TW202400166A - 製備用於cftr活化劑之化合物的方法及其中所使用的中間體 - Google Patents

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柳根喆
李健熙
權宰郁
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南韓商日東製藥股份有限公司
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

提供囊性纖維化穿膜電導調節劑(CFTR)的活化劑所用的化合物與其採用的中間體的製備方法，更特別關於增加CFTR活性的新穎化合物所用的製備方法，以及製備方法中採用的新穎中間體。

Description

製備用於CFTR活化劑之化合物的方法及其中所使用的中間體
本發明關於調節囊性纖維化穿膜電導調節劑(Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)活性所用的化合物的製備方法及其所使的中間體，更具體 地關於增加CFTR活性的新化合物的製備方法，以及製備方法所用的新穎中間體。
CFTR指的是CFTR基因編碼的膜蛋白和氯離子(Cl -)通道。當存在於細胞膜中的 CFTR活化時，可治療因CFTR 功能損失與退化所介導的疾病。舉例來說，可活化Cl -通道以增加淚液產生量，進而修正乾眼綜合症相關的異常淚膜。
本發明不僅提供了調節CFTR活性的新穎化合物的製備方法，亦設計更適於高效率量產高純度的目標化合物的新穎方法。
相關專利 韓國專利申請號No.10-2018-0102590
技術問題
一實施例提供式1或式1a所示的化合物的製備方法。
另一實施例提供製備方法所用的中間體。
另一實施例提供依據製備方法製備的式1或式1a所示的化合物。
另一實施例提供式1或式1a所示的化合物作為CFTR活化劑的化合物的用途。
由下述的詳細內容與申請專利範圍，可更明顯地說明本揭露的其他目的與優點。本發明的技術領域或類似技術領域中具有通常知識者，可充分認知推斷但未說明於此的內容將省略於此。
解決問題的方法
一實施例提供式1或式1a所示的化合物的製備方法。
另一實施例提供製備方法所用的中間體。
另一實施例提供依據製備方法製備的式1或式1a所示的化合物。
另一實施例提供式1或式1a所示的化合物作為CFTR活化劑的化合物的用途。
本發明的有利效果
適當抑制每一製程中所產生的不必要副產物，且可得到固體形式的中間化合物。在此考量下，製造製程的再現性優異，製造管理容易，即使在放大量產中也可產生高純度的目標化合物，因此此處揭露的化合物可有效用於商業製造藥品。
本發明將進一步詳述於下。
除非另外定義，本說明書中所用的所有技術用語，與相關領域中具有通常知識者所理解的含義通常相同。此外，說明書說明合適的方法或樣品，但類似或相同的方法與樣品亦屬本說明書的範圍。
一實施例提供式1的化合物的製備方法，包括經由苯甲醯化式5的化合物或或其藥學上可接受的酸加成鹽以製備式1的化合物：
式1
式5
在式1中，其中
R 1可為C 1-3環氧基，
R 2可為C 1-4烷基或C 3-4環烷基，當R 2為C 1-4烷基時，兩個相鄰的R 2可形成螺環連接的環丙基或螺環連接的環丁基，
R 3可為C 1-3烷基或鹵素，以及
n可為0至2的整數，
m可為0至2的整數，以及
a可為0至5的整數，以及
在式5中，其中
R 1可為C 1-3烷氧基，
R 2可為C 1-4烷基或C 3-4環烷基，當R 2為C 1-4烷基時，兩個相鄰的R 2可形成螺環連接的環丙基或螺環連接的環丁基，
n可為0至2的整數，以及
m可為0至2的整數。
說明書的用語「烷基」指的是取代基取代或未取代的直鍊或支鏈碳氫殘基。舉例來說，C 1-4烷基可包括所有可能的異構體如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、或第三丁基，但不限於此。
說明書的用語「烷氧基」指的是以氧連接的直鏈或支鏈碳氫殘基，其中碳氫殘基可取代或未取代。舉例來說，C 1-4烷氧基可包括所有可能的異構體如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異丁氧基、或第三丁氧基，但不限於此。
說明書的用語「鹵素」指的是週期表第17族的化學元素。舉例來說，鹵素可包括氟、氯、溴、或碘。
說明書的用語「環烷基」指的是具有環狀排列的碳原子的飽和碳氫環。舉例來說，C 3-6環烷基可包括環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
說明書的用語「螺環」指的是共用一個原子的兩個環，其中兩個環並未彼此橋接。除非另外說明，說明書的用語「螺環烷基」指的是含有兩個環的飽和碳環，其中兩個環共用的單一碳原子作為環的一部分。舉例來說，C 3-4螺環烷基可包括螺環丙基或螺環丁基。
在一實施例中，R 1可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、或異丙氧基。在一實施例中，R 1可為甲氧基。
在一實施例中，R 2可為甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、螺環丙基、或螺環丁基。在一實施例中，R 2可為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、或螺環丙基。
在一實施例中，R 3可為甲基、乙基、丙基、異丙基、氟、氯、溴、或碘。在一實施例中，R 3可為甲基、氟、或氯。
在一實施例中，式5的化合物可為自由鹼或酸加成鹽的形式。酸加成物可為化合物的藥學上可接受的酸加成鹽，其製備方法可為本技術領域中具有通常知識者可用的任何合適方法。
當採用式5的化合物的酸加成鹽時，可固化式5的化合物而適用於量產。在此考量下，不需進行純化製程如管柱層析，即可得高純度的目標化合物。因此不論種類，只要能固化本揭露的鹼形式的式5的化合物，即可採用酸加成鹽。
在一實施例中，式5的化合物的酸加成鹽可為自由酸所形成的酸加成鹽，且自由酸可為無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸、或硫酸；有機酸如L-天冬氨酸、L-谷氨酸、馬來酸、反丁烯二酸、草酸、或4-胺基水楊酸；鹵化乙酸如2,2-二氯乙酸或三氟乙酸；或有機磺酸或其衍生物如烷類磺酸或其衍生物(如乙烷-1,2-磺酸、甲磺酸、乙磺酸、或2-羥基乙磺酸)、萘磺酸或其衍生物(如萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、二(第三丁基)萘二磺酸、二(第三丁基)萘磺酸)、苯磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、(+)-1-(1S)-樟腦-10-磺酸、或1-十二烷磺酸。
在一實施例中，酸加成鹽可為無機鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、或硫酸鹽；有機鹽如L-天冬氨酸鹽、L-谷氨酸鹽、馬來酸鹽、反丁烯二酸鹽、草酸鹽、或4-胺基水楊酸鹽；鹵化乙酸酯如2,2-二氯乙酸酯或三氟乙酸酯；或有機磺酸鹽或其衍生物如烷類磺酸鹽或其衍生物(如乙烷-1,2-磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、或2-羥基乙磺酸鹽)、萘磺酸鹽或其衍生物(如萘-1,5-二磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、二(第三丁基)萘二磺酸鹽、二(第三丁基)萘磺酸鹽)、苯磺酸鹽、4-甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、(+)-1-(1S)-樟腦-10-磺酸鹽、或1-十二烷磺酸鹽。
舉例來說，式5的化合物的藥學上可接受的酸加成鹽可為三氟乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、與4-甲苯磺酸鹽的任一者。在一實施例中，可甲醯化式5的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽，以製備式1的化合物。
本揭露的用語「苯甲醯化」或「苯甲醯化反應」指的是接合苯甲醯基至有機化合物的化學反應。
在一實施例中，苯甲醯化可為式5的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽與式6的化合物之間的反應：
式6
在式6中，
R 3可為C 1-3烷基或鹵素，以及
R 4可為鹵素、羥基、或 ，以及
a可為0至5的整數。
在一實施例中，式6的化合物可為式6a的化合物：
式6a
在式6a中，
R 4a可為鹵素、羥基、或 。
在一實施例中，苯甲醯化式5的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽所用的試劑，可擇自苯甲醯氟、苯甲醯氯、苯甲醯溴、苯甲醯碘、苯甲酸酐、苯甲酸、與上述之任何組合所組成的群組的任一者。舉例來說，苯甲醯化所用的試劑可為苯甲醯氯、苯甲酸酐、或苯甲酸。
此外，式5的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽的苯甲醯化反應，可在鹼的存在下進行。鹼的種類沒有特別限制，只要不抑制苯甲醯化反應即可。舉例來說，可在擇自三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、與上述之任何組合所組成的群組的至少一鹼的存在下，進行苯甲醯化反應。
此外，式5的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽的苯甲醯化反應，可在醯胺耦合劑與至少一鹼的存在下進行。醯胺耦合劑可擇自擇自丙烷磷酸酐(T 3P)、氯化亞碸(SOCl 2)、三氯化磷(PCl 3)、五氯化磷(PCl 5)、三氯氧化磷(POCl 3)、新戊醯氯(PivCl)、1,1-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-3-(3'-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、N,N,N,N'-四甲基-O-(1H-苯并***-1-基)六氟磷酸脲(HBTU)、三聚氰氯(TCT)、與上述之任何組合所組成的群組。舉例來說，醯胺化反應中所用的醯胺耦合劑可為丙烷膦酸酐(T 3P)。
在一實施例中，式5的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽的苯甲醯化反應，可在擇自苯甲醯氟、苯甲醯氯、苯甲醯溴、苯甲醯碘、苯甲酸酐、苯甲酸、與上述之任何組合的任何試劑；以及
擇自三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、與上述之任何組合所組成的群組的至少一鹼的存在下進行。
在一實施例中，式5的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽的苯甲醯化反應，可在擇自苯甲醯氟、苯甲醯氯、苯甲醯溴、苯甲醯碘、苯甲酸酐、苯甲酸、與上述之任何組合的任何試劑；
擇自三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、與上述之任何組合所組成的群組的至少一鹼；以及
擇自丙烷磷酸酐(T 3P)、氯化亞碸(SOCl 2)、三氯化磷(PCl 3)、五氯化磷(PCl 5)、三氯氧化磷(POCl 3)、新戊醯氯(PivCl)、1,1-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-3-(3'-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、N,N,N,N'-四甲基-O-(1H-苯并***-1-基)六氟磷酸脲(HBTU)、三聚氰氯(TCT)、與上述之任何組合所組成的群組的醯胺耦合劑的存在下進行。
在一實施例中，製備方法可更包括去保護式4的化合物的胺保護基，以製備式5的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽：
式4
其中在式4中，
R 1可為C 1-3烷氧基，
R 2可為C 1-4烷基或C 3-4環烷基，其中當R 2為C 1-4烷基時，兩個相鄰的R 2可形成螺環連接的環丙基或螺環連接的環丁基，
n可為0至2的整數，
m可為0至2的整數，以及
Pr可為擇自第三丁氧基羰基(Boc)、三苯甲基(Trt)、四氫吡喃基(THP)、芐氧基羰基(Cbz)、芐基(Bn)與芴基甲氧基羰基(Fmoc)所組成的群組的任何一種胺保護基。
在一實施例中，Pr可為其他市售的胺保護基。
在一實施例中，可由擇自2,2-二氯乙酸、三氟乙酸、4-胺基水楊酸、萘-1,5-二磺酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、馬來酸、草酸、乙烷-1,2-二磺酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、(+)-1-(1S)-樟腦-10-磺酸、萘-2-磺酸、二(第三丁基)萘二磺酸、二(第三丁基)萘磺酸、1-十二烷磺酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸、硫酸、金屬催化劑、非親核性鹼、與上述之任何組合所組成的群組(但不限於此)的至少一者以去保護式4的化合物的胺保護基。金屬催化劑可擇自鈀、碳、與、與上述之任何組合所組成的群組，但不限於此。非親核性鹼可擇自哌啶、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)、與上述之任何組合所組成的群組，但不限於此。
可依據保護基Pr的種類改變試劑與反應條件，以控制式4的化合物的胺保護基Pr的去保護反應。
舉例來說，當式4的化合物的胺保護基Pr為第三丁氧基羰基(Boc)、三苯甲基(Trt)、或四氫吡喃基(THP)時，可在酸性條件下進行去保護反應。在一實施例中，酸的種類無特別限制，只要能有效移除胺保護基即可。舉例來說，酸可擇自2,2-二氯乙酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、樟腦磺酸、(+)-1-(1S)-樟腦-10-磺酸、二(第三丁基)萘二磺酸、二(第三丁基)萘磺酸、1-十二烷磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、L-谷氨酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、馬來酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、硝酸、草酸、磷酸鹽、4-氨基水楊酸、硫酸、4-甲苯磺酸、三氟乙酸、與上述之任何組合所組成的群組。
舉例來說，當式4的化合物的胺保護基Pr為芐氧基羰基(Cbz)或芐基(Bn)時，可在氫化條件下進行去保護反應。在一實施例中，氫化可為式4的化合物在金屬觸媒(如鈀/碳)的存在下的反應。
舉例來說，當式4的化合物的胺保護基Pr為芴基甲氧基羰基(Fmoc)時，可在非親核性鹼條件下進行去保護反應。在一實施例中，非親核性鹼的種類無特別限制，只要能有效移除胺保護基即可。舉例來說，非親和性鹼可擇自哌啶、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)、與上述之任何組合所組成的群組。
在一實施例中，可在式4的化合物的去保護反應、蒸發而不進行後處理製程、添加其他合適溶劑以沉澱、或本技術領域中具有通常知識者所知的製備自由鹼的鹽類的一般方法之後，得到式5的化合物的藥學上可接受的酸加成鹽。
舉例來說，當式4的化合物的胺保護基Pr為第三丁氧基羰基(Boc)、三苯甲基(Trt)、或四氫吡喃基(THP)時，可在酸性條件下進行去保護反應，以直接得到酸加成鹽而不需單獨的後處理製程。可改為自蒸發或沉澱所得的自由鹼得到酸加成鹽，或在後處理製程之後添加自由酸至自由鹼以得酸加成鹽。蒸發、沉澱、得到自由鹼、添加自由酸、或類似方法的細節，可依據常用於本技術領域的方法與條件進行。
舉例來說，式4的化合物的胺保護基可為第三丁氧基羰基(Boc)，且可由鹽酸去保護以形成式5的化合物的鹽酸鹽。
舉例來說，當式4的化合物的胺保護基Pr為芐氧基羰基(Cbz)或芐基(Bn)時，可在氫化條件下進行去保護反應。接著可自經由蒸發或沉澱所得的自由鹼得到酸加成鹽，或者經由添加自由酸至經歷後處理製程的自由鹼的一般方法得到酸加成鹽。
舉例來說，當式4的化合物的胺保護基Pr為芴基甲氧基羰基(Fmoc)時，可在非親核性鹼條件下進行去保護反應。接著可自經由蒸發或沉澱所得的自由鹼得到酸加成鹽，或者經由添加自由酸至經歷後處理製程的自由鹼的一般方法得到酸加成鹽。
在一實施例中，製備方法可進一步包括經由式2的化合物與式3的化合物之間的醯胺化反應，以製備式4的化合物：
式2
式3
其中在式2中，
R 1可為C 1-3烷氧基，以及
n可為0至2的整數，以及
在式3中，
R 2可為C 1-4烷基或C 3-4環烷基，其中當R 2為C 1-4烷基時，兩個相鄰的R 2可形成螺環連接的環丙基或螺環連接的環丁基，
m可為0至2的整數，以及
Pr可為擇自第三丁氧基羰基(Boc)、三苯甲基(Trt)、四氫吡喃基(THP)、芐氧基羰基(Cbz)、芐基(Bn)與芴基甲氧基羰基(Fmoc)所組成的群組的任何一種胺保護基。
本揭露的用語「醯胺化」或「醯胺化反應」指的是式2的化合物的羧基與式3的化合物的胺基彼此接合的化學反應。
在一實施例中，可在醯胺耦合劑的存在下進行式2的化合物與式3的化合物之間的醯胺化反應。醯胺耦合劑可擇自氯化亞碸(SOCl 2)、三氯化磷(PCl 3)、五氯化磷(PCl 5)、三氯氧化磷(POCl 3)、新戊醯氯(pivaloyl chloride ，PivCl)、丙烷磷酸酐(T 3P)、1,1-羰基二咪唑(1,1'-carbonyldiimidazole，CDI)、1-乙基-3-(3'-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、N,N,N,N'-四甲基-O-(1H-苯并***-1-基)六氟磷酸脲(HBTU)、三聚氰氯(TCT)、與上述之任何組合所組成的群組。舉例來說，醯胺化反應中所用的醯胺耦合劑可為氯化亞碸(SOCl 2)、新戊醯氯(PivCl)、丙烷膦酸酐(T 3P)、或N,N,N,N'-四甲基-O-(1H-苯并***-1-基)六氟磷酸脲(HBTU)。
此外，可在鹼的存在下進行式2的化合物與式3的化合物之間的醯胺化反應。鹼的種類沒有特別限制，只要不抑制醯胺化反應即可。舉例來說，可在擇自三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、與上述之任何組合所組成的群組的鹼類的至少一者的存在下，進行醯胺化反應。
在一實施例中，式2的化合物與式3的化合物之間的醯胺化反應可在至少一醯胺耦合劑與至少一鹼的存在下進行，其中至少一醯胺耦合劑可擇自氯化亞碸(SOCl 2)、三氯化磷(PCl 3)、五氯化磷(PCl 5)、三氯氧化磷(POCl 3)、新戊醯氯(PivCl)、丙烷磷酸酐(T 3P)、1,1-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-3-(3'-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (EDC)、N,N,N,N'-四甲基-O-(1H-苯并***-1-基)六氟磷酸脲(HBTU)、三聚氰氯(TCT)、與上述之任何組合所組成的群組；以及
至少一鹼可擇自三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、與上述之任何組合所組成的群組。
可在適當溶劑的存在下進行一實施例的製備方法。溶劑可為無機溶劑或有機溶劑。舉例來說，有機溶劑可為醇為主(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、或類似物)、醚為主((如***、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(MeTHF)、二噁烷、或類似物)、酮為主(如甲乙酮、丙酮、或類似物)、脂肪族碳氫化物為主(如己烷、庚烷、辛烷、或類似物)、芳香碳氫化物為主(如苯、甲苯、二甲苯、或類似物)、鹵化碳氫化物為主(如二氯甲烷(DCM)、氯仿、氯苯、或類似物)、烷氧基為主(如甲氧基乙烷、二甲氧基乙烷(DME)、甲氧基丙烷、或類似物)、腈為主(如乙腈、苯甲腈、三腈、或類似物)、或醯胺為主。無機溶劑可為水，但不限於此。在一實施例中，可在非極性有機溶劑的存在下進行製備方法。非極性有機溶劑可為甲基四氫呋喃(MeTHF)、二氯甲烷(DCM)、四氫呋喃(THF)、或乙腈， 但不限於此。
在一實施例中，式1的化合物可為擇自表1的下述化合物所組成的群組的任何化合物。
表1
順序 式 結構式 化合物名稱
1) 1a (S)-(4-苯甲醯基-3-甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮
2) 1aa (4-苯甲醯基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮
3) 1ab (4-苯甲醯基-3,3-二甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮
4) 1ac (S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(3-甲基-4-(全氟化苯甲醯基)哌嗪-1-基)甲酮
5) 1ad (S)-(4-(2-氯苯甲醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮
6) 1ae (S)-(4-(3-氯苯甲醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮
7) 1af (S)-(4-(4-氯苯甲醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮
8) 1ag (S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(4-(3-氟苯甲醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲酮
9) 1ah (R)-(4-苯甲醯基-3-甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮
10) 1ai (S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(4-(4-氟苯甲醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲酮
11) 1aj (S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(3-甲基-4-(4-甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基)甲酮
12) 1ak (S)-(4-(2,5-二氟苯甲醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮
13) 1al ((3R,5S)-4-苯甲醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮
14) 1am ((3S,5S)-4-苯甲醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮
15) 1an ((2R,5S)-4-苯甲醯基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮
16) 1ao ((2S,5S)-4-苯甲醯基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮
17) 1ap (4-苯甲醯基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮
18) 1aq (S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(4-(2-氟苯甲醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲酮
19) 1ar (S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(3-甲基-4-(3-甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基)甲酮
20) 1as (S)-(4-苯甲醯基-3-乙基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮
21) 1at (S)-(4-苯甲醯基-3-異丙基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮
22) 1au (S)-(4-苯甲醯基-3-丙基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮
23) 1av (S)-(4-苯甲醯基-3-環丙基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮
24) 1aw (S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(3-甲基-4-(2-甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基)甲酮
另一實施例提供的化合物作為製備式1所示的化合物所用的中間體，包括擇自式4的化合物、式5的化合物、與式5的化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的至少一者。
其中式1、4、及5中，取代基R 1、R 2、R 3、n、m、a、與Pr，以及藥學上可接受的酸加成鹽的定義與上述相同。
在一實施例中的化合物中，
R 1可為C 1-3烷氧基，
R 2可為C 1-3烷基、C 3-4環烷基、或螺環丙基，
R 3可為C 1-3烷基或鹵素，
n可為0至2的整數，
m可為0至2的整數，
a可為0至5的整數，以及
Pr可為第三丁氧基羰基(Boc)、三苯甲基(Trt)、四氫吡喃基(THP)、芐氧基羰基(Cbz)、芐基(Bn)或芴基甲氧基羰基(Fmoc)。
在一實施例中的化合物中，
R 1可為C 1-3烷氧基，
R 2可為C 1-3烷基、C 3-4環烷基、或螺環丙基，
R 3可為甲基、氟、或氯，
n可為0至2的整數，
m可為0至2的整數，
a可為0至5的整數，以及
Pr可為第三丁氧基羰基(Boc)。
在一實施例中的化合物中，
R 1可為甲氧基，
R 2可為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、或螺環丙基，
R 3可為甲基、氟、或氯，
n可為0至2的整數，
m可為0至2的整數，
a可為0至5的整數，以及
Pr可為第三丁氧基羰基(Boc)。
在一實施例中的化合物中，
R 1可為甲氧基，
R 2可為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、或螺環丙基，
R 3可為甲基、氟、或氯，
n可為2，
m可為1至2的整數，
a可為0至5的整數，以及
Pr可為第三丁氧基羰基(Boc)。
在一實施例的化合物中，
R 1可為甲氧基，
R 2可為甲基，
n可為2，
m可為1，
a可為0，以及
Pr可為第三丁氧基羰基(Boc)。
另一實施例提供式1a的化合物的製備方法，包括：
藉由式2a的化合物與式3a的化合物之間的醯胺化反應，以製備式4a的化合物；
藉由去保護式4a的化合物的胺保護基，以製備式5a的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽；以及
藉由苯甲醯化式5a的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽，以製備式1a的化合物。
式1a
式2a
式3a
式4a
式5a
在一實施例中，苯甲醯化可為式5a的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽與式6a的化合物之間的反應。
式6a
在式6a中，R 4a可為鹵素、羥基、或 。
在一實施例中，式5a的化合物的藥學上可接受的酸加成鹽可為擇自式5aa、5ab、5ac、5ad、5ae、5af、及5ag的化合物的任一者。
式5aa
式5ab
式5ac
式5ad
式5ae
式5af
式5ag
另一實施例提供的化合物作為製備式1a所示的化合物所用的中間體，而化合物包括擇自式4a的化合物、式5a的化合物、與式5a的化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的至少一者。
其中式1a、4a、及5a與藥學上可接受的酸加成鹽的定義與上述相同。
在一些實施例的式5a中，藥學上可接受的酸加成鹽可擇自三氟乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、與4-甲苯磺酸鹽所組成的群組的任一者。
在一實施例中，製備式1a所示的化合物所用的中間體可為式5a的化合物的藥學上可接受的酸加成鹽，其可為擇自式5aa、5ab、5ac、5ad、5ae、5af、及5ag所示的化合物所組成的群組的至少一化合物。
式5aa
式5ab
式5ac
式5ad
式5ae
式5af
式5ag
另一實施例提供製備式1a所示的化合物所用的中間體，如擇自式4a的化合物、式5a的化合物、與式5a的化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的任何化合物。
另一實施例提供依據製備方法所製備的式1或1a所示的化合物。
其中式1或1a與取代基R 1、R 2、R 3、n、m、a、與Pr的定義與上述相同。
在一實施例中，式1或1a所示的化合物的形式可為藥學上可接受的鹽類。
在一實施例中，式1或1a所式的化合物的形式可為CFTR活化劑所用的藥學組成物，其含有式1或1a所式的化合物的異構物、溶劑化物、水合物、多晶形物、或藥學上可接受的鹽類。
另一實施例採用圖1或1a所示的化合物以用於調節CFTR。
一實施例的製備方法如反應方案1所示：
反應方案1
在上式中，式5中的HA指的是存在或不存在酸加成鹽。此外，式1至6的化合物與取代基R 1、R 2、R 3、n、m、與Pr的定義與上述相同。
製備方法可包含下述步驟：
步驟1:製備式4的化合物。
步驟2:製備式5的化合物或其酸加成鹽。
步驟3:製備式1的化合物。
在一實施例中，步驟1為藉由式2的化合物與式3a的化合物之間的醯胺化反應，製備式4a的化合物的步驟。
可在適當溶劑的存在下，添加醯胺耦合劑與鹼乙進行步驟1中的醯胺化反應。
舉例來說，可在鹵化碳氫為主的溶劑如二氯甲烷的存在下，添加新戊醯氯(PivCl)與三乙胺(TEA)以進行醯胺化反應。
舉例來說，可在醚為主的溶劑如甲基四氫呋喃(MeTHF)的存在下，添加丙烷膦酸酐(T 3P)與三乙胺(TEA)以進行醯胺化反應。
在一實施例中，步驟2可去保護式4a的化合物的醯胺保護基，以製備式5ac的化合物。
在一實施例中，可在適當溶劑的存在下添加酸以進行去保護。
舉例來說，可在2-丙醇(2-propanol，IPA)的存在下，添加氯化氫以進行去保護(5N至6N的2-丙醇溶液)。
在一實施例中，步驟3可苯甲醯化式5ac的化合物，以製備式1a的化合物。在一實施例中，可在適當溶劑的存在下添加苯甲醯化試劑與鹼以進行苯甲醯化。在一實施例中，可進一步添加醯胺耦合劑以進行苯甲醯化。
舉例來說，可在鹵化碳氫為主的溶劑如二氯甲烷的存在下，添加苯甲醯氯與三乙胺(triethylamine，TEA)以進行苯甲醯化。
舉例來說，可在醚為主的溶劑如2-甲基四氫呋喃(2-methyltetrahydrofuran，MeTHF)的存在下，添加苯甲酸、醯胺耦合劑(如丙烷膦酸酐(propanephosphonic acid anhydride，T 3P))、與TEA以進行苯甲醯化。
在本發明一實施例製備式1的化合物的方法中，依據此處揭露的方法製備的中間體(如式4的化合物及式5的化合物，或其藥學上可接受的酸加成鹽)可由固相形式獲得，因此可輕易分離中間體。由於此製程亦可移除雜質，因此可製備高純度的目標化合物(如式1的化合物)，而不需任何額外的分離-純化製程。此外，避免難以應用於大規模生產的管柱製程，有利於大規模量產式1的化合物，因此式1的化合物的生產規模可實現商業化的藥物製造。
一實施例的製備方法如下：
在上式中，式5中的HA指的是存在或不存在酸加成鹽，且可擇自三氟乙酸、反丁烯二酸、鹽酸、氫溴酸、苯磺酸、樟腦磺酸、與4-甲苯磺酸的任一者。
此外，式6a中的取代基R 4a可為鹵素、羥基、與 的任一者。
在一實施例的製備方法中，步驟1及2可得固相中間體，因此可輕易分離中間體。因此亦可移除雜質而不需進行管柱層析以用於額外分離純化。具體而言，當式5aa、5ab、5ac、5ad、5ae、5ad、5af、及5ag的化合物在步驟2中作為式5a的化合物其藥學上可接受的酸加成鹽並各自進行步驟3時，目標化合物(即式1a的化合物)的純度可提高至99.6%或更高，並高達99.9%。此外，每一步驟可避免難以量產的管柱製程而有利於式1a的化合物適於更大規模量產，式1a的化合物的生產規模可實現商業化的藥物製造。
上述說明僅用於說明本揭露，且對本技術領域中具有通常知識者來說，本揭露的實施例可輕易調整為其他具體形式而不改變技術的精神或基本特徵。因此，此處所述的實施例在所有方面都是說明性而非限制性。除非另外說明，所有表示成分、性質如分子量、反應條件、或類似物的數值，應理解為在所有情況下均由用語「約」調整。 綜上所述，此處所述的數值為近似值，其可依據本公開尋求的所需特性改變。
說明書的用語「約」指的是給定值或範圍的5%以內的值，較佳為1%至2%中。舉例來說，「約10%」指的是9.5%至10.5%之間的值。較佳為9.8%至10.2%之間的值。舉例來說，「約100˚C」指的是95˚C至105˚C之間的溫度，較佳為98˚C至102˚C之間的溫度。
說明書的表述「具有」、「可具有」、「包括」、「可包括」指的是對應特徵(如數值或分量如組成或類似物)的存在，且不排除額外特徵的存在。舉例來說，說明一種結構時，應當理解除非另外說明，否則其包括所有任選的立體異構物和互變異構物的形式。
說明書的用語「保護基」指的是在與官能基如胺基或醇基共價鍵合的情況下，可避免不想要的反應發生的官能基，但用合適的試劑處理後可再生(即去保護)。
說明書中引用的所有公開內容以引用方式併入本文。
本發明之後將搭配實施例詳述於下。然而這些實施例僅用於說明目的而非侷限本發明範疇。 [實施例]
實施例1:製備第三丁基(S)-4-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(式4a)
2.98 g的氯化亞碸加入5.0 g的7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(式2a)、74.5 g的氯仿、與0.12 g的N,N-二甲基甲醯胺的混合物，並在迴流溫度下攪拌反應混合物20小時，接著進行減壓濃縮。以74.5 g的氯仿溶解濃縮物，接著將3.96 g的吡啶加入溶液。在冷卻至0˚C之後，將3.68 g的第三丁基(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(式3a)慢慢地加入上述混合物，並在室溫下攪拌1小時。以50 mL的2N鹽酸水溶液、50 mL的飽和碳酸氫鈉溶液、與50 mL的7%的氯化鈉水溶液萃洗反應後的混合物。2.5 g的無水硫酸鎂可加入有機層，攪拌1小時後過濾，並以氯仿沖洗濾餅，收集濾液後濃縮。將16 mL的乙醇加入濃縮物，並攪拌迴流1小時。之後冷卻至室溫，再將40 mL的正庚烷加入冷卻後的液體以析出固體。在室溫下攪拌2小時候，過濾並於50˚C下乾燥固體，以得6.11 g的標題的化合物(產率為76.0%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.56 (dd, J a= 4.4 Hz, J b= 1.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.58 (m, 2H), 7.15 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 2H), 4.70 - 4.17 (m, 3H), 4.02 - 3.79 (m, 7H), 3.43 - 2.87 (m, 3H), 1.50 - 1.43 (m, 9H), 1.25 - 1.08 (m, 3H).
實施例2:製備第三丁基(S)-4-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(式4a)
170.0 g的7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(式2)、2261 g的二氯甲烷、與63.2 g的三乙胺的混合物冷卻至0˚C，且將71.9 g的新戊醯氯慢慢加入。接著在相同溫度下攪拌1小時。將125.1 g的第三丁基(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(式3a)慢慢地加入上述混合物，並在室溫下攪拌1小時。在完成反應之後，以1.7 L的1N鹽酸水溶液、1.7 L的1N氫氧化鈉水溶液、與1.7L的9%的氯化鈉水溶液萃洗反應後的混合物。119 g的無水硫酸鎂與34.0 g的活化碳可加入有機層，攪拌2小時後過濾，並以二氯甲烷沖洗濾餅，並收集濾液後濃縮。將680 mL的乙酸乙酯加入濃縮物，並攪拌迴流1小時。之後冷卻至室溫，再將680 mL的正庚烷加入冷卻後的液體以析出固體。在室溫下攪拌3小時候，過濾並於50˚C下乾燥固體，以得235.0 g的標題的化合物(產率為85.9%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.57 - 8.56 (dd, J a= 4.4 Hz, J b= 1.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.16 - 7.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 4.68 - 4.17 (m, 3H), 4.00 - 3.79 (m, 7H), 3.41 - 2.87 (m, 3H), 1.48 - 1.47 (m, 9H), 1.24 - 1.11 (m, 3H).
實施例3:製備第三丁基(S)-4-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(式4a)
丙烷膦酸酐(T 3P) (50 wt%，乙酸乙酯中，2982.7 g)慢慢加入7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(式2a)、736.2 g的第三丁基(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(式3a)、1021.7 g的三乙胺、與10.0 L的2-甲基四氫呋喃(MeTHF)的混合物，並於室溫下攪拌2小時。在完成反應後，以5L的1 M鹽酸水溶液、5 L的1 M氫氧化鈉水溶液、與2 L的5%氯化鈉水溶液萃洗反應後的混合物以得有機層。在濃縮有機層之後，添加乙酸異丙酯至濃縮物以得溶液並攪拌隔夜，接著慢慢滴入正庚烷以析出固體。接著在室溫下額外攪拌2小時，過濾並於50˚C下乾燥濾餅以得1409.3 g的標題的化合物(產率為87.5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.57 - 8.56 (dd, J a= 4.4 Hz, J b= 1.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.16 - 7.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 4.68 - 4.17 (m, 3H), 4.00 - 3.79 (m, 7H), 3.41 - 2.87 (m, 3H), 1.48 - 1.47 (m, 9H), 1.24 - 1.11 (m, 3H).
實施例4:製備(S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮(式5a)
14.2 g的三氟乙酸加入6.0 g的第三丁基(S)-4-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(實施例1，式4a)與79.8 g的二氯甲烷的混合物，並在室溫下攪拌20小時。在完成反應後，濃縮反應混合物，並以50 mL的水溶解濃縮物。接著以150 mL的1N氫氧化鈉水溶液調整溶液的pH值至大於或等於9。以二氯甲烷萃取水層(100 mL x 2)，並以200 mL的7%氯化鈉水溶液萃洗有機層。將10.0 g的無水硫酸鎂加入有機層，並將反應混合物攪拌1小時。過濾後以二氯甲烷沖洗濾餅。接著濃縮濾液。將5 mL的二氯甲烷與50 mL的正庚烷加入濃縮物，並攪拌漿料隔夜後過濾。在40˚C下乾燥濾餅以得4.51 g的標題的化合物(產率為95.0%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 - 8.54 (dd, J a= 4.4 Hz, J b= 2.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 6H), 3.24 - 2.50 (m, 5H), 1.16 - 0.98 (m, 3H).
實施例5:製備(S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮三氟乙酸鹽(式5aa)
4.15 g的濃縮鹽酸加入10.0 g的第三丁基(S)-4-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(實施例2，式4a)與63.4 g的甲醇的混合物，並迴流攪拌1小時。在完成反應後濃縮反應混合物，並以100 mL的水溶解濃縮物。接著以50 mL的1N氫氧化鈉水溶液調整溶液的pH值至大於或等於9。以二氯甲烷萃取水層(100 mL x 2)，並以200 mL的7%氯化鈉水溶液萃洗有機層。將10.0 g的無水硫酸鎂加入有機層，並將反應混合物攪拌1小時。過濾後以二氯甲烷沖洗濾餅。接著濃縮濾液。以40 mL的乙醇溶解濃縮物，並將1.42 g的三氟乙酸加入溶液，接著將20 mL的乙酸乙酯加入以得固體。在室溫下攪拌隔夜後過濾，並在50˚C下乾燥濾餅以得8.75 g的標題的化合物(產率為85.0%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.15 (s, 2H), 8.68 - 8.67 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.41 - 7.39 (dd, J a= 6.6 Hz, J b= 4.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 4.54 - 4.49 (t, J= 10.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.59 - 3.01 (m, 5H), 1.30 - 1.14 (m, 3H).
實施例6:製備(S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮反丁烯二酸鹽(式5ab)
4.15 g的濃縮鹽酸加入10.0 g的第三丁基(S)-4-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(實施例2，式4a)與78.9 g的乙醇的混合物，並迴流攪拌1小時。在完成反應後濃縮反應混合物，並以100 mL的水溶解濃縮物。接著以50 mL的1N氫氧化鈉水溶液調整溶液的pH值至大於或等於9。以二氯甲烷萃取水層(100 mL x 2)，並以200 mL的7%氯化鈉水溶液萃洗有機層。將10.0 g的無水硫酸鎂加入有機層，並將反應混合物攪拌1小時。過濾後以二氯甲烷沖洗濾餅。接著濃縮濾液。以40 mL的甲醇溶解濃縮物，並將2.41 g的反丁烯二酸加入溶液，接著將20 mL的乙酸乙酯加入以得固體。在室溫下攪拌隔夜後過濾，並在50˚C下乾燥濾餅以得8.93 g的標題的化合物(產率為86.4%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.67 - 8.65 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.39 - 7.37 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.54 - 6.52 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.55 - 4.44 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.45 - 2.82 (m, 5H), 1.21 - 1.05 (m, 3H).
實施例7:製備(S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽(式5ac)
10.0 mL的鹽酸(5N至6N的異丙醇溶液)加入10.0 g的第三丁基(S)-4-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(實施例2，式4a)與78.6 g的異丙醇的混合物，並迴流攪拌2小時。在完成反應後，將40 mL的乙酸乙酯加入室溫下的反應產物以析出結晶，並在室溫下攪拌2小時。過濾後在50˚C下乾燥濾餅，以得8.26 g的標題的化合物(產率為95.2%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 10.17 (s, 2H), 8.60 - 8.59 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.72 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.22 - 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 5.01 - 4.98 (m, 1H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.03 - 3.50 (m, 9H), 3.39 - 3.27 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 1.61 - 1.40 (m, 3H).
實施例8:製備(S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽(式5ac)
494.8 g的鹽酸(6N的鹽酸溶液，在異丙醇中)加入759.6 g的第三丁基(S)-4-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(實施例2，式4a)與15 L的異丙醇的混合物，並迴流攪拌2小時。在完成反應後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜以得結晶，過濾後在40˚C下乾燥濾餅，以得595.3 g的標題的化合物(產率為90.3%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 10.17 (s, 2H), 8.60 - 8.59 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.72 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.22 - 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 5.01 - 4.98 (m, 1H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.03 - 3.50 (m, 9H), 3.39 - 3.27 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 1.61 - 1.40 (m, 3H).
實施例9:製備(S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮氫溴酸鹽(式5ad)
3.5 g的氫溴酸溶液(48%)加入10.0 g的第三丁基(S)-4-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(實施例2，式4a)與78.6 g的異丙醇的混合物，並迴流攪拌2小時。在完成反應後，濃縮反應混合物，並將20 mL的乙醇加入濃縮物。接著再一次濃縮反應混合物。將40 mL的乙醇與40 mL的丙酮加入濃縮物，並迴流攪拌1小時，之後冷卻至室溫以得結晶。在室溫下攪拌1小時後，過濾並在50˚C下乾燥濾餅，以得8.73 g的標題的化合物(產率為90.9%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.13 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.69 - 8.68 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.42 - 7.39 (dd, J a= 7.2 Hz, J b= 4.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.11 - 7.10 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 4.54 - 4.49 (t, J= 10.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H) 3.86 (s, 3H), 3.62 - 3.03 (m, 5H), 1.31 - 1.15 (m, 3H).
實施例10:製備(S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮苯磺酸鹽(式5ae)
12.5 mL的鹽酸(4N的1,4-二噁烷溶液)加入10.0 g的第三丁基(S)-4-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(實施例2，式4a)與55.3 g的乙醇的混合物，並迴流攪拌2小時。在完成反應之後濃縮反應混合物，並以100 mL的水溶解濃縮物。接著以50 mL的2N氫氧化鈉水溶液調整水溶液的pH值到大於或等於9。以二氯甲烷(100 mL x 2)萃取水層以得有機層，並以200 mL的7%氯化鈉水溶液萃洗有機層。將10.0 g的無水硫酸鎂加入有機層，攪拌1小時後過濾，並以二氯甲烷沖洗濾餅。接著濃縮濾液。以30 mL的甲醇與50 mL的乙酸乙酯溶解濃縮物，並將3.29 g的苯磺酸慢慢加入溶液以形成固體。在室溫下攪拌隔夜，過濾後於50˚C下乾燥濾餅，以得9.86 g的標題的化合物(產率為88.0%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.08 (s, 1H), 8.76 - 8.74 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.68 - 8.67 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.64 - 7.61 (m, 2H), 7.41 - 7.39 (dd, J a= 6.8 Hz, J b= 4.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 3H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.10 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.54 - 4.49 (t, J= 10.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.60 - 3.01 (m, 5H), 1.31 - 1.14 (m, 3H).
實施例11:製備(S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮樟腦磺酸鹽(式5af)
19.9 mL的鹽酸(2.5N的乙醇溶液)加入10.0 g的第三丁基(S)-4-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(實施例2，式4a)與55.3 g的乙醇的混合物，並迴流攪拌2小時。在完成反應之後濃縮反應混合物，並以100 mL的水溶解濃縮物。接著以50 mL的2N氫氧化鈉水溶液調整水溶液的pH值到大於或等於9。以二氯甲烷(100 mL x 2)萃取水層以得有機層，並以200 mL的7%氯化鈉水溶液萃洗有機層。將10.0 g的無水硫酸鎂加入有機層，攪拌1小時後過濾，並以二氯甲烷沖洗濾餅。接著濃縮濾液。以50 mL的甲醇溶解濃縮物，並將4.82 g的樟腦磺酸慢慢加入溶液以形成固體。在室溫下攪拌隔夜，過濾後於50˚C下乾燥濾餅，以得11.2 g的標題的化合物(產率為87.8%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.15 (s, 1H), 8.84 - 8.82 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.68 - 8.67 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.10 - 7.09 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 6H), 3.63 - 3.04 (m, 5H), 2.93 - 2.90 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.45 - 2.41 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.96 - 1.93 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.36 - 1.15 (m, 5H), 1.04 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).
實施例12:製備(S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮-4-甲苯磺酸鹽(式5ag)
10.0 mL的鹽酸(5N至6N的異丙醇溶液)加入10.0 g的第三丁基(S)-4-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(實施例2，式4a)與78.6 g的異丙醇的混合物，並迴流攪拌2小時。在完成反應後，將50 mL的水加入反應混合物，並濃縮反應混合物。以100 mL的水溶解濃縮物，並以50 mL的2N氫氧化鈉水溶液調整水溶液的pH值到大於或等於9。以二氯甲烷(100 mL x 2)萃取水層以得有機層，並將10.0 g的無水硫酸鎂加入有機層，攪拌1小時後過濾，並以二氯甲烷沖洗濾餅。接著濃縮濾液。以50 mL的甲醇溶解濃縮物，並將3.58 g的4-甲苯磺酸慢慢加入溶液以形成固體。在室溫下攪拌隔夜，過濾後於50˚C下乾燥濾餅，以得10.35 g的標題的化合物(產率為90%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.07 (s, 1H), 8.75 - 8.73 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.68 - 8.67 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.51 - 7.49 (dd, Ja = 6.4 Hz, Jb = 1.6 Hz, 2H), 7.41 - 7.39 (dd, J a= 7.2 Hz, J b= 4.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 3H), 4.72 - 4.63 (m, 1H), 4.54 - 4.48 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.59 - 3.01 (m, 5H), 2.29 (s, 3H), 1.30 - 1.13 (m, 3H).
實施例13:製備(S)-(4-苯甲醯基-3-甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮(式1a)
4.0 g的(S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮(實施例4，式5a)、53.2 g的二氯甲烷、1.27 g的三乙胺、與0.06 g的4-二甲基胺基吡啶的混合物冷卻至0˚C，接著將1.4 g的苯甲醯氯慢慢加入混合物中。接著在室溫下攪拌反應混合物20小時。在完成反應後，以1 N鹽酸水溶液(40 mL x 2)、40 mL的1 N碳酸鈉水溶液、與40 mL的7%氯化鈉水溶液萃洗反應混合物以得有機層。將2.0 g的無水硫酸鎂加入有機層，攪拌1小時後過濾，並以二氯甲烷沖洗濾餅。接著濃縮濾液。將50 mL的異丙醚加入濃縮物，並將所得的漿料於室溫下攪拌隔夜，過濾後於70˚C下乾燥濾餅，以得4.26 g的標題的化合物(產率為83.7%，HPLC純度為98.78% [面積%])。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.57 - 8.56 (m, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 5H), 7.18 - 7.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 4.75 - 4.59 (m, 3H), 4.17 - 3.75 (m, 7H), 3.38 - 2.90 (m, 3H), 1.34 - 1.23 (m, 3H).
實施例14:製備(S)-(4-苯甲醯基-3-甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮(式1a)
1.72 g的碳酸鈉溶於80 g的水，接著冷卻至0˚C。接著將8.0 g的(S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮三氟乙酸鹽(實施例5，式5aa)加入碳酸鈉溶液，並在室溫下攪拌30分鐘。在確認水溶液的pH值大於或等於9之後，以二氯甲烷(40 mL x 2)萃取水層以得有機層。以80 mL的7%氯化鈉水溶液萃洗有機層，並將4.0 g的無水硫酸鎂加入有機層，攪拌1小時後過濾，並以二氯甲烷沖洗濾餅。將濾液冷卻至0˚C，並將1.64 g的三乙胺與2.16 g的苯甲醯氯慢慢加入濾液。接著在室溫下攪拌上述反應混合物1小時。在完成反應後，以1 N鹽酸水溶液(100 mL x 2)、100 mL的1 N碳酸鈉水溶液、與100 mL的7%氯化鈉水溶液萃洗反應混合物以得有機層，並將5.0 g的無水硫酸鎂加入有機層並攪拌1小時。過濾後以二氯甲烷沖洗濾餅。接著濃縮濾液。將80 mL的甲基第三丁基醚加入濃縮物以得漿料，並在室溫下攪拌漿料隔夜後過濾，並於70˚C下乾燥濾餅以得6.37 g的標題的化合物(產率為81.3%，HPLC純度為99.93% [面積%])
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.57 - 8.56 (m, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 5H), 7.18 - 7.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 4.75 - 4.60 (m, 3H), 4.15 - 3.75 (m, 7H), 3.49 - 2.89 (m, 3H), 1.34 - 1.21 (m, 3H)
實施例15:製備(S)-(4-苯甲醯基-3-甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮(式1a)
1.72 g的碳酸鈉溶於80 g的水，接著冷卻至0˚C。接著將8.0 g的(S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮反丁烯二酸鹽(實施例6，式5ab)加入碳酸鈉溶液，並在室溫下攪拌30分鐘。在加入25 mL的1N 碳酸鈉水溶液並確認水溶液的pH值大於或等於9之後，以二氯甲烷(50 mL x 2)萃取水層以得有機層。以100 mL的7%氯化鈉水溶液萃洗有機層，並將5.0 g的無水硫酸鎂加入有機層，攪拌1小時後過濾，並以二氯甲烷沖洗濾餅。將濾液冷卻至0˚C，並將1.79 g的三乙胺與2.15 g的苯甲醯氯慢慢加入濾液。接著在室溫下攪拌上述反應混合物1小時。在完成反應後，以1 N鹽酸水溶液(120 mL x 2)、120 mL的1 N碳酸氫鈉水溶液、與120 mL的7%氯化鈉水溶液萃洗反應混合物以得有機層，並將6.0 g的無水硫酸鎂加入有機層並攪拌1小時。過濾後以二氯甲烷沖洗濾餅。接著濃縮濾液。將80 mL的正庚烷加入濃縮物以得漿料，並在室溫下攪拌漿料隔夜後過濾，並於70˚C下乾燥濾餅以得6.65 g的標題的化合物(產率為85.1%，HPLC純度為99.88% [面積%])。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.57 - 8.56 (m, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 5H), 7.18 - 7.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 4.80 - 4.59 (m, 3H), 4.19 - 3.75 (m, 7H), 3.49 - 2.89 (m, 3H), 1.34 - 1.23 (m, 3H).
實施例16:製備(S)-(4-苯甲醯基-3-甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮(式1a)
8.0 g的(S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽(實施例7，式5ac)、106.4 g的二氯甲烷、與4.26 g的三乙胺的混合物冷卻至0˚C，接著將2.56 g的苯甲酸酐慢慢加入混合物中。接著在室溫下攪拌反應混合物1小時。在完成反應後，以1 N鹽酸水溶液(80 mL x 2)、80 mL的1 N碳酸鈉水溶液、與80 mL的7%氯化鈉水溶液萃洗反應混合物以得有機層。將4.0 g的無水硫酸鎂加入有機層，攪拌1小時後過濾，並以二氯甲烷沖洗濾餅。接著濃縮濾液。將90 mL的***加入濃縮物，並將所得的漿料於室溫下攪拌隔夜，過濾後於70˚C下乾燥濾餅，以得8.34 g的標題的化合物(產率為89.7%，HPLC純度為99.87% [面積%])。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.57 - 8.56 (m, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 5H), 7.18 - 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 4.75 - 4.60 (m, 3H), 4.17 - 3.75 (m, 7H), 3.49 - 2.90 (m, 3H), 1.35 - 1.19 (m, 3H).
實施例17:製備(S)-(4-苯甲醯基-3-甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮(式1a)
2510 g of 丙烷膦酸酐(T 3P) (50 wt%，乙酸乙酯中)慢慢加入1085 g的(S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽(實施例8，式5ac)、514 g的苯甲酸、799 g的三乙胺、與10 L的2-甲基四氫呋喃(MeTHF)的混合物，並攪拌於25˚C或更低溫。在完成反應後，以1 M鹽酸水溶液(5 L x 3)、5 L的1 M氫氧化鈉水溶液、與5 L的水萃洗反應後的混合物以得有機層。濃縮有機層後，將乙酸異丙酯加入有機層以析出固體。攪拌隔夜後，冷卻至約0˚C到5˚C並再次攪拌，過濾後以40˚C乾燥固體，以得854.3 g的標題的化合物(產率為69.0%，HPLC純度為99.95% [面積%])。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.57 - 8.56 (m, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 5H), 7.18 - 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 4.75 - 4.60 (m, 3H), 4.17 - 3.75 (m, 7H), 3.49 - 2.90 (m, 3H), 1.35 - 1.19 (m, 3H).
實施例18:製備(S)-(4-苯甲醯基-3-甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮(式1a)
8.0 g的(S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮氫溴酸鹽(實施例9，式5ad)、106.4 g的二氯甲烷、與3.85 g的三乙胺的混合物冷卻至0˚C，接著將3.72 g的苯甲酸酐慢慢加入混合物中。接著在室溫下攪拌反應混合物2小時。在完成反應後，以1 N鹽酸水溶液(80 mL x 2)、80 mL的1 N碳酸鈉水溶液、與80 mL的7%氯化鈉水溶液萃洗反應混合物以得有機層。將4.0 g的無水硫酸鎂加入有機層，攪拌1小時後過濾，並以二氯甲烷沖洗濾餅。接著濃縮濾液。將80 mL的環己烷加入濃縮物，並將所得的漿料於室溫下攪拌隔夜，過濾後於70˚C下乾燥濾餅，以得6.69 g的標題的化合物(產率為79.6%，HPLC純度為99.82% [面積%])。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.57 - 8.56 (m, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 5H), 7.17 - 7.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 4.75 - 4.59 (m, 3H), 4.17 - 3.76 (m, 7H), 3.49 - 2.89 (m, 3H), 1.34 - 1.19 (m, 3H).
實施例19:製備(S)-(4-苯甲醯基-3-甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮(式1a)
2.05 g的碳酸鉀溶於80 g的水，接著冷卻至0˚C。接著將8.0 g的(S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮苯磺酸鹽(實施例10，式5ae)加入碳酸鉀溶液，並在室溫下攪拌30分鐘。在確認水溶液的pH值大於或等於9之後，以二氯甲烷(40 mL x 2)萃取水層以得有機層。以80 mL的7%氯化鈉水溶液萃洗有機層，並將4.0 g的無水硫酸鎂加入有機層，攪拌1小時後過濾，並以二氯甲烷沖洗濾餅。將濾液冷卻至0˚C，並將1.65 g的三乙胺與1.98 g的苯甲醯氯慢慢加入濾液。接著在室溫下攪拌上述反應混合物1小時。在完成反應後，以1 N鹽酸水溶液(100 mL x 2)、100 mL的1 N碳酸鉀水溶液、與100 mL的7%氯化鈉水溶液萃洗反應混合物以得有機層，並將5.0 g的無水硫酸鎂加入有機層並攪拌1小時。過濾後以二氯甲烷沖洗濾餅。接著濃縮濾液。將210 mL的乙醇加入濃縮物以得固體，並在室溫下攪拌隔夜後過濾，並於70˚C下乾燥濾餅以得6.08 g的標題的化合物(產率為84.5%，HPLC純度為99.80% [面積%])。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.56 - 8.55 (m, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 5H), 7.17 - 7.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 4.74 - 4.59 (m, 3H), 4.16 - 3.74 (m, 7H), 3.47 - 2.88 (m, 3H), 1.34 - 1.20 (m, 3H).
實施例20:製備(S)-(4-苯甲醯基-3-甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮(式1a)
1.8 g的碳酸鉀溶於80 g的水，接著冷卻至0˚C。接著將8.0 g的(S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮樟腦磺酸鹽(實施例11，式5af)加入碳酸鉀溶液，並在室溫下攪拌30分鐘。在確認水溶液的pH值大於或等於9之後，以二氯甲烷(40 mL x 2)萃取水層以得有機層。以80 mL的7%氯化鈉水溶液萃洗有機層，並將4.0 g的無水硫酸鎂加入有機層，攪拌1小時後過濾，並以二氯甲烷沖洗濾餅。將濾液冷卻至0˚C，並將1.45 g的三乙胺與1.74 g的苯甲醯氯慢慢加入濾液。接著在室溫下攪拌上述反應混合物1小時。在完成反應後，以1 N鹽酸水溶液(100 mL x 2)、100 mL的1 N碳酸鉀水溶液、與100 mL的7%氯化鈉水溶液萃洗反應混合物以得有機層，並將5.0 g的無水硫酸鎂加入有機層並攪拌1小時。過濾後以二氯甲烷沖洗濾餅。接著濃縮濾液。將140 mL的甲醇加入濃縮物以得固體，並在室溫下攪拌隔夜後過濾，並於70˚C下乾燥濾餅以得6.06 g的標題的化合物(產率為86.3%，HPLC純度為99.82% [面積%])。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.56 - 8.55 (m, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 5H), 7.17 - 7.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 4.74 - 4.59 (m, 3H), 4.15 - 3.74 (m, 7H), 3.48 - 2.88 (m, 3H), 1.33 - 1.22 (m, 3H).
實施例21:製備(S)-(4-苯甲醯基-3-甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮(式1a)
2.0 g的碳酸鉀溶於80 g的水，接著冷卻至0˚C。接著將8.0 g的(S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮4-甲苯磺酸鹽(實施例12，式5ag)加入碳酸鉀溶液，並在室溫下攪拌30分鐘。在確認水溶液的pH值大於或等於9之後，以二氯甲烷(40 mL x 2)萃取水層以得有機層。以80 mL的7%氯化鈉水溶液萃洗有機層，並將4.0 g的無水硫酸鎂加入有機層，攪拌1小時後過濾，並以二氯甲烷沖洗濾餅。將濾液冷卻至0˚C，並將1.61 g的三乙胺與1.93 g的苯甲醯氯慢慢加入濾液。接著在室溫下攪拌上述反應混合物1小時。在完成反應後，以1 N鹽酸水溶液(100 mL x 2)、100 mL的1 N碳酸鉀水溶液、與100 mL的7%氯化鈉水溶液萃洗反應混合物以得有機層，並將5.0 g的無水硫酸鎂加入有機層並攪拌1小時。過濾後以二氯甲烷沖洗濾餅。接著濃縮濾液。以130 mL的乙酸乙酯溶解濃縮物，並慢慢加入320 mL的正庚烷以析出固體。在室溫下攪拌隔夜後過濾，並於70˚C下乾燥濾餅以得5.32 g的標題的化合物(產率為84.1%，HPLC純度為99.69% [面積%])。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.56 - 8.55 (m, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 5H), 7.17 - 7.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 4.74 - 4.58 (m, 3H), 4.16 - 3.75 (m, 7H), 3.49 - 2.89 (m, 3H), 1.33 - 1.18 (m, 3H).
本技術領域中具有通常知識者應理解，在不背離本發明基本特徵的情況下，可由調整形式實現本發明。因此揭露的實施例應視作說明性而非侷限性。本發明的範疇應由申請專利範圍界定而非上述說明界定，且與範疇等位的差異應包含於本發明中。
無
無。
無。

Claims (16)

  1. 一種化合物的製備方法，包括苯甲醯化式5的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽，以製備式1的化合物： 式1 式5 其中在式1及5各個中， R 1為C 1-3烷氧基， R 2為C 1-4烷基或C 3-4環烷基，其中當R 2為C 1-4烷基時，兩個相鄰的R 2形成螺環連接的環丙基或螺環連接的環丁基，且n為0至2的整數， m為0至2的整數，以及 在式1中， R 3為C 1-3烷基或鹵素，以及 a為0至5的整數。
  2. 如請求項1之化合物的製備方法，其中苯甲醯化為式5或其藥學上可接受的酸加成鹽與式6的化合物之間的反應： 式6 其中在式6中， R 3為C 1-3烷基或鹵素， R 4為鹵素、羥基、或 ，以及 a為0至5的整數。
  3. 如請求項1之化合物的製備方法，其中苯甲醯化式5的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽所用的試劑為擇自苯甲醯氟、苯甲醯氯、苯甲醯溴、苯甲醯碘、苯甲酸酐、苯甲酸、與上述之任何組合所組成的群組的任一者。
  4. 如請求項1之化合物的製備方法，更包括去保護式4的化合物的胺保護基以製備式5的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽： 式4 其中在式4中， R 1為C 1-3烷氧基， R 2為C 1-4烷基或C 3-4環烷基，其中當R 2為C 1-4烷基時，兩個相鄰的R 2形成螺環連接的環丙基或螺環連接的環丁基， n為0至2的整數， m為0至2的整數，以及 Pr為擇自第三丁氧基羰基(Boc)、三苯甲基(Trt)、四氫吡喃基(THP)、芐氧基羰基(Cbz)、芐基(Bn)、與芴基甲氧基羰基(Fmoc)所組成的群組的任何胺保護基。
  5. 如請求項4之化合物的製備方法，其中去保護式4的化合物的胺保護基的步驟，採用2,2-二氯乙酸、三氟乙酸、4-胺基水楊酸、萘-1,5-二磺酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、馬來酸、草酸、乙烷-1,2-二磺酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、(+)-1-(1S)-樟腦-10-磺酸、萘-2-磺酸、二(第三丁基)萘二磺酸、二(第三丁基)萘磺酸、1-十二烷磺酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸、硫酸、鈀、碳、哌啶、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)、與上述之任何組合所組成的群組的至少一者。
  6. 如請求項4之化合物的製備方法，其中式4的化合物的胺保護基為第三丁氧基羰基(Boc)，並以鹽酸去保護胺保護基以形成式5的化合物的鹽酸鹽。
  7. 如請求項4之化合物的製備方法，更包括經由式2的化合物與式3的化合物之間的醯胺化以製備式4的化合物： 式2 式3 其中在式2中， R 1為C 1-3烷氧基，以及 n為0至2的整數，以及 在式3中， R 2為C 1-4烷基或C 3-4環氧基，其中當R 2為C 1-4烷基時，兩個相鄰的R 2形成螺環連接的環丙基或螺環連接的環丁基， m為0至2的整數，以及 Pr為擇自第三丁氧基羰基(Boc)、三苯甲基(Trt)、四氫吡喃基(THP)、芐氧基羰基(Cbz)、芐基(Bn)、與芴基甲氧基羰基(Fmoc)所組成的群組的任何胺保護基。
  8. 如請求項7之化合物的製備方法，其中該式2的化合物與式3的化合物之間的醯胺化在至少一醯胺耦合劑的存在下進行，且醯胺耦合劑擇自氯化亞碸(SOCl 2)、三氯化磷(PCl 3)、五氯化磷(PCl 5)、三氯氧化磷(POCl 3)、新戊醯氯(PivCl)、丙烷磷酸酐(T 3P)、1,1-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-3-(3'-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、N,N,N,N'-四甲基-O-(1H-苯并***-1-基)六氟磷酸脲(HBTU)、三聚氰氯(TCT)、與上述之任何組合所組成的群組。
  9. 如請求項1之化合物的製備方法，其中式1的化合物擇自下述化合物所組成的群組的任一者： 1) (S)-(4-苯甲醯基-3-甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮； 2) (4-苯甲醯基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮； 3) (4-苯甲醯基-3,3-二甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮； 4) (S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(3-甲基-4-(全氟化苯甲醯基)哌嗪-1-基)甲酮； 5) (S)-(4-(2-氯苯甲醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮； 6) (S)-(4-(3-氯苯甲醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮； 7) (S)-(4-(4-氯苯甲醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮； 8) (S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基) (4-(3-氟苯甲醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲酮； 9) (R)-(4-苯甲醯基-3-甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮； 10) (S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(4-(4-氟苯甲醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲酮； 11) (S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(3-甲基-4-(4-甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基)甲酮； 12) (S)-(4-(2,5-二氟苯甲醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮； 13) ((3R,5S)-4-苯甲醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮； 14) ((3S,5S)-4-苯甲醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮； 15) ((2R,5S)-4-苯甲醯基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮； 16) ((2S,5S)-4-苯甲醯基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮； 17) (4-苯甲醯基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮； 18) (S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(4-(2-氟苯甲醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲酮； 19) (S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(3-甲基-4-(3-甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基)甲酮； 20) (S)-(4-苯甲醯基-3-乙基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮； 21) (S)-(4-苯甲醯基-3-異丙基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮； 22) (S)-(4-苯甲醯基-3-丙基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮； 23) (S)-(4-苯甲醯基-3-環丙基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮；以及 24) (S)-(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(3-甲基-4-(2-甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基)甲酮。
  10. 一種化合物，作為製備式1的化合物所用的中間體，包括擇自式4的化合物、式5的化合物、與式5的化合物的藥學上可接受的酸加成鹽所組成的群組的至少一者： 式1 式4 式5 其中在式1、4、及5各個中， R 1為C 1-3烷氧基， R 2為C 1-4烷基或C 3-4環烷基，其中當R 2為C 1-4烷基時，兩個相鄰的R 2形成螺環連接的環丙基或螺環連接的環丁基， n為0至2的整數，以及 m為0至2的整數， 在式1中， R 3為C 1-3烷基或鹵素，以及 a為0至5的整數，以及 在式4中， Pr為擇自第三丁氧基羰基(Boc)、三苯甲基(Trt)、四氫吡喃基(THP)、芐氧基羰基(Cbz)、芐基(Bn)、與芴基甲氧基羰基(Fmoc)所組成的群組的任何胺保護基。
  11. 如請求項10之化合物，其中 R 1為C 1-3烷氧基， R 2為C 1-3烷基、C 3-4環烷基、或螺環丙基， R 3為甲基、氟、或氯， n為0至2的整數， m為0至2的整數， a為0至5的整數，以及 Pr為第三丁氧基羰基(Boc)。
  12. 一種式1a的化合物的製備方法，包括： 以式2a的化合物與式3a的化合物之間的醯胺化反應，製備式4a的化合物； 去保護式4a的化合物的胺保護基，以製備式5a的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽；以及 苯甲醯化式5a的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽，以製備式1a的化合物： 式1a 式2a 式3a 式4a 式5a 。
  13. 如請求項12之化合物的製備方法，其中苯甲醯化為式5a的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽與式6a的化合物之間的反應， 式6a 其中在式6a中， R 4a為鹵素、羥基、或 。
  14. 如請求項12之化合物的製備方法，其中式5a的化合物的藥學上可接受酸加成鹽係擇自式5aa、5ab、5ac、5ad、5ae、5af、及5ag的化合物所組成的群組的任一者： 式5a 式5ab 式5ac 式5ad 式5ae 式5af 式5ag 。
  15. 一種化合物，作為製備式1a所示的化合物所用的中間體，包括擇自式4a的化合物、式5a的化合物、與式5a的化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的至少一者： 式1a 式4a 式5a 。
  16. 如請求項15之化合物，其中式5a的化合物的藥學上可接受的酸加成鹽包括式5aa、5ab、5ac、5ad、5ae、5af、及5ag所示的化合物所組成的群組的至少一者： 式5aa 式5ab 式5ac 式5ad 式5ae 式5af 式5ag 。
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