KR20020072282A - 벤즈아졸 유도체 및 이의 ｊｎｋ 조절자로의 용도 - Google Patents

벤즈아졸 유도체 및 이의 ｊｎｋ 조절자로의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음 구조식Ⅰ
여기서, X 는 O, S, 또는 R0이 H 또는 비치환된 또는 치환된 C1-C6알킬인 NR0이고;
G 는 비치환된 또는 치환된 피리미딜기임;
에 따른 벤즈아졸 유도체 뿐 아니라 이런 벤즈아졸 유도체를 포함하는 약리학적 제형, 현저히는 약학적 활성성분으로서의 용도에 관한것이다.
상기한 벤즈아졸 유도체는 JNK 경로의 유효한 조절자이고, 이들은 특히 JNK 2 및/또는 3의 유효한 또는 선택적인 저해제이다.

Description

벤즈아졸 유도체 및 이의 ＪＮＫ 조절자로의 용도{Benzazole derivatives and their use as ＪＮＫ modulators}
아팝토시스는 세포가 프로그램된 세포사의 과정을 격을때 세포의 멤브레인과 세포내기관의 복합 기형을 나타낸다. 상기 과정 중에, 고유의 자살 프로그램을 활성시키고 유기적으로 그 스스로 파괴한다. 다음의 일련의 과정이 관찰된다:
ㆍ세포 표면이 물집이 생기기 시작하고 전 식세포 신호를 나타낸다. 그런다음 전체 아팝토 세포는 식작용에 의해 빠르게 그리고 깨끗하게 배치된 멤브레인 결합 소낭으로 분획하여, 주변조직에 최소한의 손상을 준다.
ㆍ그리고 나서 세포는 그 이웃으로 부터 분리된다.
핵 또한 그것이 유전적 자살, 염색질 융합할때 특정적 패턴의 형태학상 변화를 하고 DNA 분획으로 부터 특정적으로 단리한다.
신경세포사는 신경계가 정상적으로 발달하는것을 공고히 하는데 중요한 역활을 한다. 성장 뉴론의 죽음은 이들이 실활시키는 타겟의 사이즈에 의존하고: 보다 적은 시냅틱 파트너를 갖는 세포는 다수의 시냅스를 형성한 것 보다 쉽게 죽는다는 것이 나타난다. 이는 과정을 반영하여, 성장 신경계에서 포스트시냅틱 뉴론에 대한 프리시냅틱 뉴론의 상대수를 균형시킨다. 비록 신경세포사가 아팝토픽한것으로 추정되지만 성장 설치류의 뇌에서 뉴론이 형태와 DNA분획에 의해 분류할 때 포괄적으로 아파토시스를 당하는것이 최근에 밝혀 졌다. 성장 중의 세포사는 명백히 병리적 과정이 아니기 때문에 세포가 실질적으로 생존이 중지한다 것을 알 수 있다. 신경세포사는 외상성 신경 상처 후 또는 신경퇴행서 질환 중 아팝토틱 또는 괴사성 과정을 통해 일어 난다. 다양한 요인들이 신경의 프로그램된 세포사를 진행하는 역활을 갖는 주요 역활자로서 떠오른다. 이 요소 중에서, 신경성 아팝토시스의 주는 MAP 키나제(MAPKs)의 아류인 SAPK/JNK의 요인이다.
MAPKs(모티젠-활성 프로테인 키나제)는 쓰레오닌 및 티로신 잔기 상에 이중 인산화에의해 활성화된 세린/쓰레오닌 키나제이다. 포유류 세포에서, MAPKs에 대한 세포외 자극원에 의해 발생된 정보를 니르는 적어도 세 개의 분리되지만 평형한 경로가 있다. 상기 경로는 ERKs(세포외 제어 키나제), JNKs(c-쥰 n-터미날 키나제) 및 p38/CSBP키나제의 활성화를 이끄는 키나제 분기로 이루어진다. JNK 및 p38 경로는 스트레스 타잎 세포외 신호를 릴레이하는데 포함되고, ERK 경로는유사분열촉진/분화 신호를 세포핵에 전달하는데 일차적인 책임이 있다.
SAPK 분기는 마이토젠 활성 프로테인 키나아제 속의 하위 속 을 나타내고, UV방사, TNF-a , IL-1b , 세라마이드, 세포 스트레스 및 반응성 산소종에 의한 DNA손상을 포함하는 다른 외부 자극에 의해 활성화되고, 확실한 기질 특이성을 가진다. MKK3/p38의 MKK4/JNK를 통한 신호 전환은 유도가능한 전사 인자, c-준 및 ATF2를 인산화 하여, 다운 스트림 이펙터의 전사를 개시하는데 호모다이머 뿐아니라 헤테로다이머로 작용한다.
c-쥰은 호모다이머 및 헤테로다이머(예를들어 c-Fos와 같이) 를 형성하여 염증감응에 포함된 많은 유전자(예를들어, 매트릭스 메탈로프로테인아제)의 활성화에 요구되는 전이활성 복합체 AP-1를 생산한는 프로테인이다. JNKs는 UV 광 및 TNF-α와 같은 몇몇 다른 자극이 프로테인의 N-말단의 특정 세린 잔기 상 c-준의 인산화 반응을 자극하는것이 밝혀졌을때 알려졌다.
씨 엑스 등(Structure 1998,6 (8); 983-991)의 최근 공보에서, 슈퍼리어 서비클 갱리아(superi또는cervical ganglia;SCG) 교감신경세포와 랫트 PC-12 내 NGF 제거에 의해 유발된 신경 아팝토시스에있어 스트레스 할성화 신호 전이의 활성화가 요구된다는 것이 제안되었다. 특정 키나아제, 즉 MAP 키나아제 키나아제3 (MKK3) 및 MAP 키나아제 키나아제 4 (MKK4), 또는 c-준 (MKK-4 분기의 부분)의 저해는 아팝토시스를 막는데 충분할 수 있다 (또한, Kumagae Y et al, inBrain Res Mol Brain Res,1999,67(1), 10-17 와 Yang DD et al inNature,1997,389 (6653); 865-870 참고). SCG뉴론 내 NGF 제거 몇시간 내, c-준은 아주 높게 인산화 되고 프로테인 준위가 증가한다. 유사하게 NGF, JNK 및 p38가 제거된 랫트 PC-12 세포는 활성화가 지연되고, ERKs 는 저해된다. 이와 조화하는 JNK3 KO 마우스들은 해마에서 아팝토시스 유발 엑시토톡시시티(excitotoxicity induced apoptosis)에 저항하고, 보다 주요하기로는 이들은 정상동물에 비하여 엑시토톡시시티에 대한 감응 발작과 같은 간질환이 크게 감소되는 것을 보여준다(Nature 1997,389, 865-870).
더욱 최근에, JNK 신호전달 경로는 세포증식에서 복잡하게되고 T-세포 활성화와 증식에 의해 개재된 자가면역 질환(Immunity,1998,9, 575-585;Current Biology,1999,3, 116-125)에 있어 중요한 역활을 나타낼 수 있다.
네이브(Naive;전구체) CD4+헬퍼 T (Th) 세포는 T-세포 리셉터 (TCR)복합체를 통해 안티젠 발현세포(antigen-presenting cells;APC)상의 특정 MHC-펩티드 복합체를 인식한다. TCT-고려 신호(mediated signa)에 부가하여, 보조자극 신호(co-stimulatory signal)가 APC 상에 B7 프로테인을 갖는 T-세포에 발현된 CD28의 리게이션에의해 적어도 부분적으로 제공된다. 이들 두 신호의 조합은 T-세포 크로날 발현을 유발한다.
증식 4-5 일 후, CD4+T 세포의 전구체는 면역 시스템의 기능을 조정하는 목적 이펙터(effector) Th 세포로 분화한다. 분화 과정 중 유전 발현의 실질적인 재 프로그래밍이 일어난다.
이펙터(effector) Th 세포의 두 서브셋트(subsets)는 그들의 뚜렷한 사이토킨 분비 패턴과 그들의 면역조절 효과에 기하여 한정된다: Th1 세포는 IFNg 및 LT (TNF-b)를 생산하고, 이는 세포 개재 염증 반응(cell-mediated inflammatory 반응s)에 요구된다; Th2 세포는 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 및 IL-13를 분비하고, 이는 B 세포 활성화와 분화를 조정한다. 이들 세포는 면역 감응에 중심역활을 나타낸다. JNK MAP 키나아제 경로는 안티젠 자극으로 Th2 이펙터 세포가 아니라 Th1 이펙터 세포에서 유발된다. 더욱이, Th2 가 아니라 이펙터 Th1 에서 전구체 CD4+T 세포의 분화는 JNK1 및 JNK2-결핍 마우스에서 손상된다. 따라서, 근년에 들어 JNK 키나제 경로가 JNK1 및 JNK2를 통한 Th1 및 Th2 면역 감응의 균형에 중요한 역활을 한다는 것이 인식되었다.
JNK 키나아제 경로를 저해하기위한 목적으로, WO/9849188호는 생물학적인 산물이고 아팝토시스 관련 지환을 극복하기위해 시금된 인체 폴리펩티드, 즉 JNK-인터랙팅 프로테인 1 (JIP-1)의 사용을 개시한다.
비록 이들 인체 폴리펩티드가 JNK 키나아제 경로상에 저해효과를 갖는 것이 확인 되었지만, 이들의 사용에는 다양한 단점들이 있다:
ㆍ활성 바이오-펩티드 또는 바이오-프로테인은 단지 보다 포괄적이고 비싼 생합성 수단을 통해 서 수득되어 결과적으로 주로 이 산물은 꽤 값에 부담을 갖는다.
ㆍ펩티드 또는 프로테인 의 제조는 아주 비싸다,
ㆍ펩티드 또는 프로테인은 저조한 멤브레인 투과성을 보이며, 혈액 브레인멤브레인을 통과할 수 없다.
ㆍ펩티드 또는 프로테인의 경구투여는 위의 산 배지에 의한 가수분해를 통한 분해로 이용할 수 없다.
ㆍ펩티드 또는 프로테인은 자가면역 반응을 일으킨다.
따라서 본 발명의 목적은 바이오-펩티드 또는 바이오-프로테인의 사용으로부터 유발된 상술한 절대적인 모든 단점을 제거하며 다양한 질병, 특히 신경 또는 자가면역 시스템 관련 질환의 치료에 적당한 상대적으로 적은 분자를 제공하기위한 것이다. 본 발명의 현저한 목적은 바람직하기로는 JNK기능에 의해 조절되는 주요질환을 치료하는 편리한 방법으로 이용될 수 있도록 JNK (Jun kinase) 경로를 조정할 수 있는, 바람직하기로는 하강 조절하거나 저해할 수 있는 상대적으로 적은 분자의 화학적 화합물을 제공하는 것이다. 더욱이, 본 발명의 목적은 상기 적은 분자의 화학적 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 더더욱이, 본 발명의 목적은 주요 질환의 치료하는 새로운 범주의 약학적 제형을 제공하는 것이다. 본 발명의 마지막 목적은 자가면역 및/또는 신경계의 이상에 의해 유발된 질환의 치료를 위한 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 의학적 활성 화합물로서, 벤즈아졸 유도체 및 그의 상호변이성체(tautomer) 뿐 아니라, 이런 벤즈아졸 유도체를 포함하는 약리학적 제형에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 실질적인 조정 인자, JNK(c-Jun-N-terminal Kinase)경로 저해활성을 각각 현저하게 나타내며, 따라서 자가면역 및 신경계 질환의 치료에 특히 유용한 벤즈아졸 유도체에 관한 것이다. 더욱이 본 발명은 신규 벤즈아졸 유도체 뿐만 아니라 이들의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
전술한 목적은 독립항에 따라 충족된다. 바람직한 실시형태는 여기에 합체되는 종속항으로 설정된다.
다음에서는 본 발명에 따른 화합물을 이해하는데 있어 그리고 명세서와 청구의 범위를 통해 제한이 광범위한 제한을 제공하지 않는 이상 일정하게 적용하고자여러 화학적 용어의 제한을 제공한다.
"C1-C6-알킬" 는 1 to 6 탄소 원자를 갖는 일가 알킬 기를 지칭한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-헥실 등과 같은 기로 예시된다.
"아릴"은 단일 링(예를 들어, 페닐) 또는 다수의 응축 링(예를 들어, 나프틸)을 갖는 6 to 14 탄소 원자의 불포화 방향족 카르복실 기를 지칭한다. 바람직하기로는 아릴은 페닐, 나프틸, 펜안트레닐 등을 포함한다.
"C1-C6-알킬 아릴"은 벤질, 펜에틸 등을 포함하는 아릴 치환체를 갖는 C1-C6-알킬 기를 지칭한다.
"헤테로아릴'은 모노사이클릭 헤테로아로마틱, 또는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 퓨스드링 헤테로아로마틱 그룹을 지칭한다. 헤테로아로마틱 기의 특정예는 선택적으로 치환된 피리딜, 피롤릴, 퓨릴, 치에닐, 이미다조릴, 옥사조릴, 이속사조릴, 치아조릴, 이소치아조릴, 피라조릴, 1,2,3-트라아조릴, 1,2,4-트라아조릴, 1,2,3-옥사디아조릴, 1,2,4-옥사디아조릴, 1,2,5-옥사디아조릴, 1,3,4-옥사디아조릴,1,3,4-, 1,2,3-트리아지닐, 벤조퓨릴, [2,3-디하이드로]벤조퓨릴, 이소벤조퓨릴, 벤조티에닐, 벤조트리아조릴, 이소벤조티에닐, 인도릴, 이소인도릴, 3H-인도릴, 벤즈이미다조릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아조릴, 벤즈옥사조릴, 퀴놀리지닐, 퀴나조리닐, 프탈아지닐, 퀸옥살리닐, 씬놀리닐, 나프티리디닐, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴,이소퀴놀릴, 테트라조릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 퓨리닐, 프테리디닐, 카바조릴, 크산테닐 또는 벤조퀴놀릴을 포함한다.
"C1-C6-알킬 헤테로아릴"은 2-퓨릴메틸, 2-티에닐메틸, 2-(1H-인돌-3-일)에틸 등을 포함하는 헤테로아릴 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 지칭한다.
"알케닐"은 바람직하기로는 2 to 6 탄소 원자를 갖고 적어도 1 또는 2 사이트의 알케닐 불포화를 갖는 알케닐기를 지칭한다. 바람직한 알케닐 기는에테닐 (-CH=CH2), n-2-프로페닐 (알릴, -CH2CH=CH2) 등을 포함한다.
"알키닐"은 바람직하기로는 2 to 6 탄소 원자를 갖고 적어도 1 또는 2 사이트의 알키닐 불포화를 갖는 알키닐기를 지칭하고, 바람직한 알키닐 기는 에티닐 (-CCH), 프로파길 (-CH2CCH) 등을 포함한다.
"아실"은 C(O)R 기를 지칭하고 여기서 R은 C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬 아릴 또는 C1-C6-알킬 헤테로아릴을 포함한다.
"아실옥시"는 OC(O)R 기를 지칭하고 여기서 R은 C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬 아릴 또는 C1-C6-알킬 헤테로아릴을 포함한다.
"알콕시"는 O-R 기를 지칭하고 여기서 R은 C1-C6-알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 또는 C1-C6-알킬 아릴 또는 C1-C6-알킬 헤테로아릴을 포함한다. 바람직한 알콕시 기는 예로서 메톡시, 에톡시, 펜옥시 등을 포함한다.
"알콕시카르보닐"은 C(O)OR기를 지칭하고 여기서 R은 C1-C6-알킬 또는 아릴 또는헤테로아릴 또는 C1-C6-알킬 아릴 또는 C1-C6-알킬 헤테로아릴을 포함한다.
"아미노카르보닐"은 C(O)NRR'기를 지칭하고 여기서 R, R'는 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 또는 C1-C6-알킬 아릴 또는 C1-C6-알킬 헤테로아릴을 포함한다.
"아실아미노"는 NR(CO)R' 기를 지칭하고 여기서 R, R'는 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 또는 C1-C6-알킬 아릴 또는 C1-C6-알킬 헤테로아릴이다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 원자를 지칭한다.
"술포닐"은 SO2-R 기를 지칭하고 여기서 R은 H, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, 할로겐 예를 들어 SO2-CF3기로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬 아릴 또는 C1-C6-알킬 헤테로아릴로 부터 선택된다.
"술폭시"는 S(O)-R 기를 지칭하고 여기서 R은 H, C1-C6-알킬, 할로겐 예를 들어 SO2-CF3기로 치환된 C1-C6-알킬 , 아릴, 헤테로아릴 , C1-C6-알킬 아릴 또는 C1-C6-알킬 헤테로아릴로 부터 선택된다.
"티오알콕시"는 S-R 기를 지칭하고 여기서 R은 C1-C6-알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 또는 C1-C6-알킬 아릴 또는 C1-C6-알킬 헤테로아릴을 포함하고, 바람직한 티오알콕시 기는 티오메톡시, 티오에톡시 등을 포함한다.
"치환된 또는비치환된" : 개개 치환체의 한정에 의해 제한 되지않는다면, 상기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴 등과 같은 기로 설정되고, 기는 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬 아릴, C1-C6-알킬 헤테로아릴, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 제1급, 제2급 또는 제3급 아미노 기 또는 쿼터네리 암모니움 부분, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 술폭시, 술포닐, 알콕시, 티오알콕시, 트리할로메틸 등으로 구성된 기로 부터 선택된 1 내지 5 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 또한 상기 치환체는 현저하게는 비씨날 관능 치환체(viccinal functional substituents)가 포함될 때 이웃 치환체가 고리 폐쇄당하는 상황을 포함하여, 예를들어 락탐, 락톤, 고리형 무수물을 형성하고 보호기를 얻기위한 노력의 예로 링 폐쇄에 의해 형성된 아세탈, 티오아세탈, 아미날 또한 형성한다.
"약학적으로 허용할 수 있는 염 또는 복합체" 는 바람직한 생물학적 활성을 보유하는 구조식Ⅰ의 하기 특정 화합물의 염 또는복합체 을 지칭한다. 이런 염의 예는 무기산(예를들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)으로 형성된 산 부가 염, 및 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 말산, 퓨말산, 말레이산, 아스코르브산, 벤조산, 탄산, 파모산, 알진산, 폴리글루탐산, 나프탈렌 술폰산, 나프탈렌 디술폰산 및 폴리갈락튜론산과 같은 유기산으로 형성된 염을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 상기 화합물은 또한 이 분야의 통상인에게 알려진 약학적으로 허용할 수 있는 제사급 염으로 투여될 수 있고, 이는 특히 구조식 NR,R,R + Z-의 제사급 암모늄 염을 포함하는데, 여기서 R, R', R" 는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 벤질이고, Z 는 염소, 브롬, 요오드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트, 또는 카르복실레이트(벤조에이트, 석시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말러에이트, 말레이트, 퓨말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 씬암모오에이트, 만델로에이트, 및 디페닐아세테이트와 같은 것)를 포함하는 카운터 이온이다. 샘플 기재 부가염은 예를 들어 테트라메틸암모늄 하이드록사이드와 같은 제4급 수산화 암모늄, 나트륨, 칼륨 및 암모늄을 포함한다.
"약학적으로 활성 유도체"는 수용체에 투여함에의해 직접 또는 간접적으로 여기에서 개시한 활성을 제공할 수 있는 화합물을 지칭한다.
"엔안티오메릭 엑세스(Enantiomeric excess; ee)"는 필수적으로 엔안티오메릭 합성 또는 엔안티오세렉티브 단계를 포함하는 합성에 의해 수득된 산물을 지칭하고, 이에의해 적어도 52% ee 정도로 일 엔안티오머의 초과가 수득된다. 엔안티오메릭 합성이 없는 경우, 라세미 산물이 통상 수득되지만, 발명은 쥰키나제 저해제로서 활성을 발휘하게 한다.
구조식Ⅰ에 따른 벤즈아졸 유도체는 JNKs, 현저하게는 JNK 2 및/또는3의 활성을 조절, 특히 저해함에 의해 적절한 약학적으로 활성제라는 것이 밝혀졌다.
본 발명에 따른 화합물은 구조식Ⅰ의 것이다.
구조식Ⅰ에 따른 화합물에서
X 는 O, S, 또는 R0이 H 또는 비치환된 또는 치환된 C1-C6알킬인 NR0이고, 가장 바람직하기로는 X = S이다.
G 는 비치환된 또는 치환된 또는 융합된 피리미딜기이다.
R1은 수소, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알콕시, 비치환된 또는 치환된C1-C6-티오알콕시, 비치환된 또는 치환된C1-C6-알킬, 비치환된 또는 치환된C2-C6-알케닐, 비치환된 또는 치환된 C2-C6-알키닐, 제1급, 제2급 또는 제3급아미노기, 아미노아실, 아미노카르보닐, 비치환된 또는 치환된 C1-C6알콕시카르보닐, 비치환된 또는 치환된아릴, 비치환된 또는 치환된헤테로아릴, 카르복실, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 술폭시, 술포닐, 술폰아미드, 비치환된 또는 치환된하이드라지드로 구성된 기로 부터 선택된다.
가장바람직하기로는 치환체 R1은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 및 C1-C6알콕시 기이다.
R2는 수소, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬, 비치환된 또는 치환된C2-C6-알케닐, 비치환된 또는 치환된C2-C6-알키닐, 비치환된 또는 치환된C1-C6-알킬-아릴, 비치환된 또는 치환된아릴 또는 헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된C1-C6-알킬-헤테로아릴, -C(O)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)-NR3R3', -(SO2)R3로 구성된 기로 부터 선택되고, 여기서
R3및 R3'은 각각 독립적으로 수소, 비치환된 또는 치환된C1-C6알킬, 비치환된 또는 치환된C2-C6알케닐, 비치환된 또는 치환된C2-C6알키닐, 비치환된 또는 치환된아릴, 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된C1-C6-알킬아릴, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬헤테로아릴로 구성된 기로 부터 선택된다.
본 발명을 또한 구조식Ⅰ에 따른 상호변이성체, 그의 기하학적 이성체, 광학적 활설형, 엔안티오머(enantiomers), 디아스테레오머(diastereomers) 뿐 아니라, 그의 라세미체(racemates)와 또한 구조식Ⅰ의 벤즈아졸의 약학적으로 허용될 수 있는 염 뿐 아니라 약학적 활성 유도체를 포함한다.
바람직하기로는 치환체 R2는 수소, 비치환된 또는 치환된C1-C6알킬, 비치환된 또는 치환된C1-C6알킬아릴 또는 C1-C6알킬헤테로아릴 기, -C(O)-R3,-C(O)-NR3R3', -(SO2)R3이고, 여기서 R3및 R3'은 상술한 바와 같음. 더욱 바람직하기로는 치환체 R2은 수소 및 C1-C6-알킬기이고, 여기서 R2= H 이고, 가장 바람직하기로는 실시형태의 것이다.
바람직하기로는R3및 R3'은 수소, C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬헤테로아릴이고. 가장 바람직하기로는R3및 R3'은 수소 또는 C1-C6알킬이다.
여기서 언급된 이런 상호변이성체은 단지 R2및/또는 R0이 수소인 것으로 이들은 구조식II, 보다 특징적으로는 구조식 IIa 및 IIb이다. 상기 상호변이성체은 용액에서 변형되고 구조식 Ia 및 Ib 간의 평형은 구조식 IIa 및 IIb의것으로 달성된다.
상기 상호변이성체 본 출원에 포함된다.
기본적으로, 상기 언급된 모든 아릴 또는 헤테로아릴 치환체는 트리할로메틸과 같은 치환된 또는 비치환된C1-C6-알킬, 치환된 또는 비치환된C1-C6-알콕시, 아세톡시, 치환된 또는 비치환된C2-C6-알케닐, 치환된 또는 비치환된C2-C6-알키닐, 아미노, 아미노아실, 아미노카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 아릴, 카르복실, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 술포닐, 술폭시, C1-C6-티오알콕시에서 선택된 적어도 하나의 기에 의해 선택적으로 더 치환될 수 있다. 바람직하기로는 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 할로겐, 하이드록시, 니트로, 술포닐, 즉 트리플루오로메틸술포닐 기에서 선택된 적어도 하나의 기에 의해 에 의하여 선택적으로 더 치환될 수 있다.
특히 바람직하기로는 벤즈아졸 유도체는 G가 4위치를 통해 벤즈아졸 아세테이트 골격에 연결된 비치환된 또는 치환된 피리미딜기인 것이다.
여기서, L 은 수소, 비치환된 또는 치환된C1-C6알킬, 비치환된 또는 치환된C1-C6알콕시, 비치환된 또는 치환된 C1-C6티오알콕시, 비치환된 또는 치환된C2-C6알케닐, 비치환된 또는 치환된 C2-C6알키닐, 제1급, 제2급 또는 제3급아미노기, 아미노아실, 아미노카르보닐, 아미노-(C1-C10)알킬, 아미노- 비치환된 또는 치환된(C1-C10)-알킬-아릴, 아미노- 비치환된 또는 치환된(C1-C10)알킬-헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된C1-C6알콕시카르보닐, 카르복실, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 술폭시, 술포닐, 비치환된 또는 치환된아릴, 비치환된 또는 치환된헤테로아릴, N, O, S에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 비치환된 또는 치환된 3-8 부재 시클로알킬 및 비치환된 또는 치환된하이드라지드기로 구성되거나 포함하는 기에서 선택된다.
특히 바람직하기로는 벤즈아졸 유도체는 L 이 치환된 또는 비치환된 (C1-C10)-알킬기인 것이다.
더욱이 특히 바람직하기로는 벤즈아졸 유도체는, L 이 -N(Ra, Rb) 또는 -ORa인 것으로, 여기서 Ra및 Rb는 각각 독립적으로 H, 비치환된 또는 치환된(C1-C10)-알킬, 비치환된 또는 치환된C1-C6알킬-아릴, 비치환된 또는 치환된C1-C6-알킬-헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된아릴 또는 헤테로아릴 및 비치환된 또는 치환된 4-8 부재 포화된 또는 불포화된 시클로알킬로 부터 선택된다.
구조식 Ⅰ에 따른 특히 바람직한 실시형태에 따르면, L 은 다음으로 부터 선택된다.
여기서,n 은 1 내지 10이고, 바람직하기로는 1 내지 6이고, X 는 바람직하기로는 S이고, R1은 H 이고 R2는 H이다.
R5및 R5'은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된C1-C10알킬, 치환된 또는 비치환된아릴 또는 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된C1-C6알킬-아릴 및 치환된 또는 비치환된C1-C6-알킬-헤테로아릴에서 선택되고. 가장바람직하기로는R5'은 비치환된 또는 치환된이미다졸릴이다.
가장 바람직하기로는 구조식Ⅰ에 따른 벤즈아졸 유도체는 구조식 Ib 및/또는그의 상호변이성체로 구조식 IIb의 의 벤조티아졸 아세토니트릴 유도체이다.
여기서,X 는 S이고, R1은 H 또는 C1-C6알킬이고 R2는 H이고, G 는 다음 구조식의 피리미딜기이다.
여기서 L 은 다음의 것이다.
또는
여기서,n 은 0, 1 또는 2이고 R5는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 특히 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된피리딜, 치환된 또는 비치환된 이미다졸릴이다.
구조식 I의 화합물의 특정예는 다음을 포함한다:
1,3-벤조티아졸-2-일(2-클로로-4-피리미딜)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2,6-디메톡시-4-피리미딜)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-클로로-6-메틸-4-피리미딜)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(메틸술파닐)-4-피리미딜]아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일{6-클로로-5-니트로-4-피리미딜}아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(하이드록시-4--4- 피리미딜)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-페닐-4-퀴나졸리닐)아세토니트릴
(2-클로로피리미딘-4-일)[5-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세토니트릴
(2E)-(2-클로로-4-피리미딜)(3-메틸-1,3-벤조티아졸-2(3H)-일리덴)에탄니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]아미노}-4-피리미딜)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(1-피페라지닐)-4-피리미딜]아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(4-벤질-1-피페리디닐)-4-피리미딜]아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-피리미딜]아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(4-모르폴리닐)-4-피리미딜]아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(메틸아미노)-4-피리미딜]아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1-피페라지닐}-4-피리미딜)-아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[4-(벤질옥시)-1-피페리디닐]-4-피리미딜}아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(4-하이드록시-1-피페리디닐)-4-피리미딜]아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-하이드라지노-4-피리미딜)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-4-피리미딜)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(디메틸아미노)-4-피리미딜]아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-메톡시에틸)아미노]-4-피리미딜}아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-하이드록시에틸)아미노]-4-피리미딜}아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(프로필아미노)-4-피리미딜]아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}-4-피리미딜)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(1-피롤리디닐)-4-피리미딜]아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-페닐에틸)아미노]-4-피리미딜}아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}-4-피리미딜)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-피리디닐메틸)아미노]-4-피리미딜}아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[4-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-4-피리미딜}아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[4-(2-피라지닐)-1-피페라지닐]-4-피리미딜}아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[4-(2-피리미딜)-1-피페라지닐]-4-피리미딜}아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(3-피리디닐)에틸]아미노}-4-피리미딜)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(5-브로모-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-4-피리미딜)-아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(4-{3-[(트리플루오로메틸)술포닐]아닐리노}피페리딘-1-일)피리미딘-4-일]아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]아미노}피리미딘-4-일)-아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{메틸[3-(메틸아미노)프로필]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}피리미딘-4-일)-아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(4-하이드록시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
tert-부틸 ({4-[1,3-벤조티아졸-2-일(시아노)메틸]피리미딘-2-일}아미노)아세테이트
{2-[(3-아미노프로필)아미노]피리미딘-4-일}(1,3-벤조티아졸-2-일)아세토니트릴
{2-[(2-아미노에틸)아미노]피리미딘-4-일}(1,3-벤조티아졸-2-일)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(벤질아미노)피리미딘-4-일]아세토니트릴
이소프로필 3-({4-[1,3-벤조티아졸-2-일(시아노)메틸]피리미딘-2-일}아미노)프로파노에이트
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(3-하이드록시프로필)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴
(2-아미노피리미딘-4-일)(1,3-벤조티아졸-2-일)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴
tert-부틸 4-[2-({4-[1,3-벤조티아졸-2-일(시아노)메틸]피리미딘-2-일}아미노)-에틸]페닐카바메이트
(2-{[2-(4-아미노페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)(1,3-벤조티아졸-2-일)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(2-플루오로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일[2-({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리미딘-4-일]아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-피리미딘-4-일}아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(3,4-디클로로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(4-메틸페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(3-플루오로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(4-펜옥시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(2-펜옥시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(4-브로모페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-[1,1'-비페닐]-4-일에틸)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-{4-[하이드록시(옥시도)아미노]페닐}에틸)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[3-(1H-피라졸-1-일)프로필]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
4-[2-({4-[1,3-벤조티아졸-2-일(시아노)메틸]피리미딘-2-일}아미노)에틸]벤젠술폰아미드
{2-[(2-피리딘-3-일에틸)아미노]피리미딘-4-일}[5-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(1H-테트라아졸-5-일메틸)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(벤질옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(4-피리딘-3-일벤질)옥시]피리미딘-4-일}아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(피리딘-4-일메톡시)피리미딘-4-일]아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(피리딘-2-일메톡시)피리미딘-4-일]아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(3-피리딘-2-일프로폭시)피리미딘-4-일]아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(4-메톡시벤질)옥시]피리미딘-4-일}아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(피리딘-3-일메톡시)피리미딘-4-일]아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]피리미딘-4-일}아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일[2-([1,1'-bi페닐]-3-일메톡시)피리미딘-4-일]아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(3,4,5-트리메톡시벤질)옥시]피리미딘-4-일}아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(3,4-디클로로벤질)옥시]피리미딘-4-일}아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일[2-({3-[(디메틸아미노)메틸]벤질}옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(1-옥시도피리딘-3-일)메톡시]피리미딘-4-일}아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]옥시}피리미딘-4-일)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(4-피리딘-2-일벤질)옥시]피리미딘-4-일}아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[4-(피페리딘-1-일메틸)벤질]옥시}피리미딘-4-일)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(4-메톡시펜옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(4-부톡시펜옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴
{2-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)펜옥시]피리미딘-4-일}(1,3-벤조티아졸-2-일)아세토니트릴
[2-(4-메톡시펜옥시)피리미딘-4-일][5-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(피리미딘-4-일)아세토니트릴
N-[2-({4-[1,3-벤조티아졸-2-일(시아노)메틸]피리미딘-2-일}아미노)에틸]-4-클로로벤즈아미드
1,3-벤조티아졸-2-일(2-메톡시-4-피리미딜)아세토니트릴
이들 중, 가장 바람직한 화합물은 다음으로 구성된 것으로 부터 선택된 것이다 :
1,3-벤조티아졸-2-일(2-클로로-4-피리미딜)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(메틸술파닐)-4-피리미딜]아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]아미노}-4-피리미딜)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(메틸아미노)-4-피리미딜]아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-하이드록시에틸)아미노]-4-피리미딜}아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(벤질옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(4-메톡시펜옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-메톡시-4-피리미딜)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(3-피리디닐)에틸]아미노}-4-피리미딜)아세토니트릴
구조식 I 및 II로 되는 전체 12화합물이 메이브릿지 plc 사의 카다로그에 개시되어 있다. 세 개의 상기 화합물에서 X 는 S이고, R1및 R2는 H이고 G 는 다음의 것이다.
메이브릿지의 세개의 다른 화합물에서 X 는 NH이고, R1및 R2는 H, G 는 다음 피리미딘류의 것이다:
마지막으로, 여섯의 메이브릿지 화합물에서 X 는 N-CH3이고, R1및 R2는 H이고 G 는 다음 피리미딘류의 것이다:
본 발명의 또다른 측면은 구조식Ⅰ에 따른 벤즈아졸 유도체를 JNK 경로와 연계한 질환, 특히 신경 질환 및/또는 면역계 질한에 대한 조절-현저하게는 저해-을 위한 약학적 조성물의 제조 뿐만아니라 상기 약학적조성물 그자체를 사용하는 것에 있다. 바람직한 JNK 경로는 JNK2 및/또는 JNK3이다.
상술한 바와 같이, 구조식Ⅰ의 화합물은 치료제로 사용되기에 적당하다. 따라서, 여기서는 구조식Ⅰ의 화합물 및 그의 상호변이성체이 다양한 질환치료에 적당히 사용될 수 있다는것을 보고한다. 상기 질환은 척추동물, 현저히는 인간의 자가면역계 및 신경계의 질환을 포함한다. 특히, 구조식Ⅰ에 따른 화합물 그 자체 또는 약학적 조성물의 형태로 JNK 경로의 조정, 특히 JNK, 현저히는 JNK2 및 3의 비정상 발현 또는 활성과 연계된 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 이런 JNK의 비정상 발현 또는 활성은 다양한 자극(예를들어, 스트레스, 패혈성 쇼크, 산화적 스트레스, 사이토키나제)에 의해 시발될 수 있고, 하기의 무수한 질환 또는 질병을포함하는 자가면역 질환 또는 아파토시스 제어불능으로 될 수 있다. 따라서, 구조식Ⅰ에 따른 화합물은 JNK 경로를 조정함에 의해 질환의 치료에 사용할 수 있다. 상기 JNK기능 또는 경로의 조정은 그의 활성화를 포함할 수 있으나, 바람직하기로는 JNK 경로, 현저히는 JNK2 및/또는 JNK3의 저해를 포함한다. 구조식Ⅰ에 따른 화합물은 그 자체로 또는 추가 약하적 제제와 조합하여 채용될 수 있다.
특히, 구조식Ⅰ에 따른 화합물은 간질병; 알쯔하이머 질환, 헌팅톤 질환, 파킨슨 질환을 포함하는 신경퇴화성 질환; 망막질환; 척수 손상; 다양한 경화증, 염증성 내장 질환(inflammatory bowel disease;IBD), 류마티스성 관절염을 포함하는 머리외상, 자가면역 질환; 천식; 패혈성 쇼크; 이식 거부; 유방, 결장직장, 위를 포함하는 암 및 스트로크, 뇌 국소빈혈, 동맥경화증, 미요코디얼 인프랙션, 미요코디얼 레퍼퓨젼 인저리를 포함하는 심혈관 질환과 같은 JNK2 또는 JNK3 의 저해가 결정적 역활을 하는 면역 및/또는 신경 관련 질환 또는 병리적 상태의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
매우 놀랍게도, 구조식Ⅰ에 따른 화합물은 JNK2 및 3의 저해제로 상당한 활성을 나타내는 것이 밝혀 졌다. 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은 JNK2 및 3와 같은 계통에 속하는 2 추가 MAP 키나제 즉, p38 및/또는 ERK2,의 관점에서 필수적으로 불활성이다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 JNK경로, 특히 JNK 경로와 관련된 질환의 치료에서 선택적으로 조정하는 가능성을 제공하고, 상기 p38 및 ERK2와 같은 다른 타겟에 관하여 반드시 효력이 없어, 이들은 선택적 저해제로 될 수 있다. 이들 관련 효소가 일반적으로 다른 질환에 포함되기 때문에이는 상당히 중요하여 뚜렷한 질환의 치료에 있어 대응하는 선택적 치료제를 채용하는것이 바람직하다.
본 발명의 또다른 목적은 구조식Ⅰ에 따른 신규 벤조티아졸 유도체를 제조하는 공정이다. 구조식Ⅰ에 따른 화합물에 대한 일반적인 합성 방법은 다음과 같다:
중간체 화합물Ⅳ'는 다음과 같이 변형된다:
출발물질Ⅲ은 이에 의해 친전자성 화합물G-Y와 반응하고, 여기서 Y는 적절한 이탈기이다. Y, Y'의 선택, 반응방법, 반응조건, 용매, 촉매는 G의 특성에 의존하고, 이 분야의 통상인의 지식에 따라 적절히 선택될 수 있다. 상기 방법은 또한 화합물 Ⅲ으로 G-Y의 응축에 따른 G의 어떤 변형을 포함한다.
구조식Ⅰ및 Ⅱ의 바람직한 화합물은 G가 다음 구조식을 갖는 피리미디닐기인것이다:
여기서 L은 상술한 바와 같다. 이런 화합물은 바람직하기로는 개략도 Ⅰ-Ⅲ에 따라 수득된다:
개략도Ⅰ
개략도Ⅱ
개략도Ⅲ
벤조티아졸 유도체는 쉽게 이용할 수 있는 출발물질로 부터 다음의 일반 공정과 절차에 따라 제조될 수 있다. 전형적 또는 바람직한 실험 조건(즉, 반응온도, 시간, 시약의 몰수, 용매 등)이 주어 질때, 다른 실험 조건 또한 달리 기술되지 않으면 사용될 수 있다.최적의 반응 조건은 특정의 반응체 또는 사용된 용매로 변화될 수 있지만, 이런 조건은 이 분야의 통상인에 의해 루틴한 최적화 과정에 의해 결정될 수 있다.
상기 개략도 I 내지 III에서, R1, R2및 X 는 상술한 바와 같다.
개략도I에서, 구조식 III의 화합물은 출발화합물을 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등과 같은 염기로, DMF 또는 THF와 같은 극성용매에서 무수 비활성 분위기에서 약-78℃ 내지 25℃(Chabaka L.M. et al,Pol. J. Chem.1994, 1317-1326)의 범위 온도에서, DMF 또는 THF와 같은 용매에서 상술된 바와 같은 구조식V 의 비치환된 또는 치환된 할로겐화된 피리미딜 유도체의 점적 부가후 1시간 동안 처리하고, 그리고 나서 구조식IV의 화합물을 얻기 위해 점진적으로 혼합물을 약25℃ 내지70℃의 온도로 1내지 18시간 동안 데움에 의해 구조식IV로 전환될 수 있다.
구조식III의 벤즈아졸은 메이브릿지 케미칼 사로 부터와 같이 상업적으로 이용할 수 있을 뿐 아니라, 상업적으로 이용할 수 있는 화합물로 부터 통상적인 절차에 의해 제조될 수 있고, 여기서,R1및 X 는 상술한 바와 같고 가장 바람직하기로는 각각 H 및 S이다.
구조식V의 비치환된 또는 치환된 할로겐화 헤테로아릴은 알드릿치, 프루카, 시그마 등으로 부터와 같이 상업적으로 이용할 수 있을 뿐 아니라, 공지된 화합물로 부터 통상적인 절차에 의해 제조될 수 있다. 바람직하기로는 출발물질로서의 할로겐화된 헤테로아릴은 2,4-디클로로피리미딘, 2-클로로피리딘 등을 포함한다.
개략도 II에서 R1, R2및 X 가 상술한 바와 같은 구조식Ⅵ의 화합물은 상술한 바와 같은 L타잎의 군으로 처리함에 의해 구조식Ⅰ"의 화합물로 전환된다. 가장 바람직하기로는, L 은 상술한 바와 같이 한정된 아민, 알코올 또는 티오알코올이다.
이 반응은 DMF, NMP, DMSO 또는 예를 들어 EtOH, MeOH 또는 iPrOH, 알코올에서, 가장 바람직하기로는 EtOH에서, Et3N, DIPEA 등과 같은 유기염, 가장 바람직하기로는 Et3N 존재 하에서, 약25 내지 80℃의 온도 범위에서 수행된다. 바람직한 방법으로, 출발화합물은 EtOH용액에서, Et3N의 존재 하에 70℃로 가열된다.
아민은 상업적으로 이용할 수 있을 뿐 아니라, 공지된 화합물로 부터 이 분야의 통상인에게 공지된 통상적인 절차에 의해 제조될 수 있다. 바람직하기로는 출발물질로서의 아민은 메틸아민, N,N-디메틸아미노에틸아민, 모르폴린 히스타민 등을 포함한다.
알코올 또는 티오알코올은 상업적으로 이용할 수 있을 뿐 아니라, 공지된 화합물로 부터 이 분야의 통상인에게 공지된 통상적인 절차에 의해 제조될 수 있다. 바람직하기로는 출발물질로서의 알코올 또는 티오알코올은 MeOH, MeSH 등을 포함한다.
개략도III에서, R2가 수소이고 R1및 X 는 상술한 바와 같은, 가장 바람직하기로는 H 및 S인 구조식Ⅰ'의 화합물은 R2가 수소가 아닌 구조식Ⅰ"의 화합물로, 출발화합물을 알킬 또는 벤질 할라이드 및 아실 클로라이드와 같은 일렉트로필(electrophile) Y'-R2로 25℃ 내지 80℃범위의 온도에서, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수소화 나트륨 등과 같은 염기 존재하에, DMSO, DMF 또는 아세톤 등과 같은 용매에서 무수 비활성 분위기에서 처리 함에 의해 전환될 수 있다. 바람직한 방법으로, 출발화합물은 DMSO용액에서, 탄산 칼륨의 존재 하에 25℃에서 교반된다.
일렉트로필은 상업적으로 이용할 수 있을 뿐 아니라, 공지된 화합물로 부터 이 분야의 통상인에게 공지된 통상적인 절차에 의해 제조될 수 있다. 바람직하기로는 출발물질로서의 일렉트로필은 메틸 요오다이드 및 아세틸 클로라이드를 포함한다.
만일 상기 설정된 일반적 합성 방법이 구조식Ⅰ의 화합물의 수득에 응용할 수 없다면, 이 분야의 통상인에게 공지된 적당한 제조방법이 사용된다.
본 발명의 마지막 측면은 구조식I에 따른 화합물을 JNK 경로의 조정에 사용, 상기 화합물을 JNK 경로의 조정용 약학적 조성물의 제조에 사용 뿐아니라 구조식I에 따른 활성 화합물을 함유하는 제형의 제조에 관 한것이다. JNK는 다양한 질환 상태에 관련되는 것으로 여겨진다. 따라서, JNK, 현저히는 JNK2 및/또는 JNK3의 준위의 조절은 간질병; 알쯔하이머 질환, 헌팅톤 질환, 파킨슨 질환을 포함하는 신경퇴화성 질환; 망막질환; 척수 손상; 다양한 경화증, 염증성 내장 질환(inflammatory bowel disease;IBD), 류마티스성 관절염을 포함하는 머리외상, 자가면역 질환; 천식; 패혈성 쇼크; 이식 거부; 유방, 결장직장, 위를 포함하는 암 및 스트로크, 뇌 국소빈혈, 동맥경화증, 미요코디얼 인프랙션, 미요코디얼 레퍼퓨젼 인저리를 포함하는 심혈관 질환을 포함하는 다양한 치료적 적용을 제공한다,
여기서 사용된 "치료"는 질병,병 또는 상태의 전개를 저해 또는 억제 및/또는 질병, 병 또는 상태의 증상의 감퇴 또는 퇴화를 일으키는 것을 의미한다. 이 분야의 통상인은 다양한 방법론 및 분석은 질병,병 또는 상태의 전개를 분석하는데 사용되고, 유사하게, 다양한 방법론 및 분석은 질병, 병 또는 상태의 증상의 감퇴 또는 퇴화를 분석하는데 사용되는 것으로 이해한다.
여기서 사용된 "JNK에의해 고려된 질환 증상의 예방"은 질병의 위험에 놓여져있지만 아직 어떠한 증상도 나타나지 않은 질환, 병 또는 상태를 예방하는 것을 의미한다. 이 분야의 통상인은 다양한 방법이 질병의 위험에 놓여있는 것을 결정하는데 사용될 수 있고 대상이 질병의 위험에 놓여있는지는 환자의 유전적 구성, 나이, 체중, 성별, 식습관, 일반 육체적 및 정신적 건강, 직업, 환경적 조건에의 노출 등을 포함하는 이 분야의 통상인에게 알려진 다양한 인자에 의존하는것으로 이해된다.
약학적으로 채용될 때 본 발명의 벤즈아졸 유도체는 전형적으로 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 구조식I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물과 약학적으로 허용될 수 있느 담체, 희석제 또는 보강제 또한 본 발명의 범주에 속한다. 이 분야의 통상인은 약학적 조성물을 제형하기에 적절한 다양한 담체, 희석제 또는 보강제 화합물을 공지하고 있다. 또한 본 발명은 치료제로 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 특히, 본 발명은 구조식Ⅰ의 화합물을 JNK , 현저히는 JNK2 및 JNK3 저해제로 사용, 척추동물, 현저히는 인간의 면역 뿐만아니라 신경계 질환의 치료에, 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용하는 것을 제공한다.
본 발명의 화합물은 , 통상적으로 채용된 보강제, 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 약학적 조성물의 형태 및 이들의 단위 복용으로 되고, 그 형태는 타블렛 또는 충진 캡슐과 같은 고체, 또는 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭서르, 또는 동일한 것으로 채워진 캡슐과 같은 액제, 모든 경구용, 또는 국소용(피하용 포함)으로 멸균 주사용액형으로 된다. 이러한약학적 조성물 및 단위 복용 형태는 통상적인 비율로 성분을, 부가적 활성성분 또는 주제를 갖거나 가지지 않고 포함하고 이러한 단위 복용형태는 채용된 소정의 일 복용범위에 상당한 적절한 유효량의 활성성분을 포함한다.
약제로 사용될 때 본 발명의 벤즈아졸 유도체는 전형적으로 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 이런 조성물은 약제 분야에 잘 알려진 방법으로 제조되고, 적어도 하나 이상의 활성성분을 포함한다. 일반적으로 본 발명의 화합물은 약학적 유효량이 투여된다. 실질적으로 투여된 화합물의 양은 의사에 의해, 치료조건, 투여경로, 투여된 실질 화합물, 나이, 몸무게, 및 환자 개개인의 반응을 포함하는 관련환경, 환자 증상의 심각성 등에 비추어 결정된다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구로, 직장으로, 표피로, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 및 비강으로 등의 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 의도된 전달 경로에 의존하여, 화합물은 바람직하기로는 주사가능한, 국소적 또는 경구 조성물로 제형된다. 경구 투여용 조성물은 원액 액체 용액 또는 현탁액, 또는 원액 파우더의 형태로 될 수 있다. 그러나, 보편적으로는 정확한 복용량을 용이하게하는 단위 복용형태를 취한다. 용어"단위 복용 형태"는 인간 대상과 척추동물에 대한 단위복용으로 적절한 물리적으로 뚜렷한 단위를 언급하며 각 단위에 포함되는 소정량의 활성 물질은 적절한 약학적 부형제와 결합되어 소망하는 치료 효과를 나타내도록 계산된다. 전형적인 단위복용형태는 액체 조성물의 미리 채워지고, 미리 계산된 앰플 또는 시린지 또는 고체 조성물의 경우에 환, 타블렛, 캡슐등을 포함한다. 이런 조성물에서, 벤즈아졸 화합물은 통상적으로 다양한 담체로 되고 소망하는 복용형태의 제형에 유용한 보조제를 제조하는 잔부를 갖는 적은 구성부분(약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하기로는 약 1 내지 약 40 중량%)이다.
경구 투여로 적절한 액체형은 완충액을 갖는 수성 또는 비수성 담체, 현탁 및 분산제, 색제, 향 등을 포함할 수 있다. 고체형은 예를들어, 다음 성분의 하나 이상, 또는 유사 특성의 화합물을 포함할 수 있다: 마이크로크리스탈린 셀루로스,검 트라가칸드 또는 젤라틴과 같은 결합제; 스타치 또는 락토스와 같은 부형제, 알진산, 프리모젤, 또는 콘 스타치와 같은 분해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 코로이달 실리콘 디옥사이드와 같은 그리던트; 슈크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향과 같은 향제.
주사가능한 조성물은 전형적으로 주사가능한 멸균 식염 또는 인산완충 식염 또는 이 분야에 공지된 다른 주사가능한 담체에 기재된다. 상술한 바와 같이 이런 조성물의 구조식Ⅰ의 벤즈아졸 화합물은 전형적으로 적은 성분이고, 때로는 주사가능한 담체 등으로 되는 잔부와 0.05 내지 10 중량%의 범위로 된다.
상술한 경구투여용 조성물 또는 주사가능한 조성물은 단지 대표적인 예이다. 또다른 물질 뿐아니라 제조 기술 등이 "Part 8 ofRemington's Pharmaceutical Sciences, 17thEdition, 1985, Marck 출판사, Easton, Pennsylvania" 에 기술되어 있고, 여기에서 참조된다.
본 발명의 화합물은 또한 서방출형 또는 서방약제 전달시스템으로 투여될 수 있다. 대표적인 서방출 물질 또한 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 기술된 물질에서 찾을 수 있다.
이하에서 본 발명을 실시예로 보다 자세히 설명하지만 본 발명의 범위가 여기에 한정되는 것은 아니다. 여기에 기술된 화합물은 구조식Ⅱb에 따라 지적되고 구조식Ⅰb의 화합물이 상호변이성체이다.
다음에서 본 발명은 실시에에 의하여 상세히 기술되지만, 본 발명의 범위를한정하는 것으로 해석되는 것은 아니다.
아래 기술된 실시예에 제공된 HPLC, NMR 및 MS 테이타는 다음과 같이 얻어졌다: HPLC: 칼럼 워터 심메트리(column Waters Symmetry) C8 50 x 4.6 mm, 조건: a- MeCN/H2O 0.09% TFA, 0 to 100% (10 min); b- MeCN/H2O0.09% TFA, 0 to 100% (20 min); c- MeCN/H2O 0.09% TFA, 5 to 100% (10 min), max plot 230-400 nm; d- MeCN/H2O, 5 to 100% (10 min), max plot 230-400 nm; 질량 스펙트럼(mass spectrum) : 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) API 150 EX (APCI);1H-NMR : 브루커(Brucker) DPX-300MHz.
실시예 1: 1,3-벤조티아졸-2-일(2-클로로-4-피리미딜)-아세토니트릴 (1) 의 제조
건조 THF (200 ml) 내 NaH (60% in oil, 9.2 g, 0.23 mol)의 교반된 현탁액에 건조 THF (200 ml) 내 1,3-벤조티아졸-2일-아세토니트릴(20 g, 0.15 mol)의 용액이 비활성 분위기 하에 점적부가된다. 실온에서 1시간 30분 교반 후, 건조 THF (200 ml) 내 2,4-디클로로피리미딘 (17.1 g, 0.15 mol)의 용액이 점적부가된다. 이 반응 혼합물은 출발물질이 완전히 사라질 때까지 실온에서 비활성 분위기하에 방치된다. 이 반응은 물의 부가로 종료되고 THF는 증류된다. 물이 부가되고 이 현탁액은 서서히 수성 HCl 1M로 산성화된다. 수득된 침전은 여과되고 중성으로 될때까지 물로 완전히 수세되고 나서, 핵산으로 수세되어 오일이 제저된다. 조(crude) 고체는 진공하에 40℃에서 전조되어 28 g (84 %)의 표제 화합물을 옅은 갈색 분말로 수득한다: mp 246℃ dec.; MS: 286.8 (M+1); HPLC (Conditions a, 268 nm) 97%, rt.5.66 min;1HNMR (DMSO-d6) d 13.25 (br s, 1H, exchangeable), 8.09 (d,J =4.14 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.61 (d,J =7.92 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.96 (br d, 1H).
CHN 분석: C13H7ClN4S: 계산치: C, 54.19 %, H 2.48 %, N 19.45 %; 발견 : C 53.35 %, H 2.77 %, N 17.62 %
실시예 1에서 상술된 절차와 적절한 출발물질 및 시약을 사용함에 의해 다음의 구조식Ⅰ의 벤조티아졸 유도체가 수득될 수 있다.
1,3-벤조티아졸-2-일(2,6-디메톡시-4-피리미딜)아세토니트릴(2)
Y =11.3 %; MS: 313.0 (M+1); HPLC (Conditions b, 372 nm): 97%, rt. 13.90 min
1HNMR (DMSO-d6) d 12.78 (br s, 1H, exchangeable), 7.85 (d,J= 7.73 Hz, 1H), 7.55 (d,J= 7.97 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
1,3-벤조티아졸-2-일(2-클로로-6-메틸-4-피리미딜)아세토니트릴(3)
Y = 42.8%; MS: 300.8 (M+1); HPLC (Conditions b, 254 nm): 92%; rt. 13.91 min.
1HNMR (DMSO-d6)d13.22 (br s, 1H, exchangeable), 7.96 (d,J= 7.79 Hz, 1H), 7.63 (d,J= 8.17 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 2.39 (s, 3H).
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(메틸술파닐)-4-피리미딜]아세토니트릴(4)
Y = 73.5 %; MS: 298.8 (M+1); HPLC (Conditions a, 254 nm): 99%, rt. 4.64 min
1HNMR (DMSO-d6) d 13.01 (br s, 1H, exchangeable), 8.10 (br d, 1H), 7.93 (d,J= 7.75 Hz, 1H), 7.66 (d,J= 8.01 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 6.84 (br d, 1H), 2.71 (s, 3H).
1,3-벤조티아졸-2-일(6-클로로-5-니트로-4-피리미딜)아세토니트릴(5)
Y = 7.3%; MS: 332.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 270 nm): 86%, rt. 6.10 min
1HNMR (DMSO-d6) d 8.80 (s, 1H), 8.00 (d,J =7.91 Hz, 1H), 7.77 (d,J =8.29 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H).
1,3-벤조티아졸-2-일(2-oxo-2,3-dihydro-4-피리디닐)아세토니트릴(6)
Y = 36.2%; MS: 269.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 271 nm): 90%, rt. 525 min
1HNMR (DMSO-d6) d 12.86 (br s, 1H, exchangeable), 11.82 (br s, 1H,exchangeable), 8.06 (d,J= 8 Hz, 1H), 7.89 (d,J =8.04 Hz, 1H), 7.58 (d,J= 7.28 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 6.11 (d,J= 7.31 Hz, 1H).
1,3-벤조티아졸-2-일(2-페닐-4-퀴나졸리닐)아세토니트릴(7)
Y = 83.6%; MS: 379.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 248 nm): 86%, rt. 7.09 min
1H NMR (DMSO-d6) d 12.86 (br s, 1H, exchangeable), 9.03 (d,J= 8.29 Hz, 1H), 8.43-8.34 (m, 2H), 7.99 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.87 (d,J =7.91 Hz, 1H), 7.83-7.67 (m, 5H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H).
(2-클로로피리미딘-4-일)[5-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세토니트릴(8)
Y = 58.6%; MS: 352.6 (M-1); HPLC (Conditions c, max plot): 99.8%, rt. 5.96 min
1H NMR (DMSO-d6) d 8.37 (d,J= 5.66 Hz, 1H), 8.21 (d,J= 8.29 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H).
(2-클로로-4-피리미딜)(3-메틸-1,3-벤조티아졸-2(3H)-일리덴)에탄니트릴(9)
건조 DMSO 내1(0.1g, 0.35 mmol)의 용액에 건조 K2CO3와 그리고 메틸 요오다이드가 부가되고 이 현탁액은 실온에서 2일 간 교반된다. 물의 부가로 형성된 침전은 여과되고 나서 중성 pH가 될때까지 물로 수세된다. 조 잔사는 진공하에 40℃에서 전조되어 따뜻한 아세토니트릴에서 적정되고, 5.6 mg (5%) 의 표제 화합물을 황색분말로 수득했다.
MS: 623 (2M+Na); HPLC (Conditions a, 388 nm):99%, rt. 5.31 min
1H NMR (DMSO-d6):d8.01 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.83 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.81 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H)
실시예 2: 1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노}-4-피리미딜)아세토니트릴 (10) 의 제조
건조 EtOH (3 ml) 내1(0.1g, 0.35 mmol)의 현탁액에 Et3N (0.05 ml, 0.35 mmol) 및 히스타민 (0.078g, 0.70 mmol)이 부가된다. 소니케이션 후, 이 황색 용액은 70℃에서 3일 간 교반된다. 형성된 황색 침전이 여과되고 H2O (2X)와 그리고 나서 EtOH (3X)로 수세되고 40℃에서 진공하에 건조되어, 47 mg (37%)의 표제 화합물을 밝은 황색분말로 수득했다: mp 257-258℃,
10은 DCM/TFA의 혼합물에 취해진다. 에테르의 부가에 의해 형성된 황색 침상 고체는 여과되고, 에테르(3X)로 수세되고 나서 40℃에서 진공하에 건조되어, 36 mg (29%)의 표제 화합물을 황색분말로 수득했다: mp 247-249℃, MS: 362.0 (M+1);HPLC (Conditions a, 265 nm): 98%, rt. 2.87 min;1H NMR (DMSO-d6) :d14.25 (br s, 2H, exchangeable), 11.05 (br s, 1H, exchangeable), 9.03 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 1 H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.40 (d,J= 7.1Hz, 1H), 3.97-3.55 (m, 3H), 3.11-3.05 (m, 2H).
CHN 분석: C18H15N7S. 2TFA: 계산치: C 44.83 %, H 2.91%, N 16.63%; 발견 : C 44.59 %, H 3.18%, N 16.43%
실시예 2에서 상술된 절차와 적절한 출발물질 및 시약을 사용함에 의해 다음의 부가적인 구조식II 의 벤조티아졸 유도체가 수득될 수 있다.
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(1-피페라지닐)-4-피리미딜]아세토니트릴(2 TFA )(11)
Y = 37%; MS: 337.2 (M+1); HPLC (Conditions a, 271 nm): 96%, rt. 2.58 min
1H NMR (DMSO-d6):d9.13 (br s, 2H, exchangeable), 7.96 (br d, 1H), 7.90 (d,J= 7.74 Hz, 1 H), 7.65 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.58 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 4.70-3.60 (m, 5H), 3.38-3.20 (m, 4H).
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(4-벤질-1-피페리디닐)-4-피리미딜]아세토니트릴(TFA )(12)
Y = 52%; MS: 426.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 394 nm): 99%, rt. 5.42 min
1H NMR (DMSO-d6):d7.94 (d,J= 7.78 Hz, 1 H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 3H), 6.50 (d,J= 6.2 Hz, 1H), 4.55-4.51 (m, 2H), 4.35-3.45 (m, 1H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.56 (d,J= 7.0 Hz, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.34-1.21 (m, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-피리미딜]아세토니트릴(2 TFA)(13)
Y = 30%; MS: 351.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 271 nm): 99%, rt. 2.54 min
1H NMR (DMSO-d6):d10.10 (br s, 2H, exchangeable), 8,05 (br d, 1H), 7.88 (d,J= 7.8 Hz, 1 H), 7.63 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.60 (d,J= 5.8 Hz, 1H), 4.95-4.70 (m, 2H), 4.42-3.68 (m, 1H), 3.67-3.50 (m, 2H), 3.48-3.31 (m, 2H), 3.26-3.05 (m, 2H), 2.86 (s, 3H).
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(4-모르폴리닐)-4-피리미딜]아세토니트릴(TFA)(14)
Y = 55%; MS: 338.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 270 nm): 99%, rt. 3.51 min
1H NMR (DMSO-d6):d7.94 (d,J= 7.8 Hz, 1 H), 7.79 (br d, 1H), 7.70 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.54 (d,J= 6.3 Hz, 1H), 4.40-3.65 (m, 9H)
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(메틸아미노)-4-피리미딜]아세토니트릴(TFA 염 )(15)
Y = 11%; MS: 282.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 270 nm): 97%, rt. 3.39 min
1H NMR (DMSO-d6):d11.70 (v br s, 1 H, exchangeable) 8.15-7.90 (m, 2H [1+1 exchangeable]), 7.85-7.55 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.43 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 4.81-3.78 (m, 1 H), 3.10 (s, 3H)
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1-피페라지닐}-4-피리미딜)-아세토니트릴(3 TFA)(16)
Y = 78%; MS: 450.2 (M+1); HPLC (Conditions a, 270 nm): 99 %, rt. 2.67min
1HNMR (DMSO-d6)d7.91 (br d, 1H), 7.86 (d,J= 7.73 Hz, 1H), 7.66 (d,J= 8.01 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.56 (d,J= 5.94 Hz, 1H), 4.10-3.93 (m, 4H), 3.85-3.42 (m, 5H), 3.32-3.23 (m, 4H), 3.18-3.04 (m, 8H)
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[4-(벤질옥시)-1-피페리디닐]-4-피리미딜}아세토니트릴(TFA)(17)
Y = 76.2%; MS: 442.2 (M+1); HPLC (Conditions a, 268 nm): 99%, rt. 5.00 min
1HNMR (DMSO-d6):d7.92 (d,J= 7.94 Hz, 1H), 7.70 (d,J= 8.08 Hz, 1H), 7.65 (br d, 1H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.32-7.22 (m, 2H), 6.46 (d,J= 6.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.20-4.06 (m, 2H), 3.81-3.72 (m, 1H), 3.70-3.59 (m, 2H),3.57-3.20 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 2H)
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(4-하이드록시-1-피페리디닐)-4-피리미딜]아세토니트릴(TFA )(18)
Y = 14%; MS: (M+1); HPLC (Conditions a, 271 nm): 97%, rt. 3.21 min1
1HNMR (DMSO-d6):d7.95 (d,J= 7.79 Hz, 1H), 7.72-7.65(m, 2H), 7.45-7.40(m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.48 (,d,J= 6.07 Hz, 1H), 4.60-3.75 (m, 5H), 3.58-3.51 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 2H)
1,3-벤조티아졸-2-일(2-하이드라지노-4-피리미딜)아세토니트릴(TFA)(19)
Y = 60%; MS: 283.0 (M+1); HPLC (271 nm): 98%, rt. 3.17 min
1H NMR (DMSO-d6):d9.78 (br s, 1H, exchangeable), 7.89-7.75 (m, 4H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.53 (br d, 1H), 4.25-3.40 (m, 1H).
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-4-피리미딜)아세토니트릴(2 TFA)(20)
Y = 30%; MS: 339.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 270 nm): 99%, rt. 2.69 min
1H NMR (DMSO-d6):d11.85 (v br s, 1H, exchangeable), 9.59(br s, 1H), 7.90(br d, 2H), 7.73 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.60 (br d, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.43 (d,J= 6.8 Hz, 1H), 4.25-3.70 (m, 3H), 3.51-3.41 (m, 2H), 2.87 (s, 6H).
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(디메틸아미노)-4-피리미딜]아세토니트릴(21)
Y = 12%; MS: 295.8 (M+1); HPLC (Conditions a, 270 nm): 99%, rt. 3.50 min
1H NMR (DMSO-d6):d11.20,(br s, 1 H), 7.88 (d,J= 7.76 Hz 1H), 7.69 (d,J= 8 Hz 1H), 7.46 (br d, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.38 (d,J= 6,9 Hz, 1H), 3.26 (s, 6H).
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-메톡시에틸)아미노]-4-피리미딜}아세토니트릴(22)
Y = 54%; MS: 326.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 273 nm): 99%, rt. 3.66 min
1HNMR (DMSO-d6):d10.83 (s, 1H), 7.85 (d,J= 7.54 Hz, 1H), 7.72 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.44 (d,J= 6.78 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.33 (d,J= 7.16 Hz, 1H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.62 (t,J= 5.27 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H)
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-하이드록시에틸)아미노]-4-피리미딜}아세토니트릴(23)
Y = 80%; MS: 312.2 (M+1); HPLC (Conditions a, 273 nm): 99%, rt. 3.16 min
1HNMR (DMSO-d6):d10.85 (s, 1H), 7.86 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.71 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.44 (d,J= 7.16 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.32 (d,J= 7.16 Hz, 1H), 4.92 (br s, 1H), 3.68 (br s, 4H)
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(프로필아미노)-4-피리미딜]아세토니트릴(24)
Y = 81%; MS: 310.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 273 nm): 95%, rt. 4.04 min
1HNMR (DMSO-d6):d10.91 (br s, 1H), 7.84 (d,J= 7.54 Hz, 1H), 7.71 (d,J= 8.29 Hz, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.42 (d,J= 6.78 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.31 (d,J= 7.53 Hz, 1H), 3.42-3.33 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.02-0.97 (m, 3H)
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}-4-피리미딜)아세토니트릴(TFA)(25)
Y = 57%, MS: 376.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 270 nm): 98%, rt. 2.80 min
1H NMR (DMSO-d6):d14.40 (br s, 1 H, exchangeable), 11.60 (br s, 1 H, exchangeable), 9.18 (s, 1H), 8.13 (br d, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.74-7.59 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.40 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 4.35 (t,J= 6.8 Hz, 2H), 3.70-3.45 (m, 2H), 5.05-4.20 (m, 1H), 2.35-2.10 (m, 2H)
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(1-피롤리디닐)-4-피리미딜]아세토니트릴(26)
Y = 27%, mp = 270-272℃, MS: 322.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 372 nm): 98%, rt. 3.90 min
1H NMR (DMSO-d6):d11.30 (v br s, 1 H, exchangeable), 7.86 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 7.66 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d,J= 6.8 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.33 (d,J= 6.8 Hz, 1H), 3.90-3.45 (m, 4H), 2.08-1.94 (m, 4H).
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-페닐에틸)아미노]-4-피리미딜}아세토니트릴(27)
Y = 46.1%; mp = 256℃ dec., MS: 371.8 (M+1); HPLC (Conditions a, 270 nm): 99%, rt. 4.64 min
1HNMR (DMSO-d6):d11.04 (br s, 1H), 7.71 (d,J= 8.29 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.45 (d,J= 7.16 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 5H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.33 (d,J= 7.17 Hz, 1H), 3.94-3.81 (m, 2H), 2.99 (t,J= 7.54 Hz, 2H)
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}-4-피리미딜)아세토니트릴(2 TFA)(28)
Y = 80%; mp = 247℃ dec., MS: 373.2 (M+1); HPLC (Conditions a, 266 nm): 99%, rt. 2.85 min
1HNMR (DMSO-d6)d8.70 (d,J= 5.28 Hz, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.67 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.44 (d,J= 7.14 Hz, 1H), 4.65-3.60 (m, 3H), 3.32-3.28 (m, 2H)
CHN 분석: C20H16N6S. 2TFA: 계산치: C 47.29 %, H 3.14%, N 13.79%; 발견: C 47.47 %, H 3.21%, N 13.71%
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-피리디닐메틸)아미노]-4-피리미딜}아세토니트릴(2 TFA)(29)
Y = 52%; mp = 250℃ dec., MS: 359.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 266 nm): 99%, rt. 2.84 min
1HNMR (DMSO-d6):d8.66 (d,J= 4.9 Hz, 1H), 8.38 (br s, 1H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.82 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.64 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.48 (d,J= 6.78 Hz, 1H), 5.00 (br s, 2H), 5.15-4.05 (m, 2H).
CHN 분석: C19H14N6S. 2TFA: 계산치: C 47.10 %, H 2.75%, N 14.33 %; 발견: C 46.93 %, H 2.96 %, N 14.24 %
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[4-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-4-피리미딜} 아세토니트릴(TFA)(30)
Y = 65%; MS: 453.2 (M+1); HPLC (Conditions a, 254 nm): 90%, rt. 4.39 min
1HNMR (DMSO-d6):d8.06 (d,J= 8.29 Hz, 1H), 8.01 (d,J= 8.67 hz, 1H), 7.91 (d,J=7.91 Hz, 1H), 7.80 (br d, 1H), 7.70 (d,J= 8.29 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 8.01-7.22 (very br m, 1H), 6.56 (d,J= 6.42 Hz, 1H), 5.40-5.33 (m, 1H), 4.79-4.74 (m, 2H), 4.90-3.90 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 2.37-2.27 (m, 4H)
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[4-(2-피라지닐)-1-피페라지닐]-4-피리미딜}아세토니트릴(TFA)(31)
Y = 88%; MS: 415.2 (M+1); HPLC (Conditions a, 254 nm): 99%, rt. 3.74 min
1HNMR (DMSO-d6):d8.39 (br d, 1H), 8.13 (dd,J= 2.64, 1.51 Hz, 1H), 7.97 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.88 (d,J= 2.63 Hz, 1H), 7.79 (br d, 1H), 7.71 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 8.13-7.26 (v br m, 1H), 6.53 (d,J= 6.78 Hz, 1H), 4.06-3.96 (m, 4H), 3.87-3.77 (m, 4H), 4.60-3.65 (m, 1H)
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[4-(2-피리미딜)-1-피페라지닐]-4-피리미딜}아세토니트릴(TFA)(32)
Y = 85%; MS: 415.2 (M+1); HPLC (Conditions a, 254 nm): 99%, rt. 3.81min
1HNMR (DMSO-d6):d8.44 (d,J= 4.52 Hz, 2H), 8.03 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.83 (br d, 1H), 7.78 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 8.44-7.27 (very br m, 1H), 6.71-6.68 (m, 1H), 6.56 (d,J= 6.4 Hz, 1H), 5.15-4.10 (m, 1H), 3.98 (s, 8H)
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(3-피리디닐)에틸]아미노}-4-피리미딜)아세토니트릴(2 TFA)(33)
Y = 74%; MS: 373.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 263 nm): 99%, rt. 2.92 min
1HNMR (DMSO-d6):d8.81 (d,J= 1.13 Hz, 1H), 8.71 (dd,J= 5.27 Hz,J= 1.13 Hz, 1H), 8.31 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.85-7.73 (m, 3H), 7.60 (br d, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.43 (d,J= 7.14 Hz, 1H), 6.00-4,40 (m, 2H), 4.05-3.87 (m, 2H), 3.19-3.15 (m, 2H)
1,3-벤조티아졸-2-일(5-브로모-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-4-피리미딜)-아세토니트릴(34)
Y = 2%; MS: 419.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 285 nm): 88%, rt. 8.00 min
1H NMR (DMSO-d6):d11.30 (v br s, 1 H, exchangeable), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.55 (br s, 1H), 3.75-3.45 (m, 2H), 3.15-2.95 (m, 2H), 2.64 (s, 6H).
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴(di TFA)(35)
Y = 53%; MS: 381.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 254 nm): 99.5%, rt. 2.80 min
1H NMR (DMSO-d6):d10.9 (v br s, 1 H, exchangeable), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.73 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.55 (d,J= 7.15, 1H), 4.24-3.18 (m, 12H).
1H NMR (D2O):d7.59 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.20 (d,J= 6.8, 1H), 3.89-3.82 (m, 6H), 3.45-3.32 (m, 6H)
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(4-{3-[(트리플루오로메틸)술포닐]아닐리노}피페리딘-1-일)피리미딘-4-일]아세토니트릴(TFA)(36)
Y = 69%; MS: 559.2 (M+1); HPLC (Conditions a, 254 nm): 96%, rt. 5.60 min
1H NMR (DMSO-d6):d7.94 (d,J= 7.54 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.27-7.16 (m, 4H), 6.72-6.59 (v br s, 1H),6.51-6.48 (br s, 1H), 4.50-3.40 (m, 5H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴(TFA)(37)
Y = 65%; MS: 3.93.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 254 nm): 98%, rt. 3.52 min
1H NMR (DMSO-d6):d11.50 (v br s, 1H, exchangeable), 8.15-8.02 (br s, 1H), 7.95-7.60 (m, 4H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.45 (br s, 1H), 3.70 -3.50 (m, 2H), 3.48-2.28 (m, 4H), 2.23-2.17 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 4H).
CHN 분석: C20H20N6O1S 계산치: C, 51.80 %, H 4.23 %, N 16.47 %; 발견: C 51.59 %, H 4.26 %, N 16.16 %
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{메틸[3-(메틸아미노)프로필]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴(di TFA)(38)
Y = 11%; MS: 353.2 (M+1); HPLC (Conditions a, 272 nm): 96%, rt. 2.88 min
1H NMR (DMSO-d6):d11.30 (v br s, 1H, exchangeable), 8.50-8.25 (br s, 2H), 7.92 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 6.46 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 4.00 -3.65 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.63-2.51 (m, 3H), 2.10-1.80 (m, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴(tri TFA 염)(39)
Y = 65.2 %; MS: 408.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 272 nm): 99.2%, rt. 2.67 min
1H NMR (DMSO-d6) d 7.94-7.91 (m, 2H), 7.74 (d,J= 7.92Hz, 1H), 7.56 (br d, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.40 (d,J= 7.17 Hz, 1H), 4.95-4.05 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.54-3.15 (m, 4H), 3.02-2.86 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.03-1.91 (m, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴 (di TFA 염)(40)
Y = 73.9 %; MS: 408.2 (M+1); HPLC (Conditions a, 272 nm): 99.6%, rt. 2.77 min
1H NMR (DMSO-d6) d 9.66 (br s, 1H), 7.94 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.73 (d,J=7.91 Hz, 1H) 7.55 (br d, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H),7.27-7.22 (m, 1H), 6.40 (d,J= 7.17 Hz, 1H), 4.15-3.52 (m, 7H[6+1]), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.29-3.19 (m, 2H), 3.16-3.00 (m, 2H), 2.15-2.01 (m, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴(41)
Y = 58.8 %; MS: 376.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 272 nm): 99.3%, rt. 3.09 min
1H NMR (DMSO-d6) d 11.20 (very br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.41 (d,J= 7.17 Hz, 1H), 4.60-4.10 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.11-3.02 (m, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴(42)
Y = 60.6 %; MS: 411.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 272 nm): 99.9%, rt. 4.94 min
1H NMR (DMSO-d6) d 11.25 (very br s, 1H), 10.98 (s, 1H),7.92-7.79 (m, 1H),7.71 (d,J= 7.92 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.28 (br d, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.44 (d,J= m7.17 Hz, 1H), 4.60-3.70 (m, 3H[2+1]), 3.12 (t,J= 7.15 Hz, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(4-하이드록시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴(43)
Y = 76 %; m.p. 258-261℃; MS: 388.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 272 nm):98.8%, rt. 4.00 min
1H NMR (DMSO-d6) d 9.25 (br s, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.59 (br d, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.12 (d,J= 8.29 Hz, 1H), 6.74 (d,J=8.29 Hz, 1H) 6.43 (d,J= 6.78 Hz, 1H), 3.89-3.71 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H)
Tert-부틸 ({4-[1,3-벤조티아졸-2-일(시아노)메틸]피리미딘-2-일}아미노)아세테이트(TFA 염)(44)
Y = 72 %; MS: 382.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 272 nm): 98.2%, rt. 4.37 min
1H NMR (DMSO-d6) d 11.30 (v br s, 1H, exchangeable), 7.92 (br s, 1H, exchangeable), 7.82 (d,J= 7.54 Hz, 1H), ), 7.75 (d,J= 8.23 Hz, 1H), 7.61 (br d, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.45 (d,J= 6.78 Hz, 1H), 4.50-3.80 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)
{2-[(3-아미노프로필)아미노]피리미딘-4-일}(1,3-벤조티아졸-2-일)아세토니트릴(di TFA)(45)
Y = 62 %; MS: 325.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 382 nm): 90.0%, rt. 2.67 min
1H NMR (DMSO-d6) d 11.60 (v br s, 1H, exchangeable), 7.99 (br s, 1H, exchangeable), 7.90 (d,J= 7.92 Hz, 1H), 7.75-7.49 (m, 3H), 7.44-7.37 (m,1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.39 (d,J= 7.16 Hz, 1H), 5.50-4.00 (m, 3H, exchangeable), 3.80-3.5 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.10-1.80 (m, 2H).
{2-[(2-아미노에틸)아미노]피리미딘-4-일}(1,3-벤조티아졸-2-일)아세토니트릴(di TFA)(46)
Y = 86 %; MS: 311.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 382 nm): 95 %, rt. 2.64 min
1H NMR (DMSO-d6) d 11.60 (v br s, 1H, exchangeable), 7.95-7.86 (m, 3H), 7.73 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.59 (br d, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.43 (d,J= 7.16 Hz, 1H), 5.50-4.00 (m, 3H, exchangeable), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴(di TFA 염)(47)
Y = 54 %; m.p. 204-205℃; MS: 353.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 272 nm): 98%, rt. 2.75 min
1H NMR (DMSO-d6) d 11.4 (v br s, 1H), 9.43 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.91 Hz, 1H). 7.90 (br s, 1H), 7.73 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.55 (br d, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.39 (d,J= 7.14 Hz, 1H), 4.80-4.00 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.24-3.13 (m, 2H), 2.78 (d,J= 4.14 Hz, 6H), 2.11-1.99(m, 2H)
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴(di TFA 염)(48)
Y = 12 %; m.p. 228-230℃; MS: 379.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 270 nm): 99.9%, rt. 2.84 min
1H NMR (DMSO-d6) d 9.18 (br s, 1H), 7.89-7.87 (m, 2H), 7.74 ( d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.45 (d,J= 7.17 Hz, 1H), 5.25-4.30 (m, 1H), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.63-3.50 (m, 2H), 3.48-3.37 (m, 2H), 3.07-2.92 (m, 2H), 1.90-1.30 (m, 6H)
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴 (di TFA 염)(49)
Y = 46 %; m.p. 219-220 ℃; MS: 376.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 270 nm) 99.8%, rt. 2.73 min
1H NMR (DMSO-d6) d 14.15 (br s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.74-7.64 (m, 3H), 7.54 (br d, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.41 (d,J= 7.14 Hz, 1H), 4.50-3.88 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.10-3.05 (m, 2H)
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(벤질아미노)피리미딘-4-일]아세토니트릴(50)
Y = 78 %; MS: 358.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 254 nm): 99.2%, rt. 4.40 min
1H NMR (DMSO-d6) d 8.30 (br t, 1H), 7.84 (d,J= 7.53 Hz, 1H), 7.71 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.65 (br d, 1H), 7.46-7.34 (m, 5H), 7.28-7.22 (m, 2H), 6.47 (d,J= 7.14 Hz, 1H), 5.2-4.5 (m, 1H), 4.86 (br d, 2H).
이소프로필 3-({4-[1,3-벤조티아졸-2-일(시아노)메틸]피리미딘-2-일}아미노)프로파노에이트(51)
Y = 5%; MS: 382.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 254 nm): 98 %, rt. 5.66 min
1H NMR (DMSO-d6) d 8.56 (br d, 1H), 7.97 (d,J= 7.16 Hz, 1H), 7.91 (d,J= 6.40 Hz, 1H), 7.81 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 5.03-4.94 (m, 1H), 4.68-4.64 (m, 2H), 4.10-4.03 (m, 2H), 1.29 (d,J= 6.40 Hz, 6H).
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(3-하이드록시프로필)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴(52)
Y = 44%; MS: 326.0 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 99 %, rt. 3.26 min
1H NMR (DMSO-d6) d 10.81 (br s, 1H, exchangeable), 7.84 (d,J= 7.54 Hz, 1H), 7.71 (d,J= 8.29 Hz, 1H), 7.49 (br s, 1H, exchangeable), 7.43-7.32 (m, 2H),7.21-7.15 (m, 1H), 6.32 (d,J= 7.20 Hz, 1H), 4.65-4.50 (br s, 1H, exchangeable), 3.80-3.50 (m, 4H), 1.90-170 (m, 2H)
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴(di TFA 염)(53)
Y = 46 %; MS: 359.0 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 99.7%, rt. 2.56 min
1H NMR (DMSO-d6) d 8.87 (s, 1H), 8.64 (d,J= 4.9 Hz, 1H), 8.29-8.26 (m, 2H), 7.84-7.63 (m, 4H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.46 (d,J= 7.16 Hz, 1H), 4.97 (br d, 2H).
(2-아미노피리미딘-4-일)(1,3-벤조티아졸-2-일)아세토니트릴(54)
에탄올(10ml) 내 암모니아 2M 용액 내1(0.1g, 0.35mmol)의 현탁액이 파르(Parr) 베셀에서 3시간동안 150℃로 가열된다. 이 용액을 실온으로 냉각하고 형성된 황색 침전을 여과하고 나서 에탄올/물 1:1 및 물로 완전히 수세한다. 침전은 40℃에서 진공하에 건조되어, 48 mg (51%)의 표제 화합물을 황색분말로 수득했다.
MS: 268.0 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 95 %, rt. 3.20 min
1H NMR (DMSO-d6) d 10.92 (br s, 1H, exchangeable), 7.79 (d,J= 7.16 Hz, 1H), 7.70 (d,J= 7.01 Hz, 1H), 7.42-7.15 (m, 5H), 6.34 (d,J= 7.54 Hz, 1H)
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴(di TFA 염)(55)
Y = 46.5%; MS: 359.0 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot) 99%, rt. 2.55 min
1H NMR (DMSO-d6) d 8.77 (d,J= 6.4 Hz, 1H), 8.33 (br t, 1H), 7.95-7.93 (br d, 2H), 7.79 (d,J= 7.54 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.43 (d,J= 7.17 Hz, 1H), 5.05 (br d, 2H), 5.6-4.4 (br s, 1H).
tert-부틸 4-[2-({4-[1,3-벤조티아졸-2-일(시아노)메틸]피리미딘-2-일}아미노)에틸]-페닐카바메이트(56)
Y = 75%; MS: 487.2 (M+1); HPLC (Conditions d, max plot): 98%, rt. 6.30 min.
1H NMR (DMSO-d6) d 10.86 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.72 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.68 (d,J= 7.54 Hz, 1H), 7.51 (br t, 1H), 7.44-7.34 (m, 4H), 7.22-7.15 (m, 3H), 6.33 (d,J= 7.53 Hz, 1H), 3.88-3.78 (m, 2H), 2.94-2.89 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
(2-{[2-(4-아미노페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)(1,3-벤조티아졸-2-일)아세토니트릴(di TFA)(57)
Y = 73%. (염); MS: 387.2 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 98.3%, rt.3.02 min
1H NMR (DMSO-d6) d 7.93 (br d, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.55 (br d, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.26-7.17 (m, 3H), 6.40 (d,J= 7.16 Hz, 1H), 4.9-4.2 (v br s, 1H), 3.94-3.82 (m, 2H), 2.99 (t,J= 7.16 Hz, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴(58)
Y = 75 %; MS: 432.0 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 99%, rt. 4.26 min
1H NMR (DMSO-d6) d 7.85 (br t, 1H), 7.76-7.68 (m, 3H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 2H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.47 (d,J= 6.78 Hz, 1H), 5.4-4.7 (very br s, 1H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.93 (t,J= 7.16 Hz, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴(59)
Y = 76 %; MS: 402.0 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 99.9%, rt. 4.59 min
1H NMR (DMSO-d6) d 7.82 (br t, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.62 (br d, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 6.92-6.83 (m, 3H), 6.45 (d,J= 7.16 Hz, 1H), 4.2-3.65 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.97 (t,J= 7.16 Hz, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(2-플루오로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴(60)
Y = 76 %; MS: 390.2 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 99.7%, rt. 4.41 min
1H NMR (DMSO-d6) d 7.88 (br t, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.60 (br d, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.33-7.16 (m, 4H), 6.44 (d,J= 7.17 Hz, 1H), 4.20-3.60 (m, 3H), 3.04 (t,J= 7.14 Hz, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일[2-({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리미딘-4-일]아세토니트릴(61)
Y = 84 %; MS: 440.0 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 99.3%, rt. 4.79 min
1H NMR (DMSO-d6) d 7.89 (br t, 1H), 7.75-7.54 (m, 7H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.45 (d,J= 7.14 Hz, 1H), 4.45-3.70 (m, 3H), 3.11 (t,J= 6.78 Hz, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴(TFA)(62)
Y = 47% (염); MS: 386.0 (M-1); HPLC (Conditions c, max plot): 99%, rt. 3.87 min
1H NMR (DMSO-d6) d 7.83 (br t, 1H), 7.75-7.57 (m, 3H), 7.50-7.24 8m, 9H), 6.42 (d,J= 7.14 Hz, 1H), 4.90 (br t, 1H), 4.48-3.75 (m, 1H), 3.68-3.53 (m, 2H)
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일] 아미노}에틸)아미노] 피리미딘-4-일}아세토니트릴(63)
Y = 89%; MS: 456.2 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 97.8%, rt. 3.78 min
1H NMR (DMSO-d6) d 8.29-8.19 (m, 1H), 8.00 (br t, 1H), 7.87 (d,J= 7.54 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 3H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.70-6.58 (m, 2H), 6.50 (d,J= 6.78 Hz, 1H), 4.65-3.60 (m, 5H).
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴(TFA)(64)
Y = 70% (염); MS: 406.0 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 99.7%, rt. 4.91 min
1H NMR (DMSO-d6) d 7.85-7.73 (m, 3H), 7.60 (br d, 1H), 7.41-7.24 (m, 7H), 6.44 (d,J= 7.17 Hz, 1H), 3.98-3.50 (m, 3H), 3.04-2.99 (m, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(3,4-di클로로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴(TFA)(65)
Y = 56% (염); MS: 440.0 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 99.6%, rt. 5.15 min
1H NMR (DMSO-d6) d 7.75-7.73 (m, 3H), 7.62-7.58 (m, 3H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 6.44 (d,J= 7.17 Hz, 1H), 4.20-3.60 (m, 3H), 3.01 (t,J= 6.78 Hz, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴(TFA)(66)
Y = 69% (염); MS: 402.0 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot) 99.6%, rt. 4.33 min
1H NMR (DMSO-d6) d 7.75-7.69 (m, 3H), 7.61 (br d, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 3H), 6.86 (d,J= 8.28 Hz, 2H), 6.38 (d,J= 7.16 Hz, 1H), 4.15-3.65 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.9-2.85 (m, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(4-메틸페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴(TFA)(67)
Y = 72 % (염); MS: 386.0 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 100% rt. 4.66 min
1H NMR (DMSO-d6) d 7.87 (br t, 1H), 7.76-7.67 (m, 3H), 7.47-7.42 (m, 1H),7.32-7.27 (m, 1H), 7.23-7.14 (m, 4H), 6.47 (d,J= 7.14 Hz, 1H), 4.20-3.55 (m, 3H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(3-플루오로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴(TFA)(68)
Y = 34% (염); MS: 390.0 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 98.4%, rt. 4.72 min
1H NMR (DMSO-d6) d 7.90-7.67 (m, 3H), 7.57 (br d, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 3H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.42 (d,J= 7.14 Hz, 1H), 4.50-3.70 (m, 3H), 3.05-3.00 (m, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(4-펜옥시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴(69)
Y = 71%; MS: 464.2 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 98%, rt. 5.34 min
1H NMR (DMSO-d6) d 7.80-7.68 (m, 3H), 7.60 (br d, 1H), 7.44-7.33 (m, 5H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 4H), 6.43 (d,J= 6.78 Hz, 1H), 4.0-3.40 (m, 3H), 2.99 (t,J= 6.78 Hz, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(2-펜옥시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴(70)
Y = 55%; MS: 464.2 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 98%, rt. 5.29 min
1H NMR (DMSO-d6) d 7.88 (br t, 1H), 7.73 (d,J= 7.92 Hz, 1H), 7.64 (br d, 1H), 7.58 (br d, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.32-7.17 (m, 5H), 7.06-6.91 (m, 1H), 6.88-6.85 (m, 3H), 6.42 (d,J= 6.78 Hz, 1H), 4.22-3.60 (m, 3H), 3.01 (t,J= 6.78 Hz, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(4-브로모페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴(71)
Y = 96%; MS: 450.0 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 99.6%, rt. 5.01 min
1H NMR (DMSO-d6) d 7.81-7.68 (m, 3H), 7.60 (br d, 1H), 7.53 (d,J= 8.28 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 3H), 6.43 (d,J= 7.16 Hz, 1H), 4.12-3.55 (m, 3H), 3.01-2.96 (m, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴(72)
Y = 73%; MS: 389.8 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 99.6%, rt. 4.72 min
1H NMR (DMSO-d6) d 7.75-7.70 (m, 3H), 7.59 (br d, 1H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.43 (d,J= 7.17 Hz, 1H), 4.32-3.65(m, 3H [2+1]), 2.99 (t,J= 7.16 Hz, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-[1,1'-비페닐]-4-일에틸)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴(73)
Y = 24%; MS: 448.2 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 97.8%, rt. 5.08 min
1H NMR (DMSO-d6) d 8.00-7.63 (m, 7H), 7.49-7.33 (m, 6H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.44 (d,J= 6.78 Hz, 1H), 4.15-3.40 (m, 3H[2+1]), 3.20-3.08 (m, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-{4-[하이드록시(옥시도)아미노]페닐}에틸)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴(74)
Y = 33.8%; MS: 417.2 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 98.7%, rt. 4.21 min
1H NMR (DMSO-d6) d 8.21 (d, J = 8.66 Hz, 2H), 7.88 (br t, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.66 Hz, 2H), 7.54 (br d, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.41 (d, J = 7.17 Hz, 1H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.55-3.10 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴(75)
Y = 77.6%; MS: 361.2 (M-1); HPLC (Conditions c, max plot): 99.4%, rt. 2.79 min
1H NMR (DMSO-d6) d 8.59 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (d,J= 7.54 Hz, 1H), 7.75 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.67 (br d, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 6.51 (d,J= 7.16 Hz, 1H), 5.05-4.25 (m, 3H[2+1]), 4.10-3.98 (m, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[3-(1H-피라졸-1-일)프로필]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴(76)
Y = 70%; MS: 374.0 (M-1); HPLC (Conditions c, max plot): 94.8%, rt. 3.40 min
1H NMR (DMSO-d6) d 7.95 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.62 (br d, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.45 (d,J= 7.17 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.30-3.85 (m, 3H), 3.62-3.48 (m, 2H), 2.21-2.06 (m, 2H).
4-[2-({4-[1,3-벤조티아졸-2-일(시아노)메틸]피리미딘-2-일}아미노)에틸]벤젠-술폰아미드(77)
Y = 80%; MS: 449.0 (M-1); HPLC (Conditions c, max plot): 99%, rt. 3.28 min
1H NMR (DMSO-d6) d 11.20 (v br s, 1H, exchangeable), 7.81-7.65 (m, 5H), 7.57-7.50 (m, 3H), 7.44-7.22 (m, 4H), 6.43 (d,J= 6.78 Hz, 1H), 4.10-3.80 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H).
{2-[(2-피리미딘-3-일에틸)아미노]피리미딘-4-일}[5-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세토니트릴(di TFA)(78)
Y = 30%; MS: 441.2 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 96%, rt. 3.39 min
1H NMR (DMSO-d6) d 11.20 (v br s, 1H, exchangeable), 8.77 (d,J= 1.88 Hz, 1H), 8.70-8.67 (m, 1H), 8.24 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 8.02-7.94 (m, 2H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 6.39 (d,J= 7.14 Hz, 1H), 4.10-3.85 (m, 2H), 3.30-3.00 (m, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴(TFA)(79)
Y = 31%; MS: 447.8 (M-1); HPLC (Conditions c, max plot): 99%, rt. 2.60 min
1H NMR (DMSO-d6) d 8.40-8.29 (br d, 1H, exchangeable), 7.78-7.60 (m, 4H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 6.47 (d,J= 6.78 Hz, 1H), 5.25-5.05 (m, 2H).
실시예 3: 1,3-벤조티아졸-2-일[2-(벤질옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴 (80) 의 제조
건조 DMA (1 ml) 내 NaH (60% in oil, 0.056g, 1.4 mmol)의 현탁액에 건조 DMA(1ml) 내 벤질알코올 (0.07 ml, 0.7 mmol)의 용액이 부가되고 이 현탁액은 실온에서 1시간 동안 교반된다. DMA (1 ml) 내1의 용액이 점적부가되고 이 현탁액은 100℃까지 교반하에 비활성 분위기 ON 하에 가열된다.이 반응은 물+NaCl 포화 수용액의 부가(최종 부피 15 ml 까지)로 종료된다. 4℃에서 2시간 후, 형성된 침전은 여과되고 중성 pH로 될때까지 물로 수세된다. 수득된 고체는 아세토니트릴에서 황류되고, 실온으로 냉각된 다음 여과되고 아세토니트릴(3X)로 수세된다. 잔사는 진공하에서 40℃ ON에서 건조되어, 0.082g (33%)의 표제 화합물이 황색분말로 수득된다: mp 196-198℃, MS: 359.0 (M+1); HPLC (Conditions a, 262 nm): 99%, rt. 4.99 min.1HNMR (DMSO-d6)d12.74 (br s, 1H, exchangeable) 7.95 (d,J= 7.53 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.50-7.32 (m, 4H), 7.29-7.19 (m, 1H), 6.74-6.61 (br d, 1H), 5.68 (s, 2H)
실시예 3에서 상술된 절차와 적절한 출발물질 및 시약을 사용함에 의해 다음의 부가적인 구조식III 의 벤조티아졸 유도체가 수득될 수 있다.
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(4-피리딘-3-일벤질)옥시]피리미딘-4-일}아세토니트릴(81)
Y = 20%; MS: 436.0 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 97%, rt. 3.43 min
1H NMR (DMSO-d6) d 9.05 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 8.71-8.68 (br d, 1H), 8.42-8.38 (m, 1H), 7.98-7.84 (m, 4H), 7.75-7.70 (m, 4H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.29-7.23(m, 1H), 6.71 (br d, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.15-3.50 (m, 1H).
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(피리딘-4-일메톡시)피리미딘-4-일]아세토니트릴(TFA)(82)
Y = 20%; MS: 360.2 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 97.9%, rt. 2.91 min
1H NMR (DMSO-d6) d 8.77 (dd,J= 6.41 Hz, 1.51 Hz, 2H), 8.01 (br d, 1H), 7.94 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.86 (d,J= 6.41 Hz, 2H), 7.70 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.79 (br d, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.15-3.80 (m, 1H).
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(피리딘-2-일메톡시)피리미딘-4-일]아세토니트릴(TFA)(83)
Y = 42% (염); MS: 360.0 (M+1); HPLC (Conditions c, 254 nm): 96%, rt. 3.30 min
1H NMR (DMSO-d6) d 8.66 (d,J= 4.9Hz, 1H), 7.97-7.88 (m, 3H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.74 (d,J= 6.03 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(3-피리딘-2-일프로폭시)피리미딘-4-일]아세토니트릴(TFA)(84)
Y = 33% (염); MS: 386.0 (M-1); HPLC (Conditions c, max plot) 88%, rt. 2.93 min
1H NMR (DMSO-d6) d 8.98 (d,J= 5.27 Hz, 1H), 8.20-8.15 (m, 1H), 7.91 (d,J= 7.54 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 3H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.66 (d,J= 6.41 Hz, 1H), 4.69 (t,J= 6.03 Hz, 2H), 3.12 (t,J= 7.54 Hz, 2H), 2.35-2.27 (m, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(4-메톡시벤질)옥시]피리미딘-4-일}아세토니트릴(85)
Y = 61%; MS: 387.0 (M-1); HPLC (Conditions d, max plot): 98%, rt. 5.74 min
1H NMR (DMSO-d6) d 12.69 (br s, 1H, exchangeable), 7.92 (d,J= 7.54 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.50 (d,J= 8.66 Hz, 2H), 7.41-7.55 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.98 (d,J= 8.67 Hz, 2H), 6.63 (d,J= 6.4 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(피리딘-3-일메톡시)피리미딘-4-일]아세토니트릴(TFA)(86)
Y = 65% (염); MS: 357.8 (M-1); HPLC (Conditions c, max plot): 99%, rt. 2.86 min
1H NMR (DMSO-d6) d 8.91 (d,J= 1.51 Hz, 1H), 8.71-8.68 (m, 1H), 8.23 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.75 (d,J= 6.39 Hz, 1H), 5.76 (s, 3H), 5.9-5.0 (very brs, 1H).
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]피리미딘-4-일}아세토니트릴(87)
Y = 27%; MS: 400.8 (M-1); HPLC (Conditions d, max plot): 95%, rt. 5.79 min
1H NMR (DMSO-d6) d 12.65 (br s, 1H, exchangeable), 7.82-7.70 (m, 3H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.90 (d,J= 8.28 Hz, 2H), 6.60 (d,J= 6.4 Hz, 1H), 4.85-4.80 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.12-3.07 (m, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일[2-([1,1'-비페닐]-3-일메톡시)피리미딘-4-일]아세토니트릴(88)
Y = 40 %; MS: 433.0 (M-1); HPLC (Conditions c, max plot): 98%, rt. 7.12 min
1H NMR (DMSO-d6) d 12.74 (br s, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.75-7.67 (m, 4H), 7.56-7.37 (m, 6H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.67 (br d, 1H), 5.77 (s, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(3,4,5-tri메톡시벤질)옥시]피리미딘-4-일}아세토니트릴(89)11998
Y = 18 %; MS: 447.0 (M-1); HPLC (Conditions c, max plot): 92%, rt. 5.24 min
1H NMR (DMSO-d6) d 12.71 (br s, 1H), 7.95 (d,J= 8.18 Hz, 1H), 7.90-7.72 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.67 (br d, 1H),5.59 (s, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.65 (s, 3H).
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(3,4-디클로로벤질)옥시]피리미딘-4-일}아세토니트릴(90)
Y = 5%; MS: 424.8 (M-1); HPLC (Conditions c, max plot): 98%, rt. 6.79 min
1H NMR (DMSO-d6) d 7.82-7.72 (m, 3H), 7.64 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), ), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.53-6.50 (br d, 1H), 5.51 (s, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일[2-({3-[(디메틸아미노)메틸]벤질}옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴(TFA)(91)
Y = 28%; MS: 416.2 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 98 %, rt. 2.96 min
1H NMR (DMSO-d6) d 9.79 (br s, 1H, exchangeable), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.74-7.39 (m, 7H), 7.29-7.23 (m, 1H), 6.73 (d,J= 6.11 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.72 (s, 6H)
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(1-옥시도피리딘-3-일)메톡시]피리미딘-4-일}아세토니트릴(92)12149
Y = 16%; MS: 3.74.0 (M-1); HPLC (Conditions c, max plot): 90 %, rt. 2.78 min
1H NMR (DMSO-d6) d 9.95 (br s, 1H, exchangeable), 7.94-7.64 (m, 6H), 7.56-7.53(m, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 6.72 (br d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.05-3.00 (m, 8H)
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]옥시}피리미딘-4-일)아세토니트릴(TFA)(93)
Y = 20%; MS: 458.2 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 99 %, rt. 2.80 min
1H NMR (DMSO-d6) d 8.47 (s, 1H), 8.22 (d,J= 6.03 Hz, 1H), 7.98-7.94 (m, 2H), 7.31 (d,J= 8.28 Hz, 1H), 7.62-7.33 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.82-6.68 (br d, 1H), 5.64 (s, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(4-피리딘-2-일벤질)옥시]피리미딘-4-일}아세토니트릴(TFA)(94)
Y = 34%; MS: 435.0 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 99 %, rt. 3.22 min
1H NMR (DMSO-d6) d 8.80 (d,J= 4.14 Hz, 1H), 8.24 -7.79 (m, 10H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 6.82 (br d, 1H), 5.89 (s, 2H).
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[4-(피페리딘-1-일메틸)벤질]옥시}피리미딘-4-일)아세토니트릴(TFA)(95)
Y = 15%; MS: 456.2 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 97 %, rt. 3.00 min
1H NMR (DMSO-d6) d 9.27 (br s, 1H, exchangeable), 7.93-7.39 (m, 10H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.72 (br d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.28 (d,J= 4.9 Hz, 1H), 3.80-3.20 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 2H), 1.79-1.27 (m, 6H).
실시예 4: 1,3-벤조티아졸-2-일[2-(4-메톡시펜옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴 (96) 의 제조
DMSO (7 ml) 내1(0.300 g, 1.05 mmol)의 용액에 4-메톡시페놀 (0.261g, 2.1 mmol)과 세슘 카보네이트 (1.7 g, 5.25 mmol)이 부가되고 이 현탁액은 100℃에서 8일 간 교반된다. 실온으로 냉각 후 이 현탁액을 얼음/물에 따르고 산물은 AcOEt로 추출된다. 유기상은 물로 그리고 나서 브라인으로 수세되고, MgSO4에서 건조되고 건고된다. 잔사는 뜨거운 EtOH에서 적정되고 나서 여과되고 진공하에서 50℃에서 밤새 건조되어 202 mg (51%)의 표제 화합물이 수득된다.
MS: 375.0 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 99%, rt. 5.21 min
1H NMR (DMSO-d6) d 8.16 (br d, 1H), 7.60 (d,J= 8.29 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 3H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.83 (br d, 1H), 3.86 (s, 3H).
실시예 4에서 상술된 절차와 적절한 출발물질 및 시약을 사용함에 의해 다음의 부가적인 구조식III 의 벤조티아졸 유도체가 수득될 수 있다.
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(4-부톡시펜옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴(97)
Y = 42%; MS: 415.0 (M-1); HPLC (Conditions c, max plot): 90%, rt. 6.16 min
1H NMR (DMSO-d6) d 12.97 (br s, 1H, exchangeable), 8.20-8.05 (br d, 1H), 7.60-7.56 (br d, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.79 (d,J= 5.65 Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.97 (m, 3H).
{2-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)펜옥시]피리미딘-4-일}(1,3-벤조티아졸-2-일)아세토니트릴(98)
Y = 8.5%; MS: 469.2 (M-1); HPLC (Conditions c, max plot): 94.8%, rt. 4.10 min
1H NMR (DMSO-d6) d 8.18-8.10 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.28-7.10 (m, 5H), 6.83 (br d, 1H), 3.23-3.17 (m, 4H), 2.07 (s, 3H).
[2-(4-메톡시펜옥시)피리미딘-4-일][5-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세토니트릴(99)
Y = 33%; MS: 443.2 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 99%, rt. 6.09 min
1H NMR (DMSO-d6) d 8.04-7.89 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.32 (d,J= 9.05 Hz, 2H), 7.12 (d,J= 9.05 Hz, 2H), 6.83 (d,J= 6.40 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
실시예 5: 1,3-벤조티아졸-2-일(피리미딘-4-일)아세토니트릴 (100)
초산 내1(0.1g, 0.35 mmol)의 용액에 소디움 아세테이트(29 mg, 0.35 mmol)와 목탄 상 팔라듐 (20 mg)이 부가된다. 이 현탁액은 70℃까지 3.5 바의 수소하에 3시간 동안 가열된다. 실온으로 냉각 후, 이 현탁액은 셀라이트를 통해 여과되고 초산이 증류된다. 밝은 황색분말이 에틸 아세테이트와 수산화 나트륨 수용액 10%에 취해진다. 3회 추출 후 유기상은 브라인으로 완전히 수세되고 MgSO4상에서 건조되고 건고된다. HPLC에 의한 정제와 50℃에서 진공하에서 건조후, 12 mg (13%)의 표제 화합물이 황색분말로 수득된다.
MS: 253.2 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 98%, rt. 3.35 min
1H NMR (DMSO-d6) d 8.61 (s, 1H), 8.00-7.73 (m, 3H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 6.90 (br d, 1H), 3.87 (s, 3H).
실시예 6: N-[2-({4-[1,3-벤조티아졸-2-일(시아노)메틸]피리미딘-2-일}아미노)에틸]-4-클로로벤즈아미드 (TFA 염) (101)
DCM/DMF 3/1 (4ml) 내46(0.1g, 0.32 mmol)의 용액에p-클로로 벤질클로라이드 (0.056g, 0.32 mmol)과 트리에틸아민 (0.09 ml, 0.64 mmol)이 부가되고 이용액은 실온에서 밤새도록 그리고 나서 40℃에서 3시간 동안 교반된다. 실온으로 냉각 후 형성된 침전은 여과되고 DCM으로 그리고 나서 물로 수세된다. 아세토니트릴에서 재결정 후, 98 mg (68%)의 표제 화합물(염기)이 황색분말로 수득된다.
이 산물은 DCM/TFA의 혼합물에 취해진다. 에테르의 부가에 의해 형성된 황색 침상 고체가 여과되고 에테르(3X)로 수세되고 나서 진공하에서 40℃에서 건조되어, 105 mg의 표제 화합물이 황색분말로 수득된다:
MS: 449.2 (M+1); HPLC (Conditions c, max plot): 95%, rt. 3.99 min
1H NMR (DMSO-d6) d 8.80-8.75 (m, 1H), 7.96-7.41 (m, 9H), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.47 (d,J= 6.78,1H), 4.50-3.30 (m, 5H).
실시예 7: 1,3-벤조티아졸-2-일(2-메톡시-4-피리미딜)-아세토니트릴 (102) 의 제조
건조 MeOH (3 ml) 내1(0.1g, 0.35 mmol)의 현탁액에 MeONa (0.08 g, 1.4 mmol) 와 Et3N (0.05ml, 0.35 mmol)가 부가되고 이 현탁액은 60℃까지 6일 간 데웨진다. 잔존하는 고체는 여과되고 여액은 건고된다. 수득된 고체 잔사는 중성 pH가 될때 까지 물로 수세되고 나서, 진공하에서 40℃에서 건조되어 44 mg (45%)의 표제 화합물이 황색분말로 수득된다.: mp 234 .℃ dec., MS : 283 (M+1); HPLC (Conditions a, 262 nm) : 97%, rt. 3.40 min;
1HNMR (DMSO-d6)d7.79 (d,J= 4.52 Hz, 1H), 7.78 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.55 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.53 (br d, 1H), 4.02 (s, 3H)
실시예 8: 약학적 제형의 제조
다음 제형 실시예는 본 발명에 따른 대표적인 약학적 조성물을 설명하나 여기에 제한되지는 않는다.
제형 1 -타블렛
구조식I의 벤즈아졸 화합물이 건조 분말로 건조 젤라틴 결합제와 약 1:2 중량비로 혼합된다. 소량의 마그네슘 스테아레이트가 윤활제로 부가된다. 이 혼합물은 240-270 mg 타블렛 (타블렛 당 80-90 mg 의 활성 벤즈아졸 화합물)으로 타블렛 압압된다.
제형 2 -캡슐
구조식I의 벤즈아졸 화합물이 건조 분말로 스타치 희석제와 약 1:1 중량비로 혼합된다. 이 혼합물은 250 mg 캡슐 (캡슐 당 125 mg 의 활성 벤즈아졸 화합물)에 충진된다.
제형 3 -액제
구조식I의 벤즈아졸 화합물(1250 mg), 슈크로스 (1.75 g) 및 크산탄 검(4 mg) 을 혼합하여, No. 10 메쉬 U.S. 체(sieve)를 통과시키고나서 물에 마이크로크리스탈린 셀루로스 및 소디움 카르복시메틸 셀루로스 (11:89, 50 mg)의 미리 제조된 용액과 혼합한다. 소디움 벤조에이트 (10 mg), 향료, 및 색제가 물로 희석되어 교반하면서 부가된다. 그 다음 충분한 물이 부가되어 전체 5 mL부피로 제조된다.
제형 4 -타블렛
구조식I의 벤즈아졸 화합물이 건조 분말로 건조 젤라틴 결합제와 약 1:2 중량비로 혼합된다. 소량의 마그네슘 스테아레이트가 윤활제로 부가된다. 이 혼합물은 450-900 mg 타블렛 (타블렛 당 150-300 mg 의 활성 벤즈아졸 화합물)으로 타블렛 압압된다.
제형 5 -주사제
구조식I의 벤즈아졸 화합물이 완충 멸균 식염수인 주사가능한 수성 배지에 약 5 mg/mL의 농도로 용해된다.
실시예 9: 생물학적 어세이
본 기술 분야의 통상인은 본 발명의 벤즈아졸 화합물의 활성을 분석하기 위해 사용될 수 있는 다양한 분석을 쉽게 동정할 수 있다. 아래에 특정된 분석은 JNK의 조절과 그에 따라서 아파토시스(apoptosis)를 조절하기 위한 본 발명의 벤즈아졸 화합물의 적정성을 분석하기 위한 예로 인용된다.
JNK 2 및 3 효소 어세이:JNK3 및/또는 2 어세이 96 웰 MTT 플레이트에서, 0.5 mg 의 재조합 유전자, 1 mg의 재조합 유전자로 미리활성화된 GST-JNK3 또는 GST-JNK2, 바이오틴화 GST-c-Jun 및 2 mM33g-ATP (2 nCi/ml)를 하나 또는 그 이상의 벤즈아졸저해제의 존재 또는 비존재 하에, 50 mM Tris-HCl, pH 8.0; 10 mM MgCl2; 1 mM 디티오트레이톨, 및 100 mM NaVO4를 함유하는 50 ml의 반응 부피에서 배양함에 의해 수행된다. 배양은 실온에서 120분 간 수행되고 포스페이트 살린 버퍼에 250 mg 의 스트렙타비딘-도포 SPA 비드 (Amersham, Inc.)*, 5 mM EDTA, 0.1% 트리톤 X-100 및 50 mM ATP를 함유하는 200 ㎕의 용액의 부가로 종료한다. 실온에서 60분 간 배양 후 비드는 1500 x g 에서 5분 간 원심분리하여 침전되고 5 mM EDTA, 0.1% 트리톤 X-100 및 50 mM ATP를 함유하는 200 ㎕ 의 PBS에 재현탁되고 상술한 비드의 침전 후 신틸레이션 β카운터로 방사능이 측정된다. GST-c Jun 을 바이오틴화 GST-1ATF2또는 미에린 베이식 프로테인으로 치환함에 의해 이 어세이는 미리 활성화된 p38 및 ERK MAP 키나제의 저해를 각각 측정하는데 사용될 수 있다.
몇 실시예의 화합물에 대한 대표적인 값이 아래 나타난 표에 주어진다:
화합물 No. JNK3 IC 50 (nM) JNK2 IC 50 (nM) p38 IC 50 (nM) ERK2 IC 50 (nM)
1 290 500 >30000 >30000
4 350 970 >30000 >30000
10 70 210 >30000 >30000
15 950 2300 >30000 >30000
23 510 1800 >30000 >30000
80 60 250 >30000 >30000
96 30 300 >30000 >30000
102 105 450 >30000 >30000
JNK2 및 3, p38 및 ERK2에 대해 지시된 값은 IC50(㎛), 즉 상기 타겟(즉, JNK2 또는 3)의 50% 저해율을 달성하는데 필요한 양을 나타낸다. 화합물 번호는 상기 실시예에서 그 번호로 나타난 것으로서의 시험 화합물을 나타낸다. 상기 표로 부터 시험 화합물은 JNK2 및 보다 현저하게는 JNK3 양자에 충분한 효과를 가지나 p38 및 ERK2에는 실질적으로 아무런 효과를 나타내지 않아 매우 선택적인 저해 효과를 나타낸다고 결론지을 수 있다.
구조식Ⅰ에 따른 시험 화합물은 10μM, 보다 바람직하기로는 0.1μM이하의 JNK3에 대한 저해율(IC50)을 보인다.
다음에서, 본 발명에 따른 시험 화합물이 그들의 JNK저해 와 그에 따른 아파토시스 제어(즉, 거해)활성을 확인하는 대상이 될 수 있는 생체외 및 생체내 분석을 나타낸다.
A. 교감신경계의 뉴론 배양 및 생존 어세이(생체외)
신생 랫트(p4)의 상경신경절(SCG)로 부터 교감신경계의 뉴론이 제거되어 렛트 테일 콜라겐이 도포된 48 웰 MTT 플레이트에 104cells/cm2의 밀도로 이식되어 5% 렛트 세럼, 0.75 mg/mL NGF 7S (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN.) 및 아라비노신 105M을 함유하는 라이보위찌 배지(Leibowitz medium)에서 배양된다. 세포사는 이식 후 4일에 배양을 벤즈아졸 저해제의 존재 또는 비존재 하에 10 mg/mL 의 안티 NGF 안티-바디 (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN.) 및 no NGF 또는 아라비노신을 함유하는 배지에 노출시킴으로 유도된다. 세포사 유도 24시간 후 세포의 생존력의 결정은 37℃에서 1시간 동안, 0.5 mg/mL 의 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)2,5 디페닐 테트라졸륨 브로마이드 (MTT)에서 배양함에의해 수행된다. MTT에서 배양후 세포는 DMSO에 재현탁되고, 96 MTT 플레이트로 이전되고 세포의 생존력은 측정 광도 590 nm에서 평가되어 진다. 이 분석은 구조식I의 화합물(즉, 화합물(1),(25),(90))이 세포사로 부터 뉴론은 구한다는 것이 증명된다 (80%까지의 뉴론의 비)
B. Il-2 릴리스(Release) 어세이(생체외)
쥬르캇 셀(Jurkat cells)인 인간 T 셀 류케미아 셀 라인(American Type 배양 Collection # TIB 152)이 10% 의 가열 활성 FCS, 글루타민 및 펜스트렙이 채워진 RPMI 1640 배지 (Gibco, BRL)에서 배양된다. 배지의 세포 현탁액은 2.106cells/mL로 희석된다. 세포는 다른 농도의 시험 화합물(화합물의 최종농도, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 ㎛)을 함유하는 96-웰 플레이트 상에 이식(2.105cells/웰)된다. 이 혼합물은 37oC에서 습윤 CO2분위기 하에서 30분 간 배양된다. 그런다음 부 제어를 제외한 모든 웰에 10ul PMA+이오노마이신 (0.1 ㎛ 및 1 ㎛ 의 최종농도)으로 처리된다. 화합물이 없는 웰에서, 10 ㎕ 의 RPMI 2% DMSO (=최종 0.1% ) 가 부가된다. 세포는 24시간동안 37oC에서 배양되고나서, 상층부에 IL-2 ELISA 시험을 수행하기에 앞서 상층부를 수확한다(만일 동일자에 사용되지않으면 -20oC로 동결함).
B1. IL-2 ELISA 어세이(생체외)
시험 화합물의 존재 또는 비존재 하에 PMA+이오노-자극 쥬르캇 셀에 의한 배지로 IL-2 방출은 ELISA에 의해 어세이된다. 다음 절차를 자세히 기술한다.
용액:
수세 완충액: PBS- 트윈 0.05%
희석제: PBS- 트윈 0.05%
기질 용액: 시트르산 0.1M/Na2HPO40.1M
종료 용액: H2SO420%
매치된 항체 쌍/ 표준:
R&D 시스템으로 부터
B2. 모노크로날 안티-휴먼 IL-2 안티바디 (MAB602) (포획)
바이오틴화 안티-휴먼 IL-2 안티바디 (BAF202) (탐지)
재조합 인체 IL-2 (202-IL-010) (표준)
플레이트 조제
5 ㎍/mL으로 PBS에 희석된 100 ㎕ 포획 안티바디를 96 웰 ELISA 플레이트에 이 식하고 실온으로 밤새 배양함.
각 웰에 가스를 제거하고 수세 완충액으로 3회 수세한다. 최종 수세 후, 플레 이트를 적심.
1. 200 ㎕ PBS-10% FCS로 포화시킴. 실온에서 1시간 동안 배양.
2. 수세 단계 2. 반복
어세이 절차
1. 100 ㎕ 의 샘플 또는 표준 (2000, 1000, 500, 250, 125, 62.5, 31.25pg/mL) 을 부가하고 실온에서 2시간 동안 배양.
2. 3회 수세.
3. 12.5 ng/mL로 100 ㎕ 의 바이오틴화 안티-휴먼 IL-2 부가. 실온에서 2시간 동안 배양.
4. 3회 수세.
5. 1:10'000으로 100 ㎕ 의 스트렙타비딘-HRP (Zymed #43-4323) 부가 . 실온에 서 30분 동안 배양.
6. 3회 수세.
7. 100 ㎕ 의 기질 용액 (시트르산 / Na2HPO4(1:1) + H2O21:2000 + OPD). 실온 에서 20-30분 동안 배양.
8. 50 ㎕ 의 종료 용액을 각 웰에 부가.
9. 570 nm에 보정된 450 nm에 설정된 마이크로타이터 플레이트 리더를 사용하여 광도 결정.
이 분석에 따르면 구조식Ⅰ의 화합물(즉, 화합물(1),(10),(83))은 3μM에서 30%이상의 IL-2의 생산을 감소한다. 따라서, 염증성 사이토키닌의 준위의 감소는 구조식Ⅰ의 화합물을 사용함에 의해 얻어진다.
C. C-Jun 리포터 어세이(생체외)
세포 배양
Hlr c-Jun HeLa 세포는 10% FCS (Sigma), 2mM 글루타민 (Gibco), P/S, 하이그로마이신 b 100㎍/mL 및 G418 250㎍/mL로 충진된 DMEM High Glc에서 배양된다.
세포 배양 조제
세포 은행
세포는 크리요튜브(cryotubes)에서 동결되어 액화 질소 하에, 10% 디메틸 술폭사이드를 함유하는 배양 배지에 1.8 mL 부피의 세포 현탁액으로 보관된다.
세포는 배양에서 20계대 이상을 유지하지 않는다.
세포 배양 해동
필요하면, 세포의 동결 바이알을 37℃의 수욕조에서 온화하게 흔들면서 반-완전 해동될 때까지 재빠르게 해동된다. 그리고나서, 세포 현탁액이 10 mL 의 배양 배지에부가된다. 세포 현탁액은 그리고나서 1200 rpm에서 5분 간 원심분리되어, 상등은 제거되고 세포 펠렛은 배지에 재구성되어 25 mL 배지를 포함하는 175 cm2플라스크에 부가된다. 플라스크는 37℃에서 5 % CO2의 분위기 하에서 배양된다.
세포 계대
세포는 80% 컨플류언트 모노레이어가 얻어질 때까지 연속하여 하위배양(계대)된다.각 플라스크의 배지가 제거되고, 모노레이어가 10-15 mL 의 인산염 완충 용액 (PBS)으로 수세된다. 트립신-EDTA 용액이 세포 모노레이어에 부가되고, 37℃에서 배양되고 세포를 이동하는 간격으로 가볍게 두드린다. 세포 모노레이어의 완전한 이탈과 분산은 현마경 검사로 확인된다. 그리고나서 10 mL 의 완전 배지에 재현탁되고 1200 rpm에서 5분 간 원심분리된다. 상등은 버리고 세포를 배양 배지에 재현탁되고 175 cm2플라스크에서 1/5로 희석된다.
0 일 아침
트랜스펙션을 위한 세포 제조
근-혼합배양의 플라스크로 부터 세포가 상술한 바와 같이 트립신으로 처리함에 의해 이탈되고 분산된다. 세포가 배지에 재현탁되고 카운트된다. 세포 현탁액은 배지로 희석되어 약 3.5x106cells/mL로 되고 1mL ㎕ 의 세포 현탁액은 9 mL 의 배양 배지를 함유하는 2 10cm 배양 디쉬에 놓인다. 플레이트는 공기 중 5 % CO2의 습윤 분위기 하에 37℃에서 배양된다.
0 일 저녁
트랜스펙션
제어:0.2㎍ pTK 레닐라, 5.8㎍ p 블루스크립트 KS, 500㎕ OPTIMEM (GIBCO), 18㎕ 퓨젠 6
유도:0.1㎍ pMEKK1, 0.2㎍ pTK 레닐라, 5.7㎍ p블루스크립트 KS, 500㎕ OPTIMEM (GIBCO), 18㎕ 퓨젠 6 30'RT
트랜스펙션 혼합물은 이재된 세포에 부가된다. 이 플레이트는 공기 중 5 % CO2의 습윤 분위기 하에 37℃에서 밤새 배양된다.
1 일
웰 당 100 ㎕ 의 배양 배지를 포함하는 96 웰 플레이트가 준비된다.
네가티브 제어 (담체): 2㎕ 의 DMSO 100㎕에 부가된다(세 배로).
화합물: 2 ㎕ 의 Hit 화합물 저장 희석제가 100㎕에 부가된다(세 배로)
형질전환된 세포는 트립신화되고 12 mL 의 배양 배지에 재현탁된다.
100㎕ 의 희석제가 각 96 웰 플레이트에 부가된다.
이 플레이트는 공기 중 5 % CO2의 습윤 분위기 하에 37℃에서 밤새 배양된다.
Hit 화합물 희석
Hit 화합물 저장 농도는 다음과 같다:
100% DMSO 내 3, 1 및 0.1mM .
2 일
시험 절차
듀얼-루시퍼라제TM리포터 어세이 시스템 (Promega)
배지가 플레이트로 부터 제거되고 세포는 100㎕PBS로 2회 수세된다. PLB 시약을 적용하기 전에 수세 용액을 안전히 제거한다. 각 배양 웰 5㎕의 1X PLB를 분배한다. 배양 플레이트를 온화하게 흔들거나 교반하여 1X PLB를 갖는 세포 모노레이어를 커버하고 완전하게하도록 락킹 플렛홈 또는 오비탈 쉐이커에 둔다. 배양 플레이트를 실온에서 15분 간 흔든다. 백색 불투명의 96 웰 플레이트에 20㎕의 라이세이트(lysate)를 옮긴다. 루미노메터(luminometer)를 읽는다.
-50㎕의 루시퍼라제 어세이 시약 II 주입 5" 기다림, 10" 읽음
-50㎕의 종료 & Gloⓡ시약 주입 5" 기다림, 10" 읽음
RLU 루시퍼라제/RLU 레닐라*1000 체크
이 분석은 구조식Ⅰ의 화합물(즉, 화합물(33),(93),(95))은 10μM에서 50%이상의 JNK활성을 저해한다. 따라서, 이 분석은 다운-레귤레이트 아파토시스에 대한 구조식Ⅰ에 따른 화합물의 적정성을 입증한다.
D. 마우스에서 LPS 유도 엔도톡신 쇼크(생체외)
LPS 첼렌지에 의해 유도된 염증성 사이토킨의 준위를 유의성있게 낮추는 구조식I에기술된 JNK 저해제의 효능은 다음 프로토콜에의해 평가될 수 있다:
LPS (S. abortus-Galanos Lab.-)가 웅성 C57BL/6에 주사 (200 mg/kg, i.v.)되어 엔도톡신 쇼크를 유발하고 화합물 (0.1, 1, 10 mg/kg) 또는 NaCl (200uM)이 LPS 첼렌지 15분 전에 정맥 내로 (10 mL/kg)투여된다. 헤파린화된 혈액이 LPS 첼렌지 후 다른 시점에 안와동에서 얻어지고 이 혈액은 9'000 rpm 에서 10분 간 4℃에서원심분리되어 IFNγ (Duoset R&D Ref. DY485)와 같은 마우스 ELISA 키트에 의한 사이토키닌 생산의 측정을 위해 상등액을 포집한다.
E. 제르빌 내의 글로벌 이스케미어(생체외)
스트로크 간에 세포사를 방지하기위한 구조식I에 기술된 JNK 저해제의 효능은 다음 프로토콜을 사용하여 평가될 수 있다:
-1- 방법
* 수술
- 마취: 할로탄 또는 이소프루란 (0.5-4%).
- 식도 자르기 및 피부 절개.
- 일반 경동맥 혈관 (좌측 및 우측)의 조직으로 부터분리.
- 수술 부위의 소독 (Betadineⓡ)및 피부의 봉합 (Autoclipⓡ또는
Michel's hooks).
- 깨어날 때까지 히팅 램프 하에서 동물의 안정화.
- 동물의 개개의 우리에서 동물의 안정화.
* 동물의 희생
- 이스케미아 후 7일 (효수 또는 펜토바비탈의 과복용).
- 뇌의 샘플링.
* 병역 변수
- 이소펜탄에 뇌의 동결 (-20℃)
- 크리요-마이크로톰(cryo-microtome)을 사용한 해마의 절개 (20 ㎛).
- 크레실 바이올렛으로 염색 및/또는 TUNEL 방법
- 손상 평가 (해마의 아래영역 CA1/CA2 에서)
- 변형된 Gerhard & Boast 스코어 또는
- CA1/CA2 에서 세포 카운팅
* 생화학적 변수
- 대뇌 구조의 미소분해
- 결정된 변수:DNA 분절, 락테이트, 칼슘 투과.
- 분석 방법:ELISA, 컬러측정법, 효소학, 방사측정법
-2- 치료
- 시험물 또는 담체의 투여: 재환류 후 15 분 (마취의 회복 후 5-10 분).
- 표준 프로토콜
50 동물 : 10 마리 5개 군 ( A 군: 대조군, B-D 군: 시험물 3 복용 및 E 
군: 비교 화합물(케타아민 3x120 mg/kg,ip또는 오르트산 3x300 mg/kg,ip).

Claims (30)

  1. 다음 구조식Ⅰ
    에 따른 벤즈아졸 유도체, 그의 상호변이성체, 그의 기하학적 이성체, 엔안티오머(enantiomers)로서 그의 광학적 활성형, 디아스테레오머(diastereomers) 및 그의 라세미체(racemates) 뿐 아니라 약학적으로 허용될 수 있는 그들의 염.
    여기서, X 는 O, S, 또는 R0이 H 또는 비치환된 또는 치환된 C1-C6알킬인 NR0이고;
    G 는 비치환된 또는 치환된 피리미딜기이고;
    R1은 수소, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알콕시, 비치환된 또는 치환된C1-C6-티오알콕시, 비치환된 또는 치환된C1-C6-알킬, 비치환된 또는 치환된C2-C6-알케닐, 비치환된 또는 치환된 C2-C6-알키닐, 제1급, 제2급 또는 제3급아미노기, 아미노아실, 아미노카르보닐, 비치환된 또는 치환된 C1-C6알콕시카르보닐, 비치환된 또는 치환된아릴, 비치환된 또는 치환된헤테로아릴, 카르복실, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 술폭시, 술포닐, 술폰아미드, 비치환된 또는 치환된하이드라지드로 구성된 기로 부터 선택되고;
    R2는 수소, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬, 비치환된 또는 치환된C2-C6-알케닐, 비치환된 또는 치환된C2-C6-알키닐, 비치환된 또는 치환된C1-C6-알킬-아릴, 비치환된 또는 치환된아릴 또는 헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된C1-C6-알킬-헤테로아릴, -C(O)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)-NR3R3', -(SO2)R3로 구성된 기로 부터 선택되고, 여기서
    R3및 R3'은 각각 독립적으로 수소, 비치환된 또는 치환된C1-C6알킬, 비치환된 또는 치환된C2-C6알케닐, 비치환된 또는 치환된C2-C6알키닐, 비치환된 또는 치환된아릴, 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된C1-C6-알킬아릴, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬헤테로아릴로 구성된 기로 부터 선택되고;
    단, 만일 X 가 S이고, R1및 R2이 H이면, G 는 다음 피리미딘류가 아니고;
    더욱이 X 가 NH이고, R1및 R2이 H이면, G 는 다음 피리미딘류가 아니고;
    마지막 단서로, X 가 N-CH3이고, R1및 R2는 H 이면, G 는 다음 피리미딘류가 아님.
  2. 다음 구조식Ⅰ
    에 따른 벤즈아졸 유도체, 그의 상호변이성체, 그의 기하학적 이성체, 엔안티오머(enantiomers)로서 그의 광학적 활성형, 디아스테레오머(diastereomers) 및 그의 라세미체(racemates) 뿐 아니라 약학적으로 허용될 수 있는 그들의 염으로 되는 치료제.
    여기서, X 는 O, S, 또는 R0이 H 또는 비치환된 또는 치환된 C1-C6알킬인 NR0이고;
    G 는 비치환된 또는 치환된 피리미딜기이고;
    R1은 수소, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알콕시, 비치환된 또는 치환된C1-C6-티오알콕시, 비치환된 또는 치환된C1-C6-알킬, 비치환된 또는 치환된C2-C6-알케닐, 비치환된 또는 치환된 C2-C6-알키닐, 제1급, 제2급 또는 제3급아미노기, 아미노아실, 아미노카르보닐, 비치환된 또는 치환된 C1-C6알콕시카르보닐, 비치환된 또는 치환된아릴, 비치환된 또는 치환된헤테로아릴, 카르복실, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 술폭시, 술포닐, 술폰아미드, 비치환된 또는 치환된하이드라지드로 구성된 기로 부터 선택되고;
    R2는 수소, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬, 비치환된 또는 치환된C2-C6-알케닐, 비치환된 또는 치환된C2-C6-알키닐, 비치환된 또는 치환된C1-C6-알킬-아릴, 비치환된 또는 치환된아릴 또는 헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된C1-C6-알킬-헤테로아릴, -C(O)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)-NR3R3', -(SO2)R3로 구성된 기로 부터 선택되고, 여기서
    R3및 R3'은 각각 독립적으로 수소, 비치환된 또는 치환된C1-C6알킬, 비치환된 또는 치환된C2-C6알케닐, 비치환된 또는 치환된C2-C6알키닐, 비치환된 또는 치환된아릴, 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된C1-C6-알킬아릴, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬헤테로아릴로 구성된 기로 부터 선택됨.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 다음 구조식Ⅰ의 벤즈아졸 유도체 뿐만 아니라, 다음 구조식Ⅱ네 따른 그의 상호변이성체.
    여기서,
    G 는 비치환된 또는 치환된 피리미딜기이고;
    R1은 수소, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알콕시, 비치환된 또는 치환된C1-C6-티오알콕시, 비치환된 또는 치환된C1-C6-알킬, 비치환된 또는 치환된C2-C6-알케닐, 비치환된 또는 치환된 C2-C6-알키닐, 제1급, 제2급 또는 제3급아미노기, 아미노아실, 아미노카르보닐, 비치환된 또는 치환된 C1-C6알콕시카르보닐, 비치환된 또는 치환된아릴, 비치환된 또는 치환된헤테로아릴, 카르복실, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 술폭시, 술포닐, 술폰아미드, 비치환된 또는 치환된하이드라지드로 구성된 기로 부터 선택되고;
    단, 만일 R1이 H이면, G 는 다음 피리미딘류가 아님;
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R2는 수소, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬, 비치환된 또는 치환된C1-C6-알킬아릴 또는 C1-C6-알킬-헤테로아릴, -C(O)-OR3, -C(O)-NR3R3', -(SO2)R3이고, 여기서 R3및 R3'은 상술한 바와 같은 벤즈아졸 유도체.
  5. 제 4항에 있어서, R2는 수소이고, X 및 G는 상술한 바와 같은 벤즈아졸 유도체.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시으로 구성된 기에서 선택된 것인 벤즈아졸 유도체.
  7. 제 4항에 있어서, R3및 R3'은 수소, C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬 아릴, C1-C6-알킬 헤테로아릴로 구성된 기에서 선택된 것인 벤즈아졸 유도체.
  8. 제 7항에 있어서, R3및 R3'은 수소 또는 C1-C6-알킬인 벤즈아졸 유도체.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 치환된 또는 비치환된C1-C6-알킬, 치환된 또는 비치환된C1-C6-알콕시, 치환된 또는 비치환된C2-C6-알케닐, 치환된 또는 비치환된C2-C6-알키닐, 아미노, 아미노아실, 아미노카르보닐, 치환된 또는 비치환된C1-C6-알콕시카르보닐, 치환된 또는 비치환된아릴, 치환된 또는 비치환된헤테로아릴, 카르복실, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 술포닐, 술폭시, C1-C6-티오알콕시에서 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된 벤즈아졸 유도체.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, G가 피리미딜기인 벤즈아졸 유도체.
    여기서, L 은 수소, 비치환된 또는 치환된C1-C6알킬, 비치환된 또는 치환된C1-C6알콕시, 비치환된 또는 치환된 C1-C6티오알콕시, 비치환된 또는 치환된C2-C6알케닐, 비치환된 또는 치환된 C2-C6알키닐, 제1급, 제2급 또는 제3급아미노기, 아미노아실, 아미노카르보닐, 아미노-(C1-C10)알킬, 아미노- 비치환된 또는 치환된(C1-C10)-알킬-아릴, 아미노- 비치환된 또는 치환된(C1-C10)알킬-헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된C1-C6알콕시카르보닐, 카르복실, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 술폭시, 술포닐, 비치환된 또는 치환된아릴, 비치환된 또는 치환된헤테로아릴, N, O, S에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 비치환된 또는 치환된 3-8 부재 시클로알킬 및 비치환된 또는 치환된하이드라지드기로 구성되거나 포함하는 기에서 선택됨.
  11. 제 10항에 있어서, L 이 -N(Ra, Rb) 또는 -ORa인 것으로, 여기서 Ra및 Rb는 각각 독립적으로 H, 비치환된 또는 치환된(C1-C10)-알킬, 비치환된 또는 치환된C1-C6알킬-아릴, 비치환된 또는 치환된C1-C6-알킬-헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된아릴 또는 헤테로아릴 및 비치환된 또는 치환된 4-8 부재 포화된 또는 불포화된 시클로알킬로 부터 선택된 것인 벤즈아졸 유도체.
  12. 제 11항에 있어서, L 은 다음으로 부터 선택된 것인 벤즈아졸 유도체.
    여기서,n 은 1 내지 10이고, 바람직하기로는 1 내지 6이고,
    R5및 R5'은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된C1-C10알킬, 치환된 또는 비치환된아릴 또는 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된C1-C6알킬-아릴 및 치환된 또는 비치환된C1-C6-알킬-헤테로아릴로 구성된 기로 부터 선택된 것인 벤즈아졸 유도체.
  13. 제 12항에 있어서, X는 S이고, R1은 H이고, R2는 H인 벤즈아졸 유도체.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, X는 S이고, R1및 R2는 H 또는 C1-C6-알킬이고, G 는 다음 구조식의 피리미딜기인 벤즈아졸 유도체.
    여기서 L 은
    또는
    이고, 여기서,n 은 0, 1 또는 2이고 R5는 아릴 또는 헤테로아릴임.
  15. 제 14항에 있어서, R5는 페닐, 피리딜, 이미다졸릴인 벤즈아졸 유도체.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 군으로 부터 선택된벤즈아졸 유도체:
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-클로로-4-피리미딜)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2,6-디메톡시-4-피리미딜)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-클로로-6-메틸-4-피리미딜)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-(메틸술파닐)-4-피리미딜]아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일{6-클로로-5-니트로-4-피리미딜}아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(하이드록시-4--4- 피리미딜)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-페닐-4-퀴나졸리닐)아세토니트릴
    (2-클로로피리미딘-4-일)[5-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세토니트릴
    (2E)-(2-클로로-4-피리미딜)(3-메틸-1,3-벤조티아졸-2(3H)-일리덴)에탄니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]아미노}-4-피리미딜)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-(1-피페라지닐)-4-피리미딜]아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-(4-벤질-1-피페리디닐)-4-피리미딜]아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-피리미딜]아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-(4-모르폴리닐)-4-피리미딜]아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-(메틸아미노)-4-피리미딜]아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1-피페라지닐}-4-피리미딜)-아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일{2-[4-(벤질옥시)-1-피페리디닐]-4-피리미딜}아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-(4-하이드록시-1-피페리디닐)-4-피리미딜]아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-하이드라지노-4-피리미딜)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-4-피리미딜)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-(디메틸아미노)-4-피리미딜]아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-메톡시에틸)아미노]-4-피리미딜}아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-하이드록시에틸)아미노]-4-피리미딜}아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-(프로필아미노)-4-피리미딜]아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}-4-피리미딜)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-(1-피롤리디닐)-4-피리미딜]아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-페닐에틸)아미노]-4-피리미딜}아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}-4-피리미딜)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-피리디닐메틸)아미노]-4-피리미딜}아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일{2-[4-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-4-피리미딜}아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일{2-[4-(2-피라지닐)-1-피페라지닐]-4-피리미딜}아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일{2-[4-(2-피리미딜)-1-피페라지닐]-4-피리미딜}아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(3-피리디닐)에틸]아미노}-4-피리미딜)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(5-브로모-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-4-피리미딜)-아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-(4-{3-[(트리플루오로메틸)술포닐]아닐리노}피페리딘-1-일)피리미딘-4-일]아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]아미노}피리미딘-4-일)-아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{메틸[3-(메틸아미노)프로필]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}피리미딘-4-일)-아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(4-하이드록시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
    tert-부틸 ({4-[1,3-벤조티아졸-2-일(시아노)메틸]피리미딘-2-일}아미노)아세테이트
    {2-[(3-아미노프로필)아미노]피리미딘-4-일}(1,3-벤조티아졸-2-일)아세토니트릴
    {2-[(2-아미노에틸)아미노]피리미딘-4-일}(1,3-벤조티아졸-2-일)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-(벤질아미노)피리미딘-4-일]아세토니트릴
    이소프로필 3-({4-[1,3-벤조티아졸-2-일(시아노)메틸]피리미딘-2-일}아미노)프로파노에이트
    1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(3-하이드록시프로필)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴
    (2-아미노피리미딘-4-일)(1,3-벤조티아졸-2-일)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴
    tert-부틸 4-[2-({4-[1,3-벤조티아졸-2-일(시아노)메틸]피리미딘-2-일}아미노)-에틸]페닐카바메이트
    (2-{[2-(4-아미노페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)(1,3-벤조티아졸-2-일)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(2-플루오로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리미딘-4-일]아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-피리미딘-4-일}아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(3,4-디클로로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(4-메틸페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(3-플루오로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(4-펜옥시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(2-펜옥시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(4-브로모페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-[1,1'-비페닐]-4-일에틸)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-{4-[하이드록시(옥시도)아미노]페닐}에틸)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[3-(1H-피라졸-1-일)프로필]아미노}피리미딘-4-일)아세토니트릴
    4-[2-({4-[1,3-벤조티아졸-2-일(시아노)메틸]피리미딘-2-일}아미노)에틸]벤젠술폰아미드
    {2-[(2-피리딘-3-일에틸)아미노]피리미딘-4-일}[5-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(1H-테트라아졸-5-일메틸)아미노]피리미딘-4-일}아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-(벤질옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(4-피리딘-3-일벤질)옥시]피리미딘-4-일}아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-(피리딘-4-일메톡시)피리미딘-4-일]아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-(피리딘-2-일메톡시)피리미딘-4-일]아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-(3-피리딘-2-일프로폭시)피리미딘-4-일]아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(4-메톡시벤질)옥시]피리미딘-4-일}아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-(피리딘-3-일메톡시)피리미딘-4-일]아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일{2-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]피리미딘-4-일}아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-([1,1'-bi페닐]-3-일메톡시)피리미딘-4-일]아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(3,4,5-트리메톡시벤질)옥시]피리미딘-4-일}아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(3,4-디클로로벤질)옥시]피리미딘-4-일}아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-({3-[(디메틸아미노)메틸]벤질}옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(1-옥시도피리딘-3-일)메톡시]피리미딘-4-일}아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]옥시}피리미딘-4-일)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(4-피리딘-2-일벤질)옥시]피리미딘-4-일}아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[4-(피페리딘-1-일메틸)벤질]옥시}피리미딘-4-일)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-(4-메톡시펜옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-(4-부톡시펜옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴
    {2-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)펜옥시]피리미딘-4-일}(1,3-벤조티아졸-2-일)아세토니트릴
    [2-(4-메톡시펜옥시)피리미딘-4-일][5-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(피리미딘-4-일)아세토니트릴
    N-[2-({4-[1,3-벤조티아졸-2-일(시아노)메틸]피리미딘-2-일}아미노)에틸]-4-클로로벤즈아미드
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-메톡시-4-피리미딜)아세토니트릴
  17. 제 16항에 있어서, 다음의 군으로 부터 선택된 벤즈아졸 유도체:
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-클로로-4-피리미딜)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-(메틸술파닐)-4-피리미딜]아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]아미노}-4-피리미딜)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-(메틸아미노)-4-피리미딜]아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-하이드록시에틸)아미노]-4-피리미딜}아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-(벤질옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-(4-메톡시펜옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-메톡시-4-피리미딜)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[2-(3-피리디닐)에틸]아미노}-4-피리미딜)아세토니트릴
  18. JNK경로의 조절을 위한 약학적 조성물의 제조에 다음 구조식Ⅰ
    에 따른 벤즈아졸 유도체, 그의 상호변이성체, 그의 기하학적 이성체, 엔안티오머(enantiomers)로서 그의 광학적 활성형, 디아스테레오머(diastereomers) 및 그의 라세미체(racemates) 뿐 아니라 약학적으로 허용될 수 있는 그들의 염의 사용.
    여기서, X 는 O, S, 또는 R0이 H 또는 비치환된 또는 치환된 C1-C6알킬인 NR0이고;
    G 는 비치환된 또는 치환된 피리미딜기이고;
    R1은 수소, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알콕시, 비치환된 또는 치환된C1-C6-티오알콕시, 비치환된 또는 치환된C1-C6-알킬, 비치환된 또는 치환된C2-C6-알케닐, 비치환된 또는 치환된 C2-C6-알키닐, 제1급, 제2급 또는 제3급아미노기,아미노아실, 아미노카르보닐, 비치환된 또는 치환된 C1-C6알콕시카르보닐, 비치환된 또는 치환된아릴, 비치환된 또는 치환된헤테로아릴, 카르복실, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 술폭시, 술포닐, 술폰아미드, 비치환된 또는 치환된하이드라지드로 구성된 기로 부터 선택되고;
    R2는 수소, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬, 비치환된 또는 치환된C2-C6-알케닐, 비치환된 또는 치환된C2-C6-알키닐, 비치환된 또는 치환된C1-C6-알킬-아릴, 비치환된 또는 치환된아릴 또는 헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된C1-C6-알킬-헤테로아릴, -C(O)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)-NR3R3', -(SO2)R3로 구성된 기로 부터 선택되고, 여기서
    R3및 R3'은 각각 독립적으로 수소, 비치환된 또는 치환된C1-C6알킬, 비치환된 또는 치환된C2-C6알케닐, 비치환된 또는 치환된C2-C6알키닐, 비치환된 또는 치환된아릴, 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된C1-C6-알킬아릴, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬헤테로아릴로 구성된 기로 부터 선택됨.
  19. 제 18항에 있어서, JNK의 비정상적 발현 또는 활성과 연게된 질환의 치료 또는 예방을 위한 용도.
  20. 제 18항에 있어서, JNK2 및 /또는 3의 비정상적 발현 또는 활성과 연게된 질환의 치료 또는 예방을 위한 용도.
  21. 간질병, 알쯔하이머 질환, 헌팅톤 질환, 파킨슨, 망막질환, 척수 손상, 머리외상을 포함하는 신경 질환의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조에 청구항 1 내지 17에 따른 어느 하나의 벤즈아졸 유도체의 용도.
  22. 다양한 경화증, 염증성 내장 질환(inflammatory bowel disease;IBD), 류마티스성 관절염, 천식, 패혈성 쇼크, 이식 거부을 포함하는 자가면역 질환의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조에 청구항 1 내지 17에 따른 어느 하나의 벤즈아졸 유도체의 용도.
  23. 유방, 결장직장, 위암을 포함하는 암의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조에 청구항 1 내지 17에 따른 어느 하나의 벤즈아졸 유도체의 용도.
  24. 스트로크, 동맥경화증, 미요코디얼 인프랙션(myocordial infraction), 미요코디얼 레퍼퓨젼 인저리(myocordial reperfusion injury)를 포함하는 심혈관 질환의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조에 청구항 1 내지 17에 따른 어느 하나의 벤즈아졸 유도체의 용도.
  25. JNK의 비정상적 발현 또는 활성과 연게된 질환의 치료 또는 예방을 위한 청구항 21 내지 24중 어느 하나에 따른 벤즈아졸의 용도.
  26. 청구항 1 내지 17에 따른 적어도 하나의 벤즈아졸 유도체로 JNK를 발현하는 세포를 접촉하는 단계를 포함하는 JNK의 발현 및/또는 활성을 저해하는 방법.
  27. 청구항 1 내지 17에 따른 어느 하나의 약학적 활성성분의 양을 환자에 투여함을 포함하는 JNK에 의해 고려된 질환의 치료 방법.
  28. 청구항 1 내지 17에 따른 적어도 하나의 벤즈아졸 유도체와 약학적으로 허용될 수 있는 담체, 희석제 또는 그의 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  29. 다음의 반응이 수행되는 청구항 1 내지 17에 따른 어느 하나의 벤즈아졸 유도체를 제조하는 방법.
    여기서, X 및 G는 상술한 바와 같고, Y, Y'은 할로겐과 같은 적당한 이탈기임.
  30. 제 29항에 있어서, 다음의 반응이 수행되는 벤즈아졸 유도체를 제조하는 방법.
    여기서, R1, R2, Y 및 X는 상술한 바와 같음.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101520378B1 (ko) * 2014-10-02 2015-05-26 (주)에프테크 습식 가스 스크러버의 배기유도장치

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60234510D1 (de) 2001-04-16 2010-01-07 Eisai R&D Man Co Ltd 1h-indazolverbindungen die jnk hemmen
US7683078B2 (en) 2001-07-23 2010-03-23 Laboratoires Serono S.A. Arylsulfonamide derivatives as C-Jun-N-Terminal Kinases (JNK's) inhibitors
JP4589002B2 (ja) 2001-12-07 2010-12-01 メルク セローノ ソシエテ アノニム 強皮症の治療のためのベンザゾール誘導体
RS51407B (en) 2002-04-25 2011-02-28 Laboratoires Serono Sa PIPERAZINE BENZOTIASOLS AS AGENTS FOR TREATMENT OF CERABRAL ISCHEMICAL OR CNS DISORDERS
JP4414881B2 (ja) 2002-05-31 2010-02-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾール化合物およびこれを含んでなる医薬組成物
WO2003106455A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Azole methylidene cyanide derivatives and their use as protein kinase modulators
ES2438967T3 (es) 2002-10-23 2014-01-21 University Of Utah Research Foundation Análisis de fusión de amplicones con colorantes de saturación
JP4885709B2 (ja) * 2003-05-08 2012-02-29 メルク セローノ ソシエテ アノニム ピリジニルアセトニトリル類
CA2534317A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzimidazole acetonitriles
US20070185104A1 (en) * 2003-09-12 2007-08-09 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzoxazole acetonitriles
DE602004010178T2 (de) * 2003-09-12 2008-09-11 Laboratoires Serono S.A., Coinsins Benzothiazol-derivate zur behandlung von diabetes
BRPI0509755A (pt) * 2004-04-08 2007-10-16 Applied Research Systems composição compreendendo um inibidor de jnk e ciclosporina
US9657347B2 (en) 2004-04-20 2017-05-23 University of Utah Research Foundation and BioFire Defense, LLC Nucleic acid melting analysis with saturation dyes
US7387887B2 (en) * 2004-04-20 2008-06-17 University Of Utah Research Foundation Nucleic acid melting analysis with saturation dyes
US20060094753A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases for the treatment of glaucomatous retinopathy and ocular diseases
US7803824B2 (en) 2004-10-29 2010-09-28 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases to treat glaucoma
ATE411817T1 (de) * 2004-11-17 2008-11-15 Ares Trading Sa Benzothiazolformulierungen und ihre verwendung
US7838522B2 (en) 2004-11-17 2010-11-23 Ares Trading S.A. Benzothiazole formulations and use thereof
JP5021488B2 (ja) 2004-12-21 2012-09-05 メルク セローノ ソシエテ アノニム スルホニルアミノ環式誘導体及びその使用
DK1844032T3 (da) 2005-01-31 2011-10-24 Merck Serono Sa N-hydroxyamid-derivater og deres anvendelse
US20060223807A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 University Of Massachusetts Medical School, A Massachusetts Corporation Therapeutic methods for type I diabetes
KR20080044836A (ko) * 2005-07-15 2008-05-21 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제
BRPI0613042A2 (pt) * 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
CA2616479A1 (en) 2005-09-01 2007-03-08 Ares Trading S.A. Treatment of optic neuritis
KR20080097190A (ko) 2005-12-29 2008-11-04 안트로제네시스 코포레이션 태반 줄기세포의 수집과 보존을 위한 개선된 조성물과 이조성물의 이용 방법
JP2009538882A (ja) * 2006-06-02 2009-11-12 メルク セローノ ソシエテ アノニム 皮膚疾患の治療のためのｊｎｋ阻害物質
EP2057004B1 (en) * 2006-08-28 2015-12-23 Dantherm Air Handling A/S Method for manufacturing a heat exchanger
CN101688177A (zh) 2007-02-12 2010-03-31 人类起源公司 来自贴壁胎盘干细胞的肝细胞和软骨细胞；以及cd34+、cd45-胎盘干细胞富集的细胞群
AU2009282076A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzoxazoles, benzthiazoles and related analogs as sirtuin modulators
JP5555239B2 (ja) 2008-09-29 2014-07-23 テリック，インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤としての２−［１ｈ−ベンゾイミダゾール−２（３ｈ）−イリデン］−２−（ピリミジン−２−イル）アセトアミド及び２−［ベンゾチアゾール−２（３ｈ）−イリデン］−２−（ピリミジン−２−イル）アセトアミド
WO2012092485A1 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Anthrogenesis Corporation Enhancement of placental stem cell potency using modulatory rna molecules
CN102199147A (zh) * 2011-03-19 2011-09-28 陕西合成药业有限公司 用于治疗的硝基咪唑衍生物
AU2012262273B2 (en) 2011-06-01 2017-09-14 Celularity Inc. Treatment of pain using placental stem cells
CN104903331A (zh) * 2013-01-24 2015-09-09 山东亨利医药科技有限责任公司 Jnk抑制剂
AU2014368925A1 (en) * 2013-12-20 2016-07-21 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of MEK type I and ERK inhibitors
JP2017536342A (ja) * 2014-10-08 2017-12-07 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル タンパク質のプレニル化の阻害剤として有用な新規アミノピリジン化合物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2918369A (en) * 1956-06-15 1959-12-22 Gen Aniline & Film Corp Non-ionic benzimidazole cyanine dyes containing in alpha-position a cyano group on the methenyl chain
GB864131A (en) * 1957-07-17 1961-03-29 Ciba Ltd Benzimidazolyl-acetic acid derivatives
DE1963542A1 (de) 1969-12-18 1971-06-24 Siemens Ag Koppelfeldanordnung fuer Fernmelde-,insbesondere Fernsprechanlagen
JPS51123223A (en) * 1975-04-21 1976-10-27 Fuji Photo Film Co Ltd Process for producing condensation products
CH593954A5 (ko) 1975-07-21 1977-12-30 Ciba Geigy Ag
US4933341A (en) * 1988-10-08 1990-06-12 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 1,3,5-triazinetriones, for use against parasitic protozoa
EP0364765A3 (de) * 1988-10-08 1991-07-17 Bayer Ag Substituierte 1,3,5-Triazintrione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung gegen parasitäre Protozoen
US5523312A (en) * 1994-09-27 1996-06-04 Sterling Winthrop Inc. Antipicornaviral agents
US6043083A (en) 1997-04-28 2000-03-28 Davis; Roger J. Inhibitors of the JNK signal transduction pathway and methods of use
JP4153574B2 (ja) * 1997-09-10 2008-09-24 トーアエイヨー株式会社 新規なピペリジン誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤
GB9721437D0 (en) * 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101520378B1 (ko) * 2014-10-02 2015-05-26 (주)에프테크 습식 가스 스크러버의 배기유도장치

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US7259162B2 (en) 2007-08-21
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