JP6051210B2 - 有機化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、下記式IのPDE1阻害化合物、その製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。これらの化合物は、例えば、ドーパミンD1受容体細胞内経路の障害が関連する疾患、例えばパーキンソン病、鬱病、ナルコレプシー、精神病、例えば、統合失調症における認知機能障害またはプロゲステロンシグナル伝達経路亢進を介して改善され得る障害、例えば、女性性機能不全の処置に有用である。
ホスホジエステラーゼ類(PDE)の11種のファミリーが同定されているが、ファミリーIにおけるPDEであるCa2+−カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ類(CaM−PDE)のみがカルシウムおよび環状ヌクレオチド(例えばcAMPおよびcGMP)シグナル伝達経路の両方を仲介することが示されている。3種の知られたCaM−PDE遺伝子であるPDE1A、PDE1BおよびPDE1Cは全てヒト中枢神経系組織で発現される。PDE1Aは脳で、海馬のCA1〜CA3層および小脳で高レベルに、線条体で低レベルに発現されている。PDE1Bは主に線条体、歯状回、嗅索および前頭前野皮質にドーパミンD1受容体と共局在化して発現される。その発現は一般的にドーパミン作動性神経支配が高レベルである脳領域と相関する。PDE1Bは主に中枢神経系で発現されるが、好中球に存在する。PDE1Cは脳においてより偏在性に発現され、心臓および血管平滑筋で発現される。
本発明は、遊離形態または塩形態の式I
(i) R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(ii) R4はHであり、R2およびR3は独立してHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)であるか;または
R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し(例えば、ここで、R3およびR4を担持する炭素がそれぞれRおよびS配置であるとき、R3およびR4は一体となってcis配置を有する);
(iii) R5は式Iのピラゾロ部分の窒素の一つに結合し、かつ式A
X、YおよびZはCであり;
R8、R9、R11およびR12はHであり;
R10は場合により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)で置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル))であり、例えばR10は非置換ピリジルまたはハロ(例えば、フルオロ)で置換されているピリジルであり、例えばR10はピリジル(例えばピリド−2−イル)、6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イルおよび3−フルオロピリド−2−イルから成る群から選択され;
(iv) R6はエチルまたはイソプロピルである。〕
の化合物を提供する。
1.1 R1がHまたはC1−4アルキル(例えば、メチル)である、式I;
1.2 R1がHである、式Iまたは1.1;
1.3 R1がC1−4アルキルである、式Iまたは1.1;
1.4 R1がメチルである、式Iまたは1.1;
1.5 R4がHであり、R2およびR3が独立してHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)である、式Iまたは1.1〜1.4のいずれか;
1.6 R4がHであり、R2およびR3がいずれもC1−6アルキル(例えば、R2およびR3がいずれもメチル)である、式Iまたは1.1〜1.4のいずれか;
1.7 R10が場合により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)で置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル))である、例えばR10が非置換ピリジルまたはハロ(例えば、フルオロ)で置換されているピリジルである、例えばR10がピリジル(例えばピリド−2−イル)、6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イルおよび3−フルオロピリド−2−イルから成る群から選択される、式Iまたは1.1〜1.6のいずれか;
1.9 R10が6−フルオロピリド−2−イルである、式Iまたは1.1〜1.6のいずれか;
1.10 R10が5−フルオロピリド−2−イルである、式Iまたは1.1〜1.6のいずれか;
1.11 R10が4−フルオロピリド−2−イルである、式Iまたは1.1〜1.6のいずれか;
1.12 R10が3−フルオロピリド−2−イルである、式Iまたは1.1〜1.6のいずれか;
1.13 R6がエチルである、式Iまたは1.1〜1.12のいずれか;
1.14 R6がイソプロピルである、式Iまたは1.1〜1.12のいずれか;
1.15 R4がHであり、R2およびR3がC1−6アルキル(例えば、メチル)であるか;または
R2がHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し(例えば、ここで、R3およびR4を担持する炭素がそれぞれRおよびS配置であるとき、R3およびR4は一体となってcis配置を有する)である、1.1〜1.14のいずれか;
1.16 R4がHであり、R2およびR3がいずれもメチルである、1.1〜1.14のいずれか;
1.17 R2がHであり、R3およびR4が一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し(例えば、ここで、R3およびR4を担持する炭素がそれぞれRおよびS配置であるとき、R3およびR4は一体となってcis配置を有する)である、1.1〜1.14のいずれか;
1.18 R2がHであり、R3およびR4が一体となってトリ−メチレン架橋を形成する(例えば例えば、ここで、R3およびR4を担持する炭素がそれぞれRおよびS配置であるとき、R3およびR4は一体となってcis配置を有する)である、1.1〜1.14のいずれか;
1.19 R6がエチルである、式Iまたは1.1〜1.18のいずれか;
1.20 R6がイソプロピルである、式Iまたは1.1〜1.18のいずれか;
1.22 化合物が
1.23 化合物が、例えばcGMPのホスホジエステラーゼ仲介(例えば、PDE1仲介)加水分解を、例えば実施例4に記載の固定化金属親和性粒子試薬PDEアッセイにおいて1μM未満、好ましくは10nM未満、より好ましくは5nM以下のIC50で阻害する、前記のいずれか。
(ii) R4はHであり、R2およびR3は独立してC1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
(iii) R5は式Iのピラゾロ部分の窒素の一つに結合し、かつ式A
X、YおよびZはCであり;
R8、R9、R11およびR12はHであり;
R10は1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)で置換されているピリジル(例えばピリド−2−イル)であり、例えばR10は非置換ピリジルまたはハロ(例えば、フルオロ)で置換されているピリジルであり、例えばR10はピリジル(例えばピリド−2−イル)、6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イルおよび3−フルオロピリド−2−イルから成る群から選択され;
(iv) R6はエチルまたはイソプロピルである。〕
の化合物を提供する。
(a) ここで使用する“アルキル”は、好ましくは1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の炭化水素基であって、これは直鎖でも分枝鎖でもよく、場合により、例えば、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで一、二または三置換されていてよい。
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩類は、本明細書に記載し、かつ例示する方法およびそれに準じる方法および化学分野で知られた方法を使用して製造し得る。このような方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。これらの方法のための出発物質は、市販されていないならば、既知化合物の合成に類似するまたはそれに準ずる方法を使用して、化学手法から選択される方法により製造し得る。種々の出発物質、中間体および/または本発明の化合物は、WO2006/133261、WO2009/075784および/またはWO2010/065149に記載する方法または記載する方法に準じる方法を使用して製造し得る。ここで引用する全ての文献は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
BuLi=n−ブチルリチウム
ButOH=tert−ブチルアルコール、
CAN=硝酸アンモニウムセリウム(IV)、
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン、
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド(N,N-dimethylforamide)、
DMSO=ジメチルスルホキシド、
Et2O=ジエチルエーテル、
EtOAc=酢酸エチル、
equiv.=当量、
h=時間、
HPLC=高速液体クロマトグラフィー、
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
MeOH=メタノール、
NBS=N−ブロモスクシンイミド
NCS=N−クロロスクシンイミド
NaHCO3=重炭酸ナトリウム、
NH4OH=水酸化アンモニウム、
Pd2(dba)3=トリス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム(0)
PMB=p−メトキシベンジル、
POCl3=オキシ塩化リン、
SOCl2=塩化チオニル、
TFA=トリフルオロ酢酸、
TFMSA=トリフルオロメタンスルホン酸
THF=テトラヒドロフラン。
本発明の化合物は、例えば、環状ヌクレオチド合成のインデューサー、例えばドーパミンおよび一酸化窒素(NO)の阻害またはレベル低下によるPDE1発現増加またはcAMPおよびcGMP発現減少が原因の、cAMPおよびcGMP仲介経路の混乱または損傷により特徴付けられる疾患の処置に有用である。PDE1によるcAMPおよびcGMP分解を防止することにより、それによりcAMPおよびcGMPの細胞内レベルを上昇させることにより、本発明の化合物は環状ヌクレオチド合成インデューサーの活性を亢進させる。
(i) パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬剤誘発性運動障害を含む神経変性疾患;
(ii) 鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動性障害、双極性疾病、不安、睡眠障害、例えば、ナルコレプシー、認知機能障害、例えば、統合失調症の認知機能障害、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、覚醒剤離脱および薬物嗜癖を含む精神障害;
(iii) 脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧および性機能不全を含む、循環および心血管障害;
(iv) 喘息、慢性閉塞性肺疾患およびアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患を含む、呼吸器および炎症性障害;
(v) プロゲステロンシグナル伝達亢進により軽減され得る疾患、例えば女性性機能不全;
(vi) 精神病または緑内障のような疾患または障害;
(vii) PDE1発現細胞における低レベルのcAMPおよび/またはcGMP(またはcAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路阻害)により特徴付けられるあらゆる疾患または状態;および/または
(viii) ドーパミンD1受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態
の状態の一つ以上の処置方法であって、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の本発明の化合物、例えば、式I、I(i)の化合物または1.1〜1.23のいずれかの有効量を、それを必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む、方法を提供する。
(i) PDE1阻害剤、例えば、式I、I(i)の化合物または1.1〜1.23のいずれかおよび
(ii) 例えば、(a)中枢神経系刺激剤−アンフェタミン類およびアンフェタミン様化合物、例えば、メチルフェニデート、右旋性アンフェタミン、メタンフェタミンおよびペモリン;(b)モダフィニル、(c)抗鬱剤、例えば、三環式系(イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミンおよびプロトリプチリンを含む)および選択的セロトニン再取り込み阻害剤(フルオキセチンおよびセルトラリンを含む);および/または(d)γ-ヒドロキシ酪酸(GHB)から選択される、覚醒状態を亢進するまたは睡眠を調節する化合物
の治療有効量を、処置を必要とするヒトまたは動物患者に一緒に、逐次的にまたは同時に投与することを含む、方法を含む。
(i) PDE1阻害剤、例えば、式Iのいずれかの化合物または1.1〜1.23のいずれかおよび
(ii) 例えば、エストロゲンおよびエストロゲン類似体(例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類)およびプロゲステロンおよびプロゲステロン類似体(例えば、プロゲスチン類)から選択されるホルモン
の治療有効量を、処置を必要とするヒトまたは動物患者に一緒に、逐次的にまたは同時に投与することを含む、方法を含む。
1. ブドウ膜強膜路の眼房水を増加させるプロスタグランジン類似体、例えばラタノプロスト(キサラタン)、ビマトプロスト(ルミガン)およびトラボプロスト(トラバタンズ)。ビマトプロストも経線維柱帯房水流出を増加させる。
2. 毛様体による眼房水産生を減少させる、チモロール、レボブノロール(Betagan)およびベタキソロールのような局所β−アドレナリン受容体アンタゴニスト。
3. 房水産生減少およびぶどう膜強膜路増加の二機構により作用する、ブリモニジン(アイファガン)のようなα2−アドレナリンアゴニスト。
4. エピネフリンおよびジピベフリン(Propine)のような低選択的交感神経模倣剤は、線維柱帯網およびおそらくブドウ膜強膜路経路を介する眼房水流出を、おそらくβ2−受容体アゴニスト作用により増加させる。
5. ピロカルピンのような縮瞳剤(副交感神経刺激剤)は、毛様体筋肉の収縮、線維柱帯網の締め付けおよび眼房水の流出増加により作用する。
6. ドルゾラミド(トルソプト)、ブリンゾラミド(エイゾプト)、アセタゾラミド(ダイアモックス)のような炭酸脱水酵素阻害剤は、毛様体における炭酸脱水酵素阻害により眼房水分泌を低下させる。
7. フィゾスチグミンも、緑内障処置および胃排出遅延に使用される。
(i) 遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のPDE1阻害剤;および
(ii) 抗精神病剤、例えば、
定型抗精神病剤、例えば、
ブチロフェノン類、例えばハロペリドール(Haldol、セレネース)、ドロペリドール(ドロレプタン);
フェノチアジン類、例えば、クロルプロマジン(Thorazine、Largactil)、フルフェナジン(Prolixin)、ペルフェナジン(トリラホン)、プロクロルペラジン(Compazine)、チオリダジン(Mellaril、メレリル)、トリフロペラジン(Stelazine)、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン(Vesprin)、レボメプロマジン(Nozinan)、プロメタジン(フェネルガン)、ピモジド(オーラップ);
チオキサンテン類、例えば、クロルプロチキセン、フルペンチキソール(Depixol、Fluanxol)、チオチキセン(ナーベン)、ズクロペンチキソール(Clopixol、Acuphase);
非定型抗精神病剤、例えば、
クロザピン(クロザリル)、オランザピン(ジプレキサ)、リスペリドン(リスパダール)、クエチアピン(セロクエル)、ジプラシドン(Geodon)、アミスルプリド(Solian)、パリペリドン(インヴェガ)、アリピプラゾール(エビリファイ)、Bifeprunox;ノルクロザピン
の治療有効量を、処置を必要とする患者に一緒に、逐次的にまたは同時に投与することを含む、方法を含む。
(i) 例えば上に記載したあらゆる疾患または状態のあらゆる方法または処置に使用するための、前記の遊離形態、薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物、例えば、式Iまたは1.1〜1.23のいずれか、
(ii) 上に記載したあらゆる疾患または状態の処置のための(医薬の製造における)、遊離形態、薬学的に許容される塩形態の前記の本発明の化合物、例えば、式I、I(i)または1.1〜1.23のいずれかの使用、
(iii) 遊離形態、薬学的に許容される塩形態の前記の本発明の化合物、例えば、式I、I(i)または1.1〜1.23のいずれかを、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物および
(iv) 上に記載したあらゆる疾患または状態の処置において使用するための、遊離形態、薬学的に許容される塩形態の前記の本発明の化合物、例えば、式I、I(i)または1.1〜1.23のいずれかを、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物
を提供する。
a) 緑内障または高眼圧、
b) 精神病、例えば、精神病性症状、例えば幻覚、妄想性または奇異な妄想または著しく混乱した会話および思考により特徴付けられるあらゆる状態、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想性障害および急性躁病エピソードおよび双極性障害におけるような躁病、
c) 外傷性脳傷害
の処置または予防的処置用医薬の製造のための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物の使用を提供する。
3−(エチルチオ)−2−(4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−5,7,7−トリメチル−7,8−ジヒドロ−2H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
3−(エチルチオ)−2−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−5,7,7−トリメチル−7,8−ジヒドロ−2H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
2−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−3−(イソプロピルチオ)−5,7,7−トリメチル−7,8−ジヒドロ−2H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(エチルチオ)−2−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(イソプロピルチオ)−2−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
IMAPホスホジエステラーゼアッセイキットを使用するインビトロでのPDE1B阻害測定
ホスホジエステラーゼ1B(PDE1B)は、環状グアノシンモノホスフェート(cGMP)を5’−グアノシンモノホスフェート(5’−GMP)に変換する、カルシウム/カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。PDE1Bはまた修飾cGMP基質、例えば蛍光分子cGMP−フルオレセインを、対応するGMP−フルオレセインに変換できる。cGMP−フルオレセインからのGMP−フルオレセイン産生は、例えば、IMAP(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)固定化金属親和性粒子試薬を使用して定量できる。
材料:Molecular Devices (Sunnyvale, CA)から入手可能であるIMAP試薬(反応緩衝液、結合緩衝液、FL−GMPおよびIMAPビーズ)以外の全ての化学物質はSigma-Aldrich(St. Louis, MO)から入手可能である。
アッセイ:次のホスホジエステラーゼ酵素類を使用し得る:3’,5’−環状−ヌクレオチド−特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ(Sigma, St. Louis, MO)(主にPDE1B)および当業者により、例えばHEKまたはSF9細胞において産生され得る組み換え完全長ヒトPDE1AおよびPDE1B(それぞれr−hPDE1Aおよびr−hPDE1B)。PDE1酵素を、50%グリセロールで2.5U/mlに再構成する。1単位の酵素は、pH7.5で30℃で1分間あたり1.0μmoleの3’,5’−cAMPを5’−AMPに加水分解する。酵素(1部)を反応緩衝液(1999部)(30μM CaCl2、10U/mlのカルモジュリン(Sigma P2277)、10mM Tris−HCl pH7.2、10mM MgCl2、0.1%BSA、0.05%NaN3)に添加して、最終濃度1.25mU/mlとする。99μlの希釈酵素溶液を、平底96ウェルポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに100%DMSOに溶解した1μlの試験化合物を添加する。化合物を混合し、酵素と10分間、室温でプレインキュベートする。
雌ラットにおける性応答に対するPDE1阻害剤効果
雌ラットにおけるロードシス応答に対するPDE1阻害剤の効果を、Mani, et al., Science (2000) 287: 1053に記載のとおり測定し得る。卵巣切除し、カニューレ処置した野生型ラットを、エストロゲン(2μg)で薬物刺激し、24時間後プロゲステロン(2μg)、本発明のPDE1阻害剤(0.1mg、1.0mgまたは2.5mg)またはゴマ油媒体(対照)を脳室内(icv)注射する。ラットを、雄ラットの存在下、ロードシス応答について試験し得る。ロードシス応答は、ロードシス指数(LQ=ロードシスの数/10マウント×100)により定量する。
本発明の化合物の認知効果増強を測定するために、候補化合物を、新規物体認識(NOR)アッセイにおいて評価し得る。このアッセイプロトコールは、Ennaceur et al., Behav. Brain Res. (1988) 31:47-59およびPrickaerts et al., Eur. J. Pharmacol. (1997) 337:125-136(これらの各々の内容を、引用することにより全体を本明細書に包含させる)に詳細に記載されている。このプロトコールにおいて、ラットを時間T1にチャンバーに入れ、2匹の同じ“見慣れた物体”を6分間調べさせる。24時間後、これらをこのチャンバーに再び入れ、見慣れた物体の一方を新規物体と置き換える。見慣れた物体を超える新規物体への接近に費やした時間で測定した“弁別指数”を次いで測定し得る。齧歯類はT1時の最初の経験を4時間以内に忘れるため、24時間間隔のこの試験は、強い効果増強の指標である。
定型および非定型抗精神病剤で処置している統合失調症およびパーキンソン病患者に存在する運動異常に対する有利な効果の可能性を評価するために、本発明の化合物を、動きのこわばりまたはカタレプシーをハロペリドールまたはリスペリドンのような強力なドーパミンD2受容体アンタゴニストにより誘発するカタレプシーモデルの回復において試験し得る。本方法は、マウスの前脚を3mm直径のつり下げた木の棒を握らせるために置く、“棒握り試験”を使用する。“下りるまでの時間”を、マウスが脚を棒から、床に動かすまでの時間として記録することにより測定する。カタレプシーは、マウスが棒から離れるのを妨げる筋肉のこわばりである。本モデルで誘発されるカタレプシーの軽減は、本化合物が錐体外路副作用が頻繁である統合失調症およびパーキンソン病の両者において有利な効果を有することを示す。
Claims (15)
- 遊離形態または塩形態の次の化合物
- 遊離形態または塩形態の
- 請求項1または2に記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物。
- パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、薬剤誘発性運動障害、鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動性障害、双極性疾病、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知機能障害、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、覚醒剤離脱および/または薬物嗜癖、脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧および/または性機能不全;喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、自己免疫性疾患、炎症性疾患;女性性機能不全、運動性無月経、***、閉経期、閉経期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、エストロゲン誘発子宮内膜増殖症または癌、緑内障および高眼圧、精神病、外傷性脳傷害および/またはPDE1発現細胞におけるcAMPおよび/またはcGMP低下(またはcAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路阻害)および/またはドーパミンD1受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態;および/またはプロゲステロンシグナル伝達の亢進により軽減され得るあらゆる疾患または状態のいずれかの状態を処置するための、請求項3に記載の医薬組成物。
- 状態がパーキンソン病である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 状態が認知機能障害である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 状態が統合失調症の認知機能障害である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 状態がナルコレプシーである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 中枢神経系刺激剤、モダフィニル、抗鬱剤およびγ−ヒドロキシ酪酸から選択される1種または複数種と併用することを特徴とする、請求項8に記載の医薬組成物。
- 該状態が女性性機能不全である、請求項4に記載の医薬組成物。
- エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類、プロゲステロンおよびプロゲスチン類からなる群から選択される1種または複数種と併用することを特徴とする、請求項10に記載の医薬組成物。
- 緑内障または高眼圧の処置のための医薬組成物であって、眼科的に適合性の担体中の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1または2に記載の化合物の治療有効量を局所投与するための、医薬組成物。
- 精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想性障害および躁病の処置のための医薬組成物であって、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1または2に記載の化合物の治療有効量を含む、医薬組成物。
- 外傷性脳傷害の処置のための医薬組成物であって、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1または2に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- プロスタグランジン類似体の有効量と、同時に、一緒にまたは逐次的に投与することを特徴とする、遊離形態または塩形態の請求項1または2に記載の化合物の有効量を含む、睫毛の伸長または成長促進のための医薬組成物。
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