JP5236293B2 - Ｘｉａ因子阻害剤としての置換ビアリール化合物 - Google Patents

Ｘｉａ因子阻害剤としての置換ビアリール化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP5236293B2
JP5236293B2 JP2007551399A JP2007551399A JP5236293B2 JP 5236293 B2 JP5236293 B2 JP 5236293B2 JP 2007551399 A JP2007551399 A JP 2007551399A JP 2007551399 A JP2007551399 A JP 2007551399A JP 5236293 B2 JP5236293 B2 JP 5236293B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituted
phenyl
alkyl
independently
nhco
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2007551399A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2008526982A (ja
Inventor
ジェイムズ・アール・コート
ミミ・エル・クアン
ジョアン・エム・スモールヒーア
ドナルド・ジェイ・ピント
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JP2008526982A publication Critical patent/JP2008526982A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5236293B2 publication Critical patent/JP5236293B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２００５年１月１３日に出願された米国仮出願番号60/643,759の優先権の利益を主張し、これは明確に本明細書に完全に引用される。
（発明の分野）
本発明は一般に、セリンプロテアーゼを阻害する化合物に関する。特に、本発明は、式(I)：
Figure 0005236293
 (I)
で示される新規な置換ビアリール化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ形態を目的とし、これは凝固カスケードおよび／または接触活性化系のセリンプロテアーゼ酵素；例えばトロンビン、XIa因子、Xa因子、IXa因子および／またはVIIa因子および／または血漿カリクレインの選択的阻害剤として有用である。特に、本発明は、選択的なXIa因子阻害剤である化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物およびこれを使用する方法にも関する。
（発明の背景）
XIa因子は血液凝固の調節に関与する血漿セリンプロテアーゼである。血液凝固は生物の恒常性の調節の必要かつ重要な部分である一方、異常な血液凝固はまた、有害効果も有しうる。例えば、血栓症は、心臓の血管または空洞内の凝血の形成または存在である。そのような凝血は血管内にとどまり、循環を遮断し、心臓発作または卒中を誘発しうる。血栓塞栓症は、先進工業国において死亡および身体障害の最大の原因である。
血液凝固は、インビボにおいて組織因子（TF）がVII因子（FVII）に結合し、VIIa因子（FVIIa）を生成することにより開始する。得られたTF:FVIIa複合体は、Xa因子（FXa）の産生をもたらすIX因子（FIX）およびX因子（FX）を活性化する。生成したFXaはプロトロンビンの少量のトロンビンへの転換を触媒した後、この経路を組織因子経路阻害剤（TFPI）によりシャット・ダウンする。次いで凝固の過程は、触媒量のトロンビンによって、V、VIIIおよびXI因子のフィードバック活性化によりさらに伝播する（Walsh, P. N. Thromb. Haemostasis. 1999, 82, 234-242）。XIa因子は、この増幅ループの伝播に重要な役割を果たし、従って血栓症治療の魅力的な標的である。
凝固の開始の別法は、血液が人工表面にさらされたときに、有効である（例えば血液透析、「オンポンプ」心臓血管外科、血管移植、細菌性敗血症の間）。この過程はまた、接触活性化とも称する。XII因子の表面吸収は、XII因子分子内の構造変化をもたらし、それによりタンパク質分解活性XII因子分子（XIIa因子およびXIIf因子）への活性化を容易にする。XIIa（またはXIIf）因子は多くの標的タンパク質を有し、血漿プレカリクレインおよびXI因子を含む。活性な血漿カリクレインはさらにXII因子を活性化し、接触活性化の増幅をもたらす。活性化FXIはFIXに作用し、これは凝固カスケードを通して作用し、トロンビンを産生する。従って、血漿カリクレインの阻害剤は、接触活性化条件下、抗血栓効果を与えることが見込まれる。接触活性化は、血栓症および炎症の調節に一部関与する表面媒介過程であり、少なくとも線溶-、補体-、キニノゲン/キニン-、および他の体液性および細胞性経路により一部媒介される（参照：Coleman, R. Contact activation Pathway, pages 103-122 in Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams＆Wilkins 2001; Schmaier A.H. Contact activation, pages 105-128 in Thrombosis and Hemorrhage, 1998）。
XI因子はトリプシン様セリンプロテアーゼのチモーゲンであり、比較的低濃度で血漿中に存在する。内部R369-I370結合におけるタンパク質分解活性化は、重鎖（369アミノ酸）および軽鎖（238アミノ酸）を生じる。後者は、典型的な三つのトリプシン様触媒（H413、D464およびS557）を含む。XI因子のトロンビンによる活性化は、負に荷電した表面、おそらく活性化された血小板の表面上にて起こると考えられる。血小板は活性化XI因子に対して高親和性（0.8 nM）の特定部位（130-500/血小板）を含む。活性化後、XIa因子は表面結合を残し、その正常な高分子基質としてのIX因子を認識する（Galiani, D. Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 198-204）。
上記のフィードバック活性化機序に加えて、トロンビンは、線維素上のC-末端リジンおよびアルギニン残基を開裂する血漿カルボキシペプチダーゼ、トロンビン活性化線維素溶解阻害剤（TAFI）を活性化し、線維素の能力を軽減し、組織型プラスミノーゲン活性化因子（tPA）依存プラスミノーゲン活性化を増強する。FXIaに対する抗体の存在下、血餅溶解は、血漿TAFI濃度に依存せずにより急速に起こりうる（Bouma, B. N. et al. Thromb. Res. 2001, 101, 329-354）。従って、XIa因子の阻害剤は抗凝血性およびプロフィブリン溶解性であることが見込まれる。
遺伝学的証拠は、XI因子が正常な恒常性に必要ではなく、抗血栓性機序の競争と比較してXI因子機序の優れた安全性プロファイルをほのめかすことを示す。血友病A（VIII因子欠乏）または血友病B（IX因子欠乏）と比較して、XI因子欠乏（血友病C）を引き起こすXI因子遺伝子の突然変異は、主に術後または外傷後出血により特徴づけられるが、特発性出血によってはめったに特徴づけられない軽度から中程度の出血性体質のみをもたらす。術後出血は、高濃度の内因性線維素溶解活性を有する組織（例えば口腔系および泌尿生殖器系）にてほとんど起こる。多くの場合、以前のいずれの出血歴もなしで、APTT（内因系）の術前延長により偶然に認識される。
抗凝固治療としてのXIaの阻害の増大する安全性は、XI因子タンパク質が検出できないXI因子ノックアウトマウスが正常に発達し、正常な寿命を有するという事実によりさらに支持される。特発性出血の証拠は指摘されていない。APTT（内因系）は遺伝子量依存的方法で延長される。興味深いことに、凝固系の重篤な刺激（尾切断）の後でさえも、出血時間は、野生型およびヘテロ接合同腹子と比較して有意に延長しない（Gailani, D. Frontiers in Bioscience 2001, 6, 201-207; Gailani, D. et al. Blood Coagulation and Fibrinolysis 1997, 8, 134-144）。ともに考慮すると、これらの観察は、XIa因子の高レベルの阻害が良好な耐容性であるべきであることを示唆する。これは他の凝固因子を含む遺伝子標的実験と対照的である。
XI因子のインビボ活性化は、C1阻害剤またはアルファ1抗トリプシンのいずれかとの複合体形成により決定することができる。急性心筋梗塞（AMI）の患者50名の研究において、患者の約25%は複合体ELISAの正常な範囲の上限値を超えた値を有した。この研究は、少なくともAMIの患者の亜集団において、XI因子活性化がトロンビン形成に寄与するという証拠として考えることができる（Minnema, M.C. et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000, 20, 2489-2493）。第二の研究は、アルファ1抗トリプシンとの複合体における冠動脈硬化の程度とXIa因子との積極的な相関関係を確立する（Murakami, T. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995, 15, 1107-1113）。別の研究において、患者の90パーセンタイル値を超えるXI因子レベルは、2.2倍に増大した静脈血栓症の危険性と関連した（Meijers, J. C. M. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 342, 696-701）。
血漿カリクレインは、トリプシン様セリンプロテアーゼのチモーゲンであり、35〜50μg/mLにて血漿中に存在する。遺伝子構造はXI因子のものと同様である。概して、血漿カリクレインのアミノ酸配列は、XI因子への58%相同性を有する。内部I 389-R390結合におけるXIIa因子によるタンパク質分解活性化は、重鎖（371アミノ酸）および軽鎖（248アミノ酸）を生じる。カリクレインの活性部位は軽鎖に含まれる。血漿カリクレインの軽鎖は、アルファ2マクログロブリンおよびC1-阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤と反応する。興味深いことに、ヘパリンは、高分子量キニノゲン（HMWK）の存在下、抗トロンビンIIIにより血漿カリクレインの阻害を有意に加速する。血液中、血漿カリクレインの大部分は、HMWKと複合して循環する。カリクレインは、HMWKを開裂し、ブラジキニンを解放する。ブラジキニン放出は血管透過性および血管拡張の増大をもたらす（参照：Coleman, R. Contact activation Pathway, pages 103-122 in Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams＆Wilkins 2001; Schmaier A.H. Contact activation, pages 105-128 in Thrombosis and Hemorrhage, 1998）。
XIa因子を阻害すると報告されているタンパク質またはペプチドはWO 01/27079に開示されている。小有機化合物の使用に利点があるが、調合薬の調製において、例えば小化合物が一般に、大きなタンパク質またはペプチドと比較して、より良い経口バイオアベイラビリティおよび製剤製造における適合性を有し、薬物の送達に役立つ。XIa因子の小分子阻害剤は、米国特許出願公報US20040235847A1、US20040220206A1およびUS20050228000A1、米国特許出願11/151,627および11/151,667に開示される。
さらに、知られているセリンプロテアーゼ阻害剤と比較して、改善された薬理学的特徴を有する新規化合物を発見することもまた所望である。例えば他のセリンプロテアーゼに対して、改善されたXIa因子阻害活性およびXIa因子の選択性を有する新規化合物を発見することが好ましい。また、他のセリンプロテアーゼに対して、改善された血漿カリクレイン阻害活性および血漿カリクレインの選択性を有する新規化合物を発見することが好ましい。また、インビトロ凝固アッセイにおける改善された活性、例えばプロトロンビン時間（PT）アッセイまたは活性化部分トロンボプラスチン時間アッセイ（APTT）を有する新規化合物を発見することが好ましい（PTおよびAPTTアッセイの記述について参照：Goodnight, S. H.; Hathaway, W. E. Screening Tests of Hemostasis. Disorders of Thrombosis and Hemostasis: a clinical guide, 2nd edition, McGraw-Hill: New York, 2001 pp. 41-51）。１以上の次の分類における利点および改善された特徴を有する化合物を発見することもまた所望であり、好ましく、これらは実施例として与えられるが、これらに限定されるものではない：（a）薬理学的性質；（b）必要用量；（c）血液濃度ピークから谷までの指標を減少する因子；（d）レセプターにおける活性薬物の濃度を増大する因子；（e）臨床的薬物-薬物相互作用のための不利益を減少する因子；（f）有害な副作用の可能性を減少する因子；および（g）製造コストまたは実行可能性を改善する因子。
（発明の概要）
本発明は、セリンプロテアーゼ酵素、特にXIa因子および／または血漿カリクレインの選択的な阻害剤として有用である、新規な置換ビアリール化合物およびその類似体またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
本発明はまた、本発明化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ形態を製造するための方法および中間体も提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体および少なくとも一つの治療的有効量の本発明化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ形態を含む医薬組成物も提供する。
本発明はまた、凝固カスケードおよび／または接触活性化系の調節方法であって、そのような治療を必要とするホストに、少なくとも一つの治療的有効量の本発明化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ形態を投与することを含む方法も提供する。
本発明はまた、血栓塞栓症を治療する方法であって、そのような治療を必要とするホストに、少なくとも一つの治療的有効量の本発明化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ形態を投与する方法も提供する。
本発明はまた、炎症性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とするホストに、少なくとも一つの治療的有効量の本発明化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ形態を投与する方法も提供する。
本発明はまた、治療における使用のための新規置換ビアリール化合物およびその類似体も提供する。
本発明はまた、血栓塞栓症の治療のための医薬の製造のための置換ビアリール化合物およびその類似体の使用も提供する。
本発明はまた、炎症性疾患の治療のための医薬の製造のための置換ビアリール化合物およびその類似体の使用も提供する。
本発明のこれらおよび他の特徴は、続いて開示されるように、拡大された形態にて記載されよう。
（発明の詳細な記載）
第一態様において、本発明は、とりわけ、式(I)：
Figure 0005236293
 (I)
で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ：
［式中、
Aは0-1のR1および0-3のR2で置換されており、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、および炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む5-10員ヘテロ環から選択されるが、但し、AはCNで置換されているC3-7シクロアルキル以外であり；
環Bは適宜0-3のR4でさらに置換されていてもよいフェニルであり；
Zは-CHR11-またはNR12であり；
Lは-(CH2)rC(O)NR10-、-(CH2)rNR10C(O)-、-CH=CHC(O)NR10-、-S(O)pCH2C(O)NR10-、-OCH2C(O)NR10、-NHNHC(O)NR10-または-CH2NR10C(O)NR10-であるが、但し、Lが-(CH2)rNR10C(O)-または-NHNHC(O)NR10-であるとき、ZはNR12以外であり；
R1は独立して、それぞれH、-NH2、-NH(C1-3アルキル)、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rNR7C(O)OR9、-CH(C1-4アルキル)NH2、-CH(C1-4アルキル)2NH2、-N(C1-3アルキル)2、-C(=NH)NH2、-C(O)NH2、-CH2NH2、-CH2NH(C1-3アルキル)、-CH2N(C1-3アルキル)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(C1-3アルキル)、-CH2CH2N(C1-3アルキル)2、-C(=NR8a)NR8R9、-NR8CR8(=NR8a)、-C(O)NR7R8、-S(O)pNR8R9、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、または0-1のR1aで置換されているC1-6アルキルであり；
R1aは-C(=NR8a)NR8R9、-NHC(=NR8a)NR8R9、-NR8CH(=NR8a)、-ONHC(=NR8a)NR8R9、-NR7R8、-C(O)NR7R8、F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2Rcまたは-(CF2)rCF3であり；
R2は独立して、それぞれH、=O、F、Cl、Br、CF3、OCF3、CHF2、CN、NO2、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0-2のR2aで置換されているC1-6アルキル、0-2のR2aで置換されているC2-6アルケニル、0-2のR2aで置換されているC2-6アルキニル、0-2のR2aで置換されているC3-7シクロアルキル、0-2のR2bで置換されている-(CH2)r-フェニル、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)r-5-〜6-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環は0-3のR2bで置換されており；
R2aは独立して、それぞれH、F、Cl、Br、I、=O、=NR8、CN、OCF3、CF3、ORa、SRa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc、-S(O)Rcまたは-S(O)2Rcであり；
R2bは独立して、それぞれH、F、Cl、Br、I、=O、=NR8、CN、NO2、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-SO2Rc、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2Rc、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-4ハロアルキルまたはC1-4ハロアルキルオキシ-であり；
あるいは、R1およびR2は、隣接環原子上に置換しているとき、それらが結合している該環原子と一緒になって、炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される0-4のヘテロ原子とを含む5-〜7-員炭素環またはヘテロ環を形成することができ、ここに、該炭素環またはヘテロ環は0-2のR2bで置換されており；
R3は0-3のR3aおよび0-1のR3dで置換されているフェニル、0-3のR3aおよび0-1のR3dで置換されているナフチル、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)r-5-〜12-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環は0-3のR3aおよび0-1のR3dで置換されており；
R3aは独立して、それぞれ=O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rOR3b、-(CH2)r-SR3b、-(CH2)rNR7R8、-C(=NR8a)NR8R9、-NHC(=NR8a)NR8R9、-C(O)C1-4アルキル、-SO2NHR3b、-SO2NHCOR3c、-SO2NHCO2R3c、-CONHSO2R3c、-NR8CR8(=NR8a)、-NHC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)R3b、-(CH2)rNR8CO2R3b、-(CH2)rS(O)pNR8R9、-(CH2)rNR8S(O)pR3c、-NHSO2CF3、-S(O)R3c、-S(O)2R3c、-(CH2)rCO2R3b、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rOC(O)NR8R9、-NHCOCF3、-NHSO2R3c、-CONHOR3b、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルキルオキシ-、R3eで置換されているC1-6アルキル、R3eで置換されているC2-6アルケニル、R3eで置換されているC1-6アルキニル、0-1のR3dで置換されているC3-6シクロアルキル、0-3のR3dで置換されている-(CH2)r-C6-10炭素環、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環は0-3のR3dで置換されており；
あるいは、二つのR3a基は、隣接原子上に置換しているとき、それらが結合している原子と一緒になって、0-2のR3dで置換されているC3-10炭素環、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む5-〜10-員ヘテロ環を形成することができ、ここに、該ヘテロ環は0-2のR3dで置換されており；
R3bは独立して、それぞれH、0-2のR3eで置換されているC1-6アルキル、0-2のR3eで置換されているC2-6アルケニル、0-2のR3eで置換されているC2-6アルキニル、0-3のR3dで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環は0-3のR3dで置換されており；
R3cは独立して、それぞれ0-2のR3dで置換されているC1-6アルキル、0-2のR3dで置換されているC2-6アルケニル、0-2のR3dで置換されているC2-6アルキニル、0-3のR3dで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環は0-3のR3dで置換されており；
R3dは独立して、それぞれH、=O、F、Cl、Br、CN、NO2、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7C(O)Rb、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR7R8、-NR8S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)pRc、-(CF2)rCF3、0-2のReで置換されているC1-6アルキル、0-2のReで置換されているC2-6アルケニル、0-2のReで置換されているC2-6アルキニル、0-3のRdで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環は0-3のRdで置換されており；
R3eは独立して、それぞれH、-(CH2)rORa、F、=O、CN、NO2、-(CH2)rNR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7C(O)Rb、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)pRc、-(CF2)rCF3、0-3のRdで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環は0-3のRdで置換されており；
R4は独立して、それぞれH、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rb、-NR8C(O)ORb、-NR8C(O)NR8、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0-2のR4aで置換されているC1-6アルキル、0-2のR4aで置換されているC2-6アルケニル、0-2のR4aで置換されているC2-6アルキニル、0-3のR4bで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環は0-3のR4bで置換されており；
R4aは独立して、それぞれH、F、=O、C1-4アルキル、ORa、SRa、CF3、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rcまたは-S(O)2Rcであり；
R4bは独立して、それぞれH、=O、=NR8、ORa、SRa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7C(O)Rb、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9、-S(O)2Rc、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-4ハロアルキルまたはC1-4ハロアルキルオキシ-であり；
R7は独立して、それぞれH、C1-4アルキル、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)-CH2-(C3-6シクロアルキル)、-C(O)-ベンジル、-C(O)CH2(C6-10アリール)、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)OCH2(C6-10アリール)、-CONHRc、-CON(C1-6アルキル)2、-S(O)2Rc、-(CH2)n-C3-7シクロアルキル、-(CH2)n-フェニル、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)n-5-〜10-員ヘテロアリールであり；
R8は独立して、それぞれH、C1-6アルキル、-(CH2)n-フェニル、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)n-5-10員ヘテロ環であり、ここに、該アルキル、フェニルおよびヘテロ環は適宜0-2のRfで置換されていてもよく；
あるいは、R7およびR8は、同じ窒素に結合しているとき、一緒になって、炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される0-2のさらなるヘテロ原子とを含む5-〜10-員ヘテロ環を形成し、ここに、該ヘテロ環は0-2のRdで置換されており；
R8aは独立して、それぞれR7、OH、C1-4アルコキシ、(C6-10アリール)-C1-4アルコキシであり、該アリールは適宜0-2のRfで置換されていてもよく；
R9は独立して、それぞれH、C1-6アルキルまたは-(CH2)n-フェニルであり、ここに、該アルキルおよびフェニルは適宜0-2のRfで置換されていてもよく；
あるいは、R8およびR9は、同じ窒素に結合しているとき、一緒になって、炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される0-2のさらなるヘテロ原子とを含む5-〜10-員ヘテロ環を形成し、ここに、該ヘテロ環は0-2のRdで置換されており；
R10は独立して、それぞれH、0-2のR10aで置換されているC1-6アルキル、0-3のRdで置換されている-(CH2)r-フェニル、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含み、0-3のRdで置換されている-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり；
R10aは独立して、それぞれH、=O、C1-4アルキル、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRcまたは-S(O)pRcであり；
R11は-(CH2)rC(O)NR8R9、C1-4ハロアルキル、0-3のR11aで置換されているC1-4アルキル、0-3のR11aで置換されているC2-4アルケニル；0-3のR11aで置換されているC2-4アルキニル、0-2のR11bで置換されている-(CH2)s-C3-7シクロアルキル、0-3のR11bで置換されている-(CH2)s-フェニル、0-3のR11bで置換されている-(CH2)s-ナフチル、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)s-5-〜10-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環は0-3のR11bで置換されており；
R11aは独立して、それぞれH、=O、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)pRc、C3-6シクロアルキル、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルキルオキシ-、0-3のRdで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含み、0-3のRdで置換されている-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり；
R11bは独立して、それぞれH、=O、=NR8、ORa、SRa、F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NR7R8、-CH2ORa、-CH2NR7R8、-NR8C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)pRc、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルキルオキシ-、0-3のRdで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含み、0-3のRdで置換されている-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり；
あるいは、二つのR11b基は、隣接原子上に置換しているとき、それらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含み、0-2のRgで置換されている5-〜7-員ヘテロ環を形成することができ；
R12はC1-6アルキル、-(CH2)s-シクロアルキル、-(CH2)s-フェニル、-(CH2)s-ナフチル、-(CH2)rNR8C(O)Ra、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-CONR8Rc、-S(O)2Rc、-C(O)O-(C1-4アルキル)-OC(O)-(C1-4アルキル)、-C(O)O-(C1-4アルキル)-OC(O)-(C6-10アリール)、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)s-5-〜10-員ヘテロアリールであり、ここに、該アルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは適宜0-3のRfで置換されていてもよく；
Raは独立して、それぞれH、CF3、C1-6アルキル、-(CH2)r-C3-7シクロアルキル、-(CH2)r-C6-10アリール、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロアリールであり、ここに、該シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は適宜0-2のRfで置換されていてもよく；
Rbは独立して、それぞれCF3、OH、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、0-3のRdで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含み、0-3のRdで置換されている-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり；
Rcは独立して、それぞれCF3、0-2のRfで置換されているC1-6アルキル、0-2のRfで置換されているC3-6シクロアルキル、C6-10アリール、5-〜10-員ヘテロアリール、(C6-10アリール)-C1-4アルキル、または(5-〜10-員ヘテロアリール)-C1-4アルキルであり、ここに、該アリールは0-3のRfで置換されており、該ヘテロアリールは炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含み、0-3のRfで置換されており；
Rdは独立して、それぞれH、=O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Ra、-C(O)NR7R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2-C1-4アルキル、-NR8SO2CF3、-NR8SO2-フェニル、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、0-2のReで置換されているC1-6アルキル、0-2のReで置換されているC2-6アルケニル、または0-2のReで置換されているC2-6アルキニルであり；
Reは独立して、それぞれ=O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR8R9、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR8C(O)Ra、-C(O)NR7R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2-C1-4アルキル、-NR8SO2CF3、-NR8SO2-フェニル、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニルまたは-(CF2)rCF3であり；
Rfは独立して、それぞれH、=O、-(CH2)rORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-NRgC(O)Rg、-C(O)NRgRg、-SO2NRgRg、-NRgSO2NRgRg、-NRgSO2-C1-4アルキル、-NRgSO2CF3、-NRgSO2-フェニル、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CH2)n-フェニル、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり；
あるいは、二つのRf基は、隣接原子上に置換しているとき、それらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含み、0-2のRgで置換されている5-7-員ヘテロ環を形成することができ；
Rgは独立して、それぞれH、C1-6アルキルまたは-(CH2)n-フェニルであり；
nはそれぞれ0、1、2、3および4から選択され；
pはそれぞれ0、1および2から選択され；
rはそれぞれ0、1、2、3および4から選択され；
sはそれぞれ1、2、3および4から選択される
但し、R11が-CH2CO2Hであるとき、Aは少なくとも一つのNを含む、適宜置換されていてもよい5-〜10-員の完全にまたは部分的に飽和なもの以外である］
を提供する。
第二態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む：
［ここに、Aは0-1のR1および0-3のR2で置換されており、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、1H-4-オキソ-キナゾリニル、2H-1-オキソ-イソキノリニル、3H-4-オキソ-キナゾリニル、3,4-ジヒドロ-2H-1-オキソ-イソキノリニル、2,3-ジヒドロ-イソインドリノン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニルおよびフタラジニルからなる群から選択され；
ZはCHR11であり；
Lは-C(O)NR10-、-NR10C(O)-または-CH2NHC(O)NH-であり；
R3は0-3のR3aで置換されているフェニル、0-3のR3aで置換されているナフチル、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環は0-3のR3aで置換されており；
R3aは独立して、それぞれF、Cl、Br、Me、CN、OH、OMe、-CH2OH、-CH2OMe、CF3、COMe、CO2H、CO2Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2Me、-CH2CO2Et、-CH2CN、-NHC(O)Me、-NHC(O)R3b、-NHSO2R3c、-NHCO2R3c、-CH2NHCO2R3c、-NHC(O)NR8R9、-NR7R8、-CH2NR7R8、-S(O)pNR8R9、-C(O)NR8R9、-CH2C(O)NR8R9、-C(O)NHOR3b、-C(=NH)NH2、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)r-5-〜6-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環は0-1のR3dで置換されており；
R4は独立して、それぞれH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、NO2、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rb、-NR8C(O)ORb、-NR8C(O)NR8、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0-2のR4aで置換されているC1-6アルキル、0-2のR4aで置換されているC2-6アルケニル、0-2のR4aで置換されているC2-6アルキニル、0-3のR4bで置換されている-(CH2)r-フェニル、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環は0-3のR4bで置換されている］。
第三態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む：
［ここに、R1は独立して、それぞれF、Cl、Br、Me、Et、CF3、OMe、OH、-NH2、-C(=NH)NH2、-C(O)NH2または-CH2NH2であり；
R3は0-2のR3aで置換されているフェニル、0-2のR3aで置換されているナフチル、または0-2のR3aで置換されている5-〜10-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環はチオフェン、フラン、チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリジノン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、インドール、2-オキソインドール、イソインドリン-1-オン、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、キナゾリン、フタラジン、キノリン、イソキノリン、3H-キナゾリン-4-オン、2H-フタラジン-1-オン、2H-3,4-ジヒドロフタラジン-1-オン、1H-キノリン-4-オン、2H-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1H-キノリン-2-オン、1,3-ジヒドロインドール-2-オン、3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、1,3-ジヒドロベンズイミダゾール-2-オン、1,4-ジヒドロ-3,1-ベンゾオキサジン-2-オン、3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン、4H-ベンゾチアジン-3-オン、4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン、1,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-2-オン、1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、8,9-ジヒドロ-5H-7-オキサ-5-アザ-ベンゾシクロヘプテン-6-オン、1,3-ジヒドロインドール-2-オン、ベンズイミダゾール-2-オン、1,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール-2-オン、3H-ベンゾオキサゾール-2-オンおよび1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから選択され；
R3aは独立して、それぞれF、Cl、Br、Me、CN、OH、OMe、-CH2OH、-CH2OMe、CF3、COMe、CO2H、CO2Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2Me、-CH2CO2Et、-CH2CN、NH2、-CH2NH2、-CH2NMe2、-NHC(O)Me、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCO2Bn、-NHCO2iBu、-CH2NHCO2Me、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHMe、-NHC(O)N(Me)2、-NHSO2Me、-SO2NH2、-SO2NHMe、-CONH2、-CONHMe、-CON(Me)2、-CH2CONH2、-C(=NH)NH2、-NH(1H-イミダゾール-2-イル)、1H-テトラゾール-5-イルまたはN-モルホリニルであり；
R4は独立して、それぞれH、F、Cl、Br、OH、OMe、NH2、Me、Et、CF3、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH2NH2、-(CH2)2NH2、-(CH2)3NH2、-C(O)2H、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、-C(O)N(Me)2、-CH2CO2H、-CH2C(O)NH2、-NHC(O)Me、-NHCO2Me、-NHC(O)NHMe、-NHC(O)N(Me)2、-NHSO2Me、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2N(Me)2、Phまたは4-NHCO2Me-Phであり；
R11は-(CH2)rC(O)NR7R8、0-2のR11aで置換されているC1-4アルキル、0-1のR11bで置換されている-(CH2)s-シクロヘキシル、0-2のR11bで置換されている-(CH2)s-フェニル、0-2のR11bで置換されている-(CH2)s-ナフチル、0-2のR11bで置換されている-(CH2)s-ヘテロアリールであり、ここに、該ヘテロアリールはチエニル、フラニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、1,3-ベンゾジオキソリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択される］。
第四態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む：
［ここに、R11は-(CH2)rC(O)NR7R8、0-2のR11aで置換されているC1-4アルキル、0-1のR11bで置換されている-CH2-シクロヘキシル、0-2のR11bで置換されている-CH2-フェニル、0-2のR11bで置換されている-CH2-ナフチル、または0-2のR11bで置換されている-(CH2)s-ヘテロアリールであり、ここに、該ヘテロアリールはイミダゾール-4-イル、チアゾール-4-イル、トリアゾール-3-イル、オキサゾール-2イル、ピリダ-2-イル、ピリダ-3-イル、ピリダ-4-イル、ベンズチアゾール-2-イル、インドール-3-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、インダゾール-6-イル、インダゾール-5-イル、ベンズイミダゾール-6-イルおよびベンズイミダゾール-2-イルから選択され；
R11bは独立して、それぞれH、F、Cl、Br、OMe、C1-4アルキル、OCF3、OCHF2、OPh、OBn、NO2、-NH2、-CO2H、-CO2Me、-CONH2、-C(O)Ph、-C(O)NMePh、-C(O)NHPh、-NHC(O)Me、-NHC(O)CH2Ph、-NMeC(O)Ph、-NHC(O)CH2CH2Ph、-NHS(O)2Ph、-NMeS(O)2Ph、-S(O)2NMePh、CF3、Ph、Bn、0-2のRdで置換されている-C(O)-5-〜10-員ヘテロ環、式：
Figure 0005236293
 で示される基であり、ここに、各フェニルは適宜0-2のRdで置換されていてもよく；
あるいは、二つのR11b基は、隣接原子上に置換しているとき、それらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含み、0-2のRgで置換されている5〜7-員ヘテロ環を形成することができる］。
第五態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む：
［ここに、Aは4-アミノメチル-シクロヘキシル、4-アミジノ-フェニル、4-メチル-シクロヘキシル、4-アミノメチル-フェニル、4-アミノメチル-ナフタ-1-イル、4 アミノメチル-2-フルオロ-フェニル、2-フルオロ-4-メチル-フェニル、4-アミノ-2-フルオロ-フェニル、2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル、2,6-ジフルオロ-4-メチル-フェニル、4-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル、4-カルバモイル-2-フルオロ-フェニル、3-クロロ-フェニル、3-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル、2-アミノ-ピリジン-5-イル、1-アミノイソキノリン-6-イル、1-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-6-イル、3-アミノ-ベンズイソオキサゾール-6-イル、3-アミノ-インダゾール-6-イル、キノリン-2-イル、1-アミノ-イソキノリン-6-イルまたは1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルであり；
R3はPh、3-F-Ph、4-F-Ph、4-Br-Ph、3-CF3-Ph、3-NH2-Ph、4-NH2-Ph、2-CH2NH2-Ph、3-CH2NH2-Ph、4-CH2NH2-Ph、2-CH2NMe2-Ph、3-CH2NMe2-Ph、4-CH2NMe2-Ph、3-OH-Ph、4-OH-Ph、3-OMe-Ph、4-OMe-Ph、3-CH2OH-Ph、4-CH2OH-Ph、3-CH2OMe-Ph、4-CH2OMe-Ph、4-COMe-Ph、3-CO2H-Ph、4-CO2H-Ph、3-CH2CO2H-Ph、4-CH2CO2H-Ph、2-(CH2)2CO2H-Ph、3-(CH2)2CO2H-Ph、4-(CH2)2CO2H-Ph、3-CH2CO2Et-Ph、4-CH2CO2Et-Ph、3-CN-Ph、4-CN-Ph、3-CH2CN-Ph、4-CH2CN-Ph、3-CONH2-Ph、4-CONH2-Ph、3-CH2CONH2-Ph、4-CH2CONH2-Ph、3-CONHMe-Ph、4-CONHMe-Ph、3-NHCOMe-Ph、4-NHCOMe-Ph、2-NHCO2Me-Ph、3-NHCO2Me-Ph、4-NHCO2Me-Ph、4-NHCO2Et-Ph、4-NHCO2Bn-Ph、4-CH2NHCO2Me-Ph、2-NHSO2Me-Ph、3-NHSO2Me-Ph、4-NHSO2Me-Ph、3-(1H-テトラゾール-5-イル)-Ph、4-(N-モルホリニル)-Ph、4-[(1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)]-Ph、2,4-ジF-Ph、3,4-ジCl-Ph、3-CN-4-F-Ph、4-CN-3-F-Ph、3-CO2H-4-NH2-Ph、3-CO2H-5-NH2-Ph、3-CO2Me-4-NH2-Ph、3-CO2H-4-NHCOMe-Ph、3-CO2H-4-NHCO2Me-Ph、2-ナフチル、2-CO2H-チエン-5-イル、2-CO2Me-チエン-5-イル、2-CONH2-チエン-5-イル、2-(1H-テトラゾール-5-イル)チエン-5-イル、ピロール-3-イル、2-NH2-チアゾール-4-イル、ピリダ-2-イル、ピリダ-3-イル、ピリダ-4-イル、2-NH2-ピリダ-3-イル、2-NH2-ピリダ-5-イル、2-NH2-ピリダ-6-イル、2-CONH2-ピリダ-5-イル、2-NHCO2Me-ピリダ-5-イル、3-NH2-ベンズイソオキサゾール-5-イル、3-NH2-ベンズイソオキサゾール-6-イル、3-NH2-インダゾール-5-イル、3-NH2-インダゾール-6-イル、3-OH-インダゾール-5-イル、3-OH-インダゾール-6-イル、キノリン-5-イル、1-NH2-フタラジン-6-イル、4-NH2-キナゾリン-7-イル、2-Me-4-NH2-キナゾリン-7-イル、2,4-ジ-NH2-キナゾリン-7-イル、式：
Figure 0005236293
 で示される基である］。
第六態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその立体異性体, 医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む：
［ここに、Aは4-アミノメチル-シクロヘキシル、2-アミノ-ピリジン-5-イルまたはキノリン-2-イルであり；
R3はPh、3-CF3-Ph、3-NH2-Ph、4-CH2NH2-Ph、2-CH2NMe2-Ph、3-OH-Ph、3-OMe-Ph、4-OMe-Ph、4-CH2OH-Ph、4-CH2OMe-Ph、4-COMe-Ph、3-CO2H-Ph、4-CO2H-Ph、4-CH2CO2H-Ph、2-(CH2)2CO2H-Ph、3-(CH2)2CO2H-Ph、4-(CH2)2CO2H-Ph、3-CN-Ph、4-CH2CN-Ph、3-CONH2-Ph、4-CONH2-Ph、3-CH2CONH2-Ph、4-CH2CONH2-Ph、3-NHCOMe-Ph、4-NHCOMe-Ph、2-NHCO2Me-Ph、3-NHCO2Me-Ph、4-NHCO2Me-Ph、4-CH2NHCO2Me-Ph、2-NHSO2Me-Ph、3-NHSO2Me-Ph、4-NHSO2Me-Ph、3-(1H-テトラゾール-5-イル)-Ph、4-(N-モルホリニル)-Ph、4-[(1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)]-Ph、3,4-ジCl-Ph、3-CO2H-4-NH2-Ph、3-CO2H-5-NH2-Ph、3-CO2Me-4-NH2-Ph、3-CO2H-4-NHCOMe-Ph、3-CO2H-4-NHCO2Me-Ph、2-NH2-ピリダ-5-イル、2-NHCO2Me-ピリダ-5-イル、2-CO2H-チエン-5-イル、2-CO2Me-チエン-5-イル、2-CONH2-チエン-5-イル、2-(1H-テトラゾール-5-イル)チエン-5-イル、2-NH2-チアゾール-4-イル、ピロール-3-イル、ピリダ-4-イル、3-NH2-インダゾール-6-イル、3-NH2-ベンズイソオキサゾール-6-イル、2-ナフチル、キノリン-5-イル、3-OH-インダゾール-5-イルまたは式：
Figure 0005236293
 で示される基であり；
R4は独立して、それぞれH、F、Cl、Br、OH、OMe、NH2、Me、Etまたは4-NHCO2Me-Phであり；
R11はベンジル、-C(O)NHCH2-ピリダ-2-イルまたは3-[C(O)NMePh]ベンジルである］。
第七態様において、本発明は、式(I)の化合物の(S)-鏡像異性体またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
第八態様において、本発明は、例示された実施例から選択される化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する：
［ここに、
Aは0-1のR1および0-3のR2で置換されており、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピリジル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、1H-4-オキソ-キナゾリニル、2H-1-オキソ-イソキノリニル、3H-4-オキソ-キナゾリニル、3,4-ジヒドロ-2H-1-オキソ-イソキノリニル、2,3-ジヒドロ-イソインドリノン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニルおよびフタラジニルからなる群から選択され；
R3は0-3のR3aで置換されているフェニル、0-3のR3aで置換されているナフチル、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環は0-3のR3aで置換されており；
R11は0-1のR11bで置換されている-(CH2)s-シクロヘキシル、0-2のR11bで置換されている-(CH2)s-フェニル、0-2のR11bで置換されている(CH2)s-ナフチル、または0-2のR11bで置換されている-(CH2)s-ヘテロアリールであり、ここに、該ヘテロアリールはチエニル、フラニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、1,3-ベンゾジオキソリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択される］。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する：
［ここに、Aは0-1のR1および0-3のR2で置換されており、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピリジル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、1H-4-オキソ-キナゾリニル、2H-1-オキソ-イソキノリニル、3H-4-オキソ-キナゾリニル、3,4-ジヒドロ-2H-1-オキソ-イソキノリニル、2,3-ジヒドロ-イソインドリノン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニルおよびフタラジニルからなる群から選択される］。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する：
［ここに、Aは4-アミノメチル-シクロヘキシル、4-アミジノ-フェニル、4-メチル-シクロヘキシル、4-アミノメチル-フェニル、4-アミノメチル-ナフタ-1-イル、4 アミノメチル-2-フルオロ-フェニル、2-フルオロ-4-メチル-フェニル、4-アミノ-2-フルオロ-フェニル、2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル、2,6-ジフルオロ-4-メチル-フェニル、4-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル、4-カルバモイル-2-フルオロ-フェニル、3-クロロ-フェニル、3-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル、2-アミノ-ピリジン-5-イル、1-アミノイソキノリン-6-イル、1-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-6-イル、3-アミノ-ベンズイソオキサゾール-6-イル、3-アミノ-インダゾール-6-イル、キノリン-2-イル、1-アミノ-イソキノリン-6-イルまたは1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルである］。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する：
［ここに、Aは4-アミノメチル-シクロヘキシル、2-アミノ-ピリジン-5-イルまたはキノリン-2-イルである］。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する：
［ここに、Aは4-アミノメチル-シクロヘキシルである］。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する：
［ここに、Lは-C(O)NR10-、-NR10C(O)-である］。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する：
［ここに、Lは-C(O)NR10-である］。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する：
［ここに、R10はHである］。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する：
［ここに、R3は0-3のR3aおよび0-1のR3dで置換されているフェニル、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環は0-3のR3aおよび0-1のR3dで置換されている］。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する：
［ここに、R3は0-2のR3aで置換されているフェニル、0-2のR3aで置換されているナフチル、または0-2のR3aで置換されている5-〜10-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環はチオフェン、フラン、チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリジノン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、インドール、2-オキソインドール、イソインドリン-1-オン、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、キナゾリン、フタラジン、キノリン、イソキノリン、3H-キナゾリン-4-オン、2H-フタラジン-1-オン、2H-3,4-ジヒドロフタラジン-1-オン、1H-キノリン-4-オン、2H-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1H-キノリン-2-オン、1.3-ジヒドロインドール-2-オン、3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、1,3-ジヒドロベンズイミダゾール-2-オン、1.4-ジヒドロ-3,1-ベンゾオキサジン-2-オン、3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン、4H-ベンゾチアジン-3-オン、4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン、1,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-2-オン、1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、8,9-ジヒドロ-5H-7-オキサ-5-アザ-ベンゾシクロヘプテン-6-オン、1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、ベンズイミダゾール-2-オン、1,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール-2-オン、3H-ベンゾオキサゾール-2-オンおよび1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから選択される］。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する：
［ここに、R3はPh、3-F-Ph、4-F-Ph、4-Br-Ph、3-CF3-Ph、3-NH2-Ph、4-NH2-Ph、2-CH2NH2-Ph、3-CH2NH2-Ph、4-CH2NH2-Ph、2-CH2NMe2-Ph、3-CH2NMe2-Ph、4-CH2NMe2-Ph、3-OH-Ph、4-OH-Ph、3-OMe-Ph、4-OMe-Ph、3-CH2OH-Ph、4-CH2OH-Ph、3-CH2OMe-Ph、4-CH2OMe-Ph、4-COMe-Ph、3-CO2H-Ph、4-CO2H-Ph、3-CH2CO2H-Ph、4-CH2CO2H-Ph、2-(CH2)2CO2H-Ph、3-(CH2)2CO2H-Ph、4-(CH2)2CO2H-Ph、3-CH2CO2Et-Ph、4-CH2CO2Et-Ph、3-CN-Ph、4-CN-Ph、3-CH2CN-Ph、4-CH2CN-Ph、3-CONH2-Ph、4-CONH2-Ph、3-CH2CONH2-Ph、4-CH2CONH2-Ph、3-CONHMe-Ph、4-CONHMe-Ph、3-NHCOMe-Ph、4-NHCOMe-Ph、2-NHCO2Me-Ph、3-NHCO2Me-Ph、4-NHCO2Me-Ph、4-NHCO2Et-Ph、4-NHCO2Bn-Ph、4-CH2NHCO2Me-Ph、2-NHSO2Me-Ph、3-NHSO2Me-Ph、4-NHSO2Me-Ph、3-(1H-テトラゾール-5-イル)-Ph、4-(N-モルホリニル)-Ph、4-[(1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)]-Ph、2,4-ジF-Ph、3,4-ジCl-Ph、3-CN-4-F-Ph、4-CN-3-F-Ph、3-CO2H-4-NH2-Ph、3-CO2H-5-NH2-Ph、3-CO2Me-4-NH2-Ph、3-CO2H-4-NHCOMe-Ph、3-CO2H-4-NHCO2Me-Ph、2-ナフチル、2-CO2H-チエン-5-イル、2-CO2Me-チエン-5-イル、2-CONH2-チエン-5-イル、2-(1H-テトラゾール-5-イル)チエン-5-イル、ピロール-3-イル、2-NH2-チアゾール-4-イル、ピリダ-2-イル、ピリダ-3-イル、ピリダ-4-イル、2-NH2-ピリダ-3-イル、2-NH2-ピリダ-5-イル、2-NH2-ピリダ-6-イル、2-CONH2-ピリダ-5-イル、2-NHCO2Me-ピリダ-5-イル、3-NH2-ベンズイソオキサゾール-5-イル、3-NH2-ベンズイソオキサゾール-6-イル、3-NH2-インダゾール-5-イル、3-NH2-インダゾール-6-イル、3-OH-インダゾール-5-イル、3-OH-インダゾール-6-イル、キノリン-5-イル、1-NH2-フタラジン-6-イル、4-NH2-キナゾリン-7-イル、2-Me-4-NH2-キナゾリン-7-イル、2,4-ジ-NH2-キナゾリン-7-イル、式：
Figure 0005236293
 で示される基である］。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する：
［ここに、R3はPh、3-CF3-Ph、3-NH2-Ph、4-CH2NH2-Ph、2-CH2NMe2-Ph、3-OH-Ph、3-OMe-Ph、4-OMe-Ph、4-CH2OH-Ph、4-CH2OMe-Ph、4-COMe-Ph、3-CO2H-Ph、4-CO2H-Ph、4-CH2CO2H-Ph、2-(CH2)2CO2H-Ph、3-(CH2)2CO2H-Ph、4-(CH2)2CO2H-Ph、3-CN-Ph、4-CH2CN-Ph、3-CONH2-Ph、4-CONH2-Ph、3-CH2CONH2-Ph、4-CH2CONH2-Ph、3-NHCOMe-Ph、4-NHCOMe-Ph、2-NHCO2Me-Ph、3-NHCO2Me-Ph、4-NHCO2Me-Ph、4-CH2NHCO2Me-Ph、2-NHSO2Me-Ph、3-NHSO2Me-Ph、4-NHSO2Me-Ph、3-(1H-テトラゾール-5-イル)-Ph、4-(N-モルホリニル)-Ph、4-[(1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)]-Ph、3,4-ジCl-Ph、3-CO2H-4-NH2-Ph、3-CO2H-5-NH2-Ph、3-CO2Me-4-NH2-Ph、3-CO2H-4-NHCOMe-Ph、3-CO2H-4-NHCO2Me-Ph、2-NH2-ピリダ-5-イル、2-NHCO2Me-ピリダ-5-イル、2-CO2H-チエン-5-イル、2-CO2Me-チエン-5-イル、2-CONH2-チエン-5-イル、2-(1H-テトラゾール-5-イル)チエン-5-イル、2-NH2-チアゾール-4-イル、ピロール-3-イル、ピリダ-4-イル、3-NH2-インダゾール-6-イル、3-NH2-ベンズイソオキサゾール-6-イル、2-ナフチル、キノリン-5-イル、3-OH-インダゾール-5-イルまたは式：
Figure 0005236293
 で示される基である］。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する：
［ここに、R3aは独立して、それぞれF、Cl、Br、Me、CN、OH、OMe、CH2OH、CH2OMe、CF3、COMe、CO2H、CO2Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2Me、-CH2CO2Et、-CH2CN、-NHC(O)Me、-NHC(O)R3b、-NHSO2R3c、-NHCO2R3c、-CH2NHCO2R3c、-NHC(O)NR8R9、-NR7R8、-CH2NR7R8、-S(O)pNR8R9、-C(O)NR8R9、-CH2C(O)NR8R9、-C(O)NHOR3b、-C(=NH)NH2、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)r-5-〜6-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環は0-1のR3dで置換されている］。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する：
［ここに、R3aは独立して、それぞれF、Cl、Br、Me、CN、OH、OMe、CH2OH、CH2OMe、CF3、COMe、CO2H、CO2Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2Me、-CH2CO2Et、-CH2CN、NH2、-CH2NH2、-CH2NMe2、-NHC(O)Me、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCO2Bn、-NHCO2iBu、-CH2NHCO2Me、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHMe、-NHC(O)N(Me)2、-NHSO2Me、-SO2NH2、-SO2NHMe、-CONH2、-CONHMe、-CON(Me)2、-CH2CONH2、-C(=NH)NH2、-NH(1H-イミダゾール-2-イル)、1H-テトラゾール-5-イルまたはN-モルホリニルである］。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する：
［ここに、R4は独立して、それぞれH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、NO2、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rb、-NR8C(O)ORb、-NR8C(O)NR8、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0-2のR4aで置換されているC1-6アルキル、0-2のR4aで置換されているC2-6アルケニル、0-2のR4aで置換されているC2-6アルキニル、0-3のR4bで置換されている-(CH2)r-フェニル、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環は0-3のR4bで置換されている］。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する：
［ここに、R11は-(CH2)rC(O)NR7R8、0-2のR11aで置換されている-C1-6アルキル、0-1のR11bで置換されている-(CH2)s-シクロヘキシル、0-2のR11bで置換されている-(CH2)s-フェニル、0-2のR11bで置換されている-(CH2)s-ナフチル、または0-2のR11bで置換されている-(CH2)s-ヘテロアリールであり、ここに、該ヘテロアリールはチエニル、フラニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、1,3-ベンゾジオキソリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択される］。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する：
［ここに、R11は-(CH2)rC(O)NR7R8、0-2のR11aで置換されているC1-4アルキル、0-1のR11bで置換されている-CH2-シクロヘキシル、0-2のR11bで置換されている-CH2-フェニル、0-2のR11bで置換されている-CH2-ナフチル、または0-2のR11bで置換されている-(CH2)s-ヘテロアリールであり、ここに、該ヘテロアリールはイミダゾール-4-イル、チアゾール-4-イル、トリアゾール-3-イル、オキサゾール-2イル、ピリダ-2-イル、ピリダ-3-イル、ピリダ-4-イル、ベンズチアゾール-2-イル、インドール-3-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、インダゾール-6-イル、インダゾール-5-イル、ベンズイミダゾール-6-イルおよびベンズイミダゾール-2-イルから選択される］。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する：
［ここに、R11は0-1のR11bで置換されている-(CH2)s-シクロヘキシル、0-2のR11bで置換されている-(CH2)s-フェニル、0-2のR11bで置換されている-(CH2)s-ナフチル、または0-2のR11bで置換されている-(CH2)s-ヘテロアリールであり、ここに、該ヘテロアリールはチエニル、フラニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、1,3-ベンゾジオキソリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択される］。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する：
［ここに、R11は0-2のR11bで置換されている-CH2-フェニル、0-2のR11bで置換されている-CH2-ナフチル、または0-2のR11bで置換されている-(CH2)s-ヘテロアリールであり、ここに、該ヘテロアリールはイミダゾール-4-イル、チアゾール-4-イル、トリアゾール-3-イル、オキサゾール-2イル、ピリダ-2-イル、ピリダ-3-イル、ピリダ-4-イル、ベンズチアゾール-2-イル、インドール-3-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、インダゾール-6-イル、インダゾール-5-イル、ベンズイミダゾール-6-イルおよびベンズイミダゾール-2-イルから選択される］。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する：
［ここに、R11はベンジル、-C(O)NHCH2-ピリダ-2-イルまたは3-[C(O)NMePh]ベンジルである］。
別の具体的態様において、本発明は、医薬的に許容される担体および治療的有効量の本発明化合物を含む新規な医薬組成物を提供する。
別の具体的態様において、本発明は、本発明化合物を製造する新規な方法を提供する。
別の具体的態様において、本発明は、本発明化合物を製造するための新規な中間体を提供する。
別の具体的態様において、本発明は、カリウムチャネル開口薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウム水素交換体阻害剤、抗不整脈薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗凝固剤、抗血栓剤、副血栓溶解剤（prothrombolytic agent）、フィブリノゲンアンタゴニスト、利尿薬、血圧降下薬、ATPアーゼ阻害剤、電解質コルチコイドレセプターアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症薬、抗酸化剤、血管形成調節剤、抗骨粗鬆症薬、ホルモン補充療法、ホルモンレセプター調節剤、経口避妊薬、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍薬および胃食道逆流性疾患薬、成長ホルモン薬および／または成長ホルモン分泌促進剤、甲状腺模倣薬、抗感染薬、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌薬、コレステロール／脂質降下薬および脂質プロファイル治療、および虚血プレコンディショニングおよび／または気絶心筋に似た症状を呈する薬剤、またはその併用薬から選択されるさらなる治療薬をさらに含む医薬組成物を提供する。
別の具体的態様において、本発明は、抗不整脈薬、血圧降下薬、抗血液凝固剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、線維素溶解薬、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、コレステロール／脂質降下薬、またはその併用薬から選択されるさらなる治療薬をさらに含む医薬組成物を提供する。
別の具体的態様において、本発明は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルファトヒルジン（disulfatohirudin）、組織プラスミノーゲン活性化剤、改変組織プラスミノーゲン活性化剤、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼまたはその併用薬から選択されるさらなる治療薬をさらに含む医薬組成物を提供する。
好ましい具体的態様において、本発明は、さらなる治療薬がACE阻害剤、AT-1レセプターアンタゴニスト、ETレセプターアンタゴニスト、二重ET/AIIレセプターアンタゴニストおよびバソペプチダーゼ（vasopepsidase）阻害剤から選択される血圧降下薬、IKur阻害剤から選択される抗不整脈薬、またはトロンビン阻害剤、他のXIa因子阻害剤、他のカリクレイン阻害剤、VIIa因子阻害剤およびXa因子阻害剤から選択される抗凝固剤、およびGPIIb/IIIa遮断薬、P2Y1およびP2Y12アンタゴニスト、トロンボキサンレセプターアンタゴニストおよびアスピリンから選択される抗血小板薬から選択される抗血栓剤、またはその併用薬である、医薬組成物を提供する。
好ましい具体的態様において、本発明は、さらなる治療薬が抗血小板薬またはその併用薬である、医薬組成物を提供する。
好ましい具体的態様において、本発明は、さらなる治療薬が抗血小板薬クロピドグレルである、医薬組成物を提供する。
別の具体的態様において、本発明は、凝固カスケードおよび／または接触活性化系を調節する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、少なくとも一つの治療的有効量の本発明化合物を投与する方法を提供する。
別の具体的態様において、本発明は、血栓塞栓症を治療する新規な方法であって、そのような治療を必要とする患者に、少なくとも一つの治療的有効量の本発明化合物を投与する方法を提供する。
別の具体的態様において、本発明は、血栓塞栓症が動脈心血管性血栓塞栓症、静脈心血管性血栓塞栓症、脳血管動脈性血栓塞栓症および脳血管静脈性血栓塞栓症からなる群から選択される新規な方法を提供する。
別の具体的態様において、本発明は、血栓塞栓症が不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、第一心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓症を促進する人工表面にさらされる医療移植片、医療装置または医療処置に起因する血栓症から選択される、新規な方法を提供する。
別の具体的態様において、本発明は、炎症性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、少なくとも一つの治療的有効量の本発明化合物を投与する方法を提供する。
別の具体的態様において、本発明は、炎症性疾患が敗血症、急性呼吸促迫症候群および全身性炎症性反応症候群からなる群から選択される方法を提供する。
別の具体的態様において、本発明は、血栓塞栓症の治療に有効な量の本発明化合物を投与することを含む、血栓塞栓症治療を必要とする患者を治療する新規な方法を提供する。
別の具体的態様において、本発明は、炎症性疾患の治療に有効な量の本発明化合物を投与することを含む、炎症性疾患治療を必要とする患者を治療する方法を提供する。
別の具体的態様において、本発明は、（a）第一容器；（b）組成物が本発明化合物を含む第一治療薬を含む、第一容器内にある医薬組成物；および（c）医薬組成物が血栓塞栓症および／または炎症性疾患の治療に使用することができることが記載されている添付文書を含む、新規な製品を提供する。
別の具体的態様において、本発明は、（d）第二容器をさらに含む新規な製品であって、構成要素（a）および（b）が該第二容器内にあり、構成要素（c）が該第二容器内または外にある製品を提供する。
別の具体的態様において、本発明は、（a）第一容器；（b）組成物が本発明化合物を含む第一治療薬を含む、第一容器内にある医薬組成物；および（c）医薬組成物が血栓塞栓症および／または炎症性疾患を治療するための第二治療薬と併用して使用することができることが記載されている添付文書を含む、新規な製品を提供する。
別の具体的態様において、本発明は、（d）第二容器をさらに含む新規な製品であって、構成要素（a）および（b）が該第二容器内にあり、構成要素（c）が該第二容器内または外にある製品を提供する。
別の具体的態様において、本発明は、血栓塞栓症および／または炎症性疾患の治療に有効な量の本発明化合物を投与することを含む、新規な方法を提供する。
別の具体的態様において、本発明は、治療における使用のための本発明化合物を提供する。
別の具体的態様において、本発明はまた、血栓塞栓症および／または炎症性疾患の治療のための医薬の製造のための本発明化合物の使用も提供する。
本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱しないで他の特定の形態に具現することができる。本発明は、本明細書に記載の本発明の好ましい態様のすべての組合せを包含する。任意のおよびすべての本発明の具体的態様は他のいずれかの具体的態様と一緒になって、さらにより好ましい具体的態様を記載することができることが理解される。好ましい具体的態様の各要素がそれ自体独立した好ましい具体的態様であることもまた理解されよう。さらに、具体的態様の任意の要素は、任意の具体的態様からの他のいずれかおよびすべての要素と組み合わせてさらなる具体的態様を記載することを意味する。
（定義）
本発明化合物は、１以上の不斉中心を有することができる。特に明記されなければ、本発明化合物のすべてのキラル（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびラセミ形態は、本発明に包含される。オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体もまた、本化合物に存在することができ、すべてのそのような安定な異性体は本発明に包含される。従って、本化合物は、光学活性体またはラセミ体にて単離することができる。光学活性体を製造する方法、例えばラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成は当分野にてよく知られている。特定の立体化学または異性体が具体的に示されていなければ、すべてのキラル（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびラセミ体およびすべての構造の幾何異性体を意図するものである。示されるか、または記載される化合物のすべての互変異性体もまた、本発明の一部であると考えられる。
好ましくは、本発明化合物の分子量は、約500、550、600、650、700、750または800グラム／モル未満である。好ましくは、分子量は約800グラム／モル未満である。より好ましくは、分子量は約750グラム／モル未満である。さらにより好ましくは、分子量は約700グラム／モル未満である。
本明細書において、用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むものである。例えば「C1-10アルキル」（またはアルキレン）は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9およびC10アルキル基を含むものである。さらに、例えば「C1-C6アルキル」は、1〜6の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキル基は、その１以上の水素が別の化学基により置き換えられるように非置換または置換されていることができる。アルキル基の例としては、メチル（Me）、エチル（Et）、プロピル（例えばn-プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えばn-ブチル、イソブチル、t-ブチル）、ペンチル（例えばn-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、直鎖または分枝鎖の立体配置であり、その鎖上の任意の安定な点にて存在しうる１以上の炭素-炭素二重結合を有する、炭化水素鎖を含むものである。例えば「C2-6アルケニル」（またはアルケニレン）は、C2、C3、C4、C5およびC6アルケニル基を含むものである。アルケニルの例としては、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3,ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-メチル-2-プロペニル、4-メチル-3-ペンテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、直鎖または分枝鎖の立体配置であり、その鎖上の任意の安定な点にて存在しうる１以上の炭素-炭素三重結合を有する、炭化水素鎖を含むものである。例えば「C2-6アルキニル」（またはアルキニレン）は、C2、C3、C4、C5およびC6アルキニル基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを含むものである。
「ハロ」または「ハロゲン」としては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン置換基を有する分枝鎖および直鎖を意味する。ハロアルキル基の例としては、CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、-O-アルキル基を意味する。「C1-6アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、C1、C2、C3、C4、C5およびC6アルコキシ基を含むものである。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えばn-プロポキシおよびイソプロポキシ）およびt-ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋、例えばメチル-S-、エチル-S-などを通して結合する指示数の炭素原子を有する、上記のアルキル基を示す。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を通して結合する指示数の炭素原子を有する、上記のハロアルキルを示す。例えば、「C1-6ハロアルコキシ」は、C1、C2、C3、C4、C5およびC6ハロアルコキシ基を含むものである。ハロアルコキシの例としては、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロトキシ（pentafluorothoxy）などが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋、例えばトリフルオロメチル-S-、ペンタフルオロエチル-S-などを通して結合する指示数の炭素原子を有する、上記のハロアルキル基を示す。
用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式または多環式環系などの環化アルキル基を意味する。C3-7シクロアルキルはC3、C4、C5、C6およびC7シクロアルキル基を含むものである。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「炭素環」または「炭素環式残基」は、任意の安定な3、4、5、6もしくは7-員単環式もしくは二環式または7、8、9、10、11、12もしくは13員二環式もしくは三環式環を意味するものであり、そのうちのいずれかは飽和、部分的に不飽和、不飽和または芳香族であることができる。そのような炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられるが、これらに限定されない。上記に示すように、架橋された環もまた、炭素環（例えば[2.2.2]ビシクロオクタン）の定義に含まれる。特に明記されなければ、好ましい炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。用語「炭素環」は、用いられるとき、「アリール」を含むものである。架橋された環は、１以上の炭素原子が隣接しない２の炭素原子を連結するときに生じる。好ましい架橋は１または２の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することを意味する。環が架橋するとき、その環に引用される置換基はまた、架橋上に存在することもできる。
「アリール」基は、例えばフェニル、ナフチル、フェナントラニル（phenanthranyl）などの単環式または多環式芳香族炭化水素を意味する。アリール部分はよく知られており、例えば文献（Hawley's Condensed Chemical Dictionary (13 ed.), R.J. Lewis, ed., J. Wiley＆Sons, Inc., New York (1997)）に記載されている。アリール基は置換または非置換であることができる。
本明細書において、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、飽和、部分的不飽和または完全に不飽和である安定な5、6もしくは7員単環式もしくは二環式または7、8、9、10、11、12、13もしくは14員二環式ヘテロ環を意味するものであり、炭素原子と独立してN、OおよびSから選択される1、2、3または4のヘテロ原子からなり；上記のいずれかのヘテロ環がベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい（すなわちN->OおよびS(O)p）。窒素原子は置換または非置換であることができる（すなわち定義するならばNまたはNR（ここに、RはHまたは別の置換基である））。ヘテロ環は安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子にてそのペンダント基に結合することができる。本明細書に記載されるヘテロ環は、得られる化合物が安定ならば、炭素原子または窒素原子上にて置換することができる。ヘテロ環の窒素は適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環のSおよびO原子の総数が１を超えるとき、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないのが好ましい。ヘテロ環のSおよびO原子の総数は１以下であることが好ましい。用語「ヘテロ環」は、用いられるとき、ヘテロアリールを含むものである。
ヘテロ環の例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イサチノイル（isatinoyl）、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル（phenoxathinyl）、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2-ピロリドニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。また、例えば上記ヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物が含まれる。
好ましい5-〜10-員ヘテロ環としては、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、1H-インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましい5〜6員ヘテロ環としては、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。また、例えば上記ヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物が含まれる。
本明細書において、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも一つのヘテロ原子環メンバーを含む安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものである。ヘテロアリール基としては、限定されないで、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル（pyrroyl）、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサンなどが挙げられる。ヘテロアリール基は置換または非置換であることができる。窒素原子は置換または非置換であることができる（すなわち定義するならばNまたはNR（ここに、RはHまたは別の置換基である））。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい（すなわちN->OおよびS(O)p）。芳香族ヘテロ環のSおよびO原子の総数は１以下であることを示す。架橋された環もまた、ヘテロ環の定義に含まれる。架橋された環は、１以上の原子（すなわちC、O、NまたはS）が隣接しない２の炭素原子または窒素原子を連結するときに生じる。好ましい架橋としては、１の炭素原子、２の炭素原子、１の窒素原子、２の窒素原子および炭素-窒素基が挙げられるが、これらに限定されない。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することを示す。環が架橋されるとき、その環に引用される置換基は架橋上に存在することもできる。
用語「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、硫酸塩などの負に荷電した小さな種を示すために用いられる。
本明細書において、用語「置換」は、１以上の水素原子が水素でない基で置き換えられることを意味するが、但し、正常な価数が維持され、置換により安定な化合物が生じる。置換基がケト（すなわち=O）であるとき、原子上の２の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環系（例えば炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または二重結合で置換されているというとき、カルボニル基または二重結合は環の一部（すなわち環内）であるものである。本明細書において環二重結合は、２の隣接する環原子間で形成される二重結合（例えばC=C、C=NまたはN=N）である。
本発明化合物上に窒素原子（例えばアミン）がある場合、これらは、酸化剤（例えばmCPBAおよび／または過酸化水素）で処理し、他の本発明化合物を得ることによりN-オキシドに変換することができる。従って、示され、特許請求される窒素原子は、示される窒素およびそのN-オキシド（N->O）誘導体を含むものと考えられる。本発明化合物に四級化された炭素原子がある場合、これらはケイ素原子で置き換えることができるが、但し、それらはSi-NまたはSi-O結合を形成しない。
化合物についての任意の構成または式にて任意の変数が２以上あるときには、そのそれぞれの定義は他のあらゆる場合における定義から独立する。従って、例えば基が0-3のR2で置換されていると示されている場合、その基は適宜３までのR2基で置換されていてもよく、R2はそれぞれ、R2の定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
置換基への結合が環内の２の原子を連結する結合と交差するように示されるとき、そのような置換基は環上の任意の原子と結合することができる。置換基が、それにより、与えられた式の化合物の残りの原子に結合するような原子を示さないで記載されているとき、そのような置換基は該置換基中の任意の原子により結合することができる。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
語句「医薬的に許容される」は、本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応もしくは他の問題または合併症を伴わないで、ヒトおよび動物の組織との接触の際の使用に適切であり、妥当な利益／危険性比に相応な化合物、物質、組成物および／または剤形を意味するものとして用いられる。
用語「医薬的に許容される塩」は、本明細書に記載の化合物の酸塩または塩基塩を意味する。医薬的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明化合物の医薬的に許容される塩は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態と化学量論量の適当な塩基または酸とを、水もしくは有機溶媒またはその混合物（一般にエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい）中にて反応させることにより製造することができる。適切な塩のリストは、文献（Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418）に見られ、その開示は本明細書に完全に引用される。医薬的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容される塩としては、例えば無毒性無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性塩または四級アンモニウム塩が挙げられる。そのような従来の無毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来する塩；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から製造される塩が挙げられる。
さらに、式Iの化合物はプロドラッグ形態を有することができる。インビボにて変換され、生理活性物質（すなわち式Iの化合物）を提供するいずれの化合物も本発明の範囲および精神の範囲内のプロドラッグである。プロドラッグの種々の形態は当分野によく知られている。そのようなプロドラッグ誘導体の例について、以下を参照のこと：
a）H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)による編著、Design of ProdrugsおよびK. Widderらによる編著、Methods in Enzymology, Vol. 42, at pp. 309-396（Academic Press, 1985）；
b）Krosgaard-Larsen and H. Bundgaardによる編著、A Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, H. Bundgaardによる「Design and Application of Prodrugs」, at pp. 113-191 (1991)；
c）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, p. 1-38 (1992)；
d）H. Bundgaardら, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 77, p. 285 (1988)；および
e）N. Kakeyaら, Chem Phar Bull., Vol. 32, p. 692 (1984)。
プロドラッグの製造は当分野によく知られており、例えばMedicinal Chemistry: Principles and Practice, ed. F. D. King, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 1994に記載され、これはそのまま本明細書に引用される。
同位体で標識された本発明化合物（すなわち、記載された１以上の原子がその原子の同位体（例えば13Cまたは14Cにより置き換えられているC；水素の同位体としてはトリチウムおよびジューテリウムが挙げられる）により置き換えられている）もまた、本明細書に提供される。そのような化合物は、例えば標的タンパク質もしくはレセプターに結合するための潜在的な調合薬の能力を決定する際の、またはインビボもしくはインビトロにて生物学的レセプターに結合した本発明化合物を想像するための標準物質および試薬として、種々の利用可能性を有している。
本発明化合物は、その製造に続いて、好ましくは単離・精製され、98重量％、好ましくは99重量％以上の本発明化合物（「実質的に純粋」）を含む組成物を得、次いで本明細書に記載のとおり用いるか、または製剤化される。そのような「実質的に純粋」な化合物もまた、本発明の一部として本明細書に包含される。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、十分に頑丈であり、反応混合物からの有用な純度までの単離および効果的な治療薬への製剤化に生き残る化合物を示すことを意味する。本発明化合物はN-ハロ、S(O)2HまたはS(O)H基を含まないことが好ましい。
本発明化合物の溶媒和物（例えば水和物）もまた、本発明の範囲内であることがさらに理解されるべきである。溶媒和の方法は一般に、当分野に知られている。
本明細書において、「治療」または「治療する」は、哺乳動物、特にヒトにおける病態の治療を含み、以下のものが挙げられる：（a）特に哺乳動物が病態に罹りやすいが、未だ罹っていると診断されていないときに、病態がそのような哺乳動物において発生することを予防すること；（b）病態を阻止すること、すなわち発症を阻むこと；および／または（c）病態を和らげること、すなわち病態の退化を引き起こすこと。
「治療的有効量」は、単独投与または併用投与のときにXIa因子および／または血漿カリクレインを阻害するために有効な本発明化合物の量を含むものである。「治療的有効量」はまた、XIa因子および／または血漿カリクレインを阻害するために有効な特許請求された化合物の組合せの量も含むものである。化合物の組合せは好ましくは、相乗的な組合せである。例えばChou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27 55に記載されているように、相乗効果は、併用投与されたときの本化合物の効果（この場合においてXIa因子および／または血漿カリクレインの阻害）は、単一の薬物として単独投与したときの本化合物の相加効果よりも大きいときに起こる。一般に、相乗効果は本化合物の準最適濃度にて端的に示される。相乗効果は、個々の成分と比較して、低下した細胞毒性、増大した抗血栓作用および／または他のいくつかの有益な併用効果に関するものであることができる。
本発明はさらに、１以上の本発明化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物を含む。
「医薬的に許容される担体」は、動物、特に哺乳動物への生理活性物質の送達のために当分野にて一般に許容される媒体を意味する。医薬的に許容される担体は、当業者のまさに範囲内の多くの因子により製剤化される。これらとしては、製剤化される活性物質の種類および性質；該物質含有組成物が投与される対象；該組成物の所望の投与経路；および標的化された治療指標が挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容される担体としては、水性および非水性液体媒体の両方、ならびに種々の固体および半固体剤形が挙げられる。そのような担体は、活性物質に加えて多くの異なる成分および添加物を含むことができ、そのような添加成分は、当業者によく知られている種々の理由、例えば活性物質、結合剤などの安定化のために製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体の記載、およびその選択に含まれる因子は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985などの容易に入手可能な種々の文献に見られ、これはそのまま本明細書に引用される。
「α」、「β」、「R」、「S」、「E」および「Z」は、当業者になじみのある立体化学の記号表示である。式Iの化合物の一つの立体異性体は、他のものと比較して優れた活性を示すことができる。従って、式Iの化合物の各立体異性体は、本発明の一部であると考えられる。必要なときには、ラセミ物質の分離は、キラルカラムを用いたHPLCによるか、または文献（Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 1972, 308）に記載のような分割物質もしくは鏡像異性的に純粋な酸および塩基を用いた分割により達成することができる。本発明の鏡像異性的に純粋な化合物は、不斉合成により製造することができる。
本明細書において、省略は以下のように定義される：１回について「1 x」、２回について「2 x」、３回について「3 x」、セルシウス度について「℃」、当量について「eq」、グラムについて「g」、ミリグラムについて「mg」、リットルについて「L」、ミリリットルについて「mL」、マイクロリットルについて「μL」、ノルマルについて「N」、モルについて「M」、ミリモルについて「mmol」、分について「min」、時間について「h」、室温について「rt」、気圧について「atm」、ポンド／平方インチについて「psi」、濃縮物について「conc.」、飽和について「sat」または「sat'd」、分子量について「MW」、融点について「mp」、質量分析について「MS」または「Mass Spec」、エレクトロスプレーイオン化質量分析について「ESI」、高分解能について「HR」、高分解能質量分析について「HRMS」、液体クロマトグラフィー質量分析について「LC-MS」、高圧液体クロマトグラフィーについて「HPLC」、逆相HPLCについて「RP HPLC」、薄層クロマトグラフィーについて「TLC」、核磁気共鳴分光法について「NMR」、プロトンについて「1H」、デルタについて「δ」、シングレットについて「s」、ダブレットについて「d」、トリプレットについて「t」、カルテットについて「q」、マルチプレットについて「m」、ブロードについて「br」、ヘルツについて「Hz」および薄層クロマトグラフィーについて「tlc」。
Me メチル
Et エチル
AcOH 酢酸
MeOH メタノール
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
Et2O ジエチルエーテル
i-PrOHまたはIPA イソプロパノール
HOAc 酢酸
Ph フェニル
Bn ベンジル
t-Bu ターシャリーブチル
BOP試薬 ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
BBr3 三臭化ホウ素
BINAP rac-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
2MeS-ADP 2 メチルチオアデノシンジホスフェート
cDNA 相補的DNA
CH2Cl2 ジクロロメタン
CH3CN アセトニトリル
Cs2CO3 炭酸セシウム
DBAD ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート
DCE 1,2 ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート
DIBAL-H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DICまたはDIPCDI ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA ジエチルプロピルアミン
DIPEA N,N,-ジイソプロピルエチルアミン
DMEM ダルベッコ改変イーグル培地
DME 1,2-ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC（またはEDC.HCl）またはEDCI（またはEDCI.HCl）またはEDAC 3-エチル-3'-(ジメチルアミノ)プロピル-カルボジイミド塩酸塩（または1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩）
EDTA エチレンジアミンテトラ酢酸
FBS ウシ胎仔血清
HCl 塩酸
HEPES 4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-エタンスルホン酸
Hex ヘキサン
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ヒューニッヒ（Hunig）塩基 N,N-ジイソプロピルエチルアミン
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリルアミド)
mCPBA メタ-クロロ過安息香酸
D-PBS ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水
Pd/C パラジウム・カーボン
PCy3 トリシクロヘキシルホスフィン
SCX 強カチオン交換体
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TRIS トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
KOAc 酢酸カリウム
K3PO4 リン酸カリウム
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
MgSO4 硫酸マグネシウム
Na2SO3 亜硫酸ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
NH4OH 水酸化アンモニウム
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2 [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体
Pd(Ph3P)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
(Ph3P)2PdCl2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド
溶液比は、特に明記されなければ、容積関係を示す。NMR化学シフト（δ）は１００万分の１にて記録される。フラッシュクロマトグラフィーはStillの方法によりシリカゲルにて行った（Still, W. C. et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923）。
合成
本発明化合物は、有機合成分野における当業者に知られている多くの方法にて製造することができる。本発明化合物は、有機合成化学の分野にて知られている合成方法と一緒に以下に記載の方法を用いるか、または当業者により認識されているそれらの変形により合成することができる。好ましい方法としては、以下に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。反応は、用いられる試薬および物質に適当で、生じる変換に適切な溶媒中にて行う。分子上に存在する官能基が示された変換と一致すべきであることは有機合成分野における当業者により理解されよう。これには、ときには、所望の本発明化合物を得るために、合成工程の順番を改変するか、または別のものでなくある特定の工程反応式を選択するという判断が必要とされよう。また、以下に記載の合成方法の記載において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間および反応停止手順の選択などのすべての示される反応条件がその反応に標準的な条件であるように選択されることが理解されるべきであり、これは当業者により容易に認識されるべきである。分子の種々の部分に存在する官能基が示される試薬および反応と両立可能でなければならないことは有機合成分野における当業者により理解されよう。反応条件と両立可能な置換基へのそのような制限は当業者に容易に明らかにされ、次いで別法が用いられるべきである。
当分野における任意の合成経路の計画における別の主な考慮すべきことは、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いられる保護基の賢明な選択であることもまた認識されよう。熟練した実験者の多くの別法を記載する権威ある説明書は、Greene and Wuts（Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 3rd Edition, 1999）である。
本明細書に引用されるすべての参考文献は、そのまま引用される。
本発明の代表的なビアリール化合物は、反応式1に示されるように製造することができる。Hart, D.J.らの文献（J. Org. Chem., 1983, 48(3), 289-294）に記載の手順の改変を用いて、適当に置換されたベンズアルデヒド（1a）およびリチウムビス(トリメチルシリル)アミドから系中にてN-トリメチルシリルアルジミンが生成した後、グリニヤまたはアルキルリチウム試薬（1b）を添加し、水性処理の後、第１級アミン1cを得る。あるいは、有機亜鉛試薬をN-トリメチルシリルアルジミンへの添加のために用いることができる（参照：Miginiac, L. et al., J. Organometallic Chem., 1997, 548, 269., Miginiac, L. et al., J. Organometallic Chem., 1991, 420, 155; Katritzky, A. R. et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 3405.; Umani-Ronchi, A. et al., J. Org. Chem., 1994, 59, 7766.; Villieras, J. et al., tetrahedron Asymmetry, 1996, 7(6), 1835.；およびStaas, D. D. et al., J. Org. Chem., 2002, 67, 8276）。EDCI、HOBtおよび塩基などの適切なカップリング試薬を用いた、1cと適当に置換されたカルボン酸（1d）、例えばBoc-トラネキサム酸とのアミドカップリングは、1eを生成する（他の適切なカップリング条件についての参照：Han, S-Y; Kim, Y-A. tetrahedron, 2004, 60, 2447）。1eと適当に置換されたアリールまたはヘテロアリールボロン酸またはエステル1fとの、無水リン酸カリウム、炭酸セシウム、水性炭酸ナトリウムまたは水性炭酸カリウムなどの塩基の存在下、DMSO、ジオキサン、DMEまたはトルエンなどの溶媒中、Pd2(dba)3/トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、Pd(Ph3P)4またはPd(dppf)Cl2・CH2Cl2などの触媒を用いた鈴木カップリングにより、式1gのビアリール化合物が提供される。有機合成分野の当業者に知られている方法を用いてAにおける官能基をさらに処理し、本発明の別の化合物1gを得る。例えばAがBoc-トラネキサム酸部分であるとき、Boc基はTFAで脱保護され、アミノメチルシクロヘキシル誘導体を得ることができる。同様に、有機合成分野の当業者に知られている方法を用いてR3およびR4における官能基をさらに処理し、本発明の別の化合物を得る。
反応式1
Figure 0005236293
あるいは、R3部分は、反応式2に示されるように、合成のより早い工程にて導入することができる。適当に置換されたベンズアルデヒド1aと適当に置換されたアリールまたはヘテロアリールボロン酸またはエステル1fとの鈴木カップリングは、1eの1gへの変換のための上記の条件を用いて、1aの1cへの変換のための上記の方法を用いて、第１級アミン2bに変換することができる式2aの化合物を提供する。2bと適当に置換されたカルボン酸（1d）とのアミドカップリングは、1cの1eへの変換のための上記のような適切なカップリング試薬を用いて、式1gの化合物を生成する。有機合成分野の当業者に知られている方法を用いて、A、R3およびR4の官能基をさらに処理し、本発明の別の化合物を提供することもまた理解される。
反応式2
Figure 0005236293
本発明の代表的なビアリール化合物（ここに、R11は-C(O)NR7R8である）は、反応式3に示されるように製造することができる。適当に置換されたアミノ酸3aをジ-tert-ブチルジカルボネートで保護した後、酸部分は、1cの1eへの変換のための上記の適切なカップリング試薬を用いて、適当に置換されたアミン（3b）とカップリングし、アミド3cを得ることができる。TFAで脱保護し、1cの1eへの変換のための上記の適切なカップリング試薬を用いて、得られたアミンを適当に置換されたカルボン酸（1d）とカップリングし、3dを得る。1eの1gへの変換のための上記の条件を用いて、3dと適当に置換されたアリールまたはヘテロアリールボロン酸またはエステル1fとを鈴木カップリングし、式3eの化合物を得る。有機合成分野の当業者に知られている方法を用いてA、R3およびR4の官能基をさらに処理し、本発明の別の化合物を得る。
反応式3
Figure 0005236293
適切に置換されたアルデヒドが市販されていない場合には、反応式1および2における化合物の合成に有用な別のアルデヒドは、当業者に知られている種々の単純な化学変換から得ることができる。反応式4に示されるように、本発明化合物を製造する際に用いるのに適切なアルデヒド4cは、「Advanced Organic Chemistry」（Jerry March, Wiley Interscience, 4th Edition, p 1167-1171, 1190および1193およびその参考文献）に教示されるように、対応するアルコールまたはハライド4aの酸化により得ることができる。あるいは、適切なアルデヒドは、パラジウム錯体およびピバル酸無水物の存在下、対応するカルボン酸4bの水素化（Nagayama et al. Chemistry Letters 1998, 27, 1143-1144）または対応するカルボン酸4bのホウ素による還元後、中間体アルコールの二酸化マンガンまたはデス・マーチンペルヨージナンによる酸化により製造することができる。さらに、エステル（4b; R=アルキル）は、DIBAL-H（Chandrasekhar et al. tetrahedron Letters 1998, 39, 909-910）で還元し、アルデヒド4cを得ることができる。さらなるアリールアルデヒドは、対応するトルエン誘導体4dから、直接的な酸化、または二臭化物中間体の形成後、銀塩、ヘキサメチレンテトラミンまたはモルホリンでのアルデヒドへの変換を含む二工程手順により得ることができる（銀について：Demir, A.S.; Reis, O. tetrahedron, 2004, 60, 3803; ヘキサメチレンテトラミン: Tidwell, R.R.; et al. J. Med. Chem., 1978, 21(7), 613; モルホリン: PCT公開公報WO 2002/32884）。さらなる適切なアルデヒドは、「Advanced Organic Chemistry」（Jerry March, Wiley Interscience, 4th Edition, p 542-546およびその参考文献）に教示されるように、4eの芳香環のホルミル化により製造することができる。
反応式4
Figure 0005236293
適切に置換されたカルボン酸（A-CO2H、1d）は、反応式1-3に示されるアミドカップリングにて用いる。これらの多くのカルボン酸は市販されている。カルボン酸が市販されていない場合には、それらは当分野に知られている方法を用いて製造することができる（反応式5）。本発明化合物を製造する際に用いるのに適切なカルボン酸は、「Advanced Organic Chemistry」（Jerry March, Wiley Interscience, 4th Edition, p 1196および701-703およびその参考文献）に教示されるように、対応するアルコール5aまたはアルデヒド5bの酸化により得ることができる。あるいは、5cの芳香族側鎖の酸化は、「Advanced Organic Chemistry」（Jerry March, Wiley Interscience, 4th Edition, p 1183-1184およびその参考文献）に教示されるように、芳香族カルボン酸を得る。あるいは、エステル5dまたはニトリル5eの加水分解は、「Advanced Organic Chemistry」（Jerry March, Wiley Interscience, 4th Edition, p 378-383および887-889およびその参考文献）に教示されるように、カルボン酸を与える。あるいは、臭化物5fのカルボニル化は、「Advanced Organic Chemistry」（Jerry March, Wiley Interscience, 4th Edition, p 484-486, 546-547および664-665およびその参考文献）に教示されるように、カルボン酸を得る。R1およびR2基は当分野に知られている方法を用いてさらに処理し、本発明の別の化合物を提供することができる。例えばR1がシアノ基であるとき、適切な還元剤で還元し、CH2NH2を得ることができる。シアノもまた、ヒドロキシルアミンとの反応後、水素雰囲気下パラジウム触媒で加水分解するか、またはPinner反応後、アンモノリシスによりアミジンに変換することができる。
反応式5
Figure 0005236293
反応式6および7は、本発明化合物の製造に有用なA-CO2H（1d）の合成の具体例を記載する。Aがイソキノリン部分であるとき、米国特許出願US2004/77865に開示される手順の改変がなされる。2-メチルベンゾニトリル誘導体6aと1-(t-ブトキシ)-N-N-N'-N'-テトラメチルメタンジアミンとをDMFなどの適切な溶媒中、加熱し、エナミン6bを得る。エナミン6bと2,4-ジメトキシベンジルアミンとをDMPU中、上昇する温度にて縮合し、1-イミノ-1,2-ジヒドロイソキノリン骨格を得、次いで加水分解し、6cを得る。6cをアニソールでTFA中、上昇する温度にて脱ベンジル化し、1-アミノ-イソキノリン6dを得る。Aが5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン部分であるとき、McEachernに記載の手順の改変がなされる（McEachern, E.J. et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 7890）。酸6cはエステル6eに変換する。6eをアニソールでTFA中、上昇する温度にて脱ベンジル化し、塩化アセチルおよびトリエチルアミンでアセチル化し、6fを得る。TFAの存在下、酸化白金で水素化し、1-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリンを得る。エステルをNaOHで鹸化し、アミドを酸性条件下加水分解し、6gを得る。
反応式6
Figure 0005236293
反応式7はA-CO2H（1d）（ここに、Aは4-アミノ-キナゾリン部分である）の合成の具体例を記載する。Lamらの文献（J. Med. Chem. 2003, 46, 4405）に記載の手順の改変に従い、7aなどの適当に置換されたオルト-フルオロベンゾニトリルをDMA中、酢酸ホルムアミジンまたは酢酸アセトアミジンとともに加熱し、それぞれ4-アミノキナゾリン7bおよび7cを得る。エステルを塩基性条件下、鹸化し、7dおよび7eを得る。
反応式7
Figure 0005236293
適切に置換されたボロン酸が市販されていないときには、Ishiyama, T.らの文献（J. Org. Chem. 1995, 60(23), 7508-7510）の方法を用いて、ハロゲン化アリールがパラジウムを介したビス(ピナコラート)ジボロンなどのジボロン種とのカップリングを受けて、対応する4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン中間体を得る、上記アプローチの改変を採用することができる。あるいは、この同じ中間体は、Murata, M.らの文献（J. Org. Chem. 1997, 62(19), 6458-6459）に記載のように、中間体ハロゲン化物と対応するジアルコキシヒドロボランとの反応により製造することができる。ボロンピナコラート中間体は、ボロン酸の代わりにハロゲン化アリールもしくはトリフレートへのカップリングに用いることができるか、または対応するボロン酸に変換することができる。あるいは、必須のボロン酸は、適切に置換されたハロゲン化アリールの金属-ハロゲン交換後、トリアルコキシボレート試薬による反応停止処理をした後、水性処理し、ボロン酸を得ることにより製造することができる（Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Review, 1995, 95, 2457）。
上記の前駆体ハロゲン化アリールまたはトリフレートはまた、Stille、Negishi、HiyamaおよびKumada型クロスカップリング法（Tsuji, J. Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley＆Sons, 2000; Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley＆Sons, 1996）のための前駆体でもあるので、中間体合成の範囲はさらに鈴木法の使用を超えて拡張することができることもまた認識される。
本発明のビアリール化合物の合成の具体例は、反応式8-10に記載されている。適当に置換されたベンズアルデヒド8aおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミドからN-トリメチルシリルアルジミンを系中にて生成させた後、塩化ベンジルマグネシウムを加え、水性処理後、第１級アミン8bを得る。DMF中、EDCI、HOBtおよび塩基を用いた、8bとBoc-トラネキサム酸とのアミドカップリングにより、8cを生成する。8cと4-シアノ-3-フルオロフェニルボロン酸または4-CO2Me-3-フルオロフェニルボロン酸または4-CO2H-3-フルオロフェニルボロン酸との鈴木カップリングはビアリール骨格を提供する。TFAでの脱保護は8d-fを提供する。8dおよび8e/8fをn-ブタノール中ヒドラジン一水和物と加熱し、それぞれ3-アミノインダゾール8gおよび3-ヒドロキシインダゾール8hを得る。Palermo, M.G.（tetrahedron Letters, 1996, 37(17), 2885）に記載の手順の改変により、DMF中、8dとアセトヒドロキサム酸およびカリウムtert-ブトキシドとを反応させ、3-アミノベンズイソオキサゾール8iを提供する。あるいは、Lam（Lam, P.Y. S. et al, J. Med. Chem. 2003, 46, 4405）に記載の手順の改変により、DMA中、8dのBoc-保護前駆体と酢酸ホルムアミジンまたは酢酸アセトアミジンとを加熱した後、TFAにより脱保護し、4-アミノキナゾリン8jおよび8kを得る。あるいは、特許出願EP 30156に記載の手順の改変により、8mとホルムアミドとを加熱し、8jを得る。キナゾリノン8lは、Alexandreら（tetrahedron. Lett. 2002 43, 3911）に記載のように、対応するアントラニル酸誘導体8nとホルムアミドとを加熱した後、TFAで脱保護することにより同様に製造することができる。あるいは、キナゾリノン8lは、PCT出願WO2005/012264に開示される手順の改変により8oと酢酸アンモニウムおよびオルトギ酸トリメチルとを加熱した後、TFAで脱保護することにより二工程にて製造することができる。
反応式8
Figure 0005236293
あるいは、置換されている3-フェニルベンズアルデヒド9aおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミドからN-トリメチルシリルアルジミンを系中にて生成させた後（反応式9）、塩化ベンジルマグネシウムを加え、水性処理後、第１級アミン9bを得る。DMF中、EDCI、HOBtおよび塩基を用いて9bとBoc-トラネキサム酸とをアミドカップリングし、9cを生成する。TFAでの脱保護は、9dを提供する。
反応式9
Figure 0005236293
本発明化合物（ここに、R11は-C(O)NR7R8である）の具体的な製造は、反応式10に記載されている。アミノ酸10aのジ-tert-ブチルジカルボネートによる保護の後、DMF中、EDCI、HOBtおよびヒューニッヒ塩基を用いて酸部分と2-アミノメチルピリジンとをカップリングさせ、10bを得た。TFAで脱保護し、得られたアミンとBoc-トラネキサム酸とを上記のようにカップリングし、アミド10cを生成する。ジメトキシエタン中Pd(Ph3P)4および水性炭酸ナトリウムの存在下、10cと4-シアノ-3-フルオロフェニルボロン酸との鈴木カップリングによりビアリール骨格を提供する。TFAでの脱保護は、10dを提供する。n-ブタノール中10dおよびヒドラジン一水和物を加熱し、3-アミノインダゾール10eを得る。2-フルオロベンゾニトリル10dはまた、3-アミノベンズイソオキサゾールに変換することもでき、4-アミノキナゾリン部分は先の反応式8に記載されているとおりである。
反応式10
Figure 0005236293
本発明化合物（ここに、Lは-CH2NHC(O)NH-である）は、反応式11に記載されているように製造することができる。テトラヒドロフランまたは塩化メチレンなどの溶媒中、適当に官能基化されたアミン中間体1cと適切に置換されたベンジルイソシアネート11aとの縮合により、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、式11cの尿素を提供する。あるいは、本発明の式11cの尿素は、テトラヒドロフランまたはN,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、アミン中間体1cとカルボニルジイミダゾールとを縮合させた後、中間体イミダゾールカルボキサミドを適切に置換されたベンジルアミン11bで系中にて処理することにより製造することができる。本発明の式11cの尿素連結化合物はまた、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、アミン中間体1cとp-ニトロフェニルクロロホルメートとを縮合させた後、得られたp-ニトロフェニルカーバメートを適当に置換されたアミン11bで処理することにより製造することもできる。アミン中間体1cはアミン中間体2bまたは3cのBoc-脱保護誘導体で置き換えて、本発明のさらなる化合物を得ることができることは理解される。
反応式11
Figure 0005236293
上記反応式11に用いられる式11aのイソシアネートは市販されているか、またはホスゲンでの処理もしくは当業者に知られている種々の他の方法により対応するアミン11bから容易に製造することができる（例えばH. Eckert＆B. Forster, Angew. Chem. Int. Ed. 1987, 26, 894; H. Knolker＆T. Braxmeier, Synlett, 1997, 925; S. Porwanski et al. tetrahedron Lett. 2004, 45, 5027を参照）。式11bのアミンもまた市販されているか、または反応式12に記載の方法を含むが、これに限定されない方法により、ニトリル、アルデヒド、アルコール、ハロゲン化物、酸およびエステルなどの種々の容易にアクセス可能な出発物質から当業者により製造することができる。
反応式12
Figure 0005236293
本発明の他の特徴は、本発明の説明のために与えられるが、それに限定するものではない例示的な以下の具体的態様の記載の中で明らかになるだろう。
以下の実施例は、本明細書に開示される方法を用いて製造され、単離され、特徴づけられる。以下の実施例は、本発明の部分的な範囲を示し、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸(1-ビフェニル-3-イル-2-フェニル-エチル)アミド
1A. 1-ビフェニル-3-イル-2-フェニル-エチルアミン：冷却した（0℃）3-フェニルベンズアルデヒド0.500 g（2.74 mmol）のTHF 5.5 mL中の無色透明溶液に、THF中の1.0 M LiHMDS 3.0 mL（3.01 mmol）を滴加した。15分後、2.0 M 塩化ベンジルマグネシウム1.6 mL（3.30 mmol）のTHF溶液を滴加した。15分後、飽和NH4Clで反応停止処理し、反応を室温まで昇温させた。反応物をジエチルエーテルで抽出した。集めた有機層を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、化合物1A 0.930 gを透明黄色油状物として得た。分取用HPLC［Phenomenex Luna 30 x 250 mm; 20 min. 勾配; 40-100% B; 30 mL/min.; 溶媒A: 90% H20, 10% メタノール, 0.1% TFA; 溶媒B: 10% H2O, 90%メタノール, 0.1% TFA］により、ベンジルアミン0.636 g（60%, 無色透明油状物）をTFA塩として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD4) δ: 7.65-7.62 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 3H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 2H), 4.60 (dd, J = 8.8, 6.6 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 13.6, 8.8 Hz, 1H).
HRMS m/z 計算値C20H20N (M + H)+ = 274.1596. 実測値274.1604.
1B. 実施例1：化合物1A（0.228 g, 0.59 mmol）のDMF 1.96 mL中の冷却した（0℃）無色透明溶液に、ヒューニッヒ塩基0.22 mL（1.3 mmol）を加えた。次いでBOC-トラネキサム酸0.166 g（0.65 mmol）、HOBt 0.119 g（0.88 mmol）およびEDC（0.169, 0.88 mmol）を続けて加えた。15分後、反応物を室温まで昇温させた。6時間後、水4 mLを反応物に加え、白色懸濁液を得、反応物をCH2Cl2（2X）で抽出した。集めた有機層を1.0 N HCl、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して白色固体を得た。塩化メチレン7 mLを加え、白色懸濁液を得た後、TFA 3 mLを加えた。得られた無色透明溶液を室温にて30分間撹拌した後、濃縮した。分取用HPLC［Phenomenex Luna 21.2 x 100 mm; 8 min. 勾配; 40-100 % B; 20 mL/min.; 溶媒A: 90% H20, 10% メタノール, 0.1% TFA; 溶媒B: 10% H2O, 90% メタノール, 0.1% TFA］により実施例1の化合物0.206 g（66%、白色固体）をTFA塩として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD4) δ: 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 4H), 7.18-7.15 (m, 1H), 5.24-5.19 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.8, 9.4 Hz, 1H), 2.75 (d, 7.2 Hz, 2H), 2.18 (tt, J = 12.0, 3.30 Hz, 1H), 1.83-1.75 (m, 3H), 1.65-1.62 (m, 1H), 1.57-1.52 (m, 1H), 1.44-1.29 (m, 2H), 1.06-0.99 (m, 2H). HRMS m/z C28H33N2Oについて計算値 (M + H)+ = 413.2593. 実測値413.2595.
実施例２
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{1-[3-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)フェニル]-2-フェニル-エチル}アミド
2A. 1-(3-ブロモ-フェニル)-2-フェニル-エチルアミン：ベンジルアミンを化合物1Aの手順に従い、3-フェニルベンズアルデヒドを3-ブロモベンズアルデヒドで置き換えることにより製造した。ベンジルアミン1.0 gのキラルセルOJ（ヘプタン中5% IPA）でのキラル分離により、鏡像異性体A 0.414 g（99% ee）および鏡像異性体B 0.393 g（97% ee）を得た。各鏡像異性体は、Trost（Trost, B.M. et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 4202）に従い、それぞれの絶対立体化学を決定するために、(S)-(+)-α-メトキシフェニル酢酸と反応させた。鏡像異性体Aは(R)-絶対立体化学を有し、鏡像異性体Bは(S)-絶対立体化学を有していた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz, 1H), 1.46 (bs, 2H). LCMS m/z (M - NH3 + H)+ = 259.1および(M + 2 - NH3 + H)+ = 261.1. 鏡像異性体A: [α]D 25 = -13.7 (c = 1.04; CHCl3). 鏡像異性体B: [α]D 25 = +12.8 (c = 1.01; CHCl3)
2B. {4-[1-(3-ブロモ-フェニル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]シクロヘキシルメチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル：2Aからのラセミ体ベンジルアミン1.0 g（3.62 mmol）のDMF 12 mL中の冷却した（0℃）無色透明溶液に、BOC-トラネキサム酸1.02 g（3.98 mmol）、HOBt 0.734 g（5.43 mmol）およびEDC 1.04 g（5.43 mmol）を加えた。15分後、反応物を室温まで昇温させた。4時間後、水25 mLを反応物に加え、白色懸濁物を得、反応物をCH2Cl2（2X）で抽出した。集めた有機層を1.0 N HCl、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、白色固体2.0 gを得た。粗製の物質をMeOHですすいだ。固体を集め、化合物2B 1.51 g（80%）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.38-7.35 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.23 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 14.0, 6.4 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.96 (tt, J = 12.1, 3.4 Hz, 1H), 1.83-1.72 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.43-1.29 (m, 3H), 0.94-0.87 (m, 2H). LCMS m/z (M - C4H9 + H)+ = 459および(M + 2 - C4H9 + H)+ = 461.1.
2C. 4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸[1-(4'-シアノ-3'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-2-フェニル-エチル]アミド：フレームドライした1ドラムバイアルに、化合物2B（0.250 g, 0.485 mmol）、Pd2(dba)3（0.0220 g, 0.024 mmol）、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート0.0168 g（0.058 mmol）、Cs2CO3（0.316 g, 0.97 mmol）および4-シアノ-3-フルオロフェニルボロン酸（0.199 g, 0.97 mmol）を入れた。バイアルをアルゴンで数分間パージした後、ジオキサン2.5 mLを加えた。バイアルはテフロン線キャップで封をした。懸濁液を室温にて1時間撹拌した後、バイアルを予め加熱した油浴（90℃）中に置いた。22時間後、反応物を室温まで冷却し、CH2Cl2で希釈した。反応物をナイロンフィルター（0.45μm）に通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、28% NH4OHを加え、二相混合物を15分間激しく撹拌した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、ビフェニル化合物を黄色固体として得た。
BOC-脱保護：黄色固体をCH2Cl2中30% TFA（15 mL）に溶解し、橙色溶液を得た。30分後、反応物を濃縮した。分取用HPLC［Phenomenex Luna 30 x 250 mm; 20 min. 勾配; 30-100 % B; 30 mL/min.; 溶媒A: 90% H20, 10% メタノール, 0.1% TFA; 溶媒B: 10% H2O, 90% メタノール, 0.1% TFA］により精製し、ビフェニルシクロヘキシルメチルアミン誘導体0.020 g（7.2%, 白色固体）をTFA塩として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD4) δ: 8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0, 6.9 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 4H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 3H), 5.25-5.20 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 13.7, 6.6 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 13.7, 9.4 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.19 (tt, J = 12.1, 3.6 Hz, 1H), 1.84-1.75 (m, 3H), 1.67-1.64 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.44-1.30 (m, 2H), 1.07-0.99 (m, 2H). LCMS m/z (M + H)+ = 456.4.
2D. 実施例2：インダゾール形成：化合物2C（0.020 g, 0.035 mmol）、n-ブタノール0.35 mLおよびヒドラジン一水和物0.13 mL（4.2 mmol）の懸濁液にPersonal Chemistry Emrys（登録商標）Optimizerマイクロウェーブ中150℃にて10分間マイクロ波を照射した。得られた無色透明溶液を濃縮し、実施例2の化合物を白色固体として得た。分取用HPLC［Phenomenex Luna 21.2 x 100 mm; 8 min. 勾配; 20-100 % B; 20 mL/min.; 溶媒A: 90% H20, 10% メタノール, 0.1% TFA; 溶媒B: 10% H2O, 90% メタノール, 0.1% TFA］により精製し、標記化合物0.0183 g（90%, 白色固体）をTFA塩として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD4) δ: 8.51 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 3H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.26-7.16 (m, 5H), 5.26-5.21 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.0, 9.1 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (tt, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 1.84-1.76 (m, 3H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 1H), 1.45-1.31 (m, 2H), 1.07-0.99 (m, 2H). HRMS m/z C29H34N5Oについて計算値(M + H)+ = 468.2763. 実測値468.2754.
実施例３
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{1-[3-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-ブロモ-フェニル]-2-フェニル-エチル}アミド
3A. {4-[1-(3,5-ジブロモ-フェニル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]シクロヘキシルメチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル
ベンジルアミンを、1Aからの手順に従い、3-フェニルベンズアルデヒドを3,5-ジブロモベンズアルデヒドで置き換えることにより製造した。ベンジルアミンを2Bからの手順に従い、BOC-トラネキサム酸とカップリングし、アミドを得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.52 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 5H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 14.3, 7.7 Hz, 1H), 4.58 (bs, 1H), 3.08 (dd, J = 14.3, 6.0 Hz, 1H), 2.95-2.88 (m, 3H), 1.95 (tt, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 1.78-1.76 (m, 3H), 1.71-1.66 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.41-1.24 (m, 3H), 0.93-0.84 (m, 2H). LCMS m/z (M - C4H9 + H)+ = 537.2および(M + 2 - C4H9 + H)+ = 539.2および(M + 4 - C4H9 + H)+ = 541.2.
3B. {4-[1-(5-ブロモ-4'-シアノ-3'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]シクロヘキシルメチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル：フレームドライしたフラスコに化合物1A（0.750 g, 1.26 mmol）、Pd(Ph3P)4（0.0728 g, 0.063 mmol）および4-シアノ-3-フルオロフェニルボロン酸（0.208 g, 1.26 mmol）を加えた。フラスコをアルゴンで数分間パージした後、脱気したトルエン6.4 mLおよび脱気した2.0 M Na2CO3（3.8 mL）を加えた。懸濁液を昇温し、還流し、二相溶液を得た。30分後、反応物は粘性乳白色懸濁液となり、さらに脱気したトルエン3.2 mLおよび脱気した2.0 M Na2CO3（1.9 mL）を加えた。18.5時間後、反応物を室温まで冷却し、水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、固体を含む有機層をブフナー漏斗に通してろ過した。固体をEtOAcですすぎ、灰色固体0.450 gを得た。CH2Cl2（20 mL）でトリチュレーションし、ビフェニル化合物0.387 gを灰色固体として得た。粗製の物質をさらに精製しないで用いた。
LCMS m/z (M + H)+ = 578.3および(M + 2 + H)+ = 580.3.
3C. 実施例３
BOC-脱保護およびインダゾール形成：化合物3B（0.0257 g, 0.040 mmol）をCH2Cl2中の30% TFA（4 mL）に溶解し、無色透明溶液を得た。1時間後、反応物を濃縮し、透明茶色油状物を得た。茶色油状物、ヒドラジン一水和物0.4 mLおよびn-ブタノール1.0 mLの混合物にPersonal Chemistry Emrys（登録商標）Optimizerマイクロウェーブ中150℃にて10分間マイクロ波を照射した。反応物を濃縮した。分取用HPLC［Phenomenex Luna 21.2 x 100 mm; 8 min. 勾配; 30-100 % B; 20 mL/min.; 溶媒A: 90% H20, 10% メタノール, 0.1% TFA; 溶媒B: 10% H2O, 90% メタノール, 0.1% TFA］により精製し、実施例3 0.0147 g（55%, 白色固体）をTFA塩として得た。
1H NNR (500 MHz, MeOD4) δ: 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 3H), 5.22-5.17 (m, 1H), 3.13-3.05 (m, 2H), 2.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 (tt, J = 12.1, 3.4 Hz, 1H), 1.85-1.77 (m, 3H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 1H), 1.46-1.30 (m, 2H), 1.09-1.00 (m, 2H). HRMS m/z C29H33N5OBrについて計算値 (M + H)+ = 546.1868. 実測値546.1874.
実施例4
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{1-[3-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-メチル-フェニル]-2-フェニル-エチル}アミド
フレームドライした1ドラムバイアルに化合物3B（0.075 g, 0.118 mmol）、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（0.0048 g, 0.0059 mmol）、K3PO4（0.100 g, 0.472 mmol）およびメチルボロン酸（0.0282 g, 0.472 mmol）を入れた。バイアルをアルゴンで数分間パージした後、脱気したDMSO 0.78 mLを加えた。バイアルはテフロン線ねじ蓋で封をし、バイアルを予め加熱した油浴（85℃）中に置いた。8時間後、反応物を室温まで冷却した。反応物をCH2Cl2（75 mL）で希釈し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、黄褐色残渣0.071 gを得た。3Cに従い、Boc-脱保護した後、インダゾール形成し、実施例4の化合物0.0172 g（24%, 白色固体）をTFA塩として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD4) δ: 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 1.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28-7.16 (m, 6H), 5.22-5.18 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 13.7, 6.6 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 13.7, 9.4 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.20 (tt, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 1.84-1.76 (m, 3H), 1.67-1.64 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.46-1.30 (m, 2H), 1.08-0.99 (m, 2H). HRMS m/z C30H36N5Oについて計算値 (M + H)+ = 482.2920. 実測値482.2906.
実施例5
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{1-[3-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-エチル-フェニル]-2-フェニル-エチル}アミド
化合物3Bで出発し、実施例4からの手順に従い、メチルボロン酸をトリエチルボランで置き換えて、実施例5の化合物をTFA塩として製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD4) δ: 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 3H), 7.21-7.16 (m, 3H), 5.22-5.18 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 2H), 2.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.72 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.24-2.16 (m,1H), 1.84-1.76 (m, 3H), 1.67-1.64 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.46-1.34 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.09-0.99 (m, 2H). HRMS m/z C31H38N5Oについて計算値 (M + H)+ = 496.3076. 実測値496.3064.
実施例6
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{1-[3-アミノ-5-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)フェニル]-2-フェニル-エチル}アミド
フレームドライした1ドラムバイアルに、化合物3B（0.075 g, 0.118 mmol）、酢酸パラジウム（0.0026 g, 0.0118 mmol）、BINAP（0.0110 g, 0.0177 mmol）およびCs2CO3（0.0992 g, 0.283 mmol）を入れた。バイアルをアルゴンで数分間パージした後、脱気したDMSO（0.80 mL）、次いでベンゾフェノンイミン（0.040 mL, 0.236 mmol）を加えた。バイアルはテフロンキャップで封をし、予め加熱した油浴（85℃）中に置いた。16.5時間後、反応を停止させ、室温まで冷却し、水に注ぎ、CH2Cl2（5 x 10 mL）で抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、イミン0.118 gを黄色残渣として得た。残渣をTHF（1 mL）に溶解し、ジオキサン中の4.0 M HCl（1.0 mL）、次いで水0.5 mLを加えた。17.5時間後、反応物を濃縮し、粗製のアニリン誘導体を得た。残渣をCH2Cl2中の30% TFA（5 mL）に溶解し、透明黄色溶液を得た。1時間後、反応物を濃縮した。分取用HPLC［Phenomenex Luna 21.2 x 100 mm; 8 min. 勾配; 30-100 % B; 20 mL/min.; 溶媒A: 90% H20, 10% メタノール, 0.1% TFA; 溶媒B: 10% H2O, 90% メタノール, 0.1% TFA］により精製し、シクロヘキシルメチルアミン誘導体0.034 g（灰白色固体）をTFA塩として得た。LCMS m/z (M + H)+ = 471.4. 2Dからの手順に従い、インダゾール形成を達成し、実施例6の化合物0.0204 g（24%, 灰白色固体）をビス-TFA塩として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD4) δ: 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H). 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 5H), 5.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23 (tt, J = 12.1, 3.3 Hz,1H), 1.85-1.77 (m, 3H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.60-1.54 (m, 1H), 1.45-1.31 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 2H). HRMS m/z C29H35N6Oについて計算値 (M + H)+ = 483.2872. 実測値483.2883.
実施例7
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{1-[3-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-ヒドロキシ-フェニル]-2-フェニル-エチル}アミド
フレームドライした1ドラムバイアルに、化合物3B（0.075 g, 0.118 mmol）、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（0.0048 g, 0.0059 mmol）、KOAc（0.0347 g, 0.354 mmol）およびビス(ピナコラート)ジボロン（0.0329 g, 0.130 mmol）を入れた。バイアルをアルゴンで数分間パージした後、脱気したDMSO（0.80 mL）を加え、バイアルはテフロン線キャップで封をした後、予め加熱した油浴（85℃）中に置いた。8時間後、反応を停止、室温まで冷却し、水に注ぎ、CH2Cl2（5x）で抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、ボロネート0.107 gを茶色固体として得た。
ボロネートをMaleczka（Maleczka et al. J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 7792）からの改変した手順に従い、フェノールに酸化した。アセトン0.80 mLを加え、茶色溶液を得た。Oxone（登録商標）の少量の水（水0.40 mL中0.0725 g）懸濁液を加えた。発熱が観察された。さらに水（水0.40 mL中2 x 0.0725 g）中のOxone（登録商標）を１時間かけて加えた。飽和Na2SO3で反応停止処理し、CH2Cl2（3x）で抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗製のフェノール0.075 gを茶色残渣として得た。
3Cからの手順に従い、BOC-脱保護およびインダゾール形成を達成し、実施例7の化合物0.0174 g（31%, 灰白色固体）をTFA塩として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD4) δ: 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.26-7.16 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.17-5.14 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.8, 9.4 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.22-2.17 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 3H), 1.66-1.63 (m, 1H), 1.57-1.54 (m, 1H), 1.44-1.33 (m, 2H), 1.07-1.00 (m, 2H). LCMS m/z (M + H)+ = 484.5.
実施例8
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{1-[5-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-2-メトキシ-フェニル]-2-フェニル-エチル}アミド
8A. {4-[1-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]シクロヘキシルメチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル：1Aからの手順に従い、3-フェニルベンズアルデヒドを5-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒドで置き換えることにより、ベンジルアミンを製造した。2Bからの手順に従い、ベンジルアミンをBOC-トラネキサム酸とカップリングさせ、アミドを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.18-7.15 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.30-5.26 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 1H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.67 (dd, J = 13.8, 10.4 Hz, 1H), 2.03 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.67-1.61 (m, 3H), 1.49-1.47 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.22-1.08 (m, 3H), 0.85-0.76 (m, 2H). LCMS m/z (M + H)+ = 545および(M + 2 + H)+ = 547.4.
8B. 4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸[1-(4'-シアノ-3'-フルオロ-4-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-2-フェニル-エチル]アミド：2Cからの手順（ここに、Pd2(dba)3、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、Cs2CO3およびジオキサンをPd(dppf)Cl2・CH2Cl2、K3PO4およびDMSOで置き換えた）に従い、化合物8Aをビフェニルシクロヘキシルメチルアミン誘導体のTFA塩に変換した。
LCMS m/z (M + H)+ = 486.4.
8C. 実施例8：2Dからの手順に従い、化合物8Bを実施例8の化合物にTFA塩として変換した。
1H NMR (500 MHz, MeOD4) δ: 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 1.1 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 4H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.53-5.50 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 13.8, 5.5 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 13.8, 9.4 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.22 (tt, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 1.83-1.76 (m, 3H), 1.67-1.65 (m, 1H), 1.57-1.53 (m, 1H), 1.45-1.30 (m, 2H), 1.07-0.99 (m, 2H). HRMS m/z C30H36N5O2について計算値 (M + H)+ = 498.2869. 実測値498.2848.
実施例9
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{1-[5-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-2-フェニル-エチル}アミド
化合物8B（0.034 g, 0.070 mmol）のCH2Cl2（1.4 mL）中の冷却した（0℃）懸濁液に、BBr3（0.066 mL, 0.70 mmol）を加えた。添加後、反応物を室温まで昇温した。1時間後、反応物を0℃まで冷却し、MeOHで反応停止処理した。透明な黄色溶液を濃縮し、粗製のフェノールを黄褐色残渣として得た。2Dからの手順に従い、インダゾール形成を達成し、実施例9の化合物0.0207 g（50%, 灰白色固体）をTFA塩として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD4) δ: 8.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 4H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.46-5.43 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 13.8, 5.5 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.8, 9.4 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.23-2.18 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 3H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.57-1.54 (m, 1H), 1.42-1.32 (m, 2H), 1.07-1.00 (m, 2H). HRMS m/z C29H34N5O2について計算値 (M + H)+ = 484.2713. 実測値484.2714.
実施例10
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{1-[3-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-4-メトキシ-フェニル]-2-フェニル-エチル}アミド
10A. {4-[1-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]シクロヘキシルメチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル：1Aからの手順に従い、3-フェニルベンズアルデヒドを3-ブロモ-p-アニスアルデヒドで置き換えることによりベンジルアミンを製造した。2Bからの手順に従い、ベンジルアミンをBOC-トラネキサム酸とカップリングし、アミドを得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.60 (bs, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 2.94-2.92 (m, 2H), 1.94 (tt, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.41-1.28 (m, 3H), 0.92-0.83 (m, 2H). LCMS m/z (M - C4H9 + H)+ = 489.3および(M + 2 - C4H9 + H)+ = 491.3.
10B. {4-[1-(4'-シアノ-3'-フルオロ-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]シクロヘキシルメチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル：3Bからの手順に従い、化合物10Aをビフェニル誘導体に変換した。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に用いた。
10C. 実施例10：3Cからの手順に従い、化合物10Bを実施例10にTFA塩として変換した。
1H NMR (500 MHz, MeOD4) δ: 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 8.8, 1.1 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 3H), 7.19-7.16 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.16-5.12 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.75 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 3H), 1.66-1.64 (m, 1H), 1.57-1.53 (m, 1H), 1.43-1.33 (m, 2H), 1.06-0.99 (m, 2H). HRMS m/z C30H36N5O2について計算値 (M + H)+ = 498.2869. 実測値498.2855.
実施例11
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{1-[3-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシ-フェニル]-2-フェニル-エチル}アミド
化合物10B（0.039 g, 0.066 mmol）のCH2Cl2（0.70 mL）中の冷却した（0℃）懸濁液に、ジクロロメタン（0.070 mL, 0.070 mmol）中の1.0 M BBr3を加えた。得られた透明の黄色溶液を0℃にて撹拌した。さらにジクロロメタン（0.070 mL, 0.070 mmol）中の1.0 M BBr3を加え、反応物を室温まで昇温した。3時間後、反応物を0℃まで冷却し、無溶媒のBBr3（0.10 mL, 1.0 mmol）を加え、茶色懸濁液を得た。30分後、CH2Cl2中の30% TFA（2 mL）を加えた。30分後、反応物を室温まで昇温し、濃縮した。分取用HPLC［Phenomenex Luna 21.2 x 100 mm; 8 min. 勾配; 30-100 % B; 20 mL/min.; 溶媒A: 90% H20, 10% メタノール, 0.1% TFA; 溶媒B: 10% H2O, 90% メタノール, 0.1% TFA］により精製し、粗製のフェノール0.0160 g（白色固体）をTFA塩として得た。2Dからの手順に従い、インダゾール形成を達成し、実施例11の化合物0.0129 g（32%, 灰白色固体）をTFA塩として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD4) δ: 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 7H), 6.89 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.75 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.16 (tt, J = 12.1, 3.6 Hz, 1H), 1.83-1.74 (m, 3H), 1.65-1.63 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.45-1.29 (m, 2H), 1.05-0.98 (m, 2H). HRMS m/z C29H34N5O2について計算値 (M + H)+ = 484.2713. 実測値484.2701.
実施例12
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{1-[3-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-4-クロロ-フェニル]-2-フェニル-エチル}アミド
12A. 3-ブロモ-4-クロロ-ベンズアルデヒド：3-ブロモ-4-クロロ安息香酸（1.0 g, 4.25 mmol）のTHF 43 mL中の冷却した（0℃）無色透明溶液に、1.0 M ボラン-THF錯体（12.7 mL, 12.7 mmol）を滴加した。15分後、反応物を室温まで昇温した後、還流した。2時間後、反応物を室温、次いで0℃まで冷却した後、MeOH（10 mL）で反応停止処理した。反応物を室温まで昇温し、15分後、反応物を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、1.0 N HCl、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、無色透明液体を得た。液体をCH2Cl2 17 mLに溶解し、0℃まで冷却した。次いでデス・マーチンペルヨージナン（2.16 g, 5.10 mmol）を加えた。得られた曇った薄い橙色懸濁液を30分間撹拌した後、Et2O（50 mL）で希釈した。反応物をシリカゲルプラグに通してろ過し、ろ液を濃縮し、灰白色固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出ヘキサン中0-25% EtOAc）により、アルデヒド0.815 g（87%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.94 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
12B. 実施例12：1Aからの手順に従い、3-フェニルベンズアルデヒドを12Aからのアルデヒドで置き換えることにより、ベンジルアミンを製造した。2Bからの手順に従い、ベンジルアミンをBOC-トラネキサム酸とカップリングさせてアミドを得た。2Cからの手順（ここに、Pd2(dba)3、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、Cs2CO3およびジオキサンをPd(dppf)Cl2・CH2Cl2、K3PO4およびDMSOで置き換えた）に従い、アミド誘導体をビフェニルシクロヘキシルメチルアミン誘導体のTFA塩に変換した。2Dからの手順に従い、ビフェニルシクロヘキシルメチルアミン誘導体を実施例12の化合物にTFA塩として変換した。
1H NMR (400 MHz, MeOD4) δ: 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 4H), 5.19-5.14 (m, 1H), 3.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.19 (tt, J =12.1, 3.5 Hz, 1H), 1.85-1.75 (m, 3H), 1.68-1.64 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.46-1.29 (m, 2H), 1.07-0.98 (m, 2H). HRMS m/z C29H33N5OClについて計算値(M + H)+ = 502.2374. 実測値502.2391.
実施例13
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸 {(S)-1-[3-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)フェニル]-2-フェニル-エチル}アミド
13A. {4-[(S)-1-(3-ブロモ-フェニル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]シクロヘキシルメチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル
2Bからの手順に従い、2Aからのベンジルアミンの鏡像異性体BをBOC-トラネキサム酸とカップリングさせ、アミドを得た。
[α]D 25 = -12.66 (c = 0.89; CHCl3)
13B. 実施例13：フレームドライした封をした管器具に、化合物13A（0.344 g, 0.667 mmol）、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（0.0545 g, 0.0667 mmol）、K3PO4（0.283 g, 1.33 mmol）および3-フルオロ-4-シアノフェニルボロン酸（0.220 g, 1.33 mmol）を入れた。管をアルゴンで数回パージした後、脱気したDMSO（4.4 mL）を加え、管にテフロンねじ蓋で封をし、バイアルを予め加熱した油浴（90℃）中に入れた。14.5時間後、反応を停止し、室温まで冷却した。反応をCH2Cl2（300 mL）で希釈し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、赤茶色固体0.671 gを得た。
Boc-脱保護：固体をCH2Cl2中の30% TFA（30 mL）に溶解した。1時間後、反応物を濃縮した。分取用HPLC［Phenomenex Luna 30 x 250 mm; 30 min. 勾配; 30-100 % B; 30 mL/min.; 溶媒A: 90% H20, 10% メタノール, 0.1% TFA; 溶媒B: 10% H2O, 90% メタノール, 0.1% TFA］により精製し、灰白色固体0.117 gを得た。
インダゾール形成：n-ブタノール3.0 mLおよびヒドラジン一水和物1.0 mL中の固体の懸濁液に、Personal Chemistry Emrys（登録商標）Optimizerマイクロウェーブ中150℃にて10分間マイクロ波を照射した。得られた透明の二相溶液を濃縮した。分取用HPLC［Phenomenex Luna 21.2 x 100 mm; 8 min. 勾配; 20-100 % B; 20 mL/min.; 溶媒A: 90% H20, 10% メタノール, 0.1% TFA; 溶媒B: 10% H2O, 90% メタノール, 0.1% TFA］により精製し、実施例13の化合物0.0725 g（19%, 灰白色固体）のTFA塩として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD4) δ: 8.51 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 3H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.26-7.16 (m, 5H), 5.26-5.21 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.0, 9.1 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (tt, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 1.84-1.76 (m, 3H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 1H), 1.45-1.31 (m, 2H), 1.07-0.99 (m, 2H). HRMS m/z C29H34N5Oについての計算値 (M + H)+ = 468.2763. 実測値468.2754. [α]D 23.7 = + 7.68 (c = 0.8; MeOH)
実施例14
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{(R)-1-[3-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)フェニル]-2-フェニル-エチル}アミド
14A. {4-[(R)-1-(3-ブロモ-フェニル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]シクロヘキシルメチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル：2Bからの手順に従い、2Aからのベンジルアミンの鏡像異性体AをBOC-トラネキサム酸とカップリングさせ、アミドを得た。
[α]D 25 = + 13.13 (c = 0.78; CHCl3).
14B. 実施例14：13Bからの手順に従い、化合物13Aを実施例14、Part Aからの化合物で置き換えることにより、標記化合物をTFA塩として製造した。
実施例15
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{[3-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)フェニル]-[(ピリジン-2-イルメチル)カルバモイル]メチル}アミド
15A. (3-ブロモ-フェニル)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸：
α-アミノ-3-ブロモベンゼン酢酸（1.35g, 5.9 mmol）、Et3N（3.42 g, 4.71 mL, 33.8 mmol）、水20 mLおよびジオキサン20 mLを常温にて撹拌した。ジ-tert-ブチルジカルボネート（1.84g, 8.44 mmol）のジオキサン5 mL溶液を一度に加えた。穏やかな発熱が結果として起きた。撹拌を39時間続けた。溶媒を減圧留去し、黄色油状物を得た。油状物をEtOAc（100 mL）に溶解し、溶液を0.01 N HCl溶液10 mLで３回洗浄した。MgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧留去し、酸1.72 g（88%, 黄色油状物）を得、これをさらに精製せずに用いた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.55 (s, 1H), 7.37 (t, 2H, J = 8), 7.17 (t, 1H, J = 8), 5.13 (d, 1H, J = 7), 2.9 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). LCMS m/z (M - H)- = 328および(M + 2 - H)- = 330.
15B. {(3-ブロモ-フェニル)-[(ピリジン-2-イルメチル)カルバモイル]メチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル：化合物15A（1.72g, 5.23 mmol）、HOBt（0.76 g, 5.64 mmol）、EDC（1.08 g, 5.64 mmol）およびDMF10 mLを室温にて撹拌した。ヒューニッヒ塩基3.64 g（4.91 mL, 28.2 mmol）を一度に加え、撹拌を15分間続けた。2-アミノメチルピリジン（0.61 g, 5.64 mmol）のDMF 10 mL溶液を滴加した。撹拌を27時間続けた。反応混合物をEtOAc 200 mLで希釈し、得られた溶液を10% LiCl溶液35 mLで３回および飽和Na2CO3溶液30 mLで３回洗浄した。MgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧留去し、アミド0.600 g（27%, 黄色油状物）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.51 (d, 1H, J = 4), 7.64 (t, 1H, J = 8), 7.56 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J = 8), 7.23 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.59 (dd, 1H, J = 17, 5), 4.51 (dd,1H, J =17, 5), 1.42 (s, 9H). LCMS m/z (M + H)+ = 420および(M + 2 + H)+ = 422.
15C. 2-アミノ-2-(3-ブロモ-フェニル)-N-ピリジン-2-イルメチル-アセトアミド：化合物15B（600 mg, 1.43 mmol）、トリフルオロ酢酸2 mLおよびDCM 2 mLを室温にて22.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、茶色油状物を得た。油状物を飽和Na2CO3溶液20 mLで処理し、EtOAcで３回（20 mL）抽出した。集めた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、アミン0.460 g（100%, 薄黄色油状物）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.56 (d, 1H, J = 5), 8.1 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.42 (d, 1H, J = 8), 7.38 (d, 1H, J = 8), 7.20 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 1.78 (s, 4H). LCMS m/z (M + H)+ = 320および(M + 2 + H)+ = 322.
15D. [4-({(3-ブロモ-フェニル)-[(ピリジン-2-イルメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)シクロヘキシルメチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル：化合物15C（460 mg, 1.43 mmol）、N-Boc-トラネキサム酸（420 mg, 1.62 mmol）、HOBt（240 mg, 1.78 mmol）、EDC（340 mg, 1.78 mmol）、ヒューニッヒ塩基（950 mg, 1.28 mL, 7.36 mmol）およびDMF 4 mLを常温にて19.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc（100 mL）で希釈し、得られた溶液を10% LiCl溶液20 mLで３回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去し、暗褐色固体を得た。大量のエーテルでトリチュレーションした。ろ過し、減圧乾燥し、アミド0.322 g（40%, 灰白色散剤）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.88 (t, 1H, J = 6), 8.47 (dd, 2H, J = 8, 5), 7.68 (m, 2H), 7.48 (dd, 1H, J = 8), 7.42 (d, 1H, J = 8), 7.30 (t, 1H, J = 8), 7.26 (dd, 1H, J = 8, 5), 7.11 (d, 1H, J = 8), 6.79 (m, 1H), 5.51 (d, 1H, J = 8), 4.34 (d, 2H, J = 6), 2.74 (t, 2H, J = 6), 2.27 (m, 1H), 1.68 (m, 4H), 1.35 (s, 9H), 1.24 (m, 3H), 0.82 (m, 2H). LCMS m/z (M + H)+ = 559および(M + 2 + H)+ = 561.
15E. [4-({(4'-シアノ-3'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-[(ピリジン-2-イルメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)シクロヘキシルメチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル：化合物15D（322 mg, 0.58 mmol）、3-フルオロ-4-シアノベンゼンボロン酸（96 mg, 0.58 mmol）、Na2CO3（307 mg, 2.9 mmol）、Pd(PPh3)4（69 mg, 0.06 mmol）、水2 mLおよびDME 2 mLを室温にて撹拌した。反応物を緩やかに吸引し、次いで窒素雰囲気を導入した。工程を２回繰り返した。反応混合物を80℃まで加熱し、15時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc 10 mLおよび水10 mLで分液した。層を分離し、有機層をEtOAcで３回抽出した。集めた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去し、褐色固体を得た。アセトンで再結晶化し、ろ過し、減圧乾燥し、ビフェニル誘導体0.067 g（19%, 褐色固体）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.87 (t, 1H, J = 6), 8.47 (m, 2H), 8.07 (t, 1H, J = 7), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 11), 7.74 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.23 (t, 1H, J = 6), 7.11 (d, 1H, J = 9), 6.79 (m, 1H), 5.62 (d, 1H, J = 6), 4.37 (d, 2H, J =6), 2.77 (t, 2H, J = 7), 2.31 (m, 1H), 1.73 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.3 (m, 4H), 0.86 (m, 2H). HRMS m/z C34H39FN5O4について計算値 (M + H)+: 600.2986. 実測値: 600.2983.
15F. 4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{(4'-シアノ-3'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-[(ピリジン-2-イルメチル)カルバモイル]メチル}アミド：化合物15E（30 mg, 0.05 mmol）、トリフルオロ酢酸0.3 mLおよびDCM 0.7 mLを室温にて15時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、アミン0.080 g（100%, 茶色油状物）をビス-TFA塩として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.92 (t, 1H, J = 6), 8.50 (m, 2H), 8.07 (t, 1H, J = 7), 7.89 (d, 1H, J = 10), 7.85 (dd, 1H, J = 11, 2), 7.75 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.18 (d, 1H, J = 8), 5.61 (d, 1H, J = 8), 4.40 (d, 2H, J = 6), 2.67 (m, 2H), 2.55 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 1.79 (m, 4H), 1.35 (M, 2H), 0.95 (m, 2H). HRMS C29H31FN5O2について計算値 (M + H)+: 500.2462. 実測値: 500.2450.
15G. 実施例15：化合物15F（80 mg, 0.11 mmol）、ヒドラジン水和物0.8 mLおよびn-ブタノール2 mLを封管中150℃にて10分間マイクロ波を照射した。室温まで冷却した後、層を分離した。有機層を減圧濃縮し、薄黄色粘性油状物を得た。エーテルでトリチュレーションし、ろ過し、減圧乾燥し、実施例15の化合物0.075 g（93%, 薄黄色固体）をビス-TFA塩として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.89 (t, 1H, J = 7), 8.53 (d, 1H, J = 8), 8.45 (d, 1H, J = 4), 7.77 (m, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.16 (m, 5H), 5.58 (d, 1H, J = 8), 5.39 (s, 2H), 4.36 (m, 3H), 3.37 (m, 3H), 2.65 (d, 2H, J = 6), 1.75 (m, 4H), 1.37 (m, 4H). HRMS C29H34N7O2について計算値 (M + H)+: 512.2774. 実測値: 512.2788.
実施例16
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{1-[3-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-2-フェニル-エチル}アミド
16A. 3-ブロモ-2-メトキシ-ベンズアルデヒド：（WO 2004/050637およびDuffy, K.J. et al., J. Med. Chem., 2002, 45(17), 3573）2-ブロモフェノール（2.0 g, 11.56 mmol）のCH3CN 25.7 mL中の無色透明溶液に、無水MgCl2（4.40 g, 46.2 mmol）、次いでEt3N（12.1 mL, 86.7 mmol）を加えた。5分後、パラホルムアルデヒド（2.77 g, 92.5 mmol）を加え、反応物を加熱し、穏やかに還流した。1.5時間後、黄色懸濁液を室温まで冷却し、Et2O（400 mL）/5% クエン酸500 mLの混合物に注いだ。手動で撹拌し、二層を得た。層を分離し、有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、透明の橙黄色液体2.12 gを得、これを放置すると固体化した。
上記固体のDMF 58 mL中の溶液に、MeI（0.86 mL, 13.9 mmol）およびK2CO3（4.80 g, 34.7 mmol）を加えた。18時間後、反応物をろ過し、ろ液を水250 mLに注ぎ、化合物16AをCH2Cl2で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、透明な明茶色固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出 0-20% EtOAc/Hex）をアルデヒド1.58 g（64%）を無色透明液体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 10.35 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
16B. 4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸[1-(4'-シアノ-3'-フルオロ-2-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-2-フェニル-エチル]アミド：1Aからの手順に従い、3-フェニルベンズアルデヒドを16Aからのアルデヒドで置き換えることにより、ベンジルアミンを製造した。2Bからの手順に従い、ベンジルアミンをBOC-トラネキサム酸でカップリングし、アミドを得た。2Cからの手順（ここに、Pd2(dba)3、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、Cs2CO3およびジオキサンをPd(dppf)Cl2・CH2Cl2、K3PO4およびDMSOで置き換えた）に従い、アミド誘導体をビフェニルシクロヘキシルメチルアミン誘導体のTFA塩に変換した。
1H NMR (500 MHz, MeOD4) δ: 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.27-7.16 (m, 6H), 5.62-5.57 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 13.7, 5.5 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 13.7, 9.9 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22-2.17 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 4H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 1H), 1.44-1.31 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 2H). HRMS C30H33N3O2Fについて計算値 (M + H)+: 486.2557. 実測値: 486.2545.
16C. 実施例16：実施例9の手順に従い、8Bからの化合物を化合物16Bで置き換えることにより、標記化合物をTFA塩として製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD4) δ: 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 5H), 7.19 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 10.4, 4.9 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 13.8, 4.9 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.8, 10.4 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 3H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.39 (dq, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 1.28 (dq, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 1.05-0.98 (m, 2H). HRMS C29H34N5O2についての計算値 (M + H)+: 484.2713. 実測値: 494.2733.
実施例17
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-1-[3-(3-アミノ-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-イル)フェニル]-2-フェニル-エチル}アミド
アセトヒドロキサム酸（0.0133 g, 0.18 mmol）のDMF 0.5 mL中の透明溶液に、tBuOK（0.020 g, 0.18 mmol）を加えた。得られた白色懸濁液を30分間撹拌した後、13BのBoc-脱保護からの化合物（0.0180 g, 0.032 mmol）のDMF 0.5 mL中の溶液を加えた。24時間後、水で反応停止処理した後、食塩水を加えた。反応物を酢酸エチル（3x）で抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。分取用HPLC［Phenomenex Luna 21.2 x 100 mm; 8 min. 勾配; 30-100 % B; 20 mL/min.; 溶媒A: 90% H20, 10% メタノール, 0.1% TFA; 溶媒B: 10% H2O, 90% メタノール, 0.1% TFA］により精製し、実施例17の化合物0.0025 g（13%, 白色固体）をTFA塩として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD4) δ: 8.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4Hz, 1 H), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 5H), 5.27-5.21 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 13.6, 9.2 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22-2.16 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 3H), 1.67-1.64 (m, 1H), 1.56-1.52 (m, 1H), 1.43-1.33 (m, 2H), 1.07-1.01 (m,2H). LCMS m/z (M + H)+ = 469.3.
実施例24
(3'-{1-[(4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボニル)アミノ]-2-フェニル-エチル}ビフェニル-4-イル)カルバミン酸メチルエステル
20 mLねじ蓋バイアル中にてAr脱気した4:1 DME/H2O（2 mL）中の化合物2B（50 mg, 0.097 mmol）に、K2CO3（53 mg, 0.38 mmol）、(4-メトキシカルボニルアミノフェニル)ボロン酸（24 mg, 0.123 mmol）およびPd(Ph3P)4（11 mg, 0.0096 mmol）を加えた。バイアルに封をし、60℃まで48時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をEt2O中にて懸濁させ、ろ過し、酸化トリフェニルホスフィンを除去した。集めた固体残渣を25% TFA/CH2Cl2（10ml）で1時間処理した後、濃縮した。粗生成物をCH3CN/H2Oに取り、ろ過し、逆相HPLC（CH3CN:H20:TFA）により精製し、凍結乾燥し、実施例24の化合物27mg（46.5%, 白色固体）をTFA塩として得た。
1H NMR (MeOD 400) δ7.50 (5H, s), 7.47-7.45 (1H, d, J = 7.58 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.59 Hz), 7.27-7.15 (6H, m), 5.22 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.15-3.02 (2H, m), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.21-2.15 (1H, m), 1.84-1.76 ( 3H, m), 1.68 (1H, d, J = 13.69 Hz), 1.56-1.54 (1H, m), 1.43-1.37 (2H, m), 1.07-1.01 (2H, m). HRMS m/z C23H36N3O3について計算値 486.2757. 実測値486.2762.
実施例41
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{2-フェニル-1-[3'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-3-イル]エチル}アミド
41A. {4-[1-(3'-シアノ-ビフェニル-3-イル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]シクロヘキシルメチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル：実施例24に記載の手順に従い、4-(メトキシ-カルボニルアミノ)フェニルボロン酸を3-シアノフェニルボロン酸で置き換えることにより、化合物2Bを41Aに変換した。
LC/MS m/z (M+H-C4H8)+ 482.4.
41B. 実施例41：化合物41A（60mg, 0.111mmol）をDMF 2 mL中85℃にて72時間NaN3（18 mg, 0.27 mmol）と加熱した。反応物を冷却し、EtOAc/H2Oで分液し、分離し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。粗生成物をCH2Cl2中25% TFA（15ml）で3時間処理した。反応物を濃縮し、逆相HPLC（MeOH/H20/TFA）により精製し、所望のフラクションを濃縮し、実施例41の化合物52 mg（78%, 白色固体）をTFA塩として得た。
1H NMR (MeOD 400) δ8.0-7.82 (2H, m), 7.68-7.6 (4H, m), 7.5-7.38 (2H, m),7.24-7.15 (5H, m), 5.27-5.21 (m, 1H), 3.11-3.0 (2H, m), 2.77-2.75 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.24-2.18 (1H, m), 1.85-1.81 (3H, m), 1.67-1.65 (1H, d, J = 12.3 Hz), 1.54 (1H, brds), 1.41-1.35 (2H, m), 1.07-0.99 (2H, m). HRMS m/z C29H32N6Oについて計算値 481.2707. 実測値481.2707.
実施例62
4-アミノ-3'-{1-[(4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボニル)アミノ]-2-フェニル-エチル}ビフェニル-3-カルボン酸
62A. 4-アミノ-3'-(1-{[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)シクロヘキサンカルボニル]アミノ}-2-フェニル-エチル)ビフェニル-3-カルボン酸メチルエステル：実施例24に記載の手順に従い、4-(メトキシ-カルボニルアミノ)フェニルボロン酸を2-アミノ-5-(5,5-ジメチル-[1,3,2]ジオキサボリナン-2-イル)安息香酸メチルエステルで置き換えることにより、化合物2Bを化合物62Aに変換した。
LC/MS m/z (M+H-tBoc)+ 486.41.
62B. 実施例62：化合物62Aおよび過剰なLiOHを18時間撹拌した。反応物を濃縮し、TFAで酸性化し、逆相HPLC（CH3CN/H20/TFA）により精製し、実施例62の化合物2.87 mg（5%）をビス-TFA塩として得た。
1H NMR (MeOD 400) δ8.07 (1H, s), 7.52-7.50 (1H, dd, J = 8.6,2.2 Hz), 7.46 (1H, s), 7.43-7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.34-7.32 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.24-7.14 (6H, m),6.83-6.81 (1H, d, J = 8.6 Hz),5.22-5.18 (1H, m), 3.11-3.0 (2H, m), 2.76-2.75 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.19 (1H, m), 1.86-1.81 (3H, m), 1.67-1.64 (1H, m), 1.54 (1H, m), 1.41-1.35 (2H, m), 1.07-0.98 (2H, m). HRMS m/z C29H34N3O3について計算値 472.2600. 実測値472.2596.
実施例66
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{1-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)フェニル]-2-フェニル-エチル}アミド
66A. (4-{1-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)フェニル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}シクロヘキシルメチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル：実施例24に記載の手順に従い、4-(メトキシ-カルボニルアミノ)フェニルボロン酸を5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イルアミンで置き換えることにより、化合物2Bを化合物66Aに変換した。
LC/MS m/z (M+H)+ = 529.4.
実施例66 化合物66A（30 mg, 0.056 mmol）に30% TFA/CH2Cl2（2 mL）を加え、反応物を30分間撹拌した。反応物を濃縮し、CH3CNに溶解し、ろ過した。逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥し、実施例66の化合物8 mg（26%）をビス-TFA塩として得た。
1H NMR (MeOD 400) δ8.13-8.10 (1H, dd, J = 9.2,2.2 Hz), 7.95 (1H, s), 7.40-7.34 (4H, m), 7.17-7.10 (5H, m), 7.03-7.01 (1H, d, J = 9.23 Hz), 5.15-5.09 (1H, m), 3.04-2.97 (2H, m), 2.69-2.67 (2H, d, J = 7.03 Hz), 2.11-2.10 (1H, m), 1.76-1.73 (2H, d, J = 11.43 Hz), 1.72-1.70 (1H, d, J = 13.19 Hz), 1.69-1.66 (1H, d, J = 12.3 Hz), 1.48-1.46 (1H, m), 1.33-1.20 (2H, m), 1.00-0.93 (2H, m). HRMS m/z C27H33N4Oについて計算値 429.2654. 実測値429.2645.
実施例67
[5-(3-{1-[(4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボニル)アミノ]-2-フェニル-エチル}フェニル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸メチルエステル
分液漏斗中にてCH2Cl2（50 mL）および1N NaOH（10 mL）中の化合物66A（90 mg, 0.13 mmol）に、クロロギ酸メチル（0.5 mL, 5.3 mmol）を加えた。分液漏斗を10分間振盪し、層を分離した。CH2Cl2層を水および食塩水で洗浄した後、濃縮した。残渣を30% TFA/CH2Cl2（10 mL）で30分間処理し、濃縮し、ビスカーバメートを得た。加水分解を1N NaOH（5 mL）を含むEtOH（10 mL）で18時間行った。溶媒を除去し、残渣をTFAで酸性化し、CH3CN/H2Oに溶解し、ろ過した。逆相HPLC（CH3CN/H2O/TFA）により精製し、凍結乾燥し、実施例67の化合物18 mg（19%）をビス-TFA塩として得た。
1H NMR (MeOD 400) δ8.49 (1H, s), 8.47-8.45 (1H, m), 8.22-8.20 (1H, dd, J = 2.2,9.2 Hz), 7.78-7.75 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.51-7.45 (4H, m), 725-7.10 (4H, m), 5.25-5.15 (m, 1H), 3.85 (3H, s), 3.18-3.0 (2H, m), 2.69-2.67 (2H, d, J = 7.03 Hz), 2.11-2.10 (1H, m), 1.76-1.73 (2H, d, J = 11.43 Hz), 1.72-1.70 (1H, d, J = 13.19 Hz), 1.69-1.66 (1H, d, J = 12.3 Hz), 1.48-1.46 (1H, m), 1.33-1.20 (2H, m), 1.00-0.93 (2H, m). HRMS m/z C29H35N4O3について計算値 487.2709. 実測値487.2704.
実施例72
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{1-[3-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)フェニル]-2-フェニル-エチル}アミド
72A. {4-[1-(3-アセチル-フェニル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]シクロヘキシルメチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル：ジオキサン8 mL中の化合物2B（0.47 g,0.91 mmol）にトリブチル(1-エトキシビニル)スズ（0.46 mL, 1.36 mmol）および(Ph3P)2PdCl2（15 mg）を加え、反応物を100℃まで2時間加熱した。反応物を冷却し、EtOAc/1N HClで分液した。EtOAc層を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）により精製し、化合物72A 0.28 g（67%）を暗色固体として得た。
LC/MS m/z (M+H-tBoc)+ 379.37および(M+Na)+ 501.39.
72B. 実施例72：化合物72A（0.2 g, 0.417 mmol）をCHCl3（10 mL）中オープンエアで18時間臭素（70 mg, 0.44 mmol）で処理した。出発物質を示すTLCは未だ存在していた。さらに臭素を滴加し、1時間撹拌したが、効果はなかった。反応物を濃縮した。粗製の臭素にEtOH（5 mL）、チオウレア（50 mg, 0.65 mmol）およびピリジン0.05 mLを加えた。反応物を加熱し、2時間還流した。反応物を濃縮し、残渣をCH2Cl2（w/1 mL MeOH）に取り、H2O、食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。MgSO4ケーキをEtOAc/MeOHで洗浄し、生成物を回収した。Boc保護基が反応中に除去されたことがLC/MSにより示された。物質をHPLC（CH3CN/H20/TFA, 2X）により精製し、実施例72の化合物18 mg（7.8%, 白色固体）をビス-TFA塩として得た。
1H NMR (MeOD 400) δ8.35-8.33 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.62 (1H, s), 7.57-7.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43-7.41 (2H, m), 7.25-7.17 (5H, m), 6.95 (1H, s) 5.24-5.20 (1H, m), 3.13-3.0 (2H, m), 2.76-2.75 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.16 (1H, m), 1.84-1.81 (2H, d, J = 10.7 Hz), 1.77-1.74 (1H, d, J =13.21 Hz), 1.66-1.63 (1H, d, J = 13.94 Hz), 1.58 (1H, m), 1.42-1.35 (2H, m), 1.07-1.01 (2H, m). HRMS m/z C25H31N4OSについて計算値 435.2219. 実測値435.2225.
実施例75
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-1-[3-(3-ヒドロキシ-1H-インダゾール-5-イル)フェニル]-2-フェニル-エチル}アミド
実施例24に記載の手順に従い、化合物2Bを3-カルボキシ-4-フルオロフェニルボロン酸と反応させた。反応物を濃縮し、粗製の物質をヒドラジン水和物0.25 mlとともにn-ブタノール2 ml中に取り、マイクロウェーブ中2時間150℃にて加熱した。反応物を濃縮し、残渣を30%TFA/CH2Cl2で24時間処理した。HPLC（CH3CN/H2O/TFA）により精製し、凍結乾燥し、実施例75の化合物8 mg（14%, 白色固体）をTFA塩として得た。
1H NMR (MeOD 400) δ7.84 (1H,s), 7.65-7.63 (1H, d, J = 8.84 Hz), 7.48 (1H, s), 7.43-7.41 (1H, d, J = 7.83 Hz), 7.31-7.30 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.28-7.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.2-7.18 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.15-7.07 (5H, m), 5.16-5.12 (1H, dd, J = 6.31, 9.35 Hz), 3.06-3.03 (1H, dd, J = 6.31, 13.69 Hz), 2.99-2.94 (1H, dd, J = 9.34, 13.89 Hz), 2.67-2.65 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.11-2.07 (1H, m),1.77-1.74 (3H, m), 1.58-1.56 (1H, d, J = 13.65 Hz), 1.48-1.44 (1H, m), 1.34-1.20 (2H, m), 0.95-0.89 (2H,m). HRMS m/z C29H33N4O2について計算値 469.2604. 実測値469.2619.
実施例77
3-{2-[3-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-フェニル]-2-[(4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボニル)アミノ]エチル}-N-メチル-N-フェニル-ベンズアミド
77A: 3-(2-アミノ-2-(3-ブロモフェニル)エチル)安息香酸メチル：化合物77Aを、1Aからの手順に従い、塩化ベンジルマグネシウムを臭化ベンジル亜鉛試薬で置き換えることにより、TFA塩としてメチル-3-ブロモメチルベンゾエートおよび亜鉛金属から製造した。
1H NMR(CDCl3 400): 7.70 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.21 (5H, m), 4.08 (1H, t), 3.73 (3H, s), 2.86 (2H, m). LC/MS m/z 356.16(M+Na), 317.19 (M-NH3).
77B: 3-[2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4'-シアノ-3'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)エチル]安息香酸メチルエステル：化合物77A（0.54 g, 1.62 mmol）を無水THF 10 mL中にてジ-tert-ブチルジカルボネート（0.35 g, 1.62 mmol）およびトリエチルアミン1 mLで処理した。反応混合物を室温にて4時間撹拌し、水100 mLで反応停止処理し、有機層を酢酸エチル（2 X 25 mL）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、溶媒を留去し、3-(2-(3-ブロモフェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニル)エチル)安息香酸メチル（油状物, 0.48 g）を得た。油状物をジオキサン25 mLに再溶解し、この溶液に2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル0.25 g、リン酸カリウム0.5 gを加え、0.5時間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）触媒を加え、反応混合物を100℃にて一晩加熱した。反応混合物を水100 mLで希釈し、有機層を酢酸エチル（2 X 25 mL）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、溶媒を留去し、黄色油状物とした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出 10-100% 酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、化合物77B 0.20 gを無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3 400): 7.83 (1H, J = 6.4Hz, d), 7.80 (1H, s), 7.60 (1H, t), 7.40-7.17 (6H, m), 6.60 (2H, m), 5.10 (1H, bs), 4.90 (1H, bs), 3.85 (3H, s), 3.07 (2H, J = 7.1 Hz, d), 1.34 (9H, s). LC/MS m/z 497.30 (M+H)+.
77C. 3-[2-{[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)シクロヘキサンカルボニル]アミノ}-2-(4'-シアノ-3'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)エチル]安息香酸メチルエステル：化合物77B（0.18 g）のジクロロメタン1 mL溶液にTFA 1 mLを加え、溶液を2時間放置し、濃縮した。
LCMS 375.21(M+H)+.
油状物を無水THFに再溶解し、この溶液にBoc-トラネキサム酸0.07 g、BOP試薬0.1 gおよびトリエチルアミン0.2 mLを加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、水25 mLで反応停止処理し、酢酸エチル（2 X 25 mL）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を留去し、油状物とした。化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶液20-100% 酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、化合物77Cを無色固体として得た。
1HNMR (CDCl3 400): 7.81 (1H, J = 7.6Hz, d), 7.72 (1H, s), 7.60 (1H, m), 7.40-7.20 (9H, m), 5.71 (1H, J = 6.5Hz, d), 5.29 (1H, m), 4.60 (1H, bs), 3.83 (3H, s), 3.15 (2H, m), 2.92 (4H, m), 2.00 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.55 (3H, m), 1.36 (9H, s), 1.49 (2H, m). LC/MS m/z 636.52 (M+Na)+.
77D. (4-{1-(4'-シアノ-3'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-2-[3-(メチル-フェニル-カルバモイル)フェニル]エチルカルバモイル}シクロヘキシルメチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル：化合物77C約0.1 gをメタノール/THF（1:1, 10 mL）の溶液に溶解し、この溶液にLiOH 0.1 gを加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、水で反応停止処理し、酢酸エチル20 mLで抽出し、未反応有機物を除去した。水層をHCl（1N）で酸性化し、有機物を酢酸エチル（2 X 50 mL）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を留去し、無色固体0.06 gを得た。
LC/MS m/z (543, M-55).
次いで固体をBOP試薬0.08 gおよびトリエチルアミン0.5 mLの存在下N-メチルアニリン0.02 gとカップリングした。室温にて24時間撹拌した後、生成物の形成をLCMSにより決定する。濃縮後、分取用TLC（ヘキサン：酢酸エチル 1:1, 数回溶出）により精製し、化合物77Dを得た。
LC/MS m/z 711.63(M+Na)+, 689.62(M+H)+, 633.51(M-55)+, 589.49(M-Boc)+. 1HNMR(CDCl3 400): 7.62 (1H, t), 7.40-6.85 (15H, m), 5.68 (1H, J = 7.5Hz, d), 5.30 (1H, bs), 5.10 (1H, m), 4.49 (1H, bs), 3.40 (3H, s), 3.35-3.20 (3H, m), 2.92 (6H, m), 1.90 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.36 (9H, s), 0.98 (2H, m). LC/MS m/z 711.63(M+Na)+, 689.62(M+H)+.
77E. 実施例77：標記化合物を化合物77Dからの化合物で出発し、2Dからの手順に従い、TFA塩として製造した。
1HNMR(MeOD 400): 8.45(1H, d), 7.96 (2H, d). 7.70-7.10 (14H, m), 5.10 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.20 (1H, m), 3.10 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.00-1.05 (10H, m). LC/MS m/z 601.56 (M+H)+.
実施例78
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{1-[3-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)フェニル]-2-フェニル-エチル}アミド
78A. 6-(5,5-ジメチル-[1,3,2]ジオキサボリナン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン：アルゴンで脱気したMeOH（65 mL）中の6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノリノン（3 g, 13.0 mmol）に、ビス(ネオペンチルグリコラート)ボロン（3.29 g, 14.5 mmol）、KOAc（3.25 g, 33.0 mmol）およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2（0.32 g, 0.39 mmol）を加え、反応物を加熱し、24時間還流した。反応物を濃縮し、水で反応停止処理し、EtOAc（2 X 25 mL）で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。シリカゲル（ヘキサン/EtOAc、次いでCH2Cl2/EtOAc）により精製し、ボロネート0.45gを白色固体として得た。
LC/MS m/z (M+H-C5H8)+ = 192.
78B. 実施例78：実施例24に記載の手順に従い、4-(メトキシ-カルボニルアミノ)フェニルボロン酸を化合物78Aで置き換えることにより、化合物2Bを実施例78に変換した。
1H NMR (MeOD 400) δ8.40-8.37 (1H, d, J = 8.50 Hz), 7.48-7.20 (10H, m), 6.95-6.93 (1H, d, J = 8.01 Hz), 5.15-5.09 (1H, m), 3.13-3.08 (2H, m), 3.06-3.05 (2H, d, J = 7.57 Hz), 2.78-2.77 (2H, d, J = 7.02 Hz), 2.62-2.60 (2H, d, J = 7.80 Hz), 2.23-2.20 (1H, m), 1.86-1.83 (3H, m), 1.69-1.66 (1H, d, J = 13.07 Hz), 1.60 (1H, m), 1.45-1.39 (2H, m), 1.09-1.03 (2H, m). HRMS m/z C31H36N3O2について計算値 482.2808. 実測値482.2818.
実施例79
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{1-[4'-(1H-イミダゾール-2-イルアミノ)ビフェニル-3-イル]-2-フェニル-エチル}アミド
79A. {4-[1-(4'-アミノ-ビフェニル-3-イル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]シクロヘキシルメチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル：実施例24に記載の手順に従い、4-(メトキシ-カルボニルアミノ)フェニルボロン酸を4-アミノフェニルボロン酸で置き換えることにより、化合物2Bを化合物79Aに変換した。
LC/MS m/z (M+H-C4H8)+ = 472.4.
79B. 実施例79：EtOH 5 mL中の化合物79A（70 mg, 0.132 mmol）に、臭化シアン20 mgおよびアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール20 mgの混合物およびメタンスルホン酸２滴を加え、反応物を加熱し、24時間還流した。6N HCl 15 mLを加え、反応物を24時間撹拌した後、加熱し、6時間還流した。反応物を濃縮し、HPLC（MeOH/H20/TFA、次いでCH3CN/H20/TFA）により精製し（4X）、実施例79の化合物2.4 mg（3%）をビス-TFA塩として得た。
1H NMR (MeOD 400) δ8.49-8.47 (1H, d, J = 8.40 Hz), 7.81-7.79 (2H, d, J = 8.80 Hz), 7.59-7.57 (1H, d, J = 8.80 Hz), 7.55-7.40 (3H, m), 7.24-7.17 (5H, m), 7.07-7.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.03-7.02 (1H, d, J = 2.7 Hz ), 5.23-5.22 (1H, m), 3.13-3.08 (2H, m), 3.12-3.08 (2H, m), 2.76-2.75 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.19 (1H, m), 1.84-1.81 (3H, m), 1.64 (1H, d, J = 13.07 Hz), 1.60 (1H, m), 1.40-1.33 (2H, m), 1.05-1.01 (2H, m). LC/MS m/z (M+H)+ = 494.2.
実施例80
6-アミノ-N-{1-[3-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)フェニル]-2-フェニル-エチル}ニコチンアミド
80A. 4-(5,5-ジメチル-[1,3,2]ジオキサボリナン-2-イル)-2-フルオロ-ベンゾニトリル：MeOH 250 mL中の4-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル（15 g, 75.0 mmol）に、ビス(ネオペンチルグリコラート)ジボロン（18.6 g, 82.5 mmol）、KOAc（11.0 g, 112.5 mmol）およびPd(dppf)Cl2・CH2Cl2を加えた。反応物を還流温度にて18時間加熱した。反応物を冷却し、Et2Oで希釈し、セライト（登録商標）ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をEt2Oに再溶解し、水、食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。ろ過した後、橙色固体16.89 g（97%）を得、さらに精製せずに用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65-7.58 (m, 3H), 3.78 (s, 4H), 1.02 (s, 6H).
80B. 3'-(1-アミノ-2-フェニル-エチル)-3-フルオロ-ビフェニル-4-カルボニトリル：ジオキサン500 mL中の2Aからのラセミ化合物（15 g, 54.3 mmol）に、ジ-tert-ブチルジカルボネート（23.7 g, 108.6 mmol）および1N NaOH（65 mL, 65.2 mmol）を加え、反応物を24時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をEt2Oに溶解し、1N HClで洗浄し、乾燥（MgSO4）した。[1-(3-ブロモ-フェニル)-2-フェニル-エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステルの白色固体28.8 gを得た。
LC/MS m/z (M-C4H8-CO2-NH3+H)+ = 259.
[1-(3-ブロモ-フェニル)-2-フェニル-エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル（13.6 g, 36.0 mmol）に、化合物80A（16.8 g, 72.1 mmol）、K3PO4（15.3 g, 72.1 mmol）、DMSO 240 mLおよびPd(dppf)Cl2・CH2Cl2（2.6 g, 3.6 mmol）を加えた。反応物を90℃まで18時間加熱した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。茶色油状物をろ過および濃縮の後得た。油状物をCH2Cl2/MeOHでトリチュレーションし、灰色析出物をろ過し、濃縮後、茶色油状物34.6 gを得、さらに精製せずに用いた。
LC/MS m/z (M-C4H8-CO2-NH3+H)+ = 300.3.
茶色油状物（34.6 g, 83.1 mmol）に、CH2Cl2中30% TFA（160 mL）を加え、反応物を24時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。ろ過し、濃縮した後、80B（15.4 g）を茶色固体として得、次の工程に用いた。
LC/MS m/z (M+H-NH3)+ = 300.1.
80C. 6-[3-(1-アミノ-2-フェニル-エチル)フェニル]ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミン：実施例17に記載の手順に従い、化合物80Bを化合物80Cに変換した。
LC/MS m/z (M+H-NH3)+ = 313.
80D. 実施例80：2ドラムバイアル中の6-アミノニコチン酸（34.5 mg, 0.25 mmol）、EDCI（67 mg, 0.35 mmol）、HOBt（47 mg, 0.35 mmol）に、化合物80C（49.4 mg, 0.15 mmol）、TEA（35μL, 0.25 mmol）およびDMF 1 mLを加えた。反応物を24時間振盪した。反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（ISCO）により精製し、実施例80を得た。
LC/MS m/z (M+H)+ 450.
以下の第１表および第２表は、本発明化合物の代表的な実施例を概略し、その合成は上記に示されている。上記と同様の手順を用いて、実施例18-23、25-40、42-61、63-65、68-71、73-74、76および81を製造した。
第１表
Figure 0005236293
Figure 0005236293
Figure 0005236293
Figure 0005236293
Figure 0005236293
Figure 0005236293
Figure 0005236293
Figure 0005236293
Figure 0005236293
Figure 0005236293
Figure 0005236293
 第２表
Figure 0005236293
有用性
本発明化合物は、XIa因子の阻害剤であり、哺乳動物における血栓塞栓症（すなわちXIa因子関連障害）の治療または予防のための抗凝固剤として有用である。一般に、血栓塞栓症は、凝血により引き起こされる循環器系疾患（すなわち線維素形成、血小板活性化および／または血小板凝集に関与する疾患）である。本明細書において用語「血栓塞栓症」としては、動脈心血管性血栓塞栓症、静脈心血管性または脳血管動脈性血栓塞栓症、および心室における血栓塞栓症が挙げられる。本明細書において用語「血栓塞栓症」としてはまた、不安定狭心症または他の急性冠症候群、心房細動、第一または再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓症を促進する人工表面にさらされる医療移植片、医療装置または医療処置に起因する血栓症から選択される特定の障害も挙げられるが、これらに限定されない。医療移植片または医療装置としては、人工弁、留置カテーテル、ステントおよび血管移植片が挙げられるが、これらに限定されない。医療処置としては、心肺バイパスおよび血液透析が挙げられるが、これらに限定されない。血栓症としては、閉塞（例えばバイパス後）および再閉塞（例えば経皮経管冠動脈形成の術中または術後）が挙げられることに留意する。本明細書において用語「卒中」は、総頸動脈、内頸動脈または大脳動脈における閉塞性血栓症から生じる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中を意味する。血栓塞栓症は、アテローム性動脈硬化症、外科または外科合併症、長時間固定、動脈性フィブリル化、先天性血栓性素因、癌、糖尿病、薬剤またはホルモンの効果、および妊娠の合併症などの病態から生じうるが、これらに限定されない。本発明化合物の抗凝固性効果は、凝固カスケードおよび／または接触活性化系に関与するセリンプロテアーゼの阻害、より具体的には、凝固因子：XIa因子、VIIa因子、IXa因子、Xa因子、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害に起因すると考えられる。
本発明化合物はまた、血漿カリクレインの阻害剤であり、接触活性化系の活性化を伴う疾患（すなわち血漿カリクレイン関連障害）の治療または予防のための抗炎症薬として有用である。一般に、接触活性化系障害は、人工弁または他の移植片などの人工表面、留置カテーテル、ステント、心肺バイパス、血液透析、微生物（例えばバクテリア、ウイルス）、または血液が接触活性化、凝血（すなわち線維素形成、血小板活性化および／または血小板凝集などの疾患）を促進する人工表面にさらされる他の医療処置における血液の活性化により引き起こされる疾患である。全身性炎症反応症候群、敗血症、急性呼吸促迫症候群、遺伝性血管浮腫、または接触活性化成分もしくはその阻害剤（血漿カリクレイン、XIIa因子、高分子量キニノゲン、C1-エステラーゼ阻害剤）の他の遺伝的もしくは後天的欠乏もまた挙げられる。関節、血管または他の哺乳動物の器官の急性および慢性の炎症もまた挙げられる。
凝固因子XIa、VIIa、IXa、Xa、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤としての本発明化合物の有効性は、それぞれ関連精製セリンプロテアーゼおよび適当な合成基質を用いて決定することができる。関連セリンプロテアーゼによる発色性または蛍光性基質の加水分解の速度は、本発明化合物の非存在下および存在下にて測定した。基質の加水分解は、405 nmにおける吸光度における増大を測定することにより分光光度学的にモニターされるpNA（パラニトロアニリン）の放出、または380 nmにおける励起を伴う460 nmにおける発光における増大を測定することにより蛍光分光学的にモニターされるAMC（アミノメチルクマリン）の放出を生じた。阻害剤の存在下における吸収変化または蛍光変化の速度における減少は酵素阻害の指標である。そのような方法は当業者に知られている。このアッセイの結果は阻害定数、Kiとして表される。
XIa因子測定は、pH 7.4における145 mM NaCl, 5 mM KClおよび0.1% PEG 8000（ポリエチレングリコール; JT Baker or Fisher Scientific）を含む50 mM HEPES緩衝液中にて行った。測定は、最終濃度75-200 pMにおける精製ヒトXIa因子（Haematologic Technologies）および濃度0.0002-0.00025 Mにおける合成基質S-2366（ピロGlu-Pro-Arg-pNA; Chromogenix）を用いて行った。一般に、上記の実施例に開示された特定の化合物などの好ましい本発明化合物は活性であり、XIa因子アッセイにおける15μM以下のKiを示すと認識されており、それにより本発明化合物の凝固因子XIaの特に有効な阻害剤としての有用性を示している。より好ましい化合物は、5μM以下、好ましくは1μM以下、より好ましくは0.5μM以下のKiを有する。
VIIa因子測定は、pH7.4にて0.5% PEG 8000を含む、0.005 M 塩化カルシウム、0.15 M 塩化ナトリウム、0.05 M HEPES緩衝液中にて行った。測定は、最終アッセイ濃度2-5 nMにおける精製ヒトVIIa因子（Haematologic Technologies）または組換えヒトVIIa因子（Novo Nordisk）、濃度18-35 nMにおける組換え可溶化組織因子および0.001 M濃度における合成基質H-D-Ile-Pro-Arg-pNA（S-2288; Chromogenix or BMPM-2; AnaSpec）を用いて行った。一般に、15μM以下のKiを示すならば、VIIa因子アッセイにて試験される化合物は活性であると考えられる。
IXa因子測定は、pH7.4における0.005 M 塩化カルシウム、0.1 M 塩化ナトリウム、0.05 M TRIS塩基および0.5% PEG 8000にて行った。測定は、最終アッセイ濃度20-100 nMにおける精製ヒトIXa因子（Haematologic Technologies）および濃度0.0004-0.0005 Mにおける合成基質PCIXA2100-B（CenterChem）またはPefafluor IXa 3688（H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC; CenterChem）を用いて行った。一般に、15μM以下のKiを示すならば、IXa因子アッセイにて試験された化合物は活性であると考えられる。
Xa因子測定は、0.2 M 塩化ナトリウムおよび0.5% PEG 8000を含む0.1 M リン酸ナトリウム緩衝液中pH 7.4にて行った。測定は、最終アッセイ濃度150-1000 pMの精製ヒトXa因子（Haematologic Technologies）および濃度0.0002-0.0003 Mの合成基質S-2222（Bz-Ile-Glu (gamma-OMe, 50%)-Gly-Arg-pNA; Chromogenix）を用いて行った。一般に、Xa因子アッセイにて試験された化合物は、15μM以下のKiを示すならば、活性であると考えられる。
血漿カリクレイン測定は、0.2 M 塩化ナトリウムおよび0.5% PEG 8000を含む0.1 M リン酸ナトリウム緩衝液中pH 7.4にて行った。測定は、最終アッセイ濃度200 pMの精製ヒトカリクレイン（Enzyme Research Laboratories）および濃度0.00008-0.0004 Mの合成基質S-2302（H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA; Chromogenix）を用いて行った。Kiの計算に用いられるKm値は0.00005〜0.00007 Mであった。一般に、血漿カリクレインアッセイにて試験された化合物は、15μM以下のKiを示すならば、活性であると考えられる。
トロンビン測定は、0.2 M 塩化ナトリウムおよび0.5% PEG 8000を含む0.1 M リン酸ナトリウム緩衝液中pH 7.4にて行った。測定は、最終アッセイ濃度200-250 pMの精製ヒトアルファトロンビン（Haematologic TechnologiesまたはEnzyme Research Laboratories）および濃度0.0002 Mの合成基質S-2366（ピロGlu-Pro-Arg-pNA; Chromogenix）を用いて行った。一般に、トロンビンアッセイにて試験された化合物は、15μM以下のKiを示すならば、活性であると考えられる。
一般に、本発明の好ましい化合物は、上記アッセイの少なくとも一つにおいて15μM以下のKi値を示し、それにより本発明化合物の凝固カスケードおよび／または接触活性化系の有効な阻害剤としての有用性が確認され、哺乳動物における血栓塞栓症の予防または治療のための抗凝固剤および／または哺乳動物における炎症性疾患の予防または治療のための抗炎症薬として有用である。
各プロテアーゼによる基質加水分解についてのミカエリス定数Kmは、LineweaverおよびBurkの方法を用いて25℃にて測定した。Ki値は、プロテアーゼを阻害剤の存在下基質と反応させることにより測定した。反応は20-180分間（プロテアーゼに応じて）行い、速度（吸光度または蛍光変化の時間に対する速度）を測定した。次の関係はKi値を計算するために用いた：
一つの結合部位を有する競合的阻害剤について、(vo-vs)/vs = I/(Ki(1 + S/Km))；または
競合的阻害剤について、
vs/vo = A + ((B-A)/1 + ((IC50/(I)n)))および
Ki = IC50/(1 + S/Km)
［式中、
voは阻害剤の非存在下における対照の速度であり；
vsは阻害剤の存在下における速度であり；
Iは阻害剤の濃度であり；
Aは残存する活性の最小値であり（通常ゼロにて固定される）；
Bは残存する活性の最大値であり（通常1.0にて固定される）；
nはHill係数、潜在的阻害剤結合部位の数および共同性の尺度であり；
IC50はアッセイ条件下における50%阻害を生じる阻害剤の濃度であり；
Kiは酵素：阻害剤複合体の解離定数であり；
Sは基質濃度であり；
Kmは基質についてのミカエリス定数である］。
本発明化合物の凝固因子XIa、VIIa、IXa、Xaまたはトロンビンの阻害剤としての有効性は、インビボ電気誘発頸動脈血栓症モデルおよびインビボウサギ動静脈短絡血栓症モデルなどの関連するインビボ血栓症モデルを用いて測定することができる。
インビボ電気誘発頸動脈血栓症モデル：
本発明化合物の抗血栓効果は、ウサギにおける電気誘発頸動脈血栓症（ECAT）モデルにて示すことができる。このモデルにおいて、ウサギをケタミン（筋肉内50 mg/kg）およびキシラジン（筋肉内10 mg/kg）の混合物で麻酔する。大腿静脈および大腿動脈を分離し、カテーテルを挿入した。頸動脈もまた、その血流を流量計に連結した目盛り付流量プローブで測定することができるように、分離する。ステンレス製双極フック電極を頸動脈上に置き、電気刺激を適用する手段として流量プローブの後方に置く。周辺組織を保護するために、１枚のパラフィルム（Parafilm）を電極の下に置く。
試験化合物は、電気刺激による血栓症の誘発後に頸動脈中の血流を維持するためのそれらの能力に基づき、抗凝固剤として有効であると考えられる。試験化合物またはビヒクルは、大腿静脈より持続点滴静注を行い、電気刺激の1時間前に開始し、試験終了まで続ける。血栓症は、定電流ユニットおよび直流スティミュレータを用いて、4 mAの直流を外部動脈表面に3分間適用することにより誘発する。頸動脈血流をモニターし、閉塞までの分単位の時間（血栓症の誘発後、血流をゼロに減少）を記録する。観察された血流の変化を血栓症の誘発前の血流の百分率として計算し、化合物を全く投与しないときと比較して試験化合物の効果の指標を提供する。この情報を用いてED50値を見積もり、これは対照の50%まで血流（血栓症誘発前の血流）を増大させる用量であり、非線形最小二乗回帰により得られる。
インビボウサギ動静脈短絡血栓症モデル：
本発明化合物の抗血栓作用は、ウサギ動静脈（AV）短絡血栓症モデルにて示すことができる。このモデルにおいて、キシラジン（筋肉内10 mg/kg）とケタミン（筋肉内50 mg/kg）との混合物で麻酔された2-3 kgの重量のウサギを用いる。食塩水を満たしたAV短絡装置を大腿動脈と大腿静脈カニューレ（cannulae）の間につなぐ。AV短絡装置は、絹糸を含む6-cm tygonチューブからなる。血液は大腿動脈からAV短絡により大腿静脈に流れるだろう。血流の絹糸への暴露は有意な血栓の形成を誘発するだろう。４０分後、短絡を切断し、血栓で覆われた絹糸の重量を量る。試験物質またはビヒクルは、AV短絡の開始前に与える（点滴、腹腔内、皮下注射または経口）。血栓形成の百分率阻害を各処置群について決定する。ID50値（血栓形成の50%阻害を生じる用量）を線形回帰により見積もる。
これらの化合物の抗炎症作用は、C1-エステラーゼ阻害剤欠乏マウスを用いたEvans Blue色素管外遊出アッセイにて示すことができる。このモデルにおいて、マウスに本発明化合物を投与し、Evans Blueを尾静脈より注射し、青色素の管外遊出を組織抽出物からの分光光度法により測定する。
例えばオンポンプ心臓血管手順の間に観察されるような、本発明化合物の全身性炎症反応症候群を軽減または予防する能力は、イヌおよびヒヒなどの大型哺乳動物におけるインビトロ潅流系またはオンポンプ外科手順により試験することができる。本発明化合物の利益を評価するための指標としては、例えば血小板損失の減少、血小板／白血球複合体の減少、血漿中の好中球エラスターゼレベルの減少、補体因子の活性化の減少、および接触活性化タンパク質（血漿カリクレイン、XII因子、XI因子、高分子量キニノゲン、C1-エステラーゼ阻害剤）の活性化および／または消費の減少が挙げられる。
本発明化合物の敗血症の罹患率および／または死亡率を軽減または予防するための有用性は、バクテリアまたはウイルスまたはその抽出物と本発明化合物を哺乳動物ホストに注射することにより評価することができる。典型的な有効性の指標としては、LD50の変化および血圧維持が挙げられる。
本発明化合物はまた、別のセリンプロテアーゼ、特に、ヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンの阻害剤としても有用であることができる。それらの阻害作用のために、これらの化合物は、上記酵素のクラスにより触媒される血液凝固、線維素溶解、血圧調節および炎症、および創傷治癒などの生理的反応の予防または治療における使用に必要とされる。具体的には、本化合物は、心筋梗塞などの上記セリンプロテアーゼの上昇するトロンビン活性から生じる疾患の治療薬、および診断および他の商業目的のための血液の血漿への処理において抗凝固剤として用いられる試薬として有用性を有する。
本発明化合物は、単独投与するか、または１以上の別の治療薬と併用投与することができる。これらとしては、他の抗凝固剤もしくは凝固阻害剤、抗血小板阻害剤、抗炎症薬、トロンビン阻害剤、または血栓溶解剤もしくは線維素溶解薬が挙げられる。
本化合物は、治療的有効量にて哺乳動物に投与される。「治療的有効量」は、哺乳動物に単独投与または別の治療薬と併用投与したときの本発明化合物の量がホストにおける血栓塞栓症および／または炎症性疾患の病態を治療（すなわち予防、阻害もしくは改善）するか、または該疾患の進行を治療するために有効であることを意味する。
本発明化合物は好ましくは、治療的有効量にて哺乳動物に単独投与する。しかし、本発明化合物はまた、哺乳動物に治療的有効量にて以下に定義される別の治療薬と併用投与することもできる。併用投与するときには、化合物の組合せは好ましくは、相乗的な組合せであるが、必ずしもそうではない。例えば文献（Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27 55）に記載の相乗効果は、併用投与されるときの化合物の効果（この場合、所望の標的の阻害）が単剤として単独投与されるときの化合物の相加効果よりも大きいときに生じる。一般に、相乗効果は、本化合物の準最適濃度にて端的に示される。相乗効果は、個々の成分と比較して、低下した細胞毒性、増大した抗血栓作用または他のいくつかの有益な併用効果に関するものであることができる。
「併用投与」または「併用療法」は、本発明化合物と１以上の別の治療薬とを同時に治療される哺乳動物に投与することを意味する。併用投与するとき、各成分は、同時に、または異なる時点にて任意の順序で連続して投与することができる。従って、各成分は、所望の治療効果を提供するために、別々であるが、十分近い時間にて投与することができる。
本発明化合物と併用投与することができる化合物としては、抗凝固剤、抗トロンビン薬、抗血小板薬、線維素溶解薬、脂質低下薬、血圧降下薬および抗虚血薬が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明化合物と併用することができる他の抗凝固薬（または凝固阻害剤）としては、ワルファリン、ヘパリン（未分画ヘパリンまたは任意の市販の低分子量ヘパリン、例えばLOVENOX（登録商標）のいずれか）、アプロチニン、合成五糖類、ヒルジンおよびアルガトロバンなどの直接作用トロンビン阻害剤、ならびに当業者に知られている他の因子VIIa、VIIIa、IXa、Xa、XIa、トロンビン、TAFIおよびフィブリノゲン阻害剤が挙げられる。
本明細書において用語抗血小板薬（または血小板阻害剤）は、例えば血小板の凝集、癒着または粒状分泌を阻害することにより血小板機能を阻害する薬剤を意味する。そのような薬剤としては、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾンおよびピロキシカムなどの種々知られている非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDS）、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。NSAIDSのうち、アスピリン（アセチルサリチル酸またはASA）およびピロキシカムが好ましい。他の適切な血小板阻害剤としては、IIb/IIIaアンタゴニスト（例えばチロフィバン、エプチフィバチドおよびアブシキシマブ）、トロンボキサン-A2-レセプターアンタゴニスト（例えばイフェトロバン）、トロンボキサン-A2-合成酵素阻害剤、ホスホジエステラーゼ-III（PDE-III）阻害剤（例えばジピリダモール、シロスタゾール）およびPDE V阻害剤（シルデナフィル）、およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが挙げられる。
本明細書において用語抗血小板薬（または血小板阻害剤）はまた、ADP（アデノシンジホスフェート）レセプターアンタゴニスト、好ましくはプリン作動性レセプターP2Y1およびP2Y12、さらにより好ましくはP2Y12のアンタゴニストを含むものである。好ましいP2Y12レセプターアンタゴニストとしては、チクロピジンおよびクロピドグレル、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグが挙げられる。クロピドグレルはさらにより好ましい薬剤である。チクロピジンおよびクロピドグレルはまた、使用の際、胃腸管に穏やかであると知られているので、好ましい化合物である。本発明化合物はまた、アプロチニンと併用投与することもできる。
本明細書において用語トロンビン阻害剤（または抗トロンビン薬）は、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を示す。トロンビンを阻害することにより、トロンビン媒介血小板活性化などの種々のトロンビン媒介工程（すなわち、例えば、血小板の凝集、および／またはプラスミノーゲン活性化阻害剤-1および／またはセロトニンの粒状分泌）、内皮細胞活性化、炎症反応および／または線維素形成が崩壊する。多くのトロンビン阻害剤が当業者に知られており、これらの阻害剤が本発明化合物と併用することを含む。そのような阻害剤としては、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジンおよびアルガトロバン、その医薬的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドとしては、リジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびその対応するイソチオウロニウム類似体のC-末端アルファ-アミノボロン酸誘導体などのボロン酸のN-アセチルおよびペプチド誘導体が挙げられる。本明細書において用語ヒルジンとしては、本明細書においてヒルログというヒルジンの適切な誘導体または類似体、例えばジスルファトヒルジンが挙げられる。
本明細書において用語血栓溶解剤（または線維素溶解剤）は、凝血（血栓）を溶解する薬剤を示す。そのような薬剤としては、組織プラスミノーゲン活性化因子（TPA、天然または組換え）およびその改変形態、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（TNK）、ラノテプラーゼ（nPA）、VIIa因子阻害剤、PAI-I阻害剤（すなわち組織プラスミノーゲン活性化因子阻害剤の不活性化因子）、アルファ-2-抗プラスミン阻害剤、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグが挙げられる。本明細書において用語アニストレプラーゼは、例えば欧州特許出願番号028,489に記載のアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体を意味し、該文献の開示は本明細書にそのまま引用される。本明細書において用語ウロキナーゼは、二本鎖および一本鎖ウロキナーゼの両者を意味し、後者はまたプロウロキナーゼとも称される。
本化合物と併用される適切な抗不整脈薬の例としては：クラスI薬（Class I agent）（プロパフェノンなど）；クラスII薬（Class II agent）（カルバジオールおよびプロプラノロールなど）；クラスIII薬（Class III agent）（ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリドおよびイブチリドなど）；クラスIV薬（Class IV agent）（ジチアゼム（ditiazem）およびベラパミルなど）；IAch阻害剤およびIKur阻害剤などのK+チャネル開口薬（例えばWO01/40231に開示される化合物）が挙げられる。
本明細書において用語血圧降下薬としては：アルファアドレナリン遮断薬；ベータアドレナリン遮断薬；カルシウムチャネル遮断薬（例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）；利尿薬（例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン（musolimine）、ブメタニド、トリアムテレン（triamtrenene）、アミロリド、スピロノラクトン）；レニン阻害剤；アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤（例えばカプトプリル、リシノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）；アンジオテンシンIIレセプターアンタゴニスト（例えばイルベスタチン（irbestatin）、ロサルタン、バルサルタン）；ETレセプターアンタゴニスト（例えばシタクスセンタン、アトルセンタン（atrsentan）および米国特許番号5,612,359および6,043,265に開示されている化合物）；二重ET/AIIアンタゴニスト（例えばWO 00/01389に開示されている化合物）；中性エンドペプチダーゼ（NEP）阻害剤；バソペプシダーゼ阻害剤（二重ACE/NEP阻害剤、例えばオマパトリラト、ゲモパトリラート（gemopatrilat）、硝酸塩）；およびβ遮断薬（例えばプロパノロール、ナドロール（nadolo）またはカルベジロール）が挙げられる。
本発明化合物と併用される適切な強心配糖体の例としては、ジギタリスおよびウアバインが挙げられる。
本発明化合物と併用される適切な電解質コルチコイドレセプターアンタゴニストの例としては、スピロノラクトン（sprionolactone）およびエプレレノン（eplirinone）が挙げられる。
本発明化合物と併用される適切なコレステロール／高脂血症治療薬および脂質プロフィール療法の例として：HMG-CoA還元酵素阻害剤（例えばプラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、NK-104（別名イタバスタチンまたはニスバスタチン（nisvastatin）もしくはニスバスタチン（nisbastatin））およびZD-4522（別名ロスバスタチン、アタバスタチン（atavastatin）またはビザスタチン（visastatin））；スクアレン合成酵素阻害剤；フィブラート；胆汁酸抑制剤（クエストランなど）；ACAT阻害剤；MTP阻害剤；リポキシゲナーゼ阻害剤；コレステロール（choesterol）吸収阻害剤；およびコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤（例えばCP-529414）が挙げられる。
本発明化合物と併用される適切な抗糖尿病薬の例としては、ビグアニド（例えばメトホルミン）；グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）；インスリン（インスリン分泌促進剤またはインスリン抵抗性改善薬など）；メグリチナイド（例えばレパグリニド）；スルホニルウレア（例えばグリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）；ビグアニド／グリブリドの併用（例えばグルコバンス）、チアゾリジンジオン（thiozolidinedione）（例えばトログリタゾン、ロジグリタゾンおよびピオグリタゾン）、PPAR-アルファアゴニスト、PPAR-ガンマアゴニスト、PPAR アルファ／ガンマ二重アゴニスト、SGLT2阻害剤、WO00/59506に開示されている脂肪酸結合タンパク質（aP2）の阻害剤、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）およびジペプチジルペプチダーゼIV（DP4）阻害剤が挙げられる。
本発明化合物との併用に適切な抗鬱薬の例としては、ネファゾドンおよびセルトラリンが挙げられる。
本発明化合物との併用に適切な抗炎症薬の例としては、プレドニゾン；デキサメタゾン；エンブレル；タンパク質チロシンキナーゼ（PTK）阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（NSAID、およびCOX-1および／またはCOX-2阻害剤など）；アスピリン；インドメタシン；イブプロフェン；ピロキシカム（prioxicam）；ナプロキセン；セレコキシブ；および／またはロフェコキシブが挙げられる。
本発明化合物との併用に適切な抗骨粗鬆症薬の例としては、アレンドロン酸およびラロキシフェンが挙げられる。
本発明化合物との併用に適切なホルモン補充療法薬の例としては、エストロゲン（例えば抱合卵胞（congugated）エストロゲン）およびエストラジオールが挙げられる。
本発明化合物との併用に適切な抗肥満薬の例としては、オルリスタットおよびaP2阻害剤（WO00/59506に開示されているものなど）が挙げられる。
本発明化合物との併用に適切な抗不安薬の例としては、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロンおよびパモ酸ヒドロキシジンが挙げられる。
本発明化合物との併用に適切な抗不安薬の例としては、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロンおよびパモ酸ヒドロキシジンが挙げられる。
本発明化合物との併用に適切な抗増殖剤の例としては、シクロスポリンＡ、パクリタキセル、アドリアマイシン；エポチロン（epithilone）、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
本発明化合物との併用に適切な抗潰瘍薬および逆流性食道疾患薬の例としては、ファモチジン、ラニチジンおよびオメプラゾールが挙げられる。
本発明化合物（すなわち第一治療薬）と少なくとも一つの別の治療薬（すなわち第二治療薬）との併用投与は、好ましくはそれぞれのより低い用量の使用が可能であるときには、好ましくは該化合物および薬剤単独よりも有利な有効性を与える。より低い用量は副作用の可能性を最小限にし、それにより、安全性の幅が増大する。治療薬の少なくとも一つは治療量以下の用量で投与することが好ましい。すべての治療薬は治療量以下の用量で投与されることがさらにより好ましい。治療量以下の用量は、それ自体で治療される病態または疾患について所望の治療効果を与えない治療薬の量を意味するものである。相乗的併用は、観察される併用の効果が単独で投与される個々の薬剤の合計よりも大きいことを意味するものである。
本発明化合物はまた、標準化合物または参照化合物、例えば品質標準または対照として、トロンビン、因子VIIa、IXa、Xa、XIaおよび／または血漿カリクレインの阻害が関与する試験またはアッセイにおいても有用である。そのような化合物は、例えばトロンビン、因子VIIa、IXa、Xa、XIaおよび／または血漿カリクレインが関与する薬学研究における使用のために、市販のキットにて提供することができる。 XIa 例えば、本発明化合物は、その知られている活性と未知の活性を有する化合物とを比較するアッセイにおける参照物質として用いることができる。これは、実験者にアッセイが適切に行われることを保証し、特に試験化合物が参照化合物の誘導体であった場合に、比較のための基盤を提供するだろう。新たなアッセイまたはプロトコールを発展させるとき、本発明化合物はその有効性を試験するために用いることができる。
本発明化合物はまた、トロンビン、因子VIIa、IXa、Xa、XIaおよび／または血漿カリクレインが関わる診断アッセイにて用いることもできる。例えば未知のサンプルにおけるトロンビン、因子VIIa、IXa、Xa、XIaおよび／または血漿カリクレインの存在は、関連する発色基質、例えばXIa因子についてS2366の、試験サンプルと本発明化合物を適宜１つ含んでいてもよい一連の溶液への添加により測定することができる。pNAの産生が試験サンプルを含むが本発明化合物の非存在下における溶液中にて観察されるならば、XIa因子が存在したことが結論づけられるだろう。
標的プロテアーゼに対して0.001μM以下および他のプロテアーゼに対して0.1μM以上のKi値を有する本発明の非常に有効かつ選択的な化合物はまた、血清サンプル中のトロンビン、因子VIIa、IXa、Xa、XIaおよび／または血漿カリクレインの定量を含む診断アッセイにて用いることもできる。例えば、血清サンプル中のXIa因子の量は、本発明の有効かつ選択的なXIa因子阻害剤による、関連する発色基質S2366の存在下におけるプロテアーゼ活性の注意深い滴定により測定することができる。
本発明はまた、製品も含む。本明細書において製品としては、キットおよびパッケージが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の製品は、（ａ）第一容器；（ｂ）第一容器内にある医薬組成物（ここに、組成物は本発明化合物またはその医薬的に許容される塩形態を含む第一治療薬を含む）；および（ｃ）（先に定義されたように）医薬組成物が血栓塞栓症および／または炎症性疾患の治療に用いることができることを記載した添付文書を含む。別の具体的態様にて、添付文書は、医薬組成物が（先に定義されたように）血栓塞栓症および／または炎症性疾患を治療するための第二治療薬と併用することができることを記載する。製品はさらに、（ｄ）第二容器（ここに、成分（ａ）および（ｂ）は第二容器内にあり、成分（ｃ）は第二容器内または該容器外にある）を含むことができる。第一および第二容器内にあるとは、それぞれの容器がその境界内に物質を保持することを意味する。
第一容器は医薬組成物を保持するために用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、発送および／または個別／大量販売のためのものであることができる。第一容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えばクリーム製剤のため）、または医薬品を製造、保持、貯蔵もしくは分配するために用いられる他のいずれかの容器を含むものである。
第二容器は、第一容器および適宜添付文書を保持するために用いられるものである。第二容器の例としては、箱（例えばカードボードまたはプラスチック）、クレート、カートン、バッグ（例えば紙またはプラスチックバッグ）、ポーチおよび袋が挙げられるが、これらに限定されない。添付文書は、テープ、糊、ステープルまたは別の添付方法により第一容器の外側に物理的に添付することができるか、または第一容器へのいずれの物理的添付手段もなしで第二容器内に置くことができる。あるいは、添付文書は第二容器の外側に置く。第二容器の外側に置いたとき、添付文書はテープ、糊、ステープルまたは別の添付方法により物理的に添付することが好ましい。あるいは、物理的に添付しないで第二容器の外側に隣接または接することができる。
添付文書は、第一容器内にある医薬組成物に関連する情報を引用するラベル、タグ、マーカーなどである。引用される情報は通常、製品が売られるべき領域を管理する規制当局（例えば米国食品医薬品局）により決定されるだろう。好ましくは、添付文書は具体的に、医薬組成物が承認される適応を引用する。添付文書は、ある人がその中またはそれに含まれる情報を読むことができるいずれかの材料で作ることができる。好ましくは、添付文書は、所望の情報が形成（例えば印刷または貼り付け）されている、印刷可能な材料（例えば紙、プラスチック、カードボード、ホイル、接着剤付ペーパーまたはプラスチックなど）である。
投与量および製剤化
本発明化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ持続放出性製剤または徐放性製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ剤、懸濁剤、シロップおよび乳剤などの経口剤形にて投与することができる。これらはまた、静脈内（ボーラスまたは輸液）、腹腔内、皮下または筋肉内で投与することもでき、用いられるすべての剤形は医薬分野における当業者によく知られている。これらは単独投与することができるが、一般に選択された投与経路および標準医薬実践に基づいて選択される医薬担体とともに投与されよう。
本発明化合物のための投与計画は、もちろん特定の物質の薬力学的特性およびその投与の形態および経路；受容者の種、年齢、性別、健康、医学状態および体重；症状の性質および程度；併用療法の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎臓および肝臓機能、および所望の効果などの知られている因子に応じて変化するだろう。医師または獣医師は、血栓塞栓症の進行を予防するか、対抗するか、または停止するために必要な薬物の有効量を決定し、処方することができる。
一般的な手引きを経由して、示唆される効果について用いるとき、各有効成分の経口日用量は、１日あたり約0.001〜1000 mg/体重kg、好ましくは約0.01〜100 mg/体重kgおよび最も好ましくは約1.0〜20 mg/kg/日の範囲であろう。静脈内にて、最も好ましい用量は、定速輸液の間、約1〜約10 mg/kg/分の範囲であろう。本発明化合物は単一日用量にて投与することができるか、または全日用量を１日２、３または４回に分けた用量にて投与することができる。
本発明化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所的使用によるか、または経皮性皮膚用貼付剤を用いた経皮経路による、経鼻投与形態にて投与することができる。経皮送達系の形態にて投与するとき、投与量投与は、もちろん投与計画の間中、断続的よりもむしろ連続的であろう。
化合物は典型的に、投与の対象とする形態、すなわち経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップなどに関し、従来の医薬実践と一致して適切に選択される適切な医薬希釈剤、賦形剤または担体（医薬担体として本明細書にまとめて引用される）と混合して投与される。
例えば、錠剤またはカプセルの形態における経口投与について、有効な薬物成分は、経口、無毒性、医薬的に許容される、不活性な担体、例えばラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと混合することができ；液体形態における経口投与について、経口薬物成分は、いずれかの経口、無毒性、医薬的に許容される、不活性な担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと混合することができる。さらに、望むか、または必要ならば、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた、混合物中に組み込むことができる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、コーンシロップ、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などが挙げられる。これらの剤形にて用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明化合物はまた、小単層ベシクル、大単層ベシクルおよび多重膜ベシクルなどのリポソーム送達系の形態にて投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成させることができる。
本発明化合物はまた、標的可能な薬物担体として可溶なポリマーとカップリングすることもできる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンを挙げることができる。さらに、本発明化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用である生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性のブロック共重合体とカップリングすることができる。
投与に適切な剤形（医薬組成物）は、投与ユニットあたり約１ミリグラム〜約１００ミリグラムの有効成分を含むことができる。これらの医薬組成物において、有効成分は通常、組成物の総重量に基づき、約0.5〜95重量％の量にて存在するだろう。
ゼラチンカプセルは、有効成分および粉状担体、例えばラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含むことができる。同様の希釈剤は、圧縮錠剤を製造するために用いることができる。錠剤およびカプセルの両方は、持続放出製剤として製造し、医薬の数時間にわたる連続的放出のために提供することができる。圧縮錠剤は、糖コーティングするか、もしくはフィルムコーティングして、いずれの嫌な味も隠し、雰囲気から錠剤を保護するか、または胃腸管における選択的崩壊のために腸溶コーティングすることができる。
経口投与のための液体剤形は、着色剤および香料を含み、患者の許容を増大することができる。
一般に、水、適切な油、食塩水、水性デキストロース（グルコース）、および関連する糖溶液およびグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、非経口溶液に適切な担体である。非経口投与のための溶液は、好ましくは有効成分の水溶性塩、適切な安定化剤、および必要ならば緩衝物質を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独または併用で、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩およびナトリウムEDTAもまた用いられる。さらに、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノールなどの防腐剤を含むことができる。
適切な医薬担体は、この分野における標準参照教科書であるRemington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Companyに記載されている。
本発明化合物は他の抗凝固剤と併用するとき、例えば日用量は、患者の体重キログラムあたり本発明化合物約0.1〜100ミリグラムと第二抗凝固薬約1〜7.5ミリグラムであることができる。錠剤剤形について、本発明化合物は一般に、投与ユニットあたり約5〜10ミリグラムの量で存在し、第二抗凝固薬は投与ユニットあたり約1〜5ミリグラムの量で存在することができる。
本発明化合物は、一般的手引きにより、抗血小板薬と併用投与されるとき、典型的に、日用量は、患者体重キログラムあたり、本発明化合物約0.01〜25ミリグラムと抗血小板薬約50〜150ミリグラム、好ましくは本発明化合物約0.1〜1ミリグラムと抗血小板薬約1〜3ミリグラムであることができる。
本発明化合物は血栓溶解剤と併用投与するとき、典型的に、日用量は、患者の体重キログラムあたり本発明化合物約0.1〜1ミリグラムであることができ、血栓溶解剤の場合、単独投与されたときの血栓溶解剤の通常の投与量は、本発明化合物とともに投与したときに約70〜80％軽減することができる。
二つ以上の前述の第二治療薬を本発明化合物とともに投与するとき、典型的な日用量および典型的な剤形における各成分の量は一般に、併用投与するときの治療薬の相加効果または相乗効果を考慮して、単独投与するときの薬物の通常の投与量と比べて軽減することができる。
特に、単一投与ユニットとして提供されるとき、混合された有効成分間に化学的相互作用の可能性が存在する。この理由のために、式Iの化合物および第二治療薬を単一投与ユニットにて混合するとき、有効成分が単一投与ユニットにて混合されるが、有効成分間の物理的接触が最小限化される（すなわち軽減される）ように製剤化される。例えば、ある有効成分は腸溶性コーティングすることができる。有効成分の一つを腸溶性コーティングすることにより、混合された有効成分間の接触を最小限にすることができるだけでなく、これらの成分の一つが胃ではなく、むしろ腸にて放出されるように胃腸管においてこれらの成分の一つの放出を制御することができる。有効成分の一つはまた、胃腸管にわたる持続放出に影響する物質でコーティングすることもでき、混合された有効成分間の物理的接触を最小限にするためにも供される。さらに、持続放出成分は、この成分の放出が腸内においてのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングすることができる。また別のアプローチは、有効成分をさらに分離するために、ある成分が持続性および／または腸溶性の放出ポリマーでコーティングされ、他の成分がまた、低粘性グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）などのポリマーまたは当分野にて知られている他の適当な物質でコーティングされる、併用製剤の製剤化を含むであろう。ポリマーコーティングは、さらなる障壁を形成して他の成分と相互作用するために供される。
本発明の併用製剤の成分間の接触を最小限にするこれら、ならびに他の方法は、単一剤形にて投与されようと、または別々の形態における投与であるが同方法で同時間にて投与されようと、本明細書の開示で一旦武装することにより、当業者に容易に明らかとなるであろう。

Claims (7)

  1. 式(I)：
    Figure 0005236293
     (I)
    で示される化合物または立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物：
    ［式中、
    Aは0-1のR1および0-3のR2で置換されており、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、および炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む5-10員ヘテロ環から選択されるが、但し、AはCNで置換されているC3-7シクロアルキル以外であり；
    環Bは適宜0-3のR4でさらに置換されていてもよいフェニルであり；
    Zは-CHR11-であり；
    Lは-C(O)NH-であり；
    R1は独立して、それぞれH、-NH2、-NH(C1-3アルキル)、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rNR7C(O)OR9、-CH(C1-4アルキル)NH2、-CH(C1-4アルキル)2NH2、-N(C1-3アルキル)2、-C(=NH)NH2、-C(O)NH2、-CH2NH2、-CH2NH(C1-3アルキル)、-CH2N(C1-3アルキル)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(C1-3アルキル)、-CH2CH2N(C1-3アルキル)2、-C(=NR8a)NR8R9、-NR8CR8(=NR8a)、-C(O)NR7R8、-S(O)pNR8R9、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、または0-1のR1aで置換されているC1-6アルキルであり；
    R1aは-C(=NR8a)NR8R9、-NHC(=NR8a)NR8R9、-NR8CH(=NR8a)、-ONHC(=NR8a)NR8R9、-NR7R8、-C(O)NR7R8、F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2Rcまたは-(CF2)rCF3であり；
    R2は独立して、それぞれH、=O、F、Cl、Br、CF3、OCF3、CHF2、CN、NO2、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0-2のR2aで置換されているC1-6アルキル、0-2のR2aで置換されているC2-6アルケニル、0-2のR2aで置換されているC2-6アルキニル、0-2のR2aで置換されているC3-7シクロアルキル、0-2のR2bで置換されている-(CH2)r-フェニル、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)r-5-〜6-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環は0-3のR2bで置換されており；
    R2aは独立して、それぞれH、F、Cl、Br、I、=O、=NR8、CN、OCF3、CF3、ORa、SRa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc、-S(O)Rcまたは-S(O)2Rcであり；
    R2bは独立して、それぞれH、F、Cl、Br、I、=O、=NR8、CN、NO2、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-SO2Rc、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2Rc、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-4ハロアルキルまたはC1-4ハロアルキルオキシ-であり；
    あるいは、R1およびR2は、隣接環原子上に置換しているとき、それらが結合している該環原子と一緒になって、炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される0-4のヘテロ原子とを含む5-〜7-員炭素環またはヘテロ環を形成することができ、ここに、該炭素環またはヘテロ環は0-2のR2bで置換されており；
    R3は0-3のR3aおよび0-1のR3dで置換されているフェニル、0-3のR3aおよび0-1のR3dで置換されているナフチル、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)r-5-〜12-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環は0-3のR3aおよび0-1のR3dで置換されており；
    R3aは独立して、それぞれ=O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rOR3b、-(CH2)r-SR3b、-(CH2)rNR7R8、-C(=NR8a)NR8R9、-NHC(=NR8a)NR8R9、-C(O)C1-4アルキル、-SO2NHR3b、-SO2NHCOR3c、-SO2NHCO2R3c、-CONHSO2R3c、-NR8CR8(=NR8a)、-NHC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)R3b、-(CH2)rNR8CO2R3b、-(CH2)rS(O)pNR8R9、-(CH2)rNR8S(O)pR3c、-NHSO2CF3、-S(O)R3c、-S(O)2R3c、-(CH2)rCO2R3b、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rOC(O)NR8R9、-NHCOCF3、-NHSO2R3c、-CONHOR3b、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルキルオキシ-、R3eで置換されているC1-6アルキル、R3eで置換されているC2-6アルケニル、R3eで置換されているC1-6アルキニル、0-1のR3dで置換されているC3-6シクロアルキル、0-3のR3dで置換されている-(CH2)r-C6-10炭素環、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環は0-3のR3dで置換されており；
    あるいは、二つのR3a基は、隣接原子上に置換しているとき、それらが結合している原子と一緒になって、0-2のR3dで置換されているC3-10炭素環、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む5-〜10-員ヘテロ環を形成することができ、ここに、該ヘテロ環は0-2のR3dで置換されており；
    R3bは独立して、それぞれH、0-2のR3eで置換されているC1-6アルキル、0-2のR3eで置換されているC2-6アルケニル、0-2のR3eで置換されているC2-6アルキニル、0-3のR3dで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環は0-3のR3dで置換されており；
    R3cは独立して、それぞれ0-2のR3dで置換されているC1-6アルキル、0-2のR3dで置換されているC2-6アルケニル、0-2のR3dで置換されているC2-6アルキニル、0-3のR3dで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環は0-3のR3dで置換されており；
    R3dは独立して、それぞれH、=O、F、Cl、Br、CN、NO2、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7C(O)Rb、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR7R8、-NR8S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)pRc、-(CF2)rCF3、0-2のReで置換されているC1-6アルキル、0-2のReで置換されているC2-6アルケニル、0-2のReで置換されているC2-6アルキニル、0-3のRdで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環は0-3のRdで置換されており；
    R3eは独立して、それぞれH、-(CH2)rORa、F、=O、CN、NO2、-(CH2)rNR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7C(O)Rb、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)pRc、-(CF2)rCF3、0-3のRdで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環は0-3のRdで置換されており；
    R4は独立して、それぞれH、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rb、-NR8C(O)ORb、-NR8C(O)NR8、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0-2のR4aで置換されているC1-6アルキル、0-2のR4aで置換されているC2-6アルケニル、0-2のR4aで置換されているC2-6アルキニル、0-3のR4bで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環は0-3のR4bで置換されており；
    R4aは独立して、それぞれH、F、=O、C1-4アルキル、ORa、SRa、CF3、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rcまたは-S(O)2Rcであり；
    R4bは独立して、それぞれH、=O、=NR8、ORa、SRa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7C(O)Rb、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9、-S(O)2Rc、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-4ハロアルキルまたはC1-4ハロアルキルオキシ-であり；
    R7は独立して、それぞれH、C1-4アルキル、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)-CH2-(C3-6シクロアルキル)、-C(O)-ベンジル、-C(O)CH2(C6-10アリール)、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)OCH2(C6-10アリール)、-CONHRc、-CON(C1-6アルキル)2、-S(O)2Rc、-(CH2)n-C3-7シクロアルキル、-(CH2)n-フェニル、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)n-5-〜10-員ヘテロアリールであり；
    R8は独立して、それぞれH、C1-6アルキル、-(CH2)n-フェニル、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)n-5-10員ヘテロ環であり、ここに、該アルキル、フェニルおよびヘテロ環は適宜0-2のRfで置換されていてもよく；
    あるいは、R7およびR8は、同じ窒素に結合しているとき、一緒になって、炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される0-2のさらなるヘテロ原子とを含む5-〜10-員ヘテロ環を形成し、ここに、該ヘテロ環は0-2のRdで置換されており；
    R8aは独立して、それぞれR7、OH、C1-4アルコキシ、(C6-10アリール)-C1-4アルコキシであり、該アリールは適宜0-2のRfで置換されていてもよく；
    R9は独立して、それぞれH、C1-6アルキルまたは-(CH2)n-フェニルであり、ここに、該アルキルおよびフェニルは適宜0-2のRfで置換されていてもよく；
    あるいは、R8およびR9は、同じ窒素に結合しているとき、一緒になって、炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される0-2のさらなるヘテロ原子とを含む5-〜10-員ヘテロ環を形成し、ここに、該ヘテロ環は0-2のRdで置換されており；
    R 11はベンジル、-C(O)NHCH 2 -ピリダ-2-イルまたは3-[C(O)NMePh]ベンジルであり；
    R aは独立して、それぞれH、CF3、C1-6アルキル、-(CH2)r-C3-7シクロアルキル、-(CH2)r-C6-10アリール、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロアリールであり、ここに、該シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は適宜0-2のRfで置換されていてもよく；
    Rbは独立して、それぞれCF3、OH、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、0-3のRdで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含み、0-3のRdで置換されている-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり；
    Rcは独立して、それぞれCF3、0-2のRfで置換されているC1-6アルキル、0-2のRfで置換されているC3-6シクロアルキル、C6-10アリール、5-〜10-員ヘテロアリール、(C6-10アリール)-C1-4アルキル、または(5-〜10-員ヘテロアリール)-C1-4アルキルであり、ここに、該アリールは0-3のRfで置換されており、該ヘテロアリールは炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含み、0-3のRfで置換されており；
    Rdは独立して、それぞれH、=O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Ra、-C(O)NR7R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2-C1-4アルキル、-NR8SO2CF3、-NR8SO2-フェニル、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、0-2のReで置換されているC1-6アルキル、0-2のReで置換されているC2-6アルケニル、または0-2のReで置換されているC2-6アルキニルであり；
    Reは独立して、それぞれ=O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR8R9、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR8C(O)Ra、-C(O)NR7R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2-C1-4アルキル、-NR8SO2CF3、-NR8SO2-フェニル、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニルまたは-(CF2)rCF3であり；
    Rfは独立して、それぞれH、=O、-(CH2)rORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-NRgC(O)Rg、-C(O)NRgRg、-SO2NRgRg、-NRgSO2NRgRg、-NRgSO2-C1-4アルキル、-NRgSO2CF3、-NRgSO2-フェニル、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CH2)n-フェニル、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり；
    あるいは、二つのRf基は、隣接原子上に置換しているとき、それらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含み、0-2のRgで置換されている5-7-員ヘテロ環を形成することができ；
    Rgは独立して、それぞれH、C1-6アルキルまたは-(CH2)n-フェニルであり；
    nはそれぞれ0、1、2、3および4から選択され；
    pはそれぞれ0、1および2から選択され；
    rはそれぞれ0、1、2、3および4から選択される］。
  2. Aが0-1のR1および0-3のR2で置換されており、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、1H-4-オキソ-キナゾリニル、2H-1-オキソ-イソキノリニル、3H-4-オキソ-キナゾリニル、3,4-ジヒドロ-2H-1-オキソ-イソキノリニル、2,3-ジヒドロ-イソインドリノン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニルおよびフタラジニルからなる群から選択され；
    R 3が0-3のR3aで置換されているフェニル、0-3のR3aで置換されているナフチル、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環が0-3のR3aで置換されており；
    R3aが独立して、それぞれF、Cl、Br、Me、CN、OH、OMe、-CH2OH、-CH2OMe、CF3、COMe、CO2H、CO2Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2Me、-CH2CO2Et、-CH2CN、-NHC(O)Me、-NHC(O)R3b、-NHSO2R3c、-NHCO2R3c、-CH2NHCO2R3c、-NHC(O)NR8R9、-NR7R8、-CH2NR7R8、-S(O)pNR8R9、-C(O)NR8R9、-CH2C(O)NR8R9、-C(O)NHOR3b、-C(=NH)NH2、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)r-5-〜6-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環が0-1のR3dで置換されており；
    R4が独立して、それぞれH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、NO2、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rb、-NR8C(O)ORb、-NR8C(O)NR8、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0-2のR4aで置換されているC1-6アルキル、0-2のR4aで置換されているC2-6アルケニル、0-2のR4aで置換されているC2-6アルキニル、0-3のR4bで置換されている-(CH2)r-フェニル、または炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1-4のヘテロ原子とを含む-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環が0-3のR4bで置換されている、請求項１記載の化合物。
  3. R1が独立して、それぞれF、Cl、Br、Me、Et、CF3、OMe、OH、-NH2、-C(=NH)NH2、-C(O)NH2または-CH2NH2であり；
    R3が0-2のR3aで置換されているフェニル、0-2のR3aで置換されているナフチル、または0-2のR3aで置換されている5-〜10-員ヘテロ環であり、ここに、該ヘテロ環がチオフェン、フラン、チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリジノン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、インドール、2-オキソインドール、イソインドリン-1-オン、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、キナゾリン、フタラジン、キノリン、イソキノリン、3H-キナゾリン-4-オン、2H-フタラジン-1-オン、2H-3,4-ジヒドロフタラジン-1-オン、1H-キノリン-4-オン、2H-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1H-キノリン-2-オン、1,3-ジヒドロインドール-2-オン、3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、1,3-ジヒドロベンズイミダゾール-2-オン、1,4-ジヒドロ-3,1-ベンゾオキサジン-2-オン、3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン、4H-ベンゾチアジン-3-オン、4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン、1,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-2-オン、1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、8,9-ジヒドロ-5H-7-オキサ-5-アザ-ベンゾシクロヘプテン-6-オン、1,3-ジヒドロインドール-2-オン、ベンズイミダゾール-2-オン、1,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール-2-オン、3H-ベンゾオキサゾール-2-オンおよび1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから選択され；
    R3aが独立して、それぞれF、Cl、Br、Me、CN、OH、OMe、-CH2OH、-CH2OMe、CF3、COMe、CO2H、CO2Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2Me、-CH2CO2Et、-CH2CN、NH2、-CH2NH2、-CH2NMe2、-NHC(O)Me、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCO2Bn、-NHCO2iBu、-CH2NHCO2Me、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHMe、-NHC(O)N(Me)2、-NHSO2Me、-SO2NH2、-SO2NHMe、-CONH2、-CONHMe、-CON(Me)2、-CH2CONH2、-C(=NH)NH2、-NH(1H-イミダゾール-2-イル)、1H-テトラゾール-5-イルまたはN-モルホリニルであり；
    R4が独立して、それぞれH、F、Cl、Br、OH、OMe、NH2、Me、Et、CF3、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH2NH2、-(CH2)2NH2、-(CH2)3NH2、-C(O)2H、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、-C(O)N(Me)2、-CH2CO2H、-CH2C(O)NH2、-NHC(O)Me、-NHCO2Me、-NHC(O)NHMe、-NHC(O)N(Me)2、-NHSO2Me、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2N(Me)2、Phまたは4-NHCO2Me-Phである、請求項２記載の化合物。
  4. Aが4-アミノメチル-シクロヘキシル、4-アミジノ-フェニル、4-メチル-シクロヘキシル、4-アミノメチル-フェニル、4-アミノメチル-ナフタ-1-イル、4 アミノメチル-2-フルオロ-フェニル、2-フルオロ-4-メチル-フェニル、4-アミノ-2-フルオロ-フェニル、2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル、2,6-ジフルオロ-4-メチル-フェニル、4-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル、4-カルバモイル-2-フルオロ-フェニル、3-クロロ-フェニル、3-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル、2-アミノ-ピリジン-5-イル、1-アミノイソキノリン-6-イル、1-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-6-イル、3-アミノ-ベンズイソオキサゾール-6-イル、3-アミノ-インダゾール-6-イル、キノリン-2-イル、1-アミノ-イソキノリン-6-イルまたは1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルであり；
    R3がPh、3-F-Ph、4-F-Ph、4-Br-Ph、3-CF3-Ph、3-NH2-Ph、4-NH2-Ph、2-CH2NH2-Ph、3-CH2NH2-Ph、4-CH2NH2-Ph、2-CH2NMe2-Ph、3-CH2NMe2-Ph、4-CH2NMe2-Ph、3-OH-Ph、4-OH-Ph、3-OMe-Ph、4-OMe-Ph、3-CH2OH-Ph、4-CH2OH-Ph、3-CH2OMe-Ph、4-CH2OMe-Ph、4-COMe-Ph、3-CO2H-Ph、4-CO2H-Ph、3-CH2CO2H-Ph、4-CH2CO2H-Ph、2-(CH2)2CO2H-Ph、3-(CH2)2CO2H-Ph、4-(CH2)2CO2H-Ph、3-CH2CO2Et-Ph、4-CH2CO2Et-Ph、3-CN-Ph、4-CN-Ph、3-CH2CN-Ph、4-CH2CN-Ph、3-CONH2-Ph、4-CONH2-Ph、3-CH2CONH2-Ph、4-CH2CONH2-Ph、3-CONHMe-Ph、4-CONHMe-Ph、3-NHCOMe-Ph、4-NHCOMe-Ph、2-NHCO2Me-Ph、3-NHCO2Me-Ph、4-NHCO2Me-Ph、4-NHCO2Et-Ph、4-NHCO2Bn-Ph、4-CH2NHCO2Me-Ph、2-NHSO2Me-Ph、3-NHSO2Me-Ph、4-NHSO2Me-Ph、3-(1H-テトラゾール-5-イル)-Ph、4-(N-モルホリニル)-Ph、4-[(1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)]-Ph、2,4-ジF-Ph、3,4-ジCl-Ph、3-CN-4-F-Ph、4-CN-3-F-Ph、3-CO2H-4-NH2-Ph、3-CO2H-5-NH2-Ph、3-CO2Me-4-NH2-Ph、3-CO2H-4-NHCOMe-Ph、3-CO2H-4-NHCO2Me-Ph、2-ナフチル、2-CO2H-チエン-5-イル、2-CO2Me-チエン-5-イル、2-CONH2-チエン-5-イル、2-(1H-テトラゾール-5-イル)チエン-5-イル、ピロール-3-イル、2-NH2-チアゾール-4-イル、ピリダ-2-イル、ピリダ-3-イル、ピリダ-4-イル、2-NH2-ピリダ-3-イル、2-NH2-ピリダ-5-イル、2-NH2-ピリダ-6-イル、2-CONH2-ピリダ-5-イル、2-NHCO2Me-ピリダ-5-イル、3-NH2-ベンズイソオキサゾール-5-イル、3-NH2-ベンズイソオキサゾール-6-イル、3-NH2-インダゾール-5-イル、3-NH2-インダゾール-6-イル、3-OH-インダゾール-5-イル、3-OH-インダゾール-6-イル、キノリン-5-イル、1-NH2-フタラジン-6-イル、4-NH2-キナゾリン-7-イル、2-Me-4-NH2-キナゾリン-7-イル、2,4-ジ-NH2-キナゾリン-7-イル、式：
    Figure 0005236293
     で示される基である、請求項１記載の化合物。
  5. Aが4-アミノメチル-シクロヘキシル、2-アミノ-ピリジン-5-イルまたはキノリン-2-イルであり；
    R3がPh、3-CF3-Ph、3-NH2-Ph、4-CH2NH2-Ph、2-CH2NMe2-Ph、3-OH-Ph、3-OMe-Ph、4-OMe-Ph、4-CH2OH-Ph、4-CH2OMe-Ph、4-COMe-Ph、3-CO2H-Ph、4-CO2H-Ph、4-CH2CO2H-Ph、2-(CH2)2CO2H-Ph、3-(CH2)2CO2H-Ph、4-(CH2)2CO2H-Ph、3-CN-Ph、4-CH2CN-Ph、3-CONH2-Ph、4-CONH2-Ph、3-CH2CONH2-Ph、4-CH2CONH2-Ph、3-NHCOMe-Ph、4-NHCOMe-Ph、2-NHCO2Me-Ph、3-NHCO2Me-Ph、4-NHCO2Me-Ph、4-CH2NHCO2Me-Ph、2-NHSO2Me-Ph、3-NHSO2Me-Ph、4-NHSO2Me-Ph、3-(1H-テトラゾール-5-イル)-Ph、4-(N-モルホリニル)-Ph、4-[(1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)]-Ph、3,4-ジCl-Ph、3-CO2H-4-NH2-Ph、3-CO2H-5-NH2-Ph、3-CO2Me-4-NH2-Ph、3-CO2H-4-NHCOMe-Ph、3-CO2H-4-NHCO2Me-Ph、2-NH2-ピリダ-5-イル、2-NHCO2Me-ピリダ-5-イル、2-CO2H-チエン-5-イル、2-CO2Me-チエン-5-イル、2-CONH2-チエン-5-イル、2-(1H-テトラゾール-5-イル)チエン-5-イル、2-NH2-チアゾール-4-イル、ピロール-3-イル、ピリダ-4-イル、3-NH2-インダゾール-6-イル、3-NH2-ベンズイソオキサゾール-6-イル、2-ナフチル、キノリン-5-イル、3-OH-インダゾール-5-イルまたは式：
    Figure 0005236293
     で示される基であり；
    R4が独立して、それぞれH、F、Cl、Br、OH、OMe、NH2、Me、Etまたは4-NHCO2Me-Phである、請求項４記載の化合物。
  6. 化合物が(S)-鏡像異性体である、請求項１記載の化合物。
  7. 化合物が以下の化合物：
    Figure 0005236293
    Figure 0005236293

    Figure 0005236293

    Figure 0005236293

    Figure 0005236293

    Figure 0005236293

    Figure 0005236293

    Figure 0005236293

    Figure 0005236293

    Figure 0005236293

    Figure 0005236293
    Figure 0005236293
     から選択される化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１記載の化合物。
JP2007551399A 2005-01-13 2006-01-12 Ｘｉａ因子阻害剤としての置換ビアリール化合物 Active JP5236293B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64375905P 2005-01-13 2005-01-13
US60/643,759 2005-01-13
US11/330,528 US7459564B2 (en) 2005-01-13 2006-01-12 Substituted biaryl compounds as factor XIa inhibitors
US11/330,528 2006-01-12
PCT/US2006/001224 WO2006076575A2 (en) 2005-01-13 2006-01-12 Substituted biaryl compounds as factor xia inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2008526982A JP2008526982A (ja) 2008-07-24
JP5236293B2 true JP5236293B2 (ja) 2013-07-17

Family

ID=36587129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007551399A Active JP5236293B2 (ja) 2005-01-13 2006-01-12 Ｘｉａ因子阻害剤としての置換ビアリール化合物

Country Status (6)

Country Link
US (2) US7459564B2 (ja)
EP (1) EP1841504B1 (ja)
JP (1) JP5236293B2 (ja)
CN (1) CN101137412B (ja)
NO (1) NO20073098L (ja)
WO (1) WO2006076575A2 (ja)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7429604B2 (en) 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US8466295B2 (en) 2005-12-14 2013-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Thiophene derivatives as factor XIa inhibitors
US7626039B2 (en) * 2005-12-14 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, ayrlpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor XIa inhibitors
US8163749B2 (en) * 2005-12-14 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7902401B2 (en) * 2006-12-14 2011-03-08 Nps Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated compounds
JP5572388B2 (ja) 2006-11-22 2014-08-13 インサイト・コーポレイション キナーゼ阻害剤としてのイミダゾトリアジンおよびイミダゾピリミジン
CN101605779B (zh) 2006-12-15 2013-11-20 百时美施贵宝公司 作为凝血因子xia抑制剂的芳基丙酰胺、芳基丙烯酰胺、芳基丙炔酰胺或芳基甲基脲类似物
TW200848024A (en) * 2007-06-13 2008-12-16 Bristol Myers Squibb Co Dipeptide analogs as coagulation factor inhibitors
EP2265601B1 (en) * 2008-03-13 2012-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Pyridazine derivatives as factor xia inhibitors
MX2010012718A (es) 2008-05-21 2011-04-04 Incyte Corp Sales de 2-fluoro-n-metil-4-[7-(quinolin-6-il-metil)-imidazo[1,2-b ][1,2,4] triazin-2-il]benzamida y procesos relacionados con la preparacion de las mismas.
PT2959900T (pt) 2008-06-16 2017-06-22 Univ Tennessee Res Found Composto para tratamento do cancro
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
US9029408B2 (en) 2008-06-16 2015-05-12 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
ES2608329T3 (es) 2010-02-03 2017-04-07 Incyte Holdings Corporation Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinas como inhibidores de c-Met
AU2011215898B2 (en) 2010-02-11 2016-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles as Factor XIa inhibitors
MX2012010115A (es) 2010-03-01 2013-02-26 Gtx Inc Compuestos para el tratamiento de cancer.
LV14606B (lv) 2011-05-17 2013-01-20 Tetra, Sia Jauns XII faktora inhibitors
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
SG11201401384UA (en) 2011-10-14 2014-09-26 Bristol Myers Squibb Co Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
ES2579832T3 (es) 2011-10-14 2016-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituida como inhibidores del factor XIa
CN103987697B (zh) 2011-10-14 2017-04-26 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的取代的四氢异喹啉化合物
US9409908B2 (en) 2012-08-03 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone p1 as factor XIa inhibitors
BR112015002293A2 (pt) 2012-08-03 2017-07-04 Bristol Myers Squibb Co di-hidropiridona pi como inibidores do fator xia
WO2014059214A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
CN104837833B (zh) 2012-10-12 2017-07-14 百时美施贵宝公司 Xia因子抑制剂的晶型
EP2906552B1 (en) 2012-10-12 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
US9758459B2 (en) 2012-11-12 2017-09-12 Virginia Commonwealth University Allosteric modulators of factor XIa as anticoagulant agents
PL2946206T3 (pl) * 2013-01-20 2019-07-31 Dyax Corp. Ocena, testy i leczenie zaburzeń mediowanych przez PKAL
ES2712699T3 (es) 2013-03-25 2019-05-14 Bristol Myers Squibb Co Tetrahidroisoquinolinas que contienen azoles sustituidos como inhibidores del factor XIa
WO2015011087A1 (de) * 2013-07-23 2015-01-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte oxopyridin-derivate und ihre verwendung als faktor xia / plasma
UY35745A (es) * 2013-09-26 2015-04-30 Bayer Pharma AG Derivados sustituidos de fenilalanina
WO2015044163A1 (de) * 2013-09-26 2015-04-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate
EP3049403A1 (de) * 2013-09-26 2016-08-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate
CA2928867A1 (en) * 2013-10-30 2015-05-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives
NO2760821T3 (ja) 2014-01-31 2018-03-10
CN116987080A (zh) 2014-01-31 2023-11-03 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的具有杂环p2′基团的大环化合物
EP3104702B1 (en) 2014-02-11 2022-08-10 Merck Sharp & Dohme LLC Factor xia inhibitors
EP3104703B1 (en) 2014-02-11 2020-11-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor xia inhibitors
WO2015164308A1 (en) 2014-04-22 2015-10-29 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR XIa INHIBITORS
EP3180317B1 (en) 2014-07-28 2021-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR XIa INHIBITORS
CN107148428B (zh) 2014-08-07 2021-03-09 诺华股份有限公司 血管生成素样蛋白4抗体和使用方法
EP3194437B1 (en) 2014-08-07 2021-01-20 Novartis AG Angiopoietin-like 4 (angptl4) antibodies and methods of use
JP6526796B2 (ja) 2014-09-04 2019-06-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｆｘｉａ阻害剤であるジアミドマクロ環
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
JP6742348B2 (ja) 2015-06-19 2020-08-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害剤としてのジアミド大員環
JOP20200312A1 (ar) 2015-06-26 2017-06-16 Novartis Ag الأجسام المضادة للعامل xi وطرق الاستخدام
CN114874222A (zh) 2015-07-29 2022-08-09 百时美施贵宝公司 携带非芳族p2,基团的因子xia新大环
EP3328851B1 (en) 2015-07-29 2020-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Factor xia macrocyclic inhibitors bearing alkyl or cycloalkyl p2' moieties
BR112018008506B8 (pt) 2015-10-29 2023-12-05 Merck Sharp & Dohme Compostos inibidores do fator xia, composição farmacêutica e usos dos mesmos
EP3371162B1 (en) 2015-10-29 2022-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic spirocarbamate derivatives as factor xia inhibitors, pharmaceutically acceptable compositions and their use
TW201802121A (zh) 2016-05-25 2018-01-16 諾華公司 抗因子XI/XIa抗體之逆轉結合劑及其用途
TW201808908A (zh) 2016-08-22 2018-03-16 美商默沙東藥廠 因子XIa抑制劑
EP3559047A1 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Novartis AG Factor xi antibodies and methods of use
US11754570B2 (en) 2019-04-16 2023-09-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods for quantitation of functional C1 esterase inhibitor (FC1-INH)
CN110407744A (zh) * 2019-08-13 2019-11-05 上海毕得医药科技有限公司 一种1-(4-氨基吡啶-2-基)乙酮的合成方法
CN112778273B (zh) * 2019-11-11 2022-08-23 江西济民可信集团有限公司 环酮并吡啶酮类化合物及其制备方法和用途
CN113135930B (zh) * 2020-01-17 2023-11-17 上海济煜医药科技有限公司 呋喃并吡啶酮咪唑化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3065190D1 (en) 1979-11-05 1983-11-10 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
IE51802B1 (en) 1979-12-03 1987-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
US6593291B1 (en) 1997-02-06 2003-07-15 Entremed, Inc. Compositions and methods of use of ligands that bind components of the blood coagulation/clotting pathway for the treatment of cancer and angiogenic-based disease
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
PL203771B1 (pl) 1998-07-06 2009-11-30 Bristol Myers Squibb Co Pochodna bifenylosulfonamidu jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz pochodna bifenylu i pochodna benzenu
JP2000178243A (ja) * 1998-12-14 2000-06-27 Teijin Ltd ビフェニルアミジン誘導体
CO5180541A1 (es) * 1998-12-23 2002-07-30 Smithkline Beechman Corp Inhibidores de proteasa del tipo de 1,3-diaminocetonas con anillo de 8-14 miembros
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
ATE387199T1 (de) 2000-01-06 2008-03-15 Merck Frosst Canada Ltd Neue substanzen und verbindungen als protease- inhibitoren
EP1258473A4 (en) * 2000-02-22 2004-09-01 Ono Pharmaceutical Co BENZOIC ACID DERIVATIVES, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND MEDICINAL PRODUCT CONTAINING SUCH DERIVATIVES AS ACTIVE INGREDIENT
US20040002493A1 (en) * 2000-09-01 2004-01-01 Kousuke Tani Benzoic acid derivatives and pharmaceutical agents comprising the same as active ingredient
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US6906192B2 (en) 2000-11-07 2005-06-14 Bristol Myers Squibb Company Processes for the preparation of acid derivatives useful as serine protease inhibitors
CN100537527C (zh) * 2001-03-21 2009-09-09 法马科皮亚公司 具有mch调节活性的芳基和二芳基化合物
WO2004047738A2 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Arylcyclopropylcarboxylic amides as potassium channel openers
US7135472B2 (en) * 2002-11-22 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company 3-Heterocyclic benzylamide derivatives as potassium channel openers
AU2003302238A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
US7273866B2 (en) * 2002-12-20 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company 2-aryl thiazole derivatives as KCNQ modulators
US6933308B2 (en) 2002-12-20 2005-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Aminoalkyl thiazole derivatives as KCNQ modulators
US7138412B2 (en) 2003-03-11 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives useful as serine protease inhibitors
US7846023B2 (en) * 2003-03-27 2010-12-07 Microsoft Corporation Application-centric user interface techniques
US7129264B2 (en) 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
CN100540539C (zh) 2003-07-30 2009-09-16 宇部兴产株式会社 制备6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法
US7417063B2 (en) 2004-04-13 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7429604B2 (en) 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
TW200738680A (en) 2005-08-04 2007-10-16 Hoffmann La Roche Phenylpyridine derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7626039B2 (en) 2005-12-14 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, ayrlpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor XIa inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1841504B1 (en) 2014-11-19
EP1841504A2 (en) 2007-10-10
CN101137412A (zh) 2008-03-05
US20090062287A1 (en) 2009-03-05
WO2006076575A3 (en) 2006-09-08
WO2006076575B1 (en) 2006-11-30
US20060154915A1 (en) 2006-07-13
US7459564B2 (en) 2008-12-02
NO20073098L (no) 2007-07-19
CN101137412B (zh) 2012-11-07
US7645799B2 (en) 2010-01-12
WO2006076575A2 (en) 2006-07-20
JP2008526982A (ja) 2008-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5236293B2 (ja) Ｘｉａ因子阻害剤としての置換ビアリール化合物
US10112936B2 (en) Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7429604B2 (en) Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7138412B2 (en) Tetrahydroquinoline derivatives useful as serine protease inhibitors
US7129264B2 (en) Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
US7417063B2 (en) Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
ES2370053T3 (es) Heterociclos de seis miembros útiles como inhibidores de serina proteasa.
MX2008007296A (en) Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090108

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120321

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120606

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130226

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130327

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160405

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250