)-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 458 (М+Н)
539
Figure 00000596
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[2-(1-метил-2-пирролидинил)этил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 502 (М+Н)
540
Figure 00000597
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 502 (М+Н)
541
Figure 00000598
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[2-(1-пирролидинил)этил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 488 (М+Н)
542
Figure 00000599
 N-Циклогексил-7-(3,4-дихлорфенил)-N-этил-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 501 (М+Н)
543
Figure 00000600
 N-Циклогептил-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 487 (М+Н)
544
Figure 00000601
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 491 (М+Н)
545
Figure 00000602
 3-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]тиазолидин 463 (М+Н)
546
Figure 00000603
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил] пирролидин 445 (М+Н)
547
Figure 00000604
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(2-тиенилметил)-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 487 (М+Н)
548
Figure 00000605
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-метилпиперазин 474 (М+Н)
549
Figure 00000606
 8-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан 517 (М+Н)
550
Figure 00000607
 1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(фенилметил)пиперидин 549 (М+Н)
551
Figure 00000608
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[4-(4-морфолинил)фенил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 552 (М+Н)
552
Figure 00000609
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[3-(4-морфолинил)пропил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 518 (М+Н)
553
Figure 00000610
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-N-[2-(2-пиридинил)этил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 510 (М+Н)
554
Figure 00000611
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 525 (М+Н)
555
Figure 00000612
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(1-фенилэтил)-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 495 (М+Н)
556
Figure 00000613
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(1-метилпропил)-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 447 (М+Н)
557
Figure 00000614
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(фенилметил)-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 481 (М+Н)
558
Figure 00000615
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N-[(2-фторфенил)метил]-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 499 (M+H)
559
Figure 00000616
 N-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 515 (М+Н)
560
Figure 00000617
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N-[(4-фторфенил)метил]-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5- а]пиримидин-6-карбоксамид 499 (М+Н)
561
Figure 00000618
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(2-фенилэтил)-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 495 (М+Н)
562
Figure 00000619
 N-[2-(4-Хлорфенил)этил]-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 530 (М+Н)
563
Figure 00000620
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N,N-бис(2-метилпропил)-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 503 (М+Н)
564
Figure 00000621
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N-[(3,4-дихлорфенил)метил]-4,7-дигидро-N,5-диметил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 564 (М+Н)
565
Figure 00000622
 N-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 530 (М+Н)
566
Figure 00000623
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N-этил-4,7-дигидро-5-метил-N-(1-метилэтил)-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 461 (М+Н)
567
Figure 00000624
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(фенилметил)-N-пропил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 523 (М+Н)
568
Figure 00000625
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[[4-(1-метилэтил)фенил]метил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 523 (М+Н)
569
Figure 00000626
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N-[2-[этил(3-этилфенил)амино]этил]-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 552 (М+Н)
570
Figure 00000627
 N-(Циклопропилметил)-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 445 (М+Н)
571
Figure 00000628
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N-[2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил]-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 552 (М+Н)
572
Figure 00000629
 N-[2-(Бутилэтиламино)этил]-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 518 (М+Н)
573
Figure 00000630
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[1-(фенилметил)-3-пирролидинил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 550 (М+Н)
574
Figure 00000631
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[[4-(трифторметокси)фенил]метил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 565 (М+Н)
575
Figure 00000632
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[[3-(трифторметокси)фенил]метил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 565 (М+Н)
576
Figure 00000633
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[(1R)-1-(1-нафталенил)этил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 545 (М+Н)
577
Figure 00000634
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[(1S)-1-(1-нафталенил)этил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 545 (М+Н)
578
Figure 00000635
 N-[(1S)-1-Циклогексилэтил]-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 501 (М+Н)
579
Figure 00000636
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(трицикло[3.3.1.1<3,7]декан-1-илметил)-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 539 (М+Н)
580
Figure 00000637
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(1-метилэтил)циклогексил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 511 (М+Н)
581
Figure 00000638
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[2-(4-феноксифенил)этил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 529 (М+Н)
582
Figure 00000639
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[[4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенил]метил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 565 (М+Н)
583
Figure 00000640
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(1-метил-1-фенилэтил)-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 509 (М+Н)
584
Figure 00000641
 7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[(5-метил-2-фуранил)метил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 584 (М+Н)
585
Figure 00000642
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N-[[(2S)-1-этил-2-пирролидинил]метил]-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 502 (М+Н)
586
Figure 00000643
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N-(4,6-диметил-2-пиридинил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 596 (М+Н)
587
Figure 00000644
 7-(3,4-Дихлорфенил)-N-(1,1-диметилэтиловый)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид 447 (М+Н)
Пример 588
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пирролидин
Figure 00000645
Схема:
Figure 00000646
Синтез 3. Смесь N-(трет-бутоксикарбонил)-L-пролина 1 (0,5 г, 2,3 ммоль), гидроксиамидина 2 (0,172 г, 2,3 ммоль, получают, используя методику, раскрытую в J. Fluor. Chem. 1999, 95, 127) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,323 г, 2,4 ммоль) в 22% диметилформамиде в дихлорметане (9 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часов. Затем добавляют 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид гидрохлорида (0,757 г, 3,9 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 2 часов, когда HPLC показывает, что реакция завершена. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Удаление растворителя приводит к получению белого твердого вещества с (М+Н)+ 272, постоянной для связанного продукта 3.
Получение 4. Твердое вещество 3 растворяют в тетрагидрофуране (17 мл), добавляют карбонат цезия (1,6 г) и смесь нагревают при 50-70°С в течение 18 часов, после чего HPLC показывает полное превращение 3. Реакционную массу разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают, что дает светло-зеленое окрашенное масло, которое имеет (М+Н)+ 254, соответствующей желаемому оксадиазолу 4, который используют без дальнейшей очистки.
Синтез 5. К раствору 4 (0,288 г, 1,1 ммоль) в дихлорметане (9 мл) добавляют 0,9 мл трифторуксусной кислоты и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, после чего HPLC показывает отсутствие 4. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают с помощью ионообменной хроматографии (используя BioRad AG-50W-X2 смолу, 200-400 меш, H+-форма), элюируют 2N аммонием в метаноле, что дает со снятой защитой пирролидин 5 в виде масла (0,122 г,70%). (М+Н)+=154.
Синтез 6. К раствору дигидропиримидиновой кислоты (0,21 г, 0,65 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют пирролидин 5 (0,139 г, 0,9 ммоль), а затем 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (0,174 г, 0,9 ммоль) и реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель упаривают и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируют этилацетатом, что дает два диастареоизомера: быстро движущийся, менее полярный диастареоизомер 1 и медленно движущийся, более полярный диастареоизомер 2, оба в виде белого аморфного твердого вещества с (М+H)+ 460.
Пример 589
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин
Figure 00000647
Схема:
Figure 00000648
Синтез 4. Смесь (+/-) N-(трет-бутоксикарбонил)пипеколиновой кислоты 1 (0,8 г, 3,5 ммоль), 1-гидроксибензотриазол гидрата (1,14 г, 5,9 ммоль) и 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (0,49 г, 3,6 ммоль) в 22% диметилформамиде в дихлорметане (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часов. Затем добавляют гидроксиамидин 2 (0,26 г, 3,5 ммоль, получают, используя методику, раскрытую в J. Fluor. Chem. 1999, 95, 127) и смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 18 часов, когда HPLC показывает завершение реакции. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Отгонка растворителя дает прозрачное масло с (М+Н)+ 285, соответствующую связанному продукту 3. Масло 3 растворяют в тетрагидрофуране (25 мл), добавляют карбонат цезия (2,5 г) и смесь нагревают при 50-70°С в течение 18 часов, после чего HPLC показывает полное превращение 3. Реакцию разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают, что дает прозрачное масло, которое имеет (М+H)+ 267, соответствующую желаемому оксадиазолу 4, который используют без дальнейшей очистки.
Синтез 5. К раствору 4 (0,82 г, 3,1 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют 2 мл трифторуксусной кислоты и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, после чего HPLC показывает отсутствие 4. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают с помощью ионообменной хроматографии (используя BioRad AG-50W-X2 смолу, 200-400 меш, в H+-форме), элюирование 2N аммонием в метанол, что дает пирролидин 5 со снятой защитой в виде масла (0,46 г, 89%). (М+Н)+=167.
Синтез названного соединения. К раствору дигидропиримидиновой кислоты (0,64 г, 2,0 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляют пирролидин 5 (0,462 г, 2,8 ммоль), а затем 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид гидрохлорида (0,53 г, 2,8 ммоль) и реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Растворитель упаривают и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, этилацетат элюируют, что дает два диастареоизомера: незначительное количество и менее полярный диастареоизомер (диастареоизомер 1) и большее количество более полярного диастареоизомера (диастареоизомер 2), оба в виде белого аморфного твердого вещества с (M+H)+ 473.

Claims (15)

1. Дигидропиримидиновые соединения формулы I*
Figure 00000649
его энантиомеры, диастереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли,
где X1, X2 и X3 вместе с атомами, к которым они присоединены образуют кольцо
Figure 00000650
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород, низший алкил, моноциклический циклоалкил с 3-6 атомами углерода, моно- или бициклический арил, незамещенный или замещенный 1-3 заместителями, выбранными из галогена, низшего алкила, гидрокси, циано, нитро, низшего алкокси, необязательно замещенного фенилом, трифторметила, трифторметокси, фенокси, низшего алкоксикарбонила, пирродинила и амино, необязательно замещенного низшим алканоилом или низшими алкильными группами, 5-6-членную гетероциклическую или гетероарильную группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, необязательно конденсированную с бензольным кольцом и необязательно замещенную заместителем, выбранным из низшего алкила, необязательно замещенную гидрокси, низшего алкокси, галогена, пиразолилом, замещенным низшей алкильной группой, и трифторметилом;
R4 представляет собой низший алкил, необязательно замещенный низшим алкокси, трифторметил, циклогексил или фенил;
R5 представляет собой водород или группу -(CH2)nZ2, где Z2 выбран из низшего алкила, фенила, замещенного галогеном, трифторметила, циклопропила, низшего алкоксикарбонила, ди(низший алкил)амино и ди(низший алкил)аминокарбонила; n выбирают из целых чисел от 0 до 2;
R6 представляет собой водород, низший алкил, незамещенный или замещенный атомами галогена, низший алкенил, низший алканоил, бензоил, С3-4циклоалкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, карбамоил, необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом, низший алкилсульфонил;
R7 представляет собой водород, низший алкил, фенил, трифторметил, циано, галоген, CO2Z5 или C(O)NZ5Z6;
Z5 представляет собой водород или низший алкил;
Z6 представляет собой водород, низший алкил, необязательно замещенный фенилом, или фенил, замещенный гидрокси, или
Z5 и Z6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиногруппу, замещенную низшим алкилом, который замещен пирролидиногруппой;
R3* представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из оксазолила, оксадиазолила, бензимидазолила, бензотиазолила, имидазо[1,5-а]пиридинила, 6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазолила, 1-Н-тиено[3,4-d]имидазолила, 4Н-имидазо[4,5-с][1,2,5]тиадиазолила и 1,6-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиразолила, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из низшего алкила, необязательно замещенного фенилом, галогена, трифторметила, нитро и фенила; или
R3* представляет собой группу C(O)NZ5*Z6*,
где Z5* представляет собой низший алкил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано, низшего алкоксикарбонила, фенокси, фенилтио, низшего алкилтио, замещенного фенильной группой, которая замещена атомами галогена, аминогруппы, замещенной 1-2 группами, выбранными из низшего алкила и фенила, необязательно замещенного галогеном или низшим алкилом, моноциклического циклоалкила или циклоалкенила с 3-6 атомами углерода или трицикло[3.3.1.13,7]децила, моно- или бициклического арила, незамещенного или замещенного 1-2 заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, галогена, фенокси, трифторметокси, трифторметилтио и 1,2,3-тиадиазолила, 5-6-членной моноциклической, гетероциклической или гетероарильной группы, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, необязательно замещенной низшей алкильной группой или оксогруппой, бициклической 9-членной гетероарильной группы, содержащей гетероатом азота, которая замещена галогеном; моно- или бициклический арил, незамещенный или замещенный морфолиногруппой; 3-12-членную насыщенную или частично ненасыщенную карбоциклическую группу, которая может быть замещена 1-2 низшими алкильными группами или фенилом, пиридил, незамещенный или замещенный 2 низшими алкильными группами; 2,3-дигидробензо-1,4-диоксанил; пирролидинил, замещенный фенил(низшим алкилом) или низшим алкоксиалкилом; азепанил;
Z6* представляет собой водород, низший алкил, который может быть замещен низшим алкокси, низшим алкоксикарбонилом или фенилом;
или Z5*HZ6* вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую, или бициклическую, или трициклическую гетероциклическую группу, содержащую от 3 до 13 атомов, в том числе 1-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, которая является незамещенной или замещенной 1-2 заместителями, выбранными из низшего алкила, необязательно замещенного 1 -3 заместителями, представляющими собой гидрокси, фенил, необязательно замещенный галогеном, низший алкокси, необязательно замещенный низшим алкокси, фенокси, необязательно замещенный галогеном, аминогруппу, моно- или дизамещенную низшей алкильной группой или фенилом, который может быть замещен низшими алкильными группами, бензодиоксолил, пирролидинил и бензимидазолил; фенила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, представляющими собой низший алкил, галоген, низший алкокси, низший алканоил, трифторметил, нитро, низший алкоксикарбонил, необязательно замещенный фенилом, пиримидинил, пиридил; флуоренила или циклогексила; карбоксила или низшего алкоксикарбонила, необязательно замещенного фенилом; гетероарила, выбранного из пиридила, тиенила, фурила, оксадиазола, необязательно замещенного низшим алкилом, бензимидазолила, замещенного оксогруппой; гидрокси или оксогруппы; нитро; аминогруппы, моно- или дизамещенной низшей алкильной группой, низшим алканоилом или низшим алкоксикарбонилом; фенокси, необязательно замещенного низшей алкоксигруппой; карбамоила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, выбранными из низшего алкила или нафтила; безоильной группы, замещенной низшей алкоксигруппой; группы -С(O)(гетероцикло), где гетероцикло представляет собой, пиридил, фурил или пиперидил, или группы -С(O)стирил; группы - SO2(С6-10арил), необязательно замещенной низшим алкилом или трифторметокси; группы - SO2(гетероарил), замещенной 1-2 атомами галогена, где гетероарил представляет собой тиенил или бензотиенил;
при условии, что Z5* и Z6* не образуют вместе незамещенный пиперидинил, незамещенный пирролидинил или незамещенный морфолинил.
2. Соединение по п.1, у которого R4 представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный низшим алкокси.
3. Соединение по п.1, у которого
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой арил или замещенный арил или гетероциклическую группу или замещенную гетероциклическую группу, определенные в п.1;
R4 представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный низшим алкокси, или трифторметил;
R5 представляет собой водород, -(CH2)n-Z2, где Z2 выбран из низшего алкила, трифторметила, циклопропила, низшего алкоксикарбонила, ди(низший алкил)амино и ди(низший алкил)аминокарбонила и n равно 0-2; и
R7 представляет собой низший алкил.
4. Соединение по п.1, у которого
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой фенил, фенил, замещенный 1-3 заместителями, указанными в п.1, гетероциклическую группу или замещенную гетероциклическую, определенную в п.1;
R4 представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный низшим алкокси;
R5 представляет собой водород, низший алкил или низший алкил, замещенный фенилом, замещенным галогеном; трифторметилом, циклопропилом, низшим алкоксикарбонилом, ди(низший алкил)амино и ди(низший алкил)аминокарбонилом; и
R7 представляет собой низший алкил, -CO2(низший алкил), -CF3, -CN, F или Cl.
5. Соединение по п.4, у которого
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой фенил или замещенный, как указано в п.1, фенил гетероциклическую группу или замещенную гетероциклическую группу, определенную в п.1;
R4 представляет собой низший алкил или алкил, замещенный низшим алкокси;
R5 представляет собой водород, или низший алкил,
R7 представляет собой низший алкил.
6. Соединение по п.5, у которого
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой фенил, замещенный 1-3 заместителями, указанными в п.1, или гетероциклическую группу, определенную в п.1, замещенную заместителями, указанными в п.1;
R4 представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный низшим алкокси;
R5 представляет собой водород, низший алкил или низший алкил, замещенный заместителями, указанными в п.1; и
R7 представляет собой низший алкил, -CO2 (низший алкил), -CF3, -CN, F или Cl.
7. Соединение по п.1, представляющее собой
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-6-(5-фенил-2-оксазолил)пиразол[1,5-а]пиримидин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразол[1,5-а]пиримидин;
6-(1Н-Бензимидазол-2-ил)-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-6-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)пиразол[1,5-а]пиримидин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-6-[5-(трифторметил)-1-пропил-1Н-бензимидазол-2-ил]пиразол[1,5-а]пиримидин;
6-(5-Бутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин;
1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-6-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)пиразол[1,5-а]пиримидин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-6-(имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-6-(1-этил-5-нитро-1Н-бензимидазол-2-ил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин;
6-[5-Хлор-1-(1-метилэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин;
6-(5-Хлор-1-этил-1Н-бензимидазол-2-ил)-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-6-(5-фтор-1-пропил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-6-[1-(1-метилэтил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]пиразол[1,5-а]пиримидин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-6-(5-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-6-[1-(фенилметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]пиразол[1,5-а]пиримидин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-6-(имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)-5-(метоксиметил)пиразол[1,5-а]пиримидин;
7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-6-(имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)-5-(метоксиметил)пиразол[1,5-а]пиримидин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-6-(5-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4,7-дигидро-5-(метоксиметил)пиразол[1,5-а]пиримидин;
7-(2,3-Дихлорфенил)-6-(4-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4,7-дигидро-5-(метоксиметил)пиразол[1,5-а]пиримидин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-6-(4-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4,7-дигидро-5-(метоксиметил)пиразол[1,5-а]пиримидин;
7-(2,3-Дихлорфенил)-6-(5-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4,7-дигидро-5-(метоксиметил)пиразол[1,5-а]пиримидин;
6-(1-Хлор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-3-ил)-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-6-(1-метил-1Н-тиено[3,4-d]имидазол-2-ил)пиразол[1,5-а]пиримидин;
Figure 00000651
и
Figure 00000652
8. Соединение по п.1, представляющее собой
1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин;
7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(2-фенилэтил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(2-фенилэтил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-3-пиридинилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
1-[[7-(4-Хлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-метилпиперазин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N(3-фенилпропил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(фенилметил)пиперидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(фенилметил)пиперазин;
1-[[7-(3-Хлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(3,4-Дифторфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил] карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-(4-Фторфенил)-4-[(4,7-дигидро-5-метил-7-фенилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперазин;
1-(4-Фторфенил)-4-[[7-(3-фторфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперазин;
1-[[7-(3,5-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[(7-Циклогексил-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил)карбонил]-4-фенилпиперазин;
1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-2,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин;
7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-6-[(4-фенил-1-пиперазинил)-карбонил]пиразол[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты этиловый эфир;
4-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1-пиперазинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-2,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-фенилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-2,5-диметил-N-(3-фенилпропил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-2-(1,1-диметил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенил-пиперидин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-6-[[(3-фенилпропил)амино]карбонил]пиразол[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты этиловый эфир;
7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-6-[(4-фенил-1-пиперазинил)-карбонил]пиразол[1,5-а]пиримидин-2-карбоновой кислоты этиловый эфир;
1-[[3-Циано-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N(3-фенилпропил)-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-6-[[4-(4-фторфенил)-1-пиперазин]карбонил]-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир;
(2S)-1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин;
1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-2-фтор-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
(2S)-1-[[2-Хлор-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин;
(2S)-1-[[2-Хлор-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин;
(2S)-1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-2-фтор-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-2,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(2,3-Дифторфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
4-[6-[[4-(4-Фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-7-ил]бензойной кислоты метиловый эфир;
1-(4-Фторфенил)-4-[[7-(2-фторфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперазин;
1-[[7-(2-Хлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(2,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-7-(2-метоксифенил)-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(2,3-Диметоксифенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(2,4-Диметоксифенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(2,5-Диметоксифенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-[2-(трифторметил)фенил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(2-метилфенил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(3-феноксифенил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(3,4-Диметилфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(3,5-Диметоксифенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-[3-(фенилметокси)фенил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-7-(3-гидроксифенил)-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-[3-(трифторметил)фенил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(3-метилфенил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфефенил)пиперазин;
1-[[7-(4-Цианофенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-(4-Фторфенил)-4-[[7-(4-фторфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперазин;
N[4-[6-[[4-(4-Фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-7-ил]фенил]ацетамид;
1-[[7-[4-(Диметил-амино)фенил]-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пирмидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-7-(4-метоксифенил)-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-[4-(фенилметокси)фенил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(4-Бутоксифенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(2-тиенил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(3-тиенил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-[4-(трифторметил)фенил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(4-метилфенил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(2-нитрофенил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(4-нитрофенил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(2,6-Дифторфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(2,4-Дифторфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(2,5-Дифторфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(3,5-Дифторфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-[2-(фенилметокси)фенил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(3,4-Диметоксифенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-[4-(трифторметокси)фенил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-[3-(трифторметокси)фенил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(3-Цианофенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-7-(3-метоксифенил)-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(4-Хлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(4-феноксифенил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(3-нитрофенил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(5-метил-2-фуранил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-7-(1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(1Н-пиррол-2-ил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(2-пиридинил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(3-Хлор-4-метоксифенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-7-(4-метокси-1,3-бензодиоксол-6-ил)-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-7-[5-(гидроксиметил)-2-фуранил]-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-7-(1Н-индол-3-ил)-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(3-пиридинил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(3-хинолинил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(4-хинолинил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиокс-6-ил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(2,3,5-трихлор-фенил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(2,5-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-(4-Фторфенил)-4-[[7-(3-фуранил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-пиперазин;
1-[[7-(2-Бензофуранил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(3-метилбензо[b]тиофен-2-ил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(2-хинолинил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(2-тиазолил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-(4-Фторфенил)-4-[[7-(2-фуранил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-7-[3-метокси-4-(фенилметокси)фенил]-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-7-[4-метокси-3-(фенилметокси)фенил]-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(2-нафталенил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-[3,4-Бис(фенил-метокси)фенил]-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пирмидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-[5-[1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-2-тиенил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(5-Этил-2-фуранил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(2,3-Дигидро-5-Бензофуранил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(3-Бромфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-[4-(1-пирролидинил)-фенил]пиразол]1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(5-метил-2-тиенил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(1,3-Бензодиоксол-4-ил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
трет-[[7-(5-Хлор-2-тиенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(3,5-Диметилфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-2,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
8-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(2-метокси-фенил)пиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]-пиримидин-6-ил]карбонил]-4-[3-(трифторметил)-фенил]пиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-нитрофенил)пиперазин;
1-(4-Ацетилфенил)-4-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперазин;
1-(2-Хлорфенил)-4-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]-карбонил]-4-(4-метоксифенил)пиперазин;
1-(3,4-Дихлорфенил)-4-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]-карбонил]пиперазин;
1-(3,5-Дихлорфенил)-4-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]-карбонил]пиперазин;
1-(4-Хлорфенил)-4-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперазин;
1-(3-Хлорфенил)-4-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(3-метоксифенил)пиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-метилфенил)пиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5а]-пиримидин-6-ил]карбонил]-4-[4-(трифторметил)-фенил]пиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(2-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(3,4-диметилфенил)пиперазин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-N-[2-[(4-фторфенил)амино]этил]-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
4-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1-пиперазинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир;
7-(3,4-Дихлорфенил)-N-этил-N-[(2-фторфенил)метил]-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
N-[(3-Хлор-4-метоксифенил)метил]-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
1-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-4-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперазин;
4-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1-пиперазинкарбоновой кислоты этиловый эфир;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(2-пиридинил)пиперазин;
(2S)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин;
1-[Бис(4-фторфенил)-метил]-4-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(2-фуранил-карбонил)пиперазин;
1-Циклогексил-4-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(2-метоксиэтил)пиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(9Н-флуорен-9-ил)пиперазин;
(2R)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метокси-метил)пирролидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(2,3-диметил-фенил)пиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-пиперидин-карбоновой кислоты этиловый эфир;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-N,N-диэтил-3-пиперидинкарбоксамид;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-3-пиперидин-карбоновой кислоты этиловый эфир;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-3-метилпиперидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-3,5-диметилпиперидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-гидроксипиперидин;
4-(4-Хлорфенил)-1-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пирмидин-6-ил]карбонил]-4-гидроксипиперидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-пиперидинкарбоновой кислоты этиловый эфир;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-метилпиперидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]-пиримидин-6-ил]карбонил]декагидрохинолин;
2-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-пропилпиперидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(гидроксидифенилметил)пиперидин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-N-[(2-фторфенил)метил]-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
2-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[2-(фениламино)-этил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
(2S)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-[(фенил-амино)метил]пирролидин;
N-Циклогексил-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
3-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]тиазол;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил] карбонил]-3,4-дигидро-1Н-индол;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]азетидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]гексагидро-1Н-азепин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]октагидроазоцин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7дигидро-N,5-диметил-N-[2-(2-пиридинил)-этил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
N-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-N-(фенилметил)глицин этиловый эфир;
транс-7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(2-фенилциклопропил)пиразол[ 1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил] карбонил]-2-метилпирролидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-метилазиридин;
(2S)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-[[(2,6-диметилфенил)амино]метил]пирролидин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-N-этил-4,7-дигидро-5-метил-N-(4-пиридинилметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-N-[(1R)-1-фенилэтил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-N-[(1S)-1-фенилэтил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
6-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,3,3-триметил-6-азабицикло[3.2.1]октан;
7-(3,4-Дихлорфенил)-N-(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]азиридин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]октагидро-1Н-азонин;
(2R-транс)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2,5-бис(метоксиметил)-пирролидин;
(2S-транс)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2,5-бис-(метоксиметил)пирролидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-L-пролинамид;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-D-пролинамид;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2,3-дигидро-2-метил-1Н-индол;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2,3-дигидро-5-нитро-1Н-индол;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2,3-дигидро-6-нитро-1Н-индол;
4-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]тиоморфолин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-L-пролин метиловый эфир;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-L-пролин 1,1-диметилэтиловый эфир;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-N-(2-нафталенил)-1-пролинамид;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,2,3,4-тетрагидро-2-метилхинолин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-метилхинолин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-L-пролин фенилметиловый эфир;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-D-пролин фенилметиловый эфир;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-гидрокси-L-пролин фенилметиловый эфир;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)-2-метилпиперазин;
3-Хлор-N-Циклогексил-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
4-[[3-Хлор-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]тиоморфолин;
1-[[3-Хлор-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2,3-дигидро-1Н-индол;
1-[[3-Хлор-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]гексагидро-1Н-азепин;
1-[[3-Хлор-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]октагидроазоцин;
1-[[3-Хлор-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а] пиримидин-6-ил]карбонил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
3-Хлор-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-N-[(1S)-1-фенилэтил]-пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
3-Хлор-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-N-[(1R)-1-фенилэтил]-пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]-карбонил]-2-(метоксиметил)пиперидин;
[(3R)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-3-пирролидинил]карбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир;
[(3S)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-3-пирролидинил]карбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир;
(3R)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-3-(диметиламино)пирролидин;
N-[1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-3-пирролидинил]ацетамид;
N-[1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-3-пирролидинил]-N-метилацетамид;
3-Хлор-7-(3-хлорфенил)-N-циклогексил-4,7-дигидро-N,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
(2S)-1-[[3-Хлор-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин;
1-[[3-Хлор-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]декагидрохинолин;
2-[[3-Хлор-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
4-[[3-Хлор-7-(3-хлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]тиоморфолин;
N-Циклогексил-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]азациклотридекан;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]додекагидро-1Н-флуорен;
(2S)-1-[[7-(3,4-Ди-хлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол-[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин;
1-[[3-Хлор-7-(3-хлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]гексагидро-1Н-азепин;
1-[[3-Хлор-7-(3-хлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]октагидроазоцин;
1-[[3-Хлор-7-(3-хлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
3-Хлор-7-(3-хлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-N-[(1S)-1-фенилэтил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
(2S)-1-[[3-Хлор-7-(3-хлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин;
1-[[3-Хлор-7-(3-хлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]декагидрохинолин;
2-[[3-Хлор-7-(3-хлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
1-[[3-Хлор-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]гексагидро-1Н-азепин;
1-[[3-Хлор-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
(2S)-1-[[3-Хлор-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2,3-дигидро-1Н-индол;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]гексагидро-1H-азепин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-N-[(1S)-1-фенилэтил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-N-[(1R)-1-фенилэтил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а] пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,N-бис(2-метоксиэтил)-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-N,N-бис(2-этоксиэтил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N-(2-метоксиэтил)-N,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N-(2-метоксиэтил)-5-метил-N-пропилпиразол[1,5-а] пиримидин-6-карбоксамид;
2-[[3-Хлор-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
1-[[3-Хлор-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]октагидроазоцин;
3-Хлор-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-]N-[(1S)-1-фенилэтил]пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
3-Хлор-N-циклогексил-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-N-этил-4,7-дигидро-N-(2-метоксиэтил)-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
N-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил] карбонил]-Н-метилглицин этиловый эфир;
N-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-N-метилглицин 1,1-диметилэтиловый эфир;
N-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-N-(2-этокси-2-оксоэтил)глицин этиловый эфир;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(3-пиридинил)пиперидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,2,3,4-тетрагидро-6-метилхинолин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-пропилпиперидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил] карбонил]-2-[(диэтиламино)метил]пиперидин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(2-феноксиэтил)-пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
1-[(7-циклопропил-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил)карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(1-метилэтил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
(2S)-1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(1-метилэтил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(1-метилэтил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2,3-дигидро-1Н-индол;
1-[[4,7-Дигидро-5-метил-7-(1-метилэтил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-N-(фенилметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-N-(2-фенилэтил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(2-фенилэтил)-N-(фенилметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
(2S)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(феноксиметил)пирролидин;
(2R)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(феноксиметил)пирролидин;
(2S)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1;5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-[(4-фторфенокси)метил]-пирролидин;
(2R)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-[(4-фторфенокси)метил]-пирролидин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N-(2-метоксиэтил)-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
(2S)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(гидроксидифенилметил)пирролидин;
(2R)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(гидроксидифенилметил)пирролидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(3-пиридинил)пирролидин;
(2S)-1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-фенилпирролидин;
3-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-фенилтиазолидин;
3-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-тиазолидинкарбоновой кислоты метиловый эфир;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-N-(3-фенилпропил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-N-этил-4,7-дигидро-5-метил-N-(3-фенилпропил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(3-фенилпропил)-N-пропилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
N-Бутил-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(3-фенилпропил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
2-(4-Хлорфенил)-3-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]тиазолидин;
N-(Циклопропилметил)-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-пропилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)пиперидин;
8-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-4-он;
4-(4-Хлорфенил)-1-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(2-фенилэтил)пирролидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(4-метоксифенил)пирролидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(2-метоксифенил)пирролидин;
(3R)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-3-феноксипирролидин;
(2S)-2-[(Циклогексилокси)метил]-1-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пирролидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(фенилметил)пирролидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(3-метоксифенил)пирролидин;
(2S)-2-(Бутоксиметил)-1-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пирролидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(2-тиенил)пирролидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(4-пиридинил)пирролидин;
(2S)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-[(метоксиметокси)-метил]пирролидин;
(2S)-2-(1Н-Бензимидазол-1-илметил)-1-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пирролидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(3-фуранил)пирролидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(2-пиридинил)пирролидин;
(3S)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-3-феноксипирролидин;
2S-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-3-феноксипирролидин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N-[(1R)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
N-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-D-фенилаланин метиловый эфир;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенил)-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-N-(2-фуранилметил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(три-фторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-N-[(3,4-дихлорфенил)метил]-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N-[(2R)-2-(метоксиметил)-1-пирролидинил]-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[(тетрагидро-2-фуранил)-метил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-N-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)-N-[[4-[(трифторметил)тио]-фенил]метил]пиразол-[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
(2S)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7ди-гидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(1-пирролидинилметил)пирролидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(1-нафталенилсульфонил)пиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-[(4-этилфенил)сульфонил]пиперазин;
1-[(4-Бром-5-хлор-2-тиенил)сульфонил]-4-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-[[2-(трифторметокси)фенил]сульфонил]пиперазин;
1-[(5-Хлор-3-метил-Бензо[b]тиофен-2-ил)сульфонил]-4-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]пиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил] карбонил]-4-[(3-метоксифенил)карбонил]пиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(1-оксо-3-фенил-2-пропенил)пиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-пиридинилкарбонил)пиперазин;
1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-4,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-4,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-4,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-2,4,5-триметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4-[(4-фторфенил)метил]-4,7дигидро-2,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
7-(2,3-Дихлорфенил)-6-[[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-2,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-4(7Н)-уксусная кислоты этиловый эфир;
7-(2,3-Дихлорфенил)-6-[[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-N,N,2,5-тетраметилпиразол[1,5-а]пиримидин-4(7Н)-ацетамид;
1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4-[2-(диметиламино)этил]-4,7-дигидро-2,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[4-(Циклопропилметил)-7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-2,5-диметилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
7-(2,3-Дихлорфенил)-6-[[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-N,N,2,5-тетраметилпиразол[1,5-а]пиримидин-4(7Н)-карбоксамид;
1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-4-метил-5-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-2-метил-5-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-2,4-диметил-5-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорофенил)-4,7-дигидро-5-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-2-метил-5-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[1-Бензоил-7-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин;
1-[[1-Бензоил-7-(3,4-дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин;
1-[[1-Ацетил-7-(3,4-дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин;
1 -[[7-(3,4-Дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-2-оксо-1-(1-оксобутил)-пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин;
1-[[1-(циклопропилкарбонил)-7-(3,4-дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин;
1-[[1-(циклопропилкарбонил)-7-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-1-(3-метил-1-оксобутил)-2-оксопиразол[1,5-а]пирмидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-(2,2-диметил-1-оксопропил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин;
1-[[1-(Циклопропилкарбонил)-7-(3,4-дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[1-(Циклобутилкарбонил)-7-(3,4-дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-1-(2-метил-1-оксопропил)-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(2,3-Дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-1-[(1-метилэтил)сульфонил]-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-1-[(1-метилэтил)сульфонил]-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(1-метилэтил)-2-оксо-6-[(4-фенил-1-пиперазинил)карбонил]пиразол[1,5-а]пиримидин-1(2Н)-карбоксамид;
7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-2-оксо-6-[(4-фенил-1-пиперазинил)карбонил]пиразол[1,5-а]пиримидин-1(2Н)-карбоксамид;
7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-оксо-6-[(4-фенил-1-пиперазинил)карбонил]пиразол[1,5-а]пиримидин-1(2Н)-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-6-[[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-4,7-дигидро-N,N,5-триметил-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-1(2Н)-карбоксамид;
1-[[1-(3-Бутенил)-7-(3,4-дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-1,2,4,7-тетрагидро-5-метил-2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-1,2,4,7тетрагидро-5-метил-2-оксо-1,4-бис(2,2,2-трифторэтил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-6-[[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-4,7-дигидро-5-метил-2-оксопиразол[1,5-а]пиримидин-1(2Н)-карбоновой кислоты 1-метилэтиловый эфир;
1-[(4,7-Дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил)карбонил]-4-фенилпиперазин;
7-(3,4-дихлорфенил)-6-[[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-2-карбоновой кислоты;
7-(3,4-Дихлорфенил)-N,N-диэтил-6-[[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-2-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-6-[[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-4,7-дигидро-N-(4-гидроксифенил)-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-2-карбоксамид;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7дигидро-5-метил-2-[[(2S)-2-(1-пирролидинилметил)-1-пирролидинил]карбонил]-пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-6-[[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-2-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-6-[[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-4,7-дигидро-5-метил-N-(фенилметил)пиразол-[1,5-а]пиримидин-2-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-6-[[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-4,7-дигидро-5-метил-N-(2-фенилэтил)-пиразол[1,5-а]пиримидин-2-карбоксамид;
1-[[2-Циано-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[3-Бром-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин;
1-[[3-Хлор-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-фенилпиперазин;
1-[[3-Хлор-7-(2,3-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
1-[[3-Хлор-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-(метоксиметил)-N-(2-пиридинилметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2,3-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-(метоксиметил)-N-(2-пиридинилметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-(метоксиметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(4-фторфенил)пирролидин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-(метоксиметил)-N-(3-фенилпропил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-(метоксиметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
(2S)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-(метоксиметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин;
5-Циклогексил-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-N-(3-фенилпропил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
1-[[5-Циклогексил-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидропиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
(2S)-1-[[5-Циклогексил-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидропиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-фенил-N-(3-фенилпропил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-фенилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
(2S)-1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-фенилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(метоксиметил)пирролидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-фенилпиразолидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(2-тиенил)пирролидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(4-метоксифенил)пирролидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(3-фуранил)пирролидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(2-пиридинил)пирролидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(4-пиридинил)пирролидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(фенилметил)пирролидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(2-метоксифенил)пирролидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(2-фенилэтил)пирролидин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-N-(2,3-диметилциклогексил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[1-(1-нафталенил)этил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[2-(1-пиперидинил)этил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-N-(2,2-дифенилэтил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
N-[2-(1-Циклогексен-1-ил)этил]-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[2-(фенилтио)этил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
N-([1,1-Бициклогексил]-2-ил)-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-N-[2-[[(2,6-дихлорфенил)метил]тио]этил]-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
N-[(2-Хлор-6-метилфенил)метил]-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
N-(Бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
N-Циклобутил-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
N-Циклопентил-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
N-Циклогексил-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(2-метилциклогексил)-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
N-(Циклогексилметил)-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
N-(2-Цианоэтил)-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[2-(1-метил-2-пирролидинил)этил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-N-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[2-(1-пирролидинил)этил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
N-Циклогексил-7-(3,4-дихлорфенил)-N-этил-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
N-Циклогептил-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
3-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]тиазолидин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(2-тиенилметил)-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-метилпиперазин;
8-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-4-(фенилметил)пиперидин;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[4-(4-морфолинил)фенил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[3-(4-морфолинил)пропил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-N-[2-(2-пиридинил)этил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-N-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(1-фенилэтил)-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(фенилметил)-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-N-[(2-фторфенил)метил]-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
N-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-N-[(4-фторфенил)метил]-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(2-фенилэтил)-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
N-[2-(4-Хлорфенил)этил]-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-N-[(3,4-дихлорфенил)метил]-4,7-дигидро-N,5-диметил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
N-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-N,5-диметил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(фенилметил)-N-пропил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[[4-(1-метилэтил)фенил]метил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-N-[2-[этил(3-метилфенил)амино]этил]-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
N-(Циклопропилметил)-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-N-[2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил]-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
N-[2-(Бутилэтиламино)этил]-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[1-(фенилметил)-3-пирролидинил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[[4-(трифторметокси)фенил]метил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[[3-(трифторметокси)фенил]метил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[(1R)-1-(1-нафталенил)этил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[(1S)-1-(1-нафталенил)этил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
N-[(1S)-1-Циклогексилэтил]-7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(трицикло[3.3.1.13,7] декан-1-илметил)-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[(1R,2S,5R)-5-метил-2-(1-метилэтил)циклогексил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[2-(4-феноксифенил)этил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[[4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенил]метил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-(1-метил-1-фенилэтил)-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метил-N-[(5-метил-2-фуранил)метил]-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-N-[[(2S)-1-этил-2-пирролидинил]метил]-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифтормэтул)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3,4-Дихлорфенил)-N-(4,6-диметил-2-пиридинил)-4,7-дигидро-5-метил-2-(трифторметил)пиразол[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пирролидин;
1-[[7-(3,4-Дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин.
9. Соединение по п.1, у которого R3* выбран из
Figure 00000653
или
или
Figure 00000654
10. Соединение по п.1, у которого R7 выбран из низшего алкила, -СО2(низшего алкила), трифторметила, циано, фтора или хлора.
11. Соединение 7-(3,4-дихлорфенил)-6-(5-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4,7-дигидро-5-(метоксиметил)пиразол[1,5-а]пиримидин, его энантиомеры, сольваты и соли.
12. Соединение 1-[[7-(3,4-дихлорфенил)-4,7-дигидро-5-метилпиразол[1,5-а]пиримидин-6-ил]карбонил]-2-(4-фторфенил)пирролидин, его энантиомеры, диастереомеры, сольваты и соли.
13. Дигидропиримидиновые соединения формулы
Figure 00000655
где R3 выбран из
Figure 00000656
или
Figure 00000657
R4 выбран из Н, -СН3 или СН2ОСН3;
R5 выбран из Н или низшего алкила;
R7 выбран из Н, СН3, CF3, F, Cl или Br;
R8 независимо выбран из Н, ОН, низшего алкила, -OR11, где R11 представляет собой низший алкил или фенил, Cl, F, Br, CF3 или CN, а r - целое число от 1 до 3;
R9 - низший алкил и R10 представляет собой F, Cl или Br.
14. Соединение по п.13, у которого R представляет собой
Figure 00000658
или
Figure 00000659
R4, R5 и R7 имеют значения, как в п.13, R8 независимо выбран из F, Cl или Br, a r целое число от 1 до 3.
15. Соединение по п.14, у которого R8 представляет собой Cl и r равен 2.
RU2002118622/04A 1999-12-06 2000-12-04 Гетероциклические дигидропиримидиновые соединения RU2296766C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16909199P 1999-12-06 1999-12-06
US60/169,091 1999-12-06
US23603700P 2000-09-28 2000-09-28
US60/236,037 2000-09-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002118622A RU2002118622A (ru) 2004-01-10
RU2296766C2 true RU2296766C2 (ru) 2007-04-10

Family

ID=26864749

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002118622/04A RU2296766C2 (ru) 1999-12-06 2000-12-04 Гетероциклические дигидропиримидиновые соединения

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6706720B2 (ru)
EP (1) EP1237891B1 (ru)
JP (1) JP2004507442A (ru)
KR (1) KR20020060255A (ru)
CN (1) CN1407985A (ru)
AR (1) AR029457A1 (ru)
AT (1) ATE526329T1 (ru)
AU (1) AU781862B2 (ru)
BR (1) BR0016166A (ru)
CA (1) CA2393809C (ru)
CO (1) CO5570109A1 (ru)
CZ (1) CZ20021949A3 (ru)
HK (1) HK1048808A1 (ru)
HU (1) HUP0301834A3 (ru)
IL (2) IL149473A0 (ru)
MX (1) MXPA02005533A (ru)
MY (1) MY125533A (ru)
NO (1) NO323588B1 (ru)
NZ (1) NZ518663A (ru)
PE (1) PE20011029A1 (ru)
PL (1) PL364926A1 (ru)
RU (1) RU2296766C2 (ru)
TW (1) TWI291465B (ru)
UY (1) UY26472A1 (ru)
WO (1) WO2001040231A1 (ru)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2463070C1 (ru) * 2008-07-23 2012-10-10 Хэбэй Илин Медицин Рисёч Инститьют Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция для регуляции калиевых каналов в клетке сердечной мышцы, способ ее получения и ее применения
RU2537295C1 (ru) * 2013-11-01 2014-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Уральский центр биофармацевтических технологий" 4-(2-ГИДРОКСИЭТОКСИ)МЕТИЛ)-5-МЕТИЛ-2-МЕТИЛМЕРКАПТО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-7(4Н)-ОН - ВЕЩЕСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ПРОТИВ ВОЗБУДИТЕЛЯ ЛИХОРАДКИ ЗАПАДНОГО НИЛА
RU2554868C2 (ru) * 2009-07-02 2015-06-27 Санофи НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3-ДИГИДРО-1Н-ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИМИДИН-5-ОНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В ФАРМАЦИИ
RU2561130C2 (ru) * 2009-07-02 2015-08-20 Санофи НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДО{1,2-a}ПИРИМИДИН-6-ОНА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
RU2591191C2 (ru) * 2011-01-26 2016-07-10 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Трициклические пирроло производные, способ их получения и их применение в качестве ингибиторов киназы

Families Citing this family (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9901691D0 (en) 1999-01-26 1999-03-17 Cerebrus Ltd Chemical compounds
MY125533A (en) * 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
EP1307200A2 (en) * 2000-06-30 2003-05-07 Wyeth Substituted-triazolopyrimidines as anticancer agents
KR100692934B1 (ko) * 2000-12-25 2007-03-12 상꾜 가부시키가이샤 아스피린을 함유하는 의약 조성물
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
CZ20032990A3 (cs) * 2001-05-05 2004-04-14 Smithkline Beecham P. L. C. N-aroylové cyklické aminy
AU2002341123A1 (en) * 2001-05-05 2002-11-18 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
US7139344B2 (en) * 2001-05-16 2006-11-21 Lexmark International, Inc. Method and apparatus for effecting synchronous pulse generation for use in variable speed serial communications
GB0115862D0 (en) * 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
CN1549816A (zh) * 2001-06-28 2004-11-24 ʷ 作为阿立新受体拮抗药的n-芳酰基环胺衍生物
PL204653B1 (pl) 2001-09-21 2010-01-29 Bristol Myers Squibb Co Pochodna pirazolo [3, 4-c] pirydyny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
US6833371B2 (en) * 2001-11-01 2004-12-21 Icagen, Inc. Pyrazolopyrimidines
US7435824B2 (en) 2002-04-19 2008-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of potassium channel inhibitors
ES2304511T3 (es) * 2002-06-04 2008-10-16 Schering Corporation Compuestos de pirazolo(1,5-a)pirimidina como agentes antivirales.
ATE479667T1 (de) 2003-02-06 2010-09-15 Bristol Myers Squibb Co Als kinaseinhibitoren geeignete verbindungen auf thiazolylbasis
US6846836B2 (en) 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
PL1618092T3 (pl) 2003-05-01 2011-02-28 Bristol Myers Squibb Co Związki amidopirazolowe z podstawnikami arylowymi jako inhibitory kinazy
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
EP1677791A4 (en) * 2003-10-31 2007-08-15 Takeda Pharmaceutical NITROGENIC CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
ATE493973T1 (de) 2004-06-04 2011-01-15 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
US7253167B2 (en) * 2004-06-30 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors
US7754755B2 (en) * 2004-09-23 2010-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 15-lipoxygenase
US7429611B2 (en) * 2004-09-23 2008-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole inhibitors of 15-lipoxygenase
US20060128726A1 (en) * 2004-11-24 2006-06-15 Xuebao Wang Process for preparing novel crystalline forms of (2S)-1-[[(7R)-7-(3,4-dichlorophenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazolo[1,5]pyrimidine-6-yl]carbonyl]-2-(4-fluorophenyl)pyrrolidine, novel stable forms produced therein and formulations
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
JP5236293B2 (ja) 2005-01-13 2013-07-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｘｉａ因子阻害剤としての置換ビアリール化合物
WO2006078621A2 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company 2-phenoxy-n- (1, 3 , 4-thiadizol-2-yl) pyridin-3-amine derivatives and related compounds as p2y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders
US20060178388A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
KR20140022114A (ko) 2005-06-06 2014-02-21 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 유기 화합물
KR20080027890A (ko) 2005-06-27 2008-03-28 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 혈전성 증상의 치료에 유용한 ｐ2ｙ1 수용체의 ｎ-연결헤테로시클릭 길항제
EP1899299B1 (en) 2005-06-27 2010-10-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7816382B2 (en) 2005-06-27 2010-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Linear urea mimics antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic condition
US7714002B2 (en) 2005-06-27 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7473784B2 (en) 2005-08-01 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
EP1915356A1 (en) * 2005-08-08 2008-04-30 AstraZeneca AB Therapeutic agents
US7534804B2 (en) * 2005-08-24 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Benzoxazole inhibitors of 15-lipoxygenase
WO2007027454A1 (en) 2005-08-30 2007-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
ES2273599B1 (es) * 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
ATE526972T1 (de) * 2006-02-01 2011-10-15 Merck Sharp & Dohme Kaliumkanalhemmer
AU2007256633B2 (en) 2006-06-06 2013-09-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
JP2009541342A (ja) * 2006-06-20 2009-11-26 ワイス Ｋｖ１．５カリウムチャネル阻害剤
TW200812962A (en) * 2006-07-12 2008-03-16 Astrazeneca Ab New compounds I/418
WO2009010810A2 (en) * 2006-08-07 2009-01-22 Wockhardt Limited Cardiovascular combinations comprising ace and hmg-co-a inhibitors
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
JP5837278B2 (ja) 2006-12-05 2015-12-24 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規使用
CN101663293B (zh) 2007-04-23 2013-07-31 塞诺菲-安万特股份有限公司 作为p2y12拮抗剂的喹啉-甲酰胺衍生物
NZ581324A (en) * 2007-05-02 2012-05-25 Portola Pharm Inc Combination therapy with a compound acting as a platelet adp receptor inhibitor
US20090012103A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
WO2009006580A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-08 Cv Therapeutics, Inc. Optionally condensed dihydropyridine, dihydropyrimidine and dihydropyrane derivatives acting as late sodium channel blockers
US8431608B2 (en) * 2007-08-17 2013-04-30 Icagen Inc. Heterocycles as potassium channel modulators
WO2009026254A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Icagen, Inc. Heterocycles as potassium channel modulators
WO2009073210A1 (en) * 2007-12-06 2009-06-11 Intra-Cellular Therapies, Inc Organic compounds
BRPI0821394A2 (pt) * 2007-12-19 2015-06-16 Wyeth Llc 4-imidazolidinonas como inibidores de canal de potássio kv1.5
AU2008338368A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-25 Wyeth Llc 4-imidazolidinones as Kv1.5 potassium channel inhibitors
CA2709786C (en) 2007-12-20 2016-07-05 Franz Von Nussbaum 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones and use thereof
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
CL2009001214A1 (es) 2008-05-19 2010-12-31 Schering Corp Compuestos derivados de heterociclo, moduladores de serina proteasas composicion fa<rmacaeutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de trastornos tromboembolicos
GB2461037A (en) * 2008-06-17 2009-12-23 Elias Bouras A method of treating alopecia using a composition comprising a cardiac glycoside
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
JP5813511B2 (ja) 2008-12-06 2015-11-17 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
PE20110834A1 (es) 2008-12-06 2011-12-14 Intra Cellular Therapies Inc DERIVADOS DE PIRROL[3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA 1 (PDE1)
PE20120209A1 (es) * 2008-12-06 2012-03-18 Intra Cellular Therapies Inc DERIVADOS DE IMIDAZO-[1,2-a]-PIRAZOLO [4,3-e]PIRIMIDINA O PIRIMIDO-[1,2-a]-PIRAZOLO [4,3-e]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA 1 (PDE1)
EA201170773A1 (ru) * 2008-12-06 2012-01-30 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Органические соединения
EP2358204B1 (en) * 2008-12-06 2015-08-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. 4,5,7,8-tetrahydro-4-oxo-2H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[3,4-e]pyrimidine compounds as PDE1 inhibitors.
SG171775A1 (en) 2008-12-06 2011-07-28 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds
DE102009004197A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
US9468637B2 (en) 2009-05-13 2016-10-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
GB0909672D0 (en) 2009-06-04 2009-07-22 Xention Discovery Ltd Compounds
GB0909671D0 (en) 2009-06-04 2009-07-22 Xention Discovery Ltd Compounds
AU2010260208B2 (en) 2009-06-16 2014-11-13 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company Dosage forms of apixaban
WO2011017296A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Schering Corporation 4, 5, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives as factor ixa inhibitors
US9434730B2 (en) 2010-05-31 2016-09-06 Intra-Cellular Therapies, Inc. PDE1 inhibitor compounds
JP5911854B2 (ja) 2010-05-31 2016-04-27 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
TW201206937A (en) 2010-05-31 2012-02-16 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds
JP5894148B2 (ja) 2010-05-31 2016-03-23 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
WO2012067822A1 (en) * 2010-11-16 2012-05-24 Abbott Laboratories Pyrazolo [1, 5 -a] pyrimidin potassium channel modulators
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
US8859549B2 (en) 2011-05-13 2014-10-14 Abbvie, Inc. Potassium channel modulators
JP6051210B2 (ja) 2011-06-10 2016-12-27 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
JP2014517079A (ja) 2011-06-22 2014-07-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
NO3175985T3 (ru) 2011-07-01 2018-04-28
UA108713C2 (xx) 2011-11-11 2015-05-25 2-тіопіримідинони
EP2806865A1 (en) 2012-01-27 2014-12-03 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
WO2013130808A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 D.E. Shaw Research, Llc Methods for screening voltage gated proteins
MA37385B1 (fr) 2012-04-06 2019-09-30 Pfizer Inc Etat De Delaware Inhibiteurs de diacylglycérol-acyltransférase 2
WO2013166037A1 (en) 2012-05-01 2013-11-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-retinoid antagonists for treatment of eye disorders
ES2842876T3 (es) 2012-12-07 2021-07-15 Vertex Pharma Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de ATR quinasa para el tratamiento de enfermedades de cáncer
US9801882B2 (en) 2013-02-17 2017-10-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. Phosphodiesterase-1 inhibitors and their use in treatment of cardiovascular diseases
WO2014151959A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York N-alkyl-2-phenoxyethanamines, their preparation and use
EP2968303B1 (en) 2013-03-14 2018-07-04 The Trustees of Columbia University in the City of New York Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use
WO2014151936A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydropyrrolopyrroles, their preparation and use
EP2968304B1 (en) 2013-03-14 2018-10-10 The Trustees of Columbia University in the City of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
ES2717688T3 (es) 2013-03-15 2019-06-24 Intra Cellular Therapies Inc Inhibidores de la PDE1 para uso en el tratamiento y/o prevención de lesiones de SNC, y enfermedades, trastornos o lesiones de SNP
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
US9073936B2 (en) 2013-03-15 2015-07-07 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
JP2016512816A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物
EP2970289A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2015052610A1 (en) 2013-10-09 2015-04-16 Pfizer Inc. Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
DK3077397T3 (da) 2013-12-06 2019-12-16 Vertex Pharma 2-amino-6-fluor-n-[5-fluor-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamidforbindelse anvendelig som atr-kinase-inhibitor, dens fremstilling, forskellige faste former og radiomarkerede derivater deraf
AP2016009407A0 (en) 2014-03-17 2016-08-31 Pfizer Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors for use in the treatment of metabolic and related disorders
SG11201608110WA (en) 2014-04-04 2016-10-28 Pfizer Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds and their use as irak4 inhibitors
US9969724B2 (en) 2014-04-16 2018-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor IXa inhibitors
SG11201608943VA (en) 2014-04-30 2016-11-29 Univ Columbia Substituted 4-phenylpiperidines, their preparaiton and use
BR112016028273B1 (pt) 2014-06-05 2022-06-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composto de fórmula i-a, forma sólida de um composto de fórmula i-1 e seu processo de preparação
DK3157566T3 (da) 2014-06-17 2019-07-22 Vertex Pharma Fremgangsmåde til behandling af cancer under anvendelse af en kombination chk1- og atr-inhibitorer
US9884872B2 (en) 2014-06-20 2018-02-06 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US9546175B2 (en) 2014-08-07 2017-01-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
DK3177627T3 (da) 2014-08-07 2019-10-21 Intra Cellular Therapies Inc Imidazo[1,2-a]-pyrazolo[4,3-e]-pyrimidin-4-on-derivater med pde1-hæmmende aktivitet
US10285992B2 (en) 2014-08-07 2019-05-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Combinations of PDE1 inhibitors and NEP inhibitors and associated methods
EP3725789B1 (en) 2014-09-17 2022-03-09 Intra-Cellular Therapies, Inc. 7,8-dihydro-[2h]-imidazo-[1,2-a]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as phosphodiesterase 1 (pde1) inhibitors for treating diseases, disorders or injuries of the central nervous system (cns)
WO2016103097A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Pfizer Inc. Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
JP7390100B2 (ja) 2015-03-18 2023-12-01 ピーエイチ・ファーマ・カンパニー・リミテッド （４ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメチル－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニトリルの製造方法
MX2017014128A (es) 2015-05-05 2018-03-15 Pfizer 2-tiopirimidinonas.
JP2018516254A (ja) 2015-05-29 2018-06-21 ファイザー・インク バニン１酵素の阻害薬としての新規なヘテロ環化合物
EP3310784B1 (en) 2015-06-17 2020-10-07 Pfizer Inc Tricyclic compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors.
WO2016203335A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Pfizer Inc. Novel pyrido[2,3-b]pyrazinones as bet-family bromodomain inhibitors
BR112018002071A2 (pt) 2015-08-13 2018-09-18 Pfizer compostos heteroarílicos ou arílicos fundidos bicíclicos
KR102029124B1 (ko) 2015-08-27 2019-10-07 화이자 인코포레이티드 Irak4 조정제로서의 비시클릭-융합된 헤테로아릴 또는 아릴 화합물
WO2017037567A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Pfizer Inc. Regulators of frataxin
EP3355926A4 (en) 2015-09-30 2019-08-21 Vertex Pharmaceuticals Inc. METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH A COMBINATION OF DNA DAMAGING AGENTS AND ATR INHIBITORS
TN2018000198A1 (en) 2015-12-29 2019-10-04 Pfizer Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as ketohexokinase inhibitors
JP2019510039A (ja) 2016-03-28 2019-04-11 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規組成物および方法
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
MX2018012544A (es) * 2016-04-15 2019-01-31 Bayer Animal Health Gmbh Nuevos derivados de pirazolopirimidina.
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
JP2019524716A (ja) 2016-07-14 2019-09-05 ファイザー・インク バニン１酵素の阻害薬としての新規のピリミジンカルボキサミド
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
ES2906107T3 (es) 2016-09-12 2022-04-13 Intra Cellular Therapies Inc Usos novedosos
AR110401A1 (es) * 2016-12-21 2019-03-27 Chiesi Farm Spa Derivados dihidropirimidina bicíclica-carboxamida como inhibidores de rho-quinasa
JOP20190284A1 (ar) * 2017-06-14 2019-12-11 Bayer Pharma AG مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس
WO2019133445A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Inception Ibd, Inc. Aminothiazoles as inhibitors of vanin-1
WO2019152697A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
MX2021002428A (es) 2018-08-31 2023-01-02 Pfizer Combinaciones para tratamiento de ehna/ehgna y enfermedades relacionadas.
WO2020102575A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Inception Ibd, Inc. Heterocyclic aminothiazoles and uses thereof
CA3140972A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
CN110229161A (zh) * 2019-07-12 2019-09-13 江苏建筑职业技术学院 四氮唑并[1,5-a]嘧啶衍生物的溶剂热合成法
EP4185587A1 (en) 2020-07-22 2023-05-31 JANSSEN Pharmaceutica NV Compounds useful as factor xia inhibitors
US11845748B2 (en) 2021-03-18 2023-12-19 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic pyridine N-oxide derivatives useful as a factor XIa inhibitors
US11814364B2 (en) 2021-03-18 2023-11-14 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridine N-oxide derivatives useful as factor XIa inhibitors
US11919881B2 (en) 2021-03-18 2024-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyridine N-oxide derivatives useful as a factor XIa inhibitors
US11897880B2 (en) 2021-04-30 2024-02-13 Janssen Pharmaceutica Nv 7,8-dihydrobenzo[e]pyrido[3,4-c]azocine-2,5(3H,6H)-dione derivatives useful as a factor XIa inhibitors
US11958856B2 (en) 2021-07-22 2024-04-16 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 1,2,3,8,9,9a-hexahydro-5H-pyrrolo[1,2-a]azepin-5-ones as factor XIa inhibitors
WO2023026180A1 (en) 2021-08-26 2023-03-02 Pfizer Inc. Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide
TW202400166A (zh) * 2022-04-20 2024-01-01 南韓商日東製藥股份有限公司 製備用於cftr活化劑之化合物的方法及其中所使用的中間體

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL130088C (ru) * 1960-03-14
GB1031088A (en) * 1964-04-16 1966-05-25 Hoechst Ag Benzenesulphonyl-ureas and process for their manufacture
US3423414A (en) 1966-01-13 1969-01-21 Ciba Geigy Corp Pyrazolopyridines
HU173438B (hu) 1975-11-27 1979-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom
CA1095906A (en) * 1977-02-14 1981-02-17 Davis L. Temple, Jr. Heterocyclopyrimidines, compositions and therapeutic process
BE863525A (fr) 1977-02-14 1978-07-31 Bristol Myers Co Heterocyclopyrimidines
AU557300B2 (en) 1982-03-16 1986-12-18 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Substituted 1h-pyrazolo(1,5-alpha)pyrimidines and processes for their preparation
JPS59116243A (ja) 1982-12-23 1984-07-05 Mitsui Toatsu Chem Inc ２―アリールエチルエーテル誘導体およびチオエーテル誘導体の製造方法
EP0125204A1 (de) * 1983-04-12 1984-11-14 Ciba-Geigy Ag 3-Phenoxybenzyl-(2-phenyl-2,2-alkylen-äthyl)-äther und -thioäther, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Schädlingsbekämpfung
JPS60246387A (ja) 1984-05-22 1985-12-06 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ジヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体
JPS60193990A (ja) 1984-03-12 1985-10-02 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規なポリアザ複素環誘導体
US4918074A (en) * 1984-03-12 1990-04-17 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Polyazaheterocycle compounds
JPS61227584A (ja) 1985-03-15 1986-10-09 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ポリアザ複素環誘導体
EP0217142A3 (en) * 1985-09-30 1988-01-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. A polyazaheterocyclic compound
US4755594A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 Warner-Lambert Company N6 -substituted adenosines
US4746656A (en) 1986-07-21 1988-05-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,4,7-tetrahydro-2-oxopyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives
JPS6360985A (ja) 1986-08-08 1988-03-17 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ４，７−ジヒドロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体
JPS63107983A (ja) 1986-09-25 1988-05-12 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd トリアゾロピリミジン誘導体
JPS63243029A (ja) * 1987-03-30 1988-10-07 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 循環器系疾患治療薬
DE3724366A1 (de) * 1987-07-23 1989-02-02 Hoechst Ag Benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US4950585A (en) 1987-08-18 1990-08-21 Konica Corporation Coupler for photographic use
JPH01271751A (ja) 1988-04-23 1989-10-30 Konica Corp 新規な写真用カプラーを含有するハロゲン化銀カラー写真感光材料
GB8905130D0 (en) 1989-03-07 1989-04-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE3922232A1 (de) * 1989-07-06 1991-01-17 Basf Ag Fungizide guanidine
TW231291B (ru) 1992-01-09 1994-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv
JPH05289267A (ja) 1992-04-07 1993-11-05 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5900415A (en) * 1994-11-07 1999-05-04 Pfizer Inc. Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide Y1 specific ligands
DE4443891A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide
GB9500691D0 (en) * 1995-01-13 1995-03-08 Smithkline Beecham Plc Compounds
US5670504A (en) * 1995-02-23 1997-09-23 Merck & Co. Inc. 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity
JPH08301871A (ja) * 1995-05-01 1996-11-19 Takeda Chem Ind Ltd 縮合複素環化合物およびその製造法
US5631282A (en) * 1995-06-07 1997-05-20 Merck & Co., Inc. Triterpenes
US5679705A (en) * 1995-10-31 1997-10-21 Merck & Co., Inc. Triterpene derivatives with immunosuppressant activity
US5696156A (en) * 1995-10-31 1997-12-09 Merck & Co. Inc. Triterpene derivatives with immunosuppressant activity
FR2746309B1 (fr) 1996-03-22 1998-04-17 Oreal Composition de teinture des fibres keratiniques contenant des pyrazolopyrimidineoxo ; leur utilisation pour la teinture comme coupleurs, procedes de teinture
US5969017A (en) 1996-10-31 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US5935945A (en) 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
US5952363A (en) * 1997-03-04 1999-09-14 Novo Nordisk A/S Pyrrolidine compounds useful in the treatment of diabetes
US6455550B1 (en) * 1997-08-22 2002-09-24 Hoffmann-La Roche Inc. N-alkanoylphenylalanine derivatives
PL203771B1 (pl) 1998-07-06 2009-11-30 Bristol Myers Squibb Co Pochodna bifenylosulfonamidu jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz pochodna bifenylu i pochodna benzenu
AU754204B2 (en) 1998-09-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel inhibitors and method
US6632836B1 (en) * 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors
JP3583314B2 (ja) * 1999-06-17 2004-11-04 矢崎総業株式会社 端子構造
MY125533A (en) * 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
GB0012214D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE10030375A1 (de) * 2000-06-21 2002-01-03 Bayer Ag Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Senkung von ppTRL
US6660742B2 (en) 2000-09-19 2003-12-09 Taiho Pharmaceutical Co. Ltd. Compositions and methods of the use thereof achiral analogues of CC-1065 and the duocarmycins
GB0114867D0 (en) * 2001-06-18 2001-08-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2463070C1 (ru) * 2008-07-23 2012-10-10 Хэбэй Илин Медицин Рисёч Инститьют Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция для регуляции калиевых каналов в клетке сердечной мышцы, способ ее получения и ее применения
RU2554868C2 (ru) * 2009-07-02 2015-06-27 Санофи НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3-ДИГИДРО-1Н-ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИМИДИН-5-ОНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В ФАРМАЦИИ
RU2561130C2 (ru) * 2009-07-02 2015-08-20 Санофи НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДО{1,2-a}ПИРИМИДИН-6-ОНА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
RU2591191C2 (ru) * 2011-01-26 2016-07-10 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Трициклические пирроло производные, способ их получения и их применение в качестве ингибиторов киназы
RU2537295C1 (ru) * 2013-11-01 2014-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Уральский центр биофармацевтических технологий" 4-(2-ГИДРОКСИЭТОКСИ)МЕТИЛ)-5-МЕТИЛ-2-МЕТИЛМЕРКАПТО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-7(4Н)-ОН - ВЕЩЕСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ПРОТИВ ВОЗБУДИТЕЛЯ ЛИХОРАДКИ ЗАПАДНОГО НИЛА
WO2015065244A1 (ru) * 2013-11-01 2015-05-07 Общество с ограниченной ответственностью "Уральский центр биофармацевтических технологий" 4-((2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин- 7(4н)-он, обладающий активностью в отношении вируса лихорадки западного нила
EA026783B1 (ru) * 2013-11-01 2017-05-31 Общество с ограниченной ответственностью "Уральский центр биофармацевтических технологий" 4-((2-ГИДРОКСИЭТОКСИ)МЕТИЛ)-5-МЕТИЛ-2-МЕТИЛМЕРКАПТО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-7(4H)-OH - ВЕЩЕСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ПРОТИВ ВОЗБУДИТЕЛЯ ЛИХОРАДКИ ЗАПАДНОГО НИЛА

Also Published As

Publication number Publication date
US6706720B2 (en) 2004-03-16
MXPA02005533A (es) 2002-10-31
TWI291465B (en) 2007-12-21
WO2001040231A1 (en) 2001-06-07
CO5570109A1 (es) 2005-10-31
EP1237891A1 (en) 2002-09-11
RU2002118622A (ru) 2004-01-10
MY125533A (en) 2006-08-30
KR20020060255A (ko) 2002-07-16
US20030022890A1 (en) 2003-01-30
NZ518663A (en) 2004-11-26
IL149473A0 (en) 2002-11-10
AU781862B2 (en) 2005-06-16
BR0016166A (pt) 2003-06-24
CA2393809A1 (en) 2001-06-07
US7157451B2 (en) 2007-01-02
UY26472A1 (es) 2001-07-31
US20070099899A1 (en) 2007-05-03
PE20011029A1 (es) 2001-12-02
NO20022649L (no) 2002-06-06
IL149473A (en) 2009-05-04
EP1237891B1 (en) 2011-09-28
CN1407985A (zh) 2003-04-02
CZ20021949A3 (cs) 2003-03-12
AR029457A1 (es) 2003-07-02
NO323588B1 (no) 2007-06-11
ATE526329T1 (de) 2011-10-15
HUP0301834A2 (hu) 2003-09-29
JP2004507442A (ja) 2004-03-11
AU1812701A (en) 2001-06-12
US20040063687A1 (en) 2004-04-01
CA2393809C (en) 2009-11-17
NO20022649D0 (no) 2002-06-05
HK1048808A1 (zh) 2003-04-17
HUP0301834A3 (en) 2004-11-29
US7541362B2 (en) 2009-06-02
PL364926A1 (en) 2004-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2296766C2 (ru) Гетероциклические дигидропиримидиновые соединения
KR102030305B1 (ko) 키나제 억제제로서 유용한 인돌 카르복스아미드 화합물
AU2002232760B2 (en) Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
KR101698631B1 (ko) 칼륨 이온 채널 억제제로서의 퀴나졸린
AU746586B2 (en) Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase
CA2857302C (en) Use of inhibitors of the activity or function of pi3k
US20080076924A1 (en) Piperazines as P2X7 antagonists
US20030191143A1 (en) Fused heterocyclic compounds and use thereof
WO2005110410A2 (en) Kinase inhibitors as therapeutic agents
KR20020072282A (ko) 벤즈아졸 유도체 및 이의 ｊｎｋ 조절자로의 용도
JP2005500294A (ja) ホスホジエステラーゼ７に対するピリミジン阻害剤
SK13532001A3 (sk) Aminopiridíny ako inhibítory sorbitoldehydrogenázy
JP2007528394A (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
WO2005019188A1 (ja) 縮合ピリミジン誘導体およびその用途
US7507730B2 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as potassium channel activators
KR20220012913A (ko) 융합 복소환 유도체
KR100750028B1 (ko) 치료에 유용한 트리아졸 화합물
ES2371450T3 (es) Dihidropirimidinas heterocíclicas como inhibidores de los canales de potasio.
JP2002047287A (ja) 芳香族誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20111205