KR100750028B1 - 치료에 유용한 트리아졸 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체에 관한 것이며, 이는 월경곤란증의 치료에 유용하다.
[화학식 I]
Figure 112005045797696-pct00398
식 중에서,
V는 -(CH2)d(O)e-, -CO-, 또는 -CH(C1 -6 알킬)-을 나타내고;
W는 -O-, -S(O)a-, 또는 -N(R1)-이며, 여기서
R1은 H, C1 -6 알킬, (CH2)bCOR2, CO(CH2)bNR2R3, SO2R2, (CH2)cOR2, (CH2)cNR2R3 또는(CH2)bhet1을 나타내고, 여기서
het1은 임의로 C1 -6 알킬로 치환될 수 있으며 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3개 내지 8개 원자의 포화 또는 불포화 헤테로고리를 나타내고;
X 및 Y는 독립적으로 H, C1 -6 알킬, 할로겐, OH, CF3, OCF3, OR4를 나타내고;
Z는 -(CH2)f(O)g-, -CO- 또는 -CH(C1 -6 알킬)-을 나타내고;
고리 A는 임의로 OH로 치환될 수 있는 4원 내지 7원의 포화 N-함유 헤테로고리를 나타내며, 여기서 임의로 하나 이상의 고리 N은 O로 치환될 수 있고;
고리 B는 임의로 OH, 할로겐, CN, CONH2, CF3, OCF3로 치환될 수 있는 페닐 또는 4원 내지 7원의 불포화 N-함유 헤테로고리를 나타내며, 여기서 임의로 하나 이상의 고리 N은 O로 치환될 수 있고;
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 -6 알킬 [임의로 OH, 할로겐, N(C1 -6 알킬)2 또는 C1-6 알킬옥시로 치환될 수 있음], C1 -6 알킬옥시, N(C1 -6 알킬)2, 또는 [C3 -8 시클로알킬]을 나타내거나; 또는 R2 및 R3은 독립적으로, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 C1 -6 알킬로 치환될 수 있는 3개 내지 8개 원자의 헤테로고리를 나타내고;
R4는 직쇄 또는 분지쇄의 C1 -6 알킬을 나타내고;
a 및 c는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고;
b, e 및 g는 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;
d 및 f는 독립적으로 1 또는 2를 나타낸다.
트리아졸 화합물, 월경곤란증, 생리통

Description

치료에 유용한 트리아졸 화합물{Triazole Compounds Useful in Therapy}
본 발명은 치료에 유용한 신규 화합물, 및 이러한 유도체의 제조 방법, 그의 제조에 사용되는 중간체, 이를 함유하는 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
일본 특허 출원 제09328484호에는 항-알레르기제 및 소염제로서 유용한 트리아졸 퀴녹살린이 기재되어 있다. 일본 특허 출원 제09132576호에는 항-알레르기제 및 소염제로서 유용한 트리아졸 퀴녹살린이 기재되어 있다. 일본 특허 출원 제06135965호에는 알레르기, 염증 및 PAF-관련 질환을 치유하고 예방하는데 유용한 트리아졸 퀴녹살린이 기재되어 있다. 일본 특허 출원 제06128262호에는 약물 및 농약의 중간체에 유용한 트리아졸 퀴녹살린이 기재되어 있다. WO 02/083678에는 특히, 불안, 심혈관 질환 및 월경곤란증의 치료에 유용한 벤조디아제핀 유도체가 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 유용한 제약 특성을 가지고 있음이 밝혀져 있다. 이들은 공격성, 알츠하이머병, 신경성 식욕부진, 불안, 불안 장애, 천식, 아테롬성 동맥 경화증, 자폐증, 심혈관 질환 (협심증, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 심부전, 부종, 고나트륨혈증을 포함함), 백내장, 중추 신경계 질환, 뇌혈관 허혈, 경화증, 인지 장애, 쿠싱 질환(Cushing's disease), 우울증, 진성 당뇨병, 월경곤란증 (원발성 및 속발성), 구토증 (멀미를 포함함), 자궁내막증, 위장관 질환, 녹내장, 부인과 질환, 심장 질환, 자궁내 성장 지체, 염증 (류마티스성 관절염을 포함함), 허혈, 허혈성 심장 질환, 폐 종양, 배뇨 장애, 배란 중 통증(mittlesmerchz), 신생 물, 신장 독성, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 비만증, 강박 장애, 고안압증, 자간전증, 조루, 조기 분만, 폐질환, 레이노병(Raynaud's disease), 신장 질환, 신부전, 남성 또는 여성 성기능 장애, 패혈성 쇼크, 수면 장애, 척수 손상, 혈전증, 비뇨생식관 감염 또는 요로결석증을 치료하는데 사용할 수 있다.
하기 질환 또는 장애가 특히 흥미롭다.
불안, 심혈관 질환 (협심증, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 심부전, 부종, 고나트륨혈증을 포함함), 월경곤란증 (원발성 및 속발성), 자궁내막증, 구토증 (멀미를 포함함), 자궁내 성장 지체, 염증 (류마티스성 관절염을 포함함), 배란 중 통증, 자간전증, 조루, 조기 분만 및 레이노병.
특히, 이들은 바소프레신 길항적 특성을 나타내며, 월경곤란증 (원발성 및 속발성)의 치료에 사용할 수 있다.
월경 장애의 분야에는 매우 충족되지 못하고 있는 요구가 존재하고 있으며, 월경 중인 모든 여성의 최대 90％가 어느 정도는 이에 영향을 받는 것으로 추정된다. 여성의 최대 42％가 생리통 때문에 일 또는 다른 활동을 하지 못하며, 그 결과 일년 중 약 60억 시간의 노동 시간이 미국에서 손실되는 것으로 평가되었다 (손실 생산성에 대한 비용이 약 20억 달러임).
하복부의 생리통은 자궁근 과다활성 및 자궁 혈류 감소에 의해 야기된다. 이러한 병태생리학적 변화는 등 및 다리로 퍼지는 복부 통증을 유발시킨다. 이는 여성들이 구토증을 느끼게 하고, 두통을 발생시키며 불면증을 앓게할 수 있다. 이러한 증상을 월경곤란증이라 하며 원발성 또는 속발성 월경곤란증으로 분류할 수 있다.
상기 증상을 일으키는 어떠한 이상도 규명되지 않는 경우에 원발성 월경곤란증으로 진단된다. 이는 여성 집단의 최대 50％까지 영향을 미친다. 잠재적인 부인과 장애가 존재하는 경우 (예컨대, 자궁내막증, 골반 염증성 질환(PID), 유섬유종 또는 암)에 속발성 월경곤란증으로 진단될 것이다. 월경곤란증을 앓고 있는 여성의 약 25％만이 속발성 월경곤란증으로 진단된다. 월경곤란증은 월경과다와 함께 발생될 수 있으며, 이는 부인과 외래환자부의 환자 중 약 12％를 차지한다.
현재, 원발성 월경곤란증을 앓고 있는 여성은 비-스테로이드계 소염성 약물 (NSALD) 또는 경구 피임용 환제로 치료하고 있다. 속발성 월경곤란증의 경우, 잠재적인 부인과 장애를 고치기 위해 수술을 할 수 있다.
월경곤란증을 앓고 있는 여성은 생리 주기 중 동일 시기의 건강한 여성에게서 관찰되는 것보다 순환중인 바소프레신의 양이 더 많다. 자궁 바소프레신 수용체에서 바소프레신의 약리적 작용을 억제함으로써 월경곤란증을 예방할 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체가 제공된다.
Figure 112005045797696-pct00001
식 중에서,
V는 -(CH2)d(O)e-, -CO-, 또는 -CH(C1 -6 알킬)-을 나타내고;
W는 -O-, -S(O)a-, 또는 -N(R1)-이며, 여기서
R1은 H, C1 -6 알킬, (CH2)bCOR2, CO(CH2)bNR2R3, SO2R2, (CH2)cOR2, (CH2)cNR2R3 또는(CH2)bhet1을 나타내고, 여기서
het1은 임의로 C1 -6 알킬로 치환될 수 있으며 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3개 내지 8개 원자의 포화 또는 불포화 헤테로고리를 나타내고;
X 및 Y는 독립적으로 H, C1 -6 알킬, 할로겐, OH, CF3, OCF3, OR4를 나타내고;
Z는 -(CH2)f(O)g-, -CO- 또는 -CH(C1 -6 알킬)-을 나타내고;
고리 A는 임의로 OH로 치환될 수 있는 4원 내지 7원의 포화 N-함유 헤테로고리를 나타내며, 여기서 임의로 하나 이상의 고리 N은 O로 치환될 수 있고;
고리 B는 임의로 OH, 할로겐, CN, CONH2, CF3, OCF3로 치환될 수 있는 페닐 또는 4원 내지 7원의 불포화 N-함유 헤테로고리를 나타내며, 여기서 임의로 하나 이상의 고리 N은 O로 치환될 수 있고;
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 -6 알킬 [임의로 OH, 할로겐, N(C1 -6 알킬)2 또는 C1-6 알킬옥시로 치환될 수 있음], C1 -6 알킬옥시, N(C1 -6 알킬)2, 또는 [C3 -8 시클로알킬]을 나타내거나; 또는 R2 및 R3은 독립적으로, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 C1 -6 알킬로 치환될 수 있는 3개 내지 8개 원자의 헤테로고리를 나타내고;
R4는 직쇄 또는 분지쇄의 C1 -6 알킬을 나타내고;
a 및 c는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고;
b, e 및 g는 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;
d 및 f는 독립적으로 1 또는 2를 나타낸다.
상기 정의에서, 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 필요수의 탄소 원자를 함유하는 알킬기는, 지정된 경우를 제외하고는, 비분지 또는 분지쇄일 수 있다. 그 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 및 t-부틸이 있다. 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 있다. 알킬옥시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, sec-부틸옥시 및 t-부틸옥시가 있다.
"헤테로고리"의 정의 내에 포함되는 헤테로고리로는 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴 놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 벤즈옥사졸릴 및 퀴녹살리닐, 이들의 부분 또는 완전 포화 형태 뿐만 아니라, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 옥사제파닐 및 모르폴리닐이 있다.
화합물의 바람직한 기는 하기 어느 하나 이상의 내용이 적용되는 것들이다.
(i) W는 NR1임;
(ii) R1은 C1 -6 알킬, 보다 바람직하게는 메틸, i-프로필 또는 n-부틸임;
(iii) R1은 H임;
(iv) R1은 (CH2)bhet1임;
(v) het1은 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 옥사제파닐, 피리미디닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 이미다졸릴 (임의로 C1-6 알킬로 치환될 수 있음)임;
(vi) R1은 CO(CH2)bNR2R3임;
(vii) R2는 모르폴리닐 또는 피리미디닐 (임의로 C1 -6 알킬 [임의로 OH, 할로겐, N(C1 -6 알킬)2 또는 C1 -6 알킬옥시로 치환될 수 있음], 또는 NMe2로 치환될 수 있음)임;
(viii) R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐, 피리미디닐 또는 피페리디닐 (임의로 C1 -6 알킬로 치환될 수 있음)을 나타냄;
(ix) V는 -(CH2)d(O)e-임;
(x) Z는 -(CH2)f(O)g-임;
(xi) d는 1임;
(xii) e는 0임;
(xiii) f는 1임;
(xiv) g는 0임;
(xv) X는 H임;
(xvi) Y는 자신이 부착되어 있는 페닐렌 고리의 4-위치 (화학식 I의 번호에 따름)에 존재함;
(xvii) Y는 할로겐, 바람직하게는 클로로임;
(xviii) Y는 알킬옥시, 바람직하게는 메톡시임;
(xix) Y는 알킬, 바람직하게는 메틸임;
(xx) Y는 CF3 또는 OCF3임;
(xxi) Z는 (CH2)d(O)e임;
(xxii) e는 0임;
(xxiii) d는 1임;
(xxiv) 고리 A는 고리 A내의 질소 원자를 통해 고리 B에 연결되어 있음;
(xxv) 고리 A는 피페리디닐 (임의로 OH로 치환될 수 있으며, 임의로 하나 이상의 N은 O로 치환될 수 있음)임;
(xxvi) 고리 B는 피리디닐 (임의로 OH, 할로겐, CN, CONH2, CF3, OCF3으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있으며, 임의로 하나 이상의 고리 N은 O로 치환될 수 있음), 바람직하게는 2-피리디닐임;
(xxvii) 고리 B는 피리미디닐 (임의로 OH, 할로겐, CN, CONH2, CF3, OCF3으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있으며, 임의로 하나 이상의 고리 N은 O로 치환될 수 있음), 바람직하게는 2-피리미디닐임;
(xxviii) n은 1임;
(xxix) n은 2임.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기와 같다.
8-클로로-5-메틸-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 트리히드로클로라이드;
8-클로로-5-이소프로필-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 트리히드로클로라이드;
1-[8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-에탄온 디히드로클로라이드;
8-클로로-5-메탄술포닐-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
8-클로로-5-메틸-1-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
8-클로로-5-메탄술포닐-1-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
13-클로로-8-메틸-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-2,4,5,8-테트라아자-트리시클로[9.4.0.0*2,6*]펜타데카-1(11),3,5,12,14-펜타엔;
13-클로로-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-8-옥사-2,4,5-트리아자-트리시클로[9.4.0.0*2,6*]펜타데카-1(11),3,5,12,14-펜타엔;
1-[8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-2-디메틸아미노-에탄온;
[8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-모르폴린-4-일-메탄온;
(+) 또는 (-) 8-클로로-5-(4-메틸-모르폴린-2-일메틸)-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
8-클로로-5-피리미딘-2-일-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-술폰산 디메틸아미드;
8-클로로-1-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-술폰산 디메틸아미드;
13-클로로-9-메틸-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-2,4,5,9-테트라아자-트리시클로[9.4.0.0*2,6*]펜타데카-1(11),3,5,12,14-펜타엔; 및
13-클로로-8-메틸-3-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-2,4,5,8-테트라아자-트리시클로[9.4.0.0*2,6*]펜타데카-1(11),3,5,12,14-펜타엔.
또는, 화학식 I*의 화합물이 제공된다.
Figure 112005045797696-pct00002
W는 O, S 또는 NR1이고;
R1은 H, C1 -6 알킬, -(CH2)a-[C3 -8 시클로알킬], 페닐, 벤질, 피리딜, 피리미 딜, -COR2, -CO2R2, -CO-(CH2)a-NR2R3, -SO2R2, -(CH2)b-OR2, -(CH2)b-NR2R3, 또는 0, N 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3개 내지 8개 원자의 헤테로고리를 나타내고;
X 및 Y는 독립적으로 H, 할로겐, OH, CF3, OCF3, R4, -(CH2)d-CONR4R5, -(CH2)d-CN, -(CH2)d-SO2NR4R5, -(CH2)d-NR4SO2Me, -(CH2)d-COR4, -(CH2)d-OCOR4, -(CH2)d-NHCOR4, -(CH2)d-NR4COR5, -(CH2)d-OR6 또는 -(CH2)d-CO2R6를 나타내고;
고리 A는 피페리디닐기, 피페라지닐기, 피롤리디닐기 또는 아제티디닐기를 나타내고;
고리 B는 페닐기, 피리디닐기 또는 피리미디닐기 (임의로 할로겐, CN, CONH2, CF3, OCF3, R7 및 -(CH2)f-OR8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있음)를 나타내고;
R2, R3, R4, R5 및 R7는 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 -6 알킬, -(CH2)c-[C3-8 시클로알킬], 페닐, 벤질, 피리딜 또는 피리미딜을 나타내거나; 또는
R2 및 R3, 또는 R4 및 R5는 독립적으로, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3개 내지 8개 원자의 헤테로고리를 나타내고;
R6 및 R8은 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 -6 알킬, -(CH2)c-[C3 -8 시클로알킬], -(CH2)e-NR4R5, -(CH2)e-OR4, 페닐, 벤질, 피리딜 또는 피리미딜을 나타내고;
n은 0, 1 또는 2이고;
a, c, d 및 f는 모두 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
b 및 e는 독립적으로 2 또는 3으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화학식 I 화합물의 제약상 허용되는 유도체로는 화학식 I 화합물의 염, 용매화물, 복합체, 다형체, 전구약물, 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 형태 및 동위원소 변이체가 있다. 바람직하게는, 화학식 I 화합물의 제약상 허용되는 유도체는 화학식 I 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 아미드를 포함한다. 보다 바람직하게는, 화학식 I 화합물의 제약상 허용되는 유도체는 염 및 용매화물이다.
화학식 I 화합물의 제약상 허용되는 염으로는 그의 산 부가 염 또는 염기 염이 있다.
적합한 산 부가 염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 그 예로는 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루세프테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥 사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, D- 및 L-락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 팔모에이트, 포스페이트, 수소 포스페이트, 이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, D- 및 L-타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이 있다. 특히 적합한 염은 본 발명 화합물의 베실레이트 유도체이다.
적합한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 그 예로는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메트아민 및 아연 염이 있다.
적합한 염에 대한 고찰을 위해 문헌 [Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (20O2)]을 참조한다.
화학식 I 화합물의 제약상 허용되는 염은, 경우에 따라 화학식 I 화합물의 용액과 목적하는 산 또는 염기를 함께 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전될 수 있고, 여과하여 수집되거나 용매를 증발시켜 회수될 수 있다. 염의 이온화 정도는 완전 이온화에서 거의 비이온화까지 달라질 수 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화 또는 용매화 형태 둘다로 존재할 수 있다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 제약상 허용되는 용매 분자 (예 를 들어, 에탄올)를 포함하는 분자 복합체를 기재하기 위해 본원에 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.
본 발명의 범위 내에 포함되는 복합체로는, 예컨대 포접 화합물(Clatherate), 약물-숙주 함유 복합체 (여기서, 상기 언급된 용매화물과는 달리, 약물 및 숙주는 화학량론적 또는 비화학양론적 양으로 존재함)가 있다. 또한, 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 존재할 수 있는 두개 이상의 유기 및(또는) 무기 화합물을 함유하는 약물의 복합체도 포함된다. 생성된 복합체는 이온화, 부분 이온화 또는 비-이온화될 수 있다. 상기 복합체에 대한 고찰을 위해 문헌 [J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]을 참조한다.
이하, 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 유도체에 대한 모든 언급은 그의 염, 용매화물 및 복합체, 및 그의 염의 용매화물 및 복합체에 대한 언급을 포함한다. 본 발명의 화합물은 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 이후에 정의되는 그의 다형체, 전구약물, 및 이성질체 (광학이성질체, 기하이성질체 및 호변이성질체를 포함함) 및 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명은 상기 정의된 화학식 I 화합물의 모든 다형체를 포함한다.
또한, 본 발명의 범위 내에 화학식 I 화합물의 소위 "전구약물"이 존재한다. 이와 같이, 그 자체로는 약리 활성이 거의 없거나 전혀 없는 화학식 I 화합물의 특정 유도체는, 신체 내에 또는 신체 상에 투여하는 경우, 목적하는 활성 (예를 들어, 가수분해)을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 "전 구약물"이라 언급한다. 전구약물의 용도에 대한 추가의 정보는 문헌 ["Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)] 및 ["Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어 화학식 I의 화합물 내에 존재하는 적합한 관능기를, 예를 들어 문헌 ["Design of Prodrugs" by H Bundgaard(Elsevier, 1985)]에 기재된 "전구-잔기"로서 당업자에게 공지된 특정 잔기로 치환함으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물의 몇몇 예로는 하기 경우가 있다.
(i) 화학식 I의 화합물이 카르복실산 관능기 (-COOH), 즉 그의 에스테르, 예를 들어 수소의 (C1-C8) 알킬로의 치환을 함유하는 경우;
(ii) 화학식 I의 화합물이 알콜 관능기 (-OH), 즉 그의 에테르, 예를 들어 수소의 (C1-C6) 알카노일옥시메틸로의 치환을 함유하는 경우; 및
(iii) 화학식 I의 화합물이 1급 또는 2급 아미노 관능기 (-NH2 또는-NHR (여기서 R은 H가 아님)), 즉 그의 아미드, 예를 들어 하나 또는 둘다의 수소의 (C1-C10) 알카노일로의 치환을 함유하는 경우.
하기 예 및 다른 전구약물 형태의 예에 따른 치환기의 추가 예는 상기 언급된 참조문헌에서 찾아볼 수 있다.
최종적으로, 화학식 I의 특정 화합물은 자체적으로 다른 화학식 I 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.
또한, 생체내에서 형성되는 화학식 I 화합물의 대사물도 본 발명의 범위 내에 있다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유한 화학식 I의 화합물은 2개 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 알케닐기 또는 알케닐렌기를 함유하는 경우, 기하이성질체인 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하며, 이 화합물이 예를 들어 케토기 또는 옥심기 또는 방향족 잔기를 함유하는 경우, 호변이성질화 현상 ('호변이성')이 발생될 수 있다. 단일 화합물이 하나 이상의 이성질체 형태로 나타날 수 있다.
하나 이상의 이성질체 형태 및 그의 하나 이상의 혼합물로 나타나는 화합물을 비롯한 화학식 I 화합물의 모든 입체이성질체, 기하이성질체 및 호변이성질체 형태도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 반대 이온(counter ion)이 광학적으로 활성인 산 부가 염 또는 염기 염 (예를 들어, D-락테이트 또는 L-리신), 또는 라세미체 (예를 들어, DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌)도 포함된다.
시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 익히 공지된 통상의 기술 (예를 들어, 분별 결정화 및 크로마토그래피)에 의해 분리할 수 있다.
개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상의 기술로는 적합한 광학적 순수 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 HPLC를 이용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할이 있다.
별법으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)를 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알콜, 또는 화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유한 경우, 산 또는 염기 (예컨대, 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민)과 반응시킬 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및(또는) 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 하나 또는 둘다의 부분입체이성질체가 당업자에게 익히 공지된 수단에 의해 상응하는 순수 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물 (및 그의 키랄 전구체)은 0 내지 50％ (전형적으로, 2 내지 20％)의 이소프로판올, 및 0 내지 5％의 알킬아민 (전형적으로, 0.1％ 디에틸아민)을 함유하는 탄화수소 (전형적으로, 헵탄 또는 헥산)로 이루어진 이동상을 사용하는 비대칭 수지 상에서의 크로마토그래피 (전형적으로, HPLC)를 이용하여 거울상이성질체가 풍부한 형태로 수득할 수 있다. 용출액을 농축시키면 풍부한 혼합물이 수득된다.
입체이성질체성 응집체(conglomerate)는 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 분리할 수 있다 (예를 들어, 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)] 참조).
또한, 본 발명은, 하나 이상의 원자가 동일 원자 번호를 가지나 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환된 화학식 I 화합물의 모든 제약상 허용되는 동위원소 변이체를 포함한다.
본 발명의 화합물에 함유시키기 적합한 동위원소의 예로는 수소 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 질소 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인 동위원소, 예컨대 32P, 황 동위원소, 예컨대 35S, 불소 동위원소, 예컨대 18F, 요오드 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 및 염소 동위원소, 예컨대 36Cl이 있다.
화학식 I 화합물의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사선 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및(또는) 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사선 동위원소인 3중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C)가 그들의 도입의 용이성 및 손쉬운 검출 수단의 관점에서 특히 상기 목적에 유용하다.
보다 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 더 큰 대사적 안정성으로부터 야기된 특정 치료적 잇점, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소를 얻을 수 있으며, 따라서 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유 특성을 조사하기 위한 양전자 방출 토포그라피(Positron Emission Topography; PET)에 유용할 수 있다.
화학식 I 화합물의 동위원소-표지 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술, 또는 기존에 사용되던 비-표지 시약 대신 적합한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 하기 실시예 및 제조예에 기재되는 것과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물로는 결정화 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 것 (예를 들어, D2O, d6-아세톤 및 d6-DMSO)이 있다.
본 발명에 따라,
a) 화학식 II의 화합물을 산 촉매와 반응시키는 단계;
b) 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계;
c) 화학식 I 화합물의 W가 NR1인 경우, 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
d) 화학식 I 화합물의 W가 NR1인 경우, 화학식 V의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계;
e) 화학식 XIII의 화합물을 화학식 XXIV의 화합물과 반응시키는 단계;
f) 화학식 XIII의 화합물을 화학식 XXV의 화합물과 반응시키는 단계
를 포함하는, 화학식 I 화합물의 제조 방법이 또한 제공된다.
Figure 112005045797696-pct00003
Figure 112005045797696-pct00004
Figure 112005045797696-pct00005
Figure 112005045797696-pct00006
Figure 112005045797696-pct00007
Figure 112005045797696-pct00008
Figure 112005045797696-pct00009
Figure 112005045797696-pct00010
Figure 112005045797696-pct00011
식 중에서,
고리 A 및 B, 및 R1기, V기, W기, X기, Y기, Z기, 및 n은 상기 정의된 바와 같고,
Z' 및 Z"은 이탈기 (예컨대, 할로겐)를 나타낸다.
달리 지시되지 않는다면 본원에서 약어는 하기의 의미를 갖는다.
WSCDI는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 의미하고;
DCC는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드를 의미하고;
HOAT는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸을 의미하고;
HOBT는 1-히드록시벤조트리아졸 수화물을 의미하고;
PyBOP®는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로 포스페이트를 의미하고;
PyBrOP®는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하고;
HBTU는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트를 의미하고;
무카이야마 시약(Mukaiyama's reagent)은 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드를 의미하고;
KHMDS는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 의미하고;
휘니그 염기(Huenig's base)는 N-에틸디이소프로필아민을 의미하고;
Et3N은 트리에틸아민을 의미하고;
NMM은 N-메틸모르폴린을 의미하고;
HMDS는 헥사메틸디실라잔을 의미하고;
BINAP는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을 의미하고;
Dba는 디벤질리덴아세톤을 의미하고;
Boc는 tert-부톡시카르보닐을 의미하고;
CBz는 벤질옥시카르보닐을 의미하고;
p-TSA는 p-톨루엔술폰산을 의미하고;
TBAF는 테트라-부틸 암모늄 플루오라이드를 의미하고;
MeOH는 메탄올을 의미하고, EtOH는 에탄올을 의미하고, EtOAc는 에틸 아세테 이트를 의미하고;
THF는 테트라히드로푸란을 의미하고, DMSO는 디메틸 술폭시드를 의미하고, DCM은 디클로로메탄을 의미하고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고, NMP는 N-메틸-2-피롤리디논을 의미하고;
AcOH는 아세트산을 의미하고, TFA는 트리플루오로아세트산을 의미하고;
Me는 메틸을 의미하고, Et는 에틸을 의미하고;
Cl은 클로로를 의미하고;
OH는 히드록시를 의미한다.
하기 반응식들은, 달리 지시되지 않는다면 고리 A 및 B, 및 V기, W기, X기, Y기, 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물의 제조 방법을 예시한다. 화학식 I'의 화합물은 W가 NR1인 경우의 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
Figure 112005045797696-pct00012
단계 (a): 화학식 II의 옥사디아졸을 산 촉매와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다. 전형적으로, 출발 물질을 적합한 산성 촉매 (예컨대, p-TSA, 트리플루오로아세트산 또는 루이스산 촉매 (예컨대, 염화마그네슘))와 함께 승온 (예컨대, 50 내지 150 ℃)에서 1 내지 48시간 동안, 임의로 용매 (예컨대, 자일렌, 톨루 엔 또는 테트라히드로푸란)를 사용하여 가열함으로써 반응을 수행한다.
바람직한 조건은 하기와 같다.
화학식 II의 아민 및 촉매 P-TSA, 자일렌 중, 140 ℃에서, 48시간 동안; 또는
화학식 II의 아민, 트리플루오로아세트산, 테트라히드로푸란 중, 60 ℃에서, 24시간 동안.
W가 NR1인 경우에는 하기 반응식 1.2를 이용한다.
Figure 112005045797696-pct00013
상기 반응식에서, Z'은 OH 또는 할로, 전형적으로 Cl이다.
화학식 VI의 화합물로 사용하기에 적합한 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 공지되어 있다.
단계 (b): 화학식 V의 아민을 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 것은 표준 방법으로 수행할 수 있다.
R1이 (CH2)bCOR2, CO(CH2)bNR2R3, SO2R2인 경우, 전형적으로 하기 화합물을 사용하여 커플링을 수행할 수 있다.
(i) 적합한 용매 중에서 과량의 산 수용체(acceptor)와 함께 화학식 VI의 아실/술포닐/클로라이드 + 화학식 V의 아민; 또는
(ii) 임의로는 촉매의 존재하에, 적합한 용매 중 과량의 산 수용체와 함께 통상의 커플링 시약이 첨가된 화학식 VI의 산 + 화학식 V의 아민; 및
(iii) R1이 아릴기를 나타내는 경우, 임의로는 촉매의 존재하에 적합한 용매 중 과량의 산 수용체와 함께 화학식 VI의 아릴 할라이드 + 화학식 V의 아민.
전형적으로 조건은 하기와 같다.
아실화 / 술포닐화 , Z' =Cl
(i) 과량의 화학식 VI의 아실/술포닐 클로라이드 (동일계내에 생성됨), 화학식 V의 아민 1 당량, 임의로는 과량의 3급 아민 (예컨대, Et3N, 휘니그 염기 또는 NMM)과 함께, DCM 또는 THF 중에서, 1시간 내지 24시간 동안, 가열없이.
바람직한 조건은 하기와 같다.
화학식 V의 아민, 화학식 VI의 산/술포닐 클로라이드 1.1 당량 내지 3.0 당량, NMM, Et3N 또는 피리딘 1.5 당량 내지 3 당량, DCM 중에서, 실온에서, 1시간 내지 16시간 동안.
아미드 결합 형성, Z' =OH
(ii) 과량의 화학식 VI의 산, WSCDI/DCC 및 HOBT/HOAT, 화학식 V의 아민 1 당량, 과량의 NMM, Et3N, 휘니그 염기와 함께, THF, DCM 또는 EtOAc 중에, 실온에서, 4시간 내지 48시간 동안; 또는
과량의 화학식 VI의 산, PYBOP®/PyBrOP®/무카이야마 시약/HBTU, 화학식 V의 아민 1 당량, 과량의 NMM, Et3N, 휘니그 염기와 함께, THF, DCM 또는 EtOAc 중에서, 실온에서, 4시간 내지 24시간 동안.
바람직한 조건은 하기와 같다.
화학식 V의 아민, HBTU 2 당량, 산 (R1OH) 2 당량, DCM 중에서, 실온에서, 18시간 동안; 또는
화학식 V의 아민, HOBT, WSCDI, Et3N, DCM 중에서, 실온에서, 18시간 동안.
아릴화 ( R 1 = 아릴, 헤테로아릴 ), Z' = 할로
활성 대기하에 승온에서 1시간 내지 24시간 동안 적합한 염기 (t-BuONa), 촉매량의 적합한 첨가제, 예컨대 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 및 톨루엔 중 적합한 팔라듐 촉매를 사용하는 팔라듐 촉매 가교 반응에 의해 화학식 V의 화합물의 아릴화를 수행하여 화학식 I'의 화합물을 수득할 수 있다. 별법으로 화학식 V의 아민을 화학식 VI의 화합물과, 승온 (예컨대, 50 ℃ 내지 140 ℃)에서, 적합한 용매 (예컨대, DMF, NMP 또는 1,4-디옥산) 중에 약 1시간 내지 48시간 동안 염기 (예컨대, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 휘니그 염기)와 함께 가열함으로써 반응시켜 화학식 I'의 화합물을 제조할 수 있다.
바람직한 조건은 하기와 같다.
화학식 VI의 할라이드 1 내지 2.5 당량, 탄산칼륨 1 내지 2 당량, N,N-디메틸포름아미드 중에서, 5O 내지 95 ℃에서, 4시간 내지 18시간 동안; 또는
화학식 VI의 할라이드 1 내지 2.5 당량, 휘니그 염기 2 내지 3 당량, 1,4-디옥산 또는 NMP 중에서, 환류에서, 18시간 내지 48시간 동안; 또는
화학식 VI의 할라이드 1 당량, NaOt-Bu 3.5 당량, BINAP 0.08 당량, Pd(dba)2 0.4 당량, 톨루엔 중에서, 8시간 동안, 70 ℃에서.
알킬화 ( R 1 = 치환된 알킬 ), Z' = 할로, 바람직하게는 Br 또는 Cl
화학식 V의 화합물의 알킬화는 적합한 용매 (MeCN, DMF) 중 적합한 3급 아민 NMM, Et3N 또는 휘니그 염기) 또는 알칼리 금속 염기 (K2CO3, Cs2CO3)의 존재하에 적합한 알킬화제인 R1Z'과 약 실온에서 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 하기와 같다.
화학식 V의 아민 R1Z', 과량의 K2CO3 또는 휘니그 염기, DMF 중에서, 18시간 동안, 실온에서.
별법으로, 화학식 I'의 화합물은 하기의 반응식 1.3에 나타낸 경로에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112005045797696-pct00014
화학식 VII의 화합물로 사용하기에 적합한 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 공지되어 있다.
단계 (c): 화학식 V의 아민을 환원제 (예컨대, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드)의 존재하에 과량의 화학식 VII의 알데히드/케톤과 반응시켜 화학식 I'의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 적합한 용매 (예컨대, 디클로로메탄) 중 출발 물질을 20 ℃ 내지 80 ℃와 같은 온도에서 1 내지 48시간 동안 교반하거나, 또는
화학식 V의 아민을 과량의 화학식 VII의 화합물과 적합한 루이스 산 촉매 (예컨대, 사염화티탄 또는 티탄 테트라이소프로폭시드)와 적합한 용매 (예컨대, 디클로로메탄 또는 에탄올) 중 50 ℃ 내지 100 ℃와 같은 온도에서 1시간 내지 18시간 동안 가열시키고, 이어서 중간체 이민/이미늄 종을 적합한 환원제 (예컨대, 수소화붕소나트륨)와 반응시키거나, 적합한 촉매 (예컨대, 산화팔라듐 또는 탄소상 팔라듐)를 통해 수소화분해시켜 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 하기와 같다.
화학식 V의 아민, 화학식 VII의 알데히드/케톤 1 내지 1.5 당량, 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 1 내지 2.0 당량, 임의로 AcOH의 존재하에, 디클로로메 탄 중에서, 실온에서, 2시간 동안.
고리 B가 N 원자를 통해 고리 A에 연결되고, W가 O 또는 S를 나타내는 경우에는 하기 반응식 2.1을 이용한다.
Figure 112005045797696-pct00015
Prot는 질소에 대한 적합한 보호기 (예를 들어, Boc, CBz 또는 알릴 카르바메이트)를 나타낸다. 질소 보호기에 대해 사용된 표준 방법은 교재 (예를 들어, "Protecting Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene and P. Wutz)에서 발견된다. Z"은 할로겐과 같은 이탈기를 나타낸다.
화학식 IV의 화합물로 사용하기에 적합한 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있다.
화학식 III의 아릴화는 상기 단계 (b)에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 하기와 같다.
화학식 IV의 할라이드 1 내지 2.5 당량, 탄산칼륨 1 내지 2 당량, N,N-디메 틸포름아미드 중에서, 50 ℃에서, 4시간 내지 18시간 동안; 또는
화학식 IV의 할라이드 1 내지 2.5 당량, 휘니그 염기 2 내지 3 당량, 1,4-디옥산 및 NMP 중에서, 환류에서, 18시간 내지 48시간 동안; 또는
화학식 IV의 할라이드 1 당량, NaOt-Bu 3.5 당량, BINAP 0.08 당량, Pd(dba)2 0.4 당량, 톨루엔 중에서, 8시간 동안, 70 ℃에서.
단계 (d): 화학식 IX의 탈보호는 문헌 ["Protecting Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene and P. Wutz]에 기재된 표준 방법을 사용하여 수행한다.
Prot가 Boc인 경우, 바람직한 방법은 하기와 같다.
염화수소, 적합한 용매 (예컨대, 1,4-디옥산) 중에서, 실온에서, 1 내지 16시간 동안; 또는
디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산의 용액, 1 내지 2시간 동안.
Prot가 CBz인 경우, 바람직한 방법은 에탄올과 같은 용매 중 적합한 팔라듐 촉매를 사용하여 수소화분해시킨다.
Prot가 알릴 카르바메이트인 경우, 바람직한 조건은 티아벤조산 및 적합한 팔라듐 촉매 (예컨대, Pd2(Dba)3)를 20분 동안 테트라히드로푸란 중 적합한 포스핀 첨가제 (예컨대, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄)와 함께 위치시킨다.
고리 B가 N 원자를 통해 고리 A에 연결되고, W가 NR1을 나타내는 경우에는 하기 반응식 2.2를 이용한다.
Figure 112005045797696-pct00016
Prot는 질소에 대한 적합한 보호기 (예를 들어, Boc, CBz 또는 알릴 카르바메이트)를 나타낸다. 질소 보호기에 대해 사용된 표준 방법은 교재 (예를 들어, "Protecting Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene and P. Wutz)에서 발견된다.
Z'은 이탈기 (전형적으로, Cl 또는 OH)를 나타내고, Z"은 할로 (전형적으로, Cl)를 나타낸다.
화학식 IV의 화합물로 사용하기에 적합한 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 공지되어 있다.
화학식 IX"의 화합물은 전형적으로 상기 단계 (b) 및 단계 (c)에 기재된 방법을 사용하여 화학식 IX"의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 III'의 화합물은 전형적으로 상기 단계 (d)에 기재된 방법을 사용하여 화학식 IX"의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 I'의 화합물은 전형적으로 상기 단계 (b)에 기재된 방법을 사용하여 화학식 III'의 화합물의 아릴화에 의해 제조할 수 있다.
화학식 II 및 VIII의 화합물로 사용하기에 적합한 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 하기 반응식 3.1, 3.2 및 3.3에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112005045797696-pct00017
상기 반응식에서, LG는 이탈기, 전형적으로 할로, 바람직하게는 클로로 또는 브로모를 나타낸다.
고리 A 및 B가 N 원자를 통해 연결되어 있는 경우에는 하기 반응식 3.2를 이용한다.
Figure 112005045797696-pct00018
상기 반응식에서, LG는 이탈기, 전형적으로 할로, 바람직하게는 클로로 또는 브로모를 나타낸다.
화학식 XI의 화합물로 사용하기에 적합한 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 표준 방법 (예를 들어, 벤조산의 환원 (하기 제조예 7 참조) 또는 벤조니트릴의 환원 (하기 제조예 10 참조) 또는 니트로벤젠의 환원 (제조예 57 및 58 참조))을 사용하여 제조할 수 있다.
W가 NR1을 나타내는 경우에는 하기 단계 (e)를 이용한다.
단계 (e): 화학식 X의 화합물/화학식 XII의 화합물을 적합한 고비등점의 용매 (예컨대, THF, 톨루엔 또는 DMF) 중 임의로 과량의 염기 (예컨대, 트리에틸아민, 휘니그 염기 또는 NMM 또는 전자 수용체로서 칼륨)의 존재하에, 임의로 촉매 (예를 들어, NaI)의 존재하에, 50 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 48시간 동안 과량의 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 각 화학식 II의 화합물/화학식 VIII의 화합물을 수득한다.
바람직한 조건은 하기와 같다.
화학식 XI의 화합물 2.5 당량, THF 중에서, 50 ℃에서 48시간 동안; 또는
화학식 XI의 화합물 1.1 당량, NMM 또는 K2C03 1.1 당량, NaI 0.5 당량, THF 중에서, 50 ℃에서.
W가 O 또는 S인 경우에는 하기 단계 (e)를 이용한다.
단계 (e): 화학식 X의 화합물/화학식 XII의 화합물을 염기 (예컨대, 수소화나트륨, 칼륨 헥사메틸디실라지드, n부틸 리튬 또는 이소프로필 마그네슘 클로라이드)의 존재하에, 적합한 용매 (예컨대, THF, 톨루엔 또는 NMP) 중에, 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 1시간 내지 24시간 동안 과량의 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 각 화학식 II의 화합물/화학식 VIII의 화합물을 수득하였다.
바람직한 조건은 하기와 같다.
화학식 XI의 화합물 1 내지 1.3 당량 및 NaH 1.1 내지 2.5 당량, THF 중에서, 20 ℃에서, 2시간 동안.
W = NR1, 및 Z = CO인 경우에는 하기 반응식 3.3을 이용한다.
Figure 112005045797696-pct00019
단계 (i): 용매 (예컨대, 에탄올 또는 테트라히드로푸란) 중 아민 R1NH2로 25 내지 75 ℃에서 5시간 내지 72시간 동안 화학식 X의 화합물을 아미노화하여 화학식 XX의 아민을 제조할 수 있다.
바람직한 조건은 하기와 같다.
화학식 X의 화합물, 과량의 R1NH2, 에탄올 및 THF 중에서, 실온에서, 약 72시간 동안.
단계(b)에 상기 기재된 절차에 따라 화학식 XX의 아민을 화학식 XXXI의 산과 커플링시켜 화학식 II의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 X의 화합물 및 화학식 XII의 화합물로 사용하기에 적합한 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 반응식 4.1 및 4.2에 제시되는 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112005045797696-pct00020
X'은 OH 또는 할로를 나타내고, 바람직하게는 Cl를 나타낸다. LG는 이탈기, 전형적으로는 할로, 바람직하게는 클로로 또는 브로모를 나타낸다.
고리 A 및 B가 N 원자를 통해 연결되어 있는 경우에는 하기 반응식 4.2를 이용한다.
Figure 112005045797696-pct00021
X'은 OH 또는 할로를 나타내고, 바람직하게는 Cl를 나타낸다. LG는 이탈기, 전형적으로는 할로, 바람직하게는 클로로 또는 브로모이다.
화학식 XIV의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 공지되어 있다.
단계(f): 화학식 XIII/화학식 XIII'의 히드라지드의 화학식 XIV의 화합물과의 반응은 표준 방법에 의해 수행할 수 있다.
하기 화합물을 사용하여 커플링을 수행할 수 있다.
(i) 적합한 용매 중 과량의 산 수용체와 함께 화학식 XIV의 아실 클로라이드 + 화학식 XIII/화학식 XIII'의 히드라지드; 또는
(ii) 임의로는 촉매의 존재하에, 적합한 용매 중 과량의 산 수용체와 함께 통상의 커플링제가 첨가된 화학식 XIV의 산 + 화학식 XIII/화학식 XIII'의 히드라지드.
전형적으로 상기 조건은 하기와 같다.
(i) 화학식 XIV의 산 클로라이드 (동일계내에서 생성됨), 과량의 화학식 XIII/화학식 XIII'의 히드라지드, 임의로 과량의 3급 아민 (예컨대, Et3N, 휘니그 염기 또는 NMM)과 함께, DCM 또는 THF 중에, 1시간 내지 24시간 동안, 가열하지 않고; 또는
(ii) 화학식 XIV의 산, WSCDI/DCC 및 HOBT/HOAT, 과량의 화학식 XIII/XIII'의 히드라지드, 과량의 NMM, Et3N, 휘니그 염기과 함께, THF, DCM 또는 EtOAc 중에서, 실온에서, 4시간 내지 48시간 동안; 또는
(ii) 화학식 XIV의 산, PYBOP®/PyBrOP®/무카이야마 시약, 과량의 화학식 XIII/XIII'의 히드라지드, 과량의 NMM, Et3N, 휘니그 염기와 함께, THF, DCM 또는 EtOAc 중에서, 실온에서, 4시간 내지 24시간 동안.
바람직한 조건은 하기와 같다.
화학식 XIII/화학식 XIII'의 히드라지드, 화학식 XIV의 클로로 아세틸 클로라이드 1.5 당량, NMM 1.5 당량, DCM 중에서, 실온에서, 16시간 동안.
단계 (g): 화학식 XV/XV'의 화합물의 고리화는 적합한 탈수 조건하에, 승온에서 18시간 이하 동안 수행한다.
전형적으로, 탈수제 (예컨대, 폴리인산, 포스포러스 옥시클로라이드, 트리플산 무수물)를 20 ℃ 내지 120 ℃의 온도에서, 5분 내지 12시간 동안 사용한다. 임의로는, 염기 (예컨대, 피리딘) 및 적합한 용매 (예컨대, 디클로로메탄 및 아세토니트릴)의 존재하에 상기 반응을 수행한다. 별도로, 화학식 XII/X의 옥사디아졸을 문헌 [Rigo et. al. Synth. Commun. 16(13), 1665, 1986]의 방법에 따라 제조할 수 있다.
바람직한 조건은 하기와 같다.
포스포러스 옥시클로라이드, 100 ℃에서 8시간 동안, 또는 아세토니트릴 중 트리플산 무수물 2.5 당량, 20 ℃에서, 5시간 동안.
화학식 XIII/XIII'의 화합물로서 사용하기에 적합한 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 반응식 5.1 및 5.2에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112005045797696-pct00022
고리 A 및 B가 N 원자를 통해 연결되어 있는 경우에는 하기 반응식 5.2를 이용한다.
Figure 112005045797696-pct00023
화학식 XVI/XVI'의 화합물 및 보호된 히드라진은 상업적으로 입수가능하거나 표준 방법 (예컨대, 상응하는 에스테르의 가수분해)으로 공지되어 있다.
화학식 XV/XV'의 제조를 위해 상기 기재된 조건을 이용하여 화학식 XVI/XVI'의 카르복실산과 보호된 히드라진 (여기서, prot*은 전형적으로 Boc임)을 커플링하여 각각의 화학식 XVII/XVII'의 화합물을 수득하고, 이어서 prot*을 상기 기재된 단계 (d)에 기재된 표준 방법을 이용하여 제거함으로써 화학식 XIII/XIII'을 수득한다.
화학식 XIII/XIII'의 화합물에 대한 별도의 경로가 하기 반응식 6.1 및 6.2에 제시되어 있다.
Figure 112005045797696-pct00024
고리 A 및 B가 N 원자를 통해 연결되어 있는 경우에는 하기 반응식 6.2를 이용한다.
Figure 112005045797696-pct00025
단계 (h): 화학식 XVIII/XVIII'의 에스테르를 적합한 용매 (예컨대, 메탄올) 중 히드라진과 승온에서 반응시켜 화학식 XVII/XVII'의 히드라지드를 수득할 수 있다.
바람직한 조건:
히드라진 3 당량, 메탄올 중에서, 환류에서, 18시간 동안.
별법으로, 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 7.0에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112005045797696-pct00026
R = H인 경우에는 하기 방법을 이용한다.
화학식 XXIII의 화합물은 단계 (b)에 상기 기재된 절차에 따라 화학식 XXII의 아미노산의 분자내 커플링에 의해 제조할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 XXII의 화합물을 DCM 중 HBTU 1.4 당량, NMM 4.5 당량으로 실온에서 약 18시간 동안 처리한다.
R = C1-C4 알킬인 경우에는 하기 방법을 이용한다.
전형적으로 실온 이하에서 1시간 내지 5시간 동안 수행하는 화학식 XXII의 아미노 에스테르의 염기 촉매된 고리화에 의해 화학식 XXIII의 화합물을 제조할 수 있다. 전형적으로, 염기 (예컨대, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 에톡시드 또는 이소프로필 마그네슘 클로라이드)는 적합한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란 또는 에탄올) 중에 20 ℃ 이하에서 1 내지 5시간 동안 사용한다. 바람직하게는, 화학식 XXII의 화합물을 THF 중 칼륨 tert-부톡시드 1.1 당량으로 20 ℃에서 약 2시간 동안 처리한다.
단계 (j): 티오아미드의 형성
임의로는 염기 (예를 들어, Na2CO3)의 존재하에, 적합한 용매 (예를 들어, THF) 중에서, 0 ℃ 내지 실온에서 적합한 티오화제 (예를 들어, 로슨(Lawesson) 시약, P4S10)을 사용하는 화학식 XXIII의 아미드의 티오화.
바람직한 조건은 하기와 같다.
P4S10 1 당량, Na2CO3 1 당량, 화학식 XXII의 아미드 1 당량, THF 중에서, 3 내지 25 ℃에서, 18 내지 72시간 동안.
단계 (k): 티오이미데이트 형성
화학식 XXIV의 티오아미드를 적합한 용매 (예컨대, THF 또는 에테르) 중 강염기 (예컨대, KOtBu 또는 LDA)로 처리하고, 이어서 적합한 메틸 공급원 (예를 들어, MeI, Me p-토실레이트)에 의해 형성된 음이온으로 켄칭시켜 화학식 XXV의 티오이미데이트를 수득한다.
바람직한 조건은 하기와 같다.
화학식 XXIV의 티오아미드 1 당량, KOtBu 1 당량으로 처리, Me p-토실레이트 1 당량, THF 중에서.
트리아졸 형성:
단계 (I): 화학식 XXV의 티오이미데이트를 적합한 용매 (전형적으로, 에탄올) 중 화학식 XIII의 히드라지드를 승온에서, 임의로는 촉매시키는 산 (예컨대, TFA, p-TSA)의 존재하에 처리하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
바람직한 조건은 하기와 같다.
화학식 XXV의 티오이미데이트 1 당량, 화학식 XIII의 히드라지드 1 당량, 에탄올 중에서, 환류에서, 2시간 동안.
단계 (m): 화학식 XXIV의 티오아미드를 적합한 용매 (전형적으로, n-부탄-1-올) 중 화학식 XIII의 히드라지드로 승온에서, 임의로는 촉매시키는 산 (예컨대, TFA, p-TSA)의 존재하에 처리하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
바람직한 조건은 하기와 같다.
화학식 XIV의 티오아미드 1 당량, 화학식 XIII의 히드라지드 1 당량, n-부탄-1-올 중에서, 환류에서, 18시간 동안.
화학식 XXII의 화합물로 사용하기에 적합한 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 표준 방법 (예를 들어, 문헌 [C.Apfel et. al., J. Med. Chem. 44(12), 1847-1852, 2001], [C.P. Lang et. al., WO20O2008228], [F.Ishikawa, J. Med. Chem. 28(10), 1387-93, 1985] 또는 [Uskokovic, M. et. al., Journal of Organic Chemistry (1965), 30(9), 3111-14] 참조)을 이용하여 제조할 수 있다.
민감한 관능기가 화학식 I의 화합물을 합성하는 동안 보호하고 탈보호하는 것이 필요할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 이는 통상의 기술 (예를 들어, 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" by T W Greene and P G M Wuts, John Wiley and Sons Inc, 1991]의 실시예 42 내지 49 및 55 내지 58에 예시되어 있음)에 의해 달성될 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물은 표준 화학적 변형법을 이용하여 별도의 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이들의 예는 하기에 예시되어 있다.
아미노화 (예를 들어, 실시예 40 ＆ 41)
R1이 이탈기 (예컨대, 클로로 치환체)를 함유한 경우, 이를 적합한 용매 (예를 들어, DMF, MeCN) 중 적합한 아민 HNR2R3과 적합한 3급 아민 염기 (Et3N, NMM 또는 휘니그 염기) 또는 알칼리 금속 염기 (K2CO3, Cs2CO3)의 존재하에, 임의로는 승온에서 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, 클로로 화합물을 DMF 중 과량의 HNR2R3과 과량의 K2CO3의 존재하에 70 ℃에서 처리한다.
환원 (예를 들어, 실시예 5O 내지 54, 64 ＆ 65)
적합한 용매 (예컨대, 에테르 또는 THF) 중 적합한 환원제 (예컨대, DIBAL 또는 보란)를 실온 내지 반응의 환류 온도에서 사용하여 카르보닐 관능기를 함유한 화합물을 환원시킬 수 있다. 바람직하게는, 아미드 화합물을 THF 중 보란 10 당량으로 환류에서, 이어서 과량의 HCl로 환류에서 처리한다.
환원성 아미노화 (예를 들어, 실시예 69 내지 81 ＆ 84 내지 90)
반응성 N을 함유한 화학식 I의 화합물을 단계 (c)에 기재된 방법에 따라 알데히드 또는 케톤과 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, 화학식 I의 아민을 DCM 중 과량의 알데히드/케톤 및 Na(OAc)3BH 2 당량으로, 임의로는 과량의 Et3N 및 아세트산의 존재하에, 실온에서 18시간 이하 동안 처리한다.
산화 (예를 들어, W = S인 경우)
적합한 용매 (예컨대, 트리플루오로아세트산 또는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올) 중 적합한 산화제 (예컨대, 과산화수소 또는 메타-클로로 퍼벤조산)를 사용하여 황 원자를 함유한 화학식 I의 화합물을 0 ℃ 내지 25 ℃에서 산화시킬 수 있다.
술폭시드로 산화된 경우 (W = S(O)1), 바람직하게는 화학식 I의 술피드를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 중 30％ 수성 과산화수소 1 내지 1.2 당량으로 실온에서 1시간 이하 동안 처리한다.
술폰으로 산화된 경우 (W = S(0)2), 바람직하게는 화학식 I의 술피드는 트리플루오로아세트산 중 30％ 수성 과산화수소 2 내지 3 당량으로 1시간 이하 동안 처리한다.
(별법으로, 트리플루오로아세트산 중 30％ 수성 과산화수소 1 내지 2 당량을 1시간 이하 동안 사용하여 상기 술폭시드 (W = S(0)1)를 술폰 (W = S(0)2)으로 산화시킬 수 있음)
본 발명에 따라 화학식 II의 중간체, 화학식 III의 중간체, 화학식 X의 중간체, 화학식 XV의 중간체, 화학식 XXIV의 중간체 및 화학식 XXV의 중간체를 추가로 제공한다.
[화학식 II]
Figure 112005045797696-pct00027
[화학식 III]
Figure 112005045797696-pct00028
Figure 112005045797696-pct00029
Figure 112005045797696-pct00030
[화학식 XXIV]
Figure 112005045797696-pct00031
[화학식 XXV]
Figure 112005045797696-pct00032
식 중에서
V, W, X, Y, Z, 고리 A 및 B, LG 및 n은 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 이들이 동물 내에서 약리적 활성을 갖기 때문에 유용하다. 특히, 이들은 공격성, 알츠하이머병, 신경성 식욕부진, 불안, 불안 장애, 천식, 아테롬성 동맥 경화증, 자폐증, 심혈관 질환 (협심증, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 심부전, 부종, 고나트륨혈증을 포함함), 백내장, 중추 신경계 질환, 뇌혈관 허혈, 경화증, 인지 장애, 쿠싱 질환, 우울증, 당뇨병, 월경곤란증 (원발성 및 속발성), 구토증 (멀미를 포함함), 자궁내막증, 위장관 질환, 녹내장, 부인과 질환, 심장 질환, 자궁내 성장 지체, 염증 (류마티스성 관절염을 포함함), 허혈, 허혈성 심장 질환, 폐 종양, 배뇨 장애, 배란 중 통증, 신생물, 신장 독성, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 비만증, 강박 장애, 고안압증, 자간전증, 조루, 조기 분만, 폐 질환, 레이노병, 신장 질환, 신부전, 남성 또는 여성 성기능 장애, 패혈성 쇼크, 수면 장애, 척수 손상, 혈전증, 비뇨생식관 감염 또는 요로결석증, 수면 장애, 척수 손상, 혈전증, 비뇨생식관 감염, 요로결석증을 비롯한 다수의 증상의 치료에 유용하다. 특히, 월경곤란증 (원발성 또는 속발성), 보다 특히, 원발성 월경곤란증이 흥미롭다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면에 따라, 불안, 심혈관 질환 (협심증, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 심부전, 부종, 고나트륨혈증을 포함함), 월경곤란증 (원발성 및 속발성), 자궁내막증, 구토증 (멀미를 포함함), 자궁내 성장 지체, 염증 (류마티스성 관절염을 포함함), 배란 중 통증, 자간전증, 조루, 조기 분만 또는 레이노병을 앓고 있는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 월경곤란증의 치료 방법을 제공한다. 불안, 심혈관 질환 (협심증, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 심부전, 부종, 고나트륨혈증을 포함함), 월경곤란증 (원발성 및 속발성), 자궁내막증, 구토증 (멀미를 포함함), 자궁내 성장 지체, 염증 (류마티스성 관절염을 포함함), 배란 중 통증, 자간전증, 조루, 조기 분만 또는 레이노병, 특히 월경곤란증의 치료용 의약으로서의 본 발명의 화합물의 용도를 또한 제공한다.
제약적 용도로 의도되는 본 발명의 화합물은 결정질 또는 무결정질 생성물 로 투여할 수 있다. 침전법, 결정화 방법, 동결 건조법, 스프레이 건조법 또는 증발 건조법과 같은 방법에 의해, 예를 들어 고체 플러그, 산제, 또는 필름으로 이들을 수득할 수 있다. 상기 목적을 위해 극초단파 또는 방사선 주기 건조법을 사용할 수 있다.
이들을 단독으로 또는 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물 또는 하나 이상의 약물 (또는 그의 임의의 조합물)과 함께 투여할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경구 피임약과 함께 투여할 수 있다. 별도로, 이들을 PDE5 억제제와 함께 투여할 수 있다. 이들은 또한 NO 공여체와 함께 투여할 수 있다. 별도로, 이들은 L-아르기닌 (또는 아르기네이트 염으로서)과 함께 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 COX 억제제와 병용할 수 있다.
일반적으로, 이들은 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 제제로서 투여할 것이다. 용어 "부형제"는 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의의 다른 활성 성분을 기재하기 위해 본원에서 사용한다. 부형제의 선택은 투여하는 특정 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과 및 투여량 형태의 특성과 같은 요인에 크게 의존할 것이다.
본 발명의 화합물을 전달하기에 적합한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 상기 조성물 및 그의 제조 방법은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 알 수 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면에 따라, 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 아쥬반트, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 경구 투여할 수 있다. 경구 투여는 삼키는 것을 수반함으로 화합물은 위장관으로 들어가거나, 또는 협측 또는 설하 투여를 사용하여 화합 물은 직접적으로 구강으로부터 혈류로 들어간다.
경구 투여에 적합한 제형으로는 고체 제제 (예컨대, 정제), 과립제, 액제 또는 산제를 포함하는 캡슐제, 로젠지 (액체-충전을 포함함), 츄잉제, 다중- 및 나노-과립제, 겔제, 고형 액제, 리포좀, 필름제 (점막 흡입제를 포함함), 소란(ovule), 스프레이 및 액상 제제가 있다.
액상 제제로는 현탁액제, 액제, 스프레이 및 엘릭시르가 있다. 상기 제제는 연질 또는 경질 캡슐제에서 충전제로서 사용할 수 있으며, 전형적으로 담체 (예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 또는 적합한 오일), 및 하나 이상의 유화제 및(또는) 현탁제를 포함한다. 액상 제제는 또한 예를 들어 향낭(sachet)으로부터의 고체의 재구성에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 급속 용해, 급속 붕해 투여량 형태 (예컨대, 문헌 [Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 by Liang and CheN (2001)]에 기재된 것)로 사용할 수 있다.
정제 투여량 형태의 경우, 투여량에 따라 약물을 투여량 형태 중 1 중량％ 내지 80 중량％, 보다 전형적으로 투여량 형태 중 5 중량％ 내지 60 중량％로 제조할 수 있다. 약물 이외에, 일반적으로 정제는 붕해제를 포함한다. 붕해제의 예로는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비 젤라틴화 전분 및 나트륨 알기네이트가 있다. 일반적으로, 붕해제는 투여량 형 태 중 1 중량％ 내지 25 중량％, 바람직하게는 5 중량％ 내지 20 중량％를 포함할 수 있다.
결합제는 일반적으로 정제 제제에 응집성을 부여하기 위해 사용한다. 적합한 결합제로는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 고무, 폴리비닐피롤리돈, 예비 젤라틴화 전분, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스가 있다. 정제는 또한 희석제 (예컨대, 락토스 (일수화물, 스프레이-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물)를 포함한다.
정제는 또한 임의로 계면활성제 (예컨대, 나트륨 라우릴 술페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 유동화제 (예컨대, 실리콘 디옥시드 및 활석))를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 계면활성제는 정제 중 0.2 중량％ 내지 5 중량％를 차지할 수 있고, 유동화제 정제 중 0.2 중량％ 내지 1 중량％를 차지할 수 있다.
정제는 또한 일반적으로 윤활제 (예컨대, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼륨, 스테아르산아연, 스테아릴푸마레산나트륨, 및 스테아르산마그네슘과 나트륨 라우릴 술페이트의 혼합물)를 포함한다. 윤활제는 일반적으로 정제 중 0.25 중량％ 내지 10 중량％, 바람직하게는 정제 중 0.5 중량％ 내지 3 중량％를 포함할 수 있다 .
기타 가능한 성분으로는 항-산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 미각 차폐제가 있다.
대표적인 정제는 약 80％ 이하의 약물, 약 10 중량％ 내지 약 90 중량％ 결합제, 약 0 중량％ 내지 약 85 중량％ 희석제, 약 2 중량％ 내지 약 10 중량％ d붕해제, 및 약 0.25 중량％ 내지 약 10 중량％ 윤활제를 포함한다.
정제 블렌드를 직접적으로 또는 롤러로 압착하여 정제를 형성시킨다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 별도로 습윤-, 건조- 또는 용융-과립, 용융 경직 또는 사출 성형한 다음 정제화시킬 수 있다. 최종 제제는 하나 이상의 층을 포함하고, 코팅되거나 비코팅될 수 있다. 심지어 캡슐화시킬 수도 있다.
정제의 제제는 문헌 ["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN O-8247- 6918-X)]에 논의되어 있다.
경구 투여용 고체 제제는 속방출 및(또는) 변형방출되도록 제형화할 수 있다. 변형방출 제제로는 지연형-, 지속형-, 주기형-, 제어형-, 타켓형- 및 프로그램형 방출이 있다.
본 발명의 목적에 적합한 변형방출 제제는 미국 특허 제6,106,864호에 기재되어 있다. 기타 적합한 방출 기술 (예컨대, 고 에너지 분산, 및 삼투성 및 코팅 입자)의 상술은 문헌 [Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)]에서 알 수 있다. 제어방출을 달성하기 위한 츄잉 고무의 사용이 WO 00/35298에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 혈류 또는 근육 또는 내장에 바로 투여할 수 있다. 비경구 투여에 적합한 방법으로는 정맥내, 동맥내, 복막내, 경막내, 심실내, 전립 선관내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하 투여가 있다. 비경구 투여에 적합한 장치로는 바늘 (미세바늘 포함) 주사기, 무침 주사기 및 주입 기기가 있다.
비경구 제제는 전형적으로 부형제 (예컨대, 염, 카르보히드레이트 및 완충액제 (바람직하게는 pH 3 내지 9)를 포함할 수 있는 수성 액제이나, 특정 적용을 위해서, 보다 바람직하게는 이들을 멸균 비-수성 액제 또는 건조된 형태로 제형화시켜 적합한 비히클 (예컨대, 피로겐-무함유 멸균수)과 함께 사용할 수 있다.
예를 들어, 동결건조에 의한 멸균 조건하에서의 비경구 제제의 제조는 당업자에게 익히 공지된 표준 제약 기술을 이용하여 용이하게 수행될 수 있다. 비경구용 액제의 제조에 사용되는 화학식 I 화합물의 용해도는 적합한 공정 (예를 들어, 고 에너지 스프레이-건조된 분산제의 사용 (WO 01/47495 참조)) 및(또는) 적합한 제형 기술 (예컨대, 가용성-촉진제의 사용)의 사용에 의해 증가시킬 수 있다.
비경구 투여용 제제는 속방출 및(또는) 변형방출되도록 제형화할 수 있다. 변형방출 제제로는 지연형-, 지속형-, 주기형-, 제어형-, 타켓형- 및 프로그램형 방출이 있다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형방출을 제공하는 삽입 용기로 투여하기 위해 고체, 반고체 또는 요변성(thixotropic) 액체로 제형화할 수 있다. 상기 제제의 예로는 약물-코팅된 스텐트 및 PGLA 미세구가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로, 피부 또는 경피 투여할 수 있다. 상기 목적을 위한 전형적인 제제로는 겔제, 히드로겔제, 로션, 액제, 크림, 연고, 산포제, 드레싱제, 폼, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 미세유제가 있다. 리포좀을 또한 사용할 수 있다. 전형적인 담체로는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜이 있다. 침투 촉진제가 포함될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Pharm. Sci., 88(10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)] 참조).
국소 투여의 기타 방법으로는 이온영동, 전기천공, 음파영동, 초음파영동 및 미세바늘 또는 무침 (예를 들어, 파워젝™(Powderject™), 바이오젝™(Bioject™) 주사가 있다.
국소 투여용 제제는 속방출 및(또는) 변형방출되도록 제형화할 수 있다. 변형방출 제제로는 지연형-, 지속형-, 주기형-, 제어형-, 타켓형- 및 프로그램형 방출이 있다.
본 발명의 화합물은 또한 건조 산제 흡입기로부터의 건조 산제 (혼합물로 단독으로, 예를 들어 건조 산제와 락토스로, 또는 혼합된 성분 입자 (예를 들어, 인지질 (예컨대, 포스파티딜콜린)과 혼합됨) 형태로, 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저(atomiser) (바람직하게는, 미세 미스트를 생성시키는 전기유체역학을 이용하는 아토마이저) 또는 네브라이저(nebuliser)로부터의 에어로졸 스프레이로, 적합한 추진제 (예컨대, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판)를 사용하거나 사용하지 않고 비강내 또는 흡입하여 투여할 수 있다.
비강용 산제는 생접착제 (예를 들어, 키토산 또는 시클로덱스트린)을 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네브라이저는, 예를 들어 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성 성분의 분산, 용해 또는 방출 연장에 적합한 별도 제제, 용매로서의 활성 추진제(들) 및 임의의 계면활성제 (예컨대, 소르비탄 트리올레에이트, 올레산 또는 올리고아세트산)를 포함하는 본 발명의 화합물의 액제 또는 현탁액제를 함유한다.
현탁액 제제의 건조 산제로 사용하기 전에, 약물 생성물은 흡입에 의해 전달하기에 적합한 크기 (전형적으로, 5 마이크론 미만)로 미분화한다. 이는 임의의 적합한 분쇄법 (예컨대, 나선형 제트 미분쇄(spiral jet milling), 유체 베드 제트 미분쇄(fluid bed jet milling), 초임계 유체 공정)에 의해 수행하여 나노입자, 고압균질액 또는 스프레이 건제를 형성할 수 있다.
흡입 또는 취입에 사용하기 위한 캡슐제 (예를 들어, 젤라틴 또는 HPMC로 제조됨), 수포제 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 적합한 분말 염기 (예컨대, 락토스 또는 전분) 및 성능 조절제 (예컨대, l-류신, 만니톨, 또는 스테아르산마그네슘)의 분말 믹스를 함유하도록 제형화할 수 있다. 락토스는 무수물 또는 일수화물, 바람직하게는 일수화물의 형태일 수 있다. 기타 적합한 부형제로는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스가 있다. 미세 미스트를 생성시키며 전기유체역학을 이용하는 아토마이저에 사용하기에 적합한 액상 제제는 발동 당 본 발명의 화합물 1 pg 내지 20 mg을 함유할 수 있으며 발동 용량은 1 ㎕ 내지 100 ㎕로 가변할 수 있다. 전형적인 제제는 화학식 I의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로 필렌 글리콜 대신에 사용할 수 있는 또다른 용매로는 글리세롤 및 폴레에틸렌 글리콜이 있다.
적합한 향미제 (예컨대, 멘솔 및 레보멘솔) 또는 감미제 (예컨대, 사카린 또는 사카린 나트륨)를 흡입/비강내 투여용으로 의도되는 본 발명의 제제에 첨가할 수 있다.
흡입/비강내 투여용 제제는, 예를 들어폴리-DL-락틱-코글리콜산 (PGLA)을 사용하여 속방출 및(또는) 변형방출되도록 제형화할 수 있다. 변형방출 제제로는 지연형-, 지속형-, 주기형-, 제어형-, 타켓형- 및 프로그램형 방출이 있다.
본 발명의 화합물을 예를 들어 좌제, 질좌제 또는 관장제 형태로 직장내 또는 질내 투여할 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌제 기재이지만 다양한 대안물이 경우에 따라 사용될 수 있다.
직장내/질내 투여용 제제는 속방출 및(또는) 변형방출되도록 제형화할 수 있다. 변형방출 제제로는 지연형-, 지속형-, 주기형-, 제어형-, 타켓형- 및 프로그램형 방출이 있다.
본 발명의 화합물을 또한 전형적으로 등장성의 pH 조정된 멸균 염수 중 미분 현탁액 또는 용액의 점액제 형태로 직접 눈 또는 귀에 투여할 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제제로는 연고, 생분해성 (예를 들어, 흡수 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예를 들어, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 과립 또는 소포 시스템 (예컨대, 노이좀(noisome) 또는 리포좀)이 있다. 중합체 (예컨대, 가교 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로스성 중합체 (예를 들어, 히드 록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스) 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체 (예를 들어, 겔란 고무))를 보존제 (예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드)와 함께 포함시킬 수 있다. 상기 제제는 또한 이온영동에 의해 전달할 수 있다.
안구/귀 투여용 제제는 속방출 및(또는) 변형방출되도록 제형화할 수 있다. 변형방출 제제로는 지연형-, 지속형-, 주기형-, 제어형-, 타켓형- 및 프로그램형 방출이 있다.
본 발명의 화합물을 가용성 거대분자물 (예컨대, 시클로덱스트린 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체)과 합하여 임의의 상기 방식의 투여에 사용하는데 있어 그들의 용해도, 분해율, 미각 차폐능, 생체이용률 및(또는) 안정성을 개선시킬 수 있다.
예를 들어, 약물-시클로덱스트린 복합체는 일반적으로 투여량 형태 및 투여 경로에 있어 가장 유용한 것으로 밝혀져 있다. 도입 및 비-도입 복합체 둘다를 사용할 수 있다. 약물과의 직접 복합을 위한 별법으로서, 시클로덱스트린을 보조 첨가제, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용할 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이 상기 목적에 가장 통상적으로 사용되며, 이들의 예는 국제 특허 출원 제WO 91/11172호, 제WO 94/O2518호 및 제WO 98/55148호에서 알 수 있다.
예를 들어, 특정 질환 또는 증상을 치료하는 목적을 위해 활성 화합물의 조합물을 투여하는 것이 바람직할 만큼만, 둘 이상의 제약 조성물 (이들 중 적어도 하나는 본 발명에 따른 화합물을 함유함)은 편리하게는 조성물의 동시투여에 적합 한 키트 형태로 조합할 수 있음이 본 발명의 범위 내에 존재한다.
이와 같이, 본 발명의 키트는 이들 중 적어도 하나는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 함유하는 둘 이상의 제약 조성물을 포함하며, 이는 상기 조성물을 분리하여 보유하기 위한 예컨대, 용기, 분할된 병 또는 분할 포일 포켓을 의미한다. 상기 키트의 예로는 정제, 캡슐제 등의 패키징에 사용되는 잘 알려진 수포 팩이다.
본 발명의 키트는 예를 들어 경구 및 비경구의 경우 상이한 투여량 형태로 투여하거나, 상이한 투여량 간격에서 분리된 조성물을 투여하거나, 또는 서로에 대해 분리된 조성물을 적정하는데 특히 적합하다. 적용을 돕기 위해, 키트는 전형적으로 투여 지시서를 포함하며 소위 메모리 보조물을 제공할 수 있다.
인간 환자에게 투여하는 경우, 본 발명의 화합물의 전체 1일 투여량은 전형적으로 투여 방식에 따라 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 15 mg의 범위로 존재할 것이다. 전체 1일 투여량은 하루 종일의 단일 투여량 또는 분할 투여량으로 투여할 수 있다. 이들 투여량은 약 65 kg 내지 70 kg의 체중을 갖는 평균 인간 대상체를 기준으로 한다. 의사는 체중이 상기 범위를 벗어나는 대상체 (예컨대, 유아 및 노인)의 경우에 용이하게 투여량을 결정할 수 있을 것이다.
본원에 사용된 용어 "치료하기" 및 "치료하기 위한"은 증상을 완화시키거나 원인을 일시적 또는 영구적으로 제거하거나, 또는 증상의 징후를 방지하거나 늦추는 것을 의미한다. 용어 "치료"는 원발성 또는 속발성 월경곤란증과 관련된 증상 및 장애의 원인의 완화, 제거 또는 이들의 예방을 포함한다. 치료는 예비-치료 뿐만 아니라 증상 발병시의 치료일 수 있다.
본 발명의 화합물을 하기 나타낸 스크린으로 시험할 수 있다.
1.0 V 1A 필터 결합 분석
1.1 막 제조
인간 V1A 수용체 (CHO-hV1A)를 안정하게 발현하는 CHO 세포로부터 제조된 세포막 상에서 수용체 결합 분석을 수행하였다. CHO-hV1A 세포주는 미국 오하이오주 클리브랜드 소재의 케이스 웨스턴 리저브 유니버서티 스쿨 오브 메디신, 디파트먼트 오브 메디신(Dept. of Medicine, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio)의 마크 티보니어(Marc Thibonnier)가 라이센스 계약하에서 쾌히 제공해 주었다. 통상적으로 CHO-hV1A 세포를 10％ 태아 소 혈청, 2 mM L-글루타민, 15 mM HEPES 및 G418 400 ㎍/ml를 보충한 DMEM/Hams F12 영양 혼합물 중에서 5％ CO2를 함유한 습윤 대기하에 37 ℃에서 유지하였다. 세포 펠렛의 대량 생산을 위해, 10％ 태아 소 혈청, 2 mM L-글루타민 및 15 mM HEPES를 보충한 DMEM/Hams F12 영양 혼합물 배지를 함유한 850 cm2 롤러 병에서 흡착 CHO-hV1A 세포를 포화도(confluency)가 9O 내지 100％가 되도록 성장시켰다. 포화된 CHO-hV1A 세포를 인산염-완충 염수 (PBS)로 세척하고, 빙냉 PBS로 수확하고, 1,000 rpm에서 원심분리하였다. 세포 펠렛을 사용할 때까지 -80 ℃에 보관하였다. 세포 펠렛을 얼음 상에서 융해시키고, 프로테아제 억제제 칵테일 (로쉐(Roche))을 보충한 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl2로 이루어진 막 제조 완충액에서 균질화하였다. 세포 균질액을 1000 rpm, 4 ℃에서 10분 동안 원심분리하고, 상등액을 제거하고 얼음 상에서 보관하였다. 잔류 펠렛을 균질화시키고, 사용 직전에 원심분리하였다. 상등액을 풀링하고, 25,000 x g, 4 ℃에서 30분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl2 및 20％ 글리세롤로 이루어진 동결 완충액에 재현탁시키고, 사용할 때까지 소량의 분취액으로 - 80 ℃에 보관하였다. 브래드포드 시약 및 표준으로서의 BSA를 사용하여 단백질 농도를 측정하였다.
1.2 V 1A 필터 결합
단백질 선형에 이어 포화 결합 연구를 각각의 새 배치 막 사에서 수행하였다. 곡석의 선형 부분에서 특정 결합을 제시하는 막 농도를 선택하였다. 이어서, 다양한 농도의 [3H]-아르기닌 바소프레신, [3H]-AVP (0.05 nM 내지 100 nM)를 사용하여 포화 결합 연구를 수행하고, Kd 및 Bmax를 결정하였다.
CHO-hV1A 막 (3H-AVP; 특이적 활성 65.5 Ci/mmol; 넨 라이프 사이언스(NEN Life Sciences))에 결합하는 [3H]-AVP에 대한 효과에 대해 화합물을 시험하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 용해시키고, 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl2 및 0.05％ BSA를 함유한 분석 완충액으로 10％ DMSO의 작용 농도로 희석하 였다. 화합물 25 ㎕ 및 [3H]-AVP 25 ㎕ (막 배치를 위해 결정된 Kd 이하의 최종 농도, 전형적으로 0.5 nM 내지 0.6 nM)를 96-웰 환저 폴리프로필렌 플레이트에 첨가하였다. 막 200 ㎕를 첨가함으로써 결합 반응을 개시하고, 상기 플레이트를 실온에서 60분 동안 부드럽게 진탕하였다. 펩티드가 들러붙는 것을 방지하기 위해 0.5％ 폴리에틸렌이민 중에 미리 함침시킨 96-웰 GF/B 유니필터(UniFilter) 플레이트를 통해 필터메이트 셀 하비스터(Filtermate Cell Harvester: 패커드 인스트러먼트(Packard Instruments))를 이용하여 급속 여과하여 반응을 종결시켰다. 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4) 및 5 mM MgCl2를 함유한 빙냉 세척 완충액 1 ml로 필터를 3회 세척하였다. 상기 플레이트를 건조시키고, 마이크로신트(Microscint)-0 (패커드 인스트러먼트) 50 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 밀봉하고, 탑 카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(TopCount Microplate Scintillation Counter) (패커드 인스트러먼츠) 상에서 계수하였다. 1 μM 비표지된 d(CH2)5Tyr(Me)AVP ([β-메르캅토-β,β-시클로펜타메틸렌프로피오닐,O-Me-Tyr2,Arg8]-바소프레신)(βMCPVP), (시그마(Sigma))를 사용하여 비-특이적 결합 (NSB)을 측정하였다. 최저값이 0％가 되도록 하는 4가지 파라미터 로그 방정식을 이용하여 방사성리간드 결합 데이타를 분석하였다. 기울기를 고정시키지 않고 유효 곡선 -0.75 내지 -1.25 사이에 두었다. 평균 전체 cpm으로부터 평균 NSB cpm을 공제함으로써 특정 결합값을 계산하였다. 시험 화합물에 대해 수용체에 결합된 리간드의 양은 ％ 결합 = (샘플 cpm - 평균 NSB cpm)/특정 결합 cpm x 100으로 나타내었다. ％ 결합을 시험 화합물의 농도에 대해 플랏팅하고, S자형 곡선을 조정하였다. 쳉-스루소프(Cheng-Prusoff) 식: 억제 해리 상수 (Ki)를 Ki = IC50/(1+[L]/Kd) (여기서, [L]은 웰 중에 존재하는 리간드의 농도이고, Kd는 스캣차드 플랏 분석(Scatchard plot analysis)으로부터 수득된 방사성리간드의 결합 상수임)을 이용하여 억제 해리 상수 (Ki)를 계산하였다.
2.0 V 1A 작용 분석; FLIPR (형광 영상 플레이트 판독기((Fluorescent Imaging Plate Reader))에 의한 AVP / V 1A -R 매개된 Ca 2 + 이동의 억제 (분자 장치)
수용체 활성에 따라 칼슘의 급속 검출이 가능한 FLIPR을 이용하여 세포내 칼슘 방출을 CHO-hV1A 세포에서 측정하였다. CHO-hV1A 세포주는 오하이오주 클리브랜드 소재의 케이스 웨스턴 리저브 유니버서티 스쿨 오브 메디신, 디파트먼트 오브 메디신의 마크 티보니어가 라이센스 계약하에서 쾌히 제공해 주었다. 통상적으로 CHO-hV1A 세포를 10％ 태아 소 혈청, 2 mM L-글루타민, 15 mM HEPES 및 G418 400 ㎍/ml를 보충한 DMEM/Hams F12 영양 혼합물 중에서 5％ CO2를 함유한 습윤 대기하에 37 ℃에서 유지하였다. 분석 전 오후에 세포를 웰 당 20,000개의 세포 밀도로 투명 바닥을 가진 블랙 멸균된 96-웰 플레이트로 플레이팅하였으며, 투명 바닥의 플레이트는 각 웰의 바닥으로부터 세포를 조사하고 형광 측정을 가능하게 하였다. 둘베코(Dulbecco) 인산염 완충 염수 (DPBS) 및 2.5 mM 프로베네시드(프로베네시드) 를 함유한 세척 완충액, 및 4 μM Fluo-3-AM (DMSO 및 플루론산 중에 용해됨), (몰레큘라 프로브즈(Molecular Probes) 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유한 세포 배양 배지로 이루어진 로딩 염료를 분석일에 신선하게 제조하였다. 화합물을 DMSO에 용해시키고, 1％ DMSO, 0.1％ BSA 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유한 DPBS로 이루어진 분석 완충액으로 희석하였다. 상기 세포를 웰 당 100 ㎕ 로딩 염료와 함께 5％ CO를 함유한 습윤 대기하에 37 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 염료 로딩 후에, 덴레이 플레이트 워셔(Denley plate washer)를 이용하여 세포를 세척 완충액 100 ㎕로 3회 세척하였다. 세척 완충액 100 ㎕를 각 웰에 남겨 두었다. FLIPR를 이용하여 세포내 형광을 측정하였다. 30초 후에 첨가된 시험 화합물 50 ㎕와 함께 2초 간격으로 형광 판독값을 수득하였다. 이어서, 임의의 화합물 아고니스트 활성을 검출하기 위해 2초 간격으로 추가 155 측정값을 얻었다. 이어서, 아르기닌 바소프레신 (AVP) 50 ㎕를 첨가하여 최종 분석 부피가 200 ㎕로 되게 하였다. 추가의 형광 판독값을 1초 간격으로 120초 동안 수집하였다. 반응을 피크 형광 세기 (FI)로 측정하였다. 약리적 특성을 위해 기저 FI를 각 형광 반응으로부터 공제하였다. AVP 투여량 반응 곡선에 대해, 각 반응을 그 열 중 가장 고농도의 AVP에 대한 반응 ％로서 나타냈다. IC50 측정의 경우, 각 반응을 AVP에 대한 반응 ％로서 나타냈다. 아고니스트 농도인 [A], 아고니스트 EC50 및 기울기를 설명하는 쳉-프루소르프 식: Kb = IC50/(2+[A]/A50]n)1/n-1 (여기서, [A]는 AVP의 농도이고, A50은 투여 량 반응 곡선으로부터의 AVP의 EC50이고, n은 AVP 투여량 반응 곡선의 기울기임)을 이용하여 IC50값을 보정된 Kb값으로 전환시켰다.
본 발명의 화합물은 이들이 선행 화합물보다 더 효과적이며 더욱 장기간 작용하며 더 넓은 범위의 활성을 가지며 더 안정하고 더 적은 부작용을 가지며 보다 더 선택적이거나 다른 더욱 유용한 특성을 갖는다는 이점을 가질 수 있다.
이와 같이, 본 발명은 하기를 제공한다.
(i) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체;
(ii) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조 방법;
(iii) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물;
(iv) 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 또는 조성물;
(v) 공격성, 알츠하이머병, 신경성 식욕부진, 불안, 불안 장애, 천식, 아테롬성 동맥 경화증, 자폐증, 심혈관 질환 (협심증, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 심부전, 부종, 고나트륨혈증을 포함함), 백내장, 중추 신경계 질환, 뇌혈관 허혈, 경화증, 인지 장애, 쿠싱 질환, 우울증, 당뇨병, 월경곤란증 (원발성 및 속발성), 구토증 (멀미를 포함함), 자궁내막증, 위장관 질환, 녹내장, 부인과 질환, 심장 질환, 자궁내 성장 지체, 염증 (류마티스성 관절염을 포함함), 허혈, 허 혈성 심장 질환, 폐 종양, 배뇨 장애, 배란 중 통증, 신생물, 신장 독성, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 비만증, 강박 장애, 고안압증, 자간전증, 조루, 조기 분만, 폐 질환, 레이노병, 신장 질환, 신부전, 남성 또는 여성 성기능 장애, 패혈성 쇼크, 수면 장애, 척수 손상, 혈전증, 비뇨생식관 감염 또는 요로결석증의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 또는 조성물;
(vi) (v)에 있어서, 질환 또는 장애가 불안, 심혈관 질환 (협심증, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 심부전, 부종, 고나트륨혈증을 포함함), 월경곤란증 (원발성 및 속발성), 자궁내막증, 구토증 (멀미를 포함함), 자궁내 성장 지체, 염증 (류마티스성 관절염을 포함함), 배란 중 통증, 자간전증, 조루, 조기 분만 또는 레이노병인 용도;
(vii) (v)에 있어서, 질환 또는 장애가 월경곤란증 (원발성 및 속발성)인 용도;
(viii) 공격성, 알츠하이머병, 신경성 식욕부진, 불안, 불안 장애, 천식, 아테롬성 동맥 경화증, 자폐증, 심혈관 질환 (협심증, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 심부전, 부종, 고나트륨혈증을 포함함), 백내장, 중추 신경계 질환, 뇌혈관 허혈, 경화증, 인지 장애, 쿠싱 질환, 우울증, 당뇨병, 월경곤란증 (원발성 및 속발성), 구토증 (멀미를 포함함), 자궁내막증, 위장관 질환, 녹내장, 부인과 질환, 심장 질환, 자궁내 성장 지체, 염증 (류마티스성 관절염을 포함함), 허혈, 허혈성 심장 질환, 폐 종양, 배뇨 장애, 배란 중 통증, 신생물, 신장 독성, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 비만증, 강박 장애, 고안압증, 자간전증, 조루, 조기 분만, 폐 질환, 레이노병, 신장 질환, 신부전, 남성 또는 여성 성기능 장애, 패혈성 쇼크, 수면 장애, 척수 손상, 혈전증, 비뇨생식관 감염 또는 요로결석증의 치료를 필요로 하는 포유동물을 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 또는 조성물로 치료하는 것을 포함하는, 상기 포유 동물의 치료 방법;
(ix) (vii)에 있어서, 질환 또는 장애가 불안, 심혈관 질환 (협심증, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 심부전, 부종, 고나트륨혈증을 포함함), 월경곤란증 (원발성 및 속발성), 자궁내막증, 구토증 (멀미를 포함함), 자궁내 성장 지체, 염증 (류마티스성 관절염을 포함함), 배란 중 통증, 자간전증, 조루, 조기 분만 또는 레이노병인 방법;
(x) (vii)에 있어서, 질환 또는 장애가 월경곤란증 (원발성 및 속발성)인 방법;
(xi) 화학식 II, III, X, XV, XIV 및 XXV의 중간체;
(xii) 월경곤란증 (원발성 및(또는) 속발성)을 치료하기 위한 화학식 I 화합물의 경구용 피임약과의 조합물의 용도;
(xiii) 월경곤란증 (원발성 및(또는) 속발성)을 치료하기 위한 화학식 I 화합물의 PDE5 억제제와의 조합물의 용도;
(xiv) 월경곤란증 (원발성 및(또는) 속발성)을 치료하기 위한 화학식 I 화합물의 NO 공여체와의 조합물의 용도;
(xv) 월경곤란증 (원발성 및(또는) 속발성)을 치료하기 위한 화학식 I 화합물의 L-아르기닌과의 조합물의 용도;
(xvi) 월경곤란증 (원발성 및(또는) 속발성)을 치료하기 위한 화학식 I 화합물의 COX 억제제와의 조합물의 용도.
본 발명은 하기 제조예 및 실시예에 의해 예시된다.
제조예 1: 3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 히드라지드
Figure 112005045797696-pct00033
3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1 g, 4.3 mmol) (문헌 [Farmaco, 1993, 48(10), 1439] 참조)를, 히드라진 수화물 (620 ㎕, 20 mmol)을 함유한 메탄올 (20 ml) 중에 용해시키고, 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 증발시켰다. 형성된 고체를 프로판-2-올로 연마하여 표제 화합물 (493 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
APCI MS m/z 221 [M+H]+
제조예 1b: 3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112005045797696-pct00034
탄산칼륨 (52.5 g, 0.379 mol)을 주위 온도에서 2-브로모피리딘 (60 g, 0.379 mol) 및 에틸이소니페코테이트 (59.7 g, 0.379 mol)의 교반된 용액에 충전한 다음, 120 ℃로 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 프로판-2-올을 상기 용액에 충전하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 제조예 1c로 단축시켰다.
제조예 1c : 3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 히드라지드
Figure 112005045797696-pct00035
히드라진 수화물 (61.4 ml, 1.265 mol)을 3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르 (0.253 mol, 5 ml/g)의 프로판-2-올 용액 (문헌 [Farmaco, 1993,48(10), 1439] 참조)에 충전시킨 다음, 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로, 이어서 10 ℃로 냉각시키고, 백색 고체인 생성물 (44.5 g)을 여과하여 수집하였다.
APCI MS m/z 221 [M+H]+
제조예 2: 1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-카르복실산 히드라지드
Figure 112005045797696-pct00036
표제 화합물을 1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (문헌 [Farmaco, 1993,48(10), 1439] 참조)로부터 제조예 1에 기재된 절차에 따라 91％ 수율로 수득하였다.
APCI MS m/z 222 [M+H]+
제조예 3: 3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 N'-(2-클로로- 아세틸)-히드라지드
Figure 112005045797696-pct00037
제조예 1의 히드라지드 (23.6 g, 0.11 mol)를 디클로로메탄 (500 ml) 중에 현탁시키고, 4-메틸모르폴린 (17.7 ml, 0.16 mol)을 첨가하였다. 클로로아세틸 클로라이드 (12.8 ml, 0.16 mol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하여 단리하고, 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (20.4 g)을 수득하였다.
LCMS: m/z ES+ 297 [M+H]+
제조예 3b: 3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산N'-(2-클로로- 아세틸)-히드라지드
Figure 112005045797696-pct00038
제조예 1c의 히드라지드 (5.0 g, 23 mmol)를 디클로로메탄 (100 ml) 중에 현탁시키고, 4-메틸모르폴린 (3.75 ml, 34 mmol)을 첨가하였다. 빙욕조를 사용하여 혼합물을 냉각시키고, 클로로아세틸 클로라이드 (1.9 ml, 24 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하여 단리하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (2.2 g) 을 수득하였다.
LCMS: m/z ES+ 297 [M+H]+
제조예 4: 1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-카르복실산 N'-(2-클로로-아세틸)-히드라지드
Figure 112005045797696-pct00039
표제 화합물을 제조예 3에 기재된 절차를 이용하여 제조예 2의 히드라지드 및 클로로아세틸 클로라이드로부터 96％ 수율로 수득하였다.
APCI MS m/z 298 [M+H]+
제조예 5: 4-(5-클로로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐
Figure 112005045797696-pct00040
제조예 3의 히드라지드 (20.4 g, 69 mmol)를 포스포러스 옥시클로라이드 (150 ml) 중에 100 ℃에서 4시간 동안 현탁시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물에 첨가하였다. 고체 탄산수소나트륨을 첨가함으로써 수성 층을 염기화시키고, 상을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 (x2), 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 단리된 물질을 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물 (15 g)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00041
제조예 5b: 4-(5-클로로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐
Figure 112005045797696-pct00042
제조예 3의 히드라지드 (50. 0g, 169 mmol)를 아세토니트릴 (250 ml) 중에 현탁시키고, 빙욕조를 이용하여 냉각시켰다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (29.9 ml, 177 mmol)을 T < 15 ℃에서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 빙욕조를 이용하여 반응물을 냉각시키고, 물 (250 ml) 중 탄산수소나트륨 (29.8 g, 354 mmol)의 용액을 적가하였다. 디클로로메탄(250 ml)을 첨가하고, 상을 분리시켰다. 생성물을 함유하는 유기 상을 제조예 14b에서 사용하였다.
Figure 112005045797696-pct00043
제조예 6: 2-[4-(5-클로로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘
Figure 112005045797696-pct00044
표제 화합물을 제조예 5에 기재된 절차를 이용하여 제조예 4의 히드라지드로부터 84％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00045
제조예 7: (2-아미노-5-메톡시-페닐)-메탄올
Figure 112005045797696-pct00046
테트라히드로푸란 (20 ml) 중 2-아미노-5-메톡시-벤조산 (2.0 g, 12 mmol) 을 테트라히드로푸란 중 1 M 수소화리튬알루미늄의 빙냉된 용액 (14.4 ml)에 적가하고, 5 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (0.5 ml)에 이어 2 M 수산화나트륨 수용액 (0.5 ml)을 적가하였다. 생성된 유액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 이어서 여과하고, 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (766 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00047
제조예 8: (2-아미노-6-클로로-페닐)-메탄올
Figure 112005045797696-pct00048
표제 화합물을 제조예 7에 기재된 절차에 따라 2-아미노-6-클로로-벤조산으로부터 회백색 고체로서 69％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00049
제조예 9: (2-아미노-4-클로로-페닐)-메탄올
Figure 112005045797696-pct00050
표제 화합물을 제조예 7에 기재된 절차에 따라 2-아미노-4-클로로-벤조산으로부터 회백색 고체로서 48％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00051
제조예 10: 2-아미노메틸-4-클로로-페닐아민
Figure 112005045797696-pct00052
테트라히드로푸란 (100 ml) 중 2-아미노-5-클로로-벤조니트릴 (9.0 g, 59 mmol)을 1 M 수소화리튬알루미늄의 빙냉 용액 (100 ml)에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (10 ml)을 적가하였다. 생성된 유액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (4.56 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00053
제조예 11: 아세트산 2-(2-아세틸아미노-5-클로로-페닐)-에틸 에스테르
Figure 112005045797696-pct00054
빙초산 중 염소 용액 (0.98 M, 30 ml)을 빙초산 (50 ml) 중 N-[2-(2-히드록시-에틸)-페닐]-아세트아미드 (5.0 g, 27.9 mmol) (문헌 [Biochemistry 1979, 18(5), 860] 참조)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 빙초산을 감압하에서 제거하였다. 생성된 오일을 디에틸 에테르로 연마하여 여과 후에 표제 화합물 (3.3 g)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00055
제조예 12: 2-(2-아미노-5-클로로-페닐)-에탄올
Figure 112005045797696-pct00056
제조예 11로부터의 화합물을 2 M 수성 염산 (20 ml) 중에 현탁시키고, 100 ℃로 4시간 동안 가열시켰다. 상기 용액을 냉각시키고, 0.880 수성 암모니아로 염기성 (pH 9)으로 만들고, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 분배시켰다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 상기 용액을 여과하고, 이어서 감압하에서 증발시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄 중 메탄올 및 수산화암모늄 (95:5:0.5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (0.43 g)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00057
제조예 13: 2-({[5-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐아민
Figure 112005045797696-pct00058
테트라히드로푸란 (50 ml) 중 2-아미노메틸-페닐아민 (2.2 g, 17.9 mmol)을 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 제조예 5의 옥사디아졸 (2.0 g, 7.18 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 50 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 용출액으로서 디클로로메탄 중 메탄올 및 수산화암모늄 (95:5:0.5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (2.6 g)을 담황색 고무로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00059
제조예 14: 4-클로로-2-({[5-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐아민
Figure 112005045797696-pct00060
테트라히드로푸란 (50 ml) 중 제조예 10의 아민 (6.4 g, 41 mmol) 용액을 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 제조예 5의 옥사디아졸 (4.56 g, 16 mmol) 용액에 첨가 하고, 혼합물을 50 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 용출액으로서 디클로로메탄 중 메탄올 (95:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (4.65 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00061
제조예 14b: 4-클로로-2-({[5-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐아민
Figure 112005045797696-pct00062
제조예 5b로부터의 옥사디아졸의 아세토니트릴/디클로로메탄 용액을 증류시키고, 잔사를 아세토니트릴 중에 위치시키고, 이어서 탄산수소나트륨 (14.9 g, 177 mmol) 및 제조예 10으로부터의 아민 (39.7 g, 253 mmol)과 함께 5시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (250 ml) 및 디클로로메탄 (1500 ml)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 증류시키고, 에틸 아세테이트로 대체하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하여 표제 화합물 (32.8 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00063
제조예 15: 4-클로로-2-({[5-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐아민
Figure 112005045797696-pct00064
테트라히드로푸란 (50 ml) 중 제조예 10의 아민 (4.12 g, 26 mmol) 용액을 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 제조예 6의 옥사디아졸 (2.95 g, 11 mmol) 용액에 첨가하고, 50 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 용출액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (2.34 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00065
제조예 16: 2-[5-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메톡시메틸]-페닐아민
Figure 112005045797696-pct00066
테트라히드로푸란 (5 ml) 중 (2-아미노-페닐)-메탄올 (996 mg, 8 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 수산화나트륨 (미네랄 오일 중 60％, 324 mg, 8.1 mmol)의 빙냉된 현탁액에 적가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 제조예 5의 옥사디아졸 (750 mg, 2.69 mmol) 용액을 적가하고, 혼 합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 ml)를 첨가하고, 상기 용액을 물 (25 ml)로 추출하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (2 x 20 ml)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 용출액으로서 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (1:2에서 0:100로)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (300 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00067
제조예 17: 3-클로로-2-[5-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메톡시메틸]-페닐아민
Figure 112005045797696-pct00068
제조예 16에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조예 8의 알콜 및 제조예 5의 옥사디아졸로부터 55％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00069
제조예 18: 5-클로로-2-[5-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메톡시메틸]-페닐아민
Figure 112005045797696-pct00070
제조예 16에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조예 9의 알콜 및 제조예 5의 옥사디아졸로부터 42％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00071
제조예 19: 4-메톡시-2-[5-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메톡시메틸]-페닐아민
Figure 112005045797696-pct00072
제조예 16에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조예 7의 알콜 및 제조예 5의 옥사디아졸로부터 53％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00073
제조예 20: 4-클로로-2-[5-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메톡시메틸]-페닐아민
Figure 112005045797696-pct00074
제조예 16에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 (2-아미노-5-클로로-페닐)-메탄올 및 제조예 5의 옥사디아졸로부터 61％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00075
제조예 21: 2-{2-[5-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메톡시]-에틸}-페닐아민
Figure 112005045797696-pct00076
제조예 16에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 2-(2-아미노-페닐)-에탄올 및 제조예 5의 옥사디아졸로부터 66％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00077
제조예 22: 4-클로로-2-{2-[5-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메톡시]-에틸}-페닐아민
Figure 112005045797696-pct00078
제조예 16에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조예 12의 알콜 및 제조예 5의 옥사디아졸로부터 52％ 수율로 제조하였다.
ACPI MS m/z 414 [MH]+
Figure 112005045797696-pct00079
제조예 23: 4-클로로-2-[5-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메톡시메틸]-페닐아민
Figure 112005045797696-pct00080
테트라히드로푸란 (10 ml) 중 (2-아미노-5-클로로-페닐)-메탄올 (850 mg, 5.4 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％, 215 mg, 5.4 mmol)의 빙냉된 현탁액에 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 제조예 6의 옥사디아졸 (500 mg, 1.79 mmol) 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (50 ml)을 첨가하고, 상기 용액을 물 (25 ml)로 추출하였다. 수용액을 디클로로메탄 (2 x 20 ml)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 용출액으로서 디에틸 에테르에 이어 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (320 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00081
제조예 24: 2-{2-[5-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메톡시]-에틸}-페닐아민
Figure 112005045797696-pct00082
제조예 23에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 2-(2-아미노-페닐)-에탄올 및 제조예 6의 옥사디아졸로부터 54％ 수율로 제조하였다.
ACPI MS m/z 381 [MH]+
Figure 112005045797696-pct00083
제조예 25: 4-[N'-(2-클로로-아세틸)-히드라지노카르보닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005045797696-pct00084
4-히드라지노카르보닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (문헌 WO 9703986 A1 1997O206 참조) (25 g, 103 mmol)을 디클로로메탄 (300 ml) 중에 용해시키고, 4-메틸모르폴린 (12.5 ml, 113 mmol)을 첨가하였다. 빙욕조를 이용하여 혼합물을 냉각시키고, 클로로아세틸 클로라이드 (8.2 ml, 103 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 분배시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 증발시켜 표제 화합물 (29.6 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00085
제조예 26: 4-(5-클로로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005045797696-pct00086
제조예 25의 히드라지드 (5.0 g, 15.6 mmol)를 디클로로메탄 (200 ml) 중에 현탁시키고, 피리딘 (6.4 ml, 78 mmol)을 첨가한 다음 혼합물을 10 ℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 (6.6 ml, 39 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하고, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)로 분배시키고, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄 중 메탄올 (98:2)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (2.95 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00087
제조예 27: 4-[5-(2-아미노-5-클로로-벤질옥시메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005045797696-pct00088
테트라히드로푸란 (10 ml) 중 (2-아미노-5-클로로-페닐)-메탄올 (1 g, 6.4 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％, 215 mg, 5.4 mmol)의 빙냉된 현탁액에 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 제조예 26의 옥사디아졸 (1 g, 5.3 mmol) 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (50 ml)과 탄산수소나트륨 (25 ml) 사이에 분배시켰다. 수용액을 디클로로메탄 (2 x 20 ml)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄 중 메탄올 (95:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (1.3 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00089
제조예 28: 4-(8-클로로-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005045797696-pct00090
톨루엔-4-술폰산 (80 mg, 0.46 mmol)을 자일렌 중 제조예 27의 옥사디아졸 (1.28 g, 3.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 140 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 상기 자일렌을 감압하에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 (100 ml)과 탄산수소나트륨 용액 (25 ml) 사이에 분배시켰다. 수용액을 디클로로메탄 (2 x 20 ml)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄 중 메탄올 및 수산화암모늄 (95:5:0.5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (730 mg)을 담황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00091
제조예 29: 8-클로로-1-피페리딘-4-일-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00092
제조예 28의 트리아졸 (700 mg, 1.73 mmol)을 1,4-디옥산 (6 ml) 중에 용해시키고, 염산 (1,4-디옥산 중 4 M, 12 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 1,4-디옥산을 감압하에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 (100 ml)과 탄산수소나트륨 용액 (25 ml) 사이에 분배시켰다. 수용액을 디클로로메탄 (2 x 20 ml)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시 키고, 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (410 mg)을 담황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00093
제조예 30: (2-아미노-5-플루오로-페닐)-메탄올
Figure 112005045797696-pct00094
표제 화합물을 제조예 7에 기재된 절차에 따라 2-아미노-5-플루오로-벤조산으로부터 회백색 고체로서 81％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00095
제조예 31: 4-플루오로-2-[5-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메톡시메틸]-페닐아민
Figure 112005045797696-pct00096
제조예 16에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조예 30의 알콜 및 제조예 5의 옥사디아졸로부터 60％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00097
제조예 32: (2-아미노-4,5-디플루오로-페닐)-메탄올
Figure 112005045797696-pct00098
표제 화합물을 제조예 7에 기재된 절차에 따라 2-아미노-4,5-디플루오로-벤조산으로부터 황색 고체로서 86％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00099
제조예 33: 4,5-디플루오로-2-[5-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메톡시메틸]-페닐아민
Figure 112005045797696-pct00100
제조예 16에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조예 32의 알콜 및 제조예 5의 옥사디아졸로부터 50％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00101
제조예 34: 2-아미노-5-트리플루오로메톡시-벤조산
Figure 112005045797696-pct00102
5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2,3-디온 (3.48 g, 15.0 mmol)을 2 N 수성 수산화나트륨 (90 ml) 중에 용해시키고, 17 ℃로 냉각시킨 다음, 30％ 과산화수소 수용액 (2.75 ml, 27 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 농축 염산 (7 ml)을 첨가하였다. 생성된 갈색 침전물을 여과하고, 진공하에 50 ℃에서 66시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (1.83g)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00103
제조예 35: (2-아미노-5-트리플루오로메톡시-페닐)-메탄올
Figure 112005045797696-pct00104
표제 화합물을 제조예 7에 기재된 절차에 따라 제조예34의 산으로부터 백색 고체로서 62％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00105
제조예 36: 2-[5-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메톡시메틸]-4-트리플루오로메톡시-페닐아민
Figure 112005045797696-pct00106
제조예 16에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조예 35의 알콜 및 제조예 5의 옥사디아졸로부터 28％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00107
제조예 37: 4-메틸-2-[5-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메톡시메틸]-페닐아민
Figure 112005045797696-pct00108
제조예 16에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 (2-아미노-5-메틸-페닐)-메탄올 (문헌 [Arch. Pharm. (1929), 583] 참조) 및 제조예 5의 옥사디아졸로부터 38％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00109
제조예 38: N-[2-(2-아세틸아미노-에틸)-페닐]-아세트아미드
Figure 112005045797696-pct00110
디클로로메탄 (50 ml) 중 아세트산 무수물 (9.6 ml, 101 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (200 ml) 중 2-(2-아미노-에틸)-페닐아민 (문헌 [JACS 99, (1977), 5716] 참조) (8.0 g, 46 mmol) 및 트리에틸아민 (8.4 ml, 60 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 물 (100 ml)로 분배시켰다. 유기 층을 포화 염수 (50 ml) 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄 중 메탄올 및 수산화암모늄 (95:5:0.5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물(4.1 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00111
제조예 39: N-[2-(2-아세틸아미노-에틸)-4-클로로-페닐]-아세트아미드
Figure 112005045797696-pct00112
빙초산 중 염소 용액 (1.22 M, 29 ml)을 빙초산 (70 ml) 중 제조예 38의 아 세트아미드 (7.78 g, 35 mmol) 용액에 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 빙초산을 감압하에서 제거하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트와 프로판-2-올의 혼합물 (7:3, 20 ml)로 연마하여 여과 후에 표제 화합물 (4.83 g)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00113
제조예 40: 2-(2-아미노-에틸)-4-클로로-페닐아민 디히드로클로라이드
Figure 112005045797696-pct00114
제조예 39로부터의 화합물 (4.83 g, 19 mmol)을 2 M 수성 염산 (50 ml) 중에 현탁시키고, 100 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 감압하에서 증발시켜 적색 고체를 수득하였으며, 이를 프로판-2-올 (15 ml)로 연마하고 여과하여 표제 화합물 (3.5 g)을 엷은 핑크색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00115
제조예 41: 4-클로로-2-(2-{[5-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸]-아미노}-에틸)-페닐아민
Figure 112005045797696-pct00116
테트라히드로푸란 (50 ml) 중 제조예 40의 아민 (3.5 g, 14.4 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 제조예 5의 옥사디아졸 (4.0 g, 14.4 mmol) 및 트리에틸아민 (7.0 ml, 50 mmol)의 용액에 첨가하고, 50 ℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 용출액으로서 에틸 아세테이트에 이어 디클로로메탄 중 메탄올 및 수산화암모늄 (95:5:0.5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (1.35 g)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00117
제조예 42: 모르폴린-2,4-디카르복실산 4-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르
Figure 112005045797696-pct00118
에탄올 (330 ml) 중 4-페닐메틸-2-모르폴린카르복실산 에틸 에스테르 (J. Med. Chem. 1993, 36(6), 683-9), (8.4 g, 32.4 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (8.47 g, 38.9 mmol), 1-메틸-1,4-시클로헥사디엔 (12.37 ml, 110 mmol) 및 10％ 숯 상의 팔라듐 (900 mg)의 혼합물을 88 ℃로 22시간 동안 가열하였다. TLC 분 석이 잔류 출발 물질을 나타내서 반응물을 냉각시키고, 추가의 1-메틸-1,4-시클로헥사디엔 (2.37 ml, 21 mmol) 및 10％ 숯 상의 팔라듐 (900 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 88 ℃에서 추가 12시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 아르보셀®(Arbocel®)을 통해 여과하고, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올의 용출 구배 (100:0에서 95:5로)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (5.97 g)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00119
제조예 43: 모르폴린-2,4-디카르복실산 4-tert-부틸 에스테르
Figure 112005045797696-pct00120
수산화리튬 (28 ml, 물 중 1 M, 28 mmol)을 테트라히드로푸란 (30 ml) 중 제조예 42로부터의 에스테르 (2.85 g, 11 mmol) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 M 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 이어서 디클로로메탄 (2 x 70 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (2.36 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00121
제조예 44: 6-메틸렌-[1,4]옥사제판-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005045797696-pct00122
온도를 5 ℃ 이하로 유지하기 위해 수소화나트륨 (992.6 mg, 미네랄 오일 중 60％, 24.8 mmol)을 1-메틸-2-피롤리디논 (20 ml) 중 (2-히드록시-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2 g, 12.4 mmol)의 용액에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 30분 동안 교반하고, -5 ℃로 냉각시키고, 온도를 3 ℃ 이하로 유지하기 위해 1-메틸-2-피롤리디논 (10 ml) 중 3-클로로-2-클로로메틸-1-프로판 (1.44 ml, 12.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료하면, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 에테르(2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트:펜탄 (10:90)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (713 mg)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00123
제조예 45: 6-옥소-[1,4]옥사제판-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005045797696-pct00124
과요오드산나트륨 (1.0 g, 4.69 mmol)에 이어 사산화오스뮴 (0.15 ml, tert-부탄올 중 2.5 중량％ 용액, 0.014 mmol)을 디옥산 (10 ml) 및 물 (10 ml) 중 제조예 44의 알켄 (500 mg, 2.34 mmol) 현탁액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 ml)로 희석하고, 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (567 mg)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00125
제조예 46: 2-(2-메틸아미노-에틸)-페닐아민
Figure 112005045797696-pct00126
에탄올 (50 ml) 중 N-메틸-N-(2-(2-니트로페닐)에틸)아민 (WO 9803473, pg 100) (3 g, 16.65 mmol) 및 라니® (Raney®) 니켈 (500 mg)의 혼합물을 60 psi 및 실온에서 2시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트®(Celite®)를 통해 여과하고, 여액을 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
ACPI MS m/z 152 [MH]+
제조예 47: 2-(1-메틸아미노-에틸)-페닐아민
Figure 112005045797696-pct00127
아세트산 (10 방울)에 이어 O-아미노아세토페논 (3.5 g, 25.9 mmol)을 5 ℃로 냉각된 디클로로메탄 (150 ml) 중 메틸아민 (10 g)의 용액에 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.5 g, 38.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 층을 분리하고, 유기 용액을 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00128
제조예 48: N-{2-[2-(아세틸-메틸-아미노)-에틸]-페닐}-아세트아미드
Figure 112005045797696-pct00129
4-메틸모르폴린 (4.45 g, 44 mmol) 및 아세트산 무수물 (4.49 g, 44 mmol)을 디클로로메탄 (50 ml) 중 제조예 46의 아민 (2.2 g, 14.67 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 이어서, 4-피롤리디노피리딘 (100 mg, 0.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 희석된 염산 (2x), 탄산나트륨 용액 (2x), 및 염수 (2x)로 세척하였다. 이를 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00130
제조예 49: N-{2-[l-(아세틸-메틸-아미노)-에틸]-페닐}-아세트아미드
Figure 112005045797696-pct00131
4-피롤리디노피리딘을 첨가하지 않았다는 점을 제외하고는 제조예 48에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조예 47로부터의 아민 및 아세트산 무수물로부터 오일로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00132
제조예 50: N-{2-[2-(아세틸-메틸-아미노)-에틸]-4-클로로-페닐}-아세트아미드
Figure 112005045797696-pct00133
염소 (7.3 g)를 아세트산 (1O2 g) 중으로 버블링시켰다. 상기 용액의 일부 (15 g)를 아세트산 (50 ml) 중 제조예 48로부터의 화합물 (3.3 g, 14.1 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물은 감압 하에서 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 이어서, 이를 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (2.7 g)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00134
제조예 51: N-{2-[1-(아세틸-메틸-아미노)-에틸]-4-클로로-페닐}-아세트아미드
Figure 112005045797696-pct00135
염소 (1.88 g)를 아세트산 (30 ml) 중 제조예 49의 화합물 (6.4 g, 26.6 mmol)의 용액 중으로 버블링시키고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물은 감압하에서 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 현탁시켰다. 이어서, 상기 용액을 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 생성물을 이소프로필 에테르 및 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (3.5 g)을 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00136
제조예 52: 4-클로로-2-(2-메틸아미노-에틸)-페닐아민
Figure 112005045797696-pct00137
2 N 염산 (100 ml) 중 제조예 50의 화합물 (2.6 g, 9.68 mmol)의 용액을 80 에서 1시간 동안 교반하고, 추가로 실온에서 72시간 동안 교반하였다. TLC 분석이 잔류 출발 물질을 나타내서 반응물을 냉각시키고, 12 N 염산 (50 ml)을 첨가하고, 반응물을 90 ℃에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 수성 0.88 암모니아를 사용하여 냉각된 혼합물을 염기화시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포름알데히드 용액 (3x) 및 염수 (2x)로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (1.29 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00138
제조예 53: 4-클로로-2-(1-메틸아미노-에틸)-페닐아민
Figure 112005045797696-pct00139
12 N 염산 (150 ml) 중 제조예 49로부터의 화합물 (3.40 g, 12.65 mmol)의 용액을 100 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 0.88 암모니아 수용액으로 조심스럽게 처리하고, 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 오일 (2.24 g)을 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00140
제조예 54: 2-(5-클로로-2-니트로페녹시)-에탄올
Figure 112005045797696-pct00141
수소화나트륨 (125 mg, 미네랄 오일 중 60％ 분산액, 3.13 mmol)을 1-메틸-2-피롤리디논 (5 ml) 중 4-클로로-2-플루오로니트로벤젠 (500 mg, 2.85 mmol)과 에틸렌 글리콜 (0.18 ml, 3.13 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응물을 80 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. TLC 분석이 잔류 출발 물질을 나타내서 추가로 수소화나트륨 (114 mg, 60％ 분산액 미네랄 오일 중, 2.85 mmol) 및 에틸렌 글리콜 (0.82 ml, 14.25 mmol)을 첨가하고, 반응물을 110 ℃에서 추가 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 용출액으로서 에틸 아세테이트:펜탄 (50:50)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (290 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00142
제조예 55: 3-[(5-클로로-2-니트로-벤질)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112005045797696-pct00143
N,N-디메틸포름아미드 (100 ml) 중 4 Å 분자체 분말 (16.9 g)과 수산화리튬 일수화물 (1.80 g, 43 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. β-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (5.0 g, 35.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 45분 동안 교반하였다. 2-(브로모메틸)-4-클로로-1-니트로벤젠 (J. Het. Chem. 1972; 9(1), 119-22) (8.98 g, 35.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트 (150 ml)로 희석하고, 이어서 염수(3 x 150 ml)로 세척하고, 2 N 염산 (2 x 75 ml)로 추출하였다. 탄산나트륨을 사용하여 합한 산성 추출물을 염기화시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (1.29 g)을 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00144
제조예 56: 3-[(5-클로로-2-니트로-벤질)-메틸-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112005045797696-pct00145
포름알데히드 (37％ 수용액, 1.2 g, 26 mmol)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (7.7 g, 36.4 mmol) 및 포름산 (30％ 수성, 3.1 g, 104 mmol)을 디클로로메탄 (70 ml) 중 제조예 55의 아민 (7.1 g, 26 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 상기 용액을 1 N 수산화나트륨 및 염수로 세척하였 다. 상기 용액을 감압하에서 농축하고, 펜탄:에틸 아세테이트 (100:0에서 95:5로)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 (6 g)을 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00146
제조예 57: 2-(2-아미노-5-클로로-페녹시)-에탄올
Figure 112005045797696-pct00147
에탄올 (25 ml) 중 제조예 56으로부터의 화합물 (280 mg, 1.29 mmol)과 산화백금 (80 mg)의 혼합물을 실온 및 60 psi에서 5시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 추가 에탄올로 세척하고, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 조 생성물을 정제하여 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.5)를 사용하여 표제 화합물 (195 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00148
제조예 58: 3-[(2-아미노-5-클로로-벤질)-메틸-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112005045797696-pct00149
에탄올 (100 ml) 중 제조예 56으로부터 화합물 (6.01 g, 22.0 mmol) 및 산화 백금 (500 mg)의 혼합물을 60 psi 및 실온에서 1시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 조 생성물을 정제하여 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (90:10:1)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00150
제조예 59: 3-[(2-아미노-5-클로로-벤질)-메틸-아미노]-프로피온산 디히드로클로라이드
Figure 112005045797696-pct00151
테트라히드로푸란 (10 ml), 물 (1.4 ml) 및 디옥산 중 염산 (4 M, 10 ml) 중 제조예 58로부터의 에스테르 (1.1 g, 4.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안, 이어서 90 ℃에서 추가 8시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 감압하에서 농축하고, 잔사를 에텔 아세테이트 및 톨루엔과 공비혼합하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00152
제조예 60: 메틸-[5-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸]-아민
Figure 112005045797696-pct00153
메틸아민 (2.23 ml, 에탄올 중 33％ 용액, 17.9 mmol)을 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 제조예 5로부터의 클로라이드 (1 g, 3.59 mmol) 용액에 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 메틸아민 (10 ml, 에탄올 중 33％ 용액)을 첨가하고, 반응물을 추가 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에서 증발시키고, 고체를 에틸 아세테이트로 연마하고, 침전물을 여과하여 제거하였다. 여액을 감압하에서 농축하고, 잔사를 디클로로메탄과 공비혼합하여 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00154
제조예 61: 4-클로로-2-{2-[5-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메톡시]-에톡시}-페닐아민
Figure 112005045797696-pct00155
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％ 분산액, 45 mg, 1.1 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 제조예 57로부터의 빙냉 알콜 (190 mg, 1 mmol) 용액에 첨가하고, 상기 용액을 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (6 ml) 중 제조예 5로 부터의 클로라이드 (310 mg, 1.1 mmol) 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (1 ml)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 이어서 혼합물을 디클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트:메탄올의 용출 구배 (96:4에서 95:5로)를 이용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (280 mg)을 엷은 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00156
제조예 62: 2-아미노-5-클로로-N-메틸-N-[5-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸]-벤즈아미드
Figure 112005045797696-pct00157
5-클로로안트라날산 (314 mg, 1.83 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (350 mg, 1.83 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (0.4 ml, 3.64 mmol)을 디클로로메탄 (20 ml) 중 제조예 60으로부터의 아민 (500 mg, 1.83 mmol) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10％ 시트르산 용액, 포화 중탄산나트륨 용액, 및 염수로 세척하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 합한 수성 상을 디클로로 메탄 (2 x 25 ml)으로 추출하고, 합한 디클로로메탄 추출물을 감압하에서 증발시켰다. 용출액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 합한 조 생성물을 정제하고, 생성물을 디클로로메탄 및 에테르와 공비혼합하여 표제 화합물 (278 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00158
제조예 63: 4-클로로-2-(2-{메틸-[5-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸]-아미노}-에틸)-페닐아민
Figure 112005045797696-pct00159
테트라히드로푸란 (50 ml) 중 제조예 52으로부터의 아민 (1.1 g, 5.96 mmol), 제조예 6으로부터의 클로라이드 (1. 51 g, 5.42 mmol), N-메틸모르폴린 (0.60 g, 5.96 mmol) 및 요오드화나트륨 (400 mg, 2.66 mmol)을 50 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에서 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 물 (3x) 및 염수로 세척하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (1.77 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
APCI MS m/z 428 [MH]+
제조예 64: 4-클로로-2-(1-{[4-(4-클로로-페닐)-5-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4- 일)-4H-[1,2,4] 트리아졸-3-일메틸]-메틸-아미노}-에틸)-페닐아민
Figure 112005045797696-pct00160
테트라히드로푸란 (50 ml) 중 제조예 6으로부터의 클로라이드, 제조예 53으로부터의 아민 (1.0 g, 5.41 mmol), 및 탄산칼륨 (0.75 g, 5.41 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 요오드화나트륨 (40 mg, 2.67 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에서 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 상기 용액을 염수로 세척하였다. 상기 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올 (99:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 (1.30 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00161
제조예 65: 3-[8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카르보닐]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005045797696-pct00162
1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (426 mg, 3.16 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (658 mg, 3.42 mmol), 트리에틸아민 (0.91 ml, 6.58 mmol) 및 1-tert-부틸-1,3-피롤리딘디카르복실레이트 (J. Med. Chem. 44; 1; 2001; 94-1004) (900 mg, 3.95 mmol)을 디클로로메탄 (20 ml) 중 실시예 4로부터의 아민 (1 g, 2.63 mmol) 현탁액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC 분석이 잔류 출발 물질을 나타내서 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (355 mg, 2.63 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (506 mg, 2.63 mmol) 및 1-tert-부틸-1,3-피롤리딘디카르복실레이트 (600 mg, 2.63 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 N 수산화나트륨 용액과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 유기 용액을 감압하에서 증발시키고, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올 (95:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물(690 mg)을 회백색 발포체로서 수득하였다 .
Figure 112005045797696-pct00163
제조예 66 내지 72:
제조예 65에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 하기 화학식을 실시예 4로부터의 아민 및 적합한 산으로부터 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00164
Figure 112005045797696-pct00165
Figure 112005045797696-pct00166
제조예 73: 3-[8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005045797696-pct00167
3-옥소-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (JP 20O2/255932, pg 6) (562 mg, 3.16 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.12 g, 5.26 mmol)를 디클로로메탄 (50 ml) 중 실시예 4로부터의 아민 (1 g, 2.63 mmol) 현탁액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 N 수산화나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 층을 분리하고, 유기 상을 감압하에서 증발시 켰다. 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔류 황색 오일을 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00168
제조예 74: 3-[8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005045797696-pct00169
또한, 아세트산 (3 방울)을 반응물에 첨가하였다는 점을 제외하고는 제조예 73에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 실시예 4로부터의 아민 및 3-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 회백색 고체로서 53％ 수율로 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00170
제조예 75: 4-[8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부 틸 에스테르
Figure 112005045797696-pct00171
tert-부틸-4-옥소-피페리딘카르복실레이트 (628 mg, 3.16 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.12 g, 5.26 mmol)를 디클로로메탄 (50 ml) 중 실시예 4로부터의 아민 (1 g, 2.63 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. TLC 분석이 잔류 출발 물질을 나타내서 추가로 tert-부틸-4-옥소-피페리딘카르복실레이트 (628 mg, 3.16 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.12 g, 5.26 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 N 수산화나트륨 (100 ml)과 디클로로메탄 (100 ml) 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 유기 상을 염수 (100 ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 무색 고무로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00172
제조예 76: 6-[8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-[1,4]옥사제판-4-카르복실산
Figure 112005045797696-pct00173
디클로로메탄 (5 ml) 중 제조예 45로부터의 케톤 (286 mg, 1.33 mmol) 용액에 이어 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (281.5 mg, 1.33 mmol)를 디클로로메탄 (20 ml) 중 실시예 4로부터의 아민 (500 mg, 1.31 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. TLC 분석이 잔류 출발 물질을 나타내서 추가로 케톤 (250 mg, 1.16 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 70시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액 (15 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올 (95:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (189 mg)을 수득하였다.
APCI MS m/z 580 [MH]+
제조예 77: 1-[8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-2-디메틸아미노-에탄온
Figure 112005045797696-pct00174
1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (107 mg, 0.79 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (184 mg, 0.86 mmol), 트리에틸아민 (0.23 ml, 1.65 mmol) 및 N,N-디메틸 글리신 (71.2 mg, 0.69 mmol)을 디클로로메탄 (10 ml) 중 실시예 4로부터의 아민 (250 mg, 0.66 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 2 N 수산화나트륨 (10 ml)과 디클로로메탄 (10 ml) 사이에 분배시키고, 층을 분리하고, 수성 상을 추가의 디클로로메탄 (10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (20 ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (220 mg)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00175
제조예 78: 8-클로로-5-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-1H-벤조[b][1,5]디아조신-2-온
Figure 112005045797696-pct00176
디클로로메탄 (100 ml) 중 제조예 59로부터의 화합물 (1.35 g, 4.3 mmol), N-메틸모르폴린 (2.2 ml, 19.3 mmol) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (2.3 g, 6 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동 안 교반하였다. 반응물을 1 M 수산화나트륨 용액 (3x), 물 및 염수로 세척하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 연마하고, 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 여액을 감압하에서 농축하고, 디클로로메탄:메탄올 (100:0에서 95:5로)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 추가의 표제 화합물 (전체 550 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00177
제조예 79: 8-클로로-5-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-1H-벤조[b][1,5]디아조신-2-티온
Figure 112005045797696-pct00178
탄산나트륨 (254 mg, 2.4 mmol)을 테트라히드로푸란 (5.5 ml) 중 오황화인 (1.07 g, 2.4 mmol)의 용액에 5 ℃에서 첨가하였다. 상기 용액을 3 ℃로 냉각시키고, 제조예 7로부터의 화합물 (540 mg, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 물 (83 ㎕, 4.6 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 0.88 암모니아로 희석하고, 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에 흡착시키고, 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (100:0:0에서 90:10:1로)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 (0.23 g)을 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00179
제조예 80: 8-클로로-5-메틸-2-메틸술파닐-3,4,5,6-테트라히드로-벤조[b][1,5]디아조신
Figure 112005045797696-pct00180
칼륨 tert-부톡시드 (0.55 ml, 테트라히드로푸란 중 1 M, 0.55 mmol)을 테트라히드로푸란 (2 ml) 중 제조예 79로부터의 화합물 (131 mg, 0.55 mmol)의 용액에 적가하고, 이어서 상기 용액을 30분 동안 교반하였다. P-메틸 톨루엔 술포네이트 (1O2.4 mg, 0.55 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사를 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 표제 화합물 (152 mg)을 수득하였다.
APCI MS m/z 255 [MH]+
제조예 81: (2-아미노-5-클로로-벤질아미노)-아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005045797696-pct00181
클로로-아세트산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 3.34 mmol)를 THF (20 ml) 중 제조예 10의 아민 (1.04 g, 6.65 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 65 ℃로 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에서 증발시키고, 용출하기 위해 에틸 아세테이를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써생성된 고무질 잔사를 정제하여 표제 화합물 (726 mg)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00182
제조예 82: 7-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온
Figure 112005045797696-pct00183
THF (500 ml) 중 제조예 81로부터의 에스테르 (49.2 g, 181.7 mmol)의 탈기시킨 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (20.38 g, 181.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 칼륨 tert-부톡시드 (2.04 g, 18.2 mmol)를 추가로 첨가하고, 15분 동안 교반을 지속한 다음 포화 염화암모늄 용액 (150 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 dm3)로 추출하였다. 유기 추출물 을 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 여액을 감압하에서 증발시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 펜탄 (150 ml)으로 2회 연마하고, 여과하여 표제 화합물 (31.1 g)을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00184
제조예 83: 7-클로로-4-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온
Figure 112005045797696-pct00185
포름알데히드 (37％ w/v 수성, 5 ml, 60 mmol)를 디클로로메탄(140 ml) 및 아세트산 (1 ml) 중 제조예 82의 아민 (8.4 g, 42.7 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.25시간 동안 교반한 다음 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (14 g, 64.1 mmol)를 적가하고, 이를 추가 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N 수성 염산 (50 ml)과 디클로로메탄 (200 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 2 N 수성 염산 (50 ml)으로 2회 추출한 다음 버렸다. 합한 산 층을 2 N로 염기성화시켜 담황색 고체를 침전시키고, 이를 여과하였다. 여액을 디클로로메탄 (2 x 100 ml)으로 2회 추출하고, 디클로로메탄 (500 ml) 중에 용해된 담황색 고체 필터 케이크의 용액에 첨가하였다. 합한 디클로로메탄 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 여액을 감압하에서 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물 (7.1 g)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00186
제조예 84: 7-클로로-4-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-티온
Figure 112005045797696-pct00187
탄산나트륨 (1.06 g, 10 mmol)을 5 ℃에서 테트라히드로푸란 (25 ml) 중 오황화인 (4.45 g, 10 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 용액을 3 ℃로 냉각시키고, 제조예 83으로부터의 화합물 (2.11 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 물 (1 ml)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 0.88 암모니아 (50 ml)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 200 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 용출액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (2.11 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00188
제조예 85: (5-클로로-2-니트로-벤질술파닐)-아세트산
Figure 112005045797696-pct00189
메르캅토-아세트산 (1.39 ml, 20 mmol)을 수산화나트륨 (12 ml, 40 mmol)의 3.3 M 수용액 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시킨 다음 2-브로모메틸-4-클로로-1-니트로-벤젠 (T. J. McCord et al, J. Het. Chem. 1972, 119-122) (5 g, 20 mmol)의 아세톤 (50 ml) 용액을 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음 물 (50 ml)로 희석하고, 디클로로메탄 (25 ml)으로 추출하였다. 수성 상을 아세트산을 사용하여 산성화시키고, 디클로로메탄 (2 x 25 ml)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 표제 생성물 (3.65 g)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00190
제조예 86 : 2-클로로-5,9-디히드로-8-티아-5-아자-벤조시클로헵텐-6-온
Figure 112005045797696-pct00191
에탄올 (100 ml) 중 제조예 85의 니트로 화합물 (2.59 g, 9,9 mmol) 용액에 산화백금 (1 g)을 첨가하였다. 혼합물을 40 psi의 감압하에 실온에서 1시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 아르보셀®(Arbocel®)의 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 자일렌 (50 ml) 중에 현탁시킨 다음 150 ℃로 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용출하기 위해 디클로로메탄에 이어 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 담황색 고체를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연마하여 표 제 화합물 (850 mg)을 백색 고체로서 수득하였다
Figure 112005045797696-pct00192
제조예 87: 2-클로로-5,9-디히드로-8-티아-5-아자-벤조시클로헵텐-6-티온
Figure 112005045797696-pct00193
탄산나트륨 (394 mg, 3.7 mmol)을 5 ℃에서 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 오황화인 (1.65 g, 3.7 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 용액을 3 ℃로 냉각시키고, 제조예 86으로부터의 화합물 (750 mg, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 물 (4 방울)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.880 암모니아 (75 ml)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 35 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (603 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00194
제조예 88: 2-아미노-5-클로로-N-메틸벤즈아미드
Figure 112005045797696-pct00195
테트라히드로푸란 (100 ml) 중 5-클로로이사트산 무수물 (10.0 g, 51 mmol) 의 용액에 주위 온도에서 메틸아민 (19.80 g, 255 mmol)의 40％ w/w 수용액을 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 물 (100 ml)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 역추출하고, 합한 유기물을 감압하에서 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 톨루엔 (60 ml)으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (8.15 g)을 백색 고체로서 수득하였다
Figure 112005045797696-pct00196
제조예 89: (2-아미노-5-클로로벤질) 메틸아민
Figure 112005045797696-pct00197
테트라히드로푸란 (200 ml) 중 2-아미노-5-클로로-N-메틸벤즈아미드 (20.08 g, 109 mmol) 및 수소화붕소나트륨 (12.37 g, 327 mmol)의 현탁액에 삼플루오르화붕소 디에틸 에테레이트를 15 ℃ 미만에서 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음 6시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 빙수 욕조에서 냉각시키고, 물 (530 ml) 중 피페라진 (75.08 g, 872 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 이어서 16시간 동안 가열 환류하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 ml)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (40 ml)로 역추출하였다. 합한 유기 상을 물 (3 x 80 ml)로 세척하고, 감압하에서 증발시켜 오렌지 오일 (17.58 g, 103 mmol)을 수득하였다. 상기 오일을 에틸 아세테이트 (175 ml) 및 벤젠술폰산 (16.29 g, 103 mmol) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과하여 수집하여 벤젠술포네이트 염 (24.12 g)을 수득하였다. 백색 고체를 디클로로메탄 (240 ml)과 2 M 수산화나트륨 (240 ml) 사이에 분배시키고, 상을 분리시켰다. 유기 상을 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (10.78 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00198
제조예 90: (2-아미노-5-클로로벤질)메틸{[5-(1-피리딘-2-일피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일] 메틸} 아민
Figure 112005045797696-pct00199
제조예 5b의 옥사디아졸 (2.77 g, 9.93 mmol)을 아세토니트릴 중 제조예 89의 아민 (2.53 g, 14.9 mmol) 및 탄산수소나트륨 (0.88 g, 10.43 mmol)과 함께 5시간 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (20 ml) 및 디클로로메탄 (20 ml)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (4.8 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00200
제조예 91: 8-클로로-5-메틸-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 디베실레이트
Figure 112005045797696-pct00201
메탄올 (250 ml) 중 8-클로로-5-메틸-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 (25.3 g, 64 mmol)의 현탁액에 벤젠술폰산 (20.3 g, 128 mmol)을 첨가하였다. 황색 용액을 60 ℃로 1시간 동안 가열하고, 이어서 주위 온도로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에서 1시간 동안 냉각시킨 다음 진공하에서 여과하여 백색 과립형 고체를 수득하였으며, 이를 진공하에 50 ℃에서 16시간 동안 건조시킨 후에 표제 화합물 (41.3 g)을 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00202
실시예 1: 1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00203
톨루엔-4-술폰산 (100 mg, 0.58 mmol)을 제조예 13의 옥사디아졸 (2.45 g, 6.8 mmol) 용액에 첨가하고, 150 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용출액으로서 디클로로메탄 중 메탄올 및 수산화암모늄을 사용하여 (95:5:0.5) 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 이어서 용출액으로서 에틸 아세테이트 중 메탄올 및 수산화암모늄 (90:10:1)에 이어 디클로로메탄 중 메탄올 및 수산화암모늄 (93:7:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하고, 에틸 아세테이트로 연마한 후에 표제 화합물 (770 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00204
실시예 2: 5-메틸-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,1Ob-테트라아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00205
포름알데히드 (37％w/v 수성, 1 ml, 81 mmol)를 디클로로메탄 (20 ml) 중 실시예 1의 아민 (100 mg, 0.28 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.25시간 동안 교반한 다음 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (500 mg, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 0.25시간 동안 교반하였다. 상기 디클로로메탄 을 감압하에서 제거하였다. 잔사를 2 N 수산화나트륨 수용액 (50 ml)과 에틸 아세테이트 (50 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 여과하고, 여액을 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (75 mg)을 담황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00206
실시예 3: 1-[1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-에탄온
Figure 112005045797696-pct00207
아세틸 클로라이드 (22 mg, 0.29 mmol)를 디클로로메탄 (50 ml) 중 실시예 1의 아민 (100 mg, 0.29 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 디클로로메탄을 감압하에서 증발시키고, 용출액으로서 디클로로메탄 중 메탄올 및 수산화암모늄 (95:5:0.5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (1O2 mg)을 갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00208
실시예 4: 8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히 드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00209
톨루엔-4-술폰산 (100 mg, 0.58 mmol)을 제조예 14의 옥사디아졸 (4.65 g, 12 mmol) 용액에 첨가하고, 140 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용출액으로서 디클로로메탄 중 메탄올 및 수산화암모늄 (95:5:0.5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물 (2.0 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00210
실시예 4b: 8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00211
트리플루오로아세트산 (2.9 ml, 38 mmol)을 제조예 14b의 옥사디아졸의 테트라히드로푸란 용액에 첨가하고, 65 내지 67 ℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼 합물을 냉각시키고, 수산화나트륨을 사용하여 pH 7로 조정한 다음 진공하에서 에틸 아세테이트에 대해 증류하였다. 이어서, 추가의 수산화나트륨 (5 M)을 사용하여 반응 혼합물을 pH 10으로 조정하고, 이어서 10 ℃로 1시간 동안 냉각시켰다. 생성물을 여과하여 단리하고, 이어서 물에 재슬러리화한 다음 재여과하였다. 백색 고체인 생성물 (7.75g)을 진공하에서 건조시켰다.
Figure 112005045797696-pct00212
실시예 5: 8-클로로-5-메틸-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 트리히드로클로라이드
Figure 112005045797696-pct00213
포름알데히드 (37％w/v 수성, 0.1 ml, 1.2 mmol)를 디클로로메탄 (5 ml) 중 실시예 4의 아민 (200 mg, 0.53 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.25시간 동안 교반한 다음 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (500 mg, 2.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N 수산화나트륨 수용액 (10 ml)과 디클로로메탄 (10 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 여과하고, 여액을 감 압하에서 증발시켜 표제 화합물 (75 mg)을 담황색 발포체로서 수득하였다. 유기 층을 감압하에서 증발시키고, 용출액으로서 디클로메탄 중 메탄올 (95:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 잔사를 디클로로메탄 (2 ml) 중에 용해시키고, 염산 (디에틸 에테르 중 1 M, 2 ml)을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (96 mg)을 갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00214
실시예 5b: 8-클로로-5-메틸-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00215
부탄올 중 제조예 84의 티오아미드 (80 mg, 0.35 mmol) 용액에 제조예 1의 히드라지드 (78 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃로 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.880 암모니아 (90:10:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (90 mg)을 갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00216
실시예 5c: 8-클로로-5-메틸-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 트리히드로클로라이드
Figure 112005045797696-pct00217
아세트산 (3 ml, 52 mmol)을 디클로로메탄 (100 ml) 중 실시예 4b의 아민 (10 g, 26 mmol) 용액에 첨가하고, 이어서 포름알데히드 (37％w/v 수성, 3.2 ml, 39 mmol)를 첨가하였다. 분리된 용기에서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (6.7 g, 31 mmol)를 디클로로메탄 중에서 슬러리화하고, 10 ℃ 미만으로 냉각시켰다. 이어서, 이민 용액을 냉각된 슬러리에 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 이 후에 반응 혼합물을 2 N 수산화나트륨 수용액과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 이어서, 유기 상을 메타중아황산나트륨 수용액 50％로 3회 세척하고, 이어서 최종적으로 물로 세척하였다. 상기 디클로로메탄 용액을 절반 부피로 증류시킨 다음 EtOAc를 첨가하고, 추가로 증류하여 잔류 디클로로메탄을 제거하였다. EtOH을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 0.5시간 동안 가열한 다음 10 ℃로 냉각시키고, 생성물을 백색 고체로서 단리하였다. 상기 고체를 진공하에 50 ℃에서 건조시켜 표제 화합물 (7.48 g)을 수득하였다.
ACPI MS m/z 395 [MH]+, 417 [MNa]+
Figure 112005045797696-pct00218
실시예 6: 8-클로로-5-이소프로필-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2'l비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조-[e]아줄렌 트리히드로클로라이드
Figure 112005045797696-pct00219
아세톤 (0.1 ml, 1.36 mmol)을 디클로메탄 (5 ml) 중 실시예 4의 아민 (200 mg, 0.53 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.25시간 동안 교반한 다음 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (500 mg, 2.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N 수산화나트륨 수용액 (10 ml)과 디클로로메탄 (10 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 감압하에서 증발시키고, 용출액으로서 디클로메탄 중 메탄올 (95:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 잔사를 디클로로메탄 (2 ml) 중에 용해시키고, 염산 (디에틸 에테르 중 1 M, 2 ml)을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (161 mg)을 갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00220
실시예 7: 8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5-(테트라히드로-피란-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00221
테트라히드로-피란-4-온 (68 mg, 0.68 mmol)을 디클로메탄 (5 ml) 중 실시예 4의 아민 (130 mg, 0.34 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.25시간 동안 교반한 다음 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (217 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 18시간 동안 교반하였다. 추가로 테트라히드로-피란-4-온 (68 mg, 0.68 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (217 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40 ℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 2 N 탄산나트륨 수용액 (10 ml)과 에틸 아세테이트 (50 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 2 N 탄산나트륨 수용액 (10 ml)으로 2회, 포화 수성 염수로 1회 세척하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 여과하고, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 용출액으로서 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0％에서 30％로)를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 이어서 용출액으로서 디클로로메탄 중 메탄올의 구배 (0％ 에서 5％로)를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (80 mg)을 갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00222
실시예 8: 1-[8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b 테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-에탄온 디히드로클로라이드
Figure 112005045797696-pct00223
아세틸 클로라이드 (0.1 ml, 1.4 mmol)를 디클로로메탄 (5 ml) 중 실시예 4의 아민 (200 mg, 0.53 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 감압하에서 증발시키고, 용출액으로서 디클로로메탄 중 메탄올 (95:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하였다. 잔사를 디클로로메탄 (2 ml) 중에 용해시키고, 염산 (디에틸 에테르 중 1 M, 2 ml)을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (110 mg)을 갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00224
실시예 9: [8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-시클로프로필-메탄온 디히드로클로라이드
Figure 112005045797696-pct00225
실시예 8에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 시클로프로판카르보닐 클로라이드 및 실시예 4의 아민으로부터 50％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00226
실시예 10: 1-[8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 디히드로클로라이드
Figure 112005045797696-pct00227
실시예 8에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드 및 실시예 4의 아민으로부터 54％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00228
실시예 11: 8-클로로-5-메탄술포닐-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00229
메탄술포닐 클로라이드 (0.1 ml, 1.29 mmol)를 디클로로메탄 (5 ml) 중 실시예 4의 아민 (200 mg, 0.53 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 감압하에서 증발시키고, 용출액으로서 디클로로메탄 중 메탄올 (95:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (71 mg)을 갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00230
실시예 12: 8-클로로-1-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00231
톨루엔-4-술폰산 (5 mg, 0.03 mmol)을 제조예 15의 옥사디아졸 (2.34 g, 5.9 mmol) 용액에 첨가하고, 140 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용출액으로서 디클로로메탄 중 메탄올 및 수산화암모늄 (95:5:0.5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물 (1.12 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI MS m/z 382 [M+H]+
Figure 112005045797696-pct00232
실시예 13: 8-클로로-5-메틸-1-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00233
포름알데히드 (37％ w/v 수성, 0.1 ml, 1.2 mmol)를 디클로로메탄 (5 ml) 중 실시예 12의 아민 (100 mg, 0.26 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.25시간 동안 교반한 다음 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(111 mg, 0.53 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 N 수산화나트륨 수용액 (10 ml)과 디클로로메탄(10 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 감압하에서 증발시키고, 용출액으로서 디클로로메탄 중 메탄올 (95:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물 (66 mg)을 갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00234
실시예 14: 8-클로로-5-이소프로필-1-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00235
실시예 13에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 아세톤 및 실시예 12의 아민으로부터 65％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00236
실시예 15: 8-클로로-5-메탄술포닐-1-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00237
실시예 11에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 실시예 12의 아민으로부터 69％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00238
실시예 16: [8-클로로-1-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-시클로프로필-메탄온
Figure 112005045797696-pct00239
실시예 3에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 시클로프로판카르보닐 클로라이드 및 실시예 12의 아민으로부터 회백색 발포체로서 69％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00240
실시예 17: 1-[8-클로로-1-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온
Figure 112005045797696-pct00241
실시예 3에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드 및 실시예 12의 아민으로부터 42％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00242
실시예 18: 1-[8-클로로-1-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-에탄온
Figure 112005045797696-pct00243
실시예 3에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 아세틸 클로라이드 및 실시예 12의 아민으로부터 37％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00244
실시예 19: 8-클로로-1-(6'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00245
2-클로로-6-트리플루오로메틸-피리딘 (55 mg, 0.30 mmol) 및 탄산칼륨 (41 mg, 0.30 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 제조예 29의 아민 (45 mg, 0.15 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 18시간 동안 가열한 다음 감압하에서 증발시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄 중 메탄올 및 수산화암모늄 (95:5:0.5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (30 mg)을 갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00246
실시예 20: 4-(8-클로로-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-일)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-6'-카르보니트릴
Figure 112005045797696-pct00247
실시예 19에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 6-클로로-피리딘-2-카르보니트릴 및 제조예 29의 아민으로부터 61％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00248
실시예 21: 4-(8-클로로-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-일)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-6'-카르복실산 아미드
Figure 112005045797696-pct00249
분말 수산화칼륨 (46 mg, 81 mmol)을 2-메틸-프로판-2-올 (6 ml) 중 실시예 20의 카르보니트릴 (110 mg, 0.27 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 18시간 동안 가열한 다음 감압하에서 증발시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄 중 메탄올 및 수산화암모늄 (95:5:0.5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (62 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00250
실시예 22: 13-클로로-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2]비피리디닐-4-일)-2,4,5,8-테트라아자-트리시클로[9.4.0.0*2,6*]펜타데카-1(11),3,5,12,14-펜타엔
Figure 112005045797696-pct00251
톨루엔-4-술폰산 (50 mg, 0.3 mmol)을 제조예 41의 옥사디아졸 (1.35 g, 3.3 mmol) 용액에 첨가하고, 140 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용출액으로서 에틸 아세테이트에 이어 디클로로메탄 중 메탄올 및 수산화암모늄 (95:5:0.5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물 (273 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00252
실시예 23: 1-[13-클로로-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-2,4,5,8-테트라아자-트리시클로[9.4.0.0*2,6*]펜타데카-1(11),3,5,12,14-펜타엔-8-일]-에탄온
Figure 112005045797696-pct00253
아세트산 무수물 (35 □l, 0.37 mmol)을 디클로로메탄 (5 ml) 중 실시예 22의 아민 (120 mg, 0.30 mmol) 및 트리에틸아민 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 감압하에서 증발시키고, 용출액으로서 디클로로메탄 중 메탄올 및 수산화암모늄 (95:5:0.5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (120 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00254
실시예 24: 13-클로로-8-메틸-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-2,4,5,8-테트라아자-트리시클로[9.4.0.0*2,6*]펜타데카-1(11),3,5,12,14-펜타엔
Figure 112005045797696-pct00255
실시예 2에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 실시예 22의 아민으로부터 78％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00256
실시예 25: 3-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-8-옥사-2,4,5-트리아자-트리시클로 [9.4.0.0*2,6*]펜타데카-1(11),3,5,12,14-펜타엔
Figure 112005045797696-pct00257
실시예 22에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조예 24의 옥사디아졸로부터 50％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00258
실시예 26: 8-클로로-1-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00259
실시예 22에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조예 23의 옥사디아졸로부터 70％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00260
실시예 27: 13-클로로-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-8-옥사-2,4,5-트리아자-트리시클로[9.4.0.0*2,6*]펜타데카-1(11),3,5,12,14-펜타엔
Figure 112005045797696-pct00261
실시예 22에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조예 22의 옥사디아졸로부터 40％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00262
실시예 28: 3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-8-옥사-2,4,5-트리아자-트리시클로[9.4.0.0*2,6*]펜타데카-1(11),3,5,12,14-펜타엔 디히드로클로라이드
Figure 112005045797696-pct00263
실시예 22에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조예 21의 옥사디아졸로부터 49％ 수율로 제조하였다. 실시예 8에 기재된 절차를 이용하여 디히드로클로라이드 염을 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00264
실시예 29: 8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00265
실시예 22에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조예 20의 옥사디아졸로부터 60％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00266
실시예 30: 7-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌 디히드로클로라이드
Figure 112005045797696-pct00267
실시예 22에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조예 17의 옥사디아졸로부터 21％ 수율로 제조하였다. 실시예 8에 기재된 절차를 이용하여 디히드로클 로라이드 염을 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00268
실시예 31: 1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00269
실시예 22에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조예 16의 옥사디아졸로부터 41％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00270
실시예 32: 8-메톡시-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌 디히드로클로라이드
Figure 112005045797696-pct00271
실시예 22에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조예 19의 옥사디아졸 로부터 68％ 수율로 제조하였다. 실시예 8에 기재된 절차를 이용하여 디히드로클로라이드 염을 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00272
실시예 33: 8-플루오로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00273
실시예 22에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조예 31의 옥사디아졸로부터 62％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00274
실시예 34: 8,9-디플루오로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌 디히드로클로라이드
Figure 112005045797696-pct00275
실시예 22에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조예 33의 옥사디아졸로부터 44％ 수율로 제조하였다. 실시예 8에 기재된 절차를 이용하여 디히드로클로라이드 염을 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00276
실시예 35: 9-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-yf)-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌 디히드로클로라이드
Figure 112005045797696-pct00277
실시예 22에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조예 18의 옥사디아졸로부터 54％ 수율로 제조하였다. 실시예 8에 기재된 절차를 이용하여 디히드로클로라이드 염을 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00278
실시예 36: 1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-8-트리플루오로메톡시-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00279
실시예 22에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조예 36의 옥사디아졸로부터 44％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00280
실시예 37: 8-메틸-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00281
실시예 22에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조예 37의 옥사디아졸로부터 48％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00282
실시예 38: 1-[8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-2-디메틸아미노-에탄온
Figure 112005045797696-pct00283
N,N-디메틸아세트아미드 (1.9 ml) 중 HBTU (152 mg, 0.38 mmol)의 용액을 N,N-디메틸아세트아미드 (2.5 ml) 중 실시예 4의 아민 (97 mg, 0.26 mmol), 트리에틸아민 (1.5 ㎕, 촉매) 및 디메틸아미노-아세트산 (36 mg, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 50 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (10 ml)과 2 M 수산화나트륨 수용액 (10 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에서 증발시키고, 용출액으로서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 디클로로메탄 중 메탄올 및 수산화암모늄 (93:7:1)을 사용하여 표제 화합물 (70 mg)을 갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00284
실시예 39: 2-클로로-1-[8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-에탄온
Figure 112005045797696-pct00285
트리에틸아민 (1.37 ml, 9.81 mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드 (0.35 ml, 4.35 mmol)를 디클로로메탄 (50 ml) 중 실시예 4로부터의 아민 (1.5 g, 3.95 mmol) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질이 남아 있음을 나타내어 추가의 클로로아세틸 클로라이드 (0.35 ml, 4.35 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 추가 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 2 N 수산화나트륨 용액에 분배시키고, 층을 분리하였다. 수성 상을 추가의 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 용액을 염수 (50 ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔류 발포체를 정제하여 표제 화합물 (1.12 g)을 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00286
실시예 40: 2-아제티딘-1-일-1-[8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-에탄온
Figure 112005045797696-pct00287
탄산칼륨 (227 mg, 1.65 mmol) 및 아제티딘 (0.06 ml, 0.82 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 실시예 39로부터의 화합물 (250 mg, 0.55 mol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 서 농축하고, 잔사를 물 (10 ml)과 에틸 아세테이트 (10 ml)에 분배시키고, 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 (20 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 (55 mg)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00288
실시예 41: 1-[8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-2-피롤리딘-1-일-에탄온
Figure 112005045797696-pct00289
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차에 따라 실시예 39로부터의 화합물 및 피롤리딘으로부터 담황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00290
실시예 42: [8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H- 2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-피롤리딘-3-일-메탄온 트리히드로클로라이드
Figure 112005045797696-pct00291
디옥산 중 염산 용액 (2.98 ml, 4 M)을 디클로로메탄 (5 ml) 중 제조예 65으로부터의 보호된 아민 (690 mg, 1.10 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (744 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00292
실시예 43 내지 49: 하기 구조의 화합물을 실시예 42에 기재된 절차에 따라 적합한 보호된 아민으로부터 정량으로 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00293
Figure 112005045797696-pct00294
Figure 112005045797696-pct00295
실시예 50: 8-클로로-5-피롤리딘-(2S)-2-일메틸-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00296
보란 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액, 7.25 ml, 7.25 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 실시예 43으로부터의 아미드 (398 mg, 0.725 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 기체가 더 이상 발생하지 않 을 때까지 염산 (6 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 추가 3시간 동안 가열하였다. 2 N 수산화나트륨 용액을 사용하여 냉각된 혼합물을 염기화시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (80:20:3)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 무색의 고무를 정제하여 표제 화합물 (98 mg)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00297
실시예 51 내지 54: 하기 구조의 화합물을 실시예 50에 기재된 절차에 따라 적합한 아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00298
Figure 112005045797696-pct00299
Figure 112005045797696-pct00300
실시예 55: 5-아제티딘-3-일-8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00301
디옥산 중 염산 (5.6 ml, 4 M)을 디클로로메탄 (10 ml) 중 제조예 73으로부터의 보호된 아민 (1.2 g, 2.24 mmol) 용액에 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 N 수산화나트륨 용액과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (x2)으로 추출하고, 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.5에서 93:7:1로)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔류 황색 고체를 정제하여 표제 화합물 (300 mg)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00302
실시예 56: 8-클로로-5-피롤리딘-3-일-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00303
디옥산 중 염산 (1.5 ml, 4 M)을 디옥산 (30 ml) 중 제조예 74으로부터의 보호된 아민 (767 mg, 1.39 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. TLC 분석이 출발 물질이 남아 있음을 나타내어 추가의 디옥산 중 염산 (1.5 ml, 4 M)을 첨가하고, 반응물을 추가 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (90:10:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (404.6 mg)을 갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00304
실시예 57: 8-클로로-5-피페리딘-4-일-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 트리히드로클로라이드
Figure 112005045797696-pct00305
디옥산 중 염산 (8.44 ml, 4 M)을 디클로로메탄 (50 ml) 중 제조예 75로부터의 보호된 아민 (1.9 g, 3.37 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 엷은 핑크색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00306
실시예 58: 8-클로로-5-[1,4]옥사제판-6-일-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 트리히드로클로라이드
Figure 112005045797696-pct00307
디옥산 중 염산 (1 ml, 4 M)을 디옥산 (5 ml) 중 제조예 76으로부터의 보호된 아민 (180 mg, 0.31 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하였다. 용액을 감압하에서 증발시키고, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00308
실시예 59: [8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-모르폴린-4-일-메탄온
Figure 112005045797696-pct00309
디클로로메탄 (10 ml) 중 실시예 4로부터의 아민 (150 mg, 0.42 mmol), 모르폴린카르보닐 클로라이드 (0.15 ml, 1.26 mmol) 및 트리에틸아민 (0.18 ml, 1.26 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (130 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00310
실시예 60 내지 63: 하기 구조의 화합물을 실시예 59에 기재된 절차에 따라 실시예 4로부터의 아민 및 적합한 산 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00311
Figure 112005045797696-pct00312
Figure 112005045797696-pct00313
실시예 64: {2-[8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)- 4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-에틸}-디메틸-아민 트리히드로클로라이드
Figure 112005045797696-pct00314
보란 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액, 4.3 ml, 4.3 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 실시예 61로부터의 아미드 (398 mg,0. 43 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 기체가 더 이상 발생하지 않을 때까지 염산 (6 ml)을 첨가하고, 이어서 반응물을 환류하에 추가 3시간 동안 가열하였다. 2 N 수산화나트륨 용액을 사용하여 냉각된 혼합물을 염기화시키고, 이어서 디클로로메탄 (3 x 20 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (93:7:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 무색 고무를 정제하여 무색 고무를 수득하였다. 상기 고무를 에테르성 염산으로 처리하여 표제 화합물 (194 mg)을 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00315
실시예 65: 8-클로로-5-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 트리히드로클로라이드
Figure 112005045797696-pct00316
실시예 64에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 실시예 62로부터의 아미드로부터 15％ 수율로 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00317
실시예 66: [8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112005045797696-pct00318
N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 중 실시예 4로부터의 아민 (500 mg, 1.31 mmol), 메틸 브로모아세테이트 (260 mg, 1.70 mmol) 및 탄산칼륨 (220 mg, 1.59 mmol)의 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올 (93:7)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00319
실시예 67: 1-[8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)- 4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-3-메톡시-프로판-1-온
Figure 112005045797696-pct00320
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (116 mg, 0.6 mmol)에 이어 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (81 mg, 0.6 mmol) 및 트리에틸아민 (84 ㎕, 0.6 mmol)을 디클로로메탄 (10 ml) 중 3-메톡시프로피온산 (63 mg, 0.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (166 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00321
실시예 68: 1-[8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-3-디메틸아미노-프로판-1-온
Figure 112005045797696-pct00322
O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (200 mg, 0.52 mmol)를 디클로로메탄 (5 ml) 중 3-디메틸아미노프로피온산 히드로클로라이드 (80 mg, 0.52 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 용액을 15분 동안 교반하였다. 실시예 4로부터의 아민 (100 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (90:10:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 (110 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00323
실시예 69: 8-클로로-5-(1-메틸-피롤리딘-(2S)-2-일메틸)-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 트리히드로클로라이드
Figure 112005045797696-pct00324
포름알데히드 (0.1 ml, 물 중 33 중량％ 용액) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (64 mg, 0.30 mmol)를 디클로로메탄 (5 ml) 중 실시예 50으로부터의 아 민 (70 mg, 0.15 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 2 N 수산화나트륨 용액 사이에 분배시키고, 상을 분리하였다. 유기 용액을 감압하에서 증발시키고, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (93:7:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하였다. 생성물을 에테르성 염산으로 처리하고, 상기 용액을 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (35 mg)을 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00325
실시예 70 내지 72: 하기 구조의 화합물을 실시예 69에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적합한 아민 및 포름알데히드로부터 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00326
Figure 112005045797696-pct00327
a-유리 염기로서 단리됨
실시예 73 및 74: (+) 및 (-) 8-클로로-5-(4-메틸-모르폴린-2-일메틸)-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00328
포름알데히드 (0.1 ml, 물 중 37 중량％ 용액) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (55 mg, 0.26 mmol)를 디클로로메탄 (5 ml) 중 실시예 54으로부터의 아 민 (60 mg, 0.12 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 2 N 수산화나트륨 용액 사이에 분배시키고, 상을 분리하였다. 유기 용액을 감압하에서 증발시키고, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (93:7:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하였다. 이어서, 키라셀(Chiralcel) OD 250 x 20 mm 컬럼 및 용출액으로서 메탄올을 사용하여 HPLC로 생성물을 정제하여 실시예 73의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00329
및
실시예 74의 표제 화합물.
Figure 112005045797696-pct00330
실시예 75 :[8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-((2S)-1-메틸-피롤리딘-2-일)-메탄온
Figure 112005045797696-pct00331
포름알데히드 (물 중 37 중량％, 0.1 ml), 트리에틸아민 (0.5 ml), 아세트산 (0.5 ml) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (135 mg, 0.63 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중 실시예 43으로부터의 아민 (175 mg, 0.32 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (50 ml)과 2 N 수산화나트륨 용액 (50 ml) 사이에 분배시키고, 상을 분리하였다. 유기 용액을 감압하에서 증발시키고, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (103 mg)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00332
실시예 76 내지 81: 하기 구조의 화합물을 실시예 75에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적합한 아민 및 포름알데히드로부터 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00333
Figure 112005045797696-pct00334
Figure 112005045797696-pct00335
실시예 82: 8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-(테트라히드로-피란-4-일)-메탄온
Figure 112005045797696-pct00336
O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (243 mg, 0.64 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중 테트라히드로-4-피란카르복실산 (J. Med. Chem. 37 (26), 4549, 1994) (82 mg, 0.64 mmol)의 용액에 첨가하 고, 상기 용액을 30분 동안 교반하였다. 실시예 4로부터의 아민 (120 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. TLC 분석이 출발 물질이 남아 있음을 나타내어 추가의 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (122 mg, 0.32 mmol) 및 테트라히드로-4-피란카르복실산 (41 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 (105 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00337
실시예 83: [8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-(1-메틸-피페리딘-4-일)-메탄온
Figure 112005045797696-pct00338
O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (395 mg, 1.04 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중 1-메틸피페리딘-4-카르복실 산 히드로클로라이드 (210 mg, 1.04 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 용액을 30분 동안 교반하였다. 실시예 4로부터의 아민 (200 mg, 0.52 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 상기 용액을 감압하에서 증발시키고, 용출액으로서 에틸 아세테이트:메탄올:0.88 암모니아 (90:10:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 (195 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
ACPI MS m/z 506 [MH]+
실시예 84: 8-클로로-5-(1-메틸-아제티딘-3-일)-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐- 4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00339
포름알데히드 (물 중 37％, 0.1 ml), 트리에틸아민 (0.5 ml) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (75 mg, 0.36 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중 실시예 55로부터의 아민 (77 mg, 0.18 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 2 N 수산화나트륨 용액 사이에 분배시키고, 상을 분리하였다. 수성 층을 추가의 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 용액을 감압하에서 증발시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (72 mg)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00340
실시예 85 내지 88: 하기 구조의 화합물을 실시예 84에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적합한 아민 및 알데히드 또느 케톤으로부터 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00341
Figure 112005045797696-pct00342
Figure 112005045797696-pct00343
실시예 89: 8-클로로-5-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00344
포름알데히드 (18 ㎕, 물 중 37 중량％ 용액, 0.22 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (47 mg, 0.22 mmol)를 디클로로메탄 (5 ml) 중 실시예 56로부터의 아민 (100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 감압하에서 증발시키고, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하였다. 생성물을 에테르로 공비혼합하여 표제 화합물 (60 mg)을 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00345
실시예 90: 8-클로로-5-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일)-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌트리히드로클로라이드
Figure 112005045797696-pct00346
아세톤 (0.1 ml) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (47 mg, 0.22 mmol)를 디클로로메탄 (5 ml) 중 실시예 56로부터의 아민 (100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 감압하에서 증발시키고, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하였다. 생성물을 에테르성 염산으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00347
실시예 91: 2-[8-클로로-1-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-에탄올
Figure 112005045797696-pct00348
N,N-디이소프로필에틸아민 (80 ㎕, 0.62 mmol)에 이어 2-클로로에탄올 (52, ul, 0.78 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (6 ml) 중 실시예 12로부터의 아민 (200 mg, 0.52 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 용출액으로서 에틸 아세테이트:메탄올:0.88 암모니아 (90:10:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (120 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00349
실시예 92: 8-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-1-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00350
N,N-디이소프로필에틸아민 (80 ㎕, 0.62 mmol)에 이어 2-브로모메톡시에탄 (0.2 ml, 0.62 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (6 ml) 중 실시예 12로부터의 아민 (200 mg, 0.52 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (76 mg)을 고무로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00351
실시예 93: 8-클로로-5-피리미딘-2-일-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00352
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 실시예 4로부터의 아민 (200 mg, 0.53 mmol), 2-클로로피리미딘 (66 mg, 0.58 mmol) 및 탄산칼륨 (72 mg, 0.53 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. TLC 분석이 출발 물질이 남아 있음을 나타내어 추가의 2-클로로피리미딘 (66 mg, 0.58 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80 ℃에서 추가 72시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 이어서 감압하에서 증발시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올 (95:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔류 황색 오일을 정제하여 표제 화합물 (117 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00353
실시예 94: 8-클로로-5-피리미딘-4-일-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00354
실시예 4로부터의 아민 (500 mg, 1.3 mmol), 탄산칼륨 (480 mg, 3.5 mmol) 및 4-클로로피리미딘 (300 mg, 2.6 mmol)의 혼합물을 95 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 용액을 염수 (5x)로 세척하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올 (100:0에서 95:5로)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크 로마토그래피함으로써 조 생성물을 정제하고, 생성물을 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물 (80 mg)을 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00355
실시예 95: 8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카르브알데히드
Figure 112005045797696-pct00356
포름산 (15 ml) 중 실시예 4로부터의 아민 (300 mg, 0. 79 mmol) 용액을 80 에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기 상을 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00357
실시예 96: 8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-술폰산 디메틸아미드
Figure 112005045797696-pct00358
디메틸술파모일 클로라이드 (0.12 ml, 1.08 mmol)를 디클로로메탄 (8 ml) 중 실시예 4로부터의 아민 (140 mg, 0.36 mmol) 및 피리딘 (90 ㎕, 1.08 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. TLC 분석이 출발 물질이 남아 있음을 나타내어 추가의 디메틸술파모일 클로라이드 (0.08 ml, 0.72 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 (120 mg)을 담황색 고무로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00359
실시예 97: 8-클로로-5-피리딘-2-일메틸-1-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00360
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (277 mg, 1.31 mmol)를 디클로로메탄 (5 ml) 중 실시예 12로부터의 아민 (250 mg, 0.65 mmol), 2-피리딘카르복스알데히드 (105 mg, 0.98 mmol), 및 아세트산 (3 방울)의 혼합물에 첨가하고, 5 ℃로 냉각시키고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 0.88 암모니아를 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하고, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올 (95:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 (167 mg)을 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00361
실시예 98 내지 99: 하기 구조의 화합물을 실시예 97에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적합한 아민으로부터 제조하였다.
Figure 112005045797696-pct00362
Figure 112005045797696-pct00363
실시예 100: 8-클로로-1-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-술폰산 디메틸아미드
Figure 112005045797696-pct00364
N,N-디이소프로필에틸아민 (77 ㎕, 0.44 mmol)에 이어 디메틸술파모일 클로라이드 (50 ㎕, 0.44 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중 실시예 12로부터의 아민 (150 mg, 0.4 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC 분석이 출발 물질이 남아 있음을 나타내어 추가의 디메틸술파모일클로라이드 (91 ㎕, 0.8 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (140 ㎕, 0.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄과 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시키고, 층을 분리하고, 유기 상을 감압하에서 증발시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄:메 탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 (135 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00365
실시예 101: 8-클로로-5-메틸-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4,5-디히드로-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-온
Figure 112005045797696-pct00366
아세트산 (2 방울)을 톨루엔 (6 ml) 중 제조예 62로부터의 아민 (250 mg, 0.59 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 용출액으로서 에틸 아세테이트:디클로로메탄:메탄올 (100:0:0에서 0:95:5로)을 사용하여 실리카 겔 상에서 바로 컬럼 크로마토그래피함으로써 냉각된 혼합물을 정제하였다. 생성물을 디클로로메탄 (2 x 10 ml) 및 에테르 (4 x 10 ml)와 공비혼합하여 표제 화합물 (151 mg)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00367
실시예 1O2: 13-클로로-9-메틸-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4- 일)-2,4,5,9-테트라아자-트리시클로[9.4.0.0*2,6*]펜타데카-1(11),3,5,12,14-펜타엔
Figure 112005045797696-pct00368
에탄올 (2 ml) 중 제조예 80으로부터의 화합물 (140 mg, 0.55 mmol) 및 제조예 1로부터의 히드라지드 (121 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 환류하에 23시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (100:0:0에서 90:10:1로)의 용출 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하였다. 생성물을 디클로로메탄 (6 ml) 중에 용해시키고, 상기 용액을 이소시아네이트 (0.6 g, 1.5 mmol/g)가 결합된 중합체로 처리하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (57 mg)을 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00369
실시예 103: 13-클로로-8-메틸-3-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-2,4,5,8-테트라아자-트리시클로[9.4.0.0*2,6*]펜타데카-1(11),3,5,12,14-펜타엔
Figure 112005045797696-pct00370
트리플루오로아세트산 (1.5 ml)을 톨루엔 (100 ml) 중 제조예 63으로부터의 화합물 (1.60 g, 3.72 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사를 디클로로메탄과 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올 (95:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하였다. 생성물을 디클로로메탄 (100 ml) 중에 현탁시키고, 활성탄을 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에서 증발시키고, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올 (96:4)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (469 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00371
실시예 104: 8-클로로-5,6-디메틸-1-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00372
트리플루오로아세트산 (0.5 ml)을 톨루엔 (10 ml) 중 제조예 64로부터의 화합물 (0.9 g, 2.10 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 18시간 동 안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 이어서 감압하에서 증발시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올 (95:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (530 mg)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00373
실시예 105: 1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-8-트리플루오로메틸-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00374
수소화나트륨 (81 mg, 미네랄 오일 중 60％ 분산액, 2.03 mmol)을 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 2-아미노-5-트리플루오로메틸페닐 메탄올 (WO 99/05147, p g 60) (350 mg, 1.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 용액을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 제조예 5로부터의 클로라이드 (560 mg, 2.0 mmol)의 용액을 적가하고, 첨가를 완료하면 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2 ml)로 켄칭시키고, 혼합물을 디클로로메탄과 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암 모니아 (95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 조 생성물을 정제하여 백색 고체 (560 mg)를 수득하였다.
자일렌 (20 ml) 중 상기 고체와 p-톨루엔 술폰산 (40 mg)의 혼합물을 140 에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 감압하에서 증발시키고, 용출액으로서 에틸 아세테이트:메탄올:0.88 암모니아 (97:3:0.3에서 90:10:1로)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (210 mg)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00375
실시예 106: 1O-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2]비피리디닐-4-일)-6,7-디히드로-4H-5,8-디옥사-2,3,12b-트리아자-벤조[a]시클로펜타[c]시클로노넨
Figure 112005045797696-pct00376
자일렌 (75 ml) 중 제조예 61로부터의 화합물 (250 mg, 0.58 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (촉매)의 혼합물을 140 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에서 농축하고, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하고, 용출액으로서 에틸 아세테이트:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.5에서 90:10:1로)를 사용하여 다시 정제하여 표제 화합물 (42 mg)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00377
실시예 107: 8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-5-티아-2,3,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112005045797696-pct00378
부탄올 (20 ml) 중 제조예 87의 티오아미드 (581 mg, 2.53 mmol)의 용액에 제조예 1의 히드라지드 (557 mg, 2.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃로 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올 (95:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 표제 화합물 (825 mg)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00379
실시예 108: 8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-5-티아-2,3,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌 5-옥시드
Figure 112005045797696-pct00380
1,1,1,3,3,3헥사플루오로-프로판-2-올 (5 ml) 중 실시예 107의 술피드 (150 mg, 0.38 mmol)의 용액에 과산화수소의 30％ 수용액 (0.09 ml)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 수성 아황산나트륨으로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.880 암모니아 (95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 생성된 잔사를 정제하여 표제 화합물 (64 mg)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00381
실시예 109: 8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-5-티아-2,3,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌 5,5-디옥시드
Figure 112005045797696-pct00382
1,1,1-트리플루오로아세트산 (5 ml) 중 실시예 107의 술피드 (150 mg, 0.38 mmol)의 용액에 과산화수소의 30％ 수용액 (0.09 ml)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 교반한 다음 이를 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 (108 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005045797696-pct00383
실시예 110:
상기 기재된 스크린 1.0 (V1A 필터 결합 분석법)에서 시험된 특정 화합물의 예를 하기 표에 예시하였다.
Figure 112005045797696-pct00384

Claims (32)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
    [화학식 I]
    Figure 112006096989922-pct00385
    식 중에서,
    V는 -(CH2)d(O)e-, -CO-, 또는 -CH(C1-6 알킬)-을 나타내고;
    W는 -O-, -S(O)a-, 또는 -N(R1)-이며, 여기서
    R1은 H, C1-6 알킬, (CH2)bCOR2, CO(CH2)bNR2R3, SO2R2, (CH2)cOR2, (CH2)cNR2R3 또는(CH2)bhet1을 나타내고, 여기서
    het1은 비치환되거나 C1-6 알킬로 치환되며 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3개 내지 8개 원자의 포화 또는 불포화 헤테로고리를 나타내고;
    X 및 Y는 독립적으로 H, C1-6 알킬, 할로겐, OH, CF3, OCF3 또는 OR4를 나타내고;
    Z는 -(CH2)f(O)g-, -CO- 또는 -CH(C1-6 알킬)-을 나타내고;
    고리 A는 비치환되거나 OH로 치환된 4원 내지 7원의 포화 N-함유 헤테로고리를 나타내며, 여기서 하나 이상의 고리 N은 비치환되거나 O로 치환되고;
    고리 B는 비치환되거나 OH, 할로겐, CN, CONH2, CF3, OCF3로 치환된 페닐 또는 4원 내지 7원의 불포화 N-함유 헤테로고리를 나타내며, 여기서 하나 이상의 고리 N은 비치환되거나 O로 치환되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 H, C1-6 알킬 [비치환되거나 OH, 할로겐, N(C1-6 알킬)2 또는 C1-6 알킬옥시로 치환됨], C1-6 알킬옥시, N(C1-6 알킬)2, 또는 [C3-8 시클로알킬]을 나타내거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 독립적으로 비치환되거나 C1-6 알킬로 치환된 3개 내지 8개 원자의 헤테로고리를 나타내고;
    R4는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알킬을 나타내고;
    a 및 c는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고;
    b, e 및 g는 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;
    d 및 f는 독립적으로 1 또는 2를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, W가 NR1을 나타내는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 H, C1 -6 알킬, (CH2)bCOR2 또는 SO2R2를 나타내는 것인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  5. 삭제
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 H인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 자신이 부착되어 있는 페닐렌 고리의 4-위치 (화학식 I의 번호에 따름)에 존재하는 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, Y가 클로로인 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A가 고리 A내의 질소 원자를 통해 고리 B에 연결되어 있는 것인 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A가 피페리디닐 (비치환되거나 OH로 치환되며, N은 비치환되거나 O로 치환됨)인 화합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 B가 피리디닐 또는 피리미디닐 (비치환되거나 OH, 할로겐, CN, CONH2, CF3, OCF3으로 치환되며, 하나 이상의 고리 N은 비치환되거나 O로 치환됨)인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 고리 B가 피리디닐인 화합물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, V가 -CH2-인 화합물.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 -CH2-인 화합물.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2 및 R3이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 C1-6 알킬로 치환된 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피리미디닐, 테트라히드로피라닐 또는 모르폴리닐로부터 선택되는 헤테로고리를 나타내는 것인 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    8-클로로-5-메틸-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 트리히드로클로라이드;
    8-클로로-5-이소프로필-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 트리히드로클로라이드;
    1-[8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-에탄온 디히드로클로라이드;
    8-클로로-5-메탄술포닐-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    8-클로로-5-메틸-1-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    8-클로로-5-메탄술포닐-1-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    13-클로로-8-메틸-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-2,4,5,8-테트라아자-트리시클로[9.4.0.0*2,6*]펜타데카-1(11),3,5,12,14-펜타엔;
    13-클로로-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-8-옥사-2,4,5-트리아자-트리시클로[9.4.0.0*2,6*]펜타데카-1(11),3,5,12,14-펜타엔;
    1-[8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-2-디메틸아미노-에탄온;
    [8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-모르폴린-4-일-메탄온;
    (+) 또는 (-) 8-클로로-5-(4-메틸-모르폴린-2-일메틸)-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    8-클로로-5-피리미딘-2-일-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
    8-클로로-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-술폰산 디메틸아미드;
    8-클로로-1-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-술폰산 디메틸아미드;
    13-클로로-9-메틸-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-2,4,5,9-테트라아자-트리시클로[9.4.0.0*2,6*]펜타데카-1(11),3,5,12,14-펜타엔;
    13-클로로-8-메틸-3-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-2,4,5,8-테트라아자-트리시클로[9.4.0.0*2,6*]펜타데카-1(11),3,5,12,14-펜타엔;
    8-클로로-5-메틸-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 디베실레이트;
    8-클로로-5-메틸-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
    으로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  17. 삭제
  18. 제1항 또는 제16항에 따른 화합물을 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 불안, 심혈관 질환, 원발성 및 속발성 월경곤란증, 자궁내막증, 구토증, 자궁내 성장 지체, 염증, 배란 중 통증(mittlesmerchz), 자간전증, 조루, 조기 분만 또는 레이노병(Raynaud's disease)의 치료용 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 원발성 및 속발성 월경곤란증 치료용 제약 조성물.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 화학식 II의 화합물을 산 촉매와 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체의 제조 방법.
    [화학식 II]
    Figure 112006096989922-pct00387
    식 중에서,
    고리 A 및 B, 및 V기, W기, X기, Y기 및 Z기는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  25. 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체의 제조 방법.
    [화학식 III]
    Figure 112006096989922-pct00388
    [화학식 IV]
    Figure 112006096989922-pct00389
    식 중에서,
    고리 A 및 B, 및 V기, W기, X기, Y기 및 Z기는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    Z'은 할로겐과 같은 이탈기를 나타낸다.
  26. 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, W가 NR1을 나타내는 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체의 제조 방법.
    [화학식 V]
    Figure 112006096989922-pct00390
    [화학식 VI]
    Figure 112006096989922-pct00391
    식 중에서,
    고리 A 및 B, 및 R1기, V기, X기, Y기 및 Z기는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    Z"은 할로겐과 같은 이탈기를 나타낸다.
  27. 화학식 V의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, W가 NR1을 나타내는 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체의 제조 방법.
    [화학식 V]
    Figure 112006096989922-pct00392
    [화학식 VII]
    Figure 112006096989922-pct00393
    식 중에서,
    고리 A 및 B, 및 R1기, V기, X기, Y기 및 Z기는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  28. 화학식 XIII의 화합물을 화학식 XXIV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체의 제조 방법.
    [화학식 XIII]
    Figure 112006096989922-pct00394
    [화학식 XXIV]
    Figure 112006096989922-pct00395
    식 중에서,
    고리 A 및 B, 및 V기, W기, X기, Y기 및 Z기는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  29. 화학식 XIII의 화합물을 화학식 XXV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체의 제조 방법.
    [화학식 XIII]
    Figure 112006096989922-pct00396
    [화학식 XXV]
    Figure 112006096989922-pct00397
    식 중에서,
    고리 A 및 B, 및 V기, W기, X기, Y기 및 Z기는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  30. 제18항에 있어서, 불안 치료용 제약 조성물.
  31. 제18항에 있어서, 조루 치료용 제약 조성물.
  32. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 (CH2)bhet1을 나타내고, het1은 비치환되거나 C1-6 알킬로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 옥사제파닐, 피리미디닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 이미다졸릴인 화합물.
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